特許 6982716 複素環式化合物及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6982716

(24)【登録日】2021年11月25日

(45)【発行日】2021年12月17日

(54)【発明の名称】複素環式化合物及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20211206BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20211206BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20211206BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20211206BHJP

   C07D 473/16 20060101ALI20211206BHJP

   C07D 495/04 20060101ALI20211206BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20211206BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20211206BHJP

   A61K 31/662 20060101ALI20211206BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20211206BHJP

   A61K 31/52 20060101ALI20211206BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20211206BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20211206BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20211206BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20211206BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20211206BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20211206BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20211206BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20211206BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20211206BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20211206BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20211206BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20211206BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20211206BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20211206BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20211206BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20211206BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20211206BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20211206BHJP

   C07F 9/38 20060101ALI20211206BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/14

   C07D413/14

   C07D417/14

   C07D471/04 117Z

   C07D473/16

   C07D495/04 105Z

   A61K31/517

   A61K31/506

   A61K31/662

   A61K31/519

   A61K31/52

   A61P35/00

   A61P29/00

   A61P37/02

   A61P43/00 107

   A61P25/28

   A61P27/02

   A61P9/10

   A61P17/02

   A61P19/08

   A61P1/18

   A61P13/12

   A61P1/00

   A61P11/00

   A61P35/02

   A61P37/08

   A61P11/06

   A61P19/02

   A61P29/00 101

   C07D403/12

   C07F9/38 C

【請求項の数】31

【全頁数】76

(21)【出願番号】特願2019-531279(P2019-531279)

(86)(22)【出願日】2018年1月8日

(65)【公表番号】特表2020-506879(P2020-506879A)

(43)【公表日】2020年3月5日

(86)【国際出願番号】US2018012748

(87)【国際公開番号】WO2018132326

(87)【国際公開日】20180719

【審査請求日】2020年11月27日

(31)【優先権主張番号】62/444,601

(32)【優先日】2017年1月10日

(33)【優先権主張国】US

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】516348555

【氏名又は名称】ナショナル ヘルス リサーチ インスティチューツ

(74)【代理人】

【識別番号】110000796

【氏名又は名称】特許業務法人三枝国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】シー チュアン

(72)【発明者】

【氏名】シア カク−シャン

(72)【発明者】

【氏名】ウー チェン−ホァン

(72)【発明者】

【氏名】チョイ ミン−チェン

(72)【発明者】

【氏名】ソン ジェン−シン

(72)【発明者】

【氏名】ワン ユン

【審査官】 進士 千尋

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２０１６／００８３３６９（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２０１８／０００９７８６（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００９／０２６４３３９（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／００５５３８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００９−５１７３８８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Journal of Medicinal Chemistry，２０１５年，Vol.58, No.5，pp.2315-2325

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４０１／１４

Ｃ０７Ｄ ４０３／１２

Ｃ０７Ｄ ４１３／１４

Ｃ０７Ｄ ４１７／１４

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

Ｃ０７Ｄ ４７３／１６

Ｃ０７Ｄ ４９５／０４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物：

【化1】

（式中、
Ｒ₁及びＲ₂は各々独立してＨ、ハロ、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆アルコキシル、Ｃ₃〜₁₀シクロアルキル、Ｃ₁〜₁₀ヘテロシクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールであるか、又はＲ₁及びＲ₂はそれらが結合する２つの炭素原子とともにＣ₅〜₁₀シクロアルキル、Ｃ₃〜₁₀ヘテロシクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールであり、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆アルコキシル、Ｃ₃〜₁₀シクロアルキル、Ｃ₁〜₁₀ヘテロシクロアルキル、Ｃ₅〜₁₀シクロアルキル、Ｃ₃〜₁₀ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは各々ハロ、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆アルコキシル、アリール、ヘテロアリール又はＣ（Ｏ）ＯＲ_aで置換されていてもよく、ここでＲ_aはＨ、Ｃ₁〜₁₀アルキル、Ｃ₃〜₁₀シクロアルキル、Ｃ₃〜₁₀ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ₃及びＲ₄は各々独立して、

【化2】

であり、Ｒ₃及びＲ₄の少なくとも１つは

【化3】

であり、
Ｒ₅はＨ、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₃〜₁₀シクロアルキル、Ｃ₁〜₁₀ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₃〜₁₀シクロアルキル、Ｃ₁〜₁₀ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリールは各々ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆アルコキシル、Ｃ₃〜₁₀シクロアルキル、Ｃ₁〜₁₀ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、
Ｒ₆は欠如、Ｈ、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆アルコキシル、Ｃ₃〜₁₀シクロアルキル、Ｃ₁〜₁₀ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆アルコキシル、Ｃ₃〜₁₀シクロアルキル、Ｃ₁〜₁₀ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは各々ヒドロキシ、ヒドロキシＣ₁〜₆アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ又はアミノで置換されていてもよく、
Ｒ₇はＨ、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆アルコキシル、Ｃ₃〜₁₀シクロアルキル、Ｃ₁〜₁₀ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆アルコキシル、Ｃ₃〜₁₀シクロアルキル、Ｃ₁〜₁₀ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは各々ヒドロキシ、ヒドロキシＣ₁〜₆アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノＣ₁〜₆アルキル、アミノＣ₃〜₁₀シクロアルキル、アミノＣ₁〜₁₀ヘテロシクロアルキル、Ｃ₃〜₁₀シクロアルキル、Ｃ₁〜₁₀ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、

【化4】

において、ＡはＣであり、

【化5】

において、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦはＮであり、

【化6】

において

【化7】

が

【化8】

であり、
Ｌ₁及びＬ₂は各々独立してヘテロアリール、Ｃ₁〜₁₀ヘテロシクロアルキル又はＮＲ_dであり、ここでＲ_dはＨ又はＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）₂ＣＨＮＨ₂ＣＯ₂Ｒ_eであり、Ｒ_eはＨ、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₃〜₁₀シクロアルキル、Ｃ₃〜₁₀ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
ｍ、ｎ及びｏは各々独立して１、２、３、４、５又は６であり、
Ｒ₈及びＲ₉は各々独立してＨ、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₃〜₁₀シクロアルキル、Ｃ₁〜₁₀ヘテロシクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールであり、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₃〜₁₀シクロアルキル、Ｃ₁〜₁₀ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは各々Ｃ（Ｏ）ＯＲ_fで置換されていてもよく、ここでＲ_fはＨ、Ｃ₁〜₁₀アルキル、Ｃ₃〜₂₀シクロアルキル、Ｃ₃〜₂₀ヘテロシクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールであるか、又はＲ₈及びＲ₉はそれらが結合する窒素原子とともにＣ₃〜₁₀ヘテロシクロアルキルであり、
Ｌ₃はＣ₁〜₆アルキルであるか、又はＬ₃はＲ₈若しくはＲ₉及びそれらが結合する窒素原子とともにＣ₄〜₁₀ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₀はＨ、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆アルコキシル、Ｃ₃〜₁₀シクロアルキル、Ｃ₁〜₁₀ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は、

【化9】

であり、ここでＬ₄は欠如又はＣ₁〜₆アルキルアミノであり、Ｌ₅はＣ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆アルキルアミノ又はジ−Ｃ₁〜₆アルキルアミノであり、Ｒ₁₁はヒドロキシル又はＣ₁〜₆アルキルアミノであり、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆アルコキシル、Ｃ₃〜₁₀シクロアルキル、Ｃ₁〜₁₀ヘテロシクロアルキル、Ｃ₁〜₆アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁〜₆アルキルアミノ、アリール及びヘテロアリールは各々ヒドロキシル、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₂又はＰ（Ｏ）（ＯＲ₁₃）₂で置換されていてもよく、ここでＲ₁₂及びＲ₁₃は各々独立してＨ又はＣ₁〜₆アルキルである）。

【請求項2】

Ｒ₁及びＲ₂が各々独立してＨ又はＣ₁〜₆アルキルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ₁及びＲ₂が各々独立してＨ、ＮＨ₂、又はＣ₁〜₆アルキル若しくはＣ（Ｏ）ＯＲ_aで置換されていてもよいＣ₁〜₁₀ヘテロシクロアルキルであり、ここでＲ_aはＨ又はＣ₁〜₁₀アルキルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ₁及びＲ₂が、それらが結合する２つの炭素原子とともにアリール又はヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ₁及びＲ₂が、それらが結合する２つの炭素原子とともに、

【化10】

である、請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ₃及びＲ₄が各々独立して、

【化11】

であり、ここでＲ₅はＨであり、Ｒ₆は欠如し、ｍ、ｎ及びｏは各々独立して１、２、３又は４であり、Ｌ₁及びＬ₂は各々ＮＲ_dである、請求項１に記載の化合物。

【請求項7】

【化12】

において

【化13】

が

【化14】

である、請求項６に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ₁及びＲ₂が各々独立してＨ又はＣ₁〜₆アルキルである、請求項６に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ₁がＨであり、Ｒ₂がＣ₁〜₆アルキルである、請求項８に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ₁及びＲ₂が、それらが結合する２つの炭素原子とともにアリール又はヘテロアリールである、請求項６に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ₁及びＲ₂が、それらが結合する２つの炭素原子とともに、

【化15】

である、請求項１０に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ₃が、

【化16】

であり、Ｒ₄が、

【化17】

であり、ここでＲ₅はＨであり、Ｒ₆は欠如し、ｍ、ｎ及びｏは各々独立して１、２、３又は４であり、Ｌ₁及びＬ₂は各々ＮＲ_dである、請求項１に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ₁及びＲ₂が各々独立してＨ又はＣ₁〜₆アルキルである、請求項１２に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ₁がＨであり、Ｒ₂がＣ₁〜₆アルキルである、請求項１３に記載の化合物。

【請求項15】

Ｒ₁及びＲ₂が、それらが結合する２つの炭素原子とともにアリール又はヘテロアリールである、請求項１２に記載の化合物。

【請求項16】

Ｒ₁及びＲ₂が、それらが結合する２つの炭素原子とともに、

【化18】

である、請求項１５に記載の化合物。

【請求項17】

Ｒ₁及びＲ₂が、それらが結合する２つの炭素原子とともに、

【化19】

である、請求項１６に記載の化合物。

【請求項18】

【化20】

において

【化21】

が

【化22】

である、請求項１６に記載の化合物。

【請求項19】

Ｌ₃がＲ₈又はＲ₉及びそれらが結合する窒素原子とともにＣ₄〜₁₀ヘテロシクロアルキルである、請求項１２に記載の化合物。

【請求項20】

Ｒ₈がＨであり、Ｌ₃がＲ₉及びそれらが結合する窒素原子とともにＣ₄〜₁₀ヘテロシクロアルキルである、請求項１９に記載の化合物。

【請求項21】

Ｒ₁がＨであり、Ｒ₂がＣ₁〜₆アルキルである、請求項２０に記載の化合物。

【請求項22】

Ｒ₁及びＲ₂が、それらが結合する２つの炭素原子とともに、

【化23】

である、請求項２０に記載の化合物。

【請求項23】

【化24】

において

【化25】

が

【化26】

である、請求項２２に記載の化合物。

【請求項24】

Ｒ₁₀がＨ又は

【化27】

である、請求項２０に記載の化合物。

【請求項25】

Ｒ₁がＨであり、且つ、Ｒ₂がＣ₁〜₆アルキルであるか、又は
Ｒ₁及びＲ₂が、それらが結合する２つの炭素原子とともに、

【化28】

であり、
Ｒ₁₀が、

【化29】

であり、

【化30】

において

【化31】

が

【化32】

である、請求項２４に記載の化合物。

【請求項26】

以下の化合物の１つである、請求項１に記載の化合物：

【化33】

【請求項27】

以下の化合物の１つである、請求項１に記載の化合物：

【化34】

【請求項28】

請求項１に記載の化合物と、その薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。

【請求項29】

造血幹細胞（ＨＳＣ）及び内皮前駆細胞（ＥＰＣ）を末梢循環中に動員するための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。

【請求項30】

肝細胞癌、関節リウマチ、腎損傷、心筋梗塞又は軽度外傷性脳損傷を治療するための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。

【請求項31】

肝細胞癌を治療するための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

ケモカインは様々なタイプの単核細胞の輸送を調節する。ケモカインは、それらのＮ末端における保存システイン残基の位置に基づいて４つのサブファミリー、すなわちＣＣ、ＣＸＣ、ＣＸ３Ｃ及びＣに分類される。

【0002】

６７アミノ酸残基からなるＣＸＣケモカインであるストローマ由来因子−１（ＳＤＦ−１又はＣＸＣＬ１２）は、主に骨髄、中枢神経系及び末梢において発現される。ＣＸＣＬ１２は、多くのタイプの幹細胞の表面上の７回膜貫通ドメインを有するＧタンパク質共役受容体であるＣＸＣケモカイン受容体タイプ４（ＣＸＣＲ４）に対する特異的リガンドとして働く。ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２軸は癌転移、幹細胞ホーミング、輸送及び動員の調節において重要な役割を果たす。ＣＸＣＲ４とＣＸＣＬ１２との間の相互作用は、ＨＩＶ（非特許文献１、非特許文献２）、関節リウマチ（非特許文献３）、喘息（非特許文献４）及び腫瘍転移（非特許文献５、非特許文献６）等の多数の病的状態に寄与する。

【0003】

ＣＸＣＲ４とＣＸＣＬ１２との間の相互作用を妨害するＣＸＣＲ４アンタゴニストは、造血幹細胞、内皮前駆細胞及び間葉系幹細胞を含む様々なタイプの単核細胞を骨髄から末梢血へと動員することが可能である。例えば、ＣＸＣＲ４アンタゴニストＡＭＤ３１００（プレリキサフォル）が、非ホジキンリンパ腫又は多発性骨髄腫等の血液悪性疾患を有する患者を助けるために末梢血幹細胞（ＰＢＳＣ）移植において臨床的に使用されている。ＰＢＳＣ移植は、ＣＸＣＲ４アンタゴニストによる処理により採取のために健常幹細胞、特にＣＸＣＲ４⁺／ＣＤ３４⁺造血幹細胞を骨髄から末梢血へと動員させ、続いて免疫系を迅速に回復させるために放射線療法又は化学療法による治療後の癌患者への自己移植を行う典型的な医療措置である。

【0004】

ＣＸＣＲ４とＣＸＣＬ１２との間の相互作用を妨害する化合物は、組織損傷（非特許文献７）、炎症性疾患（非特許文献８）、虚血性疾患（非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１）、癌（非特許文献１２）及び自己免疫疾患（非特許文献１３）を含む様々な疾患の治療に使用することができる。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】Schols et al., J. Exp. Med. 186:1383-1388 (1997)

【非特許文献2】Wu et al., J. Med. Chem. 58:1452-1465 (2015)

【非特許文献3】Lenoir et al., J. Immunol. 172:7136-7143 (2004)

【非特許文献4】Gonzalo et al., J. Immunol. 165:499-508 (2000)

【非特許文献5】Mueller et al., Nature. 410:50-56 (2001)

【非特許文献6】Liang et al., Cancer Res. 65:967-971 (2005)

【非特許文献7】Lin et al., J. Invest. Dermatol. 134:2458-2468 (2014)

【非特許文献8】Lukacs et al., Am. J. Pathol. 160:1353-1360 (2002)

【非特許文献9】Huang et al., Stroke. 44:190-197 (2013)

【非特許文献10】Wu et al., J. Med. Chem. 58:2315-2325 (2015)

【非特許文献11】Wu et al., Cell Transplantation. in press (2017)

【非特許文献12】Chen et al., Hepatology. 59:1435-1447 (2014)

【非特許文献13】Matthys et al., J. Immunol. 167:4686-4692 (2001)

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

ＣＸＣＲ４とＣＸＣＬ１２との間の相互作用を効果的に妨害することができる新たな化合物を開発する必要がある。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明は、或る特定の複素環式化合物が効果的にＣＸＣＲ４に結合し、ＣＸＣＲ４とＣＸＣＬ１２との間の相互作用を妨害することができるという予期せぬ発見に基づく。

【0008】

一態様では、本発明は式（Ｉ）の複素環式化合物：

【化1】

に関する。

【0009】

この式において、Ｒ₁及びＲ₂は各々独立してＨ、ハロ、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆アルコキシル、Ｃ₃〜₁₀シクロアルキル、Ｃ₁〜₁₀ヘテロシクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールであるか、又はＲ₁及びＲ₂はそれらが結合する２つの炭素原子とともにＣ₅〜₁₀シクロアルキル、Ｃ₃〜₁₀ヘテロシクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールであり、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆アルコキシル、Ｃ₃〜₁₀シクロアルキル、Ｃ₁〜₁₀ヘテロシクロアルキル、Ｃ₅〜₁₀シクロアルキル、Ｃ₃〜₁₀ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは各々ハロ、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆アルコキシル、アリール、ヘテロアリール又はＣ（Ｏ）ＯＲ_aで任意に置換され、ここでＲ_aはＨ、Ｃ₁〜₁₀アルキル、Ｃ₃〜₁₀シクロアルキル、Ｃ₃〜₁₀ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ₃及びＲ₄は各々独立して、

【化2】

であり、
ここで、
Ｒ₅はＨ、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₃〜₁₀シクロアルキル、Ｃ₁〜₁₀ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₃〜₁₀シクロアルキル、Ｃ₁〜₁₀ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール及びヘテロアリールは各々ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆アルコキシル、Ｃ₃〜₁₀シクロアルキル、Ｃ₁〜₁₀ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ₆は欠如（deleted）、Ｈ、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆アルコキシル、Ｃ₃〜₁₀シクロアルキル、Ｃ₁〜₁₀ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆アルコキシル、Ｃ₃〜₁₀シクロアルキル、Ｃ₁〜₁₀ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは各々ヒドロキシ、ヒドロキシＣ₁〜₆アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ又はアミノで任意に置換され、
Ｒ₇はＨ、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆アルコキシル、Ｃ₃〜₁₀シクロアルキル、Ｃ₁〜₁₀ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆アルコキシル、Ｃ₃〜₁₀シクロアルキル、Ｃ₁〜₁₀ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは各々ヒドロキシ、ヒドロキシＣ₁〜₆アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノＣ₁〜₆アルキル、アミノＣ₃〜₁₀シクロアルキル、アミノＣ₁〜₁₀ヘテロシクロアルキル、Ｃ₃〜₁₀シクロアルキル、Ｃ₁〜₁₀ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換され、
Ａ及びＢは各々独立してＣ又はＮであり、
Ｄ、Ｅ及びＦは各々独立してＣ、Ｎ、Ｏ又はＳであり、
Ｌ₁及びＬ₂は各々独立してヘテロアリール、Ｃ₁〜₁₀ヘテロシクロアルキル又はＮＲ_dであり、ここでＲ_dはＨ又はＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）₂ＣＨＮＨ₂ＣＯ₂Ｒ_eであり、Ｒ_eはＨ、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₃〜₁₀シクロアルキル、Ｃ₃〜₁₀ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
ｍ、ｎ及びｏは各々独立して１、２、３、４、５又は６であり、
Ｒ₈及びＲ₉は各々独立してＨ、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₃〜₁₀シクロアルキル、Ｃ₁〜₁₀ヘテロシクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールであり、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₃〜₁₀シクロアルキル、Ｃ₁〜₁₀ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは各々Ｃ（Ｏ）ＯＲ_fで任意に置換され、ここでＲ_fはＨ、Ｃ₁〜₁₀アルキル、Ｃ₃〜₂₀シクロアルキル、Ｃ₃〜₂₀ヘテロシクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールであるか、又はＲ₈及びＲ₉はそれらが結合する窒素原子とともにＣ₃〜₁₀ヘテロシクロアルキルであり、
Ｌ₃はＣ₁〜₆アルキルであるか、又はＬ₃はＲ₈若しくはＲ₉及びそれらが結合する窒素原子とともにＣ₄〜₁₀ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₀はＨ、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆アルコキシル、Ｃ₃〜₁₀シクロアルキル、Ｃ₁〜₁₀ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は、

【化3】

であり、ここでＬ₄は欠如又はＣ₁〜₆アルキルアミノであり、Ｌ₅はＣ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆アルキルアミノ又はジ−Ｃ₁〜₆アルキルアミノであり、Ｒ₁₁はヒドロキシル又はＣ₁〜₆アルキルアミノであり、Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆アルコキシル、Ｃ₃〜₁₀シクロアルキル、Ｃ₁〜₁₀ヘテロシクロアルキル、Ｃ₁〜₆アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁〜₆アルキルアミノ、アリール及びヘテロアリールは各々ヒドロキシル、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₂又はＰ（Ｏ）（ＯＲ₁₃）₂で任意に置換され、ここでＲ₁₂及びＲ₁₃は各々独立してＨ又はＣ₁〜₆アルキルである。

【0010】

本明細書中の「アルキル」という用語は、−ＣＨ₃又は分岐−Ｃ₃Ｈ₇等の飽和した直鎖又は分岐炭化水素部分を指す。「シクロアルキル」という用語はシクロヘキシル、シクロヘキセン−３−イル又はアダマンチル等の非芳香族単環式、二環式、三環式又は四環式炭化水素部分を指す。「アルコキシル」という用語は−Ｏ−アルキルラジカルを指す。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、４−テトラヒドロピラニル又は４−ピラニル等の１つ以上の環ヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）を有する非芳香族単環式、二環式、三環式又は四環式部分を指す。「アリール」という用語は１つ以上の芳香環を有する炭化水素部分を指す。アリール部分の例としては、フェニル（Ｐｈ）、フェニレン、ナフチル、ナフチレン、ピレニル、アントリル及びフェナントリルが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つのヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）を含有する１つ以上の芳香環を有する部分を指す。ヘテロアリールの例としては、フリル、フリレン、フルオレニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル及びインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。「アリールアルキル」という用語は、少なくとも１つのアリール基で置換されたアルキルを指す。アリールアルキルの例としては、ベンジル（Ｂｎ）及び１−ナフチルメチルが挙げられる。「ヘテロアリールアルキル」という用語は少なくとも１つのヘテロアリール基で置換されたアルキルを指す。ヘテロアリールアルキルの例としては、２−フラニル−メチル及び２−チエニルメチルが挙げられる。「アミノアルキル」又は「アルキルアミノ」という用語は少なくとも１つのアミノ基で置換されたアルキルを指す。アミノアルキル又はアルキルアミノの例としては、アミノメチル及び２−アミノエチルが挙げられる。「ジアルキルアミノ」という用語は、２つのアルキル基で置換されたアミノ基を指す。ジアルキルアミノの例としては、１，１−ジメチルアミノ及び１−メチル−１−エチルアミノが挙げられる。「アミノシクロアルキル」という用語は少なくとも１つのアミノ基で置換されたシクロアルキルを指す。アミノシクロアルキルの例としては、アミノシクロプロピル及びアミノシクロペンチルが挙げられる。「アミノヘテロシクロアルキル」という用語は、少なくとも１つのアミノ基で置換されたヘテロシクロアルキルを指す。アミノヘテロシクロアルキルの例としては、アミノピロリジニル及びアミノピペリジニルが挙げられる。「ヒドロキシルアルキル」という用語は、少なくとも１つのヒドロキシル基で置換されたアルキルを指す。ヒドロキシルアルキルの例としては、ヒドロキシルメチル及びヒドロキシルエチルが挙げられる。

【0011】

本明細書で言及されるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルは他に指定のない限り、置換部分及び非置換部分の両方を含む。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール上の考え得る置換基としては、Ｃ₁〜₁₀アルキル、Ｃ₂〜₁₀アルケニル、Ｃ₂〜₁₀アルキニル、Ｃ₃〜₂₀シクロアルキル、Ｃ₃〜₂₀シクロアルケニル、Ｃ₁〜₂₀ヘテロシクロアルキル、Ｃ₁〜₂₀ヘテロシクロアルケニル、Ｃ₁〜₁₀アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノ、Ｃ₁〜₁₀アルキルアミノ、Ｃ₁〜₂₀ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、チオ、Ｃ₁〜₁₀アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ₁〜₁₀アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノチオアシル、アミジノ、グアニジン、ウレイド、シアノ、ニトロ、アシル、チオアシル、アシルオキシ、カルボキシル及びカルボン酸エステルが挙げられる。一方、アルキル上の考え得る置換基はＣ₁〜₁₀アルキル、Ｃ₂〜₁₀アルケニル及びＣ₂〜₁₀アルキニルを除いた上記に列挙される置換基の全てを含む。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは互いに縮合していてもよい。

【0012】

上記の複素環式化合物には化合物自体、並びに該当する場合にそれらの塩、プロドラッグ及び溶媒和物が含まれる。塩は、例えばアニオンと複素環式化合物上の正電荷を有する基（例えばアミノ）との間で形成され得る。好適なアニオンとしては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、酢酸イオン、リンゴ酸イオン、トシル酸イオン、酒石酸イオン、フマル酸イオン、グルタミン酸イオン、グルクロン酸イオン、乳酸イオン、グルタル酸イオン及びマレイン酸イオンが挙げられる。同様に、塩はカチオンと複素環式化合物上の負電荷を有する基（例えばカルボキシレート）との間でも形成され得る。好適なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びテトラメチルアンモニウムイオン等のアンモニウムカチオンが挙げられる。複素環式化合物には四級窒素原子を含有するこれらの塩も含まれる。プロドラッグの例としては、被験体に投与した後に活性複素環式化合物をもたらすことが可能なエステル及び他の薬学的に許容可能な誘導体が挙げられる。溶媒和物は、活性複素環式化合物と薬学的に許容可能な溶媒との間に形成される複合体を指す。薬学的に許容可能な溶媒の例としては、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンが挙げられる。

【0013】

複素環式化合物は非芳香族二重結合を含有する場合があり、シス異性体又はトランス異性体として生じ得る。かかる異性体が企図される。

【0014】

本発明の別の態様は、造血幹細胞（ＨＳＣ）及び内皮前駆細胞（ＥＰＣ）を末梢循環中に動員する方法に関する。該方法は、ＨＳＣ及びＥＰＣと有効量の上記の式（Ｉ）の複素環式化合物の１つ以上とを接触させることを含む。

【0015】

本発明の付加的な態様は組織損傷、癌、炎症性疾患及び自己免疫疾患を治療する方法に関する。該方法は、それを必要とする被験体に有効量の上記の式（Ｉ）の複素環式化合物の１つ以上を投与することを含む。組織損傷の例としては、神経変性疾患、網膜色素上皮機能不全、心筋梗塞（heart and myocardial infarction）、虚血性疾患（例えば、虚血性脳卒中及び肢虚血）、創傷、骨折、膵損傷、腎損傷、腸損傷及び肺損傷が挙げられる。癌の例としては、急性骨髄白血病、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫及び膵臓癌が挙げられる。炎症性疾患の例としては、炎症性腸疾患、アレルギー性喘息及び眼ブドウ膜炎が挙げられる。例示的な自己免疫疾患は関節リウマチである。

【0016】

特定の例では、上記方法は腎損傷（例えば急性腎損傷）を治療するために行われる。該方法は、腎損傷を患う被験体に有効量の上記の複素環式化合物の１つ以上を投与することを含む。

【0017】

上記の式（Ｉ）の複素環式化合物の１つ以上を含有する医薬組成物も本発明の範囲内に含まれる。該医薬組成物は組織損傷（例えば急性腎損傷）、癌、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療に使用することができる。

【0018】

本発明はまた、組織損傷（例えば急性腎損傷）、癌、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療のための薬剤の製造への上記の式（Ｉ）の複素環式化合物の１つ以上の使用を特徴とする。

【0019】

「治療する」又は「治療」という用語は、治療効果をもたらす目的で、例えば上記の疾患、その症状又はその素因を治癒する、緩和する、変化させる、影響させる、改善する又は予防するために、複素環式化合物の１つ以上を上記の疾患、かかる疾患の症状又はかかる疾患の素因を有する被験体に投与することを指す。「有効量」は、治療効果をもたらすために必要とされる活性化合物の量を指す。効果的な用量は、当業者に認識されるように、治療する疾患のタイプ、投与経路、賦形剤の使用及び他の治療処置を併用する可能性に応じて変化する。

【0020】

本発明の方法を実行するために、上記の複素環式化合物の１つ以上を有する組成物を非経口的、経口的、経鼻的、経直腸的、局所的に又は口腔に投与することができる。「非経口」という用語は本明細書中で使用される場合、皮下注射、皮内注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、関節内注射、動脈内注射、滑液嚢内注射、胸骨内注射、髄腔内注射、病巣内注射又は頭蓋内注射、及び任意の好適な注入法を指す。

【0021】

滅菌注射用組成物は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒の溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオールの溶液であり得る。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒にはマンニトール、水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。加えて、固定油が溶媒又は懸濁媒として従来用いられている（例えば、合成モノグリセリド又はジグリセリド）。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体等の脂肪酸が、特にそれらのポリオキシエチル化物として、オリーブ油及びヒマシ油等の天然の薬学的に許容可能な油同様に注射剤の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液は長鎖アルコール希釈剤若しくは分散剤、カルボキシメチルセルロース又は同様の分散剤を含有していてもよい。Ｔｗｅｅｎ及びＳｐａｎ等の他の一般に使用される界面活性剤、又は薬学的に許容可能な固体、液体若しくは他の投与形態の製造に一般に使用される他の同様の乳化剤若しくはバイオアベイラビリティ増強剤を配合目的で使用することもできる。

【0022】

経口投与用の組成物はカプセル、錠剤、エマルション、並びに水性懸濁液、分散液及び溶液を含む任意の経口で許容可能な投与形態であり得る。錠剤の場合、一般に使用される担体としてラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も通例添加される。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤としてラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液又はエマルションを経口で投与する場合、活性成分は乳化剤又は懸濁化剤と組み合わせて油相中に懸濁又は溶解することができる。必要に応じて、或る特定の甘味料、香料又は着色料を添加することができる。

【0023】

鼻エアロゾル又は吸入組成物は、医薬配合物の技術分野で既知の技法に従って調製するとができる。例えばかかる組成物は、任意の好適な保存料若しくは吸収促進剤（例えば、ベンジルアルコール）、又は任意の可溶化剤若しくは分散剤（例えば、フルオロカーボン）を用いて生理食塩水の溶液として調製することができる。

【0024】

上記の複素環式化合物の１つ以上を有する組成物は直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。

【0025】

医薬組成物中の担体は、組成物の活性成分に適合し（活性成分を安定化することが可能であるのが好ましい）、治療対象の被験体にとって有害でないという意味で「許容可能」である必要がある。１つ以上の可溶化剤を、活性１，５−ジフェニル−ペンタ−１，４−ジエン−３−オン化合物の送達のための医薬賦形剤として利用してもよい。他の担体の例としては、コロイド状酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム及びＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ ＃１０が挙げられる。

【0026】

本発明の１つ以上の実施形態の詳細を、下記の発明を実施するための形態において説明する。本発明の他の特徴、目的及び利点が発明を実施するための形態及び特許請求の範囲から明らかとなる。

【発明を実施するための形態】

【0027】

式（Ｉ）の複素環式化合物：

【化4】

を下記に詳細に開示する。

【0028】

Ｒ₁〜Ｒ₄は、上記の発明の概要の項に規定される。

【0029】

式（Ｉ）の複素環式化合物の１つのサブセットは、Ｒ₁及びＲ₂が各々独立してＨ、ＮＨ₂、Ｃ₁〜₆アルキル、又はＣ₁〜₆アルキル若しくはＣ（Ｏ）ＯＲ_aで任意に置換されたＣ₁〜₁₀ヘテロシクロアルキル（例えば、モルホリン、ピペリジン又はピペラジン）であり、ここでＲ_aがＨ又はＣ₁〜₁₀アルキルであるものを含む。このサブセットの例示的な化合物は、Ｒ₁及びＲ₂が各々独立してＨ又はＣ₁〜₆アルキルであるもの、並びにＲ₁及びＲ₂が各々独立してＨ、ＮＨ₂、又はＣ₁〜₆アルキル若しくはＣ（Ｏ）ＯＲ_aで任意に置換されたＣ₁〜₁₀ヘテロシクロアルキルであるものを含む。

【0030】

本発明の式（Ｉ）の複素環式化合物の別のサブセットは、Ｒ₁及びＲ₂が、それらが結合する２つの炭素原子とともにアリール又はヘテロアリールであるものを含む。このサブセットの例示的な化合物は、Ｒ₁及びＲ₂が、それらが結合する２つの炭素原子とともに、

【化5】

であるものを含む。

【0031】

本発明の式（Ｉ）の複素環式化合物の更に別のサブセットは、Ｒ₃及びＲ₄が、各々独立して、

【化6】

であり、ここでＲ₅がＨであり、Ｒ₆が欠如し、ｍ、ｎ及びｏが各々独立して１、２、３又は４であり、Ｌ₁及びＬ₂が各々ＮＲ_dであるものを含む。このサブセットでは、化合物は、そのＡ及びＢの各々としてＣを有し、そのＤ、Ｅ及びＦの各々としてＣ、Ｎ又はＳを有し得る。化合物はまた、Ｒ₁及びＲ₂が各々独立してＨ若しくはＣ₁〜₆アルキルであり得るか（例えば、Ｒ₁がＨであり、Ｒ₂がＣ₁〜₆アルキルである）、又はＲ₁及びＲ₂が、それらが結合する２つの炭素原子とともにアリール若しくはヘテロアリールである。例えば、このサブセットは、Ｒ₁及びＲ₂が、それらが結合する２つの炭素原子とともに、

【化7】

である化合物を含む。

【0032】

式（Ｉ）の複素環式化合物の更なるサブセットは、Ｒ₃が、

【化8】

であり、Ｒ₄が、

【化9】

であり、Ｒ₅がＨであり、Ｒ₆が欠如し、ｍ、ｎ及びｏが各々独立して１、２、３又は４であり、Ｌ₁及びＬ₂が各々ＮＲ_dであるものを含む。このサブセットでは、化合物は、Ｒ₁及びＲ₂が各々独立してＨ若しくはＣ₁〜₆アルキルで有り得るか（例えば、Ｒ₁がＨであり、Ｒ₂がＣ₁〜₆アルキルである）、又はＲ₁及びＲ₂が、それらが結合する２つの炭素原子とともにアリール若しくはヘテロアリールである。例えば、このサブセットは、Ｒ₁及びＲ₂が、それらが結合する２つの炭素原子とともに、

【化10】

である化合物を含む。特に、化合物は、Ｒ₁及びＲ₂が、それらが結合する２つの炭素原子とともに、

【化11】

であり得る。化合物はまた、そのＡ及びＢの各々としてＣを有し、そのＤ、Ｅ及びＦの各々としてＣ、Ｎ又はＳを有し得る。また、このサブセットでは、化合物は、Ｌ₃がＲ₈又はＲ₉及びそれらが結合する窒素原子とともにＣ₄〜₁₀ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ₁₀がＨ又は、

【化12】

であり得る。このサブセットの化合物は、Ｒ₈がＨであり、Ｌ₃がＲ₉及びそれらが結合する窒素原子とともにＣ₄〜₁₀ヘテロシクロアルキルであり得る。このサブセットの例示的な化合物は、Ｒ₁がＨであり、Ｒ₂がＣ₁〜₆アルキルであるか、又はＲ₁及びＲ₂が、それらが結合する２つの炭素原子とともに、

【化13】

であり、Ｒ₁₀が、

【化14】

であり、Ａ及びＢが各々Ｃであり、Ｄ、Ｅ及びＦが各々独立してＣ、Ｎ又はＳである。

【0033】

組織損傷（例えば急性腎損傷）、癌、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療のための上記の式（Ｉ）の複素環式化合物の１つ以上を含有する医薬組成物も本発明に含まれる。

【0034】

組織損傷（例えば急性腎損傷）、癌、炎症性疾患及び自己免疫疾患を治療する方法が本発明によって更に包含され、該方法はそれを必要とする被験体に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。

【0035】

上記の式（Ｉ）の複素環式化合物は当該技術分野で既知の方法に従って調製することができる。例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (2^nd Ed., VCH Publishers 1999)、P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4^th Ed., John Wiley and Sons 2007)、L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis (John Wiley and Sons 1994)、L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (2^nd ed., John Wiley and Sons 2009)及びG. J. Yu et al., J. Med. Chem. 2008, 51, 6044-6054を参照されたい。

【0036】

本明細書で言及される化合物は、非芳香族二重結合及び１つ以上の不斉中心を含有し得る。このため、該化合物はラセミ体又はラセミ混合物、単一エナンチオマー、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、又はシス異性体若しくはトランス異性体として生じる可能性がある。かかる異性体の全てが企図される。

【0037】

このように調製した式（Ｉ）の化合物は、初めにｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ、例えば下記実施例２に記載の放射性リガンド結合アッセイを用いて、ＣＸＣＬ１２とＣＸＣＲ４との結合を阻害するそれらの効力についてスクリーニングすることができる。化合物を続いてｉｎ ｖｉｖｏアッセイ、例えばコロニー形成アッセイを用いて、哺乳動物における造血幹細胞の動員を増進するそれらの有効性について評価することができる。選択された化合物を、組織損傷（例えば、急性腎損傷）、癌、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療におけるそれらの有効性を検証するために更に試験することができる。例えば、化合物を、虚血性急性腎損傷を有する動物（例えばマウス）に投与した後、その治療効果を評定することができる。結果に基づいて、適切な投与量範囲及び投与経路を決定することができる。

【0038】

更に詳細に説明することなく、当業者は上記の説明に基づいて本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、以下の具体的な例は単なる例示として解釈され、いかなる形でも本開示の残りの部分を限定するものではない。本明細書に引用される全ての刊行物は、引用することにより本明細書の一部をなす。

【0039】

８６個の例示的な式（Ｉ）の化合物の構造をすぐ下に示す。これらの化合物を調製する方法及びそのように調製した化合物の分析データを下記実施例１に説明する。これらの化合物を試験する手順を更に下記実施例２〜実施例５に記載する。

【化15】

【0040】

上記の８６個の例示的な化合物の合成に使用した１３個の側鎖、すなわち側鎖Ｓ−Ｉ〜Ｓ−ＸＩＩＩを調製する手順を下記に記載する。全ての側鎖を異なる方法で調製したことに留意されたい。側鎖化合物Ｓ−Ｉ〜Ｓ−ＸＩＩＩの構造を下に示す：

【化16】

【0041】

Ｓ−Ｉの調製
側鎖Ｓ−Ｉを下に示すスキームに従って調製した：

【0042】

【化17】

【0043】

無水フタル酸（１０．００ｇ）、アミノアセトアルデヒド（７．８１ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．０９ｇ）のトルエン溶液を窒素雰囲気下、１２０℃で１６時間加熱した後、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗残渣Ｓ−Ｉ−Ｉ（１５．４９ｇ、収率９８％）を得た。

【0044】

Ｓ−Ｉ−Ｉ（１５．４９ｇ）のＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ（２０ｍＬ／４０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ水溶液（１２０ｍＬ、６Ｎ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を８０℃で１６時間加熱した後、濃縮した。残渣を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ₃水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗残渣Ｓ−Ｉ−ＩＩ（６．２６ｇ、収率５０％）を得た。

【0045】

Ｓ−Ｉ−ＩＩ（６．２６ｇ）及びＴＥＡ（１０．０４ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、５℃〜１０℃でヒドロキシルアミン塩酸塩（２．５３ｇ）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した後、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ₃水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物Ｓ−Ｉ−ＩＩＩ（４．０１ｇ、収率５９％）を得た。

【0046】

Ｓ−Ｉ−ＩＩＩ（４．０１ｇ）及びＮ−クロロスクシンイミド（２．７５ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を５０℃で５時間加熱した後、水中に注ぎ入れた。得られる混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物Ｓ−Ｉ−ＩＶ（３．６４ｇ、収率７８％）を得た。

【0047】

【化18】

【0048】

４−ペンチン−１−オール（０．３０ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、０℃でデス−マーチンペルヨージナン（１．６６ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ₃水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）及びチオ硫酸ナトリウムＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。水相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗Ｓ−Ｉ−Ｖ（０．２６ｇ、収率８７％）を得た。

【0049】

Ｓ−Ｉ−Ｖ（０．２６ｇ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）磁気撹拌溶液に、Ｎ−シクロヘキシル−１，３−プロパンジアミン（０．５４ｇ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、ＮａＢＨ₄（０．２４ｇ）を混合物にゆっくりと添加した。得られる混合物を更に１５時間撹拌した後、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。混合物を濃縮した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。磁気撹拌濾液に無水Ｂｏｃ₂Ｏ（０．８４ｇ）を一度に添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した後、濃縮した。残渣を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物Ｓ−Ｉ−ＶＩ（０．４８ｇ、２工程にわたる収率３６％）を得た。

【0050】

【化19】

【0051】

Ｓ−Ｉ−ＩＶ（０．２７ｇ）、Ｓ−Ｉ−ＶＩ（０．４８ｇ）及びトリエチルアミン（０．３４ｇ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、２５℃で１５時間撹拌した後、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより得られる残渣を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｓ−Ｉ−ＶＩＩ（０．０９ｇ、収率１３％）を得た。

【0052】

Ｓ−Ｉ−ＶＩＩ（０．０９ｇ）及びヒドラジン一水和物（０．０２ｇ）のＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ／２０ｍＬ）溶液を２５℃で１５時間撹拌した後、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物Ｓ−Ｉ（０．０７ｇ、収率９８％）を得た。

【0053】

Ｓ−ＩＩの調製
側鎖Ｓ−ＩＩを下に示すスキームに従って調製した：

【化20】

【0054】

Ｎ−シクロヘキシル−１，３−プロパンジアミン（４．２２ｇ）及びＫ₂ＣＯ₃（７．０９ｇ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、０℃でエチル４−ブロモブチレート（５．００ｇ）を添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、水中に注ぎ入れた。得られる混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。Ｓ−ＩＩ−Ｉの磁気撹拌濾液に、無水Ｂｏｃ₂Ｏ（１１．１１ｇ）を一度に添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した後、濃縮した。これにより得られる残渣を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物Ｓ−ＩＩ−ＩＩ（３．６０ｇ、２工程にわたる収率３０％）を得た。

【0055】

Ｓ−ＩＩ−ＩＩ（３．６０ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下でＫＯＨ（２．１４ｇ）のＨ₂Ｏ（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、ＨＣｌ水溶液（３８ｍＬ、１Ｎ）で酸性化した。水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗残渣Ｓ−ＩＩ−ＩＩＩ（３．３６ｇ、収率９９％）を得た。

【0056】

Ｓ−ＩＩ−ＩＩＩ（３．３６ｇ）及びＴＥＡ（１．１６ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸エチル（１．００ｇ）を０℃で添加した。混合物を０℃で５時間撹拌した後、ＮＨ₄ＯＨ水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）を混合物に０℃でゆっくりと添加し、次いで２５℃で更に１５時間撹拌した。得られる混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗Ｓ−ＩＩ−ＩＶ（２．９４ｇ、収率８８％）を得た。

【0057】

Ｓ−ＩＩ−ＩＶ（２．９４ｇ）及び１，３−ジクロロアセトン（１．１０ｇ）のイソプロピルアルコール（２５ｍＬ）溶液を１００℃で１５時間加熱した後、濃縮した。これにより得られる残渣を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｓ−ＩＩ−Ｖ（０．７０ｇ、収率２０％）を得た。

【0058】

Ｓ−ＩＩ−Ｖ（０．７０ｇ）及びフタルイミドカリウム塩（１．２７ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を２５℃で１５時間撹拌した後、水中に注ぎ入れた。得られる混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより得られる残渣を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｓ−ＩＩ−ＶＩ（０．２８ｇ、収率３３％）を得た。

【0059】

Ｓ−ＩＩ−ＶＩ（０．２８ｇ）及びヒドラジン一水和物（０．０４ｇ）のＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ／２０ｍＬ）溶液を２５℃で１５時間加熱した後、水中に注ぎ入れた。得られる混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濾液を濃縮して、粗生成物Ｓ−ＩＩ（０．１９ｇ、収率８６％）を得た。

【0060】

Ｓ−ＩＩＩの調製
側鎖Ｓ−ＩＩＩを下に示すスキームに従って調製した：

【化21】

【0061】

ＤＣＭ（３００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中のナトリウムエトキシド（１．０ｍＬ、ＥｔＯＨ中４．４Ｍ）の磁気撹拌溶液に、０℃でジクロロアセトニトリル（５０．１ｇ）を４５分かけて添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｌ−システインエチルエステル塩酸塩（８４．５１ｇ）を得られる混合物に添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られる混合物を濃縮した後、残渣をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣及びＤＩＰＥＡ（１１９ｍＬ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液を５０℃で１５時間撹拌した後、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。分離した水相をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮して粗Ｓ−ＩＩＩ−Ｉ（９３．６２ｇ、収率１００％）を得た。

【0062】

Ｓ−ＩＩＩ−Ｉ（９３．６２ｇ）及びアジ化ナトリウム（１４８．１２ｇ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液を２５℃で１５時間撹拌した後、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。得られる溶液をＥｔ₂Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮して粗Ｓ−ＩＩＩ−ＩＩ（７７．１１ｇ、収率８０％）を得た。

【0063】

ＴＨＦ（１８２０ｍＬ）中のＳ−ＩＩＩ−ＩＩ（７７．１１ｇ）、トリフェニルホスフィン（９６．０２ｇ）及び水（２０ｍＬ）の混合物を２５℃で１５時間撹拌した。得られる混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ水溶液（９：１）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、アミノ生成物を得た。ジクロロメタン（１０００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ₃水溶液（４００ｍＬ、２Ｎ）中のアミノ生成物の混合物に、５℃〜１０℃でクロロギ酸ベンジル（４９．１３ｇ）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した後、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。水相をジクロロメタン（３×４００ｍＬ）で抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物Ｓ−ＩＩＩ−ＩＩＩ（７４．３５ｇ、２工程にわたる収率６４％）を得た。

【0064】

Ｓ−ＩＩＩ−ＩＩＩ（７．０２ｇ）の乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈ（２８．５ｍＬ、トルエン中１．０Ｍ）を−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、メタノール（１５ｍＬ）により−７８℃でクエンチした。ＨＣｌ水溶液（８０ｍＬ、１Ｎ）を混合物に添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。分離した水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮して粗Ｓ−ＩＩＩ−ＩＶを得た。トルエン（１００ｍＬ）中のＳ−ＩＩＩ−ＩＶ及びトリフェニルホスホラニリデンアセトアルデヒド（４．３８ｇ）の懸濁液を８０℃で５時間加熱した後、水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮して粗Ｓ−ＩＩＩ−Ｖ（５．２８ｇ、２工程にわたる収率８０％）を得た。

【0065】

ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）中のＳ−ＩＩＩ−Ｖ（６．０２ｇ）、Ｎ−シクロヘキシル−１，３−プロパンジアミン（３．１２ｇ）及びＭｇＳＯ₄（４．８２ｇ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した後、濾過し、濃縮した。残渣のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、５℃〜１０℃でＮａＢＨ₄（１．１１ｇ）を添加した。混合物を２５℃で１時間激しく撹拌した後、Ｈ₂Ｏ中に注ぎ入れた。得られる混合物を濃縮した後、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液に無水Ｂｏｃ₂Ｏ（８．７２ｇ）及びＴＥＡ（５ｍＬ）を一度に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮した。残渣を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物Ｓ−ＩＩＩ−ＶＩ（７．７２ｇ、２工程にわたる収率６０％）を得た。

【0066】

Ｓ−ＩＩＩ−ＶＩ（７．７２ｇ）及びＰｄ／Ｃ（０．７７ｇ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液をＨ₂ガス下、２５℃で５時間撹拌した。得られる混合物を濾過した後、濃縮して、生成物Ｓ−ＩＩＩ（５．５１ｇ、収率９０％）を得た。

【0067】

Ｓ−ＩＶの調製
側鎖Ｓ−ＩＶを下に示すスキームに従い、Ｓ−ＩＩＩの調製に用いたものと同様の方法で調製した。

【化22】

【0068】

Ｓ−Ｖの調製
側鎖Ｓ−Ｖを下に示すスキームに従って調製した：

【化23】

【0069】

アミノアセトニトリル塩酸塩（５．０２ｇ）及びＴＥＡ（１６．３８ｇ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、５℃〜１０℃で２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１１．４３ｇ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を５分かけて滴加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、濃縮した。残渣を水中に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗Ｓ−Ｖ−Ｉ（９．４３ｇ、収率７２％）を得た。

【0070】

Ｓ−Ｖ−Ｉ（４．４９ｇ）及びＮＨ₂ＯＨ（５．０２ｇ、Ｈ₂Ｏ中５０％（ｗ／ｗ））のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）溶液を４０℃で１時間加熱した後、濃縮した。得られる混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗Ｓ−Ｖ−ＩＩ（４．１４ｇ、収率８１％）を得た。

【0071】

Ｓ−Ｖ−ＩＩ（１０．０２ｇ）、Ｓ−ＩＩ−ＩＩＩ（２４．３２ｇ）、ＥＤＣＩ（１０．５０ｇ）及びＤＭＡＰ（６．７１ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液を２５℃で６時間撹拌した後、水中に注ぎ入れた。得られる混合物を酢酸エチル（３×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ₃水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物Ｓ−Ｖ−ＩＩＩ（１２．０２ｇ、収率４７％）を得た。

【0072】

Ｓ−Ｖ−ＩＩＩ（５．００ｇ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を１２０℃で８時間加熱した後、水中に注ぎ入れた。得られる混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｓ−Ｖ−ＩＶ（２．０３ｇ、収率４２％）を得た。

【0073】

Ｓ−Ｖ−ＩＶ（５．５６ｇ）、チオフェノール（０．９ｍＬ）及びＣｓ₂ＣＯ₃（７．９５ｇ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を２５℃で１５時間撹拌した後、水中に注ぎ入れた。得られる混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９：１）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｓ−Ｖ（２．８０ｇ、収率６９％）を得た。

【0074】

Ｓ−ＶＩの調製
側鎖Ｓ−ＶＩを下に示すスキームに従って調製した：

【0075】

【化24】

Ｓ−ＩＩ−ＩＩ（４２．０５ｇ）及びヒドラジン一水和物（３１．３１ｇ）のエタノール（４２０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、７０℃で１５時間加熱した後、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／１９）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物Ｓ−ＶＩ−Ｉ（２５．３０ｇ、収率６２％）を得た。

【0076】

【化25】

【0077】

アミノアセトニトリル塩酸塩（２５．２７ｇ）及びＫ₂ＣＯ₃（１０９．８０ｇ）のＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ（２００ｍＬ／４００ｍＬ）溶液に、５℃〜１０℃でクロロギ酸ベンジル（４５．２２ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した後、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物Ｓ−ＶＩ−ＩＩ（４６．８８ｇ、収率９０％）を得た。

【0078】

Ｓ−ＶＩ−ＩＩ（７．０１ｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（５０ｍＬ、エーテル中２Ｎ）を滴加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した後、濾過した。濾過ケーキを乾燥させてＳ−ＶＩ−ＩＩＩ（８．０２ｇ、収率９８％）を得た。

【0079】

【化26】

【0080】

Ｓ−ＶＩ−Ｉ（３．７１ｇ）及びＳ−ＶＩ−ＩＩＩ（８．０２ｇ）のＡＣＮ（８０ｍＬ）溶液を６０℃で４８時間撹拌した後、濃縮した。これにより得られる残渣を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｓ−ＶＩ−ＩＶ（３．２０ｇ、収率６３％）を得た。

【0081】

Ｓ−ＶＩ−ＩＶ（３．２０ｇ）及びＰｄ／Ｃ（０．３２ｇ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液をＨ₂ガス下、２５℃で１６時間撹拌した。得られる混合物を濾過し、濃縮して、Ｓ−ＶＩ（２．１５ｇ、収率８５％）を得た。

【0082】

Ｓ−ＶＩＩの調製
側鎖Ｓ−ＶＩＩを下に示すスキームに従って調製した：

【0083】

【化27】

【0084】

グリシンエチルエステル塩酸塩（２９．８１ｇ）及びトリエチルアミン（６４．７４ｇ）のエタノール（６００ｍＬ）溶液に５℃〜１０℃、窒素雰囲気下で２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（４７．２２ｇ）のテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した後、濃縮した。残渣を水中に注ぎ入れ、得られる混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物Ｓ−ＶＩＩ−Ｉ（５４．２２ｇ、収率８８％）を得た。

【0085】

化合物Ｓ−ＶＩＩ−Ｉ（５４．２２ｇ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３００ｍＬ／３００ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でＫＯＨ（３１．６３ｇ）のＨ₂Ｏ（１００ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、４Ｎ ＨＣｌ水溶液（１４０ｍＬ）で酸性化した。得られる混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物Ｓ−ＶＩＩ−ＩＩ（３９．１０ｇ、収率８０％）を得た。

【0086】

【化28】

【0087】

Ｓ−ＶＩＩ−ＩＩ（６．１０ｇ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でＥＤＣＩ（４．９３ｇ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、化合物Ｓ−ＶＩ−Ｉ（８．２３ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を混合物に一度に添加した。反応混合物を更に６時間撹拌した後、水中に注ぎ入れた。得られる混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより得られる残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／１９）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物Ｓ−ＶＩＩ−ＩＩＩ（８．５２ｇ、収率６８％）を得た。

【0088】

化合物Ｓ−ＶＩＩ−ＩＩＩ（８．５２ｇ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）磁気撹拌溶液にローソン試薬（６．９０ｇ）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した後、濃縮した。残渣を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物Ｓ−ＶＩＩ−ＩＶ（４．８５ｇ、収率５７％）を得た。

【0089】

Ｓ−ＶＩＩ−ＩＶ（６．４０ｇ）、炭酸セシウム（５．９７ｇ）及びチオフェノール（２．０２ｇ）のアセトニトリル（１２０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、２５℃で１５時間撹拌した後、濃縮した。残渣を水中に注ぎ入れた後、水層をジクロロメタン（３×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９：１）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物Ｓ−ＶＩＩ（４．５５ｇ、収率９７％）を得た。

【0090】

Ｓ−ＶＩＩＩの調製
側鎖Ｓ−ＶＩＩＩを下に示すスキームに従って調製した：

【0091】

【化29】

【0092】

ＬＡＨ（１．１４ｇ）のＴＨＦ（９４ｍＬ）溶液に、５℃〜１０℃でＳ−ＩＩ−ＩＩ（４．７２ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を室温で６時間撹拌した後、塩化アンモニウムＮＨ₄Ｃｌ水溶液（５．７ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。無水硫酸ナトリウム（５．７１ｇ）を添加した後、得られる混合物を２５℃で更に１時間撹拌した後、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物Ｓ−ＶＩＩＩ−Ｉ（３．８５ｇ、収率９０％）を得た。

【0093】

Ｓ−ＶＩＩＩ−Ｉ（３．８５ｇ）及びＴＥＡ（２．０２ｇ）のジクロロメタン（１８０ｍＬ）溶液に、５℃〜１０℃でＭｓＣｌ（１．１４ｇ）を滴加した。混合物を室温で１５時間撹拌した後、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液でクエンチした。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ₃水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物Ｓ−ＶＩＩＩ−ＩＩ（３．６４ｇ、収率８０％）を得た。

【0094】

【化30】

【0095】

ヒスタミン（１．０２ｇ）及びトリエチルアミン（２．０１ｇ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、５℃〜１０℃で２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２．２１ｇ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を５分かけて滴加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、濃縮した。残渣を水中に注ぎ入れ、得られる混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物Ｓ−ＶＩＩＩ−ＩＩＩ（１．６１ｇ、収率６０％）を得た。

【0096】

Ｓ−ＶＩＩＩ−ＩＩＩ（１．６１ｇ）、Ｋ₂ＣＯ₃（３．７３ｇ）及びＳ−ＶＩＩＩ−ＩＩ（４．０１ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を８０℃で１５時間加熱した後、水中に注ぎ入れた。得られる混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／１９）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物Ｓ−ＶＩＩＩ−ＩＶ（０．７６ｇ、収率２０％）を得た。

【0097】

Ｓ−ＶＩＩＩ−ＩＶ（０．７６ｇ）、炭酸セシウム（０．４１ｇ）及びチオフェノール（０．１８ｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、２５℃で１５時間撹拌した後、濃縮した。残渣を水中に注ぎ入れ、得られる混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９：１）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物Ｓ−ＶＩＩＩ（０．５１ｇ、収率９１％）を得た。

【0098】

Ｓ−ＶＩＩＩＩの調製
側鎖Ｓ−ＶＩＩＩＩを下に示すスキームに従って調製した：

【化31】

【0099】

Ｓ−ＶＩＩＩＩ−Ｉ（１０．０２ｇ）の乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１６０ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（７０ｍＬ、トルエン中１．０Ｍ）を−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、メタノール（１００ｍＬ）により−７８℃でクエンチした。得られる混合物を濾過した後、濾液を濃縮して粗Ｓ−ＶＩＩＩＩ−ＩＩを得た。トルエン（１６０ｍＬ）中の（エトキシカルボニルメチリデン）トリフェニルホスホラン（６．９１ｇ）及びＳ−ＶＩＩＩＩ−ＩＩの懸濁液を８０℃で２時間加熱した後、水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮して粗Ｓ−ＶＩＩＩＩ−ＩＩＩを得た。化合物Ｓ−ＶＩＩＩＩ−ＩＩＩ及びＮａＢＨ₄（３．２２ｇ）のＭｅＯＨ（２１０ｍＬ）溶液を２５℃で１５時間撹拌した後、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｓ−ＶＩＩＩＩ−ＩＶ（３．５１ｇ、３工程にわたる収率３９％）を得た。

【0100】

Ｓ−ＶＩＩＩＩ−ＩＶ（３．５ｇ）、イミダゾール（１．８１ｇ）及びＴＢＤＭＳＣｌ（２．３８ｇ）のＤＣＭ（１６０ｍＬ）溶液を２５℃で１５時間撹拌した後、水中に注ぎ入れた。水相をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を濃縮して粗Ｓ−ＶＩＩＩＩ−Ｖを得た。Ｓ−ＶＩＩＩＩ−ＶのＭｅＯＨ（７０ｍＬ）溶液に、０℃でＮｉＣｌ₂（１８ｍｇ）及びＮａＢＨ₄（１．０６ｇ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（１ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。得られる混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗Ｓ−ＶＩＩＩＩ−ＶＩを得た。Ｓ−ＶＩＩＩＩ−ＶＩのＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、０℃でＬＡＨ（１．０６ｇ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＮａＯＨ水溶液（４ｍＬ、１０％（ｗ／ｗ））でクエンチした。得られる混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｓ−ＶＩＩＩＩ−ＶＩＩ（２．０３ｇ、３工程にわたる収率４３％）を得た。

【0101】

Ｓ−ＶＩＩＩＩ−ＶＩＩ（２．０３ｇ）のジクロロメタン（２８ｍＬ）溶液に、０℃でデス−マーチンペルヨージナン（２．５１ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ₃水溶液（３０ｍＬ、２Ｍ）及びＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液（３０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。水相をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗Ｓ−ＶＩＩＩＩ−ＶＩＩＩを得た。Ｓ−ＶＩＩＩＩ−ＶＩＩＩ、Ｎ−シクロヘキシル−１，３−プロパンジアミン（１．０７ｇ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．４３ｇ）のジクロロメタン（２８ｍＬ）溶液を２５℃で１５時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ₃水溶液（３０ｍＬ、２Ｍ）中に注ぎ入れた。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。磁気撹拌濾液及びＴＥＡ（１．４１ｇ）に無水Ｂｏｃ₂Ｏ（３．２６ｇ）を一度に添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した後、濃縮した。残渣を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物Ｓ−ＶＩＩＩＩ−ＶＩＩＩＩ（２．２７ｇ、２工程にわたる収率５７％）を得た。

【0102】

化合物Ｓ−ＶＩＩＩＩ−ＶＩＩＩＩ（２．２７ｇ）及びＴＢＡＦ（４．９ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液を２５℃で１時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ₃水溶液（３０ｍＬ、２Ｍ）中に注ぎ入れた。得られる混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗Ｓ−ＶＩＩＩＩ−Ｘを得た。Ｓ−ＶＩＩＩＩ−Ｘ、フタルイミド（０．５１ｇ）及びＰＰｈ₃（０．９１ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、０℃でＤＥＡＤ（０．７２ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を窒素下、２５℃で１５時間撹拌した後、濃縮した。残渣及びヒドラジン一水和物（０．８ｍＬ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を２５℃で１５時間撹拌した後、濾過した。濾液（正：filtrate）を濃縮し、得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９：１）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｓ−ＶＩＩＩＩ（１．７１ｇ、２工程にわたる収率９０％）を得た。

【0103】

Ｓ−Ｘの調製
側鎖Ｓ−Ｘを下に示すスキームに従って調製した：

【0104】

【化32】

Ｓ−ＶＩ−ＩＩ（１０．０２ｇ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（５０ｍＬ、エーテル中２Ｎ）を滴加した。得られる混合物を２５℃で２時間撹拌した後、濾過した。濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、Ｓ−Ｘ−Ｉ（８．０２ｇ、収率６４％）を得た。

【0105】

【化33】

【0106】

Ｓ−ＶＩ−Ｉ（４．２２ｇ）、ＣＨ₃ＣＯ₂Ｋ（４．１３ｇ）及びＳ−Ｘ−Ｉ（４．７３ｇ）のｎ−ＢｕＯＨ（８０ｍＬ）溶液を８０℃で１時間、次いで１２５℃で１６時間撹拌した後、濃縮した。残渣を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１／１）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｓ−Ｘ−ＩＩ（２．７６ｇ、収率３０％）を得た。

【0107】

Ｓ−Ｘ−ＩＩ（１．８２ｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１８ｇ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液をＨ₂ガス下、２５℃で１６時間撹拌した。得られる混合物を濾過し、濃縮して、Ｓ−Ｘ（１．２０ｇ、収率８４％）を得た。

【0108】

Ｓ−ＸＩ及びＳ−ＸＩＩの調製
側鎖Ｓ−ＸＩ及びＳ−ＸＩＩを下に示すスキームに従って調製した：

【化34】

【0109】

Ｓ−ＶＩ−ＩＩ（３７．１０ｇ）、アジ化ナトリウム（３１．７３ｇ）及び臭化亜鉛（３０．７５ｇ）のＩＰＡ／Ｈ₂Ｏ（３００ｍＬ／６００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、７５℃で１５時間撹拌した。混合物に、全ての固体が溶解するまで室温でＨＣｌ水溶液（４Ｍ）をゆっくりと添加した。得られる混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物Ｓ−ＸＩ−Ｉ（４３．２２ｇ、収率９５％）を得た。

【0110】

ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（３２０ｍＬ／３２ｍＬ）の溶媒中のＳ−ＸＩ−Ｉ（１７．１０ｇ）及びＴＥＡ（２９．６５ｇ）の溶液に、５℃〜１０℃でアクロレイン（１６．４３ｇ）を滴加した。得られる混合物を室温で４時間撹拌した後、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。得られる混合物を濃縮した後、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ₃水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／３２）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、混合物生成物Ｓ−ＸＩ−ＩＩ及びＳ−ＸＩＩ−Ｉ（１６．９０ｇ、収率８０％）を得た。

【0111】

ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中のＳ−ＸＩ−ＩＩ及びＳ−ＸＩＩ−Ｉ（２５．１０ｇ）の混合物に、Ｎ−（３−アミノプロピル）シクロヘキシルアミン（１６．２６ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、ＮａＢＨ₄（２．７８ｇ）を混合物にゆっくりと添加した。得られる混合物を更に１時間撹拌した後、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ₃水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液に無水Ｂｏｃ₂Ｏ（４５．４４ｇ）を一度に添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した後、濃縮した。残渣を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物Ｓ−ＸＩ−ＩＩＩ（１２．８２ｇ、２工程にわたる収率２４％）及びＳ−ＸＩＩ−ＩＩ（１１．２０ｇ、２工程にわたる収率２１％）を得た。

【0112】

Ｓ−ＸＩ−ＩＩＩ（１５．８０ｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５８ｇ）の２−プロパノール（１５８ｍＬ）溶液をＨ₂ガス下、６０℃で１５時間撹拌した。得られる混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物Ｓ−ＸＩ（１２．１０ｇ、収率９７％）を得た

【0113】

Ｓ−ＸＩＩ−ＩＩ（１１．２０ｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．１２ｇ）の２−プロパノール（１１２ｍＬ）溶液をＨ₂ガス下、６０℃で１５時間撹拌した。得られる混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物Ｓ−ＸＩＩ（８．３７ｇ、収率９５％）を得た。

【0114】

Ｓ−ＸＩＩＩの調製
側鎖Ｓ−ＸＩＩＩを下に示すスキームに従って調製した：

【化35】

【0115】

Ｓ−Ｘ−Ｉ（１０．０２ｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）溶液に、０℃でＫＯＨ水溶液（１００ｍＬ、２．４％（ｗ／ｗ））を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した後、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣、ホルモヒドラジド（３．３１ｇ）及びＣＨ₃ＣＯ₂Ｋ（３．３３ｇ）のｎ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）溶液を８０℃で１時間、次いで１２５℃で１６時間撹拌した後、濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１／１）で結晶化して、Ｓ−ＸＩＩＩ−Ｉ（７．２１ｇ、収率７３％）を得た。

【0116】

ＭｅＯＨ溶媒（２０ｍＬ）中のＳ−ＸＩＩＩ−Ｉ（４．０５ｇ）及びＴＥＡ（０．８ｍＬ）の溶液に、−１０℃でアクロレイン（２ｍＬ）を滴加した。得られる混合物を−１０℃で３時間撹拌した後、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。得られる混合物を濃縮した後、残渣を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ₃水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／酢酸エチル（１：１０）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｓ−ＸＩＩＩ−ＩＩ（２．０８ｇ、収率４２％）を得た。

【0117】

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＳ−ＸＩＩＩ−ＩＩ（２．０８ｇ）の混合物に、０℃でＮ−（３−アミノプロピル）シクロヘキシルアミン（１．６ｍＬ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、ＮａＢＨ₄（０．４５ｇ）を混合物にゆっくりと添加した。得られる混合物を更に１時間撹拌した後、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ₃水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液に無水Ｂｏｃ₂Ｏ（１．５８ｇ）を一度に添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した後、濃縮した。残渣を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：２）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物Ｓ−ＸＩＩＩ−ＩＩＩ（２．４２ｇ、２工程にわたる収率５４％）を得た。

【0118】

Ｓ−ＸＩＩＩ−ＩＩＩ（５．４１ｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５４ｇ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液をＨ₂ガス下、２５℃で１５時間撹拌した。得られる混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物Ｓ−ＸＩＩＩ（３．６９ｇ、収率８７％）を得た。

【0119】

化合物１〜８６の調製のための出発物質、すなわち２，４−ジクロロ複素環式誘導体を下記に提示する。

【化36】

【0120】

下記実施例１に示す或る特定の式（Ｉ）の化合物を合成するために従った合成経路を下記に示す。２つのハロ基を含有する化合物Ａをアミノ化合物Ｒ₄−Ｈと反応させ、化合物Ｂを得て、これを別のアミノ化合物Ｒ₃−Ｈ（Ｒ₄−Ｈと同じであってもよい）と反応させ、化合物Ｃ、すなわち式（Ｉ）の化合物を得た。

【化37】

【0121】

このように合成した化合物をカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー又は再結晶化等の方法によって精製した。

【0122】

上記の合成において使用した中間体は市販されていたか、又は当該技術分野で既知の方法によって調製することができた。該方法は、本明細書に具体的に記載される工程の前又は後に、化合物の合成を容易にするために必要に応じて好適な保護基を付加又は除去する付加的な工程を含んでいてもよい。加えて、所望の化合物を得るために様々な合成工程を代替的な順序又は順番で行うことができた。

【0123】

全ての化学物質及び溶媒を商業メーカーから購入し、そのまま（as received）使用した。全ての反応を乾燥窒素雰囲気下で行った。反応をMerckの６０ Ｆ２５４シリカゲルガラス裏打ちプレート（５×１０ｃｍ）を用いたＴＬＣによってモニタリングし、ゾーンを紫外線照射（２５４ｎｍ）下で、又はリンモリブデン酸試薬（Aldrich）を噴霧した後に８０℃で加熱することによって視覚的に検出した。全てのフラッシュカラムクロマトグラフィーをMerckのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０、Ｎｏ．９３８５、２３０〜４００メッシュＡＳＴＭシリカゲルを固定相として用いて行った。プロトン（¹Ｈ）核磁気共鳴スペクトルを、VarianのＭｅｒｃｕｒｙ−３００又はVarianのＭｅｒｃｕｒｙ−４００分光計で測定した。化学シフトは、溶媒ピークの共鳴に対するデルタ（δ）スケールでのパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で記録した。以下の略号をカップリングの記載に使用した：ｓ＝シングレット；ｄ＝ダブレット；ｔ＝トリプレット；ｑ＝カルテット；ｑｕｉｎ＝クインテット；ｂｒ＝ブロード及びｍ＝マルチプレット。ＬＣＭＳデータは、AgilentのＭＳＤ−１１００ ＥＳＩ−ＭＳ／ＭＳ、Agilentの１２００シリーズＬＣ／ＭＳＤ ＶＬ及びWatersのＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ／ＭＳシステムで測定した。

【実施例】

【0124】

実施例１：化合物１〜８６の合成
化合物１〜８６を、下記の出発物質及び側鎖化合物を組み合わせることによって合成した。

【0125】

化合物１の調製
化合物１を中間体１−Ｉ及び１−ＩＩを介して合成するスキームを下記に示す。

【化38】

【0126】

２，４−ジクロロ−キナゾリン（１．０１ｇ）、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０５ｇ）及びトリエチルアミン（１．０１ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、２５℃で１５時間撹拌した後、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより得られる残渣を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１−Ｉ（１．３１ｇ、収率７１％）を得た。

【0127】

化合物１−Ｉ（１２０．１ｍｇ）及びＳ−Ｉ（１６０．２ｍｇ）の１−ペンタノール（１．４ｍＬ）溶液を、マイクロ波放射を用いて１２０℃で１５分間加熱した後、濃縮した。これにより得られる残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／３２）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物１−ＩＩ（１５０．１ｍｇ、収率５５％）を得た。

【0128】

１Ｎ ＨＣｌ／ジエチルエーテル（３ｍＬ）の溶液を化合物１−ＩＩ（１５０．１ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、濃縮して、化合物１の塩酸塩（９８．６ｍｇ、収率８６％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．０４（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，１Ｈ）、７．４９〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．２５〜３．１３（ｍ，８Ｈ）、２．９３（ｔ，２Ｈ）、２．２１〜２．０３（ｍ，８Ｈ）、１．９９〜１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５２１．５（Ｍ＋１）。

【0129】

化合物２の調製
化合物１を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物２を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．０７（ｄ，１Ｈ）、７．８７〜７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．５１〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．０２（ｍ，８Ｈ）、２．９６（ｔ，２Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．２１〜２．０３（ｍ，６Ｈ）、２．０１〜１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５２１．５（Ｍ＋１）。

【0130】

化合物３の調製
化合物１を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物３を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．０２（ｍ，８Ｈ）、２．６１（ｔ，２Ｈ）、２．２１〜２．０２（ｍ，６Ｈ）、２．００〜１．８０（ｍ，６Ｈ）、１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５３７．５（Ｍ＋１）。

【0131】

化合物４の調製
化合物１を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物４を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，１Ｈ）、７．５２〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．０１（ｍ，８Ｈ）、２．８７（ｔ，２Ｈ）、２．１８〜２．０２（ｍ，８Ｈ）、１．９６〜１．７９（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５２１．５（Ｍ＋１）。

【0132】

化合物５の調製
化合物１を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物５を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，１Ｈ）、７．４８〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３．０８（ｍ，１０Ｈ）、２．３０〜２．０２（ｍ，８Ｈ）、２．００〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５２２．５（Ｍ＋１）。

【0133】

化合物６の調製
化合物１を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物６を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．５３〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．２４〜３．１２（ｍ，８Ｈ）、２．４９（ｔ，２Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．１４〜１．８０（ｍ，１０Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．１６（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５２２．５（Ｍ＋１）。

【0134】

化合物７の調製
化合物１を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物７を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．０７（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，１Ｈ）、７．５３〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜３．１１（ｍ，１０Ｈ）、２．２４〜２．０２（ｍ，８Ｈ）、２．００〜１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．１６（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５３８．５（Ｍ＋１）。

【0135】

化合物８の調製
化合物１を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物８を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，１Ｈ）、７．５０〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，２Ｈ）、３．９０（ｔ，２Ｈ）、３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．１０（ｍ，８Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜２．００（ｍ，６Ｈ）、１．９７〜１．６２（ｍ，７Ｈ）、１．４２〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５４８．５（Ｍ＋１）。

【0136】

化合物９の調製
化合物１を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物９を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，１Ｈ）、７．４８〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．０６（ｍ，８Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、２．２０〜２．０２（ｍ，８Ｈ）、２．００〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５２０．５（Ｍ＋１）。

【0137】

化合物１０の調製
化合物１を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物１０を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，１Ｈ）、７．４７〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．２２〜３．０８（ｍ，８Ｈ）、２．９７（ｔ，２Ｈ）、２．２０〜２．０２（ｍ，８Ｈ）、２．００〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５２１．５（Ｍ＋１）。

【0138】

化合物１１の調製
化合物１を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物１１を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．５３〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｔ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．２１〜３．０４（ｍ，８Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．０１（ｍ，６Ｈ）、１．９８〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．１６（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５２１．５（Ｍ＋１）。

【0139】

化合物１２の調製
化合物１を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物１２を調製した。
ＥＩ−ＭＳ：５０８．５（Ｍ＋１）。

【0140】

化合物１３の調製
化合物１を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物１３を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，１Ｈ）、７．５４〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．２６〜３．１５（ｍ，１０Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．２１〜２．０１（ｍ，６Ｈ）、１．９９〜１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．３９〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５２２．５（Ｍ＋１）。

【0141】

化合物１４の調製
化合物１を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物１４を調製した。
ＥＩ−ＭＳ：５２２．５（Ｍ＋１）。

【0142】

化合物１５の調製
化合物１５を中間体１５−Ｉ及び１５−ＩＩを介して合成するスキームを下記に示す。

【化39】

【0143】

２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（５．００ｇ）、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．３６ｇ）及びＴＥＡ（４．６４ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、２５℃で１５時間撹拌した後、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより得られる残渣を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１５−Ｉ（４．７５ｇ、収率４７％）を得た。

【0144】

１５−Ｉ（７０．２ｍｇ）及びＳ−Ｉ（１１０．３ｍｇ）の１−ペンタノール（１．４ｍＬ）溶液を、１４０℃で４時間加熱した後、濃縮した。これにより得られる残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／３２）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物１５−ＩＩ（１００．１ｍｇ、収率５９％）を得た。

【0145】

１Ｎ ＨＣｌ／ジエチルエーテル（２ｍＬ）の溶液を化合物１５−ＩＩ（１００．１ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、濃縮して、化合物１５の塩酸塩（６７．８ｍｇ、収率８９％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ６．３３（ｓ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．２７〜３．０７（ｍ，８Ｈ）、２．９３（ｔ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．１９〜１．９９（ｍ，８Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．６４（ｍ，３Ｈ）、１．４２〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：４８５．５（Ｍ＋１）。

【0146】

化合物１６の調製
化合物１５を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物１６を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ７．７８（ｓ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．２２〜３．１４（ｍ，８Ｈ）、２．９５（ｔ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．２０〜２．０４（ｍ，８Ｈ）、１．９０〜１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．１６（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：４８５．５（Ｍ＋１）。

【0147】

化合物１７の調製
化合物１５を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物１７を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ７．３１（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．２１〜３．００（ｍ，８Ｈ）、２．８８（ｔ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．１８〜１．９９（ｍ，８Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．６２（ｍ，３Ｈ）、１．４１〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５０１．５（Ｍ＋１）。

【0148】

化合物１８の調製
化合物１５を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物１８を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ７．７１（ｓ，１Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．２３〜３．０３（ｍ，８Ｈ）、２．６１（ｔ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．１８〜１．９６（ｍ，８Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．６４（ｍ，３Ｈ）、１．４１〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：４８５．５（Ｍ＋１）。

【0149】

化合物１９の調製
化合物１５を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物１９を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ５．９６（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．２４〜３．０８（ｍ，１０Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２６〜２．０３（ｍ，８Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．６３（ｍ，３Ｈ）、１．４０〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：４８６．４（Ｍ＋１）。

【0150】

化合物２０の調製
化合物１５を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物２０を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ６．００（ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．２５〜３．０６（ｍ，１０Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．２６〜２．０２（ｍ，８Ｈ）、１．９０〜１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：４８６．４（Ｍ＋１）。

【0151】

化合物２１の調製
化合物１５を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物２１を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ５．９８（ｓ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３．０６（ｍ，１０Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．２５〜１．９７（ｍ，８Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．６２（ｍ，３Ｈ）、１．４０〜１．１６（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５０２．５（Ｍ＋１）。

【0152】

化合物２２の調製
化合物１５を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物２２を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．７４（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，１Ｈ）、４．３９〜４．２５（ｍ，３Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．２７〜３．０５（ｍ，１０Ｈ）、２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．１９〜２．０２（ｍ，４Ｈ）、２．００〜１．７９（ｍ，８Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５１２．５（Ｍ＋１）。

【0153】

化合物２３の調製
化合物１５を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物２３を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ５．９６（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３．０９（ｍ，１０Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．１９〜２．００（ｍ，６Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．６４（ｍ，３Ｈ）、１．４２〜１．１６（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：４８６．４（Ｍ＋１）。

【0154】

化合物２４の調製
化合物１５を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物２４を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ５．９５（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．２２〜３．０１（ｍ，８Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２０〜２．０２（ｍ，６Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．６２（ｍ，３Ｈ）、１．４１〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：４８５．４（Ｍ＋１）。

【0155】

化合物２５の調製
化合物１５を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物２５を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ６．０１（ｓ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２６〜３．０４（ｍ，１０Ｈ）、２．６０（ｑ，２Ｈ）、２．２４〜１．９６（ｍ，９Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．４１〜１．１３（ｍ，９Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５１６．５（Ｍ＋１）。

【0156】

化合物２６の調製
化合物１５を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物２６を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ５．９８（ｓ，１Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．２２〜３．１２（ｍ，１０Ｈ）、２．５８（ｑ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．０２（ｍ，６Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．６６（ｍ，３Ｈ）、１．４１〜１．１３（ｍ，９Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５００．５（Ｍ＋１）。

【0157】

化合物２７の調製
化合物１５を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物２７を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ５．９８（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３．０２（ｍ，８Ｈ）、２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｑ，２Ｈ）、２．２０〜１．９６（ｍ，８Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｍ，３Ｈ）、１．４１〜１．１３（ｍ，９Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：４９９．５（Ｍ＋１）。

【0158】

化合物２８の調製
化合物１５を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物２８を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ６．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２１〜３．０４（ｍ，８Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．１７〜２．００（ｍ，８Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．６４（ｍ，３Ｈ）、１．４２〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：４８４．５（Ｍ＋１）。

【0159】

化合物２９の調製
化合物２９を中間体２９−Ｉ及び２９−ＩＶを介して合成するスキームを下記に示す。

【化40】

【0160】

２，４−ジクロロ−キナゾリン（１．０２ｇ）、１−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの塩酸塩（１．２１ｇ）及びＴＥＡ（１．０２ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、２５℃で１５時間撹拌した後、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより得られる残渣を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２９−Ｉ（１．３７ｇ、収率７５％）を得た。

【0161】

化合物２９−Ｉ（０．２６ｇ）及びＳ−Ｉ（０．３６ｇ）の１−ペンタノール（２ｍＬ）溶液を、マイクロ波放射を用いて１２０℃で１５分間加熱した後、濃縮した。これにより得られる残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：３２）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物２９−ＩＩ（０．２９ｇ、収率４９％）を得た。

【0162】

化合物２９−ＩＩ（０．２９ｇ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２．６ｍＬ／２．６ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でＫＯＨ（０．０５ｇ）のＨ₂Ｏ（０．５２ｍＬ）溶液を添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、濃縮した。これにより得られる残渣をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗化合物２９−ＩＩＩ（０．２４ｇ、収率９４％）を得た。

【0163】

２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００．２ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でＥＤＣＩ（１２０．３ｍｇ）及びＨＯＢｔ（９６．２ｍｇ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、２９−ＩＩＩ（２４０．２ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を混合物に一度に添加した。反応混合物を更に６時間撹拌した後、水中に注ぎ入れた。得られる混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより得られる残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１９）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２９−ＩＶ（１７０．１ｍｇ、収率５１％）を得た。

【0164】

４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンの溶液（０．８５ｍＬ）を２９−ＩＶ（１７０．１ｍｇ）のジクロロメタン／１，４−ジオキサン（３．４ｍＬ／３．４ｍＬ）溶液に添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌し、濃縮して、化合物２９の塩酸塩（１１５．７ｍｇ、収率９０％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，１Ｈ）、７．４７〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．０６〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２６〜３．１２（ｍ，６Ｈ）、２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１６〜１．７９（ｍ，１０Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．３９〜１．１５（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６５０．５（Ｍ＋１）。

【0165】

化合物３０の調製
化合物２９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物３０を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．８２〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、４．４８〜４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．０８〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜３．０６（ｍ，７Ｈ）、２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．２３〜１．９８（ｍ，９Ｈ）、１．９０〜１．７９（ｍ，３Ｈ）、１．６７（ｍ，２）、１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１５（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６５０．５（Ｍ＋１）。

【0166】

化合物３１の調製
化合物２９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物３１を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ７．９７（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．４４〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｄ，１Ｈ）、５．１１（ｄ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．２１〜３．０４（ｍ，７Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．７５〜２．６６（ｍ，３Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜１．７８（ｍ，１０Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６６６．５（Ｍ＋１）。

【0167】

化合物３２の調製
化合物２９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物３２を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．００（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｔ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．０８〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．１８〜３．０４（ｍ，６Ｈ）、２．７８〜２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１１〜１．７８（ｍ，１０Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６５０．５（Ｍ＋１）。

【0168】

化合物３３の調製
化合物２９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物３３を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｔ，１Ｈ）、７．４７〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．０４〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．２６〜３．１２（ｍ，９Ｈ）、２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．２４〜２．１８（ｍ，４Ｈ）、２．１７〜１．８１（ｍ，８Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６５１．５（Ｍ＋１）。

【0169】

化合物３４の調製
化合物２９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物３４を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．００（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，１Ｈ）、７．４６〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、４．５６〜４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、４．０６〜４．００（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．１０（ｍ，６Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．２４〜１．９８（ｍ，９Ｈ）、１．８６〜１．５８（ｍ，６Ｈ）、１．４０〜１．１４（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６５１．５（Ｍ＋１）。

【0170】

化合物３５の調製
化合物２９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物３５を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．４９〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、５．１１（ｄ，１Ｈ）、５．０７（ｄ，１Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．０６〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．３６〜３．１２（ｍ，９Ｈ）、２．７２〜２．６６（ｍ，３Ｈ）、２．２４〜２．０４（ｍ，８Ｈ）、１．９８〜１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６６７．５（Ｍ＋１）。

【0171】

化合物３６の調製
化合物２９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物３６を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．５１〜７．３９（ｍ，３Ｈ）、４．５７〜４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．１７（ｍ，２Ｈ）、４．１５〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．３５〜３．１２（ｍ，７Ｈ）、３．０１〜２．８１（ｍ，３Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．３１〜２．０３（ｍ，８Ｈ）、１．９９〜１．６０（ｍ，９Ｈ）、１．４０〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６７７．６（Ｍ＋１）。

【0172】

化合物３７の調製
化合物２９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物３７を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．５１〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、５．０７（ｄ，１Ｈ）、５．０３（ｄ，１Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．０７〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３５〜３．１２（ｍ，９Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．１７〜２．０１（ｍ，４Ｈ）、２．００〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６５１．５（Ｍ＋１）。

【0173】

化合物３８の調製
化合物２９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物３８を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，１Ｈ）、７．４２〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、４．９２（ｄ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．０８（ｍ，７Ｈ）、２．９９（ｔ，２Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．００（ｍ，８Ｈ）、１．９９〜１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６５０．６（Ｍ＋１）。

【0174】

化合物３９の調製
化合物３９を中間体３９−Ｉ〜３９−Ｖを介して合成するスキームを下記に示す。

【化41】

【0175】

２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（０．８２ｇ）、１−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの塩酸塩（１．２１ｇ）及びＴＥＡ（１．０２ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、２５℃で１５時間撹拌した後、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより得られる残渣を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物３９−Ｉ（１．０７ｇ、収率６６％）を得た。

【0176】

化合物３９−Ｉ（０．２４ｇ）及びＳ−Ｉ（０．３６ｇ）の１−ペンタノール（２ｍＬ）溶液を、マイクロ波放射を用いて１２０℃で１５分間加熱した後、濃縮した。これにより得られる残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：３２）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物３９−ＩＩ（０．３３ｇ、収率５７％）を得た。

【0177】

化合物３９−ＩＩ（０．３３ｇ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２．６ｍＬ／２．６ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でＫＯＨ（０．０５ｇ）のＨ₂Ｏ（０．５２ｍＬ）溶液を添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、濃縮した。これにより得られる残渣をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗化合物３９−ＩＩＩ（０．２３ｇ、収率７９％）を得た。

【0178】

３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−プロピオン酸（２８０．１ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でＥＤＣＩ（１１６．４ｍｇ）及びＨＯＢｔ（９２．５ｍｇ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、３９−ＩＩＩ（２３２．８ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を混合物に一度に添加した。反応混合物を更に６時間撹拌した後、水中に注ぎ入れた。得られる混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより得られる残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１９）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３９−ＩＶ（２３１．４ｍｇ、収率７２％）を得た。

【0179】

３９−ＩＶ（２３１．４ｍｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下でＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ、１Ｎ）を添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗残渣３９−Ｖ（２００．４ｍｇ、収率８９％）を得た。

【0180】

４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンの溶液（１ｍＬ）を３９−Ｖ（２００．４ｍｇ）のジクロロメタン／１，４−ジオキサン（４ｍＬ／４ｍＬ）溶液に添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌し、濃縮して、化合物３９の塩酸塩（１５４．７ｍｇ、収率９８％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ６．３４（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｔ，２Ｈ）、３．３１〜３．１２（ｍ，７Ｈ）、３．００〜２．８２（ｍ，５Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１８〜２．００（ｍ，７Ｈ）、１．９８〜１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．４６〜１．１６（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６１４．５（Ｍ＋１）。

【0181】

化合物４０の調製
化合物３９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物４０を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ７．７８（ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，１Ｈ）、４．３２〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．３６〜３．１２（ｍ，７Ｈ）、３．０４〜２．９０（ｍ，５Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．２１〜１．８０（ｍ，１０Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．１６（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６１４．５（Ｍ＋１）。

【0182】

化合物４１の調製
化合物３９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物４１を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ７．３９（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｄ，１Ｈ）、４．９２（ｄ，１Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｔ，２Ｈ）、３．２２〜３．１０（ｍ，７Ｈ）、２．９６（ｔ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，２Ｈ）、２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．１８〜２．０３（ｍ，７Ｈ）、１．９３〜１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６３２．５（Ｍ＋１）。

【0183】

化合物４２の調製
化合物３９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物４２を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ７．７１（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．２６〜３．０４（ｍ，７Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｔ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．１９〜１．７８（ｍ，１１Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６１４．５（Ｍ＋１）。

【0184】

化合物４３の調製
化合物３９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物４３を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ５．９３（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，１Ｈ）、４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、３．４１（ｔ，２Ｈ）、３．３０〜３．１０（ｍ，９Ｈ）、２．９８（ｔ，２Ｈ）、２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．２５〜２．０４（ｍ，７Ｈ）、１．９８〜１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６１５．５（Ｍ＋１）。

【0185】

化合物４４の調製
化合物３９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物４４を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ５．９８（ｓ，１Ｈ）、４．３８〜４．２０（ｍ，４Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｔ，２Ｈ）、３．３８〜３．１６（ｍ，７Ｈ）、３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｔ，２Ｈ）、２．５１（ｔ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．２２〜２．０１（ｍ，７Ｈ）、１．９７〜１．８１（ｍ，３Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．６２〜１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．４１〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６１５．５（Ｍ＋１）。

【0186】

化合物４５の調製
化合物３９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物４５を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ５．９４（ｓ，１Ｈ）、５．０４（ｄ，１Ｈ）、４．９５（ｄ，１Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．９６〜３．８４（ｍ，３Ｈ）、３．４１（ｔ，２Ｈ）、３．２８〜３．１６（ｍ，９Ｈ）、２．９８（ｔ，２Ｈ）、２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．２４〜２．０４（ｍ，７Ｈ）、１．９２〜１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６３１．５（Ｍ＋１）。

【0187】

化合物４６の調製
化合物３９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物４６を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ５．９４（ｓ，１Ｈ）、４．９９（ｄ，１Ｈ）、４．９２（ｄ，１Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｔ，２Ｈ）、３．３１〜３．１５（ｍ，９Ｈ）、２．９９（ｔ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．１９〜２．０３（ｍ，５Ｈ）、１．９２〜１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６１５．５（Ｍ＋１）。

【0188】

化合物４７の調製
化合物４７を中間体４７−Ｉ〜４７−ＩＩＩを介して合成するスキームを下記に示す。

【化42】

【0189】

化合物２９−ＩＩＩ（２４１ｍｇ）及びＫ₂ＣＯ₃（２４１ｍｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下で２−（２−ブロモ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１３５ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で１５時間撹拌した後、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。得られる混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより得られる残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１９）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４７−Ｉ（２１５ｍｇ、収率７２％）を得た。

【0190】

化合物４７−Ｉ（２１５ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）撹拌溶液に、５℃で８５％ＮＨ₂ＮＨ₂・Ｈ₂Ｏ（４０ｍｇ）を滴加した。得られる混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＫ₂ＣＯ₃水溶液（５０ｍＬ、１０％（ｗ／ｗ））中に注ぎ入れ、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより得られる残渣を、ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９：１）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４７−ＩＩ（１８２．３ｍｇ、収率９９％）を得た。

【0191】

４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［２−（ジエトキシ−ホスホリル）−エチルカルバモイル］−酪酸（３００．６ｍｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でＥＤＣＩ（９１．２ｍｇ）及びＨＯＢｔ（７２．９ｍｇ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、化合物４７−ＩＩ（１８２．３ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を混合物に一度に添加した。反応混合物を更に６時間撹拌した後、水中に注ぎ入れた。得られる混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより得られる残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１９）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４７−ＩＩＩ（２４１．２ｍｇ、収率８７％）を得た。

【0192】

ＴＭＳＢｒ（０．８ｍＬ）を化合物４７−ＩＩＩ（２４１．２ｍｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、濃縮して、化合物４７の臭化水素酸塩（１７５．３ｍｇ、収率８１％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ７．９７（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，１Ｈ）、７．４２〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜３．１０（ｍ，８Ｈ）、２．９４（ｔ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．２４〜１．９３（ｍ，１４Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：８００．５（Ｍ＋１）。

【0193】

化合物４８の調製
化合物４７を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物４８を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，１Ｈ）、７．４８〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．３１〜３．１４（ｍ，８Ｈ）、２．９７（ｔ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．２３〜２．０１（ｍ，１２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：８００．５（Ｍ＋１）。

【0194】

化合物４９の調製
化合物４７を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物４９を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，１Ｈ）、７．４８〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．０４（ｍ，８Ｈ）、２．８７（ｔ，２Ｈ）、２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．２４〜１．９７（ｍ，１２Ｈ）、１．９２〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：８１６．５（Ｍ＋１）。

【0195】

化合物５０の調製
化合物４７を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物５０を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．００（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．２２〜３．０８（ｍ，８Ｈ）、２．６２（ｔ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．２５〜１．９６（ｍ，１４Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：８００．６（Ｍ＋１）。

【0196】

化合物５１の調製
化合物４７を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物５１を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．０７（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，１Ｈ）、７．５４〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．３６〜３．０２（ｍ，１０Ｈ）、２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．３２〜１．９６（ｍ，１４Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：８０１．６（Ｍ＋１）。

【0197】

化合物５２の調製
化合物４７を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物５２を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．０７（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，１Ｈ）、７．５５〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｔ，２Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．５６〜３．１２（ｍ，１２Ｈ）、２．５３〜２．３８（ｍ，４Ｈ）、２．３２〜１．８０（ｍ，１４Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：８０１．６（Ｍ＋１）。

【0198】

化合物５３の調製
化合物１を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物５３を調製した。
ＥＩ−ＭＳ：５２３．５（Ｍ＋１）。

【0199】

化合物５４の調製
化合物２９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物５４を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．４０〜４．２４（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．０４（ｍ，６Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．７０〜２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．２０〜１．７８（ｍ，９Ｈ）、１．９２〜１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６５１．５（Ｍ＋１）。

【0200】

化合物５５の調製
化合物５５を中間体５５−Ｉ〜５５−ＩＩＩを介して合成するスキームを下記に示す。

【化43】

【0201】

２，６−ジクロロプリン（１０ｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）磁気撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０８ｇ）を添加した。得られた混合物を５０℃に窒素雰囲気下で加熱し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（７．５ｍＬ）を２時間かけて添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、濾過して、粗固体を得た。固体をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で洗浄して、化合物５５−Ｉ（１４．４ｇ、収率１００％）を得た。

【0202】

化合物５５−Ｉ（０．６５ｇ）の酢酸エチル（３５ｍＬ）磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下で化合物Ｓ−ＸＩ（１．１５ｇ）及びＴＥＡ（０．７５ｇ）を添加した。混合物を５０℃に４時間加熱し、２５℃まで冷却した後、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。得られる溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより得られる残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物５５−ＩＩ（１．１６ｇ、収率６８％）を淡黄色の固体として得た。

【0203】

化合物５５−ＩＩ（１．０５ｇ）及びピペラジン（１．００ｇ）の１−ペンタノール（６ｍＬ）溶液を１００℃で１５時間加熱した後、濃縮した。これにより得られる残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物５５−ＩＩＩ（０．６７ｇ、収率６０％）を得た。

【0204】

１Ｎ ＨＣｌ／ジエチルエーテル（５．３ｍＬ）の溶液を化合物５５−ＩＩＩ（２６４ｍｇ）のジクロロメタン（１０．６ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１５時間撹拌した後、濃縮して、化合物５５の塩酸塩（２０４ｍｇ、収率９４％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：４９８．５（Ｍ＋１）。

【0205】

化合物５６の調製
化合物１を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物５６を調製した。
ＥＩ−ＭＳ：５２８．５（Ｍ＋１）。

【0206】

化合物５７の調製
化合物１５を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物５７を調製した。
ＥＩ−ＭＳ：４７３．５（Ｍ＋１）。

【0207】

化合物５８の調製
化合物１５を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物５８を調製した。
ＥＩ−ＭＳ：４７２．５（Ｍ＋１）。

【0208】

化合物５９の調製
化合物３９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物５９を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．４６〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｄ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、３．３４〜３．１２（ｍ，９Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｔ，２Ｈ）、２．５８（ｔ，２Ｈ）、２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．１７〜２．００（ｍ，７Ｈ）、１．９４〜１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６６５．６（Ｍ＋１）。

【0209】

化合物６０の調製
化合物２９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物６０を調製した。
ＥＩ−ＭＳ：７６７．６（Ｍ＋１）。

【0210】

化合物６１の調製
化合物３９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物６１を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．０３（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｔ，１Ｈ）、７．５１〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、５．１１（ｄ，１Ｈ）、５．０２（ｄ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．０１〜３．８３（ｍ，３Ｈ）、３．４５（ｔ，２Ｈ）、３．３１〜３．１１（ｍ，７Ｈ）、３．０２（ｔ，２Ｈ）、２．９５〜２．８１（ｍ，３Ｈ）、２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．１５〜１．９７（ｍ，５Ｈ）、１．９２〜１．８１（ｍ，３Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６５１．５（Ｍ＋１）。

【0211】

化合物６２の調製
化合物３９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物６２を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ５．９３（ｓ，１Ｈ）、４．９９（ｄ，１Ｈ）、４．９２（ｄ，１Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、３．３４〜３．１４（ｍ，１１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｔ，２Ｈ）、２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．１９〜２．００（ｍ，７Ｈ）、１．９４〜１．８１（ｍ，３Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６２９．５（Ｍ＋１）。

【0212】

化合物６３の調製
化合物３９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物６３を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ５．９５（ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｄ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，１Ｈ）、４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．９８〜３．８６（ｍ，３Ｈ）、３．４３（ｔ，２Ｈ）、３．３８〜３．１８（ｍ，９Ｈ）、２．９９（ｔ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｑ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．３２〜１．６４（ｍ，１０Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１７（ｍ，９Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６２９．５（Ｍ＋１）。

【0213】

化合物６４の調製
化合物３９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物６４を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ５．９４（ｓ，１Ｈ）、４．９９（ｄ，１Ｈ）、４．９２（ｄ，１Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９９〜３．８４（ｍ，３Ｈ）、３．３４〜３．１４（ｍ，１１Ｈ）、２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｔ，２Ｈ）、２．５８（ｑ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜２．００（ｍ，７Ｈ）、１．９４〜１．８１（ｍ，３Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１７（ｍ，９Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６４３．６（Ｍ＋１）。

【0214】

化合物６５の調製
化合物２９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物６５を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ５．９４（ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｄ，１Ｈ）、４．９３（ｄ，１Ｈ）、４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．１２〜４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜３．１４（ｍ，９Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｑ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．２６〜２．０５（ｍ，７Ｈ）、１．９２〜１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．１７（ｍ，９Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６２９．５（Ｍ＋１）。

【0215】

化合物６６の調製
化合物２９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物６６を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ５．９４（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．１０〜３．８３（ｍ，３Ｈ）、３．１８〜３．１２（ｍ，７Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｑ，２Ｈ）、２．２６〜２．０４（ｍ，９Ｈ）、１．９４〜１．７８（ｍ，３Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．１７（ｍ，９Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６２８．５（Ｍ＋１）。

【0216】

化合物６７の調製
化合物２９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物６７を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．０４（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｔ，１Ｈ）、７．５１〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．７０（ｔ，２Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．１２〜４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．３１〜３．１３（ｍ，７Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．１７〜２．０４（ｍ，４Ｈ）、１．９５〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６５１．５（Ｍ＋１）。

【0217】

化合物６８の調製
化合物３９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物６８を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．０４（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｔ，１Ｈ）、７．５１〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｔ，２Ｈ）、４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．０１〜３．９０（ｍ，３Ｈ）、３．４４（ｔ，２Ｈ）、３．３６〜３．１３（ｍ，７Ｈ）、３．０２（ｔ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、１．９４〜１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６５１．５（Ｍ＋１）。

【0218】

化合物６９の調製
化合物２９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物６９を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ５．９５（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｄ，１Ｈ）、５．００（ｄ，１Ｈ）、４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．０９〜３．８６（ｍ，３Ｈ）、３．３０〜３．１２（ｍ，９Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｑ，２Ｈ）、２．２８〜２．０５（ｍ，９Ｈ）、１．９２〜１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．１７（ｍ，９Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６４５．５（Ｍ＋１）。

【0219】

化合物７０の調製
化合物３９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物７０を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ５．９６（ｓ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，１Ｈ）、４．９７（ｄ，１Ｈ）、４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９８〜３．８４（ｍ，３Ｈ）、３．４３（ｔ，２Ｈ）、３．３２〜３．１３（ｍ，９Ｈ）、２．９９（ｔ，２Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｑ，２Ｈ）、２．２８〜２．０４（ｍ，７Ｈ）、１．９２〜１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１７（ｍ，９Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６４５．５（Ｍ＋１）。

【0220】

化合物７１の調製
化合物１５を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物７１を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．６７（ｓ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｔ，２Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．２１〜３．０２（ｍ，８Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．１９〜１．９８（ｍ，６Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．６０（ｍ，３Ｈ）、１．４２〜１．１６（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：４８５．６（Ｍ＋１）。

【0221】

化合物７２の調製
化合物１を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物７２を調製した。
ＥＩ−ＭＳ：４９２．６（Ｍ＋１）。

【0222】

化合物７３の調製
化合物１５を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物７３を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ７．６６（ｓ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３．０３（ｍ，６Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．１８〜１．９６（ｍ，６Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．６０（ｍ，３Ｈ）、１．４１〜１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：４５６．６（Ｍ＋１）。

【0223】

化合物７４の調製
化合物１５を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物７４を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．２１（ｓ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．２１〜３．０６（ｍ，１０Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜２．００（ｍ，７Ｈ）、１．９０〜１．６２（ｍ，７Ｈ）、１．４２〜１．１６（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：５４０．７（Ｍ＋１）。

【0224】

化合物７５の調製
化合物１５を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物７５を調製した。
ＥＩ−ＭＳ：４８６．６（Ｍ＋１）。

【0225】

化合物７６の調製
化合物２９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物７６を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，１Ｈ）、７．４２〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．０６（ｍ，７Ｈ）、２．８６（ｔ，２Ｈ）、２．８０〜２．６６（ｍ，３Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１６〜２．００（ｍ，６Ｈ）、１．９９〜１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．３９〜１．１５（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６４９．６（Ｍ＋１）。

【0226】

化合物７７の調製
化合物２９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物７７を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．６５（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，１Ｈ）、７．４１〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、４．８０（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｔ，２Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．２５〜３．０２（ｍ，７Ｈ）、２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．３１〜２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．１７〜２．０１（ｍ，４Ｈ）、２．００〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６５０．６（Ｍ＋１）。

【0227】

化合物７８の調製
化合物３９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物７８を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，１Ｈ）、７．４１〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、５．０５（ｄ，１Ｈ）、４．９７（ｄ，１Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．３１〜３．０６（ｍ，９Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．５５〜２．３８（ｍ，４Ｈ）、２．２２〜１．７７（ｍ，１２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６９１．６（Ｍ＋１）。

【0228】

化合物７９の調製
化合物２９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物７９を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、５．０９（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｍ，１Ｈ）、４．０８〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．２３〜３．０４（ｍ，５Ｈ）、２．７８〜２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．００（ｍ，４Ｈ）、１．９４〜１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６２１．７（Ｍ＋１）。

【0229】

化合物８０の調製
化合物３９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物８０を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｔ，１Ｈ）、７．４１〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、５．００（ｍ，２Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．０２〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．３１〜３．０６（ｍ，９Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．１４〜２．００（ｍ，５Ｈ）、１．９８〜１．６０（ｍ，８Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１７（ｍ，６Ｈ）、０．９９（ｄ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：７０７．７（Ｍ＋１）。

【0230】

化合物８１の調製
化合物３９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物８１を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．７６（ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｍ，２Ｈ）、４．３９（ｔ，２Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｔ，２Ｈ）、３．２４〜３．０８（ｍ，７Ｈ）、２．９７（ｔ，２Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．１９〜２．０３（ｍ，５Ｈ）、１．９２〜１．６１（ｍ，５Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６１４．６（Ｍ＋１）。

【0231】

化合物８２の調製
化合物３９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物８２を調製した。
ＥＩ−ＭＳ：６４１．７（Ｍ＋１）。

【0232】

化合物８３の調製
化合物３９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物８３を調製した。
ＥＩ−ＭＳ：５８５．６（Ｍ＋１）。

【0233】

化合物８４の調製
化合物４７を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物８４を調製した。
ＥＩ−ＭＳ：７８８．６（Ｍ＋１）。

【0234】

化合物８５の調製
化合物３９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物８５を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ７．４５（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｔ，２Ｈ）、３．２５〜３．１０（ｍ，９Ｈ）、２．９９（ｔ，２Ｈ）、２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜２．０３（ｍ，４Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、１．９２〜１．６１（ｍ，６Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６１５．６（Ｍ＋１）。

【0235】

化合物８６の調製
化合物２９を調製するのに使用した方法と同様の方法で化合物８６を調製した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ７．４４（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．２６〜３．１０（ｍ，９Ｈ）、２．８０〜２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１６〜２．０２（ｍ，４Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、１．９０〜１．６０（ｍ，６Ｈ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：６１５．６（Ｍ＋１）。

【0236】

実施例２：ヒトＣＸＣＲ４トランスフェクトＨＥＫ２９３細胞における放射性リガンド結合の阻害
式（Ｉ）の化合物とヒトＣＸＣＬ１２との間の結合競合を、下記のような放射性リガンド結合アッセイを用いて評定した。

【0237】

４０μＬのアッセイバッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１ｍＭ ＣａＣｌ₂、０．５％ウシ血清アルブミン）中のヒトＣＸＣＲ４トランスフェクトＨＥＫ２９３細胞から調製した膜（２μｇ〜４μｇ）を、２０μＬの放射性標識¹²⁵Ｉ−ＣＸＣＬ１２（０．１６ｎＭ）及び２０μＬの試験化合物とともにアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ、Corning，Cambridge，MA）においてインキュベートした。３０℃で６０分後に、得られる反応混合物を９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタープレート（Millipore Corp.，Billerica，MA）に移すことによってインキュベーションを終了し、マニホールドを介して濾過した。プレートを１００μＬの氷冷洗浄バッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ ＮａＣｌ）で４回洗浄した。フィルターに結合した放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ（PerkinElmer Inc.，Waltham，MA）によって測定した。

【0238】

予期せぬことに、２５個の被験化合物の¹²⁵Ｉ−ＣＸＣＬ１２とＣＸＣＲ４との結合を５０％阻害するために必要とされる濃度（ＩＣ₅₀）は５０ｎＭ未満であり、３３個の被験化合物は５０ｎＭ〜１００ｎＭのＩＣ₅₀値を有し、２８個の被験化合物は１００ｎＭ〜１０００ｎＭのＩＣ₅₀値を有することが観察された。より具体的には、５０ｎＭより低いＩＣ₅₀値を示す化合物のリストには、化合物１〜７、９、１２、１３、１５〜１９、２１、２３、２５、２８〜３０、４０、４２、５９及び７５が含まれ、５０ｎＭ〜１００ｎＭのＩＣ₅₀値を示す化合物のリストには、化合物８、１０、１１、１４、２０、２２、２４、２６、２７、３１〜３５、３７〜３９、４３、４５〜５０、５８、６１、６２、６６、７２、７３、７６、７８及び８２が含まれ、１００ｎＭ〜１０００ｎＭのＩＣ₅₀値を示す化合物のリストには、化合物３６、４１、４４、５１〜５７、６０、６３〜６５、６７〜７１、７４、７７、７９〜８１及び８３〜８６が含まれる。

【0239】

これらの結果から、式（Ｉ）の化合物がＣＸＣＲ４に対して高い結合親和性を有することが示される。

【0240】

実施例３：リンパ芽球性白血病細胞における走化性の阻害
式（Ｉ）の化合物に対する癌細胞の応答を、下記のような走化性アッセイを用いて評価した。

【0241】

Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（ＣＣＲＦ−ＣＥＭ）細胞を、１０％ウシ血清アルブミンを添加したロズウェルパーク記念研究所培地（ＲＰＭＩ）１６４０中で２５０μＬの試験化合物とともにインキュベートした。アッセイをＭｉｌｌｉｃｅｌｌ Ｈａｎｇｉｎｇ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｉｎｓｅｒｔ（孔径５μｍ；２４ウェルプレート；Millipore，Bedford，MA，USA）を用いて行った。３７℃で１０分後に、試験化合物とともにプレインキュベートした２５０μＬの細胞をインサートの上部チャンバ内のウェルに２．５×１０⁵細胞／ウェルの密度でプレーティングした。ＣＸＣＬ１２（１０ｎＭ）及び試験化合物を含有する３００μＬ／ウェルの培地を、インサートの下部チャンバ内にプレーティングした。３７℃で２．５時間後に、インサートの両方のチャンバ内の細胞をフローサイトメトリー（Guava Technologies，Hayward，CA，USA）によって測定した。

【0242】

予期せぬことに、３９個の被験化合物が走化性を５０％阻害するために必要とされる濃度（ＥＣ₅₀）を５０ｎＭ未満の値で示し、４個の被験化合物が５０ｎＭ〜１５０ｎＭのＥＣ₅₀値を示したことが観察された。より具体的には、５０ｎＭより低いＥＣ₅₀値を示す化合物のリストには、化合物１〜８、１０、１３〜１８、２０〜２４、２６、２９〜３２、３５、３７〜４２、４５、４７〜４９、５９、６１及び６２が含まれ、５０ｎＭ〜１５０ｎＭのＥＣ₅₀値を示す化合物のリストには、化合物３３、３４、４６及び５０が含まれる。

【0243】

これらの結果から、式（Ｉ）の化合物が幾つかの癌細胞の走化性の阻害において高い有効性を有することが示される。

【0244】

実施例４：マウスにおける幹細胞の動員に対する効果
３８個の式（Ｉ）の化合物を、幹／前駆細胞の動員の増進におけるそれらの有効性を評定するために以下のように試験した。これら３８個の化合物のリストには、化合物１〜３、１３、１５、１７、２４、２６、２９〜３１、３３、３５、３６、３８〜４３、４５、４６、４９、５０、５４、５９〜６８、７６、７８及び８３が含まれる。

【0245】

３８個の化合物の各々を生理食塩水に溶解して溶液を形成した。溶液をＣ５７ＢＬ／６雄性マウス（National Laboratory Animal Center，Taipei，Taiwan）に皮下投与した。生理食塩水で処理したマウスを対照として用いた。全血を皮下注射の２時間後に採取し、以下の抗体で標識した：（ｉ）ＡＰＣコンジュゲート抗ＣＸＣＲ４（クローン２Ｂ１１；eBioscience）、（ｉｉ）ＦＩＴＣコンジュゲート抗ＣＤ３４（クローンＲＡＭ３４；eBioscience）、（ｉｉｉ）ＰＥコンジュゲート抗ＣＤ１３３（クローン１３Ａ４；eBioscience）、（ｉｖ）抗ｃ−ｋｉｔ（クローン２Ｂ８；eBioscience）、（ｖ）抗Ｓｃａ−１（クローンＤ７；eBioscience）、（ｖｉ）抗ｌｉｎａｇｅ（Ｍｏｕｓｅ Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ Ｌｉｎｅａｇｅ Ｂｉｏｔｉｎ Ｐａｎｅｌ、eBioscience）及び（ｖｉｉ）ストレプトアビジンＰＥ−Ｃｙ７（eBioscience）。造血幹細胞（ＣＤ３４⁺）及び内皮前駆細胞（ＣＤ１３３⁺）を、抗体表面染色及びフローサイトメトリー（Guava Technologies，Hayward，CA，USA）を用いて定量化した。

【0246】

予期せぬことに、これら３８個の化合物は末梢血へのＣＤ３４⁺造血幹細胞（最大３．７倍）及びＣＤ１３３⁺内皮前駆細胞（最大４．５倍）の動員を生理食塩水対照と比較して顕著に増進した。加えて、予期せぬことに、４個の被験化合物、すなわち化合物４０、４５、４９、及び５０は、Ｇ−ＣＳＦと組み合わせるとＣＦＵ−ＧＭ数の顕著な増大によって明らかなように造血幹細胞を相乗的に動員することが見出された。

【0247】

これらの結果から、式（Ｉ）の化合物が幹／前駆細胞の動員の増進において高い有効性を有することが示される。

【0248】

実施例５：ラットにおける腎臓の虚血再灌流傷害の治療
虚血再灌流傷害の治療における５個の式（Ｉ）の化合物の有効性を、急性腎損傷モデル、虚血性脳卒中モデル及び肢虚血モデルを用いて評定した。これら５個の化合物は、化合物１３、３５、４０、４５、及び４６である。

【0249】

急性腎損傷（ＡＫＩ）モデルにおいて、５個の化合物の各々を生理食塩水に溶解して溶液を形成した。溶液を雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（National Laboratory Animal Center，Taipei，Taiwan）に６ｍｇ／Ｋｇの投与量で皮下投与した。皮下注射の４０分後に、ラットにおいてそれらの両側腎静脈及び動脈を１時間クランプした後、血管クリップを外して２４時間再灌流させることによってＡＫＩを誘導した。全血をＡＫＩの誘導の２４時間後に採取した。腎損傷時に増大する２つのマーカーである血中尿素窒素（ＢＵＮ）及び血清クレアチニン（Ｓｃｒ）を、富士ドライケム３５００ｓ分析装置（富士フイルム株式会社、日本、東京）を用いて測定した。生理食塩水で処理した非ＡＫＩラット及びＡＫＩラットを対照として用いた。

【0250】

予期せぬことに、被験化合物を投与したＡＫＩラットが、それぞれ生理食塩水処理ＡＫＩラットにおいて誘導されるレベルの１１％〜２５％及び１０％〜５６％のＢＵＮ及びＳｃｒのレベルを有することが観察された。より具体的には、化合物１３、３５、４０、４５及び４６を投与したＡＫＩラットは、それぞれ生理食塩水処理ＡＫＩラットにおいて誘導されるレベルの２５％、１５％、２０％、１１％及び２２％のＢＵＮレベルを有し、それぞれ生理食塩水処理ＡＫＩラットにおいて誘導されるレベルの５６％、２２％、３６％、１０％及び２２％のＳｃｒレベルを有していた。

【0251】

これらの結果から、式（Ｉ）の化合物が腎損傷の治療において高い有効性を有することが示される。

【0252】

実施例６：マウスにおける肝細胞癌（ＨＣＣ）の治療
ＨＣＣの治療における式（Ｉ）の化合物、すなわち化合物４２の有効性を、以下のように同系マウスモデルを用いて評定した。

【0253】

Ｃ３Ｈマウス由来ＨＣＣ細胞株ＨＣＡ−１を使用した。ＨＣＡ−１細胞をＣ３Ｈマウスにおいて１０日間同所移植した。マウスを続いてソラフェニブ（肝細胞癌の治療のための小分子薬；４０ｍｇ／ｋｇ）で２週間にわたって毎日処理するか、又は対照としてビヒクル（ＰＢＳ）単独で処理した。被験化合物、例えばＡＭＤ３１００（１０ｍｇ／ｋｇ／日）及び化合物４２（１０ｍｇ／ｋｇ／日）を各々、ソラフェニブで処理したこれらのマウスにＡｌｚｅｔ浸透圧ポンプ（DURECT Corporation，Cupertino，CA）を用いて２週間連続投与した。

【0254】

予期せぬことに、腫瘍サイズを約４００ｍｍ³（対照）から約２５０ｍｍ³まで減少させたＡＭＤ３１００とソラフェニブとの組合せと比較して、化合物４２及びソラフェニブで処理したマウスが、腫瘍サイズを約４００ｍｍ³（対照）から約５０ｍｍ³まで減少させることが観察された。重要なことには、化合物４２で処理した動物において、顕著な体重減少は観察されなかった。

【0255】

これらの結果から、予期せぬことに、化合物４２がＨＣＣの治療においてＡＭＤ３１００と比較してより高い有効性を有することが示される。

【0256】

実施例７：マウスにおける軽度外傷性脳損傷の治療
頭蓋内損傷としても知られる外傷性脳損傷（ＴＢＩ）は、外力によって脳が損傷した場合に生じる。ＴＢＩは重症度、機構又は他の特徴（例えば、特定の位置に生じるか又は広範囲にわたって生じるか）に基づいて分類することができる。ＴＢＩは身体、認知、社会性、情動性及び行動上の症状を生ずる。

【0257】

軽度外傷性脳損傷（ｍＴＢＩ）の治療における式（Ｉ）の化合物、すなわち化合物４２の有効性を、以下のようにマウスｍＴＢＩモデルを用いて評定した。

【0258】

軽度外傷性脳損傷（ｍＴＢＩ）モデル
成体ＣＤ１マウスを１２時間暗期（７ｐｍ〜７ａｍ）及び１２時間明期（７ａｍ〜７ｐｍ）のサイクルで飼育した。マウスをイソフルランで麻酔した。ｍＴＢＩは、３０ｇの金属投射体を右耳前部の側頭蓋骨（temporal skull）上に落下させることによって行った。麻酔したマウスを横向きに寝かせた。金属管（内径１３ｍｍ）を頭上に垂直に設置し、金属投射体を右耳前部の頭蓋骨の側頭部に当たるように８０ｃｍの高さから管内を落下させた。棒状の投射体は金属製であり、落錘部位に外部損傷が生じることなく頭蓋骨と滑らかに接触することができるように先端が僅かに丸みを帯びていた。スポンジ固定化パッド（Ｌ：４インチ〜５インチ；Ｗ：２．７インチ；Ｈ：１．８インチ）を用い、損傷時の頭の動きを可能にした。ｍＴＢＩのおよそ５分後に、マウスを化合物４２又はビヒクル（生理食塩水）で処理した。対照（非ｍＴＢＩ）動物にはイソフルランを与えたが、ｍＴＢＩは行わなかった。

【0259】

運動行動測定
損傷及び麻酔からの回復の１５分後及び５日後に、マウスを最長２４時間（１日に１２時間の明期及び１２時間の暗期）にわたって自発運動活性チャンバ（Accuscan，Columbus，OH）に個別に入れた。１６個の水平赤外線センサー及び８個の垂直赤外線センサーを２．５ｃｍ間隔で有するチャンバ内に食餌及び水を絶えず供給した。各マウスを４２×４２×３１ｃｍのプレキシガラス開放箱に入れた。例えば、Airavaara et al., J Comp Neurol, 2009, 515:116-124を参照されたい。動物によって遮断されたビームの数及び順序により運動活性を測定した。４つの運動パラメーター、すなわち水平活動、総移動距離、垂直活動及び垂直活動時間（vertical time）を記録した。

【0260】

定量逆転写ＰＣＲ（ｑＲＴＰＣＲ）
各マウスの大脳皮質をｑＲＴＰＣＲ分析のためにｍＴＢＩの５日後に採取した。例えば、Luo et al., Ann Neurol, 2009, 65:520-530、Luo et al., Ann Neurol, 2013, 65:520-530及びShen et al., J Neurosci Res, 2009, 87:545-555を参照されたい。全ＲＮＡを、ＴＲＩＺＯＬ試薬（Life Technologies，＃１５５９６−０２６）を用いて単離し、１μｇの全ＲＮＡからＲｅｖｅｒｔＡｉｄ Ｆｉｒｓｔ Ｓｔｒａｎｄ ｃＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｋｉｔ（Thermo Scientific，＃Ｋ１６２２）を用いてｃＤＮＡを合成した。ＩＢＡ１を特異的に検出するためのＴａｑＭａｎ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ａｓｓａｙｓ（プライマー及びプローブのセット）（＃Ｒｎ００５７４１２５＿ｇ１）をThermo Scientificから購入した。参照遺伝子の定量ＲＴ−ＰＣＲに使用したプライマープローブは、以下の通りである：βアクチンフォワードプライマー（５’−ＣＡＴＴＧＣＴＧＡＣＡＧＧＡＴＧＣＡＧＡＡＧＧ）；リバースプライマー（５’−ＴＧＣＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＧＴＧＡＧＧ）；ＧＡＰＤＨフォワードプライマー（５’−ＣＡＴＣＡＣＴＧＣＣＡＣＣＣＡＧＡＡＧＡＣＴＧ）；リバースプライマー（５’−ＡＴＧＣＣＡＧＴＧＡＧＣＴＴＣＣＣＧＴＴＣＡＧ）。定量リアルタイムＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）を、ＴａｑＭａｎ Ｆａｓｔ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（Life Technologies，＃４４４４５５７）及びＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ７５００ Ｆａｓｔ Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ ＰＣＲ Ｓｙｓｔｅｍを用いて行った。標的遺伝子ＩＢＡ１の発現及び正規化は、正確な算出のために特定の遺伝子に特異的な増幅効率を考慮に入れる修正Δ−Δ−Ｃｔアルゴリズムを用い、内因性参照遺伝子（β−アクチン＋ＧＡＰＤＨ）に対して算出した。全ての実験を２連で行った。

【0261】

結果
成体ＣＤ１マウスをイソフルランで麻酔し、続いてShen et al., Clinical Proteomics, 2014, 11:11に報告されるようにｍＴＢＩを行った。ｍＴＢＩ後に化合物４２又はビヒクルを全身投与した。化合物４２による早期の後処理は、ｍＴＢＩ後の自発運動活性を顕著に改善した。損傷皮質における炎症マーカーであるイオン化カルシウム結合アダプター分子１（ＩＢＡ１）の発現をｑＲＴＰＣＲによって試験した。化合物４２による処理がｍＴＢＩ脳におけるＩＢＡ１発現を顕著に低減することが観察された。

【0262】

より具体的には、２２匹のマウスを、ビヒクルで処理されるｍＴＢＩマウスの群（ｎ＝１４）及び化合物４２で処理されるｍＴＢＩマウスの群（３ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝８）の２つの群に分けた。行動を損傷の１５分後から２４時間にわたって３時間に１回分析した。全ての自発運動活性の有意な低減が、非ｍＴＢＩマウスと比較してｍＴＢＩマウスにおいて観察された（ｐ＜０．００１、２元配置分散分析又はＡＮＯＶＡ）。３ｍｇ／ｋｇの投与量の化合物４２による処理は、ｍＴＢＩマウスにおける垂直活動を有意に改善した（垂直活動（ｐ＝０．００９、Ｆ₁₁₄₀＝６．９６９）及び垂直運動時間（ｐ＝０．００７、Ｆ₁₁₄₀＝８．６６２））。

【0263】

さらに、１５匹のマウスを用いて神経炎症に対する化合物４２の効果を評価した。ここでは７匹のマウスにビヒクルを与え、８匹のマウスを３ｍｇ／ｋｇの投与量の化合物４２で処理した。大脳皮質をｍＴＢＩの５日後に採取した。神経炎症マーカーＩＢＡ１及び参照遺伝子（ＧＡＰＤＨアクチン及びβ−アクチン）の発現をｑＲＴＰＣＲ分析のために測定した。損傷側皮質におけるＩＢＡ１（ＧＡＰＤＨアクチン）及びＩＢＡ１（β−アクチン）の両方の発現が、化合物４２で処理したｍＴＢＩマウスにおいて有意に抑制されることが観察された（ｐ＝０．０３０、ｔ検定）。

【0264】

化合物４２がｍＴＢＩのマウスモデルにおいて神経保護的効果を示すというこれらの結果から、化合物４２が軽度外傷性脳損傷の治療において有効であることが示される。

【0265】

実施例８：ラットにおける心筋梗塞に対する効果
心筋梗塞に対する保護における式（Ｉ）の化合物、すなわち化合物４２の有効性を、以下のようにラット虚血性心筋梗塞モデルにおいて評定した。

【0266】

雄性ＳＤラット（各々４００ｇ〜５００ｇ）に、外科手術を行う３０分前に５ｍｇ／ｋｇの投与量の化合物４２又は同量の生理食塩水の単回皮下注射を行った（１群当たりｎ＝１８〜２０）。左前下行枝（ＬＡＤ）を、この外科手術において３０分間の虚血期間にわたり６−０ナイロン縫合糸を用いて一時的に結紮した。２４時間後に各ラットを麻酔し、ＬＡＤを再び結紮した。次いで、２ｍＬの５％エバンスブルーを尾静脈に注射し、２分間灌流させた。心臓を即座に摘出し、生理食塩水で洗浄し、−８０℃で凍結し、半凍結状態で２ｍｍ厚の切片に切断した。次いで、スライスを１％トリフェニルテトラゾリウムクロリド溶液中、３７℃で１０分間インキュベートし、１０％ホルマリン中で固定した。梗塞サイズを染色後に記録した。外科手術により誘導される虚血／再灌流の前に化合物４２で処理することで、心臓が虚血性障害から大いに保護されることが観察された。

【0267】

結果から、化合物４２がラットにおける心筋梗塞に対する保護に効果的であることが示される。

【0268】

他の実施形態
本明細書に開示される特徴の全てを任意の組合せで組み合わせてよい。本明細書に開示されるそれぞれの特徴は、同じ目的、同等の目的又は類似の目的にかなう代替的な特徴によって置き換えることができる。このように、表現上特に記載が無い限り、開示されるそれぞれの特徴は、一連の包括的な同等の特徴又は類似の特徴の一例に過ぎない。

【0269】

上記記載から、当業者は、本発明の必須の特性を容易に突きとめることができ、そしてその趣旨及び範囲から逸脱しなければ、それを様々な使用及び状況に適合させるために、本発明の様々な変更及び修正を行うことが可能である。このように、他の実施形態も添付の特許請求の範囲内である。

【0270】

参考文献：
1. Schols D, Struyf S, Van Damme J, Este JA, Henson G, De Clercq E. Inhibition of T-tropic HIV strains by selective antagonization of the chemokine receptor CXCR4. J. Exp. Med. 186:1383-1388 (1997).
2. Wu CH, Wang CJ, Chang CP, Cheng YC, Song JS, Jan JJ, Chou MC, Ke YY, Ma J, Wong YC, Hsieh TC, Tien YC, Gullen EA, Lo CF, Cheng CY, Liu YW, Sadani AA, Tsai CH, Hsieh HP, Tsou LK, Shia KS. Function-oriented development of CXCR4 antagonists as selective human immunodeficiency virus (HIV)-1 entry inhibitors. J. Med. Chem. 58:1452-1465 (2015).
3. Lenoir M, Djerdjouri B, Perianin A. Stroma cell-derived factor 1alpha mediates desensitization of human neutrophil respiratory burst in synovial fluid from rheumatoid arthritic patients. J. Immunol. 172:7136-7143 (2004).
4. Gonzalo JA, Lloyd CM, Peled A, Delaney T, Coyle AJ, Gutierrez-Ramos JC. Critical involvement of the chemotactic axis CXCR4/stromal cell-derived factor-1 alpha in the inflammatory component of allergic airway disease. J. Immunol. 165:499-508 (2000).
5. Mueller A, Homey B, Soto H, Ge N, Catron D, Buchanan ME, McClanahan T, Murphy E, Yuan W, Wagner SN, Barrera JL, Mohar A, Verastegui E, Zlotnik A. Involvement of chemokine receptors in breast cancer metastasis. Nature. 410:50-56 (2001).
6. Liang Z, Yoon Y, Votaw J, Goodman MM, Williams L, Shim H. Silencing of CXCR4 blocks breast cancer metastasis. Cancer Res. 65:967-971 (2005).
7. Lin Q, Wesson RN, Maeda H, Wang Y, Cui Z, Liu JO, Cameron AM, Gao B, Montgomery RA, Williams GM, Sun Z. Pharmacological mobilization of endogenous stem cells significantly promotes skin regeneration after full-thickness excision: the synergistic activity of AMD3100 and tacrolimus. J. Invest. Dermatol. 134:2458-2468 (2014).
8. Lukacs NW, Berlin A, Schols D, Skerlj RT, Bridger GJ. AMD3100, a CxCR4 antagonist, attenuates allergic lung inflammation and airway hyperreactivity. Am. J. Pathol. 160:1353-1360 (2002).
9. Huang J, Li Y, Tang Y, Tang G, Yang GY, Wang Y. CXCR4 antagonist AMD3100 protects blood-brain barrier integrity and reduces inflammatory response after focal ischemia in mice. Stroke. 44:190-197 (2013).
10. Wu CH, Song JS, Chang KH, Jan JJ, Chen CT, Chou MC, Yeh KC, Wong YC, Tseng CT, Wu SH, Yeh CF, Huang CY, Wang MH, Sadani AA, Chang CP, Cheng CY, Tsou LK, Shia KS. Stem cell mobilizers targeting chemokine receptor CXCR4: renoprotective application in acute kidney injury. J. Med. Chem. 58:2315-2325 (2015).
11. Wu KJ, Yu SJ, Shia KS, Wu CH, Song JS, Kuan HH, Yeh KC, Chen CT, Bae E, Wang Y. A novel CXCR4 antagonist CX549 induces neuroprotection in stroke brain. Cell transplantation. in press (2017).
12. Chen Y, Huang Y, Reiberger T, Duyverman AM, Huang P, Samuel R, Hiddingh L, Roberge S, Koppel C, Lauwers GY, Zhu AX, Jain RK, Duda DG. Differential effects of sorafenib on liver versus tumor fibrosis mediated by stromal-derived factor 1 alpha/C-X-C receptor type 4 axisand myeloid differentiation antigen-positive myeloid cell infiltration in mice. Hepatology. 59:1435-1447 (2014).
13. Matthys P, Hatse S, Vermeire K, Wuyts A, Bridger G, Henson GW, De Clercq E, Billiau A, Schols D. AMD3100, a potent and specific antagonist of the stromal cell-derived factor-1 chemokine receptor CXCR4, inhibits autoimmune joint inflammation in IFN-gamma receptor-deficient mice. J. Immunol. 167:4686-4692 (2001).