特許 6983161 フェンカンファミンのプロドラッグ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6983161

(24)【登録日】2021年11月25日

(45)【発行日】2021年12月17日

(54)【発明の名称】フェンカンファミンのプロドラッグ

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/165 20060101AFI20211206BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20211206BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20211206BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20211206BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20211206BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20211206BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20211206BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20211206BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20211206BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20211206BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/165

   A61P43/00 123

   A61P25/28

   A61P25/16

   A61P25/24

   A61P25/00

   A61K9/20

   A61K9/48

   A61K9/08

   A61K9/10

【請求項の数】8

【全頁数】110

(21)【出願番号】特願2018-532535(P2018-532535)

(86)(22)【出願日】2016年9月13日

(65)【公表番号】特表2018-537515(P2018-537515A)

(43)【公表日】2018年12月20日

(86)【国際出願番号】US2016051534

(87)【国際公開番号】WO2017048720

(87)【国際公開日】20170323

【審査請求日】2019年9月2日

(31)【優先権主張番号】62/308,078

(32)【優先日】2016年3月14日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/298,267

(32)【優先日】2016年2月22日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/219,052

(32)【優先日】2015年9月15日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】518087971

【氏名又は名称】プラクシス・バイオリサーチ・エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】サンディープ・パティル

(72)【発明者】

【氏名】ロン・ビホブスキー

(72)【発明者】

【氏名】スティーヴ・スミス

(72)【発明者】

【氏名】ユフア・ジ

(72)【発明者】

【氏名】ヴァレンティノ・ステラ

(72)【発明者】

【氏名】ダニエル・ディー・ロング

(72)【発明者】

【氏名】ダニエル・マークイス

【審査官】 吉川 阿佳里

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２０１４／０１２１１９３（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 米国特許第０３５３６７０７（ＵＳ，Ａ）

【文献】 Phonphok, Yupa; Rosenthal, K. S.，The inhibition of herpes simplex virus-1 syncytia formation by tromantadine and tromantadine analogs，Microbial Utilization of Renewable Resources，Vol. 6，1989年，p. 73-84，(abstract) CAPLUS [online], Accession no. 114:17086, [retrieved on 7 August 2020]

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００−３１／８０

Ａ６１Ｐ １／００−４３／００

Ａ６１Ｋ ９／００−９／７２

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

【化1】

からなる群より選択される少なくとも1つの化合物を含むプロドラッグ組成物。

【請求項2】

薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１に記載のプロドラッグ組成物。

【請求項3】

プロドラッグ組成物の経口投与が、プロドラッグ組成物が等モル量で経口及び静脈内投与される場合、プロドラッグ組成物の静脈内投与と比較して、放出された前記少なくとも1つの化合物の活性形態の血漿又は血中濃度の増大をもたらす、請求項１または２に記載のプロドラッグ組成物。

【請求項4】

錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、乳剤溶液、懸濁液、又はシロップを含む形態である、請求項1から３のいずれか一項に記載のプロドラッグ組成物。

【請求項5】

がん関連疲労を治療するための医薬の製造のための、請求項1から４のいずれか一項に記載のプロドラッグ組成物の使用であって、前記医薬が、がん関連疲労を治療するための請求項1から４のいずれか一項に記載のプロドラッグ組成物の有効量を含む、使用。

【請求項6】

がん関連疲労に罹患した対象が、哺乳動物である、請求項５に記載の使用。

【請求項7】

がん関連疲労に罹患した対象が、ヒトである、請求項５に記載の使用。

【請求項8】

アルツハイマー病、パーキンソン病、大うつ性障害、又は注意欠陥/多動性障害を治療するための医薬の製造のための、請求項1から４のいずれか一項に記載のプロドラッグ組成物の使用であって、前記医薬が、アルツハイマー病、パーキンソン病、大うつ性障害、又は注意欠陥/多動性障害を治療するための、請求項1から４のいずれか一項に記載のプロドラッグ組成物の有効量を含む、使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、2015年9月15日に出願された米国仮出願第62/219052号、2016年2月22日に出願された米国仮出願第62/298267号、及び2016年3月14日に出願された米国仮出願第62/308078を参照により組み込み、これらに基づく権利を主張する。

【0002】

本開示は、有機化合物、例えば、N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン又はその任意の立体異性体のプロドラッグ誘導体に関する。より詳細には、N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンの医薬プロドラッグ組成物、及びその合成方法が、本明細書で開示される。

【背景技術】

【0003】

フェンカンファミン(Glucoenergan、Reactivan)は、パフォーマンスの低下の治療及び長期にわたる衰弱性の疾患からのリハビリテーション、抑うつ的な日中の疲労、集中力の欠如及び無気力の治療として、1960年代に開発された刺激薬である(ブラジル、欧州諸国、南アフリカ等)。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】GB 913866

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」、Lippincott Williams & Wilkins社;第20版(2003年6月1日)

【非特許文献2】「Remington's Pharmaceutical Sciences」、Mack Pub. Co.社;第18版及び第19版(それぞれ、1985年12月、及び1990年6月)

【非特許文献3】Pharmaceutical Chemistry Journal 2011、45(7)、419〜422

【非特許文献4】Journal of Organic Chemistry 1961、26、5247〜5249

【非特許文献5】Organometallics、2013、32、1609〜1619

【非特許文献6】Organic Letters 2007、9、2819

【非特許文献7】Organic Syntheses、Coll.4巻、238頁(1963)

【非特許文献8】Organic Syntheses、32巻、41頁(1952)

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

本明細書に開示の一部の実施形態は、立体異性体、遊離型、その薬学的に許容される塩若しくはエステル、溶媒和物、又はそのような形態の組合せなどの形態を含めて、式(I)

【0007】

【化1】

【0008】

の化合物を含む(式中、Yは本明細書に規定されている)。

【0009】

一部の実施形態では、フェンカンファミンプロドラッグが提供される。フェンカンファミンプロドラッグは、フェンカンファミン、及びフェンカンファミンにコンジュゲートしているY部分(以下に規定されている)を含む。一部の実施形態では、Y部分は、-C(O)X及び(A)_nからなる群から選択され、Xは-OR¹、-NHR¹、-NR¹R⁵、-O(CR²R⁶)OR³、-O(CR²R⁶)SR³、O(CR²R⁶)NR³及びR⁴からなる群から選択され、R¹は、任意選択で置換されているC_1〜16アルキル、任意選択で置換されているアリール、及び任意選択で置換されているシクロアルキルから独立して選択され、R²、R⁵、及びR⁶は、水素、任意選択で置換されているC_1〜6アルキルから独立して選択され、R³は、任意選択で置換されているC_1〜26アルカノイル、任意選択で置換されているC_1〜26アルケノイル、任意選択で置換されているC_1〜26アルキノイル、任意選択で置換されているシクロアルカノイルから独立して選択され、R⁴は、任意選択で置換されているC_1〜26アルキル、任意選択で置換されているC_1〜26アルケニル、任意選択で置換されているC_1〜26アルキニル、任意選択で置換されているシクロアルキルから独立して選択され、(A)_nは、アミノ酸単位で形成されているペプチド単位であり、nは独立して1、2、3、又は4である。

【0010】

一部の実施形態では、R¹は、Me、Et、^tBu、5-イソプロピル-2-メチルフェニル、及び2-イソプロピル-5-メチルフェニルからなる群から選択される。一部の実施形態では、R²及びR⁶はH及びMeからなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、R²及びR⁶はH及びMeからなる群から独立して選択され、R³は、任意選択で置換されているC_1〜26アルカノイルから独立して選択される。一部の実施形態では、R²及びR⁶はH及びMeからなる群から独立して選択され、R³は、任意選択で置換されているC_1〜26アルカノイルから独立して選択され、R³の鎖長が、C₁₂からC₁₈までである。一部の実施形態では、R³は、アセチル、ピバロイル、ブチリル、カプリロイル、デカノイル、ラウロイル、及びステアロイルからなる群から選択される。一部の実施形態では、Xは-O(CHR²)OR³である。一部の実施形態では、Xが-O(CHR²)OR³である場合、R²は、水素、任意選択で置換されているC_1〜6アルキルから独立して選択される。一部の実施形態では、R⁴は-(CO)CH₂CH₂COOHである。一部の実施形態では、(A)_nは、Val、Lys、Gly、Gly-Gly、Val-Val、Gly-Ala、Phe、Phe-Phe、Ala-Gly、及びLys-Lysからなる群から選択される。一部の実施形態では、R³は、脂肪酸:C-12脂肪酸(ドデカノイル)、C-16脂肪酸、C-18脂肪酸(オクタデカノイル)、C-20脂肪酸、C-22脂肪酸、C-24脂肪酸、及びC-26脂肪酸、のアシル基からなる群から選択される。

【0011】

一部の実施形態では、Yは、アシルオキシメトキシカルボニル(R³C(O)OCH₂OCO-)、1-アシルオキシエトキシカルボニル(R³C(O)OCH(Me)OCO-)からなる群から選択される。Xは-O(CR²R⁶)OR³であり、R²及びR⁶は、水素、任意選択で置換されているC_1〜6アルキルから独立して選択され、R³は、任意選択で置換されているC_1〜26アルカノイル又は任意選択で置換されているC_1〜26アルケノイル、アシルオキシメトキシカルボニル(R³C(O)OCH₂OCO-)から独立して選択される。一部の実施形態では、Yは、本明細書で提供されている式のいずれか1つにおいて示されているように、フェンカンファミン構造への任意の付加とすることができる。

【0012】

一部の実施形態では、フェンカンファミンプロドラッグが提供される。フェンカンファミンプロドラッグは、フェンカンファミン、フェンカンファミンにコンジュゲートしているリンカー、及びリンカーにコンジュゲートしている脂肪酸又は少なくとも1つのアミノ酸を含む。

【0013】

一部の実施形態では、がん関連疲労を治療するための方法が提供される。標的とされるその他の治療用途には、アルツハイマー病におけるアパシー、大うつ病、注意欠陥/多動性障害等が含まれる。方法は、それを必要とする対象に本明細書で提供の化合物のうちのいずれか1種又は複数の有効量を対象に投与する工程を含む。

【0014】

一部の実施形態では、N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン又はその任意の立体異性体の少なくとも1つのコンジュゲートを含むプロドラッグ組成物が提供される。コンジュゲートは、次式(I):

【0015】

【化2】

【0016】

を有し、Yは-C(O)X及び(A)_nからなる群から選択され、式中、Xは-OR¹、-NHR¹、-NR¹R⁵-O(CR²R⁶)OR³、-O(CR²R⁶)SR³、O(CR²R⁶)NR³及びR⁴からなる群から選択され、R¹は、任意選択で置換されているC_1〜16アルキル、任意選択で置換されているアリール、及び任意選択で置換されているシクロアルキルから独立して選択される。R²、R⁵、及びR⁶は、水素、任意選択で置換されているC_1〜6アルキルから独立して選択され、R³は、任意選択で置換されているC_1〜26アルカノイル、任意選択で置換されているC_1〜26アルケノイル、任意選択で置換されているC_1〜26アルキノイル、任意選択で置換されているシクロアルカノイルから独立して選択され、R⁴は、任意選択で置換されているC_1〜26アルキル、任意選択で置換されているC_1〜26アルケニル、任意選択で置換されているC_1〜26アルキニル、任意選択で置換されているシクロアルキルから独立して選択され、式中、(A)_nは、アミノ酸単位で形成されているペプチド単位であり、nは独立して1、2、3、又は4である。

【0017】

本明細書で開示の一部の実施形態は、哺乳動物において、がん関連疲労を治療するための方法に関し、立体異性体、遊離型、若しくはそれらの薬学的に許容される塩などの形態を含めて式(I)の1種又は複数の化合物の有効量、或いは立体異性体、遊離型、若しくはそれらの薬学的に許容される塩などの形態を含めて式(I)の1種又は複数の化合物を含む医薬組成物の有効量を哺乳動物に投与する工程を含む。本明細書で開示の他の実施形態は、がん関連疲労の治療用医薬の製造において、立体異性体、遊離型、それらの薬学的に許容される塩などの形態を含めて式(I)の1種又は複数の化合物を使用することに関する。これらの及びその他の実施形態については、以下で更に詳細に説明する。

【図面の簡単な説明】

【0018】

【図1】PRX-P4-003の単回用量の経口による及び静脈内によるPK試験に関する1組の比較データを表す図である。

【図2】雄Sprague-DawleyラットにおけるPRX-P4-003に関する経口による及びIVによる薬物動態を表すグラフである。

【図3】PRX-P4-003(2mg/kg及び10mg/kg体重)、PRX-002(-)異性体(2mg/kg体重)のIVによるPK試験に関する比較データの結果を表す図である。

【図4】血漿中に存在する、結果として生じるPRX-P4-003又はPRX-P4-002(-)異性体の量に関して、PRX-P4-003の経口によるPK試験をPRX-P4-002(-)異性体と比較するグラフである。

【図5A】PRX-P5-006の単回用量の経口による及び静脈内によるPK試験について、比較データを示す図である。

【図5B】PRX-P5-006の単回用量の経口による及び静脈内によるPK試験について、比較データを示す図である。

【図6A】雄Sprague-DawleyラットにおけるPRX-P5-006に関する経口による薬物動態及びIVによる薬物動態の比較を表すグラフである。

【図6B】図6Aに表された、結果として生じる活性物質の血漿中の量に関するIVによる薬物動態の拡大図を示す。

【図7A】雄Sprague-DawleyラットにおけるPRX-P5-011に関するIVによる薬物動態を表すグラフを示す。

【図7B】雄Sprague-DawleyラットにおけるPRX-P5-011に関するIVによる薬物動態を表すグラフを示す。

【図8A】雄Sprague-DawleyラットにおけるPRX-P6-011に関するIVによる薬物動態を表すグラフである。

【図8B】PRX-P6-011、PRX-002(+)からなる、より近接して可視化したグラフ(8Aより)の図である[直接投与後のPRX-002(-)のレベルと比較]。

【図9A】経口で5mg/kg又は静脈内で2mg/kgの用量でラットに投与されたPRX-002(+)のグラフを示す図である。

【図9B】経口で5mg/kg又は静脈内で2mg/kgの用量でラットに投与されたPRX-002(+)のグラフを示す図である。

【図9C】経口で5mg/kg又は静脈内で2mg/kgの用量でラットに投与されたPRX-002(+)のグラフを示す図である。

【図10A】経口で5mg/kg又は静脈内で2mg/kgの用量でラットに投与されたPRX-002(-)のグラフを示す図である。

【図10B】経口で5mg/kg又は静脈内で2mg/kgの用量でラットに投与されたPRX-002(-)のグラフを示す図である。

【図10C】経口で5mg/kg又は静脈内で2mg/kgの用量でラットに投与されたPRX-002(-)のグラフを示す図である。

【図11A】自発運動活性の15分毎の総走行距離(cm、図11A)の図である。データは平均値±S.E.M.として表し、反復測定ANOVA、続いてボンフェローニ検定によりビヒクル群と比較して解析した。ビヒクル（Veh）群に対して*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001。

【図11B】自発運動活性の15分毎の総走行時間(秒、図11B)の図である。データは平均値±S.E.M.として表し、反復測定ANOVA、続いてボンフェローニ検定によりビヒクル群と比較して解析した。ビヒクル（Veh）群に対して*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001。

【図12A】自発運動活性の15分毎の総走行距離(cm、図12A)の図である。データは平均値±S.E.M.として表し、反復測定ANOVA、続いてボンフェローニ検定によりビヒクル群と比較して解析した。ビヒクル（Veh）群に対して*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001。

【図12B】自発運動活性の15分毎の総走行時間(秒、図12B)の図である。データは平均値±S.E.M.として表し、反復測定ANOVA、続いてボンフェローニ検定によりビヒクル群と比較して解析した。ビヒクル（Veh）群に対して*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001。

【発明を実施するための形態】

【0019】

以下の説明及び実施例は、本開示の様々な実施形態を詳細に説明する。当業者であれば、その範囲によって包含される本開示の多数の変形形態及び改変形態が存在することが理解されるであろう。したがって、開示された実施形態に関する記載は、本開示の範囲を限定するとみなされるものではない。

【0020】

がん関連疲労(CRF)は、がん及びがん治療に関連した広範囲にわたる有害症状である。最近の研究において、がん患者は、疲労がそのがん及びがん治療に伴う最も辛い症状であると報告した(Richardsonら、1995)。CRFは多因的、多次元的、かつ複雑な障害であり、それゆえに患者、その家族にとって、更には医療提供者にとってさえ説明するのが困難である(Portenoyら、1999)。CRFは、がん及びがん治療に伴って生じ得る、異常で持続的な疲労感として最もよく定義することができる(Atkinsonら、2000))。CRFは、肉体的及び精神的能力のいずれにも影響を及ぼす恐れがあり、休息によって軽減することはない。それは、他の形態の疲労よりも重度であり、エネルギー消耗性であり、長く継続し、かつ執拗である(Glausら、1996)。CRFは、通常の機能を妨げ、患者の生活のほとんど全ての面に破壊的な影響を及ぼす。それは、モチベーションに波及効果を及ぼす。その上、職務に参加し、これを達成することが困難となる。CRFの最も異常な特徴は、それが休息又は更なる睡眠によって軽減されないことである(Holly、2000)。医療専門家によって提供される現在の薬理学的及び非薬理学的治療のほとんどは、事例証拠に基づくものである。

【0021】

上述の通り、フェンカンファミン(Glucoenergan、Reactivan)は、1960年代にE Merck社により開発された刺激剤である。近年まで、フェンカンファミンは、うつ病の日中の疲労、集中力の欠如、無気力の治療に、特に慢性的な病状を有する個人では依然としてめったに使用されなかったとの報告があるが、一部のケースではその好ましい安全性プロファイルのために最も適切な薬物である。フェンカンファミンは、運転や精神的な覚醒、気分の上昇、全体的な幸福感の向上をもたらす。

【0022】

【化3】

【0023】

フェンカンファミンは、間接的なドーパミンアゴニストとして作用する。この薬物は、ドーパミンをシナプスから取り除くドーパミントランスポーター(DAT)を阻害するようである。このDATの阻害は、ドーパミン及びノルエピネフリンのシナプス前ニューロンへの再取り込みをブロックし、シナプス中のドーパミン量を増加させる。また、アンフェタミンとは異なり、フェンカンファミンはモノアミンオキシダーゼ酵素の作用を阻害しないと思われ、したがって、いくらかより安全である。

【0024】

疲労関連症状の治療におけるその効能及び広範な使用から、フェンカンファミンにはCRFを治療する薬理学的アプローチを提供できる可能性がある。本明細書で提供される一部の実施形態では、フェンカンファミンのプロドラッグ組成物によって、CRFの治療の提供が可能であり、同時に、薬物乱用プロファイルを回避する及び/又は低減させるが、なおも通常の投与経路、例えば経口を介して投与することができるようになる。

【0025】

一部の実施形態では、フェンカンファミンのプロドラッグバージョンによって、より多量のフェンカンファミンが対象の血漿中に存在することが可能となる。一部の実施形態では、これによって、対象へのプロドラッグの経口投与によってより多量のフェンカンファミンが対象の血漿中に存在することが可能となる。

【0026】

一部の実施形態では、フェンカンファミンのプロドラッグバージョンによって、フェンカンファミンの特定の異性体を対象に提供することが可能となる。

【0027】

本開示は、フェンカンファミン(又はN-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン)の誘導体及び/又はそれらの組合せをプロドラッグの形態(それらの特定の異性体を含めて)で提供する。一部の実施形態では、フェンカンファミンは、これらに限定されないが、アミド、アシルオキシアルコキシカルボニル部分又はそれらの誘導体などの以下に規定の通り少なくとも1つのY基にコンジュゲートしているが(開裂可能であっても可能でなくてもよい)、これらはN-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンの、新規なプロドラッグ組成物及び/又はコンジュゲートである。一部の実施形態では、ブロッカー及びリンカーは一緒に作用して、プロドラッグを形成し、したがって、各実施形態の機能的態様に関して、この両者の間に必要な区別は存在しない。それゆえ、一部の実施形態では、リンカー及びブロッキング部分の記号表示は、機能的態様よりはむしろ構造的態様を記載するために、簡略表記である。一部の実施形態では、Y基はプロドラッグを形成している。

【0028】

一部の実施形態では、本明細書で提供されるプロドラッグによって、使用者又は患者による乱用と嗜癖のリスクの低減が可能となる。一部の実施形態では、このようなことは、プロドラッグが経口的に摂取される場合、活性化合物の適量のみが存在するような放出プロファイルを提供することによって実現し得る。しかし、プロドラッグは、IVにより摂取される場合、対象において実質的な量でその活性形態へと分解されない。このような放出態様では、当該分子の多量の活性形態を、IVを介して、服用する対象の能力は低下する(様々な実施形態では、IVを介して多量のプロドラッグを服用することは必ずしも血漿レベルにおいて活性物質の上昇をもたらすことにはならないため)。そのようなプロドラッグの一部の例示的実施形態には、(フェンカンファミンの(-)異性体を含む)PRX-P5-006及びPRX-P4-003が含まれる。一部の実施形態では、組成物は、フェンカンファミンが適切なサイズの脂肪酸(例えばC-12(ドデカン酸)又はC-18(オクタデカン酸))に結合しているものである。一部の実施形態では、リンケージは、適切なY部分、例えばアシルオキシメトキシカルボニル(R³C(O)OCH₂OCO-)又は1-アシルオキシエトキシカルボニル(R³C(O)OCH(Me)OCO-)を介している。一部の実施形態では、組成物は式(I)により表されるものであり、ここで、Xは-O(CR²R⁶)OR³であり、R²及びR⁶は水素、任意選択で置換されているC_1〜6アルキルから独立して選択され、R³は、任意選択で置換されているC_1〜26アルカノイル又は任意選択で置換されているC_1〜26アルケノイルから独立して選択される。

【0029】

一部の実施形態では、本明細書で提供されるプロドラッグ組成物によって、対象の血漿において薬物の活性形態の総曝露量の上昇が可能となる。したがって、一部の実施形態では、PRX-P6-011(フェンカンファミンの(+)異性体を含む)として本明細書に記載のプロドラッグを使用して、所望の時間にわたって薬物の活性形態のレベルを高めることができるようになる。係る実施形態では、上に記述のIV対経口の選択的活性化態様を必要としない。

【0030】

一部の実施形態では、プロドラッグは、フェンカンファミンの(+)又は(-)異性体を有することができるが、しかし、本明細書に提供されているデータにより示されている通り、(+)又は(-)異性体に用いられるY基の種類によって、プロドラッグの特性は様々であることができかつ変化することができる。したがって、本明細書に概説されている通り、種々のフェンカンファミン異性体のプロドラッグは、更なる独特の特徴及び/又は成分を有することができる。

【0031】

したがって、一部の実施形態では、活性薬物(フェンカンファミン)が脳にとって(又は血漿内において)有効であるその時間を遅延させるプロドラッグが提供される。一部の実施形態では、活性薬物がより高レベルで血漿中に存在することを可能とするプロドラッグが提供される。

【0032】

定義
特に定義しない限り、本明細書に使用されている技術用語及び科学用語は、通常の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。別段の定めがない限り、本明細書で参照される全ての特許、出願、公開された出願及び他の刊行物は、その全体が参照により組み込まれる。本明細書の用語について定義が複数ある場合には、別段の定めがない限り、この項のものが優先する。

【0033】

本明細書での用語「N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン」の使用は、4つの立体異性体:(1S,2S,3R,4R)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンと、(1R,2R,3S,4S)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンと、(1R,2S,3R,4S)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンと(1S,2R,3S,4R)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンとを含めて、N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンの立体異性体形態のいずれか、並びにそれらの塩及びそれらの誘導体を含むことを意味する。用語「N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン」は全ての塩形態を含む。N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンはまた、その商標名Fencamfamine(登録商標)、Glucoenergan(登録商標)、及びReactivan(登録商標)(E Merck社、ドイツ)によっても知られている。本開示で使用されるN-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンは、N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンの任意の立体異性体とすることができ、例えば、これらに限定されないが、(1S,2S,3R,4R)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン、(1R,2R,3S,4S)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン、(1R,2S,3R,4S)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン及び(1S,2R,3S,4R)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンがある。一部の実施形態では、N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンは2種以上のラセミ体の混合物とすることができる。アシルオキシアルコキシカルボニルが連結された脂肪酸、及びチオールからのY基の化学構造並びにそれらが結合しているN-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンのキラル組成物に応じて、結果として得られるプロドラッグコンジュゲートは、異性体の光学的に活性な混合物、ラセミ混合物、単一異性体又はそれらの組合せとすることができる。フェンカンファミンの種々の異性体を以下に記載する。

【0034】

【化4】

【0035】

RX-002はラセミのフェンカンファミンからなる。(+)異性体及び(-)異性体は分割フェンカンファミンエナンチオマーの旋光度を指す。本明細書において使用する場合、2つのExo-フェニル、endo-アミノ異性体はPRX 002(+)及び(-)である。当業者であれば、キラルカラム上でクロマトグラフィーにより所望の(+)エナンチオマー又は(-)エナンチオマーを得ることができる(下の実施例に概説されている通り)。フェンカンファミンの(+)エナンチオマーは、(1S,2S,3R,4R)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンである。フェンカンファミンの(-)エナンチオマーは、(1R,2R,3S,4S)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンである。一部の実施形態では、(1R,2R,3S,4S)-化合物を本明細書で提供のプロドラッグ化合物のいずれかとして使用することができる(方法のいずれかを含めて)。一部の実施形態では、(1S,2S,3R,4R)-化合物を本明細書で提供のプロドラッグ化合物のいずれかとして使用することができる(いずれかの方法を含めて)。一部の実施形態では、(1R,2R,3S,4S)-化合物を本明細書で提供のプロドラッグ化合物のいずれかとして使用することができる(いずれかの方法を含めて)。一部の実施形態では、(1S,2S,3R,4R)-化合物を本明細書で提供のプロドラッグ化合物のいずれかとして使用することができる(いずれかの方法を含めて)。したがって、上記異性体のいずれか1つを、本明細書で提供のプロドラッグ構成のいずれか1つにおいて活性物質として使用することができる。一部の実施形態では、それは上に記載のExo異性体のうちの1つ又は複数である。一部の実施形態では、それは上に記載のEndo異性体のうちの1つ又は複数である。

【0036】

本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、及びR⁶などの任意の「R」基は、指定される原子に結合できる置換基を表す。R基は、置換されていてもよく、非置換であってもよい。2つの「R」基が「一緒になって」と記載される場合、R基とこれらが結合している原子とは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又は複素環を形成できる。例えば、これらに限定されないが、NR^aR^b基におけるR^a及びR^bは、「一緒になって」と示される場合、R^a及びR^bは互いに共有結合して、環:

【0037】

【化5】

【0038】

を形成していることを意味する。加えて、2つの「R」基が、これらが結合している原子と「一緒になって」、選択肢として環を形成すると記載される場合、R基は、先に定義の可変基又は置換基に限定されない。

【0039】

本明細書において使用する場合、「アルキル」とは、完全に飽和した(二重結合又は三重結合がない)炭化水素基を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖を指す。アルキル基は、1〜26個の炭素原子を有することができる(本明細書に見られる場合は常に、「1〜26」などの数的範囲は、その指定された範囲における各整数を指し、例えば、「1〜26個の炭素原子」とは、アルキル基が、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子等、26個を含むそれ以下の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義はまた、数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の存在も包含する)。アルキル基は、1個〜10個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってもよい。アルキル基は、1個〜6個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。化合物のアルキル基は、「C₁〜C₆アルキル」と指定されてもよく、類似の指定であってもよい。例として、「C₁〜C₆アルキル」は、アルキル鎖において1個〜6個の炭素原子があることを示す。すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、及びt-ブチル、ペンチル(直鎖状及び分枝鎖状)、及びヘキシル(直鎖状及び分枝鎖状)から選択される。典型的なアルキル基としては、いかようにも限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル(直鎖状及び分枝鎖状)、及びヘキシル(直鎖状及び分枝鎖状)が含まれる。アルキル基は、置換されていてもよく、非置換であってもよい。

【0040】

本明細書において使用する場合、「シクロアルキル」とは、完全に飽和した(二重結合又は三重結合を有しない)単環式又は多環式炭化水素環系を指す。2つ又はそれ以上の環で構成される場合、それらの環は、縮合環の形で互いに結合されてもよい。シクロアルキル基は、環に3個〜10個の原子、又は3個〜8個の原子を含有してもよい。シクロアルキル基は、非置換であっても、置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基としては、いかようにも限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが含まれる。

【0041】

本明細書において使用する場合、「アリール」とは、全ての環にわたって完全に非局在化したパイ電子系を有する、炭素環式の(全てが炭素の)単環式又は多環式芳香環系(2つの炭素環式環が化学結合を共有する縮合環系を含む)を指す。アリール基中の炭素原子の数は、変更可能である。例えば、アリール基は、C₆〜C₁₄アリール基、C₆〜C₁₀アリール基、又はC₆アリール基とすることができる。アリール基の例として、これらに限定されないが、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンが含まれる。アリール基は、置換されていても、非置換であってもよい。

【0042】

本明細書において使用する場合、本明細書で使用される「アルカノイル」とは、「アルキル」基で置換された「カルボニル」を指し、「アルカノイル」基は、「カルボニル」基の炭素を介して親分子に共有結合している。

【0043】

本明細書において使用する場合、本明細書で使用される「シクロアルカノイル」とは、「シクロアルキル」基で置換された「カルボニル」を指し、「アルカノイル」基は、「カルボニル」基の炭素を介して親分子に共有結合している。

【0044】

本明細書において使用する場合、本明細書で使用される「アルケノイル」とは、「アルケニル」基で置換された「カルボニル」を指し、「アルケノイル」基は、「カルボニル」基の炭素を介して親分子に共有結合している。

【0045】

本明細書において使用する場合、本明細書で使用される「アルキノイル」とは、「アルキニル」基で置換された「カルボニル」を指し、「アルキノイル」基は、「カルボニル」基の炭素を介して親分子に共有結合している。

【0046】

本明細書において使用する場合、「アルケニル」とは、1若しくは複数の二重結合を含有する直鎖の又は分枝の炭化水素鎖を指す。アルケニル基は2〜20個の炭素原子を有することができるが、本定義はまた、数値範囲が指定されていない用語「アルケニル」の存在も包含する。アルケニル基はまた、2〜9個の炭素原子を有する中間サイズのアルケニルであってもよい。アルケニル基はまた、2〜4個の炭素原子を有する低級アルケニルとすることもできる。アルケニル基は、「C_2〜4アルケニル」と指定されてもよく、類似の指定であってもよい。ほんの一例として、「C_2〜4アルケニル」は、アルケニル鎖中に2〜4個の炭素原子があることを示し、すなわち、アルケニル鎖は、エテニル、プロペン-1-イル、プロペン-2-イル、プロペン-3-イル、ブテン-1-イル、ブテン-2-イル、ブテン-3-イル、ブテン-4-イル、1-メチル-プロペン-1-イル、2-メチル-プロペン-1-イル、1-エチル-エテン-1-イル、2-メチル-プロペン-3-イル、ブタ-1,3-ジエニル、ブタ-1,2-ジエニル、及びブタ-1,2-ジエン-4-イル、からなる群から選択される。典型的なアルケニル基には、いかようにも限定されないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニル等が含まれる。

【0047】

本明細書において使用する場合、「アルキニル」とは、1若しくは複数の三重結合を含有する直鎖の又は分枝の炭化水素鎖を指す。アルキニル基は2〜20個の炭素原子を有することができるが、本定義はまた、数値範囲が指定されていない用語「アルキニル」の存在も包含する。アルキニル基はまた、2〜9個の炭素原子を有する中間サイズのアルキニルであってもよい。アルキニル基はまた、2〜4個の炭素原子を有する低級アルキニルとすることもできる。アルキニル基は、「C_2〜4アルキニル」と指定されてもよく、類似の指定であってもよい。ほんの一例として、「C_2〜4アルキニル」は、アルキニル鎖中に2〜4個の炭素原子があることを示し、すなわち、アルキニル鎖は、エチニル、プロピン-1-イル、プロピン-2-イル、ブチン-1-イル、ブチン-3-イル、ブチン-4-イル、及び2-ブチニルからなる群から選択される。典型的なアルキニル基には、いかようにも限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニル等が含まれる。

【0048】

用語「薬学的に許容される塩」とは、投与される生物に対して顕著な刺激をもたらさず、かつ化合物の生物学的活性及び特性を阻害しない、化合物の塩を指す。一部の実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を、ハロゲン化水素酸(例えば、塩酸又は臭化水素酸)、硫酸、硝酸、及びリン酸などの無機酸と反応させることによって得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を、脂肪族若しくは芳香族のカルボン酸類又はスルホン酸類などの有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることによっても得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を、アンモニウム塩などの塩、ナトリウム塩又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、C₁〜C₇アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミンなどの有機塩基の塩、並びに、アルギニン及びリジンなどのアミノ酸との塩を形成する塩基と反応させることによっても得ることができる。

【0049】

1つ又は複数のキラル中心を有する本明細書に開示の任意の化合物において、絶対立体化学が明記されていない限り、それぞれの中心は、独立してR配置又はS配置又はこれらの混合物とすることができることは理解されよう。したがって、本明細書で提供される化合物は、エナンチオマー純粋であるか、エナンチオマー濃縮されているか、ラセミ混合物であるか、ジアステレオマー純粋であるか、ジアステレオマー濃縮されているか、又は立体異性体の混合物とすることができる。更に、E又はZとして定義することができる幾何異性体を生じる1つ又は複数の二重結合を有する本明細書に記載の任意の化合物において、それぞれの二重結合は、独立してE又はZ、これらの混合物であり得ることは理解されよう。

【0050】

本明細書で開示の化合物は、少なくとも1つのキラル中心を有する場合、個々のエナンチオマー及びジアステレオマーとして、又はラセミ体を含めて、係る異性体の混合物として、存在することができる。個々の異性体の分離又は個々の異性体の選択的合成は、当業者によく知られている種々の方法を適用することによって行うことができる。別段の指示がない限り、全ての係る異性体及びそれらの混合物が本明細書に開示の化合物の範囲内に含まれる。更に、本明細書に開示の化合物は、1つ若しくは複数の結晶形態で又は非晶形態で存在することができる。別段の指示がない限り、全ての係る形態は、あらゆる多形体を含めて本明細書に開示の化合物の範囲内に含まれる。加えて、本明細書に開示の化合物の一部は、水(すなわち、水和物)又は通常の有機溶媒とともに溶媒和物を形成することができる。別段の指示がない限り、係る溶媒和物は本明細書に開示の化合物の範囲内に含まれる。

【0051】

本明細書に開示される化合物の原子価が満たされていない場合、その原子価は、水素又はその同位体、例えば、水素-1(プロチウム)及び水素-2(重水素)で満たされると理解される。

【0052】

本明細書に記載の化合物は、同位体標識される場合があると理解される。重水素などの同位体での置換は、例えば、in vivo半減期の延長や投与必要量の減少などの、代謝安定性がより高いために生じるある特定の治療上の利点をもたらしうる。化合物の構造において示されている各化学元素は、前記元素の任意の同位体を含み得る。例えば、ある化合物構造において水素原子は、明示的に開示されることもあれば、又は化合物中に存在すると理解されることもある。水素原子が存在してもよい化合物の任意の位置において、水素原子は、水素-1(プロチウム)及び水素-2(重水素)を含めて、これに限定されないが、任意の水素同位体であってもよい。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈によって別段に明らかに指定されない限り、全ての可能性のある同位体形態を包含する。

【0053】

本明細書において使用する場合、用語「プロドラッグ」とは一般的に、薬学的に許容され、投与すると、望ましい活性化合物に、ここではフェンカンファミンに転換する化合物を指す。一部の実施形態では、プロドラッグは、開裂して活性化合物を放出するまで治療的に不活性であってもよい。プロドラッグは、「活性」成分、この場合はフェンカンファミンと、規定されているY部分とを含有する。Y部分の一部又は全てが取り外されると、プロドラッグは不活性形態から活性薬物へと転換される。これは、化学的又は生物学的な反応により体内で行われる。

【0054】

本開示では、プロドラッグとは、少なくとも1つの薬物、N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンと、体内で取り外すこと及び/又は改変することが可能である付加的なY部分とのコンジュゲートである。したがって、本開示のコンジュゲートはプロドラッグであり、本開示のプロドラッグはコンジュゲートである。一部の実施形態では、Y部分は、例えば、脂肪酸などのカルボン酸からのアシル基を含んでもよい。一部の実施形態では、Y部分は、1個又は複数のアミノ酸、例えば、ペプチドとして互いに結合した1、2、又は3個のバリンとしてもよい。

【0055】

本明細書で提供の種々の実施形態を説明するのに必ずしも必要な用語ではないが(例えばY部分に対して明示的構造が示されている場合、等)、用語「ブロッキング部分」とは、より大きいプロドラッグから取り外し可能であるが、存在する場合、プロドラッグの活性成分の特性を低下させる及び/又は改変する、化学部分を表す。

【0056】

本明細書で提供の種々の実施形態を説明するのに必ずしも必要な用語ではないが(例えばY部分に対して明示的構造が示されている場合、等)、用語「リンカー」とは、プロドラッグにおいてブロッキング部分を活性物質に連結させることができる、化学部分を表す。

【0057】

Y部分それ自身はプロドラッグから取り外し可能としてもよく、或いは、プロドラッグの少なくとも一部を取り外した後、Y部分(又はその一部)は活性物質と結合したままとすることができる。

【0058】

本明細書では用語「活性物質」を使用して、これをプロドラッグ形態から区別するために、フェンカンファミン、及び/又はN-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(又は特定の異性体若しくはその集団)を指す。したがって、それは、(対象に投与された場合、フェンカンファミンは更に改変されているか否かなど)、フェンカンファミン由来の他の任意の代謝物又は誘導体を必ずしも表すものではない。用語「活性物質」はまた、in vivo及び/又はin vitroで適切な曝露により活性化されたプロドラッグ化合物を包含する。したがって、プロドラッグの活動形態にはプロドラッグ形態の一部のサブパートになお結合しているフェンカンファミンが含まれてもよい(例えば、身体によってY部分の適切なセクションが取り外された後に残っているものは何でも)。「活性化されたプロドラッグ」とは、これが身体によって処理された後の分子の形態を表し、フェンカンファミンの活性形態である。一部の実施形態では、上に記述のフェンカンファミンの4つの異性体のいずれもプロドラッグにおいて使用することができ、したがって、活性化されたプロドラッグ向けの異性体ということになる。

【0059】

一部の実施形態では、プロドラッグは、薬物の親形態又は活性形態よりも投与又は加工するのが容易であり得る。例えば、プロドラッグは、活性薬物が経口投与で生物学的に利用可能でなくても、経口投与によってより生物学的に利用可能になる可能性がある。プロドラッグはまた、活性薬物よりも医薬組成物中での溶解性が改良されている場合もある。一部の実施形態では、プロドラッグは、代謝されて活性部分が現れる、N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン-コンジュゲートである。一部の実施形態では、インビボ投与後、プロドラッグは、生物学的、薬学的又は治療的により活性な化合物形態に化学変換される。一部の実施形態では、プロドラッグは、1つ若しくは複数の工程又はプロセスによって、生物学的、薬学的又は治療的に活性な化合物形態に酵素的に代謝される。一部の実施形態では、プロドラッグを製造するために、薬学的に活性な化合物を、活性化合物がインビボ投与後に再生されるように修飾する。一部の実施形態では、プロドラッグは、ある特定の実施形態においては薬物の代謝又は輸送特性を改変するように、他の別個の実施形態においては副作用又は毒性を遮蔽するように、バイオアベイラビリティ及び/又は水溶性を改良するように、薬物のフレーバーを改良するように、乱用のリスクを低減させるように、又は薬物のその他の特徴又は特性を改変するように、設計される。

【0060】

一部の実施形態では、本開示は、コンジュゲート化分子又は「コンジュゲート」を形成するために、ブロッキング部分及び/又はリンカーにコンジュゲートしている少なくともある活性薬物を含む少なくとも1つのプロドラッグ組成物を提供する。コンジュゲートは、少なくとも1つのN-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンと、少なくとも1つのブロッキング部分、例えば、アルコール、アミン、アシルオキシアルコキシカルボニル結合脂肪酸からのアシル基、チオール、又はそれらの誘導体、とを含むことができる。一部の実施形態では、コンジュゲートは少なくとも1つのリンカーを含み、活性薬物をブロッキング部分に連結させている。一部の実施形態では、リンカーは、N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンをアルコール、アミン、又はチオールに1つ又は複数の共有結合を介して化学的に結合させている。一部の実施形態では、リンカーは、ブロッキング部分の一部として機能しているか及び/又はブロッキング部分と同一である。一部の実施形態では、リンカーにはカルボン酸からのアシル基が含まれる。

【0061】

用語「がん関連疲労」とは、がん及びがん治療に伴って生じ得る、あらゆる異常な持続的な疲労感を包含する。

【0062】

用語「支持療法的腫瘍学(supportive oncology)」とは、がん治療を受けている対象又はがん治療を受けた対象の治療を包含する。

【0063】

本明細書において使用する場合、「低下した」、「減少した」、「少なくした」又は「低くした」などの語句は、薬理学的活性における少なくとも10%の変化を含むことを意味するが、乱用可能性及び過量服用可能性を減少させるためには、より大きなパーセンテージの変化が好ましい。例えば、この変化はまた、25%、35%、45%、55%、65%、75%、85%、95%、96%、97%、98%、99%超であってもよく、これらの増分であってもよい。

【0064】

別段の指定がない限り、用語「天然に存在する」とは、自然界に、例えば、細菌中に又は哺乳動物(例えばヒト)中に存在することを指す。

【0065】

用語「乱用」とは、ドクターの又は製造者の取扱説明書とは一致しない使用を包含する。

【0066】

本明細書において使用する場合、「製造者の取扱説明書とは一致しない方式で」という表現又は類似の表現は、これらに限定されないが、薬剤ラベルに記載の又は有資格医師が指示した量より多い量を消費すること、及び/又は経口服薬(又は取扱説明書に準拠すること)の代わりに、組成物を注射、吸入又は吸煙することができるように、任意の手段(例えば、粉砕、破断、融解、又は分離)によって剤形を改変させることを含むことを意味する。

【0067】

N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン又はその誘導体にコンジュゲートされたブロッキング部分並びにアルコール、アミン、カルボン酸由来のアシル基、及びチオールに応じて、形成される少なくとも1つのプロドラッグは、中性(非荷電)、遊離酸、遊離塩基の、又は薬学的に許容されるアニオン性塩の形態若しくはカチオン性塩の形態或いは陽電荷成分と負電荷成分間の任意の比率を有する塩混合物のいずれかとすることができる。これらのアニオン性塩の形態には、これらに限定されないが、例えば、酢酸塩、l-アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、d-カンシル酸塩、l-カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩/臭化物、塩酸塩/塩化物、d-乳酸塩、l-乳酸塩、d,l-乳酸塩、d,l-リンゴ酸塩、l-リンゴ酸塩、メシル酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、d-酒石酸塩、l-酒石酸塩、d,l-酒石酸塩、メソ-酒石酸塩、安息香酸塩、グルセプチン酸塩、d-グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、イセチオン酸塩、マロン酸塩、メチル硫酸塩、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、ステアリン酸塩、トシル酸塩、チオシアン酸塩、アセフィリネート(acefyllinate)、アセチュレート、アミノサリチル酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳炭酸塩(camphocarbonate)、デカン酸塩、ヘキサン酸塩、コール酸塩、シピオン酸塩、ジクロロ酢酸塩、エデンテート(edentate)、エチル硫酸塩、フレート(furate)、フシジン酸塩、ガラクタル酸塩(ムチン酸塩)、ガラクツロン酸塩、没食子酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタミン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩(エナント酸塩)、ヒドロキシ安息香酸塩、馬尿酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ヨウ化物、キシナホ酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ミリスチン酸塩、ナパジシル酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、サリチル酸塩、サリチル硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、テレフタル酸塩、チオサリチル酸塩、トリブロフェネート(
tribrophenate)、吉草酸塩、バルプロ酸塩、アジピン酸塩、4-アセトアミド安息香酸塩、カンシル酸塩、オクタン酸塩、エストレート(estolate)、エシル酸塩、グリコール酸塩、チオシアン酸塩、又はウンデシレン酸塩などが含まれ得る。カチオン性塩の形態には、これらに限定されないが、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリネート(cholinate)、リジニウム(lysinium)、アンモニウム、又はトロメタミンが含まれ得る。

【0068】

用語「薬学的に許容される担体」には、以下に限定されないが、0.01〜0.1M、好ましくは0.05Mのリン酸緩衝液、又は別の実施形態では0.8%生理食塩水が含まれる。更に、そのような薬学的に許容される担体は、別の実施形態では、水性又は非水性溶液、懸濁液、及びエマルジョンとすることができる。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、及びオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルである。水性担体には、水、アルコール性/水性溶液、エマルジョン又は懸濁液、例えば生理食塩水及び緩衝化媒体などが含まれる。一部の実施形態では、担体は、a)10%PEG 400(v/v)+30%(v/v)HPβCD、50%w/v+60%(v/v)注射用滅菌水、又はb)0.1%(v/v)Tween80+0.5%(w/v)カルボキシメチルセルロース水とすることができる。

【0069】

用語「対象」とは、ヒトなどの哺乳動物、ネコ又はイヌの対象などの飼育動物、これらに限定されないが、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ及びブタの対象などの家畜動物、野生動物(野生であろうと、動物園であろうと)、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコなどの研究用動物、ニワトリ、七面鳥、鳴禽などの鳥類種を指す。対象は、例えば、青年などの子供、又は成人とすることができる。

【0070】

用語「治療」とは、哺乳動物、特にヒトなどの対象における病理的状態の任意の治療を指し、これには、(i)ある病理的状態を患いやすいが当該状態であるとまだ診断されていない対象において当該状態が発生するリスクを防止する及び/又は低減させること、したがって、当該治療は疾患状態に対して予防処置を構成する、(ii)病理的状態の進行の速度を抑制及び/又は低下させること、例えば、その進行を止めること、(iii)病理的状態をやわらげること、例えば、病理的状態の退行を引き起こすこと、又は(iv)病理的状態が媒介する状態及び/又は病理的状態の症状をやわらげること、が含まれる。がん治療を以前に受けた、及び/又は現在受けている、及び/又はまさに受けようとしている対象に対する治療を、本明細書では計画している。

【0071】

用語「治療上有効な用量」とは、係る治療を必要とする対象に投与された場合、治療を達成するのに十分な、本発明の化合物の量を指す。治療上有効な量は、治療予定の対象及び疾患の状態、対象の体重及び年齢、疾患状態の重症度、投与法などに応じて様々であり、これらは当業者であれば容易に決定することができる。

【0072】

以下の理論に制限されるものではないが、本明細書で提供されるプロドラッグ/コンジュゲート関する実施形態の一部は、in vivoでエステル結合の酵素的加水分解を受け、続いてカスケード反応をもたらし、結果として、N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン、並びに対応するその代謝物及び/又は誘導体及び/又はそれらの成分が提供される。本開示のブロッキング部分は、例えば、アルコール、アミン、アミノ酸、アシルオキシアルコキシカルボニル((アシルオキシ)アルキルエステル)結合脂肪酸からのアシル基、チオール、又はそれらの誘導体は、所与の用量レベルでは非毒性であるか又は極めて低毒性であるとともに、公知の薬物、天然の産物、代謝物、又はGRAS(一般に安全と認識される)化合物(例えば、防腐剤、染料、香料、等)又は非毒性の模倣体或いはそれらの誘導体であることが好ましい。

【0073】

本明細書に記載の方法及び組合せには、結晶形態(多形体としても知られ、これは元素組成が同じで、結晶充填配置が異なる化合物を含む)、非晶質相、塩、溶媒和物、及び水和物が含まれる。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、水、エタノール等の医薬上許容される溶媒で溶媒和された形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は化学量論的量又は非化学量論的量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を使用する結晶化の工程の間に形成し得る。水和物は溶媒が水の場合に形成され、又はアルコール和物は溶媒がアルコールの場合に形成される。加えて、本発明において提供される化合物は溶媒和されていない形態、並びに溶媒和された形態にて存在しうる。全体として、本明細書で提供の化合物及び方法では、溶媒和形態は溶媒和されていない形態と同等であると考えられる。

【0074】

値の範囲が提供される場合、上限値及び下限値、並びに範囲の上限と下限との間の各中間値が、本明細書の実施形態内に包含される、と理解される。

【0075】

化合物
一部の実施形態では、フェンカンファミンプロドラッグが提供される。一部の実施形態では、プロドラッグは、フェンカンファミン、フェンカンファミンにコンジュゲートしているY基、例えばa)脂肪酸又はb)少なくとも1つのアミノ酸を含む。一部の実施形態では、プロドラッグは、アミノ酸の又はジペプチドのアミド結合を介してアミノ酸又はジペプチドに直接結合しているフェンカンファミンを含む。

【0076】

一部の実施形態では、Y部分は1-アシルオキシエトキシカルボニル、(R³C(O)OCH(Me)OCO-)を含む。一部の実施形態では、このフェンカンファミンプロドラッグは、脂肪酸を含む。一部の実施形態では、フェンカンファミンは002(-)異性体である。

【0077】

一部の実施形態では、Y基はアシルオキシメトキシカルボニル、(R³C(O)OCH₂OCO-)を含む。一部の実施形態では、フェンカンファミンはPRX-002(-)異性体又はPRX-002(+)異性体である。

【0078】

一部の実施形態では、フェンカンファミンプロドラッグは、アミドの結合を介してフェンカンファミンに直接結合しているアミノ酸又はジペプチドを含む。一部の実施形態では、少なくとも1つのアミノ酸はペプチドとして少なくとも2つのアミノ酸を構成する。一部の実施形態では、少なくとも2つのアミノ酸はペプチド結合を介してバリンに結合しているバリンである。一部の実施形態では、フェンカンファミンはPRX-002(+)異性体である。

【0079】

一部の実施形態では、プロドラッグ内のフェンカンファミン成分は、本明細書で提供されるフェンカンファミンの異性体のうちのいずれか1つ又は複数を含む。一部の実施形態では、フェンカンファミンはフェンカンファミンの異性体のうちの1、2、3、又は4を含む。一部の実施形態では、フェンカンファミンは異性体のうちの1つだけである。

【0080】

一部の実施形態では、脂肪酸の長さは少なくともC-12である。一部の実施形態では、脂肪酸の長さは少なくともC-16である。一部の実施形態では、脂肪酸の長さは少なくともC-18である。一部の実施形態では、脂肪酸はオクタデカン酸である。一部の実施形態では、脂肪酸の長さは少なくともC-20である。一部の実施形態では、脂肪酸の長さは少なくともC-22である。一部の実施形態では、脂肪酸の長さは少なくともC-24である。一部の実施形態では、脂肪酸の長さは少なくともC-26である。

【0081】

一部の実施形態では、式(I):

【0082】

【化6】

【0083】

を有する化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物が提供され、式中、Yは-C(O)X及び(A)_nからなる群から選択され、
Xは-OR¹、-NHR¹、-NR¹R⁵、-O(CR²R⁶)OR³、-O(CR²R⁶)SR³、O(CR²R⁶)NR³及びR⁴からなる群から選択され、R¹は、任意選択で置換されているC_1〜16アルキル、任意選択で置換されているアリール、及び任意選択で置換されているシクロアルキルから独立して選択され、R²、R⁵、及びR⁶は、水素、任意選択で置換されているC_1〜6アルキルから独立して選択され、R³は、任意選択で置換されているC_1〜26アルカノイル、任意選択で置換されているC_1〜26アルケノイル、任意選択で置換されているC_1〜26アルキノイル、任意選択で置換されているシクロアルカノイルから独立して選択され、R⁴は、任意選択で置換されているC_1〜26アルキル、任意選択で置換されているC_1〜26アルケニル、任意選択で置換されているC_1〜26アルキニル、任意選択で置換されているシクロアルキルから独立して選択され、(A)_nは、アミノ酸単位で形成されているペプチド単位であり、nは独立して1、2、3、又は4である。

【0084】

一部の実施形態では、R¹は、Me、Et、^tBu、5-イソプロピル-2-メチルフェニル、及び2-イソプロピル-5-メチルフェニルからなる群から選択される。

【0085】

一部の実施形態では、R²及びR⁶はH及びMeからなる群から独立して選択される。

【0086】

一部の実施形態では、R²及びR⁶はH及びMeからなる群から独立して選択され、R³は、任意選択で置換されているC_1〜26アルカノイルから独立して選択される。

【0087】

一部の実施形態では、R²及びR⁶はH及びMeからなる群から独立して選択され、R³は、任意選択で置換されているC_1〜26アルカノイルから独立して選択され、R³の鎖長が、C₁₂からC₁₈までである。

【0088】

一部の実施形態では、R³は、アセチル、ピバロイル、ブチリル、カプリロイル、デカノイル、ラウロイル、及びステアロイルからなる群から選択される。

【0089】

一部の実施形態では、Xは-O(CHR²)OR³である。

【0090】

一部の実施形態では、Xが-O(CHR²)OR³である場合、R²は、水素、任意選択で置換されているC_1〜6アルキルから独立して選択される。

【0091】

一部の実施形態では、R⁴は-CH₂CH₂COOHである。

【0092】

一部の実施形態では、(A)_nは、Val、Lys、Gly、Gly-Gly、Val-Val、Gly-Ala、Phe、Phe-Phe、Ala-Gly、及びLys-Lysからなる群から選択される。

【0093】

一部の実施形態では、式(I)の化合物は、以下:

【0094】

【化7A】

【0095】

【化7B】

【0096】

【化7C】

【0097】

【化7D】

【0098】

【化7E】

【0099】

【化7F】

【0100】

のうちの少なくとも1つの群から選択される。

【0101】

上式の一部はまた、以下の構造:

【0102】

【化8A】

【0103】

【化8B】

【0104】

【化8C】

【0105】

【化8D】

【0106】

【化8E】

【0107】

【化8F】

【0108】

【化8G】

【0109】

により表すこともできる。

【0110】

上式の一部はまた、以下の構造:

【0111】

【化9】

【0112】

により、或いはその立体異性体、若しくは薬学的に許容される塩、エステル、又は溶媒和物により説明することができる。一部の実施形態では、上で特定した式のうちのいずれか1つ又は複数を、本明細書で提供の組成物及び/又は方法のいずれかにおいて使用することができる。

【0113】

一部の実施形態では、フェンカンファミンに関する本明細書で提供の任意の実施形態の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物が提供される。

【0114】

一部の実施形態では、本開示の1つ又は複数のプロドラッグ組成物によって、非修飾フェンカンファミンと比較して経時的な放出がより遅速であることが驚くべきことに示されるであろう。

【0115】

一部の実施形態では、本開示の1つ又は複数のプロドラッグ組成物によって、等モル用量が投与された場合、非コンジュゲート化フェンカンファミンと比較して副作用の低減が提供され、また非コンジュゲート化フェンカンファミンと比較して乱用可能性の低減も提供される。一部の実施形態では、IVを介するフェンカンファミンのプロドラッグの投与後、対象の血漿中に存在するフェンカンファミンの量は、フェンカンファミンを対象に経口で投与した場合より少なくとも5%未満、例えば、少なくとも10、20、30、40、50、60、70、80、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9%未満、又は100%未満、例えば、前記値のいずれか1つを超える任意の範囲及び前記値のいずれか2つの間の任意の範囲である。

【0116】

一部の実施形態では、本開示の1つ又は複数のフェンカンファミンプロドラッグ組成物によって、等モル用量で投与された非コンジュゲート化フェンカンファミンと比較して延長されたT_maxをもたらすのに十分な量が提供され、かつ/又は等モル用量で投与された非コンジュゲート化フェンカンファミンと比較して等価のT_maxが提供される。

【0117】

一部の実施形態では、本開示の1つ又は複数のフェンカンファミンプロドラッグ組成物によって、フェンカンファミンそれ自身が投与された場合(プロドラッグとしてではなく)、血漿中に存在する活性物質の量と比較して、プロドラッグ化合物が経口的に投与された場合、血漿中の活性薬物(フェンカンファミン)のレベルの上昇が提供される。したがって、一部の実施形態では、組成物によって、活性物質それ自身が投与されていた場合存在したであろうよりも高い、血漿中の活性物質レベルがもたらされる。一部の実施形態では、この増大は、任意の所定時点で少なくとも10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、400%以上である。

【0118】

【化10】

【0119】

本明細書に記載の式(I)の化合物は、種々の方法で調製できる。式(I)の化合物に至る一般的な合成経路についてここで示しかつ説明する。ここに示し説明する経路は例証的なものにすぎず、本発明の特許請求の範囲をいかなる様式であろうとも限定することを意図してもいなければ、そのように解釈されるべきでもない。当業者であれば、開示された合成の改変形態を認識し、本明細書中の開示に基づく代替的な経路を工夫することが可能と思われるが、そのような全ての改変形態及び代替的な経路は、本発明の特許請求の範囲内である。一部の実施形態では、PRX-002をクロロギ酸クロロメチル又はクロロギ酸1-クロロエチルと反応させることにより、その後、スキーム4.2に説明の通り、DMF中の炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在中で種々のカルボン酸と反応させることにより、脂肪酸結合プロドラッグが調製される。一部の実施形態では、PRX-002をN-Boc保護アミノ酸とカップリングさせ、次いで、酸性条件下でBoc基を取り外すことによりアミノ酸結合プロドラッグが調製される。スキーム4.3に説明の通り、別のN-Boc保護アミノ酸との更なるカップリング、続く脱保護によって、ジペプチド結合プロドラッグが用意された。

【0120】

存在する置換基に応じて、化合物は薬学的に許容される塩の形態とすることができる。本明細書において使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは広義の用語であり、これは、当業者にその通常かつ慣用の意味を与えようとするものであり(特別の又は個別化された意味に限定しようとするものではない)、これらに限定されないが、薬学的に許容される非毒性の酸又は塩基で調製される塩を指す。適当な薬学的に許容される塩には、金属塩、例えば、アルミニウム、亜鉛の塩、リチウム、ナトリウム、及びカリウムの塩などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウムの塩などのアルカリ土類金属塩;有機塩、例えば、リジン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)、プロカイン、及びトリスの塩;遊離酸及び遊離塩基の塩;無機塩、例えば、硫酸塩、塩酸塩、及び臭化水素酸塩;及び現在広範な医薬用途にあって、例えば、Merck Indexのような当業者によく知られている情報源に記載されている他の塩、が含まれる。それが非毒性でありかつ所望の活性を実質上阻害しないことを条件として、適切な任意の成分を選択して、本明細書で考察される治療薬の塩を作製することができる。

【0121】

好ましい実施形態に係る化合物には、異性体、ラセミ体、光学異性体、exo-異性体、endo-異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、及びcis/trans配座異性体が含まれてもよい。全てこれらの異性体形態は、それらの混合物を含めて、好ましい実施形態の範囲内に含まれる。上で考察したように、好ましい実施形態に係る化合物は、キラル中心を有してもよく、例えば、不斉炭素原子を含有してもよく、したがって、エナンチオマー又はジアステレオ異性体、及びラセミ体などのそれらの混合物の形態で存在してもよい。不斉炭素原子は、(R)配置又は(S)配置で存在してもよく、又は(R)形態又は(S)形態の混合物として存在してもよい。N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンはExo-フェニル、endo-アミノ置換ジアステレオマー及びendo-フェニル、exo-アミノ置換ジアステレオマーとして存在することができる。各ジアステレオマーは1対のエナンチオマーである。例えば、Exo-フェニル、endo-アミノジアステレオマーは、以下の2つのエナンチオマー、すなわち、(1S,2S,3R,4R)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンと(1R,2R,3S,4S)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンとの混合物である。以下は、式(I)

【0122】

【化11】

【0123】

の化合物のExo-フェニル、endo-アミノ異性体のエナンチオマー形態であり、
式中、Y=(L)-Val、(L)-Ala、Gly、(L)-Lys、Gly-Gly、(L)-Val-(L)-Val、(L)-Phe-(L)-Phe、(L)-Ala-Gly、(L)-Phe、Gly-(L)-Alaである。一部の実施形態では、Y=アシル、サクシニル、アルキル-カルバモイル、アリール-オキシカルボニル、アルキル置換-アリール-オキシカルボニル、(アシルオキシ)アルキルカルバメートのアナログ、(アシルオキシ)アルキルカルバメートのアルキル置換アナログ等である。

【0124】

化合物は非晶形態であっても結晶形態であってもよい。好ましい実施形態に係る化合物の結晶形態は、好ましい実施形態に含まれる多形体として存在してよく、これは好ましい実施形態に含まれる。更に、好ましい実施形態に係る化合物の一部は、水又は他の有機溶媒とともに溶媒和物を形成する場合もある。このような溶媒和物は、同様に、好ましい実施形態の範囲内に含まれる。

【0125】

一部の実施形態では、フェンカンファミン、フェンカンファミンにコンジュゲートしているリンカー、及びリンカーにコンジュゲートしている脂肪酸又は少なくとも1つのアミノ酸を含む、フェンカンファミンプロドラッグが提供される。一部の実施形態では、本明細書に記載のY部分は、リンカー並びにリンカーにコンジュゲートしている脂肪酸及び/又は少なくとも1つのアミノ酸に代わることができる。一部の実施形態では、リンカーは(アシルオキシ)エチルエステルリンケージ(-C(O)OCH(Me)O-)を含む。一部の実施形態では、フェンカンファミンプロドラッグは脂肪酸を含む。一部の実施形態では、リンカーは(アシルオキシ)メチルエステルリンケージ(-C(O)OCH₂O-)を含む。一部の実施形態では、フェンカンファミンプロドラッグは脂肪酸を含む。一部の実施形態では、脂肪酸の長さは少なくともC12である。一部の実施形態では、脂肪酸の長さは少なくともC16である。一部の実施形態では、脂肪酸の長さは少なくともC18である。一部の実施形態では、フェンカンファミンプロドラッグはリンカーにコンジュゲートしている1つのアミノ酸を含む。一部の実施形態では、少なくとも1つのアミノ酸はペプチドとして少なくとも2つのアミノ酸を構成する。一部の実施形態では、少なくとも2つのアミノ酸はバリンに連結しているバリンである。指定された場合、本明細書で提供のY部分の説明によって、分子をリンカーセクションとブロッカーセクションとへ分割することなく、本発明の種々の実施形態を説明することに関して選択的な方式が提供されることに留意されたい。したがって、Y部分の説明にはリンカー成分とブロッカー成分とを別々に説明する必要がない。

【0126】

医薬組成物の実施形態
一部の実施形態では、プロドラッグを経口単位剤形で投与することができるが、他の投与経路も可能である。種々の実施形態に対して、考えられる投与経路には、これらに限定されないが、経口、非経口、静脈内、及び皮下が含まれる。プロドラッグは、例えば経口投与向けに液体調製物に製剤化することができる。適切な形態には、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が含まれる。経口投与向けの特に好ましい単位剤形には、錠剤及びカプセル剤が含まれる。1日1回投与するように構成された単位剤形を用いることができるが、一部の実施形態では、1日2回以上の投与向けに単位剤形を構成することが望ましい場合もある。

【0127】

経口投与の場合、医薬組成物は、錠剤、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒剤、エマルジョン、硬カプセル剤若しくは軟カプセル剤、シロップ剤、又はエリキシル剤として提供することができる。経口用組成物は、医薬組成物を製造するための当技術分野で公知の任意の方法に準じて調製することができるとともに、以下の薬剤:甘味料、香味剤、着色剤及び保存剤のうちの1つ又は複数を含むことができる。水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合してプロドラッグを含有することができる。

【0128】

経口使用向けの製剤はまた、プロドラッグが炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプセル剤として提供されてもよく、軟ゼラチンカプセル剤として提供されてもよい。軟カプセル剤において、プロドラッグは、適切な液体、例えば水又は油媒体、例えばピーナッツ油、オリーブ油、脂肪油、流動パラフィン、若しくは液体ポリエチレングリコール類、に溶解又は懸濁させてもよい。経口投与用に製剤化した安定剤及びミクロスフェアを使用することもできる。カプセル剤には、ゼラチンからなるプッシュフィットカプセル剤、並びにゼラチンとグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤とからなる軟密閉カプセル剤が含まれ得る。プッシュフィットカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどのバインダー、及び/又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び任意選択で安定剤と混合して有効成分を含有してもよい。

【0129】

錠剤は、素錠であってもよく、消化管での崩壊及び吸収を遅らせることによって、長期間にわたって持続作用を提供するように、公知の方法でコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料を使用することができる。錠剤形態などの固体形態で投与する場合、固体形態は通常は、有効成分を約0.001質量%以下から約50質量%以上まで含み、好ましくは、約0.005、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、又は1質量%から約2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、又は45質量%までを含む。

【0130】

錠剤は、不活性物質を含む非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合されて有効成分を含有してもよい。例えば、錠剤は、任意選択で、1つ又は複数の追加成分とともに、圧縮又は成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒などの自由流動形態の有効成分をバインダー、潤滑剤、粘着防止剤、被覆剤、崩壊剤、充填剤、香味剤及び着色剤、保存剤、吸着剤(sorben)、甘味料、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と任意選択で混合して、適切な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿気を与えた粉状プロドラッグの混合物を適切な機械で成形することによって作製することができる。

【0131】

一部の実施形態では、各錠剤又はカプセル剤は好ましい実施形態のプロドラッグを約1mg以下から約1,000mg以上まで含有し、より好ましくは、約10、20、30、40、50、60、70、80、90、又は100mgから、約150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、又は900mgまでを含有する。最も好ましくは、錠剤又はカプセル剤は、投与すべき分割用量を可能にするための用量範囲で提供される。患者に適切な用量及び1日当たり投与すべき用量の回数は、このようにして適宜選択することができる。ある特定の実施形態では、投与予定の治療薬のうち2種以上を単一の錠剤又は他の剤形に組み込むこと(例えば、併用療法において)が好ましい場合があるが、他の実施形態では、別個の剤形で治療薬を提供することが好ましい場合がある。

【0132】

適切な不活性物質には、炭水化物、マンニトール、ラクトース、無水ラクトース、セルロース、スクロース、修飾デキストラン、デンプンなどの希釈剤、又は、三リン酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、及び塩化ナトリウムなどの無機塩類が含まれる。製剤は崩壊剤又は造粒剤を含むことができ、例えば、これらはコーンスターチなどのデンプン、アルギン酸、デンプングリコール酸ナトリウム、アンバーライト、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ウルトラミロペクチン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、オレンジピール、酸型カルボキシメチルセルロース、天然スポンジ及びベントナイト、不溶性陽イオン交換樹脂、寒天、カラヤゴム若しくはトラガカントゴムなどの粉末ゴム、又はアルギン酸若しくはその塩である。

【0133】

硬い錠剤を形成するために、バインダーを使用することができる。バインダーには、アカシア、トラガカント、デンプン及びゼラチンなどの天然物由来の材料、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が含まれる。

【0134】

錠剤製剤には、例えば、これらはオクタデカン酸又はそのマグネシウム若しくはカルシウム塩、ポリテトラフルオロエチレン、流動パラフィン、植物油及びワックス、ラウリル硫酸ナトリウムス、ラウリル硫酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、デンプン、タルク、焼成シリカ、シリコアルミネート水和物などの潤滑剤を含めることができる。

【0135】

界面活性剤も用いることができ、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム及びジオクチルスルホン酸ナトリウムなどの陰イオン界面活性剤、塩化ベンザルコニウム若しくは塩化ベンゼトニウムなどの陽イオン界面活性剤、又は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセロール、ポリソルベート、蔗糖脂肪酸エステル、メチルセルロース、若しくはカルボキシメチルセルロースなどの非イオン性界面活性剤である。

【0136】

放出制御製剤を用いることができるが、この場合、拡散又は浸出機構のいずれかにより放出を可能にする不活性マトリックスにプロドラッグが組み込まれている。徐々に変性するマトリックスを製剤に組み込むこともできる。その他の送達システムには、徐放性、遅延放出性、又は持続放出性送達システムが含まれ得る。

【0137】

コーティングを使用することができ、例えば、これらはメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシ-エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル-メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、プロビドン及びポリエチレングリコールなどの非腸溶性材料、又は、フタル酸エステルなどの腸溶性材料である。染料又は色素を、識別のため、又はプロドラッグの用量の様々な組合せを特徴付けるために添加することができる。

【0138】

一部の実施形態では、プロドラッグの医薬組成物は、レシピエントの血液又はその他の体液と等張とすることができる。組成物の等張性は、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコール又はその他の無機若しくは有機溶質を使用して得ることができる。塩化ナトリウムが特に好ましい。例えば、酢酸及びその塩、クエン酸及びその塩、ホウ酸及びその塩、並びにリン酸及びその塩などの緩衝剤を用いることができる。非経口用ビヒクルには、塩化ナトリウム溶液、リンガーデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸加リンガー又は不揮発性油が含まれる。静脈内用ビヒクルには、流体及び栄養補充液、電解質補充液(例えば、リンガーデキストロースに基づくもの)等が含まれる。

【0139】

医薬組成物の粘度は、薬学的に許容される増粘剤を使用して、選択されたレベルに維持することができる。一部の実施形態では、メチルセルロースを使用することができる。その他の適切な増粘剤には、例えば、キサンタンゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー等が含まれる。増粘剤の好ましい濃度は、選択された増粘剤に応じて変わることになる。選択された粘度が得られる量を使用することが好ましい。粘性組成物は、このような増粘剤の添加による溶液から通常調製される。

【0140】

一部の実施形態では、薬学的に許容される保存剤を使用して、医薬組成物の有効期間を延ばすことができる。ベンジルアルコールが適切であるとしてもよいが、例えば、パラベン、チメロサール、クロロブタノール、又は塩化ベンザルコニウムを含めて様々な保存剤も用いることができる。保存剤の適切な濃度は、通常は、組成物の総質量に対して約0.02%から約2%までであるが、選択された保存剤に応じてより多くの量又はより少ない量が望ましい場合がある。前述のように、還元剤を製剤の良好な有効期間を維持するのに効果的に使用することができる。

【0141】

プロドラッグは、適切な担体、希釈剤、又は賦形剤、例えば、滅菌水、生理食塩水、グルコース等、との混合とすることができ、所望の投与経路及び製剤に応じて、湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝剤、ゲル化又は粘度強化添加剤(viscosity enhancing additives)、保存剤、香味剤、着色剤などの補助物質を含有することができる。例えば、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」、Lippincott Williams & Wilkins社;第20版(2003年6月1日)及び「Remington's Pharmaceutical Sciences」、Mack Pub. Co.社;第18版及び第19版(それぞれ、1985年12月、及び1990年6月)を参照されたい。このような調製物には、錯化剤、金属イオン、ポリ酢酸、ポリグリコール酸、ヒドロゲル、デキストランなどの高分子化合物、リポソーム、マイクロエマルジョン、ミセル、単層若しくは多層ベシクル、赤血球ゴースト、又はスフェロプラストが含まれ得る。リポソーム製剤に適した脂質には、これらに限定されないが、モノグリセリド、ジグリセリド、スルファチド、リゾレシチン、リン脂質、サポニン、胆汁酸等が含まれ得る。そのような追加成分の存在によって、物理的状態、溶解度、安定性、in vivo放出速度、及びin vivoクリアランス速度に影響を与えることができ、したがって、これらは意図された用途に応じて選択され、その結果、担体の特徴は選択された投与経路に調整される。

【0142】

液体形態で経口投与する場合、液体担体、例えば、水、石油、ピーナッツ油、鉱油、大豆油、又はゴマ油などの動物性若しくは植物性の油、又は合成油を有効成分に添加することができる。生理食塩水溶液、デキストロース、若しくは他の糖類溶液、又はエチレングリコール、プロピレングリコール、若しくはポリエチレングリコールなどのグリコール類も、適切な液体担体である。医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、オリーブ油若しくはラッカセイ油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱油、又はそれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤には、アカシアゴム及びトラガカントゴムなどの天然ゴム、大豆レシチンなどの天然リン脂質、モノオレイン酸ソルビタンなどの、脂肪酸と無水ヘキシトールとに由来するエステル又は部分エステル、並びにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの、それらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物が含まれる。エマルジョンはまた、甘味剤及び香味剤を含有してもよい。

【0143】

肺送達も用いることができる。化合物は、吸入の間に肺に送達され、肺上皮層を透過して血流に達する。治療用製品の肺送達向けに設計された広範な機械装置を用いることができ、その機械装置には、これらに限定されないが、その全てが当業者になじみのあるネブライザー、定量吸入器、及び粉末吸入器が含まれる。これらの装置は、化合物の調剤に適している製剤を用いる。通常は、各製剤は、用いる装置の種類に特有であり、治療に有効である希釈剤、補助剤、及び/又は担体に加え、適切な噴射剤材料の使用を含むことができる。

【0144】

化合物及び/又は他の任意選択の有効成分は、平均粒径が0.1μm以下から10μm以上までの、より好ましくは約0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、又は0.9μmから、約1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、又は9.5μmまでの粒子の形態で、肺送達向けに調製することができる。プロドラッグの肺送達向けの薬学的に許容される担体には、トレハロース、マンニトール、キシリトール、スクロース、ラクトース、及びソルビトールなどの炭水化物が含まれる。製剤に使用するその他の成分には、DPPC、DOPE、DSPC、及びDOPCが含まれてもよい。天然又は合成の界面活性剤を使用することができ、その界面活性剤には、ポリエチレングリコール、及びシクロデキストランなどのデキストラン類が含まれ得る。胆汁酸塩及び他の関連するエンハンサー、並びにセルロース及びセルロース誘導体、及びアミノ酸も使用することができる。リポソーム、マイクロカプセル、ミクロスフェア、包接錯体、及び他の種類の担体も用いることもできる。

【0145】

ジェット式又は超音波式のいずれかのネブライザーによる使用に適している医薬製剤は、通常は、水に溶解している又は懸濁しているプロドラッグを、溶液1mL当たり約0.01以下から100mg以上までのプロドラッグ濃度で、好ましくは溶液1mL当たり約0.1、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10mgから約15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、又は90mgまでの濃度で含む。また、製剤は、緩衝剤及び単糖を含んでもよい(例えば、タンパク質安定化及び浸透圧の調節のために)。ネブライザー製剤はまた、界面活性剤を含有して、エアロゾルを形成する際の溶液の噴霧化によって引き起こされるプロドラッグの表面誘起凝集を、低減させるか又は防止することもできる。

【0146】

定量吸入装置で使用する製剤は、一般的に、界面活性剤を用いて噴射剤に懸濁されている有効成分を含有する微粉を含む。噴射剤には、クロロフルオロカーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン、及び炭化水素などの従来の噴射剤が含まれ得る。好ましい噴射剤には、トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタノール、1,1,1,2-テトラフルオロエタン、及びそれらの組合せが含まれる。適切な界面活性剤には、ソルビタントリオレート、大豆レシチン、及びオレイン酸が含まれる。

【0147】

粉末吸入装置から調剤する製剤は、通常プロドラッグを含有するとともにラクトース、ソルビトール、スクロース、マンニトール、トレハロース、又はキシリトールなどの充填剤を任意選択で含む乾燥微粉を、装置からの粉末の分散を円滑にする量で、通常製剤の約1質量%以下から99質量%以上まで、好ましくは製剤の約5、10、15、20、25、30、35、40、45、又は50質量%から約55、60、65、70、75、80、85、又は90質量%まで含む。

【0148】

化合物が、静脈内、非経口、又はその他の注射により投与される場合、発熱物質を含まない、非経口的に許容される水性溶液又は油性懸濁液の形態であることが好ましい。懸濁液は、当技術分野でよく知られている方法に従って、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して製剤化することができる。適切なpH、等張性、安定性等を備える許容できる水性溶液の調製は、当技術分野の技能の範囲内である。好ましい注射用医薬組成物は、1,3-ブタンジオール、水、等張塩化ナトリウム溶液、リンゲル溶液、デキストロース溶液、デキストロース及び塩化ナトリウム溶液、乳酸加リンガー溶液などの等張ビヒクル、又は当技術分野で知られているその他のビヒクルを含有することが好ましい。更に、滅菌不揮発性油を、溶媒又は懸濁媒体として従来通り用いることができる。この目的のために、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含めて、任意の低刺激性不揮発性油を用いることができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸を、注射用調製物の製剤に同様に使用することができる。医薬組成物はまた、安定剤、保存剤、緩衝剤、抗酸化剤、又は当業者に知られているその他の添加剤を含有してもよい。

【0149】

注射持続時間は、様々な要因に応じて調整することができ、数秒以内の間に投与される単回注射と、0.5、0.1、0.25、0.5、0.75、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、又は24時間以上までの持続静脈内投与とを含むことができる。

【0150】

キットの実施形態
一部の実施形態では、プロドラッグは、キットの形態で責任医師、他の医療専門家、又は対象に提供することができる。キットは、適切な医薬組成物中に化合物を含有する容器と、対象に医薬組成物を投与するための取扱説明書とを収容するパッケージである。また、キットには、1つ又は複数の追加の治療薬、例えば、本明細書に記載のがんの治療に現在用いられている化学療法薬を任意選択で含めることができる。例えば、1つ若しくは複数の追加の化学療法薬と併用の1つ若しくは複数のプロドラッグを含む1つ若しくは複数の組成物、又は、好ましい実施形態のプロドラッグ及び追加の治療薬を含有する別々の医薬組成物を含有するキットを提供することができる。キットには、順次又は連続投与のために、個別用量のプロドラッグを含めてもよい。キットには、1つ又は複数の診断ツール及び使用向けの取扱説明書を任意選択で含めてもよい。キットには、適切な送達デバイスを、プロドラッグ及び他の任意の治療薬を投与するための取扱説明書とともに含めてもよい。キットには、含まれている任意の又は全ての治療薬の保管、再構成(必要な場合)、及び投与のための取扱説明書を任意選択で含めてもよい。キットには、対象に与えられる投与回数を反映する複数の容器を含めてもよい。キットにはまた、本明細書に記載の、様々なタイプのフェンカンファミンプロドラッグを含めてもよい。一部の実施形態では、取扱説明書は本明細書において概説される方法のうちの1又は複数に即しているとすることができる。

【0151】

使用及び治療の方法
一部の実施形態では、1つ又は複数のプロドラッグ組成物を、それを必要とする対象に組成物の有効量を投与することによってがん関連疲労の治療に使用することができる。一部の実施形態では、本明細書で提供のプロドラッグのいずれもが使用することができる。一部の実施形態では、対象はヒトである。一部の実施形態では、対象はがんに罹患しているか又は罹患していた。一部の実施形態では、対象は、がん治療の1又は複数のラウンドを経験している。一部の実施形態では、対象は、がん関連疲労に罹患しているか又はそれと診断された。

【0152】

一部の実施形態では、がん関連疲労、慢性疲労症候群、大うつ性障害、ナルコレプシー、進行性パーキンソン病、注意欠陥/多動性障害(ADHD)、物質乱用障害又は過食性障害などの、治療予定の対象はフェンカンファミンの効果又は特性のうちの1つ又は複数を必要としている。一部の実施形態では、アルツハイマー病などの、例えばアルツハイマー病のアパシー及びアルツハイマー病の認知障害及びドーパミン反応性ジストニアなど、治療予定の対象はフェンカンファミンの効果又は特性のうちの1つ又は複数を必要としている。

【0153】

一部の実施形態では、治療予定の対象はフェンカンファミンを乱用するリスクがある。一部の実施形態では、リスクとは、対象がIV又は注射によってフェンカンファミンを服用する又は服用したということである。一部の実施形態では、本明細書で提供の実施形態の一部によって、対象はプロドラッグのIV投与を繰り返すというリスクの低減が可能となる。

【0154】

一部の実施形態では、本明細書で提供のプロドラッグ組成物のうちの1つ又は複数を使用することにより、経口投与を介して、しかしIV投与を介さずに、十分なレベルのフェンカンファミンを対象に提供することが可能である(対象の血漿中における活性化されている化合物に関して少なくともその量は、経口で投与される場合よりもIVにて投与される場合には低いことになる)。

【0155】

一部の実施形態では、1つ又は複数のプロドラッグ組成物を、それを必要とする対象に組成物の有効量を投与することによってパーキンソン病、アルツハイマー病、及び/又はドーパミン反応性ジストニアなどの神経障害の治療に使用することができる。

【0156】

一部の実施形態では、本開示は、等モル用量で経口投与される場合非コンジュゲート化フェンカンファミンと比較して、放出されたフェンカンファミンの血漿濃度で評価して、長時間又は徐放性放出プロファイルを有する少なくとも1つのプロドラッグ組成物を提供する。一部の実施形態では、プロドラッグから放出されたフェンカンファミンの血漿中濃度は、経口投与後、よりゆっくり及びより長期間にわたって増大する結果、非コンジュゲート化フェンカンファミンと比較した場合、放出フェンカンファミンのピーク血漿中濃度の遅れ及びより長い作用期間がもたらされる。一部の実施形態では、これは、PRX-P6-011(+異性体を使用している)及び/又はPRX-P5-006(-異性体を使用している)及び/又はPRX-P4-003(-異性体を使用している)とすることができる。

【0157】

一部の実施形態では、対象は哺乳動物である。一部の実施形態では、対象はヒトである。

【0158】

一部の実施形態では、フェンカンファミンプロドラッグのうちの1つ又は複数によって、フェンカンファミンを対象に投与することと比較して、対象に存在するフェンカンファミンの量の増大が可能となる。したがって、一部の実施形態では、本明細書に記載のフェンカンファミンプロドラッグを投与することによってフェンカンファミンレベルをより大きいレベルで対象に提供するための、方法が提供される。一部の実施形態では、これは、バリン-バリンであるY部分を備えるプロドラッグとすることができる。一部の実施形態では、これはPRX-P6-011化合物とすることができる。

【0159】

一部の実施形態では、本明細書で提供のフェンカンファミンプロドラッグのうちの2種以上が、本明細書で提供のフェンカンファミンプロドラッグのうちの2種以上に係る組成物中に組み合わせられ、対象に投与される。2種以上のフェンカンファミンプロドラッグは、連続的に又は同時に投与することができる(重複する容量で又は同一時間にわたっていずれかで)。一部の実施形態では、この組合せは、遅延した放出及び/又は効果をもたらす第1のプロドラッグとすることができ、一方、第2のプロドラッグは、フェンカンファミンを直接に与えた場合に存在するであろうよりも、活性物質に関してアベイラビリティのレベルの増大をもたらす。例えば、このようなことは、遅延した発現及び/又は乱用抵抗性をもたらすようにPRX-P5-006を第1のプロドラッグとすることによって、一方、親化合物と比較してフェンカンファミン異性体の初期レベルの増大及び/又は持続レベルの増大がもたらされるようにPRX-P6-011を第2のプロドラッグとすることによって、達成し得る。

【0160】

一部の実施形態では、本開示のプロドラッグ又はコンジュゲート組成物は経口投与することができ、投与されると、体内で加水分解された後、N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン、その誘導体(プロドラッグ由来のY部分の一部を含む)又はそれらの組合せを放出する。特定の理論に拘束されるものではないが、一部の実施形態では、本開示の、N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン、その誘導体又はそれらの組合せにコンジュゲートされたアシルオキシアルコキシカルボニル結合脂肪酸は、天然代謝産物、薬学的に活性な化合物若しくはそれらの模倣体又はそれらの誘導体である。本開示のプロドラッグ又はコンジュゲートは、経口的に摂取される場合、ただしIV注入による摂取ではない場合、生理系によって認識され、その結果、加水分解及びN-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(又はその誘導体)の放出がもたらされ得る。

【0161】

プロドラッグの一部の実施形態は、それ自体全く薬理活性を持たない又は限定的な薬理活性しか持たないと考えられており、結果的に親薬物(すなわちN-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン)とは異なる代謝経路をたどりうる。いかなる理論にも拘束されるものではないが、適切なブロッキング部分、例えばカルボン酸からのアシル基を選択することにより、全身循環へのN-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンの放出は、たとえプロドラッグが経口投与以外の経路で投与されたとしても制御できると考えられる。

【0162】

一部の実施形態では、本開示のN-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン、その誘導体又はそれらの組合せのプロドラッグは、遊離又は非修飾N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンに類似のN-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン、その誘導体又はそれらの組合せを、驚くべきことに放出する。すなわち、活性化されたプロドラッグは、その特性において、薬物(フェンカンファミン)の元来の形態と同一であるか又はこれに類似している。

【0163】

一部の実施形態では、本開示の、少なくとも1つのコンジュゲートN-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン、その誘導体又はそれらの組合せは、制御又は持続された形態で放出されると考えられる。

【0164】

一部の実施形態では、少なくとも1つのプロドラッグ又はコンジュゲートは、等モル用量で投与された場合に、「非コンジュゲート化」N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(すなわち、活性物質)によって生じるT_max値より長い、放出されたN-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンのT_max値を生じる。別の実施形態では、少なくとも1つのプロドラッグ又はコンジュゲートは、等モル用量で投与された場合に、非コンジュゲート化N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンによって生じるT_max値と類似の、放出されたN-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンのT_max値を生じる。

【0165】

一部の実施形態では、少なくとも1つのプロドラッグ又はコンジュゲートのAUCは、等モル用量で鼻腔内又は静脈内投与された場合に、非コンジュゲート化N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンのAUCの約50%以下、例えば約50%〜約0.1%、或いは約25%から約0.1%まで、或いは約50%から約1%まで、例えば、以下に限定されないが、約50%、約40%、約30%、約20%、約10%、約1%であり又は約0.5%、約1%、約2%、約2.5%、約5%、又は約10%の増分で、間にある任意の量である。

【0166】

一部の実施形態では、本開示の化合物、プロドラッグ、組成物及び/又は方法は、過量服用の可能性の低減、乱用の可能性の低減を提供し、かつ/又は毒性又は準最適放出プロファイルに関して、N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン、その誘導体又はそれらの組合せの特徴を改良する。

【0167】

一部の実施形態では、一部の組成物は、静脈内注射又は鼻腔内経路の投与を通じて投与された場合に、薬理活性を全く持たないか又は実質的に低減された薬理活性しか持たない。しかし、これらは経口的には依然として生物学的に利用可能である。以下の理論に制限されるものではないが、過量服用性からの保護は、コンジュゲートが経口投与後異なる酵素及び/又は代謝経路に暴露されることによって生じる可能性がある。これにより、循環内又は鼻粘膜内の酵素への暴露とは対照的に、本開示のコンジュゲートは腸及び初回通過代謝に暴露され、このことが、N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン、その誘導体又はそれらの組合せがコンジュゲートから放出される能力を制限している。したがって、一部の実施形態では、乱用抵抗性は、代替の投与経路の有効性を制限することによって提供される。ここでも何らかの特定理論に拘束されるものではないが、バイオアベイラビリティは、経口投与後に化学結合(例えば共有結合)が加水分解される結果とすることができる。少なくとも1つの代替の実施形態では、本開示のプロドラッグは、非経口経路を介しては加水分解しないか又は低減された速度で若しくは限定的な程度に加水分解すると想定されている。その結果、それらは、注射又は吸引された場合に、これらの経路を通じて投与された遊離N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンと比較して、放出されたN-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンの高い血漿中濃度又は血中濃度を生じないと考えられる。

【0168】

一部の実施形態では、1つ又は複数のN-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン、その誘導体又はそれらの組合せのプロドラッグを含む本開示の少なくとも一部の組成物は、違法な使用時によく採用される静脈内「注射(shooting)」又は鼻腔内「吸引(snorting)」などの非経口投与経路による乱用に対して抵抗性がある。少なくとも一部の企画されている代替実施形態では、N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン、その誘導体又はそれらの組合せの放出は、本開示の組成物が非経口経路によって送達される場合、低減する。一部の実施形態では、コンジュゲートは共有結合されているN-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン、その誘導体又はそれらの組合せを含むと考えられているので、これらを、例えば固体形態の粉砕又は破砕などの方法によって物理的に操作してN-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン、その誘導体又はそれらの組合せを、コンジュゲート化N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン、その誘導体又はそれらの組合せから放出させることはできない。一部の実施形態では、本開示のプロドラッグ又はコンジュゲートを含有する一部の組成物は、注射又は鼻腔内経路の投与を通じて投与された場合、好ましくは、薬理活性を全く持たないか又は実質的に低減された薬理活性しか持たない。しかし、これらは経口的には依然として生物学的に利用可能である。

【0169】

一部の実施形態では、本開示は、CNSの刺激を必要とするある特定の障害、例えば、がん関連疲労、慢性疲労症候群、大うつ性障害、ナルコレプシー、進行性パーキンソン病、ADHD、物質乱用障害、過食性障害、アルツハイマー病(例えばアルツハイマー病のアパシー)、又はドーパミン反応性ジストニア、のための刺激薬ベースの治療法及び剤形を提供する。

【0170】

一部の実施形態では、本開示の少なくとも1つの組成物又はプロドラッグは、一人又は複数の患者の中枢神経系の刺激を必要とする少なくとも1つの疾患、障害又は状態を有する患者を治療する1つ又は複数の方法において使用でき、薬学的に有効な量の少なくとも1つの組成物又はプロドラッグを経口投与することを含む。

【0171】

本明細書で提供のある特定の化合物、組成物及び方法は、CNSの刺激を必要とするものなどのいくつかの障害、例えば、がん関連疲労、すなわち、化学療法誘発性貧血に起因する疲労、放射線療法に起因する疲労、うつ病、慢性疲労症候群、又は大うつ性障害、ナルコレプシーを治療するのに使用することができる。一部の実施形態では、本明細書で提供のある特定の化合物、組成物及び方法は、アルツハイマー病、例えば、アルツハイマー病のアパシー及びアルツハイマー病の認知障害を治療するのに使用することができる。一部の実施形態では、本明細書で提供のある特定の化合物、組成物及び方法は、ドーパミン反応性ジストニアを治療するのに使用することができる。

【0172】

一部の実施形態では、本明細書で提供のプロドラッグは、IV経路よりは経口経路によって大部分は(少なくとも50%、例えば、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも91、少なくとも92、少なくとも93、少なくとも94、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98、少なくとも99、少なくとも100%)代謝される。一部の実施形態では、プロドラッグ成分(非活性物質)又は任意の加水分解生成物は、毒性ではない。一部の実施形態では、良好なAUCが存在する(活性物質と比較して少なくとも約50%)。一部の実施形態では、生成物によって1日1回の投与が可能である(又はそのような投与向けの量で構成されている)。一部の実施形態では、生成物は乱用抵抗性プロファイルを有する(遅延したTmax及び/又は低Cmax)。一部の実施形態では、プロドラッグは、IV転換率が比較的低い(経口と比較して)。一部の実施形態では、プロドラッグ部分は、ヒト食用に対して安全である。

【0173】

便宜上、Table 1(表1)に、活性物質及びプロドラッグの本明細書で使用されている名称とともに種々の化学名、並びに構造のリストを示す。Table 1(表1)の構造は、(+)-及び(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンの絶対配置を必ずしも示しているわけではない。

【0174】

一部の実施形態では、Table 1(表1)に記載のプロドラッグのうちのいずれか1つ又は複数は、本明細書に記載の任意の組成物及び/又は製剤及び/又は方法の一部とすることができる。

【0175】

【表1A】

【0176】

【表1B】

【0177】

【表1C】

【0178】

【表1D】

【0179】

【表1E】

【0180】

【表1F】

【実施例】

【0181】

式(I)の化合物の調製
(実施例1)
PRX-001
(Exo-フェニル、endo-アミノ)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(N-エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-アミンとしても知られている)
フェンカンファミン((Exo-フェニル、endo-アミノ)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン、PRX-001)をスキーム1並びにPharmaceutical Chemistry Journal 2011、45(7)、419〜422、Journal of Organic Chemistry 1961、26、5247〜5249、GB 913866、Organometallics、2013、32、1609〜1619、及びOrganic Letters 2007、9、2819、に記載の方法の変更形態に準拠して合成した。

【0182】

【化12】

【0183】

工程1. シクロペンタ-1,3-ジエン(I-1)
中間体の合成をOrganic Syntheses、Coll.4巻、238頁(1963);32巻、41頁(1952)に記載の通り行った。

【0184】

ジシクロペンタジエン(500g)を、温度計と(それを通して50℃で水を循環させた)アップライトフリードリッヒ型冷却管を備えた1Lの二口丸底フラスコに加えた。フリードリッヒ冷却管のすりガラス出口を、温度計を備えた単一蒸留ヘッドのサイドアームに連結し、垂直位置に固定した効率的な水冷冷却管に結合した。この冷却管の下端に、ドライアイス浴に浸漬されかつ塩化カルシウム乾燥管によって空気から保護された計量500mlの二口丸底フラスコからなる受器を取り付けた。

【0185】

シクロペンタジエンがドライアイス冷却バス中に配置した受器へと蒸留するまで、ジシクロペンタジエンを含むフラスコをオイルバスを用いて加熱した(およそ160〜170℃)。4〜5時間の間に、ジシクロペンタジエンの3分の2が熱分解された後、フラスコ中の残留物は粘稠となる場合もあり、シクロペンタジエンを迅速に蒸留するためには熱分解向けにより高温が必要となるが、このような場合には、まだ高温で可動性である間に残留物を廃棄することが望ましかった。被蒸留シクロペンタジエン(I-1)(200g、40%)を無色液体として得たが、これは二量化を避けるために直ちに次の工程のために取っておいた。

【0186】

工程2. 5-ニトロ-6-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン(I-2A及びI-2B)
ジクロロエタン(1L)中にβ-ニトロスチレン(500g、3.352mol)を含む撹拌溶液に、蒸留したばかりのシクロペンタジエン(I-1)(800mL)を加え、淡黄色に着色している反応混合物をアルゴン雰囲気中70℃で12時間撹拌した。反応終了後(TLC溶離液:石油エーテル中5%EtOAc)、反応混合物を減圧下で濃縮した。このようにして得た残留物を石油エーテル中1%EtAcを使用して60〜120シリカゲル(4.5Kg)にかけてカラムクロマトグラフィーにより精製して、濃厚で淡黄色に着色した液体として中間体I-2a及びI-2bの混合物を得た(680g、94%)。

【0187】

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.39 - 7.19 (m, 5H), 6.63 - 6.61 (dd, J = 3.2 Hz & 5.6 Hz, 1H), 6.15 - 6.13 (m, 1H), 5.03 - 5.01 ( t, J = 4 Hz, 1H), 3.63 - 3.62 (m, 1H), 3.50 - 3.46 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.20 - 3.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 1.92 - 1.89 (m, 1H ), 1.78 - 1.74 (m, 1H).

【0188】

工程3. (Exo-フェニル、endo-アミノ)-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(I-3A)
オートクレーブ水素添加装置中で、メタノール(6L)中にI-2a及びI-2bの混合物(600g、2.787mol)を含む溶液に10%Pd/C(120g)を加え、反応混合物を水素圧5Kg/m²下で32時間撹拌した。反応をTLCでモニタリングした(TLC溶離液:CH₂Cl₂中5%MeOH)。反応終了後、反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮してRf値がそれぞれ0.35及び0.2である(Exo-フェニル、endo-アミノ)異性体と(Endo-フェニル、exo-アミノ)異性体との80:20混合物を得た(CH2Cl2-MeOH、90:10、2回溶出した)。得られた粗残留物を、溶離液としてジクロロメタン中の1.5%メタノール性アンモニアを使用してシリカゲルクロマトグラフィー(15×60cm、230〜400メッシュ)により精製し、同一カラム上で再度クロマトグラフィーを行って濃厚な淡黄色に着色した液体として中間体I-3aを得た(280g、54%収率)。

【0189】

¹H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 7.26 - 7.23 (m, 4H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 3.05 - 3.02 (m, 1H), 2.22 - 2.21 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.06 - 2.05 (m, 1H), 1.98 - 1.96 (dd, J = 2 Hz & 5.6 Hz, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.65 - 1.51 (m, 4H), 1.37 - 1.26 (m, 3H).
[M+ H]⁺ = 188.1; HPLC純度: 94.6%.

【0190】

工程4. (Exo-フェニル、endo-アミノ)-N-アセチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(I-4)
CH₂Cl₂(350mL)中のI-3a(50g、0.266mol)溶液に、室温でトリエチルアミン(75mL、0.533mol)を加えた。10分間撹拌した後、塩化アセチル(23mL、0.320mol)を0℃で滴下添加し、1時間撹拌を更に継続した。反応終了後、反応混合物を水(500mL)でクエンチし、生成物をDCMで抽出した(2×200mL)。有機層を1.5N HCl(2×100mL)、sat.NaHCO₃(2×100mL)、ブライン(2×100mL)で処理し、無水Na₂SO₄で脱水し、減圧下で濃縮して黄色粗半固形中間体6を得た。更にこれをジエチルエーテル(10×500mL)ですりつぶして、純粋なオフホワイトの固形物としてI-4を得た(47g、82%収率)、mp159〜161℃。

【0191】

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.31 - 7.24 (m, 4H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.35 - 4.32 (m, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.40 - 2.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.22 - 2.21 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.0 (s, 3H), 1.87 - 1.64 (m, 2H), 1.57 - 1.51 (m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 2H).
[M+ H]⁺ = 230.3, HPLC純度: 98.5%

【0192】

工程5. (Exo-フェニル、endo-アミノ)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(PRX-001)
乾燥THF(200mL)中にリチウムアルミニウムヒドリド(30g、0.348mol)を含む撹拌懸濁液に、I-4(40g、0.174mol)乾燥THF(200mL)溶液を0℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を70℃でアルゴン雰囲気中で16時間還流した。反応終了後(TLC溶離液:石油エーテル中70%EtOAc)、反応混合物を4N NaOH(2L)溶液の氷冷溶液に撹拌しながら滴下添加した。完全にクエンチした後、これをセライトを通してろ過した。ろ液をEtOAc(3×400mL)で抽出し、ブライン(2×200mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して淡黄色液体として粗PRX-001を得た(33g)。

【0193】

ジエチルエーテル(66mL)中に粗PRX-001(33g)を含む溶液に、エーテル性塩酸(130mL)を0℃で加えた。1時間後、オフホワイトの沈殿物を収集し、過剰のジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた固形物をEtOAc(200mL)に溶解させ、2N NaOH溶液で塩基性化した。分離した有機層をブライン(2×100mL)で処理し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して純粋な淡黄色液体としてPRX-001を得た(30g、81%収率)。

【0194】

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.30 - 7.28 (m, 4H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 3.17 - 3.14 (m, 1H), 2.59 - 2.49 (q, 2H), 2.42 (s, 1H), 2.26 - 2.25 (d, J = 4 Hz, 1H), 2.16 - 2.15 (m, 1H), 1.79 - 1.74 (m, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 3H), 1.47 - 1.38 (m, 2H), 1.09 (t, 3H).
[M+ H]+ = 216.0; HPLC純度: 94.3%

【0195】

(実施例2)
(+)-及び(-)-(Exo-フェニル、endo-アミノ)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン、(+)-PRX-002及び(-)-PRX-002(N-エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-アミンとしても知られている)
ラセミ体PRX-001(200mgバッチ中90g)を、イソプロパノール中の0.1%ジエチルアミンで溶出させた(43mL/分)Chiralpak ADカラム(250×50mm)でのキラル分取HPLCにより分割して、2つのエナンチオマー、(+)-PRX-002(37g)、及び(-)-PRX-002を得た(39g)。

【0196】

PRX-002 (+ 異性体): 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.30 - 7.27 (m, 4H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 3.17 - 3.15 (m, 1H), 2.59 (q, 2 H), 2.42 (s, 1H), 2.27 - 2.26 (d, J = 4 Hz, 1H), 2.16 - 2.15 (dd, J = 2 Hz & 5.6 Hz, 1H), 1.77 - 1.74 (m, 2H), 1.65 - 1.61 (m, 1H), 1.48 - 1.41 (m, 3H), 1.36 - 1.32 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).
[M+ H]+ = 216.3;
HPLC保持時間 (分) = 4.42, 純度 97.7%
キラルHPLC保持時間 (分) 12.63, 純度 99.6%
[α]20 D : +52.76° (試料濃度: MeOH中0.16%)

【0197】

PRX-002 (- 異性体): ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.30 - 7.27 (m, 4H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 3.17 - 3.15 (m, 1H), 2.59 (q, 2 H), 2.42 (s, 1H), 2.27 - 2.26 (d, J = 4 Hz, 1H), 2.16 - 2.15 (dd, J = 2 Hz & 5.6 Hz, 1H), 1.77 - 1.74 (m, 2H), 1.65 - 1.61 (m, 1H), 1.48 - 1.41 (m, 3H), 1.36 - 1.32 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).
[M+ H]+ = 216.3
HPLC保持時間 (分) 4.426, 純度 95.5%
キラルHPLC保持時間 (分) 14.437, 純度 97.3%
[α]20D : - 49.70° (試料濃度: MeOH中0.17%)

【0198】

(+)-PRX-002のHCl塩(120mg)を温メタノール(0.1mL)及び水(0.2mL)に溶解させ、次いで、室温に冷却した。生じる直方体の結晶を、(+)-フェンカンファミンについてスキーム1に示されている絶対配置を示すX線結晶解析により解析した。本明細書に提示の構造は、実施例において最初に試験したものと同じ化合物に由来し、X線結晶解析を行った後に更新されている。

【0199】

(実施例3)
PRX-P1-001
N-サクシニル-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(N-エチル-N-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-スクシンアミド酸としても知られている)

【0200】

【化13】

【0201】

【化14】

【0202】

DMF(10mL、10容量)中にコハク酸モノメチル(0.92g、6.96mmol)を含む撹拌溶液に、EDC.HCl(1.33g、6.96mmol)、HOBT(0.94g、6.96mmol)及びトリエチルアミン(1.29mL、9.28mmol)を室温で加えた。10分後、DMF(2mL、2容量)中に溶解しているN-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(PRX-001)(1g、4.64mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温で12時間更に撹拌した。反応終了後(TLC溶離液:石油エーテル中70%EtOAc)、反応混合物を水(200mL)でクエンチし、生成物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(50mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で脱水し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物を、60〜120メッシュのシリカゲルを備えるフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中12%EtOAc)により精製して、I-5を得た(1.14g、75%)。

【0203】

THF及びMeOH(1:1、20mL)の混合物中にI-5(0.85g、2.60mmol)を含む撹拌溶液に、LiOH(0.32g、7.80mmol)水を0℃で加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応終了後(石油エーテル中70%EtOAc)、反応混合物を10%水性塩化アンモニウム溶液(100mL)で処理し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で脱水し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物を、ジクロロメタン中の2%MeOHを使用する60〜120メッシュのシリカゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、粘着性のオフホワイトの固形物として(PRX-P1-001)を得た(0.57g、70%)。

【0204】

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.31 - 7.19 (m, 5H), 4.74 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.99 - 3.96 (m, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.39 - 3.37 (m, 1H), 3.18 - 3.13 (m, 1H), 2.90 - 2.42 (m, 4H), 1.84 - 1.67 (m, 4H), 1.54 - 1.50 (m, 2H), 1.37 (t, J = 6.7 Hz, 3H).
[M-H]^-= 314.0

【0205】

(実施例4)
PRX-P1-005、PRX-P1-006、PRX-P1-012、及びPRX-P1-013向けの一般合成手順

【0206】

【化15】

【0207】

工程1:DMF(5容量)中にN-Boc保護アミノ酸(1.2eq)を含む溶液にHATU(1.5eq)、Et₃N(2eq)を加え、反応混合物を20分間撹拌した。次いで、DMF(5容量)中のPRX-002(+)異性体又は(-)異性体(1eq)を滴下添加し、反応を室温で12時間継続した。反応終了後(TLC溶離液:石油エーテル中40%EtOAc)、反応生成物を氷冷水(20容量)で処理し、生成物を酢酸エチル(2×10容量)で抽出した。合わせた有機層を、3%クエン酸溶液(2×10容量)、飽和NaHCO₃溶液(2×10容量)及びブライン溶液(1容量)で洗浄した。得られた有機層を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用することにより精製して、中間体I-6を得た。

【0208】

工程2:DCM(5容量)中にI-6(1eq)を含む溶液に、TFA(1容量)を0〜5℃で滴下添加し、添加終了後、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応終了後(TLC溶離液:n-ヘキサン中80%EtOAc)、溶媒を減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物を、不純物を取り除くために、n-ヘキサン(2×20容量)で洗浄した。次いで、これを酢酸エチル(2×20容量)に溶解させ、飽和NaHCO₃溶液(20容量)で中和し、ブライン溶液(20容量)で洗浄した。分離後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、化合物PRX-P1-005、PRX-P1-006、PRX-P1-012、及びPRX-P1-013を含めて、アミノ酸結合プロドラッグを得た。

【0209】

(実施例5)
PRX-P1-006
N-バリル-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン((S)-2-アミノ-N-エチル-3-メチル-N-(3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ブタンアミドとしても知られている)

【0210】

【化16】

【0211】

PRX-001(±)異性体、(500mg、2.32mmol)と(S)-2-(Boc-アミノ)-3-メチル酪酸(504mg、2.32mmol)とを用いる上の実施例4に記載の一般手順を使用することにより、茶色がかった液体として生成物(PRX-P1-006)を得た(460mg、64%収率)。

【0212】

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.33 - 7.18 (m, 5H), 4.80 - 4.78 (m, 1H), 4.51(s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.61 - 3.31 (m, 1H), 3.09 - 3.08 (m, 1H), 2.97 - 2.91 (m, 1H), 2.50 - 2.41 (m, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.71 - 2.66 (m, 1H), 2.44 - 2.28 (m, 2H), 1.66 - 1.61 (m, 2H), 1.42 - 1.36 (m, 1H), 1.26 - 1.19 (m, 6H), 1.01 (t, J =. 5.6 Hz, 3H)
[M+H]⁺ = 315.4

【0213】

(実施例6)
PRX-P1-005
N-リジル-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン((S)-2,6-ジアミノ-N-エチル-N-(3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ヘキサンアミドとしても知られている)

【0214】

【化17】

【0215】

PRX-002(-)異性体、(200mg、0.92mmol)と(S)-2,6-bis-tert-ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸(386mg、1.11mmol)とを用いる上の実施例4に記載の一般手順を使用することにより、淡黄色液体として生成物(PRX-P1-005)を得た(160mg、160mg%収率)。

【0216】

¹H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 8.34 (s, 2H), 7.33 - 7.18 (m, 5H), 4.60 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.82 - 3.78 (m, 1H), 3.64 - 3.35 (m, 4H), 3.33 - 3.29 (m, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.71 - 2.66 (m, 1H), 2.44 - 2.28 (m, 2H), 1.66 - 1.61 (m, 2H), 1.50 - 1.45 (m, 2H), 1.42 - 1.36 (m, 2H), 1.26 - 1.19 (m, 2H), 1.01 (t, J = 5.6 Hz, 3H)
[M+H]⁺ = 344.5

【0217】

(実施例7)
PRX-P1-012
N-グリシル-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(2-アミノ-N-エチル-N-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-アセタミドとしても知られている)

【0218】

【化18】

【0219】

PRX-002(-)異性体、(500mg、2.32mmol)とN-(tert-ブトキシカルボニル)グリシン(487mg、2.78mmol)とを用いる上の実施例4に記載の一般手順を使用することにより、黄色液体として生成物(PRX-P1-012)を得た(420mg、68%収率)。

【0220】

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.38 - 7.25 (m, 4H), 7.23 - 7.11 (m, 1H), 4.58 - 4.57 (m, 1H), 4.42 - 4.40 (m, 1H), 3.32 - 3.21 (m, 1H), 2.93 - 2.92 (m, 1H), 2.32 - 2.31(m, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 5H), 1.48 - 1.40 (m, 2H), 1.23 - 1.18 (m, 2H), 1.00 (t, J = 5.6 Hz, 3H)
[M+H]⁺ = 273.3

【0221】

(実施例8)
PRX-P1-013
N-フェニルアラニル-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン((S)-2-アミノ-N-エチル-3-フェニル-N-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-プロピオンアミドとしても知られている)

【0222】

【化19】

【0223】

PRX-002(-)異性体、(0.7g、3.25mmol)とN-(tert-ブトキシカルボニル)-L-フェニルアラニン(1g、3.90mmol)とを用いる上の実施例4に記載の一般手順を使用することにより、黄色液体として生成物(PRX-P1-013)を得た(0.73g、62%収率)。

【0224】

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.26 - 6.99 (m, 10 H), 4.80 - 4.78 (m, 1H), 4.67 - 4.56 (m, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.61 - 3.11 (m, 2H), 3.09 - 2.80 (m, 5H), 2.50 - 2.41 (m, 2H), 1.66 - 1.61 (m, 1H), 1.42 - 1.36 (m, 1H), 1.26 - 1.19 (m, 1H), 1.01 (t, J =. 5.6 Hz, 3H)
[M+H]⁺ = 363.1

【0225】

(実施例9)
PRX-P2-001
N-エトキシカルボニル-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(エチルN-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメートとしても知られている)

【0226】

【化20】

【0227】

DCM(2mL、10容量)中にPRX-001(200mg、0.93mmol)を含む溶液に、Et₃N(0.25mL、1.86mmol)を加え、反応混合物を0℃に冷却した。5分撹拌した後、クロロギ酸エチル(0.1mL、1.11mmol)を滴下添加し、次いで、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応終了後(TLC溶離液:石油エーテル中60%EtOAc)、反応混合物を濃縮乾固させ、次いで、酢酸エチル(50mL)に溶解させ、水(2×20mL)で、及びブライン溶液(20mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離液としてヘキサン中10〜12%EtOAcを使用してシリカ(60〜120)メッシュを備えるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色液体として生成物(PRX-P2-001)を得た(106mg、40%)。

【0228】

1H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.33 - 7.27 (m, 4H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 4.39 - 4.37 (m, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 2H), 3.69 - 3.56 (m, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 2.86 - 2.85 (d, J = 6 Hz, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.44 - 2.43 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 1.54 - 1.43 (m, 3H) 1.29 - 1.23 (m, 4H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
[M+ H]⁺ = 288.4

【0229】

(実施例10)
PRX-P3-002及びPRX-P3-004向けの一般合成手順

【0230】

【化21】

【0231】

工程1:0℃にあるTHF(5容量)中にトリホスゲン(0.5eq)を含む撹拌溶液にTHF(5容量)中にフェノール誘導体(1eq)及びDIPEA(1eq)を含む溶液を滴下添加し、反応混合物を室温で12時間維持した。反応終了後(TLC溶離液:ヘキサン中10%EtOAc)、反応混合物を水(20容量)で処理し、生成物をEtOAc((2×20容量)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗中間体I-7を得て、これを次の工程へと進めた。

【0232】

工程2.乾燥THF(5容量)中に(-)-PRX-002(1eq)を含む撹拌溶液にDMAP(0.1eq)及びEt₃N(2eq)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、THF(5容量)中にI-7(2eq)を含む溶液を滴下添加し、反応混合物を室温で12時間撹拌し、TLCをモニタリングした(溶離液:ヘキサン中5%EtOAc)。次いで、反応混合物を水(20容量)で処理しEtOAc(2×30容量)で抽出した。有機層をブライン(20容量)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物を、分取HPLC法により精製して、化合物PRX-P3-002及びPRX-P3-004を含めて、アリールカルバメートが連結されたプロドラッグを得た。本実施例に関して、Rとは、記載の化合物PRX-P3-002及びPRX-P3-004に対する原子を示す。

【0233】

(実施例11)
(PRX-P3-002)
N-(5-イソプロピル-2-メチルフェノキシカルボニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(5-イソプロピル-2-メチルフェニルN-エチル-(3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメートとしても知られている)

【0234】

【化22】

【0235】

PRX-002(-)異性体、(250mg、1.17mmol)とカルバクロール(400mg、2.66mmol)とを用いる上の実施例10に記載の一般手順を使用することにより、無色液体として生成物(PRX-P3-002)を得た(337mg、75%収率)。

【0236】

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.34 - 7.30 (m, 4H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 7.13 - 7.11 (d, , J = 8 Hz, 1H), 6.99 - 6.96 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.76 - 3.71 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.81 - 1.70 (m, 3H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.31 - 1.19 (m, 10H).
[M+ H]⁺ = 392.2

【0237】

(実施例12)
PRX-P3-004
N-(2-イソプロピル-5-メチルフェノキシカルボニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(2-イソプロピル-5-メチルフェニルN-エチル-(3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメートとしても知られている)

【0238】

【化23】

【0239】

PRX-002(-)異性体、(250mg、1.17mmol)とチモール(400mg、2.66mmol)とを用いる上の実施例10に記載の一般手順を使用することにより、透明液体として生成物(PRX-P3-004)を得た(351mg、78%収率)。

【0240】

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.34 - 7.33 (m, 4H), 7.23 - 7.22 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.71 (s, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.81 - 1.70 (m, 3H), 1.56 - 1.55 (m, 1H), 1.31 - 1.17 (m, 10H).
[M+ H]⁺ = 392.2

【0241】

(実施例13)
PRX-P4-002、PRX-P4-005、及びPRX-P4-004向けの一般合成手順

【0242】

【化24】

【0243】

工程1:アルゴン雰囲気中にある、ジクロロメタン(10容量)中にN-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(PRX-002)(1eq)を含む溶液に、トリエチルアミン(2eq)を室温で滴下添加し、混合物を5分間撹拌した。次いで、クロロギ酸クロロメチル(1.5eq)を0〜5℃で滴下導入し、反応混合物を室温で30分間更に撹拌した。反応終了後(TLC溶離液:石油エーテル中20%EtOAc)、反応混合物を水中(20容量)でクエンチし、ジクロロメタン(2×20容量)で抽出した。合わせた有機層を水(2×20容量)で、ブライン溶液(20×1容量)で洗浄し、ろ過し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、濃厚な茶色液体としてN-(クロロメトキシカルボニル)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(I-8)を得たが、これは更なる精製をせずに次の工程で使用した。

【0244】

工程2:DMF(10容量)中にN-(クロロメトキシカルボニル)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-カルバミン酸クロロメチルエステルとしても知られている)(I-8)(1eq)を含む溶液に、乾燥Cs₂CO₃(2eq)と、酸性(R-COOH)(2eq)と、KI(0.2eq)とを室温で加えた。反応混合物を100〜105℃に加熱し、4時間撹拌した。反応終了後(TLC溶離液:n-ヘキサン中10%EtOAc)、反応混合物を水中(20容量)でクエンチし、酢酸エチル(2×20容量)で抽出した。合わせた有機層を水(2×10容量)で、ブライン溶液(10容量)で洗浄し、ろ過し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー又は分取HPLCにより精製して、PRX-P4-002、PRX-P4-005、及びPRX-P4-004を含めて、PRX-002のアシルオキシメトキシカルボニルプロドラッグを得た。本実施例に関して、Rとは、記載の化合物PRX-P4-002、PRX-P4-005、及びPRX-P4-004に対する原子を示す。

【0245】

(実施例14)
PRX-P4-001
N-(アセトキシメトキシカルボニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(((N-エチル-(3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバモイル)オキシ)メチルアセテートとしても知られている)

【0246】

【化25】

【0247】

PRX-002(-)異性体、(200mg、0.92mmol)と酢酸ナトリウム(160mg、1.9493mmol)とを用いる上の実施例14に記載の一般手順を使用することにより、無色液体として生成物(PRX-P4-001)を得た(132mg、44%収率)。

【0248】

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.31 - 7.27 (m, 4H), 7.22 - 7.21 (m, 1H), 5.80 (dd, J = 5.6 & 11.6 Hz, 1H), 4.39 - 4.37 (m, 1H), 3.59 (brs, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 2.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.43 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.75 - 1.70 (m, 2H), 1.61 - 1.59 (m, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 3H), 1.28 - 1.25 (m, 1H), 1.10 (t, J= 6.8 Hz, 3H)
[M+ Na]⁺ = 354.20

【0249】

(実施例15)
PRX-P4-002
N-(デカノイルオキシメトキシカルボニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン((N-エチル-(3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバモイル)オキシ)メチルデカノエート(-)異性体としても知られている)

【0250】

【化26】

【0251】

PRX-002(-)異性体、(1.5g、6.96mmol)とデカン酸(1.76g、10.23mmol)とを用いる上の実施例14に記載の一般手順を使用することにより、濃厚な透明液体として生成物(PRX-P4-002)を得た(1.23g、40%収率)。

【0252】

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.33 - 7.27 (m, 4H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 5.87 (dd, J = 5.6 & 10.8 Hz, 1H), 4.38 - 4.35 (m, 1H), 3.59 (brs, 1H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 2.89 - 2.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.43 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.37 - 2.32 (m, 2H), 1.78 - 1.71 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 3H), 1.57 - 1.42 (m, 1H), 1.29 - 1.25 (m, 15H), 1.09 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.4 Hz, 3H).
[M+ Na]⁺ = 466.30

【0253】

(実施例16)
化合物15(PRX-P4-003)
N-(オクタデカノイルオキシメトキシカルボニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン((N-エチル-(3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバモイル)オキシ)メチルオクタデカノエートとしても知られている)

【0254】

【化27】

【0255】

PRX-002(-)異性体、(5g、23.21mmol)とオクタデカン酸(9.7g、34.11mmol)とを用いる上の実施例14に記載の一般手順を使用することにより、無色液体として生成物(PRX-P4-003)を得た(4.9g、38%収率)。

【0256】

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.31 - 7.27 (m, 4H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 5.80 (dd, J = 5.6 & 10.8 Hz, 1H), 4.38 - 4.36 (m, 1H), 3.59 (brs, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.43(d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.36 - 2.32 (m, 2H), 1.75 - 1.71 (m, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 5H), 1.30 - 1.25 (m, 30H), 1.09 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.4 Hz, 3H)
[M+ Na]⁺ = 578.4

【0257】

(実施例17)
PRX-P4-004
N-((Z)-オクタデカ-9-エノイルオキシメトキシカルボニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン((Z)-オクタデカ-9-エン酸[N-エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)カルバモイルオキシ]-メチルエステルとしても知られている)

【0258】

【化28】

【0259】

PRX-002(-)異性体、(1g、4.64mmol)とオレイン酸(2.56g、9.09mmol)とを用いる上の実施例14に記載の一般手順を使用することにより、無色液体として生成物(PRX-P4-004)を得た(0.91g、30%収率)。

【0260】

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.33 - 7.27 (m, 4H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 5.80 (dd, J = 5.6 & 10.8 Hz, 2H), 5.39 - 5.30 (m, 2H), 4.38 - 4.37 (m, 1H), 3.59 (brs, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 2.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.43 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.01 - 1.98 (m, 3H), 1.78 - 1.74 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 4H), 1.28 - 1.25 (m, 23 H), 1.09 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
[M+ H]⁺ = 554.4

【0261】

(実施例18)
PRX-P5-001〜PRX-P5-011向けの一般合成手順

【0262】

【化29】

【0263】

工程1:アルゴン雰囲気中にある、DCM(10容量)中にN-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン、PRX-002(+)異性体又は(-)異性体、(1eq)を含む溶液に、トリエチルアミン(2eq)を室温で滴下添加した。5分間撹拌の後、クロロギ酸1-クロロエチル(2)(1.5eq)を0〜5℃で滴下添加し、反応混合物を室温で30分間更に撹拌した。反応終了後(TLC溶離液:石油エーテル中20%EtOAc)、反応混合物を水中(20容量)でクエンチし、DCM(2×20容量)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、濃厚な茶色液体としてN-(1-クロロエトキシカルボニル)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(I-9)を得たが、これを精製せずに次の工程へと進めた。

【0264】

工程2:DMF(10容量)中に中間体I-9(1eq)を含む溶液に、乾燥Cs₂CO₃(2eq)と、脂肪酸(R-COOH)(2eq)と、KI(0.2eq)とを室温で加え、反応混合物を100〜105℃で加熱し、4時間撹拌した。反応終了後(TLC溶離液:n-ヘキサン中10%EtOAc)、反応混合物を水中(20容量)でクエンチし、酢酸エチル(2×20容量)で抽出した。合わせた有機層を水(2×10容量)で、ブライン溶液(10容量)で洗浄し、更に無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー/分取HPLCのいずれかにより精製して、化合物PRX-P5-001〜PRX-P5-011を含めて、1-アシルオキシエトキシカルボニルプロドラッグを得た。

【0265】

(実施例19)
PRX-P5-001
N-(1-アセトキシエトキシカルボニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(1-[N-エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-カルバモイルオキシ]-エチルエステルとしても知られている)

【0266】

【化30】

【0267】

PRX-002(-)異性体、(200mg、0.92mmol)と酢酸ナトリウム(152mg、1.86mmol)とを用いる上の実施例18に記載の一般手順を使用することにより、淡黄色液体として生成物(PRX-P5-001)を得た(89mg、28%収率)。

【0268】

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.33 - 7.27 (m, 4H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.87 (q, 1H), 4.35 - 4.33 (m, 1H), 3.59 - 3.56 (m, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 2.88 - 2.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.44 - 2.42 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.75 - 1.69 (m, 2H), 1.61 - 1.55 (m, 7H), 1.10 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
[M+ Na]⁺ = 368.2

【0269】

(実施例20)
PRX-P5-002
N-(1-デカノイルオキシエトキシカルボニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(デカン酸1-[N-エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-カルバモイルオキシ]-エチルエステルとしても知られている)

【0270】

【化31】

【0271】

PRX-002(-)異性体、(300mg、1.39mmol)とデカン酸(482mg、2.80mmol)とを用いる上の実施例18に記載の一般手順を使用することにより、淡黄色液体として生成物(PRX-P5-002)を得た(242mg、38%収率)。

【0272】

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.33 - 7.27 (m, 4H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.87 - 6.83 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.32 (m, 1H), 3.58 - 3.54 (m, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 2.89 - 2.88 (d, J = 6 Hz, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.44 - 2.43 (m, 1H), 2.32 - 2.27 (m, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 2H), 1.64 - 1.59 (m, 4H), 1.56 - 1.42 (m, 5H), 1.34 - 1.26 (m, 10H), 1.10 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (m, 5H)
[M+ Na]⁺ = 480.3

【0273】

(実施例21)
PRX-P5-003
N-(1-ブタノイルオキシエトキシカルボニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(酪酸1-[N-エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-カルバモイルオキシ]-エチルエステルとしても知られている)

【0274】

【化32】

【0275】

PRX-002(-)異性体、(330mg、1.55mmol)と酪酸(274mg、3.10mmol)とを用いる上の実施例18に記載の一般手順を使用することにより、黄色液体として生成物(PRX-P5-003)を得た(240mg、42%収率)。

【0276】

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.35 - 7.27 (m, 4H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.88 (q, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.67 - 3.40 (m, 1H), 3.39 - 3.06 (m, 1H), 2.89 (d, J = 6 Hz, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.44 - 2.43 (m, 1H), 2.32 - 2.27 (m, 2H), 1.75 - 1.47 (m, 9H), 1.34 - 1.24 (m, 2H), 1.10 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (t, 3H)
[M+ Na]⁺ = 396.4

【0277】

(実施例22)
PRX-P5-004
N-(1-オクタノイルオキシエトキシカルボニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(オクタン酸1-[N-エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-カルバモイルオキシ]-エチルエステルとしても知られている)

【0278】

【化33】

【0279】

PRX-002(-)異性体、(330mg、1.55mmol)とオクタン酸(447mg、3.10mmol)とを用いる上の実施例18に記載の一般手順を使用することにより、黄色液体として生成物(PRX-P5-004)を得た(184mg、28%収率)。

【0280】

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.33 - 7.27 (m, 4H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.87 - 6.83 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.57 - 3.56 (m, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 2.89 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.44 - 2.43 (m, 1H), 2.32 - 2.27 (m, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 4H), 1.53 - 1.45 (m, 4H), 1.28 - 1.26 (m, 11H), 1.09 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (t, 3H)
[M+ Na]⁺ = 452.60

【0281】

(実施例23)
PRX-P5-005
N-(1-ドデカノイルオキシエトキシカルボニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(ドデカン酸1-[N-エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-カルバモイルオキシ]-エチルエステルとしても知られている)

【0282】

【化34】

【0283】

PRX-002(-)異性体、(330mg、1.55mmol)とドデカン酸(622mg、3.10mmol)とを用いる上の実施例18に記載の一般手順を使用することにより、黄色液体として生成物(PRX-P5-005)を得た(300mg、40%収率)。

【0284】

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.33 - 7.27 (m, 4H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 6.87 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.35 - 4.33 (m, 1H), 3.23 - 3.21 (m, 1H), 2.89 (d, J = 6 Hz, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.44 - 2.43 (m, 1H), 2.32 - 2.27 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 8H), 1.54 - 1.52 (m, 5H), 1.35-1.30 (m, 10H), 1.29 (t, 3H), 0.90 - 0.89 (m, 6H)
[M+ Na]⁺ = 508.6

【0285】

(実施例24)
PRX-P5-006
N-(1-オクタデカノイルオキシエトキシカルボニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(オクタデカン酸1-[N-エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-カルバモイルオキシ]-エチルエステルとしても知られている)

【0286】

【化35】

【0287】

PRX-002(-)異性体、(5g、23.22mmol)とオクタデカン酸(13.27g、46.68mmol)とを用いる上の実施例18に記載の一般手順を使用することにより淡黄色液体として生成物(PRX-P5-006)を得た(5.82g、44%収率)。

【0288】

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.33 - 7.27 (m, 4H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.87 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.89 (d, J = 6 Hz, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.44 (S, 1H), 2.33 - 2.27 (m, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 4H), 1.54 - 1.47 (m, 5H), 1.42 - 1.26 (m, 23H), 1.13 - 1.06 (m, 5H), 0.90 - 0.84 (m, 6H)
[M+ Na]⁺ = 592.70

【0289】

(実施例25)
PRX-P5-007
N-(1-(2,2-ジメチルプロピオニルオキシ)エトキシカルボニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(2,2-ジメチル-プロピオン酸1-[N-エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-カルバモイルオキシ]-エチルエステルとしても知られている)

【0290】

【化36】

【0291】

PRX-002(-)異性体、(330mg、1.55mmol)とピバル酸(317mg、3.11mmol)とを用いる上の実施例18に記載の一般手順を使用することにより黄色液体として生成物(PRX-P5-007)を得た(236mg、40%収率)。

【0292】

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.32 - 7.27 (m, 4H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 6.87 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.31 (m, 1H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 2.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.47 - 2.46 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.78 - 1.60 (m, 3H), 1.55 - 1.44 ( m, 4H), 1.26 - 1.24 (m, 2H), 1.20 - 1.18 (s, 9H), 1.10 - 1.06 (m, 3H)
[M+ Na]⁺ = 410.2

【0293】

(実施例26)
PRX-P5-008
N-(1-(Z)-オクタデカ-9-エノイルオキシ)エトキシカルボニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン((Z)-オクタデカ-9-エン酸1-[N-エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-カルバモイルオキシ]-エチルエステルとしても知られている)

【0294】

【化37】

【0295】

PRX-002(-)異性体、(0.6g、2.79mmol)とオレイン酸(1.58g、5.60mmol)とを用いる上の実施例18に記載の一般手順を使用することにより黄色液体として生成物(PRX-P5-008)を得た(0.55g、35%収率)。

【0296】

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.33 - 7.27 (m, 4H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.87 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 5.36 - 5.33 (m, 2H), 4.35 - 4.32 (m, 1H), 3.59 - 3.55 (m, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 2.89 - 2.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.44 - 2.43 (m, 1H), 2.32 - 2.27 (m, 2H), 2.01 - 1.98 (m, 4H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.61 - 1.57 (m, 3H), 1.54 - 1.51 (m, 2H), 1.29 - 1.24 (m, 24H), 1.09 (s, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
[M+ Na]⁺ = 590.3

【0297】

(実施例27)
PRX-P5-009
N-(1-テトラデカノイルオキシエトキシカルボニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(テトラデカン酸1-[N-エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-カルバモイルオキシ]-エチルエステルとしても知られている)

【0298】

【化38】

【0299】

PRX-002(-)異性体、(330mg、1.55mmol)とテトラデカン酸(690mg、3.06mmol)とを用いる上の実施例18に記載の一般手順を使用することにより黄色液体として生成物(PRX-P5-009)を得た(310mg、40%収率)。

【0300】

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.32 - 7.27 (m, 4H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.87 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.32 (m, 1H), 3.59 - 3.56 (m, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 2.89 (d, J = 6 Hz, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.44 (d, J = 4 Hz, 1H), 2.32 - 2.25 (m, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 4H), 1.34 - 1.25 (m, 25H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
[M+ Na]⁺ = 536.3

【0301】

(実施例28)
PRX-P5-010
N-(1-ヘキサデカノイルオキシエトキシカルボニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(ヘキサデカン酸1-[N-エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-カルバモイルオキシ]-エチルエステルとしても知られている)

【0302】

【化39】

【0303】

PRX-002(-)異性体、(0.6g、2.79mmol)とヘキサデカン酸(1.43g、5.60mmol)とを用いる上の実施例18に記載の一般手順を使用することにより黄色液体として生成物(PRX-P5-010)を得た(0.6g、40%収率)。

【0304】

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.33 - 7.27 (m, 4H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.87 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.32 (m, 1H), 3.59 - 3.56 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.89 - 2.87 (d, J = 6 Hz, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 2H), 1.64 - 1.58 (m, 1H), 1.54 - 1.47 (m, 4H), 1.34 - 1.26 (m, 28H), 1.09 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
[M+ Na]⁺ = 564.3

【0305】

(実施例29)
PRX-P5-011
N-(1-オクタデカノイルオキシエトキシカルボニル)-(+)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(オクタデカン酸1-[N-エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-カルバモイルオキシ]-エチルエステルとしても知られている)

【0306】

【化40】

【0307】

PRX-002(+)異性体、(5g、23.22mmol)とオクタデカン酸(13.27g、46.68mmol)とを用いる上の実施例18に記載の一般手順を使用することにより淡黄色液体として生成物(PRX-P5-011)を得た(5.82g、44%収率)。

【0308】

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.33 - 7.28 (m, 4H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.87 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 2.89 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.44 - 2.43 (m, 1H), 2.32 - 2.27 (m, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 2H), 1.64 - 1.58 (m, 2H), 1.54 - 1.51 (m, 1H), 1.50 - 1.47 (m, 3H), 1.32 - 1.25 (m, 31H), 1.09 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
[M+ Na]⁺ = 592.30

【0309】

(実施例30)
PRX-P6-001〜PRX-P6-007向けの一般合成手順

【0310】

【化41】

【0311】

工程1:DMF(5容量)中にBoc-A1(1.2eq)を含む溶液にHATU(1.5eq)、Et₃N(2eq)を加え、反応物を20分間撹拌した。次いで、DMF(5容量)中にPRX-002(1eq)を含む溶液を滴下導入し、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応終了後(TLC溶離液:石油エーテル中40%EtOAc)、反応物を氷冷水(20容量)でクエンチし、酢酸エチル(2×10容量)で抽出した。合わせた有機層を、3%クエン酸溶液(2×10容量)、飽和NaHCO₃溶液(2×10容量)及びブライン溶液(20容量)で洗浄した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、中間体I-10を得た。

【0312】

工程2:DCM(5容量)中に中間体I-10(1eq)を含む溶液に、TFA(15容量)を0〜5℃で滴下添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応終了後(TLC溶離液:石油エーテル中80%EtOAc)、反応混合物を減圧下で濃縮して、TFAを除去した。このようにして得られた残留物をヘキサンで洗浄し、濃厚で茶色がかった液体を得たが、これを酢酸エチル(2×20容量)に溶解させ、次いで、飽和NaHCO₃水溶液(20容量)で洗浄し、ブライン(20容量)で洗浄した。合わせたEtOAc有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粘着性の茶色がかった半固形塊として中間体I-11を得た。

【0313】

工程3:DMF(5容量)中に中間体Boc-A₂(1.2eq)を含む溶液にHATU(1.5eq)、Et₃N(2eq)を加え、混合物を20分間撹拌した。次いで、DMF(5容量)中にI-11(1eq)を含む溶液を滴下添加し、反応を室温で12時間撹拌しながら維持した。反応終了後(TLC溶離液:石油エーテル中40%EtOAc)、反応物を氷冷水(20容量)でクエンチし、酢酸エチル(2×10容量)で抽出した。合わせた有機層を、3%クエン酸水溶液(2×10容量)、飽和NaHCO₃溶液(2×10容量)及びブライン溶液(20容量)で洗浄し無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、中間体I-12を得た。

【0314】

工程4:DCM(5容量)中に中間体I-12(1eq)を含む溶液に、TFA(15容量)を0〜5℃で滴下添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応終了後(TLC溶離液:石油エーテル中80%EtOAc)、反応混合物を減圧下で濃縮して、TFAを除去し、次いで、残留物をヘキサンで洗浄して不純物を除去した。このようにして得られた濃厚で液体の茶色がかった残留物を、酢酸エチル(2×20容量)に溶解させ、次いで、飽和NaHCO₃水溶液(20容量)を使用して中和し、ブライン溶液(20容量)で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粘着性でゴム性の茶色がかった塊として、PRX-P6-001〜PRX-P6-007を含めて、ジペプチドが連結されたプロドラッグを得た。本実施例に関して、Rとは、記載の化合物PRX-P6-001〜PRX-P6-007に対する原子を示す。

【0315】

(実施例31)
PRX-P6-001
N-(グリシル-グリシル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(2-(2-アミノアセタミド)-N-エチル-N-(3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)アセタミドとしても知られている)

【0316】

【化42】

【0317】

PRX-002(-)異性体、(500mg)とBoc-グリシン(820mg)とを用いる上の実施例30に記載の一般手順を使用することによりオフホワイトの固形物として生成物(PRX-P6-001)を得た(450mg、60%収率)。

【0318】

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.03 (s, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 5H), 4.71 (s, 1H), 4.23 - 3.97 (m, 3H), 3.49 - 3.19 (m, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.58 - 2.41(m, 2H ), 1.81 (m, 4H), 1.54 - 1.50 (m,3H), 1.26 (s, J = 5.6 Hz, 3H)
[M+H]⁺ = 330.50

【0319】

(実施例32)
PRX-P6-002
N-(バニル-D-バニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン((S)-2-アミノ-N-{(R)-1-[エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-カルバモイル]-2-メチル-プロピル}-3-メチル-ブチルアミドとしても知られている)

【0320】

【化43】

【0321】

PRX-002(-)異性体、(500mg)とBoc-D-バリン(269mg)とBoc-L-バリン(353mg)とを用いる上の実施例30に記載の一般手順を使用することによりオフホワイトの固形物として生成物(PRX-P6-002)を得た(337mg、35%収率)。

【0322】

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 5H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 4.85 - 4.77 (m, 3H), 4.31 - 4.28 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.06 - 4.01 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.13 - 3.09 (m, 1H), 2.72 (s, 1H), 1.95 - 1.92 (J = 10.8 Hz, 1H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.25 - 1.22 (dd, J = 1.2 Hz & 10.4 Hz, 2H), 1.19 - 1.12 (m, 2H), 1.01 (s, 3H), 0.82 (d, 6H), 0.72 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
[M+H]⁺ = 414.2

【0323】

(実施例33)
PRX-P6-003
N-(グリシル-アラニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン((S)-2-(2-アミノ-アセチルアミノ)-N-エチル-N-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-プロピオンアミドとしても知られている)

【0324】

【化44】

【0325】

PRX-002(-)異性体、(500mg)とBoc-L-アラニン(269mg)とBoc-グリシン(292mg)とを用いる上の実施例30に記載の一般手順を使用することにより淡黄色液体として生成物(PRX-P6-003)を得た(344mg、44%収率)。

【0326】

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.92 (t, 2H), 7.70 (d, J = 5.8 Hz,1H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 4.97 - 4.89 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.12 - 4.11 (m, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 1H), 3.59 - 3.57 (m, 1H), 3.43 - 3.39 (m, 1H), 3.36 - 3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 3.03 - 3.01 (d, J = 6 Hz, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.57 - 2.42 (m, 2H), 1.30 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.03 (s, J = 5.6 Hz, 3H)
[M+H]⁺ 344.47, 実測値344.1

【0327】

(実施例34)PRX-P6-004
N-(バリル-バリル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン((S)-2-アミノ-N-{(S)-1-[N-エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-カルバモイル]-2-メチル-プロピル}-3-メチル-ブチルアミドとしても知られている)

【0328】

【化45】

【0329】

PRX-002(-)異性体、(500mg)とBoc-L-バリン(987mg)とを用いる上の実施例30に記載の一般手順を使用することによりオフホワイトの固形物として生成物(PRX-P6-004)を得た(386mg、40%収率)。

【0330】

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 4H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 4.85 - 4.77 (m, 3H), 4.31 - 4.28 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.13 - 3.09 (m, 1H), 2.72 (s, 1H), 1.95 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.25 (dd, J = 1.2 Hz & 10.4 Hz, 2H), 1.19 - 1.12 (m, 2H), 1.01 (s, 3H), 0.82 (d, 6H), 0.72 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
[M+H]⁺ = 414.2

【0331】

(実施例35)
PRX-P6-005
N-(フェニルアラニル-フェニルアラニル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン((S)-2-アミノ-N-{(S)-1-[N-エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-カルバモイル]-2-フェニル-エチル}-3-フェニル-プロピオンアミドとしても知られている)

【0332】

【化46】

【0333】

PRX-002(-)異性体、(0.7g)とBoc-L-フェニルアラニン(1.643g)とを用いる上の実施例30に記載の一般手順を使用することにより黄色液体として生成物(PRX-P6-005)を得た(0.594g、36%収率)。

【0334】

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.90 - 7.83 (m, 3H), 7.33 - 7.27 (m, 4H), 7.24 - 7.10 (m, 11H), 5.17 - 5.00 (m, 1H), 4.76 - 4.37 (m, 1H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 2.90 - 2.78 (m, 2H), 2.74 - 2.50 (m, 2H), 2.45 - 2.30 (m, 1H),1.56 - 1.42 (m, 2H), 1.32 - 1.18 - 1.16 (m, 2H), 1.15 (s, J = 5.7 Hz, 3H), 0.85 - 0.77 (m,1H)
[M+H]⁺ = 510.3

【0335】

(実施例36)
PRX-P6-006
N-(アラニル-グリシル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン((S)-2-アミノ-N-{[N-エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-カルバモイル]-メチル}-プロピオンアミドとしても知られている)

【0336】

【化47】

【0337】

PRX-002(-)異性体、(500mg)とBoc-L-アラニン(283mg)とBoc-グリシン(488mg)とを用いる上の実施例30に記載の一般手順を使用することにより黄色液体として生成物(PRX-P6-006)を得た(305mg、38%収率)。

【0338】

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.07 - 8.05 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 3H), 7.27 - 7.21 (m, 3H), 4.71 (s, 1H), 4.20 - 3.91 (m, 4H), 3.66 (s, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.81 - 2.75 (m, 1H), 2.57 - 2.42 (m, 1H), 2.22 - 2.01 (m, 2H), 1.82 - 1.64 (m, 2H), 1.39 - 1.30 (m, 1H), 1.28 - 1.10 (m, 6H)
[M+H]⁺ = 344.2

【0339】

(実施例37)
PRX-P6-011
N-(バリル-バリル)-(+)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン((S)-2-アミノ-N-{(S)-1-[N-エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-カルバモイル]-2-メチル-プロピル}-3-メチル-ブチルアミドとしても知られている)

【0340】

【化48】

【0341】

PRX-002(+)異性体、(4g)とBoc-L-バリン(7.9g)とを用いる上の実施例30に記載の一般手順を使用することにより、無色半固形体として生成物(PRX-P6-011)を得た(3g、39%収率)。

【0342】

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 4H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 4.85 - 4.77 (m, 3H), 4.31 - 4.28 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.13 - 3.09 (m, 1H), 2.72 (s, 1H), 1.95 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.25 (dd, J = 1.2 Hz & 10.4 Hz, 2H), 1.19 - 1.12 (m, 2H), 1.01 (s, 3H), 0.82 (d, 6H), 0.72 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
[M+H]⁺ = 414.2

【0343】

(実施例38)
PRX-P6-007
N-(N6-リジル-リジル)-(-)-N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン((S)-2,6-ジアミノ-ヘキサン酸{(S)-5-アミノ-5-[エチル-(3-フェニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-カルバモイル]-ペンチル}-アミドとしても知られている)

【0344】

【化49】

【0345】

【化50】

【0346】

工程1:DMF(7mL)中にBoc-Lys(Z)-OH(1.27g)を含む溶液にHATU(1.6g)、Et₃N(0.65mL)を加えた。20分間撹拌後、DMF(3mL)中のPRX-002(-)異性体(0.6g)を滴下導入し、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応終了後(TLC溶離液:石油エーテル中40%EtOAc)、反応物を氷冷水(150mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×70mL)で抽出した。合わせた有機層を、3%クエン酸溶液(2×50mL)、飽和NaHCO₃溶液(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、中間体I-13を得た。

【0347】

工程2:メタノール(50mL)中にI-13(1.3g)を含む溶液に、10%Pd/C(1.3g、100%w/w)を加え、混合物をParrシェーカー中でH₂(60psi)中で8時間維持した。反応終了後(TLC溶離液:DCM中10%MeOH)、反応混合物をセライトベッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、濃厚で淡黄色の液体として中間体I-14を得た。

【0348】

工程3:DMF(7mL)中にBoc-Lys(Z)-OH(0.87g)を含む溶液にHATU(1.09g)、Et₃N(0.6mL)を加えた。20分間撹拌後、DMF(3mL)中にI-14(0.85g)を含む溶液を滴下導入し、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応終了後(TLC溶離液:石油エーテル中40%EtOAc)、反応物を氷冷水(150mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×70mL)で抽出した。合わせた有機層を、3%クエン酸溶液(2×50mL)、飽和NaHCO₃溶液(2×50mL)及びブライン溶液(50mL)で洗浄した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、中間体I-15を得た。

【0349】

工程4:DCM(15mL)中にI-15(1.5g)を含む溶液に、TFA(20mL)を0〜5℃で滴下添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応終了後(TLC溶離液:DCM中10%MeOH)、TFAを除去するために反応混合物を減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物を不純物を除去するためにヘキサンで洗浄し、濃厚で液体の茶色がかった塊を得たが、これを酢酸エチル(50mL)に更に溶解させ、飽和NaHCO₃水用液(30mL)を使用して中和し、ブライン溶液(30mL)で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粘着性でゴム性の茶色がかった塊として、中間体I-16を得た。

【0350】

工程5:メタノール(50mL)中にI-16(0.78g)を含む溶液に、10%Pd/C(0.78g、100%w/w)を加え、混合物をParrシェーカー中で60psiのH₂圧力下で8時間維持した。反応終了後(TLC溶離液:DCM中10%MeOH)、混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、分取HPLCを使用することにより精製して、濃厚で淡黄色の液体として生成物(PRX-P6-007)を得た(0.4g、30%収率)。

【0351】

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 8.49 (s, 1H) 7.78 - 7.65 (m, 1H), 7.35 - 7.17 (m, 5H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 3.45 - 3.25 (m, 3H), 3.20 - 3.12 (m, 6H), 2.52 - 2.45 (m, 3H), 2.35 - 2.31 (m, 4H), 1.87 - 1.20 (m, 18H), 1.01 (s, 3H)
[M+H]⁺ = 472.30

【0352】

(実施例39)
N-エチル-3-フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンのコンジュゲートの薬物動態(PK)プロファイル
PRX-002(-)異性体又は(+)異性体のプロドラッグに関するPK結果をここに示す。プロドラッグの全ての用量に関して、雄Sprague-Dawley(MSD)ラットにおいて、経口試験についてはPRX-002(-)又は(+)を5mg/kgと同等になるように、静脈内試験についてはPRX-002(-)又は(+)を2mg/kgと同等になるように、投与した。一部の試験では、最大で10又は15mg/kgまでの高めの用量[ここでもPRX-002(-)と同等になるように]を使用した(特定されている通り)。製剤の調製、用量投与及び試料採取の時間については以下の通りである。

【0353】

経口製剤の調製:被試験物質を秤量し[プロドラッグに対して5mg等価用量のPRX-002]、目盛管に移した。次いで、Tween80 10μLを添加し、被試験物質が完全に混合するまでボルテックス混合した。次いで、均質な懸濁液が得られるまで、連続してボルテックス混合しながら0.5%(w/v)カルボキシメチルセルロース水溶液の少容量を滴下添加した。次いで、最終強度を0.5mg/mLとして0.5%(w/v)カルボキシメチルセルロース水を使用して最終容量を10mLとした。得られた製剤は均質な懸濁液であることが見い出された。このような製剤については、動物への投与前に新たに調製した。

【0354】

経口用量の投与:8〜10週齢のオスの成熟Sprague-Dawleyラットを試験に使用した。用量5mg/kg体重で投与容量10mL/kg体重で経口経路により、飢餓動物に被試験物質を投与した。下の表に記載の通り、投与後続く24時間の間、弱いイソフルラン麻酔下で、キャピラリーチューブを使用して眼窩後方穿刺法によって、抗凝固剤(K₂EDTA-2mg/mL血液)を含有する予め標識しておいたチューブへと、血液検体を採取した。複数時点での血液サンプリングについては、右眼及び左眼を血液採取に交互に使用した。採取血液検体を、4000rpm、4℃で10分間遠心分離し、血漿を分離し、分析するまで-80℃に保存した。

【0355】

血液は、Table 39.1(経口)(表2)に概説した通りに採取した。

【0356】

【表2】

【0357】

IV製剤の調製:被試験物質を秤量し[2mg/kgのPRX-002用量に同等である]、目盛管に移した。次いで、PEG400(v/v)500μLを添加し、被試験物質が完全に溶解するまで十分にボルテックス混合した。次いで、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPβCD、50%w/v)1500μLを添加し、十分にボルテックス混合した。次いで、最終製剤強度を0.4mg/mLとして注射用滅菌水(SWFI、v/v)で最終容量を5000μLとした。得られた製剤は透明溶液であることが見い出された。このような製剤については、動物への投与前に新たに調製した。

【0358】

IV用量の投与:8〜10週齢のオスの成熟Sprague-Dawleyラットを試験に使用した。用量2mg/kg体重で投与容量5.0mL/kg体重で静脈内ボーラス経路により、動物に被試験物質を投与した。下の表に記載の通り、投与後続く24時間の間、弱いイソフルラン麻酔下で、キャピラリーチューブを使用して眼窩後方穿刺法によって、抗凝固剤(K₂EDTA-2mg/mL血液)を含有する予め標識しておいたチューブへと、血液検体を採取した。複数時点での血液サンプリングについては、右眼及び左眼を血液採取に交互に使用した。採取血液検体を、4000rpm、4℃で10分間遠心分離し、血漿を分離し、分析するまで-80℃に保存した。

【0359】

血液は、Table 39.2(IV)(表3) に概説した通りに採取した。

【0360】

【表3】

【0361】

PRX-P4-003向けのより高用量経口製剤及び用量の投与[PRX-002(-)の10mg/kg用量等価]
製剤の調製:被試験物質PRX-P4-003を秤量し、目盛管に移した。次いで、Tween80 12.42μLを添加し、被試験物質が完全に混合するまでボルテックス混合した。次いで、均質な懸濁液が得られるまで、連続してボルテックス混合しながら0.5%(w/v)カルボキシメチルセルロース水溶液の少容量を滴下添加した。次いで、最終強度を1.0mgA/mLとして0.5%(w/v)カルボキシメチルセルロース水を使用して最終容量を12.42mLとした。得られた製剤は均質な懸濁液であることが見い出された。このような製剤については、動物への投与前に新たに調製した。

【0362】

用量の投与:8〜10週齢のオスの成熟Sprague-Dawleyラットを試験に使用した。用量10mg/kg体重で投与容量10mL/kg体重で経口経路により、飢餓動物にPRX-P4-003を投与した。下の表に記載の通り、投与後続く24時間の間、弱いイソフルラン麻酔下で、キャピラリーチューブを使用して眼窩後方穿刺法によって、抗凝固剤(K₂EDTA-2mg/mL血液)を含有する予め標識しておいたチューブへと、血液検体を採取した。複数時点での血液サンプリングについては、右眼及び左眼を血液採取に交互に使用した。採取血液検体を、4000rpm、4℃で10分間遠心分離し、血漿を分離し、分析するまで-80℃に保存した。

【0363】

PRX-P4-003向けのより高用量IV製剤及び投与[PRX-002(-)の10mg/kg用量等価]
製剤の調製[PRX-002(-)10mg/kgのPRX-P4-003用量等価]:被試験物質PRX-P4-003を秤量し、目盛管に移した。次いで、PEG400(v/v)600μLを添加し、被試験物質が完全に溶解するまで十分にボルテックス混合した。次いで、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPβCD、50%w/v)1.800mLを添加し、十分にボルテックス混合した。次いで、最終製剤強度を5.16mgA/mLとして注射用滅菌水(SWFI、v/v)で最終容量を3.600mLとした。得られた製剤はコロイド溶液であることが見い出された。このような製剤については、動物への投与前に新たに調製した。

【0364】

用量の投与:8〜10週齢のオスの成熟Sprague-Dawleyラットを試験に使用した。用量10mg/kg体重で投与容量5mL/kg体重で静脈内ボーラス経路により、動物にPRX-P4-003を投与した。下の表に記載の通り、投与後続く24時間の間、弱いイソフルラン麻酔下で、キャピラリーチューブを使用して眼窩後方穿刺法によって、抗凝固剤(K₂EDTA-2mg/mL血液)を含有する予め標識しておいたチューブへと、血液検体を採取した。複数時点での血液サンプリングについては、右眼及び左眼を血液採取に交互に使用した。採取血液検体を、4000rpm、4℃で10分間遠心分離し、血漿を分離し、分析するまで-80℃に保存した。

【0365】

PRX-P5-006向けのより高用量経口製剤及び用量の投与[PRX-002(-)の15mg/kg用量等価]
製剤の調製:被試験物質PRX-P5-006を秤量し、目盛管に移した。次いで、Tween80 10μLを添加し、被試験物質が完全に混合するまでボルテックス混合した。次いで、均質な懸濁液が得られるまで、連続してボルテックス混合しながら0.5%(w/v)カルボキシメチルセルロース水溶液の少容量を滴下添加した。次いで、最終強度を3.97mg/mLとして0.5%(w/v)カルボキシメチルセルロース水を使用して最終容量を10mLとした。得られた製剤は均質な懸濁液であることが見い出された。このような製剤については、動物への投与前に新たに調製した。

【0366】

用量の投与:8〜10週齢のオスの成熟Sprague-Dawleyラットを試験に使用した。用量15mg/kg体重で投与容量10mL/kg体重で経口経路により、飢餓動物にPRX-P5-006を投与した。下の表に記載の通り、投与後続く24時間の間、弱いイソフルラン麻酔下で、キャピラリーチューブを使用して眼窩後方穿刺法によって、抗凝固剤(K₂EDTA-2mg/mL血液)を含有する予め標識しておいたチューブへと、血液検体を採取した。複数時点での血液サンプリングについては、右眼及び左眼を血液採取に交互に使用した。採取血液検体を、4000rpm、4℃で10分間遠心分離し、血漿を分離し、分析するまで-80℃に保存した。

【0367】

PRX-P5-006向けのより高用量IV製剤及び用量の投与[PRX-002(-)の15mg/kg用量等価]
製剤の調製:被試験物質PRX-P5-006を秤量し、目盛管に移した。次いで、DMSO(v/v)500μLを添加し、被試験物質が完全に溶解するまで十分にボルテックス混合した。次いで、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPβCD、50%w/v)4000μLを添加し、十分にボルテックス混合した。次いで、PEG 400(v/v)2500μLを添加し、十分にボルテックス混合した。次いで、最終製剤強度を3.97mg/mLとして注射用滅菌水(SWFI、v/v)で最終容量を10000μLとした。得られた製剤は透明溶液であることが見い出された。このような製剤については、動物への投与前に新たに調製した。

【0368】

用量の投与:8〜10週齢のオスの成熟Sprague-Dawleyラットを試験に使用した。用量15mg/kg体重で投与容量10mL/kg体重で静脈内ボーラス経路により、動物にPRX-P5-006を投与した。下の表に記載の通り、投与後続く24時間の間、弱いイソフルラン麻酔下で、キャピラリーチューブを使用して眼窩後方穿刺法によって、抗凝固剤(K₂EDTA-2mg/mL血液)を含有する予め標識しておいたチューブへと、血液検体を採取した。複数時点での血液サンプリングについては、右眼及び左眼を血液採取に交互に使用した。採取血液検体を、4000rpm、4℃で10分間遠心分離し、血漿を分離し、分析するまで-80℃に保存した。

【0369】

PRX-P4-003の単回用量の経口による及び静脈内によるPK試験に関する1組の比較データをTable 39.3(表4)に示す。これに関して更なるデータを図1に提示する。

【0370】

【表4】

【0371】

図2は、雄Sprague-DawleyラットにおけるPRX-P4-003に関する経口による及びIVによる薬物動態を表すグラフである。グラフは、経口又はIV投与を介して結果として生じるPRX-002(-)異性体の血漿濃度に関する結果を表す。見れば分かるように、経口投与によれば、活性/親薬物(ここではPRX-002(-)異性体)に対して所望の血漿濃度がもたらされ、一方、IV投与によれば、プロドラッグ形態から活性形態へと転換されるPRX-P4-003のいずれかの最低量がもたらされる。結果がTable 39.4(表5)及びTable39.5(表6)に上に概説されている。

【0372】

【表5】

【0373】

【表6】

【0374】

図3は、PRX-P4-003(2mg/kg及び10mg/kg体重)、PRX-002(-)異性体(2mg/kg体重)のIVによるPK試験に関する比較データの結果を表す。見れば分かるように、プロドラッグPRX-P4-003はより高い用量10mg/kgであってもIV投与される場合、極めて限られた量の親PRX-002(-)が生じる。更なるデータをTable39.6(表7)〜Table 39.7(表8)にまとめる。

【0375】

【表7】

【0376】

【表8】

【0377】

図4は、血漿中に存在する、結果として生じるPRX-P4-003又はPRX-P4-002(-)異性体の量に関して、PRX-P4-003の経口によるPK試験をPRX-P4-002(-)異性体と比較するグラフである。結果から分かるように、経口投与された場合、薬物(PRX-P4-003)のプロドラッグ形態は血漿中にほとんど存在しない。しかし、望ましい量の活性化合物(PRX-002(-)異性体)が血漿中に形成している。更なるデータをTable 39.8(表9)〜39.9(表10)に提示する。

【0378】

【表9】

【0379】

【表10】

【0380】

図5A及び図5BはPRX-P5-006の単回用量の経口による及び静脈内によるPK試験について、比較データを示す。プロドラッグがIV投与された場合、インタクトのPRX-P5-006レベルは更により高いことが観察された。データをTable 39.10(表11)に示す。更なるデータをTable 39.11(表12)〜Table 39.12(表13)に示す。

【0381】

【表11】

【0382】

【表12】

【0383】

【表13】

【0384】

図6Aは、雄Sprague-DawleyラットにおけるPRX-P5-006に関する経口による薬物動態及びIVによる薬物動態の比較を表すグラフである。図6Bは、図6Aに表された、結果として生じる活性物質の血漿中の量に関するIVによる薬物動態の拡大図を示す。PRX-P5-006化合物について血漿中に見られる活性化合物の経時的な量がグラフに表される。データは以下Table 39.13(表14)に示してある。更なるデータをTable 39.14(表15)〜Table 39.17(表18)に示す。

【0385】

【表14】

【0386】

【表15】

【0387】

【表16】

【0388】

【表17】

【0389】

【表18】

【0390】

図7A及び図7Bは、雄Sprague-DawleyラットにおけるPRX-P5-011に関するIVによる薬物動態を表すグラフを示す。PRX-P5-011とPRX-P5-006の間の唯一の違いは、前者は正の異性体PRX-002(+)を有する一方で、後者はPRX-002(-)を有するということであるかもしれないが、経口血漿プロファイルは著明に異なる。経口投与後、活性化合物PRX-002(+)は血漿中に検出されなかった。結果を上記のtable 39.18(表19)から39.21(表22)にまとめる。

【0391】

【表19】

【0392】

【表20】

【0393】

【表21】

【0394】

【表22】

【0395】

図8Aは、雄Sprague-DawleyラットにおけるPRX-P6-011に関するIVによる薬物動態を表すグラフである。図8Bは、PRX-P6-011、PRX-002(+)からなる[直接投与後のPRX-002(-)のレベルと比較した]、より近接した可視化したグラフ(8Aより)である。結果をtable 39.22(表23)〜table 39.25(表26)にまとめる。

【0396】

Table 39.22〜Table 39.25には、PRX-P6-011、PRX-P1-006、PRX-002(+)の平均血漿PKパラメーターを含めて、PRX-P6-011及びPRX-002(+)に関する経口による薬物動態試験の比較結果が提供されている。

【0397】

【表23】

【0398】

【表24】

【0399】

【表25】

【0400】

【表26】

【0401】

図9A、図9B、及び図9Cには、経口で5mg/kg又は静脈内で2mg/kgの用量でラットに投与されたPRX-002(+)のグラフが示されている。Table 39.26(表27)及びTable 39.27(表28)に詳細な経口によるPKパラメーター及びIVによるPKパラメーターが示されている。

【0402】

【表27】

【0403】

【表28】

【0404】

図10A、図10B、及び図10Cには、経口で5mg/kg又は静脈内で2mg/kgの用量でラットに投与されたPRX-002(-)のグラフが示されている。Table 39.28(表29)及びTable 39.29(表30)には、詳細な経口による/IVによるPKパラメーターが示されている。

【0405】

【表29】

【0406】

【表30】

【0407】

フェンカンファミンの血漿濃度を、経時的にLC-MS/MSにより測定した。TABLE 39.30(表31)及び図1〜図10には、様々なフェンカンファミンプロドラッグによって得られた様々なPK曲線が、非コンジュゲート化形態と比較して示されてあり、具体的薬物動態パラメーターのデータを上記の表に及び記載の図面に提示する。プロドラッグからのフェンカンファミンの放出は、フェンカンファミンに結合された脂肪酸リンカーの鎖長によって変動した。プロドラッグから放出されたフェンカンファミンの量の変化を、曲線下面積により評価し、非コンジュゲート化フェンカンファミンと比較した。

【0408】

種々のプロドラッグ組成物によって、等モル用量で投与された場合に、非コンジュゲート化フェンカンファミンと比較して延長されたT_maxを提供するのに十分な量が意外にももたらされた。プロドラッグ組成物は、等モル用量で経口投与された場合、非コンジュゲート化フェンカンファミンと比較して、放出されたフェンカンファミンの血漿中濃度で評価して、延長された又は制御された放出プロファイルを示した。しかし、化合物の全てが全ての又は類似のそのような特性を示したわけではない。

【0409】

一部の実施形態では、プロドラッグから放出されたフェンカンファミンの血漿濃度は、経口投与後、よりゆっくりと及びより長期間にわたって増大する結果、非コンジュゲート化フェンカンファミンと比べた場合に、放出フェンカンファミンのピーク血漿中濃度の遅れ及びより長い作用期間がもたらされる。

【0410】

加えて、上の実施形態の一部により示されている通り、異性体の形態によってまた、薬物動態プロファイルが予想外にも変化する。

【0411】

したがって、本発明の薬物と会合しているブロッキング部分のタイプ(例えば、脂肪酸又はアミノ酸等)、及び使用したフェンカンファミンの特定の異性体それぞれが様々な特性をもたらし、本薬物を提供することとなった。

【0412】

種々の化合物に対するMSDラットにおける経口及びIVのin vivoデータの概要が以下Table 39.30(表31)に示されているが、これには、代替の候補プロドラッグは所望の特性を有していなかったか又は異なった特性を有していたことも示されている。特段に記載がない限り、全てのプロドラッグについては、経口では5mg/kg及びIVでは2mg/kgの用量を使用して試験を行った[PRX-002(-)に等価である]。製剤及び投与手順についてはPKセクションの開始において記載の通りである。

【0413】

【表31】

【0414】

(実施例40)
経口による及び静脈内による薬物動態的(運動)活性
(実施例40A)
経口投与によるPRX-P4-003に対する薬物動態的応答(自発運動活性)
雄Sprague-Dawley(SD)を、制御条件下で3集団で収容した。水及び飼料は自由に摂取できるようにした。ラットは、行動試験の前はこのような条件下で1週間飼育した。試験当日、ラットは、試験化合物の投与前に少なくとも30分間、試験室へ馴致させた。ラットは無作為に4群へ割り当てた。

【0415】

ビヒクルは0.1%Tween-80及び0.5%カルボキシメチルセルロースとし、これらにPRX-P4-003のそれぞれの量を加えて透明な溶液を得た。

【0416】

動物は、自発運動活性(sLMA)試験の60分前に、ビヒクル（Veh）又は3種類の用量のPRX-P4-003[活性化合物PRX-002(-)の1mg/kg、5mg/kg又は10mg/kg等価用量]をp.o.投与した。

【0417】

ラットを、60分のsLMAビデオ記録のために試験チャンバーの中央に置いた。60分の自発運動活性をビデオ記録し、Animal Behavior Video Tracking Analysis System(Ji Liang Software Technology Co., Ltd.社、Shanghai、中国)を使用してオフライン解析を行った。運動活性について15分毎の総走行距離(cm)及び時間(秒)が図11A及び図11Bに提示されている。

【0418】

図11A及び図11Bに見られるように、PRX-P4-003は経口投与した場合、sLMAにおいて用量依存性の上昇を示した。

【0419】

(実施例40B)
静脈内投与によるPRX-P4-003に対する薬物動態的応答(自発運動活性)
雄SDラットは、sLMA試験の直前に、PRX-002(-)(2mg/kg)及びプロドラッグPRX-P4-003[25.8mg/kg、PRX-002(-)の10mg/kgに等価]、並びにビヒクルを静脈内投与した。

【0420】

ビヒクルは、PEG 400 10%(v/v)+ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン水(50%w/v) 30%(v/v)+注射用滅菌水(SWFI)60%(v/v):1ml/kg容量とした。

【0421】

PRX-P4-003溶液は、25.8mg/ml PRX-P4-003(25.8mg/kg:10mg/ml活性薬物に等価、i.v.、1ml/kgでの容量)とした。PRX-P4-003 42.3mgをビヒクル1.639mlに加え、室温で30分間ボルテックス混合して、均質な懸濁液を得たが、懸濁液は投与中連続的に撹拌した。

【0422】

PRX-P4-002(-)溶液は、2mg/ml PRX-P4-002(-)とした(2mg/kg、i.v.、1ml/kgでの容量)。PRX-002(-)4.5mgをビヒクル2.25mlに加え、室温で30分間ボルテックス混合して透明な溶液を得たが、溶液は投与中連続的に撹拌した。

【0423】

ラットを、90分のsLMAビデオ記録のために試験チャンバーの中央に置いた。(n=3/群)。

【0424】

運動活性について15分毎の総走行距離(cm)及び時間(秒)が図12A及び図12Bに提示されている。本開示と一致して、静脈内PRX-002(-)によってsLMAは有意に上昇しているが、プロドラッグPRX-P4-003では、静脈内に投与された場合でも、ビヒクルと比較してsLMAにおいて上昇は示されなかった(活性物質の5倍用量等価であっても)。

【0425】

実施例40A及び実施例40Bの結果の比較において分かるように、プロドラッグPRX-P4-003は静脈内よりも経口投与された場合、sLMA活性のレベルが高いという結果となった。実際、プロドラッグの経口投与に続いて走行距離及び運動時間の双方が上昇する一方(図11A及び図11B)、静脈内投与では事実上変化はないという結果となった(有効成分それ自身(PRX-002(-))の投与と比較して)。したがって、活性薬物のアベイラビリティ及び対象への影響は、プロドラッグのその投与経路に応じて異なる。

【0426】

本開示は、図面及び先の説明に詳細に図示され説明されているが、そのような図示及び説明は、実例的で例示的なもので、限定的ではないと考えられるべきである。本開示は、開示された実施形態に限定されない。開示された実施形態への他の変更は、図面、開示内容、及び添付した請求項に関する研究から、請求項に記載された本開示を実施する上で、当業者によって理解されかつ達成し得るものである。

【0427】

本明細書で引用した全ての文献は、全体として、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる刊行物及び特許又は特許出願が本明細書に含まれる開示と矛盾する限りにおいて、本明細書はいかなるそのような矛盾材料にも取って代わり及び/又は優先することが意図される。

【0428】

他に定めがない限り、全ての用語(技術的及び科学的な用語を含む)はそれらの通常の及び当業者にとって慣習的な意味が与えられ、且つ本明細書に明白にそのように定められない限り、特別な或いはカスタマイズされた意味に限定されない。ここで留意されるべきことは、本開示のある特定の特徴又は態様を記載する場合の、特定の用語の使用は、その用語が関連付けられる開示の特性又は態様の特定の任意の特徴を含むように、その用語が本明細書において限定的に再定義されることを意味するものと取られるべきではないことである。

【0429】

値の範囲が設けられている場合、ここで理解されることは、上限及び下限、及びその範囲の上限と下限との間に入っているそれぞれの値が実施形態の範囲内に包含されることである。

【0430】

本出願において使用される用語や語句、及びその変形は、特に添付の請求の範囲においては、明白に述べない限り、制限とは対照的にオープンエンドであると解釈されるべきである。前述の実施例として、「含む(including)」という用語は「限定されないが、〜を含む」「含むが、それには限定されない」等を意味するものと読まれるべきである。本明細書で使用される用語「含む(comprising)」は「含む(including)」、「含有する(containing)」、又は「によって特徴付けられる」と同義であって包括的又はオープンエンドであり、追加の、述べられていない要素又は方法工程を除外しない。「有する」という用語は「少なくとも有する」として解釈されるべきである。「含む(include)」という用語は「含むが、これには限定されない」と解釈されるべきである。「実施例」という用語は、検討されている事項の例示的な事例を提供するのに用いられ、その事項の網羅的な又は限定するリストではない。「知られている」「通常の」「標準の」などの形容詞、及び類似の意味の用語は、記載されている事項を所与の期間に又は所与の時間時点で利用可能な事項に限定していると見なされるべきではなく、代わりに、現在又は未来の任意の時間に利用可能な又は公知である可能性がある、知られている、通常の、又は標準的な技術を包含すると読まれるべきである。そして、「好ましくは」「好ましい」「所望の」又は、「望ましい」及び類似の意味の用語の使用は、本開示の構造又は機能に取ってある特定の特徴が決定的、必須、又は更に重要であることを意味するものと理解されるべきではなく、それに代えて、本開示の特定の一実施形態において利用されても利用されなくてもよい代わりの又は追加の特徴を単に強調することが意図されている。同様に、接続詞「及び」を用いて関連付けられている事項のグループが、それらの事項のうちの一つひとつがグループ化されて存在することを必要とするように読まれるべきではなく、むしろ、明示的に別段の定めがある場合を除いて、「及び/又は」と読まれるべきである。同様に、接続詞「又は」を用いて関連付けられている事項のグループは、そのグループ内での相互排他性を必要とするものと読まれるべきではなく、むしろ、やはり、明示的に別段の定めがある場合を除いて、「及び/又は」と読
まれるべきである。

【0431】

実質的に複数及び/又は単数の用語の本明細書における使用に関して、当業者は、文脈及び/又は適用に対して適切であるように、複数から単数へと及び/又は単数から複数へと変換することができる。様々な単数の/複数の入替えは、明確化のために本明細書において明記することができる。不定冠詞「1つの(a又はan)」は、複数を除外しない。ある特定の手段について相互に異なる従属請求項で記載されているという単なる事実は、それらの手段の組合せは有利に使用することができないということを示すものではない。請求項におけるいかなる参照符号も権利範囲の制限として解釈されるべきでない。

【0432】

当業者によって更に理解されることは、導入された請求項の記載のうち特定の数が意図される場合、そのような意図は請求項に明確に記載され、そのような記載がない場合そのような意図は存在しないということである。例えば、理解に対する助けとして、以下の添付の請求の範囲は、「少なくとも1つの」及び「1つ又は複数の」という請求項の記載を導入する導入フレーズの使用を含んでいてよい。しかし、そのような句の使用は、同じ請求項が「1つ又は複数の」或いは「少なくとも1つの」という導入句及び「a」や「an」といった不定冠詞を含む場合でさえも、不定冠詞「a」又は「an」による請求項記載の導入が、そのような導入請求項記載を含む任意の特定の請求項を、ただ1つのそのような記載を含む実施形態だけに限定することを意味するものと解釈されるべきではない(例えば、「a」及び/又は「an」は、通常は、「少なくとも1つの」又は「1つ又は複数の」を意味するものと解釈されるべきである)。同じことが、請求項記載を導入するのに使用される定冠詞の使用についても当てはまる。加えて、導入請求項記載の特定の数が明示的に記載されている場合でさえも、そのような記載が、通常は、少なくとも記載される数を意味するものと解釈されるべきであることも当業者は理解するであろう(例えば、他の修飾語句を伴わない「2つの記載」という記載だけで、通常は、少なくとも2つの記載、又は2つ以上の記載を意味する)。更に、「A、B、及びCのうちの少なくとも1つ等」に類似した慣用句が使用される場合、一般にそのような構造は、当業者が当該慣用句を理解するはずの意味において意図されるものである(例えば、「A、B、及びCのうちの少なくとも1つを有するシステム」は、それだけに限らないが、Aのみ、Bのみ、Cのみ、AとB、AとC、BとC、かつ/又はA、B、Cを有するシステムを含むはずである)。「A、B、及びCのうちの少なくとも1つ等」に類似した慣用句が使用される場合、一般にそのような構造は、当業者が当該慣用句を理解するはずの意味において意図されるものである(例えば、「A、B、及びCのうちの少なくとも1つを有するシステム」は、それだけに限らないが、Aのみ、Bのみ、Cのみ、AとB、AとC、BとC、かつ/又はA、B、Cを有するシステムを含むはずである)。更に、2つ以上の択一的項目を提示する
事実上あらゆる選言的な語及び/又は句は、本明細書においてであれ、特許請求の範囲においてであれ、図面においてであれ、それらの項目のうちの1つ、それらの項目のうちのどちらか、又はそれらの項目の両方を含む可能性を企図するものと理解すべきであることも当業者には理解されるであろう。例えば、「A又はB」という句は、「A」若しくは「B」又は「A及びB」の可能性を含むものと理解されるであろう。

【0433】

本明細書で使用した成分、反応条件及びその他の量を表現する全ての数は、全ての場合に「約」という用語により修飾されると理解すべきである。したがって、反対のことが示されていない限り、本明細書に記載された数値パラメーターは、得ようと求める望ましい特性に応じて変動できる近似である。少なくとも、また、本出願に基づく優先権を主張するあらゆる出願において特許請求項の範囲に均等論の適用を制限する試みとしてではなく、各数値パラメーターは有効数字の数及び通常の概数化法に照らして解釈すべきである。

【0434】

更に、前記について、本発明を明確化かつ理解するために、多少とも詳細な図示及び実施例において説明したが、ある特定の変更及び修正がなしうることは当業者にとって明白なことである。したがって、説明及び実施例は、本開示の範囲を本明細書に記載の特定の実施形態及び実施例に限定するものと解釈されるものではなく、むしろ、本開示の真の範囲及び趣旨を伴う全ての改変形態及び代替形態を含むものである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図6A】

【図6B】

【図7A】

【図7B】

【図8A】

【図8B】

【図9A】

【図9B】

【図9C】

【図10A】

【図10B】

【図10C】

【図11A】

【図11B】

【図12A】

【図12B】