特許 6981752 迷走神経刺激システム及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6981752

(24)【登録日】2021年11月22日

(45)【発行日】2021年12月17日

(54)【発明の名称】迷走神経刺激システム及び方法

(51)【国際特許分類】

   A61N 1/36 20060101AFI20211206BHJP

【ＦＩ】

   A61N1/36

【請求項の数】17

【全頁数】66

(21)【出願番号】特願2016-569386(P2016-569386)

(86)(22)【出願日】2015年5月22日

(65)【公表番号】特表2017-519549(P2017-519549A)

(43)【公表日】2017年7月20日

(86)【国際出願番号】US2015032144

(87)【国際公開番号】WO2015179744

(87)【国際公開日】20151126

【審査請求日】2018年5月8日

【審判番号】不服2020-1057(P2020-1057/J1)

【審判請求日】2020年1月27日

(31)【優先権主張番号】14/286,412

(32)【優先日】2014年5月23日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】516349367

【氏名又は名称】エレクトロコア リミテッド ライアビリティ カンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100103610

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦

(74)【代理人】

【識別番号】100109070

【弁理士】

【氏名又は名称】須田 洋之

(74)【代理人】

【識別番号】100067013

【弁理士】

【氏名又は名称】大塚 文昭

(74)【代理人】

【識別番号】100086771

【弁理士】

【氏名又は名称】西島 孝喜

(74)【代理人】

【識別番号】100109335

【弁理士】

【氏名又は名称】上杉 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120525

【弁理士】

【氏名又は名称】近藤 直樹

(74)【代理人】

【識別番号】100139712

【弁理士】

【氏名又は名称】那須 威夫

(72)【発明者】

【氏名】サイモン ブルース ジェイ

(72)【発明者】

【氏名】エリーコ ジョーセフ ピー

(72)【発明者】

【氏名】ラッフル ジョン ティー

【合議体】

【審判長】 内藤 真徳

【審判官】 栗山 卓也

【審判官】 井上 哲男

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１４−５１０５８６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００９−１２５２６３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 欧州特許出願公開第１９６７２２６（ＥＰ，Ａ１）

【文献】 特開２００６−２９８０１２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００８−１８８１２１（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

A61N1/36

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

筐体と、当該筐体内に配置された電極と、患者の外皮膚面に接触するように構成された導電性インターフェースと、を備える手持ちデバイスと、
前記筐体内に収容されるエネルギ源と、
前記筐体内に収容され、前記エネルギ源及び前記電極に連結される信号ジェネレータであって、前記筐体の前記導電性インターフェース及び前記電極を介して前記患者の外皮膚面から経皮的に、前記外皮膚面の下側の目標領域の神経に電気インパルスを作用させるように構成される信号ジェネレータと、
前記筐体内に収容され、前記導電性インターフェースを前記電極に電気的に連結させる電気的ローパスフィルタ回路であって、電気インパルスから高周波成分を除去するように構成される電気的ローパスフィルタ回路と、
を備える患者の体内の神経を調製するデバイス。

【請求項2】

前記電気的ローパスフィルタ回路は前記電極を前記信号ジェネレータに連結する、請求項１に記載のデバイス。

【請求項3】

前記電気的ローパスフィルタ回路は、アナログフィルタ、デジタルフィルタ、能動フィルタまたは受動フィルタである、請求項２に記載のデバイス。

【請求項4】

前記電気的ローパスフィルタ回路は（ｉ）前記導電性インターフェースに直列の抵抗及び前記導電性インターフェースに並列のキャパシタ、（ｉｉ）抵抗−コイルローパスフィルタ、または、（ｉｉｉ）Ｒ−Ｌ−Ｃを有する、請求項１に記載のデバイス。

【請求項5】

前記導電性インターフェースは、電極として機能する第１，第２導電膜を備えまたは包含する、請求項１〜４のいずれか１項に記載のデバイス。

【請求項6】

前記エネルギ源は、正弦パルスのバーストとバースト間休止とを有し、前記バーストの各々が（ｉ）約１５Ｈｚ〜約１００Ｈｚ、または、（ｉｉ）約１０Ｈｚ〜約３５Ｈｚである電場を生成するように構成される、請求項１〜５のいずれか１項に記載のデバイス。

【請求項7】

前記正弦パルスは、（ｉ）約１ＫＨｚ〜約２０ＫＨｚ、または、（ｉｉ）約１ＫＨｚ〜約１０ＫＨｚ、または、（ｉｉｉ）約５ＫＨｚの周波数を有する、請求項６に記載のデバイス。

【請求項8】

前記導電性インターフェースは、ステンレス鋼を有する請求項１〜７のいずれか１項に記載のデバイス。

【請求項9】

筐体及び患者の外皮膚面に接触するように構成された１つまたは複数の電極を備える手持ちデバイスと、
前記筐体に収容されるエネルギ源と、
前記筐体内に収容され、前記エネルギ源に連結される信号ジェネレータであって、前記１つまたは複数の電極から患者の外皮膚面を通して経皮的に前記外皮膚面の下側の目標領域の神経に電気インパルスを作用させるように構成される信号ジェネレータと、
前記筐体内に収容され、前記１つまたは複数の電極に連結される電気的ローパスフィルタ回路であって、前記電気インパルスから高周波成分を除去するように構成される電気的ローパスフィルタ回路と、
を備える患者の体内の１つまたは複数の神経を調製するデバイス。

【請求項10】

前記電気的ローパスフィルタ回路は、前記信号ジェネレータと前記１つまたは複数の電極との間に電気的に連結される、請求項９に記載のデバイス。

【請求項11】

前記電気的ローパスフィルタ回路は、アナログフィルタ、デジタルフィルタ、能動フィルタまたは受動フィルタである、請求項１０に記載のデバイス。

【請求項12】

前記電気的ローパスフィルタ回路は（ｉ）前記１つまたは複数の電極に直列の抵抗及び前記１つまたは複数の電極に並列のキャパシタ、（ｉｉ）抵抗−コイルローパスフィルタ、または、（ｉｉｉ）Ｒ−Ｌ−Ｃフィルタを有する、請求項９に記載のデバイス。

【請求項13】

前記１つまたは複数の電極は、電極として機能する第１，第２導電膜を備えまたは包含する請求項９〜１２のいずれか１項に記載のデバイス。

【請求項14】

前記エネルギ源は、正弦パルスのバーストとバースト間休止とを有し、前記バーストの各々が（ｉ）約１５Ｈｚ〜約１００Ｈｚ、または、（ｉｉ）約１０Ｈｚ〜約３５Ｈｚである電場を生成するように構成される、請求項９〜１３のいずれか１項に記載のデバイス。

【請求項15】

前記正弦パルスは、（ｉ）約１ＫＨｚ〜約２０ＫＨｚ、または、（ｉｉ）約１ＫＨｚ〜約１０ＫＨｚ、または、（ｉｉｉ）約５ＫＨｚの周波数を有する、請求項１４に記載のデバイス。

【請求項16】

前記１つまたは複数の電極は、ステンレス鋼を有する、請求項９〜１５のいずれか１項に記載のデバイス。

【請求項17】

筐体と、
前記筐体内に配置されたエネルギ源と、
前記筐体内に配置された信号ジェネレータであって、前記エネルギ源に結合され、電気インパルスを生成するように構成される信号ジェネレータと、
前記筐体内に配置され、前記信号ジェネレータに結合された電極と、
前記電極に結合された導電性面と、
前記筐体内に配置された電気的ローパスフィルタ回路であって、前記電極及び前記導電性面に結合され、前記電気インパルスから高周波成分を除去するように構成される電気的ローパスフィルタ回路と、
を備え、前記導電性面が患者の外皮膚面に接触し前記電気インパルスが前記信号ジェネレータから前記導電性面へ前記電極及び前記電気的ローパスフィルタ回路を介して伝わるとき、前記導電性面は前記電気インパルスを経皮的に、患者の外皮膚面の下側の目標領域の神経に伝達させるように構成されるデバイス。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、２０１４年５月２３日付けの米国非仮出願第１４／２８６，４１２の優先権を主張するものであり、これを参照することにより、その全体が本願に包含される。

【背景技術】

【0002】

本発明の分野は、治療目的のための身体組織へのエネルギインパルス（及び／または場）の送出に関する。本発明は、特に、脳卒中及び／または一過性脳虚血発作に関連する状態を治療するためのデバイスおよび方法に関する。これらの状態を治療するために使用されるエネルギインパルス（及び／または場）は、電気及び／または電磁エネルギを包含し、患者に非侵襲的に送出される。

【0003】

病状の治療に電気刺激を用いることは周知である。例えば、埋め込み型電極による脳の電気刺激（脳深部電気刺激法）は、本態性振戦及びパーキンソン病等の痛み及び運動障害を含む様々な病状を治療するために用いることが認められている（Ｊｏｅｌ Ｓ．ＰＥＲＬＭＵＴＴＥＲ及びＪｏｎａｔｈａｎ Ｗ．Ｍｉｎｋ．Ｄｅｅｐ ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２９（２００６）：２２９-２５７）。

【0004】

この神経の電気刺激の他の用途は、脊椎の下部における仙骨神経根の刺激による下肢の放散痛の治療である（Ｐａｕｌ Ｆ．ＷＨＩＴＥ， Ｓｈｉｔｏｎｇ Ｌｉ及びＪｅｎ Ｗ．Ｃｈｉｕ．Ｅｌｅｃｔｒｏａｎａｌｇｅｓｉａ：Ｉｔｓ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ａｃｕｔｅ ａｎｄ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐａｉｎ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ ９２（２００１）：５０５-５１３、ＵＳ特許６８７１０９９，題名「Ｆｕｌｌｙ ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ ｍｉｃｒｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｆｏｒ ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ」ＷＨＩＴＥＨＵＲＳＴ，ｅｔ ａｌによる）。

【0005】

他の多くの形態の神経刺激が存在する（ＨＡＴＺＩＳ Ａ，Ｓｔｒａｎｊａｌｉｓ Ｇ，Ｍｅｇａｐａｎｏｓ Ｃ，Ｓｄｒｏｌｉａｓ ＰＧ，Ｐａｎｏｕｒｉａｓ ＩＧ，Ｓａｋａｓ ＤＥ．Ｔｈｅ ｃｕｒｒｅｎｔ ｒａｎｇｅ ｏｆ ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ｄｅｖｉｃｅｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ Ｓｕｐｐｌ ９７（Ｐｔ １，２００７）：２１−２９）。本発明に最適な電気刺激のタイプは、迷走神経刺激である（迷走神経刺激としてＶＮＳも知られている。これは、最初に、部分的発症てんかんの治療のために開発され、その後、うつ病および他の障害の治療のために開発された。通常、左迷走神経は、首切開手術中に最初に迷走神経の回りに電極を埋め込み、この後、電極を電気刺激回路（パルスジェネレータ）に接続することにより、首の中の位置で刺激される。パルスジェネレータは、通常、電極からある程度の距離に形成されるポケット内の皮下に埋め込まれ、これは、通常、胸部の左側の鎖骨下領域である。この後、リードが皮下を通り、電子アセンブリ及びパルスジェネレータに接続する。この後、患者の状態を最適に処置する電気刺激パラメータ（パルス周波数、刺激振幅、パルス幅等）を選択する目的で、パルスジェネレータと通信するデバイス（プログラマ）を使用して患者の刺激プロトコルがプログラムされる（特許番号ＵＳ４７０２２５４題名Ｎｅｕｒｏｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃ ｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ，ＺＡＢＡＲＡによる；ＵＳ６３４１２３６ 題名Ｖａｇａｌ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｓｅｉｚｕｒｅｓ，ＯＳＯＲＩＯ ｅｔ ａｌによる；ＵＳ５２９９５６９ 題名Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｂｙ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ，ＷＥＲＮＩＣＫＥ ｅｔ ａｌによる；Ｇ．Ｃ．ＡＬＢＥＲＴ，Ｃ．Ｍ．Ｃｏｏｋ，Ｆ．Ｓ．Ｐｒａｔｏ，Ａ．Ｗ．Ｔｈｏｍａｓ．Ｄｅｅｐ ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ，ｖａｇａｌ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：Ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ ｒｅｌｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ３３（２００９）：１０４２-１０６０；ＧＲＯＶＥＳ ＤＡ，Ｂｒｏｗｎ ＶＪ．Ｖａｇａｌ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｔｓ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｔｈａｔ ｍｅｄｉａｔｅ ｉｔｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｂｉｏｂｅｈａｖ Ｒｅｖ ２９（２００５）：４９３-５００；Ｒｅｅｓｅ ＴＥＲＲＹ，Ｊｒ．Ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：ａ ｐｒｏｖｅｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｓｔｒｉｖｅｓ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｅｘｐａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｃｏｎｆ Ｐｒｏｃ ＩＥＥＥ Ｅｎｇ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ Ｓｏｃ．２００９；２００９：４６３１−４６３４；Ｔｉｍｏｔｈｙ Ｂ．ＭＡＰＳＴＯＮＥ．Ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ： ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｎｃｅｐｔｓ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｆｏｃｕｓ ２５（３，２００８）：Ｅ９，ｐｐ．１〜４； ＡＮＤＲＥＷＳ，Ｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ．Ｉ．Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ−ｄｅｅｐ ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ， ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９９３（２００３）：１-１３；ＬＡＢＩＮＥＲ，Ｄ．Ｍ．， Ａｈｅｒｎ，Ｇ．Ｌ．Ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｅｐｉｌｅｐｓｙ： ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐａｒａｍｅｔｅｒ ｓｅｔｔｉｎｇｓ．Ａｃｔａ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ．１１５（２００７）：２３-３３；ＡＭＡＲ，Ａ．Ｐ．，Ｌｅｖｙ，Ｍ．Ｌ．，Ｌｉｕ，Ｃ．Ｙ．，Ａｐｕｚｚｏ，Ｍ．Ｌ．Ｊ．Ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ． Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ＩＥＥＥ ９６（７，２００８）：１１４２−１１５１；ＣＬＡＮＣＹ ＪＡ，Ｄｅｕｃｈａｒｓ ＳＡ，Ｄｅｕｃｈａｒｓ Ｊ．Ｔｈｅ ｗｏｎｄｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｗａｎｄｅｒｅｒ．Ｅｘｐ Ｐｈｙｓｉｏｌ ９８（１，２０１３）：３８−４５）。

【0006】

従来技術の迷走神経刺激器は、典型的には、迷走神経の連続刺激を必要とする治療パラダイムを有する。本明細書で画定される用語「連続刺激」は、事実上、２４時間／日及び７日／週にわたってオンを維持し、または、２４時間／日及び７日／週にわたって特定のオン／オフパターンを継続する刺激を意味する。例えば、既存の迷走神経刺激器は、迷走神経を、２４時間／日及び７日／週にわたって、３０秒オン、５分オフ（または同様に）の典型的なパターンで「連続的に刺激する」。残念ながら、これは迷走神経刺激器の電源を連続的に消費することを包含するだけでなく、不可能でない場合には、神経に埋め込まれていない迷走神経刺激器での治療を提供することを極めて困難にする。

【発明の概要】

【0007】

本発明は、体組織、特に、患者の首の位置で迷走神経に選択的に電気エネルギを作用させるシステム、装置及び方法を提供する。方法は、頸動脈鞘の内部または回りの神経の電気信号を、調節、刺激、抑止または阻止する電気インパルスを印加し、患者の状態または症状を回避または治療するために提供される。電気信号は、例えば、喘息またはＣＯＰＤ等に関連する気管支収縮、敗血症またはアナフィラキシに関連する低血圧、アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、脳卒中、高血圧、糖尿病、血液量減少性ショック、敗血症、てんかん、うつ病、肥満、不安障害、片頭痛、群発性頭痛、緊張性頭痛、後脳震盪頭痛、心的外傷後ストレス障害、ＧＩ障害、自閉症、発作、肝機能の調節コレステロール産生、神経変性障害、例えばアルツハイマー病等、および、迷走神経伝達によって影響を受ける他の疾患等の多くの症状を治療するために、迷走神経内の電気信号を減少し、刺激し、抑止しまたは阻止するように構成しても良い。

【0008】

本発明の特定の実施形態では、デバイスまたはシステムは、一時的に神経の信号を刺激し、及び／または調節するために、迷走神経にまたはこれに極近接して送信される、磁気及び／または電気エネルギのエネルギ源を備える。

【0009】

特定の実施形態では、本発明の迷走神経刺激装置は、非侵襲的である。１つの好ましい実施形態では、治療方法は、磁気刺激装置のコイルを、患者の首またはその上に非侵襲的に位置決めし、磁気誘導された電気インパルスを首の目標部位に非侵襲的に作用させ、選択した神経線維を刺激または調節することを包含する。他の実施形態では、表面電極が使用され、電気インパルスを首の目標部位に非侵襲的に作用させ、同様に、選択した神経線維を刺激または調節する。好ましくは、目標部位は、迷走神経を含む頸動脈鞘に隣接し、または、これに極近接する。

【0010】

本発明の他の実施形態では、刺激装置は、電力源と、深部神経を刺激するように構成された２以上の遠隔電極とを有する。この刺激装置は、手持ち型筐体の表面に並べて配置され、筐体と患者の皮膚との間のインターフェースを形成する２つの電極を備えても良い。筐体は、更に、電源と、電極インターフェースに連結された信号ジェネレータとを有することが好ましい。しかし、これらの要素（電源及び／または信号ジェネレータ）のいずれかが筐体の外側に位置し、直接（例えば、ワイヤを介して）または無線で電極に結合しても良いことを理解する必要がある。筐体内にフィルタが設けられ、電極／インターフェースを信号ジェネレータに電気的に連結する。フィルタは、電気インパルスまたは信号ジェネレータで生成された信号の高周波成分を、これらの成分が電極に到達する前に除去しまたは削除するように構成される。

【0011】

信号から高周波成分をフィルタリングすることで、滑らかなクリーン信号が電極に流れることになる。このフィルタリングされた信号は、特に、信号が作用する皮膚表面において、患者に対する不快感または痛みを低減させる。したがって、十分に高い振幅信号が患者に適用し、電気インパルスを、迷走神経等のより深い神経に届け、神経に活動電位を興奮させる。

【0012】

１つの実施形態では、フィルタは、刺激装置の電極／インターフェース部材から信号ジェネレータ（または、信号ジェネレータの少なくとも１つの出力段）に延びる導電性媒体を備える。導電性媒体は、電解質の溶液または導電性ゲルを備えても良い。導電性媒体がデバイスの信号発生電子機器と電極との間に配置されるため、電子インパルスが電極に達する前に、信号の望ましくない高周波成分の全部ではないにせよ、そのほとんどを低減または除去するローパスフィルタとして作用する。

【0013】

他の実施形態では、フィルタは、信号ジェネレータと電極／インターフェースとの間に直列に電気的に連結されたローパスフィルタを備える。この実施形態では、ローパスフィルタは、デジタルまたはアナログフィルタを備えても良い。特定の実施形態では、ローパスフィルタはキャパシタを備える。

【0014】

電極を流れる電流は、約０〜約３０ボルトの電極間電圧で、約０〜約４０ｍＡであっても良い。電流は、パルスのバーストで電極を流れる。バースト当たり１〜２０パルス、好ましくは５パルスであっても良い。バースト内の各パルスは約２０〜約１０００マイクロ秒、好ましくは約２００マイクロ秒の持続時間を有する。バースト間休止が続くバーストは、毎秒１〜５０００バースト（ｂｐｓ，Ｈｚと同様）、好ましくは１５〜５０ｂｐｓ、より好ましくは２５ｂｐｓで繰り返す。各パルスの好ましい形状は、正弦波である。

【0015】

電源は、電極または磁気刺激装置が電流及び／または電場を患者の内部に作れるように、電極または磁気刺激装置コイルに電荷のパルスを供給する。電気または磁気刺激装置は、迷走神経等の神経の近部に電場を形成するために十分なピークパルス電圧を誘導し、神経を消磁させ、活動電位伝搬のための閾値に達するように、構成される。実施例として、神経の刺激のための閾値電場は、１０００Ｈｚで約８Ｖ／ｍであっても良い。例えば、デバイスは、約１０〜約６００Ｖ／ｍ（好ましくは、約１００Ｖ／ｍよりも上）の患者内に電場及び約２Ｖ／ｍ／ｍｍよりも大きな電場勾配を形成しても良い。迷走神経に形成される電場は、有髄Ａ及びＢ繊維を興奮させるのに全体的に十分であるが、無髄のＣ繊維は必ずしも必要ではない。しかし、振幅を低減した刺激を用いることにより、Ａデルタ繊維及びＢ繊維の興奮を防止しても良い。

【0016】

好ましい刺激装置は、迷走神経等の長い神経に平行に配向することができる細長い電場を形成する。電流、電圧、パルス幅、バースト当たりのパルス、バースト間間隔等適切なパラメータと共に、神経を刺激する適切な波形を選択することにより、刺激装置は、個々の患者に対応して選択可能な生理学的反応を生じる。このような適切な波形及びパラメータは、同時に、対象神経以外の神経及び組織を実質的に刺激することを避けるように、特に、痛みを生じる皮膚内の神経の刺激を避けて選択される。

【0017】

脳卒中及び／または一過性脳虚血発作を処置するための新規なシステム、デバイス及び方法について、添付の図面を参照して以下の発明の詳細な説明及び添付の特許請求の範囲により詳細に説明する。他の態様、特徴、利点等は、当該明細書を添付図面と併せることで当業者にとって明らかとなる。

【0018】

参照による取り込み
これにより、この明細書で言及した全ての発行された特許、公開された特許出願、及び、非特許刊行物は、参照することにより、それぞれ個別に発行された特許、公開された特許出願または非特許刊行物が具体的かつ個別に参照することにより包含されることが示されていると同程度に、あらゆる目的のために、その全体が本明細書に包含される。

【0019】

本発明の様々な態様を説明するために、現在好ましい形態を図に示してあるが、しかし、本発明は、示した正確なデータ、方法論、配置及び手段で限定されるものではなく、特許請求の範囲によってのみ制限されることを理解する必要がある。

【図面の簡単な説明】

【0020】

【図1A】迷走神経の電気刺激によって調節され得る患者の神経系内の構造を示す。

【図1B】迷走神経の電気刺激によって調節され得る脳内の機能的ネットワーク（休止状態のネットワーク）を示す。

【図1C】脳卒中患者の動きを担当する休止状態のネットワークのサブコンポーネント及びこれらのコンポーネント間の相互接続を示す。

【図1D】図１Ｃに示すサブコンポーネント間の相互接続が、脳卒中患者内で、脳卒中前の相互接続に対してどのように変化したかを示す。

【図2A】磁気刺激コイルに電流の制御パルスを供給する本発明による例示的な神経調節デバイスの概略図である。

【図2B】表面電極に電流を供給する本発明による神経調節デバイスの他の実施形態の概略図である。

【図2C】本発明による例示的な電圧／電流のプロファイルを示す。

【図2D】神経に作用される刺激及び／または調節インパルスの例示的な波形を示す。

【図2E】神経に作用する刺激及び／または調節インパルスの他の例示的な波形を示す。

【図3A】本発明の実施形態によるデュアルトロイダル磁気刺激コイルの上部の斜視図である。

【図3B】図３Ａの磁気刺激コイルの底部の斜視図である。

【図3C】図３Ａの磁気刺激コイルの一部を切り取った図である。

【図3D】図３Ａの磁気刺激コイルの一部を切り取った他の図である。

【図3E】デバイスのインパルスジェネレータ、制御ユニット及び電源を内包するボックスにケーブルを介して取り付けられた図３Ａ〜３Ｄの磁気刺激コイルを示す。

【図4A】本発明の他の実施形態によるデュアル電極刺激装置の斜視図である。

【図4B】図４Ａのデュアル電極刺激装置の一部を切り取った図である。

【図4C】図４Ａのデュアル電極刺激装置の一方の電極アセンブリの分解図である。

【図4D】図４Ｃの電極アセンブリの一部を切り取った図である。

【図5A】図４Ａのデュアル電極刺激装置の他の実施形態の上部の斜視図である。

【図5B】図５Ａのデュアル電極刺激装置の底部の斜視図である。

【図5C】図５Ａのデュアル電極刺激装置の一部を切り取った図である。

【図5D】図５のデュアル電極刺激装置の他の一部を切り取った図である。

【図6A】成人患者の首の右迷走神経の刺激に使用するときの、本発明の一つの実施形態による刺激装置のハウジングの概略位置を示す。

【図6B】子供の刺激のための概略位置を示す。

【図7】患者の首の迷走神経を刺激するために配置し、特定の解剖学的構造の近部で首の表面に刺激を与えるときの本発明の一つの実施形態による刺激装置のハウジングを示す。

【図8】本発明による制御装置と制御されるシステムとの間の、入出力信号及び環境からの信号の接続を示す。

【図9A】ローパスフィルタの出力のプロットを示す。

【図9B】受動的ローパスフィルタを実装するために使用される回路を示す。

【図9C】アクティブローパスフィルタを実装するために使用される回路を示す。

【発明を実施するための形態】

【0021】

いくつかの実施形態では、本開示の特定の実施形態の説明及び請求に使用される、周波数、期間、または、電流、電圧及びエネルギ等の量若しくはレベルは、いくつかの事例において用語「約」で変更されるように理解すべきものである。いくつかの実施形態では用語「約」は、値を決定するために採用されるデバイスまたは方法に対する平均値の標準偏差を含むものである。いくつかの実施形態では、ここに記載の説明及び添付の特許請求の範囲に示す数値パラメータは、特定の実施形態で得ることが求められる所要の特性にしたがって変化することが可能な近似値である。いくつかの実施形態では、数値パラメータは、記録された有効数字の数に照らし、通常の丸め技術を適用することにより解釈されるものである。本開示のいくつかの実施形態の広い範囲を示す数値範囲及びパラメータが近似値であるとしても、特定の実施形態に示す数値は、実施可能に正確に記載されている。本開示のいくつかの実施形態で提示された数値は、それぞれの試験測定で見つけられる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を包含し得る。本明細書における値の範囲の説明は、範囲内に入る各個別の値を個々に参照する簡略方法として作用することを意図するだけのものである。他に示されていない限り、それぞれの個別の値は、ここに個別に記載されているかのように、本明細書に包含される。

【0022】

本発明の一つまたは複数の実施形態では、患者の病気を治療するために、頸動脈鞘（頸動脈神経血管束とも称される）のターゲット領域内またはその周りで、電気エネルギを患者に作用させる。本発明は、特に、頸動脈鞘内に位置する迷走神経の信号と最終的に相互作用し、治療結果を達成する電気インパルス作用させるのに有益である。神経刺激は、喘息、ＣＯＰＤ及び／または運動誘発性気管支収縮に関連する気管支収縮の治療のための気管支の平滑筋の弛緩、起立性低血圧と関連する血圧の上昇、血圧の低下、てんかんの治療、腸閉塞、うつ病、不安神経症、アナフィラキシ、肥満、アルツハイマー病、片頭痛、緊張型、群発型、ＭＯＨ及び他のタイプの頭痛等の神経変性疾患、鼻炎、副鼻腔炎、脳卒中、心房細動、自閉症、肝機能、胃不全麻痺及び他の機能性胃腸障害、及び／または、迷走神経の神経伝送によって影響を受け得る他の病気の変調の調整等、患者に利益となる。異なる不具合に対するこのような治療は、ＥｌｅｃｔｒｏＣｏｒｅ， ＬＬＣ社に譲渡された以下の米国特許出願に開示されている（その全ての開示は、参照することにより、あらゆる目的のためにその全体が包含される。つまり、２０１３年４月８日付け米国特許出願１３／８５８１１４（ＥＬＥＣ−４７）、２０１３年３月３日付け米国特許出願第１３／７８３３９１号（ＥＬＥＣ−４９）、２０１３年１月８日付け米国特許出願第１３／７３６０９６号（ＥＬＥＣ−４３）、２０１２年１２月３０日付け米国特許出願第１３／７３１０３５（ＥＬＥＣ−４６）、２０１２年９月５日付け米国特許出願第１３／６０３７９９（ＥＬＥＣ−４４−１）、２０１２年１月２４日付け米国特許出願第１３／３５７，０１０（ＥＬＥＣ−４１）、２０１１年１０月２４日付け米国特許出願１３／２７９，４３７号（ＥＬＥＣ−４０）、２０１１年８月３１日付け米国特許出願第１３／２２２，０８７号（ＥＬＥＣ−３９）、２０１１年７月１５日付け米国特許出願第１３／１８３，７６５号（ＥＬＥＣ−３８）、２０１１年７月１５日付け米国特許出願第１３／１８３，７２１号である２０１４年３月１８日発行の現米国特許第８，６７６，３３０号（ＥＬＥＣ−３６）、２０１１年５月１７日付け米国特許出願第１３／１０９，２５０号である２０１４年３月１８日発行の現米国特許第８，６７６，３２４号（ＥＬＥＣ−３７）、２０１１年３月３０日付け米国特許出願第１３／０７５，７４６号（ＥＬＥＣ−３５）、２０１１年２月１０日付け米国特許出願第１３／０２４，７２７号（ＥＬＥＣ−３４）、２０１１年１月１２日付け米国特許出願第１３／００５，００５号（ＥＬＥＣ−３３）、２０１０年１２月９日付け米国特許出願第１２／９６４，０５０号（ＥＬＥＣ−３２），２０１０年８月９日付け米国特許出願第１２／８５９５６８号（ＥＬＥＣ−３１）、２００９年３月２０日付け米国特許出願第１２／４０８，１３１号（ＥＬＥＣ−１７ＣＰ１）及び２００９年１１月９日付け米国特許出願第１２／６１２，１７７号で２０１１年１０月１８日発行の現米国特許第８，０４１，４２８号（ＥＬＥＣ−１４ＣＰ１）である。

【0023】

迷走神経の電気刺激が多くの不具合の治療に用いることが可能である事実は、以下から理解し得る。迷走神経は運動及び知覚繊維を有する。迷走神経は、頭蓋を出て、頸動脈鞘内で首の付け根まで首を下方に通過し、この後、胸郭及び腹部に移動し、ここで内臓の神経支配に貢献する。人の迷走神経（第１０脳神経、左右の対）は、１０００００以上の神経線維（軸索）を有し、ほとんどはグループに組織化されている。このグループは、種々のサイズの小束内に包含され、神経に沿って分岐及び合流する。通常の生理学的条件下では、各繊維は一方向にのみ電気インパルス導き、これは、順方向と定義され、逆行性方向と反対である。しかし、神経の外部電気刺激は、順方向及び逆行方向に伝搬する活動電位を生成することができる。中枢神経系から体内の種々の器官に信号を伝達する遠心性出力繊維に加えて、迷走神経は、体の器官の状態についての感覚（求心性）情報を中枢神経系に戻して伝達する。迷走神経における神経線維の約８０〜９０％は求心性（感覚）繊維であり、内臓の状態を中枢神経系と通信する。

【0024】

左または右の迷走神経内で最大の神経線維は、径がほぼ２０μｍで、密な有髄であり、一方、約１μｍより小さな径の最小神経線維は、完全に無髄である。神経の先端部分が電気的に刺激されたときに、複合活動電位が、より近くに位置する電極で記録され得る。複合活動電位は、同様な伝導速度を有する多数の繊維の加算した応答を表す複数の活動のピークまたは波を有する。複合活動電位における波は、対応する機能カテゴリに分類される神経線維の異なる形式を示し、概略的な径は以下のようである。つまり、Ａアルファ繊維（求心性または遠心性繊維、１２〜２０μｍ径）、Ａベータ繊維（求心性または遠心性繊維、５〜１２μｍ）、Ａガンマ繊維（遠心性繊維、３〜７μｍ）、Ａデルタ繊維（求心性繊維、２〜５μｍ）、Ｂ繊維（１〜３μｍ）及びＣ繊維（無髄、０．４〜１．２μｍ）である。グループＡ及びグループＢの繊維の径は、ミエリン鞘の厚さを含む。

【0025】

迷走（または迷走性）求心性神経線維は、頭蓋骨基部の近部の腫脹の形態を取る迷走感覚神経節に位置する細胞体から生じる。迷走神経求心性は、孤束内の脳幹を横断し、終端シナプスの約８０パーセントが孤束（または、孤束核、複数の孤束核、または、ＮＴＳ）の神経核内に位置する。ＮＴＳは、扁桃体、縫線核、中脳水道周囲灰白質、巨細胞性網様体傍核、嗅覚結核、青斑核、疑核及び視床下部等の中枢神経内の多種多様な組織内に突出する。ＮＴＳは更に、傍小脳脚核内に突出し、これは、次に、視床下部、視床、偏桃体、前頭、及び、下辺縁皮質、外側前頭前皮質、及び、他の皮質領域に突出する（ＪＥＡＮ Ａ． Ｔｈｅ ｎｕｃｌｅｕｓ ｔｒａｃｔｕｓ ｓｏｌｉｔａｒｉｕｓ： ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｉｃ，ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｓｐｅｃｔｓ． Ａｒｃｈ Ｉｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ ９９（５，１９９１）：Ａ３−Ａ５２）。したがって、迷走神経求心性の刺激は、この突起を介して脳と脳幹の多くの組織の活性を調節することができる。

【0026】

迷走遠心性神経線維に関して、２つの迷走神経のコンポーネントが、周辺の副交感神経の機能を調節するために脳幹で進化してきた。背側運動核及びその接続部を有する背側迷走神経複合体は、主として横隔膜のレベルの下側の副交感神経機能を制御し、一方、疑核及び顔面神経核後核を有する腹側迷走神経複合体は、主として、心臓、胸腺及び肺、首及び胸郭上部の分泌線及び組織、並びに、食道複合体の筋肉等の特殊な筋肉等、横隔膜の上の器官の機能を制御する。例えば、心臓を刺激する節前副交感神経迷走神経細胞の細胞体は、疑核内に存在し、これは、迷走神経刺激によって生成され得る潜在的な心臓血管の副作用に関連する。

【0027】

迷走遠心性繊維は、それぞれ標的器官内またはその近部に配置される副交感神経の神経節の神経細胞を刺激する。これらの繊維の活動による迷走神経副交感神経の緊張は、交感神経の神経支配により、部分的に反射的バランスされる。したがって、迷走神経の電気刺激は、節後神経線維の副交感神経活動の調整だけでなく、交換神経活動の反射調節も生じる。迷走遠心性神経の調整を通じて直接的に、または、迷走求心性神経の電気刺激でもたらされる脳幹及び脳機能の活動を介して間接的に自律神経活動の幅広い変化をもたらす迷走神経の能力は、迷走神経の刺激が多くの末端器官の多岐にわたる病状を治療することが可能であるという事実を説明する。特定の状態の選択的な治療が可能であり、これは、電気刺激のパラメータ（周波数、振幅、パルス幅等）が、それぞれ個人における特定の生理反応を生じる特定の求心性または遠心性のＡ，Ｂ及び／またはＣ繊維の活動を選択的に活性化または調節し得るためである。

【0028】

通常実行されるように、迷走神経を刺激するために使用される電極は、首切開手術中に神経の回りに埋め込まれる。多くの患者に対し、てんかん、うつ病または他の状態を治療するために、永久電極を埋設する目的で行っても良い（Ａｒｕｎ Ｐａｕｌ ＡＭＡＲ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｌ Ｌｅｖｙ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｙ．Ｌｉｕ及びＭｉｃｈａｅｌ Ｌ．Ｊ．Ａｐｕｚｚｏ．第５０章５０．Ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｐｐ．６２５〜６３８，特に６３４−６３５．Ｅｌｌｉｏｔ Ｓ．Ｋｒａｍｅｓ，Ｐ Ｈｕｎｂｅｒ Ｐｅｃｋｈａｍ，Ａｌｉ Ｒ Ｒｅｚａｉ，ｅｄｓ．Ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ．ロンドン：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，２００９；ＫＩＲＳＥ ＤＪ，Ｗｅｒｌｅ ＡＨ，Ｍｕｒｐｈｙ ＪＶ，Ｅｙｅｎ ＴＰ， Ｂｒｕｅｇｇｅｒ ＤＥ， Ｈｏｒｎｉｇ ＧＷ，Ｔｏｒｋｅｌｓｏｎ ＲＤ．Ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ. Ａｒｃｈ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ １２８（１１，２００２）：１２６３−１２６８）。その場合、電極はらせん電極のことが多いが、他のデザインを使用しても良い（特許ＵＳ４９７９５１１，題名 Ｓｔｒａｉｎ ｒｅｌｉｅｆ ｔｅｔｈｅｒ ｆｏｒ ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ，ＴＥＲＲＹによる，Ｊｒ；ＵＳ５０９５９０５，題名Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ ｎｅｕｒａｌ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ，ＫＬＥＰＩＮＳＫＩによる）。他の患者では、手術中に偶発的に損傷されていないことを確認するために、開首甲状腺手術中に迷走神経が電気的に刺激される。その場合、首内の迷走神経は、外科的に露出され、一時的刺激電極が神経の回りにクリップされる（ＳＣＨＮＥＩＤＥＲ Ｒ，Ｒａｎｄｏｌｐｈ ＧＷ，Ｓｅｋｕｌｌａ Ｃ，Ｐｈｅｌａｎ Ｅ，Ｔｈａｎｈ ＰＮ，Ｂｕｃｈｅｒ Ｍ，Ｍａｃｈｅｎｓ Ａ，Ｄｒａｌｌｅ Ｈ，Ｌｏｒｅｎｚ Ｋ．Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｉｎｔｒａｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｍｍｉｎｅｎｔ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｌａｒｙｎｇｅａｌ ｎｅｒｖｅ ｉｎｊｕｒｙ．Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ ２０１２ Ｎｏｖ ２０ ｄｏｉ：１０ １００２／ｈｅｄ．２３１８７（Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ，ｐｐ．１〜８））。

【0029】

更に、最小侵襲の外科的アプローチすなわち経皮的神経刺激を使用して迷走神経を電気的に刺激することも可能である。この措置では、一対の電極（アクティブ電極及びリターン電極）が患者の首の皮膚を通して迷走神経の近部に導入され、電極に接続されたワイヤが患者の皮膚からパルスジェネレータに延び（公開番号ＵＳ２０１００２４１１８８，題名Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ，Ｊ.Ｐ.ＥＲＲＩＣＯ ｅｔ ａｌによる；ＳＥＰＵＬＶＥＤＡ Ｐ，Ｂｏｈｉｌｌ Ｇ，Ｈｏｆｆｍａｎｎ ＴＪ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｓｔｈｍａｔｉｃ ｂｒｏｎｃｈｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｂｙ ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｌｏｗ ｖｏｌｔａｇｅ ｖａｇａｌ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ： ｃａｓｅ ｒｅｐｏｒｔ Ｉｎｔｅｒｎｅｔ Ｊ Ａｓｔｈｍａ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ ７（２００９）：ｅ１（ｐｐ１〜６）；ＭＩＮＥＲ，Ｊ．Ｒ．，Ｌｅｗｉｓ，Ｌ．Ｍ．，Ｍｏｓｎａｉｍ，Ｇ．Ｓ．，Ｖａｒｏｎ，Ｊ．，Ｔｈｅｏｄｏｒｏ，Ｄ Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｔ．Ｊ．Ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｃｕｔｅ ａｓｔｈｍａ ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓ Ａｃａｄ Ｅｍｅｒｇ Ｍｅｄ ２０１２；１９：４２１-４２９）、その全開示は、全ての目的に対して、参照することにより、本明細書に包含される。

【0030】

経皮的神経刺激処置は、迷走神経に対してではなく、主として痛みの治療に対して説明してきており、これは、通常は痛みを生じさせるとは考えられず、特別な課題を提示する（ＨＵＮＴＯＯＮ ＭＡ，Ｈｏｅｌｚｅｒ ＢＣ，Ｂｕｒｇｈｅｒ ＡＨ， Ｈｕｒｄｌｅ ＭＦ， Ｈｕｎｔｏｏｎ ＥＡ． Ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ−ｇｕｉｄｅｄ ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ ａｎｄ ａｎｃｈｏｒｉｎｇ ｄｕｒｉｎｇ ｓｉｍｕｌａｔｅｄ ｍｏｖｅｍｅｎｔ： ｐａｒｔ ｔｗｏ， ｕｐｐｅｒ ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ． Ｒｅｇ Ａｎｅｓｔｈ Ｐａｉｎ Ｍｅｄ ３３（６，２００８）：５５８−５６５； ＣＨＡＮ Ｉ， Ｂｒｏｗｎ ＡＲ， Ｐａｒｋ Ｋ， Ｗｉｎｆｒｅｅ ＣＪ．Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ−ｇｕｉｄｅｄ， ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ： ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｎｏｔｅ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ ６７（３ Ｓｕｐｐｌ Ｏｐｅｒａｔｉｖｅ，２０１０）：ｏｎｓ１３６−１３９；ＭＯＮＴＩ Ｅ．Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：ａ ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｍｉｎｉｍａｌｌｙ ｉｎｖａｓｉｖｅ ａｐｐｒｏａｃｈ．Ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ７（３，２００４）：１９３−１９６；Ｋｏｎｓｔａｎｔｉｎ Ｖ ＳＬＡＶＩＮ．Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ． ＵＳ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ７（２，２０１１）：１４４−１４８）。

【0031】

いくつかの実施形態では、刺激装置は、患者に経皮浸透を通じて、迷走神経を包含する頸動脈鞘の内部、隣接部または極近接部の標的位置に導入される。所定位置となると、電気インパルスが刺激装置の電極を介して１つまたは複数の選択した神経（例えば、迷走神経またはその分岐の１つ）に印加され、神経（複数を含む）を刺激、ブロックまたは調節し、患者の状態またはその状態の症状を治療する。いくつかの状態に対しては、治療は激しいことがあり、患者に反応を起こすために１つまたは複数の神経と電気インパルスが直ちに相互作用を開始することを意味する。いくつかの実施形態では、電気インパルスは神経（複数を含む）に反応を生じさせ、患者の状態または症状を、３時間より短く、好ましくは１時間より短く、更に好ましくは１５分よりも短い時間で改善する。他の状態に対しては、数日、数週間、数か月または数年にわたって神経の刺激を間欠的に予定しまたは必要に応じて行うことで、患者の改善を起こし得る。迷走神経の刺激に対する適切な経皮的処置のより完全な説明が、同時継続中の２００９年４月１３日付け「Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｉｓｓｕｅ」と題する米国特許出願（出願番号１２／４２２４８３）で見ることができ、その完全な開示は、参照することにより、その全体があらゆる目的に対して本明細書に包含される。

【0032】

本発明の他の実施形態では、患者の外側に発生しかつ制限される時間的に変化する磁界は、患者の組織内に電磁界を生成し、及び／または、渦電流を誘導する。他の実施形態では、患者の皮膚に適用された電極は、患者の組織内に電流を生成する。本発明の目的は、脳卒中及び／または一過性脳虚血発作を防止または回避するために、１つまたは複数の神経と相互作用するように、電気インパルスを生成および作用させ、急性脳梗塞または一過性脳虚血発作の影響を改善または制限し、及び／または、脳卒中患者を回復することである。

【0033】

開示の多くは、患者の首またはその近部にデバイスを非侵襲的に配置して、特に、迷走神経またはその周りの電気刺激により患者を治療することに向けられている。しかし、本発明のデバイス及び方法は、制限するものではないが、副交感神経、交換神経、脊椎神経、または、脳神経を含む体の他の組織及び神経に作用させることが可能であることも理解される。当業者に明らかなように、この方法は、心臓に問題が存在することが知られている患者に使用する前に、十分に評価することが必要である。更に、本発明の治療パラダイムは、上述のような埋め込み可能及び／または経皮的刺激デバイスを含む多岐にわたる迷走神経刺激に使用することができることが認識される。

【0034】

図１Ａは、刺激によって潜在的に影響される他の解剖学的構造との接続に関連して、「迷走神経刺激」として刺激する位置を示す。本発明の他の実施形態では、種々の脳及び脳幹構造が刺激によって優先的に調整される。これらの構造は、脳卒中または一過性脳虚血発作のための予防または治療としての活性を調節するための理論的根拠とともに、以下の開示のセクションで説明する。予備的事項として、始めに、迷走神経自体及びその最も近接する接続を説明し、これらは、刺激を実行するために使用される電気波形の後述の開示に特に関係する。

【0035】

迷走神経（第１０脳神経、左右対）は、運動及び感覚繊維を有する。迷走神経は、頭蓋を出て、頸動脈鞘内で首の付け根まで首を下方に通過し、この後、胸郭及び腹部に移動し、ここで内臓の神経支配に貢献する。

【0036】

人の迷走神経は１００，０００を超える神経線維（軸索）を有し、主にグループに編成されている。このグループは、種々のサイズの小束内に包含され、神経に沿って分岐及び合流する。通常の生理学的状態では、各繊維は一方向にのみ電気信号を伝達し、これは、順方向と規定され、逆行性方向と反対である。しかし、神経の外部電気刺激は、順方向及び逆行方向に伝搬する活動電位を生成することができる。中枢神経系から体内の種々の器官に信号を伝達する遠心性出力繊維に加えて、迷走神経は、体の器官の状態についての感覚（求心性）情報を中枢神経系に戻して伝達する。迷走神経における神経線維の約８０〜９０％は求心性（感覚）繊維であり、内臓の状態を中枢神経系と通信する。遠心性方向及び求心性方向の電気信号の伝搬は、図１Ａに矢印で示してある。組織間の通信が双方向の場合、遠心性及び求心性神経線維を個別に示すのではなく、図１Ａに２つの矢印を有する単一接続として示してある。

【0037】

左または右の迷走神経内で最大の神経線維は、径がほぼ２０μｍで、密な有髄であり、一方、約１μｍより小さな径の最小神経線維は、完全に無髄である。神経の先端部分が電気的に刺激されたときに、複合活動電位が、より近くに位置する電極で記録され得る。複合活動電位は、同様な伝導速度を有する多数の繊維の加算した応答を表す複数の活動のピークまたは波を有する。複合活動電位内の波は、異なるタイプの神経線維を示し、対応する機能的カテゴリに分類され、近似する径は以下の通りである。つまり、Ａアルファ繊維（求心性または遠心性繊維、１２〜２０μｍ径）、Ａベータ繊維（求心性または遠心性繊維、５〜１２μｍ）、Ａガンマ繊維（遠心性繊維、３〜７μｍ）、Ａデルタ繊維（求心性繊維、２〜５μｍ）、Ｂ繊維（１〜３μｍ）及びＣ繊維（無髄、０．４〜１．２μｍ）。グループＡ及びグループＢの繊維の径は、ミエリン鞘の厚さを含む。迷走神経の組織は、新生児及び幼児で発達し、これは、自律反射の成熟の一部を占めることが理解される。したがって、本発明における迷走神経刺激のパラメータは、この年齢関連成熟を説明するように選択されることが理解される（ＰＥＲＥＹＲＡ ＰＭ，Ｚｈａｎｇ Ｗ，Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｍ，Ｂｅｃｋｅｒ ＬＥ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｍｙｅｌｉｎａｔｅｄ ａｎｄ ｕｎｍｙｅｌｉｎａｔｅｄ ｆｉｂｅｒｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｙｅａｒ ｏｆ ｌｉｆｅ． Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ １１０（１−２，１９９２）：１０７−１１３；ＳＣＨＥＣＨＴＭＡＮ ＶＬ， Ｈａｒｐｅｒ ＲＭ， Ｋｌｕｇｅ ＫＡ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｒａｔｅ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｏｖｅｒ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ６ ｍｏｎｔｈｓ ｏｆ ｌｉｆｅ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｉｎｆａｎｔｓ． Ｐｅｄｉａｔｒ Ｒｅｓ ２６（４，１９８９）：３４３−３４６）。

【0038】

迷走神経（または、迷走神経の）求心性神経線維は、迷走感覚神経節内に位置する細胞体から生じる。これらの神経節は、頭蓋骨にちょうど後ろ側の迷走神経の頸部側に見られる腫脹の形態を取る。下側及び上側迷走神経節と称されるこのような２つの神経節がある。更に、これらは、それぞれ節状及び頚静脈神経節と呼ばれる（図１Ａ参照）。頚部（上側）神経節は、頭蓋骨の基部の頸静脈孔を通るように、迷走神経上の小さな神経節である。節状（下側）神経節は、第１頸椎の横突起の高さに位置する迷走神経上の神経節である。

【0039】

迷走神経求心性は、孤束内の脳幹を横断し、末端シナプスの約８０パーセントは孤束（または、孤束核、孤束核、または、ＮＴＳ、図１Ａ参照）の中枢内に位置する。ＮＴＳは、扁桃体、縫線核、中脳水道周囲灰白質、室傍核、嗅結節、青斑核、疑核及び視床下部等の中枢神経系における多種多様の組織内に突出する。ＮＴＳは、更に、傍小脳脚核内に突出し、これは、次に視床下部、視床、扁桃体、前島、及び、下辺縁皮質、外側前頭前皮質、及び、他の皮質領域に突出する（ＪＥＡＮ Ａ．Ｔｈｅ ｎｕｃｌｅｕｓ ｔｒａｃｔｕｓ ｓｏｌｉｔａｒｉｕｓ：ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｉｃ，ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｓｐｅｃｔｓ．Ａｒｃｈ Ｉｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ ９９（５，１９９１）：Ａ３−Ａ５２）。このような中央投影は、内受容および休止状態の神経回路網に関連して以下に説明する。

【0040】

迷走遠心性神経線維に関して、２つの迷走神経のコンポーネントが、周辺の副交感神経の機能を調節するために脳幹で進化してきた。背側運動核及びその接続部を有する背部迷走神経複合体（図１Ａ参照）は、主として横隔膜（例えば、腸及びそのクロム親和性細胞）の下のレベルの副交感神経機能を制御し、一方、疑核及び顔面神経核後核を有する腹側迷走神経複合体は、主として横隔膜より上の、心臓、胸腺及び肺の器官、首及び胸郭上部の他の線及び組織、並びに、食道複合体の筋肉等の特別な筋肉の機能を制御する。例えば、心臓を刺激する節前副交感神経迷走神経細胞の細胞体は、疑核内に存在し、これは、迷走神経刺激によって生成され得る潜在的な心臓血管の副作用に関連する。

【0041】

迷走神経についての予備情報としての上記説明と共に、発明の開示との関連で後述するトピックは、以下の（１）開示された迷走神経刺激法が、脳卒中及び／または一過性脳虚血発作に危険があるまたはこれを経験した個人の神経回路を調節するために使用しても良い生理機構の概要、（２）迷走神経を刺激するために使用される特定の電気波形を説明する、出願人の磁気及び電極ベースの神経刺激デバイスの説明、（３）磁気刺激装置の好ましい実施形態、（４）電極ベースの刺激装置の好ましい実施形態、（５）患者の首への刺激の適用、（６）個々の患者の治療を改善するためのフィードバック及びフィードフォワードを有するデバイスの使用、を包含する。

【0042】

開示された迷走神経刺激法が、脳卒中及び／または一過性脳虚血発作に危険がある、またはこれを経験した個人の神経回路を調節するために使用しても良い生理機構の概要

【0043】

脳卒中及び／または一過性脳虚血発作に危険があるまたはこれを経験した個人に治療を施すために、迷走神経を非侵襲的に電気的に刺激するための方法及びデバイスを開示する。開示する方法及びデバイスは、後述するように、他の状態を治療するために開発してきた方法及びデバイスの延長である。頸部迷走神経（ｎＶＮＳ）の非侵襲的刺激は、主として脳機能を調整するために迷走神経の特別な求心性繊維を刺激することにより、種々の中枢神経系障害を治療するための新規な技術である。この技術は、頭痛（慢性及び急性の群発および片頭痛）、てんかん、気管支収縮、不安障害、うつ病、鼻炎、線維筋痛症、過敏性腸症候群、脳卒中、外傷性脳損傷、ＰＴＳＤ、アルツハイマー病、自閉症、及びその他を含む中枢神経系障害の広い範囲を治療するために、動物及び人での研究で実証されてきた。出願人は、２分間の刺激が、兆候の種類及び重症度にしたがって、最大８時間以上持続することができる効果を有することを見出した。

【0044】

大まかにいうと、出願人は、脳に対するｎＶＮＳの効果は３つの成分が存在することを判断した。最大の効果が２分間の刺激中に発生し、（例えば、瞳孔測定、心拍変動、電気皮膚反応または誘発電位を使用して測定した）自律機能の急激な変化として明瞭に見ることができる脳機能、ｆＭＲＩ画像解析に示すように、種々の脳領域の活性化及び抑制の著しい変化を生じる。第２の効果は、中程度の強度であり、刺激後、１５〜１８０分持続する。動物実験は、脳の様々な部分における神経伝達物質レベルの数時間持続する変化を示している。第３の効果は、強さが軽度の強さであり、８時間まで継続し、例えば片頭痛の動物モデルにおいて臨床的に見られる症状の長時間にわたる緩和に対して貢献する。

【0045】

したがって、病状、慢性的または急性治療であるかどうか、及び、病気の自然経過にしたがって、異なる治療プロトコルを使用しても良い。特に、出願人は、特定の疾患を有する患者に対して、迷走神経を「連続的に刺激する」こと（または、臨床的に効果的な利点を提供するために）は、必要ないことを見出した。ここに画定される用語、「連続的に刺激する」は、２４時間／日、連続的に特定のオン／オフパターンを継続することを意味するものとして、画定される。例えば、既存の埋め込み可能迷走神経刺激装置は、迷走神経を、２４時間／日及び数日／週にわたって、３０秒オン／５分オフ（または、同様）のパターンで「連続的に刺激する」。出願人は、この連続的な刺激は、多くの疾患に対して所要の臨床的利点を提供するためには、必要でないと、判断した。例えば、急性片頭痛発作の治療では、治療パラダイムは、痛みの始まりでの２分間の刺激を行い、１５分後、更に２分間の刺激を行う。てんかんに対して、一日当たり２分の刺激を３回行うことが最適と見られる。しばしば、複数回連続して、２分間刺激が必要とされる。したがって、初期治療プロトコルは、所要の状態に対して大規模な患者集団に対して最適であり得るものに対応する。しかし、治療は、それぞれ特定の患者の反応にしたがって、個別化した基準で変更しても良い。

【0046】

本発明は、迷走神経の刺激、つまり、予防、急性及び補償（リハビリ的）を含む３つのタイプのインターベンションを考慮する。これらの内でも、急性治療は迷走神経刺激の最小の処置を包含し、これは、症状の出現時に開始する。主として、症状を伴う神経伝達の興奮を抑制する自律神経系を求め、係合することを意図している。予防的治療は、急性症状が丁度生じたばかり（そうでない場合でも）のように処置され、また、症状が再発したかのように（そうでない場合でも）一定間隔で繰り返される意味で、急性治療と共通する。他方、リハビリまたは代償治療は、中枢神経系の長期にわたる調節を促進することを試み、新たな神経回路を形成することにより、患者の疾病の結果として生じた不備を補償する。

【0047】

本発明による迷走神経刺激治療は、３０秒から５分、好ましくは約９０秒から約３分でより好ましくは約２分間（それぞれ単一の処置として）の連続周期で実施される。処置が完了した後、一定期間にわたって治療が停止される（後述するように、治療にしたがって）。脳卒中または一過性脳虚血発作を回避するための治療等、予防的処置については、治療は、１週間から所定年数まで続くことがある期間にわたり、１日当たり複数回の処置を施すことが好ましい。特定の実施形態では、治療は、日中の所定時間に、及び／または、１日を通して所定の間隔で複数回の処置が行われる。例示的な実施形態では、治療は以下のうちの１つで行われ、つまり、（１）所定の間隔または時間で３回／日、（２）２回、連続してまたは所定の間隔若しくは時間で５分離して、好ましくは２または３回／日、（３）３回、連続してまたは所定の間隔若しくは時間で５分離して、例えば２または３回／日、または、（４）１〜３回、連続してまたは５分離して、１日当たり４〜６回。治療の開始は、差し迫った脳卒中またはＴＩＡが予測されるときに始めても良く、または、リスクファクタ低減プログラムで、朝、患者が起きた後に開始し、一日を通して実行しても良い。

【0048】

例示的な実施形態では、各治療期間は、連続的にまたは５分離して、患者に対して１〜３回施される。治療セッションは、患者が１日２４時間を通して、時間毎に２回の処置を受けられるように、日中、１５，３０，６０または１２０分毎に処置される。

【0049】

特定の障害に対しては、時刻は、治療間の時間間隔よりも重要である。例えば、青斑核は、１日２４時間中に、不活性期間と活性期間との期間を有する。典型的には、不活性期間は夕方近く、または、患者が眠っているときの真夜中に生じ得る。青斑核で生成される脳内の抑制性神経伝達物質のレベルが減少するのが、不活性期間中である。これは、特定の障害に影響を与え得る。例えば、片頭痛または群発性頭痛を患っている患者は、青斑核の不活性期間の後にこれらの頭痛がすることが多い。これらの障害のタイプに対し、脳内の抑制性神経伝達物質の量が、障害の急性発作を緩和または防ぐために十分高いレベルに維持することができるように、不活性期間中における予防的治療が最適である。

【0050】

これらの実施形態では、予防的治療は、青斑核の不活性期間のタイミングに、複数回／日行うことを包含しても良い。１つの実施形態では、本発明による治療は、１日当たり２〜３回、または、１日当たり２〜３「治療セッション」で施す、１以上の回数分を包含する。治療セッションは、真夜中に及び患者が起きた朝に再度、夕方近くまたは深夜に行われるのが好ましい。例示的な実施形態では、各治療セッションは、１〜４回、好ましくは２〜３回包含し、各回は約９０秒から約３分持続する。

【0051】

他の障害に対して、治療セッション間の間隔は、最も重要であり、これは、出願人が迷走神経の刺激は、脳内の抑制性神経伝達物質レベルに、例えば、少なくとも１時間で、３時間まで、場合によっては８時間までの持続効果を有することが可能であると判断したためである。１つの実施形態では、本発明による治療は、２４時間にわたる間隔で１回以上（すなわち、治療セッション）施すことを包含する。好ましい実施形態では、このような治療セッションは１〜５回で、好ましくは２〜４回の治療セッションである。各治療セッションは、１〜３回含むことが好ましく、それぞれ約６０秒から約３分、好ましくは約９０秒から約１５０秒、より好ましくは約２分持続する。

【0052】

急性脳卒中の治療等の急性の治療に対して、本発明による治療は、１以上の実施形態を有しても良く、（１）症状の発症時に１回、（２）症状の発症時に１回、続いて、５〜１５分の他の回、または、（３）症状の発症時から急性発作が軽減またはなくなるまで、１５分から１時間毎に１回行う。これらの実施形態では、各実行回は、約６０秒から約３分、好ましくは約９０秒から約１５０秒、より好ましくは約２分の間持続するのが好ましい。

【0053】

脳卒中患者のリハビリテーション中に生じるような急性の損傷の長期にわたる治療に対し、この治療は、（１）３回処置／日、（２）２回処置、連続的または５分離して、３ｘ／日、（３）３回処置、連続的または５分離して、２ｘ／日、（４）２または３回処置、連続的または５分離して、１０ｘ／日まで、または、（５）１，２または３回処置、連続的または５分離して、１５，３０，６０または１２０分ごとに行うことを包含しても良い。

【0054】

上記した治療の全てについて、左右側間で交互に治療しても良く、または、特に脳半球で起こる脳卒中若しくは片頭痛の場合に、それぞれ脳卒中−脳半球若しくは頭痛側に対して同側若しくは反対側を治療しても良い。または、単一治療について、一側で１分、続いて反対側で１分治療しても良い。これらの治療パラダイムの変更は、患者ごとに応じて選択しても良い。しかし、刺激プロトコルのパラメータは、患者の症状の異質性に応じて変更しても良いことが理解される。異なる刺激パラメータは、更に、患者の状態変化の経過と共に選択しても良い。好ましい実施形態では、開示した方法及びデバイスは、興奮若しくは不安神経症、または、心拍若しくは血圧の変化等の臨床的に重要な副作用を生じるものではない。

【0055】

予防的治療は、患者が前駆、ハイリスク双安定状態にあるときに最も効果的であり得る。その状態では、患者は同時に正常のまま、または、症状を示すことができ、正常状態と症状との間の選択は、生理的フィードバックネットワークによる変動の増幅にしたがう。例えば、血栓は、ゲルまたは流体相で存在しても良く、変動のフィードバック増幅が相の及び／またはゲル相の体積を変化させる。したがって、血栓は、迷走神経刺激で調整され得る血流及び炎症で影響されるように、血栓の形成に含まれる酵素のネットワークで示される非線形動力学にしたがって、形成されまたは形成されない（ＰＡＮＴＥＬＥＥＶ ＭＡ，Ｂａｌａｎｄｉｎａ ＡＮ，Ｌｉｐｅｔｓ ＥＮ，Ｏｖａｎｅｓｏｖ ＭＶ，Ａｔａｕｌｌａｋｈａｎｏｖ ＦＩ．Ｔａｓｋ−ｏｒｉｅｎｔｅｄ ｍｏｄｕｌａｒ ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｎｅｔｗｏｒｋｓ：ｔｒｉｇｇｅｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｉｎ ｂｌｏｏｄ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ． Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ ９８（９，２０１０）：１７５１−１７６１；Ａｌｅｘｅｙ Ｍ ＳＨＩＢＥＫＯ，Ｅｋａｔｅｒｉｎａ Ｓ Ｌｏｂａｎｏｖａ，Ｍｉｋｈａｉｌ Ａ Ｐａｎｔｅｌｅｅｖ及びＦａｚｏｉｌ Ｉ Ａｔａｕｌｌａｋｈａｎｏｖ．Ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｎｓｅｔ ｖｉａ ｔｈｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｆｅｅｄｂａｃｋ ｏｆ ｆａｃｔｏｒ ＶＩＩ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ ｆａｃｔｏｒ Ｘａ．ＢＭＣ Ｓｙｓｔ Ｂｉｏｌ ２０１０；４（２０１０）：５，ｐｐ．１〜１２）。その結果、脳卒中に対する予防中の迷走神経刺激治療のメカニズムは、血栓によって既に生じている虚血の始まりを引き起こす興奮性神経伝達を刺激が抑制するときに、急性治療中生じるものとは一般的に相違する。それにも関わらず、予防的治療は、更に、最終的には血栓の形成時に生じ興奮を制限するように、興奮性神経伝達を抑制することができ、急性治療は、他の血栓の形成を阻止することができる。

【0056】

このような阻害に関与する回路が図１Ａに示してある。背側迷走神経複合体内の興奮性神経は、その神経伝達物質として一般にグルタミン酸を用いる。背側迷走神経複合体内の神経伝達を阻害するため、本発明は、孤束（ＮＴＳ）の核が有する、抑制性神経伝達物質を生成する組織との双方向接続を使用し、または、ＮＴＳが有する視床下部との接続を使用し、これは、次に、抑制性神経伝達物質を生成する組織に突出する。抑止は、後述する刺激波形の結果として生じる。したがって、最後野と背側運動核のＮＴＳにより、グルタミン酸媒介活性化に対抗する作用は、それぞれ中脳水道周囲灰白質、縫線核及び青斑核からのＧＡＢＡ、及び／または、セロトニン、及び／または、ノルエピネフリンである。図１Ａは、これらの興奮性と抑制性の影響が組み合わされて、背側運動核の出力を調節する方法を示す。同様な影響がＮＴＳ自体内で結合し、ＮＴＳ及び背側運動核の結合した抑制性の影響が一般的な抑制効果を生じる。

【0057】

視床下部またはＮＴＳによる中脳水道周囲灰白質、縫線核及び青斑核内の抑制性回路の活性化も、これらの組織のそれぞれを接続する回路を互いに調節させる。したがって、図１Ａに示すように、中脳水道周囲灰白質は、縫線核及び青斑核に伝達し、青斑核は縫線核に伝達する（ＰＵＤＯＶＫＩＮＡ ＯＬ，Ｃｒｅｍｅｒｓ ＴＩ，Ｗｅｓｔｅｒｉｎｋ ＢＨ．「Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｌｏｃｕｓ ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ ａｎｄ ｄｏｒｓａｌ ｒａｐｈｅ ｎｕｃｌｅｕｓ ｓｔｕｄｉｅｄ ｗｉｔｈ ｄｕａｌ−ｐｒｏｂｅ ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ．」Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ７（２００２）；４４５（１−２）：３７−４２．；ＲＥＩＣＨＬＩＮＧ ＤＢ，Ｂａｓｂａｕｍ ＡＩ．Ｃｏｌｌａｔｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｒｉａｑｕｅｄｕｃｔａｌ ｇｒａｙ ｎｅｕｒｏｎｓ ｔｏ ｆｏｒｅｂｒａｉｎ ｏｒ ｄｉｅｎｃｅｐｈａｌｏｎ ａｎｄ ｔｏ ｔｈｅ ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｎｕｃｌｅｕｓ ｒａｐｈｅ ｍａｇｎｕｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ４２（１，１９９１）：１８３−２００；ＢＥＨＢＥＨＡＮＩ ＭＭ．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｕｃｌｅｕｓ ｒａｐｈｅ ｍａｇｎｕｓ ａｎｄ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｉｓ ｎｕｃｌｅｕｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｐｅｒｉａｑｕｅｄｕｃｔａｌ ｇｒａｙ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ２５２（２，１９８２）：２９９−３０７）。中脳水道周囲灰白質、縫線核及び青斑核も、虚血中に興奮されることになるものを含む脳内の他の多くの場所に突出する。したがって、本発明のこの態様では、急性脳卒中または一過性脳虚血発作中の迷走神経刺激は、中脳水道周囲灰白質、縫線核及び青斑核のその活性化を介する、全体的な神経保護の抑制効果を有する。

【0058】

特に、迷走神経刺激は、島（更に、島的皮質（ｉｎｓｕｌａｒｙ ｃｏｒｔｅｘ）、島皮質または島ローブとしても知られている）として知られている脳の一部及びその前帯状皮質（ＡＣＣ）との接続に対する神経保護としても良い。迷走神経から島及びＡＣＣに導かれる神経回路が図１Ａに示してある。脳卒中患者に対して島の保護は特に重要であり、これは、島に対するダメージが運動コントロール、手及び目運動機能（ｈａｎｄ ａｎｄ ｅｙｅ ｍｏｔｏｒ ｍｏｖｅｍｅｎｔ）、運動学習、嚥下、語音明瞭度、長く複雑な話しかけられた文章に対する処理能力、感覚及び自律機能を含む典型的な脳卒中患者における症状を生じさせることが知られているためである（ＡＮＤＥＲＳＯＮ ＴＪ，Ｊｅｎｋｉｎｓ ＩＨ，Ｂｒｏｏｋｓ ＤＪ，Ｈａｗｋｅｎ ＭＢ，Ｆｒａｃｋｏｗｉａｋ ＲＳ，Ｋｅｎｎａｒｄ Ｃ．Ｃｏｒｔｉｃａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｓａｃｃａｄｅｓ ａｎｄ ｆｉｘａｔｉｏｎ ｉｎ ｍａｎ．Ａ ＰＥＴ ｓｔｕｄｙ． Ｂｒａｉｎ １１７（５，１９９４）：１０７３-１０８４；ＦＩＮＫ ＧＲ，Ｆｒａｃｋｏｗｉａｋ ＲＳ，Ｐｉｅｔｒｚｙｋ Ｕ，Ｐａｓｓｉｎｇｈａｍ ＲＥ （Ａｐｒｉｌ １９９７）．Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｎｏｎｐｒｉｍａｒｙ ｍｏｔｏｒ ａｒｅａｓ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｃｏｒｔｅｘ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ ７７（４，１９９７）：２１６４-２１７４；ＳＯＲＯＳ Ｐ，Ｉｎａｍｏｔｏ Ｙ，Ｍａｒｔｉｎ ＲＥ．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｂｒａｉｎ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｓｗａｌｌｏｗｉｎｇ：ａｎ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄ ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｈｕｍ Ｂｒａｉｎ Ｍａｐｐ ３０（８，２００９）：２４２６-２４３９；ＤＲＯＮＫＥＲＳ ＮＦ．Ａ ｎｅｗ ｂｒａｉｎ ｒｅｇｉｏｎ ｆｏｒ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ ｓｐｅｅｃｈ ａｒｔｉｃｕｌａｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ ３８４（６６０５，１９９６）：１５９-１６１；ＡＣＫＥＲＭＡＮＮ Ｈ，Ｒｉｅｃｋｅｒ Ａ．Ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｓｕｌａ ｔｏ ｍｏｔｏｒ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｓｐｅｅｃｈ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ：ａ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ａ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ．Ｂｒａｉｎ Ｌａｎｇ ８９（２，２００４）： ３２０-３２８；ＢＯＲＯＶＳＫＹ Ａ，Ｓａｙｇｉｎ ＡＰ，Ｂａｔｅｓ Ｅ，Ｄｒｏｎｋｅｒｓ Ｎ．Ｌｅｓｉｏｎ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｏｆ ｃｏｎｖｅｒｓａｔｉｏｎａｌ ｓｐｅｅｃｈ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔｓ． Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉａ ４５（１１，２００７）：２５２５-２５３３；ＯＰＰＥＮＨＥＩＭＥＲ ＳＭ， Ｋｅｄｅｍ Ｇ，Ｍａｒｔｉｎ ＷＭ．Ｌｅｆｔ−ｉｎｓｕｌａｒ ｃｏｒｔｅｘ ｌｅｓｉｏｎｓ ｐｅｒｔｕｒｂ ｃａｒｄｉａｃ ａｕｔｏｎｏｍｉｃ ｔｏｎｅ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ．Ｃｌｉｎ Ａｕｔｏｎ Ｒｅｓ ；６（３，１９９６）：１３１−１４０； ＣＲＩＴＣＨＬＥＹ ＨＤ．Ｎｅｕｒａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｕｔｏｎｏｍｉｃ， ａｆｆｅｃｔｉｖｅ，ａｎｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ． Ｊ． Ｃｏｍｐ． Ｎｅｕｒｏｌ．４９３（１，２００５）：１５４-１６６）。

【0059】

図１Ｃは、脳卒中を患う患者を治療するための本発明の１実施例を示し、ＳＭＮのコンポーネント間の例示的な接続を示す。ここに示すコンポーネントは、小脳（Ｃｅｒｅｂ）、一次運動野（Ｍ１）、前前頭皮質（ＰＦＣ）、外側前運動皮質（ＰＭＣ）、補足運動野（ＳＭＡ）、上頭頂小葉（ＳＰＣ）及び視床（Ｔｈａｌ）である。更に、脳内で対となっているコンポーネントを示してあり、図の左右のコンポーネントは、脳卒中で影響を受ける脳半球内のコンポーネントである。図１Ｄは、脳卒中前のＳＭＮ内の連接に対し、これらのコンポーネント間の興奮及び抑制の相互関係の増減を示す。図１Ｃに示すように、図の左右のコンポーネントは、脳卒中で影響を受ける脳半球内のコンポーネントである（ＲＥＨＭＥ ＡＫ，Ｇｒｅｆｋｅｓ Ｃ．Ｃｅｒｅｂｒａｌ ｎｅｔｗｏｒｋ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｆｔｅｒ ｓｔｒｏｋｅ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｒｏｍ ｉｍａｇｉｎｇ−ｂａｓｅｄ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ ａｎａｌｙｓｅｓ ｏｆ ａｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｒｅｓｔｉｎｇ ｂｒａｉｎ ｓｔａｔｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ．Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ５９１（Ｐｔ １，２０１３）：１７−３１；ＩＮＭＡＮ ＣＳ，Ｊａｍｅｓ ＧＡ，Ｈａｍａｎｎ Ｓ，Ｒａｊｅｎｄｒａ ＪＫ，Ｐａｇｎｏｎｉ Ｇ，Ｂｕｔｌｅｒ ＡＪ．Ａｌｔｅｒｅｄ ｒｅｓｔｉｎｇ−ｓｔａｔｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｆｒｏｎｔｏ−ｐａｒｉｅｔａｌ ｍｏｔｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌ ｓｙｓｔｅｍｓ ｏｎ ｔｈｅ ｐｒｉｍａｒｙ ｍｏｔｏｒ ｎｅｔｗｏｒｋ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｓｔｒｏｋｅ．Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ ５９（１，２０１２）：２２７−２３７）。

【0060】

追加のＳＭＡコンポーネントは、特別な筋肉の動きに包含されることが理解される。例えば、脳卒中後の会話能力の喪失及び回復に含まれるコンポーネントは、補足運動野（ＳＭＡ、図１Ｃ及び１Ｄ参照）、及び、その右ブローカ野（図示しない）との相互作用である（ＳＡＵＲ Ｄ，Ｌａｎｇｅ Ｒ，Ｂａｕｍｇａｅｒｔｎｅｒ Ａ，Ｓｃｈｒａｋｎｅｐｐｅｒ Ｖ，Ｗｉｌｌｍｅｓ Ｋ，Ｒｉｊｎｔｊｅｓ Ｍ，Ｗｅｉｌｌｅｒ Ｃ．Ｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ｌａｎｇｕａｇｅ ｒｅｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｓｔｒｏｋｅ．Ｂｒａｉｎ １２９（２００６）：１３７１-１３８４）。

【0061】

磁気及び電極ベースの神経刺激／調整デバイスの好ましい実施形態の説明

【0062】

次に、迷走神経を刺激するために使用される本発明のデバイスについて説明する。磁気刺激デバイスまたは電極ベースデバイスのいずれもその目的に使用しても良い。図２Ａは、病状を治療するために神経にエネルギのインパルスを送出する、出願人の磁気神経刺激／調整デバイス３０１の概略図である。図示のように、デバイス３０１は、インパルスジェネレータ３１０、インパルスジェネレータ３１０に連結された電源３２０、インパルスジェネレータ３１０と通信しかつ電源３２０に連結された制御ユニット３３０、及び、ワイヤを介してインパルスジェネレータコイル３１０に連結された時期刺激コイル３４１を備えても良い。刺激コイル３４１は、コア材料のトロイダルの回りに巻回されているため、トロイダル形状である。

【0063】

磁気刺激コイル３４１は図２Ａに単一コイルとして示してあるが、実際には、コイルは２つ以上の別個のコイルを備え、それぞれインパルスジェネレータ３１０に直列または並列に接続しても良い。したがって、図２Ａに示すコイル３４１は、デバイスの全ての磁気刺激コイルを集合的に表すものである。後述する好ましい実施形態では、コイル３４１は、実際にインパルスジェネレータ３１０に直列または並列に接続しても良い。

【0064】

図２Ａに、３５１を付したアイテムは、コイル３４１を囲むボリュームであり、導電媒体を充填されている。図示のように、媒体は磁気刺激コイルを囲むだけでなく、更に、体の表面に適用されたときに、ぴったり合うように変形可能である。したがって、導電媒体３５１の外面における湾曲または屈曲は、体の表面の湾曲または屈曲にも対応し、この体に導電媒体３５１が適用され、媒体と体表面とを接触させる。コイル３４１に時間的に変化する電流が流れると、磁場が生成されるが、コイル巻き線がトロイダルであるため、磁場は、空間的にトロイダルの内部に制限される。電場及び渦電流も生成される。電場は、トロイダル空間を超えて患者の体内に延び、患者内に電流及び刺激を生じさせる。ボリューム３５１は、患者の神経または組織を刺激するために必要なコイル３４１を流れる電流を大きく減少するために、目標皮膚面で患者に電気的に接続される。上述する磁気刺激装置の好ましい実施形態では、コイル３４１が接触する導電媒体は、トロイダルを完全に囲むことは必要ない。

【0065】

磁気刺激装置３０１のデザインは、表面電極と共に使用するためにここでも適用され、患者の首の迷走神経等の比較的深い神経を選択的に刺激するために使用される電場を形成することを可能とする。更に、デザインは、皮膚の刺激場所で、患者に与える痛みまたは不快感（ある場合には）は、当該分野で現在知られている刺激デバイスよりも、極めて小さい。逆に、患者の一部における痛みまたは不快感の所与の大きさ（例えば、このような不快感または痛みのそこにおける閾値）に対し、このデザインは皮膚の下側でより大きな貫入深さを達成する。

【0066】

本発明の他の実施形態が図２Ｂに示してあり、これは、病状を治療するために、神経にインパルスエネルギを送出する電極ベースの神経刺激／調整デバイス３０２の概略図である。図示のように、デバイス３０２は、インパルスジェネレータ３１０、インパルスジェネレータ３１０に連結された原電３２０、インパルスジェネレータ３１０と通信し、電源３２０に連結される制御ユニット３３０及びワイヤ３４５を介してインパルスジェネレータ３１０に連結される電極３４０を備える。好ましい実施形態では、同じインパルスジェネレータ３１０、電源３２０及び制御ユニット３３０は、磁気刺激装置３０１または電極ベースの刺激装置３０２の双方に使用しても良く、ユーザは、コイル３４１または電極３４０が取り付けられているかどうかにしたがって、パラメータを変更することができる。

【0067】

一対の電極３４０が図２Ｂに示してあるが、実際には、電極は３またはそれ以上の異なる電極を備え、そのそれぞれが直列または並列にインパルスジェネレータ３１０に接続される。したがって、図２Ｂに示す電極３４０は、デバイスの全ての電極を集合的に表す。

【0068】

図２Ｂの３５０を付したアイテムは、ボリュームであり、電極３４０と接触し、導電媒体を充填されている。本発明の特定の実施形態との関係で上述するように、電極３４０が埋設される導電媒体は、電極を完全に囲む必要はない。更に、好ましい実施形態との関係で後述するように、ボリューム３５０は、目標皮膚面で患者に電気的に接続され、患者の神経または組織を刺激するために達成することが必要な電極３４０を通る電流密度形成する。患者の皮膚面に対する電気接続は、インターフェース３５１を介している。１つの実施形態では、インターフェースは、マイラーの薄いシート等電気絶縁（誘電体）材料で形成される。その場合、患者に対する刺激装置の電気的連結は、容量性である。他の実施形態では、インターフェースは、導電媒体３５０自体または導電若しくは浸透膜等、導電材料を備える。その場合、患者に対する刺激装置の電気的連結は、オーム性である。図示のように、体の表面に適用されたときにぴったりするように変形可能としても良い。したがって、インターフェース３５１の外面における湾曲または屈曲は、体の表面の湾曲または屈曲にも対応し、この体にインターフェース３５１が適用され、媒体と体表面とを接触させる。

【0069】

制御ユニット３３０は、インパルスジェネレータ３１０を制御し、デバイスのコイルまたは電極のそれぞれに対する信号を生成する。信号は、この信号が非侵襲的に目標神経または組織にコイル３４１または電極３４０を介して作用したときに、特定の病状の改善に適切であるように選択される。神経刺激／調整デバイス３０１または３０２は、その機能により、パルスジェネレータと称しても良いことに注意が必要である。双方がＳＨＡＦＦＥＲに対する特許公開公報ＵＳ２００５／００７５７０１及びＵＳ２００５／００７５７０２は、本発明に適用しても良いパルスジェネレータの説明を包含する。例として、パルスジェネレータは、市販もされており、例えば、５３０１ スティーブンスクリーク大通り サンタクララ カルフォルニア州 ９５０５１に住所を有するＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．社のＡｇｉｌｅｎｔ ３３５２２Ａ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ／Ａｒｂｉｔｒａｒｙ Ｗａｖｅｆｏｒｍ Ｇｅｎｅｒａｔｏｒである。

【0070】

制御ユニット３３０は、汎用コンピュータを備えてもよく、１または複数のＣＰＵ、実行可能なコンピュータプログラム（システムのオペレーティングシステムを含む）及びデータ保存及び検索を格納するコンピュータメモリ、磁気ディスク装置とシステムのキーボードとコンピュータマウスとタッチスクリーンと任意の外部供給生理学的信号（図８参照）からの外部信号を受信する通信装置（シリアルまたはＵＳＢポート）、外部から供給されるアナログ信号（図８参照）をデジタル処理するアナログ・デジタルコンバータ、システムの一部を構成するプリンタ及びモデム等の外部装置との間でデータを送受信する通信装置、システムの一部を構成するモニタ上に情報の表示を生成するハードウェア、並びに、上述のコンポーネントを相互接続するバスを備える。したがって、ユーザは、キーボード等のデバイスで、制御ユニット３３０に対して命令をタイピングすることにより、システムを操作し、システムのコンピュータモニタ等のデバイス上でその結果を見ても良く、または、結果をプリンタ、モデム及び／または保存ディスクに送っても良い。システムの制御は、外部から供給された生理学的または環境信号から測定されたフィードバックに基づいても良い。これに代え、制御ユニット３３０は、コンパクトかつ簡単な構造を有し、例えば、ユーザがオン／オフスイッチ及びパワーコントロールホイールまたはノブ使用するだけでシステムを操作しても良い。

【0071】

神経または組織を刺激するパラメータは、パワーレベル、周波数及び列の継続（または、パルス数）を包含する。貫通深さ、強度及び選択性等の各パルスの刺激特性は、電極またはコイルに伝達される電気エネルギの立上り時間及びピークの電気エネルギ、並びに、電極またはコイルで生成される電場の空間的分布に従う。立上り時間及びピークエネルギは、刺激装置及び電極またはコイルの電気特性、並びに、患者内の電流の流れる領域の組織で支配される。本発明の一実施形態では、パルスパラメータは、刺激される神経を囲む詳細な組織を考慮するような方法で設定される。（Ｂａｒｔｏｓｚ ＳＡＷＩＣＫＩ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｓｚｍｕｒｌｏ，Ｐｒｚｅｍｙｓｌａｗ Ｐｌｏｎｅｃｋｉ，Ｊａｃｅｋ Ｓｔａｒｚｙｎｓｋｉ，Ｓｔａｎｉｓｌａｗ Ｗｉｎｃｅｎｃｉａｋ，Ａｎｄｒｚｅｊ Ｒｙｓｚ．Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ Ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ ｏｆ Ｖａｇｕｓ Ｎｅｒｖｅ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．ｐｐ．９２〜９７：Ｋｒａｗｃｚｙｋ，Ａ．Ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ Ｆｉｅｌｄ，Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ：Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ＥＨＥ’０７．Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ＩＯＳ Ｐｒｅｓｓ，２００８）。パルスは、単相、二相または多相であっても良い。本発明の実施形態は、列における各パルスが、同一の刺激間間隔を有する固定周波数、及び、車内の各パルス間隔を変化させることができる変調周波数を包含する。

【0072】

図２Ｃは、本発明の実施形態による、選択した神経の一部または複数部分に適用される刺激、遮断及び／または調整インパルスの例示的な電圧／電流曲線を示す。好ましい実施形態について、電圧及び電流は、刺激装置のコイルまたは電極により、患者内に生成される非侵襲的なものを参照する。図示のように、神経の一部または複数部分に対する遮断及び／または調整インパルス４１０は用の電圧／電流プロファイル４００は、パルスジェネレータ３１０を使用して達成しても良い。好ましい実施形態では、パルスジェネレータ３１０は、電源３２０、及び、例えばプロセッサとクロックとメモリ等を有して、刺激、遮断及び／または調整インパルス４１０を神経に送出するコイル３４１または電極３４０に対するパルス列４２０を生成する制御ユニット３３０を使用して実装しても良い。神経刺激／調整デバイス３０１または３０２は、外部から電力を供給し及び／または再充電し手も良く、または、その自身の電力現３２０を有しても良い。周波数、振幅、デューティサイクル、ハルス幅、パルス形状等の変調信号４００のパラメータは、プログラム可能であることが好ましい。外部通信デバイスは、治療を向上するためにパルスジェネレータプログラミングを変更しても良い。

【0073】

電極またはコイルに対して刺激、遮断及び／または調整インパルスの電圧／電流プロファイルを生成する調整ユニットを実現するデバイスに対する追加または代替手段として、特許公報第ＵＳ２００５／０２１６０６２に開示されたデバイスを採用しても良い。その特許公報は、異なる生物学的及び生物医学的用途の広範囲のスペクトルに対する電磁的または他の形態の電気刺激を作用させる出力信号を生じさせるのに適する多機能電気刺激（ＥＳ）システムを開示しており、これは、非侵襲的に神経を刺激するために電場パルスを形成する。システムは、サイン波、方形または若しくは刃状波、または、単純若しくは複合パルス等の異なる形状を有する信号をそれぞれが生成する複数の異なる信号ジェネレータに連結されるセレクタを有するＥＳ信号ステージを包含し、そのパラメータは、振幅、持続時間、繰り返し率及び他の変数に関して調整可能である。このようなシステムで生成され得る信号はＬＩＢＯＦＦにより公開されている（Ａ．Ｒ．ＬＩＢＯＦＦ．Ｓｉｇｎａｌ ｓｈａｐｅｓ ｉｎ ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ：ａ ｐｒｉｍｅｒ．ｐｐ．１７〜３７：Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ （Ｐａｕｌ Ｊ．Ｒｏｓｃｈ及びＭａｒｋｏ Ｓ．Ｍａｒｋｏｖ，ｅｄｓ．）．ニューヨーク：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ（２００４））。ＥＳステージの選択したジェネレータからの信号は、所要の極性を有する高または低電圧または電流出力を生成するように処理される少なくとも１つの出力ステージに送られ、これにより、出力ステージは、その意図する用途に対して適切な電気刺激信号を得ることができる。更に、システムには測定ステージが設けられ、これは、処置される物質に作用する電気刺激信号、及び、この物質に広がっている優勢な状態を検知する種々のセンサの出力を測定及び表示し、これにより、システムのユーザは、信号を手動調整、または、フィードバックにより自動的に調整させ、ユーザが望むどのようなタイプの電気刺激信号も提供することが可能であり、そして、ユーザは処置される物質上のこの信号の効果を観察することができる。

【0074】

刺激及び／または調節インパルス信号４１０は、治療効果、すなわち選択された神経のいくつかまたは全ての伝達を刺激及び／または調整に影響するように選択された周波数、振幅、デューティサイクル、パルス幅、パルス形状等を有することが好ましい。例えば、周波数は約１Ｈｚ以上で、例えば約１５Ｈｚ〜約１００Ｈｚの間、好ましくは約１５〜５０Ｈｚで、より好ましくは約１５〜３５Ｈｚとしても良い。例示的な実施形態では、周波数は約２５Ｈｚである。変調信号は、例えば１マイクロ秒〜約１０００マイクロ秒で、好ましくは約１００〜４００マイクロ秒、より好ましくは約２００〜４００マイクロ秒等、治療効果に影響するように選択されたパルス幅を有しても良い。例えば、神経の近部の組織内にデバイスで誘導または生成される電場は、約５〜約６００Ｖ／ｍ、好ましくは約１００Ｖ／ｍよりも小さく、より好ましくは約３０Ｖ／ｍよりも小さくても良い。電場の勾配は、約２Ｖ／ｍ／ｍｍよりも大きくても良い。より一般的には、刺激デバイスは、神経を脱分極し、１０００Ｈｚで約８Ｖ／ｍの活動電位伝搬の閾値に到達するために十分な電場を神経の近部に生成する。変調信号は、治療効果に影響するように選択された、例えば約０．２ボルト以上、約０．２ボルト〜約４０ボルト、好ましくは約１〜２０ボルト、より好ましくは約２〜１２ボルトの間等のピーク電圧振幅を有しても良い。

【0075】

開示した刺激装置の目的は、神経線維の選択性及び空間選択性の双方を提供することである。空間選択性は、電極またはコイルのデザインを介して部分的に達成しても良く、神経線維の選択性は、刺激波形のデザインを介して部分的に達成しても良いが、２つのタイプの選択性は、絡み合っている。これは、例えば、波形は、２つの神経が互いに近接しているかどうかに関わらず２つの神経の一方のみを選択的に刺激し得るため、刺激信号を神経の１つにのみに焦点を当てる必要がない（ＧＲＩＬＬ Ｗ及びＭｏｒｔｉｍｅｒ Ｊ Ｔ．Ｓｔｉｍｕｌｕｓ ｗａｖｅｆｏｒｍｓ ｆｏｒ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｎｅｕｒａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．ＩＥＥＥ Ｅｎｇ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．１４（１９９５）：３７５-３８５）。これらの方法は、例えば、局所麻酔薬の使用、加圧、虚血の誘発、冷却、超音波の使用、刺激強度の段階的な増加、軸索の絶対不応期の利用、及び、神経ブロックの適用等の選択的神経刺激を達成するために使用される他の方法を補完する（Ｊｏｈｎ Ｅ．ＳＷＥＴＴ及びＣｈａｒｌｅｓ Ｍ．Ｂｏｕｒａｓｓａ．Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｒｖｅ．Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｍ．Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ ａｎｄ Ｒａｙｍｏｎｄ Ｐ．Ｋｅｓｎｅｒ，ｅｄｓ．Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ．（ニューヨーク，１９８１）ｐｐ．２４３〜２９５）。

【0076】

今まで、神経刺激用の刺激波形パラメータの選択は、高度に経験主義的であり、ここでは、最初に成功したパラメータのセットのいくつかについて、各患者に対する改善したパラメータのセットの発見を目指して変更される。刺激パラメータを選択するためのより効果的なアプローチは、自然に発生する電気波形を取り込む目的で、間接的に刺激しようとしている解剖学的領域の電気活性に近似する刺激波形を選択することと考えられ、例えば、ＴＨＯＭＡＳ ｅｔ ａｌ．による「Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒａｐｙ ｄｅｖｉｃｅ ｕｓｉｎｇ ｌｏｗ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｐｕｌｓｅｓ」と題する特許番号ＵＳ６２３４９５３、及び、ＧＬＩＮＥＲ ｅｔ ａｌ．による「Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｏｒ ａｆｆｅｃｔｉｎｇ ｎｅｕｒａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｎｄ／ｏｒ ｅｆｆｉｃａｃｙ」と題する出願番号ＵＳ２００９０２９９４３５に示唆されている。最適な設定を探して、反復的に刺激パラメータを変更しても良い（特許ＵＳ７８６９８８５， 題名 Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｉｓｓｕｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ，ＢＥＧＮＡＵＤ ｅｔ ａｌによる）。しかし、ここに記載のいくつかの刺激波形は、試行錯誤によって見出され、その後慎重に改善したものである。

【0077】

侵襲的な神経刺激は、典型的には方形波パルス信号を使用する。しかし、出願人は、方形の波形は、過度の痛みを生じさせるため、非侵襲的刺激には理想的ではないことを見出した。先行パルス及び同様な波形変更が、神経刺激波形の選択性を改善する方法として提案されてきたが、出願人は、それが理想的とは見ない（Ａｌｅｋｓａｎｄｒａ ＶＵＣＫＯＶＩＣ，Ｍａｒｃｏ Ｔｏｓａｔｏ及びＪｏｈａｎｎｅｓ Ｊ Ｓｔｒｕｉｊｋ．Ａ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｆｏｒ ｄｉａｍｅｔｅｒ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｆｉｂｅｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｖａｇａｌ ｎｅｒｖｅ：ａｎｏｄａｌ ｂｌｏｃｋ，ｄｅｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ ｐｒｅｐｕｌｓｅｓ ａｎｄ ｓｌｏｗｌｙ ｒｉｓｉｎｇ ｐｕｌｓｅｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ Ｅｎｇ．５（２００８）：２７５-２８６；Ａｌｅｋｓａｎｄｒａ ＶＵＣＫＯＶＩＣ，Ｎｉｃｏ Ｊ．Ｍ．Ｒｉｊｋｈｏｆｆ，及びＪｏｈａｎｎｅｓ Ｊ．Ｓｔｒｕｉｊｋ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ Ｐｕｌｓｅ Ｓｈａｐｅｓ ｔｏ Ｏｂｔａｉｎ Ｓｍａｌｌ Ｆｉｂｅｒ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ Ａｎｏｄａｌ Ｂｌｏｃｋｉｎｇ− Ａ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｙ．ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ５１（５，２００４）：６９８−７０６；Ｋｒｉｓｔｉａｎ ＨＥＮＮＩＮＧＳ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｎｅｒｖｅ Ｆｉｂｅｒｓ：Ａｃｃｏｍｍｏｄａｔｉｏｎ Ｂａｓｅｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ．Ｐｈ．Ｄ．Ｔｈｅｓｉｓ，Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｓｅｎｓｏｒｙ−Ｍｏｔｏｒ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ，オールボー大学，オールボー，デンマーク， ２００４）。

【0078】

出願人は、更に、方形波形のバーストを有する刺激波形は、非侵襲的刺激に対して理想的ではないことを見出した（Ｍ．Ｉ．ＪＯＨＮＳＯＮ，Ｃ．Ｈ．Ａｓｈｔｏｎ，Ｄ．Ｒ．Ｂｏｕｓｆｉｅｌｄ及びＪ．Ｗ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ．Ａｎａｌｇｅｓｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｐｕｌｓｅ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｎ ｃｏｌｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｐａｉｎ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｓｕｂｊｅｃｔｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍａｔｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３５（２／３，１９９１）：３１３−３２１；特許ＵＳ７７３４３４０，題名Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｄｅｓｉｇｎ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ，Ｄｅ Ｒｉｄｄｅｒによる）。しかし、図２Ｄ及び２Ｅに示すように、正弦曲線パルスのバーストは好ましい刺激波形である。ここに示すように、個々の正弦曲線パルスは、τの周期を有し、バーストはＮのこのようなパルスを有する。これに、無信号の期間が続く（バースト間期間）。バーストの後に無音のバースト間期間が続くパターンがそれ自体をＴの周期で繰り返す。例えば、サイン曲線周期τは、約５０〜１０００マイクロ秒（約１〜２０ＫＨｚに相当）の間、好ましくは約１００〜４００マイクロ秒（約２．５〜１０ＫＨｚに相当）の間、より好ましくは約１３３〜４００マイクロ秒（約２．５〜７．５ＫＨｚに相当）、更に好ましくは、約２００マイクロ秒（約５ＫＨｚに相当）としても良く、バースト毎のパルス数はＮ＝１〜２０、好ましくは約２〜１０、より好ましくは約５であり、バーストに続く無音のバースト間期間の全体パターンは、約１０〜１００Ｈｚ、好ましくは約１５〜５０Ｈｚ、より好ましくは２５〜３５Ｈｚ、更に好ましくは約２５Ｈｚに相当する周期Ｔを有しても良い（より小さなＴの値は図２Ｅに示してあり、バーストを認識可能とする）。これらの例示的値がＴ及びτに使用されたときに、波形は、高周波数（１／２００マイクロ秒＝５０００／秒）において、現在行われているように、経皮性の神経刺激波形に包含されるものに比較して、重要なフーリエ係数を包含する。

【0079】

出願人は、迷走神経の刺激に使用されてきたこのような波形を意識していないが、一流のアスリートの筋力増大の手段として筋肉を刺激するために使用されてきている。しかし、筋肉強化の用途に対して、使用される電流（２００ｍＡ）は非常に痛みをもたらし、ここに開示されたものよりも２桁大きい。更に、筋肉強化に使用される信号は、正弦曲線以外（例えば、三角形）でも良く、パラメータτ，Ｎ，Ｔは、上記例示した値と異なる（Ａ．ＤＥＬＩＴＴＯ，Ｍ．Ｂｒｏｗｎ，Ｍ．Ｊ．Ｓｔｒｕｂｅ，Ｓ．Ｊ．Ｒｏｓｅ，Ｒ．Ｃ．Ｌｅｈｍａｎ．Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｑｕａｄｒｉｃｅｐｓ ｆｅｍｏｒｉｓ ｉｎ ａｎ ｅｌｉｔｅ ｗｅｉｇｈｔ ｌｉｆｔｅｒ：ａ ｓｉｎｇｌｅ ｓｕｂｊｅｃｔ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ． Ｉｎｔ Ｊ Ｓｐｏｒｔｓ Ｍｅｄ １０（１９８９）：１８７−１９１；Ａｌｅｘ Ｒ ＷＡＲＤ， Ｎａｔａｌｉｙａ Ｓｈｋｕｒａｔｏｖａ． Ｒｕｓｓｉａｎ Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：Ｔｈｅ Ｅａｒｌｙ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ． Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ８２ （１０，２００２）：１０１９−１０３０；Ｙｏｃｈｅｖｅｄ ＬＡＵＦＥＲ及びＭｉｃｈａｌ Ｅｌｂｏｉｍ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｂｕｒｓｔ Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ａｎｄ Ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｋｉｌｏｈｅｒｔｚ−Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ Ｃｕｒｒｅｎｔｓ ａｎｄ ｏｆ Ｌｏｗ− Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ Ｐｕｌｓｅｄ Ｃｕｒｒｅｎｔｓ ｏｎ Ｓｔｒｅｎｇｔｈ ｏｆ Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ，Ｍｕｓｃｌｅ Ｆａｔｉｇｕｅ， ａｎｄ Ｐｅｒｃｅｉｖｅｄ Ｄｉｓｃｏｍｆｏｒｔ． Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ８８（１０，２００８）：１１６７−１１７６； Ａｌｅｘ Ｒ ＷＡＲＤ． Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｋｉｌｏｈｅｒｔｚ−Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ Ｃｕｒｒｅｎｔ． Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ８９（２，２００９）：１８１−１９０；Ｊ．ＰＥＴＲＯＦＳＫＹ，Ｍ．Ｌａｙｍｏｎ，Ｍ．Ｐｒｏｗｓｅ，Ｓ．Ｇｕｎｄａ，及びＪ．Ｂａｔｔ． Ｔｈｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｏｆ ｃｕｒｒｅｎｔ ｔｈｒｏｕｇｈ ｓｋｉｎ ａｎｄ ｍｕｓｃｌｅ ｄｕｒｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｓｉｎｅ， ｓｑｕａｒｅ， Ｒｕｓｓｉａｎ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｗａｖｅｆｏｒｍｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ３３（２，２００９）：１７０-１８１；特許ＵＳ４１７７８１９，題名Ｍｕｓｃｌｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ａｐｐａｒａｔｕｓ，ＫＯＦＳＫＹ ｅｔ ａｌによる）。バースト刺激も、埋め込み可能なパルスジェネレータに関連して開示されているが、バースティングは神経興奮パターン自体の特徴である（特許ＵＳ７７３４３４０ ＤＥ ＲＩＤＤＥＲによる，題名Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｄｅｓｉｇｎ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ；ＵＳ出願２０１１０１８４４８６ ＤＥ ＲＩＤＤＥＲによる，題名 Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｏｎｉｃ ａｎｄ ｂｕｒｓｔ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｔｏ ｔｒｅａｔ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）。例として、図２Ｄ及び２Ｅに示す電場は、１７Ｖ／ｍのＥ_max値を有しても良く、これは、神経を刺激するために十分であるが、周囲の筋肉を刺激するために必要な閾値よりもかなり低い。

【0080】

高周波数電気刺激も、脊椎の背痛の治療で知られている（特許出願ＵＳ２０１２０１９７３６９，題名Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｈｉｇｈ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｐａｉｎ ｗｉｔｈ ｒｅｄｕｃｅｄ ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ，ＡＬＡＴＡＲＩＳ ｅｔ ａｌ．による；Ａｄｒｉａｎ ＡＬ ＫＡＩＳＹ，Ｉｒｉｓ Ｓｍｅｔ，及びＪｅａｎ−Ｐｉｅｒｒｅ Ｖａｎ Ｂｕｙｔｅｎ． Ａｎａｌｇｅｉａ ｏｆ ａｘｉａｌ ｌｏｗ ｂａｃｋ ｐａｉｎ ｗｉｔｈ ｎｏｖｅｌ ｓｐｉｎａｌ ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ． ポスタープレゼンテーション ＃２０２ ナショナルハーバーで開催された、２０１１年の米国疼痛医学会の会議にて，ＭＤ，３月２４〜２７日，２０１１）。

【0081】

これらの方法は、約１．５ＫＨｚから約５０ＫＨｚの範囲における高周波変調を包含し、これは患者の脊髄領域に作用される。しかし、このような方法は、本発明と相違しており、その理由は、例えば、それらは侵襲的であり、本発明のようにバースト波形を有せず、Ａデルタ及びＣ神経線維を必要としかつこれらの繊維が傷みを生成し、一方、本発明ではなく、それらは、後根レベルで作用される伝導ブロックを有しても良く、一方、本発明は、そのような活動電位を遮断することなく活動電位を刺激しても良く、及び／または、それらは脳脊髄液を通して貫通するために高周波変調の増加能力を有し、これは、本発明には関係しない。実際、１０〜５０ＫＨｚの周波数を使用することで生じる背痛軽減のための同様な説明は、これらの周波数で作用させた電気刺激が痛みを生じさせる神経に対して永久的な損傷を生じさせることであり、一方、本発明は可逆性の効果のみを包含する（ＬＥＥ ＲＣ，Ｚｈａｎｇ Ｄ，Ｈａｎｎｉｇ Ｊ．Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ ｉｎｊｕｒｙ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｈｏｃｋ ｔｒａｕｍａ． Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｍｅｄ Ｅｎｇ ２（２０００）：４７７−５０９）。

【0082】

次に、非侵襲的な迷走神経刺激により、どの神経線維が刺激されるか考察する。図２に示す波形は、例え波形も低周波数（例えば、２５／秒）の成分を包含するとしても、高周波数（例えば、１／２００マイクロ秒＝５０００／秒）で大きなフーリエ成分を有する。経皮的には、Ａベータ、Ａデルタ及びＣ繊維は、典型的には、それぞれ２０００Ｈｚ、２５０Ｈｚ、及び５Ｈｚで励起され、すなわち、２０００Ｈｚ刺激がＡベータ繊維の応答を測定するため、Ａデルタ繊維に対して２５０Ｈｚ、Ｃ繊繊維に対して５Ｈｚを測定するために特別であると説明されている（Ｇｅｏｒｇｅ Ｄ．ＢＡＱＵＩＳ ｅｔ ａｌ． ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＲＥＶＩＥＷ：ＴＨＥ ＮＥＵＲＯＭＥＴＥＲ ＣＵＲＲＥＮＴ ＰＥＲＣＥＰＴＩＯＮ ＴＨＲＥＳＨＯＬＤ （ＣＰＴ）． Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ ２２（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ８，１９９９）：Ｓ２４７−Ｓ２５９）。したがって、非侵襲的刺激の高周波成分は、Ａアルファ及びＡデルタ繊維を好適に刺激し、Ｃ繊維は大部分が刺激されない。

【0083】

しかし、繊維タイプの活性化の閾値は、刺激の振幅にもしたがい、所与の刺激周波数に対して、繊維サイズが減少すると閾値が増加する。電極で固定された神経繊維の活動電位を生成するための閾値は、伝統的にラピックまたはワイスの方程式で記述されており、これは、繊維を特徴つけるパラメータと共に、刺激パルスの幅と振幅とが閾値をどのように決定するか説明する（クロナキシー及び基電流）。ここにおける場合のように、繊維に外部から作用する電場により刺激される神経線維について、パルス振幅及び周波数の機能として閾値を特徴つけることは、より複雑であり、これは、通常、モデルの微分方程式の数値解またはケースバイケースの経験的評価を含む（Ｄａｖｉｄ ＢＯＩＮＡＧＲＯＶ， Ｊｉｍ Ｌｏｕｄｉｎ及びＤａｎｉｅｌ Ｐａｌａｎｋｅｒ． Ｓｔｒｅｎｇｔｈ−Ｄｕｒａｔｉｏｎ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｆｏｒ Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｍｏｄｅｌｓ． Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ １０４（２０１０）：２２３６−２２４８）。

【0084】

例えば、ＲＥＩＬＬＹは、異なる径を有する神経線維の最小刺激閾値を計算するために使用し得るモデル（特に、非線形節点モデルまたはＳＥＮＮモデル）を説明する（Ｊ．Ｐａｔｒｉｃｋ ＲＥＩＬＬＹ． Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｎｅｕｒａｌ ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ． Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ ＡＰＬ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｄｉｇｅｓｔ ９（１，１９８８）：４４−５９）。ＲＥＩＬＬＹの解析によると、本発明の予定する範囲内であるパルス幅（１ｍｓ）を仮定したときに、興奮に対する最小閾値は、有髄Ａ繊維が、２０μｍ径繊維に対して６．２Ｖ／ｍ、１０μｍ繊維に対して１２．３Ｖ／ｍ、５μｍ径繊維に対して２４．６Ｖ／ｍである。これらの閾値はＲＥＩＬＬＹの図で示すように、本発明の波形で生成されるものと僅かに相違しても良いことが理解されており、例えば、本発明は方形パルスよりも正弦曲線を用いることが好ましいからである。Ｂ及びＣ繊維に対する閾値はそれぞれ、Ａ繊維のものよりも２〜３及び１０〜１００倍大きい（Ｍａｒｋ Ａ．ＣＡＳＴＯＲＯ， Ｐａｕｌ Ｂ．Ｙｏｏ， Ｊｕａｎ Ｇ．Ｈｉｎｃａｐｉｅ，Ｊａｓｏｎ Ｊ．Ｈａｍａｎｎ，Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｂ．Ｒｕｂｌｅ，Ｐａｔｒｉｃｋ Ｄ．Ｗｏｌｆ，Ｗａｒｒｅｎ Ｍ．Ｇｒｉｌｌ． Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒｉｇｈｔ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｄｏｇｓ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２２７（２０１１）：６２-６８）。閾値１５Ｖ／ｍの平均的Ａ繊維を前提とすると、Ｂ繊維は３０〜４５Ｖ／ｍの閾値を有し、Ｃ繊維は１５０〜１５００Ｖ／ｍの閾値を有することになる。本発明は、約６〜約１００Ｖ／ｍの範囲の迷走神経に電場を生成するもので、したがって、これは全ての有髄のＡ及びＢ繊維を興奮させるが、無髄のＣ繊維を興奮させるものではない。反対に、てんかんの治療に用いられてきた侵襲的神経刺激装置は、いくらかの患者でＣ繊維を興奮させることが報告されてきた（ＥＶＡＮＳ ＭＳ，Ｖｅｒｍａ−Ａｈｕｊａ Ｓ，Ｎａｒｉｔｏｋｕ ＤＫ， Ｅｓｐｉｎｏｓａ ＪＡ．Ｉｎｔｒａｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｈｕｍａｎ ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃａｎｄ １１０（２００４）：２３２−２３８）。

【0085】

本発明のデバイスは、Ａ及びＢ神経線維を刺激し得るが、最も大きなＡ繊維（Ａデルタ）及びＢ繊維を刺激しないように用いても良いことが理解される。特に、刺激装置の振幅が、望ましくない副作用が発生し始めるポイントまで増加する場合、デバイスのオペレータは、単に振幅を低減してこれらの影響を避けても良い。例えば、気管支収縮に応答する迷走神経遠心繊維は、Ｂ繊維のこれらの範囲の伝導速度を有することが観察されてきた。これらの実験では、気管支収縮作用は，Ｂ繊維が興奮したときにのみ生じ、Ｃ繊維が回復する前に最大となる（Ｒ．Ｍ．ＭｃＡＬＬＥＮ及びＫ．Ｍ．Ｓｐｙｅｒ． Ｔｗｏ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｖａｇａｌ ｐｒｅｇａｎｇｌｉｏｎｉｃ ｍｏｔｏｎｅｕｒｏｎｅｓ ｐｒｏｊｅｃｔｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ｈｅａｒｔ ａｎｄ ｌｕｎｇｓ． Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８２（１９７８）：３５３−３６４）。開示したデバイスでの適正な刺激は気管支収縮に副作用を生じないため、振幅が適正に設定されている場合には、明らかに気管支収縮Ｂ繊維は活性化されている可能性はない。更に、徐脈またはＰＲ間隔が延長していないことは、心臓の遠心性のＢ線維が刺激されていないことを示唆する。同様に、Ａデルタ求心性神経は、生理的にＣ繊維のように作用し得る。開示のデバイスでの刺激は、頸静脈Ａ繊維またはＣ繊維で生成される侵害受容作用を生成しないため、振幅が適切に設定されている場合には、明らかに、Ａデルタ線維は刺激されないことがある。

【0086】

上述の説明を概略すると、迷走神経線維の信号伝達を十分に刺激及び／または調整するエネルギのインパルスの送出は、興奮性神経伝達物質を抑止し、脳のより高位のより正常な活性化を生じ、これらの多くは休止状態ネットワークの構成成分である。最も可能性の高い機序は、Ｃ繊維の刺激を含まず、求心性神経線維の刺激は、神経経路を活性化し、ノルエピネフリン、及び／またはセロトニン及び／またはＧＡＢＡを放出させる。

【0087】

変調信号４００を生成するためにフィードバックの使用は、特に、フィードバックが、患者から自然に発生する経時的に変化する非周期的な生理的信号を測定するセンサから生成される場合、周期的でない信号となる。実際、患者から自然に発生する生理的信号に大きな変動がないことは、通常、患者が不健康であることの指標であると考えられる(図８)。これは、患者の生理的変数を調整する病理的制御システムが、２以上の可能な安定状態の１つのみの回りに捕捉され、したがって、外部及び内部ストレスに正常に応答することができなかったことがある。したがって、フィードバックが変調信号４００を生成するために使用されない場合でも、健康的な人に自然に生じる変動をシミュレートするように、非周期的な態様で信号を人工的に調整するために有益となる。したがって、刺激信号の雑音調節は、病理学的、生理学的制御システムをリセットさせ、または、確率共鳴として知られている機構を通して、非線形相転移を受けることがある（Ｂ．ＳＵＫＩ，Ａ．Ａｌｅｎｃａｒ，Ｍ．Ｋ．Ｓｕｊｅｅｒ，Ｋ．Ｒ．Ｌｕｔｃｈｅｎ，Ｊ．Ｊ．Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｊ．Ｓ．Ａｎｄｒａｄｅ，Ｅ．Ｐ．Ｉｎｇｅｎｉｔｏ，Ｓ．Ｚａｐｐｅｒｉ，Ｈ．Ｅ．Ｓｔａｎｌｅｙ，Ｌｉｆｅ−ｓｕｐｐｏｒｔ ｓｙｓｔｅｍ ｂｅｎｅｆｉｔｓ ｆｒｏｍ ｎｏｉｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ ３９３（１９９８）１２７−１２８；Ｗ Ａｌａｎ Ｃ ＭＵＴＣＨ，Ｍ Ｒｕｔｈ Ｇｒａｈａｍ，Ｌｉｎｄａ Ｇ Ｇｉｒｌｉｎｇ及びＪｏｈｎ Ｆ Ｂｒｅｗｓｔｅｒ． Ｆｒａｃｔａｌ ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｉｎｕｓ ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ． Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００５，６：４１，ｐｐ．１〜９）。

【0088】

したがって、本発明の一実施形態では、フィードバック付きまたは無しの変調信号は、選択した神経線維を、１つまたは複数刺激パラメータ（電力、周波数及びここに記載の他のもの）が、選択しまたは最も新しいそのパラメータの現行平均値に対応する平均を有する統計的分布をサンプリングし、その後にパラメータの値をランダムにサンプリングした値に設定することにより変更されるように、選択した神経線維を刺激する。サンプリングされた統計的分布は、ガウス分布及び１／ｆを備え、記録された自然に発生するランダムな時系列から、または、計算式によって得られる。パラメータ値は、そのように定期的に、または、他の統計的分布のサンプリングによりランダムに選択された時間間隔で変更され、選択された平均及び変動係数を有し、サンプリングされた分布は、ガウス分布及び指数関数を有し、記録された自然に発生するランダムな時系列からまたは計算式によって得られる。

【0089】

他の実施形態では、本発明によるデバイスは「ペースメーカ」タイプの形態で提供され、電気インパルス４１０は、神経の選択した領域に、間欠的な原則で、刺激デバイスで発生され、患者に神経の低反応性を形成する。

【0090】

磁気刺激装置の好ましい実施形態

【0091】

磁気刺激コイル３４１の好ましい実施形態は、高透磁率の材料（例えば、Ｓｕｐｅｒｍｅｎｄｕｒ）を有するコアの回りのトロイダル巻き線を有し、導電性媒体内に埋設される。高透磁率のトロイダルコイルは、理論的には、経頭蓋（ＴＭＳ）及び他の形態の磁気刺激に必要な電流を大きく低減することを示すが、トロイドが導電媒体内に埋設され、空気界面がない場合のみである（Ｒａｆａｅｌ ＣＡＲＢＵＮＡＲ及びＤｏｍｉｎｉｑｕｅ Ｍ．Ｄｕｒａｎｄ．Ｔｏｒｏｉｄａｌ ｃｏｉｌ ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｒｖｅｓ． ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ４８（４，２００１）：４３４−４４１；Ｒａｆａｅｌ Ｃａｒｂｕｎａｒｕ ＦＡＩＥＲＳＴＥＩＮ，Ｃｏｉｌ Ｄｅｓｉｇｎｓ ｆｏｒ Ｌｏｃａｌｉｚｅｄ ａｎｄ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ． Ｐｈ．Ｄ． Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ， Ｃａｓｅ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｒｅｓｅｒｖｅ，１９９９年５月（ＵＭＩ Ｍｉｃｒｏｆｏｒｍ Ｎｕｍｂｅｒ：９９４０１５３，ＵＭＩ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ ＭＩ））。

【0092】

Ｃａｒｂｕｎａｒｕ及びＤｕｒａｎｄが、そのようなデバイスで経皮的に患者に電気的刺激を与えることが可能であることを実証したが、神経を刺激するための一般的な電場を形成するようなデバイスの開発は試みていない。特に、それらのデバイスで生成され得る電場は、患者内の任意の与えられた刺激深度で半径方向に対象であるものに制限されている（すなわち、２つの変数、ｚ及びローが、場の位置を特定するために使用されており、ｘ，ｙ，及び、ｚではない）。これは、重大な制限であり、その公報の図６に指摘されている欠陥、つまり、大きな刺激深度で、「長い軸索に対する閾値電流（デバイスのコイル内）が、コイルの刺激電流よりも大きい。これらの軸索の刺激が、屈曲部または組織の導電性が不均質等の低閾値ポイントでのみ可能である。」ことになる。したがって、それらのデバイスに対して、神経の近部における電場またはその勾配を増大するために、考慮されるパラメータを変更することは、場の生理学的効果を制限させることになることがあり、刺激の場の空間的範囲が、目標とする神経の機能を調節するためには不十分となることがある。更に、そのような長い軸索は、ここに開示するように、まさに、治療的介入で刺激しようとするものである。

【0093】

したがって、本発明は、このような長い神経に対して平行に配向することのできる長い電場を形成することを目的とする。ここで使用される用語「電場を形成」は、患者内の所与の刺激深度で一般に半径方向に対象的ではない電場またはその勾配、特に、細長くまたは指状に特徴がある場、更に、いくつかの方向における場の強さが１よりも多くの空間的最大値（すなわち、バイモダルまたはマルチモダル）を示し、その最大値間の組織が、横断する誘導電流を制限される領域を有する場を形成することを意味する。電場の形成は、その中に重要な電場が存在する領域に外接すること、及び、その領域内の電場の方向を設定することの双方を指す。電場の形成は、ＳＩＭＯＮ ｅｔ ａｌ．に対する「磁気刺激デバイス及び治療方法」と題し、同一人に譲渡された出願ＵＳ２０１１０１２５２０３（出願番号１２／９６４０５０）に記載されており、参照することにより、ここに包含される。

【0094】

したがって、本発明は、ＣＡＲＢＵＮＡＲＵ及びＤｕｒａｎｄにより開示された、患者を経皮的に刺激するために使用される電場を意図的に形成することによるデバイスとは相違する。一方、ＣＡＲＢＵＮＡＲＵ及びＤｕｒａｎｄ公報のトロイドは、均質導電性半空間内に浸漬されており、これは本発明については、必要ないケースである。本発明は、全体的に、デバイスのコイルと患者の皮膚との間にいくつかの連続的導電路を有することになるが、導電媒体は全体的にコイルを浸漬する必要はなく、導電媒体内に絶縁ボイドを有しても良い。例えば、デバイスが２つのトロイドを包含すると、導電材料はトロイドのそれぞれを患者の皮膚に接続するが、導電材料が各トロイドに接続されて、患者に接触する面間に、絶縁ギャップ（空気または他の絶縁体から）が存在することがある。更に、皮膚に接触する導電材料の領域は、虹彩絞り等の開口調節機構を使用して可変としても良い。他の実施例として、コイルが、積層されたコア材料の回りに巻回されると、コアがデバイスの導電材料に接触した状態で、積層間の誘導電流を患者の皮膚の表面の方向に導くように、積層が導電材料内に延びても良い。他の実施例として、導電材料は、患者の皮膚に接触する前に、絶縁されたメッシュの開口を挿通し、これにより、電場最大値の列を形成しても良い。

【0095】

上記引用の論文では、Ｃａｒｂｕｎａｒｕ−ＦＡＩＥＲＳＴＥＩＮは、ＫＣｌ溶体内の寒天以外に導電材料を使用する試みはなされておらず、また、その容器から導電材料が漏出することなく、都合よくかつ安全に患者の皮膚に適用することができるデバイスを考案する試みをなされていない。したがって、本発明の目的は、導電材料の導電性を適用し、境界状態を選択し、これにより、上述のように電場及び電流を形成するだけでなく、体の任意の表面に実際的に適用することのできるデバイスを作成する導電材料を開示することである。導電媒体を収容する容器の容積は、図２Ａに３５１としてある。導電媒体３５１の容器の使用は、現在の磁気刺激装置を使用して生成されるものに相当するが、磁気刺激コイルに慣例的に適用される電流の約０．００１パーセントから約０．１パーセントである組織内に電場（及び、電場勾配及び電流）を皮膚に生成（誘導）することを可能とする。これは、コイル（複数を含む）の最小加熱及びより深い組織の刺激を可能とする。しかし、導電媒体を患者の表面に適用することは、実際には実行が困難であり、これは、組織外形（頭、腕、脚、首等）が平坦でないからである。この問題を解決するため、本発明の好ましい実施形態では、トロイダルコイルは、以下に説明するように、筋肉組織とほぼ同じ導電性を有する導電媒体を充填された組織内に埋設される。

【0096】

本発明の１つの実施形態では、容器は孔を有し、したがって、導電材料（例えば、導電ゲル）をこの孔を通して患者の皮膚に物理的に接触することが可能である。例えば、導電媒体３５１は、コイルを囲み、ゲルデオドラント（例えば、Ｄｉａｌ社、１５５０１ Ｎ． Ｄｉａｌ Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ， Ｓｃｏｔｔｓｄａｌｅ ＡＺ ８５２６０によるライドガードクリアゲル（Ｒｉｇｈｔ Ｇｕａｒｄ Ｃｌｅａｒ Ｇｅｌであり、その１つの合成物は、アルミニウムクロロハイドライト、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリジメチルシロキサンシリコンオイル、シクロメチコン、エタノール／ＳＤアルコール４０、ジメチコーンコポリオール、アルミニウムジルコニウムテトラクロロハイドレックスグリシン、および水）の近似粘度及び機械的粘稠度を有する導電性ゲルを充填されるチャンバを有しても良い。従来の電極ゲルよりも粘度の低いゲルが、チャンバに保持され、患者の皮膚に接触するデバイスの端部の開口にメッシュを設けてある。ゲルは漏出せず、簡単なねじ駆動ピストンを省略することができる。

【0097】

他の実施形態では、容器自体は導電性エラストマ（例えば、乾燥したカーボンが充填されたシリコーンエラストマ）で形成され、患者との電気接触は、エラストマ自体を通し、場合によっては、導電材料の追加の外側コーティングを通して行われる。発明のいくつかの実施形態では、導電媒体は、導電ゲルまたは導電粉末を充填されたバルーンでも良く、あるいは、バルーンは変形可能な導電性エラストマから構築しても良い。バルーンは、皮膚表面に適合し、空気を除去し、したがって、高インピーダンス整合及び組織内の大きな電場の伝導を可能とする。ＰＨＩＬＬＩＰＳ ｅｔ ａｌ．による特許第ＵＳ７５９１７７６に記載のような、磁気刺激装置及び刺激コイルと題するデバイスは、コイル自体を体の外形に適合するが、好ましい実施形態では、このような湾曲コイルは、更に、皮膚に隣接するように変形する導電媒体を充填された容器により、囲まれる。

【0098】

寒天は、導電媒体の一部として使用することが可能であるが、時間の経過で劣化し、皮膚に対して使用することは理想的ではなく、患者及び刺激コイルの洗浄に困難であるため、好ましくはない。導電媒体として４Ｍ ＫＣｌ溶液の寒天を使用することが、上記引用した論文に言及されており、すなわち、Ｒａｆａｅｌ Ｃａｒｂｕｎａｒｕ ＦＡＩＥＲＳＴＥＩＮ，Ｃｏｉｌ Ｄｅｓｉｇｎｓ ｆｏｒ Ｌｏｃａｌｉｚｅｄ ａｎｄ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ． Ｐｈ．Ｄ． Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ， Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｃａｓｅ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｒｅｓｅｒｖｅ，１９９９年５月、１１７頁（ＵＭＩ Ｍｉｃｒｏｆｏｒｍ Ｎｕｍｂｅｒ：９９４０１５３，ＵＭＩ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ ＭＩ）。しかし、導電媒体が任意配向を有する患者の皮膚の全体的に非平坦な外形に適合するのを可能とするために、その公報は寒天を導電エラストマバルーン、または、他の変形可能な容器内に配置することは述べていない、または示唆していない。実際、その公報は、導電溶液を充填された容器内に浸漬されるようにコイルを説明する。コイル及び容器は、垂直方向に配向された体表面に配置された場合、それから、導電溶液は漏出し、その配向内で体表面を刺激することを不可能とする。反対に、本発明は、任意配向を有する体表面を刺激することが可能である。

【0099】

その論文は、寒天を患者の皮膚と接触させる分配方法について何も言及していない。電解ゲルの層が、皮膚とコイルとの間に適用されることは言及されてきたが、しかし、公報にはその構成は明瞭に説明されていない。特に、寒天と接触する電解ゲルの説明はなされていない。

【0100】

導電媒体として寒天を使用することよりむしろ、コイルは、代わりに、１〜１０％ＮａＣｌ等の導電媒体内に浸漬可能であり、人組織に対する導電インターフェースに接触することができる。このようなインターフェースは、電流がコイルから組織内に流れることを可能とし、媒体で囲まれたトロイドを支え、完全に密封される。したがって、インターフェースは、導電媒体（例えば、生理食塩水）を、それを介してゆっくり漏洩するのを可能とし、皮膚に対して電流が流れるのを可能とする材料である。複数のインターフェースを以下のように開示する。

【0101】

１つのインターフェースは、２９４００レイクランド大通り，ウィクリフ，オハイオ州４４０９２に住所を有するＬｕｂｒｉｚｏ社のＴｅｃｏｐｈｌｉｃ等の親水性導電材料を包含する。これは、水中でその重さの１０〜１００％を吸収し、高度の導電性とし、一方、最小量の流体流のみを可能とする。

【0102】

インターフェースとして使用され得る他の材料は、標準のＥＥＧ、ＥＫＧ及びＴＥＮＳ電極で使用されるようなヒドロゲルである（Ｒｙｌｉｅ Ａ ＧＲＥＥＮ，Ｓｕｎｇｃｈｕｌ Ｂａｅｋ，Ｌａｕｒａ Ａ Ｐｏｏｌｅ−Ｗａｒｒｅｎ及びＰｅｎｎｙ Ｊ Ｍａｒｔｅｎｓ． Ｃｏｎｄｕｃｔｉｎｇ ｐｏｌｙｍｅｒ−ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ ｆｏｒ ｍｅｄｉｃａｌ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ． Ｓｃｉ． Ｔｅｃｈｎｏｌ． Ａｄｖ． Ｍａｔｅｒ． １１（２０１０）０１４１０７（１３ｐｐ））。例えば、次の低刺激性、静菌性電極ゲル、すなわち、２８６ エルドリッジ通り， フェアフィールド ニュージャージー州 ０７００４に住所を有するＰａｒｋｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．社のＳＩＧＮＡＧＥＬ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ Ｇｅｌであっても良い。

【0103】

第３のタイプのインターフェースは、コンデンサの製造に使用されるような高誘電率の非常に薄い材料で作っても良い。例えば、Ｍｙｌａｒは、サブミクロンの厚さで、約３の誘電率を有することができる。したがって、数キロヘルツ以上の刺激周波数で、Ｍｙｌａｒは、皮膚自体に相当するインピーダンスを有するため、それを通して信号を容量結合する。したがって、トロイドと組織から埋設された溶液とを分離し、電流を通過可能とする。

【0104】

図２Ａの磁気刺激コイル３４１の好ましい実施形態は、２つのトロイドを並べて使用し、２つのトロイダルコイルに反対方向の電流を流すことにより、トロイダルコイルの囲む必要のある導電材料の容積を減少する。この構成では、誘導電流は１つのトロイドのルーメンから組織を通って流れ、他のルーメンを介して戻り、トロイドの導電媒体内に回路を完成する。したがって、一対のコイル間の間隙から近くに位置するトロイド外側の外側の回りに、導電媒体の最小スペースが必要である。この構成における２つのトロイドを使用する追加の利点は、このデザインはその間の電場勾配の大きさが大きく増大し、これは、迷走神経及び他の抹消神経のように長く、真っすぐな軸索を興奮させるために重要である。

【0105】

磁気刺激デバイスのこの好ましい実施形態は、図３に示してある。図３Ａ及び３Ｂはそれぞれトロイダル磁気刺激器３０の外面の上部及び底部の図を記載する。図３Ｃ及び３Ｄは、それぞれ刺激器の内側を露出するために、その長手方向軸に沿って切り取った後の、トロイダル磁気刺激器３０の上部及び底部の図を記載する。

【0106】

図３Ａ〜３Ｄは、神経または組織刺激位置で、導電ゲルを刺激器の内側から患者の皮膚の表面に通すことができる開口を有する網３１を示す。したがって、開口３１を有する網は、患者の皮膚に適用する刺激器の一部である。

【0107】

図３Ｂ〜３Ｄは、刺激器３０の反対側端部の開口を示す。開口の１つは、刺激コイル（複数を含む）からインパルスジェネレータ（図２Ａの３１０）にワイヤを挿通する電子回路用ポート３２である。第２開口は、導電ゲルポート３３であり、これを通して導電ゲルが刺激器３０内に導入され、ねじ駆動ピストンアームが導入されて網３１を通して導電ゲルを分配する。ゲル自体は、円筒状であるが、導電媒体チャンバ３４内に連結されており、これは図３Ｃ及び３Ｄに示してある。導電媒体チャンバ３４の深さは、刺激器の長手方向軸のほぼ高さであり、デバイスで誘導される電場及び電流の強さに影響する（Ｒａｆａｅｌ ＣＡＲＢＵＮＡＲＵ及びＤｏｍｉｎｉｑｕｅ Ｍ． Ｄｕｒａｎｄ． Ｔｏｒｏｉｄａｌ ｃｏｉｌ ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｒｖｅｓ． ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ． ４８（４，２００１）：４３４−４４１）。

【0108】

図３Ｃ及び３Ｄは、トロイダルコア３６の回りに巻回されたワイヤ３５のコイルを示し、高透磁率材料（例えば、Ｓｕｐｅｒｍｅｎｄｕｒ）を有する。コイル３５のリードワイヤ（図示しない）が、刺激コイル（複数を含む）から、電子回路ポート３２を介してインパルスジェネレータ（図１の３１０）に通る。異なる回路構成が考えられる。コイル３５のそれぞれの別個のリードワイヤがインパルスジェネレータに接続（すなわち、平行接続）される場合、及び、コイルの対がコアの回りに同じ利き手で巻回される場合、電流が２つのコイルを通して反対方向に流れるようにデザインされる。一方、コイルがコアの回りを利き手と反対の手で巻回される場合、コイルのリードワイヤがインパルスジェネレータに直列に接続され、または、インパルスジェネレータに並列に接続される場合、両コイルを通して同じ方向に電流が流れるようにデザインされる。

【0109】

図３Ｃ及び３Ｄに示すように、コイル３５及びコイルがその周りに巻回されるコア３６は、導電ゲルが患者の皮膚の表面に通る開口を有する対応する網３１にできる限り最適な位置に近接して装着される。図３Ｄに示すように、各コイル及びその回りにコイルが巻回されるコアは、その自身のハウジング３７内に装着され、その機能はコイル及びコアに対する機械的な支持を行うこと及びコイルをそれに隣接するコイルから電気的に絶縁することである。このデザインで、誘導電流は、１つのトロイドのルーメンから組織を通って流れ、他のルーメンを介して戻り、トロイドの導電媒体内に回路を完成する。

【0110】

径の異なるトロイダルコイル及び窓は、異なる用途に好ましいことがある。一般的な用途に対して、コアの外径は典型的には１〜５ｃｍ、内径は典型的には外径の０．５〜０．７５でも良い。コアの回りのコイルの巻き線は、コアの径に従い、及び、所要のコイルインダクタンスに従い、その数は典型的には３〜２５０としても良い。

【0111】

磁気刺激器の信号ジェネレータは、商用システム（Ｃｈｒｉｓ ＨＯＶＥＹ及びＲｅｚａ Ｊａｌｉｎｏｕｓ，ＴＨＥ ＧＵＩＤＥ ＴＯ ＭＡＧＮＥＴＩＣ ＳＴＩＭＵＬＡＴＩＯＮ，Ｔｈｅ Ｍａｇｓｔｉｍ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ， Ｓｐｒｉｎｇ Ｇａｒｄｅｎｓ，Ｗｈｉｔｌａｎｄ，Ｃａｒｍａｒｔｈｅｎｓｈｉｒｅ，ＳＡ３４ ０ＨＲ，英国，２００６）、及び、制御ユニット３３０、インパルスジェネレータ３１０及び電源３２０のカスタムデザイン用として説明してきた。（Ｅｒｉｃ ＢＡＳＨＡＭ，Ｚｈｉ Ｙａｎｇ，Ｎａｔａｌｉａ Ｔｃｈｅｍｏｄａｎｏｖ，及びＷｅｎｔａｉ Ｌｉｕ．、Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｉｓｓｕｅ：Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍ Ｄｅｓｉｇｎ．ｐｐ．２９３〜３５２，Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ Ｎｅｕｒａｌ Ｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ １，Ｄｅｖｉｃｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｄ． Ｚｈｏｕ ａｎｄ Ｅ．Ｇｒｅｅｎｂａｕｍ，ｅｄｓ．，ニューヨーク：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ（２００９）；特許番号ＵＳ７７４４５２３，題名Ｄｒｉｖｅ ｃｉｒｃｕｉｔ ｆｏｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｍ． Ｅｐｓｔｅｉｎによる；特許番号ＵＳ５７１８６６２，題名Ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌｓ ｏｒ ｔｉｓｓｕｅ，Ｒｅｚａ Ｊａｌｉｎｏｕｓによる；特許番号ＵＳ５７６６１２４，題名Ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏ−ｍｕｓｃｕｌａｒ ｔｉｓｓｕｅ，Ｐｏｌｓｏｎによる）従来の磁気神経刺激器は、５０００アンペア以上の放電電流を生成する高電流インパルスジェネレータを使用し、これは刺激コイルを通過し、これにより、磁気パルスを生成する。典型的には、変圧器がインパルスジェネレータ３１０のキャパシタを充電し、これは、更に、望ましくない電気的過渡現象の効果を制限する回路素子を包含する。キャパシタの充電は、制御ユニット３３０の制御下であり、これは、キャパシタ電圧、電力及びユーザがセットした他のパラメータ等、並びに、適切な動作を確保する装置内の様々な安全インターロックからの情報を受け、更に、ユーザが刺激を作用させようとするときに、電子スイッチ（例えば、制御された整流器）を介して、キャパシタはコイルを通して放電される。

【0112】

インパルスジェネレータに、異なる時間で放電することが可能なキャパシタ列を追加することで、より大きな柔軟性を得ることができる。したがって、キャパシタの再充電を、列内の他のキャパシタを放電する間に、実行するように、列内のキャパシタを順に放電することにより、インパルス速度をより高速にし得る。更に、他のキャパシタを順に放電する間に、いくつかのキャパシタを放電し、キャパシタを、様々な抵抗を有する抵抗器を介して放電し、放電の極性を制御することにより、制御ユニットは、任意関数に近似するパルス形状を合成しても良い。

【0113】

磁気刺激器のインパルスジェネレータ、制御ユニット及び刺激コイルのデザイン及び使用方法は、比較可能な完全に電気的神経刺激装置のインパルスジェネレータ、制御ユニット及び電極（リード付き）のデザイン及び使用方法により、情報を与えられるが、磁気刺激器のデザイン及び使用方法は、多くの特別な考慮事項を考慮し、完全に電気的刺激方法の知識を磁気刺激方法に移送することを全体的に直接的にしないことを考慮する必要がある。このような考慮は、刺激の解剖学的位置の決定、及び、適切なパルス形状の決定を包含する（ＯＬＮＥＹ ＲＫ，Ｓｏ ＹＴ， Ｇｏｏｄｉｎ ＤＳ， Ａｍｉｎｏｆｆ ＭＪ．Ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｍａｇｎｅｔｉｃ ａｎｄ ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｒｖｅｓ． Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ １９９０：１３：９５７-９６３；Ｊ． ＮＩＬＳＳＯＮ，Ｍ．Ｐａｎｉｚｚａ，Ｂ．Ｊ．Ｒｏｔｈ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ｓｉｔｅ ｏｆ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｒｖｅ，Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｐｈｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ８５（１９９２）：２５３−２６４；Ｎａｆｉａ ＡＬ−ＭＵＴＡＷＡＬＹ，Ｈｕｂｅｒｔ ｄｅ Ｂｒｕｉｎ，及びＧａｒｙ Ｈａｓｅｙ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｐｕｌｓｅ ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ｏｎ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２０（５）：３６１〜３７０，２００３）。

【0114】

更に、磁気刺激コイルを使用することの潜在的な実質的不都合は、長時間にわたって使用したときに、過熱することがあることである。上述のトロイダルコイル及び導電媒体の容器の使用は、この潜在的な不都合に対処する。しかし、刺激コイルと神経組織との間の連結が不十分であるため、それにも関わらず、電場閾値に達するために大きな電流が必要である。高い繰り返し速度で、これらの電流は、電力レベル並びにパルス持続時間及び速度にしたがって、数秒から数分で許容できないレベルまでコイルを加熱することができる。加熱を克服する２つの方法は、流水でコイルを冷却しまたはフェライトコアを使用して磁場を増大すること（したがって、小電流を可能とする）である。高刺激周波数で比較的長い治療時間を必要とするいくつかの用途について、これらの２つのアプローチはいずれも適切ではない。水冷コイルは、数分で過熱する。フェライトコアコイルは、電流及びフェライトコアの熱容量がより低いため、よりゆっくり加熱するが、よりゆっくり冷却し、冷却水が流れるボリュームをフェライトコアが占めるため、水冷却はできない。

【0115】

この問題に対する解決は、強磁性流体のように、懸濁液中に磁性粒子を含有する流体、または、磁気粘性流体を冷却材料として使用することである。磁性流体は、キャリア流体、通常は有機溶剤または水に懸濁したナノスケールの強磁性体またはフェリ磁性粒子を有するコロイド混合物である。強磁性体ナノ粒子は、界面活性剤を被覆して凝集（ファンデルワールス力及び磁力による）を阻止してある。強磁性流体は、水よりも熱容量が大きく、したがって、より良い冷却材として作用する。更に、流体は、フェライトコアとして作用し、磁界強度を増大する。更に、強磁性流体は常磁性であるため、キュリーの法則にしたがい、したがって、より高温で磁性がより小さくなる。磁気刺激コイルで形成される強い磁界は、高温の強磁性流体よりも、冷たい強磁性流体を引き付け、したがって、加熱された強磁性流体をコイルから離隔させる。したがって、冷却はコイルを介する強磁性流体のポンピングを必要としないが、冷却のために簡単な対流システムのみを必要とすることになる。これは、追加のエネルギ入力を必要としなくても良い効果的な冷却方法である（特許番号ＵＳ７３９６３２６及び公開出願ＵＳ２００８／０１１４１９９，ＵＳ２００８／０１７７１２８，及びＵＳ２００８／０２２４８０８，全ての題名Ｆｅｒｒｏｆｌｕｉｄ ｃｏｏｌｉｎｇ ａｎｄ ａｃｏｕｓｔｉｃａｌ ｎｏｉｓｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｓ，それぞれＧｈｉｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｒｉｅｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｒｉｅｈｌ ｅｔ ａｌ．及びＧｈｉｒｏｎ ｅｔ ａｌ．による）。

【0116】

磁気粘性流体は、強磁性流体と同様であるが、より大きな磁性粒子を包含し、強磁性流体の単一磁区よりも、多磁区を有する。（特許番号ＵＳ６７４３３７１，Ｍａｇｎｅｔｏ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｆｌｕｉｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ａ ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｔｈｅｒｅｏｆ，Ｊｏｈｎ ｅｔ ａｌ．による）。これらは、強磁性流体よりも著しく高い透磁率と、キャリアに対する鉄のより高い堆積分率を有する。磁気粘性流体と強磁性流体との組み合わせを使用しても良い（Ｍ Ｔ ＬＯＰＥＺ−ＬＯＰＥＺ，Ｐ Ｋｕｚｈｉｒ，Ｓ Ｌａｃｉｓ，Ｇ Ｂｏｓｓｉｓ，Ｆ Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｃａｂａｌｌｅｒｏ及びＪ Ｄ Ｇ Ｄｕｒａｎ．Ｍａｇｎｅｔｏｒｈｅｏｌｏｇｙ ｆｏｒ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ ｏｆ ｓｏｌｉｄ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｄｉｓｐｅｒｓｅｄ ｉｎ ｆｅｒｒｏｆｌｕｉｄｓ．Ｊ．Ｐｈｙｓ．：Ｃｏｎｄｅｎｓ．Ｍａｔｔｅｒ １８（２００６）Ｓ２８０３-Ｓ２８１３；Ｌａｄｉｓｌａｕ ＶＥＫＡＳ．Ｆｅｒｒｏｆｌｕｉｄｓ及びＭａｇｎｅｔｏｒｈｅｏｌｏｇｉｃａｌ Ｆｌｕｉｄｓ．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．５４（２００８）ｐｐ．１２７〜１３６．）。

【0117】

市販の磁気刺激器は円形、パラボラ状、８の字形（バタフライ）及び市販のカスタムデザインを包含する（Ｃｈｒｉｓ ＨＯＶＥＹ及びＲｅｚａ Ｊａｌｉｎｏｕｓ，ＴＨＥ ＧＵＩＤＥ ＴＯ ＭＡＧＮＥＴＩＣ ＳＴＩＭＵＬＡＴＩＯＮ，Ｔｈｅ Ｍａｇｓｔｉｍ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ，Ｓｐｒｉｎｇ Ｇａｒｄｅｎｓ，Ｗｈｉｔｌａｎｄ，Ｃａｒｍａｒｔｈｅｎｓｈｉｒｅ，ＳＡ３４ ０ＨＲ，英国，２００６）。磁気刺激コイル３４１の他の実施形態が記載されている（ＵＳ特許６１７９７７０，題名Ｃｏｉｌ ａｓｓｅｍｂｌｉｅｓ ｆｏｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｓ，Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｍｏｕｌｄによる；Ｋｅｎｔ ＤＡＶＥＹ．Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｃｏｉｌ ａｎｄ Ｃｉｒｃｕｉｔ Ｄｅｓｉｇｎ．ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｖｏｌ．４７（Ｎｏ．１１，２０００年１１月）：１４９３−１４９９）。このような従来の磁気刺激器に関連する多くの問題、例えば、インパルスジェネレータ回路装置の複雑さ、及び、過熱の問題は、図３に示すトロイダルデザインで大きく回避される。

【0118】

したがって、導電媒体３５１の容器の使用は、現行の磁気刺激デバイスを使用して生成されるものと同等であるが、磁気刺激コイルに従来適用される電流の約０．００１パーセントから約０．１パーセントである組織内に電場（及び電場勾配及び電流）を生成（誘導）可能とする。したがって、本発明では、比較的単純で、バッテリで駆動される低電力回路を有する図２に示す波形を生成することが可能である。回路は、図３Ｅに示すように、ボックス３８内に囲んでも良く、または、回路は、手持ちデバイスとして使用される刺激器自体（図３Ａ〜３Ｄ）に取り付けても良い。いずれの場合も、ユニットの制御は、オン／オフスイッチ及びノブのみを使用して作成しても良い。必要とされることのある唯一の他の部材は、使用の間に導電流体を漏洩または乾燥から維持するためにカバー３９が必要となることがある。磁気刺激器のコイルを流れる電流は、そのコアを飽和する（例えば、Ｓｕｅｒｍｅｎｄｕｒコア材料に対して、０．１〜２テスラの磁界強度）。これは、各コイルにほぼ０．５〜２０アンペアの電流、典型的には、各コイルの両端で１０〜１００ボルトの電圧で２アンペアを必要とする。電流は、図２Ｄ及び２Ｅとの関係で説明するように、パルスのバーストとしてコイルを流れ、電場の効果を細長く成形する。

【0119】

電極ベースの刺激器の好ましい実施形態

【0120】

本発明の他の実施形態では、首の表面または体の他のいくつかの表面に適用される電極は、磁気コイルを介して神経にエネルギを送出することに代え、非侵襲的に磁気コイルを介して神経にエネルギを送出するために使用される。電極迷走神経は、皮膚の表面にリードを介して適用される電極を使用して、予め非侵襲的に刺激されてきた。更に、機械的振動の使用を通して、非電気的に刺激される（ＨＵＳＴＯＮ ＪＭ， Ｇａｌｌｏｗｉｔｓｃｈ−Ｐｕｅｒｔａ Ｍ，Ｏｃｈａｎｉ Ｍ，Ｏｃｈａｎｉ Ｋ， Ｙｕａｎ Ｒ，Ｒｏｓａｓ−Ｂａｌｌｉｎａ Ｍ ｅｔ ａｌ（２００７）．Ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｒｅｄｕｃｅｓ ｓｅｒｕｍ ｈｉｇｈ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｇｒｏｕｐ ｂｏｘ １ ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｍｕｒｉｎｅ ｓｅｐｓｉｓ．Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ３５：２７６２-２７６８；ＧＥＯＲＧＥ ＭＳ，Ａｓｔｏｎ−Ｊｏｎｅｓ Ｇ．Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｆｏｒ ｐｒｏｂｉｎｇ ｎｅｕｒｏｃｉｒｃｕｉｔｒｙ ａｎｄ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｉｌｌｎｅｓｓ：ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ（ＶＮＳ），ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ（ＴＭＳ）及びｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｄｉｒｅｃｔ ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ（ｔＤＣＳ）．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３５（１，２０１０）：３０１−３１６）。しかし、脳卒中または一過性脳虚血発作の患者の治療に非侵襲性迷走神経刺激の使用を向けたことの報告はない。「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｉｎｄｉｒｅｃｔｌｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｔｏ ａｃｈｉｅｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ａｓｙｓｔｏｌｅ」と題し、Ｊｏｈｎ Ｄ． ＰＵＳＫＡＳによるＵＳ特許７３４０２９９は、患者の首に配置した電極を使用する迷走神経の刺激を開示するが、患者は脳卒中または一過性脳虚血発作に関連しない。迷走神経の非侵襲性電気も、Ｆｕｋｕｉ ＹＯＳＨＩＨＯＴＯによる２００８年３月２６日付け「Ｖａｇｕｓ Ｎｅｒｖｅ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ」と題する日本特許出願ＪＰ２００９２３３０２４Ａに開示してあり、ここでは、体表面電極が、迷走神経を電気的に刺激するために首に適用される。しかし、この出願は、心拍のコントロールに関係し、脳卒中または一過性脳虚血発作の治療には関係しない。ＬＥＳＳＥＲ ｅｔ ａｌ．による「Ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｎａｕｓｅａ ａｎｄ ｖｏｍｉｔｉｎｇ ｂｙ ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ」と題する特許公報ＵＳ２００８０２０８２６６では、電極が首の迷走神経を刺激し、吐き気及び嘔吐を緩和するために使用されるが、これも、脳卒中または一過性脳虚血発作には関係しない。

【0121】

ＤＩＥＴＲＩＣＨ ｅｔ ａｌ．による「Ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｅｒｖｅ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｂｏｄｙ」と題する特許出願ＵＳ２０１０／００５７１５４は、迷走神経が外耳道の皮膚内の通路を有する解剖学的位置で、迷走神経を刺激する非侵襲的な経皮性の／経皮方法を開示する。その非侵襲的方法は、痛みの治療（経皮的電気神経刺激）、筋肉トレーニング（電気的筋肉刺激）及び所定の経絡点の電気的鍼療法のために抹消神経及び筋肉刺激に使用するものと同様な表面刺激を使用してその位置で電気的刺激を実行することを包含する。この出願に使用する方法は、電気鍼療法のための、ＭｃＣＡＬＬによる「Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｐｕｌｓｅ ａｃｕｐｒｅｓｓｕｒｅ ｓｙｓｔｅｍ」と題するＵＳ特許４３１９５８４、痛み治療のための、ＫＩＭ ｅｔ ａｌ．による「Ａｕｒｉｃｕｌａｒ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ」と題するＵＳ特許５５１４１７５、及び、結合した音響／電気鍼療法のための、ＣＯＬＳＥＮ ｅｔ ａｌ．よる「Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｓｏｕｎｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ａｃｕｐｕｎｃｔｕｒｅ ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ｓａｍｅ」と題するＵＳ特許４９６６１６４に使用されるものと同様である。関連する出願は、ＬＩＢＢＵＳ ｅｔ ａｌ．による「Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｆｏｒ ａｕｒｉｃｕｌａｒ ｂｒａｎｃｈ ｏｆ ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ」と題するＵＳ２００６／０１２２６７５である。同様に、特許第ＵＳ７３８６３４７、ＣＨＵＮＧ ｅｔ ａｌ．による「Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｓｔｉｍｉｌａｔｏｒ ｆｏｒ ａｌｐｈａ−ｗａｖｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｏｎ」と題するは、耳における迷走神経の電気刺激を説明する。ＡＭＵＲＴＨＵＲら ｅｔ ａｌ．よる「Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ Ｎｅｕｒａｌ Ｔａｒｇｅｔｓ」と題する特許出願ＵＳ２００８／０２８８０１６も、耳における迷走神経の電気刺激を開示する。ＥＣＫＥＲＳＯＮによる「Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｆｒｅｅ ｎｅｕｒｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ」と題するＵＳ特許４８６５０４８は、薬物離脱の症状を治療するために、乳様突起上の耳の背部の迷走神経のブランチの電気刺激を説明する。ＫＲＡＵＳ ｅｔ ａｌ．は、耳の同様な刺激方法を記載する（ＫＲＡＵＳ Ｔ，Ｈｏｓｌ Ｋ，Ｋｉｅｓｓ Ｏ，Ｓｃｈａｎｚｅ Ａ，Ｋｏｒｎｈｕｂｅｒ Ｊ，Ｆｏｒｓｔｅｒ Ｃ（２００７）．ＢＯＬＤ ｆＭＲＩ ｄｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｉｍｂｉｃ ａｎｄ ｔｅｍｐｏｒａｌ ｂｒａｉｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｍｏｏｄ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔ ｂｙ ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｊ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ１１４：１４８５-１４９３）。しかし、耳における迷走神経の電気刺激に対するこれらの特許または特許出願のいずれも、脳卒中または一過性脳虚血発作を治療するために用いるものではない。

【0122】

特許発明の実施形態は、使用する電極の数、電極間の距離、及び、使用される電極がディスクまたはリングかどうかに関して相違することもある。方法の好ましい実施形態では、皮膚の表面に過度の電流を生成することなく、選択した神経に最適の電場及び電流を集めるような方法で、各患者に対して電極構成を選択する。この局地化と表面電流との間のトレードオフはＤＡＴＴＡ ｅｔ ａｌ．で説明されている（Ａｂｈｉｓｈｅｋ ＤＡＴＴＡ，Ｍａｇｅｄ Ｅｌｗａｓｓｉｆ，Ｆｏｒｔｕｎａｔｏ Ｂａｔｔａｇｌｉａ ａｎｄ Ｍａｒｏｍ Ｂｉｋｓｏｎ．Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｃａｌｉｔｙ ｕｓｉｎｇ ｄｉｓｃ ａｎｄ ｒｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ：ＦＥＭ ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ Ｅｎｇ．５（２００８）：１６３-１７４）。ＤＡＴＴＡ ｅｔ ａｌ．は、特に、経頭蓋電流刺激のための電極構成の選択に対処しているが、それらの記載する原理は抹消神経にも適用可能である（ＲＡＴＴＡＹ Ｆ．Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｆｉｂｅｒ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ． ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．３６（１９８９）：６７６-６８２）。

【0123】

双方が電気インパルスの形状を制御する図２Ａの神経刺激デバイス３０１及び図２Ｂの神経刺激デバイス３０２を考察すると、一方が磁界のパルスを介して神経を刺激し、他方が表面電極を通して電気パルスを介して神経を刺激することを除いて、その機能は類似している。したがって、神経刺激デバイス３０１に対して列挙した全体的な特徴は、後者の刺激デバイス３０２にも当てはまり、ここでは繰り返さない。各神経刺激デバイスの好ましいパラメータは、所要の理療効果を生成させるものである。

【0124】

電極ベースの刺激器の好ましい実施形態は、図４Ａに示してある。長手軸に沿う刺激器の断面図を図４Ｂに示してある。図示のように、刺激器（７３０）は、２つのヘッド（７３１）とこれらを結合するボディ（７３２）とを有する。各ヘッド（７３１）は刺激電極を有する。刺激器（７３２）のボディは、電極を駆動する信号の生成に使用される電子素子とバッテリ（図示しない）とを有し、これらは、図４Ｂに示す絶縁基板（７３３）の背部に配置される。しかし、本発明の他の実施形態では、電極に適用する信号を生成する電子素子は分離していても良いが、ワイヤを使用して電極ヘッド（７３１）に接続される。更に、本発明の他の実施形態は、単一のこのようなヘッドまたは２つより多くのヘッドを有しても良い。

【0125】

刺激器（７３１）のヘッドは、患者の体の表面に適用され、この際、刺激器はストラップまたはフレームまたはカラーで所定位置に保持され、または、刺激器は患者の体に手で保持されることもある。いずれの場合も、刺激力のレベルは、オン／オフスイッチとしても作用するホイール（７３４）で調節しても良い。ライト（７３５）は、電力が刺激器に供給されたときに、照明される。選択可能なキャップが、シミュレータのヘッド（７３１）のそれぞれをカバーするように設け、使用してないときにデバイスを保護し、偶発的な刺激を避け、ヘッド内の材料が漏洩しまたは乾燥するのを防止する。したがって、本発明のこの実施形態では、刺激器の機械的かつ電子的な構成部材（インパルスジェネレータ、制御ユニット及び電力源）はコンパクトで、携帯可能で、操作が単純である。

【0126】

刺激器ヘッドの１つの実施形態の詳細が図４Ｃ及び４Ｄに示してある。電極ヘッドは開窓無しのディスク（７４３）、または、代替的に誘電体若しくは導電までのタンブールとして作用するスナップ式キャップから組み立てても良く、または、代替的にヘッドは固体有窓ヘッドキャップを有しても良い。電極は、ねじでも良い（７４５）。ディスク（７４３）の好ましい実施形態は、固体で、通常の均質な導電ディスク（例えば、ステンレス鋼等の金属）であり、これは、いくつかの実施形態では場合により可撓性である。ディスクの他の実施形態は、非導電性（例えば、プラスチック）の開口スクリーンで、その開口、例えば開口（開窓）列を通して電流を通すことができる。各刺激器ヘッドに見える電極（７４５、更に、図２Ｂの３４０）は、その先端が平坦なねじの形状を有しても良い。先端を尖らせることは、電極をよりポイントソースとし、電位に対する式は、遠距離場近似値に対してより密に対応する解を持つことになる。電極面を丸めること、または、表面を他の形状に形成することは、同様に、電場を決定する他の境界条件に影響を及ぼす。刺激器の完成した組立体を図４Ｄに示してあり、これは、更に、刺激器（７４７）のボディにヘッドに取り付ける方法を示す。

【0127】

膜を使用する場合、これは、通常、図２Ｂに３５１として示すインターフェースとして作用する。例えば、膜はマイラー（ＢｏＰＥＴととしても知られている２軸配向ポリエチレンテレフタレート）の薄いシート等の誘電体（非導電性）材料で形成しても良い。他の実施形態では、２９４００レイクランド大通り，ウィクリフ，オハイオ州 ４４０９２に住所を有するＬｕｂｒｉｚｏｌ社の、Ｔｅｃｏｐｈｌｉｃ材料のシート等、導電材料で形成しても良い。他の実施形態では、ディスクの開口部を開放し、または、例えば４０２０ ガネット大通り，デモイン アイオワ州 ５０３２１に住所を有するＫａｔｅｃｈｏ社のＫＭ１０Ｔヒドロゲルである導電材料で塞いでも良い。開口がこのようにプラグで塞がれた場合、膜は導電材料で形成され、この膜は選択可能であり、プラグは図２Ｂに示すようにインターフェース３５１として作用する。

【0128】

ヘッドカップ（７４４）は、例えば２８６エルドリッジ通り，フェアフィールド ニュージャージー州 ０７００４に住所を有するＰａｒｋｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社のＳＩＧＮＡＧＥＬ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ Ｇｅｌである導電材料（図２Ｂの３５０）を充填されている。刺激器のヘッドカップ（７４４）及びボディは、アクリロニトリルブタジエンスチレン等の非導電材料で形成される。ヘッドカップのその帳面から電極までの深さは、１〜６センチメートルとしても良い。ヘッドカップは、図４に示すものと異なる曲線を有し、または、チューブ状若しくは円錐状でも良く、または、電場強度を決定するノイマンの境界条件に影響する内面の幾何学形状を有しても良い。

【0129】

特定の実施形態では、ディスクインターフェース７４３は実際に電極として機能し、ねじ７４５は単に、信号ジェネレータ電極に対する出力接続部である。この実施形態では、導電流体またはゲルは、信号ジェネレータと、インターフェースまたは電極７４５との間に位置する。この実施形態では、導電流体は、電極（複数を含む）７４５に到達する前に、信号から高周波成分を除去または取り除かれる。信号が生成されるときに、電力のスイッチング及び電気ノイズは、典型的に望ましくない高周波スパイクが加わり、信号に戻される。更に、正弦曲線のパルスのバーストが、信号に高周波成分を誘導する。導電流体で電極７４５に達する直前に信号をフィルタリングすることにより、滑らかで、清浄な信号が患者に適用され、これにより、患者が感じる痛み及び不快を低減し、患者により高い振幅を作用させることを可能とする。これは、患者の皮膚の表面に多くの痛み及び不快を生じさせることなく、迷走神経等のより深い神経に到達する十分に強い信号を作用させることができる。

【0130】

他の実施形態では、ローパスフィルタを、導電流体に代えて、信号の望ましくない高周波成分を除去するために使用しても良い。ローパスフィルタは、デジタル若しくはアナログフィルタ、または、単に、信号ジェネレータと電極／インターフェースとの間に直列に配置されるキャパシタを備えても良い。

【0131】

外側膜が使用され、導電材料で形成される場合、及び、図４Ｃのディスク（７４３）がステンレス鋼等の固体導電材料で形成される場合、膜は選択物となり、この場合、ディスクは図２Ｂに示すインターフェース３５１として作用しても良い。したがって、膜のない実施形態が図４Ｃ及び４Ｄに示してある。デバイスのこのバージョンは、流体を吸収できない固体（いくつかの実施形態では、可撓性とすることもできる）の導電ディスクと、ディスクが内部または上に配置される非導電刺激ヘッド（７４４）と、電極（７４５）とを備え、これは、ねじでもある。ディスク（７４３）は異方性材料または電気的構造を有しても良く、ここに、ステンレス鋼のディスクは、ディスクのグレインが刺激ヘッド上のその位置の回りに回転するようにグレインを有し、患者に最適の電気刺激を与えることが理解される。図４Ｄに示すように、これらのアイテムは組み立てられ、刺激器（７４７）のボディに取り付けられるシールされた刺激ヘッドとなる。ディスク（７４３）は刺激器ヘッド（７４４）にねじ込まれても良く、接着剤でヘッドに取り付けても良く、または、当該分野で既知の他の方法で取り付けても良い。刺激ヘッドカップのチャンバは導電ゲル、流体またはペーストを充填され、ディスク（７４３）及び電極（７４５）が刺激ヘッドカップ（７４４）に対して堅くシールされるため、刺激ヘッド内の導電材料は漏出することができない。更に、この特徴は、（例えば、イソプロピルアルコールまたは同様な消毒剤で）ユーザがデバイスの外面を容易に清浄にすることを可能とし、デバイスを続いて使用する際の汚染の可能性を回避する。

【0132】

いくつかの実施形態では、インターフェースは、材料の透過性部分を通して電流を流すことが可能な流体透過性材料を有する。これらの実施形態では、導電媒体（ゲル等）は、電極（複数を含む）と透過性インターフェースとの間に位置することが好ましい。導電媒体は、電子の導通路を形成し、透過性インターフェースを通してインターフェースの外面及び患者の皮膚に通過する。

【0133】

本発明の他の実施形態では、インターフェース（図２Ｂにおける３５１）は、キャパシタを形成するために使用される材料等、高誘電率の非常に薄い材料から形成される。例えば、約３の誘電率を有するサブミクロンの厚さ（約０．５〜約１．５ミクロンの範囲が好ましい）を有するマイラーとしても良い。マイラーの一側は滑らかで、他側は微視的に粗いため、本発明は２つの異なる構成を考慮しており、その１つは、滑らかな側が患者の皮膚側に配向され、他は粗い側がそのように配向されることである。したがって、数キロヘルツ以上の刺激フーリエ周波数で、誘電体インターフェースはそれ自体を通して信号を容量結合し、これは、皮膚に相当するインピーダンスを有するからである。したがって、誘電体インターフェースは、刺激器の電極を組織から分離するが、しかし電流を通す。本発明の１つの実施形態では、神経の非侵襲性電気刺激は、本質的に、実質的に容量的に達成され、これは、抵抗刺激（ｏｈｍｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）の量を減少し、これにより、患者が皮膚表面に感じる感覚を低減する。これは、抵抗連結（ｏｈｍｉｃ ｃｏｕｐｌｉｎｇ）よりも、刺激器インターフェースを介する容量連結からくる、例えば、神経を刺激するエネルギの少なくとも３０％、好ましくは少なくとも５０％である状況に対応する。換言すると、電圧降下のかなりの部分（例えば、５０％）は、誘電体インターフェースを横切り、一方、残りの部分は組織を通る。

【0134】

特定の例示的な実施形態では、インターフェース及び／またはその基礎となる機械的サポートは、デバイスの内部のかなりのまたは完全なシールを提供する。これは、ゲル等の導電材料がデバイスの内部からのいかなる漏洩も防止し、更に、いかなる流体もデバイス内に入るのも防止する。更に、この特徴は、（例えば、イソプロピルアルコールまたは同様な消毒剤で）ユーザが容易に誘電体材料の表面を清浄にするのを可能とし、続いてデバイスを使用する際の潜在的な汚染を阻止する。１つのこのような材料はマイラーの薄いシートであり、上述のように、ステンレス鋼のディスクで支持される。

【0135】

誘電率のための材料の選択は、少なくとも２つの重要な変数を有し、つまり、（１）インターフェースの厚さ、及び、（２）材料の誘電率である。材料のインターフェースがより薄く及び／または誘電率がより高くなると、誘電体インターフェースを横断する電圧低下がより減少する（及び、したがって、必要とする駆動電圧が低下する）。例えば、マイラーでは、約３の誘電率で厚さは約０．５〜約５ミクロン（好ましくは約１ミクロン）とすることができる。チタン酸バリウムまたはＰＺＴ（チタン酸ジルコン酸鉛）等の圧電材料に対して、誘電率は＞１０００であるため、厚さは、約１００〜４００ミクロン（好ましくは、約２００ミクロンまたは約０．２ｍｍ）とすることができる。

【0136】

非侵襲的容量性刺激器（以下、より一般的に、容量性電極と称する）である実施形態の１つの新規な点は、低電圧（一般には、１００ボルトより下）の電源を使用することであり、これは、ここに開示する波形等の適切な刺激波形を使用することにより可能とする（図２）。更に、容量性電極は、デバイスの内部のより適切なシールを提供するインターフェースの使用を可能とする。容量性電極は、少量の導電材料（例えば、上述のような導電性ゲル）をその外面に適用することにより使用しても良い。いくつかの実施形態では、乾燥した皮膚に接触することで使用してもよく、これにより、導電ゲル、ペーストまたは他の導電材料を患者の皮膚に塗布することの不便さを回避し、電極ペースト及びゲルの乾燥に伴う問題を回避する。このような電極は、皮膚に電極ゲルを接触させた後に皮膚炎を起こす患者に使用するのに特に適している（ＲａｌｐｈＪ．ＣＯＳＫＥＹ．Ｃｏｎｔａｃｔ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ＥＣＧ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｊｅｌｌｙ．Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １１３（１９７７）：８３９−８４０）。容量性電極は更に、湿った（水道水または従来の電解質材料で）皮膚に接触し、電極−皮膚接触（ここでは誘電体接触）をより均一にしても良い（Ａ Ｌ ＡＬＥＸＥＬＯＮＥＳＣＵ，Ｇ Ｂａｒｂｅｒｏ，Ｆ Ｃ Ｍ Ｆｒｅｉｒｅ，及びＲ Ｍｅｒｌｅｔｔｉ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ ｄｉｅｌｅｃｔｒｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ ｆｏｒ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｍｅａｓ．３１（２０１０）Ｓ１６９-Ｓ１８２）。

【0137】

後述するように、容量性生物医学的電極は当該分野で知られているが、しかし、神経を非侵襲的に刺激するために使用されたときに、刺激を実行するために、高電圧電力が現在使用されている。別の面では、容量性生物医学的電極の先使用は、侵襲的埋込型用途、信号のモニタリングまたは記録を含むが組織の刺激は含まない非侵襲的用途、神経以外の何か（例えば、腫瘍）の刺激を含む非侵襲的用途、または、電気外科手術における分散電極として制限されている。

【0138】

長年解決されていなかった要望の証拠、及び、本発明（神経の低電圧、非侵襲的容量性刺激）のこの実施形態で解決された問題を他が解決するのを失敗した証拠がＫＥＬＬＥＲ及びＫｕｈｎで提供されており、彼らはＧＥＤＤＥＳ ｅｔ ａｌの先の高電圧容量性刺激電極を検討し、「誘電体材料の高電圧破壊の固有の危険を取り除くのが可能なときに、容量性刺激は筋肉神経及び繊維を活性化する好ましい方法である。今後の研究の目的は、高刺激電圧を降下できるように改善された極薄誘電体箔の開発とすることができる」と記述する（Ｌ．Ａ．ＧＥＤＤＥＳ，Ｍ．Ｈｉｎｄｓ，及びＫ．Ｓ．Ｆｏｓｔｅｒ．Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃａｐａｃｉｔｏｒ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ．Ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ ２５（１９８７）：３５９−３６０；Ｔｈｉｅｒｒｙ ＫＥＬＬＥＲ及びＡｎｄｒｅａｓ Ｋｕｈｎ．Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ（ｓｕｒｆａｃｅ）ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｂｅｌｇｒａｄｅ １８（２，２００８）：３５−４５，３９頁）。合衆国では、２００５年米国電気工事規定により、高電圧は６００ボルト超える任意の電圧であることが理解される。ＢＡＲＴＲＯＷ ｅｔ ａｌ．による「Ｅｌｅｃｔｒｏ−ｐｈｙｓｉｏｔｈｅｒａｐｙ ａｐｐａｒａｔｕｓ」と題するＵＳ特許３０７７８８４、ＨＩＣＫＥＹによる「Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｄｅｖｉｃｅ」と題するＵＳ４１４４８９３、及び、ＴＡＮＲＩＳＥＶＥＲによる「Ｈｉｇｈ ｖｏｌｔａｇｅ ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ」と題するＵＳ７９３３６４８は、更に高電圧容量性刺激電極について記載する。ＪＵＯＬＡ ｅｔ ａｌ．による「Ｃａｐａｃｉｔｉｖｅ ｍｅｄｉｃａｌ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ」と題するＵＳ特許７９０４１８０は、意図した用途として経皮的神経刺激を含む容量性電極を記載するが、しかし、この特許は経皮的刺激に使用するための刺激電圧または刺激波形及び周波数について記載しない。ＰＡＬＴＩによる「Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ ｆｏｒ ａｐｐｌｙｉｎｇ ａｎ ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｆｉｅｌｄ ｉｎ−ｖｉｖｏ ｏｖｅｒ ａｎ ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｐｅｒｉｏｄ ｏｆ ｔｉｍｅ」と題するＵＳ特許７７１５９２１、及び、ＰＡＬＴＩによる「Ｔｒｅａｔｉｎｇ ａ ｔｕｍｏｒ ｏｒ ｔｈｅ ｌｉｋｅ ｗｉｔｈ ａｎ ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｆｉｅｌｄ」と題するＵＳ７８０５２０１は、更に、容量性刺激電極について記載するが、これらは腫瘍の治療を意図しており、神経を含む使用について記載しておらず、５０ｋＨｚから約５００ｋＨｚの範囲の刺激周波数について説明する。

【0139】

本発明のこの実施形態は、開発中の極薄誘電体箔よりも高刺激電圧を低下させるため、すなわちここに開示の波形（図２）のような適切な刺激波形を使用するために異なる方法を使用する。この波形は、現在実行されている経皮的神経刺激対して使用されている波形よりも、より高い周波数で、かなりのフーリエ成分を有する。したがって、経皮的神経刺激は、低周波数でのみかなりのフーリエ成分を有し、非侵襲的容量性神経刺激はより高い周波数で実行されるため、当業者は請求の範囲の要素を組み合わせない。実際、組み合わせ内の要素は、各要素が別個に実行する機能を実行するものではない。誘電体材料は、高刺激電圧ではあるが、抵抗刺激に関連するよりもより均一な電流密度で、単独で、ペースト無しまたはドライ刺激を実行するために皮膚に接触させて配置しても良い（Ｌ．Ａ．ＧＥＤＤＥＳ，Ｍ．Ｈｉｎｄｓ，及びＫ．Ｓ．Ｆｏｓｔｅｒ．Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃａｐａｃｉｔｏｒ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ．Ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ ２５（１９８７）：３５９−３６０；Ｙｏｎｇｍｉｎ ＫＩＭ，Ｈ．Ｇｕｎｔｅｒ Ｚｉｅｂｅｒ，及びＦｒａｎｋ Ａ．Ｙａｎｇ．Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ ｏｆ ｃｕｒｒｅｎｔ ｄｅｎｓｉｔｙ ｕｎｄｅｒ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ １７（１９９０，６）：５８５−６１９）。波形部材に関して、経皮的神経刺激に現在使用されている波形よりも高い周波数でかなりのフーリエ成分を有する波形が、非容量性及び容量性電極の双方に対してここに記載するように、選択的に深部の神経を刺激し、他の神経を刺激しないように使用することができる。しかし、現在実行されているように高い刺激電圧を使用することなく、神経を容量的に刺激することを可能とする２つの要素（誘電体インターフェース及び波形）の組み合わせである。

【0140】

電極ベースの刺激器の他の実施形態が図５に示してあり、ここでは、導電材料が患者の皮膚に対するデバイスから省略して示してある。この実施形態では、インターフェース（図２Ｂの３５１）は導電材料自体である。図５Ａ及び５Ｂは、それぞれ電気刺激器５０の外面の上部及び底部の図を示す。図５Ｃは、刺激器の内部を表すために長手方向軸に沿って切断した後の刺激器５０の底部の図を示す。

【0141】

図５Ａ及び５Ｃは、導電ゲルを刺激器の内側から、刺激する神経または組織の位置で患者の皮膚の表面まで通過させることを可能にする開口を有する網５１を示す。したがって、開口５１を有する網は、患者の皮膚に適用される刺激器の一部であり、これを通して導電材料が分配される。任意の所与の刺激器では、図５Ａの２つの網開口５１間の距離は一定であるが、網間距離が異なると、異なる刺激を構築し、各患者の解剖学的構造及び生理機能に対応しても良いことが理解される。代替的に、網間距離は１個の双眼鏡の対眼レンズのように、変更可能としても良い。カバーキャップ（図示しない）も刺激器ハウジング及び網開口５１の上部にぴったり合うように設けられ、デバイスを使用しないときに、ハウジングの導電媒体が漏出しまたは乾燥しないように維持する。

【0142】

図５Ｂ及び５Ｃは自給式刺激器５０を示す。オン／オフスイッチ５２がポート５４を介して取り付けられ、パワーレベルコントローラ５３が他のポート５４を介して取り付けられる。スイッチはバッテリ電力源（図２Ｂの３２０）に接続され、パワーレベルコンタクトは、デバイスの制御ユニット（図２Ｂの３３０）に取り付けられる。電源バッテリ及びパワーレベルコントローラ、及び、インパルスジェネレータ（図２Ｂの３１０）は、刺激器５０のハウジングの後部部材５５内に配置される（図示してない）。

【0143】

各ワイヤ（図示しない）は、インパルスジェネレータ（図２Ｂの３１０）を刺激器の電極５６に接続する。２つの電極５６は、ここでは、刺激器５０のヘッド区画５７と後部区画５５との間に位置する楕円状の金属ディスクとして示してある。仕切り５８が２つのヘッド区画５７を互いに分離し、かつ、単一の後部区画５５から分離する。各仕切り５８は、更に、対応する電極を所定位置に保持する。しかし、各電極５６は、導電ゲル（図２Ｂの３５０）を各ヘッド区画５７に加えるために除去しても良い。選択的な非導電可変開口虹彩絞を、各電極の有効表面領域を変更するために、ヘッド区画５７内で電極のそれぞれの前部に配置しても良い。各仕切り５８は、更に、網開口５１を通して導電ゲルを分配するために、デバイスのヘッドの側にスライドしても良い。各仕切り５８位置は、したがって、その電極５６と網開口５１と間の距離５９を定め、これは、最適な均一な電流密度を、網開口５１を通して得られるために、変更可能である。刺激器５０の外側ハウジング、並びに、各ヘッド区画５７ハウジング及びその仕切り５８は、アクリロニトリルブタジエンスチレン等の電気絶縁材料で形成され、したがって、２つのヘッド区画は互いに電気的に絶縁される。図５の実施形態では非容量性刺激器として示してあるが、網開口５１をマイラーのシート等の誘電体材料で置き換えることにより、または、網開口５１をそのような誘電体材料で覆うことにより、容量性刺激器に変換しても良いことが理解される。

【0144】

図２Ｂに示す電極ベースの刺激器の好ましい実施形態では、電極は、ステンレス鋼、プラチナまたはプラチナ−イリジウム合金等の金属で形成される。しかし、他の実施形態では、電極は多くの他のサイズ及び形状に形成しても良く、他の材料で形成しても良い（Ｔｈｉｅｒｒｙ ＫＥＬＬＥＲ及びＡｎｄｒｅａｓ Ｋｕｈｎ．Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ（ｓｕｒｆａｃｅ）ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｂｅｌｇｒａｄｅ，１８（２，２００８）：３５−４５；Ｇ．Ｍ．ＬＹＯＮＳ，Ｇ．Ｅ．Ｌｅａｎｅ，Ｍ．Ｃｌａｒｋｅ−Ｍｏｌｏｎｅｙ，Ｊ．Ｖ．Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，Ｐ．Ａ．Ｇｒａｃｅ．Ａｎ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｓｉｚｅ ａｎｄ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｌｏｃａｔｉｏｎ ｏｎ ｃｏｍｆｏｒｔ ｄｕｒｉｎｇ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｇａｓｔｒｏｃｎｅｍｉｕｓ ｍｕｓｃｌｅ．Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ＆Ｐｈｙｓｉｃｓ２６（２００４）８７３-８７８；Ｂｏｎｎｉｅ Ｊ．ＦＯＲＲＥＳＴＥＲ及びＪｅｒｒｏｌｄ Ｓ．Ｐｅｔｒｏｆｓｋｙ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ Ｓｉｚｅ，Ｓｈａｐｅ，ａｎｄ Ｐｌａｃｅｍｅｎｔ Ｄｕｒｉｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４，（２，２００４）：３４６−３５４；Ｇａｄ ＡＬＯＮ，Ｇｉｄｅｏｎ Ｋａｎｔｏｒ及びＨｅｎｒｙ Ｓ．Ｈｏ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ Ｓｉｚｅ ｏｎ Ｂａｓｉｃ Ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ａｎｄ ｏｎ Ｓｅｌｅｃｔｅｄ Ｓｔｉｍｕｌｕｓ Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃ ａｎｄ Ｓｐｏｒｔｓ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ．２０（１，１９９４）：２９−３５）。

【0145】

例えば、刺激器の導電材料は非磁性でも良く、刺激器は長い非磁性ワイヤ（図２Ｂの３４５）でインパルスジェネレータに接続しても良く、したがって、刺激器は、場合によっては磁気シールドを付加した強磁場の企画で使用しても良い。他の実施例として、２つより多くの電極があっても良く、電極は、多数の同心状リングを有しても良く、電極は、ディスク状でまたは非平坦形状を有しても良い。これらは、他の金属、または、異なる導電特性を有する炭素を含侵したシリコンゴム等の抵抗性材料で形成しても良い（Ｓｔｕａｒｔ Ｆ．ＣＯＧＡＮ．Ｎｅｕｒａｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．２００８．１０：２７５-３０９；Ｍｉｃｈａｅｌ Ｆ．ＮＯＬＡＮ．Ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ ｕｓｅｄ ｗｉｔｈ ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｄｅｖｉｃｅｓ． Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ７１（１９９１）：７４６−７５１）。

【0146】

電極は、導電材料の列を有しても良いが、図４及び５に示す実施形態は、列またはグリッド電極の複雑さ及び費用を回避する（Ａｎａ ＰＯＰＯＶＩＣ−ＢＩＪＥＬＩＣ，Ｇｏｒａｎ Ｂｉｊｅｌｉｃ，Ｎｉｋｏｌａ Ｊｏｒｇｏｖａｎｏｖｉｃ，Ｄｕｂｒａｖｋａ Ｂｏｊａｎｉｃ，Ｍｉｒｊａｎａ Ｂ．Ｐｏｐｏｖｉｃ，及びＤｅｊａｎ Ｂ．Ｐｏｐｏｖｉｃ．Ｍｕｌｔｉ−Ｆｉｅｌｄ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｆｏｒ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｏｒｇａｎｓ ２９（６，２００５）：４４８-４５２；Ｄｅｊａｎ Ｂ．ＰＯＰＯＶＩＣ及びＭｉｒｊａｎａ Ｂ．Ｐｏｐｏｖｉｃ．Ａｕｔｏｍａｔｉｃ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｏｐｔｉｍａｌ ｓｈａｐｅ ｏｆ ａ ｓｕｒｆａｃｅ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ：Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ １７８（２００９）１７４-１８１；Ｔｈｉｅｒｒｙ ＫＥＬＬＥＲ，Ｍａｒｃ Ｌａｗｒｅｎｃｅ，Ａｎｄｒｅａｓ Ｋｕｈｎ，及びＭａｎｆｒｅｄ Ｍｏｒａｒｉ．Ｎｅｗ Ｍｕｌｔｉ−Ｃｈａｎｎｅｌ Ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｆｏｒ Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ２８ｔｈ ＩＥＥＥ ＥＭＢＳ 年次国政会議 ニューヨーク市，米国，２００６年８月３０日〜９月３日（ＷｅＣ１４．５）：１９４−１９７）。これは、図４及び５に示すデザインが、均一な表面電流密度を形成するため、これは、そうでなければ電極列の潜在的な利点となり、多くの電極デザインで共有されない特徴である（Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｒ．ＢＲＥＮＮＥＮ．Ｔｈｅ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ．ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ＢＭＥ−２３（４，１９７６）：３３７−３４０；Ａｎｄｒｅｉ ＰＡＴＲＩＣＩＵ，Ｋｅｎ Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｊｏｈａｎｎｅｓ Ｊ．Ｓｔｒｕｉｊｋ，Ｔｉｍ Ｐ．ＤｅＭｏｎｔｅ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｌ．Ｇ．Ｊｏｙ，及びＨａｎｓ Ｓｔｏｄｋｉｌｄｅ−Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｓｋｉｎ Ｂｕｒｎｓ Ｕｎｄｅｒ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ．ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ５２（１２，２００５）：２０２４−２０３１；Ｒ．Ｈ． ＧＥＵＺＥ．Ｔｗｏ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ ｆｉｅｌｄ ｄｅｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｍｅｄ．ａｎｄ Ｂｉｏｌ．Ｅｎｇ． ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔ．２１（１９８３），５１８−５２０；Ｊ．ＰＥＴＲＯＦＳＫＹ，Ｅ．Ｓｃｈｗａｂ，Ｍ．Ｃｕｎｅｏ，Ｊ．Ｇｅｏｒｇｅ，Ｊ．Ｋｉｍ，Ａ．Ａｌｍａｌｔｙ，Ｄ．Ｌａｗｓｏｎ，Ｅ．Ｊｏｈｎｓｏｎ及びＷ．Ｒｅｍｉｇｏ．Ｃｕｒｒｅｎｔ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｕｎｄｅｒ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ ｉｎ ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ ｓｋｉｎ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ：ａｒｅ ｍｏｄｅｒｎ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ ｒｅａｌｌｙ ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ ｔｈｅ ｃｕｒｒｅｎｔ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｗｅ ｂｅｌｉｅｖｅ ｔｈｅｙ ａｒｅ？Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ３０（６，２００６）：３６８-３８１；Ｒｕｓｓｅｌｌ Ｇ．ＭＡＵＳ，Ｅｒｉｎ Ｍ．ＭｃＤｏｎａｌｄ，及びＲ．Ｍａｒｋ Ｗｉｇｈｔｍａｎ．Ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ Ｎｏｎｕｎｉｆｏｒｍ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｅｎｓｉｔｙ ａｔ Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ ｂｙ Ｅｌｅｃｔｒｏｇｅｎｅｒａｔｅｄ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ． Ａｎａｌ． Ｃｈｅｍ．７１（１９９９）：４９４４−４９５０）。実際、患者は、図４及び５に示すデザインが市販のグリッドパターン電極と直接比較して痛みが少ないことを発見した（ＵｌｔｒａＳｔｉｍ ｇｒｉｄ−ｐａｔｔｅｒｎ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ，Ａｘｅｌｇｇａｒｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，５２０ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｗａｙ， Ｆａｌｌｂｒｏｏｋ ＣＡ，２０１１）。容量性カップリングを使用する電極の実施形態は、均等な刺激電量の生成に特に適している（Ｙｏｎｇｍｉｎ ＫＩＭ，Ｈ．Ｇｕｎｔｅｒ Ｚｉｅｂｅｒ，及びＦｒａｎｋ Ａ．Ｙａｎｇ．Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ ｏｆ ｃｕｒｒｅｎｔ ｄｅｎｓｉｔｙ ｕｎｄｅｒ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ． Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ １７（１９９０，６）：５８５−６１９）。

【0147】

図４及び５に示す電極ベースの刺激器デザインは、導電材料をチャンバ内で皮膚と電極との間に配置した状態で、チャンバ内で皮膚の表面から離隔して電極を配置する。このようなチャンバのデザインは、可撓性の平坦な使い捨て電極の利用が可能となる前に使用されていた（特許ＵＳ３６５９６１４，題名Ａｄｊｕｓｔａｂｌｅ ｈｅａｄｂａｎｄ ｃａｒｒｙｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ ｆｏｒ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｆａｃｉａｌ ａｎｄ ｍａｎｄｉｂｕｌａｒ ｎｅｒｖｅｓ，Ｊａｎｋｅｌｓｏｎによる；ＵＳ３５９０８１０，題名Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ｂｏｄｙ ｅｌｅｃｔｏｄｅ，Ｋｏｐｅｃｋｙによる；ＵＳ３２７９４６８，題名Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｆａｃｉａｌ ｍａｓｋ ａｐｐａｒａｔｕｓ，Ｌｅ Ｖｉｎｅによる；ＵＳ６７５７５５６，題名Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｓｅｎｓｏｒ，Ｇｏｐｉｎａｔｈａｎ ｅｔ ａｌによる；ＵＳ４３８３５２９，題名Ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｄｅｖｉｃｅ， ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ ｇｅｌ ｉｎｓｅｒｔ，Ｗｅｂｓｔｅｒによる；ＵＳ４２２０１５９，題名Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ，Ｆｒａｎｃｉｓ ｅｔ ａｌ．による、ＵＳ３８６２６３３，ＵＳ４１８２３４６，及びＵＳ３９７３５５７，題名Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ，Ａｌｌｉｓｏｎ ｅｔ ａｌによる；ＵＳ４２１５６９６，題名Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｗｉｔｈ ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ ｓｋｉｎ ｃｏｎｔａｃｔ，Ｂｒｅｍｅｒ ｅｔ ａｌによる；及びＵＳ４１６６４５７，題名Ｆｌｕｉｄ ｓｅｌｆ−ｓｅａｌｉｎｇ ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｄｅ，Ｊａｃｏｂｓｅｎ ｅｔ ａｌ．による）。図４及び５に示す刺激器デザインも自己内蔵ユニットであり、電極、信号電極及び電源を収容する。携帯可能な刺激器も当該分野で知られており、例えば、Ｇｒｕｚｄｏｗｉｃｈによる、「Ｅｌｅｃｔｒｏ−ａｃｕｐｕｎｃｔｕｒｅ ｄｅｖｉｃｅ ｗｉｔｈ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ａｓｓｅｍｂｌｙ」と題するＵＳ特許７１７２６６がある。図４及び５に示すデザインの新規性の１つは、適切な刺激波形に対応すると共に、電場形状を成形し、その神経を刺激することにより、選択的生理反応を生成するが、目標神経の他の神経及び組織の実質的な刺激を回避し、特に痛みを生じる神経の刺激を回避する。電場の成形は、ＳＩＭＯＮ ｅｔ ａｌ．による「Ｄｅｖｉｃｅｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｕｓｅ ｆｏｒ ｖａｇａｌ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ ｎｅｃｋ ｏｆ ａ ｐａｔｉｅｎｔ」と題する、共に譲渡された出願ＵＳ２０１１０２３０９３８（出願番号１３／０７５７４６）の対応する場の方程式に関して記載されており、これは参照することにより、本明細書に包含される。

【0148】

１つの実施形態では、図２Ａの磁気刺激コイル３４１は、図５Ｃに示す電極ベースの刺激器と同様なボディを有する。電極ベースの刺激器を磁気刺激器と比較するため、磁気刺激器５３０をその長手方向軸に沿って切断してその内部構造を表す図５Ｄを参照する。後述するように、並置した２つのトロイドを使用することにより、トロイダルコイルを囲む必要があり、２つのトロイダルコイルを反対方向に電流が流れる導電材料のボリュームが減少する。この構成では、誘導される電流は１つのトロイドのルーメンから組織を通って流れ、他のルーメンを通って戻り、トロイドの導電媒体内に回路を完成する。したがって、一対のコイル間の間隙から近くに位置するトロイド外側の回りに、導電媒体の最小スペースが必要である。この構成における２つのトロイドを使用する他の利点は、これらの間の電場勾配の大きさが大きく増大し、これは迷走神経及び特定の抹消神経等の長い真っすぐな軸索を興奮するために重要である。

【0149】

図５Ｄに示すように、網５３１は、導電ゲル（図２Ａの３５１内）が刺激器の内側から神経または組織刺激位置の患者の皮膚の表面に通すことを可能とする開口を設けてある。したがって、開口５３１を有する網は、患者の皮膚に作用する磁気刺激器の一部である。

【0150】

図５Ｄは、更に、磁気刺激器５３０の反対側端部の開口を示す。開口の１つが電子機器ポート５３２であり、これを通してワイヤが刺激器コイル（複数を含む）からインパルスジェネレータ（図２Ａの３１０）に通す。第２開口は導電ゲルポート５３３であり、これを通して、導電ゲル（図２Ａの３５１）が磁気刺激器５３０内に導入しても良く、これを通して、ねじ駆動のピストンアームを導入し、導電ゲルを、網５３１を通して分配しても良い。ゲル自体は、円筒状形状であるが相互連結される図５Ｄに示す導電媒体チャンバ５３４内に包含される。導電媒体半５３４の深さは、刺激器の長手軸のほぼ高さであり、磁気刺激器で誘導される電場及び電流の強さに影響する（Ｒａｆａｅｌ ＣＡＲＢＵＮＡＲＵ及びＤｏｍｉｎｉｑｕｅ Ｍ．Ｄｕｒａｎｄ．Ｔｏｒｏｉｄａｌ ｃｏｉｌ ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｒｖｅｓ．ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ．４８（４，２００１）：４３４−４４１）。

【0151】

図５Ｄは、更に、トロイダルコア５３６の回りに巻回されるワイヤ５３５のコイルを示し、高透磁性材料を有する（例えば、Ｓｕｐｅｒｍｅｎｄｕｒ）。コイル５３５のリードワイヤ（図示いない）は、刺激器コイル（複数を含む）から、電子回路ポート５３２を介してインパルスジェネレータ（図２Ａの３１０）に通過する。異なる回路構成が考えられる。コイル５３５のそれぞれの分離したリードワイヤがインパルスジェネレータ（すなわち、並列接続）に接続した場合、及び、コイルの対がコアの回りを同じ利き手で巻回された場合、このデザインは電流が２つのコイルを通して反対方向に流すことになる。一方、コイルが利き手と反対の手で巻回される場合、コイルのリードワイヤがインパルスジェネレータに直列に接続され、または、インパルスジェネレータに並列に接続される場合、両コイルを通して同じ方向に電流が流れるようにデザインされる。

【0152】

更に、図５Ｄに示すように、コイル５３５及びその周りに巻回されるコア５３６は、患者の皮膚の表面に導電性ゲルを通す開口を設けた対応する網５３１にできる限り最適な位置に近接して装着される。図示のように、各コイル及びその回りに巻回されるコアは、その自身のハウジング５３７内に装着され、その機能はコイル及びコアを機械的に支持するため、及び、その近接するコイルからコイルを電気的に絶縁するために設けられる。このデザインで、誘導電流は、１つのトロイドのルーメンから、組織を通って他のルーメンに戻り、トロイドの導電媒体内に回路を完成する。図５Ｃに示す電極ベースの刺激器と、図５Ｄに示す磁気刺激器との間の差は、導電ゲルが電極ベースの刺激器のチャンバ５７内に維持され、これは、電極５６の存在により、全体的にチャンバの後側が閉じられるが、しかし、磁気刺激器では、各トロイダルコア及び巻線の孔は開口し、導電ゲルが相互接続されたチャンバ５３４内に入ることができることである。

【0153】

患者の首に対する刺激器の適用

【0154】

選択した神経線維は、患者の首に位置する迷走神経の刺激を含む開示した電気刺激デバイスを使用する方法の異なる実施形態で刺激される。その位置では、迷走神経は、頸動脈鞘内、頸動脈の近く及び頚静脈内に位置する。頸動脈鞘は、胸鎖乳突筋の深部で首の両側の咽頭後のスペースの側方境界に位置する。右迷走神経の刺激は心臓に望ましくない作用を生じさせ得るため、左迷走神経が刺激のために選択されることがあるが、しかし、用途によって、右迷走神経または左右両迷走神経を代わりに刺激しても良い。

【0155】

頸動脈鞘内の３つの主要構造は、総頸動脈、内頸静脈及び迷走神経である。頸動脈は内頚静脈に対して中間に位置し、迷走神経は２つ血管の後方に位置する。典型的には、患者の頸動脈鞘または内頚静脈の位置（したがって、迷走神経の位置）は、例えば感覚または超音波画像により、当該分野で既知の任意の方法で確認される。迷走神経に対して胸鎖乳突筋の上の首の皮膚から開始すると、皮膚上の位置が外頚静脈のいずれかの側にすぐ接していない限り、ラインが胸鎖乳突筋、頸動脈鞘及び内頚静脈を連続的に通過しても良い。後者の場合、ラインは、迷走神経に出会う前に、胸鎖乳突筋と頸動脈鞘のみを連続的に通過し、内頚静脈に当たらない。したがって、外頚静脈に近接するポイントは、迷走神経の非侵襲的刺激が好ましいことがある。磁気刺激コイルは、約第５から第６頸椎のレベルで、このようなポイントを中心としても良い。

【0156】

図６は、首のその位置における迷走神経を刺激するための図３，４及び５に示すデバイスを示し、図５の刺激デバイス５０または５３０は、上述のように患者の首の目標位置に適用する状態を示す。例えば、図６Ａは、以下の頸椎の位置を示し、つまり、第１頸椎７１、第５頸椎７５、第６頸椎７６及び第７頸椎７７である。図６Ｂは、子供の首に適用する刺激器５０を示し、これは、首の損傷及び頸痛に使用されるものと同様な発泡頸椎カラー７８で部分的に不動になっている。カラーは、ストラップ７９で締め付けられ、刺激器は、カラーの孔を通して子供の首の表面に達するように挿入されている。図示のように、刺激器は、刺激器に配置されたスイッチでオン及びオフにされ、刺激器の振幅は、刺激器にも配置された制御ノブで調節しても良い。他のモデルでは、刺激器は、コントローラの全ての刺激パラメータ（オン／オフ、刺激振幅、周波数等）を調節するために使用し得るワイヤレスコントローラを使用して、遠隔的にオン及びオフにしても良い。

【0157】

図７は、図６に示す首位置で迷走神経を刺激するために配置された際の、電気刺激器の使用をより詳細に示す図である。図示のように、図５の刺激器５０は、刺激器の網開口（図５に５１として特定される）を介して分散され、または、導電性ゲル若しくはペーストとして塗布しても良い導電性ゲル２９（または、他の導電性材料）を介して電気的に接触することにより、間接的に首に接触する。図７の導電性ゲル２９は、デバイスを患者の皮膚と連絡するように示してあるが、ゲル相（複数を含む）の実際の位置は、図５に示す網５１の位置で全体的に定めても良いことが理解される。更に、本発明の他の実施形態について、デバイスの導電性ヘッドは、皮膚に塗布される追加の導電性材料の使用を必ずしも必要としなくても良いことが理解される。

【0158】

迷走神経６０は図７に、太い周囲輪郭で識別される頸動脈鞘６１と共に特定してある。頸動脈鞘は、迷走神経をだけでなく、更に、内解静脈６２及び総頸動脈６３も囲む。首の表面の近くに識別し得る機能は、外頚静脈６４及び胸鎖乳突筋６５を含む。迷走神経の近部の他の器官は、気管６６、甲状腺６７．食堂６８、斜角前筋６９及び中斜角筋７０を包含する。第６頸椎７６も、図７に示してあり、ハッチングマークで識別される骨構造を有する。

【0159】

患者を治療する方法は、図６及び７に示すように迷走神経を刺激することを包含し、ここに開示する電気刺激デバイスを使用する、刺激は、左右の迷走神経またはこれらの双方を同時にまたは交互に行っても良い。デバイスの位置決め及び配向は、電流が刺激電極を介して流れるときに、患者が刺激を知覚するまで、その場所の周りで調整される。流される電流は、最初は、刺激器からの感覚を患者が知覚できるレベルまで、次第に増大される。電力は増大されるが、患者が最初に何らかの不快を示したものよりも低いレベルに設定される。ストラップ、ハーネスまたはフレームが、刺激器を所定位置に維持するために使用される。刺激信号は、患者に治療効果を生じさせるために選択された周波数及び他のパラメータを有しても良い。各患者に対する刺激パラメータは、個別化ベースで調節される。通常、刺激信号の振幅は、患者に取って心地よい最大値に設定され、この後、他の刺激パラメータが調整される。

【0160】

この後、図２に示すような正弦バースト波形で刺激が実行される。バースト間休止が続くバーストのパターンは、それ自体が周期Ｔで繰り返す。例えば、正弦波の周期タウは２００マイクロ秒、バースト当たりのパルス数は、Ｎ＝５、バースト間休止が続くバーストの全体パターンは、Ｔ＝４００００マイクロ秒の周期を有しても良く、これは２５Ｈｚの刺激に相当する。より一般的には、バースト当たり１〜２０パルス、好ましくは５パルスとしても良い。バースト内の各パルスは、約１０〜約１０００マイクロ秒（すなわち、約１〜約１０ＫＨｚ）、好ましくは、約２００マイクロ秒（約５ＫＨｚ）の持続時間を有する。バースト間休止が続く１バーストは、毎秒１〜５０００バースト（ｂｐｓ）、好ましくは５〜５０ｂｐｓ、より好ましくは１０〜２５ｂｐｓの刺激（１０〜２５Ｈｚ）で繰り返す。各パルスの好ましい形状は、完全正弦波であるが、三角形または他の形状を用いても良い。

【0161】

本発明による迷走神経治療は、３０秒から５分、好ましくは約９０秒から約３分、より好ましくは約２分（それぞれ、単回用量として）の連続周期で実施する。処置が完了した後、一定期間にわたって治療が停止される（後述するように、治療にしたがって）。患者が患う片頭痛の重症度、持続時間及び／または回数を低減または解消するための治療等の予防的治療のため、治療は、１週間から所定年数まで続くことがある期間にわたり、１日当たり複数回の処置を施すことが好ましい。特定の実施形態では、治療は、日中の所定時間に、及び／または、１日を通して所定の間隔で複数回の処置が行われる。例示的な実施形態では、治療は以下のうちの１つで行われ、つまり、（１）所定の間隔または時間で３回／日、（２）２回、連続してまたは所定の間隔若しくは時間で５分離して、好ましくは２または３回／日、（３）３回、連続してまたは所定の間隔若しくは時間で５分離して、例えば２または３回／日、あるいは、（４）１〜３回、連続してまたは５分離して、１日当たり５〜６回。治療の開始は、差し迫った症状（例えば、頭痛、発病等）が予想されるときに始めても良く、または、リスクファクタ低減プログラムにおいて、患者が朝に起床した後に始めて、一日を通して行っても良い。

【0162】

特定の障害に対しては、時刻は、治療間の時間間隔よりも重要である。例えば、青斑核は、１日２４時間中に、不活性期間と活性期間との期間を有する。典型的には、不活性期間は夕方近く、または、患者が眠っているときの真夜中に生じ得る。青斑核で生成される脳内の抑制性神経伝達物質のレベルが減少するのが、不活性期間中である。これは、特定の障害に影響を与え得る。例えば、片頭痛または群発性頭痛を患っている患者は、青斑核の不活性期間の後にこれらの頭痛がすることが多い。これらのタイプの障害に対して、予防的治療は、脳内の抑制性神経伝達物質の量が、障害の急性発作を緩和または防ぐために十分高いレベルに維持することができるように、不活性期間中における予防的治療が最適である。

【0163】

これらの実施形態では、予防的治療は、青斑核の不活性期間のタイミングに、複数回／日行うことを包含しても良い。１つの実施形態では、本発明による治療は、１日当たり２〜３回、または、１日当たり２〜３「治療セッション」で施す、１以上の回数分を包含する。治療セッションは、真夜中に及び患者が起きた朝に再度、夕方近くまたは深夜に行われるのが好ましい。例示的な実施形態では、各治療セッションは、１〜４回、好ましくは２〜３回包含し、各回は約９０秒から約３分持続する。

【0164】

他の障害に対して、治療セッション間の間隔は、最も重要であり、これは、出願人が迷走神経の刺激は、脳内の抑制性神経伝達物質レベルに、少なくとも１時間で、３時間まで、場合によっては８時間までの持続効果を有することが可能であると判断したためである。１つの実施形態では、本発明による治療は、２４時間にわたる間隔で１回以上（すなわち、治療セッション）施すことを包含する。好ましい実施形態では、このような治療セッションは１〜５回で、好ましくは２〜４回の治療セッションである。各治療セッションは、１〜３回含むことが好ましく、それぞれ約６０秒から約３分、好ましくは約９０秒から約１５０秒、より好ましくは約２分持続する。

【0165】

急性脳卒中の治療等の急性の治療に対して、本発明による治療は、１以上の実施形態を有しても良く、（１）症状の発症時に１回、（２）症状の発症時に１回、続いて、５〜１５分の他の回、または、（３）症状の発症時から急性発作が軽減またはなくなるまで、１５分毎から１時間１回行う。これらの実施形態では、各実行回は、約６０秒から約３分、好ましくは約９０秒から約１５０秒、より好ましくは約２分の間持続するのが好ましい。

【0166】

脳卒中患者のリハビリテーション中に生じるような急性の損傷の長期にわたる治療に対し、この治療は、（１）３回処置／日、（２）２回処置、連続的または５分離して、３ｘ／日、（３）３回処置、連続的または５分離して、２ｘ／日、（４）２または３回処置、連続的または５分離して、１０ｘ／日まで、または、（５）１，２または３回処置、連続的または５分離して、１５，３０，６０または１２０分ごとに行うことを包含しても良い。

【0167】

上記した治療の全てについて、左右側間で交互に治療しても良く、または、特に脳半球で起こる脳卒中若しくは片頭痛の場合に、それぞれ脳卒中−脳半球若しくは頭痛側に対して同側若しくは反対側を治療しても良い。または、単一治療について、一側で１分、続いて反対側で１分治療しても良い。これらの治療パラダイムの変更は、患者ごとに応じて選択しても良い。しかし、刺激プロトコルのパラメータは、患者の症状の異質性に応じて変更しても良いことが理解される。異なる刺激パラメータは、更に、患者の状態変化の経過と共に選択しても良い。好ましい実施形態では、開示した方法及びデバイスは、興奮若しくは不安神経症、または、心拍若しくは血圧の変化等の臨床的に重要な副作用を生じるものではない。

【0168】

予防的治療は、患者が前駆、ハイリスク双安定状態にあるときに最も効果的であり得る。その状態では、患者は同時に正常のまま、または、症状を示すことができ、正常状態と症状との間の選択は、生理的フィードバックネットワークによる変動の増幅にしたがう。例えば、血栓は、ゲルまたは流体相で存在しても良く、変動のフィードバック増幅が相の及び／またはゲル相の体積を変化させる。したがって、血栓は、迷走神経刺激で調整され得る血流及び炎症で影響されるように、血栓の形成に含まれる酵素のネットワークで示される非線形動力学にしたがって、形成されまたは形成されない（ＰＡＮＴＥＬＥＥＶ ＭＡ，Ｂａｌａｎｄｉｎａ ＡＮ，Ｌｉｐｅｔｓ ＥＮ，Ｏｖａｎｅｓｏｖ ＭＶ，Ａｔａｕｌｌａｋｈａｎｏｖ ＦＩ．Ｔａｓｋ−ｏｒｉｅｎｔｅｄ ｍｏｄｕｌａｒ ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｎｅｔｗｏｒｋｓ：ｔｒｉｇｇｅｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｉｎ ｂｌｏｏｄ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ．Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ ９８（９，２０１０）：１７５１−１７６１；Ａｌｅｘｅｙ Ｍ ＳＨＩＢＥＫＯ， Ｅｋａｔｅｒｉｎａ Ｓ Ｌｏｂａｎｏｖａ， Ｍｉｋｈａｉｌ Ａ Ｐａｎｔｅｌｅｅｖ及びＦａｚｏｉｌ Ｉ Ａｔａｕｌｌａｋｈａｎｏｖ．Ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｎｓｅｔ ｖｉａ ｔｈｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｆｅｅｄｂａｃｋ ｏｆ ｆａｃｔｏｒ ＶＩＩ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ ｆａｃｔｏｒ Ｘａ．ＢＭＣ Ｓｙｓｔ Ｂｉｏｌ ２０１０；４（２０１０）：５，ｐｐ．１〜１２）。したがって、脳卒中に対する予防中の迷走神経刺激治療のメカニズムは、刺激がすでに血栓によって生じる虚血の発症に続く興奮性神経伝達を阻害する際に、急性期治療中に発生したものとは一般的に異なる。それにも関わらず、予防的治療は、更に、最終的には血栓の形成時に生じ興奮を制限するように、興奮性神経伝達を抑制することができ、急性治療は、他の血栓の形成を阻止することができる。

【0169】

このような阻害に関与する回路が図１Ａに示してある。背側迷走神経複合体内の興奮性神経は、その神経伝達物質として一般にグルタミン酸を用いる。背側迷走神経複合体内の神経伝達を阻害するため、本発明は、孤束（ＮＴＳ）の核が有する、抑制性神経伝達物質を生成する組織との双方向接続を使用し、または、ＮＴＳが有する視床下部との接続を使用し、これは、次に、突出する。

【0170】

上述の一般的な刺激スケジュールまたは各患者に対して適合した個別化プロトコルが、薬剤治療プロトコルの選択に類似した概念を使用してデザインされまたは必要とされる。薬剤について、薬学的な用量反応実験は、時間の関数（例えば、血圧）として制御される生理学的パラメータに対する薬物のボーラスの累積的影響を測定する。薬剤の投与後、薬剤の有効濃度は、典型的には指数関数的に半減期が減少するが、ときには、複雑な減衰パターンで減少し、生理的パラメータにおける薬剤の効果も、最終的には減少する。状況は、迷走神経の刺激と同様である。生理的パラメータ上の迷走神経の刺激の有効性も、量的に考慮してもよい（例えば、ＥＥＧ派生の脳虚血の指標、参照：ＦＥＲＲＥＥ ＴＣ，Ｈｗａ ＲＣ．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅａｓｕｒｅｓ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃｈａｅｍｉａ．Ｐｈｙｓ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ ５０（１７，２００５）：３９２７−３９３９）。有効性は、刺激電圧、刺激持続時間、及び、刺激が終了したかどうか、最後の刺激の停止からの時間の機能である。したがって、特定の波形を有する「累積迷走神経刺激」の数値は、Ｓ（ｔ）として表示しても良く、本目的のために、長期刺激後、累積刺激効果は、Ｖ及びＴＡＵ_Pの積と等しい値で飽和するように、刺激電圧Ｖに比例する速度で増加し、時定数ＴＡＵ_Pで減衰するものとしてあらわされる。したがって、Ｔ_Pが刺激パルスの持続時間で、時間ｔ＜Ｔ_Pのときに、Ｓ（ｔ）＝Ｖτ_P［１−ｅｘｐ（−ｔ／ＴＡＵ_P）］＋Ｓ₀ｅｘｐ（−ｔ／ＴＡＵ_P）である。ｔ＞Ｔ_Pのときに、Ｓ（ｔ）＝Ｓ（Ｔ_P）ｅｘｐ（−［ｔ−Ｔ_P］／ＴＡＵ_P）であり、ここに、時間ｔはパルスの開始から測定し、Ｓ₀は、ｔ＝０のときのＳの値であり、刺激電圧Ｖは、患者の一部に最初に刺激を引き出すために必要な電圧の単位で表しても良い。患者のそれぞれは、ＴＡＵ_Pの異なる値を有しすることがあるため、生理値を特定の予め決定した値よりも上または下に維持するために必要な刺激プロトコルは、同様に患者から患者で変化することがある。神経刺激効果の減衰が複雑な場合、単純な指数関数的減衰よりも、薬物動態学及び薬力学で使用されるより複雑なモデルに類似する、より複雑なモデルを使用すべきである。

【0171】

本発明の他の実施形態では、迷走神経の刺激のペアリングは、追加の感覚的刺激と一緒でも良い。対となった感覚刺激は、例えば、迷走神経の電気刺激と同じ周波数で脈動する明るい光、音、触覚刺激、または、舌の電気刺激で臭い／味をシミュレートするものであても良い。対となった感覚刺激の論拠は、左右の迷走神経の双方の同時で対となった刺激と同様であり、すなわち、脳内で相互作用する刺激の対は、個々の信号に関連する神経細胞群よりも、より大きく、より整然とした神経細胞群を形成することがあり、これにより、治療効果が増進することにある。

【0172】

例えば、視床下部は、明るい光に反応することが周知であり、迷走神経と同じ刺激周波数（または、その周波数の倍数）で変動する明るい光を患者に暴露することを、視床下部の役割を強化するために実行し、所要の治療効果が得られることがある。このような対となる刺激は、必ずしも神経可塑性に依存するものではなく、その意味で、対となる刺激の他の報告とは相違する（Ｎａｖｚｅｒ Ｄ．ＥＮＧＩＮＥＥＲ，Ｊｏｎａｔｈａｎ Ｒ．Ｒｉｌｅｙ，Ｊｏｎａｔｈａｎ Ｄ．Ｓｅａｌｅ， Ｗｉｌｌ Ａ．Ｖｒａｎａ，Ｊａｉ Ａ．Ｓｈｅｔａｋｅ，Ｓｉｎｄｈｕ Ｐ．Ｓｕｄａｎａｇｕｎｔａ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｓ．Ｂｏｒｌａｎｄ及びＭｉｃｈａｅｌ Ｐ．Ｋｉｌｇａｒｄ．Ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｎｅｕｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｕｓｉｎｇ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ．Ｎａｔｕｒｅ ４７０（７３３２，２０１１）：１０１−１０４；ＰＯＲＴＥＲ ＢＡ，Ｋｈｏｄａｐａｒａｓｔ Ｎ，Ｆａｙｙａｚ Ｔ，Ｃｈｅｕｎｇ ＲＪ，Ａｈｍｅｄ ＳＳ，Ｖｒａｎａ ＷＡ，Ｒｅｎｎａｋｅｒ ＲＬ ２ｎｄ，Ｋｉｌｇａｒｄ ＭＰ．Ｒｅｐｅａｔｅｄｌｙ ｐａｉｒｉｎｇ ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｒｅｏｒｇａｎｉｚｅｓ ｐｒｉｍａｒｙ ｍｏｔｏｒ ｃｏｒｔｅｘ．Ｃｅｒｅｂ Ｃｏｒｔｅｘ ２２（１０，２０１２）：２３６５−２３７４）。

【0173】

脳の特定領域を優先的に刺激する刺激パラメータの選択は、実験的に行っても良く、ここで、刺激パラメータのセットが選択され、脳の応答領域がｆＭＲＩまたは関連する撮像方法を使用して測定される（ＣＨＡＥ ＪＨ，Ｎａｈａｓ Ｚ，Ｌｏｍａｒｅｖ Ｍ，Ｄｅｎｓｌｏｗ Ｓ，Ｌｏｒｂｅｒｂａｕｍ ＪＰ，Ｂｏｈｎｉｎｇ ＤＥ，Ｇｅｏｒｇｅ ＭＳ．Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ （ＶＮＳ）．Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｒｅｓ．３７（６，２００３）：４４３−４５５；ＣＯＮＷＡＹ ＣＲ，Ｓｈｅｌｉｎｅ ＹＩ，Ｃｈｉｂｎａｌｌ ＪＴ，Ｇｅｏｒｇｅ ＭＳ，Ｆｌｅｔｃｈｅｒ ＪＷ，Ｍｉｎｔｕｎ ＭＡ．Ｃｅｒｅｂｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ｃｈａｎｇｅｓ ｄｕｒｉｎｇ ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓ．１４６（２，２００６）：１７９−８４）。したがって、刺激パラメータの異なるセットで撮像を実行することにより、特定の脳の領域に一致するようにパラメータを選択することの逆問題が、データベースを参照することによって解決することができるように、データベースを構成しても良い。

【0174】

刺激波形は、図２に示すバースト波形を重ねまたはミキシングすることにより、構成しても良く、ここに、混合物の各成分は、異なる周期Ｔを有しても良く、異なる毎秒当たりのバースト波形が効果的にミキシングされる。混合物の各成分の相対的振幅は、特定の休止状態ネットワークのＥＥＧ内の異なる帯域の相関関係にしたがう重要性を有するように選択しても良い。したがって、ＭＡＮＴＩＮＩ ｅｔ ａｌは、同時にｆＭＲＩ及びＥＥＧ測定を行い、各休止状態ネットワークは特定のＥＥＧシグニチャを有することを見出した（次の図３参照：ＭＡＮＴＩＮＩ Ｄ，Ｐｅｒｒｕｃｃｉ ＭＧ，Ｄｅｌ Ｇｒａｔｔａ Ｃ，Ｒｏｍａｎｉ ＧＬ，Ｃｏｒｂｅｔｔａ Ｍ．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｒｅｓｔｉｎｇ ｓｔａｔｅ ｎｅｔｗｏｒｋｓ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ 米国 １０４（３２，２００７）：１３１７０−１３１７５）。彼らは、以下の帯域、つまり、それぞれデルタ（１〜４Ｈｚ）、シータ（４〜８Ｈｚ）、アルファ（８〜１３Ｈｚ）、ベータ（１３〜３０Ｈｚ）及びガンマ（３０〜５０Ｈｚ）で測定した休止状態ネットワークについて、それぞれの相関関係に関して報告している。最近識別された休止状態ネットワークについて、対応するシグニチャＥＥＧネットワークの測定を行うことが必要となる。

【0175】

本発明の実施形態によると、図２に示す複数の信号は、ＥＥＧ帯域のそれぞれの中間点の近位置に対応する周期Ｔで構成されている（例えば、ＭＩＮＡＴＩデータを使用して、Ｔは、それぞれ約０．４秒、０．１６６７秒、０．０９５秒、０．００４６５秒及び０．０２５秒に等しい）。各帯域について、１つの信号より多くを混合することにより、広範囲の混合も可能となる。これらの信号は、この後、混合され、任意の特定の休止状態ネットワークに対して測定された重要度にしたがう相対振幅を有し、この混合物は、患者の迷走神経の刺激に使用される。混合された信号間の相は、刺激されている休止状態ネットワークに対するｆＭＲＩ信号を最適にするように調整され、これにより、休止状態ネットワークで同調される。ネットワークの刺激は、ネットワーク内のアドレナリン受容体の詳細な形態及びネットワーク内の神経活動を強化または抑制するその役割、及び、その後のネットワーク対ネットワークの相互作用にしたがって、ネットワークを活性化または不活性化する。この方法の変形は、異なる組み合わせのｆＭＲＡＩ−ＥＥＧが採用され、同じ休止状態が、状況にしたがって異なるＥＥＧシグニチャを有するときに、使用し得ることが理解される（ＷＵ ＣＷ，Ｇｕ Ｈ，Ｌｕ Ｈ，Ｓｔｅｉｎ ＥＡ，Ｃｈｅｎ ＪＨ， Ｙａｎｇ Ｙ．Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｏｆ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｂｒａｉｎ ｎｅｔｗｏｒｋｓ．Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ ４２（３，２００８）：１０４７−１０５５；ＬＡＵＦＳ Ｈ．Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｂｒａｉｎ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｎｅｔｗｏｒｋｓ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｂｙ ｓｕｒｆａｃｅ ＥＥＧ−ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｆＭＲＩ．Ｈｕｍ Ｂｒａｉｎ Ｍａｐｐ ２９（７，２００８）：７６２−７６９；ＭＵＳＳＯ Ｆ，Ｂｒｉｎｋｍｅｙｅｒ Ｊ，Ｍｏｂａｓｃｈｅｒ Ａ，Ｗａｒｂｒｉｃｋ Ｔ，Ｗｉｎｔｅｒｅｒ Ｇ．Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｂｒａｉｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ＥＥＧ ｍｉｃｒｏｓｔａｔｅｓ．Ａ ｎｏｖｅｌ ＥＥＧ／ｆＭＲＩ ａｎａｌｙｓｉｓ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｅｘｐｌｏｒｅ ｒｅｓｔｉｎｇ−ｓｔａｔｅ ｎｅｔｗｏｒｋｓ．Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ ５２（４，２０１０）：１１４９−１１６１；ＥＳＰＯＳＩＴＯ Ｆ，Ａｒａｇｒｉ Ａ，Ｐｉｃｃｏｌｉ Ｔ，Ｔｅｄｅｓｃｈｉ Ｇ，Ｇｏｅｂｅｌ Ｒ，Ｄｉ Ｓａｌｌｅ Ｆ．Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ＥＥＧ−ｆＭＲＩ ｔｉｍｅ−ｓｅｒｉｅｓ：ｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ ｉｓｓｕｅｓ．Ｍａｇｎ Ｒｅｓｏｎ Ｉｍａｇｉｎｇ ２７（８，２００９）：１１２０−１１３０；ＦＲＥＹＥＲ Ｆ，Ｂｅｃｋｅｒ Ｒ，Ａｎａｍｉ Ｋ，Ｃｕｒｉｏ Ｇ，Ｖｉｌｌｒｉｎｇｅｒ Ａ，Ｒｉｔｔｅｒ Ｐ．Ｕｌｔｒａｈｉｇｈ−ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ＥＥＧ ｄｕｒｉｎｇ ｆＭＲＩ：ｐｕｓｈｉｎｇ ｔｈｅ ｌｉｍｉｔｓ ｏｆ ｉｍａｇｉｎｇ−ａｒｔｉｆａｃｔ ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ ４８（１，２００９）：９４−１０８）。ネットワークが取り込まれると、刺激が最初に取り込まれるネットワークの刺激＆ＥＥＧパターンの周波数内容をゆっくり変更することにより、ネットワークのシグニチャＥＥＧパターンを変更しようとしても良い。この場合における目的は、休止状態シグニチャＥＥＧの周波数内容を変更することである。

【0176】

神経刺激プロトコルに対するパラメータの個別化された選択は、皮膚痛または筋収縮の感覚無しに、有益な反応を得るために、試行錯誤に基づいても良い。通常、刺激信号の振幅は、患者にとって満足な最大値にセットされ、この後、他の刺激パラメータが調整される。代替的に、パラメータ値の選択は、後述するように、制御理論で理解されるように、チューニングすることを包含しても良い。パラメータは、通常の生理的変動を刺激するために、ランダムに変更しても良く、これにより、患者に有益な反応を誘導することが可能であることが理解される（Ｂｕｃｈｍａｎ ＴＧ．Ｎｏｎｌｉｎｅａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ，ｃｏｍｐｌｅｘ ｓｙｓｔｅｍｓ，ａｎｄ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｉｌｌｎｅｓｓ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ １０（５，２００４）：３７８−８２）。

【0177】

各患者の治療を改善するための制御理論方法の使用

【0178】

迷走神経刺激は、迷走神経に対する刺激器の動きを補償し、過度の心拍等の潜在的に危険が状況を回避し、測定されたＥＥＧ帯域（例えば、デルタ、シータ、アルファ、ベータ）を所定範囲に維持し、特定の休止状態を優先的に活性化するために、制御理論（フィードバック）の方法を採用する。したがって、これらの方法では、迷走神経刺激のパラメータは、所定の範囲内の生理学的信号の値を維持するため、行われる生理学的測定にしたがって、自動的に変更しても良い。

【0179】

患者のＥＥＧの測定は、先のセクションで説明したように、迷走神経の刺激のパラメータを選択する１つの開示された方法の一部として実行することが好ましい。ＥＥＧは、更に、急性脳卒中の始まり及び経過に関する動的生理学データを提供する（ＪＯＲＤＡＮ ＫＧ．Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ ＥＥＧ ａｎｄ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ＥＥＧ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ ２１（５，２００４）：３４１−３５２；ＦＥＲＲＥＥ ＴＣ，Ｈｗａ ＲＣ．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅａｓｕｒｅｓ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃｈａｅｍｉａ．Ｐｈｙｓ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ ５０（１７，２００５）：３９２７−３９３９）。

【0180】

表面ＥＥＧ波形上の迷走神経刺激の効果は、検出が困難なことがあることが理解されているが（Ｍｉｃｈａｅｌ ＢＥＷＥＲＮＩＴＺ，Ｇｅｏｒｇｅｓ Ｇｈａｃｉｂｅｈ， Ｏｎｕｒ Ｓｅｒｅｆ，Ｐａｎｏｓ Ｍ．Ｐａｒｄａｌｏｓ，Ｃｈａｎｇ−Ｃｈｉａ Ｌｉｕ，及びＢａｓｉｍ Ｕｔｈｍａｎ．Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｏｎ ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｐｈｉｃ ｍｅａｓｕｒｅｓ．ＡＩＰ Ｃｏｎｆ． Ｐｒｏｃ． ＤＡＴＡ ＭＩＮＩＮＧ， ＳＹＳＴＥＭＳ ＡＮＡＬＹＳＩＳ ＡＮＤ ＯＰＴＩＭＩＺＡＴＩＯＮ ＩＮ ＢＩＯＭＥＤＩＣＩＮＥ；２００７年１１月５日，９５３巻，ｐｐ．２０６〜２１９）、しかし、これらは、それでも存在する（ＫＯＯ Ｂ．ＥＥＧ ｃｈａｎｇｅｓ ｗｉｔｈ ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．１８（５，２００１）：４３４−４１；ＫＵＢＡ Ｒ， Ｇｕｚａｎｉｎｏｖａ Ｍ，Ｂｒａｚｄｉｌ Ｍ，Ｎｏｖａｋ Ｚ，Ｃｈｒａｓｔｉｎａ Ｊ，Ｒｅｋｔｏｒ Ｉ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｖａｇａｌ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｎ ｉｎｔｅｒｉｃｔａｌ ｅｐｉｌｅｐｔｉｆｏｒｍ ｄｉｓｃｈａｒｇｅｓ： ａ ｓｃａｌｐ ＥＥＧ ｓｔｕｄｙ．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．４３（１０，２００２）：１１８１−８；ＲＩＺＺＯ Ｐ，Ｂｅｅｌｋｅ Ｍ，Ｄｅ Ｃａｒｌｉ Ｆ，Ｃａｎｏｖａｒｏ Ｐ，Ｎｏｂｉｌｉ Ｌ，Ｒｏｂｅｒｔ Ａ，Ｆｏｒｎａｒｏ Ｐ，Ｔａｎｇａｎｅｌｌｉ Ｐ，Ｒｅｇｅｓｔａ Ｇ，Ｆｅｒｒｉｌｌｏ Ｆ．Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｓｌｅｅｐ ＥＥＧ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｃｈｒｏｎｉｃ ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｆｆｅｃｔｅｄ ｂｙ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｅｐｉｌｅｐｓｙ．Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．１１５（３，２００４）：６５８−６４）。

【0181】

迷走神経を刺激しているときに、動きの変動性は多くの場合、患者の呼吸に起因し、これは、迷走神経（図７の６５で認識される）の近くに位置する胸鎖乳突筋の収縮、及び、形状の関連する変形を含む。この変動性を補償する刺激振幅の変動は、患者の呼吸相を測定し、または、より直接的に、刺激器の動きを測定し、この後、説明するように制御理論の分野で既知のコントローラ（例えば、ＰＩＤコントローラ）を使用することにより、実行しても良い。

【0182】

図８は、開示した迷走神経刺激方法の制御理論を表示するものである。ここに示すように、患者または患者の関連する生理的要素は、制御されるべき「システム」と考えられる。「システム」（患者）は、「環境」から入力を受ける。例えば、環境は、周囲温度、光および音を含む。「システム」が患者の特別な生理学的要素のみで画定されると、「環境」は、「システム」に含まれない患者の生理学的システムを含むと考え得る。したがって、いくつかの生理学的要素が、患者の他の生理学的要素の挙動で影響することが可能で、逆は可能でない場合、先の要素は、環境の一部とすることができるが、後の要素はシステムの一部とすることができる。他方において、先の要素を制御し、後の要素に影響させることを意図する場合、双方の要素は「システム」の一部と考えられる。

【0183】

システムは、更に「コントローラ」から入力を受け、この場合、これは迷走神経刺激デバイス、及び、刺激プロトコルのパラメータ（振幅、周波数、パルス幅、バースト数等）を選択若しくは設定に使用し、または、刺激器を使用若しくは調節する必要に応じて患者に警告し得る（すなわち、アラーム）電子部材を備えても良い。例えば、コントローラは、図２の制御ユニット３３０を有しても良い。システムの生理学的計測は、センサを用いて行われるため、図８に示す概要におけるフィードバックが可能である。したがって、測定することができるシステムの変数の値は、システムの状態（システム出力）を画定する。実際問題として、これらの測定の幾つかのみが実際に行われ、これらは、コントローラに対する「感知された生理的入力」を表す。

【0184】

好ましいセンサは、移動モニタリングに使用される通常のものを含む。例えば、センサは、心拍または変動、ＥＣＧ、呼吸深さまたは速さ、中核温度、水和反応、血圧、脳機能、酸素供給、皮膚インピーダンス、及び、皮膚温度を監視するための通常のホルター臨床モニタ用に使用されているものを備えても良い。これらのセンサは、現在、兵士の生理学的状態を監視するプログラムで使用されるように、衣類に組み込み、または、スポーツ用リストウォッチに配置しても良い（Ｇ．Ａ．ＳＨＡＷ，Ａ．Ｍ．Ｓｉｅｇｅｌ，Ｇ．Ｚｏｇｂｉ，及びＴ．Ｐ．Ｏｐａｒ．Ｗａｒｆｉｇｈｔｅｒ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ：ａ ｓｔｕｄｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｕ．Ｓ．Ａｒｍｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｉｎ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ｓｏｌｄｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｅｎｔｅｒ．ＭＩＴ Ｌｉｎｃｏｌｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ ＭＡ．２００４年１１月１日，ｐｐ．１〜１４１）。ＥＣＧセンサは、例えばＰ波形態指標であるＥＣＧの特定の特徴、並びに、副交感神経及び交換神経系の緊張の指標である心拍変動を自動的に抽出及び分析するように適合させるべきである。非侵襲的誘導プレスチモグラフィ、水銀式シラスティック歪ゲージまたはインピーダンスニューモグラフィを使用する呼吸作用の測定は、特に、心臓に対する呼吸の影響を考慮するため、推奨される。非侵襲的加速度計も、動きアーチファクトを識別するために、歩行センサに含んでも良い。事象マーカも、患者に対して関連環境及び感覚をマークするために、含まれても良い。

【0185】

脳のモリタリングのため、センサは歩行可能なＥＥＧセンサ（ＣＡＳＳＯＮ Ａ，Ｙａｔｅｓ Ｄ，Ｓｍｉｔｈ Ｓ，Ｄｕｎｃａｎ Ｊ，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｖｉｌｌｅｇａｓ Ｅ．Ｗｅａｒａｂｌｅ ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｐｈｙ．Ｗｈａｔ ｉｓ ｉｔ，ｗｈｙ ｉｓ ｉｔ ｎｅｅｄｅｄ，ａｎｄ ｗｈａｔ ｄｏｅｓ ｉｔ ｅｎｔａｉｌ？ＩＥＥＥ Ｅｎｇ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ Ｍａｇ．２９（３，２０１０）：４４−５６）、または、前頭前皮質光活性化マッピング用のトポグラフィシステム（Ａｔｓｕｍｏｒｉ Ｈ，Ｋｉｇｕｃｈｉ Ｍ，Ｏｂａｔａ Ａ，Ｓａｔｏ Ｈ，Ｋａｔｕｒａ Ｔ，Ｆｕｎａｎｅ Ｔ，Ｍａｋｉ Ａ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｗｅａｒａｂｌｅ ｏｐｔｉｃａｌ ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｍａｐｐｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ ｃｏｒｔｅｘ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ． Ｒｅｖ Ｓｃｉ Ｉｎｓｔｒｕｍ． ２００９ Ａｐｒ；８０（４）：０４３７０４）を備えても良い。従来の線形フィルタを生のＥＥＧデータに適用するだけでなく、データから非線形信号特性のほぼリアルタイムの抽出も有する信号処理方法は、ＥＥＧモニタリングの一部と考えても良い（Ｄ．Ｐｕｔｈａｎｋａｔｔｉｌ ＳＵＢＨＡ， Ｐａｕｌ Ｋ．Ｊｏｓｅｐｈ，Ｒａｊｅｎｄｒａ Ａｃｈａｒｙａ Ｕ，及びＣｈｏｏ Ｍｉｎ Ｌｉｍ．ＥＥＧ ｓｉｇｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ：Ａ ｓｕｒｖｅｙ．Ｊ Ｍｅｄ Ｓｙｓｔ ３４（２０１０）：１９５-２１２）。本願では、特性はＥＥＧ帯域（例えば、デルタ、シータ、アルファ、ベータ）を包含する。

【0186】

呼吸相の検出は、プローブが鼻の孔に位置するように、患者の頬にサーミスタまたはサーモカップルプローブを付着することにより、非侵襲的に実行しても良い。胸の回りに締め付けたベルトからの歪ゲージ信号、並びに、誘導性脈波検査及びインピーダンスニューモグラフィも、呼吸相の機能として起伏する信号を非侵襲的に生成するために伝統的に用いられている。呼吸相は、呼吸中に迷走神経刺激器の動きを生じさせる胸鎖乳突筋の動きから推測しても良く、後述するように、迷走神経刺激器に取り付けられる加速度計を使用して測定される。このような信号をデジタル化した後、呼吸相は、「プカ（ｐｕｋａ）」等のソフトウェアを用いて決定しても良く、これは、広範囲にわたる生理学的信号を処理し、表示するために使用されるオープンソースソフトウェア及びユーザマニュアルの膨大な公開されたライブラリであるＰｈｙｓｉｏＴｏｏｌｋｉｔの一部である（ＧＯＬＤＢＥＲＧＥＲ ＡＬ，Ａｍａｒａｌ ＬＡＮ，Ｇｌａｓｓ Ｌ，Ｈａｕｓｄｏｒｆｆ ＪＭ，Ｉｖａｎｏｖ ＰＣｈ，Ｍａｒｋ ＲＧ，Ｍｉｅｔｕｓ ＪＥ，Ｍｏｏｄｙ ＧＢ，Ｐｅｎｇ ＣＫ，Ｓｔａｎｌｅｙ ＨＥ．ＰｈｙｓｉｏＢａｎｋ，ＰｈｙｓｉｏＴｏｏｌｋｉｔ，及びＰｈｙｓｉｏＮｅｔ：Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ ａ Ｎｅｗ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ ｆｏｒ Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ Ｓｉｇｎａｌｓ． Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １０１（２３，２０００）：ｅ２１５−ｅ２２０］ａｖａｉｌａｂｌｅ ｆｒｏｍ ＰｈｙｓｉｏＮｅｔ，Ｍ．Ｉ．Ｔ．Ｒｏｏｍ Ｅ２５−５０５Ａ，７７ Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ａｖｅｎｕｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ ０２１３９）。本発明の１つの実施形態では、制御ユニット３３０は、このようなアナログの呼吸信号を受けるアナログ−デジタル変換器、及び、制御ユニット３３０内に存在するデジタル化した呼吸波形の分析のためのソフトウェアを有する。そのソフトウェアは、呼気終端及び吸気終端等の呼吸波形内のターニングポイントを抽出し、先の呼吸の波形と現在の呼吸の部分的波形が一致する周波数に基づいて、今後のターニングポイントを予測する。制御ユニット３３０は、その後、インパルスジェネレータ３１０を制御し、例えば、吸気の全て若しくは第１，第２呼気のみ、または、吸気の予期される吸気の中間半分のみ等の選択した呼吸相中の選択した神経をのみを刺激する。

【0187】

インパルスジェネレータ３１０を制御し、磁気刺激コイルまたは電極により、患者の呼吸相にしたがって、一時的に刺激を調節するように、制御ユニット３３０をプログラムすることは治療上有益なことがある。ＹＯＳＨＩＨＯＴＯによる「Ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ」と題する特許出願ＪＰ２００８／０８１４７９Ａには、心拍を安全限度内の維持するためのシステムが記載されている。心拍数が高すぎると、そのシステムは、患者の迷走神経を刺激し、心拍数が低すぎると、そのシステムは、迷走神経を刺激する異なるパラメータを使用するのではなく、心臓自体を刺激することにより、心拍の安定を達成しようとする。その開示では、迷走神経の刺激は電極を用い、これは、体表面に適用される表面電極または皮下注射鍼を介して迷走神経の近部に導入される電極の一方について記載する。その開示は、ここで対象としている脳卒中または一過性脳虚血発作の問題とは無関係であるが、以下の理由のために、呼吸サイクルの特定の相での刺激を考慮する。迷走神経は、横隔神経の近くであるため、Ｙｏｓｈｉｈｏｔｏは、横隔神経は迷走神経と共に電気的に刺激されることがあると指摘している。出願人は、この問題を経験しておらず、したがって、その問題は誤って配置された電極のものの可能性がある。いずれの場合も、横隔神経は、横隔膜の筋肉運動を制御し、その結果、横隔神経の刺激は、患者にしゃっくり、若しくは、横隔膜の不規則な動きを生じさせ、または、そうでないときは不快感を生じさせる。横隔膜の不規則な運動の効果を最小にするため、 Ｙｏｓｈｉｈｏｔｏのシステムは、呼吸サイクルの呼気相ではなく、吸気相でのみ横隔神経（及び、迷走神経を一緒に刺激する可能性もある）を刺激するようにデザインされている。更に、そのシステムは、横隔神経及び横隔膜を緩やかに刺激するために、吸気中の電気刺激の強さを次第に増大し、この後、減少する（特に、振幅及び刺激速度）ようにデザインされている。

【0188】

本発明は、呼吸相の機能として迷走神経の刺激を更に開示するものであるが、このような刺激の原理は、Ｙｏｓｈｉｈｏｔｏの方法と相違する。

【0189】

本発明のいくつかの実施形態では、呼吸サイクルの特定の相に対する磁気刺激を選択的に制限し、呼吸サイクルの他の移動でコイルを冷却可能とすることにより、磁気刺激コイルの過熱を最小化し得る。代替的に、呼吸サイクルの選択した相に、磁気パルスの全エネルギを集中することにより、呼吸サイクル当たりのピーク電力をより大きくしても良い。

【0190】

更に、本発明の選択肢として、刺激のパラメータを制御ユニット３３０で調整し、心拍を安全または所要限度内としかつ維持するために、磁気刺激コイルまたは電極による刺激を一時的に調整するようにインパルスジェネレータ３１０を制御しても良い。その場合、刺激のパラメータは、段階的に個別に上下し（電力、周波数等）、増加した、変化しない、または、減少した心拍として、効果が制御ユニット３３０のメモリに格納される。心拍が特定した範囲外の値に変化すると、制御ユニット３３０は、その範囲内の心拍を生じさせるように記録された値に、自動的にパラメータをリセットし、または、その範囲内に心拍がまだ到達しない場合、先に取得したデータが、所要範囲内の心拍に向けて心拍が変化する方向にパラメータを上下する。同様に、動脈圧も、本発明の実施形態で非侵襲的に記録され、上述のように、制御ユニット３３０は動脈圧波形から、収縮期、拡張期及び平均動脈圧を抽出する。制御ユニット３３０は、この後、心拍について上述したものと同じ方法により、所定の安全または所要限度内の血圧を達成しかつ維持するように、インパルスジェネレータ３１０を制御し、磁気刺激器または電極に一時的に神経刺激を調製する。したがって、脳卒中に関連する問題を治療することを意図していない場合であっても、上述した本発明の実施形態は、所望の範囲内の心拍数および血圧とし、これを維持するために使用しても良い。

【0191】

図８のシステムの測定された出力変数をｙ_i（ｉ＝１〜Ｑ）で示し、ｙ_iの所要（基準または設定値）値をｒ_iで示し、システムに対するコントローラの入力を変数ｕ_j（ｊ＝１〜Ｐ）とする。目標は、コントローラが入力ｕ_jを、出力変数（または、そのサブセット）が基準信号ｒ_iに密に追従すること、すなわち、システムに対する環境入力またはノイズが存在しても、制御誤差ｅ_i＝ｒ_i−ｙ_iが小さいことである。誤差関数ｅ_i＝ｒ_i−ｙ_iが図８のコントローラに対する検知された生理的入力と考える（すなわち、基準信号はコントローラに組み込まれており、これは、これらの信号から測定されたシステム値を減じ、制御誤差信号を構成する）。コントローラは、更に、測定した１セットの環境信号ｖ_k（ｋ＝１〜Ｒ）を受け取り、これは図８に示すように、更に、システムに作用する。

【0192】

システムの入力ｕ（ｔ）の機能的形態は、図２Ｄ及び２Ｅに示すように制約される。通常、調節に必要なパラメータは、図２に示す信号の振幅に関連したものである。システムを制御するためのフィードバックを使用する第１実施例として、動きアーチファクトに対して補償するため、迷走神経刺激器（すなわち、コントローラからの出力）からの入力ｕ（ｔ）の調節の問題を考える。

【0193】

神経活性化は、一般的に、軸索に沿う２次的空間微分の機能であり、これは軸索に対する刺激器の位置がずれたときに変化することになる（Ｆ．ＲＡＴＴＡＹ．Ｔｈｅ ｂａｓｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ８９（２，１９９９）：３３５−３４６）。このような動きアーチファクトは、患者の動き（例えば、首の動き）若しくは患者の内部の動き（例えば、呼吸に関連する胸鎖乳突筋の収縮）に起因することがあり、または、体に対する刺激器の動き（スリップ若しくはドリフト）に起因することがある。したがって、このような望ましくない、または避けることができない動きのために、通常は、意図（ｒ）するもの対実際（ｙ）の神経振幅刺激に、連続的に調整が必要ないくらかの誤差（ｅ＝ｒ−ｙ）が存在する。

【0194】

加速度計は、例えば、７５０ キャニオン Ｄｒ＃３００ コッペル，テキサス州 ７５０１９に住所を有するＳＴＭｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓのＭｏｄｅｌ ＬＳＭ３３０ＤＬを使用して、あらゆるこれらのタイプの動きを検出するために使用可能である。患者の首に１つ以上の加速度計を取り付けられ、１つ以上の加速度計が、刺激器が患者に接触する部位の近部で刺激器のヘッドに取り付けられる。一時的に組み込まれる加速度計の出力が、各加速度計の現在位置を測定するため、組み合わせた加速度計の出力は、下側の組織に対する刺激器のあらゆる動きを測定することを可能とする。

【0195】

刺激器の下側の迷走神経の位置は、刺激器の中心が配置される位置に超音波プローブを配置することにより、予め決定し得る（ＫＮＡＰＰＥＲＴＺ ＶＡ，Ｔｅｇｅｌｅｒ ＣＨ，Ｈａｒｄｉｎ ＳＪ，ＭｃＫｉｎｎｅｙ ＷＭ．Ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｗｉｔｈ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ：ａｎａｔｏｍｉｃ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ １１８（１，１９９８）：８２−５）超音波プローブは、１つまたは複数の加速度計の取付け具を含み、刺激器と同じ形状を有するように構成される。予備的プロトコルの一部として、加速度計を取付けられた患者は、この後、刺激器による長期の刺激に伴う首の動き、胸鎖乳突筋を収縮するような深い呼吸、及び、一般的な刺激が可能な動きを指示または支援される。これは、患者の首の初期位置に対して可能性のある刺激器のスリップまたは動きを含む。これらの動きが行われる間、加速度計は位置情報を取得し、超音波画像から対応する迷走神経の位置が決定される。これらの予備的データにより、この後、先に取得した迷走神経位置との間に、加速度計位置データの関数として補間することにより、刺激期間中の加速度計のデータを受けるだけで、刺激器に対する迷走神経の位置を推測することが可能である。

【0196】

迷走神経に対する刺激器の任意の所与の位置に対し、迷走神経の近部で生成する電場の振幅を推測することも可能である。これは、関連する体組織をシミュレートする想像線内の深さ及び位置の機能として、刺激器により生成される電場を計算または測定することにより、行われる（Ｆｒａｎｃｉｓ Ｍａｒｉｏｎ ＭＯＯＲＥ． Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｐａｉｎ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ：ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｃａｌ ｍｏｄｅｌｓ．Ｔｈｅｓｉｓ，Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｃｏｒｎｅｌｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，２００７；Ｂａｒｔｏｓｚ ＳＡＷＩＣＫＩ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｓｚｍｕｒｌｏ，Ｐｒｚｅｍｙｓｌａｗ Ｐｌｏｎｅｃｋｉ，Ｊａｃｅｋ Ｓｔａｒｚｙｎｓｋｉ，Ｓｔａｎｉｓｌａｗ Ｗｉｎｃｅｎｃｉａｋ，Ａｎｄｒｚｅｊ Ｒｙｓｚ．Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ Ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ ｏｆ Ｖａｇｕｓ Ｎｅｒｖｅ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．ｐｐ．９２〜９７：Ｋｒａｗｃｚｙｋ，Ａ．Ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ Ｆｉｅｌｄ，Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ：Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ＥＨＥ’０７ Ａｍｓｔｅｒｄａｍ， ＩＯＳ Ｐｒｅｓｓ，２００８）。したがって、動きに対して補償するため、コントローラは、その所要値に対して、迷走神経の近部の電場の振幅の推測されるずれに比例して、刺激器（ｕ）からの出力の振幅を増大または低減する。

【0197】

本目的に対し、システム出力変数とシステムの状態を示す変数との間に、相違はない。この後、システムの状態空間表示またはモデルは、１次微分方程式のセットを有し、この形態は、ｄｙ_i／ｄｔ＝Ｆ_i（ｔ，｛ｙ_i｝，｛ｕ_j｝，｛ｖ_k｝；｛ｒ_i｝）であり、ここにｔは時間であり、一般的に、各変数ｙ_iの変化の速度は、多くの他の出力変数並びに入力及び環境信号の関数（Ｆ_i）である。

【0198】

伝統的な制御理論は、状況に関連し、Ｆ_i の形態の関数は、状態と入力変数の線形結合としてあるが、線形項の係数は必ずしも予め知られているものではない。この線形の場合には、微分方程式は線形変形（例えば、ラプラス変換）法で解決しても良く、これは、微分方程式を簡単に解決するために、代数方程式に変換する。したがって、例えば、１入力１出力システム（変数の添え字を除外する）は、

の形態のコントローラからの入力を有しても良く、ここで、コントローラのパラメータは、比例ゲイン（Ｋ_p）、積分ゲイン（Ｋ_i）及び微分ゲイン（Ｋ_d）である。このタイプのコントローラは、制御入力が、誤差ｅ＝ｒ−ｙを使用するフィードバックで制御入力信号を形成し、ＰＩＤコントローラ（比例−積分−微分）として知られている。

【0199】

対応する状態の微分方程式が予め知られている場合は、コントローラのパラメータの最適な選択は、計算を通じて行うことができる。しかし、これらは通常は知られておらず、したがって、コントローラのパラメータ（チューニング）の選択は、誤差ｅがシステム入力を形成するために使用されるか、または、使用されないかの実験（それぞれ、閉ループまたは開ループ実験）により、達成される。開ループ実験では、入力はステップ毎に増大し（または、ステップのランダム２進数列で）、システム応答が測定される。閉ループ実験では、積分または微分ゲインがゼロに設定され、比例ゲインは、システムを振動を開始するまで増大し、振動周期が測定される。実験が開または閉ループかどうかにしたがって、ＰＩＤパラメータ値は、最初にＺｉｅｇｌｅｒ及びＮｉｃｈｏｌｓによって記載されたルールにしたがって選択しても良い。更に、チューニングルールの改善されたバージョンもあり、コントローラによって自動的に実装可能なものも含まれる（ＬＩ，Ｙ．，Ａｎｇ，Ｋ．Ｈ．及びＣｈｏｎｇ，Ｇ．Ｃ．Ｙ．特許，ｓｏｆｔｗａｒｅ ａｎｄ ｈａｒｄｗａｒｅ ｆｏｒ ＰＩＤ ｃｏｎｔｒｏｌ：ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ａｎｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｕｒｒｅｎｔ ａｒｔ．ＩＥＥＥ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｍａｇａｚｉｎｅ，２６（１，２００６）：４２〜５４；Ｋａｒｌ Ｊｏｈａｎ Ａｓｔｒｏｍ ＆ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｍ．Ｍｕｒｒａｙ．Ｆｅｅｄｂａｃｋ Ｓｙｓｔｅｍｓ：Ａｎ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔｓ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ．Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ ＮＪ：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２００８；Ｆｉｎｎ ＨＡＵＧＥＮ．Ｔｕｎｉｎｇ ｏｆ ＰＩＤ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒｓ（Ｃｈａｐｔｅｒ １０）：Ｂａｓｉｃ Ｄｙｎａｍｉｃｓ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌ．２００９．ＩＳＢＮ ９７８−８２−９１７４８−１３−９．ＴｅｃｈＴｅａｃｈ， Ｅｎｇｇｒａｖｈｏｇｄａ ４５，Ｎ−３７１１ Ｓｋｉｅｎ，Ｎｏｒｗａｙ．ｈｔｔｐ：／／ｔｅｃｈｔｅａｃｈ．ｎｏ．，ｐｐ．１２９〜１５５；Ｄｉｎｇｙｕ ＸＵＥ，ＹａｎｇＱｕａｎ Ｃｈｅｎ，Ｄｅｒｅｋ Ｐ．Ａｔｈｅｒｔｏｎ．ＰＩＤ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ ｄｅｓｉｇｎ（Ｃｈａｐｔｅｒ ６），：Ｌｉｎｅａｒ Ｆｅｅｄｂａｃｋ Ｃｏｎｔｒｏｌ：Ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｗｉｔｈ ＭＡＴＬＡＢ．Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ（ＳＩＡＭ）．３６００ Ｍａｒｋｅｔ Ｓｔｒｅｅｔ， ６ｔｈ Ｆｌｏｏｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（２００７），ｐｐ．１８３〜２３５；Ｊａｎ ＪＡＮＴＺＥＮ，Ｔｕｎｉｎｇ Ｏｆ Ｆｕｚｚｙ ＰＩＤ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒｓ，Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｄｅｎｍａｒｋ，ｒｅｐｏｒｔ ９８−Ｈ ８７１，１９９８年９月３０日）。

【0200】

ＰＩＤコントローラの市販版が入手可能であり、これらは、全コントロールアプリケーションの９０％で用いられている。例えば、このようなコントローラを使用するため、アルファ帯域に対する特別レベルにＥＥＧガンマ帯域を維持しようとすると、積分及び微分ゲインをゼロにセットし、比例ゲイン（刺激の振幅）を、相対ガンマ帯域レベルが振動開始するまで増大し、この後、振動の周期を測定することができる。ＰＩＤは、その同調されたパラメータ値にセットされる。

【0201】

伝統的な制御理論は、１または少数のシステム変数のみを有する線形システムに対しては、よく作用するが、システム用に開発された特別な方法は、システムが非線形（すなわち、状態空間表現は非線形の微分方程式を含む）、または、複数の入力／出力変数である。制御すべき生理系は一般的に非線形であり、一般的に複数の出力生理信号が存在するため、このような方法は、本発明にとって重要である。これらの方法は、図８に示すコントローラに実装しても良いことが理解される（Ｔｏｒｋｅｌ ＧＬＡＤ及びＬｅｎｎａｒｔ Ｌｊｕｎｇ．Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｔｈｅｏｒｙ．Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｂｌｅ ａｎｄ Ｎｏｎｌｉｎｅａｒ Ｍｅｔｈｏｄｓ．ニューヨーク：Ｔａｙｌｏｒ ａｎｄ Ｆｒａｎｃｉｓ，２０００；Ｚｄｚｉｓｌａｗ ＢＵＢＮＩＣＫＩ．Ｍｏｄｅｒｎ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｔｈｅｏｒｙ．ベルリン：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２００５）。

【0202】

図８に示すコントローラは、フィードフォワード方法を使用してもよい（Ｃｏｌｅｍａｎ ＢＲＯＳＩＬＯＷ，Ｂａｂｕ Ｊｏｓｅｐｈ．Ｆｅｅｄｆｏｒｗａｒｄ Ｃｏｎｔｒｏｌ（Ｃｈａｐｔｅｒ９）：Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｌ−Ｂａｓｅｄ Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｕｐｐｅｒ Ｓａｄｄｌｅ Ｒｉｖｅｒ，Ｎ．Ｊ．：Ｐｒｅｎｔｉｃｅ Ｈａｌｌ ＰＴＲ，２００２．ｐｐ，２２１〜２４０）。したがって、図８のコントローラは、予測タイプのコントローラ、及び、システムの出力変数の将来価値に基づく基準を最適にするために、可能な入力中で選択する目的で、システムのモデルがシステムの将来の出力を計算するために使用されるとき等、なお他の事情で開発された方法であっても良い。

【0203】

システムコントローラの性能は、ＰＩＤコントローラのフィードバック閉ループ制御をフィードフォワード制御に組み合わせることで向上することができ、システムの将来の動さに関する知識は先方に送られ、ＰＩＤ出力と組み合わされシステム全体の性能を改善する。例えば、図８の検知した環境入力は、このようなシステムに対する環境入力が、遅れてシステムに悪影響を有する場合、コントローラは、この情報を使用してシステムに予測制御入力を付与し、フィードバックのみのコントローラで事後のみ検出される悪影響を回避または軽減する。

【0204】

実施形態では、ローパスフィルタが、所定のカットオフ周波数よりも低い周波数の信号を通し、カットオフ周波数よりも高い周波数の信号を減衰する。ローパスフィルタは、滑らかな信号形成を行い、信号から過渡的及びノイズ信号を除去するために使用される。各周波数に対する減衰量は、フィルタデザインにしたがい、異なる周波数範囲の減衰のために、多段フィルタリングを用いても良い。いくつかの実施形態では、ローパスフィルタは、１つまたは複数のアナログフィルタである。いくつかの実施形態では、ローパスフィルタは、１つまたは複数のデジタルフィルタである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のローパスフィルタは能動フィルタであり、他の実施形態では、１つまたは複数の実施形態では、ローパスフィルタは受動フィルタである。他の実施形態では、１つまたは複数のローパスフィルタは、上述のアナログ、デジタル、能動及び／または受動フィルタの任意の組み合わせとしても良い。１つまたは複数のフィルタは、回路基板に組み立てられる抵抗器、キャパシタ及びコイル等の基本的な電気素子を有してもよく、または、ＩＣパッケージに集積され素子または上述の任意の組み合わせとしても良い。

【0205】

典型的なローパスフィルタの周波数応答は、図９Ａに示してある。ローパスフィルタ自体は、そのカットオフ周波数及び周波数ロールオフの割合に特徴を有しても良い。図９Ａに示すように、カットオフ周波数では、フィルタは、入力電力を半分または−３ｄＢ減衰の後、急速にロールオフする必要がある。ローパスフィルタは、使用意図にしたがって、１次フィルタまたは高次としても良い。より工事のフィルタは、信号をより急速に減衰し、ロールオフをシャープにする。ローパスフィルタは、周波数応答の形状と共に、所要範囲の周波数（通過帯域）に対応する。

【0206】

図９Ｂは、負荷と直列の抵抗Ｒと、負荷に並列のキャパシタＣとを有する簡単な受動ローパスフィルタ回路を示す。他の簡単な受動ローパスフィルタは、抵抗−コイルローパスフィルタ、または、Ｒ−Ｌ−Ｃフィルタまたはこれらの任意の組み合わせとしても良い。当業者であれば、種々の素子及び素子の組み合わせ、または、多くの異なる周波数応答フィルタを、カットオフ閾値より上の周波数を除外するために使用しても良いことが理解される。

【0207】

図９Ｃは、典型的な能動ローパスフィルタを示す。受動及び能動の双方のフィルタは、同様のフィルタリング特性を有しても良く、能動フィルタは追加ゲインまたはフィルタ済の信号に対する増幅を設けても良い。能動フィルタリングデバイスを使用する場合、能動素子のダイナミックレンジは、増幅器が期待される入力信号で飽和せず、また、それは、ノイズフロアによって圧倒されるような低振幅で動作しないように考慮する必要がある。

【0208】

例えば、脳卒中または一過性脳虚血発作に関する患者の将来の状態に関する予測を行うなど、システム挙動の予測を実行するために、システムの数学的モデルが必要とされる。身体的第１原理（ホワイトボックス）に完全に基づくモデルは、特に生理的システムの場合は、稀である。代わりに、従来のシステムの構造及び機構的理解を用いるほとんどのモデルでは、グレイボックスモデルと呼ばれている。ホワイトまたはグレイボックスモデルを構成するために、システムの機構が十分に理解されていない場合、ブラックボックスモデルを代わりに使用しても良い。このようなブラックボックスモデルは、自己回帰モデル（Ｔｉｍ ＢＯＬＬＥＲＳＬＥＶ．Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ａｕｔｏｒｅｇｒｅｓｓｉｖｅ ｃｏｎｄｉｄｉｔｉｏｎａｌ ｈｅｔｅｒｏｓｋｅｄａｓｔｉｃｉｔｙ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｃｏｎｏｍｅｔｒｉｃｓ ３１（１９８６）：３０７−３２７）、または、主要成分を使用するもの（Ｊａｍｅｓ Ｈ．ＳＴＯＣＫ，Ｍａｒｋ Ｗ．Ｗａｔｓｏｎ．Ｆｏｒｅｃａｓｔｉｎｇ ｗｉｔｈ Ｍａｎｙ Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｃｏｎｏｍｉｃ Ｆｏｒｅｃａｓｔｉｎｇ．Ｖｏｌｕｍｅ １，Ｇ．Ｅｌｌｉｏｔｔ，Ｃ．Ｗ．Ｊ．Ｇｒａｎｇｅｒ及びＡ．Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｎ，ｅｄｓ（２００６）Ａｍｓｔｅｒｄａｍ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｂ．Ｖ，ｐｐ５１５−５５４）、カルマンフィルタ（Ｅｒｉｃ Ａ．ＷＡＮ及びＲｕｄｏｌｐｈ ｖａｎ ｄｅｒ Ｍｅｒｗｅ．Ｔｈｅ ｕｎｓｃｅｎｔｅｄ Ｋａｌｍａｎ ｆｉｌｔｅｒ ｆｏｒ ｎｏｎｌｉｎｅａｒ ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ２０００ ｏｎ Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ Ｓｉｇｎａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌ （ＡＳ−ＳＰＣＣ），ＩＥＥＥ，レイク・ルイーズ，アルバータ州，カナダ，２０００年１０月，ｐｐ１５３〜１５８）、ウェーブレット変換（Ｏ．ＲＥＮＡＵＤ，Ｊ．−Ｌ．Ｓｔａｒｋ，Ｆ．Ｍｕｒｔａｇｈ．Ｗａｖｅｌｅｔ−ｂａｓｅｄ ｆｏｒｅｃａｓｔｉｎｇ ｏｆ ｓｈｏｒｔ ａｎｄ ｌｏｎｇ ｍｅｍｏｒｙ ｔｉｍｅ ｓｅｒｉｅｓ．Ｓｉｇｎａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ４８（１９９６）：５１〜６５）、隠れマルコフモデル（Ｓａｍ ＲＯＷＥＩＳ及びＺｏｕｂｉｎ Ｇｈａｈｒａｍａｎｉ．Ａ Ｕｎｉｆｙｉｎｇ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｌｉｎｅａｒ Ｇａｕｓｓｉａｎ Ｍｏｄｅｌｓ．Ｎｅｕｒａｌ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎ １１（２，１９９９）：３０５〜３４５）、または、人口の神経ネットワーク（Ｇｕｏｑｕｉａｎｇ ＺＨＡＮＧ，Ｂ．Ｅｄｄｙ Ｐａｔｕｗｏ，ＭｉｃｈａｅｌＹ．Ｈｕ．Ｆｏｒｅｃａｓｔｉｎｇ ｗｉｔｈ ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ ｎｅｕｒａｌ ｎｅｔｗｏｒｋｓ：ｔｈｅ ｓｔａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｒｔ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｏｒｅｃａｓｔｉｎｇ １４（１９９８）：３５〜６２）を備える。

【0209】

本発明に対して、ブラックボックスモデルを使用する必要のある場合、好ましいモデルは、サポートベクターマシンを使用するものである。サポートベクターマシン（ＳＶＭ）は、管理された学習の大きな背景内での分類の問題に対するアルゴリズム法である。過去、多層誤差逆伝搬神経ネットワークまたはより複雑な方法で解決されてきた多くの分類の問題は、ＳＶＭでより容易に解決されることが判明した（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｊ．Ｃ．ＢＵＲＧＥＳ．Ａ ｔｕｔｏｒｉａｌ ｏｎ ｓｕｐｐｏｒｔ ｖｅｃｔｏｒ ｍａｃｈｉｎｅｓ ｆｏｒ ｐａｔｔｅｒｎ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ．Ｄａｔａ Ｍｉｎｉｎｇ ａｎｄ Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２（１９９８），１２１−１６７；Ｊ．Ａ．Ｋ． ＳＵＹＫＥＮＳ，Ｊ．Ｖａｎｄｅｗａｌｌｅ，Ｂ．Ｄｅ Ｍｏｏｒ．Ｏｐｔｉｍａｌ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｂｙ Ｌｅａｓｔ Ｓｑｕａｒｅｓ Ｓｕｐｐｏｒｔ Ｖｅｃｔｏｒ Ｍａｃｈｉｎｅｓ． Ｎｅｕｒａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋｓ１４（２００１）：２３−３５；ＳＡＰＡＮＫＥＶＹＣＨ，Ｎ．ａｎｄ Ｓａｎｋａｒ，Ｒ．Ｔｉｍｅ Ｓｅｒｉｅｓ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｓｕｐｐｏｒｔ Ｖｅｃｔｏｒ Ｍａｃｈｉｎｅｓ：Ａ Ｓｕｒｖｅｙ．ＩＥＥＥ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ Ｍａｇａｚｉｎｅ ４（２，２００９）：２４−３８； ＰＲＥＳＳ，ＷＨ； Ｔｅｕｋｏｌｓｋｙ， ＳＡ； Ｖｅｔｔｅｒｌｉｎｇ， ＷＴ；Ｆｌａｎｎｅｒｙ，ＢＰ（２００７）．Ｓｅｃｔｉｏｎ １６．５．Ｓｕｐｐｏｒｔ Ｖｅｃｔｏｒ Ｍａｃｈｉｎｅｓ．：Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ Ｒｅｃｉｐｅｓ：Ｔｈｅ Ａｒｔ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ（３ｒｄ ｅｄ．）．ニューヨーク：ケンブリッジ大学出版局）。

【0210】

次に、脳卒中または一過性脳虚血発作を予測し、かつ、場合により回避する問題について考える。実施例は、迷走神経刺激が上述のように適用されるが、刺激が適用されるのは、発明のフィードフォワードシステムが、脳卒中または一過性脳虚血発作が起きようとしていることを予測したときのみである。開示した予測方法に対する対象は、最近一過性脳虚血発作を患った人及び数日中に脳卒中の恐れがある人を含む（ＪＯＨＮＳＴＯＮ ＳＣ，Ｒｏｔｈｗｅｌｌ ＰＭ，Ｎｇｕｙｅｎ−Ｈｕｙｎｈ ＭＮ，Ｇｉｌｅｓ ＭＦ，Ｅｌｋｉｎｓ ＪＳ，Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ ＡＬ，Ｓｉｄｎｅｙ Ｓ．Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ ｏｆ ｓｃｏｒｅｓ ｔｏ ｐｒｅｄｉｃｔ ｖｅｒｙ ｅａｒｌｙ ｓｔｒｏｋｅ ｒｉｓｋ ａｆｔｅｒ ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｉｓｃｈａｅｍｉｃ ａｔｔａｃｋ．Ｌａｎｃｅｔ ３６９（９５５８，２００７）：２８３〜２９２）。

【0211】

生理的データのトレーニングセットは、脳卒中または一過性脳虚血発作が進行中であるかどうかを包含する事項を知得する。したがって、患者の状態のバイナリ分類は、脳卒中または一過性脳虚血発作が進行しているかどうかであり、分類するために使用されるデータが知得した生理学的データからなる。トレーニングデータは、単独の個人から取得するのが好ましいが、現実的な事項として、データのトレーニングセットは、通常、外来または病院の生理学的モニタリングのためのボランティアの個人のグループから得られる。一般的に、取得する生理的データが多いほど、予測が好適になる。

【0212】

脳卒中またはＴＩＡが切迫していることの予測は、血栓の形成または動脈塞栓症が起こりそうなことに基づいても良い。それに関して、脳塞栓を監視する移動式監視デバイスが存在する（ＭａｃＫＩＮＮＯＮ ＡＤ， Ａａｓｌｉｄ Ｒ，Ｍａｒｋｕｓ ＨＳ．Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｆｏｒ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｅｍｂｏｌｉ ｕｓｉｎｇ ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ Ｄｏｐｐｌｅｒ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ．Ｓｔｒｏｋｅ ３５（１，２００４）：７３〜８）。これは、経頭蓋ドップラー信号を用いて、典型的には中大脳動脈において、塞栓の通過を測定する。一方、いくつかの脳塞栓は脳卒中の症状を起こし、他の塞栓は症状を起こさず、患者が認識しないことがある。したがって、本発明の１つの実施形態では、上記デバイスによる塞栓の検出が、ＴＩＡまたは脳卒中を予測するための入力として使用されるが、塞栓の出現及びそれ自体は、必ずしもＴＩＡまたは脳卒中が差し迫っていることの予測のきっかけにはならない。追加の生理学的変数が、予測するために使用される。

【0213】

追加の生理学的変数は、ＥＥＧ及びその誘導された特性、心拍（心電図誘導）、血圧（非侵襲的血圧計）、呼吸（例えば、腹部及び胸部プレスチモグラフィ）及び動き（加速度計）を包含するのが好ましい。薬剤及び医薬のモニタリングのため、全身代謝、及び、凝固の変化を監視するため、生体の化学反応が経皮逆イオン導入を用いて非侵襲的に測定しても良い（Ｌｅｂｏｕｌａｎｇｅｒ Ｂ，Ｇｕｙ ＲＨ，Ｄｅｌｇａｄｏ−Ｃｈａｒｒｏ ＭＢ．Ｒｅｖｅｒｓｅ ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ ｆｏｒ ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ．Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｍｅａｓ ２５（３，２００４）：Ｒ３５〜５０）。移動式非侵襲的測定は、皮膚インピーダンス（皮膚電気リード）、二酸化炭素（鼻カニューレによるカプノメトリ）、発生（マイクロホン）、光（光センサ）、外部及び指温度（温度計）等、及び、刺激デバイスのパラメータ、「進行中の脳卒中一過性脳虚血発作」のバイナリ（イエス／ノー）データが取得される時より前のΔ時間単位で評価される全てを包含するのが好ましい。デルタの多くの値は、数秒から数分、数時間と考えても良い。一般的に、デルタの値が増大すると、予測の計算された不確実性も増大する。脳卒中または一過性脳虚血発作の発症は、データ（例えば、ＥＥＧデータ）から、及び／または、突然の脱力若しくはしびれ、及び、視力の衰え若しくは喪失等の症状の出現時の患者の活性化されたイベントマーカから推測し得る。

【0214】

移動式非侵襲的測定の選択は、生理的考察により、動機付けしても良い。例えば、ＥＣＧは、心房細動の存在（または、予測）、血圧の急上昇の存在の移動式血圧モニタ、並びに、感染及び炎症の存在を監視する体温度計モニタを自動的に監視し得る。自律神経系の状態は、同様に心拍変動（ＥＣＧを介して）及び皮膚インピーダンスを通して同様に監視される。ＥＥＧは更に、虚血の発症及び経過の証拠を提供し得る（ＦＥＲＲＥＥ ＴＣ，Ｈｗａ ＲＣ．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅａｓｕｒｅｓ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃｈａｅｍｉａ、Ｐｈｙｓ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ ５０（１７，２００５）：３９２７−３９３９）。しかし、虚血事象の詳細な生理学的メカニズムが完全には理解されておらず、ブラックボックスモデルが予測に用いられるため、虚血に対する不明確な関連を有する生理的変数を監視しても良い。

【0215】

脳卒中または一過性脳虚血発作を経験していない患者に対して、脳卒中または一過性脳虚血発作が起ころうとしていることを、将来におけるΔ時間単位で予測するため、ＳＶＭがトレーニングされ、トレーニングセットは上述の生理的信号を含む。ＳＶＭは、更に、一過性脳虚血発作の終了を、将来におけるΔ時間単位で予測するためにトレーニングされ、トレーニングセットは、上述の生理的信号から抽出される時間−コースの特徴を含む。ＳＶＭのトレーニングの後、コントローラの一部として実装される。コントローラは、脳卒中または一過性脳虚血発作が起こりそうなことの予測があるときはいつでも、予防として迷走神経刺激を適用しても良い。コントローラは、一過性脳虚血発作の終了を検出したときに、迷走神経刺激を止めるようにプログラムしても良い。いずれの事象においても、患者は、医療緊急時として、進行中の何らかの脳卒中または一過性脳虚血発作を治療すべきであり、予防としての迷走神経刺激を用いるにも関わらず緊急治療を直ちに対処すべきことが理解される。脳卒中または一過性脳虚血発作が予想されるだけの場合、迷走神経刺激が事象を阻止し得る予防として使用するにも関わらず、患者は直ちに、最も近い急性脳卒中治療センタまたは緊急質の待合室に直ちに移送し、その位置で待ち、予想される脳卒中または一過性脳虚血発作が起こるかどうか確認する。

【0216】

本発明について、特定の実施形態を参照してここに説明してきたが、これらの実施形態は、本発明の原理及び用途を説明するだけのものであることが理解される。したがって、添付の特許請求の範囲で画定される本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、種々の変形を図示の実施形態に施し、他の配置を構成しても良いことが理解される。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図2E】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図3D】

【図3E】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図4D】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図5D】

【図6A】

【図6B】

【図7】

【図8】

【図9A】

【図9B】

【図9C】