特許 6983273 リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6983273

(24)【登録日】2021年11月25日

(45)【発行日】2021年12月17日

(54)【発明の名称】リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20211206BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20211206BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20211206BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20211206BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20211206BHJP

   A61K 31/53 20060101ALI20211206BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20211206BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20211206BHJP

   C07D 403/14 20060101ALI20211206BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20211206BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/14CSP

   A61K31/4439

   A61K31/4545

   A61K31/501

   A61K31/506

   A61K31/53

   A61P35/00

   A61P43/00 111

   C07D403/14

   C07D471/04 101

【請求項の数】14

【全頁数】178

(21)【出願番号】特願2020-72573(P2020-72573)

(22)【出願日】2020年4月14日

(62)【分割の表示】特願2017-512320(P2017-512320)の分割

【原出願日】2015年9月3日

(65)【公開番号】特開2020-125321(P2020-125321A)

(43)【公開日】2020年8月20日

【審査請求日】2020年5月12日

(31)【優先権主張番号】62/046,842

(32)【優先日】2014年9月5日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】516114754

【氏名又は名称】セルジーン クオンティセル リサーチ，インク．

(74)【代理人】

【識別番号】100123788

【弁理士】

【氏名又は名称】宮崎 昭夫

(74)【代理人】

【識別番号】100127454

【弁理士】

【氏名又は名称】緒方 雅昭

(72)【発明者】

【氏名】チェン，ヤング，ケイ．

(72)【発明者】

【氏名】カノウニ，トウフィケ

(72)【発明者】

【氏名】スタッフォード，ジェフリー，アラン

(72)【発明者】

【氏名】ヴィール，ジェイムス，マービン

【審査官】 安藤 倫世

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００８−５３６９５０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５２５３１１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特許第６４３０５１２（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 国際公開第２０１２／０１３７２７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１１−５２９４６８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５００２９４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５３２６７６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００５／０５８８７６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Hitchin, James R.; Blagg, Julian; Burke, Rosemary; Burns, Samantha; Cockerill, Mark J.; Fairweather,，Development and evaluation of selective, reversible LSD1 inhibitors derived from fragments，MedChemComm，2013年，4(11)，1513-1522

【文献】 Biochimica et Biophysica Acta，2014年05月21日，1839(12)，1416-1432

【文献】 C.G.WERMUTH編，『最新 創薬化学 上巻』，株式会社テクノミック，1998年08月15日，235-271頁，13章 等価置換に基づく分子の変換

【文献】 野崎正勝 等，創薬化学，第１版，株式会社化学同人，1995年，p.98-99

【文献】 Wustrow, David J.; Maynard, George D.; Yuan, Jun; Zhao, He; Mao, Jianmin; Guo, Qin; Kershaw, Mark; H，Aminopyrazine CB1 receptor inverse agonists，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2008年，18(11)，3376-3381

【文献】 Constable, Edwin C.; Housecroft, Catherine E.; Neuburger, Markkus; Reymann, Sebastien; Schaffner, Si，4-Substituted and 4,5-disubstituted 3,6-di(2-pyridyl)pyridazines: ligands for supramolecular assembl，European Journal of Organic Chemistry，2008年，(9)，1597-1607

【文献】 Doebelin, Christelle; Wagner, Patrick; Bihel, Frederic; Humbert, Nicolas; Kenfack, Cyril Assongo; Me，Fully regiocontrolled polyarylation of pyridine，Journal of Organic Chemistry，2014年，79(3)，908-918

【文献】 Mould, Daniel P.; McGonagle, Alison E.; Wiseman, Daniel H.; Williams, Emma L.; Jordan, Allan M.，Reversible Inhibitors of LSD1 as Therapeutic Agents in Acute Myeloid Leukemia: Clinical Significance，Medicinal Research Reviews，2015年，35(3)，586-618

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＶ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＸとＹは各々、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｆから独立して選択され、
Ｚは以下から選択され：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３は以下のいずれか一つであり：
（i）Ｘ^１がＮ、Ｘ^２がＣ−Ｒ^４、Ｘ^３がＣ−Ｒ^４；
（ii）Ｘ^１がＣ−Ｒ^４、Ｘ^２がＮ、Ｘ^３がＮ；
（iii）Ｘ^１がＣ−Ｒ^４、Ｘ^２がＮ、Ｘ^３がＣ−Ｒ^４；
（iv）Ｘ^１がＮ、Ｘ^２がＮ、Ｘ^３がＮ、
Ｒ^４は、水素であり、および、
Ｒは以下から選択される：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項2】

式（ＩＶ）は式（ＩＶｂ）である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

【請求項3】

式（ＩＶ）は式（ＩＶｄ）である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

【請求項4】

式（ＩＶ）は式（ＩＶｆ）である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

【請求項5】

式（ＩＶ）は式（ＩＶｇ）である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

【請求項6】

ＸはＣ−Ｈである、請求項１乃至５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項7】

ＸはＣ−Ｆである、請求項１乃至５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項8】

ＹはＣ−Ｈである、請求項１乃至５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項9】

ＹはＣ−Ｆである、請求項１乃至５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項10】

ＸはＣ−Ｈであり、ＹはＣ−Ｈである、請求項１乃至５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項11】

請求項１乃至１０のいずれか１つに記載されるとおりの式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項12】

請求項１乃至１０のいずれか１つに記載されるとおりの式（ＩＶ）の化合物にリジン特異的なデメチラーゼ１酵素を晒すことにより、リジン特異的なデメチラーゼ１活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節するインビトロ方法。

【請求項13】

患者の癌を処置するための薬物の製造における、請求項１乃至１０のいずれか１つに記載される化合物の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。

【請求項14】

前記癌は、急性骨髄性白血病、乳癌、前立腺癌である請求項１３に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

＜相互参照＞

【0002】

本出願は、２０１４年９月５日に出願された米国仮出願第６２／０４６，８４２号の利益を主張するものであり、該文献の内容はすべて参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0003】

癌および腫瘍疾患の有効な処置が当該技術分野で必要とされている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

本明細書では、置換された複素環誘導体化合物と当該化合物を含む医薬組成物が提供される。主題の化合物と組成物はリジン特異的なデメチラーゼ−１（ＬＳＤ−１）の阻害に役立つ。さらに、主題の化合物および組成物は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、および／または黒色腫などの癌の処置に有用である。本明細書に記載される複素環誘導体化合物は、ピラジン、４−アザインドール、４−アザインダゾール、ピリミジン、またはピラゾールなどの中心の複素環系に基づく。上記中心の複素環系は、４−シアノフェニル基とヘテロシクリル基でさらに置換される。

【課題を解決するための手段】

【0005】

１つの実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、

【0006】

【化1】

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式中、
ＸとＹは各々、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣＨ_３、またはＮから独立して選択され、
ＺはＣ−ＨまたはＮから選択され、
Ｒは、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、またはアラルキルオキシ選択され、
Ｗは−Ｌ−Ｇ、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｌはアルキレンであり、
Ｇは−Ｎ（Ｒ^１）_２、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、および、
Ｒ^１は水素またはアルキルである。

【0007】

１つの実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、

【0008】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＸとＹは各々、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣＨ_３、またはＮから独立して選択され、
Ｗは、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＣＨ_３、Ｃ−ＣＦ_３、Ｃ−ＯＣＨ_３、Ｃ−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、またはＮから選択され、
Ｚは−Ｇ、−ＣＨ_２−Ｇ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｇ、−Ｎ（Ｒ^１）−Ｇ、−Ｎ（Ｒ^１）−ＣＨ_２−Ｇ、−Ｏ−Ｇ、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｇ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）から選択され、
Ｇはカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ^１は水素またはアルキルであり、
Ｒ^２とＲ^３は、水素、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、あるいは、随意にＲ^２とＲ^３は結合してＮ結合ヘテロシクリル環系を形成し、
Ｒは、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、またはアラルキルオキシから選択される。

【0009】

１つの実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、

【0010】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＸとＹは各々、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣＨ_３、またはＮから独立して選択され、
Ｚは−Ｇ、−ＣＨ_２−Ｇ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｇ、−Ｎ（Ｒ^１）−Ｇ、−Ｎ（Ｒ^１）−ＣＨ_２−Ｇ、−Ｏ−Ｇ、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｇ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）から選択され、
Ｇはカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ^１は水素またはアルキルであり、
Ｒ^２とＲ^３は、水素、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、あるいは、随意にＲ^２とＲ^３は結合してＮ結合ヘテロシクリル環系を形成し、
Ｒは、アルコキシ、カルボシクリルアルキルオキシ、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、またはカルボシクリルアルキニルから選択される。

【0011】

１つの実施形態は、式（ＩＶ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、

【0012】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＸとＹは各々、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣＨ_３、またはＮから独立して選択され、
Ｚは−Ｇ、−ＣＨ_２−Ｇ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｇ、−Ｎ（Ｒ^１）−Ｇ、−Ｎ（Ｒ^１）−ＣＨ_２−Ｇ、−Ｏ−Ｇ、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｇ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）から選択され、
Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３は各々、ＮまたはＣ−Ｒ^４から独立して選択され、ただし、Ｘ^１、Ｘ^２、またはＸ^３の少なくとも１つがＮであるとし、
Ｇはカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ^１は水素またはアルキルであり、
Ｒ^２とＲ^３は、水素、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、あるいは、随意にＲ^２とＲ^３は結合してＮ結合ヘテロシクリル環系を形成し、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、またはＣ_１−Ｃ_３アルコキシであり、および、
Ｒはアリール、ヘテロアリール、アルキニル、またはシクロアルキルアルキニレンである。

【0013】

１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

【0014】

１つの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

【0015】

１つの実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

【0016】

１つの実施形態は、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

【0017】

１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物にリジン特異的なデメチラーゼ１酵素を晒すことにより、リジン特異的なデメチラーゼ１活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。

【0018】

１つの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物にリジン特異的なデメチラーゼ１酵素を晒すことにより、リジン特異的なデメチラーゼ１活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。

【0019】

１つの実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物にリジン特異的なデメチラーゼ１酵素を晒すことにより、リジン特異的なデメチラーゼ１活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。

【0020】

１つの実施形態は、式（ＩＶ）の化合物にリジン特異的なデメチラーゼ１酵素を晒すことにより、リジン特異的なデメチラーゼ１活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。

【0021】

１つの実施形態は、患者の癌を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む、方法を提供する。

【0022】

１つの実施形態は、患者の癌を処置する方法であって、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む、方法を提供する。

【0023】

１つの実施形態は、患者の癌を処置する方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む、方法を提供する。

【0024】

１つの実施形態は、患者の癌を処置する方法であって、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む、方法を提供する。

【0025】

＜参照による組み込み＞
本明細書で言及されるすべての出版物、特許、および特許出願は、あたかも個々の出版物、特許、または特許出願が参照により組み込まれるように具体的かつ個々に指示される程度に、参照により本明細書に組み込まれる。

【発明を実施するための形態】

【0026】

本明細書や添付の請求項で使用されるように、単数形「（ａ）、（ａｎ）、および（ｔｈｅ）」は、文脈で特段の定めのない限り、複数の指示物を含んでいる。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は複数のこうした薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に既知の同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲と範囲内の具体的な実施形態の組み合わせと下位の組み合わせがすべて包含されるように意図されている。数または数の範囲について言及するときの用語「約」は、言及される数または数の範囲が、実験的な可変性の範囲内の（または統計的実験誤差内の）概算であることを意味し、故に、数または数の範囲は明示された数または数の範囲の１％−１５％の間で変動することがある。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、または「有している（ｈａｖｉｎｇ）」または「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連語）は、他の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「〜からなる」または「〜から本質的になる」場合があることを除外することを意図したものではない。

【0027】

（定義）
本明細書と添付の請求項で使用されるように、別段の定めのない限り、以下の用語は下に示す意味を有する。

【0028】

「アミノ」は−ＮＨ_２ラジカルを指す。

【0029】

「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。

【0030】

「ニトロ」は−ＮＯ_２ラジカルを指す。

【0031】

「オキサ」は−Ｏ−ラジカルを指す。

【0032】

「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。

【0033】

「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。

【0034】

「イミノ」は＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。

【0035】

「オキシモ」は＝Ｎ−ＯＨラジカルを指す。

【0036】

「ヒドラジノ」は＝Ｎ−ＮＨ_２ラジカルを指す。

【0037】

「アルキル」は、炭素と水素の原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜１５の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_１５アルキル）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態において、アルキルは１〜１３の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_１３アルキル）を含む。特定の実施形態において、アルキルは１〜８の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜５の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜４の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_４アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜３の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_３アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜２の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_２アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１つの炭素原子（例えばＣ_１アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子（例えばＣ_５−Ｃ_１５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜８の炭素原子（例えばＣ_５−Ｃ_８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは２〜５の炭素原子（例えばＣ_２−Ｃ_５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは３〜５の炭素原子（例えばＣ_３−Ｃ_５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいは、ヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。

【0038】

「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、アルキルは上に定義されるようなアルキル鎖である。

【0039】

「アルケニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、および２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜４の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エテニル（すなわちビニル）、プロプ（ｐｒｏｐ）−１−エニル（すなわちアリル）、ブト（ｂｕｔ）−１−エニル、ペント（ｐｅｎｔ）−１−エニル、ペンタ（ｐｅｎｔａ）−１，４−ジエニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。

【0040】

「アルキニル」は、炭素原子と水素原子からなる、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含む、２〜１２の炭素原子を有する、直線または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２〜６の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２〜４の炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。

【0041】

「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、１〜１２の炭素原子、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎブチレンなどを有する、ラジカル基に分子の残りを結合する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合する。分子の残りおよびラジカル基に対するアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖における１つの炭素を介する、または鎖内の任意の２つの炭素を介するものであり得る。特定の実施形態において、アルキレンは１〜８の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜５の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜４の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_４アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜３の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_３アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜２の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_２アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１つの炭素原子（例えばＣ_１アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは５〜８の炭素原子（例えばＣ_５−Ｃ_８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ_２−Ｃ_５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは３〜５の炭素原子（例えばＣ_３−Ｃ_５アルキレン）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキレン鎖は、以下の置換基によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。

【0042】

「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、炭素と水素のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、および、２〜１２の炭素原子を有する、ラジカル基に分子の残りを結合する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、単結合により分子の残りに結合し、単結合によりラジカル基に結合する。ある実施形態では、アルキニレンは２〜８つの炭素原子（例えばＣ_２−Ｃ_８アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ_２−Ｃ_５アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜４の炭素原子（例えばＣ_２−Ｃ_４アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜３の炭素原子（例えばＣ_２−Ｃ_３アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２つの炭素原子（例えばＣ２アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは５〜８つの炭素原子（例えばＣ_５−Ｃ_８アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは３〜５つの炭素原子（例えばＣ_３−Ｃ_５アルキニレン）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニレン鎖は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。

【0043】

「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族単環式または多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、水素と、５から１８の炭素原子からの炭素のみを含み、環系の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、それはヒュッケル理論に従って環状の非局在化した（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基が得られる環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル」におけるものなど）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボサイクリ、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒ^ｂ−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｏ−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）；ここで、各Ｒ^ａは独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒ^ｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。

【0044】

「アラルキル」は、式−Ｒ^ｃ−アリールのラジカルを指し、Ｒ^ｃは例えばメチレン、エチレンなど上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。

【0045】

「アラルケニル」は、式−Ｒ^ｄ−アリールのラジカルを指し、Ｒ^ｄは上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように随意に置換される。

【0046】

「アラルキニル」は式−Ｒ^ｅ−アリールのラジカルを指し、Ｒ^ｅは上に定義されるアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。

【0047】

「アラルコキシ」は式−Ｏ−Ｒ^ｃ−アリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒ^ｃは例えばメチレン、エチレンなど上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。

【0048】

「カルボシクリル」は、炭素と水素の原子のみからなり、縮合した環系または架橋した環系を含み、３〜１５の炭素原子を有する、安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態において、カルボシクリルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは５〜７の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに結合する。カルボシクリルは、飽和（すなわち、単一のＣ−Ｃ結合のみを含む）または不飽和（すなわち、１以上の二重結合または三重結合を含む）であり得る。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式シクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式カルボシクリルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（つまり、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において具体的に他に明示されない限り、用語「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒ^ｂ−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｏ−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）；ここで、各Ｒ^ａは独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒ^ｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。

【0049】

「カルボシクリルアルキル」は、式−Ｒ^ｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒ^ｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。

【0050】

「カルボシクリルアルキニル」は、式−Ｒ^ｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒ^ｃは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アルキニレン鎖とカルボシクリルラジカルは上に定義されるように随意に置換される。

【0051】

「カルボシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ^ｃ−カルボシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒ^ｃは以下に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。

【0052】

本明細書で使用されるように、「カルボン酸生物学的等価体」とは、カルボン酸部分として同様の物理的、生物学的、および／または化学的な性質を示す官能基または部分を指す。カルボン酸生物学的等価体の例としては、限定されないが、以下が挙げられる。

【0053】

【化5】

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【0054】

「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。

【0055】

「フルオロアルキル」は、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなど、上に定義されるような１つ以上のフルオロラジカルによって置換される、上に定義されるようなアルキルラジカルを指す。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように随意に置換され得る。

【0056】

「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１２の炭素原子と１〜６のヘテロ原子を含む、安定した３〜１８員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、これは縮合または架橋した環系を含み得る。ヘテロシクリルラジカルにおけるヘテロ原子は随意に酸化されることもある。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和される。ヘテロシクリルは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合することもある。こうしたヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒ^ｂ−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｏ−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）；ここで、各Ｒ^ａは独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒ^ｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。

【0057】

「Ｎ−ヘテロシクリル」または「Ｎ結合（Ｎ−ａｔｔａｃｈｅｄ）ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの結合点はヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。こうしたＮ−ヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。

【0058】

「Ｃ−ヘテロシクリル」または「Ｃ結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルの結合点は、ヘテロシクリルラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。そのようなＣ−ヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、２−モルホリニル、２−または３−または４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、２−または３−ピロリジニルなどを含む。

【0059】

「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ^ｃ−ヘテロシクリルのラジカルを指し、Ｒ^ｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。

【0060】

「ヘテロシクリルアルコキシ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌａｌｋｏｘｙ）」は、式−Ｏ−Ｒ^ｃ−ヘテロシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒ^ｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。

【0061】

「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１７の炭素原子と１〜６のヘテロ原子を含む、３〜１８員の芳香環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書で使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和である、つまり、これは、ヒュッケル理論に従って環状の非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含んでいる。ヘテロアリールは、縮合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾジオキシニル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル（ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル（ｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、フロ（ｆｕｒｏ）［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、１，６−ナフチリジノニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｏｎｙｌ）、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、フェノキサジニル（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）、フタラジニル、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌ）、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ（ｐｙｒａｚｏｌｏ）［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド（ｐｙｒｉｄｏ）［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド（ｐｙｒｉｄｏ）［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒ^ｂ−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｏ−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）；ここで、各Ｒ^ａは独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒ^ｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めが無い限り非置換型である。

【0062】

「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点はヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。

【0063】

「Ｃ−ヘテロアリール」は、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点はヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。

【0064】

「ヘテロアリールアルキル」は式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。

【0065】

「ヘテロアリールアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。

【0066】

本明細書に記載される化合物は１つ以上の不斉中心を含むことがあり、したがって、絶対的な立体化学の観点から（Ｒ）または（Ｓ）として定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じさせることがある。別段の定めがない限り、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性形態が本開示によって企図されている。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、特段の明記のない限り、本開示はＥとＺの両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を含むことが意図されている。同様に、すべての起こり得る異性体、そのラセミ体や光学的に純粋な形態、およびすべての互変異性体も含まれるよう意図されている。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。「位置異性体」との用語は、ベンゼン環のまわりのオルト−、メタ−、およびパラ−異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。

【0067】

「互変異性体」とは、ある分子の１つの原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能である分子を指す。本明細書で示される化合物は、特定の実施形態において、互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む、様々な因子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例は、次のものを含む：

【0068】

【化6】

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【0069】

「随意の」または「随意に」とは、後に記載される事象または状況が生じたり生じなかったりすること、および本記載がこうした事象または状況が生じる際の例と生じない例を含むことを意味している。例えば、「随意に置換したアリール」は、アリールラジカルが置換されることもあれば置換されないこともあること、およびその記載が置換したアリールラジカルと置換のないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。

【0070】

「薬学的に許容可能な塩」は酸付加塩と塩基付加塩の両方を含んでいる。本明細書に記載される置換された複素環誘導体化合物のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、あらゆる薬学的に適切な塩形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。

【0071】

「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的にまたはそれ以外の点で好ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により作られる。同様に、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。従って、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図される（例えば、全体として引用することで本明細書に組み込まれる、「Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ６６：１−１９ （１９９７）」を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通する方法および技術に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成することによって調製され得る。

【0072】

「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、生物学的またはそれ以外の点でも好ましくないものではない遊離酸の生物学的効果と特性を保持する塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ性土類金属または有機アミンなどの、金属またはアミンにより形成される。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基に由来する塩としては、限定されないが、１級アミン、２級アミン、３級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および、塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｎｉｌｉｎｅ）、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。上述のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．を参照。

【0073】

本明細書で使用されるように、「処置」または「処置すること」または「和らげること」または「寛解させること」は、本明細書では交換可能なように使用される。これらの用語は、限定されないが、治療効果および／または予防効果を含む、有益なまたは所望の結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。同様に、治療効果は、患者が依然として基礎疾患による影響を受け得るにもかかわらず、患者の改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理学的症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防効果に関して、組成物は、疾患の診断が行われなくとも、特定の疾患を進行させる危険のある患者に、または疾患の生理学的な症状の１つ以上を報告する患者に投与され得る。

【0074】

「プロドラッグ」とは、生理学的な条件下で、または加溶媒分解によって、生物学的に活性な本明細書に記載される化合物に変換され得る化合物を示すことを目的としている。ゆえに、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な生物活性化合物の前駆物質を指す。プロドラッグは、被験体に投与される時は不活性であり得るが、例えば加水分解により、活性化合物にインビボで変換される。プロドラッグ化合物は哺乳動物の生命体中で溶解度、組織適合性、または遅延放出という利点を有することが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ （１９８５），ｐｐ．７９， ２１ ２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。

【0075】

プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ．， “Ｐｒｏ ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｖｏｌ． １４と、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７で与えられ、文献は両方とも引用によって十分に本明細書に組み込まれる。

【0076】

「プロドラッグ」との用語は任意の共有結合された担体も含むことも意味しており、担体はこうしたプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与される際に活性化合物を生体内で放出する。活性化合物のプロドラッグは、本明細書に記載されるように、所定の操作（ｒｏｕｔｉｎｅ ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ）またはインビボのいずれかで、修飾物が切断されて親の活性化合物になるような方法で、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。プロドラッグは化合物を含み、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトの基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されると、切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプトの基を形成する任意の基に結合される。プロドラッグの例は、限定されないが、活性化合物におけるアルコールまたはアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩の誘導体などを含む。

【0077】

（置換された複素環誘導体化合物）
リジン特異的なデメチラーゼ−１阻害剤である置換された複素環誘導体化合物が本明細書に記載されている。これらの化合物、およびこれらの化合物を含む組成物は、癌および腫瘍疾患の処置に有用である。本明細書に記載される化合物は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌および／または黒色腫などの処置に有用である。

【0078】

１つの実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、

【0079】

【化7】

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式中、
ＸとＹは各々、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣＨ_３、またはＮから独立して選択され、
ＺはＣ−ＨまたはＮから選択され、
Ｒは、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、またはアラルキルオキシ選択され、
Ｗは−Ｌ−Ｇ、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｌはアルキレンであり、
Ｇは−Ｎ（Ｒ^１）_２、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、および、
Ｒ^１は水素またはアルキルである。

【0080】

別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、またはアラルキルオキシから選択される。

【0081】

別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＺはＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＺはＮである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｆである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−ＣＨ_３である。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＮである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＹはＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＹはＣ−Ｆである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＹはＣ−ＣＨ_３である。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＹはＮである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈであり、ＹはＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈであり、ＹはＣ−Ｈであり、ＺはＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈであり、ＹはＣ−Ｈであり、ＺはＮである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈであり、ＹはＣ−ＣＨ_３であり、ＺはＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈであり、ＹはＣ−ＣＨ_３であり、ＺはＮである。

【0082】

別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＷはＬ−Ｇである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｗはヘテロシクリルである。

【0083】

別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｗはヘテロアリールである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＷはＬ−Ｇであり、ＬはＣ_１アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン、またはＣ_２−Ｃ_５アルキレンから選択される。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＷはＬ−Ｇであり、ＬはＣ_１アルキレンである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＷはＬ−Ｇであり、Ｇはヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＷはＬ−Ｇであり、Ｇはヘテロアリールである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＷはＬ−Ｇであり、Ｇは−Ｎ（Ｒ^１）_２である。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＷはＬ−Ｇであり、ＬはＣ_１アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン、またはＣ_２−Ｃ_５アルキレンから選択され、Ｇは−Ｎ（Ｒ^１）_２である。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＷはＬ−Ｇであり、Ｇは−ＮＨ_２である。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＷはＬ−Ｇであり、Ｇは、−ＮＨ（アルキル）である。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＷはＬ−Ｇであり、Ｇは、−Ｎ（アルキル）_２である。

【0084】

別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＷはＬ−Ｇであり、Ｇはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは窒素含有ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＷはＬ−Ｇであり、Ｇはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは窒素含有ヘテロシクリルであり、窒素含有ヘテロシクリルは５または６員のヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＷはＬ−Ｇであり、Ｇはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは以下から選択される：

【0085】

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

【0086】

別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｗはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは窒素含有ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｗはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは窒素含有ヘテロシクリルであり、窒素含有ヘテロシクリルは５または６員のヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｗはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは以下から選択される窒素含有ヘテロシクリルである：

【0087】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

【0088】

別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇは窒素含有ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、以下から選択される：

【0089】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

【0090】

別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはアリール基またはヘテロシクリル基である。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはアリール基である。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、アリール基は随意に置換されたフェニル基である。別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、随意に置換されたフェニル基は、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、または４−トリフルオロメチルフェニルから選択される。

【0091】

１つの実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、

【0092】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＸとＹは各々、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣＨ_３、またはＮから独立して選択され、
Ｗは、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＣＨ_３、Ｃ−ＣＦ_３、Ｃ−ＯＣＨ_３、Ｃ−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、またはＮから選択され、
Ｚは−Ｇ、−ＣＨ_２−Ｇ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｇ、−Ｎ（Ｒ^１）−Ｇ、−Ｎ（Ｒ^１）−ＣＨ_２−Ｇ、−Ｏ−Ｇ、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｇ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）から選択され、
Ｇはカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ^１は水素またはアルキルであり、
Ｒ^２とＲ^３は、水素、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、あるいは、随意にＲ^２とＲ^３は結合してＮ結合ヘテロシクリル環系を形成し、
Ｒは、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、またはアラルキルオキシから選択される。

【0093】

別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｆである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−ＣＨ_３である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＮである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＹはＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＹはＣ−Ｆである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＹはＣ−ＣＨ_３である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＹはＮである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈであり、ＹはＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＷはＮである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＷはＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈであり、ＷはＮである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈであり、ＷはＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈであり、ＹはＣ−Ｈであり、ＷはＮである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈであり、ＹはＣ−Ｈであり、ＷはＣ−Ｈである。

【0094】

別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｏ−ＣＨ_２−Ｇである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｏ−Ｇである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−ＣＨ_２−Ｇである。

【0095】

別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−Ｇである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｇである。

【0096】

別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−ＣＨ_２−Ｇである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｇである。

【0097】

別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３は、水素またはアルキルから独立して選択される。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３は、水素、アルキル、またはヘテロシクリルから独立して選択される。

【0098】

別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３は、水素、アルキル、またはヘテロシクリルアルキルから独立して選択される。

【0099】

別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）である）であり、Ｒ^２およびＲ^３は両方ともアルキルであり、Ｒ^２とＲ^３は結合してＮ結合ヘテロシクリル環系を形成する。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２およびＲ^３は両方ともアルキルであり、Ｒ^２およびＲ^３は結合してＮ結合ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、随意に置換されたピペラジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル、モルホリニル、またはピロリジニルの基から選択される。

【0100】

別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−ＣＨ_２−Ｇであり、Ｒ^１は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−Ｇであり、Ｒ^１は、水素である。

【0101】

別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−ＣＨ_２−Ｇであり、Ｒ^１はアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−ＣＨ_２−Ｇであり、Ｒ^１はアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ４アルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ１）−Ｇであり、Ｒ１はアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ１）−Ｇであり、Ｒ１はアルキルであり、アルキルはＣ１−Ｃ４アルキルである。

【0102】

別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇはヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇは窒素含有ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇは窒素含有ヘテロシクリルであり、窒素含有ヘテロシクリルは、５または６員のヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは以下から選択される：

【0103】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

【0104】

別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇは窒素含有ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、以下から選択される：

【0105】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

【0106】

別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、随意に置換されたピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピロリジニルの基から選択される。

【0107】

別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、またはアラルキルオキシから選択される。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはアリールであり、アリール基は、随意に置換されたフェニル基である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはアリールであり、アリール基は随意に置換されたフェニル基であり、随意に置換されたフェニル基は、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、または４−トリフルオロメチルフェニルから選択される。

【0108】

１つの実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、

【0109】

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＸとＹは各々、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣＨ３、またはＮから独立して選択され、
Ｚは−Ｇ、−ＣＨ２−Ｇ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｇ、−Ｎ（Ｒ１）−Ｇ、−Ｎ（Ｒ１）−ＣＨ２−Ｇ、−Ｏ−Ｇ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｇ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）から選択され、
Ｇはカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１は水素またはアルキルであり、
Ｒ２とＲ３は、水素、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、あるいは、随意にＲ２とＲ３は結合してＮ結合ヘテロシクリル環系を形成し、
Ｒは、アルコキシ、カルボシクリルアルキルオキシ、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、またはカルボシクリルアルキニルから選択される。

【0110】

別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｆである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−ＣＨ３である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＮである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＹはＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＹはＣ−Ｆである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＹはＣ−ＣＨ３である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＹはＮである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈであり、ＹはＣ−Ｈである。

【0111】

別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｏ−ＣＨ２−Ｇである。

【0112】

別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｏ−Ｇである。

【0113】

別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ１）−ＣＨ２−Ｇである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ１）−ＣＨ２−Ｇであり、Ｒ１は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ１）−ＣＨ２−Ｇであり、Ｒ１はアルキルである。

【0114】

別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ１）−Ｇである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ１）−Ｇであり、Ｒ１は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ１）−Ｇであり、Ｒ１はアルキルである。

【0115】

別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｇである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−ＣＨ_２−Ｇである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｇである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）である。

【0116】

別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３は、水素またはアルキルから独立して選択される。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３は、水素、アルキル、またはヘテロシクリルから独立して選択される。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３は、水素、アルキル、またはヘテロシクリルアルキルから独立して選択される。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３は結合してＮ結合ヘテロシクリル環系を形成する。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２およびＲ^３は結合してＮ結合ヘテロシクリル環系を形成し、ヘテロシクリルは、随意に置換されたピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピロリジニルの基から選択される。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２およびＲ^３は両方ともアルキルであり、Ｒ^２とＲ^３は結合してＮ結合ヘテロシクリル環系を形成する。

【0117】

別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇはヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇは窒素含有ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇは窒素含有ヘテロシクリルであり、窒素含有ヘテロシクリルは、５または６員のヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇは窒素含有ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは以下から選択される：

【0118】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

【0119】

別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇは窒素含有ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、以下から選択される：

【0120】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

【0121】

別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、随意に置換されたピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピロリジニルの基から選択される。

【0122】

別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはアルキニルまたはカルボシクリルアルキニルから選択される。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはアルコキシまたはカルボシクリルアルキルオキシから選択される。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、またはアラルキルから選択される。

【0123】

別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはアリールであり、アリール基は随意に置換されたフェニル基である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはアリールであり、アリール基は、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、または４−トリフルオロメチルフェニルから選択される、随意に置換されたフェニル基である。

【0124】

１つの実施形態は、式（ＩＶ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、

【0125】

【化17】

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式中、
ＸとＹは各々、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣＨ_３、またはＮから独立して選択され、
Ｚは−Ｇ、−ＣＨ_２−Ｇ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｇ、−Ｎ（Ｒ^１）−Ｇ、−Ｎ（Ｒ^１）−ＣＨ_２−Ｇ、−Ｏ−Ｇ、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｇ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）から選択され、
Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３は各々、ＮまたはＣ−Ｒ^４から独立して選択され、ただし、Ｘ^１、Ｘ^２、またはＸ^３の少なくとも１つがＮであるとし、
Ｇはカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ^１は水素またはアルキルであり、
Ｒ^２とＲ^３は、水素、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、あるいは、随意にＲ^２とＲ^３は結合してＮ結合ヘテロシクリル環系を形成し、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、またはＣ_１−Ｃ_３アルコキシであり、および、
Ｒはアリール、ヘテロアリール、アルキニル、またはシクロアルキルアルキニレンである。

【0126】

別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはアリールまたはヘテロアリールである。

【0127】

別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、式（ＩＶ）は式（ＩＶａ）によって表される：

【0128】

【化18】

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【0129】

別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、式（ＩＶ）は式（ＩＶｂ）によって表される：

【0130】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

【0131】

別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、式（ＩＶ）は式（ＩＶｃ）によって表される：

【0132】

【化20】

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【0133】

別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、式（ＩＶ）は式（ＩＶｄ）によって表される：

【0134】

【化21】

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【0135】

別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、式（ＩＶ）は式（ＩＶｅ）によって表される：

【0136】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

【0137】

別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、式（ＩＶ）は式（ＩＶｆ）によって表される：

【0138】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

【0139】

別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、式（ＩＶ）は式（ＩＶｇ）によって表される：

【0140】

【化24】

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【0141】

別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｆである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−ＣＨ_３である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＮである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＹはＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＹはＣ−Ｆである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＹはＣ−ＣＨ_３である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＹはＮである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ＸはＣ−Ｈであり、ＹはＣ−Ｈである。

【0142】

別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｏ−ＣＨ_２−Ｇである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｏ−Ｇである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−ＣＨ_２−Ｇである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１）−Ｇである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｇである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−ＣＨ_２−Ｇである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｇである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３は水素またはアルキルから独立して選択される。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３はヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから独立して選択される。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）であり、Ｒ^２とＲ^３は結合してＮ結合ヘテロシクリル環系を形成する。

【0143】

別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ^１は水素である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ^１はアルキルである。

【0144】

別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ^４は水素である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ^４はＣ_１−Ｃ_３アルコキシである。

【0145】

別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇはヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇは窒素含有ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇは窒素含有ヘテロシクリルであり、窒素含有ヘテロシクリルは５または６員のヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは以下から選択される：

【0146】

【化25】

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【0147】

別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇは以下である。

【0148】

【化26】

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【0149】

別の実施形態は、式（ＩＶ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇは窒素含有ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、以下から選択される：

【0150】

【化27】

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【0151】

別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはヘテロアリールである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒは単環式の窒素含有ヘテロアリールである。

【0152】

別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒは二環式の窒素含有ヘテロアリールである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒは以下から選択される：

【0153】

【化28】

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【0154】

別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒは以下から選択される：

【0155】

【化29】

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【0156】

別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒは以下から選択される：

【0157】

【化30】

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【0158】

別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒはアリールである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒは随意に置換されたフェニル基である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒは、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、または４−トリフルオロメチルフェニルから選択される、随意に置換されたフェニル基である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒは、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、または３−クロロ−４−メトキシフェニルから選択される、随意に置換されたフェニル基である。

【0159】

別の実施形態は、以下から選択される、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル，
２−フルオロ−４−［３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル］ベンゾニトリル，
４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル，４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピラジン−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル，
４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル，
４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−｛３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピラジン−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル，
４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−｛１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラジン−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル，
２−フルオロ−４−｛６−［４−（メチルアミノ）ピペリジル］−３−（１−メチルベンゾトリアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル｝ベンゼンカルボニトリル，
４−｛３−［６−（ジメチルアミノ）（３−ピリジル）］−６−［４−（メチルアミノ）ピペリジル］ピラジン−２−イル｝−２−フルオロベンゼンカルボニトリル，
４−｛３−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−６−［４−（メチルアミノ）ピペリジル］ピラジン−２−イル｝−２−フルオロベンゼンカルボニトリル，
２−フルオロ−４−｛６−［４−（メチルアミノ）ピペリジル］−３−（１−メチルピラゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラジン−２−イル｝ベンゼンカルボニトリル，
４−｛６−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジル］−３−（２−メチル（２Ｈ−インダゾール−５−イル））ピラジン−２−イル｝−２−フルオロベンゼンカルボニトリル，
２−フルオロ−４−［３−（６−フルオロ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イル）−６−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル］ベンゾニトリル，
４−［３−（６，７−ジフルオロ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イル）−６−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル，
２−フルオロ−４−［６−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−３−（１−プロパン−２−イルベンズイミダゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］ベンゾニトリル，
２−フルオロ−４−［３−［２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル］−６−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル］ベンゾニトリル，
２−フルオロ−４−［６−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−３−（１−メチルベンズイミダゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］ベンゾニトリル，
２−フルオロ−４−［３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチ−１−イニル）−６−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル］ベンゾニトリル，
２−フルオロ−４−［３−（６−フルオロ−１−プロパン−２−イルベンズイミダゾール−５−イル）−６−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル］ベンゾニトリル，
２−フルオロ−４−［６−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−３−（１−プロパン−２−イルベンズイミダゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］ベンゾニトリル，
４−［３−（１−エチル−６−フルオロベンズイミダゾール−５−イル）−６−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル，
４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（６−フルオロ−１−プロパン−２−イルベンズイミダゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル，
４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（１−エチル−６−フルオロベンズイミダゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル，
４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（１−プロパン−２−イルベンズイミダゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル，
４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（６，７−ジフルオロ−１−プロパン−２−イルベンズイミダゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル，
４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（１−エチル−６，７−ジフルオロベンズイミダゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル， または、
４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（６，７−ジフルオロ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル。

【0160】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される置換された複素環誘導体化合物は、表１で提供される構造を有する。

【0161】

【表1-1】

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【0162】

【表1-2】

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【0163】

【表1-3】

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【0164】

【表1-4】

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【0165】

【表1-5】

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【0166】

【表1-6】

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【0167】

【表1-7】

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【0168】

【表1-8】

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【0169】

【表1-9】

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【0170】

【表1-10】

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【0171】

【表1-11】

[この文献は図面を表示できません]

【0172】

【表1-12】

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【0173】

【表1-13】

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【0174】

【表1-14】

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【0175】

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される、置換された複素環誘導体化合物は、表２で提供される構造を持つ。

【0176】

【表2-1】

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【0177】

【表2-2】

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【0178】

【表2-3】

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【0179】

【表2-4】

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【0180】

【表2-5】

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【0181】

【表2-6】

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【0182】

【表2-7】

[この文献は図面を表示できません]

【0183】

【表2-8】

[この文献は図面を表示できません]

【0184】

【表2-9】

[この文献は図面を表示できません]

【0185】

【表2-10】

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【0186】

【表2-11】

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【0187】

【表2-12】

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【0188】

【表2-13】

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【0189】

【表2-14】

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【0190】

【表2-15】

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【0191】

【表2-16】

[この文献は図面を表示できません]

【0192】

【表2-17】

[この文献は図面を表示できません]

【0193】

【表2-18】

[この文献は図面を表示できません]

【0194】

【表2-19】

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【0195】

【表2-20】

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【0196】

【表2-21】

[この文献は図面を表示できません]

【0197】

【表2-22】

[この文献は図面を表示できません]

【0198】

【表2-23】

[この文献は図面を表示できません]

【0199】

【表2-24】

[この文献は図面を表示できません]

【0200】

【表2-25】

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【0201】

【表2-26】

[この文献は図面を表示できません]

【0202】

【表2-27】

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【0203】

【表2-28】

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【0204】

＜置換された複素環誘導体化合物の調製＞
本明細書に記載される反応に使用される化合物は、商業上利用可能な化学物質から及び／又は化学文献に記載される化合物から出発する、当業者に既知の有機合成技術によって作られる。「商業上利用可能な化学物質」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｆｌｕｋａ）、Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ，ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ）、Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ，ＣＡ）、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ，ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）、及びＷａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）を含む、通常の商用供給源から得られる。

【0205】

当業者に既知の方法は、様々な参考図書及びデータベースを通じて確認される。本明細書に記載される化合物の調整に有用な反応物の合成を詳述する、又はその調製を記載する記事への言及を提供する、適切な参考図書及び論文は、例えば、次のものを含む：“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｓ． Ｒ． Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，” ２ｎｄ Ｅｄ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８３； Ｈ． Ｏ． Ｈｏｕｓｅ，“”Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ． Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ， Ｃａｌｉｆ． １９７２； Ｔ． Ｌ． Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ， “Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２； Ｊ． Ｍａｒｃｈ， “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述し、又は、その調製について説明する論説に対する言及を提供する、付加的な適切な参考図書と論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ， Ｊ． ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ｃｏｎｃｅｐｔｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”， Ｓｅｃｏｎｄ， Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９４） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ： ３ ５２７−２９０７４−５；Ｈｏｆｆｍａｎ， Ｒ．Ｖ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ” （１９９６） Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， ＩＳＢＮ ０−１９−５０９６１８−５；Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ． Ｃ． “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９９） Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０３１−４；Ｍａｒｃｈ， Ｊ． “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ” ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９２） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−６０１８０−２；Ｏｔｅｒａ， Ｊ． （ｅｄｉｔｏｒ） “Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” （２０００） Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９８７１−１；Ｐａｔａｉ， Ｓ． “Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” （１９９２） Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ： ０−４７１−９３０２２−９；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ， Ｔ． Ｗ． Ｇ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０９５−０；Ｓｔｏｗｅｌｌ， Ｊ．Ｃ．， “Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９３） Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−５７４５６−２；“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ： Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ： Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ” （１９９９） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９６４５−Ｘ， ｉｎ ８ ｖｏｌｕｍｅｓ；“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ” （１９４２−２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ｉｎ ｏｖｅｒ ５５ ｖｏｌｕｍｅｓ；及び“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ｉｎ ７３ ｖｏｌｕｍｅｓを含む。

【0206】

特異的な及びアナログの反応物も、全米化学協会のケミカル・アブストラクツ・サービスによって調製される既知の化学物質の指数を介して確認され得、それは、大半の公共及び大学の図書館において、同様にオンラインのデータベースを通じて利用可能である（より詳細については、全米化学協会（ワシントンＤ．Ｃ．）に連絡を取る場合がある）。既知ではあるが、カタログでは市販されていない化学製品は、特注の化学合成商社（ｃｕｓｔｏｍ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｈｏｕｓｅｓ）によって調製されることもあり、標準的な薬品供給商社（例えば上に列挙したもの）の多くは、特注の合成サービスを提供している。本明細書に記載される、置換された複素環誘導体化合物の薬学的な塩の調製及び選択についての参照は、「Ｐ． Ｈ． Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ “Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ， Ｚｕｒｉｃｈ， ２００２」である。

【0207】

置換された複素環誘導体化合物は、模式図１−６において以下に記載される一般的な合成経路によって調製される。

【0208】

【化31】

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【0209】

模式図１を参照すると、化合物Ａは、フェニルスルホニル基の使用により保護される。化合物Ｂは酸化及び塩素化されて、化合物Ｄを生成する。例えば、ピリジンＮ−酸化物の化合物Ｃの形成、その後のＰＯＣｌ_３などの適切な塩素化剤による処置により、塩素化が生じ得る。化合物Ｄは、ボロン酸Ｅ−Ｂ（ＯＨ）_２などの適切なカップリングパートナーとの、パラジウムを媒介とするクロスカップリング反応を介して、化合物Ｆに変換される。化合物Ｆは、塩基性条件下で選択的に脱保護され、化合物Ｇを形成する。化合物Ｇのアルキル化は、塩基性条件下でハロゲン化アルキルにより行なわれて、化合物Ｋを形成する。化合物Ｋは、ボロン酸Ｌ−Ｂ（ＯＨ）_２などの適切なカップリングパートナーとの、パラジウムを媒介とするクロスカップリング反応にさらされて、化合物Ｍをもたらす。

【0210】

【化32】

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【0211】

模式図２を参照すると、化合物Ｆは、ボロン酸Ｐ−Ｂ（ＯＨ）_２などの適切なカップリングパートナーとの、パラジウムを媒介とするクロスカップリング反応を介して、化合物Ｑに変換される。化合物Ｑは、塩基性加水分解条件下で脱保護され、化合物Ｒを形成する。化合物Ｒのアルキル化は、塩基性条件下でハロゲン化アルキルにより行なわれて、化合物Ｔを形成する。

【0212】

【化33】

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【0213】

模式図３を参照すると、塩素化合物Ｕの上での求核置換は、塩基性条件下で、求核基、アミンＷＷ’−ＮＨなどのＷＷ’−ＶＨ、又はアルコールＷ−ＯＨにより行なわれて、化合物Ｘを形成する。例えば、化合物Ｕは、ＤＩＥＡとアミンＷＷ’−ＮＨにより処理され得る。ビアリール化合物Ｚは、ボロン酸Ｙ−Ｂ（ＯＨ）_２などの適切なカップリングパートナーとの、パラジウムを媒介とするクロスカップリング反応を介して、ハロゲン化アリール化合物Ｘから調製される。化合物Ｚは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの凝縮により、化合物ＡＡに変換される。化合物ＡＢは、ニトロ基の還元及び環化凝縮により化合物ＡＡから得られて、インドール環系が形成される。化合物ＡＢのアルキル化は、塩基性条件下でハロゲン化アルキルＡＣ−Ｘと共に行なわれて、化合物ＡＤを形成する。

【0214】

【化34】

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【0215】

模式図４を参照すると、化合物ＡＥは臭素化されて、化合物ＡＦを生成する。化合物ＡＦは、ｎ−ＬｉＢｕの１つの等価物を使用するといったハロゲン−リチウム交換、その後の水性の酸性クエンチにより、選択的に還元される。化合物ＡＧは、水性ＨＮＯ_３などのニトロ化条件を使用してＡＨに変換される。化合物ＡＨは塩素化されて、化合物ＡＩを生成する。例えば、塩素化は、塩化ホスホリルの使用により生じ得る。化合物ＡＪは、酢酸中の鉄などによる、化合物ＡＩの選択的な還元から得られる。化合物ＡＪは、ボロン酸ＡＫ−Ｂ（ＯＨ）_２などの適切なカップリングパートナーとの、パラジウムを媒介とするクロスカップリング反応を介して、化合物ＡＬに変換される。化合物ＡＯは、ボロン酸ＡＭ−Ｂ（ＯＨ）_２などの適切なカップリングパートナーとの、パラジウムを媒介とするクロスカップリング反応を介して、ハロゲン化アリール化合物ＡＬから調製される。化合物ＡＯはアシル化され、化合物ＡＰをもたらす。これは、ピリジンの存在下で無水酢酸を使用することにより達成することができる。化合物ＡＱは、亜硝酸イソアミルと酢酸による化合物ＡＰの処理から得られる。化合物ＡＱは、塩基性条件下で加水分解され、化合物ＡＲを形成する。化合物ＡＢのアルキル化は、塩基性条件下でハロゲン化アルキルＡＳ−Ｃにより行なわれて、化合物ＡＴを形成する。

【0216】

【化35】

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【0217】

模式図５を参照すると、化合物ＡＷは、１００℃までの温度で、ボロン酸ＡＶ−Ｂ（ＯＨ）_２などの適切なカップリングパートナーとの、化合物ＡＵのパラジウムに触媒されるクロスカップリング反応を使用することにより、作ることができる。１００℃で塩基性条件下での、アミンＡＸ−ＮＨ−ＡＸ’による化合物ＡＷの求核置換反応により、ＡＹがもたらされた。１２０℃までの高温で、ボロン酸ＡＺ−Ｂ（ＯＨ）_２などの適切なカップリングパートナーとの、ＡＹのパラジウムにより触媒されるクロスカップリングにより、ＢＡがもたらされた。代替的に、化合物ＡＹを、ＢＢ−ＣＣＨなどの末端アルキンによる薗頭クロスカップリング条件にさらすことで、化合物ＢＣを得た。

【0218】

【化36】

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【0219】

模式図６を参照すると、化合物ＢＥは、モノ置換されたヒドラジンＢＦ−ＮＨＮＨ２で凝縮され、化合物ＢＧを形成する。化合物ＢＧは、塩基性条件下で加水分解され、化合物ＢＨを生成する。化合物ＢＨは、アジドリン酸ジフェニル（ＤＰＰＡ）を使用して、クルチウス転位により化合物ＢＩに変換される。化合物ＢＩのアルキル化は、塩基性条件下で、ハロゲン化アルキル、メシル酸アルキル、トシラートなどの様々な求電子試薬と共に行なわれて、化合物ＢＫを形成する。化合物ＢＫは、酸性条件下で脱保護され、化合物ＢＬを形成する。

【0220】

【化37】

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【0221】

模式図７を参照すると、化合物ＢＮは、塩基性条件下で、アミンＡＸ−ＮＨ−ＡＸ’との、化合物ＢＭの求核置換反応から調製される。ボロン酸ＡＶ−Ｂ（ＯＨ）_２などの適切な結合パートナーとの化合物ＢＮのパラジウムに触媒されるクロスカップリング反応を利用して、化合物ＢＰを得る。Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）での処理により、化合物ＢＱを得る。ボロン酸ＡＺ−Ｂ（ＯＨ）_２などの適切なカップリングパートナーとの、ＢＱのパラジウムにより触媒されるクロスカップリングにより、ピラジンＢＲを得た。代替的に、化合物ＢＱ（又はＡＹ）を、ＢＢ−ＣＣＨなどの末端アルキンとの薗頭クロスカップリング条件にさらすことで、化合物ＢＳを得る。

【0222】

上記の反応手順又は模式図の各々において、様々な置換基が、他に本明細書にて教示される様々な置換基の中から選択されてもよい。

【0223】

＜医薬組成物＞
特定の実施形態において、本明細書に記載されるような置換された複素環誘導体化合物は、純粋な化学物質として投与される。他の実施形態において、本明細書に記載される置換された複素環誘導体化合物は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））」（その開示は、その全体において引用により本明細書に組み込まれる）に記載されるような選択された投与経路及び標準の薬務に基づいて選択される、薬学的に適切又は許容可能な担体（本明細書では、薬学的に適切な（又は許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（又は許容可能な）賦形剤、又は生理学的に適切な（又は許容可能な）担体と称される）と組み合わされる。

【0224】

従って、本明細書には、医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、１以上の薬学的に許容可能な担体と共に、少なくとも１つの置換された複素環誘導体化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、又はＮ−オキシドを含む。担体（又は賦形剤）は、組成物の他の成分に適合し、且つ組成物の受容者（即ち、被験体）に有害でない場合に、許容可能であるか又は適切である。

【0225】

１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。

【0226】

１つの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。

【0227】

１つの実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。

【0228】

１つの実施形態は、式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。

【0229】

特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）により記載されるような、置換された複素環誘導体化合物は、例えば合成方法の工程の１以上において作られる汚染中間体又は副産物などの他の有機小分子を約５％未満又は約１％未満、或いは約０．１％未満しか含まないという点で、ほぼ純粋である。

【0230】

適切な経口投薬形態は、例えば、ハードゼラチン又はソフトゼラチン、メチルセルロース、又は消化管にて容易に溶解する別の適切な材料で作られた、錠剤、丸剤、サシェ、又はカプセルを含む、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどの医薬等級を含む、適切な無毒な固形担体が使用され得る。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｇｅｎｎａｒｏ， ２１ｓｔ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ （２００５）を参照。）

【0231】

本明細書に記載されるような置換された複素環誘導体化合物の少なくとも１つを含む組成物の用量は、患者（例えばヒト）の状態、即ち、疾患の段階、通常の健康状態、年齢、及び用量を決定するために医療分野における当業者が使用するであろう他の要因に依存して、異なる場合がある。

【0232】

医薬組成物は、医療分野における当業者によって決定されるような、処置（又は予防）されるべき疾患に適切な方式で投与され得る。投与の適切な用量、及び適切な持続時間並びに頻度は、患者の状態、患者の疾患のタイプ及び重症度、活性成分の特定の形態、及び投与方法などの要因によって、決定される。通常、適切な用量及び処置レジメンは、治療上及び／又は予防的な利益（例えば、より頻繁な完全寛解又は部分寛解、又はより長い期間疾患が無い状態及び／又は全生存、或いは症状の重症度の緩和などの、改善された臨床結果）を提供するのに十分な量で、組成物を提供する。最適な容量は一般的に、実験モデル及び／又は臨床試験を使用して決定されてもよい。最適な容量は、患者の体質量、重量、又は血液量に依存してもよい。

【0233】

経口用量は典型的に、１日につき１から４回、約１．０ｍｇから約１０００ｍｇの範囲に及ぶ。

【0234】

＜生態学＞
エピジェネティックスは、根本的なＤＮＡ配列以外の機構により引き起こされた遺伝子発現における遺伝性の変化に関する研究である。エピジェにティック制御において役割を果たす分子機構は、ＤＮＡのメチル化及びクロマチン／ヒストンの修飾を含む。

【0235】

真核生物のゲノムは、細胞の核内で高度に組織化される。ヒトゲノムの３０億のヌクレオチドを細胞の核へ包括するために、莫大な圧縮が必要とされる。クロマチンは、染色体を作り上げる、ＤＮＡとタンパク質の複合体である。ヒストンは、ＤＮＡが巻き付くスプールとして作用する、クロマチンの主要タンパク質成分である。クロマチン構造の変化は、ヒストンタンパク質の共有結合修飾、及び非ヒストン結合タンパク質により影響を受ける。様々な部位でヒストンを修飾することができる複数の種類の酵素が知られている。

【0236】

２つの群に組織化された、合計６種類のヒストン（ＨＩ、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４、及びＨ５）がある：コアヒストン（Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、及びＨ４）及びリンカーヒストン（ＨＩとＨ５）である。クロマチンの基本ユニットはヌクレオソームであり、それは、コアヒストンであるＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、及びＨ４のそれぞれの２つのコピーから成る、コアヒストン八量体の周囲に巻き付いた、ＤＮＡの約１４７の塩基対から成る。

【0237】

その後、塩基性ヌクレオソームユニットは、ヌクレオソームの凝集及びフォールディングにより更に組織化され且つ凝縮されて、高度に凝縮されたクロマチン構造を形成する。凝縮の様々な異なる状態が可能であり、クロマチン構造の密集度は、細胞周期中に変動し、細胞分裂のプロセスの間は大抵コンパクトである。

【0238】

クロマチン構造は、遺伝子転写を調節する際に重大な役割を果たし、それは、高度に凝縮されたクロマチンからは効率的に生じることができない。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質（特にヒストンＨ３とＨ４）への一連の翻訳後の修飾、及び最も一般的にはコアのヌクレオソーム構造を越えて伸長するヒストンの尾部内で、制御される。これらの修飾は、アセチル化、メチル化、リン酸化、リボシル化、スモイル化、ユビキチン化、シトルリン化、脱イミノ化、及びビオチン化（ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｉｏｎ）である。ヒストンＨ２ＡとＨ３の核も修飾され得る。ヒストン修飾は、遺伝子調節、ＤＮＡ修複、及び染色体凝縮などの多様な生物過程に必須である。

【0239】

ヒストンメチル化は、最も重要なクロマチンマークの１つであり；これらは、転写の調節、ＤＮＡの損傷反応、ヘテロクロマチンの形成及び維持、並びにＸ染色体不活性化において重要な役割を果たす。近年の発見はまた、スプライシング調節因子の動員に影響を及ぼすことにより、ヒストンメチル化がプレｍＲＮＡのスプライシングの結果に影響を及ぼすことを明らかにした。ヒストンメチル化は、リジンのモノメチル化、ジメチル化、並びにトリメチル化、及び、アルギニンのモノメチル化、対称的なジメチル化、並びに非対称的なジメチル化を含む。これらの修飾は、メチル化の部位及び程度に依存して、活性化又は抑圧の何れかを行うマークであり得る。

【0240】

＜ヒストンデメチラーゼ＞
本明細書で言及されるような「デメチラーゼ」又は「タンパク質デメチラーゼ」は、ポリペプチドから少なくとも１つのメチル基を取り除く酵素を指す。デメチラーゼはＪｍｊＣドメインを含み、メチル−リジン又はメチル−アルギニンのデメチラーゼであり得る。デメチラーゼの中にはヒストンに作用するものもあり、例えば、ヒストンＨ３又はＨ４デメチラーゼとして作用する。例えば、Ｈ３デメチラーゼは、Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ２７、Ｈ３Ｋ３６、及び／又はＨ３Ｋ７９の１つ以上を脱メチル化することもある。代替的に、Ｈ４デメチラーゼはヒストンＨ４Ｋ２０を脱メチル化することもある。デメチラーゼは、モノメチル化した基質、ジメチル化した基質、及び／又はトリメチル化した基質を脱メチル化することができると知られている。更に、ヒストンデメチラーゼは、（例えば細胞ベースのアッセイにおいて）メチル化されたコアヒストン基質、モノヌクレオソーム基質、ジヌクレオソーム基質、及び／又は、オリゴヌクレオソーム基質、ペプチド基質、及び／又はクロマチンに作用することができる。 発見された第１のリジンデメチラーゼは、補助因子としてフラビンを使用して、モノメチル化且つジメチル化したＨ３Ｋ４又はＨ３Ｋ９を脱メチル化する、リジン特異的デメチラーゼ１（ＬＳＤ１／ＫＤＭ１）であった。Ｊｕｍｏｎｊｉ Ｃ（ＪｍｊＣ）ドメイン含有ヒストンデメチラーゼの第２のクラスが予測され、そして、ホルムアルデヒド放出アッセイを使用してＨ３Ｋ３６デメチラーゼを見出した際に確認され、これは、ＪｍｊＣドメイン含有ヒストンデメチラーゼ１（ＪＨＤＭ１／ＫＤＭ２Ａ）と命名された。

【0241】

より多くのＪｍｊＣドメイン含有タンパク質が後に同定され、それらは、系統発生的に７つのサブファミリーにクラスター化され得る：ＪＨＤＭ１、ＪＨＤＭ２、ＪＨＤＭ３、ＪＭＪＤ２、ＪＡＲＩＤ、ＰＨＦ２／ＰＨＦ８、ＵＴＸ／ＵＴＹ、及びＪｍｊＣのドメインのみ。

【0242】

＜ＬＳＤ−１＞
リジン特異的デメチラーゼ１（ＬＳＤ１）は、Ｋ４にてモノメチル化及びジメチル化されたヒストンＨ３を特異的に脱メチル化し、加えてＫ９にてジメチル化したヒストンＨ３を脱メチル化する、ヒストンリジンデメチラーゼである。ＬＳＤ１の主要な標的は、モノメチル化及びジメチル化されたヒストンリジン（具体的にＨ３Ｋ４とＨ３Ｋ９）であると思われるが、ＬＳＤ１が、ｐ５３、Ｅ２Ｆ１、Ｄｎｍｔｌ、及びＳＴＡＴ３のような非ヒストンタンパク質上でメチル化されたリジンを脱メチル化することができるという証拠が文献中に存在する。

【0243】

ＬＳＤ１は、ポリアミンオキシダーゼとモノアミンオキシダーゼに対して、かなりの程度の構造類似性、並びにアミノ酸同一性／同族性を有しており、それら全て（即ち、ＭＡＯ−Ａ、ＭＡＯ−Ｂ、及びとＬＳＤ１）は、窒素−水素結合及び／又は窒素−炭素結合の酸化を触媒する、フラビン依存性のアミンオキシダーゼである。ＬＳＤ１はまた、Ｎ末端ＳＷＲＩＭドメインを含む。代替的なスプライシングにより生成されるＬＳＤ１の２つの転写物変異体が存在する。

【0244】

＜使用方法＞
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、生物サンプルを本明細書に開示されるような置換された複素環化合物と接触させることにより、生物サンプル中のＬＳＤ１活性を阻害することができる。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるような置換された複素環化合物は、生物サンプルにおけるヒストン４リジン３のメチル化のレベルを調節することができる。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるような置換された複素環化合物は、生物サンプルにおけるヒストン−３リジン−９のメチル化のレベルを調節することができる。

【0245】

幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるような置換された複素環化合物は、ＭＡＯ−Ａ及び／又はＭＡＯ−Ｂより大きな程度まで、ＬＳＤ１活性を阻害する。

【0246】

１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物にリジン特異的デメチラーゼ１酵素をさらすことにより、リジン特異的デメチラーゼ１の活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。

【0247】

１つの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物にリジン特異的デメチラーゼ１酵素をさらすことにより、リジン特異的デメチラーゼ１の活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。

【0248】

１つの実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物にリジン特異的デメチラーゼ１酵素をさらすことにより、リジン特異的デメチラーゼ１の活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。

【0249】

１つの実施形態は、式（ＩＶ）の化合物にリジン特異的デメチラーゼ１酵素をさらすことにより、リジン特異的デメチラーゼ１の活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。

【0250】

＜処置方法＞
本明細書には、通常の、又は１以上の特異的な標的遺伝子に関する、細胞又は被験体における脱メチル化を調節する方法が開示される。脱メチル化は、限定されないが、分化；増殖；アポトーシス；腫瘍形成、白血病誘発、又は他の発癌性形質転換の事象；脱毛；又は、性分化を含む様々な細胞の機能を制御するために調節することができる。

【0251】

１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を提供する。

【0252】

１つの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を提供する。

【0253】

１つの実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を提供する。

【0254】

１つの実施形態は、式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を提供する。

【0255】

更なる実施形態において、被験体の癌を処置する方法であって、癌は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、又は黒色腫から選択される。

【0256】

他の実施形態及び使用は、本開示に照らして、当業者に明白となる。以下の実施例は、単に様々な実施形態の実例として提供され、任意の方法で本発明を制限するようには解釈されない。

【実施例】

【0257】

＜Ｉ．化学合成＞
別段の定めのない限り、試薬と溶媒を、商業供給者から受け取ったものとして使用した。無水の溶媒と炉乾燥させたガラス器具を、湿気及び／又は酸素に敏感な合成形質転換に使用した。収率は最適化されなかった。反応時間はおよそのものであり、最適化されなかった。別段の定めのない限り、カラムクロマトグラフィーと薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をシリカゲル上で行なった。スペクトルをｐｐｍ（δ）で与え、結合定数Ｊをヘルツで報告した。プロトンスペクトルについては、溶媒のピークを基準ピークとして用いた。

【0258】

調製物１Ａ：１−（ベンゼンスルホニル）−６−ブロモピロロ［３，２−ｂ］ピリジン

【0259】

【化38】

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【0260】

０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（１．１３ｇ、２８．０５ｍｍｏｌ、６０％）の溶液に、６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。反応混合物を１５分間撹拌した。その後、塩化ベンゼンスルホニル（４．８６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液を、０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液をＲＴで１８時間撹拌した。５０ｍＬのＨ_２Ｏを加えることにより反応混合物をクエンチした。混合物を濃縮し、結果として生じる溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機質層を合わせて、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空内で濃縮して、ベージュ色の固形物として８．５４ｇ（９９％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．０１（ｄ， Ｊ＝３．７９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．６９（ｍ， ２Ｈ）， ７．７１−７．８１（ｍ， １Ｈ）， ８．０９−８．１６（ｍ， ２Ｈ）， ８．２２（ｄ， Ｊ＝３．７９Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５−８．５１（ｍ， １Ｈ）， ８．６４（ｄ， Ｊ＝２．０２Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_９ＢｒＮ_２Ｏ_２Ｓ， ３３７， ３３９；Ｆｏｕｎｄ， ３３７， ３３９。

【0261】

調製物１Ｂ：６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−オキシド

【0262】

【化39】

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【0263】

０℃でＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（８．５４ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−クロロ過安息香酸（７７ｗｔ％、６．８３ｇ、３０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２ｘ）で洗浄した。有機物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空内で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで分離して（０−１５％、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）、白色固形物として６．３４ｇ（７１％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．０５−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．８４（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．１８（ｍ，３Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_９ＢｒＮ_２Ｏ_２Ｓ， ３５４， ３５６；Ｆｏｕｎｄ， ３５４， ３５６。

【0264】

調製物１Ｃ：１−（ベンゼンスルホニル）−６−ブロモ−５−クロロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン

【0265】

【化40】

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【0266】

ＤＣＭ（８ｍＬ）中のオキシ塩化リン（１．４３ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−オキシド（４．５０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１３ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）の混合物に滴下で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、そして室温で３時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。有機質層を分離し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空内で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで分離して（０−１５％、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）、白色固形物として２．２３ｇ（４７％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．００（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．８０（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_８ＢｒＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓ， ３７３， ３７５；Ｆｏｕｎｄ， ３７３， ３７５。

【0267】

調製物１Ｄ：４−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−クロロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0268】

【化41】

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【0269】

ジオキサン（４０ｍＬ）中の、１−（ベンゼンスルホニル）−６−ブロモ−５−クロロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（２．２３ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．２５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、水性の炭酸ナトリウム（２．０Ｍ、１０ｍＬ）の混合物に、４−シアノフェニルボロン酸（０．９８ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌して、３０分間加熱還流した。溶媒を蒸発させた。残留物を水中で得て、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機質層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで分離して（０−５％、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）、白色固形物として１．７９ｇ（７５％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．０６（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．７９（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_１２ＢｒＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓ， ３９４；Ｆｏｕｎｄ， ３９４。

【0270】

調製物１Ｅ：４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル

【0271】

【化42】

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【0272】

ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（３：２、５０ｍＬ）中の４−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−クロロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル（１．１８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（２．５Ｎ、１２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応物を酸性化し（２Ｎ ＨＣｌ）、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）中で粉砕し（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）、濾過して、黄色固形物として５８０ｍｇ（７６％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝２．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），１１．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_８ＣｌＮ_３， ２５４；Ｆｏｕｎｄ， ２５４。

【0273】

調製物１Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［５−クロロ−６−（４−シアノフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート

【0274】

【化43】

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【0275】

（Ｒ）−Ｎ−ｂｏｃ−３−ブロモメチルピロリジン（９６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（２１４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ブロモメチルピロリジン（９６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を９０℃で２時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中で得て、不溶性固形物を濾過した。濾液をシリカカラム上に載せて、クロマトグラフィーで分離して（０−１００％、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、無色の油として１２５ｍｇ（７７％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２５−１．４５（ｍ，９Ｈ），１．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．１８−４．３９（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝（２．７８Ｈｚ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５ＣｌＮ_３Ｏ_２， ４３７；Ｆｏｕｎｄ， ４３７。

【0276】

調製物１Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート

【0277】

【化44】

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【0278】

ジオキサン（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［５−クロロ−６−（４−シアノフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、水性の炭酸ナトリウム（２．０Ｍ、１．０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物に、４−メチルフェニルボロン酸（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌して、１４３℃で１時間、電子レンジの中で加熱した。溶媒を真空内で蒸発させた。残留物をＤＣＭの中で得て、濾過した。濾液をクロマトグラフィーで分離して（０−９０％、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、ベージュ色の固形物として９０ｍｇ（７９％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３１Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_２， ４９３；Ｆｏｕｎｄ， ４９３。

【0279】

実施例１：４−［５−（４−メチルフェニル）−１−［［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］メチル］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0280】

【化45】

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【0281】

ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応物を３０分間撹拌した。溶媒を真空内で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーで分離して（０−２０％、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）、ベージュ色の固形物として５６ｍｇ（７８％）の表題化合物のＴＦＡ塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６１−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．８４−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．７６−３．０１（ｍ，３Ｈ），３．０２−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３７（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．４９（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６０−８．８５（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２４Ｎ_４， ３９３；Ｆｏｕｎｄ， ３９３。

【0282】

実施例２：４−［５−クロロ−１−［［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］メチル］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0283】

【化46】

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【0284】

ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［５−クロロ−６−（４−シアノフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応物を２時間撹拌した。溶媒を真空内で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーで分離して（０−２０％、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）、黄色のガラス状固形物として３５ｍｇ（９６％）の表題化合物のＴＦＡ塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．５６−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｔｄ、Ｊ＝１２．６９、７．２０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．９３（ｍ，３Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．３０（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ、Ｊ＝７．２０、４．４２Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_１７ＣｌＮ_４， ３３７；Ｆｏｕｎｄ， ３３７。

【0285】

調製物３Ａ：４−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−（４−メチルフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0286】

【化47】

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【0287】

ジオキサン（７ｍＬ）中の、４−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−クロロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、水性の炭酸ナトリウム（２．０Ｍ、１．１５ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、４−メチルフェニルボロン酸（３１０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、電子レンジの中１３５℃で３時間加熱した。溶媒を真空内で蒸発させた。残留物を水中で得て、ＤＣＭで抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで分離して（０−５％、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）、ベージュ色の固形物として２６０ｍｇ（４７％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_２Ｓ， ４５０；Ｆｏｕｎｄ， ４５０。

【0288】

調製物３Ｂ：４−［５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0289】

【化48】

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【0290】

ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（２：１、１５ｍＬ）中の４−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−（４−メチルフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル（２６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（２．５Ｎ、３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。水性ＨＣｌを使用して反応物を中性化し、溶媒を蒸発させた。残留物を水中で得て、ＤＣＭで抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで分離した（０−５％、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）。関連する画分を合わせて、濃縮して、ベージュ色の固形物として９０ｍｇ（４９％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_１５Ｎ_３， ３１０；Ｆｏｕｎｄ， ３１０。

【0291】

調製物３Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート

【0292】

【化49】

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【0293】

（Ｓ）−Ｎ−ｂｏｃ−３−ブロモメチルピロリジン（１３７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中で４−［５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（４２２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。ＤＭＦを真空内で除去した。残留物をＤＣＭの中で得て、不溶性固形物を濾過した。濾液をシリカカラムの上に載せて、クロマトグラフィーで分離して（０−１０％、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）、無色の油として４５ｍｇ（３５％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３１Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_２， ４９３；Ｆｏｕｎｄ， ４９３。

【0294】

実施例３：４−［５−（４−メチルフェニル）−１−［［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］メチル］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0295】

【化50】

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【0296】

エタノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（４Ｎ、１ｍＬ）中でＨＣｌを加えた。反応物を２時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーで分離して（０−２０％、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）、ベージュ色の固形物として３０ｍｇ（８４％）の表題化合物のＨＣｌ塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６０−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．８０−３．０２（ｍ，３Ｈ），３．２４−３．３７（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１２−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２４Ｎ_４， ３９３；Ｆｏｕｎｄ， ３９３。

【0297】

調製物４Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［５−クロロ−６−（４−シアノフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート

【0298】

【化51】

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【0299】

表題化合物を、（Ｓ）−Ｎ−ｂｏｃ−３−ブロモメチルピロリジンから２５％の収率で調製し、調製物３Ｃの手順に従い、４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリルの混合物に加えた。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５ＣｌＮ_３Ｏ_２， ４３７；Ｆｏｕｎｄ， ４３７。

【0300】

実施例４：４−［５−クロロ−１−［［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］メチル］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0301】

【化52】

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【0302】

実施例３の調製手順に従い、表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［５−クロロ−６−（４−シアノフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートから９０％の収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．５６−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．２３（ｍ，３Ｈ），４．２３−４．３９（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_１７ＣｌＮ_４， ３３７；Ｆｏｕｎｄ， ３３７。

【0303】

調製物５Ａ：４−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−（４−フルオロフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0304】

【化53】

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【0305】

ジオキサン（１０ｍＬ）中の、４−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−クロロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル（１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、水性の炭酸ナトリウム（２．０Ｍ、３．３１ｍＬ、７．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、４−フルオロ−フェニルボロン酸（１．４２ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、電子レンジの中１４３℃で４時間加熱した。この粗製反応物を生成することなく次の工程に使用した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ‘ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_１６ＦＮ_３Ｏ_２Ｓ， ４５４；Ｆｏｕｎｄ，４５４。

【0306】

調製物５Ｂ：４−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0307】

【化54】

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【0308】

粗製の４−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−（４−フルオロフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル（２．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＮａＯＨ（２．５Ｎ、３ｍＬ）の中に加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応物をＤＣＭで抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで分離した（０−５％、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）。関連する画分を合わせて、濃縮して、ベージュ色の固形物として４８０ｍｇ（６０％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_１２ＦＮ_３， ３１４；Ｆｏｕｎｄ， ３１４。

【0309】

調製物５Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート

【0310】

【化55】

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【0311】

調製物３Ｃの手順に従い、表題化合物を、４−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル及び（Ｒ）−Ｎ−ｂｏｃ−３−ブロモメチルピロリジンから、１００％の収率で調製した［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_２９ＦＮ_４Ｏ_２， ４９７；Ｆｏｕｎｄ， ４９７。

【0312】

実施例５：４−［５−（４−フルオロフェニル）−１−［［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］メチル］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0313】

【化56】

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【0314】

実施例３の調製手順に従い、表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］プロピル］カルバミン酸塩から１４％の収率で、ＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ １．６８−１．９２（ｍ，２Ｈ）１．９６−２．２３（ｍ，２Ｈ）２．９９−３．１８（ｍ，１Ｈ）３．２５−３．３４（ｍ，１Ｈ）３．９５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）４．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．２６−７．３８（ｍ，２Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，３Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）８．３８（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）８．９５−９．３４（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２１ＦＮ_４， ３９７；Ｆｏｕｎｄ， ３９７。

【0315】

調製物６Ａ：４−（３−ブロモ−６−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）モルホリン

【0316】

【化57】

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【0317】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−５−ニトロピリジン（２．００ｇ、８．０ｍｍｏｌ）とモルホリン（７００μＬ、８．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１．４０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーで分離して（０−５％、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）、黄色固形物として２．２１ｇ（９２％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．６６（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．７５（ｍ，４Ｈ），８．５４（ｓ、１Ｈ）。Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_１２ＢｒＮ_３Ｏ_３， ３０３， ３０５；Ｆｏｕｎｄ， ３０３， ３０５。

【0318】

調製物６Ｂ：４−（６−メチル−２−モルホリン−４−イル−５−ニトロピリジン−３−イル）ベンゾニトリル

【0319】

【化58】

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【0320】

ジオキサン（１５ｍＬ）中の、３−ブロモ−６−メチル−２−モルフィリン（ｍｏｒｐｈｉｌｉｎｅ）−５−ニトロピリジン（２．２１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．３１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、及び水性の炭酸ナトリウム（２．０Ｍ、５ｍＬ）の混合物に、４−シアノフェニルボロン酸（１．３０ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、１１０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水中で得て、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機質層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで分離して（０−５％、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）、黄色固形物として２．１５ｇ（９０％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_３， ３２５；Ｆｏｕｎｄ， ３２５。

【0321】

調製物６Ｃ：４−［６−［（Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）エテニル］−２−モルホリン−４−イル−５−ニトロピリジン−３−イル］ベンゾニトリル

【0322】

【化59】

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【0323】

ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の３−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−モルフィリン−５−ニトロピリジン（２．１５ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタール（５．６ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、１００℃で３時間加熱した。溶媒を真空下で除去して、ワインレッドの固形物として２．７ｇ（９９％）の表題化合物を得た。この残留物を生成することなく次の工程に使用した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_３， ３８０；Ｆｏｕｎｄ， ３８０。

【0324】

調製物６Ｄ：４−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル

【0325】

【化60】

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【0326】

４−［６−［（Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）エテニル］−２−モルホリン−４−イル−５−ニトロピリジン−３−イル］ベンゾニトリル（２．７ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２００ｍＬ、１：１０）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％ ｗ、３３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。窒素大気を水素により置き換え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで分離して（０−１０％、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）、ベージュ色の固形物として１．４１ｇ（６５％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．８３−２．９９（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．６２（ｍ，４Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝２．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．９８（ｍ，４Ｈ），１１．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ， ３０５；Ｆｏｕｎｄ， ３０５。

【0327】

調製物６Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［６−（４−シアノフェニル）−５−モルホリン−４−イルピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート

【0328】

【化61】

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【0329】

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−Ｎ−ｂｏｃ−３−ブロモメチルピロリジン（９６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、その後に炭酸セシウム（２１４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で一晩撹拌した。（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ブロモメチルピロリジン（９６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を９０℃で２時間撹拌した。ＤＭＦを真空内で除去した。残留物をＤＣＭ中で得て、不溶性固形物を濾過した。濾液をシリカカラムの上に載せて、クロマトグラフィーで分離して（０−１００％、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、淡黄色の油として１２５ｍｇ（７７％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_３， ４８８；Ｆｏｕｎｄ， ４８８。

【0330】

実施例６：４−［５−モルホリン−４−イル−１−［［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］メチル］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0331】

【化62】

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【0332】

エタノール（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［６−（４−シアノフェニル）−５−モルホリン−４−イルピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（１２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（４Ｎ、３ｍＬ）中でＨＣｌを加えた。反応物を２時間撹拌した。溶媒を真空内で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーで分離して（０−２０％、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）、淡黄色の固形物として７１ｍｇ（７０％）の表題化合物のＨＣｌ塩を得た（ＨＣｌ塩）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．７３−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９７（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ、４Ｈ）、４．２３−４．３２（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．９９（ｍ，４Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ， ３８８；Ｆｏｕｎｄ， ３８８。

【0333】

調製物７Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［６−（４−シアノフェニル）−５−モルホリン−４−イルピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート

【0334】

【化63】

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【0335】

調製物６Ｅの手順に従い、表題化合物を、（Ｓ）−Ｎ−ｂｏｃ−３−ブロモメチルピロリジンと４−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリルから、５８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．５０−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．８８（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、２．９５−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−８．０５（ｍ、５Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_３， ４８８；Ｆｏｕｎｄ， ４８８。

【0336】

実施例７：４−［５−モルホリン−４−イル−１−［［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］メチル］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0337】

【化64】

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【0338】

エタノール（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［６−（４−シアノフェニル）−５−モルホリン−４−イルピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸塩（１１６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（４Ｎ、３ｍＬ）中でＨＣｌを加えた。反応物を２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させて、淡黄色の固形物として８１ｍｇ（９９％）の表題化合物のＨＣｌ塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．５３−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．０３（ｍ，４Ｈ），３．０６−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５９（ｍ，４Ｈ），４．２５−４．３９（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８９−８．０２（ｍ，４Ｈ），８．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ， ３８８；Ｆｏｕｎｄ， ３８８。

【0339】

調製物８Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−［［６−（４−シアノフェニル）−５−モルホリン−４−イルピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシラート

【0340】

【化65】

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【0341】

調製物６Ｅの手順に従い、表題化合物を、１−Ｎ−ｂｏｃ−３−ブロモメチル−３−フルオロ−ピロリジンと４−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリルから、７９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_３２ＦＮ_５Ｏ_３， ５０６；Ｆｏｕｎｄ， ５０６。

【0342】

実施例８：４−［１−［（３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル］−５−モルホリン−４−イルピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0343】

【化66】

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【0344】

実施例６の調製手順に従い、表題化合物のＨＣＬ塩を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［６−（４−シアノフェニル）−５−モルホリン−４−イルピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシラートから、８８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．９３−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．８９−３．０３（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，４Ｈ），４．７３−４．８７（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８７−８．０２（ｍ，４Ｈ），８．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２４ＦＮ_５Ｏ， ４０６；Ｆｏｕｎｄ， ４０６。

【0345】

調製物９Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−［［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］−３−フルオロピロリジン−１−カルボン酸塩

【0346】

【化67】

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【0347】

調製物３Ｃの手順に従い、表題化合物を、１−Ｎ−ｂｏｃ−３−ブロモメチル−３−フルオロ−ピロリジンと４−［５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリルから、４１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３１Ｈ_３１ＦＮ_４Ｏ_２， ５１１；Ｆｏｕｎｄ， ５１１。

【0348】

実施例９：４−［１−［（３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル］−５−（４−メチルフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0349】

【化68】

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【0350】

実施例３の調製手順に従い、表題化合物のＨＣＬ塩を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］−３−フルオロピロリジン−１−カルボン酸塩から、６６％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ２．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．２３−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ、４Ｈ）、４．７７−５．１５（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１７−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２３ＦＮ_４， ４１１；Ｆｏｕｎｄ， ４１１。

【0351】

調製物１０Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−カルボン酸塩

【0352】

【化69】

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【0353】

Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ブロモメチル）モルホリン−４−カルボン酸塩（１４５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中で４−［５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（４２２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。不溶性の固形物を濾過し、ＤＭＦを真空内で濃縮して、茶色の半固形物として２８２ｍｇ（１００％）の表題化合物を得た。この残留物を生成することなく次の工程に使用した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３１Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_３， ５０９；Ｆｏｕｎｄ， ５０９。

【0354】

実施例１０：４−［５−（４−メチルフェニル）−１−［［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］メチル］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0355】

【化70】

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【0356】

実施例３の調製手順に従い、表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−カルボン酸塩から３６％の収率で、ＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ｐｐｍ ２．２０−２．４０（ｍ、３Ｈ）２．７６（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，１Ｈ）２．９１（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，１Ｈ）３．０６−３．２４（ｍ，２Ｈ）３．３７（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ）３．９４（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，２Ｈ）４．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．４３−４．７４（ｍ，２Ｈ）６．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１４−７．３４（ｍ、４Ｈ）７．３９−７．５４（ｍ，２Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４９−８．７５（ｍ，１Ｈ）９．２５−９．６７（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ， ４０９；Ｆｏｕｎｄ， ４０９。

【0357】

調製物１１Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−カルボン酸塩

【0358】

【化71】

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【0359】

調製物１０Ａの手順に従い、表題化合物を、４−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリルとｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ブロモメチル）モルホリン−４−カルボン酸塩から、１００％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_２９ＦＮ_４Ｏ_３， ５１３；Ｆｏｕｎｄ， ５１３。

【0360】

実施例１１：４−［５−（４−フルオロフェニル）−１−［［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］メチル］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0361】

【化72】

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【0362】

実施例３の調製手順に従い、表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−カルボン酸塩から２７％の収率で、ＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．７１−２．８１（ｍ，１Ｈ）２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，１Ｈ）３．１５（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，１Ｈ）３．３５（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，１Ｈ）３．９４（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，２Ｈ）４．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．３９−４．７２（ｍ，２Ｈ）６．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１２−７．２９（ｍ，２Ｈ）７．２９−７．５３（ｍ、４Ｈ）７．７１−７．９２（ｍ，２Ｈ）７．９２−８．１０（ｍ，１Ｈ）８．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．１３−９．５５（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２１ＦＮ_４Ｏ， ４１３；Ｆｏｕｎｄ， ４１３。

【0363】

調製物１２Ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］プロピル］カルバミン酸塩

【0364】

【化73】

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【0365】

調製物１０Ａの手順に従い、表題化合物を、４−［５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリルとｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ブロモプロピル）カルバミン酸塩から、１００％の収率で調製した［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_２， ４６６；Ｆｏｕｎｄ， ４６６。

【0366】

実施例１２：４−［１−（３−アミノプロピル）−５−（４−メチルフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0367】

【化74】

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【0368】

実施例３の調製手順に従い、表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］プロピル］カルバミン酸塩から２０％の収率で、ＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ｐｐｍ ２．０５−２．２１（ｍ，２Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）２．７８（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）４．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．０９−７．３１（ｍ、４Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６２（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２２Ｎ_４， ３６６；Ｆｏｕｎｄ， ３６６。

【0369】

調製物１３Ａ：３，５−ジブロモ−６−メチルピリジン−２−オール

【0370】

【化75】

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【0371】

アルミニウム箔を詰めた１−Ｌの３首の反応フラスコに、乾燥したアセトニトリル（３００ｍＬ）中で２−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン（２７．４ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液を加えた。ＮＢＳ（８９ｇ、０．５ｍｏｌ）を０℃で２０分にわたり、混合物に一部ずつ加えた。懸濁液を撹拌するのが困難であったため、追加の乾燥したアセトニトリル（２００ｍｌ）を加えて、撹拌を３０℃で１．５時間継続した。懸濁液を濾過した。濾過ケーキをメタノール（５０ｍＬ×３）で徹底的に洗浄し、乾燥して、白色固形物として５８．６ｇ（８８％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_６Ｈ_５Ｂｒ_２ＮＯ， ２６８， ２７０；Ｆｏｕｎｄ， ２６８， ２７０。

【0372】

調製物１３Ｂ：３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−オール

【0373】

【化76】

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【0374】

２−Ｌの３首の反応フラスコ（炎で乾燥した（ｆｌａｍｅ−ｄｒｉｅｄ））の中で、乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−６−メチルピリジン−２−オール（５１．６ｇ、１９３ｍｍｏｌ）を室温で、Ｎ_２の下で撹拌した。混合物を−６７℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１７８ｍＬ、４４５ｍｍｏｌ）を、−６０℃より下に維持した温度で１時間にわたり、滴下で加えた。混合物を−６０℃で１．５時間撹拌した。飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）を、−６５℃と−４０℃の間の温度で１時間にわたり、滴下で加えた。反応混合物を−４０℃で１５分間撹拌し、２５℃に到達させ、そして一晩撹拌した。混合物を濃縮することでＴＨＦを除去し、水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機質層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１０−５０％、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）により精製して、オフホワイト固形物として６．０７ｇ（１７％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１２．９４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_６Ｈ_６ＢｒＮＯ， １８９， １９１；Ｆｏｕｎｄ， １８９， １９１。

【0375】

調製物１３Ｃ：３−ブロモ−６−メチル−５−ニトロピリジン−２−オール

【0376】

【化77】

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【0377】

５００−ｍＬの丸底フラスコの中で、６５％の水性ＨＮＯ_３を０℃で撹拌し、３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−オール（５．７ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を滴下で導入した。反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。氷水（２００ｍＬ）に混合物を注いだ後、水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機質層を水とブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（２５％、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）により精製して、オフホワイト固形物として４．７ｇ（６７％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１２．８５（ｓ，３Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_６Ｈ_５ＢｒＮ_２Ｏ_３， ２３５， ２３７；Ｆｏｕｎｄ， ２３５， ２３７。

【0378】

調製物１３Ｄ：３−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−５−ニトロピリジン

【0379】

【化78】

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【0380】

５００−ｍＬの単一の丸底フラスコの中で、ＰＯＣｌ_３（１２ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）を３−ブロモ−６−メチル−５−ニトロピリジン−２−オール（４ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）に滴下で加えた。その後、この混合物を還流で７時間撹拌した。反応混合物を３０℃に冷却し、氷水に注ぎ、１０分間撹拌した。その後、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍＬ）を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機質層を水とブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固形物として２．８ｇ（６５％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）。

【0381】

調製物１３Ｅ：５−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリジン−３−アミン

【0382】

【化79】

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【0383】

ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の３−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−５−ニトロピリジン（２．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（４．８ｇ、８５．７ｍｍｏｌ）とＨＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えた。混合物を３０℃で１３時間撹拌した。固形物を濾過し、濾液を真空内で濃縮して、ＥｔＯＨとＨＯＡｃの大半を除去した。残りの水相（ａｑｕｅｏｕｓ）をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機質層を水とブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、茶色の固形物として１．６６ｇ（８６％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_６Ｈ_６ＢｒＣｌＮ_２， ２２１， ２２３；Ｆｏｕｎｄ， ２２１， ２２３。

【0384】

調製物１３Ｆ：４−（５−アミノ−２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）ベンゾニトリル

【0385】

【化80】

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【0386】

ジオキサン（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリジン−３−アミン（１．６６ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−シアノフェニルボロン酸（１．２ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２．５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３０６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、及び数滴の水を加えた。混合物をＮ_２で５分間脱気し、７０℃で１３時間加熱した。固形物を濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離して（１５−２５％、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）、茶色の固形物として１．４２ｇ（７９％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_１０ＣｌＮ_３， ２４４；Ｆｏｕｎｄ， ２４４。

【0387】

調製物１３Ｇ：４−［５−アミノ−６−メチル−２−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル

【0388】

【化81】

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【0389】

ジオキサン（５０ｍＬ）中の４−（５−アミノ−２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（１．４ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（５−アミノ−２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（１．１ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２．２ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．８ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、及び数滴の水を加えた。混合物をＮ_２で５分間脱気し、１１０℃で１４時間加熱した。固形物を濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１５−２５％ ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、淡黄色固形物として１．３ｇ（７６％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_１７Ｎ_３， ３００；Ｆｏｕｎｄ， ３００。

【0390】

調製物１３Ｈ：Ｎ−［５−（４−シアノフェニル）−２−メチル−６−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］アセトアミド

【0391】

【化82】

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【0392】

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４−［５−アミノ−６−メチル−２−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル（１．３ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１．４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）とＡｃ_２Ｏ（１．３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物に、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を数回に分けて（ｉｎ ｐｏｒｔｉｏｎｓ）加えた。反応混合物を１０分間撹拌した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、黄色の油として１．３ｇ（８６％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ， ３４２；Ｆｏｕｎｄ， ３４２。

【0393】

調製物１３Ｉ：４−［１−アセチル−５−（４−メチルフェニル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0394】

【化83】

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【0395】

トルエン（２０ｍＬ）中のＮ−［５−（４−シアノフェニル）−２−メチル−６−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］アセトアミド（１．３ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−亜硝酸ブチル（６３０ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）、Ａｃ_２Ｏ（１．１ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（４５２ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱し、その後室温に冷却した。１０％のＮａＨＣＯ_３（１５０ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機質層を、水、ＮａＨＣＯ_３、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、茶色の固形物として０．８ｇ（６０％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ， ３５３；Ｆｏｕｎｄ， ３５３。

【0396】

調製物１３Ｊ：４−［５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0397】

【化84】

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【0398】

ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ、２：１）中の４−［１−アセチル−５−（４−メチルフェニル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル（０．８ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（２．３Ｍ、３ｍＬ）を加えた。結果として生じる混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空内で除去した。残留物を水（３０ｍＬ）の中で得て、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（３３％ ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）により更に精製して、黄色固形物として０．４１ｇ（５８％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_１４Ｎ_４， ３１１；Ｆｏｕｎｄ， ３１１。

【0399】

調製物１３Ｋ：ｔｅｒｔ−ブチル３−［［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸塩

【0400】

【化85】

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【0401】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、４−［５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−エチルフェニル）スルホニルオキシメチル］ピロリジン−１−カルボン酸塩（１８５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２０９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機質層を水（２０ｍＬ×２）とブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固形物として６６ｍｇ（４３％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ、９Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_２， ４９４；Ｆｏｕｎｄ， ４９４。

【0402】

実施例１３：４−［５−（４−メチルフェニル）−１−（ピロリジン−３−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0403】

【化86】

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【0404】

ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）中の塩酸溶液を、４−［５−（４−メチルフェニル）−１−（ピロリジン−３−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル（６６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に加えた。その後、混合物を室温で３０分間撹拌した。結果として生じる混合物を濃縮して、白色固形物として４９ｍｇ（９４％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８７−４．８５（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．４９（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９３（ｍ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２３Ｎ_５， ３９４；Ｆｏｕｎｄ， ３９４。

【0405】

調製物１４Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボン酸塩

【0406】

【化87】

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【0407】

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−［５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１３８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）で希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、水（２０ｍＬ×２）、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色油として表題化合物を得た。この油を次の工程で精製なしで使用した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３１Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_２、５０８；Ｆｏｕｎｄ、５０８。

【0408】

実施例１４：４−［５−（４−メチルフェニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0409】

【化88】

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【0410】

ｔｅｒｔ−ブチル４−［［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボン酸塩（７６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、０℃でジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）中の塩酸を加えた。混合物を、室温に暖め、３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物として２５ｍｇの表題化合物（４１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ８．１８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ４ Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．２４−２．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３ Ｈ）， １．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．４７−１．２９ （ｍ， ２ Ｈ）。Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２５Ｎ_５、４０８；Ｆｏｕｎｄ、４０８。

【0411】

調製物１５Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，５Ｒ）−６−［［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸塩

【0412】

【化89】

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【0413】

ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４−［５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，５Ｒ）−６−（クロロメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸塩、およびＫ_２ＣＯ_３（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩６０℃で撹拌した。混合物を、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、水（５０ｍＬ×３）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物として６２ｍｇ（３８％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ８．３５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．４１ − ４．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６３ − ３．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５０ − ３．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３７ − ３．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３ Ｈ）， １．６２ − １．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９ Ｈ）， １．２６ − １．１４ （ｍ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３１Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_２、５０６；Ｆｏｕｎｄ、５０６。

【0414】

実施例１５：４−［１−［［（１Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサノ−６−イル］メチル］−５−（４−メチルフェニル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0415】

【化90】

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【0416】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，５Ｒ）−６−［［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸塩（６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）中の塩酸を加えた。その後、混合物を３０分間室温で撹拌した。結果として生じる混合物を濃縮し、黄色油としてのＨＣｌ塩として３５ｍｇの表題化合物（７２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ８．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２４ − ７．３１ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．６１ − ３．５９ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．０８ − ２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７２ − １．７４ （ｍ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２３Ｎ_５、４０６；Ｆｏｕｎｄ、４０６。

【0417】

調製物１６Ａ：４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル

【0418】

【化91】

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【0419】

ジオキサン（２０ｍＬ）中の２，４，５−トリクロロピリミジン（１．８３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を充填した１００ｍＬの圧力容器に、（４−シアノフェニル）ボロン酸（１．４７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＮａ_２ＣＯ_３（１０ｍＬ、２Ｍ）を加えた。混合物を、５分間Ｎ_２でパージし、密封した。反応物を、活発に撹拌しながら、１時間７０℃で維持した。水を加え、不均一混合物を濾過した。濾過ケーキを、エタノール中に取り込み、１０分間撹拌し、濾過し、真空内で乾燥し、オフホワイト結晶として表題化合物（２．２ｇ、８９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_５Ｎ_３Ｃｌ_２、２５０；ｆｏｕｎｄ ２５０。

【0420】

調製物１６Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３− （｛［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩

【0421】

【化92】

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【0422】

エタノール（５ｍＬ）中の４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（４９６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を含有しているバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６９４μＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１６時間１００℃で撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃの０−５０％の勾配）によって精製し、黄色の非晶質固体として表題化合物（７４３ｍｇ、９０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_５Ｏ_２Ｃｌ、４１４；ｆｏｕｎｄ ４１４。

【0423】

実施例１６：４−［５−（４−メチルフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0424】

【化93】

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【0425】

ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（２０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を充填したマイクロ波バイアルに、（４−メチルフェニル）ボロン酸（１３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＮａ_２ＣＯ_３（１ｍＬ、２Ｍ）を加えた。混合物を、２分間Ｎ_２でパージし、密封した。反応物を、２時間１２０℃で電子レンジ中で照射したか、あるいは１６時間加熱ブロック上で１２０℃に維持した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。組み合わせた有機質層を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃの０−５０％の勾配）によって精製して、黄色の非晶性の発泡体を得、これを分取ＨＰＬＣ（０．１％のＨＣＯ_２Ｈを有する水中のＡＣＮの７５％−９５％勾配）によってさらに精製し、黄色の非晶性の発泡体としてｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［４−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩を得た。発泡体を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下で加えた。反応物を、３０分間周囲温度で撹拌し、真空内で濃縮し、オフホワイトの非晶性の発泡体として表題化合物（１０９ｍｇ、４７％）のＴＦＡ塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．７９ − １．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１２ − ２．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７８ − ２．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１２ − ３．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２６ − ３．４９ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．４９ − ３．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６１ − ３．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ５．７６ − ６．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８８ − ７．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０８ − ７．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４７ − ７．６２ （ｍ， ４ Ｈ）， ８．０９ − ８．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２９ − ８．３９ （ｍ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_３１ＦＮ_２Ｏ_３、４１５；ｆｏｕｎｄ ３７０。

【0426】

実施例１７：４−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル

【0427】

【化94】

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【0428】

ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解したｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩に、滴下でＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応物を３０分間周囲温度で撹拌し、真空内で濃縮し、オフホワイトの非晶性の発泡体として表題化合物（５９ｍｇ、４７％）のＴＦＡ塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ １．６８ − ２．０８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１２ − ２．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６６ − ３．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３７−３．９０ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．６７ − ８．１３ （ｍ， ４ Ｈ）， ８．４４ − ８．８３ （ｓ， １ Ｈ）， ９．４５ − １０．１４ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） 。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１６Ｎ_５Ｃｌ、３１４；
ｆｏｕｎｄ ３１４。

【0429】

実施例１８：４−［５−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0430】

【化95】

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【0431】

表題化合物のＴＦＡ塩を、実施例１６の調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩および（４−フルオロフェニル）ボロン酸を使用して、３４％の収率で調製した。）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ １．５９ − １．８５ （ｍ， １ Ｈ）， １．９７ − ２．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５９ − ２．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８２ − ３．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０６ − ３．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３７ − ３．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ＝７．０７ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ７．４０ − ７．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６７ − ７．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７９ − ７．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５４ − ８．７８ （ｍ， ２ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２０Ｎ_５Ｆ、３７４；ｆｏｕｎｄ ３７４。

【0432】

実施例１９：４−［５−（４−クロロフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0433】

【化96】

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【0434】

表題化合物のＴＦＡ塩を、実施例１６の調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩および（４−クロロフェニル）ボロン酸、ピナコールエステルを使用して、３１％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ １．６２ − １．８３ （ｍ， １ Ｈ）， １．９４ − ２．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６２ − ２．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８６ − ３．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０７ − ７．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２９ − ７．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４４ − ７．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６２ − ７．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７７ − ７．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６０ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２０Ｎ_５Ｃｌ、３９０；ｆｏｕｎｄ ３９０。

【0435】

調製物２０Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩

【0436】

【化97】

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【0437】

０℃でのＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（６６４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を充填した丸底フラスコに、ＮａＨ（１４４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。反応物を、０℃で４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（７４４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加える前に周囲温度で３０分間撹拌した。反応物を、周囲温度に暖め、１６時間撹拌した。反応物を、飽和したＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に取り込んだ。有機質層を、水（３×）およびブラインで連続して洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃの０−４０％の勾配）によって精製し、黄色の非晶質固体として表題化合物（６５５ｍｇ、５３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２３Ｎ_４Ｏ_３Ｃｌ、４１５；ｆｏｕｎｄ ４１５。

【0438】

実施例２０：４−［５−（４−メチルフェニル）−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0439】

【化98】

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【0440】

ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（１０３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を充填したマイクロ波バイアルに、（４−メチルフェニル）ボロン酸（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＮａ_２ＣＯ_３（１ｍＬ、２Ｍ）を加えた。混合物を、２分間Ｎ_２でパージし、密封した。反応物を、２時間１２０℃で電子レンジ中で照射した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。組み合わせた有機質層を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃの０−４０％の勾配）によって精製して、黄色の非晶性の発泡体を得、これを分取ＨＰＬＣ（０．１％のＨＣＯ_２Ｈを有する水中のＡＣＮの７５％−９５％勾配）によってさらに精製し、黄色の非晶性の発泡体としてｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［４−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩を得た。発泡体を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下で加えた。反応物を、３０分間周囲温度で撹拌し、真空内で濃縮し、オフホワイトの非晶性の発泡体として表題化合物（３５ｍｇ、３０％）のＴＦＡ塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ １．７０ − １．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０５ − ２．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７６ − ２．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．００ − ３．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１３ − ３．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２５ − ３．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３５ − ３．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３４ − ４．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０１ − ７．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６９ − ８．８７ （ｍ， ２ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ、３７１；ｆｏｕｎｄ ３７１。

【0441】

調製物２１Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，６ａＳ）−５−［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸塩

【0442】

【化99】

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【0443】

エタノール（２ｍＬ）中の４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（１４４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を含有しているバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，６ａＳ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸塩（１２３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４４μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間１００℃で撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃの０−５０％の勾配）によって精製し、黄色の非晶質固体として表題化合物（２４２ｍｇ、９８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_５Ｏ_２Ｃｌ、４２６；ｆｏｕｎｄ ４２６。

【0444】

実施例２１：４−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル

【0445】

【化100】

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【0446】

表題化合物のＴＦＡ塩を、実施例１６の調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，６ａＳ）−５−［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸塩および（４−メチルフェニル）ボロン酸を使用して、３３％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ ２．２９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９８ − ３．２７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６０ − ３．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７２ − ３．８３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．４４（ｓ， １ Ｈ）， ８．７８ − ８．９８ （ｍ， ２ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２３Ｎ_５、３８２；ｆｏｕｎｄ ３８２。

【0447】

実施例２２：４−［５−（４−メチルフェニル）−２−｛オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル｝ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0448】

【化101】

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【0449】

表題化合物のＴＦＡ塩を、実施例２１の調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸塩から始めて、３７％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール（ＭＥＴＨＡＮＯＬ）−ｄ_４）：δｐｐｍ １．５３ − １．７０ （ｍ， １ Ｈ）， １．８４ − １．９９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５９ − ２．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９９ − ３．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１８ − ３．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３７ − ３．４８ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．６８ − ３．８２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４１ − ４．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９４ − ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５４ − ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_５、３９６；ｆｏｕｎｄ ３９６。

【0450】

実施例２３：４−｛２−［（３ａＲ，８ａＳ）−デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル

【0451】

【化102】

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【0452】

表題化合物のＴＦＡ塩を、実施例２１の調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，８ａＳ）−デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボン酸塩から始めて、２８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ １．６２ − １．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８２ − １．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５５ − ２．６５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７６ − ２．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２８ − ３．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４０ − ３．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２５ − ４．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５３ − ８．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ８．６４ − ８．７９ （ｍ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_５、４１０；ｆｏｕｎｄ ４１０。

【0453】

実施例２４：４−｛２−［（３ａＲ，８ａＳ）−デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル］−５−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル

【0454】

【化103】

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【0455】

表題化合物のＴＦＡ塩を、実施例２１の調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，８ａＳ）−６−［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］−デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−カルボン酸塩および（４−フルオロフェニル）ボロン酸を使用して、３２％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ １．６２ − １．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８２ − １．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５０ − ２．６２（ｍ， ２ Ｈ）， ２．７７ − ２．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３０ − ３．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４２ − ３．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２６ − ４．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１４ − ７．２０ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．４０ − ８．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．５２ − ８．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ８．６７ − ８．７９ （ｍ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２４Ｎ_５Ｆ、４１４；ｆｏｕｎｄ ４１４。

【0456】

実施例２５：４−（２−｛［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］アミノ｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル

【0457】

【化104】

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【0458】

表題化合物のＴＦＡ塩を、実施例１６の調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩および（４−トリフルオロメチルフェニル）ボロン酸を使用して、４６％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ １．６５ − １．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．００ − ２．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５９ − ２．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８９ − ２．９９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０９ − ３．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２１ − ３．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３８ − ３．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．４４ − ７．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝８．０８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６５ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２０Ｎ_５Ｆ_３、４２４；ｆｏｕｎｄ ４２４。

【0459】

実施例２６：４−［５−（２−シクロプロピルエチニル）−２−｛［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0460】

【化105】

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【0461】

ＡＣＮ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（１０３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を充填したバイアルに、シクロプロパンアセチレン（３３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＡＣＮ）_２（２．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（４ｍｇ、０．０２）、およびＫ_２ＣＯ_３（１０３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２分間Ｎ_２でパージし、密封した。反応物を１６時間１００℃で維持した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。組み合わせた有機質層を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃの０−５０％の勾配）によって精製し、黄色の非晶質の残留物を得た。残留物を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下で加えた。反応物を、３０分間周囲温度で撹拌し、真空内で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＨＣＯ_２Ｈを有する水中のＡＣＮの５％−９５％勾配）によってさらに精製し、黄色の非晶性の発泡体（３ｍｇ、３％）として表題化合物のギ酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δｐｐｍ ０．５８ − ０．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．８０ − ０．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３６ − １．５３ （ｍ， １ Ｈ）， １．７２ − １．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１０ − ２．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６６ − ２．８２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９５ − ３．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５１ − ３．６２ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．７６ − ７．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．１４ − ８．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．３４ − ８．４５ （ｍ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_５、３４４；ｆｏｕｎｄ ３４４。

【0462】

実施例２７：４−（２−｛［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］アミノ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル

【0463】

【化106】

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【0464】

ジオキサン（３ｍＬ）中の、調製物１６Ｂのための手順に従って調製した、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ、５Ｓ、６ａＳ）−５−｛［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸塩（２５０．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を含有しているバイアルに、（４−メチルフェニル）ボロン酸（１５５．０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＮａ_２ＣＯ_３（１ｍＬ、２Ｍ）を加えた。混合物を、２分間Ｎ_２でパージし、密封した。反応混合物を、４時間１３０℃で電子レンジ中で照射した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。組み合わせた有機質層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、粗製残留物を得た。ＨＣｌ（５ｍＬ、ジオキサン中に４Ｍ）を混合物に加え、１時間３０℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、淡黄色の発泡体として表題化合物（４０．０ｍｇ、収率３３．７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ_４、４００ＭＨｚ）：δ１．８７ − １．８４ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．６３ − ２．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８０ − ２．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１２ − ３．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４７ − ４．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_５、３９６；ｆｏｕｎｄ ３９６。

【0465】

実施例２８：（±）−４−（２−｛［（３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル

【0466】

【化107】

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【0467】

表題化合物を、実施例２７の調製のための手順に従って、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボン酸塩および（４−メチルフェニル）ボロン酸を使用して、２９％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ_４、４００ＭＨｚ）：δ２．００ − ２．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１７ − ２．９６ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １９．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．０２（ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_５Ｆ、３８８；ｆｏｕｎｄ ３８８。

【0468】

実施例２９：（±）−４−［５−（４−メチルフェニル）−２−［（ピペリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0469】

【化108】

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【0470】

表題化合物を、実施例２７の調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸塩および（４−メチルフェニル）ボロン酸を使用して、２９％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ８．３４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５６ − ７．５０ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．５３ − ５．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１１ − ４．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３１ − ３．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９５ − ２．８５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７９ − ２．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．０５ − １．９５ （ｍ， １ Ｈ）， １．８３ − １．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７０ − １．６０ （ｍ， ２ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_５、３７０；ｆｏｕｎｄ ３７０。

【0471】

実施例３０：４−［５−（４−メチルフェニル）−２−［（ピペリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0472】

【化109】

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【0473】

表題化合物を、実施例２７の調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸塩および（４−メチルフェニル）ボロン酸を使用して、１７％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ_４、４００ＭＨｚ）：δ８．３１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．０３ − ４．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１４ − ３．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７７ − ２．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１０ − ２．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５８ − １．５２ （ｍ， ２ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_５、３７０；ｆｏｕｎｄ ３７０。

【0474】

実施例３１：（±）−４−［５−（４−メチルフェニル）−２−［（ピペリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0475】

【化110】

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【0476】

表題化合物を、実施例２７の調製のための手順に従って、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩および（４−メチルフェニル）ボロン酸を使用して、１８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ_４、４００ＭＨｚ）：δ８．２９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３５ − ３．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１４ − ３．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．００ − ２．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５７ − ２．５６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４０ − ２．３２ （ｍ， ４ Ｈ）， １．９３ − １．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７５ − １．７２ （ｍ， １ Ｈ）， １．５４ − １．４７ （ｍ， ２ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_５、３８４；ｆｏｕｎｄ ３８４。

【0477】

実施例３２：４−［５−（４−メチルフェニル）−２−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0478】

【化111】

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【0479】

表題化合物を、実施例２７の調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩および（４−メチルフェニル）ボロン酸を使用して、３５％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ_４、４００ＭＨｚ）：δ８．２９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３９ − ３．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０９ − ３．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６３ − ２．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３ Ｈ）， １．８３ − １．７９ （ｍ， ３ Ｈ）， １．３１ − １．２３ （ｍ， ２ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_５、３８４；ｆｏｕｎｄ ３８４。

【0480】

実施例３３：（±）−４−［５−（４−メチルフェニル）−２−［（モルフォリン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0481】

【化112】

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【0482】

表題化合物のＴＦＡ塩を、実施例２１の調製のための手順に従って、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）モルフォリン−４−カルボン酸塩および（４−メチルフェニル）ボロン酸を使用して、１９％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ ２．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７５ − ２．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９２ − ３．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１０−３．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２４ − ３．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３６ − ３．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６２ − ３．７７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８６ − ３．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９４ − ４．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．４２ − ７．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５５ − ７．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６４ − ８．９４ （ｍ， ２ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_５Ｏ、３８６；ｆｏｕｎｄ ３８６。

【0483】

実施例３４：（±）−４−［５−（４−フルオロフェニル）−２−［（モルフォリン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0484】

【化113】

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【0485】

表題化合物のＴＦＡ塩を、実施例２１の調製のための手順に従って、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）モルフォリン−４−カルボン酸塩および（４−フルオロフェニル）ボロン酸を使用して、４４％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ ２．７４ − ２．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９３ − ３．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１７ − ３．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２４ − ３．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３６ − ３．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６１ − ３．７７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８４ − ３．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９６−４．００ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０７ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ７．４０ − ７．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６０ − ７．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６５ − ８．９８ （ｍ， ２ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２０Ｎ_５ＯＦ、３９０；ｆｏｕｎｄ ３９０。

【0486】

実施例３５：４−（２−｛２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナノ−２−イル｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル

【0487】

【化114】

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【0488】

表題化合物のＴＦＡ塩を、実施例２１の調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸塩から始めて２４％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ １．８８ − ２．１７ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０８ − ３．４１ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．５５ − ３．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６３ − ３．７３ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７４ − ９．０１ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_５、３９６；ｆｏｕｎｄ ３９６。

【0489】

実施例３６：４−（２−｛２，８−ジアザスピロ［４．５］デカノ−２−イル｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル

【0490】

【化115】

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【0491】

表題化合物のＴＦＡ塩を、実施例２１の調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸塩および（４−メチルフェニル）ボロン酸を使用して、４２％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ １．６５ − １．８２ （ｍ， ４ Ｈ）， １．９０ − １．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２８ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．１３ （ｂｒ． ｓ．， ４ Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．００ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．２９ − ８．５４ （ｍ， ３ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_５、４１０；ｆｏｕｎｄ ４１０。

【0492】

実施例３７：４−［５−（４−メチルフェニル）−２−｛オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル｝ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0493】

【化116】

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【0494】

表題化合物のＴＦＡ塩を、実施例２１の調製のための手順に従って，ｔｅｒｔ−ブチル−２−［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸塩および（４−メチルフェニル）ボロン酸を使用して、４２％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ １．６０ − １．７９ （ｍ， １ Ｈ）， １．８４ − ２．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５０−２．６２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９６ − ３．２０ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．２０ − ３．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５３ − ３．７６ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４７ − ８．６９ （ｍ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_５、３９６；ｆｏｕｎｄ ３９６。

【0495】

実施例３８：４−［５−（４−メチルフェニル）−２−｛オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0496】

【化117】

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【0497】

表題化合物のＴＦＡ塩を、実施例２１の調製のための手順に従って，ｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸塩から始めて、４８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）：δｐｐｍ １．７７ − ２．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０５ − ２．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５６ − ２．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４２ − ３．５５ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．７９ − ３．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９０ − ４．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３０ − ４．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４０ − ４．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５２ − ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．３４ − ８．４４ （ｍ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_５、３９６；ｆｏｕｎｄ ３９６。

【0498】

実施例３９：４−（２−｛２，８−ジアザスピロ［４．５］デカノ−８−イル｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル

【0499】

【化118】

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【0500】

表題化合物のＴＦＡ塩を、実施例２１の調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸塩から始めて、６２％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ １．５０ − １．７１ （ｍ， ４ Ｈ）， １．８４ − １．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０２ − ３．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２３ − ３．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７３ − ３．９５ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８４ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_５、４１０；ｆｏｕｎｄ ４１０。

【0501】

実施例４０：４−（２−｛１，８−ジアザスピロ［４．５］デカノ−８−イル｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル

【0502】

【化119】

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【0503】

表題化合物のＴＦＡ塩を、実施例２１の調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチルに１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボン酸塩から始めて、６４％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ １．７７ − １．９２ （ｍ， ４ Ｈ）， １．９３ − ２．０８ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．２０ − ３．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４５ − ３．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２７ − ４．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １ Ｈ） ８．６４ − ８．７９ （ｍ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_５、４１０；ｆｏｕｎｄ ４１０。

【0504】

実施例４１：４−［５−（４−メチルフェニル）−２−｛９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナノ−３−イル｝ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0505】

【化120】

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【0506】

表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例２１の調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル−７−［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸塩および（４−メチルフェニル）ボロン酸を使用して、２６％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ ２．３０ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．２７ − ３．４４ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４４ − ３．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６２ − ３．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２５ − ４．３３ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．１３ − ８．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ８．５２ − ８．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ９．４３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_３１ＦＮ_２Ｏ_３、４１５；ｆｏｕｎｄ ３９８。

【0507】

実施例４２：４−［５−（４−フルオロフェニル）−２−｛９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナノ−３−イル｝ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル

【0508】

【化121】

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【0509】

表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例２１の調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル−７−［５−クロロ−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸塩および（４−フルオロフェニル）ボロン酸を使用して、２０％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ ３．２５ − ３．４４ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４４ − ３．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６６−３．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２８ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１７ − ７．２５ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．１３ − ８．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２０ − ９．４１ （ｍ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２０Ｎ_５ＯＦ、４０２；ｆｏｕｎｄ ４０２。

【0510】

調製物４３Ａ：メチル１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸塩

【0511】

【化122】

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【0512】

ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル４−（４−メチルフェニル）−２，４−ジオキソブタノアート（１．０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）および４−ヒドラジニルベンゾニトリル（０．８５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間１１８℃で撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（０−８０％、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製し、黄色固形物として１．３ｇ（９０％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １ Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_２、３１８；Ｆｏｕｎｄ、３１８。

【0513】

調製物４３Ｂ：１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸

【0514】

【化123】

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【0515】

ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中のメチル１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸塩（１．３ｇ、４．１ ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間室温で撹拌した。ＭｅＯＨを真空内で除去し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。溶液のｐＨを、ＨＣｌ（０．６Ｍ）溶液を使用して、４に調整した。混合物を、ＤＣＭ（８０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を真空内で蒸発させて、黄色固形物として１．１ｇの表題化合物（８８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ_４、４００ＭＨｚ）：δ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １ Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_２、３０４；Ｆｏｕｎｄ、３０４。

【0516】

調製物４３Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］カルバミン酸塩

【0517】

【化124】

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【0518】

ジオキサン／ｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中の１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸（１．１ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（１．２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４４ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間１１０℃で撹拌した。溶媒を真空内で除去し、粗製残留物をカラムクロマトグラフィー（０−５０％、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製し、黄色固形物として０．３ｇの表題化合物（２２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ７．５８−７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３６−７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１８−７．１３ （ｍ， ５ Ｈ）， ６．８１ （ｂｒ． Ｓ．， １ Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３ Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２、３７５；Ｆｏｕｎｄ、３７５。

【0519】

調製物４３Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］−［（２−メチルプロパン−２−イルオキシカルボニル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸塩

【0520】

【化125】

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【0521】

ＤＭＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］カルバミン酸塩（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−メチルフェニル）スルホニルオキシメチル］ピロリジン−１−カルボン酸塩（９２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間９０℃で還流させた。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を真空内で除去し、粗製残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色油として７６ｍｇの表題化合物（６３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１９−７．１２ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．８０ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ４．０５−３．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３８−３．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ_１＝ ８．０ Ｈｚ， Ｊ_２＝ １２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．０３−１．９３ （ｍ， １ Ｈ）， １．７８−１．６８ （ｍ， １ Ｈ）， １．５７ （ｓ， ９ Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆ
ｏｒ Ｃ_３２Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_４、５５８；Ｆｏｕｎｄ、５５８。

【0522】

実施例４３：４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル

【0523】

【化126】

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【0524】

ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［［［１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸塩（７６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃〜−１０℃でＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を滴下で加えた。反応混合物を、真空内で濃縮し、１６時間室温で撹拌した。粗製残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色油として２４ｍｇ（３９％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ_４、４００ＭＨｚ）：δ８．５３ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．９４ （ｓ， １ Ｈ）， ３．４６−３．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３８−３．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３０−３．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１２ （ｄｄ， Ｊ_１＝ ８．０ Ｈｚ， Ｊ_２＝ １２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．７８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２７−２．１７ （ｍ， １ Ｈ）， １．８６ （ｍ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２３Ｎ_５、３５８；Ｆｏｕｎｄ、３５８。

【0525】

調製物４４Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［［１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸塩

【0526】

【化127】

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【0527】

表題化合物を、調製物４３Ｄのための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］カルバミン酸塩およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニルオキシメチル］ピロリジン−１−カルボン酸塩から３４％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３７ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２１ − ７．０９ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．８２ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ４．０７ − ３．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５８ − ３．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１６ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ２．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３ Ｈ）， １．９８ （ｍ， １ Ｈ）， １．７３ （ｍ， １ Ｈ）， １．６０ − １．５３ （ｓ， ９ Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３２Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_４、５５８；Ｆｏｕｎｄ、５５８。

【0528】

実施例４４：４−［５−（４−メチルフェニル）−３−［［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］メチルアミノ］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル

【0529】

【化128】

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【0530】

表題化合物を、実施例４３の調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［［１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸塩から５９％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ_４、４００ＭＨｚ）：δ７．８０ − ７．７４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５１ − ７．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２６ − ７．１７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．５２ （ｄｄ， Ｊ_１＝ ８．０ Ｈｚ， Ｊ_２＝ １２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４８ − ３．４０ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．３５−３．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１２ （ｄｄ， Ｊ_１＝ ８．０ Ｈｚ， Ｊ_２＝ １２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．８４ − ２．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３３ − ２．２３ （ｍ， １ Ｈ）， １．８７ − １．８４ （ｍ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２３Ｎ_５、３５８；Ｆｏｕｎｄ、３５８。

【0531】

調製物４５Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［［１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸塩

【0532】

【化129】

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【0533】

表題化合物を、調製物４３Ｄのための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］カルバミン酸塩およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニルオキシメチル］ピロリジン−１−カルボン酸塩から４０％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３７ （Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２１ − ７．０９ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．８２ （ｂｒ． ｓ， １ Ｈ）， ４．０８ − ３．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５８ − ３．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３４ − ３．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１７ （ｂｒ． ｓ， １ Ｈ）， ２．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．０４ − １．９３ （ｍ， １ Ｈ）， １．７３ （ｍ， １ Ｈ）， １．５３ − １．６１ （ｓ， ９ Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３２Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_４、５５８；Ｆｏｕｎｄ、５５８。

【0534】

実施例４５：４−［５−（４−メチルフェニル）−３−［［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］メチルアミノ］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル

【0535】

【化130】

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【0536】

表題化合物を、実施例４３の調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［［１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸塩から３３％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ_４、４００ＭＨｚ）：δ７．７９ − ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２６ − ７．１５ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４７ − ３．３９ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．３４ − ３．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８６ − ２．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３２ − ２．２２ （ｍ， １ Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２３Ｎ_５、３５８；Ｆｏｕｎｄ、３５８。

【0537】

調製物４６Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［［１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボン酸塩

【0538】

【化131】

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【0539】

ＤＭＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］カルバミン酸塩（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−メチルフェニル）スルホニルオキシメチル］ピペリジン−１−カルボン酸塩（７２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間９０℃で還流させた。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を真空内で除去し、粗製残留物をカラムクロマトグラフィー（０−３３％、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製し、黄色固形物として８２ｍｇの表題化合物（６７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２０ − ７．１２ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．８０ （ｂｒ． Ｓ．， １ Ｈ）， ４．１７ − ４．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．０９ − １．９８ （ｍ， １ Ｈ）， １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．５６ （ｓ， ９ Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９ Ｈ）， １．３２−１．１９ （ｍ， ２ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３３Ｈ_４１Ｎ_５Ｏ_４、５７２；Ｆｏｕｎｄ、５７２。

【0540】

実施例４６：４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル

【0541】

【化132】

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【0542】

表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例４３の調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［［１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボン酸塩から５７％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ_４、４００ＭＨｚ）：δ８．５１ （ｂｒｓ， ２ Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．９５ （ｓ， １ Ｈ）， ３．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０５−２．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１６−１．９８ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５６−１．４１ （ｍ， ２ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_５、３７２；Ｆｏｕｎｄ、３７２。

【0543】

調製物４７Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，５Ｒ）−６−［［［１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸塩

【0544】

【化133】

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【0545】

ＤＭＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］カルバミン酸塩（５０．０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，５Ｒ）−６−（クロロメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸塩（４１．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１３０．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間９０℃で還流させた。混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗製生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色油として表題化合物（３８．０ｍｇ、５０．０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１９ − ７．１３ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．８０ （ｂｒ． ｓ， １ Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．６２ − ３．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３９ − ３．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３ Ｈ）， １．６２ （ｓ， ２ Ｈ）， １．５７ （ｓ， ９ Ｈ）， １．４４ − １．４０ （ｓ， ９ Ｈ）， １．１７ （ｍ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３３Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_４、５７０；Ｆｏｕｎｄ、５７０。

【0546】

実施例４７：４−［３−［［（１Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサノ−６−イル］メチルアミノ］−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル

【0547】

【化134】

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【0548】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，５Ｒ）−６−［［［１−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸塩（３８．０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃〜−１０℃でＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を滴下で加えた。混合物を２時間室温で撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗製生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色油として表題化合物（２４．０ｍｇ、３８．７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ_４、４００ＭＨｚ）：δ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２４ − ７．１４ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４７ − ３．３９ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．３４ − ３．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３ Ｈ）， １．９１ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ）， １．３６ （ｍ，
１ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_５、３７０；Ｆｏｕｎｄ、３７０。

【0549】

調製物４８：ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸塩

【0550】

【化135】

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【0551】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−［５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモピペリジン−１−カルボン酸塩（３４１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２５２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩６０℃で撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、水（３０ｍＬ×２）、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物として４８ｍｇ（３８％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ８．３２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．６４ − ４．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３６−４．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．００−２．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３０−２．２３ （ｍ， ２ Ｈ） ２．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_２、４９４；Ｆｏｕｎｄ、４９４。

【0552】

実施例４８：４−［５−（４−メチルフェニル）−１−ピペリジン−４−ｙｌピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル

【0553】

【化136】

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【0554】

表題化合物を、実施例３の調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸塩から、７５％の収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９．６７−９．６４ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ９．５０−９．４８ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．１８−５．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４５−３．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１２−３．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５０ − ２．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１５−２．１３ （ｍ， ２ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２３Ｎ、３９４；Ｆｏｕｎｄ、３９４。

【0555】

調製物４９Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１−（６−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸塩

【0556】

【化137】

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【0557】

ＮＭＰ（５０ｍＬ）中の２，６−ジクロロピラジン（５．０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）ピペリジン（６．７ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（４．７ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を含有している丸底フラスコを、２時間１２０℃に加熱した。結果として生じる混合物を、氷水へと注ぎ、酢酸エチル（３^＊１００ｍＬ）で抽出した。有機質層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＭＴＢＥ（５：１）で粉砕し、オフホワイト固形物として粗製物ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１−（６−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸塩（７．９ｇ、７５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．３８−１．４５ （２Ｈ， ｍ）， １．４５ （９Ｈ， ｓ） ２．０４−２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ３．０１−３．１０ （２Ｈ， ｍ）， ３．６９−３．７４ （１Ｈ， ｍ）， ４．２０−４．２７ （２Ｈ， ｍ）， ４．４６−４．４９ （１Ｈ， ｍ）， ７．７８ （１Ｈ， ｓ）， ７．９８ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_２１ＣｌＮ_４Ｏ_２、３１３；Ｆｏｕｎｄ、３１３。

【0558】

調製物４９Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸塩

【0559】

【化138】

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【0560】

ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（３：１、２４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１−（６−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸塩（１．０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を充填した丸底フラスコに、（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．６４ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（８５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびＫ_３ＰＯ_４（１．０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１６時間窒素雰囲気下において還流で維持した。完了後、混合物を氷水へと注ぎ、濾過した。濾過ケーキを、酢酸エチル中に溶解し、引き続きブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をＰＥで粉砕し、オフホワイト固形物としてｔｅｒｔ−ブチルＮ１−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸塩（１．２ｇ、９４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２４ＦＮ_５Ｏ_２、３９８；Ｆｏｕｎｄ、３９８。

【0561】

調製物４９Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［５−ブロモ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸塩

【0562】

【化139】

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【0563】

ＡＣＮ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸塩（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を充填した丸底フラスコに、滴下でＡＣＮ（５ｍＬ）中のＮＢＳ（０．６１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を、水でクエンチし、酢酸エチル（３^＊５０ｍＬ）で抽出した。有機質層を、水、ブラインで連続して洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４によって乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＭＴＢＥ（５：１）で粉砕し、黄色固形物として粗製物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［５−ブロモ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸塩（０．６３ｇ、４３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．３７−１．４５ （２Ｈ， ｍ）， １．４５ （９Ｈ， ｓ） ２．０７−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ３．０４−３．１１ （２Ｈ， ｍ）， ３．７０−３．７５ （１Ｈ， ｍ）， ４．２３−４．２６ （２Ｈ， ｍ）， ４．４７−４．４９ （１Ｈ， ｍ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ）， ７．６８−７．７２ （２Ｈ， ｍ）， ７．９３ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２３ＢｒＦＮ_５Ｏ_２、４７６；Ｆｏｕｎｄ、４７６。

【0564】

実施例４９：４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0565】

【化140】

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【0566】

ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（３：１、４８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［５−ブロモ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸塩（０．６ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を充填した丸底フラスコに、（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸（０．４５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、Ｓ−ＰＨＯＳ（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（０．６７ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１６時間窒素雰囲気下において還流するまで加熱した。完了後、反応混合物を、氷水へと注ぎ、濾過した。濾過ケーキを、酢酸エチル中に溶解し、引き続きブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の５０−１００％の酢酸エチルの勾配）および分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物を得た。固形物を、酢酸エチル中に懸濁し、その後、ＨＣｌ（酢酸エチル中に６ｍＬ １０Ｍ）を加え、周囲温度で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空内で濃縮し、黄色固形物として表題化合物（０．２２ｇ、３７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７３−１．８１ （２Ｈ， ｍ）， ２．２０−２．２２ （２Ｈ， ｍ）， ３．２２−３．２８ （２Ｈ， ｍ）， ３．５１−３．５７ （１Ｈ， ｍ）， ４．３７ （３Ｈ， ｓ）， ４．７０−４．７３ （２Ｈ， ｍ）， ７．３７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．６６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ７．６ Ｈｚ）， ７．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．０１ （１Ｈ， ｓ）， ８．５２ （１Ｈ， ｓ）， ８．７３ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２２ＦＮ_７、４２８；Ｆｏｕｎｄ、４２８。

【0567】

調製物５０Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１−（６−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］Ｎ−カルバミン酸メチル

【0568】

【化141】

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【0569】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２，６−ジクロロピラジン（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ−Ｂｏｃ−メチルアミノ）ピペリジン（１．４３ｇ、６．７）、およびＤＩＥＡ（１．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）を充填した丸底フラスコを、２時間１００℃で維持した。結果として生じる混合物を、氷水へと注ぎ、酢酸エチル（３^＊１００ｍＬ）で抽出した。有機質層を、引き続きブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をＰＥで粉砕し、オフホワイト固形物として、粗製物ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１−（６−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］Ｎ−カルバミン酸メチルｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１−（６−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］Ｎ−カルバミン酸メチル（２．１ｇ、９６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．４８ （９Ｈ， ｓ） １．６５−１．８０ （４Ｈ， ｍ）， ２．７２ （３Ｈ， ｓ）， ２．９２−３．００ （２Ｈ， ｍ）， ４．１２−４．３７ （１Ｈ， ｍ）， ４．４０−４．４６ （２Ｈ， ｍ）， ７．７８ （１Ｈ， ｓ）， ７．９９ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_２３ＣｌＮ_４Ｏ_２、３２７；Ｆｏｕｎｄ、３２７。

【0570】

調製物５０Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛１−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−カルバミン酸メチル

【0571】

【化142】

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【0572】

ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（３：１、４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１−（６−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］Ｎ−カルバミン酸メチル（２．１ｇ、６．４ ｍｍｏｌ、１．０当量）を充填した丸底フラスコに、（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（１．２７ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（７２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（１７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、およびＫ_３ＰＯ_４（２．０ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１６時間窒素雰囲気下において還流で維持した。完了後、混合物を、氷水へと注ぎ、濾過した。濾過ケーキを、酢酸エチル中に溶解し、引き続きブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をＰＥで粉砕し、黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−カルバミン酸メチル（２．３ｇ、８７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．４８ （９Ｈ， ｓ）， １．６８−１．８４ （４Ｈ， ｍ）， ２．７２ （３Ｈ， ｓ）， ２．９６−３．０５ （２Ｈ， ｍ）， ４．２５−４．３２ （１Ｈ， ｍ）， ４．５３−４．６０ （２Ｈ， ｍ）， ７．６９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ８．１ Ｈｚ）， ７．８４−７．９０ （２Ｈ， ｍ）， ８．１９ （１Ｈ， ｓ）， ８．２９ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２６ＦＮ_５Ｏ_２、４１２；Ｆｏｕｎｄ、４１２。

【0573】

調製物５０Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛１−［５−ブロモ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル−Ｎ−メチル｝カルバミン酸塩

【0574】

【化143】

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【0575】

ＡＣＮ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−カルバミン酸メチル（２．３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を充填した丸底フラスコに、ＡＣＮ（５ｍＬ）中のＮＢＳ（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を酢酸エチル（３^＊１００ｍＬ）で抽出し、引き続き、有機質層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をＰＥ／ＭＴＢＥ（５：１）で粉砕し、黄色固形物として、粗製物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［５−ブロモ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル−Ｎ−メチル｝カルバミン酸塩（２．０ｇ、収率７３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．４７ （９Ｈ， ｓ）， １．６３−１．８１ （４Ｈ， ｍ）， ２．７２ （３Ｈ， ｓ）， ２．９４−３．０１ （２Ｈ， ｍ）， ４．２３−４．２８ （１Ｈ， ｍ）， ４．４１−４．４５ （２Ｈ， ｍ）， ７．６４ （１Ｈ， ｄ，Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ）， ７．６９−７．７１ （２Ｈ， ｍ）， ７．９４ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２５ＢｒＦＮ_７Ｏ_２、４９０；Ｆｏｕｎｄ、４９０。

【0576】

実施例５０：２−フルオロ−４−［３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル］ベンゾニトリル

【0577】

【化144】

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【0578】

ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（３：１、８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［５−ブロモ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−カルバミン酸メチル（１ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を充填した丸底フラスコに、（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸（０．５４ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｓ−ＰＨＯＳ（８４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（０．８６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１６時間還流且つ窒素雰囲気下で維持した。完了後、反応混合物を、氷水へと注ぎ、濾過した。濾過ケーキを、酢酸エチル中に溶解し、引き続きブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の５０−１００％の酢酸エチルの勾配）および分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物を得た。固形物を、酢酸エチル中で懸濁し、その後、ＨＣｌ（６ｍＬ、１０ＭのＨＣｌ−酢酸エチル）を加え、周囲温度で２時間撹拌した。完了後、反応物を、真空内で濃縮し、ＨＣｌ塩（０．２５ｇ、２７％）として表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７７−１．８１ （２Ｈ， ｍ）， ２．３０−２．３４ （２Ｈ， ｍ）， ２．７８ （３Ｈ， ｓ）， ３．２０−３．２８ （２Ｈ， ｍ）， ３．３１−３．３３ （１Ｈ， ｍ）， ４．３７ （３Ｈ， ｓ）， ４．７２−４．７７ （２Ｈ， ｍ）， ７．３７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ７．４９−７．５４ （２Ｈ， ｍ）， ７．６３−７．７２ （２Ｈ， ｍ）， ８．０１ （１Ｈ， ｓ）， ８．５２ （１Ｈ， ｓ）， ８．７０ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２４ＦＮ_７、４４２；Ｆｏｕｎｄ、４４２。

【0579】

実施例５１：４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0580】

【化145】

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【0581】

表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例４９の調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［５−ブロモ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸塩および（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸で始めて４８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．６４−１．６７ （２Ｈ， ｍ）， ２．０９−２．１１ （２Ｈ， ｍ）， ３．１１−３．１７ （２Ｈ， ｍ）， ３．４１−３．４４ （１Ｈ， ｍ）， ３．９９ （３Ｈ， ｓ）， ４．５８−４．６２ （２Ｈ， ｍ）， ７．２０−７．２６ （２Ｈ， ｍ）， ７．３９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ７．４８−７．５４ （２Ｈ， ｍ）， ７．７７ （１Ｈ， ｓ）， ７．９７ （１Ｈ， ｓ）， ８．３８ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２２ＦＮ_７、４２８；Ｆｏｕｎｄ、４２８。

【0582】

実施例５２：４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピラジン−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0583】

【化146】

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【0584】

表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例４９の調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［５−ブロモ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸塩および（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ボロン酸を使用して、３３％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．６９−１．７９ （２Ｈ， ｍ）， ２．１９−２．２３ （２Ｈ， ｍ）， ３．１８−３．２６ （２Ｈ， ｍ）， ３．５０−３．５３ （１Ｈ， ｍ）， ４．３４ （３Ｈ， ｓ）， ４．７１−４．７４ （２Ｈ， ｍ）， ７．２５−７．３０ （１Ｈ， ｍ）， ７．３８−７．４０ （１Ｈ， ｍ）， ７．５０−７．５３ （１Ｈ， ｍ）， ７．６４−７．７５ （２Ｈ， ｍ）， ７．８４−７．９０ （１Ｈ， ｍ）， ８．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．６６ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２２ＦＮ_７、４２８；Ｆｏｕｎｄ、４２８。

【0585】

実施例５３：４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0586】

【化147】

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【0587】

表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例４９の調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［５−ブロモ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸塩および（１−メチルベンゾトリアゾール−５−イル）ボロン酸を使用して、３９％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．６３−１．７６ （２Ｈ， ｍ）， ２．１４−２．１９ （２Ｈ， ｍ）， ３．１２−３．２０ （２Ｈ， ｍ）， ３．４５−３．５０ （１Ｈ， ｍ）， ４．３４ （３Ｈ， ｓ）， ４．６６−４．７１ （２Ｈ， ｍ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ８．１ Ｈｚ）， ７．４８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １０．２ Ｈｚ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ８．７ Ｈｚ）， ７．６０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ８．１ Ｈｚ）， ７．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．９６ （１Ｈ， ｓ）， ８．４４ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２１ＦＮ_８、４２９；Ｆｏｕｎｄ、４２９。

【0588】

実施例５４：４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−｛３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピラジン−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0589】

【化148】

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【0590】

表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例４９の調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［５−ブロモ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸塩および４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチル（１，２，３−トリアゾリノ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル））−１，３，２−ジオキサボロランを使用して、８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．５６−１．６５ （２Ｈ， ｍ）， ２．０５−２．０８ （２Ｈ， ｍ）， ３．０７−３．１４ （２Ｈ， ｍ）， ３．３７−３．３９ （１Ｈ， ｍ）， ４．３０ （３Ｈ， ｓ）， ４．５４−４．５７ （２Ｈ， ｍ）， ７．３１−７．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．６７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ）， ７．８０−７．８４ （１Ｈ， ｍ）， ８．３０ （３Ｈ， ｂｒ）， ８．４０ （１Ｈ， ｓ）， ８．６１ （１Ｈ， ｓ）， ８．６６ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２０ＦＮ_９、４３０；Ｆｏｕｎｄ、４３０。

【0591】

実施例５５：４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−｛１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラジン−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0592】

【化149】

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【0593】

表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例４９の調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［５−ブロモ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸塩および４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３，２−ジオキサボロランを使用して、５３％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７１−１．７４ （２Ｈ， ｍ）， ２．１９−２．２２ （２Ｈ， ｍ）， ３．１６−３．２２ （２Ｈ， ｍ）， ３．５０−３．５４ （１Ｈ， ｍ）， ４．０３ （３Ｈ， ｓ）， ４．７１−４．７４ （２Ｈ， ｍ）， ６．８１ （１Ｈ， ｓ）， ７．３９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．６１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ）， ７．６７−７．７１ （２Ｈ， ｍ）， ８．４１ （１Ｈ， ｓ）， ８．５０−８．５２ （２Ｈ， ｍ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２２ＦＮ_７、４２８；Ｆｏｕｎｄ、４２８。

【0594】

実施例５６：２−フルオロ−４−｛６−［４−（メチルアミノ）ピペリジル］−３−（１−メチルベンゾトリアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル｝ベンゼンカルボニトリル

【0595】

【化150】

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【0596】

表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例５０の調製のための手順に従って、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛１−［５−ブロモ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］（４−ピペリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミドおよび（１−メチルベンゾトリアゾール−５−イル）ボロン酸を使用して、８０％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．６８−１．７８ （２Ｈ， ｍ）， ２．２５−２．３０ （２Ｈ， ｍ）， ２．７７ （３Ｈ， ｓ）， ３．１６−３．２３ （２Ｈ， ｍ）， ３．４２−３．４９ （１Ｈ， ｍ）， ４．３７ （３Ｈ， ｓ）， ４．７２−４．８６ （２Ｈ， ｍ）， ７．３１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．６２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ）， ７．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．０５ （１Ｈ， ｓ）， ８．５０ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２３ＦＮ_８、４４３；Ｆｏｕｎｄ、４４３。

【0597】

実施例５７：４−｛３−［６−（ジメチルアミノ）（３−ピリジル）］−６−［４−（メチルアミノ）ピペリジル］ピラジン−２−イル｝−２−フルオロベンゼンカルボニトリル

【0598】

【化151】

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【0599】

表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例５０の調製のための手順に従って、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛１−［５−ブロモ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］（４−ピペリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミドおよび（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）ボロン酸を使用して、７７％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．６１−１．７２ （２Ｈ， ｍ）， ２．２２−２．２７ （２Ｈ， ｍ）， ２．７６ （３Ｈ， ｓ）， ３．０８−３．１５ （２Ｈ， ｍ）， ３．３０ （６Ｈ， ｓ）， ３．３６−３．４５ （１Ｈ， ｍ）， ４．６８−４．７３ （２Ｈ， ｍ）， ７．１７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １．６ Ｈｚ）， ７．４７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ）， ７．６１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １０．４ Ｈｚ）， ７．７８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ）， ７．８４−７．８７ （１Ｈ， ｍ）， ７．８７ （１Ｈ， ｓ）， ８．４５ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２６ＦＮ_７、４３２；Ｆｏｕｎｄ、４３２。

【0600】

実施例５８：４−｛３−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−６−［４−（メチルアミノ）ピペリジル］ピラジン−２−イル｝−２−フルオロベンゼンカルボニトリル

【0601】

【化152】

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【0602】

表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例１０２の調製のための手順に従って、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛１−［５−ブロモ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］（４−ピペリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミドおよびジメチル−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンを使用して、５９％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．６１−１．７１ （２Ｈ， ｍ）， ２．２２−２．２７ （２Ｈ， ｍ）， ２．７６ （３Ｈ， ｓ）， ３．３０ （６Ｈ， ｓ）， ３．０８−３．１４ （２Ｈ， ｍ）， ３．３６−３．４４ （１Ｈ， ｍ）， ４．６７−４．７３ （２Ｈ， ｍ）， ７．５０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ）， ７．６４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １０．４ Ｈｚ）， ７．７８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ）， ８．４２ （２Ｈ， ｓ）， ８．４６ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２５ＦＮ_８、４３３；Ｆｏｕｎｄ、４３３。

【0603】

実施例５９：２−フルオロ−４−｛６−［４−（メチルアミノ）ピペリジル］−３−（１−メチルピラゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラジン−２−イル｝ベンゼンカルボニトリル

【0604】

【化153】

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【0605】

表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例５０の調製のための手順に従って、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛１−［５−ブロモ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］（４−ピペリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミドおよび４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−メチルピラゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３，２−ジオキサボロランを使用して、９１％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．６７−１．７１ （２Ｈ， ｍ）， ２．２５−２．２８ （２Ｈ， ｍ）， ２．７９ （３Ｈ， ｓ）， ３．１０−３．１４ （２Ｈ， ｍ）， ３．４２−３．４４ （１Ｈ， ｍ）， ４．１２ （３Ｈ， ｓ）， ４．７１−４．７５ （２Ｈ， ｍ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ）， ７．５４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １０．４ Ｈｚ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ６．８ Ｈｚ）， ８．０８ （１Ｈ， ｓ）， ８．２１ （１Ｈ， ｓ）， ８．４７ （１Ｈ， ｓ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２３ＦＮ_８、４４３；Ｆｏｕｎｄ、４４３。

【0606】

実施例６０：４−｛６−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジル］−３−（２−メチル（２Ｈ−インダゾール−５−イル））ピラジン−２−イル｝−２−フルオロベンゼンカルボニトリル

【0607】

【化154】

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【0608】

表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例４９の調製のための手順に従って、４−｛６−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジル］−３−ブロモピラジン−２−イル｝−２−フルオロベンゼンカルボニトリルおよび（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸を使用して、１３％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７９−１．８３ （２Ｈ， ｍ）， ２．２２−２．２５ （２Ｈ， ｍ）， ２．９４ （６Ｈ， ｓ）， ３．０８−３．１４ （２Ｈ， ｍ）， ３．５７−３．５８ （１Ｈ， ｍ）， ４．２３ （３Ｈ， ｓ）， ４．７７−４．８１ （２Ｈ， ｍ）， ７．２８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ９．２ Ｈｚ）， ７．３４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １０．４ Ｈｚ）， ７．５７−７．６３ （２Ｈ， ｍ）７．６９ （１Ｈ， ｓ）， ８．２１ （１Ｈ， ｓ）， ８．４２ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２６ＦＮ_７、４５６；Ｆｏｕｎｄ、４５６。

【0609】

実施例６１：２−フルオロ−４−［３−（６−フルオロ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イル）−６−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル］ベンゾニトリル

【0610】

【化155】

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【0611】

表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例５０の調製のための手順に従って、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛１−［５−ブロモ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］（４−ピペリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミドおよび６−フルオロ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾールを使用して、５３％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．５１ − １．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０７ − ２．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９９ − ３．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５７ − ４．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２６ − ７．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５３ − ７．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６３ − ７．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７７ − ７．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９２ − ８．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．４９ − ８．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ８．８０ − ８．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ９．０２ − ９．１７ （ｍ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_７、４６０；Ｆｏｕｎｄ、４６０。

【0612】

実施例６２：４−［３−（６，７−ジフルオロ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イル）−６−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0613】

【化156】

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【0614】

表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例５０の調製のための手順に従って、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛１−［５−ブロモ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］（４−ピペリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミドおよび６，７−ジフルオロ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾールを使用して、３７％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．４６ − １．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９９ − ２．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９５ − ３．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２６ − ３．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５１ − ４．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２１ − ７．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４２ − ７．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７７ − ７．８６ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２２ − ８．４４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５４ − ８．６４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７２ − ８．８８ （ｍ， ２ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_７、４７８；Ｆｏｕｎｄ、４７８。

【0615】

実施例６３：２−フルオロ−４−［６−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−３−（１−プロパノ−２−イルベンズイミダゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］ベンゾニトリル

【0616】

【化157】

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【0617】

表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例５０の調製のための手順に従って、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛１−［５−ブロモ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］（４−ピペリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミドおよび（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸を使用して、９４％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．４６ − １．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９９ − ２．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５５ − ２．６４ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．９５ − ３．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２６ − ３．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５１ − ４．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２１ − ７．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４２ − ７．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７７ − ７．８６ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２２ − ８．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ８．５４ − ８．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ８．７２ − ８．８８ （ｍ， ２ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_５Ｏ、４３６；Ｆｏｕｎｄ、４３６。

【0618】

実施例６４：２−フルオロ−４−［３−［２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル］−６−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル］ベンゾニトリル

【0619】

【化158】

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【0620】

表題化合物を、実施例２７の調製のための手順に従って、４−｛３−ブロモ−６−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−２−フルオロベンゾニトリルおよび１−エチニルシクロペンタン−１−オールを使用して、２５％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ １．３６ − １．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６９ − １．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８２ − １．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０３ − ２．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４３ − ２．５７ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．６６ − ２．８０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８５ − ３．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０５ − ３．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２９ − ４．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１８ − ７．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５７ − ７．７８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９０ − ８．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０９ − ８．２０ （ｍ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２６ＦＮ_５Ｏ、４２０；Ｆｏｕｎｄ、４２０。

【0621】

実施例６５：２−フルオロ−４−［６−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−３−（１−メチルベンズイミダゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］ベンゾニトリル

【0622】

【化159】

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【0623】

表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例５０の調製のための手順に従って、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛１−［５−ブロモ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］（４−ピペリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミドおよび６，７−ジフルオロ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾールを使用して、４８％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．５０ − １．７７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１１ − ２．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５６ （ｂｒ． ｓ． ， ３ Ｈ）， ２．９５ − ３．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２４ − ３．３９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４３ − ３．８２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５６ − ４．６５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１７ − ７．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４１ − ７．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５６ − ７．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７８ − ７．９０ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．５２ − ８．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ９．０６ − ９．２５ （ｂｒ， ２ Ｈ）， ９．４９ − ９．５９ （ｓ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２４ＦＮ_７、４４２；Ｆｏｕｎｄ、４４２。

【0624】

実施例６６：２−フルオロ−４−［３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−６−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル］ベンゾニトリル

【0625】

【化160】

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【0626】

表題化合物を、実施例２７の調製のための手順に従って、４−｛３−ブロモ−６−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−２−フルオロベンゾニトリルおよび２−メチルブタ−３−イン−２−オールを使用して、３４％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ １．３９ − １．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９８ − ２．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１７ − ２．３９ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７１ − ２．８０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０７ − ３．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２６ − ４．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１６ − ７．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５７ − ７．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８９ − ８．０８ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．１０ − ８．２２ （ｍ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２４ＦＮ_５Ｏ、３９４；Ｆｏｕｎｄ、３９４。

【0627】

実施例６７：２−フルオロ−４−［３−（６−フルオロ−１−プロパノ−２−イルベンズイミダゾール−５−イル）−６−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル］ベンゾニトリル

【0628】

【化161】

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【0629】

表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例５０の調製のための手順に従って、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛１−［５−ブロモ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］（４−ピペリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミドおよび６−フルオロ−１−（プロパノ−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾールを使用して、４６％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．５８ （ｄ， Ｊ＝６．５７ Ｈｚ， ８ Ｈ）， ２．０９ − ２．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５６ （ｂｒ． ｓ． ， ３ Ｈ）， ２．９８ − ３．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２５ − ３．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４１ − ３．８０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５１ − ４．７１ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．７９ − ５．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２８ − ７．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５３ − ７．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７７ − ７．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９５ − ８．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ８．５４ − ８．６７ （ｍ， １ Ｈ）， ８．９９ − ９．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， ９．４６ − ９．６５ （ｍ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_７、４８８；Ｆｏｕｎｄ、４８８。

【0630】

実施例６８：２−フルオロ−４−［６−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−３−（１−プロパノ−２−イルベンズイミダゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］ベンゾニトリル

【0631】

【化162】

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【0632】

表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例５０の調製のための手順に従って、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛１−［５−ブロモ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］（４−ピペリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミド）および１−（プロパノ−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾールを使用して、４９％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）：ｐｐｍ ２．０７ − ２．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５６ − ２．６３ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．９８ − ３．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６４ − ３．７８ （ｍ， ９ Ｈ）， ４．５３ − ４．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．９２ − ５．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２９ − ７．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４２ − ７．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６０ − ７．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８３ − ７．９７ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．５２ − ８．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ９．３６ − ９．５６ （ｍ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_２８ＦＮ_７、４７０；Ｆｏｕｎｄ、４７０。

【0633】

実施例６９：４−［３−（１−エチル−６−フルオロベンズイミダゾール−５−イル）−６−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0634】

【化163】

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【0635】

表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例５０の調製のための手順に従って、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛１−［５−ブロモ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］（４−ピペリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミド）および１−エチル−６−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾールを使用して、４５％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．４９ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５５ − １．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１０ − ２．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９５ − ３．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２７ − ３．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４４ − ３．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６５ − ３．７６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３６ − ４．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５５ − ４．６８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２２ − ７．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５６ − ７．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８４ − ７．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ８．６１ （ｓ．， １ Ｈ）， ９．１１ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ）， ９．４６ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_７、４７４；Ｆｏｕｎｄ、４７４。

【0636】

実施例７０：４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（６−フルオロ−１−プロパノ−２−イルベンズイミダゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0637】

【化164】

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【0638】

表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例４９の調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［５−ブロモ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸塩および６−フルオロ−１−（プロパノ−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾールを使用して、４５％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．６０１．４６−１．７４ （ｍ， １０ Ｈ）， １．９７ − ２．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．００ − ３．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６０−３．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４８ − ４．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．８５ − ５．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２５ − ７．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５４ − ７．６７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７６ − ７．９７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９７ − ８．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ８．５６ − ８．６４ （ｓ， １ Ｈ）， ９．４６ − ９．６１ （ｍ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_７、４７４；Ｆｏｕｎｄ、４７４。

【0639】

実施例７１：４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（１−エチル−６−フルオロベンズイミダゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0640】

【化165】

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【0641】

表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例４９の調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［５−ブロモ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸塩および１−エチル−６−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾールを使用して、６０％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．４０ − １．５５ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５５ − １．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９７ − ２．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０１ − ３．２３ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．６６ − ３．７６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３５ − ４．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５１ − ４．６５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３０ − ７．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５２ − ７．６７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７８ − ７．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．００ − ８．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１６ − ８．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．５９ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ９．５２ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_７、４６０；Ｆｏｕｎｄ、４６０。

【0642】

実施例７２：４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（１−プロパノ−２−イルベンズイミダゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0643】

【化166】

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【0644】

表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例４９の調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［５−ブロモ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸塩および１−（プロパノ−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾールを使用して、４２％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．４５−１．６８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ＝６．８２ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．９７ − ２．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０２ − ３．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４４ − ３．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６５ − ３．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４７ − ４．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．８７ − ５．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２２ − ７．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４２ − ７．５３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５６ − ７．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６９ − ７．８０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８０ − ７．８９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８９ − ７．９７ （ｍ，１ Ｈ）， ８．５０ − ８．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ９．４０ − ９．５４ （ｍ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２６ＦＮ_７、４５６；Ｆｏｕｎｄ、４５６。

【0645】

実施例７３：４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（６，７−ジフルオロ−１−プロパノ−２−イルベンズイミダゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0646】

【化167】

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【0647】

表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例４９の調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［５−ブロモ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸塩および６，７−ジフルオロ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾールを使用して、４０％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．４７−１．６２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ＝６．５７ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９７ − ２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９９ − ３．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４５ − ３．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６１ − ３．７６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４７ − ４．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．７５ − ５．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１８ − ７．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５２ − ７．６８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７７ − ７．８９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８９ − ８．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．４２ − ８．６９ （ｍ， ２ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_７、４９２；Ｆｏｕｎｄ、４９２。

【0648】

実施例７４：４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（１−エチル−６，７−ジフルオロベンズイミダゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0649】

【化168】

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【0650】

表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例４９の調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［５−ブロモ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸塩および１−エチル−６，７−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾールを使用して、６４％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．４９ − １．５８ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５８ − １．７３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９８ − ２．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９７ − ３．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５４ − ３．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６６ − ３．７６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４３ − ４．６８ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．２２ − ７．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５８ − ７．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７４ − ７．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．５７ − ８．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ９．５７ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_７、４７８；Ｆｏｕｎｄ、４７８。

【0651】

実施例７５：４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（６，７−ジフルオロ−１−メチルベンズイミダゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0652】

【化169】

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【0653】

表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例４９の調製のための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［５−ブロモ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸塩および６，７−ジフルオロ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾールを使用して、５１％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．５１ − １．６８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９３ − ２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９６ − ３．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６２ − ３．７５ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．００ （ｓ（， ３ Ｈ）， ４．４７ − ４．６２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２２ − ７．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４３ − ７．６５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７５− ７．７８ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０１−８．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_７、４６４；Ｆｏｕｎｄ、４６４。

【0654】

ＩＩ．生物学的評価
実施例１ａ：インビトロでの酵素阻害アッセイ − ＬＳＤ−１
このアッセイは、ＬＳＤ１デメチラーゼ活性を阻害する試験化合物の能力を判定する。大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）発現した全長ヒトＬＳＤ１（受入番号Ｏ６０３４１）を、Ａｃｔｉｖｅ Ｍｏｔｉｆ（Ｃａｔ＃３１３３４）から購入した。

【0655】

ＬＳＤ１活性の酵素アッセイは、時間分解−蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）の検出に基づく。ＬＳＤ１に対する化合物の阻害特性を、以下の反応条件下で３８４ウェルのプレートフォーマットにおいて判定した：０．１ｎＭのＬＳＤ１、５０ｎＭのＨ３Ｋ４ｍｅ１−ビオチン標識化したペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ ｃａｔ＃６４３５５）、５０ｍＭのＨＥＰＥＳのアッセイ緩衝液中の２μＭのＦＡＤ、ｐＨ７．３、１０ｍＭのＮａＣｌ、０．００５％のＢｒｉｊ３５、０．５ｍＭのＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ。ＬＡＮＣＥ検出緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中の１．８ｍＭのトラニルシプロミン塩酸塩（２−ＰＣＰＡ）などのＬＳＤ１阻害剤の存在下で検出試薬Ｐｈｙｃｏｌｉｎｋのストレプトアビジン−アロフィコシアニン（Ｐｒｏｚｙｍｅ）およびユーロビウム−抗−未修飾ヒストンＨ３リジン４（Ｈ３Ｋ４）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を、１２．５ｎＭおよび０．２５ｎＭの終末濃度まで加えた後に、反応生成物をＴＲ−ＦＲＥＴによって定量的に判定した。

【0656】

アッセイ反応を、以下の手順に従って実行した：３％のＤＭＳＯ中の１５０ｎＭのＨ３Ｋ４ｍｅ１ビオチン標識化したペプチドと２μＬの１１点連続希釈した試験化合物との混合物２μＬを、プレートの各ウェルに加え、その後、０．３ｎＭのＬＳＤ１および６μＭのＦＡＤを２μＬ加えて、反応を開始させた。その後、反応混合物を、１時間室温でインキュベートし、２５ｎＭのＰｈｙｃｏｌｉｎｋのストレプトアビジン−アロフィコシアニンおよび０．５ｎＭのユウロピウム−抗−未修飾Ｈ３Ｋ４抗体を含有しているＬＡＮＣＥ検出緩衝液中に１．８ｍＭの２−ＰＣＰＡを６μｌ加えることによって終了した。プレートを、室温での１時間のインキュベーション後に、ＴＲ−ＦＲＥＴモード（３２０ｎｍでの励起、６１５ｎｍおよび６６５ｎｍでの発光）でＥｎＶｉｓｉｏｎＭｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒによって読み取った。比率を、各ウェルに対して計算し（６６５／６１５）、阻害定数（ＩＣ_５０）を決定するように適合させた。

【0657】

ＬＳＤ１活性を阻害する本明細書に開示される化合物の能力を、定量化し、それぞれのＩＣ_５０値を決定した。表３は、本明細書に開示される様々な置換された複素環化合物のＩＣ_５０値を提供する。

【0658】

【表3-1】

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【0659】

【表3-2】

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【0660】

【表3-3】

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【0661】

【表3-4】

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【0662】

【表3-5】

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【0663】

【表3-6】

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【0664】

実施例２：インビトロでの酵素阻害アッセイ − ＭＡＯ選択性
ヒトの組換えモノアミンオキシダーゼタンパク質のＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂを得る。ＭＡＯは、第一級、第二級および第三級のアミンの酸化的脱アミノ化を触媒する。ＭＡＯ酵素活性及び／又は対象の阻害剤によるその阻害率をモニタリングするために、蛍光ベースの（阻害剤）−スクリーニングアッセイを実行する。非蛍光化合物である、３−（２−アミノフェニル）−３−オキソプロパンアミン（キヌラミンジヒドロブロミド、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を、基質として選択する。キヌラミンは、両方のＭＡＯ活性のための非特異的基質である。キヌラミンは、ＭＡＯ活性による酸化的脱アミノ化を受けながら、結果として結果として生じる蛍光生成物である、４−ヒドロキシキノリン（４−ＨＱ）に変換される。

【0665】

モノアミンオキシダーゼ活性は、４−ヒドロキシキノリンへのキヌラミンの変換を測定することによって推測される。アッセイを、１００μｌの最終容量の透明の底を備える９６ウェルの黒色プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）において行う。アッセイ緩衝液は、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５である。各実験を、同じ実験内で３回繰り返して実行する。
簡潔には、固定量のＭＡＯ（ＭＡＯ−Ａに対して０．２５μｇおよびＡＯ−Ｂに対して０．５μｇ）を、本明細書に開示されるような化合物の様々な濃度（例えば、阻害剤の強度によって０〜５０μΜ）の不存在下及び／又は存在下で、反応緩衝液において１５分間氷上でインキュベートする。トラニルシプロミン（Ｂｉｏｍｏｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を、阻害に対する対照として使用する。

【0666】

試験化合物と相互作用する酵素を放置した後に、６０〜９０μΜのキヌラミンを、それぞれ、ＭＡＯ−ＢおよびＭＡＯ−Ａのアッセイに対する各反応物に加え、反応物を、暗所に３７℃で１時間放置する。基質の酸化的脱アミノ化を、２ＮのＮａＯＨを５０μｌ加えることによって止める。４−ヒドロキシキノリンへのキヌラミンの変換を、マイクロプレートリーダー（Ｉｎｆｉｎｉｔｅ ２００，Ｔｅｃａｎ）を使用して、蛍光（３２０ｎｍでの励起および３６０ｎｍでの発光）によってモニタリングする。試験化合物の不存在下及び／又は存在下で生成された蛍光のレベルを測定するために、任意単位を使用する。

【0667】

酸化的脱アミノ化活性の最大値を、試験化合物の不存在下でキヌラミン脱アミノ化から形成された４−ヒドロキシキノリンの量を測定することによって得て、背景蛍光のために校正する。各阻害剤のＫｉ（ＩＣ_５０）を、Ｖｍａｘ／２で決定する。

【0668】

実施例３：ＬＳＤ１ ＣＤ１１ｂの細胞アッセイ
細胞中のＬＳＤ１阻害剤の有効性を分析するために、ＣＤ１１ｂフローサイトメトリーアッセイを実行した。ＬＳＤ１阻害は、フローサイトメトリーによって測定され得るＴＨＰ−１（ＡＭＬ）細胞中でＣＤ１１ｂ発現を引き起こす。ＴＨＰ−１細胞を、１ウェル当たり５００μＬの最終容量を有する２４ウェルのプレートにおいてＲＰＭＩ １６４０培地を含有している１０％のウシ胎児血清中の１００，０００細胞／ウェルで播種した。ＬＳＤ１試験化合物を、ＤＭＳＯ中で連続希釈した。希釈したものを、０．２％のＤＭＳＯの終末濃度まで各ウェルに適宜加えた。細胞を、４日間５％のＣＯ_２において摂氏３７度でインキュベートした。２５０μＬの各ウェルを、９６ウェルの丸底プレート中のウェルに移した。プレートを、５分間Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ａｌｅｇｒａ ６ＫＲの遠心分離機において摂氏４度での１２００ｒｐｍで遠心分離にかけた。培地を除去し、ウェルの底に細胞を残した。細胞を、１００μＬの冷たいＨＢＳＳ（ハンクス液）＋２％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）溶液中で洗浄し、５分間摂氏４度での１２００ｒｐｍで遠心分離にかけた。洗剤を除去した。細胞を、１００μＬのＨＢＳＳ＋１：１５希釈のＡＰＣ共役マウスの抗ＣＤ１１ｂ抗体（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ Ｃａｔ＃５５５７５１）を含有している２％のＢＳＡ中で再懸濁し、２５分間氷上でインキュベートした。細胞を、遠心分離にかけ、１００μｌのＨＢＳＳ＋２％のＢＳＡ中で２回洗浄した。最終的な遠心沈殿後、細胞を、１００μＬのＨＢＳＳ＋１μｇ／ｍＬのＤＡＰＩ（４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール）を含有している２％のＢＳＡ中で再懸濁した。その後、細胞を、ＢＤ ＦＡＣＳＡｒｉａのマシンにおいてフローサイトメトリーによって分析した。細胞を、ＣＤ１１ｂ発現のために分析した。各阻害剤濃度に対するＣＤ１１ｂ発現する細胞のパーセントを、分析される各化合物に対するＩＣ_５０曲線を判定するために使用した。

【0669】

表４は、本明細書に開示される様々な置換された複素環化合物の細胞ＩＣ_５０値を提供する。

【0670】

【表4-1】

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【0671】

【表4-2】

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【0672】

【表4-3】

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【0673】

【表4-4】

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【0674】

【表4-5】

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【0675】

実施例４：インビボでの異種移植試験 − ＭＣＦ−７異種移植
０．７２ｍｇの１７−βエストラジオールを含有している徐放性ペレットを、ｎｕ／ｎｕマウスへと皮下に埋め込む。ＭＣＦ−７細胞を、５％のＣＯ_２、３７℃で、１０％のＦＢＳを含有しているＲＰＭＩにおいて成長させる。細胞を、１×１０^７細胞／ｍＬで５０％のＲＰＭＩ（無血清）および５０％のマトリゲルにおいて、遠心沈殿させ、再懸濁する。ＭＣＦ−７細胞を、ペレットの埋め込みの２−３日後に右脇腹上に皮下注射し（１００μＬ／動物）、腫瘍容積（長さ×幅^２／２）を、隔週でモニタリングする。腫瘍が〜２００ｍｍ^３の平均容積に達すると、動物を無作為化し、処置を開始する。動物を、４週間毎日、ビヒクルまたは化合物で処置する。腫瘍容積および体重を、研究の全体にわたって隔週でモニタリングする。処置期間の終わりに、血漿および腫瘍のサンプルを、それぞれ、薬物動態学的および薬理学的な分析のために採取する。

【0676】

実施例５：インビボでの異種移植試験 − ＬＮＣａＰ異種移植
ＬＳＤｌ（ｓｈＬＳＤｌ細胞）または対照細胞（ｓｈＮＴＣ細胞など）の安定したノックダウンを有するＬＮＣａＰ細胞を、皮下注入によってヌードマウスの背側脇腹に接種させる（５０％のＲＰＭＩ １６４０／ＢＤ Ｍａｔｒｉｇｅｌの１００μｌ中の３×１０^６細胞など）。マウスの重量および腫瘍のサイズを、１週間に１回測定し、腫瘍容積を、式（７ｉ／６）（Ｌ×Ｗ）を使用して推測し、式中、Ｌ＝腫瘍の長さ、およびＷ＝腫瘍の幅である。２つの群間の平均の腫瘍容積の統計的差を判定するために、２サンプルのｔ検定を行う。

【0677】

未修飾のＬＮＣａＰ細胞を、ヌードマウスの背側脇腹へと皮下注入によって接種させる（５０％のＲＰＭＩ １６４０／ＢＤ Ｍａｔｒｉｇｅｌの１００μｌ中の３×１０^６細胞など）。３週間後に、マウスに、水（対照）、パルギリン（０．５３ｍｇまたは１．５９ｍｇ；７０％のバイオアベイラビリティを仮定して、１ｍＭまたは３ｍＭの終末濃度）、またはＸＢ１５４（４μｇまたは２０μｇ；７０％のバイオアベイラビリティを仮定して、１μΜまたは５μΜの終末濃度）を、１日１回腹腔内に注入するか、あるいはマウスを試験化合物（毎週５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ）で処置する。処置を３週間継続し、その間、マウスの重量および腫瘍容積を上記のように測定する。

【0678】

ｓｈＬＳＤｌ ＬＮＣａＰ細胞または対照細胞を、上記のようにヌードマウスに注入する。３週間後に、マウスを、３週間１日１回腹腔内に、２．６μｇのマイトマイシンＣ（４０％のバイオアベイラビリティを仮定して、１μΜの予測される終末濃度）、オラパリブ（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ）、またはビヒクルで処置する。他の例では、未修飾のＬＮＣａＰ細胞を、上記のようにヌードマウスに注射する。

【0679】

３週間後に、マウスを、試験化合物、または上記のようなビヒクルに加えて、ＭＭＣまたはオラパリブで処置する。処置を３週間継続し、その間、マウスの重量および腫瘍容積を上記のように測定する。

【0680】

ｓｈＬＳＤｌ細胞を注入したマウスにおける対照と比較した腫瘍容積の減少は、ＬＳＤｌ阻害がインビボで腫瘍成長を減少させることを示す。

【0681】

同様に、ＬＮＣａＰ細胞を注入し、本明細書に開示される化合物で処置したマウスにおける対照と比較した腫瘍容積の減少は、ＬＳＤｌ阻害がインビボで腫瘍成長を減少させることを示す。最終的に、本明細書に開示される化合物単独で処置したマウスと比較して、ＬＮＣａＰ細胞を注入し、本明細書に開示される化合物に加えて、オラパリブで処置したマウスにおける腫瘍容積の減少は、ＬＳＤｌの阻害＋ＰＡＲＰの阻害が、インビボで腫瘍成長を減少させることを示す。

【0682】

採取した異種移植片組織を、ＬＳＤｌ阻害の証拠のために検査する。これを、ｓｈＲＮＡ細胞の場合における、２ＭＫ４および２ＭＫ９のヒストンマークの全体的なレベル、ＦＡ／ＢＲＣＡ遺伝子の発現、ＦＡＮＣＤ２ユビキチン化、およびＬＳＤｌタンパク質レベルを検査するために、ウェスタンブロットで評価する。これらのパラメーターの１つ以上の減少は、ＬＳＤ１の有効な阻害を示す。さらに、ＤＮＡ損傷修復に対する効果を、Ｈ２ＡＸ焦点（ｆｏｃｉ）に対する染色を用いて評価する。

【0683】

ＩＩＩ．医薬剤形の調製
実施例１：経口錠剤
４８重量％の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩、４５重量％の微結晶性セルロース、５重量％の低置換されたヒドロキシプロピルセルロース、および２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することによって、錠剤を調製する。錠剤を直接圧縮によって調製する。圧縮錠剤の総重量を２５０−５００ｍｇに維持する。