特許 6983910 デゾシン類似体塩酸塩の結晶形及び非晶質

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6983910

(24)【登録日】2021年11月26日

(45)【発行日】2021年12月17日

(54)【発明の名称】デゾシン類似体塩酸塩の結晶形及び非晶質

(51)【国際特許分類】

   C07C 219/26 20060101AFI20211206BHJP

   A61K 31/135 20060101ALN20211206BHJP

   A61P 25/04 20060101ALN20211206BHJP

   A61P 43/00 20060101ALN20211206BHJP

【ＦＩ】

   C07C219/26CSP

   !A61K31/135

   !A61P25/04

   !A61P43/00 111

【請求項の数】8

【全頁数】21

(21)【出願番号】特願2019-558686(P2019-558686)

(86)(22)【出願日】2018年6月29日

(65)【公表番号】特表2020-525401(P2020-525401A)

(43)【公表日】2020年8月27日

(86)【国際出願番号】CN2018093721

(87)【国際公開番号】WO2019007285

(87)【国際公開日】20190110

【審査請求日】2020年3月16日

(31)【優先権主張番号】201710532702.8

(32)【優先日】2017年7月3日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】518236775

【氏名又は名称】山東丹紅制薬有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＤＯＮＧ ＤＡＮＨＯＮＧ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】100137338

【弁理士】

【氏名又は名称】辻田 朋子

(74)【代理人】

【識別番号】100196313

【弁理士】

【氏名又は名称】村松 大輔

(72)【発明者】

【氏名】張 揚

(72)【発明者】

【氏名】伍 文韜

(72)【発明者】

【氏名】李 志祥

【審査官】 前田 憲彦

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第９０／０００３９０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許第０４００１３３１（ＵＳ，Ａ）

【文献】 Journal of Crystal and Molecular Structure，1981年，11(3-4)，P.69-78

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ ２１９／００

Ａ６１Ｋ ３１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式(Ｉ)で表される化合物の結晶形であって、

【化2】

そのＸ線粉末回折スペクトルは２θ値が１３．０７°±０．２°、１６．８４°±０．２°及び１８．５１°±０．２°である特性ピークを含む結晶形。

【請求項2】

Ｘ線粉末回折スペクトルは２θ値が１３．０７°±０．２°、１５．３０°±０．２°、１６．８４°±０．２°、１８．５１°±０．２°、２１．４４°±０．２°、２３．１８°±０．２°、２４．０４°±０．２°及び２６．２０°±０．２°である特性ピークを含む請求項１に記載の結晶形。

【請求項3】

Ｘ線粉末回折スペクトルは、さらに、２θ値が１２．４１５°、１４．７２３°、１５．０６１°、２０．２７３°、２２．０３３°、２３．０１６°、２７．９１４°である特性ピークを含む請求項２に記載の結晶形。

【請求項4】

前記結晶形のＤＳＣ曲線は７３．７１℃±３℃と２４５．８２℃±３℃における２つの吸熱ピークを含む請求項１に記載の結晶形。

【請求項5】

前記結晶形のＴＧＡ曲線は１２０．００℃±３℃の時に、重量が５．８１２％減少し、２００．１２℃±３℃の時に、重量が６．５７４８％減少する請求項１に記載の結晶形。

【請求項6】

式(ＩＩ)で表される化合物の非晶質。

【化3】

【請求項7】

前記非晶質のＭＤＳＣ曲線は７９．０７℃±３℃にガラス転移を生じる請求項６に記載の非晶質。

【請求項8】

前記非晶質のＴＧＡ曲線は１２０．００℃の時に、重量が４．２７０％減少し、１９９．６０℃±３℃の時に、重量が５．１５５３％減少する請求項６に記載の非晶質。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の引用
本出願は、２０１７年０７月０３日に提出された中国特許出願であるＣＮ２０１７１０５３２７０２．８の優先権を主張し、その内容を本出願に組み込む。
本発明はデゾシン類似体塩酸塩の結晶形及び非晶質に関し、具体的には、式(Ｉ)で表される化合物の結晶形及び式(ＩＩ)で表される化合物の非晶質に関する。

【背景技術】

【0002】

デゾシンは、化学名が(-)-[５Ｒ-(５α,１１α,１３Ｓ*)]-１３-アミノ-５,６,７,８,９,１０,１１,１２-オクタヒドロ-５-メチル-５,１１-メタノベンゾシクロデセン-３-オールであり、典型的なオピオイド系鎮痛薬に属し、スウェーデンのＡｓｔｒａ社により開発された。このような薬物はオピオイド受容体を刺激することによって役割を果たす。デゾシンは鎮痛作用がペンタゾシンより強くκ受容体作動薬であり、μ受容体拮抗薬でもある。デゾシンは嗜癖性が小さく、手術後の中程度から重度の痛み、内臓痛及び末期がん患者の痛みの治療に適用される。デゾシンは良い耐性と安全性を備えるため、将来性のあるオピオイド系鎮痛薬になることが期待される。
デゾシンの構造は下記の通りである：

【0003】

【化1】

【0004】

薬物活性成分の異なる固体形態は異なる性質を有する可能性がある。異なる固体形態の性質の変化により改良された処方を提供でき、例えば、合成や処理しやすく、安定性を高めるとともに有効期間を延長する。異なる固体形態による性質の変化は最終の剤形を改善することもできる。薬物活性成分の異なる固体形態はさらに多結晶又は他の結晶形を生じることができ、これによって固体の活性薬物成分の性質変化を評価するチャンスをより多く提供する。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

本発明の式(Ｉ)で表される化合物の結晶形及び(ＩＩ)で表される化合物の非晶質は調製プロセスが簡単で、かつ比較的に安定し、光、熱、湿度に影響されにくく、製造しやすい。

【0006】

一方で、本発明は式(Ｉ)で表される化合物の結晶形を提供し、そのＸ線粉末回折スペクトルは２θ値が１３．０７°±０．２°、１６．８４°±０．２°及び１８．５１°±０．２°である特性ピークを含む。

【0007】

【化2】

【0008】

本発明のいくつかの態様には、式(Ｉ)で表される化合物の結晶形のＸ線粉末回折スペクトルは２θ値が１３．０７°±０．２°、１５．３０°±０．２°、１６．８４°±０．２°、１８．５１°±０．２°、２１．４４°±０．２°、２３．１８°±０．２°、２４．０４°±０．２°及び２６．２０°±０．２°である特性ピークを含む。

【0009】

本発明のいくつかの態様において、式(Ｉ)で表される化合物の結晶形のＸ線粉末回折スペクトルは図４のように示される。

【0010】

本発明のいくつかの態様において、式(Ｉ)で表される化合物の結晶形のＸ線粉末回折スペクトルは表１のように示される。

【0011】

【表1】

【0012】

本発明のいくつかの態様において、式(Ｉ)で表される化合物の結晶形のＤＳＣ曲線は７３．７１℃±３℃と２４５．８２℃±３℃における２つの吸熱ピークを含む。

【0013】

本発明のいくつかの態様において、式(Ｉ)で表される化合物の結晶形のＤＳＣ曲線は図５のように示される。

【0014】

本発明のいくつかの態様において、式(Ｉ)で表される化合物の結晶形のＴＧＡ曲線は１２０．００℃±３℃の時に、重量が５．８１２％減少し、２００．１２℃±３℃の時に、重量が６．５７４８％減少する。

【0015】

本発明のいくつかの態様において、式(Ｉ)で表される化合物の結晶形のＴＧＡ曲線は図６のように示される。

【0016】

また一方で、式(ＩＩ)で表される化合物の非晶質は下記の通りであり、

【0017】

【化3】

【0018】

そのＸ線粉末回折スペクトルが図１のように示される。

【0019】

本発明のいくつかの態様において、式(ＩＩ)で表される化合物の非晶質のＭＤＳＣ曲線は７９．０７℃±３℃にガラス転移を生じる。

【0020】

本発明のいくつかの態様において、式(ＩＩ)で表される化合物の非晶質のＭＤＳＣ曲線は図２のように示される。

【0021】

本発明のいくつかの態様において、式(ＩＩ)で表される化合物のＴＧＡ曲線は１２０．００℃の時に、重量が４．２７０％減少し、１９９．６０℃±３℃の時に、重量が５．１５５３％減少した。

【0022】

本発明のいくつかの態様において、式(ＩＩ)で表される化合物のＴＧＡ曲線は図３のように示される。

【0023】

定義と説明

【0024】

別の説明がない限り、本出願に使用される下記の術語とフレーズは下記の意味を含む。一つの特定のフレーズ又は術語は特別な定義がない場合に、確定ではないもの又は明確ではないものと考えられるべきではなく、通常の意味に従って理解すべきである。本出願に商品名が現れる時に、それに対応する商品又はその活性成分を指す。

【0025】

本発明の中間体化合物は当業者に公知の各種の合成方法により調製されることができ、以下に挙げられる具体的な実施方式、他の化学合成方法との組み合わせによる実施方式及び当業者に公知の同等物による置換方式を含み、好ましい実施方式は本発明の実施例を含むが、本発明の実施例に限定されない。

【0026】

本発明の具体的な実施方式の化学反応は適切な溶剤中において行われ、前記溶剤は本発明の化学変化及びそれに必要な試薬と材料に適合しなければならない。本発明の化合物を得るために、場合によって当業者により既存の実施方式に基づいて合成工程や反応過程を修正又は選択する必要がある。

【0027】

以下、実施例によって本発明を具体的に述べるが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。

【0028】

本発明に使用される全ての溶剤は市販されるもので、直ちに使用することができ、さらに精製する必要がない。

【0029】

本発明に使用される溶剤は市販により得ることができる。

【0030】

本発明には下記の略語が採用される。
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド；Ｂｏｃ_２Ｏ：Ｂｏｃ酸無水物；ＥＤＣＩ：１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド塩酸塩；ＤＭＡＰ：４-ジメチルアミノピリジン。

【0031】

機器及び分析方法

【0032】

１．１ 粉末Ｘ線回折(Ｘ-ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、ＸＲＰＤ)

【0033】

機器型番：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ Ｘ線回折計
テスト方法：およそ１０〜２０ｍｇの試料をＸＲＰＤ検出に用いる。
ＸＲＰＤの詳細なパラメータは下記のとおりである：
光源：Ｃｕ、ｋα、(λ＝１．５４０５６Å)
光源電圧：４０ｋＶ、光源電流：４０ｍＡ
発散スリット：０．６０ｍｍ
検出器スリット：１０．５０ｍｍ
散乱防止スリット：７．１０ｍｍ
走査範囲：４-４０ｄｅｇ
ステップサイズ：０．０２ｄｅｇ
ステップ時間：０．１２秒
試料皿回転数：１５ｒｐｍ

【0034】

１．２ 示差走査熱量法(Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ、ＤＳＣ)

【0035】

機器型番：ＴＡ Ｑ２０００示差走査熱量計

【0036】

テスト方法：試料(〜１ｍｇ)をＤＳＣのアルミパンに置いてテストを行い、５０ｍＬ/ｍｉｎ Ｎ_２の条件で、昇温速度１０℃/ｍｉｎで、試料を室温から３００℃に加熱する。

【0037】

１．３ 変調型示差走査熱量法(Ｍｏｄｕｌａｔｅｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ、ＭＤＳＣ)

【0038】

機器型番：ＴＡ Ｑ２０００示差走査熱量計

【0039】

テスト方法：試料(〜２ｍｇ)をＤＳＣのアルミパンに置いてテストを行い、５０ｍＬ/ｍｉｎ Ｎ_２の条件で、昇温速度２℃/ｍｉｎ、振幅１℃、周期６０ｓで、試料を０℃から２００℃に加熱する。

【0040】

１．４ 熱重量分析(Ｔｈｅｒｍａｌ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ、ＴＧＡ)

【0041】

機器型番：ＴＡ Ｑ５０００熱重量分析計

【0042】

テスト方法：試料(２〜５ｍｇ)をＴＧＡの白金パンに置いてテストを行い、２５ｍＬ/ｍｉｎ Ｎ_２の条件で、昇温速度１０℃/ｍｉｎで、試料を室温から重量減少２０％まで加熱する。
１．５ 高速液体クロマトグラフィー(Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ、ＨＰＬＣ)

【0043】

機器型番：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００高速液体クロマトグラフ

【0044】

分析方法は下記の通りである：

【0045】

【表2】

【0046】

【表3】

【図面の簡単な説明】

【0047】

【図1】式(ＩＩ)で表される化合物の非晶質のＸＲＰＤスペクトルを示す図。

【図2】式(ＩＩ)で表される化合物の非晶質のＭＤＳＣスペクトルを示す図。

【図3】式(ＩＩ)で表される化合物の非晶質のＴＧＡスペクトルを示す図。

【図4】式(Ｉ)で表される化合物の結晶形のＸＲＰＤスペクトルを示す図。

【図5】式(Ｉ)で表される化合物の結晶形のＤＳＣスペクトルを示す図。

【図6】式(Ｉ)で表される化合物の結晶形のＴＧＡスペクトルを示す図。

【発明を実施するための形態】

【0048】

以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。本出願には本発明が詳細に説明され、その具体的な実施方式も開示され、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施方式に様々な変更や改良を加えることができることは当業者にとって明らかである。

【0049】

調製に関する実施例
中間体１−３の調製：

【0050】

【化4】

【0051】

化合物Ｉ-１(１００．０ｇ，３３９．６９ｍｍｏｌ)と化合物Ｉ-２(１３３．８ｇ，５０９．５４ｍｍｏｌ)を無水トルエン(１．０Ｌ)に溶解し、反応液を１２０℃に昇温した後に引き続き１６時間撹拌した。熱時ろ過し、ろ過により得られた固体を再度５００ｍＬのトルエンに分散し、還流まで加熱し、熱時ろ過し、真空乾燥して化合物Ｉ-３を得た。この化合物はさらなる精製を経ず直接次の反応に用いられる。
^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ)：δ８．９８-８．９７(ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ)，８．４６(ｓ，２Ｈ)，８．３２-８．２７(ｍ，２Ｈ)，８．１９-８．１５(ｍ，１Ｈ)，７．９９-７．９８(ｍ，１Ｈ)，７．８８-７．８２(ｍ，２Ｈ)，６．６７(ｓ，１Ｈ)，５．７５-５．６６(ｍ，１Ｈ)，５．４７-５．４２(ｍ，１Ｈ)，５．２０-５．１６(ｍ，２Ｈ)，５．０５-５．０２(ｍ，１Ｈ)，４．６２-４．６０(ｍ，１Ｈ)，４．０８-４．０５(ｍ，１Ｈ)，３．７５-３．６５(ｍ，１Ｈ)，３．５２-３．４６(ｍ，１Ｈ)，３．４３-３．４０(ｍ，１Ｈ)，２．７６(ｂｒｓ，１Ｈ)，２．３４-２．２６(ｍ，２Ｈ)，２．１２(ｂｒｓ，１Ｈ)，１．９５-１．９０(ｍ，１Ｈ)，１．４９-１．４４(ｍ，１Ｈ)；ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ：５２１．１[Ｍ+１]⁺。

【0052】

【化5】

【0053】

工程１：化合物１-２の調製

【0054】

化合物１-１(５．０ｋｇ，２４．５８ｍｏｌ)を無水ジクロロメタン(３１．０Ｌ)に加え、一括で無水コハク酸(２．７ｋｇ，２７．１８ｍｏｌ)と塩化アルミニウム(６．７ｋｇ，５０．３２ｍｏｌ)を加え、反応液を２０〜２５℃で引き続き２０時間撹拌した。反応液を６０Ｌの氷水にゆっくり入れて撹拌するとともにクエンチし、１Ｌの濃塩酸を加え、引き続き５分間を撹拌し、大量の白い固体を生成した。ろ過し、ろ過ケーキを５Ｌの水で洗浄し、真空乾燥して化合物１-２を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３)：δ８．１９-８．１６(ｍ，１Ｈ)，６．６９-６．６６(ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ)，３．９８(ｓ，３Ｈ)，３．３０-３．２６(ｍ，２Ｈ)，２．８２-２．７９(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ：３０４．９[Ｍ+１]⁺。

【0055】

工程２：化合物１-３の調製

【0056】

２０℃で、化合物１-２(７．５ｋｇ，２４．６１ｍｏｌ)をトリフルオロ酢酸(８．９ｋｇ，７８．５２ｍｏｌ，５．８１Ｌ)に加え、バッチでトリエチルシラン(８．８ｋｇ，７６．０６ｍｏｌ)をゆっくり加え、反応液を９５℃に昇温した後に引き続き１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、１０Ｌの石油エーテルを加え、大量のピンク色の固体が析出した。ろ過し、ろ過ケーキを１０Ｌの石油エーテルで洗浄し、真空乾燥して化合物１-３を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ)：δ７．４３-７．４１(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ)，６．８６-６．８３(ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ)，３．８７(ｓ，３Ｈ)，２．６５-２．６１(ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ)，２．３４-２．３０(ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ)，１．９１-１．８３(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ：２９０．８[Ｍ+１]⁺。

【0057】

工程３：化合物１-４の調製

【0058】

アルゴンガスの雰囲気で、化合物１-３(１．１ｋｇ，３．９２ｍｏｌ)をメタノール(４．５Ｌ)に溶解し、得られた溶液に湿パラジウム炭素(８０．０ｇ，１０％)を加え、水素ガスで３回置換し、反応液を２．５Ｍｐａ、５０℃のオートクレーブにおいて引き続き４８時間撹拌した。反応液の温度を低下させ、反応液をゆっくり取り出し、５００ｍＬの濃塩酸を加えて均一に撹拌し、ろ過し、ろ過ケーキを２Ｌのメタノールで洗浄した。合併後のろ液に対して５０％の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１０〜１１に調節した。有機溶剤を減圧除去し、４Ｌの酢酸エチルで２回抽出し、合併後の有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗化合物１-４を得た。この化合物はさらなる精製を経ず直接に次の反応に用いられる。
^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ)：δ７．１０-７．０５(ｍ，１Ｈ)，６．６５-６．２８(ｍ，２Ｈ)，３．８０(ｓ，３Ｈ)，２．６７-２．６３(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ)，２．４０-２．３６(ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ)，１．９７-１．８９(ｍ，２Ｈ)。

【0059】

工程４：化合物１-５の調製

【0060】

１５℃で、化合物１-４(５９６．０ｇ，２．８１ｍｏｌ)を無水ジクロロメタン(２．０Ｌ)に溶解し、２ｍＬの無水ＤＭＦを加え、塩化オキサリル(４２７．８ｇ，３．３７ｍｏｌ、２９５．０１ｍＬ)をゆっくり滴下し、この温度で反応液を引き続き０．５時間撹拌した。反応液における有機溶剤を減圧除去し、粗生成物に２００ｍＬの無水ジクロロメタンを加え、有機溶剤を減圧除去し、得られた粗生成物１-５は精製を経ず直接次の反応に用いられる。

【0061】

工程５：化合物１-６の調製

【0062】

２５℃で、粗生成物１-５(２０２．０ｇ，８７５．７５ｍｍｏｌ)を無水ジクロロメタン(４．０Ｌ)に溶解し、一括で粉末状の無水塩化アルミニウム(１０５．１ｇ，７８８．１７ｍｍｏｌ)を加え、２０℃で反応液を引き続き７分間撹拌した。反応液を撹拌された１Ｌの氷水に入れて、分液し、水相を１Ｌのジクロロメタンで１回抽出し、有機相を合併し、有機溶剤を減圧除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１(ｖ：ｖ))で分離、精製し、化合物１-６を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３)：δ７．３７-７．３６(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)，６．８５-６．８２(ｍ，１Ｈ)，３．８４(ｓ，３Ｈ)，２．９０-２．８７(ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ)，２．６８-２．６５(ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ)，２．１７-２．１１(ｍ，２Ｈ)。

【0063】

工程６：化合物１-７の調製

【0064】

窒素ガスの保護下で、化合物１-６(１．０ｋｇ，５．１５ｍｏｌ)を無水トルエン(４．０Ｌ)に溶解し、氷水浴の条件で臭化メチルマグネシウム(３Ｍ，２．１Ｌ，５．１５ｍｏｌ)を滴下し、滴下中に内温が１０℃を超えないように維持し、反応液を２５℃までゆっくり昇温した後に引き続き１６時間撹拌した。反応液を４Ｌの飽和塩化アンモニウム水溶液に入れて、分液し、水相を５Ｌの酢酸エチルで２回抽出し、合併後の有機相を３Ｌの飽和食塩水で１回洗浄し、有機溶剤を減圧除去し、化合物１-７を得た。この化合物はさらなる精製を経ず直接次の反応に用いられる。
^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３)：δ６．９８-６．９７(ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ)，６．５６-６．５３(ｍ，１Ｈ)，３．８７(ｓ，３Ｈ)，２．７０-２．６７(ｍ，２Ｈ)，１．９９-１．８０(ｍ，４Ｈ)，１．５６(ｓ，３Ｈ)。

【0065】

工程７：化合物１-８の調製

【0066】

２５℃で、粗生成物１-７(１．８ｋｇ，８．７５ｍｏｌ)をアセトニトリル(１．０Ｌ)に溶解し、６Ｎの塩酸(２．５Ｌ)を加え、反応液を引き続き１６時間撹拌した。４Ｌの酢酸エチルを加え、分液し、水相を５Ｌの酢酸エチルで３回抽出し、合併後の有機相を３Ｌの飽和食塩水で洗浄し、有機溶剤を減圧除去し、粗生成物１-８を得た。この化合物はさらなる精製を経ず直接次の反応に用いられる。
^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３)：δ６．６３-６．６２(ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ)，６．５１-６．４８(ｍ，１Ｈ)，５．９３-５．９０(ｍ，１Ｈ)，３．８０(ｓ，３Ｈ)，２．７３-２．６９(ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)，２．２５-２．２２(ｍ，２Ｈ)，２．０４-２．０３(ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ)。

【0067】

工程８：化合物１-９の調製

【0068】

２５℃で、化合物１-８(４９３．０ｇ，２．５６ｍｏｌ)をアセトン(２．０Ｌ)と水(２．０Ｌ)の混合溶剤に溶解し、炭酸水素ナトリウム(８６１．８ｇ，１０．２６ｍｏｌ)を加え、バッチで過硫酸水素カリウム(１．０ｋｇ，１．６７ｍｏｌ)をゆっくり加え、加える間に内温が３０℃を超えないように制限し、この温度で反応液を引き続き１．５時間撹拌した。反応液に２Ｌの飽和亜硫酸ナトリウム水溶液をゆっくり加え、ヨウ化カリウムデンプン試験紙によって検出した結果青くならず、静置し、上澄み液を取り出し、固体を１．５Ｌのジクロロメタンで３回洗浄し、上澄み液とジクロロメタンを合併し、分液し、水相を６Ｌのジクロロメタンで抽出し、合併後の有機相を６Ｌの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、濃縮中にヨウ化カリウムデンプン試験紙によって検出した結果、いずれも青くならず、粗生成物１-９を得た。この化合物はさらなる精製を経ず直接次の反応に用いられる。

【0069】

工程９：化合物１-１０の調製

【0070】

０℃で、粗化合物１-９(４５０．０ｇ，２．１６ｍｏｌ)を無水ジクロロメタン(３．０Ｌ)に溶解し、得られた溶液に三フッ化ホウ素エチルエーテル錯体(３０．７ｇ，２１６．００ｍｍｏｌ，２６．６７ｍＬ)の無水ジクロロメタン(１００ｍＬ)溶液をゆっくり滴下し、反応液を引き続き３０分間撹拌した。反応液を１．５Ｌの飽和炭酸ナトリウム溶液にゆっくり入れて、有機相を分離し、水相を１．５Ｌのジクロロメタンで２回抽出し、合併後の有機相を２Ｌの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、有機溶剤を減圧除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１(ｖ：ｖ))で分離、精製し、化合物１-１０を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：δ６．５９-６．５２(ｍ，２Ｈ)，３．７９(ｓ，３Ｈ)，３．４９-３．４７(ｍ，１Ｈ)，３．１４-３．１０(ｍ，１Ｈ)，２．９９-２．８５(ｍ，１Ｈ)，２．５８-２．４８(ｍ，２Ｈ)，１．４６-１．４４(ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ)。

【0071】

工程１０：化合物１-１１の調製

【0072】

０℃で、化合物１-１０(４４８．０ｇ，２．１５ｍｏｌ)と１、５-ジブロモペンタン(１．５ｋｇ，６．４５ｍｏｌ)をトルエン(３０．０Ｌ)とジクロロメタン(３．０Ｌ)の混合溶剤に溶解し、化合物Ｉ-３(１１９．８ｇ，２１５．００ｍｍｏｌ)を加え、窒素ガスの雰囲気で、５０％の水酸化カリウム水溶液(３．０Ｌ)をゆっくり滴下し、反応液を１５℃に昇温した後に引き続き２０時間撹拌した。６Ｌの飽和食塩水を加え、分液し、水相を６Ｌの酢酸エチルで抽出し、合併後の有機相における有機溶剤を減圧除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１(ｖ：ｖ))で分離、精製し、化合物１-１１を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３)：δ６．６３-６．６２(ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ)，６．５６-６．５３(ｍ，１Ｈ)，３．８１(ｓ，３Ｈ)，３．３４-３．３０(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ)，３．１４-３．１０(ｍ，１Ｈ)，２．９５-２．８５(ｍ，１Ｈ)，２．６５-２．５７(ｍ，２Ｈ)，２．２３-２．０８(ｍ，１Ｈ)，１．７７-１．７３(ｍ，２Ｈ)，１．７０-１．５８(ｍ，１Ｈ)，１．３９(ｓ，３Ｈ)，１．３４-１．３０(ｍ，２Ｈ)，０．９７-０．９４(ｍ，２Ｈ)。

【0073】

この化合物のｅｅ値は５８．７％であり、ＲＲＴはそれぞれ１．７８２と１．９５４である。

【0074】

工程１１：化合物１-１２の調製

【0075】

０℃で、化合物１１(１．１ｋｇ，３．０５ｍｏｌ)をジメチルスルホキシド(７．０Ｌ)に溶解し、バッチでナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド(３５１．８ｇ，３．６６ｍｏｌ)をゆっくり加え、且つ内温が３０℃を超えないように維持し、引き続き３０分間撹拌した。反応液を６Ｌの氷水にゆっくり入れ、６Ｌの酢酸エチルを加え、分液し、水相を２０Ｌの酢酸エチルで抽出し、合併後の有機相を２０Ｌの飽和食塩水で洗浄し、有機溶剤を減圧除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１(ｖ：ｖ))で分離、精製し、化合物１-１２を得た。

【0076】

^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３)：δ６．５４-６．５３(ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ)，６．４７-６．４３(ｍ，１Ｈ)，３．７２(ｓ，３Ｈ)，３．０２-２．９８(ｍ，１Ｈ)，２．８６-２．８０(ｍ，１Ｈ)，２．７０-２．６８(ｍ，１Ｈ)，２．３５-２．２５(ｍ，１Ｈ)，１．８１-１．７８(ｍ，１Ｈ)，１．７１-１．６８(ｍ，２Ｈ)，１．５２-１．４７(ｍ，４Ｈ)，１．２７(ｓ，３Ｈ)，１．２６-１．２３(ｍ，２Ｈ)。

【0077】

工程１２：化合物１-１３の調製

【0078】

化合物１-１２(８８２．０ｇ，３．１９ｍｏｌ)をエタノール(３．０Ｌ)に溶解し、得られた溶液にピリジン(２．５ｋｇ，３１．９２ｍｏｌ，２．５８Ｌ)とヒドロキシルアミン塩酸塩(２．２ｋｇ，３１．９２ｍｏｌ)を加え、反応液を１００℃に昇温した後に引き続き２４時間撹拌した。反応液を６Ｌの酢酸エチルに入れて、４Ｌの水を加え、分液し、水相を４Ｌの酢酸エチルで２回抽出し、合併後の有機相を４Ｌの塩酸(４Ｎ)で洗浄し、そして４Ｌの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶剤を減圧除去し、粗生成物１-１３を得た。この化合物はさらなる精製を経ず直接次の反応に用いられる。
^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：δ６．５７-６．５６(ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ)，６．４４-６．３９(ｍ，１Ｈ)，３．７４-３．６６(ｍ，４Ｈ)，２．８８-２．８４(ｍ，１Ｈ)，２．７８-２．７６(ｍ，１Ｈ)，２．２１-２．２０(ｍ，１Ｈ)，２．０８-２．０３(ｍ，１Ｈ)，１．５６-１．４８(ｍ，６Ｈ)，１．４６(ｓ，３Ｈ)，１．４５-１．４０(ｍ，２Ｈ)。

【0079】

工程１３：化合物１-１４の調製

【0080】

化合物１-１３(４０４．０ｇ，１．３９ｍｏｌ)をメタノール(７．０Ｌ)に溶解し、アンモニア水(１３０．３ｇ，９２９．０２ｍｍｏｌ，１４３．１３ｍＬ)を加え、アルゴンガスの雰囲気でラネーニッケル(３７７．８ｇ，２．２０ｍｏｌ)を加え、水素ガスで３回置換し、反応液を３Ｍｐａの水素ガス及び８０〜８５℃のオートクレーブにおいて引き続き７２時間撹拌した。室温まで冷却し、アルゴンガスの雰囲気で、ろ過し、１Ｌのメタノールでろ過ケーキを洗浄し、有機溶剤を減圧除去し、粗生成物１-１４を得た。この化合物はさらなる精製を経ず直接次の反応に用いられる。
^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：δ６．５７-６．５６(ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ)，６．４４-６．３９(ｍ，１Ｈ)，３．７４-３．６６(ｍ，４Ｈ)，２．８８-２．８４(ｍ，１Ｈ)，２．７８-２．７６(ｍ，１Ｈ)，２．２１-２．２０(ｍ，１Ｈ)，２．０８-２．０３(ｍ，１Ｈ)，１．５６-１．４８(ｍ，６Ｈ)，１．４６(ｓ，３Ｈ)，１．４５-１．４０(ｍ，２Ｈ)。

【0081】

工程１４：化合物１-１５の調製

【0082】

化合物１-１４(７５６．０ｇ，２．７３ｍｏｌ)を酢酸エチル(７５０ｍＬ)とメタノール(２．３Ｌ)の混合溶液に溶解し、それにＤ-酒石酸(２５０．０ｇ，１．６７ｍｏｌ)を加え、反応液を８０〜８５℃に昇温した後に引き続き１時間撹拌し、白い固体を生成し、水(７５０ｍＬ)を加え、反応液を８０〜８５℃で引き続き２時間撹拌し、室温までゆっくり冷却し、２４時間を静置した。ろ過し、ろ過ケーキを１Ｌの酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥し、化合物１-１５の酒石酸塩を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ)：δ６．６７-６．６６(ｍ，１Ｈ)，６．６３-６．６０(ｍ，１Ｈ)，４．４０(ｓ，２Ｈ)，３．７８(ｓ，３Ｈ)，３．６８-３．６５(ｍ，１Ｈ)，２．９３-２．９０(ｍ，２Ｈ)，２．５６-２．５４(ｍ，１Ｈ)，１．９７-１．８５(ｍ，２Ｈ)，１．７８-１．７０(ｍ，２Ｈ)，１．６１-１．５７(ｍ，３Ｈ)，１．４９(ｓ，３Ｈ)，１．２１-１．１８(ｍ，１Ｈ)，０．９０-０．８４(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ：２７８．１[Ｍ+１]⁺。

【0083】

この化合物のｅｅ値は９９．１％であり、ＲＲＴはそれぞれ２．７２６と３．２０５である。

【0084】

工程１５：化合物１-１６の調製

【0085】

化合物１-１５(１６２．０ｇ，３７８．９８ｍｍｏｌ)を４０％の臭化水素酸水溶液(７１０ｍＬ)に加え、反応液を１２０℃に昇温した後に引き続き７２時間撹拌した。冷却し、ろ過し、ろ過ケーキを１．５Ｌの水で洗浄し、真空乾燥し、化合物１-１６の臭化水素酸塩を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ)：δ６．６７-６．６６(ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ)，６．４７-６．４３(ｍ，１Ｈ)，３．６９-３．６７(ｍ，１Ｈ)，２．９３-２．９０(ｍ，２Ｈ)，２．５７-２．５５(ｍ，１Ｈ)，１．９８-１．９２(ｍ，２Ｈ)，１．７９-１．５９(ｍ，５Ｈ)，１．４８(ｓ，３Ｈ)，１．２４-１．２１(ｍ，１Ｈ)，０．９２-０．８９(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ：２６４．０[Ｍ+１]⁺。

【0086】

この化合物のｅｅ値は９９．５％であり、ＲＲＴはそれぞれ３．２２８と３．９６６である。

【0087】

工程１６：化合物１-１７の調製

【0088】

化合物１-１６(１７０．１ｇ，４９４．０５ｍｍｏｌ)を無水テトラヒドロフラン(１２００ｍＬ)に溶解し、トリエチルアミン(１０４．０ｍＬ，７５０．３ｍｍｏｌ)を加え、(Ｂｏｃ)２Ｏ(１０８．２ｇ，４９５．８１ｍｍｏｌ)をゆっくり滴下し、３０℃で反応液を引き続き１６時間撹拌した。反応液を２Ｌの水に入れ、８００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、分液し、水相を８００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。合併後の有機相を１Ｌの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶剤を減圧除去した。粗生成物を加熱し、１２００ｍＬのｎ-ヘプタンと酢酸エチル(５：１(ｖ：ｖ))の混合溶剤に分散し、一夜静置した後、ろ過し、ろ過ケーキを真空乾燥し、化合物１-１７を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ)：δ６．５２-６．５１(ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ)，６．３９-６．３４(ｍ，１Ｈ)，４．０４-４．００(ｍ，１Ｈ)，２．８９-２．７６(ｍ，２Ｈ)，２．３０-２．２９(ｍ，１Ｈ)，１．８３-１．７１(ｍ，４Ｈ)，１．５８-１．５１(ｍ，１２Ｈ)，１．２８-１．２６(ｍ，４Ｈ)，０．９６-０．９０(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ：３０８．０[Ｍ-５６+１]⁺。

【0089】

工程１７：化合物１-１８の調製

【0090】

化合物１-１７(１５５．１ｇ，４２６．７２ｍｍｏｌ)を無水ジクロロメタン(２．０Ｌ)に加え、ＤＭＡＰ(２６．１ｇ，２１３．３６ｍｍｏｌ)、セバシン酸(４３．２ｇ，２１３．３６ｍｍｏｌ)とＥＤＣＩ(１０６．３ｇ，５５４．７３ｍｍｏｌ)を順に加え、３０℃で反応液を引き続き１６時間撹拌した。反応液を２Ｌの水に入れて、分液し、水相を８５０ｍＬジクロロメタンで２回抽出した。合併後の有機相を１．５Ｌの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶剤を減圧除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１-３：１(ｖ：ｖ))で分離、精製し、化合物１-１８を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３)：δ６．７６(ｓ，２Ｈ)，６．７１-６．６９(ｍ，２Ｈ)，４．９６-４．９３(ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ)，４．１３-４．０９(ｍ，２Ｈ)，２．９６-２．８５(ｍ，４Ｈ)，２．５８-２．５４(ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ)，２．４２(ｂｒｓ，２Ｈ)，１．７９-１．５１(ｍ，３１Ｈ)，１．４９-１．２８(ｍ，２１Ｈ)，０．９６-０．９０(ｍ，４Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ：８９３．６[Ｍ+１]⁺。

【0091】

工程１８：化合物１の調製

【0092】

化合物１-１８(１２０．０ｇ，１３４．３９ｍｍｏｌ)を酢酸エチル(４１０ｍＬ)に溶解し、一括で４Ｍの塩化水素の酢酸エチル溶液(５００ｍＬ)を加え、ガスが発生しなくなるまで、室温で反応液を引き続き２時間撹拌した。窒素ガスの雰囲気でろ過し、ろ過ケーキを３００ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥し、化合物１の塩酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ)：δ６．８３(ｓ，２Ｈ)，６．７３-６．７１(ｍ，２Ｈ)，４．０３-４．００(ｍ，２Ｈ)，２．９３-２．８９(ｍ，４Ｈ)，２．５２-２．４９(ｍ，６Ｈ)，１．９０-１．８６(ｍ，４Ｈ)，１．６９-１．６３(ｍ，８Ｈ)，１．５２-１．４９(ｍ，６Ｈ)，１．４１(ｓ，６Ｈ)，１．４０-１．３３(ｍ，８Ｈ)，１．１８-１．１２(ｍ，２Ｈ)，０．７９-０．７２(ｍ，４Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ：６９３．５[Ｍ+１]⁺。
化合物１-１１と化合物１-１５のキラル分析方法は下記の表４のように示される：

【0093】

【表4】

【0094】

化合物１-１６のキラル分析方法は下記の表５のように示される：

【0095】

【表5】

【0096】

実施例２：式(ＩＩ)で表される化合物の非晶質の試料の調製
適量の原料化合物１を取り、瑪瑙乳鉢に加えて６０分間研磨することにより得られる。
ＸＲＰＤの検出結果を図１に示し、ＭＤＳＣ及びＴＧＡの検出結果を図２及び図３に示す。

【0097】

実施例３：式(Ｉ)で表される化合物の結晶形の試料の調製

【0098】

２００ｍｇの原料化合物１を取り、２．０ｍＬのアセトニトリル-水混合溶剤(９０：１０，ｖ：ｖ)を加えた。３７℃の条件で２日磁気撹拌し、遠心後に残存した固体試料を真空乾燥オーブンに置き、(３５℃)３日乾燥した。
ＸＲＰＤの検出結果を図４及び表１に示し、ＤＳＣ及びＴＧＡの検出結果を図５及び図６に示す。

【0099】

特性に関する実施例

【0100】

実施例１：固体安定性試験

【0101】

１．式(Ｉ)で表される化合物の結晶形の固体安定性試験

【0102】

《原薬と製剤の安定性実験の指導原則》(中国薬典２０１５版四部通則９００１)に基づいて、化合物を高温(６０℃、開放)、高湿(ＲＴ/９２．５％ＲＨ、開放)、光照射(５０００ｌｘ、密閉)の条件で５日、１０日放置した場合の安定性を考察する。

【0103】

適量の式(Ｉ)で表される化合物の結晶形の試料を取り、ガラス製の試料ボトルの底部に置き、薄い層に広げた。高温及び高湿の条件で放置された試料に対してアルミホイル紙でボトル口部を封止するとともに、アルミホイル紙に小さい孔を穿設し、これにより試料が外気に十分に接触することを確保でき、光照射(５０００ｌｘ)の条件で放置された試料に対してボトルキャップで封止するとともに、シーリングフィルムでさらに封止し、室温で密閉して放置し、５日目、及び１０日目に試料を取り出し、ＸＲＰＤ検出を行った。検出結果を０日目の初期検出結果と比較し、その結果、試料の結晶形はいずれも変化しなかった。試験結果を下記の表６に示す。

【0104】

【表6】

【0105】

結果によると、この化合物の結晶形は高温、高湿と光照射の条件でいずれも安定し、変化しなかった。

【0106】

２．式(ＩＩ)で表される化合物の非晶質の試料の固体安定性試験

【0107】

非晶質の試料の高温・高湿(４０℃/相対湿度７５．０％、密閉)・加速条件での安定性。
約１．４ｇの試料を秤量して２層のＬＤＰＥ袋に詰め、各層のＬＤＰＥ袋をそれぞれ封止し、その後ＬＤＰＥ袋と薬用乾燥剤をアルミ箔袋に入れてヒートシーリングし、高温・高湿条件で置き、３０日目に試料を取り出して検出を行い、検出結果を０日目の初期検出結果と比較した。試験結果を下記の表７に示す。

【0108】

【表7】

【0109】

結果によると、この化合物の非晶質の固体は高温・高湿・密閉の条件で相対的に安定し、総不純物量に明らかな増加はなかった。

【0110】

３．式(ＩＩ)で表される化合物の非晶質の試料の溶解度実験

【0111】

非晶質の試料のｐＨ１．０/２．０(塩酸溶液)、ｐＨ３．８/４．５/５．５(酢酸塩緩衝液)、ｐＨ６．０/６．８/７．４(リン酸塩緩衝液)及び水における平衡溶解度を検出する。(中国薬典《通常の経口固体製剤の溶出度試験の技術指導原則》に基づいて調製)。

【0112】

９つの８ｍＬガラスボトルを取り、それぞれに５ｍＬの異なる媒体(ｐＨ１．０、ｐＨ２．０、ｐＨ３．８、ｐＨ４．５、ｐＨ５．５、ｐＨ６．０、ｐＨ６．８、ｐＨ７．４緩衝液、純水)を加え、適量の非晶質の試料をそれぞれ加え、懸濁液とした。マグネチックスターラーを前記試料に入れて、磁気攪拌装置に置いて撹拌する(温度：３７℃)。

【0113】

２４時間後、取り出した試料を遠心し、ＨＰＬＣにより上層の試料の上澄み液の濃度とｐＨ値を測定する(結果を表８に示す)。

【0114】

【表8】

【0115】

結果によると、化合物の非晶質の固体は塩酸溶液、酢酸塩緩衝液及び水に溶解しやすく、リン酸塩緩衝液には微溶又は不溶である。

【0116】

４．式(ＩＩ)で表される化合物の非晶質の試料の吸湿性試験

【0117】

非晶質の試料の吸湿性を検出する。(中国薬典２０１５年版四部通則の方法に基づいて化合物に対して吸湿性測定を行う)。

【0118】

３つの乾燥の栓付きガラス計量ボトルを取り、重量を量り、ｍ１１、ｍ１２、ｍ１３と記るす。適量の原薬試料を取り、重量が量られた計量ボトル(試料の厚さが約１ｍｍ)に敷き、その後重量を精密に量り、ｍ２１、ｍ２２、ｍ２３と記する。計量ボトルを開放して放置し、且つボトルキャップとともに下部に塩化アンモニウム飽和溶液がある乾燥器に置き、乾燥器のキャップを閉め、その後乾燥器を２５℃の恒温オーブンに置き、２４時間放置した。２４時間放置した後、計量ボトルのキャップを閉め、その後取り出して重量を精密に量り、ｍ３１、ｍ３２、ｍ３３と記るす。吸湿性による重量増加を計算し、計算式は下記の通りである：重量増加百分率＝１００％×(ｍ_３-ｍ_２)/(ｍ_２-ｍ_１)。(吸湿性結果を表９に示す)。

【0119】

【表9】

【0120】

実験の結論：吸湿性テストの結果によると、非晶質の試料の吸湿による重量増加は平均で５．２４％であり、１５％未満だが２％より大きく、この化合物は吸湿性を有する。

【0121】

薬物代謝実験

【0122】

実験目的：
ラット体内で薬物代謝実験を行うことによって、体内における化合物のＣｍａｘ、ｔ１/２、ＡＵＣ、ＭＲＴ及びＢ/Ｐ ｒａｔｉｏなどの数値を指標として、ラット体内の化合物の代謝状況を評価する。

【0123】

１．ラットの筋肉に親化合物Ａ及びそのプロドラッグＢ(具体的な構造は式Ａと式Ｂのように示される)を注射する薬物代謝動態学研究

【0124】

テスト用の化合物と適量のゴマ油を混合し、ボルテックスするとともに超音波処理を行い、２５μｍｏｌ/ｍＬの均一の懸濁液を得た。６歳から９歳までのＳＤラット(Ｓｈａｎｇｈａｉ ＳＬＡＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．,Ｌｔｄ)を選定し、その筋肉にテスト用の化合物の懸濁液を２０μｍｏｌ/ｋｇ又は４０μｍｏｌ/ｋｇ注射する。一定時間の全血を集め、沈殿剤(アセトニトリル、メタノール及び分析用の内部標準物質)を加えて遠心する。上澄み液に対してＬＣ-ＭＳ/ＭＳ方法により薬物濃度を分析 (テスト用の薬物がプロドラッグである場合、プロドラッグと加水分解後の親薬物の濃度を同時に分析)するとともに、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア(米国Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社)により薬物代謝パラメーターを計算する。

【0125】

【化6】

【0126】

【表10】

【0127】

注釈：すべての化合物の投薬量はいずれも２０μｍｏｌ/ｋｇである。理論的には、２０μｍｏｌ毎のジカルボン酸エステルのプロドラッグは４０μｍｏｌの化合物２１の有効成分に加水分解することができる。

【0128】

ＮＤ＝確定できない(末端排出相を十分に定義できないため、パラメーターを確定できない)

【0129】

化合物Ａは化合物１-１６が塩になる前の遊離アルカリ

【0130】

化合物Ｂは式(ＩＩ)で表される化合物が塩になる前の遊離アルカリ

【0131】

筋肉注射による薬物代謝実験の結果によると、化合物Ａのジカルボン酸エステルのプロドラッグのゴマ油懸濁液は注射により筋肉に投薬された後、体内でゆっくり分解した後、素早く親薬物である化合物Ａに加水分解し、親薬物である化合物Ａのラット体内における滞留時間を著しく延長するとともに、Ｃ_ｍａｘを低下させることができ、これにより薬物の有効期間を延長する目的と安全性を向上する目的を達成する。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】