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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6983659
(24)【登録日】2021年11月26日
(45)【発行日】2021年12月17日
(54)【発明の名称】時間分解性拡散相関分光法のためのシステムおよび方法
(51)【国際特許分類】
G01N 21/17 20060101AFI20211206BHJP
A61B 5/026 20060101ALI20211206BHJP
【ＦＩ】
G01N21/17 610
A61B5/026 120
【請求項の数】68
【全頁数】44
(21)【出願番号】特願2017-552835(P2017-552835)
(86)(22)【出願日】2016年4月11日
(65)【公表番号】特表2018-514763(P2018-514763A)
(43)【公表日】2018年6月7日
(86)【国際出願番号】US2016026933
(87)【国際公開番号】WO2016164900
(87)【国際公開日】20161013
【審査請求日】2019年4月8日
(31)【優先権主張番号】62/145,104
(32)【優先日】2015年4月9日
(33)【優先権主張国】US
(73)【特許権者】
【識別番号】592017633
【氏名又は名称】ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション
(74)【代理人】
【識別番号】100134832
【弁理士】
【氏名又は名称】瀧野 文雄
(74)【代理人】
【識別番号】100165308
【弁理士】
【氏名又は名称】津田 俊明
(74)【代理人】
【識別番号】100115048
【弁理士】
【氏名又は名称】福田 康弘
(72)【発明者】
【氏名】スティン ジェイソン
(72)【発明者】
【氏名】フランチェスチーニ マリア アンジェラ
(72)【発明者】
【氏名】ボアス デイヴィッド
(72)【発明者】
【氏名】セルブ ジュリエット
【審査官】
越柴 洋哉
(56)【参考文献】
【文献】
特開２０１１−２３２３０１（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特開平０６−３４３６２５（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特開２００５−２２１４８８（ＪＰ，Ａ）
【文献】
米国特許出願公開第２０１３／０２１８４７９（ＵＳ，Ａ１）
【文献】
米国特許出願公開第２０１０／０１６８５８６（ＵＳ，Ａ１）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｇ０１Ｎ ２１／１７ − Ｇ０１Ｎ ２１／６１
Ａ６１Ｂ ５／０２ − Ａ６１Ｂ ５／０３
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
標的媒体に１ｐｓ〜１０ｎｓのパルス長を有する光パルスを伝送するように構成された光パルスの供給源と、
前記標的媒体からの前記光パルスを受け取り、前記光パルスの受け取りに応答して検出器信号を生成するように構成された検出器と、
前記標的媒体内の散乱粒子のダイナミクスに、前記供給源から前記検出器へ移動する光子の飛行時間および光学的相関を関係付ける１つまたは複数の方程式を記憶するメモリと、
前記検出器および前記メモリに接続され、前記検出器信号および前記１つまたは複数の方程式を使用して前記標的媒体のダイナミクスを決定するように構成されたプロセッサと、を有し、
前記供給源は、フーリエ変換限界またはほぼフーリエ変換限界光パルスの光源であり、前記光パルスは、フーリエ変換限界またはほぼフーリエ変換限界光パルスである
時間分解性拡散相関分光測定法（ＴＲ−ＤＣＳ）システム。
前記標的媒体からの前記光パルスを受け取り、前記光パルスの受け取りに応答して検出器信号を生成するように構成された検出器と、
前記標的媒体内の散乱粒子のダイナミクスに、前記供給源から前記検出器へ移動する光子の飛行時間および光学的相関を関係付ける１つまたは複数の方程式を記憶するメモリと、
前記検出器および前記メモリに接続され、前記検出器信号および前記１つまたは複数の方程式を使用して前記標的媒体のダイナミクスを決定するように構成されたプロセッサと、を有し、
前記供給源は、フーリエ変換限界またはほぼフーリエ変換限界光パルスの光源であり、前記光パルスは、フーリエ変換限界またはほぼフーリエ変換限界光パルスである
時間分解性拡散相関分光測定法（ＴＲ−ＤＣＳ）システム。
【請求項2】
前記光パルスは、１０ｐｓ〜７００ｐｓのパルス長を有する、請求項１に記載のシステム。
【請求項3】
前記供給源は、ブラッグ反射型レーザ、分布型ブラッグ・フィードバック・レーザ、利得スイッチ分布型ブラッグ反射型レーザ、外部共振器レーザ、モードロックレーザ、Ｑスイッチレーザ、またはそれらの組み合わせである、請求項１に記載のシステム。
【請求項4】
前記供給源が、ダイオードレーザ、固体レーザ、ファイバレーザ、またはそれらの組み合わせである、請求項１に記載のシステム。
【請求項5】
前記供給源が掃引供給源である、請求項１に記載のシステム。
【請求項6】
前記供給源は、４００ｎｍ〜１５００ｎｍの波長で前記光パルスを前記標的媒体に伝送するように構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項7】
前記供給源は、１０μＷ〜１０Ｗの平均パワーで前記光パルスを前記標的媒体に伝送するように構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項8】
前記供給源は、１ＧＨｚ以下の周波数で前記光パルスを前記標的媒体に伝送するように構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項9】
前記供給源が電気的または光学的にパルス化される、請求項１に記載のシステム。
【請求項10】
前記供給源は、シード光源と増幅器とを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項11】
前記シード光源が連続波シード光源であり、前記増幅器がパルス増幅器である、請求項１０に記載のシステム。
【請求項12】
前記シード光源がパルスシード光源であり、前記増幅器が連続波増幅器である、請求項１０に記載のシステム。
【請求項13】
前記シード光源がパルスシード光源であり、前記増幅器がパルス増幅器である、請求項１０に記載のシステム。
【請求項14】
前記光パルスの前記パルス長は、前記パルスシード光源と前記パルス増幅器との間のパルスのタイミングを変化させることによって決定される、請求項１３に記載のシステム。
【請求項15】
第２の供給源をさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項16】
第２の検出器をさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項17】
トリガ信号を生成するように構成されたトリガ源をさらに備え、前記供給源は、前記トリガ信号に対する送信の時間を合わせるように構成され、または前記トリガ源が、前記供給源からの前記送信に対する前記トリガ信号の時間を合わせるように構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項18】
前記プロセッサを備えたコンピュータが、前記トリガ信号を使用して、受け取った光パルスの飛行時間を決定する、請求項１７に記載のシステム。
【請求項19】
前記検出器は、単一光子アバランシェフォトダイオード検出器、光電子増倍管、Ｓｉ、Ｇｅ、ＩｎＧａＡｓ、ＰｂＳ、ＰｂＳｅまたはＨｇＣｄＴｅフォトダイオードまたはＰＩＮフォトダイオード、フォトトランジスタ、ＭＳＭ光検出器、ＣＣＤおよびＣＭＯＳ検出器アレイ、シリコン光電子増倍管、マルチピクセル光子計数器、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載のシステム。
【請求項20】
前記検出器信号は、アナログ信号、デジタル信号、光子計数信号、またはそれらの組み合わせである、請求項１に記載のシステム。
【請求項21】
前記供給源を標的媒体に接続するように構成された、または前記標的媒体を前記検出器に接続するように構成された１つまたは複数の導波路をさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項22】
前記検出器信号の時間分解された態様を処理するように構成された時間分解プロセッサをさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項23】
前記検出器信号の相関態様を処理するように構成された信号プロセッサをさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項24】
１つ以上のハンドヘルドユニットに含まれる、請求項１に記載のシステム。
【請求項25】
標的媒体内の散乱粒子ダイナミクスの時間分解性拡散相関分光法（ＴＲ−ＤＣＳ）測定を行うためのシステムの作動方法であって、
前記システムは、前記標的媒体に接続された光パルスの供給源と、及び前記標的媒体に接続された検出器と、プロセッサと、を有し、
ａ）１ｐｓ〜１０ｎｓのパルス長を有する光パルスを放出するように構成された前記供給源から、第１の光パルスが複数の光子を含む、前記供給源からの前記第１の光パルスを前記標的媒体に伝送すること、
ｂ）前記標的媒体を通過した後に前記検出器で前記複数の光子の少なくとも一部を受け取ること、そしてそれにより、前記複数の光子の前記少なくとも一部についてのタイミング情報および光学的相関情報を含む検出器信号を生成すること、
ｃ）前記プロセッサを用いて、前記タイミング情報、前記光学的相関情報、および、前記供給源から前記検出器に移動する光子の飛行時間と光学的相関を前記標的媒体のダイナミクスに関係付ける１つまたは複数の方程式を決定すること、および
ｄ）前記プロセッサを用いて、前記標的媒体の前記ダイナミクスを含むレポートを生成すること
を含み、
前記供給源は、フーリエ変換限界またはほぼフーリエ変換限界光パルスの光源であり、前記光パルスは、フーリエ変換限界またはほぼフーリエ変換限界光パルスである、システムの作動方法。
前記システムは、前記標的媒体に接続された光パルスの供給源と、及び前記標的媒体に接続された検出器と、プロセッサと、を有し、
ａ）１ｐｓ〜１０ｎｓのパルス長を有する光パルスを放出するように構成された前記供給源から、第１の光パルスが複数の光子を含む、前記供給源からの前記第１の光パルスを前記標的媒体に伝送すること、
ｂ）前記標的媒体を通過した後に前記検出器で前記複数の光子の少なくとも一部を受け取ること、そしてそれにより、前記複数の光子の前記少なくとも一部についてのタイミング情報および光学的相関情報を含む検出器信号を生成すること、
ｃ）前記プロセッサを用いて、前記タイミング情報、前記光学的相関情報、および、前記供給源から前記検出器に移動する光子の飛行時間と光学的相関を前記標的媒体のダイナミクスに関係付ける１つまたは複数の方程式を決定すること、および
ｄ）前記プロセッサを用いて、前記標的媒体の前記ダイナミクスを含むレポートを生成すること
を含み、
前記供給源は、フーリエ変換限界またはほぼフーリエ変換限界光パルスの光源であり、前記光パルスは、フーリエ変換限界またはほぼフーリエ変換限界光パルスである、システムの作動方法。
【請求項26】
ステップａ）の前記伝送することは、前記供給源を電子的または光学的にパルス化することを含む、請求項２５に記載のシステムの作動方法。
【請求項27】
ステップａ）の前記伝送することが、前記光パルスの前記少なくとも１つを生成するために前記供給源から放出された光の強度を増幅することを含む、請求項２５に記載のシステムの作動方法。
【請求項28】
前記供給源がシード光源と増幅器とを含む、請求項２５に記載のシステムの作動方法。
【請求項29】
前記シード光源は、連続波シード光源であり、前記増幅器はパルス増幅器であり、ステップａ）の伝送することは、前記連続波シード光源からの連続波シード光を前記パルス増幅器にシードすることを含む、請求項２８に記載のシステムの作動方法。
【請求項30】
前記シード光源がパルスシード光源であり、前記増幅器が連続波増幅器である、請求項２８に記載のシステムの作動方法。
【請求項31】
前記シード光源がパルスシード光源であり、前記増幅器がパルス増幅器である、請求項２８に記載のシステムの作動方法。
【請求項32】
ステップａ）で伝送された前記第１の光パルスの前記パルス長は、前記パルスシード光源と前記パルス増幅器との間のパルスのタイミングを変化させることによって決定される、請求項３１に記載のシステムの作動方法。
【請求項33】
ステップｂ）の前記受け取ることによって生成された前記検出器信号は、アナログ信号、デジタル信号、またはそれらの組み合わせである、請求項２５に記載のシステムの作動方法。
【請求項34】
ステップｂ）の前記受け取ることによって生成された前記検出器信号は、前記アナログ信号である、請求項３３に記載のシステムの作動方法。
【請求項35】
前記ステップｂ）の前記受け取ることによって生成された前記検出器信号は、前記デジタル信号である、請求項３３に記載のシステムの作動方法。
【請求項36】
前記検出器がゲート検出器であり、ステップｂ）の前記受け取ることがゲート検出を伴う、請求項２５に記載のシステムの作動方法。
【請求項37】
ステップｂ）の前記受け取ることは、ステップａ）の前記第１の光パルスを前記伝送することと少なくとも部分的に一致するように選択された初期の期間中に前記ゲート検出器を停止させ、後続の期間に前記ゲート検出器を起動することを伴う、請求項３６に記載のシステムの作動方法。
【請求項38】
前記タイミング情報は、前記複数の光子の前記少なくとも一部の各々についての飛行時間タグを含み、前記光学的相関情報は、前記複数の光子の前記少なくとも一部の各々についての到着タグを含む、請求項２５、３３、３４、３５、または３６に記載のシステムの作動方法。
【請求項39】
ステップｃ）の前記決定することは、前記複数の光子の前記少なくとも一部のサブセットを、所定の範囲内にある前記サブセットの前記飛行時間タグに基づいて、選択し、前記サブセットの前記タイミング情報および前記光学的相関情報に基づいて決定することを含む、請求項３８に記載のシステムの作動方法。
【請求項40】
距離に換算された前記所定の範囲の最大値から距離に換算された前記所定の範囲の最小値を引くと、前記供給源から放出される光のコヒーレンス長の２倍以下になる、請求項３９に記載のシステムの作動方法。
【請求項41】
前記所定の範囲が１ｐｓ〜１００ｎｓである、請求項３９に記載のシステムの作動方法。
【請求項42】
ステップｃ）の前記決定することは、前記複数の光子の前記少なくとも一部の第２のサブセットを、第２の所定の範囲内にある前記第２のサブセットの前記飛行時間タグに基づいて、選択し、前記第２のサブセットの前記タイミング情報および前記光学的相関情報に基づいて決定することを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項43】
ステップｃ）の前記決定することは、２つ以上の異なるタイムウィンドウで決定し、それにより前記標的媒体の前記ダイナミクスに関する前記標的媒体の深さに依存する情報を提供することを含む、請求項２５、３３、３４、３５、または３６に記載のシステムの作動方法。
【請求項44】
ステップｂ）の前記受け取ることによって生成された前記検出器信号は波長情報を含み、ステップｃ）の前記決定することは前記波長情報を使用する、請求項２５、３３、３４、３５、または３６に記載のシステムの作動方法。
【請求項45】
前記波長情報が前記標的媒体の深さの識別を容易にするために使用される、請求項４４に記載のシステムの作動方法。
【請求項46】
ステップａ）およびｂ）が、前記供給源と前記検出器との間の異なる距離で繰り返される、請求項２５に記載のシステムの作動方法。
【請求項47】
ステップｃ）の前記決定することが前記異なる距離を使用する、請求項４６に記載のシステムの作動方法。
【請求項48】
ステップｃ）の前記決定することが、前記異なる距離に起因する前記タイミング情報の差を補う、請求項４７に記載のシステムの作動方法。
【請求項49】
ステップａ）において、前記標的媒体に第２の検出器が接続されており、前記第２の検出器が前記検出器よりも、前記供給源から異なる距離に配置され、ステップｂ）は、前記第２の検出器において前記複数の光子の少なくとも第２の部分を受け取り、それにより、前記複数の光子の前記少なくとも第２の部分についての、第２のタイミング情報および第２の光学的相関情報を含む第２の検出器信号を生成することをさらに含み、ステップｃ）の前記決定することが、前記第２のタイミング情報と前記第２の光学的相関情報とを使用する、請求項２５に記載のシステムの作動方法。
【請求項50】
ステップｃ）の前記決定することが前記異なる距離を使用する、請求項４９に記載のシステムの作動方法。
【請求項51】
ステップｃ）の前記決定することは、前記異なる距離に起因する前記タイミング情報および前記第２のタイミング情報の差を補う、請求項５０に記載のシステムの作動方法。
【請求項52】
前記第１の光パルスが４００ｎｍ〜１５００ｎｍの波長を有する、請求項２５に記載のシステムの作動方法。
【請求項53】
測定を行うのに十分なコヒーレンス長を有する連続波光を放出するように構成された、第２の供給源を前記標的媒体に接続することと、
前記第２の供給源から前記連続波光を前記標的媒体に伝送することと、
前記検出器を用いて、前記連続波光が前記標的媒体を通過した後の前記連続波光を取得することと
をさらに含む、請求項２５に記載のシステムの作動方法。
前記第２の供給源から前記連続波光を前記標的媒体に伝送することと、
前記検出器を用いて、前記連続波光が前記標的媒体を通過した後の前記連続波光を取得することと
をさらに含む、請求項２５に記載のシステムの作動方法。
【請求項54】
第２の検出器を前記標的媒体に接続することと、
前記標的媒体を通過した後に、前記複数の光子の少なくとも第２の部分を前記第２の検出器を用いて受け取ることと
をさらに含む、請求項２５に記載のシステムの作動方法。
前記標的媒体を通過した後に、前記複数の光子の少なくとも第２の部分を前記第２の検出器を用いて受け取ることと
をさらに含む、請求項２５に記載のシステムの作動方法。
【請求項55】
ステップｃ）の前記決定することは、経路長依存自己相関関数を使用して達成される、請求項２５に記載のシステムの作動方法。
【請求項56】
ステップｃ）の前記決定することがデータに基づきフィッティングを行うことを含む、請求項２５に記載のシステムの作動方法。
【請求項57】
前記データに基づきフィッティングを行うことは、相関減衰率対経路長のプロットの勾配を使用して達成される、請求項５６に記載のシステムの作動方法。
【請求項58】
ａ１）前記供給源または１ｐｓ〜１０ｎｓのパルス長を有する第２の光パルスを放出するように構成されかつ前記標的媒体に接続された第２の供給源から前記標的媒体に、第２の複数の光子を含む第２の光パルスを伝送すること、
ｂ１）前記標的媒体を通過した後、前記検出器または前記標的媒体に接続された第２の検出器で前記第２の複数の光子の少なくとも一部を受け取り、それによって前記第２の複数の光子の前記少なくとも一部についての、第２のタイミング情報および第２の光学的相関情報を含む第２の検出器信号を生成すること、をさらに含み、
ステップｃ）の前記決定することが、前記第２のタイミング情報と前記第２の光学的相関情報とを使用する、請求項２５に記載のシステムの作動方法。
ｂ１）前記標的媒体を通過した後、前記検出器または前記標的媒体に接続された第２の検出器で前記第２の複数の光子の少なくとも一部を受け取り、それによって前記第２の複数の光子の前記少なくとも一部についての、第２のタイミング情報および第２の光学的相関情報を含む第２の検出器信号を生成すること、をさらに含み、
ステップｃ）の前記決定することが、前記第２のタイミング情報と前記第２の光学的相関情報とを使用する、請求項２５に記載のシステムの作動方法。
【請求項59】
前記第１の光パルスおよび前記第２の光パルスは、異なる波長を有する、請求項５８に記載のシステムの作動方法。
【請求項60】
ステップｃ）の前記決定することが、前記標的媒体の少なくとも２つの別個の種に関する１つ以上の特性を決定することを含む、請求項５９に記載のシステムの作動方法。
【請求項61】
前記標的媒体の前記少なくとも２つの別個の種に関する前記１つ以上の特性が、前記少なくとも２つの別個の種の濃度を含む、請求項６０に記載のシステムの作動方法。
【請求項62】
前記少なくとも２つの別個の種が、オキシヘモグロビンおよびデオキシヘモグロビンを含む、請求項６０に記載のシステムの作動方法。
【請求項63】
前記標的媒体の前記ダイナミクスが前記標的媒体内の流体の流れを含む、請求項２５に記載のシステムの作動方法。
【請求項64】
前記標的媒体が組織であり、前記標的媒体内の前記流体の流れが前記組織内の血流である、請求項６３に記載のシステムの作動方法。
【請求項65】
ステップｂ）の前記受け取ることに先立って、前記検出器信号を、所定のゲーティングタイムウィンドウ内で前記検出器で受け取られた複数の光子の前記少なくとも一部のゲートされたサブセットに対して生成するように、前記検出器をゲートすること
をさらに含む、請求項２５に記載のシステムの作動方法。
をさらに含む、請求項２５に記載のシステムの作動方法。
【請求項66】
ステップｃ）の前記決定することに先立って、所定のゲーティングタイムウィンドウ内の前記複数の光子の前記少なくとも一部のゲートされたサブセットについての前記タイミング情報および前記光学的相関情報を含み、前記ゲートされたサブセット外の前記複数の光子の前記少なくとも一部の前記タイミング情報および前記光学的相関情報を除外する、前記検出器信号をゲートすること
をさらに含む、請求項２５に記載のシステムの作動方法。
をさらに含む、請求項２５に記載のシステムの作動方法。
【請求項67】
第２の所定のゲーティングタイムウィンドウ内の前記複数の光子の前記少なくとも一部の異なるゲートされたサブセットについて、前記ゲートすること、ステップｃ）の前記決定すること、およびステップｄ）の前記生成することを繰り返すことをさらに含む、請求項６６に記載のシステムの作動方法。
【請求項68】
標的媒体の時間分解性拡散相関分光法（ＴＲ−ＤＣＳ）測定を行うためのシステムの作動方法であって、
前記システムは、前記標的媒体に接続された光パルスの供給源と、光検出器と、プロセッサと、を有し、
ａ）前記供給源から標的媒体中に、１ｐｓ〜１０ｎｓの第１のパルス長を有するとともに複数の光子を含む第１の光パルスを放出すること、
ｂ）前記供給源または異なる光源から放出された基準光パルスを用いて、前記標的媒体を通過した後の前記複数の光子の少なくとも一部を多重化し、それによって多重化された光信号を生成すること、
ｃ）前記光検出器で前記多重化された光信号を受信し、それにより、前記複数の光子の前記少なくとも一部についてのタイミング情報および光学的相関情報を含む検出器信号を生成すること、
ｄ）前記プロセッサを用いて、前記タイミング情報、前記光学的相関情報、および前記供給源から前記光検出器へ移動する光子の飛行時間および光学的相関を前記標的媒体のダイナミクスに関係付ける１つまたは複数の方程式を決定すること、および
ｅ）前記プロセッサを用いて、前記標的媒体の前記ダイナミクスを含むレポートを生成すること
を含み、
前記工程ｂ）において、前記基準光パルスは前記標的媒体を通過しておらず、前記基準光パルスは前記第１のパルス長と同じか異なる基準パルス長を有し、前記基準パルス長は１ｐｓ〜１００ｎｓであり、
前記供給源は、フーリエ変換限界またはほぼフーリエ変換限界光パルスの光源であり、前記光パルスは、フーリエ変換限界またはほぼフーリエ変換限界光パルスである、システムの作動方法。
前記システムは、前記標的媒体に接続された光パルスの供給源と、光検出器と、プロセッサと、を有し、
ａ）前記供給源から標的媒体中に、１ｐｓ〜１０ｎｓの第１のパルス長を有するとともに複数の光子を含む第１の光パルスを放出すること、
ｂ）前記供給源または異なる光源から放出された基準光パルスを用いて、前記標的媒体を通過した後の前記複数の光子の少なくとも一部を多重化し、それによって多重化された光信号を生成すること、
ｃ）前記光検出器で前記多重化された光信号を受信し、それにより、前記複数の光子の前記少なくとも一部についてのタイミング情報および光学的相関情報を含む検出器信号を生成すること、
ｄ）前記プロセッサを用いて、前記タイミング情報、前記光学的相関情報、および前記供給源から前記光検出器へ移動する光子の飛行時間および光学的相関を前記標的媒体のダイナミクスに関係付ける１つまたは複数の方程式を決定すること、および
ｅ）前記プロセッサを用いて、前記標的媒体の前記ダイナミクスを含むレポートを生成すること
を含み、
前記工程ｂ）において、前記基準光パルスは前記標的媒体を通過しておらず、前記基準光パルスは前記第１のパルス長と同じか異なる基準パルス長を有し、前記基準パルス長は１ｐｓ〜１００ｎｓであり、
前記供給源は、フーリエ変換限界またはほぼフーリエ変換限界光パルスの光源であり、前記光パルスは、フーリエ変換限界またはほぼフーリエ変換限界光パルスである、システムの作動方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）本出願は、２０１５年４月９日に出願された米国仮特許出願第６２／１４５、１０４号に関連し、それに対する優先権を主張し、あらゆる目的のためにそれを参照により本明細書に組み込む。
【0002】
（連邦政府の研究に関する言明）本発明は、国立衛生研究所により与えられたＰ４１−ＥＢ０１５８９６、Ｒ０１−ＨＤ０４２９０８およびＲ０１−ＥＢ００１９５４の下での政府の支援によってなされた。政府は本発明における一定の権利を有する。
【0003】
本開示は、概して、流体の流れを含む、媒体内の散乱粒子のダイナミックな特性を測定するためのシステムおよび方法の改良に関する。具体的には、本開示は、時間分解性拡散相関分光法のためのシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【0004】
臓器による酸素の送達および消費の生理学的モニタリングは、健康管理、リハビリテーション、パフォーマンスのモニタリングおよび運動訓練を含むが、これらに限定されない多くの用途で、非常に重要である。例えば、脳のモニタリングは、脳損傷を患う患者、脳の損傷のリスクがある患者、および脳の酸素供給を変化させる定期的な全身麻酔および外科手術が行われる患者の管理を著しく改善する。近赤外線分光法（ＮＩＲＳ）は、血流（ＢＦ）と酸素供給の代理として組織の酸素添加（ＳＯ2）をモニタするために、２０年以上使用されてきた。ＮＩＲＳオキシメーターはＳＯ2と動脈血圧との間での有意な相関を示しているが、酸素添加は血流または代謝と同じではない。ＳＯ2とＢＦの関係は、酸素の消費（すなわち、酸素の代謝速度、ＭＲＯ2）、動脈の酸素添加（ＳａＯ2）、血液中のヘモグロビン（ＨＧＢ）、および動脈と静脈の区画の相対的なボリュームの変化によって影響される。したがって、組織の血流を単独で測定するか、酸素添加の測定と組み合わせて測定することが、非常に望ましい。さらに、これらの測定は、集中治療中または現場でのモニタリングなどの用途を可能にするために、断続的または連続的になされることが所望である。これらの測定が非侵襲的に行われることはまた、極めて望ましい。例えば、皮膚、筋肉、および／または骨の上層からの影響を最小限に抑えて、または低侵襲性で、例えば腹腔鏡または内視鏡を用い、内臓器官の血流、または血流と酸素添加を測定するための、体外にある機器のプローブを用いることが挙げられる。
【0005】
血流を定量的に測定するための複合的な方法は周知であるが、大部分は侵襲的および／または非連続的である。ヒトの脳血流を測定する現代の技術には、Ｘ線撮影クリアランス法、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スピンラベリング、経頭蓋超音波ドプラ（ＴＣＤ）、熱拡散、およびレーザドプラ血流計（ＬＤＦ）が含まれる。Ｘ線撮影クリアランス法は最も古い技術であり、概して、放射性同位体のトレーサをウォッシュアウトする速度を測定することを伴う。Ｘ線撮影法は、脳の深部構造を含む脳全体の絶対的な局所の血流を定量的に測定するという利点を有する。しかし、それらは放射線を必要とし、高価で遅いという欠点を有し、また連続的に行うことも、ベッドサイドや現場で行うこともできない。ＭＲＩ血液スピンラベリング（ＡＳＬ）は脳全体の局所的な血流を測定するための別の非侵襲的な方法である。しかし、この方法は正確性および精度が乏しく、定量化が困難であり、測定可能な流速のダイナミックレンジが、スピンラベルの寿命によって制限される。Ｘ線撮影法と同様に、ＡＳＬはベッドサイドや現場で展開することができない。経頭蓋超音波ドプラは、大型の脳動脈における脳血流の速度を、全体的な脳血流の代用として測定する。ＴＣＤは非侵襲的であるが、微小循環の局所的な基準を提供することができず、血管の内径の変化により乱れが起こる。ＴＣＤはまた、適切に使用するには深い専門知識が必要であり、超音波プローブを、超音波を照射する脳動脈と適切な向きにして維持しなければならないので、長期間にわたって連続的に適用することは困難である。また、ＴＣＤは脳の臨床的に重要な前部領域に血液を供給する前大脳動脈の流速を測定することが困難である。最後に、正常な解剖学的な差異があることに起因して、対象の約１５％は頭蓋骨の厚さがあまりにも厚く、ＴＣＤによる血流測定を許容しない。
【0006】
最も臨床的に利用されている血流の侵襲的測定は、熱拡散およびレーザドプラ血流計である。熱拡散は、プローブの周囲に局在する小さな領域の絶対的な血流を測定する。脳血流を測定するためには、熱拡散プローブを数センチメートル、脳内に挿入しなければならない。ＬＤＦも同様に侵襲的であり、頭蓋骨に穴を開けることや、脳自体の表面に直接プローブを設置することが必要である。ＬＤＦ検出体積が少ない（〜１ｍｍ3）ので、ＬＤＦの流れの値は非常に可変であり、値はプローブの下にある局所的な血管の解剖学的構造のわずかな差異に依存し、対象の組織の微小循環を必ずしも表していない。ＬＤＦは、絶対的な流れに対して較正されないというさらなる欠点を有する。熱拡散とＬＤＦは、連続的な測定を行うことができるが、これらの技術の侵襲性により、重度に病む患者へ適用することが明らかに制限されている。
【0007】
昨今、組織を通過する際にＮＩＲＳ光を乱す超音波を用いて、非侵襲的に血流を測定する、新しい技術が開発された。しかし、このアプローチの物理的原理は、本開示の手法とは根本的に異なる。
【0008】
光学的方法は、流体の流れを測定することから周知であり、特にレーザドプラ血流計および拡散相関分光法（ＤＣＳ）が挙げられる。しかし、これらの方法は両方共、流れが測定される対象または検体の光学的特性（光学的吸収および散乱係数など）を事前に知っていること、または独立した手段により対象の光学的特性を実際に測定することのいずれかに依存する。これはいくつかの理由で不利である。対象の光学的特性が複数の試料または代表の試料から得た測定値の平均から単に仮定または取得される場合、対象の実際の光学的特性と分析で仮定された値との間の相違が、流れの決定においてより不正確になるに至る。結果として得られる対象間での可変性によって、異なる対象間で流れを比較することがより困難になっている。対象の実際の光学的特性は、他の手段によって測定することができるが、これにより、流れの決定のコストおよび複雑さが増す。さらに、検体の光学的特性が時間と共に変化し、対象の光学的特性が流れと同時にまたはほぼ同時に測定されない場合、流れの分析は不正確になり、対象内の変動性が増大する。したがって、対象の実際の光学的特性を、流れと同時に、またはほぼ同時に測定することが非常に望ましい。
【0009】
典型的には、レーザドプラ血流計では、長いコヒーレンス長の光の供給源が検体を照射し、後方散乱された光が、照明を試料に向ける場所のすぐ近くの場所から測定される。例えば、一般的なＬＤＦ構成では、対象に光を伝送するマルチモーダルな光ファイバ、および供給源のファイバから約０．２５ｍｍだけ横方向に移動させて、供給源から組織を透過した光を受け取る第２のマルチモードファイバを使用する。他の構成は、自由空間、または単一モード光ファイバ、または光ファイバと自由空間との組み合わせを利用する。光を供給し、検出する手段にかかわらず、光源と検出器が近接していることは、検出器の光束を増加させるという利点がある。散乱された光の強度が、照明源からの距離によりほぼ指数関数的に減少するからである。したがって、ＬＦＤでは、比較的多量の光が検出され、アナログの検出スキームが典型的に採用される。検体において移動している粒子からの光の散乱により、流れに依存するドプラは散乱光に対して広がりが生じ、その量を様々な手段により決定することができる。原理上、散乱光の光学スペクトルを直接測定することができたのである。実際には、より一般的には、検出される強度の変動を測定し、次いで時間的なパワースペクトルまたは自己相関を、ダイナミックな散乱を定量化すべく、計算することができる。典型的には、ＬＤＦは単一または少数の散乱レジームで実現され、流れを定量化するために、単純なモーメント分析が用いられることが多い。
【0010】
拡散相関分光法は、ＬＤＦと関連性のある光学的な流れの測定技術であるが、ＤＣＳは深部組織の測定を可能にするために多重散乱レジームで実現されるという主な違いがある。ＤＣＳでは、供給源と検出器との隔たりは、通常、ＬＤＦで使用される隔たりの１００倍までになる。組織内に至る測定の感度の深さは、おおよそ供給源と検出器が隔たる距離の半分程度であるため、成人の脳血流の非侵襲性経頭蓋測定には通常３ｃｍの隔たりが適切である。したがって、ＤＣＳは脳灌流の非侵襲的測定が可能なため、ＤＣＳはＬＤＦよりも改善されている。しかし、ＮＩＲＳの場合と同様に、この改善は、測定されたＤＣＳ信号の大部分が、組織の表面層の介在から生じており、対象の組織からではないという欠点が伴う。大脳の測定では、頭皮がＤＣＳ信号に与える影響は、生理学的な流量が大いに異なるため、ＮＩＲＳ信号の影響よりも小さい。流れの差がＤＣＳ信号にプラスの影響を与えるにもかかわらず、従来技術では、成人の経頭蓋ＤＣＳ信号の大部分は、脳ではなく頭皮に由来している。本発明の１つの態様は、対象の組織に対する流れの測定の感度を特に改善する。
【0011】
ＤＣＳのもう１つの利点は、より多い量に対し感応性があることで、対象の組織領域にわたるより大きな空間での平均化がもたらされ、ＬＤＦに対して流れの測定の頑強性が改善されることである。ＤＣＳの欠点は、隔たりがより大きいことで、組織を通る光の損失が増大し、また光の干渉領域が小さいことにより、ＤＣＳ信号の適切なコントラストのための小さな開口がある検出器が必要となるということである。正味の結果は、相対的に低次な光子束の検出であり、より高価な検出器および典型的には光子の計測が必要となる。その結果、より低次の信号を得ることになり、等しい信号対雑音比を達成するために、より多くの供給源の出力および／または平均化（時間および／または複数の検出器のいずれか）が、必要とされる。
【0012】
ＤＣＳは多重散乱レジームで実行されるので、流れの定量化は通常、検出された強度の強度時間相関関数から、血流インデックス（ＢＦｉ）を決定することによって実行される。値を対象毎に正確に比較できるように、例えば臨床的介入のために規範的な血流レベルが定義でき、閾値が確立できるように、ＢＦｉを絶対的に定量化することが非常に望ましい。流れの正確な決定または推定を行うためには、吟味される組織の散乱係数を決定または仮定しなければならない。流れの推定値の誤差は、散乱係数の誤差に比例することが周知である。さらに、流れの推定値の誤差はまた、吸収係数の誤差に比例する。
【0013】
時間分解ＮＩＲＳ（ＴＲ−ＮＩＲＳまたは時間分解分光法、ＴＲＳ）は、濁った媒体および組織の光学的特性を測定するための技術の一系統である。ＴＲ−ＮＩＲＳ技術は、時間ドメイン（ＴＤ）に基づくものと周波数ドメイン（ＦＤ）に基づくものにさらに細分される。ＴＲ−ＮＩＲＳ技術は、パルス光源が吟味される媒体を通る光子の飛行時間よりも速いパルス幅であるという一般的な要件を有するか、変調される光が、媒体を通過する間に生じる適切な位相シフトにとって十分な周波数で、変調される。一般に、ＴＤ−ＮＩＲＳでは、組織を通る光子の飛行時間が測定され、時間的な点広がり関数（ＴＰＳＦ）として様々に言及される得られたヒストグラムが、吸収（μa）および／または散乱（μs’）係数、または等価物について分析される。一般に、ＦＤ−ＮＩＲＳでは、ＡＣ強度、ＤＣ強度、および位相シフトの様々な組み合わせを測定し、μaおよび／またはμs’または等価物について分析する。例えば、パルスレーザ源の高調波成分がＦＤ測定に使用される場合、またはＴＰＳＦがフーリエ変換されて周波数ドメインで解析される場合、ＴＤおよびＦＤの系統が、測定技術、分析技術、またはその両方において重なり合う可能性があることは周知である。ＴＤ技術およびＦＤ技術の両方は、アナログまたはデジタルの測定および／または分析ドメインまたはその中の任意の組み合わせで実行されることが周知である。
【0014】
連続波ＮＩＲＳ（ＣＷ−ＮＩＲＳ）は、連続または準連続の光源を使用して吸光度の変化を測定する技術の系統である。ＣＷ技術の目的では、準連続光源は、ほぼ一定の強度を有するか、吟味される媒体を通る光子の飛行時間よりも遅い変調期間またはパルス幅で変調またはパルス化されるものである。ＴＲ−ＮＩＲＳは、組織内の光学的散乱を測定する望ましい特性を有するが、ＣＷ−ＮＩＲＳは、別の方法による散乱の独立した測定から得る仮定または結果を使用しなければならない。
【0015】
複数の測定の波長、ＣＷまたはＴＲのいずれであろうとＮＩＲＳ、またはその組み合わせを使用することで、オキシヘモグロビンおよびデオキシヘモグロビンの濃度を、ＳＯ2、酸素抽出画分（ＯＥＦ）などと共に、測定および／または推定することができる。これらの測定値または推定値を、例えばＤＣＳから得る血流の測定値または推定値と組み合わせることによって、酸素の代謝率（ＭＲＯ2）が決定できる。ＭＲＯ2の決定は、非常に望ましい。なぜなら、ＭＲＯ2は組織または器官の実際の代謝を表し、その実際の能力、生理学的または病理学的状態を代表するものであるからである。一方で、ヘモグロビンの酸素飽和度などの他の尺度は、酸素の消費だけでなく供給の機構として、関与する。脳で測定される場合、ＭＲＯ2は脳酸素代謝率（ＣＭＲＯ2）として知られている。
【0016】
従来技術では、流体の流れを測定するためにＤＣＳおよびＬＤＦを使用し始めて以来、ＤＣＳまたはＬＤＦの光源は、組織を通る光の経路長分布幅よりも大幅に長いコヒーレンス長が必要であると仮定されてきた。したがって、本発明に先立って、現場の先導者は、ＤＣＳに対してパルス変調またはＦＤ変調された照明を使用することが、実現可能ではないと考えた。
【0017】
流体の流れを測定するため、特に血流を非侵襲的に測定するための新規かつ改良されたシステムおよび方法が必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0018】
本発明は、時間分解性拡散相関分光法（ＴＲ−ＤＣＳ）のためのシステムおよび方法を提供することによって、従来の技術の欠点を克服するものである。
【課題を解決するための手段】
【0019】
一態様では、本開示は、ＴＲ−ＤＣＳシステムを提供する。システムは、標的媒体に光パルスを伝送するように構成されたＴＲ−ＤＣＳ供給源であって、光パルスが１ｐｓ〜１０ｎｓのパルス長を有するＴＲ−ＤＣＳ供給源；標的媒体からの光パルスを受取り、光パルスの受取りに応答してＴＲ−ＤＣＳ検出器信号を生成するように構成されたＴＲ−ＤＣＳ検出器；標的媒体内の散乱粒子のダイナミクスに飛行時間および相関を関係付ける１つまたは複数の方程式を記憶するメモリ；およびＴＲ−ＤＣＳ検出器およびメモリに接続され、ＴＲ−ＤＣＳ検出器信号および１つまたは複数の方程式を使用して標的媒体のダイナミクスを決定するように構成されたプロセッサ、の１つまたは複数を含み得る。
【0020】
別の態様では、本開示はＴＲ−ＤＳＣ供給源を提供する。ＴＲ−ＤＣＳ供給源は、１ｐｓ〜１０ｎｓのパルス長を有する光パルスを標的媒体に伝送するように構成された光源と、光パルスを放出するよう光源をトリガし、および／または光源からの光パルスの放出に相関しているトリガ信号を生成するように構成されたトリガ源とを含み得る。光源は、１０μＷ〜１０Ｗの平均出力、または０．０１ｍｍと光パルスの変換限界との間のコヒーレンス長のいずれかを用いて、標的媒体に光パルスを伝送するようにさらに構成することができる。
【0021】
さらなる態様において、本開示は、標的媒体内の散乱粒子ダイナミクスのＴＲ−ＤＣＳ測定を行う方法を提供する。方法は、標的媒体内の散乱粒子ダイナミクスの時間分解拡散相関分光法（ＴＲ−ＤＣＳ）測定を行う方法であって、ａ）１ｐｓ〜１０ｎｓのパルス長を有する光パルスを放出するように構成されたＴＲ−ＤＣＳ供給源と、ＴＲ−ＤＣＳ検出器とを、標的媒体に接続すること；ｂ）第１の光パルスが複数の光子を含む、ＴＲ−ＤＣＳ供給源からの第１の光パルスを標的媒体に伝送すること；ｃ）標的媒体を通過した後にＴＲ−ＤＣＳ検出器で複数の光子の少なくとも一部を受取り、それにより、複数の光子の少なくとも一部についてのタイミング情報および相関情報を含むＴＲ−ＤＣＳ検出器信号を生成すること；ｄ）プロセッサを用いて、タイミング情報と、相関情報と、標的媒体のダイナミクスに飛行時間および相関を関係付ける１つまたは複数の方程式と、を決定すること；およびｅ）標的媒体のダイナミクスを含むレポートを生成すること、の１つまたは複数を含み得る。
【0022】
さらに別の態様では、本開示は、標的媒体のＴＲ−ＤＣＳ測定を行う方法を提供する。この方法は、ａ）ＴＲ−ＤＣＳ供給源を標的媒体に接続すること；ｂ）ＴＲ−ＤＣＳ供給源から標的媒体中に第１の光パルスを放出すること、第１の光パルスは１ｐｓ〜１０ｎｓの第１のパルス長を有し、第１の光パルスは複数の光子を含む；ｃ）ＴＲ−ＤＣＳ供給源または異なる光源から放出された基準光パルスを用いて、標的媒体を通過した後、複数の光子の少なくとも一部を多重化し、それによって多重化された光信号を生成すること、基準パルス長は標的媒体を通過しておらず、基準光パルスは第１のパルス長と同じか異なる基準パルス長を有し、基準パルス長は１ｐｓ〜１００ｎｓである；ｄ）光検出器で多重化された光信号を受信し、それにより、複数の光子の少なくとも一部についてのタイミング情報および相関情報を含む検出器信号を生成すること；ｅ）プロセッサを用いて、タイミング情報と、相関情報と、標的媒体のダイナミクスに飛行時間および相関を関係付ける１つまたは複数の方程式と、を決定すること、および；ｆ）標的媒体のダイナミクスを含むレポートを生成すること、というステップの１つ以上を含むことができる。
【0023】
またさらなる態様で、本開示は、標的媒体のタイムゲートまたは時間タグ化のＤＣＳ測定を行う方法を提供する。方法は、ａ）ＤＣＳ供給源およびＤＣＳ検出器を、標的媒体の表面に接続すること；ｂ）放出された各光子が既知の放出時間で放出され、ＤＣＳ供給源からの複数の光子を標的媒体に伝送すること；ｃ）複数の光子の少なくとも一部がＤＣＳ供給源からＤＣＳ検出器まで媒体を通って伝搬するための時間の長さ待機すること；ｄ）複数の光子の少なくとも一部の各検出された光子が既知の検出時間に検出される、ＤＣＳ検出器を用いて複数の光子の少なくとも一部を検出すること；ｅ）複数の光子の少なくとも一部のそれぞれの通過時間を決定すること；ｆ）通過時間が所定の閾値を超える場合、光子を利用して、表面に対する標的媒体の内側部分の内部ダイナミクスを決定すること、または、通過時間が所定の閾値未満の場合、光子を利用して、表面に対する標的媒体の表面層の表面ダイナミクスを決定すること；ｇ）内部ダイナミクスまたは表面ダイナミクスを含むレポートを生成すること、というステップの１つ以上を含むことができる。
【0024】
本開示の前述の利点および他の利点は、以下の説明から明らかになるであろう。この説明では、本明細書の一部を形成し、本開示の好ましい実施形態を例示として示す添付の図面を参照する。そのような実施形態は、必ずしも本開示の全範囲を表すものではないが、ただしそのため、本開示の範囲を解釈するための特許請求の範囲および本明細書を参照する。
【0025】
以下では、添付の図面を参照して本開示を説明するが、同様の参照番号は同様の要素を示す。
【図面の簡単な説明】
【0026】
【図1】本開示によるシステムの概略図である。
【図2】本開示によるシステムの概略図である。
【図3】本開示による種々の放出プロファイルを概略的に表した図である。
【図4】本開示による、複数の波長および波長特有のフィルタを有するシステムの概略図である。
【図5】本開示による方法を示すフローチャートである。
【図6】本開示による方法を示すフローチャートである。
【図7】本開示による方法を示すフローチャートである。
【図8】本開示による方法を示すフローチャートである。
【図9】種々の隔たる距離における信号を比較するプロットであり、プロットは、実施例１に記載されているような、飛行時間に対する信号を示す。
【図10】種々の隔たる距離における信号を比較するプロットであり、プロットは、実施例１に記載されているような、飛行時間に対する累積信号を示す。
【図11】実施例１に記載されるような、ＣＷ ＮＩＲＳおよびＣＷ ＤＣＳと比較した、脳血流に対するＴＲ−ＤＣＳ法の感度を比較する棒グラフである。
【図12】実施例２に記載されているような、ＴＰＳＦのプロットである。
【図13】実施例２に記載されているような、自己相関関数のプロットである。
【図14】実施例２に記載されているような、タイムゲートを示すＴＰＳＦのプロットである。
【図15】実施例２に記載されているような、多様なゲート幅に対する自己相関関数のプロットである。
【図16】実施例２に記載されているような、同じ幅であるが異なる相対開始時間を有する様々なタイムゲートを示すＴＰＳＦのプロットである。
【図21】実施例３に記載されているＴＰＳＦのプロットである。
【図22】実施例３に記載されている自己相関関数のプロットである。
【図23】実施例４に記載されているＴＰＳＦのプロットである。
【図24】実施例４に記載されている自己相関関数の振幅のプロットである。
【図25】実施例４に記載されているような、経路長に対するｇ1sの勾配のプロットである。
【図26】実施例５に記載されているような、ラットにおける高炭酸ガス血症に対する方法の感度を示すプロットである。
【発明を実施するための形態】
【0027】
本発明をより詳細に説明する前に、本発明は記載された特定の実施形態に限定されないことを理解されたい。また、本明細書では、用語は特定の実施形態のみを説明するために使用され、限定することを意図するものではないことも理解されたい。本発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ限定される。本明細書で使用されるような、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が他に明確に指示しない限り、複数の実施形態を含む。
【0028】
当業者には、既に記載したもの以外にも多くの追加の修正が、本発明の概念から逸脱しなければ可能であることが明らかである。本開示を解釈するにあたり、すべての用語は、文脈と一致する最も広い可能な様式で解釈するべきである。「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（備える）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」、または「ｈａｖｉｎｇ（有する）」という用語の変形は、非排他的に要素、コンポーネント、またはステップを示すものとして解釈するべきであり、そのため、示されている要素、コンポーネント、またはステップは、明示的に示していない他の要素、コンポーネント、またはステップと組み合わせることができる。特定の要素を「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（備える）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」、または「ｈａｖｉｎｇ（有する）」すると言及された実施形態は、その文脈が明確に他を指示しない限り、それらの要素「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」ということも企図されている。システムに関して記載された本開示の態様は、文脈が明示的に他を指示しない限り、その方法に適用可能であり、逆もまた同様であることを理解されたい。
【0029】
本明細書に開示された数値範囲は包括的なものであるので、１〜１０の値の列挙は１および１０という値を含む。異なる最大値および／または最小値を有する複数の代替の範囲の開示は、本明細書に開示されている最大値および最小値のすべての組み合わせを企図している。例えば、１〜１０または２〜９の値の列挙は、逆のことが明示的に述べられていない限り、積極的に列挙された値に加えて、１〜９または２〜１０の値を企図している。
【0030】
本開示は、時間分解性拡散相関分光法（ＴＲ−ＤＣＳ）または時間分解レーザドプラ血流計（ＴＲ−ＬＤＦ）のためのシステムおよび方法を提供する。簡潔にするために、開示はＴＲ−ＤＣＳの観点で記載されているが、本開示の特徴はＴＲ−ＬＤＦにも適用可能である。ＴＲ−ＤＣＳが言及されている分野では、ＴＲ−ＬＤＦも明示的に企図されている。例えば、ＴＲ−ＤＣＳ供給源およびＴＲ−ＤＣＳ検出器は、それぞれ、ＴＲ−ＬＤＦ供給源およびＴＲ−ＬＤＦ検出器としても企図されている。当業者であれば、ＤＣＳとＬＤＦとの間の相違点は本開示に適用可能であり、本開示を通じてこれらの相違点を広げることができることを理解するであろう。ＤＣＳとＬＤＦとの間のいくつかの典型的な相違点の非限定的な例としては、以下が挙げられるが、それらに限定されない：ＬＤＦは、典型的には導波路としてマルチモード光ファイバを使用することが可能であるが、ＤＣＳは通常シングルモードファイバを使用することが可能である；ＬＤＦは、通常、アナログ検出を使用することが可能であるが、ＤＣＳは通常、光子計数法の検出を使用することが可能である；ＬＤＦは頻繁に低散乱レジームで行うことができるが、ＤＣＳは頻繁に多重散乱レジームで行うことができる。やはり、明瞭にするために、本開示は、ＴＲ−ＤＣＳおよびＴＲ−ＬＤＦのシステムおよび方法を包括することを意図し、ＴＲ−ＤＣＳ（またはＴＤ−ＤＣＳまたはＤＣＳへの他の参照）が記載されている場合はいずれであっても、ＴＲ−ＬＤＦ（またはＴＤ−ＬＤＦまたはＬＤＦへの他の相応する参照）が明示的に企図されている。当業者は、ＬＤＦをＤＣＳの代わりに用いることは、当業者に公知の様式のシステムまたは方法の改変を必要とすることを認識しており、したがってその改変も明示的に企図されていることを認識している。
【0031】
本明細書で使用する場合、「飛行時間」と「経路長」という用語は、光子が供給源から検出器へ移動する時間の長さおよび／または距離を示すために互換的に使用される。
【0032】
本明細書では、「タイミング」および「位相シフト」という用語は、可干渉性の光源の相対的なタイミングを示すために交換可能に使用される。
【0033】
＜システム＞図１および２を参照すると、本開示の方法を実行するのに適したシステム１０、１１０が提供される。システム１０、１１０は、ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２およびＴＲ−ＤＣＳ検出器１４、１１４を含むことができる。システム１０は、ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２およびＴＲ−ＤＣＳ検出器１４、１１４と電子通信するコンピュータ１６、１１６を含むことができる。また、システム１０、１１０は、ユーザと、コンピュータ１６、１１６および／またはシステム１０、１１０の他の態様との間のインタフェースを提供するように構成されたユーザの入力１８、１１８を含むこともできる（ユーザの入力１８、１１８と他の態様のつながりは示されていないが、当業者であれば理解できる）。ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２およびＴＲ−ＤＣＳ検出器１４、１１４は、標的媒体２０、１２０に接続することができる。
【0034】
ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２は、本開示の他の場所で記載されている特性を有する光信号を放出できる光源とすることができる。ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２は、フーリエ変換限界もしくはほぼフーリエ変換限界（transform, or nearly-transform, limited）ピコ秒パルス供給源または非フーリエ変換限界(non-transform limited)ピコ秒パルス供給源とすることができる。本明細書で使用される場合、「ピコ秒」パルスまたはパルス供給源への言及は、１ｐｓ〜１０ｎｓのパルス幅を有するパルスを示す。ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２は、ブラッグ反射型レーザ、分布型ブラッグ・フィードバック・レーザ、利得スイッチ分布型ブラッグ反射型レーザ、外部共振器レーザ、利得スイッチレーザ、電流パルスレーザ、モードロックレーザ、Ｑスイッチレーザ、これらの組み合わせなどにすることができる。ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２は、ダイオードレーザ、固体レーザ、ファイバレーザ、垂直共振器面発光レーザ（ＶＣＳＥＬ）、ファブリ・ペローレーザ、リッジ型レーザ、リッジ導波路型レーザ、テーパ型レーザ、主発振器出力増幅器（ＭＯＰＡ）レーザ、または他のタイプのレーザであってもよい。いくつかの態様では、ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２は、掃引の供給源の光源とすることができる。
【0035】
ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２は、パルス化、正弦波的変調、階段状変調、三角変調、および／または任意に変調された光を放出することができる。
【0036】
ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２が掃引の供給源の光源であり、放出された光が変調される態様では、本明細書に記載される変調は振幅の変調であってもよく、および／または供給源を掃引にするのでもよい。変調は、供給源の波長を掃引することができる。
【0037】
ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２は、標的媒体２０、１２０に４００ｎｍ〜１５００ｎｍの波長を有する光を伝送するように構成することができ、波長は６００ｎｍ〜１０００ｎｍの波長、６９０ｎｍ〜９００ｎｍの波長、４５０ｎｍ〜７５０ｎｍの波長、５００ｎｍ〜１２５０ｎｍの波長、８００ｎｍ〜１３５０ｎｍの波長、１０００ｎｍ〜１４００ｎｍの波長、または７５０ｎｍ〜１４５０ｎｍの波長を含むが、これらに限定されない。ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２は、標的媒体２０、１２０に１０μＷ〜１０Ｗの平均出力を有する光を伝送するように構成することができ、平均出力は１００μＷ〜１Ｗ、１ｍＷ〜５００ｍＷ、または１０ｍＷ〜２００ｍＷを含むが、これらに限定されない。
【0038】
ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２は、標的媒体に１ｐｓ〜１０ｎｓのパルス幅を有する光パルスを伝送するように構成することができ、パルス幅は１０ｐｓ〜１ｎｓ、５０ｐｓ〜７００ｐｓ、または１００ｐｓ〜５００ｐｓを含むが、これらに限定されない。本明細書に記載されるパルス幅は、最大パルス幅の半分での完全な幅を示している。
【0039】
いくつかの態様で、ＴＲ−ＬＤＦ供給源は、標的媒体に１００ｆｓ〜７００ｐｓのパルス幅を有する光パルスを伝送するように構成することができる。
【0040】
ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２は、標的媒体２０、１２０に１ＧＨｚまでのパルス繰り返し速度を有する光パルスを伝送するように構成することができ、１ｋＨｚ〜１ＧＨｚ、１００ｋＨｚ〜５００ＭＨｚ、または１０ＭＨｚ〜４００ＭＨｚの周波数を含むが、これらに限定されない。
【0041】
ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２は、標的媒体２０、１２０を通過する光パルスの経路長分布幅と同じ規模のオーダーのコヒーレンス長を有する光パルスを標的媒体２０、１２０に伝送するように構成することができる。ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２は、標的媒体２０、１２０の光の速度にパルス幅を乗じたよりも短いコヒーレンス長を有する光パルスを標的媒体２０、１２０に伝送するように構成することができる。ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２は、標的媒体２０、１２０に、０．０１ｍｍと変換限界との間のコヒーレンス長を有する光パルスを伝送するように構成することができ、コヒーレンス長は、０．３ｍｍ〜３０００ｍｍ、３ｍｍ〜３００ｍｍ、１５ｍｍ〜２１０ｍｍ、または３０ｍｍ〜１５０ｍｍを含むが、これらに限定されない。
【0042】
いくつかの態様では、ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２は、変調周波数でのパルス幅を最小パルス幅から最大パルス幅に変調するように構成することができる。いくつかの態様では、変調は周波数ドメイン変調を含むことができる。変調は、正弦波形、三角波形、階段状関数波形、方形波、非同期トリガ、時分割多重などを有し得る。変調周波数は、光パルスのパルス繰り返し速度よりも低くなければならない。変調周波数は０．０１Ｈｚ〜５００ＭＨｚであり得、０．１Ｈｚ〜１０ＭＨｚ、または１Ｈｚ〜１ｋＨｚの変調周波数を含むが、これらに限定されない。
【0043】
図１を参照すると、特定の態様では、システム１０は、第２の光源１２−２を任意選択にさらに含み得る。システム１０はまた、第３の光源、第４の光源など、最大第ｎまでの光源１２−ｎを任意選択に含むことができる。ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２以外のシステム１０に含まれる光源は、まとめて追加の光源と称する。これらの追加の光源は、ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２と同様の特性を有することができ、または実質的に異なる特性を有することができ、異なる組み合わせおよび配置は、本明細書に記載されているような独自の長所を有し得る。
【0044】
特定の態様では、第２の光源１２−２、第３、第４、最大第ｎまでの、および／または追加の光源は、ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２に関して列挙した供給源であっても、レーザ、レーザダイオード、ＬＥＤ、スーパールミネッセントダイオード、ブロードエリア型レーザ、ランプ、白色光源などであってもよい。
【0045】
図２を参照すると、複数のＴＲ−ＤＣＳ供給源１１２、１１２−２、．．．、１１２−ｎと、複数のＴＲ−ＤＣＳ検出器１１４、１１４−２、１１４−３、．．．、１１４−ｎを任意選択に含むシステム１１０が図示されている。
【0046】
図２の図示された態様では、システム１１０は、第１のＴＲ−ＤＣＳ供給源１１２と第２のＴＲ−ＤＣＳ供給源１１２−２とを含む。システム１１０は、第３のＴＲ−ＤＣＳ供給源、第４のＴＲ−ＤＣＳ供給源、第５のＴＲ−ＤＣＳ供給源など最大第ｎまでのＴＲ−ＤＣＳ供給源１１２−ｎを含むことができることを理解されたい。１つのＴＲ−ＤＣＳ供給源１１２、１１２−２、．．．、１１２−ｎに関して説明された本開示の態様は、システム１０内に含まれる任意の数のＴＲ−ＤＣＳ供給源１１２、１１２−２、．．．、１１２−ｎに適用可能である。当業者であれば、ＴＲ−ＤＣＳ供給源１１２、１１２−２、．．．、１１２−ｎの数は、本開示において限定されることを意図するものではなく、示される態様によって例示される数は、説明の容易さおよび簡潔さのためにのみ特異的であることを理解するであろう。
【0047】
明瞭にするために、本開示は、任意の数のＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２、１１２−２、．．．、１１２−ｎおよびＴＲ−ＤＣＳ検出器１４、１１４、１１４−２、１１４−３、．．．、１１４−ｎを最大２、最大５、最大１０、最大２５、最大５０、最大１００、または１００より多い数まで、および最大ｎまでのＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２、１１２−２、．．．、１１２−ｎ、および／またはＴＲ−ＤＣＳ検出器１４、１１４、１１４−２、１１４−３、．．．、１１４−ｎを明示的に企図している。
【0048】
図２のシステム１１０は、図１のシステム１０の特定の態様であり、したがって、図１のシステム１０に関して説明した任意の特徴は、図２のシステム１１０に適用可能であり、その逆も然りであることを理解されたい。
【0049】
以下は、図１および２に示すシステム１１０の使用の非限定的な例である。この態様では、１つまたは複数のレーザ源が、ほぼ変換制限されたパルスを生成し、これが検体に向けられる。光は、単一モードまたはマルチモードの光ファイバを介して、１つまたは複数の検出器によって検体から受取られる。検出された各光子は、１つまたは複数のタイムスタンプによってタグ付けされる。１つのタイムスタンプは、組織を通る飛行時間を表し、他のタイムスタンプは、以前に検出された光子または絶対時間に関する到着時間を表す。他の態様は、単一のタイムスタンプを使用して、飛行時間と到着時間の両方を記録することができる。この態様では、飛行時間のヒストグラムが、μaおよびμ’sを推定するために使用されている。特定の態様では、相関関数および減衰速度の勾配を使用してμ’sを計算することができる。これらの係数は、流れ、任意選択でヘモグロビン濃度および／または血液の酸素添加を推定するために使用することができ、従来技術に対して正確性、精度の改善および変動性の減少をもたらす。強度相関関数は到着時間タグから計算される。相関関数は、個々の検出器から計算された自己相関関数、複数の検出器から計算された自己相関関数、異なる検出器の間で計算された相互相関関数、またはそれらの任意の組み合わせとすることができる。光子は、その飛行時間に基づいて１つまたは複数の群に分けられる。異なる強度相関は、単独で、または１つ以上の群の組み合わせで計算される。流れおよび他の血行動態および代謝値の分析は、独立して、または１つまたは複数の供給源および／または検出器からのタイムスタンプの同時のグローバルな分析により決定することができる。結果は単一の平均の流れを提供することも、分割して複数の流れを提供することもできる。異なる群から得た結果は、異なる組織の深さから得る流れの値を表し得る。例えば、すべての光子を含む結果からは従来のＤＣＳの結果が得られ、より短い時間の飛行時間を有する光子の群を含む結果からは、より表面の組織からの流れが得られ、一方でより長い飛行時間を有する光子を有する群からは、より深い組織からの流れが得られる。このように組織の深さにより信号を識別することは、これまで達成されていない。
【0050】
特定の態様では、ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２、第２のＴＲ−ＤＣＳ供給源１１２−２、第３の、第４の、第５の、最大第ｎまでのＴＲ−ＤＣＳ供給源１１２−ｎ、または任意の追加のＴＲ−ＤＣＳ供給源、第２の光源１２−２、第３の、第４の、最大第ｎの、または任意の追加の光源は、放出された光の強度を増幅するための１つまたは複数の増幅器を含むことができる。例えば、ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２は、放出された光の強度を増幅するが、光の時間依存特性を変化させない光増幅器を有する、パルス化および／または変調されたレーザであってもよい。増幅器を含む態様では、供給源は、主発振器出力増幅器（ＭＯＰＡ）の構成で構成することができる。
【0051】
特定の態様では、増幅器は、光の時間ドメイン特性または周波数ドメイン特性を変更することができる。例えば、ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２は、連続波レーザまたは所望のパルス長よりも長いまたは短いパルス長を有するレーザを含むことができ、増幅器自体は、所望のパルス長の供給源とすることができ、あるいは、パルス化されたシード光源とパルス増幅器との間のパルスのタイミングを多様にすることは、所望のパルス長の供給源となり得る。明瞭にするために、ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２は、本明細書の他の箇所に記載される特定の特性を有する光を放出するように構成することができ、これらの特性は、ＴＲ−ＤＣＳ光源および／または増幅器を含むＴＲ−ＤＣＳ供給源１２のコンポーネントのいずれかから生じ得る。例えば、パルスレーザ源およびパルス増幅器は、位相をずらしてパルス状にされ得、結果として生じる光パルスは、位相がずれたパルスのプロファイルが重なり合ったパルスのプロファイルを有することができる。
【0052】
特定の態様では、第２の光源１２−２、第３の、第４の、最大第ｎまでの光源１２−ｎ、および／または追加の光源は、ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２に関して説明したものと実質的に同様の特性を有することができる。
【0053】
特定の態様では、第２のＴＲ−ＤＣＳ供給源１１２−２、第３の、第４の、最大第ｎまでのＴＲ−ＤＣＳ供給源１１２−ｎ、および／または追加のＴＲ−ＤＣＳ供給源は、ＴＲ−ＤＣＳ供給源１１２に関して記載したものと実質的に類似した特性を有することができる。
【0054】
場合によっては、追加の光源または追加のＴＲ−ＤＣＳ供給源は、ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２から放出される光と実質的に類似した光を放出するように構成することができる。場合によっては、追加の光源または追加のＴＲ−ＤＣＳ供給源は、ＴＲ−ＤＣＳに適しているが、ＴＲ−ＤＣＳ供給源とは異なる１つまたは複数の異なる特性を有する光を放出するように構成することができる。例えば、ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２は、第１のパルス長を有する光を放出することができ、第２の光源１２−２または第２のＴＲ−ＤＣＳ供給源１１２−２は、第２の異なる、より長いパルス長を有する光を放出することができ、それにより異なる特性の測定が可能になる。別の例として、ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２は、第１の波長を有する光を放出することができ、第２の光源１２−２または第２のＴＲ−ＤＣＳ供給源１１２−２は、第２の異なる波長を有する光を放出することができ、それはフィルタまたは多重化スキームを使用して、関心のある供給源から発せられる信号を識別するようにし得る。この識別は、光学的、電子的、または光学的および電子的な識別を含み得ることを理解されたい。
【0055】
図３および４を参照すると、様々な例示的な放出プロファイルおよび／または検出スキームが示されている。単一の供給源の多重化放出プロファイル２００は、ＣＷ部分２０２と、パルスまたは変調部分２０４とを有することができる。単一の供給源の多重化放出プロファイル２００は、時間または周波数分割多重化によって、ＴＲＳおよびＤＣＳ信号を検出し、区別することができる。パルス放出プロファイル２０６を有する単一の供給源は、ＴＲ−ＤＣＳ測定のためのパルスを提供することができる。ＣＷおよびパルス放出プロファイル２０８を有する単一の供給源は、ＴＲＳ測定用の周期的なパルスと共に、ＤＣＳ測定用の連続的なコンポーネントを有することができる。多数の供給源で多重化したパルスのプロファイル（図示せず）は、単一の供給源で多重化したものと実質的に同様の特性を有することができるが、それが組み合わされる２つの別個の放出プロファイルから形成される点で異なる。多数の供給源は同時に動作することができる。多数の供給源の同時パルスプロファイル２１０は、パルス放出プロファイル２１２とＣＷ放出プロファイル２１４とを組み合わせることによって得られる。
【0056】
図４を参照すると、多重化の別の例が示されている。この構成では、システム３１０は、第１の波長を有し、第１の放出プロファイル３５０を放出する時間分解レーザ３１２、第２の波長を有し、第２の放出プロファイル３５２を放出するＣＷレーザ３１２−２、任意選択の増幅器３１３、標的媒体としての患者３２０、第１の波長を通過させる第１のバンドパスフィルタ３５６を有するマルチモード光ファイバ３５４、第２の波長を通過させる第２のバンドパスフィルタ３６０を含むシングルモード光ファイバ３５８、マルチモード光ファイバ３５４およびシングルモード光ファイバ３５８の両方から光を受け取るように構成されている検出器３１４を含み得る。次いで、検出器からの信号は、組み合わされた、または別個のＴＲ処理３３２および／または相関／ＣＷ処理３２８に進むことができる。図示の放出プロファイル３５０、３５２は、異なる測定モダリティ間で切り替えるために多重化することができる。他の態様は、同じ波長または異なる波長での単一または複数の光源、および光学的または機械的スイッチを使用することができる。
【0057】
図３および４に示す、光増幅器、導波路、フィルタ、および／またはプロセッサは、本明細書の他の箇所で説明するように、任意であることを理解されたい。また、当業者に公知の方法に従って、前述の放出プロファイルを様々な方法で組み合わせることができることも理解されたい。また、図４のシステム３１０は、図１のシステム１０の特定の態様であり、したがって、図１のシステム１０に関して説明した任意の特徴は、図４のシステム３１０に適用可能であり、その逆も然りであることを理解されたい。
【0058】
上述の様々な供給源は、連続波、パルス、または変調の任意の組み合わせで利用することができる。
【0059】
図１および２を参照すると、ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、第２の光源１２−２、第ｎの光源１２−ｎを含む追加の光源、第２のＴＲ−ＤＣＳ供給源１１２−２、第ｎのＴＲ−ＤＣＳ供給源１１２−ｎを含む追加のＴＲ−ＤＣＳ供給源は、光源制御部２２、１２２により制御することができる。光源制御部２２、１２２は、コンピュータと、ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２と第２の光源１２−２と第２のＴＲ−ＤＣＳ供給源１１２−２と追加の光源／ＴＲ−ＤＣＳ供給源との間をインタフェースして、本明細書の他の場所に記載されている光源の様々な動作パラメータを制御するように構成することができる。光源制御部２２、１２２は、様々な光源から放出される光の時間依存特性を制御するための光源駆動部を含むことができる。
【0060】
光源駆動部は、トリガ信号を受信し、トリガ信号に対して既知のタイミングで光パルスを放出するようにＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２および任意の追加のＴＲ−ＤＣＳ供給源を制御するように構成することができる。非ＤＣＳ時間分解分光法（ＴＲＳ）測定を利用する態様では、光源駆動部は、トリガ信号を受信し、ＴＲＳ供給源である任意の追加の光源を制御してトリガ信号に対して既知のタイミングで光パルスを放出するように構成することができる。
【0061】
特定の態様では、光源制御部２２、１１２は、コンピュータ１６、１１６のコンポーネントとすることができる。特定の態様では、光源制御部２２、１２２は、スタンドアロンのコンポーネントまたは複数のスタンドアロンのコンポーネントとすることができる。１つの光源制御部２２、１２２は、様々な光源の全部または一部を制御することができ、あるいは、様々な光源の各々がそれ自身の光源制御部２２を有することができる。
【0062】
ＴＲ−ＤＣＳ検出器１４、１１４は、本開示の他の箇所に記載された特性を有する光信号を検出できる光検出器であってもよい。ＴＲ−ＤＣＳ検出器１４、１１４は、アバランシェフォトダイオード検出器、例えば単一光子アバランシェフォトダイオード検出器、光電子増倍管、Ｓｉ、Ｇｅ、ＩｎＧａＡｓ、ＰｂＳ、ＰｂＳｅまたはＨｇＣｄＴｅフォトダイオードまたはＰＩＮフォトダイオード、フォトトランジスタ、ＭＳＭ光検出器、ＣＣＤおよびＣＭＯＳ検出器アレイ、シリコン光電子増倍管、マルチピクセル光子計数器、分光計などであってもよい。特定の態様では、ＴＲ−ＤＣＳ検出器１４、１１４は、特定の波長の光に対して感応性を有するように強化することができる。特定の態様では、ＴＲ−ＤＣＳ検出器１４、１１４は、モニタフォトダイオードとして機能することができる。特定の態様では、ＴＲ−ＤＣＳ検出器１４、１１４は、単一の検出器で多くの並列検出チャネルを得るために利用できるマルチピクセル光検出器であってもよい。このような検出器を含む特定の態様では、小さい画素サイズが小さいとＤＣＳのコントラストを増加させることができる。ＴＲ−ＤＣＳ検出器１４、１１４は、アナログまたは光子計数であり得る。
【0063】
ＴＲ−ＤＣＳ検出器１４、１１４は検出器信号を提供することができるが、それはアナログ、デジタル、光子計数、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。
【0064】
図１を参照すると、特定の態様では、システム１０は、任意選択で第２の検出器１４−２と、任意選択で第３の検出器１４−３とをさらに含み得る。システム１０はまた、第４の検出器、第５の検出器など、最大第ｎまでの検出器１４−ｎを任意選択で含むことができる。ＴＲ−ＤＣＳ検出器１４以外のシステム１０に含まれる検出器は、まとめて追加の検出器と呼ばれる。これらの追加の検出器は、ＴＲ−ＤＣＳ検出器１４と同様の特性を有することができ、または実質的に異なる特性を有することができ、異なる組み合わせおよび配置は、本明細書に記載されているような独自の利点を有することができる。
【0065】
図２を参照すると、特定の態様では、システム１０は、第１のＴＲ−ＤＣＳ検出器１１４、第２のＴＲ−ＤＣＳ検出器１１４−２、および第３のＴＲ−ＤＣＳ検出器１１４−３を含むことができる。システム１０は、第４のＴＲ−ＤＣＳ検出器、第５のＴＲ−ＤＣＳ検出器、第６のＴＲ−ＤＣＳ検出器など、最大第ｎまでのＴＲ−ＤＣＳ検出器１１４−ｎを含むことができることを理解されたい。当業者は、ＴＲ−ＤＣＳ検出器１１４、１１４−２、１１４−３、．．．、１１４−ｎの数は、本開示において限定されることを意図しておらず、示された態様に例示された数は、説明を容易にするため、および簡潔さためにのみ特異的であることを理解されたい。第２のＴＲ−ＤＣＳ検出器１１４−２、第３のＴＲ−ＤＣＳ検出器１１４−３、第４の、第５の、最大第ｎまでの、および／または追加のＴＲ−ＤＣＳ検出器は、ＴＲ−ＤＣＳ検出器１４、１１４に関して列挙した検出器であってもよい。
【0066】
特定の態様では、第２の検出器１４−２、第３の検出器１４−３、第４の、第５の、最大第ｎまでの、および／または追加の検出器は、アバランシェフォトダイオード検出器、例えば単一光子アバランシェフォトダイオード検出器、光電子増倍管、Ｓｉ、Ｇｅ、ＩｎＧａＡｓ、ＰｂＳ、ＰｂＳｅまたはＨｇＣｄＴｅフォトダイオードまたはＰＩＮフォトダイオード、フォトトランジスタ、ＭＳＭ光検出器、ＣＣＤおよびＣＭＯＳ検出器アレイ、シリコン光電子増倍管、マルチピクセル光子計数器など、または当業者に知られている他の光検出器であってもよい。特定の態様では、第２の検出器１４−２、第３の検出器１４−３、第４の、第５の、最大第ｎまでの、および／または追加の検出器は、アナログまたは光子計数であり得る。
【0067】
特定の態様では、ＴＲ−ＤＣＳ検出器１４、１１４、第２の検出器１４−２、第３の検出器１４−３、第４の、第５の、最大第ｎまでの検出器１４−ｎ、または任意の追加の検出器、第２のＴＲ−ＤＣＳ検出器１１４−２、第３のＴＲ−ＤＣＳ検出器１１４−３、第４の、第５の、最大第ｎまでのＴＲ−ＤＣＳ検出器１１４−ｎ、または任意の追加のＴＲ−ＤＣＳ検出器は、単一の位置または複数の位置からの光信号を受信するように構成され得る。ＤＣＳ、ＴＲＳ、およびＣＷ検出の任意の組み合わせは、検出器の様々な組み合わせを含む同一または異なる検出器で達成することができる。
【0068】
システム１０、１１０は、任意選択で、ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２、ＴＲ−ＤＣＳ検出器１４、１１４、追加の光源、および／または追加の検出器を標的媒体２０、１２０に接続するための導波路をさらに含み得る。任意選択の導波路は、本明細書の他の場所に記載された特性を有する光を送達するのに適した任意の導波路とすることができる。例えば、光導波路は、光ファイバまたは光ファイババンドル、レンズ、レンズシステム、中空導波路、液体導波路、フォトニック結晶、それらの組み合わせなどであってもよい。ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２、ＴＲ−ＤＣＳ検出器１４、１１４、追加の光源、および／または追加の検出器は、標的媒体２０、１２０に直接接続することができることを理解されたい。
【0069】
特定の態様において、導波路は、実際的な数の導波路を含み、プローブ内に配置することができる。特定の態様において、プローブは、対象の頭部に固定可能であり得る。特定の態様では、プローブは、供給源と検出器との複数の異なる距離を提供するように構成することができる。特定の態様では、導波路をカテーテル内に配置することができる。
【0070】
様々な検出器１４、１１４、１４−２、１１４−２、１４−３、１１４−３、１４−ｎ、１１４−ｎは、介在する光学系および／またはピンホール、ホログラム、および／または検出器の活性領域の寸法を有することができる。様々な検出器１４、１１４、１４−２、１１４−２、１４−３、１１４−３、１４−ｎ、１１４−ｎは、単独で、複合的に、アレイ状に、または任意の組み合わせで使用することができる。
【0071】
特定の態様では、検出器１４、１１４、１４−２、１１４−２、１４−３、１１４−３、１４−ｎ、１１４−ｎは、ＤＣＳ／ＬＤＦコントラストのために必要とされ得るような１つまたはいくつかのスペックルからの光を集める小さな活性領域（すなわち、０．１μｍ〜１０μｍ）を有することができ、またはＤＣＳ／ＬＤＦのコントラストのための機能に通常は関連しないより大きな活性領域（すなわち１０μｍ〜１ｍｍ）を有することができる。異なるモダリティについて異なる能力を有する異なる検出器を組み合わせることは、全体的な能力の向上および／またはコスト、重量、および／または電力消費の低減という利点を有することができる。例えば、ＤＣＳ／ＬＤＦのコントラストに必要とされる小さな活性領域から、より大きな隔たりと関連のある伝送の減少に起因して、供給源と検出器との隔たりの最大距離が制限される可能性がある。一方、非ＤＣＳ ＮＩＲＳの時間分解および連続波検出はこの要件を有していないので、より大きな活性領域、より低い感度などを含むがそれらに限定されない異なる特性を有する検出器を、同じ供給源または異なる供給源、または上記の任意の組み合わせを使用しながら採用することができる。したがって、様々な供給源と検出器との隔たりを利用することができ、そのため、例えば、隔たりがより短いことのみを利用して達成できる散乱および／または吸収係数を決定する際に、より高い正確性を実現する。いくつかの態様で、コスト、重量、および／またはパワーの消費が改善されている。記載された特定の態様は、限定することを意図するものではなく、供給源（複数可）、検出器（複数可）、および距離（複数可）の追加の組み合わせが可能であることを理解されたい。
【0072】
特定の態様では、パルスシーケンスなどの１つまたは複数のパルス放出プロファイルを、基準パルス放出プロファイルとして利用することができる。特定の態様では、単一の放出プロファイルを２つの部分に分割することができ、一方の部分は標的媒体２０、１２０を通過することができるが、他方の部分は静的にまたは可変に遅延させ、次いで２つの部分を再結合して検出する。この構成の１つの利点は、基準パルスが干渉および改善されたＤＣＳ／ＬＤＦ信号対雑音を可能にすることである。特定の態様では、より狭いパルスを有する１つのパルス放出プロファイルを試料に適用することができ、一方でより長い持続時間のパルスを有する別のコヒーレントまたは部分的コヒーレントのパルス放出プロファイルが、基準パルスとして使用される。プロファイルを組み合わせて検出することができる。この構成の１つの利点は、パルス持続時間より長いことにより、干渉の増大および信号対雑音の改善が可能になることである。特定の態様では、基準パルス放出プロファイルは、１ｐｓ〜１００ｎｓの基準パルス長を有することができ、本明細書の他の箇所に記載されたパルス長の基準パルス長を含むが、ただしこれに限定されない。多くの他の可能な基準パルス放出プロファイルは、当業者に理解されるような、多くの他の試料のパルス放出プロファイルと組み合わせ得るということを理解されたい。
【0073】
システム１０、１１０はまた、当業者が光学的な測定を得るのを補助するのに有用であると考える様々な他の光学系を含むことができる。システム１０、１１０は、様々なレンズ、フィルタ、可変減衰器、偏光子、連結用光学系、誘電体コーティング、チョッパ（および対応するロックイン増幅システム）、ピンホール、変調器、プリズム、ミラー、光ファイバコンポーネント（スプリッタ／サーキュレータ／カプラー）などを含み得る。
【0074】
特定の態様では、ＴＲ−ＤＣＳ検出器１４、１１４は、複数の異なる導波管から光信号を受信するように構成することができ、複数の導波管は、フィルタを含む光路の一部である。
【0075】
多重化放出プロファイルを使用するシステムでは、プロファイルの時間分解部分のショットノイズはＣＷ測定で相関がない可能性があり、ＣＷ測定のショットノイズは時間分解測定では無相関となる可能性がある。信号対雑音比は振幅の低下により支配される可能性があり、一般に線形であるため、時間分解された部分とＣＷ部分とで等しい部分のある多重化信号は、信号対雑音比が約５０％低下する可能性がある。
【0076】
コンピュータ１６、１１６は、汎用コンピュータ、タブレット、スマートフォン、または本明細書に記載の測定装置を制御するように構成することができ、本明細書に記載されているシミュレーションを実行するコンピュータ実行可能プログラムを実行できる他のコンピューティング装置の形態をとることができる。コンピュータ１６は、プロセッサおよび／またはＣＰＵ２４、様々なタイプのメモリ２６、インタフェースなどの、当業者に知られている様々なコンポーネントを含むことができる。コンピュータ１６は、単一のコンピューティング装置であっても、協調的に動作する複数のコンピューティング装置であってもよい。
【0077】
コンピュータ１６は、検出された光信号を解釈するようにプログラムされた信号プロセッサ２８、１２８を含むことができる。１つの非限定的な例において、信号プロセッサ２８、１２８は、光子の巨視的な到着時間または相関時間を処理することができる。例えば、信号プロセッサ２８、１２８は、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、または他の論理装置内のカウンタとして実装することができる。
【0078】
システム１０、１１０は、システム１０、１１０の時間分解された態様を制御するために利用される１つ以上のトリガ信号を証明する、トリガ源３０、１３０を含むことができる。トリガ源３０、１３０は、コンピュータ１６、１１６内に配置することができる。トリガ源３０、１３０からのトリガ信号は、光子の検出用の様々な時間の測定値を、放出のタイミングと相関させるのに利用することができる。特定の態様では、トリガ源３０、１３０は、ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２そのものであってもよい。特定の態様では、トリガ信号は、供給源および／または検出器に対して完全にまたは部分的に非同期であり得る。特定の態様では、飛行時間、相関および／または到着時間の測定用に、単一のトリガ信号を使用することができる。
【0079】
システム１０、１１０は、ＴＲ−ＤＣＳ検出器１４、１１４からのＴＲ信号を処理するための時間分解（ＴＲ）プロセッサ３２、１３２を含むことができる。ＴＲプロセッサ３２、１３２は、コンピュータ１６、１１６内に配置することができる。特定の態様では、ＴＲプロセッサ３２、１３２は、トリガ源３０、１３０からトリガ信号を受信し、ＴＲ−ＤＣＳ検出器１４、１１４からＴＲ−ＤＣＳ検出器信号を受信することができる。特定の態様では、ＴＲプロセッサ３２、１３２は、飛行時間タグとして機能する信号を出力することができる。ＴＲプロセッサ３２、１３２は、信号プロセッサ２８に出力することができる。適切なＴＲプロセッサの例には、時間デジタル変換器（例えば、イタリア、ミラノのＰｏｌｉｔｅｃｈｎｉｃｏ ｄｅ ＭｉｌａｎｏのＳＰＡＤｌａｂから市販されているＳＰＡＤｌａｂ ＴＤＣカードなど）、タイムゲーティング変換器、時間アナログ変換器、ダイレクト・アナログ・サンプリング・プロセッサなどを含むが、これらに限定されない。当業者は、適切なＴＲプロセッサ３２、１３２は、浜松（浜松市、日本）、Ｂｅｃｋｅｒ＆Ｈｉｃｋｌ ＧｍｂＨ（ベルリン、ドイツ）、Ｔｅｘａｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（ダラス、テキサス州）、ＡＭＳ／ＡＣＡＭ（シュタイアーマルク州、オーストリア）、Ｐｉｃｏｑｕａｎｔ ＧｍｂＨ（ベルリン、ドイツ）などの様々な製造業者によって提供されることを理解するであろう。システム１０、１１０は、任意選択で、第２のＴＲプロセッサ３２−２、１３２−２、第３のＴＲプロセッサ３２−３、１３２−３、第４のＴＲプロセッサ、第５のＴＲプロセッサ、第６のＴＲプロセッサなど、最大第ｎまでのＴＲプロセッサ３２−ｎ、１３２−ｎを含むことができる。特定の場合に、これらの追加の任意選択のＴＲプロセッサの機能は、単一のＴＲプロセッサによって達成できることを理解されたい。他の場合には、任意選択の追加のＴＲプロセッサは、別々な、別個のコンポーネントとすることができる。いくつかの態様では、ＴＲプロセッサ３２、１３２に関連する処理には、時間ドメイン、周波数ドメイン、アナログドメイン、デジタルドメイン、またはそれらの組み合わせにおける処理を非限定的に含み得る。
【0080】
特定の態様では、信号プロセッサ２８、１２８および／またはＴＲプロセッサ３２、１３２は時間相関法、時間波高変換器法、時間デジタル変換器法、フーリエまたは他の変換法、ヘテロダインまたはホーミングの方法、およびそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない、様々な手段により、光子信号から測定値を抽出するように構成することができ、例えば、ハードウェアベースの抽出、ソフトウェアベースの抽出、線形変換、ログ変換、マルチタウ式相関、およびそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【0081】
特定の態様では、信号プロセッサ２８、１２８および／またはＴＲプロセッサ３２、１３２を使用して、ＴＰＳＦを構築することができ、それから散乱係数および／または吸収係数を推定することができる。特定の態様では、信号プロセッサ２８、１２８および／またはＴＲプロセッサ３２、１３２は、供給源および関連するＡＣ振幅、ＤＣ振幅、および／または変調に対する検出信号の位相シフトから得る散乱係数および／または吸収係数を推定するために使用することができる。散乱係数および／または吸収係数の推定値は、係数および／または流れの推定値と独立して、または同時に推定することができる、流れおよび酸素添加の推定に使用することができる。特定の態様では、散乱係数および／または吸収係数の推定を使用して、対象の種の濃度を推定することができる。
【0082】
ＴＲ−ＤＣＳ検出器１４、１１４、信号プロセッサ２８、１２８、および／またはＴＲプロセッサ３２、１３２は、測定された信号のタイムゲーティングを利用するように構成できる。そのため、検出器の飽和の防止、および／または飛行時間による光子の識別が可能である、１００％未満のデューティサイクルを利用することができる。タイムゲーティングは、アナログまたはデジタルドメイン、またはその両方で達成できる。既存の方法では、検出されたすべての光子から流れを推定し、表面的な流れの値とより深い流れの値とを分離するのにかなりの努力が必要である。本開示の特定の態様では、光子は、早い到着または後の到着（または標的媒体２０、１２０の構造に関連するカテゴリの他の組み合わせ）として分類することができ、その後、異なる分類に対して流れを推定することができる。早期に到着する光子は、統計的には表面層に多くの時間を費やした可能性が高いため、表面層における流れに関するより多くの情報を提供する。遅く到着する光子は、より深い層でより多くの時間を費やした可能性が統計的に高いため、より深い層の流れに関するより多くの情報を提供する。特定の態様では、光子を異なるタイミング群に分離するために利用される値は、固定であっても動的であってもよく、それらの組み合わせを含めて予め選択し、および／または動的に計算または調整できる。
【0083】
検出器の１つからの検出器信号は、ＤＣＳ、ＴＲＳ、および／またはＣＷ測定用に処理するために、後述するような個々の処理経路に多重化することができる。この多重化は、処理の効率を与えることができる。
【0084】
並列検出チャネルを利用する特定の態様では、並列検出チャネルをＤＣＳに対して個別に分析しなければならない場合、光子の計数を組み合わせ、単一のＴＲプロセッサ３２、１３２によって一緒に分析することができる。並列検出チャネルは、個別に相関させて、その後転送する前に組み合わせることができる。並列検出チャネルは個別に相関させることができ、その後モーメントまたは他の変換を転送することができる。
【0085】
プロセッサおよび／またはＣＰＵ２４、１２４は、メモリ２６、１２６に記憶されたコンピュータ実行可能命令を読み出して実行するように構成し得る。コンピュータ実行可能命令は、本明細書で説明する方法のすべてまたは一部を含むことができる。
【0086】
メモリ２６、１２６は、１つまたは複数のコンピュータ読み取り可能および／または書き込み可能な媒体、および例えば、磁気ディスク（例えば、ハードディスク）、光ディスク（例えば、ＤＶＤ、Ｂｌｕ−ｒａｙ（登録商標）、ＣＤなど）、光磁気ディスク、半導体メモリ（例えば、不揮発性メモリカード、フラッシュメモリ、ソリッドステートドライブ、ＳＲＡＭ、ＤＲＡＭ）、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭなどを含み得る。メモリは、本明細書で説明する方法のすべてまたは一部のためのコンピュータ実行可能命令を記憶することができる。
【0087】
ユーザインタフェース１８、１１８は、入力および出力装置への通信インタフェースを提供することができ、キーボード、ディスプレイ、マウス、印刷装置、タッチスクリーン、ライトペン、光学記憶装置、スキャナ、マイクロフォン、カメラ、ドライブ、通信ケーブル、またはネットワーク（有線または無線）を含み得る。インタフェースは、通信インタフェースを、ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２、ＴＲ−ＤＣＳ検出器１４、１１４、およびシステム１０、１１０に含まれる、および／または本明細書に記載の方法で使用される他の供給源および／または検出器に提供することもできる。
【0088】
ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２およびＴＲ−ＤＣＳ検出器１４、１１４は、コンピュータ１６、１１６によって制御することができる。コンピュータ１６、１１６は、そのような制御を実行するように構成されたコンピュータ実行可能プログラムを、それに記憶することができる。コンピュータ１６、１１６は、標的媒体２０、１２０の内側領域を含む、標的媒体２０、１２０内の流体の流れと光信号が相互作用することを可能にする様式で、層状の標的媒体に入るように構成された光信号を放出するように、ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２に指示することができる。この相互作用により、光信号は、内側領域における流体の流れに関連する情報を取得することができる。コンピュータ１６、１１６は、取得された情報を含む光信号を検出するように、ＴＲ−ＤＣＳ検出器１４、１１４に指示することができる。
【0089】
特定の態様では、システム１０、１１０は、標的媒体２０、１２０を特徴づけ、さらなる有用な情報を提供するための撮像モダリティまたは層厚測定モダリティを含むことができる。好適な撮像および／または層厚測定モダリティの例は、超音波撮像システム、反射した音波を伝送および受け取るように構成された非撮像超音波システム、ＭＲＩ撮像システム、Ｘ線撮像システム、コンピュータ断層撮影システム、拡散光トモグラフィ撮像システム、光学的層厚測定システム、それらの組み合わせなどを含み得るが、これらに限定されない。他の態様では、超音波システムは、光の深度特有の変調のために音波を伝送するように構成することができる。ＴＲ−ＤＣＳ信号においてこの変調を検出することは、流れおよびヘモグロビンの情報の深度の識別をさらに補助することができる。
【0090】
いくつかの態様では、システム１０、１１０のＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２、ＴＲ−ＤＣＳ検出器１４、１１４、コンピュータ１６、１１６、および本明細書に記載しているシステム１０、１１０の他の構成要素は、追加のＴＲ−ＤＣＳ供給源および／または追加のＴＲ−ＤＣＳ検出器を含めて、携帯型であり、ポイント・オブ・ケアでの使用に適した単一のユニットに、収容することができる。いくつかの態様では、単一のユニットをハンドヘルドにすることができる。いくつかの態様では、コンピュータ１６、１１６はハンドヘルドコンピューティング装置であってもよく、システム１０、１１０の残りの部分は携帯型および／またはハンドヘルド型の単一のユニットに含まれてもよい。いくつかの態様では、システム１０、１１０は、１つまたは複数のハンドヘルドユニットに含まれ得る。いくつかの態様では、システム１０、１１０またはシステム１０、１１０の様々なコンポーネントは、ウェアラブル装置に収容することができる。
【0091】
いくつかの態様では、システム１０、１１０のＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２、ＴＲ−ＤＣＳ検出器１４、１１４、およびコンピュータ１６、１１６ならびに本明細書に記載のシステム１０、１１０の他の構成要素は、追加のＴＲ−ＤＣＳ供給源および／または追加のＴＲ−ＤＣＳ検出器を含めて、卓上用に配置するのに適した卓上用のユニットに収容することができ、ポイント・オブ・ケアでの利用のために適切に配置することができる。
【0092】
システム１０、１１０は、壁のコンセントから電力が供給される電源によって、または充電式か交換式いずれかの、１つまたは複数のバッテリを介して、給電され得る。
【0093】
ブロックとして示されているシステム１０、１１０の様々な態様は、説明の目的でこの様式で示されており、これらのブロックは複数の別個の要素であってもよく、単一のモノリシックな要素に組み合わせてもよいことを理解されたい。
【0094】
システム１０、１１０の１つの利点は、単一の供給源 と検出器の隔たりで、同一の検出器を用いて深い流れと表面での流れの両方を捉えられることである。検出器の必要数が減少することは、コスト、サイズ、重量、および複雑さに関して改善をもたらすことができる。しかし、これらの特徴と組み合わせて第２の隔たりの検出器を利用できることを理解されたい。これらの場合、第２の供給源と検出器との隔たりと協働するタイムゲートは、１つの隔たりの検出器だけを使用した場合よりも、対象の信号の検出を改善することができる。また多数の隔たりの検出器を利用することができ、多数の供給源と検出器との隔たりと協同するタイムゲートが、１つの隔たりの検出器だけを使用した場合よりも、対象の信号の検出を改善することができることを理解されたい。
【0095】
システム１０、１１０の別の利点は、非常に小型の軽量の検出器ファイバまたはソリッドステートの検出器を使用することができ、そのため湾曲可能なプローブを使用できることである。いくつかの態様では、ＴＲ−ＤＣＳシステム１０、１１０は、供給源および検出器と同じ小型のファイバまたは同じソリッドステートのコンポーネントを利用でき、それによってプローブに必要なファイバまたは電気部品の数を減らすことができる。より小型のプローブは、幼児のような弱い患者、外科手術部位および／または創傷部位周辺での配置、およびＥＥＧ、頭蓋骨用ボルトなどの他の測定モダリティにおいて使用するのに望ましい可能性がある。また、より小型のプローブは、植込み可能な、慢性の、移動性の、および／またはウェアラブルな用途にも好都合である。さらなる利点には、コスト、重量、および／または消費電力の低減が含まれ得る。
【0096】
方法４００、５００、６００、７００に関して以下に説明する本開示の態様は、本明細書に記載のシステム１０、１１０、３１０に適用可能であり、それらに組み込むことができる。明瞭にするために、以下の方法が、当業者が上記のシステム１０、１１０、３１０の構造的特徴の存在を暗示するものとして理解する態様を説明する場合、本開示は、それらの構造的特徴を含んでいることを明確に企図している。非限定的な例として、以下の方法が光の集束について説明する場合、当業者は、集束レンズ、または集束レンズの目的を果たす構造物、例えば凹面湾曲式のミラーが存在していることを暗示しているという旨を、理解するであろう。方法
【0097】
本開示は、上述のシステム１０、１１０を使用する方法を提供するが、諸方法は、本明細書に記載されていない他のシステムと共に任意選択に使用することができる。
【0098】
図５を参照すると、本開示は、標的媒体２０、１２０におけるダイナミクスについて時間分解性拡散相関分光法での測定を行う方法４００を提供している。処理ブロック４０２において、方法４００は、ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２およびＴＲ−ＤＣＳ検出器１４、１１４を標的媒体２０、１２０に接続することを含み得る。処理ブロック４０２はまた、任意の数の追加の供給源または検出器を標的媒体２０、１２０に接続することを含み得る。ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２およびＴＲ−ＤＣＳ検出器１４、１１４は、他の場所で説明される特性を有することができる。ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２は、１ｐｓ〜１０ｎｓのパルス長を有し得る光パルスを放出するように構成できる。処理ブロック４０４において、方法４００は、ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２から標的媒体２０、１２０へ第１の光パルスを放出することを含み得る。第１の光パルスは、複数の光子を含むことができる。処理ブロック４０６において、方法４００は、標的媒体２０、１２０を通過した後に、複数の光子の少なくとも一部をＴＲ−ＤＣＳ検出器１４、１１４で受け取ることを含み得る。処理ブロック４０６の受け取ることにより、複数の光子の少なくとも一部のタイミング情報と相関情報とを含むＴＲ−ＤＣＳ検出器信号を生成することができる。処理ブロック４０８において、方法４００は、標的媒体のダイナミクスを決定することを含み得る。処理ブロック４０８の決定することは、プロセッサまたはＣＰＵ２４、１２４上で実行することができ、タイミング情報、相関情報、および飛行時間と相関をダイナミクスに関係付ける１つまたは複数の方程式を利用することができる。１つまたは複数の方程式は、「計算上の考慮事項」の項で後述する方程式とすることができる。ダイナミクスは、深さに依存するダイナミクスであってもよい。処理ブロック４１０において、方法４００は、標的媒体２０、１２０のダイナミクスを含むレポートを生成することを含み得る。
【0099】
さらに図５を参照すると、任意選択の処理ブロック４０５において、方法４００は、ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２または異なる供給源、または異なるＴＲ−ＤＣＳ供給源からの第２の光パルスを、標的媒体に伝送することを含み得る。第２の光パルスは第２の複数の光子を含むことができる。任意選択の処理ブロック４０５を含む態様では、処理ブロック４０６の受け取ることは、ＴＲ−ＤＣＳ検出器で第２の複数の光子の少なくとも一部を受け取ることを含むことができ、生成されたＴＲ−ＤＣＳ検出器信号は、第２の複数の光子の少なくとも一部についてのタイミング情報と相関情報を含み得る。方法４００は、１つの供給源または多数の供給源からの任意の数の光パルスおよび任意の数のパルス列を含むことができる。また、本明細書に記載された他の方法５００、６００、７００は、同様に複数のパルスまたは複数のパルス列を含むことができる。
【0100】
さらに図５を参照すると、任意選択の処理ブロック４１２において、方法４００は、標的媒体２０、１２０を通過しない基準光パルスを放出することを任意選択に含むことができる。基準光パルスは、ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２または異なる光源により放出することができる。任意選択の処理ブロック４１４において、方法４００は、標的媒体を通過する複数の光子の少なくとも一部を基準光パルスと多重化し、それによって多重化された光信号を生成することを含み得る。任意選択の処理ブロック４１６において、方法４００は、光検出器において、多重化された光信号を受信し、それによって検出器信号を生成することを含み得る。検出器信号は、当業者に理解される光ヘテロダイン検出原理を介して生成することができる。検出器信号は、複数の光子の少なくとも一部のタイミング情報および相関情報を含むことができ、それは処理ブロック４０８の決定することにおいて利用し得る。任意選択の処理ブロック４１２、４１４、および４１６の任意選択のステップは、当業者に理解される方法で、本明細書に記載される他の方法５００、６００、７００で利用することができる。
【0101】
図６を参照すると、本開示は、標的媒体２０、１２０におけるダイナミクスについて時間分解性拡散相関分光法での測定を行う方法５００を提供する。処理ブロック５０２において、方法５００は、ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２およびＴＲ−ＤＣＳ検出器１４、１１４を標的媒体２０、１２０に接続することを含み得る。ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２およびＴＲ−ＤＣＳ検出器１４、１１４は、他の場所で説明される特性を有することができる。ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２は、変換制限された、ほぼ変換制限された、または非変換制限光パルスを放出するように構成することができる。光パルスは、ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２に関して上に開示したパルス長を有することができる。処理ブロック５０４において、方法５００は、ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２からの光パルスの少なくとも１つを、標的媒体２０、１２０に放出することを含み得る。処理ブロック５０６において、方法５００は、光パルスの少なくとも１つが標的媒体２０、１２０を通過した後に、ＴＲ−ＤＣＳ検出器１４、１１４で光パルスの少なくとも１つを受け取ることを含み得る。処理ブロック５０６の受け取ることにより、少なくとも１つの光パルスの飛行時間に基づいて、標的媒体におけるダイナミクスに関する深度特有の情報を含むＴＲ−ＤＣＳ検出器信号を生成することができる。処理ブロック５０８において、方法５００は、標的媒体２０、１２０のダイナミクスを決定することを含み得る。ダイナミクスは深度に特化したものにすることができる。処理ブロック５０８の決定することは、プロセッサまたはＣＰＵ２４、１２４で実行することができる。処理ブロック５１０において、方法５００は、標的媒体２０、１２０におけるダイナミクスを含むレポートを生成することを含み得る。
【0102】
図７を参照すると、本開示は、標的媒体２０、１２０のＴＲ−ＤＣＳ測定を行う方法６００を提供する。処理ブロック６０２において、方法６００は、第１のＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２などの第１のＤＣＳ供給源、第２のＤＣＳ供給源１２−２、およびＤＣＳ検出器１４、１１４を、標的媒体２０、１２０に接続することを含み得る。第１のＤＣＳ供給源１２、１１２は、１ｐｓ〜１０ｎｓのパルス長を有し、第１の波長を有する第１の光パルスを含む第１の光を放出するように構成することができる。第２のＤＣＳ供給源１２−２は、第２の波長を有する第２の光を放出するように構成することができる。処理ブロック６０４において、方法６００は、第１のＤＣＳ供給源１２、１１２からの第１の光パルス、および第２のＤＣＳ供給源１２−２からの第２の光を、標的媒体２０、１２０に伝送することを含み得る。第１および第２の光を伝送するために単一の供給源を使用することができる。第２の光は、本明細書の他の箇所に記載されたものと同様のパルス特性を有するパルス光とすることができる。処理ブロック６０６において、方法６００は、第１の光パルスの少なくとも一部が標的媒体２０、１２０を通過した後に、ＤＣＳ検出器１４、１１４で第１の光パルスの少なくとも一部を受取り、それによって第１のＤＣＳ信号を生成することを含み得る。処理ブロック６０８において、方法６００は、第２の光の少なくとも一部が標的媒体２０、１２０を通過した後に、ＤＣＳ検出器１４、１１４で第２の光の少なくとも一部を受取り、それによって第２のＤＣＳ信号を生成することを含み得る。処理ブロック６０６および６０８の受け取ることは、別個の検出器によって達成され得ることを理解されたい。処理ブロック６１０において、方法６００は、標的媒体２０、１２０内の第１の種および第２の種のダイナミクスを決定することを含み得る。決定することは、第１のＤＣＳ信号および第２のＤＣＳ信号を使用することができる。処理ブロック６１６において、方法６００は、第１の種および第２の種のダイナミクスを含むレポートを生成することを含み得る。
【0103】
方法６００および他の方法４００、５００、７００において２つ以上の波長の光を使用することができ、対応する３つ以上の種についてそのダイナミクスおよび特性を決定することができることを理解されたい。特定の数の種に関するダイナミクスを決定することは、少なくとも同じ数の波長の使用を伴うことができる。当業者であれば、当技術分野で知られている器具を使用して本質的に線形の混合問題となり得るものを解決する方法を理解するであろう。
【0104】
任意選択の処理ブロック６１２において、方法６００は、任意選択で、標的媒体の流体の流れを決定することをさらに含み得る。流体の流れは、第１の種および第２の種、または任意の追加の種のそれぞれについて決定することができる。処理ブロック６１２の決定することは、第１のＤＣＳ信号および／または第２のＤＣＳ信号を使用することができる。
【0105】
特定の態様では、第１の種はオキシヘモグロビンであり得、第２の種はデオキシヘモグロビンであり得る。任意選択の処理ブロック６１４において、方法６００は、ヘモグロビン、オキシヘモグロビン、および／またはデオキシヘモグロビン濃度、ヘモグロビン酸素飽和度および／または酸素の代謝率を決定することを、任意選択でさらに含み得る。決定することは、ダイナミクスおよび／または流体の流れを利用することができる。処理ブロック６１６で生成されたレポートは、流体の流れ、ヘモグロビン酸素ダイナミクス、および／またはダイナミクスと共に、またはその代わりに、酸素の代謝速度を任意選択で含むことができる。
【0106】
図８を参照すると、本開示は、標的媒体のタイムゲートまたは時間タグ化のＤＣＳ測定を行う方法７００を提供する。処理ブロック７０２において、方法７００は、ＤＣＳ供給源およびＤＣＳ検出器を標的媒体の表面に接続することを含み得る。処理ブロック７０４において、方法７００は、ＤＣＳ供給源から標的媒体に複数の光子を放出することを含むことができ、放出された各光子は、既知の放出時間で放出される。処理ブロック７０６において、方法７００は、複数の光子の少なくとも一部がＤＣＳ供給源からＤＣＳ検出器へ媒体を介して伝搬するための時間の長さ待機することを含み得る。処理ブロック７０８において、方法７００は、ＤＣＳ検出器を使用して複数の光子の少なくとも一部を検出することを含むことができ、検出された各光子は既知の検出時間で検出される。処理ブロック７１０において、方法７００は、複数の光子の少なくとも一部の各々の伝送時間を決定することを含み得る。処理ブロック７１０の決定することは、既知の検出時間から既知の放出時間を減算することを含み得る。処理ブロック７１２において、方法７００は、標的媒体の内側部分の内部ダイナミクスまたは標的媒体の表面層の表面ダイナミクスを決定することを含むことができ、内側部分および表面層は媒体の表面に対して画定される。内側部分の流体の流れを決定することは、通過時間が所定の閾値またはゲート時間を超える光子を使用することができる。表面層の流体の流れを測定することは、通過時間が所定の閾値またはゲート時間よりも短い光子を使用することができる。処理ブロック７１４において、方法７００は、内側部分または表面層の流体の流れを含むレポートを生成することを含み得る。
【0107】
処理ブロック５０８、６１０、６１２、６１４、７１０、および７１２の決定することは、本明細書に記載の１つまたは複数の方程式または概念を使用して計算することを含み得る。処理ブロック５０８、６１０、６１２、６１４、７１０、および７１２の決定することは、当業者に公知の方法でデータを適合させることを含み得る。処理ブロック５０８、６１０、６１２、６１４、７１０、および７１２の決定することは、プロセッサまたはＣＰＵ２４、１２４にて実行することができる。
【0108】
処理ブロック４１０、５１０、６１６、および７１４のレポートを生成することは、当業者に明らかなように、印刷のレポートを生成すること、結果をスクリーンに表示すること、結果をコンピュータデータベースに伝送すること、または数学的にモデル化された流体の流れをレポートする別の手段を含むことができる。方法１００は、特定のレポート生成に限定されることを意図するものではない。
【0109】
特定の態様では、本明細書に記載の方法によって決定されるダイナミクスは、流体の流れ、せん断流、拡散特性、運動、会合、会合解除、凝集、脱凝集および／または標的媒体内の光学的散乱の回転式ダイナミクスなどであってよい。
【0110】
特定の態様では、群内の光子の到着時間から相関関数を計算することによって、ダイナミクスおよび／または流体の流れを光子の群から決定することができる。他の態様は、パワースペクトル分析、モーメント分析などを含むがこれに限定されない、ダイナミクスおよび／または流体の流れを測定する他の手段を利用することができる。分析は、単独で、および／または独立して、または複数の群にわたり全体的に、またはそれらの組み合わせで行うことができる。分析は、当業者が分析可能であると理解するであろう、上述のシステム１０、１１０のコンポーネントによって、実行することができる。
【0111】
特定の態様では、本明細書に記載の方法４００、５００、６００、７００は、当業者によって理解され得る方法で、タイムゲーティング検出を利用することができる。例えば、タイムゲーティング検出を検出器に利用して、特定の飛行時間を有する光子に対する検出を制限することができる。より短い飛行時間を有する光子に検出を限定することにより、標的媒体２０、１２０のより表面的な部分についての情報を提供することができる。より長い飛行時間を有する光子に検出を限定することにより、標的媒体２０、１２０のより深い部分についての情報を提供することができる。
【0112】
タイムゲートを使用する特定の態様では、タイムゲートは、飛行時間ウィンドウ全体のタイムゲートの最小分解能と最大値との間のタイムゲート幅を有することができ、１ｐｓ〜１００ｎｓ、１０ｐｓ〜６ｎｓ、または２５ｐｓ〜７５０ｐｓの間のタイムゲート幅を含むが、これに限定されない。タイムゲート幅は、ＴＲ−ＤＣＳ供給源１２、１１２によって標的媒体２０、１２０に伝送される光パルスのコヒーレンス長より長いか、それに等しいか、それよりも短くすることができる。驚くべきことに、タイムゲート幅が短い方が、タイムゲート幅が長い場合よりも、優れたパフォーマンスや改善された信号対雑音比をもたらし得ることが見出された。タイムゲート幅が長いと、より多くの光子を検出することが可能になるので、これは従来の知恵に反している。光子がより多いことは、一般に、信号対雑音比の改善に関連する。驚くべきことに、本明細書に開示されたより短いタイムゲート幅を使用すると、より良好なコヒーレンスに起因する信号対雑音比の利得が得られ、その利得が、検出された光子の数の減少から生じる損失を、少なくとも幾分相殺する。短いタイムゲートでは、干渉のない経路長をデータ解析から除外することができる。したがって、干渉する光子のみが相関関数に寄与し、そのため、ゲート内でコヒーレンスが増加し、その結果得られる信号対雑音比の利得を果たすことができる。
【0113】
タイムゲートを利用する特定の態様では、複数のタイムゲートを利用して、光パルスが標的媒体２０、１２０内で相互作用する散乱粒子のダイナミクスに関する追加の情報を提供することができる。複数のタイムゲートは、短いタイムゲート幅を有することができ、その結果依然として別個のタイムゲートの各々が標的媒体２０、１２０の類似した深さに概ね関連する（すなわち、すべてが表層組織に関連するか、すべてが深部組織に関連する、など）が、別個のタイムゲートを使用することによって取得される情報は、例えば、測定された減衰を経路長と比較することによって、標的媒体２０、１２０のダイナミックな特性をより良好に定量化することができる。
【0114】
特定の態様では、本明細書に記載の方法は、ゲート検出を利用することができ、それは最初の期間中にゲート検出器を停止させ、後続の期間にゲート検出器を起動することを伴う。この停止させることは、ゲート検出器に到着する光の初期のバーストから生じる可能性のある飽和を低減または排除するのに役立ち得る。
【0115】
特定の態様では、本明細書に記載の方法は、脈動測定を行うために時間分解検出を利用することができる。例えば、本明細書に記載の方法は、脈動流、吸収、および／または散乱を測定することができる。この測定は、血圧および／または心電図の測定などの他の生理学的測定と同期させることができる。適切な脈動測定技術の例は、米国仮特許出願第６２／１４５，１０４号に優先権を主張し、事件番号１２５１４１．０１５３１．ＭＧＨ２３３０４．０３に提出されている、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、「Ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｎｏｎ−Ｉｎｖａｓｉｖｅｌｙ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ」と題する、共通に所有されている国際特許出願で見出すことができる。
【0116】
特定の態様では、本明細書に記載の方法のタイミング情報は、検出された各光子についての飛行時間タグを含むことができる。特定の態様では、相関情報は、検出された各光子の到着タグを含むことができる。この方法は、所定の範囲内に入る飛行時間タグに基づいて、検出された光子のサブセットを選択することを含み得る。そのため、決定するステップは、まさに検出された光子のサブセットに関連する情報を利用することができる。所定の範囲は、ＴＲ−ＤＣＳ供給源のコヒーレンス長以下の最大値に及ぶことができる。所定の範囲は、１ｐｓ〜１００ｎｓであり得、１０ｐｓ〜６ｎｓ、または２５ｐｓ〜７５０ｐｓを含むが、これらに限定されるものではない。この方法は、飛行時間タグが別個の所定の範囲に入ることに基づいて、検出された光子の第２、第３、第４、または最大第ｎまでのサブセットを選択することをさらに含み得る。別個の所定の範囲は、いくらかの重なりを有していても重なり合っていなくてもよい。
【0117】
特定の態様では、本明細書に記載の方法は、２、３、４、５、６またはそれ以上、最大ｎまでの、供給源と検出器との距離での測定を利用することができる。多数の供給源と検出器との距離を使用することにより、大脳と大脳以外との間の測定のような、様々な異なる深さの測定の間のより優れた識別を成すことができる。多数の供給源と検出器との距離を使用する場合、諸方法の決定は、異なる供給源と検出器との距離から生じるタイミング情報および／または飛行時間の差異を補うことができる。
【0118】
特定の態様では、本明細書に記載の方法は、ＴＲＳおよびＤＣＳの複数の光子の時間遅延を利用することができる。複数の光子の時間遅延を利用することは、ＣＷ ＤＣＳを介して達成し得るよりも大脳および大脳以外の測定値のより優れた識別を行うことができ、脳血流に対する感度を増加させることができる。
【0119】
特定の態様では、本明細書に記載の方法は、２つ以上の異なる波長の光を利用することができる。２つ以上の異なる波長の光を利用することは、２つ以上の異なる種についてのダイナミクスの決定をもたらすことができる。２つ以上の異なる波長は、流れ、吸収および散乱係数測定のより優れた定量化、および脳血流と組み合わせたヘモグロビン濃度および／またはヘモグロビン酸素飽和度の定量化を提供でき、ＣＭＲＯ2の尺度を提供することができる。グローバルな分析は、流れおよびヘモグロビン濃度および／または酸素飽和度を同時に決定するために使用することができる。
【0120】
特定の態様では、本明細書に記載される方法は、ＴＲ−ＤＣＳを、ＣＷおよび時間ドメインまたは周波数ドメインのＮＩＲＳと組み合わせることができる。
【0121】
特定の態様では、本明細書に記載の方法は、ベースラインの状態、自発的変化の状態、誘発された変化、またはそれらの組み合わせにおける、標的媒体２０、１２０の特性を測定することができる。誘発された変化後の特性の測定値をベースラインの状態での測定値と比較することにより、誘発された変化に関する情報を提供することができる。
【0122】
特定の態様では、本明細書に記載の方法は、単一の部位または複数の部位から得る検出された信号を利用することができる。
【0123】
特定の態様では、本明細書に記載された相関は、正規化してもしなくてもよい。
【0124】
特定の態様では、時間ドメインのヒストグラムの一部のみを分析することができる。例えば、標的媒体２０、１２０のより深い部分の特性を測定する場合、時間ドメインのヒストグラムの後期の部分のみを分析することができる。別の例として、（連続的または部分的に重複する）時間ドメインのヒストグラムの多くの小さな部分を分析することができる。
【0125】
特定の態様では、本明細書に記載の方法は、周波数ドメインＤＣＳ（ＦＤ−ＤＣＳ）測定を含むことができる。ＦＤ−ＤＣＳ測定は、パルスレーザまたは変調された光源の高調波成分を利用することができる。
【0126】
特定の態様では、本明細書に記載された方法は、同じ波長および同じ場所における標的媒体２０、１２０の光学的特性を測定することができる。測定された特性は、解剖学的構造および生理学的構造による対象内および対象間の可変性を減少させるために使用することができる。さらに、ＤＣＳと非ＤＣＳの時間分解分光法の同時、共存下の測定は、２つ以上の検出器の位置、および共通の供給源に対する距離で、実行することができる。
【0127】
本明細書に記載の方法における計算、隔たり、および／または識別は、リアルタイムで、ほぼリアルタイムで、後処理で、またはそれらの組み合わせで行うことができる。これらの操作は、連続的に、準連続的に、および／または断続的に、または定期的に、および／または間欠的にまたは数回に分けて、またはそれらの任意の組み合わせで行うことができる。アラート、アラーム、および／またはレポートは、結果に応じて生成することができる。アラート、アラーム、レポート、および／または結果は、ローカルで表示する、および／またはリモートで伝送することができる。
【0128】
特定の態様では、本明細書に記載の方法、および特にそのタイムゲートの特徴は、表面近くの標的媒体２０、１２０の領域に曝される測定を行うために利用することができ、より大きな供給源と検出器との隔たりによって達成できるが、従来の方法では、表面近傍の測定値を単離するために、供給源と検出器との短い隔たりが必要であった。同様に、本明細書に記載された方法、および特にそのタイムゲートの特徴を利用して、より深い標的媒体２０、１２０の領域に曝される測定を行うことができ、供給源と検出器とのより短い隔たりによって達成できるが、従来の方法では、標的媒体２０、１２０内のより深部での測定値を単離するために、供給源と検出器との大きい隔たりが必要である。供給源との検出器との短い隔たりが提供する１つの利点は、より多くの光子を測定することができ、それによって信号対雑音比を改善することである。
【0129】
標的媒体２０、１２０は、内部領域および表面層を含むことができる。表面層は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはそれ以上の別個の層を含むことができる。いくつかの態様では、表面層は、２つ、３つ、または４つの異なる層を含むことができる。
【0130】
表面層は、対象の頭蓋骨、対象の頭皮、対象の頭蓋骨と大脳領域の間の流体層、またはそれらの組み合わせを含むことができる。内部領域は、対象の脳領域を含むことができる。
【0131】
流体は、血液、水、脳脊髄液（ＣＳＦ）、リンパ液、尿などであり得る。流体の流れは、血流、水の流れ、ＣＳＦの流れ、リンパの流れ、尿の流れなどであり得る。
【0132】
特定の態様では、標的媒体２０、１２０は、対象とする工業用流体であり得る。特定の態様では、標的媒体２０、１２０は、哺乳動物の組織、鳥類の組織、魚類の組織、爬虫類の組織、両生類の組織などを含むがこれらに限定されない組織であってもよい。特定の態様において、標的媒体２０、１２０は、ヒトの組織であり得る。
【0133】
システム１０、１１０、３１０に関して上述した本開示の態様は、本明細書に記載の方法に適用可能であり、それらに組み込むことができる。明確にするために、上記の方法における方法ステップまたは特徴が存在していることを暗示するものとして当業者が理解する構造的特徴について、上記のシステムが説明している場合、本開示は、これらの方法ステップまたは特徴を包含していることを明確に企図している。非限定的な例として、上記の方法がコリメートされた光ビームを受け取る集束レンズについて記述する場合、当業者は、これが光を集束することを伴う方法ステップまたは特徴の存在を暗示していることを理解するであろう。計算上の考慮事項
【0134】
強度の減衰の相関関数は、通常の光子拡散方程式に類似しているが、従来の吸収係数（μa）を動的吸収係数で置き換える相関拡散方程式によって記述することができる。すなわち、従来の光子拡散方程式で、相関拡散方程式を得るために、μaを以下の動的吸収項に置き換える。【数1】
【0135】
式中、μ’sは分解散乱係数、ＤBは血流の指標として作用するブラウン拡散係数、ｋo＝２πｎ／λは光の波数であり、τは相関時間である。したがって、この置換えを行うことにより、従来のＴＤ−ＮＩＲＳの解から、時間ドメイン−拡散相関の拡散方程式の解を得ることができる。半無限の媒体では、場の自己相関関数Ｇ1の時間ドメインＤＣＳ（ＴＤ−ＤＣＳ）解は次のようになる。
【0136】
【数2】
【0137】
式中、ｔはｔ＝０におけるレーザパルスに関する光子の到着時間、ρは供給源と検出器との隔たりである。
【0138】
Ｇ1（τ）をＧ1（τ＝０）で割ることにより、正規化された場の時間自己相関関数が得られる。そのようにすると、経路長依存自己相関関数が、以下のように得られる：
【0139】
【数3】
【0140】
式中、組織を通る同様の通過時間ｔが、組織を通る光の経路長Ｓに置き換えられる。これは、場の時間自己相関関数の減衰率が光子の経路長と共に線形に増加することを示すので、重要な方程式である。この方程式の別の重要な結果は、ｇ1s（τ、Ｓ）の経路長依存性の減衰が媒体の吸収係数とは無関係であるということである。ｇ1s（τ、Ｓ）は元来第１の原理によって導出され、検出された光子の経路長の分布の積分、すなわち、ｇ1（τ）＝∫ｄｓＰ（ｓ）ｇ1s（τ、ｓ） （３）によってＣＷ−ＤＣＳに拡張される。高度に散乱する媒体を通る光の拡散について、Ｐ（ｓ）は、時間ドメイン光子拡散方程式の解によって得られる。
【0141】
実験的に、正規化された強度の自己相関関数（ｇ2）が測定され、それはＧ1が以下の式に関連する。
【0142】
【数4】
【0143】
式中βは、検出された光の空間的および時間的コヒーレンスによるコヒーレンスの損失を司る。ＤＣＳの信号対雑音比（ＳＮＲ）はβに対し線形に比例する。典型的には単一モードファイバを使用して検出を限定することによって、検出される領域を制限することにより、空間的コヒーレンスが、延長線上で考えても（ＳＮＲ）、最大化される。従来のＤＣＳで達成されたβの最高の値は、偏光子を用いる場合には１、または偏光子を用いない場合には０．５である。ＴＤ−ＤＣＳの場合、光パルスのコヒーレンス長は、一般に、散乱する媒体を通る光子の経路長の分布よりも小さく、その結果、検出時の時間的なコヒーレンスが低下するため、βがさらに低下する。βは、ＴＤ−ＤＣＳ ＳＮＲの異なるパルスパラメータおよびゲートへの影響を推定するために、異なるパルス長に対して計算することができる。例えば、βは以下の関係式から推定することができる。
【0144】
【数5】
【0145】
図９〜１１のモンテカルロシミュレーションに使用したように、供給源と検出器との隔たり１ｃｍ、μa＝０．１５ｃｍ-1、μ’s＝１２ｃｍ-1について、また１ｎｓ後に到着する光子を測定し、３００ｐｓの光パルスを使用する場合、βは０．２８に減少することを見出した。パルス化した光のコヒーレンス長は、変換制限され（transform limited）、パルス幅に光の速度を掛けることによって得られると仮定する。レーザパルスがより長いと、より長いコヒーレンス長、より大きなβ、およびより多くの光子を有するが、正確性を低下させ、それによって、検出された光を経路長分解し、ＴＰＳＦ測定からの散乱係数を推定することができる。
【0146】
ＳＮＲの低下は、例えば、ＣＷ−ＤＣＳで得られたものより３倍多くの光子を検出することによって克服することができる。この増加は、より短い隔たり、より大きなレーザ出力、またはより長い組み込み時間を単に用いることによって達成され、実用的である。レーザパルスがより長いと、より長いコヒーレンス長、より大きなβ、およびより多くの光子を有するが、光学的特性をＴＰＳＦ測定値または同等物から推定し得る正確性および精度が、低下する。したがって、変調されたまたはパルス化された供給源を使用することによって、ＤＣＳ ＳＮＲはわずかに低下するが、この減少は、本発明の態様の利点によって予期せず相殺され、そのため予期せぬ正味の能力の増加をもたらす。
【0147】
ＤＣＳおよび非ＤＣＳの時間分解分光法のモダリティの両方について、複数の距離で測定することは、頭皮の交絡作用から脳のパラメータを識別することを容易にする。例えば、３つの異なる距離でＴＰＳＦを測定することにより、大脳内の吸収および散乱パラメータは、大脳外のものと効果的に分けることができる。また、これらの態様により、同時のＴＤおよびＤＣＳ、例えば特にＴＰＳＦおよびＤＣＳの二層適合のための新規の戦略が、大脳および大脳外の光学的特性および血流を定量化することが可能になる。大脳外の厚さは、多距離ＤＣＳ測定によって推定することができる。しかし、ＤＣＳによる推定は、層の吸収および散乱特性に依存する。本発明においてＴＤとＤＣＳの測定値を組み合わせることにより、１つまたは複数の層からなるモデルを両方のモダリティに適合させることができ、データから層の厚さ、吸収、散乱および血流を一度に推定することができる。したがって、本発明は、経皮的な脳の光学測定の最も根本的な複雑化に直接対処する重要な革新である。本発明の測定および分析は、単一の供給源と検出器の隔たり、または複数の検出器および／または供給源の複数の距離において、グローバルまたは独立した分析で、任意の組み合わせで、全体的または部分的に行うことができる。
【実施例】
【0148】
実施例１．モンテカルロシミュレーション
【0149】
図２に示され、上述の理論的考察をした理論上の装置を使用して、モンテカルロシミュレーションを２層のシステムで実施して、本開示の態様で達成できる結果を例示した。ＣＷ−ＮＩＲＳとＣＷ−ＤＣＳについてもモンテカルロシミュレーションを行った。図９〜１１は、これらのシミュレーションの結果を示す。２層システムは、１２ｍｍの厚さを有する最上層と、無限の厚さを有する最下層とを有していた。シミュレーションでは以下のパラメータを使用した：μ’s,top＝１２ｃｍ-1；μa,top＝０．１０ｃｍ-1；ＢＦｉtop＝１ｘ１０-8 ｃｍ2／ｓ；μ’sbottom＝１２ｃｍ-1；μa,bottom＝０．１５ｃｍ-1；およびＢＦｉbottom＝６ｘ１０-8 ｃｍ2／ｓ。
【0150】
図９では、飛行時間の関数としての絶対的な信号が、３つの異なる供給源と検出器の隔たりについて示されている。典型的には、脳血流および／または酸素添加の経頭蓋測定のために、プローブが、頭皮または皮膚の表面に非侵襲的に配置される。ＣＷ ＤＣＳの従来技術では、脳の特性の測定を可能にするために、成人の頭部への十分な浸透の深さを達成するために、２ｃｍ以上の供給源と検出器との隔たりが典型的に必要とされている。ＴＲおよびＣＷ ＮＩＲＳの従来技術では、大脳の酸素添加測定のために、３ｃｍ以上の典型的な隔たりを設けて、脳に到達する。ＤＣＳと比較して、ＮＩＲＳにはより大きな隔たりが必要である。ＤＣＳは、頭皮と比較して脳での血流量が多いことで、望ましくない表層の流れから所望の脳での流れをある程度識別することが可能であるので、脳に対する感度について利点を有する。図９から分かるように、伝送する光の絶対的な強度は飛行時間と共に減少するが、供給源と検出器の隔たりが小さいと増加する。
【0151】
図１０は、ゲート時間として指定された飛行時間より後に到着する光子の累積総数を示す。遅れたゲート時間を使用するのは、より深い組織をより代表する信号をもたらし、非常に望ましい。しかし、図面で示すように、遅いゲート時間は信号レベルを低下させ、信号対雑音比もそれに対応して悪化するので、非常に望ましくない。したがって、使用することができるタイムゲートの量に対する実際的な制限が存在する。例えば、図面から、従来技術で使用されている典型的な値である３ｃｍという供給源と検出器との隔たりの場合、１．３ｎｓのタイムゲート時間は信号の９０％の減少をもたらす。従来技術では、この１０％の光が主として実際の対象の信号を表し、ゲートの前の９０％の信号は主として望ましくない表層の信号を表すことに留意することが重要である。したがって、タイムゲートによって拒否された信号は大きさが大きいが、対象の情報にはあまり寄与しない。したがって、タイムゲートを使用することによる信号対雑音の実際の減少は、当然予想されるほど大きくはない。しかし、本発明の別の利点は、脳からの信号に対する感度も改善しながら、供給源と検出器との隔たりを減少させることによって信号対雑音比を増加できることである。これは従来技術では不可能である。この場合、隔たりを減少させることにより、脳からの対象である所望の信号の寄与が減少するからである。しかし、本開示の新規性は、対象の信号を選択および／または識別するために１つまたは複数のタイムゲートを使用できることである。例えば、図１０において、破線は１．３ｎｓで適用されるタイムゲートを示す。この場合、タイムゲート後に検出された１ｃｍの供給源と検出器との隔たりから生じる信号は、従来技術で使用された信号全体の信号対雑音比に匹敵する信号対雑音比を有する。本発明では、信号は主に対象の組織から来るが、従来技術では信号は主として表面組織から来る。したがって、本開示は、より狭い供給源と検出器の隔たりを利用することを可能にし、対象の組織に対する信号および感受性が増加するという利点を有する。
【0152】
図１１において、シミュレーションは、ＤＣＳの従来技術に対する２倍の脳の感度、およびＮＩＲＳの従来技術と比較して、３．６倍の感度の典型的な正味の利益を示す。他の構成の下では、本発明の実施形態は遥かに大きな改善をもたらすことができる。
【0153】
実施例２．静的な同種ファントム
【0154】
この例では、図１に示したものと同様のシステムを使用した。システムは、単一のＴＲ−ＤＣＳ供給源と、１ｃｍ離れた単一のＴＲ−ＤＣＳ検出器とを含んでいた。標的の媒体は、以下の特性を有する希釈した乳の試料であった：μ’＝７．５ｃｍ-1；およびμa＝０．０４ｃｍ-1。ＴＲ−ＤＣＳ供給源は、１５０ＭＨｚで１００ｐｓの光パルスを放出するパルスレーザであった。図１２に示すように、検出器によって収集されたＴＰＳＦは約６ｎｓのパルス長を有していた。ＴＰＳＦ全体を積分し、図１３に示す相関関数が得られた。この相関関数は、短いコヒーレンス長のレーザに関するＣＷ相関関数と同等である。短い経路と長い経路が干渉しないため、自己相関関数の振幅βは減少した。これは、信号対雑音比に関して追加の要因を考慮しなければならないこと示している。
【0155】
ＴＰＳＦにはいくつかのゲートが以下のように適用されている（ハイフンに続くのは図１５の参照番号）：ＣＷ（＞３ｎｓ）−１５０２，７２０ｐｓ−１５０４；４８０ｐｓ−１５０６；２４０ｐｓ−１５０８；１２０ｐｓ−１５１０；６０ｐｓ−１５１２；および２４ｐｓ−１５１４。２４ｐｓゲートは図１４のＴＰＳＦに示され、他のゲートは同じ開始時間を有する。自己相関関数が図１５に示されており、上記参照番号は各ゲートの関数を指している。このデータは、信号対雑音を最大にするために、光源のコヒーレンス長、ＴＰＳＦ、およびゲート幅の間の妥協点を見つける必要があることを示している。
【0156】
さらに、信号対雑音比に関連する別の要因は、経路長分布に依存するものでもある、相関関数の幅βであることが分かった。図１６に示すように、同じ構成を使用して、６０ｐｓゲートのセットを様々な時間にＴＰＳＦに適用した。第１のゲート１６０２、第２のゲート１６０４、第３のゲート１６０６、第４のゲート１６０８、第５のゲート１６１０、第６のゲート１６１２、および第７のゲート１６１４から、図１７にプロットされた自己相関関数および図１８にプロットされた測定されたβ値が得られた。ＣＷ自己相関関数および測定されたβ値は、参照番号１６１６で表される。
【0157】
流れは、上記の計算上の考慮事項の項で説明した方程式を使用して、相関のカーブから推定された。経路長は、タイムゲートと媒体の光子の速度との積から決定した。散乱係数は、ＴＰＳＦから測定することができる。図１９に示すように、異なるタイムゲートの経路長依存自己相関関数をプロットし、続いて血流と散乱係数の積を抽出した。Ｄbμ’sがｓに対して適合され、Ｄbμ’sを得た。図２０に示すように、適合から得られた勾配を経路長に対してプロットした。このプロットは、ＴＰＳＦのｔ0の較正をもたらす。これらの結果は、経路長の関数として、理論的に予測された線形挙動を確認するものである。
【0158】
実施例３．動的同種ファントム
【0159】
実施例２の実験の構成を実施例３で使用した。標的媒体は、以下の特性を有するシリコーン溶液であった：μ’s＝３．５ｃｍ-1およびμa＝０．０４ｃｍ-1。撹拌機構をシリコーン溶液の底に配置した。様々な撹拌速度設定１、２、３、４、５、６、７、および８について、ＴＰＳＦが得られた。数がより大きいと、撹拌がより速いことを示す。ＴＰＳＦは、図１９にプロットされているように、異なる撹拌速度の各々について同一であった。図２１に示すように、２４０ｐｓのゲートをＴＰＳＦに適用した。異なる撹拌速度の自己相関関数を図２２にプロットしている。スターラーの速度設定１、２、３、４、５、６、７および８の参照番号は、それぞれ２００１、２００２、２００３、２００４、２００５、２００６、２００７および２００８である。自己相関関数は、スターラーの速度の増加、すなわち流れの増加に伴って速く減衰する。この例は、流れの変化に対し感応性があることの証拠を示している。
【0160】
実施例４．インビボでタイムゲートされた流れ
【0161】
実施例２および３の光源および検出器を、０．５ｍｍ隔たった距離でラットの頭部につなげた。図２３に示すＴＰＳＦを取得し、３１のゲートをＴＰＳＦに適用した。各ゲートは４８ｐｓで、前のゲートに対してそれぞれ１２ｐｓだけシフトしていた。ゲートは図２３のハイライトされた矩形に及んでいた。タイムゲートされた自己相関関数の幅βは、図２４に示すように、時間遅延に対してプロットされている。やはり、幅は予測された挙動に従っている。図２５に示しているように、経路長に対するｇ1sの勾配をプロットすると、２つの異なるレジームが明らかになった。図２５で「早期」と示される短い経路長レジームは、早い方のＤbμ’sについてのものであり、「後期」と示される長い経路長レジームは、後のＤbμ’sについてのものである。散乱が一定である場合を仮定すると、これらの異なる勾配は、異なる流れの産物であり得る。早期のＤbμ’sのより緩やかな傾きは、頭皮および頭蓋領域でのより遅い流れに対応し、後期のＤbμ’sのより速い傾きは、大脳の領域でのより速い流れに対応している。
【0162】
実施例５．高炭酸ガス血症
【0163】
実施例４の実験の構成および手順を、代替的に通常の呼吸条件下にてラットで繰り返し、数％のＣＯ2で機械により換気した。これは、周辺部の血流を増加させることなく脳内の血流を差次的に増加させる効果を有する。炭酸正常状態と高炭酸ガス血症の結果のプロットを図２６に示す。より短い経路長の光子は、炭酸正常状態と高炭酸ガス血症の間の変化を示さないが、後で到着する光子はより速い勾配を有し、これは脳内で予想される、より速い流れを示す。
【0164】
上記の詳細な説明は、様々な実施形態に適用されるような新規な特徴を示し、説明し、指摘したが、例示された装置またはアルゴリズムの形態および詳細における様々な省略、代用、および変更は、開示の精神から逸脱せずになされ得るということが理解されるであろう。認識されるように、本明細書に記載される開示の特定の実施形態は、いくつかの特徴が他の特徴とは別個に使用または実行され得るため、本明細書に記載される特徴および利点のすべては備えていない形態で、実施され得る。本明細書に開示された特定の開示の範囲は、上記の説明ではなく、むしろ添付の特許請求の範囲によって示される。特許請求の範囲と均等の意味および範囲内に入るすべての変更は、その範囲内に含むことができる。