特許 6983813 ２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの調製のためのプロセス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6983813

(24)【登録日】2021年11月26日

(45)【発行日】2021年12月17日

(54)【発明の名称】２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの調製のためのプロセス

(51)【国際特許分類】

   C07D 519/00 20060101AFI20211206BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20211206BHJP

   A61K 31/519 20060101ALN20211206BHJP

   A61P 21/02 20060101ALN20211206BHJP

【ＦＩ】

   C07D519/00 311

   C07D487/04CSP

   C07D487/04 141

   !A61K31/519

   !A61P21/02

【請求項の数】17

【全頁数】48

(21)【出願番号】特願2018-556430(P2018-556430)

(86)(22)【出願日】2017年4月25日

(65)【公表番号】特表2019-514926(P2019-514926A)

(43)【公表日】2019年6月6日

(86)【国際出願番号】EP2017059714

(87)【国際公開番号】WO2017186668

(87)【国際公開日】20171102

【審査請求日】2020年4月17日

(31)【優先権主張番号】16167494.0

(32)【優先日】2016年4月28日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】591003013

【氏名又は名称】エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー

【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】特許業務法人 津国

(72)【発明者】

【氏名】ドット，パスカル

(72)【発明者】

【氏名】フェイエン，ファビアン

(72)【発明者】

【氏名】ヒルトブラント，シュテファン

(72)【発明者】

【氏名】ホフマン，ウルズラ

(72)【発明者】

【氏名】ホフマン−エメリー，ファビーネ

(72)【発明者】

【氏名】マイアー，ローラント

(72)【発明者】

【氏名】モアンヌ，ジェラール

(72)【発明者】

【氏名】リージ，パンカジ

(72)【発明者】

【氏名】ヴィチク，ゲオルグ

【審査官】 安藤 倫世

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１５−５０８０７５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１５／１０５６５７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１４−５３２７６２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５２８５９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１４／０４４８４６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１５／０１６２０６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１６／０１５６０５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１５／０２４８７６（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 中国特許出願公開第１０２１３４２３４（ＣＮ，Ａ）

【文献】 特開２０１５−０５４８３８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１４／２００８８２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０８９４００（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５３２７７２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５３３０１７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 REGISTRY(STN)[Online]，2015.6.21［検索日 2021.3.3］CAS登録No.1785394-97-9ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシアルデヒド

【文献】 Aghao, Arvind K.; Janrao, Dnyandeo M.; Janrao, Siddharth D.，Synthesis and characterization of some novel Schiff base ligands derived from 3-hydroxyquinoxaline-2-carboxaldehyde，Chemica Sinica，2015年，6(3),，68-72

【文献】 Katagiri, Nobuya; Kato, Tetsuzo; Niwa, Ryuji，Studies of ketene and its derivatives. Part 119. Reactions of haloketenes with 2-arylideneaminopyridines，Journal of Heterocyclic Chemistry ，1984年，21(2),，407-12

【文献】 PHARM TECH JAPAN，2002年，Vol.18, No.10，pp.1629-1644

【文献】 小嶌隆史，医薬品開発における結晶性選択の効率化を目指して，薬剤学，2008年09月01日，Vol.68, No.5，p.344-349

【文献】 北村光孝，結晶多形制御技術の開発，日本結晶成長学会誌，2003年，Vol.30, No.3，p.19-20

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

の化合物の調製のためのプロセスであって、
この調製が、式（II）：

【化2】

の化合物を、式（III）：

【化3】

（式中、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−７−アルキル、又はＣ_３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ^２は、水素、ハロ、Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−ハロアルキル、又はＣ_３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ^３は、水素又はＣ_１−７−アルキルであり；
Ｒ^４は、Ｃ_１−７−アルコキシであり；
Ａは、

【化4】

であり；
Ｒ^５〜Ｒ^８は、それぞれ独立して、水素及びＣ_１−３−アルキルから選択される）
の化合物と反応させることを含む、プロセス。

【請求項2】

式（II）：

【化5】

の化合物の調製を更に含み、
この調製が、式（IV）

【化6】

の化合物を、式（Ｖ）

【化7】

（式中、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−７−アルキル、又はＣ_３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ^２は、水素、ハロ、Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−ハロアルキル、又はＣ_３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ^３は、水素又はＣ_１−７−アルキルであり；
Ａは、

【化8】

であり；
Ｒ^５〜Ｒ^８は、それぞれ独立して、水素及びＣ_１−３−アルキルから選択される）
の化合物と反応させることを含む、請求項１記載のプロセス。

【請求項3】

式（Ｖ）：

【化9】

の化合物の調製を更に含み、
この調製が、式（VII）

【化10】

（式中、
Ｒ^２は、水素、ハロ、Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−ハロアルキル、又はＣ_３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ^３は、水素又はＣ_１−７−アルキルであり；
Ｒ^ａは、Ｃ_１−７−アルキルである）
の化合物を、還元剤と反応させることを含む、請求項２記載のプロセス。

【請求項4】

式（II）：

【化11】

の化合物の調製のためのプロセスであって、
式（IV）

【化12】

の化合物を、式（Ｖ）

【化13】

（式中、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−７−アルキル、又はＣ_３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ^２は、水素、ハロ、Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−ハロアルキル、又はＣ_３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ^３は、水素又はＣ_１−７−アルキルであり；
Ａは、

【化14】

であり；
Ｒ^５〜Ｒ^８は、それぞれ独立して、水素及びＣ_１−３−アルキルから選択される）
の化合物と反応させることを含む、プロセス。

【請求項5】

式（II）：

【化15】

（式中、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−７−アルキル、又はＣ_３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ^２は、水素、ハロ、Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−ハロアルキル、又はＣ_３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ^３は、水素又はＣ_１−７−アルキルであり；
Ａは、

【化16】

であり；
Ｒ^５〜Ｒ^８は、それぞれ独立して、水素及びＣ_１−３−アルキルから選択される）
の化合物。

【請求項6】

Ｒ^４がメトキシである、請求項１〜３のいずれか一項記載のプロセス。

【請求項7】

前記還元剤が、ヒンダード有機ボラン、有機アルミニウム水素化物、又は無機アルミニウム水素化物である、請求項３記載のプロセス。

【請求項8】

前記還元剤が、ナトリウムビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物である、請求項３又は７記載のプロセス。

【請求項9】

Ｒ^１がメチルである、請求項１〜４及び６〜８のいずれか一項記載のプロセス。

【請求項10】

Ｒ^２がエチルである、請求項１〜４及び６〜９のいずれか一項記載のプロセス。

【請求項11】

Ｒ^３がメチルである、請求項１〜４及び６〜１０のいずれか一項記載のプロセス。

【請求項12】

Ａが、

【化17】

であり、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８が水素である、請求項１〜４及び６〜１１のいずれか一項記載のプロセス。

【請求項13】

Ｒ^１がメチルである、請求項５記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ^２がエチルである、請求項５又は１３記載の化合物。

【請求項15】

Ｒ^３がメチルである、請求項５、１３及び１４のいずれか一項記載の化合物。

【請求項16】

Ａが、

【化18】

であり、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８が水素である、請求項５及び１３〜１５のいずれか一項記載の化合物。

【請求項17】

式（II’）：

【化19】

の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、薬学的活性化合物として有用な２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン誘導体の調製のためのプロセスに関する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0002】

第１の局面では、本発明は、式（Ｉ）：

【化1】

の化合物の調製のためのプロセスを提供し、
この調製は、式（II）：

【化2】

の化合物を、式（III）：

【化3】

（式中、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−７−アルキル、又はＣ_３−８−シクロアルキルであり、特に、Ｒ^１は、メチルであり；
Ｒ^２は、水素、ハロ、Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−ハロアルキル、又はＣ_３−８−シクロアルキルであり、特に、Ｒ^２は、エチルであり；
Ｒ^３は、水素又はＣ_１−７−アルキルであり、特に、Ｒ^３は、メチルであり；
Ｒ^４は、Ｃ_１−７−アルコキシ（特に、メトキシ）であり；
Ａは、

【化4】

であり；
Ｒ^５〜Ｒ^８は、それぞれ独立して、水素及びＣ_１−３−アルキルから選択され、特に、Ｒ^５〜Ｒ^８は、水素である）
の化合物と反応させることを含む。

【0003】

特に、式（Ｉ）及び（Ｉ’）の化合物の調製は、三級アミンの存在下で実施され、詳細には、該三級アミンは、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、２，６−ルチジン、及びＮ−メチルモルホリンから選択され、より詳細には、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンである。

【0004】

特定の実施態様では、本発明は、本明細書に記載されるプロセスであって、式（II）又は式（II’）の化合物に対して１〜６当量、より詳細には１．０〜３当量の式（III）の化合物が使用される、プロセスを提供する。

【0005】

別の実施態様では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）及び（Ｉ’）の化合物の調製のための上記プロセスを提供し、ここで、Ｒ^４がＣ_１−７−アルコキシ（特に、メトキシ）である式（III）の化合物、又は式（III_b）の化合物は、三級アミンの存在下で実施され、詳細には、ここで、該三級アミンが、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、２，６−ルチジン、及びＮ−メチルモルホリンから選択され、より詳細には、トリエチルアミンである。本プロセスは、式（II）又は式（II’）の化合物に対して３〜２０当量、より詳細には８〜１７当量の三級アミンを用いて実施される。最も詳細には、式（II）又は式（II’）の化合物に対して１５当量の三級アミンが使用される。

【0006】

別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）及び（Ｉ’）の化合物の調製のための上記プロセス（ここで、Ｒ^４がＣ_１−７−アルコキシ（特に、メトキシ）である式（III）の化合物、又は式（III_b）の化合物）を提供し、ここで、反応は、２０℃〜１５０℃、詳細には５０℃〜１１０℃、より詳細には８０℃〜９０℃の温度で実施される。

【0007】

更に特定の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）及び（Ｉ’）の化合物の調製のための上記プロセスであって、Ｒ^４がＣ_１−７−アルコキシ（特に、メトキシ）である式（III）の化合物、又は式（III_b）の化合物が、−１０℃で添加され、次いで、反応混合物が８０℃に加熱される。

【0008】

式（Ｉ）の化合物は、国際公開第２０１３１１９９１６号に記載されている有用な医薬化合物、特に、２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンである。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1】図１は、Ａ形としても知られている２−（４−エチル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの結晶形のＸ線粉末回折パターンを示す。

【図2】図２は、Ｆ形としても知られている２−（４−エチル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの結晶形のＸ線粉末回折パターンを示す。

【発明を実施するための形態】

【0010】

違うように記載されていなければ、本明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下に示す意味を有する。

【0011】

用語「ハロ」は、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。

【0012】

「アリール」は、一価の単環式又は二環式の芳香族炭化水素部分を意味する。より具体的には、アリールという用語は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなど、より詳細にはフェニルを含むが、これらに限定されない。

【0013】

「Ｃ_１−７アルキル」とは、１〜７個の炭素原子を含有する分枝鎖又は直鎖の炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルを指す。

【0014】

「Ｃ_３−８シクロアルキル」とは、単一の飽和炭素環式環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを指す。

【0015】

「Ｃ_１−_７ハロアルキル」とは、１個以上のハロゲン原子、詳細には１〜３個のハロゲン原子で置換された、上で定義したアルキルを指す。より詳細には、（Ｃ_１−_７）ハロアルキルは、クロロ−及びフルオロ−（Ｃ_１−_７）アルキルである。

【0016】

「Ｃ_１−７アルコキシ」は、（Ｃ_１−７）アルキルが上で定義されたとおりである−Ｏ−（Ｃ_１−_７）アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、又はイソプロポキシであると理解される。

【0017】

「塩基」とは、それと反応したときに別の化合物を脱プロトン化する化学的化合物を指す。本開示に従って使用するのに好適な塩基は、例えば、三級アミン及び塩基性アルカリ金属塩を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、三級アミンは、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、及びジイソプロピルエチルアミンを含む。いくつかの実施態様では、塩基性アルカリ金属塩は、例えば、炭酸ナトリウム（Na2CO3）、炭酸カリウム（K2CO3）、炭酸水素ナトリウム（NaHCO3）；ナトリウム及びカリウムのｔ−ブトキシド、ｎプロポキシド、ｉ−プロポキシド、エトキシド、メトキシドなどを含むがこれらに限定されない、ナトリウム及びカリウムのアルコキシド；ナトリウムアミド（NaNH2）、カリウムアミド（KNH2）などを含む。

【0018】

「還元剤」とは、ヒンダード有機ボラン、有機アルミニウム水素化物、又は無機アルミニウム水素化物を指す。

【0019】

「ヒンダード有機ボラン」とは、詳細には、例えば、リチウムトリ−sec−ブチルボロヒドリド、リチウムトリシアミルボロヒドリド、若しくはリチウムトリフェニルボロヒドリド、又はリチウムがカリウム若しくはナトリウムによって置き換えられたその対応する還元剤などのアルカリ金属トリ−（Ｃ_１−７）アルキル又はトリ−アリールボロヒドリド還元剤を指す。ヒンダード有機ボランの例は、リチウムトリ−sec−ブチルボロヒドリド（L-Selectride）、カリウムトリ−sec−ブチルボロヒドリド（K-Selectride）、ナトリウムトリ−sec−ブチルボロヒドリド（N-Selectride）、リチウムトリシアミルボロヒドリド（LS-Selectride）、カリウムトリシアミルボロヒドリド（KS-Selectride）、カリウムトリフェニルボロヒドリド、及びリチウムトリフェニルボロヒドリドである。

【0020】

「有機アルミニウム水素化物」とは、アルミニウム部分及び水素化物部分と有機基（例えば、好適には１〜７個の炭素原子を含有する（Ｃ_１−７）アルキル又は「（Ｃ_１−７）アルコキシ）とを含有する還元剤、例えば、ナトリウムビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Red-Al（登録商標））、ジイソブチル−アルミニウム水素化物（DIBAL）、又はリチウムトリ−tert−ブトキシアルミノ水素化物（LTBA）を指す。特に、本発明において使用するための有機アルミニウム水素化物は、Red-Al（登録商標）、DIBAL、及びLTBAである。

【0021】

「無機アルミニウム水素化物」とは、アルミニウム部分及び水素化物部分とナトリウム又はリチウム等の無機基とを含有する還元剤、例えば、水素化アルミニウムナトリウム又は水素化アルミニウムリチウム（LiAlH₄）を指す。特に、本発明において使用するための無機アルミニウム水素化物は、LiAlH₄である。

【0022】

「遷移金属水素化触媒」とは、基質とは異なる相で作用する遷移金属水素化触媒を指す。特に、遷移金属水素化触媒は、固相中に存在する。詳細には、遷移金属水素化触媒は、固相中に存在するが、反応物質は液相中に存在する。遷移金属水素化触媒は、不完全に充填されたｄ軌道を有する、１つ以上の安定なイオンを形成する遷移金属（すなわち、Pd、Pt、Rh、Au、Ni、Co、Ru、Ir）、特に、Pd、Pt、Rh又はAu等の貴金属を含む。これらの触媒中、遷移金属は特に「担持」されており、これは、当該触媒が有効性を強化する第２の物質上に分散していることを意味する。「担体」は、表面積を増大するように金属が広がっている単なる表面であり得る。担体は、大きな表面積を有する多孔質の物質であり、最も一般的には、アルミナ又は様々な種類の炭素である。担体の更なる例は、二酸化ケイ素、二酸化チタン、炭酸カルシウム、硫酸バリウム、珪藻土、及び粘土を含むが、これらに限定されない。他の担体が存在しない場合、金属自体が担体として作用し得る。より具体的には、用語「遷移金属水素化触媒」は、ラネー触媒（例えば、Ra-Ni、Ra-Co、）Pd/C、Pd(OH)₂/C、Au/TiO₂、Rh/C、Ru/Al₂O₃、Ir/CaCO₃、又はPt/C、特に、Pd/Cを含むが、これらに限定されない。

【0023】

「溶媒和物」及び「偽多形」は、結晶格子に組み込まれた溶媒を化学量論的量又は非化学量論的量のいずれかで有する結晶を指すために同義的に使用され得る。組み込まれた溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は「水和物」である。組み込まれた溶媒がアルコールであるとき、形成される溶媒和物は、「アルコラート」である。

【0024】

「ＸＲＰＤ」とは、Ｘ線粉末回折の分析方法を指す。角度値の再現性は、２θ±０．２°の範囲内である。角度値と組み合わせて示される用語「およそ」は、２θ±０．２°の範囲内である再現性を示す。相対的なＸＲＰＤピーク強度は、構造因子、温度因子、結晶性、極性因子、多重度、及びローレンツ因子等の多くの因子に依存する。相対強度は、選択配向効果に起因して測定毎にかなり変動し得る。USP 941（US Pharmacopoeia, 37th Edition, General Chapter 941）によれば、同じ物質の２つのサンプル間の相対強度は、「選択配向」効果に起因してかなり変動し得る。選択配向をとる異方性物質は、例えば、Kocks U.F. et al.（Texture and Anisotropy: Preferred Orientations in Polycrystals and Their Effect on Materials Properties, Cambridge University Press, 2000）に記載されているように、弾性率、強度、延性、靭性、導電性、熱膨張などといった特性の異方性分布を引き起こす。ＸＲＰＤだけでなくラマン分光法でも、選択配向が、強度分布における変化を生じる。選択配向効果は、比較的大きな粒子サイズの結晶性ＡＰＩで特に顕著である。

【0025】

用語「薬学的に許容し得る賦形剤」、「薬学的に許容し得る担体」、及び「処置的に不活性な賦形剤」は互換的に用いることができ、そして、医薬品の製剤化において用いられる崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、酸化防止剤、界面活性剤、担体、希釈剤、又は滑沢剤等の、処置活性を有さず、そして、投与される対象に対して非毒性である医薬組成物中の任意の薬学的に許容し得る成分を示す。

【0026】

「薬学的に許容し得る担体」とは、対象に対して非毒性である、活性成分以外の医薬組成物中の成分を指す。薬学的に許容し得る担体は、緩衝剤、賦形剤、安定剤、又は保存剤を含むが、これらに限定されない。

【0027】

用語「緩衝剤」とは、医薬製剤のpHを安定化する、薬学的に許容し得る賦形剤を示す。好適な緩衝剤は、当技術分野において周知であり、そして、文献中に見出すことができる。特に、薬学的に許容し得る緩衝剤は、ヒスチジン緩衝剤、アルギニン緩衝剤、クエン酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、及びリン酸緩衝剤を含む。用いられる緩衝剤とは独立して、pHは、当技術分野において公知の酸又は塩基、例えば、塩酸、酢酸、リン酸、硫酸、及びクエン酸、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムを用いて調整され得る。

【0028】

用語「酸化防止剤」は、活性医薬成分の酸化を防ぐ、薬学的に許容し得る賦形剤を示す。酸化防止剤は、アスコルビン酸、グルタチオン、システイン、メチオニン、クエン酸、EDTAを含む。

【0029】

用語「界面活性剤」は、撹拌及び剪断等の機械的ストレスからタンパク質組成物を保護するために使用される、薬学的に許容し得る賦形剤を示す。薬学的に許容し得る界面活性剤の例は、ポロキサマー、ポリソルベート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（BRIJ（登録商標））、アルキルフェニルポリオキシエチレンエーテル（TRITON-X（登録商標））、又はドデシル硫酸ナトリウム（SDS）を含む。

【0030】

「周囲条件」とは、標準的な研究室で体験される条件、例えば、大気圧、空気、１８℃〜２８℃の周囲温度、３０％rH〜８０％rHの湿度を指す。

【0031】

本明細書で使用される「Ａ形」とは、２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの結晶性無水多形Ａを指す。

【0032】

本明細書で使用される「Ｆ形」とは、２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの結晶性無水多形Ｆを指す。

【0033】

特に、本発明は、式（Ｉ）の化合物が２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンである、本明細書に記載されるプロセスに関する。

【0034】

別の実施態様では、本発明は、また、式（II）：

【化5】

の化合物の調製のためのプロセスに関し、
この調製は、式（IV）

【化6】

の化合物を、式（Ｖ）

【化7】

（式中、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−７−アルキル、又はＣ_３−８−シクロアルキルであり、特に、Ｒ^１は、メチルであり；
Ｒ^２は、水素、ハロ、Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−ハロアルキル、又はＣ_３−８−シクロアルキルであり、特に、Ｒ^２は、エチルであり；
Ｒ^３は、水素又はＣ_１−７−アルキルであり、特に、Ｒ^３は、メチルであり；
Ａは、

【化8】

であり；
Ｒ^５〜Ｒ^８は、それぞれ独立して、水素及びＣ_１−３−アルキルから選択され、特に、Ｒ^５〜Ｒ^８は、水素である）
の化合物と反応させることを含む。

【0035】

更に別の実施態様では、本発明は、また、式（Ｖ）：

【化9】

の化合物の調製のためのプロセスに関し、
この調製は、式（VII）

【化10】

（式中、Ｒ^２及びＲ^３は、既に定義したとおりであり、そして、Ｒ^ａは、Ｃ_１−７−アルキル、特に、メチル又はエチルである）
の化合物を、還元剤と反応させることを含む。特に、該プロセスは、続いて、水中における結晶化工程を行う。

【0036】

特定の実施態様では、本発明は、
ａ）式（IV）

【化11】

の化合物を、式（Ｖ）

【化12】

の化合物と反応させて、式（II）：

【化13】

の化合物を得、
ｂ）式（II）

【化14】

の化合物を、式（III）：

【化15】

の化合物と反応させることを含む、
式（Ｉ）：

【化17】

の化合物
（これらの式中、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−７−アルキル、又はＣ_３−８−シクロアルキルであり、特に、Ｒ^１は、メチルであり；
Ｒ^２は、水素、ハロ、Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−ハロアルキル、又はＣ_３−８−シクロアルキルであり、特に、Ｒ^２は、エチルであり；
Ｒ^３は、水素又はＣ_１−７−アルキルであり、特に、Ｒ^３は、メチルであり；
Ｒ^４は、Ｃ_１−７−アルコキシ（特に、メトキシ）であり；
Ａは、

【化16】

であり；
Ｒ^５〜Ｒ^８は、それぞれ独立して、水素及びＣ_１−３−アルキルから選択され、特に、Ｒ^５〜Ｒ^８は、水素である）
の調製のためのプロセスを提供する。

【0037】

特定の実施態様では、本発明は、工程ａ）及びｂ）がはまり込んだ（telescoped）、記載した本明細書中のプロセスを提供する。

【0038】

式（IV）の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＡは、既に定義したとおりであり、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、又はＦ、特に、Ｂｒである）は、スキーム１に従って調製できる。

【化18】

【0039】

特に、触媒（例えば、Pd(PPh₃)₄、Pd(OAc)₂、Pd₂(dba)₃、Pd(PPh₃)₂Cl_2、PdCl₂(dppf)、PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂、PdCl₂(dppp)の存在下で、特に、PdCl₂(dppf)又はそのCH₂Cl₂付加物の存在下で、化合物（IVd）を、化合物（IVc）及び塩基（例えば、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、KOtBu、KOAc；特に、K₂CO₃）と反応させることによって、化合物IVbを調製できる。不均一遷移金属水素化触媒（例えば、Pd/C）及び水素ガスの存在下で、化合物（IVb）を還元することによって、化合物（IVa）を調製できる。還元剤を使用して（例えば、LiAlH₄、DIBAH、又はRed-Al（登録商標）、特に、LiAlH₄を用いて）、化合物（IVa）のBoc（tert−ブトキシカルボニル）基を還元することによって、化合物（IV）を調製できる。

【0040】

式（VII）の化合物（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^ａは、既に定義したとおりであり、Ｒ^ｂは、Ｃ_１−７−アルキルである）は、国際公開第２０１３１１９９１６号に記載の手順に従って、特に、スキーム２に従って調製できる。

【化19】

【0041】

特に、好適な溶媒（例えば、アセトン等）中、塩基（例えば、Cs₂CO₃）の存在下、化合物（VIIc）を化合物（VIId）と反応させ、続いて、好適な溶媒（例えば、DMSO）中の酢酸アンモニウムを添加して、化合物（VIIb）を得る。次いで、化合物（VIIb）を塩素化試薬（例えば、POCl₃）で更に処理して化合物（VIIa）を得る。触媒（例えば、Pd(dppf)Cl₂等）及び塩基（例えば、K₂CO₃等）の存在下、好適な溶媒（例えば、アニソール、トルエン等）中で、式（VIIa）の化合物を式R²B(OH)₂のボロン酸誘導体又は式Ｒ^２ビス（ピナコラト）ジボロンのボロン酸エステル誘導体と反応させて、鈴木クロスカップリングに供して、化合物（VII）を得る。

【0042】

別の実施態様では、本発明は、式（II）：

【化20】

（式中、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−７−アルキル、又はＣ_３−８−シクロアルキルであり、特に、Ｒ^１は、メチルであり；
Ｒ^２は、水素、ハロ、Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−ハロアルキル、又はＣ_３−８−シクロアルキルであり、特に、Ｒ^２は、エチルであり；
Ｒ^３は、水素又はＣ_１−７−アルキルであり、特に、Ｒ^３は、メチルであり；
Ａは、

【化21】

であり；
Ｒ^５〜Ｒ^８は、それぞれ独立して、水素及びＣ_１−３−アルキルから選択され、特に、Ｒ^５〜Ｒ^８は、水素である）
の化合物を提供する。

【0043】

別の実施態様では、本発明は、式（IV）：

【化22】

（式中、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−７−アルキル、又はＣ_３−８−シクロアルキルであり、特に、Ｒ^１は、メチルであり；
Ａは、

【化23】

であり；
Ｒ^５〜Ｒ^８は、それぞれ独立して、水素及びＣ_１−３−アルキルから選択され、特に、Ｒ^５〜Ｒ^８は、水素である）
の化合物を提供する。

【0044】

別の実施態様では、本発明は、式（Ｖ）

【化24】

（式中、
Ｒ^２は、水素、ハロ、Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−ハロアルキル、又はＣ_３−８−シクロアルキルであり、特に、Ｒ^２は、エチルであり；
Ｒ^３は、水素又はＣ_１−７−アルキルであり、特に、Ｒ^３は、メチルである）
の化合物を提供する。

【0045】

別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ’）：

【化25】

の化合物の調製のためのプロセスであって、
この調製が、式（II’）：

【化26】

の化合物を、式（III_b）：

【化27】

の化合物と反応させることを含む、プロセスを提供する。

【0046】

別の実施態様では、本発明は、また、式（II’）：

【化28】

の化合物の調製のためのプロセスであって、
この調製が、式（IV’）

【化29】

の化合物を、式（Ｖ’）

【化30】

の化合物と反応させることを含む、プロセスに関する。

【0047】

特定の実施態様では、本発明は、式（Ｉ’）：

【化31】

の化合物の調製のためのプロセスであって、
この調製が、
ａ）式（IV’）

【化32】

の化合物を、式（Ｖ’）

【化33】

の化合物と反応させて、式（II’）：

【化34】

の化合物を得、
ｂ）該式（II’）の化合物を式（III_b）：

【化35】

の化合物と反応させることを含む、プロセスを提供する。

【0048】

特定の実施態様では、本発明は、工程ａ）及びｂ）がはまり込んだ（telescoped）、本明細書中に記載されるプロセスを提供する。

【0049】

本願は、式（Ｉ’）：

【化36】

の化合物の調製のためのプロセスであって、
この調製が、式（II’）：

【化37】

の化合物を、式（III_a）：

【化38】

の化合物と反応させることを含む、プロセスを開示する。

【0050】

本明細書中に記載されるプロセスによれば、化合物（III_a）が使用されている場合、遺伝子毒性である式（Ｘ）及び（XI）：

【化39】

の化合物が副生成物として生成されることがある。

【0051】

更に別の実施態様では、本発明は、また、式（Ｖ’）：

【化40】

の化合物の調製のためのプロセスであって、
この調製が、式（VII’）

【化41】

の化合物を還元剤と反応させることを含む、プロセスに関する。

【0052】

特定の実施態様では、本願は、スキーム３により式（IV’）の化合物（式中、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦ、特に、Ｂｒである）を製造するプロセスを開示する。

【化42】

【0053】

詳細には、触媒（例えば、Pd(PPh₃)₄、Pd(OAc)₂、Pd₂(dba)₃、Pd(PPh₃)₂Cl_2、PdCl₂(dppf)、PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂、PdCl₂(dppp)、詳細には、PdCl₂(dppf)又はそのCH₂Cl₂付加物の存在下；及び塩基（例えば、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、KOtBu、KOAc；詳細には、K₂CO₃）の存在下で化合物（IV’_d）を化合物（IV’_c）と反応させることによって化合物（IV’_b）を調製できる。遷移金属水素化触媒（例えば、Pd/C）及び水素ガスの存在下で化合物（IV’b）を還元することによって化合物（IV’_a）を調製できる。還元剤の使用で（例えば、LiAlH₄、DIBAH、又はRed-Al（登録商標）、詳細には、LiAlH₄で）化合物（IV’_a）のBoc（tert−ブトキシカルボニル）基を還元することによって化合物（IV’）を調製できる。

【0054】

特定の実施態様では、本願は、スキーム４に従って式（VII’）の化合物を製造するプロセスを開示する。

【化43】

【0055】

詳細には、塩基（例えば、Cs₂CO₃）の存在下、好適な溶媒（例えば、アセトン等）中で化合物（VII’c）を化合物（VII’d）と反応させ、続いて、好適な溶媒（例えば、DMSO）中で酢酸アンモニウムを添加して、化合物（VII’b）を得る。次いで、化合物（VII’b）を塩素化試薬（例えば、POCl₃）で更に処理して化合物（VII’a）を得る。触媒（例えば、Pd(dppf)Cl₂等）及び塩基（例えば、K₂CO₃等）の存在下、好適な溶媒（例えば、アニソール、トルエン等）中で、式（VII’a）の化合物を式EtB(OH)₂のボロン酸誘導体と反応させて、鈴木クロスカップリングに供して、化合物（VII）を得る。

【0056】

更に特定の実施態様では、本発明は、式（II’）：

【化44】

の化合物を提供する。

【0057】

更に特定の実施態様では、本発明は、式（IV’）：

【化45】

の化合物を提供する。

【0058】

更に特定の実施態様では、本発明は、式（Ｖ’）

【化46】

の化合物を提供する。

【0059】

本発明は、エーテル様溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル又はジブチルエーテル）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）、又は芳香族溶媒（例えば、トルエン又はｔ−ブチル−ベンゼン）等の有機溶媒の存在下で行われる。詳細には、式（Ｉ）の化合物の調製に使用される溶媒は、トルエンである。

【0060】

反応は、詳細には不活性ガス雰囲気下、より詳細にはアルゴン又は窒素下で実施される。

【0061】

更なる実施態様では、本発明は、２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの調製プロセスであって、既に言及されたプロセス又は条件のいずれかによって得られる式（Ｉ）の化合物の形成を含む、プロセスを提供する。

【0062】

更に、本発明は、本明細書中に記載されるとおりの結晶化工程を含む。

【0063】

２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンは、純粋な化合物とは異なる結晶構造で結晶化することが見出された（多形）。また、２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンは、溶媒和物又は水和物を形成し得ることも見出された（偽多形）。詳細には、以下の溶媒は、溶媒和物を形成することが見出された：エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、酢酸。

【0064】

別の態様では、本発明は、多形Ａ形及びＦ形の２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを提供する。Ａ形及びＦ形は、エナンチオトロピー的に関連しており、Ｆ形は８０℃以下でより安定であることが見出された。Ｆ形は、驚くべきことに、薬物製品のロバスト性を改善することが見出された。

【0065】

別の実施態様では、本発明は、結晶質のＡ形又はＦ形の２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを提供する。

【0066】

特定の実施態様では、本発明は、約１０．３°、１２．３°、１３．３°及び１５．４°（±０．２°）の回折角２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を特徴とする多形Ａ形の−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを提供する。

【0067】

特定の実施態様では、Ａ形は、表２に記載の回折角２θにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする。

【0068】

特定の実施態様では、Ａ形は、図１のＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする。

【0069】

表１は、Ａ形の関連する結晶構造データを列挙する。格子定数、単位セル体積及び密度計算値は、低温データに基づく。

【0070】

【表1】

【0071】

【表2】

【0072】

特定の実施態様では、本発明は、約８．０°、９．１°、１５．０°及び２３．７°（±０．２°）の回折角２θにピークを有するＸＲＰＤを特徴とする多形Ｆ形の−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを提供する。

【0073】

特定の実施態様では、Ｆ形は、表４に記載の回折角２θにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする。

【0074】

特定の実施態様では、Ｆ形は、図２のＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする。

【0075】

表３は、Ｆ形の関連する結晶構造データを列挙する。格子定数、単位セル体積及び密度計算値は、周囲温度データに基づく。

【0076】

【表3】

【0077】

【表4】

【0078】

分析方法

【0079】

Ｘ線粉末回折
Ｘ線回折パターンは、STOE STADI P回折計（Cu Kα線、一次モノクロメータ、シリコンストリップ検出器、角度範囲３°〜４２° ２θ、合計測定時間 およそ３０分間）を用いて透過幾何学における周囲条件で記録する。サンプル（およそ１０〜５０mg）をポリマー薄膜間で調製し、そして、物質を更に加工（例えば、粉砕又は篩い分け）することなく分析する。

【0080】

単結晶構造分析
単結晶構造分析のために、ゴニオメータ上のカプトンループに単結晶サンプルを載せ、そして、周囲条件で測定する。或いは、測定中に結晶を窒素流中で冷却する。Rigaku Oxford Diffraction製のGEMINI R Ultra回折計にデータを収集した。データを収集するために、波長１．５４ÅのCu線を使用した。Rigaku Oxford Diffraction CRYSALISソフトウェアでデータを処理した。標準的な結晶学的ソフトウェアを使用して結晶構造を解明し、そして、精密化した。この場合、Bruker AXS（Karlsruhe）製のプログラムShelXTLを使用した。

【0081】

本発明は、２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの多形Ａ形、Ｆ形、溶媒関連溶媒和物（偽多形）又は水和物の調製のためのプロセスであって、２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを加熱したうえで溶媒又は溶媒混合物中に溶解させる、プロセスを提供する。次いで、溶液を冷却する。自発的結晶化の際に飽和溶液及び結晶質固体を含む懸濁液が形成される。該懸濁液を濾過し、場合により、それぞれの溶媒又は溶媒混合物で洗浄し、そして、場合により、減圧下、高温（詳細には、５０〜６０℃であるがこれに限らない）で乾燥する。

【0082】

結晶化工程に係る溶媒は、アルコール、又はアルコールと他の溶媒（エステル若しくは水等）との混合物を含み；更に、環状又は直鎖状のエーテル、芳香族溶媒、塩素化溶媒及び極性プロトン性溶媒を含む。様々な多形、偽多形（溶媒和物）及び水和物が知られている。詳細には、以下の溶媒が、溶媒和物を形成することが見出された：エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、酢酸。

【0083】

（上記のとおり）自発的結晶化によって形成される溶媒和物（偽多形）は、Ｆ形に転換し得ることが見出された。詳細には、１−ブタノール／水 ９８／２ m/m中、およそ５℃で、およそ２週間以内で分解した際、１−ブタノール溶媒和物はＦ形に転換することが見出された。

【0084】

別の実施態様では、本発明は、公知の固体形態を有する種結晶（多形、偽多形）を添加することによって制御される結晶化プロセスを提供する。例えば、２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを、加熱のうえ最適な溶媒又は溶媒混合物（例えば、アルコール、又はアルコールと他の溶媒（例えば、エステル若しくは水等）との混合物）中に溶解させることができる。溶液を冷却することによって、過飽和溶液が形成される。公知の固体形態を有する種結晶（多形、偽多形）を乾燥粉末として、又は好適な溶媒中の懸濁液として添加する。

【0085】

特定の実施態様では、本発明は、１−ブタノール／水混合物から（最も詳細には、１−ブタノール／水 ９８／２ m/m混合物から）の種冷却結晶化によって、２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの多形Ａ形を製造するプロセスを提供する。特定の実施態様では、本発明は、Ａ形を製造するプロセスであって、
ａ）２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを、８０℃超（より詳細には、８５℃）の温度で加熱のうえ、１−ブタノール／水 ９８／２ m/m混合物中に溶解させることと；
ｂ）８０℃未満（より詳細には、７５℃）に溶液を冷却して、詳細には、過飽和溶液を得ることと；
ｃ）Ａ形の種結晶を乾燥粉末として、又は１−ブタノール中の懸濁液として若しくは１−ブタノール／水 ９８／２ m/m混合物中の懸濁液としてのいずれかで添加することと；
ｄ）懸濁液を更に冷却することと；
ｅ）場合により、固形物を濾過し、そして、高温（より詳細には、５０〜６０℃）で減圧乾燥させることと
を含む、プロセスを提供する。

【0086】

別の実施態様では、本発明は、１−ブタノール／水混合物から（最も詳細には、１−ブタノール／水 ９８／２ m/mから）の種冷却結晶化によって２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの多形Ｆ形を製造するためのプロセスを提供する。

【0087】

特定の実施態様では、本発明は、Ｆ形を製造するプロセスであって、
ａ）２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを、８０℃超（より詳細には、８５℃）の温度で加熱のうえ、１−ブタノール／水 ９８／２ m/m混合物中に溶解させることと；
ｂ）８０℃未満（より詳細には、７５℃）に溶液を冷却して、詳細には、過飽和溶液を得ることと；
ｃ）Ｆ形の種結晶を乾燥粉末として、又は１−ブタノール／水 ９８／２ m/m混合物中の懸濁液として添加することと；
ｄ）懸濁液を更に冷却することと；
ｅ）場合により、固形物を濾過し、そして、高温（より詳細には、５０〜６０℃）で減圧乾燥させることと
を含む、プロセスを提供する。

【0088】

また、本発明の特定の実施態様は、本明細書中に記載される式（Ｉ’）の化合物の固体形態と少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物に関する。

【0089】

また、本発明の特定の実施態様は、処置活性物質として使用するための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ’）の化合物の固体形態に関する。

【0090】

合成経路が本明細書中に明示的に開示されていない出発物質及び試薬は、一般的に、商業的供給元から入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を使用して容易に調製される。

【0091】

一般に、本願で用いられる命名法は、IUPAC体系的命名法を作成するためのBeilstein Instituteのコンピュータ化システムであるAUTONOM（商標）2000に基づく。本明細書中に図示される化学構造は、MDL ISIS（商標）version 2.5 SP2を使用して作成した。本明細書中における構造中の炭素、酸素又は窒素の原子に存在する任意の空の原子価は、水素原子の存在を示す。

【実施例】

【0092】

以下の実施例は、更なる説明を目的として提供されるものであり、請求される発明の範囲を限定することを意図するものではない。

【0093】

実施例１：４−（６−アミノ−５−メチル−３−ピリジル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチル

【化47】

５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−アミン（１４．８kg、７９．１mol）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（２４．５kg、７９．１mol）及び炭酸カリウム（３３．０kg、２３８．５mol）を水（１１０Ｌ）及びアセトニトリル（３６０Ｌ）中に懸濁させ、そして、懸濁液を７０℃まで加熱する。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（３．３kg、４．８mol）を添加し、そして、反応混合物を７０℃で＞１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、この温度で１．５時間撹拌し、そして、木炭フィルタに通して濾過した。水とアセトニトリルとの混合物（３：７）でフィルタを洗浄した。減圧下で蒸留によって濾液を濃縮して、アセトニトリルを全て除去した。室温まで冷却した後、ジクロロメタン（１６０Ｌ）及び水（１００Ｌ）を添加した。相を撹拌し、分離し、そして、有機相を水で洗浄した。同じ分量のジクロロメタンで水相を抽出した。合わせた有機相を容量 ６０Ｌまで濃縮し、そして、溶媒を一定容量のエタノールと交換した。得られた懸濁液を−５℃まで冷却し、この温度で少なくとも１時間撹拌し、そして、濾別した。−１２〜−２０℃まで冷却したエタノールで沈殿物を洗浄した。固形物を減圧下、７０℃で乾燥して、オフホワイト色の固形物として４−（６−アミノ−５−メチル−３−ピリジル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１６．９kg、７４％）を得た。

【0094】

1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): 7.86 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.93 (sbr, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.94 (sbr, 2H), 3.50 (sbr, 2H), 2.38 (sbr, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.42 (s, 9H); MS(ISP): m/e = 290.19 (M+H⁺).

【0095】

実施例２：４−（６−アミノ−５−メチル−３−ピリジル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル

【化48】

４−（６−アミノ−５−メチル−３−ピリジル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１３６ｇ、470.0mmol）及びPd触媒（１０％ Pd/C、Noblyst P1070、E101 NE/W）（１３．６ｇ）をオートクレーブ内でTHF（９３０ｇ）中に懸濁させた。反応混合物を４０℃及び１１bar（１０bar過圧）水素で２４時間水素化した。反応混合物を２０℃まで冷却し、そして、濾過した。オートクレーブ及びフィルタをTHF（５３３ｇ）ですすぎ、そして、濾液を常圧下で部分的に濃縮した。THF（３５６ｇ）を添加し、そして、溶液を再度濃縮した。溶液をTHF（３８１ｇ）で希釈して、定量的収率で約１７％、THF中溶液として４−（６−アミノ−５−メチル−３−ピリジル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（純度９９．１％を有する）を得た。

【0096】

実施例３：３−メチル−５−（１−メチル−４−ピペリジル）ピリジン−２−アミン

【化49】

LiAlH₄のTHF中溶液（４．６％、１５１．８ｇ、１８０．０mmol）を５５℃まで加温した。この溶液に、４−（６−アミノ−５−メチル−３−ピリジル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの１０．８％ THF中溶液（４−（６−アミノ−５−メチル−３−ピリジル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル ２６．２ｇ、９０．０mmolを含有する溶液 ２４３．４ｇ）を５５℃で１時間かけて添加した。反応混合物を５５℃で３時間撹拌し、次いで、０〜５℃まで冷却した。THF／水混合物（THF ５３．０ｇ及び水 ６．８ｇ）を０〜５℃で３０分間以内に添加し、続いて、４．２％ NaOH（２８．６ｇ）を８〜１５℃で３０分間以内に添加した。懸濁液を室温まで加温し、３０分間撹拌し、そして、濾過した。フィルタケーキをTHF（１４２．２ｇ）で洗浄した。濾液を減圧において部分的に濃縮した。減圧において蒸留を継続し、そして、ヘプタン（１１４ｇ）を同時に添加することによって容量を一定に保った。懸濁液を７５℃に加温し、そして、１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を７時間以内に室温まで冷却し、そして、室温で一晩撹拌した。固形物を濾過し、ヘプタン（２４．０ｇ）で洗浄し、そして、減圧において５０℃で乾燥して、純度９９．０％を有する無色の固形物として３−メチル−５−（１−メチル−４−ピペリジル）ピリジン−２−アミン（１６．０ｇ、収率８６．２％）を得た。

【0097】

実施例４：４−ヒドロキシ−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル

【化50】

１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジエチル（２０kg、９４．２mol）及び炭酸セシウム（３０．７kg、９４．２mol）のアセトン（２００Ｌ）中懸濁液に、１−クロロプロパン−２−オン（１０．５kg、１１３mol）を室温でゆっくり添加した（発熱）。反応混合物を１．５時間撹拌し、濾過し、そして、沈殿物をアセトンで洗浄した。アセトンを６０℃で濾液から留去して、６０〜９０Ｌの容量を得、DMSO（８５Ｌ）を添加し、そして、アセトンが完全に除去されるまで蒸留を継続した。酢酸アンモニウム（１４．５kg、１８８mol）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、６０℃まで冷却し、そして、水（２９０Ｌ）をゆっくり添加した。懸濁液を０〜５℃で２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、そして、強い減圧下、７０℃で乾燥して、ベージュ色の結晶として４−ヒドロキシ−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（１６．８kg、８０．６％）を得た。

【0098】

¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): 11.51 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.33 (q, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.32 (t, 3H); MS(ISP): m/e = 222.09 (M+H⁺).

【0099】

実施例５：４−クロロ−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル

【化51】

室温で４−ヒドロキシ−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（１６．８kg、７５．９mol）のトルエン（１７０Ｌ）中懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（２０．５kg、１５２mol）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、オキシ塩化リン（２３．３kg、１５２mol）を添加し、そして、この温度における撹拌を２２時間続行した。反応混合物を室温まで冷却し、そして、室温で１時間超撹拌した。沈殿物を濾別し、トルエンで洗浄し、そして、強い減圧下、５０℃で乾燥して、オフホワイト色の結晶として４−クロロ−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（１５．９kg、８５．６％）を得た。

【0100】

¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): 8.81 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.38 (q, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.35 (t, 3H); MS(ISP): m/e = 240.05 and 242.05 (M+H⁺).

【0101】

実施例６：４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル

【化52】

４−クロロ−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（２４．０ｇ、１００．０mmol）、エチルボロン酸（１３．３ｇ、１８０．０mmol）及び炭酸カリウム（４１．５ｇ、３００．０mmol）のアニソール（１７９ｇ）中懸濁液を９５℃まで加熱した。４５分間以内にPd(dppf)Cl₂（２９３mg、０．４０mmol）のジクロロメタン（３４．４ｇ）中溶液を反応混合物に添加し、そして、反応混合物を９５〜１００℃で更に３０分間撹拌した。反応混合物を５０℃まで冷却し、そして、酢酸エチル（１６２ｇ）、水（１４４ｇ）及び２５％ 水酸化アンモニウム水溶液（６．５ｇ）を４５〜５０℃で反応混合物に添加した。二相混合物を、Dicalite（８．５ｇ）をロードしたフィルタを介して濾過し、そして、反応容器及びフィルタケーキを酢酸エチル（９．０ｇ）で洗浄した。濾液の層を４５〜５０℃で分離した。水相を除去し、そして、水（４８．０ｇ）を有機相に添加した。二相混合物を５分間撹拌し、そして、層を分離した。水相を除去し、そして、有機相を減圧において部分的に濃縮した。残渣を９０〜６５℃においてエタノール（７５．８ｇ）で希釈した。溶液を３時間以内に０℃まで冷却し、そして、得られた懸濁液を０℃で３０分間撹拌した。固形物を濾過し、冷エタノール（４２．０ｇ）で洗浄し、そして、減圧において２０℃で乾燥して、純度９９．８％を有する淡黄色の固形物として４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（１９．５ｇ、収率８３．４％）を得た。

【0102】

実施例７：４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル

【化53】

４−クロロ−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（２４．０ｇ、１００．０mmol）、エチルボロン酸（９．６１ｇ、１３０．０mmol）、炭酸カリウム（３０．４ｇ、２２０．０mmol）及びPd(dppf)Cl₂（２９３mg、０．４０mmol）のトルエン（２３２ｇ）中懸濁液を２時間以内に９５℃まで加熱し、そして、９５℃で３時間撹拌した。反応混合物を７０〜８０℃まで冷却し、そして、水（１４４ｇ）及び２５％ 水酸化アンモニウム水溶液（６．５ｇ）を、８０〜５０℃で反応混合物に添加した。二相混合物を５０℃で３０分間撹拌し、続いて、層を分離した。有機相を除去し、そして、水（４９．４ｇ）を有機相に添加した。二相混合物を５０℃で２０分間撹拌し、そして、Dicalite（８．５ｇ）をロードしたフィルタを介して濾過した。反応容器及びフィルタをトルエン（３０．０ｇ）ですすいだ。層を分離し、そして、水相を除去した。有機相を減圧において濃縮し、そして、残渣を９０〜６５℃においてエタノール（１０５ｇ）で希釈した。溶液を７時間以内に−１０℃まで冷却し、そして、得られた懸濁液を−１０℃で２時間撹拌した。固形物を濾過し、冷エタノール（５５．２ｇ）で洗浄し、そして、減圧において４５〜５０℃で乾燥して、純度１００％を有する淡黄色の固形物として４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（２１．３ｇ、収率９１．０％）を得た。

【0103】

実施例８：４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルバルデヒド

【化54】

Red-Al（登録商標）の７１％ トルエン（３４．０ｇ、１１９．６mmol）中溶液をTBME（１９９ｇ）で希釈し、そして、−７〜−１０℃まで冷却した。続いて、１−メチル−ピペラジン（１２．８ｇ、１２８．０mmol）のTBME（７４．３ｇ）中溶液を−５〜−８℃で３０分間かけて添加し、そして、反応混合物を２０℃まで加温した。

【0104】

第２の反応器において、４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（１８．７ｇ、８０．０mmol）をTBME（９２．１ｇ）中に懸濁させ、そして、懸濁液を−７〜−５℃まで冷却した。この懸濁液に、上で調製された修飾Red-Al（登録商標）溶液（３２１ｇ）を−５〜−８℃で１時間以内に添加し、そして、反応混合物を５〜７℃で５時間撹拌した。変換が所望のとおりでない場合、更にRed-Al（登録商標）を添加してもよい。反応混合物を−５℃まで冷却し、そして、クエン酸（８７．６ｇ）、水（７８．６ｇ）及び２８％ NaOH（１５０．２ｇ）の冷却された混合物をゆっくり−５〜５℃にした。二相混合物を５０℃まで加温し、そして、相を分離した。水相を除去し、そして、クエン酸（８．０ｇ）の水（５０．０ｇ）中溶液を有機相に添加した。二相混合物を５０℃で５分間撹拌し、次いで、相を分離した。水層を除去し、そして、有機相を減圧において部分的に濃縮した。減圧において蒸留を継続し、そして、THF（１７８ｇ）を同時に添加することによって容量を一定に保った。減圧において蒸留をゆっくり継続し、そして、水（１９０ｇ）を同時に添加することによって容量を一定に保った。溶媒交換後、懸濁液を５０℃まで冷却し、そして、８％ NaHCO₃（８５．０ｇ）を添加した。懸濁液を２時間以内に２０℃まで冷却し、そして、２０℃で更に１時間撹拌した。固形物を濾過し、水（１９０ｇ）で洗浄し、そして、減圧において４０℃で乾燥して、純度９９．９％を有する淡黄色の固形物として４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルバルデヒド（１３．４ｇ、収率８８．０％）を得た。

【0105】

実施例９：（Ｅ）−１−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−［３−メチル−５−（１−メチル−４−ピペリジル）−２−ピリジル］メタンイミン

【化55】

４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルバルデヒド（９．４６ｇ、５０．０mmol）及び３−メチル−５−（１−メチル−４−ピペリジル）ピリジン−２−アミン（１０．３ｇ、５０．０mmol）のトルエン（８６．５ｇ）中懸濁液を１１２℃まで加温した。得られた溶液から、常圧でトルエンを蒸留し、そして、新たなトルエン（８６．５ｇ）を同時に添加することによって容量を一定に保った。還流下で更に８時間溶液を加熱した。続いて、反応混合物を２時間以内に２０℃まで冷却し、そして、２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−４−ピペリジル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを調製するためにそのまま使用した。

【0106】

実施例１０：（Ｅ）−１−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−［３−メチル−５−（１−メチル−４−ピペリジル）−２−ピリジル］メタンイミン

【化56】

４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルバルデヒド（６０ｇ、３１７mmol）及び３−メチル−５−（１−メチル−４−ピペリジル）ピリジン−２−アミン（６５．１ｇ、３１７mmol）のトルエン（５１９ｇ）懸濁液を加熱還流した。得られた溶液から、共沸混合物である水／トルエンを常圧で２時間以内に留去し、そして、新たなトルエン（１０４ｇ）を同時に添加することによって容量を一定に保った。還流下で更に１４時間、ウォータートラップを使用して溶液を加熱した。続いて、反応混合物を減圧下、６０℃でエバポレートして、（Ｅ）−１−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−［３−メチル−５−（１−メチル−４−ピペリジル）−２−ピリジル］メタンイミン（１２０．６ｇ；ＧＣ純度：９７．６０％；定量的収率）を得た。

【0107】

実施例１１：２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−４−ピペリジル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

【化57】

（Ｅ）−１−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−［３−メチル−５−（１−メチル−４−ピペリジル）−２−ピリジル］メタンイミン（２０．０ｇ（５３．０mmol）;実施例１０に記載のとおり得られた）をトルエン（１２１ｇ）で希釈し、そして、−１０℃まで冷却した。トリエチルアミン（７６．３ｇ、７５０mmol）を−１０℃で添加し、続いて、メトキシアセチルクロリド（１１．２ｇ、１００mmol）のトルエン（３８．９ｇ）中溶液を−１０℃で１時間以内に添加した。反応混合物を４時間以内に８０〜８５℃まで加温し、そして、８０〜８５℃で３時間撹拌した。続いて、反応混合物を７０〜７５℃まで冷却し、そして、減圧において部分的に濃縮した。水（５０．０ｇ）を７０〜７５℃で反応混合物に添加し、そして、相を分離した。水相を除去し、そして、水（５０．０ｇ）を７０〜７５℃で有機相に添加した。二相混合物を１０分間撹拌し、そして、相を分離した。水相を除去し、そして、水（５０．０ｇ）を７０〜７５℃で有機相に添加した。二相混合物を１０分間撹拌し、そして、７０〜７５℃で相を分離した。水相を除去した。有機相をトルエン（１６０ｇ）で希釈し、そして、減圧において部分的に濃縮した。続いて、反応混合物を加熱還流し、そして、容器の壁上の固形物を溶解させた。溶液を５時間以内に−１２℃まで冷却した。固形物を濾過し、トルエン（６９．２ｇ）で洗浄し、減圧において６０℃で乾燥して、純度１００％を有する淡黄色の固形物として２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−４−ピペリジル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１３．６ｇ、収率６１．５％）を得た。

【0108】

実施例１２：２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−４−ピペリジル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

【化58】

粗製の（Ｅ）−１−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−［３−メチル−５−（１−メチル−４−ピペリジル）−２−ピリジル］メタンイミン（５９．５ｇ、１５８mmol）及びジ−イソプロピル−エチルアミン（６８．６ｇ、５３１mmol）のジクロロメタン（５７６ｇ）中溶液を、塩化亜鉛（４．３１ｇ、３１．６mmol）を含有する乾燥反応容器に添加した。黄色の懸濁液を０〜５℃まで冷却し、そして、塩化クロロアセチル（３０ｇ、２６５mmol）のジクロロメタン（１３３ｇ）中溶液を５０分間以内に添加した。室温で３時間撹拌した後、ジ−イソプロピル−エチルアミン（６．９４ｇ、５３．７mmol）及び塩化クロロアセチル（３．０３ｇ、２６．９mmol）を室温で続けて添加した。更に３０分間撹拌した後、ジ−イソプロピル−エチルアミン（６．９４ｇ、５３．７mmol）及び塩化クロロアセチル（３．０３ｇ、２６．９mmol）を室温で続けて再度添加した。更に３０分間撹拌した後、反応混合物を０．５M HCl水溶液（９５７mL、４７8mmol）に注ぎ、ジクロロメタン（４７９ｇ）を添加し、そして、２５％ HCl水溶液（２２．４ｇ、１５４mmol）を添加することによって水相のpHを１〜１．５にした。激しく撹拌した後、相を分離した。水相を２回分のジクロロメタン（各１９７ｇ）で洗浄した。トルエン（１．０３kg）及び水（８９．７ｇ）を水相に添加した。激しい撹拌下で３０分間以内に２８％ 水酸化ナトリウム水溶液（約２５０mL）を添加することによって、pHを１２以上（＞＝１２）にした。二相混合物を６５℃まで加熱し、それによって、大部分の固形物が溶解した。相を分離し、そして、有機相を６５℃において２回分の水（各５９８ｇ）で洗浄した。有機相をトルエン（２５９ｇ）で希釈し、そして、残留ジクロロメタン及び水を減圧下、６０〜７０℃で留去した。続いて、活性炭（３．２９ｇ）を添加し、懸濁液を６５℃で１５分間撹拌し、そして、この温度で濾過した。減圧下、６０〜７０℃で濾液を容量 ５５０mLに濃縮した。懸濁液を９８℃まで加熱し、次いで、１６時間以内に−５〜０℃まで冷却し、そして、この温度で更に３時間撹拌した。沈殿物を濾別し、冷トルエン（６９．２ｇ）で洗浄し、そして、減圧において５０℃で乾燥して、薄ベージュ色の固形物として２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−４−ピペリジル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５２．３ｇ、HPLC純度：９９．４％、収率７９．４％）を得た。

【0109】

実施例１３：２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−４−ピペリジル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

【化59】

粗製の（Ｅ）−１−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−［３−メチル−５−（１−メチル−４−ピペリジル）−２−ピリジル］メタンイミン（４．４１ｇ、１１．７mmol）、ジ−イソプロピル−エチルアミン（４．３３ｇ、３２．８mmol）及び塩化亜鉛（３１９mg、２．３４mmol）のジクロロメタン（５８．４ｇ）中の反応混合物に、１０分間以内に、塩化クロロアセチル（１．８５ｇ、１６．４mmol）のジクロロメタン（２３．４ｇ）中溶液を０℃で添加した。室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物を水（２００mL）に注ぎ、１M HCl水溶液（４２．３ｇ、３５．３mmol）を添加することによってpHを１に調整し、そして、水相をジクロロメタン（１５０mL）で抽出した。３２％ 水酸化ナトリウム水溶液（９．４５ｇ、７５．６mmol）を添加することによって水相のpHを１４にした。水相を２回分のジクロロメタン（各１００mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、エバポレートし、そして、強い減圧下で乾燥して、黄色の固形物 ４．７１ｇを得た。この固形物をｎ−プロパノール（２２．１mL）及び酢酸ｎ−プロピル（１７．６mL）から結晶化させて、オフホワイト色の結晶として２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−４−ピペリジル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３．１５ｇ、HPLC純度：９８．６％、収率６４．６％）を得た。

【0110】

実施例１４ａ：結晶質Ａ形の調製（自発的結晶化）
２−（４−エチル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１．０ｇ、２．４mmol；アッセイ ９８．５％-m/m）を、加熱のうえエタノール／水 ８０／２０ m/mの混合物（１２．５ｇ）中に溶解させて、完全に溶解させた。完全に濾過された（polish-filtered）透明な溶液を自然冷却によって周囲温度まで冷却し、その際、自発的結晶化が生じた。

【0111】

濾過によって固形物を単離し、そして、減圧下、６０℃で１６時間乾燥して、Ａ形 ０．７５ｇ（収率７５％）を得た。

【0112】

実施例１４ｂ：結晶質Ａ形の調製（自発的結晶化）
２−（４−エチル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１０３．５ｇ、２４８mmol）を、加熱還流のうえ１−プロパノール（５６０ｇ）及び酢酸ｎ−プロピル（４６３ｇ）中に溶解させた。透明な橙色〜赤色の溶液を内部温度６０℃まで冷却し、その際、内部温度およそ８２℃で自発的結晶化が生じた。懸濁液を６０℃で１時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、そして、周囲温度で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、そして、１−プロパノール（４０．０ｇ）及び酢酸ｎ−プロピル（８９．０ｇ）の混合物で洗浄した。フィルタケーキを減圧下、６０℃で乾燥して、橙色の結晶としてＡ形 ８９．２ｇ（収率８６％）を得た。

【0113】

実施例１５：結晶質Ｆ形の調製（自発的結晶化）
２−（４−エチル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．０５ｇ；０．１mmol；アッセイ およそ９８．７％-m/m、純度 およそ９９．７％-a/a）を、８０℃超に加熱のうえトルエン（０．４〜０．７mL）中に溶解させた。溶液を５℃まで冷却したところ、その間に自発的結晶化が生じた。懸濁液を濾過し、そして、湿潤ケーキを減圧下、２２℃で一晩乾燥して、Ｆ形を得た。

【0114】

実施例１６：結晶質Ｆ形の調製（種付け）
２−（４−エチル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２０ｇ；４８．０mmol）を、内部温度８５℃に加熱のうえ１−ブタノール／水 ９８：２ m/m（１８０ｇ）中に溶解させた。透明な黄色帯びた溶液を内部温度７５℃まで冷却し、続いて、１−ブタノール／水 ９８：２ m/m（２ｇ）に懸濁している２−（４−エチル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンＦ形種結晶（０．４ｇ；１．０mmol）の懸濁液を添加した。懸濁液を内部温度７５℃で更に３０分間撹拌し、続いて、冷却速度０．１℃／分で０℃まで冷却した。内部温度０℃で懸濁液を更に５時間撹拌した後、濾過した。濾過後、湿潤ケーキを１−ブタノール／水 ９８：２ m/m（２０ｇ）ですすぎ、そして、減圧下、５０℃で３日間乾燥して、純度９９．９％（HPLC）のＦ形 １７．６８ｇ（収率：８８％）を得た。

【図1】

【図2】