特許 6981694 選択された抗コリン作用性双性イオンの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6981694

(24)【登録日】2021年11月22日

(45)【発行日】2021年12月17日

(54)【発明の名称】選択された抗コリン作用性双性イオンの使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/40 20060101AFI20211206BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20211206BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/40ZMD

   A61P27/02

【請求項の数】12

【全頁数】22

(21)【出願番号】特願2020-134413(P2020-134413)

(22)【出願日】2020年8月7日

(62)【分割の表示】特願2018-511381(P2018-511381)の分割

【原出願日】2016年8月26日

(65)【公開番号】特開2020-176154(P2020-176154A)

(43)【公開日】2020年10月29日

【審査請求日】2020年8月7日

(31)【優先権主張番号】14/845,645

(32)【優先日】2015年9月4日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】515249204

【氏名又は名称】ボドール ラボラトリーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ニコラス エス． ボドール

【審査官】 伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】 特許第６７５０９００（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 特表２００９−５１５８８９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００７−３０８３９８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００２−５１５００８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Whei-Mei Wu et al.，Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluations of the zwitterionic metabolite of a new series of N-，Pharmaceutical Research，2005年，22(12)，2035-2044

【文献】 N Mori et al.，Stereoisomers of N-substituted soft anticholinergics and their zwitterionic metabolite based on glyc，Pharmazie，2008年，63(3)，200-209

【文献】 L A. Ostrin et al.，Effects of pirenzepine on pupil size and accommodation in rhesus monkeys，Investigative Ophthalmology & Visual Science，2004年，45(10)，3620-3628

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

近視を患う被験体の目に少なくとも週に１回、局所的に投与することにより前記被験体における近視の進行を遅延させることにおいて使用するための、有効量の：
（ａ）（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｂ）（２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｃ）（２Ｒ，１’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；および
（ｄ）（２Ｒ，１’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群より選択される少なくとも１つの化合物の、前記少なくとも１つの化合物を含む眼科用医薬組成物の調製における使用。

【請求項2】

前記組成物が、日に１または２回、週に１〜７日間投与される、請求項１に記載の使用。

【請求項3】

前記少なくとも１つの化合物が、（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩である、請求項１または２に記載の使用。

【請求項4】

前記化合物が、約０．２％ｗ／ｖ〜約１％ｗ／ｖの量で前記組成物中に存在する、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。

【請求項5】

近視を患う被験体における近視の進行を遅延させるための、
（ａ）（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｂ）（２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｃ）（２Ｒ，１’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；および
（ｄ）（２Ｒ，１’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群より選択される少なくとも１つの化合物を含む組成物であって、前記組成物は、前記被験体の目に少なくとも週に１回局所投与され、
前記組成物は、任意選択で、前記少なくとも１つの化合物および非毒性の眼科的に許容される担体を含む眼科用組成物の形態で投与されることを特徴とする、組成物。

【請求項6】

前記組成物が、日に１または２回、週に１〜７日間投与されることを特徴とする、請求項５に記載の組成物。

【請求項7】

前記少なくとも１つの化合物が、（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩である、請求項５または６に記載の組成物。

【請求項8】

前記化合物が、約０．２％ｗ／ｖ〜約１％ｗ／ｖの量で前記組成物中に存在する、請求項５から７のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項9】

（ｉ）有効量の：
（ａ）（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｂ）（２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｃ）（２Ｒ，１’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；および
（ｄ）（２Ｒ，１’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群より選択される少なくとも１つの化合物、および
（ｉｉ）非毒性の眼科的に許容される担体
を含む、近視の進行を遅延させることにおける使用のための眼科用組成物であって、前記組成物が近視を患う被験体の目に少なくとも週に１回局所投与される、眼科用組成物。

【請求項10】

前記組成物が、日に１または２回、週に１〜７日間投与される、請求項９に記載の使用のための組成物。

【請求項11】

前記少なくとも１つの化合物が、（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩である、請求項９または１０に記載の使用のための組成物。

【請求項12】

前記化合物が、約０．２％ｗ／ｖ〜約１％ｗ／ｖの量で前記組成物中に存在する、請求項９から１１のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、特に小児における近視（ｍｙｏｐｉａ）の進行を治療するかつ／または遅延させるための方法に関する。これらの方法は、抗コリン作用性双性イオンの選択された群のメンバーを投与するステップを含む。

【背景技術】

【0002】

近眼（ｎｅａｒｓｉｇｈｔｅｄｎｅｓｓ）としても公知の近視は、ヒトにおける一般的な眼疾患である。米国や欧州では、高齢者の２５％〜６０％が近視である。その発生率は東アジアにおいてははるかに高く、若年成人の８０％に至るまでが近視である可能性がある。この疾患は、典型的にまず小児期において発生する。

【0003】

残念なことに、近視は、非常に重篤な状態、とりわけ、緑内障、網膜剥離および近視性黄斑変性のリスクの増大を伴う。さらに、近視の発生率は上昇傾向にあるようである。したがって、近視の有効な治療、特に、近視の進行、特に小児における重度の近視の進行を遅らせることができる治療を開発することに関心がもたれている。

【0004】

近視治療の現状についての総説が、最近、Ｊｅｆｆｒｅｙ Ｃｏｏｐｅｒ、Ｅｒｉｃａ
ＳｃｈｕｌｍａｎおよびＮａｄｉｎｅ Ｊａｍａｌにより公開されている。米国オプトメトリック協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｏｐｔｏｍｅｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によりオンラインで公開されている、Ｃｏｏｐｅｒらの「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔａｔｕｓ
ｏｎ ｔｈｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｙｏｐｉａ」、Ｏｐｔｏｍｅｔｒｙ ２０１２年、５月３１日、８３巻（５号）、１７４〜９９頁を参照されたい。

【0005】

Ｃｏｏｐｅｒらによれば、近視は３つのグループに分類される：病理学的なもの（通常６歳より前）、学齢期（６〜１８歳の間）および成人発症である。近視の進行は幼児において最も著しい。治療には、眼鏡による矯正（二重焦点および多焦点レンズ）、コンタクトレンズ（単一視コンタクトレンズ、角膜矯正、多焦点ソフトコンタクトレンズ）、アトロピンおよびピレンゼピンが含まれる。一般的に言えば、二重焦点および累進多焦点レンズは、小児の近視の進行を遅延させるのにそれほど有効ではなかった。角膜矯正およびソフトコンタクトレンズは最近いくらかの成功が示されているが、近視の進行は、抗コリン作用性剤／散瞳剤として公知の局所アトロピンによって最も有効に遅延されている。Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｉｎｃ．によって公開されている、Ｃｈｕａらの「Ａｔｒｏｐｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ Ｍｙｏｐｉａ」、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、２００６年、１１３巻、２２８５〜２２９１頁、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｉｎｃ．によって公開されている、Ｃｈｉａらの「Ａｔｒｏｐｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ Ｍｙｏｐｉａ： Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ０．５％， ０．１％ ａｎｄ ０．０１％ Ｄｏｓｅｓ （Ａｔｒｏｐｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｙｏｐｉａ ２）」、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ２０１２年、１１９巻、３４７〜３５４頁、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ；およびＦａｎｇらの「Ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｏｆ ａｔｒｏｐｉｎｅ ｅｙｅ ｄｒｏｐｓ ａｍｏｎｇ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｄｉａｇｎｏｓｅｄ ｗｉｔｈ ｍｙｏｐｉａ ｉｎ Ｔａｉｗａｎ ｆｒｏｍ ２０００ ｔｏ ２００７：ａ ｎａｔｉｏｎｗｉｄｅ ｓｔｕｄｙ」、Ｅｙｅ（２０１３年）、１〜７頁、Ｍａｃｍｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓも参照されたい。

【0006】

アトロピンは、近視の進行を遅延させるために早くも１９世紀に使用されているが、２０世紀に入ると、好まれなくなった。しかし、１９６０年代に、近視の進行を遅延させるために局所アトロピンを使用することに関心が戻ってきて、それ以来その関心は持続されている。漸進的に濃度を低下させることがテストされ、有効であることが分かっている。上記に参照したＣｈｉａらが詳述しているＡＴＯＭ２試験では、２年間での平均の近視進行は以下の通りであった：０．５％アトロピンで０．１５Ｄ／年；０．１％アトロピンで０．１９Ｄ／年；および０．０１％アトロピンで０．２４Ｄ／年である。重大な有害事象は報告されていないが、可能性のあるアトロピンの副作用のため、当技術分野ではアトロピンに対して偏見があるようである。

【0007】

可能性のあるアトロピンの副作用としては、口渇、羞明、霧視、排尿躊躇および尿貯留、低発汗、嗜眠状態、目まい、不穏状態、易刺激性、失見当識、幻覚、頻拍および心不整脈、吐き気、便秘ならびに重度のアレルギー反応を挙げることができ、これらは、しばしばその臨床使用を限定し、局所抗コリン作用性剤でさえ、同様の望まれない副作用を引き起こす可能性がある。グリコピロレートは四級アンモニウム抗コリン作用性剤の１つであり、血液脳関門を横断することができないので、これは、低いＣＮＳ関連副作用を有する；しかし、グリコピロレートは、主に未変化薬物または活性代謝物として尿中に排せつされるので、その投与は、若年患者または高齢患者、特に尿毒性患者においては問題がある。

【0008】

従来胃潰瘍を治療するために使用されているＭ１選択性アンタゴニストであるピレンゼピンは、散瞳特性を有していないが、学齢児童のグループにおいて、２％の眼科用ゲル剤として近視の進行を遅延させるのに有効であることが分かっているものの、局所アトロピンほど首尾よくいっていない。さらに、ピレンゼピンはＦＤＡによって承認されていない。

【0009】

上記を考慮すると、特に、近視、学齢児童における特に重度の近視の進行を遅延させるため、または、局所アトロピンもしくはピレンゼピンを利用しない成人の近視を治療するための、近視の治療への代替の薬理学的アプローチが必要であることは明らかである。

【0010】

以前に、本発明者らは、近視を患う約６〜約１８歳の年齢の小児における近視の進行を遅延させる方法であって、前記小児の目に、有効量の：
（ｉ）（±）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉ）（２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉｉ）（２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｖ）（２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；（ｖ）（２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；および
（ｖｉ）（２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群より選択される化合物を、少なくとも週に１回、少なくとも１年の期間投与するステップを含む方法、ならびにその方法で使用するための組成物およびその使用自体を提供した。

【0011】

別の態様では、本発明者らは、やはり以前に、近視を患う被験体における近視を治療する方法であって、前記被験体の目に、有効量の：
（ｉ）（±）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉ）（２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉｉ）（２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｖ）（２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；（ｖ）（２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；および
（ｖｉ）（２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群より選択される少なくとも１つの化合物を、少なくとも週に１回投与するステップを含む方法、ならびにその方法で使用するための組成物およびその使用自体も提供した。
しかし、前記方法、組成物および使用は、本ＰＣＴ出願のための先の出願の出願日の時点で公開されていなかった。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0012】

【非特許文献1】Ｃｈｕａら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ（２００６年）１１３巻、２２８５〜２２９１頁

【非特許文献2】Ｃｈｉａら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ（２０１２年）１１９巻、３４７〜３５４頁

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0013】

本明細書では、有効量の：
（ｖｉｉ）（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉｉ）（２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｘ）（２Ｒ，１’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；および
（ｘ）（２Ｒ，１’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群より選択される少なくとも１つの化合物の使用であって、眼科用医薬組成物を、近視を患う約６〜約１８歳の年齢の小児の目に少なくとも週に１回、少なくとも１年の期間、局所的に投与することにより前記小児における近視の進行を遅延させることにおける、前記少なくとも１つの化合物を含む前記眼科用医薬組成物の調製における使用を提供する。

【0014】

第２の態様では、本明細書では、有効量の：
（ｖｉｉ）（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉｉ）（２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｘ）（２Ｒ，１’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；および
（ｘ）（２Ｒ，１’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群より選択される少なくとも１つの化合物の使用であって、眼科用医薬組成物を、近視を患う被験体の目に少なくとも週に１回、局所的に投与することにより前記被験体における近視を治療することにおける、前記少なくとも１つの化合物を含む前記眼科用医薬組成物の調製における使用を提供する。

【0015】

第３の態様では、本明細書では、近視を患う約６〜約１８歳の年齢の小児における近視の進行を遅延させる方法であって、有効量の：
（ｖｉｉ）（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉｉ）（２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｘ）（２Ｒ，１’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；および
（ｘ）（２Ｒ，１’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群より選択される少なくとも１つの化合物を前記小児の目に少なくとも週に１回、少なくとも１年の期間局所投与するステップを含み、前記少なくとも１つの化合物を、任意選択で、前記有効量の前記化合物および非毒性の眼科的に許容される担体を含む眼科用組成物の形態で投与する、方法を提供する。

【0016】

第４の態様では、本明細書では、近視を患う被験体における近視を治療する方法であって、有効量の：
（ｖｉｉ）（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉｉ）（２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｘ）（２Ｒ，１’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；および
（ｘ）（２Ｒ，１’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群より選択される少なくとも１つの化合物を前記被験体の目に少なくとも週に１回局所投与するステップを含み、前記少なくとも１つの化合物を、任意選択で、前記有効量の前記化合物および非毒性の眼科的に許容される担体を含む眼科用組成物の形態で投与する、方法を提供する。

【0017】

第５の態様では、本明細書では、（ａ）有効量の：
（ｖｉｉ）（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉｉ）（２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｘ）（２Ｒ，１’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；および
（ｘ）（２Ｒ，１’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群より選択される少なくとも１つの化合物、および（ｂ）非毒性の眼科的に許容される担体を含む、近視の治療における使用のための眼科用組成物であって、近視を患う被験体の目に少なくとも週に１回局所投与する、特に、その進行を遅延させるために、近視を患う約６〜約１８歳の年齢の小児に少なくとも週に１回、少なくとも１年の期間投与する場合の、眼科用組成物を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0018】

上記の課題を解決するための手段で指定した、その使用、治療の方法および使用のための組成物の好ましい態様では、以下の実施形態が、別個におよび組み合わせて考えられる：
（１）その組成物を、日に１または２回、週に１〜７日間投与する；
（２）その投与を、少なくとも２年の期間実施する；
（３）その組成物中の少なくとも１つの化合物は、（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩である；
（４）その化合物は、組成物中に約０．２％ｗ／ｖ〜約１％ｗ／ｖの量で存在する。

【0019】

上記化合物（ｉ）〜（ｘ）は、対応するソフト型抗コリン作用性エステルの加水分解生成物であるソフト型抗コリン作用性双性イオンとして以前に記載された化合物のうちに含まれるものである。例えば、２０１３年６月７日公開のＢｏｄｏｒの米国特許出願公開第２０１２／０１４１４０１Ａ１号；Ｂｏｄｏｒの米国特許第８，０７１，６３９号；Ｂｏｄｏｒの米国特許第８，１４７，８０９号ならびに他の米国および外国の対応文献を参照されたい。Ｗｕらの、２００５年１２月１２日の「Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｚｗｉｔｔｅｒｉｏｎｉｃ Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ｏｆ ａ Ｎｅｗ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ
Ｎ−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｓｏｆｔ Ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃｓ」、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２２巻、１２号、２０３５〜２０４４頁（２００５年９月２６日オンラインで入手可能）、Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｕ．Ｓ．も参照されたい。上記特許文献は、化合物の合成および分割を記載しており、また、薬理学的テストデータも含んでいる。

【0020】

ソフト型抗コリン作用性双性イオンを記載している特許および出願によれば、この種の化合物は、対応するエステルより、約１桁だけはるかに活性の低い抗コリン作用性剤であるが、それでも、抗コリン作用性剤として有用であり；それらの抗コリン作用性の使用の中で、この種の化合物は、過活動膀胱、ＣＯＰＤおよび他の呼吸状態を治療するのに、また、短時間作用型の散瞳を誘発するのにも有用であり、したがって、視力検査において目の瞳孔を拡張するのに使用することができると教示されている。

【0021】

グリコピロレート、トロピカミドおよび２つのソフト型抗コリン作用性エステルと比較した、ウサギ眼における散瞳研究が、上記化合物（ｉｉ）について以前に記載されている。化合物（ｉｉ）は、局所投与後に局所散瞳活性をもたらしているが、その作用は短い期間だけであった。ラセミ体である上記化合物（ｉ）は、さらに低い効力を示している。

【0022】

さらに、化合物（ｉｉ）は、閉眼、流涙または粘液性の分泌物などの観測可能な刺激反応を何ら引き起こさないことが分かっており；慣用的な抗コリン作用性剤と異なって、それは、反対側の治療されていない目における瞳孔拡張を引き起こしておらず、これは、局所的および全身的副作用が低いことだけでなく、体循環からの迅速な排除も示している。

【0023】

上記化合物（ｉ）は以下の構造式：

【化1】

を有する。ここで、星印は、その化合物が２位で分割されていない、すなわち、その化合物が２Ｒおよび２Ｓの立体異性体のラセミ混合物であることを表している。この化合物は、１’位および３’位でも分割されていない。

【0024】

上記化合物（ｉｉ）は以下の構造式：

【化2】

で表すことができる。この化合物は２Ｒの配置を有するが、１’位および３’位で分割されていない。

【0025】

化合物（ｉｉｉ）〜（ｘ）は構造式：

【化3】

を有する。ここで、星印は、その化合物が、１’位および３’位の１つまたは両方で分割されていることを表している。したがって、この化合物は、以下の配置：（２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）、（２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）、（２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）、（２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）、（２Ｒ，３’Ｒ）、（２Ｒ，３’Ｓ）、（２Ｒ，１’Ｒ）および（２Ｒ，１’Ｓ）の１つを有する。

【0026】

本明細書を通して、以下の定義、一般的記述および例示を適用することができる：

【0027】

本明細書で参照される特許、公開出願および科学文献は、当業者の知見を確立するものであり、あたかも、それぞれが具体的かつ個別的に参照により組み込まれていることを表すかのように同じ程度に、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で引用される何らかの参照と本明細書の具体的な教示との間の何らかの不一致は、後者に有利になるように解決されるものとする。同様に、言葉または語句の当技術分野で理解されている定義と本明細書において具体的に教示されている言葉または語句の定義との間の何らかの不一致は、後者に有利になるように解決されるものとする。

【0028】

移行句であってもまた特許請求の範囲の本文であっても、本明細書で使用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、非限定的（ｏｐｅｎ−ｅｎｄｅｄ）意味を有すると解釈されるものとする。すなわち、これらの用語は、「少なくとも有すること（ｈａｖｉｎｇ ａｔ ｌｅａｓｔ）」または「少なくとも含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ａｔ ｌｅａｓｔ）」という語句と同意語的に解釈されるものとする。プロセスまたは方法の関連で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、そのプロセスまたは方法が、少なくともその挙げられているステップを含むが、追加のステップも含み得ることを意味する。組成物の関連で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、その組成物が、少なくともその挙げられた特色または成分を含むが、追加の特色または成分も含み得ることを意味する。

【0029】

「〜から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」または「〜から本質的になること（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語は、部分的に閉じた意味、すなわち、それらが、プロセスもしくは方法または組成物の本質的な特徴を実質的に変更するステップまたは特色もしくは成分；例えば、本明細書で説明する化合物または組成物の所望の特性に大幅に干渉することになるステップまたは特色もしくは成分の包含を許容しない、すなわち、そのプロセスまたは組成物が、指定されたステップもしくは材料、およびその基礎的で新規な特徴に実質的に影響を及ぼさないものに限定されることを意味する。本明細書での基礎的で新規な特徴は、小児の近視の進行を遅延させる方法において、または、その状態を患う被験体の近視を治療する方法において使用するための、上記で定義したような化合物（ｉ）〜（ｘ）の提供である。

【0030】

「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」および「〜にある（ｃｏｎｓｉｓｔｓ）」という用語は、閉じた専門用語であり、挙げられたステップまたは特色もしくは成分の包含のみを許容する。

【0031】

本明細書で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その文脈による別段の明らかな指示がない限り、明確に、それらが参照するその用語の複数形も包含する。

【0032】

「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）、〜の辺り、概略で、またはおおよそ（ａｒｏｕｎｄ）を意味する。「約（ａｂｏｕｔ）」という用語を数値範囲の関連で使用する場合、それは、示された数値の上下の境界を拡大することによってその範囲を修飾する。一般に、「約（ａｂｏｕｔ）」または「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、本明細書では、表示された値の上下の数値を２０％の分散で修飾するために使用される。

【0033】

本明細書で使用される、変数についての数値範囲の列挙は、本発明をその範囲内の値のいずれかに等しい変数で実施し得ることを伝達しようとするものである。したがって、本質的に離散している変数について、その変数は、その範囲の端点を含む数値範囲の任意の整数値と等しくてよい。同様に、本質的に連続している変数について、その変数は、その範囲の端点を含む数値範囲の任意の実数値と等しくてよい。例として、０〜２の値を有すると記載されている変数は、本質的に離散している変数について０、１または２であってよく、本質的に連続している変数について、０．０、０．１、０．０１、０．００１または任意の他の実数値であってよい。

【0034】

本明細書および特許請求の範囲において、その文脈による別段の明らかな指示がない限り、その単数形は複数指示対象を含む。本明細書で使用されるように、別段の具体的な指定のない限り、「または（ｏｒ）」という言葉は、「包含的（ｉｎｃｌｕｓｉｖｅ）」な意味の「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」で使用され、「排他的（ｅｘｃｌｕｓｉｖｅ）」な意味の「どちらか／または（ｅｉｔｈｅｒ／ｏｒ）」では使用されない。

【0035】

本明細書で使用される技術的および科学的用語は、別段の定義のない限り、それに本発明が関係する当業者によって一般に理解されている意味を有する。本明細書では、当業者に公知の様々な手法および材料への参照がなされる。薬理学の一般的原理を述べている標準的参考資料には、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１０版、ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００１年）が含まれる。

【0036】

本明細書で使用される「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、本明細書で説明するように治療されていない個体の症状と比較して、本明細書で説明するような化合物または組成物が投与されている個体における症状を低減または緩和することを意味する。「〜の進行を遅延させる（ｓｌｏｗｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ）」という表現は、「〜の発達を邪魔するまたは阻止する（ｈｉｎｄｅｒｉｎｇ ｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ）」ことを意味する。実施者は、本明細書で説明する化合物、組成物、剤形および方法が、それに続く治療法を決定するために、熟練した実施者（医師または獣医）による連続的な臨床評価に従って使用されることになることを理解する。そうした評価は、特定の治療用量を増大、減少もしくは継続するかどうか、および／または投与の頻度を変更するかどうかの評価において助けとなり情報を提供することになる。

【0037】

本明細書で説明する方法は、それらの利益を受け得る任意の被験体／患者での使用のために意図される。したがって、これにより、「被験体（ｓｕｂｊｅｃｔ）」ならびに「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」、「個体（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）」および「温血動物（ｗａｒｍ−ｂｌｏｏｄｅｄ ａｎｉｍａｌ）」という用語は、ヒトならびに非ヒト被験体、特に飼育動物（ｄｏｍｅｓｔｉｃａｔｅｄ ａｎｉｍａｌ）、具体的にはイヌ、ネコ、ウマおよびウシ、ならびに他の家畜、動物園の動物および／または絶滅危惧種を含む。「小児（ｃｈｉｌｄ）」または「小児（ｃｈｉｌｄｒｅｎ）」という表現は、約６〜約１８歳の年齢のヒトを指す。

【0038】

近視を治療するために、化合物（ｉ）〜（ｖｉ）と同様に化合物（ｖｉｉ）〜（ｘ）を、有効量の選択された化合物およびそのための非毒性の眼科的に許容される担体を含む眼科用組成物の形態で、目へ局所的に投与することが好都合である。眼科的に許容される担体または希釈剤は当技術分野で周知である。これらの化合物は、水に可溶性でかつ安定である。結果として、担体、例えば非活性構成要素は、活性薬剤が非常に可溶性であるように調節されたｐＨを有する、まさに（滅菌された）水であってよい。そのｐＨは７かまたはその近傍であることが好ましい。代替的でかつ好ましくは、その非活性担体剤は、適切に調節されたｐＨを有する生理的食塩水であってよい。点眼剤および眼用ゲル剤は、眼科的投与に特に適している。

【0039】

小児の、近視を治療するまたは近視の進行を遅延させるのに有効な化合物（ｖｉｉ）〜（ｘ）の量は、一般に、散瞳的に有効な量、すなわち、化合物（ｉ）〜（ｖｉ）の量と同様であり、それは、散瞳応答を引き出すのに十分な量、すなわち、治療された目において散瞳を誘発させる（瞳孔を拡張する）のに十分な量である。化合物（ｉ）は、他の化合物より弱い応答を惹起し、一般に、化合物（ｉｉ）〜（ｖｉ）のうちの１つの量の２倍で使用されることになる。化合物（ｖｉｉ）〜（ｘ）については、投与は、約０．２％（ｗ／ｖ）、特に約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、最も特別には約０．５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の選択された化合物、および眼科的に許容される担体を好ましくは含む眼科用組成物によることが好都合であり得る。しかし、本明細書での方法および使用において用いられる化合物は、目に投与した場合、それらが、それ以上代謝されず、毒性を示さないので、理想的な「ハード型（ｈａｒｄ）」薬物である。結果として、これらの化合物は、有害な副作用を惹起することなく、上記で提案した濃度よりさらに高い濃度、特に約１％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）またはそれよりも高い濃度で投与することができる。

【0040】

本明細書での方法および使用の実行において、選択された化合物は、日に１または２回、週に２〜７日間の頻度から、まれに週に１回投与される。小児においては、治療は、少なくとも１年間、よりしばしば少なくとも２年間、または近視が安定化されるまで（１０歳代後半または２０歳代前半において）より長い年数継続される。したがって、近視の進行を遅延させるため、近視を有する小児は、１０年またはそれよりも長い年数もの間治療される可能性がある。薬物投与の中断後に、一般に後退があるが、それらの学年の間に抗コリン作用性剤で治療されていない近視の小児と比較して全般的な改善は見られる。成人治療は、一般に日に１回である。投薬量および投与の頻度は、具体的な患者の反応に応じて、眼科医によって調整され得る。学齢児童においては、やはりその小児の反応に応じて、治療を週末に限定することもできる。特定の場合、化合物のうちの１つの投与に、眼鏡またはコンタクトレンズの使用を付随させることができる。

【実施例】

【0041】

実験詳細
目的
（２Ｒ）ＳＧＡとも称される化合物（ｉｉ）の散瞳活性を調査し、小児における可能性のある近視を治療するために、ヒトの目におけるその薬理学的効果および特徴を評価した。

【0042】

方法
同じ２人のヒト被験体（４０〜５０歳）において局所投与した後、代表的な双性イオン（２Ｒ）ＳＧＡとトロピカミドの散瞳効果を比較した。１００μＬアリコートの１％（ｗ／ｖ）化合物溶液を、各被験体のそれぞれの目に投与した。実験は、明かりのもと、温度制御された部屋で実施した。適切な時間間隔で、各被験体のそれぞれの目の瞳孔直径を記録した。各時間点とゼロ時間点の間の瞳孔直径の差を計算し、散瞳応答［％での（治療された対照）／対照］として報告した。散瞳応答−時間曲線下の面積（ＡＵＣ^ｅｆｆ）を台形公式で計算し、テストした化合物の活性と持続時間を比較するのに使用した。各被験体のそれぞれの目において、生理食塩水（１００μＬ）を使用して対照研究も実施し、「瞳孔拡張がない」と確認された。

【0043】

結果および考察
局所投与後、代表的な双性イオン（２Ｒ）ＳＧＡの効力および持続時間を、最も高い頻度で使用されている散瞳剤であるトロピカミドのそれと比較した。２人のヒト被験体それぞれのそれぞれの目での１００μＬの局所投与に続いて、瞳孔サイズを周期的に測定し、最大散瞳効果（Ｅｍａｘ、瞳孔サイズの変化％）および散瞳応答−時間曲線下面積（ＡＵＣ^ｅｆｆ_{０〜１６８ｈ}）を決定し比較した（表１）。双性イオン性（２Ｒ）ＳＧＡは、トロピカミドと類似した良好な局所散瞳活性をもたらした。活性の発現はより遅かったが［（２Ｒ）ＳＧＡの３時間対トロピカミドの０．５時間］、作用の持続時間は、トロピカミドの場合よりはるかに長かった。（２Ｒ）ＳＧＡの回復時間、すなわち、治療された目における瞳孔のサイズが対照の１ｍｍ未満の範囲内に回復するのに要した期間は、トロピカミド（被験体１および被験体２について、それぞれ８時間および３．５時間）と比較して、被験体１および被験体２について、それぞれ、およそ１２０時間および３６時間であった。ヒトの目において、（２Ｒ）ＳＧＡ［化合物（ｉｉ）］は、不快な感覚を引き起こすことはなかった。これらの結果を、（２Ｒ）ＳＧＡでのウサギ研究における以前の報告（一方の目に投与した場合、反対側の治療されていない目における瞳孔拡張がないこと；および体循環からの急速な排出）に加えて、代表的な化合物（ｉｉ）の安全な特徴が確認された。さらに、より低い用量（例えば、０．５％ｗ／ｖまたはそれ未満）が、小児の近視の進行を遅延させるのに特に有利であると示唆される。

【表1】

【表2-1】

【表2-2】

【表3】

【表4】

【0044】

さらなる考察
ｐＡ２によって特徴付けられるような固有の抗コリン作用活性に関して非常にそれが弱いので（以前報告されているように）、目に適用した場合、双性イオンについてそうした高くかつ長期に及ぶ散瞳活性が見られることは驚くべきことである。さらに、静脈内で投与した場合、双性イオンは非常に急速に排出されるが、それでも、目に点滴した場合、長い活性を有する。これは、「動力学的選択性」、目の中の受容体への強くかつ長期に及ぶ結合を示唆しているが、それでも、それは副作用なし（未治療の反対側の目では活性なし）で急速に排出される。したがって、驚くべきことに、「不活性代謝物」（対応するソフト型エステルと比較して、ｐＡ２における少なくとも１０倍の減少）は、目において、強力なソフトまたはハード型類似物（グリコピロレート）に匹敵するかまたはより高い活性を有する。それ以上代謝されないので、不活性代謝物は、実際は理想的な「ハード型薬物」である。

【0045】

使用される大部分の抗コリン作用性剤は、正電荷を有しており（四級塩か、または、勿論プロトン化されている高度に塩基性の三級アミン）、他方その双性イオンは、トロピカミドと同様に中性であるが、活性は、驚くべきことにはるかに長い。また、対応するソフト型エステルは同じ特性を有していないようでもあるが、それらは、活性双性イオンへ代謝されるように設計される。しかし、この変換は、主に目の中で起こるのではなく、むしろ全身的に起こるか、または、たぶん、目の中の一部は、必要とされる部位でそれを放出しないようである。ともかく、目に適用した場合、双性イオンの高い散瞳活性は真に驚くべきものである。

【0046】

臨床研究設計
臨床研究を、小児の近視の進行を遅延させるそれらの能力について１つまたは複数の選択された双性イオン［化合物（ｉｉ）または（ｖｉｉ）など］の眼科用製剤の効能を評価するために提起する。それぞれの選択された双性イオンの２つの濃度、１．０％または０．５％をテストした。以下で説明するような患者に、２日ごとに、それぞれの目に２滴のテスト製剤を施す。治療を２年間継続し、次いで、近視の進行に対する効果を評価するために、患者はもう２年間追跡される。開始ベースラインが得られ、評価を、４、８、１２、１６、２０および２４カ月の治療の間に行うことになる。治療が終了した後のフォローアップ期間の間、評価を６カ月の間隔で行うことになる。

【0047】

近視治療薬を評価するための先に設計された臨床研究に従って、両目において、少なくとも２．０Ｄの近視性屈折と診断された（国際疾病分類、臨床修正第９版（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ， Ｎｉｎｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）（ＩＣＤ−９−ＣＭ）ＩＣＤ３６７に従って診断された）患者が、シンガポールで登録される。彼らは以下の特徴を有していた：過去１年以内に少なくとも０．５Ｄの近視の進行が記録されている；６〜１２歳の年齢である；以下の眼性病理の１つを示していなかった：前部もしくは全ブドウ膜炎、調節性内斜視、悪性緑内障または炎症性緑内障；任意の全身的不健康を有していなかった；抗コリン作用性剤に対するアレルギー傾向を何ら示していなかった；および、それ以前に近視の治療を受けていなかった。目標は、それぞれの選択された双性イオンについて２つの治療群のそれぞれに割り当てられた少なくとも１００名の患者を有することである。

【0048】

提起された研究の結果をそれと比較する重要なデータを提供する、治療条件と未治療条件に関して照合する多くの以前の試験が、実施されているので、活性または不活性対照の包含は必要ではない。

【0049】

提起された研究は、ヘルシンキ宣言の主義に従って実施され、シンガポール眼科研究協会審査委員会（Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏａｒｄ）による承認を求めることになる。

【0050】

以下の実施例は、学齢児童の近視を治療する、またはその近視の進行を遅延させるために双性イオンを投与するのに適した眼科用製剤を例示する。これらの製剤は周知の手順によって作製される。

【0051】

これらの実施例において、別段の指定のない限り、パーセンテージは重量によるものとする。

【表5】

【0052】

本説明を、種々の好ましいまたは例示的な実施形態に関して示してきたが、当業者は、その趣旨を逸脱することなく、種々の改変、置き換え、省略および変更を加えることができることを理解する。したがって、上述の事項の範囲は、本明細書での最も広い製品説明（ｐｒｏｄｕｃｔ ｓｔａｔｅｍｅｎｔ）、およびその均等物を含む以下の特許請求の範囲によってのみ限定されるものとする。
本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
（項目１）
有効量の：
（ａ）（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｂ）（２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｃ）（２Ｒ，１’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；および
（ｄ）（２Ｒ，１’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群より選択される少なくとも１つの化合物の使用であって、眼科用医薬組成物を、近視を患う約６〜約１８歳の年齢の小児の目に少なくとも週に１回、少なくとも１年の期間、局所的に投与することにより前記小児における近視の進行を遅延させることにおける、前記少なくとも１つの化合物を含む前記眼科用医薬組成物の調製における、使用。
（項目２）
前記組成物を、日に１または２回、週に１〜７日間投与する、項目１に記載の使用。
（項目３）
少なくとも２年の期間実施する、項目１または２に記載の使用。
（項目４）
前記少なくとも１つの化合物が、（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩である、項目１から３のいずれか一項に記載の使用。
（項目５）
前記化合物が、約０．２％ｗ／ｖ〜約１％ｗ／ｖの量で前記組成物中に存在する、項目１から４のいずれか一項に記載の使用。
（項目６）
有効量の：
（ａ）（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｂ）（２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｃ）（２Ｒ，１’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；および
（ｄ）（２Ｒ，１’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群より選択される少なくとも１つの化合物の使用であって、眼科用医薬組成物を、近視を患う被験体の目に少なくとも週に１回、局所的に投与することにより前記被験体における近視を治療することにおける、前記少なくとも１つの化合物を含む前記眼科用医薬組成物の調製における、使用。
（項目７）
前記組成物を、日に１または２回、週に１〜７日間投与する、項目６に記載の使用。
（項目８）
前記少なくとも１つの化合物が、（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩である、項目６または７に記載の使用。
（項目９）
前記化合物が、約０．２％ｗ／ｖ〜約１％ｗ／ｖの量で前記組成物中に存在する、項目６から８のいずれか一項に記載の使用。
（項目１０）
近視を患う約６〜約１８歳の年齢の小児における近視の進行を遅延させるための方法であって、有効量の：
（ａ）（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｂ）（２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｃ）（２Ｒ，１’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；および
（ｄ）（２Ｒ，１’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群より選択される少なくとも１つの化合物を前記小児の目に少なくとも週に１回、少なくとも１年の期間局所投与するステップを含み、
前記少なくとも１つの化合物を、任意選択で、前記有効量の前記化合物および非毒性の眼科的に許容される担体を含む眼科用組成物の形態で投与する、方法。
（項目１１）
前記化合物を、日に１または２回、週に１〜７日間投与する、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
少なくとも２年の期間実施する、項目１０または１１に記載の方法。
（項目１３）
前記少なくとも１つの化合物が、（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩である、項目１０から１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記化合物が、約０．２％ｗ／ｖ〜約１％ｗ／ｖの量で前記組成物中に存在する、項目１０から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
近視を患う被験体における近視を治療するための方法であって、有効量の：
（ａ）（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｂ）（２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｃ）（２Ｒ，１’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；および
（ｄ）（２Ｒ，１’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群より選択される少なくとも１つの化合物を前記被験体の目に少なくとも週に１回局所投与するステップを含み、
前記少なくとも１つの化合物を、任意選択で、前記有効量の前記化合物および非毒性の眼科的に許容される担体を含む眼科用組成物の形態で投与する、方法。
（項目１６）
前記化合物を、日に１または２回、週に１〜７日間投与する、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記少なくとも１つの化合物が、（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩である、項目１５または１６に記載の方法。
（項目１８）
前記化合物が、約０．２％ｗ／ｖ〜約１％ｗ／ｖの量で前記組成物中に存在する、項目１５から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
（ｉ）有効量の：
（ａ）（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｂ）（２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｃ）（２Ｒ，１’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；および
（ｄ）（２Ｒ，１’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群より選択される少なくとも１つの化合物、および
（ｉｉ）非毒性の眼科的に許容される担体
を含む、近視の治療における使用のための眼科用組成物であって、近視を患う被験体の目に少なくとも週に１回局所投与される、眼科用組成物。
（項目２０）
近視を患う約６〜約１８歳の年齢の小児に、その進行を遅延させるために、少なくとも週に１回、少なくとも１年の期間投与する、項目１９に記載の使用のための組成物。
（項目２１）
日に１または２回、週に１〜７日間投与する、項目１９または２０に記載の使用のための組成物。
（項目２２）
少なくとも２年の期間実施する、項目１９から２１のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
（項目２３）
前記少なくとも１つの化合物が、（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩である、項目１９から２２のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
（項目２４）
前記化合物が、約０．２％ｗ／ｖ〜約１％ｗ／ｖの量で前記組成物中に存在する、項目１９から２３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。