特許 6983945 自己免疫性疾患の処置

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6983945

(24)【登録日】2021年11月26日

(45)【発行日】2021年12月17日

(54)【発明の名称】自己免疫性疾患の処置

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/506 20060101AFI20211206BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20211206BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20211206BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20211206BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/506

   A61P25/00

   A61P37/02

   A61P43/00 105

【請求項の数】6

【外国語出願】

【全頁数】96

(21)【出願番号】特願2020-69843(P2020-69843)

(22)【出願日】2020年4月8日

(62)【分割の表示】特願2017-514396(P2017-514396)の分割

【原出願日】2015年5月22日

(65)【公開番号】特開2020-125309(P2020-125309A)

(43)【公開日】2020年8月20日

【審査請求日】2020年5月7日

(31)【優先権主張番号】62/002,724

(32)【優先日】2014年5月23日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】516349552

【氏名又は名称】ミングサイト ファーマシューティカルズ，インク．

(74)【代理人】

【識別番号】100082072

【弁理士】

【氏名又は名称】清原 義博

(72)【発明者】

【氏名】ニースマン，マイケル

(72)【発明者】

【氏名】ツァン，カイ

【審査官】 梅田 隆志

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５１８０６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１７−５１６８５３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１８−５３４３０９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Arthritis & Rheumatology，2013年04月，65(4):1022-1031.

【文献】 Proceedings of the Nathional Academy of Sciences，110(36):14735-14740.，2013年09月03日

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／５０６

Ａ６１Ｐ ２５／００

Ａ６１Ｐ ３７／０２

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

必要とする被験体において、狼瘡または脳炎から選択される自己免疫性疾患を処置する方法における使用のための、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物。

【請求項2】

狼瘡がエリテマトーデスである、請求項１に記載の使用のための組成物。

【請求項3】

脳炎が自己免疫性脳炎、急性散在性脳炎、急性脱髄脳炎、ＮＭＤＡ受容体関連脳炎、電位依存性カリウムチャネル−複合体抗体由来脳炎、橋本脳炎あるいはラスムッセン脳炎である、請求項１に記載の使用のための組成物。

【請求項4】

必要とする被験体において、エリテマトーデスを処置する方法における使用のための、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な賦形剤を含む組成物。

【請求項5】

必要とする被験体において、脳炎を処置する方法における使用のための、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な賦形剤を含む組成物。

【請求項6】

必要とする被験体において、狼瘡腎炎を処置する方法における使用のための、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な賦形剤を含む組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（相互参照）
本出願は、２０１４年５月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／００２，７２４号の利益を要求し、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

狼瘡および他の自己免疫介在性疾患の処置のための化合物および方法が医薬分野において必要とされている。

【発明の概要】

【0003】

狼瘡、ブドウ膜炎および脳炎を含む自己免疫性疾患の処置のための組成物と方法が本明細書中に提供される。自己免疫性疾患を処置するために有用な前記組成物は、ピロロ−ピラゾールＰＫＣ阻害剤を含む。

【0004】

１つの実施形態は、式５−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な賦形剤を有する化合物を含む組成物を被験体に投与する工程を含む、それを必要とする被験体のエリテマトーデスを処置する方法を提供する。

【0005】

１つの実施形態は、式５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な賦形剤を有する化合物を含む組成物を被験体に投与する工程を含む、それを必要とする被験体のブドウ膜炎を処置する方法を提供する。

【0006】

１つの実施形態は、式５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な賦形剤を有する化合物を含む組成物を被験体に投与する工程を含む、それを必要とする被験体の脳炎を処置する方法を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0007】

【図1】ＭＲＬ／ｌｐｒ狼瘡モデルの尿スコアの減少における化合物Ａの有効性を示す。

【図2】ＭＲＬ／ｌｐｒ狼瘡モデルのリンパ節症の減少における化合物Ａの有効性を示す。

【図3】ＭＲＬ／ｌｐｒ狼瘡モデル中の脾腫の減少における化合物Ａの有効性を示す。

【図4】増加した脾臓の重量の処置における化合物Ａの有効性を示す。

【図5】脳炎のラットモデルにおける化合物Ａの有効性を示す。

【図6】ラットブドウ膜炎モデルの化合物Ａの投与後における臨床スコアを示す。

【図7】ラットブドウ膜炎モデルにおける化合物Ａの組織学的スコアを示す。

【発明を実施するための形態】

【0008】

＜参照による組み込み＞
本明細書中において言及されたすべての出版物、特許、および特許出願は、本明細書で確認された特定の目的のために参照によって本明細書に組込まれる。

【0009】

＜特定の用語＞
別途定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、請求された主題が属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
前述の一般的な記載と以下の詳細な記載は典型的で説明的なものに過ぎず、任意の主題に限定されるものではないことが理解されよう。本出願では、単数の使用は、特別に別記しない限り、複数を含む。明細書および添付の請求項内で用いられる通り、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、その文脈が明確に他のことを定めていない限り、複数の指示対象を含む。本出願において、「または」の使用は特に明記しない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、限定的なものではない。

【0010】

本明細書で使用されるように、範囲及び量は、特定の値あるいは範囲の「約」として表現され得る。「約」は正確な量も含んでいる。従って、「約５μｇ」は「約５μｇ」および「５μｇ」をも意味する。一般に、用語「約」は、実験誤差内にあると予想される量を含んでいる。

【0011】

本明細書で使用されるように、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、限定しない意味でそれらは変更可能に使用される。本明細書で使用されるように、用語「Ｃ_１−Ｃ_８」あるいは「Ｃ_２−Ｃ_８」等は、夫々１−８個あるいは２−８個の炭素原子を有する部分を指す。

【0012】

用語「アルキル」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、直鎖または分枝鎖の部分を有する飽和している一価の炭化水素ラジカルを含む。典型的なアルキル部分は、１−８個の炭素原子、１−６個の炭素原子あるいは１−４個の炭素原子の範囲において炭素原子を有する。

【0013】

用語「アルケニル」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を有するアルキル部分を含み、アルケニル部分のＥおよびＺ異性体を含み、ここでアルキルは上に定義された通りである。

【0014】

用語「アルキニル」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を有するアルキル部分を含み、ここでアルキルは上に定義された通りである。

【0015】

用語「アルコキシル」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、Ｏ−アルキル基を含み、ここでアルキルは上に定義された通りである。

【0016】

用語「ヒドロキシル」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、−ＯＨを含む。

【0017】

用語「アミノ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、−ＮＨ_２ラジカルおよびＮ原子のいかなる置換も含むように意図される。

【0018】

用語「ハロゲン」および「ハロ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、塩素、フッ素、臭素あるいはヨウ素を表す。

【0019】

用語「トリフルオロメチル」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、ＣＦ_３基を表すように意図される。

【0020】

用語「ペルフルオロアルキル」は、本明細書で使用されるように、ＣＦ_３、ＣＦ_２−ＣＦ_３、Ｃ（ＣＦ_２）（ＣＦ_２）等のような炭素に付けられた水素がすべてフッ素に交替されたアルキル基を表すように意図される。

【0021】

用語「トリフルオロメトキシ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、ＯＣＦ_３基を表すように意図される。

【0022】

用語「シアノ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、−ＣＮ基を表すように意図される。

【0023】

用語「ＣＨ_２Ｃｌ_２」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、ジクロロメタンを表すように意図される。

【0024】

用語「Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル」あるいは「Ｃ_５−Ｃ_８シクロアルキル」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、夫々合計３−１２個の炭素原子、あるいは５−８環の炭素原子を含むことが本明細書で示された、非芳香族、飽和したまたは部分的に飽和した、単環式または縮合した、スピロまたは縮合していない二環式または三環式の炭化水素を指す。典型的なシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびアダマンチル等の３−１０個の炭素原子を有する環を含む。シクロアルキルの実例となる例は以下に由来するが、これに制限されない：

【0025】

【化1】

【0026】

用語「アリール」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、フェニルまたはナフチル等の１個の水素の除去による芳香族炭化水素に由来した有機ラジカルを含む。

【0027】

用語「３−１５員環ヘテロシクリル」「３−７員環ヘテロシクリル」「６−１０員環ヘテロシクリル」あるいは「４−１０員環ヘテロシクリル」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、Ｏ、ＳおよびＮから夫々選択される１−４個のヘテロ原子を含む芳香族および非芳香族ヘテロ環基を含み、ヘテロ環基は、その環に、夫々３−１５個、３−７個、６−１０個、あるいは４−１０個の原子を有し、但し、前記基の環は２個の隣接したＯあるいはＳ原子を含まない。非芳香族ヘテロ環基は、それらの環に３個の原子のみを有する基を含むが、芳香族ヘテロ環基はそれらの環に少なくとも５個の原子を有していなければならない。ヘテロ環式基は、ベンゾ縮合した環系を含む。３員環ヘテロ環基の一例はアジリジンであり、４員環ヘテロ環基の一例はアゼチジニル（アゼチジンに由来する）である。５員環ヘテロ環基の一例はチアゾリルであり、７員環の一例はアゼピニルであり、１０員環ヘテロ環基の一例はキノリニルである。非芳香族ヘテロ環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、およびキノリジニルである。ヘテロ環は単環式および多環式の芳香族環構造を含み、その環に５−１２個の原子を有するヘテロ環である「５−１２員環ヘテロアリール」を指す。「５−１２員環ヘテロアリール」の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。上に挙げられた基に由来するような、上述の群は、可能なものとして、Ｃが付加されたあるいはＮが付加されたものであり得る。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎが付加された）あるいはピロール−３−イル（Ｃが付加された）であり得る。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イル（Ｎが付加された）あるいはイミダゾール−３−イル（Ｃが付加された）であり得る。前述のヘテロ環基は、１つの環当たり、１−２個のオキソによって任意の環炭素、硫黄あるいは窒素原子上で随意に置換され得る。２つの環炭素原子がオキソの部分と置換されるヘテロ環基の一例は、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。４−１０員環ヘテロ環の他の実例となる例は、以下に由来するが、これに制限されない：

【0028】

【化1】

【0029】

用語「（１２−１５）−員環ヘテロシクリル」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、部分的に縮合しているあるいはスピロ環の配置にあり、少なくとも１個のＮと随意にさらにＯ、ＳおよびＮから選択される１−５個のヘテロ原子を含む芳香族および非芳香族ヘテロ環基を含み、ヘテロ環基は、その環に、夫々１２−１５個の原子を有し、但し、前記基の環は２個の隣接したＯあるいはＳ原子を含まない。ヘテロ環基は三環式縮合環とスピロ環を含む。１３−員環の三環式ヘテロ環基の一例は、３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾールであり、１５−員環のスピロ環式ヘテロ環基の一例は、３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロクロメンである。

【0030】

特記されていない限り、用語「オキソ」は＝Ｏを指す。

【0031】

「溶媒和物」は、化合物の生物学的効果を保持する、特定の化合物の薬学的に許容可能な溶媒和物形態を意味するように意図される。溶媒和物の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、酢酸エチル、酢酸あるいはエタノールアミンと組み合わせた発明の化合物を含む。

【0032】

語句「薬学的に許容可能な塩」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、式（Ａ）あるいは式（Ｂ）の化合物中に存在し得る、酸性または塩基性基の塩類を含む。本質的に塩基性である式（Ａ）または式（Ｂ）の化合物は、様々な無機および有機酸を備えた種々様々の塩類を形成することができる。式（Ａ）または式（Ｂ）のそのような塩基性化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、無毒な酸付加塩を形成する、つまり、酢酸塩、ベンゼンスルフォナート、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸、クエン酸塩、二塩化水素化物、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、コハク酸エチル、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸、ラウレート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、硫酸メチル、ムカート、ナプシラート、硝酸塩、オレアート、オキザラート、パモエート（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸、サリチラート、ステアラート、塩基性酢酸塩、琥珀酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、トリエチオドードおよび吉草酸塩等の薬理学的に許容可能なアニオンを含む塩を形成する。

【0033】

用語「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、そのような用語が適応される障害または疾患、あるいはそのような障害あるいは疾患の１つ以上の症状の進行を元に戻す、緩和する、阻害するあるいは予防することを意味する。
用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、「処置すること」が直接、上に定義されるような処置する行為を指す。

【0034】

語句「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、研究者、獣医、医師あるいは他のものによって求められている組織、系、動物あるいはヒトの生物学的または医療用反応を引き出す薬あるいは医薬品の量を指す。

【0035】

用語「置換された」は、特定の基または部分が１つ以上の置換基を有することを意味する。用語「非置換型」は、特定の基が置換基を有していないことを意味する。用語「随意に置換された」は、特定の基が非置換型か１つ以上の置換基によって置換されることを意味する。

【0036】

慣例に従って、本明細書のいくつかの構造式において、炭素原子とそれらの結合水素原子は明示的に表されず、例えば、

【0037】

【化1】

【0038】

は、メチル基に相当し、

【0039】

【化1】

【0040】

は、エチル基に相当し、

【0041】

【化1】

【0042】

は、シクロペンチル基に相当する等である。さらに、環原子に直接付加されていない結合を備えた任意の環状基（アリール、ヘテロ環、あるいはシクロアルキル）の描写は、例えば、

【0043】

【化1】

【0044】

は、付加の位置が環状基の任意の利用可能な環原子上にあり得ることを示す。

【0045】

式（Ａ）または式（Ｂ）のある化合物は不斉中心を有していることがあり、それゆえに、様々なエナンチオマ型で存在する。式（Ａ）または式（Ｂ）の化合物の光学異性体と立体異性体およびその混合物はすべて、発明の範囲内であると考えられる。式（Ａ）または式（Ｂ）の化合物に関して、発明は、ラセミ化合物、１つ以上のエナンチオマ型、１つ以上のジアステレオマ型あるいはその混合物の使用を含む。式（Ａ）または式（Ｂ）の化合物は、さらに互変異性体として存在することがある。本発明はそのような互変異性体とその混合物のすべての使用に関する。

【0046】

本発明の化合物に含まれるある官能基は、生物学的等価性の基、すなわち、親基に対して同様の空間的あるいは電子必要条件を有しているが、異なるまたは改善された物理化学的あるいは他の特性を示す基、に置換され得る。好適な例は、当業者に既知であり、Ｐａｔｉｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ， １９９６， ９６， ３１４７−３１７６およびそこに引用された文献に記載された部分を含むが、これに限定されない。

【0047】

発明の主題は、さらに、式（Ａ）あるいは式（Ｂ）で列挙されたものと同一である同位体標識化合物を含むが、事実のために、１つ以上の原子は、自然界で通常発見される原子質量または質量数とは異なる数の原子質量または質量数を有する原子と取り替えられるという事実がある。発明の化合物に組み入れることができる同位元素の例は、夫々^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌ等の水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素を含む。前述の同位元素および／または他の原子の他の同位元素を含む、本発明の化合物および薬学的に許容可能な塩、あるいは前記化合物の溶媒和物は、この発明の範囲内である。本発明のある同位体で標識された化合物は、例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃのような放射性同位体が組み入れられるものであり、薬剤および／または基質組織分配アッセイに役立つ。トリチウム、つまり^３Ｈ、および炭素−１４、つまり^１４Ｃの同位元素は、調製と検出感度のそれらの容易さのために特に好まれる。さらに、重水素、つまり^２Ｈのようなより重い同位元素の置換は、より大きな代謝安定性に起因するある治療上の利点を与え、これは例えば、インビボの半減期を増加させる、あるいは投与の必要量を減少させるため、いくつかの状況で好まれ得る。本発明の式（Ａ）または式（Ｂ）の同位体で標識された化合物は、非同位体で標識された試薬の代わりに容易に利用可能な同位体で標識された試薬を用い、下記の実施例におけるおよび／または模式図で開示された手順を行なうことにより一般に調製することができる。

【0048】

用語「ｍｍｏｌ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、ミリモルを意味するように意図される。用語「ｅｑｕｉｖ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、等価を意味するように意図される。用語「ｍＬ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、ミリリットルを意味するように意図される。用語「Ｕ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、ユニットを意味するように意図される。用語「ｍｍ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、ミリメートルを意味するように意図される。用語「ｇ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、グラムを意味するように意図される。用語「ｋｇ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、キログラムを意味するように意図される。用語「ｈ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、時間を意味するように意図される。用語「ｍｉｎ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、分を意味するように意図される。用語「μＬ」特記されていない限り、本明細書で使用されるように、マイクロリットルを意味するように意図される。用語「μＭ」特記されていない限り、本明細書で使用されるように、マイクロモルを意味するように意図される。用語「μｍ」特記されていない限り、本明細書で使用されるように、マイクロメートルを意味するように意図される。用語「Ｍ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、モル濃度を意味するように意図される。用語「Ｎ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、標準を意味するように意図される。用語「ｎｍ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、ナノメートルを意味するように意図される。用語「ｎＭ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、ナノモル濃度を意味するように意図される。用語「ａｍｕ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、原子質量単位を意味するように意図される。用語「℃」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、摂氏を意味するように意図される。用語「ｍ／ｚ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、質量電荷比を意味するように意図される。用語「ｗｔ／ｗｔ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、重量／重量を意味するように意図される。用語「ｖ／ｖ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、体積／体積を意味するように意図される。用語「ｍＬ／ｍｉｎ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、ミリリットル／分を意味するように意図される。用語「ＵＶ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、紫外線を意味するように意図される。用語「ＡＰＣＩ−ＭＳ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、大気圧化学イオン化質量分析法を意味するように意図される。用語「ＨＰＬＣ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、高性能液体クロマトグラフを意味するように意図される。特記されていない限り、クロマトグラフィーは約２０℃の温度で実施された。用語「ＬＣ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、液体クロマトグラフを意味するように意図される。用語「ＬＣＭＳ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、液体クロマトグラフィー質量分析法を意味するように意図される。用語「ＴＬＣ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、薄層クロマトグラフィーを意味するように意図される。用語「ＳＦＣ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、超臨界流体クロマトグラフィーを意味するように意図される。用語「ｓａｔ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、飽和を意味するように意図される。用語「ａｑ」は、本明細書で使用されるように、水性を意味するように意図される。用語「ＥＬＳＤ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、蒸発光散乱検出を意味するように意図される。用語「ＭＳ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、質量分析法を意味するように意図される。用語「ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、高分解能質量分析法（エレクトロスプレイイオン化）を意味するように意図される。用語「Ａｎａｌ．」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、分析を意味するように意図される。用語「Ｃａｌｃｄ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、計算を意味するように意図される。用語「Ｎ／Ａ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、試験されていないことを意味するように意図される。用語「ＲＴ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、室温を意味するように意図される。用語「Ｍｔｈ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、方法を意味するように意図される。用語「Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡにあるＷｏｒｌｄ ＭｉｎｅＲａｌｓから市販されている白色固形物珪藻土フィルタ剤（ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ ｄｉａｔｏｍｉｔｅ ｆｉｌｔｅＲａｇｅｎｔ）を意味するように意図される。用語「Ｅｇ．」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、例を意味するように意図される。

【0049】

（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｔまたは（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｖのような用語が使用され、例えば、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１０およびＲ^１１は１以上のｔあるいはｖの各繰り返しに応じて変し得る。例えば、ｔまたはｖが２である場合、用語−（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｖあるいは−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｔは、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、あるいはＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）−、あるいはＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^１０およびＲ^１１の定義の範囲内にある同様の部分の任意の数と等しい。

【0050】

用語「Ｋｉ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、酵素阻害定数の平値を意味するように意図される。用語「Ｋｉ ａｐｐ」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、見かけのＫｉを意味するように意図される。用語「ＩＣ_５０」は、特記されていない限り、本明細書で使用されるように、少なくとも５０％の酵素阻害に必要な濃度を意味するように意図される。

【0051】

発明の他の態様、利益および特徴は下記の詳細な記載から明らかになるだろう。

【0052】

＜プロテインキナーゼＣ＞
プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）として知られているキナーゼのスーパーファミリーは、活性があり、多くの細胞シグナル経路のレギュレーターとして働く重要なキナーゼである（Ｎｅｗｔｏｎ，２００１， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １０１，２３５３−２３６４）。ＰＫＣの特定のアイソフォームは、高血糖症に対する反応（例えば、ＰＫＣβ（ベータ）Ｄａｓ Ｅｖｃｉｍｅｎ ａｎｄ Ｋｉｎｇ， ２００７， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ，．５５（６）：ｐ４９８−５１０）およびＴとＢ細胞の生存と機能（例えば、ＰＫＣθ（シータ）： Ｓｕｎ， Ｚ． ２０１２， Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３， ２２５；ＰＫＣβ：Ｌｅｉｔｇｅｓ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， １９９６， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７３， ７８８−７９１； ＰＫＣα （アルファ）： Ｇｒｕｂｅｒ， Ｔ． ｅｔ ａｌ．， ２００９， Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ４６， ２０７１−２０７９））に関係する。

【0053】

Ｔリンパ球とＢリンパ球（Ｔ細胞とＢ細胞）の両方はしばしば同時に自己免疫性疾患の寄与することが示されている（Ｗａｈｒｅｎ−Ｈｅｒｌｅｎｉｕｓ ａｎｄ Ｄｏｎｅｒ Ｔ． ２０１３， Ｌａｎｃｅｔ． ３８２：８１９−３１）。最近の科学報告書は、ＰＫＣの特定のアイソフォームがＴとＢ細胞の正常機能、および自己免疫性疾患へのそれらの寄与において重要であることを明らかにした。

【0054】

３つのアイソフォーム、ＰＫＣθ、ＰＫＣαおよびＰＫＣβは、リンパ球の機能にとってとても重要に見える。ＰＫＣθはＴ細胞機能に重要である（Ｓｕｎ，２０１２， Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３， ２２５）。具体的には、ＰＫＣθは、Ｔ細胞レセプター複合体の下流にあり、Ｔ細胞の生存、機能および自己免疫性の刺激に重要な役割を果たす。自己免疫性疾患のマウスモデルは、Ｔ細胞依存の自己免疫におけるＰＫＣθの機能を例証するために用いられた（Ｍａｒｓｌａｎｄ， Ｂ．Ｊ． ａｎｄ Ｋｏｐｆ， Ｍ．， ２００８， ＴＲｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２９（４） １７９−８５）。ＰＫＣαは、Ｔ細胞の活性化において非重複の役割を果たす（Ｇｒｕｂｅｒ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ， ２００９， Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ４６， ２０７１−２０７９； Ｐｆｅｉｆｈｏｆｅｒ，Ｃ．， ｅｔ ａｌ， ２００６， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７６， ６００４−６０１１； ｖｏｎ Ｅｓｓｅｎ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ， ２００６， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７６， ７５０２−７５）。また、ＰＫＣβは、Ｂ細胞の生存、機能、および自己免疫で見られる機能不全において重要な役割を果たす（Ｌｅｉｔｇｅｓ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ， １９９６， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７３， ７８８−７９１； Ｓａｉｊｏ， Ｋ．， ｅｔ ａｌ， ２００２， Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １９５， １６４７−１６５２； Ｓｕ， Ｔ．Ｔ．， ｅｔ ａｌ．， ２００２， Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３， ７８０−７８６）。最後に、ＰＫＣδ（デルタ）の阻害が、Ｂ細胞の自己免疫性疾患を引き起こす可能性を有するように思われることがマウスにおいて示された。ＰＫＣδノックアウトマウス（ＰＫＣδ−／−）は、自己抗体を含む抗体産生を増加させ、実際に自己免疫性の表現型を示す（ＭｅｃｋｌｅｎｂＲａｕｋｅｒ， Ｉ．， ｅｔ ａｌ， ２００２， Ｎａｔｕｒｅ ４１６， ８６０−８６５； Ｍｉｙａｍｏｔｏ， Ａ．， ｅｔ ａｌ．， ２００２， Ｎａｔｕｒｅ ４１６， ８６５−８６９）。

【0055】

＜ピロロ−ピラゾールＰＫＣ阻害剤＞
本明細書で使用されるピロロ−ピラゾールＰＫＣ阻害剤は、以前にＷＯ２００８／０９６２６０およびＷＯ２００８／１２５９４５に記載されており、例えば、米国特許第８，１８３，２５５号、米国特許第８，８７７，７６１号、米国特許出願１４／５０６，４７０号、米国特許第８，１１４，８７１号、米国特許第８，９９９，９８１号の特許と特許出願に関連付けられ、その各々の全体は参照によって組込まれる。本明細書で使用されるように、用語化合物Ａ（あるいはｃｍｐｄ Ａ）は５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミンを指し、これはＷＯ２００８／０９６２６０に開示され、以下の化学構造を有する：

【0056】

【化1】

【0057】

（自己免疫性疾患）
＜狼瘡＞
狼瘡は、免疫系が宿主の組織と器官を攻撃する場合に生じる慢性の炎症性疾患である。狼瘡によって引き起こされた炎症は、関節、皮膚、腎臓、血球、脳、心臓および肺を含む様々な身体系に影響し得る。その兆候と症状が他の病気のものとしばしばよく似ているため、狼瘡は診断することが難しくなり得る。狼瘡の最も特有な兆候は、両方の頬を横切って広がる蝶の羽根に似ている顔面皮疹であり、多くに生じるが、狼瘡のすべての症例ではない。いくつかの個体は、狼瘡の発症への傾向を生まれつきもっており、それは感染、ある医薬品、あるいは日光などが引き金となって起こり得る。現在利用可能な処置は、症状を制御するのに役立つことができる。狼瘡であるほとんどの個体は、兆候と症状が増大し、その後、一時的に縮小するあるいはさらに完全に消失するフレアと呼ばれる症状の発現によって特徴づけられる軽度の疾患を有する。狼瘡の兆候と症状は、身体系がこの疾患によって影響を受けるか否かに依存する。最も一般的な兆候と症状は、疲労と熱、関節痛、こわばりと腫脹、頬と鼻の鼻梁に及ぶ顔の蝶形発疹、日光曝露で現われるあるいは悪化する皮膚病変、寒さやストレスの多い期間に曝された時に白あるいは青に変わる指と足指（レイノー現象）、息切れ、胸痛、眼乾燥、頭痛、錯乱および記憶喪失を含む。

【0058】

狼瘡の起点は、遺伝的特質と環境の原因の組み合わせに起因すると考えられている。狼瘡の遺伝性の素因を持った個体が、狼瘡を引き起こし得る環境要因と接触する場合に、この疾患に罹り得ることが見受けられる。いくつかの潜在的なトリガーは、太陽への曝露が狼瘡皮膚病変、あるいは影響され得る個体の内部応答をもたらし得るような日光と、感染を有することが狼瘡を発生させる、あるいは再発を引き起こし得るような感染の発症を含む。狼瘡は、あるタイプの抗卒中薬物、血圧薬物および抗生物質が引き金となって起こり得る。薬剤誘発性狼瘡の個体は、通常投薬を受けることをやめる場合に、症状が消えることがわかる。

【0059】

全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、自己反応性のＴ細胞とＢ細胞がこの疾患の病態生理学に重要に寄与する重篤な疾患である （Ｗａｈｒｅｎ−Ｈｅｒｌｅｎｉｕｓ ａｎｄ Ｄｏｎｅｒ，２０１３， Ｌａｎｃｅｔ． ３８２：８１９−３１； Ｍｕｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ， ２０１３， Ｌａｎｃｅｔ． ３１；３８２：８０９−） Ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｏｆ ｔｈｅ ＰＫＣβｇｅｎｅ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＳＬＥ ｉｎ ｍｉｃｅ （Ｏｌｅｋｓｙｎ Ｄ， ｅｔ ａｌ．， ２０１３， Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ６５：１０２２−３１）。この研究は、自己免疫性疾患のためのＰＫＣα、β、およびθの選択的阻害剤の開発を支援する。

【0060】

＜ブドウ膜炎＞
ブドウ膜炎とは、腫脹を生産し目の組織を破壊する炎症性疾患の群を記載する一般的用語である。この疾患がブドウ膜と呼ばれる目の一部にしばしば影響を与えるため、用語「ブドウ膜炎」が使用されている。しかしながら、ブドウ膜炎はブドウ膜に限定されない。これらの疾患はさらに水晶体、網膜、視神経、および硝子体に影響を与え、視力低下または失明を生じる。ブドウ膜炎の一般的な症状は、視力減退、疼痛、光感受性、および浮遊物の増加を含む。

【0061】

ブドウ膜は、目の血管の多くを含む目の中心層である。これは炎症細胞が目を入ることができる１つの方法である。強膜、目の白い外膜、および網膜と呼ばれる目の中間層の間に位置して、ブドウ膜は虹彩、毛様体および脈絡膜からなる。ブドウ膜炎は、水晶体、網膜、視神経および硝子体に関する問題を主として引き起こすことにより、視覚を破壊する。目のどこに生じるかによって分類された特定のタイプのブドウ膜炎は、前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎および全ブドウ膜炎を含む。

【0062】

ブドウ膜炎は、目の内部の炎症反応によって主として引き起こされる。ブドウ膜炎をもたらす典型的な炎症反応は、身体自身の免疫系からの攻撃、目の中あるいは他の身体各部の中で生じる感染あるいは腫瘍、目の挫傷、および目に浸透し得る毒素を含む。

【0063】

ブドウ膜炎の診断は十分な診察および患者の全ての病歴の記録を含み得る。検体検査は感染または自己免疫障害を除外するために行われることがある。中枢神経系評価は、周辺部ぶどう膜炎と呼ばれる中間部ブドウ膜炎のサブグループの患者に、周辺部ぶどう膜炎にしばしば関係している多発性硬化症であるかどうかを判断するために、しばしば実施される。使用される典型的な目の診断は、患者の視覚が減少したかどうかを測定する試視力表または視力検査、瞳孔が目薬で拡大され、それから、光が、目の内部の奥を非侵襲的に検査するために検眼鏡と呼ばれる機器を通して確認される眼底検査、目の圧力の測定、および目の大部分を非侵襲的に検査するスリットランプ試験を含む。

【0064】

ブドウ膜炎の処置は、主として、炎症を除去し、疼痛を緩和し、さらなる組織損傷を防ぎ、いかなる視力喪失も回復しようとする。処置は、患者の示すブドウ膜炎のタイプに依存する。目のまわりの、あるいは目の内部へのコルチコステロイド目薬と注射剤を使用するようないくつかは、もっぱら目を標的とし得るが、疾患が両目、特に両目の後ろに生じている場合、口腔に投与される免疫抑制薬等の他の処置が使用されてもよい。

【0065】

また、ステロイドの抗炎症の薬剤は、目薬として投与される、錠剤として呑み込まれる、目のまわりあるいは目の中に注入される、血液の静脈内に注入される、あるいは目の内部で外科的に注入されるカプセルを介して目へ放出されるようにしばしば処方される。通常、ステロイドの長期使用から発生する望まれない副作用を回避するために、患者が３か月以上の経口ステロイドの中程度または高用量を必要とするように見受けられる場合に、他の薬剤が開始される。

【0066】

一般に使用される他の免疫抑制薬は、メトトレキサート、ミコフェノール酸、アザチオプリンおよびシクロスポリン等の薬剤を含む。いくつかの症例において、アダリムマブ、インフリキシマブ、ダクリズマブ、アバタセプトおよびリツキシマブ等の生物学的反応修飾物質（ＢＲＭ）あるいは生物製剤が使用される。これらの医薬品は、免疫系の特定の要素を標的としている。これらの医薬品のうちのいくつかは、癌を有する危険を増加させることがある。

【0067】

処置は、さらに、患者が苦しんでいる特定のタイプのブドウ膜炎に依存し得る。前部ブドウ膜炎は、例えば、虹彩と毛様体の筋痙縮を防ぐために瞳孔を拡大する目薬を投与する、あるいは、炎症を弱めるためにプレドニゾン等のステロイドを含む目薬を投与することによって処置される。中間物、後部、および全ブドウ膜炎は、しばしば目のまわりの注射、口から与えられた薬剤、あるいはいくつかの例において、目の内部で外科的に注入される徐放性カプセルで処置される。

【0068】

＜脳炎＞
免疫系の主な役割は、感染を認識し戦うことである。しかし、機能不全により、免疫系のいくつかの構成要素は代わりに、天然タンパク質に反応することがあり、自己免疫性疾患を引き起こす。この反応が脳のタンパク質に対する場合、それは自己免疫性脳炎（ＡＥ）と呼ばれ、免疫系が脳を攻撃する深刻な状態であり、機能を低下させる。自己免疫性脳炎は、重要であり、脳炎症候群の潜在的に可逆的で無感染の原因であるとますます認識されている。様々な自己免疫性脳炎が、抗ＬＧＩ１脳炎（以前は抗電位依存性カリウムチャネル「抗ＶＧＫＣ」抗体脳炎と称されていた）と抗Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（抗ＮＭＤＡＲ）脳炎を含めて記載されている。

【0069】

ＮＭＤＡ受容体抗体脳炎は、精神学的特徴、錯乱、記憶喪失および発作に後続する運動障害、意識消失および血圧、心拍数並びに温度の変動を引き起こす自己免疫性疾患である。この疾患は、免疫系を弱める様々な療法およびもし発見された場合の内在する腫瘍の摘出によく応答し得るが、改善は多くの場合遅い。ＮＭＤＡ受容体抗体に関連する脳炎の患者で見られた症状と徴候は特有で、この疾患を診断するためにＮＭＤＡ受容体抗体検査を要求することを多くの臨床医に促すことができる。この疾患は主として、１８歳未満の症例が約３０％であり、若い人々に影響を与える。女性は、多くの場合男性よりも影響を受ける。一旦患者がＮＭＤＡ受容体抗体脳炎と診断されると、内在する腫瘍が通常発見される。腫瘍が発見される男性はほとんどいないが、最近の報告は女性の２０−５７％が内在する腫瘍を有し得ることを示唆している。女性で見つかった最も一般的な腫瘍は卵巣性奇形腫と考えられる。これは非癌性の腫瘍であるが、それはＮＭＤＡ受容体抗体の産生を刺激すると考えられている。存在する場合、処置は免疫療法と腫瘍の摘出からなる。免疫療法は、免疫系を弱めるために薬剤を使用する。これらはステロイド、免疫グロブリンおよび血漿交換療法を含む。加えて、何人かの患者は、シクロホスファミドとリツキシマブ等の免疫系を弱める他の医薬品で処置される。

【0070】

抗体が脳の電位依存性カリウムチャネル複合体を標的とする場合、それらは「電位依存性カリウムチャネル複合体抗体関連辺縁系脳炎」（ＶＧＫＣ−ＬＥ）を引き起こす。男性は、女性より２倍、抗ＬＧ１抗体脳炎にしばしば影響される。最初に、家族は、彼らの親類が忘れやすく、眠そうで、内向的になることに通常気づく。患者は、さらに気分障害、抑うつのような、あるいは奇妙な考えおよび行動を発症し得る。加えて、発作がしばしば生じる。これらは、患者が数秒以上生気を失う時、短い「欠神」の形態をとることがあり、これは「側頭葉てんかん」とも呼ばれ、あるいは観察者を非常に不安にさせる悪化した腕と脚の痙攣の形態をとることがあり、これはまた全身性けいれんとして知られている。最後に、患者は、てんかん（ｆａｃｉｏｂＲａｃｈｉａｌ ｓｅｉｚｕｒｅｓ）と呼ばれる顔と腕の短い痙攣を発症し得る。最後の症状は重要な特徴で、ＶＧＫＣ抗体を高く示唆する。

【0071】

ＶＧＫＣ抗体が実際にはカリウムチャネルを標的としないことが最近発見された。それらは、脳において密接にカリウムチャネルに関係しているＬＧＩ１と頻繁ではないがＣＡＳＰＲ２と呼ばれるタンパク質を標的とする。したがって、現在、様々な報告書、診断検査および医者は、用語ＶＧＫＣ、ＶＧＫＣ複合体、ＬＧＩ１および／またはＣＡＳＰＲ２抗体を使用する。実際、これらの抗体間の違いは通常ほとんどないが、これは、今後我々がこの疾患を診断する方法を変更し得る活発な研究の下にある分野である。ＶＧＫＣ−ＬＥは免疫抑制を使用して、炎症を引き起こしている免疫反応を弱めることにより処置することができるが、薬剤の単一のセットで、他のものより優れていると証明されているものはなく、新規のまたは最適な処置についての研究は進行中である。しかしながら、ほとんどの臨床医は、ステロイドの経口あるいは静脈内の投与を備えた免疫抑制、免疫グロブリン静注、および／または血漿交換療法の使用を選択する。

【0072】

自己免疫性の脳炎も感染が引き金となって引き起こされ得、その場合には、用語「感染後脳炎」が使用される。急性散在性脳脊髄膜炎（ＡＤＥＭ）は感染後脳炎である。この疾患は、通常、小児期、または免疫処置における発疹を引き起こすもの等、軽症のウイルス感染の後に続く。典型的に、脳炎の感染と発症の引き金となる間の２−３週に対して数日の遅れがある。ＡＤＥＭは、脳炎のすべての既知の事例の約１０％を占める。ＡＤＥＭは通常、子どもに影響を与え、小児期発疹、発疹、他のウイルス感染あるいは免疫処置の後に始まる。症状が出現する前の２−３週に対して数日の潜伏期が通常存在する。この疾患はよく理解されておらず、以前はこの疾患を記載するために様々な用語が用いられ、これらの用語は、ウイルス感染後、感染後、あるいは傍感染性を含む。この疾患は通常、熱、頭痛、頚部硬直、嘔吐および食欲不振等のあまり特有でない症状から始まる。患者が混乱し、時々意識不明のようになることがある意識の抑うつは急速にこれらに続く。発見され得る神経学的な特徴は、視覚的な劣化、腕と脚のぎこちなさ、半身麻痺、および発作を含む。これらの症状の持続時間は変化する。いくつかの症状は、数週から１ヶ月続き、その一方で他の致命的な症状は、複数日をこえる急速な進行性の経過を有する。

【0073】

ＡＤＥＭの患者の脳から、原因となる組織を分離することができないという一般的な意見の一致がある。以前の感染または免疫処置との疾患の関連は、免疫学的なプロセスを示唆する。抗脳抗体、および特定の脳抗原への細胞性免疫反応の測定に関する詳細な基礎研究は、これらの患者が自分の脳の構成要素に対するアレルギー応答を発症しており、これが「自己免疫性」応答であることを示唆する。

【0074】

処置の理想的な形態は、一旦診断が下され、初期に与えられた時より多くの利益があれば、行われるべき免疫調節である。しかしながら、その診断は速やかに得るのが難しいことがある。高用量のステロイドは、しばしば優れた予後を備えた症状の迅速な解消に結びつく場合がある。

【0075】

（処置の方法）
＜狼瘡＞
１つの実施形態は、以下からなる群から選択される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与することを含む、それを必要とする被験体の狼瘡を処置する方法を提供する：
Ｎ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−Ｎ^２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ^２−シクロプロピル−Ｎ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ^２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ^２−イソプロピルピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−Ｎ^２−エチルピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン、
５−｛［（８Ｓ）−６，８−ジメチル−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ^４−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−Ｎ^２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ^４−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−Ｎ^２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ^２−エチル−５−フルオロ−Ｎ^４−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−メトキシプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−Ｎ^２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン、
４−［（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−カルボニトリル、
Ｎ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−メトキシプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
２−（（５Ｓ）−４−｛［３−［（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール、
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−（５−フルオロ−２−プロピルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−（５−フルオロ−２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−［５−フルオロ−２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−Ｎ−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−Ｎ−（４−メチルピリミジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［４−エチル（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−メトキシプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−メトキシプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
２−（（５Ｓ）−４−｛［３−［（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール、
２−（（５Ｓ）−４−｛［３−［（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール、
５−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−［５−フルオロ−２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、および
２−（（５Ｓ）−４−｛［３−｛［５−フルオロ−２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール。

【0076】

別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、化合物はＮ^４−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−Ｎ^２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、化合物はＮ^４−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−Ｎ^２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、化合物は５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、化合物は５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、化合物は５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、化合物は５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、化合物は５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−［２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、化合物はＮ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−Ｎ^２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、化合物はＮ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−Ｎ^２−エチルピリミジン−２，４−ジアミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、狼瘡はエリテマトーデスである。

【0077】

１つの実施形態は、式５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な賦形剤を有する化合物を含む組成物を被験体に投与すること含む、それを必要とする被験体のエリテマトーデスを処置する方法を提供する。

【0078】

１つの実施形態は、以下からなる群から選択される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与することを含む、それを必要とする被験体の狼瘡を処置する方法を提供する：
Ｎ^２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ^２−イソブチルピリミジン−２，４−ジアミン；
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−エチル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−エチル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−エチル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
２（Ｓ），５（Ｓ）−｛［ジメチル−４−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
［３−（５−フルオロ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５−イル］−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
Ｎ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−Ｎ^２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ^２−エチル−５−フルオロ−Ｎ^４−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ^４−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−Ｎ^２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（５−フルオロ−２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ^２−エチル−５−フルオロ−Ｎ^４−｛５−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−（２−エトキシピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
５−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
５−｛［（（３Ｓ））−３−エチル−４−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
５−｛［（（３Ｒ））−３−エチル−４−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
４−［（（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛［３−［（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−オル；
２−（（５Ｓ）−４−｛［３−［（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール；
２−（（５Ｓ）−４−｛［３−［（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール；
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−［５−フルオロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−［５−フルオロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−［５−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−［５−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
２（Ｓ），５（Ｓ）−｛［ジメチル−４−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−エトキシピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
［３−（２−エトキシ−５−フルオロ−ピリミジン−４イル−アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５−イル］−（Ｒ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−メタノン；
５−｛［（３Ｓ，８ａＳ）−３，８ａ−ジメチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
５−｛［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
５−｛［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−｛［（３Ｓ，８ａＳ）−３−イソプロピルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
４−［（（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛［３−［（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−オル；
２−（（５Ｓ）−４−｛［３−［（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール；
２−（（５Ｓ）−４−｛［３−［（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール；
Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−［５−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］−５−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−［５−フルオロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル］−５−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−（４−エトキシピリミジン−２−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−（４−エトキシピリミジン−２−イル）−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−メトキシプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；あるいは
２−（（５Ｓ）−４−｛［３−｛［５−フルオロ−２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール。

【0079】

別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、化合物はＮ−（４−エトキシピリミジン−２−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、化合物は５−｛［（３Ｓ，８ａＳ）−３，８ａ−ジメチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、化合物はＮ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、化合物はＮ−［５−フルオロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、化合物はＮ−（２−エトキシピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、化合物はＮ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、化合物はＮ^２−エチル−５−フルオロ−Ｎ^４−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、化合物は５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、化合物は５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−エチル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、化合物はＮ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、化合物は４−［（（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛［３−［（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−オル、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、化合物はＮ−［５−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、化合物は５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、化合物はＮ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、化合物はＮ^２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。

【0080】

１つの実施形態は、以下からなる群から選択される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与することを含む、それを必要とする被験体の狼瘡を処置する方法を提供する：
Ｎ−（５−｛［（８Ｓ）−６，８−ジメチル−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−ベンジル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−ベンジル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）３−メトキシベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−４，６−ジメチルピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−（シクロヘキシルメチル）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
３−シアノ−Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキサミド；
４，５−ジクロロ−Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）Ｈ−ピロロ［１，２−ｆ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１−プロピルピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）５−ニトロピコリンアミド；
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（＋／−）−トランス−１−アリル−２，５−ジメチルピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（＋／−）−トランス−１−エチル−２，５−ジメチルピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（＋／−）−トランス−１−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジメチルピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−イソプロピル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
２−ブロモ−Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ，８ａＳ）３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−１，２，５−トリメチルピペラジン−４−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（２Ｒ，５Ｓ）−１−エチル−２，５−ジメチルピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−プロピルピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（２Ｒ，５Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジメチルピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（２Ｒ，５Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジメチルピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（７Ｓ）−５，７−ジメチル−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−メトキシプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−（２（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）エチル）ピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド；
３−シクロプロピル−Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）キノキサリン−２−カルボキサミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−シクロプロピル−Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−４−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−エチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
２−（３，５−ジメチルイソキサゾル−４−イル）−Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）アセトアミド；
５−シアノ−Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；および
５−シアノ−Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド。

【0081】

１つの実施形態は、式（Ｉ）：

【0082】

【化1】

【0083】

を有する化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与することを含む、それを必要とする被験体の狼瘡を処置する方法を提供し、
式中：
ＸはＣまたはＮであり；
Ｒ^１は、アリールまたは

【0084】

【化1】

【0085】

であり、環Ａは、Ｚを含む５−６員環のヘテロ環であり、Ｚは、付加箇所に隣接しているＯ、ＳあるいはＮヘテロ原子であり、Ｒ^１は随意に０−３つのＲ^９基でさらに置換されており、Ｒ^９基の２つは付加されるアリールまたはヘテロ環に縮合されるＮまたはＳを含む５−６員環のヘテロ環ｌを形成するために随意に環化し得；
Ｒ^２はＨまたは随意にさらに０−３つのＲ^９基で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
ＸがＮである場合、Ｒ^３は環の任意の炭素に付加され得、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン化物あるいはペルフルオロアルキルからされ；
ＸがＣである場合、Ｒ^３はフルオロであり、Ｘに付加されており；
Ｒ^４とＲ^５は各々、Ｈ、Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−アリール、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル）、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ、あるいは−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ−（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂから独立して選択され、またはＲ^４およびＲ^５は３−５員環のスピロ−シクロアルキルを形成するためにともに環化し得；Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルあるいはヘテロアリールのいずれかは、独立して随意にさらに０−３つのＲ^９基によって置換され；
Ｒ^６は、Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−アリール、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル）、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ、あるいは−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ−（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂから選択され；あるいは、Ｒ^６は、それらが付加されたピペラジンまたはピペラジンに縮合した４−７員環ヘテロシクリル環を形成するために、Ｒ^４と共に環化し得；
および、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールのいずれかは、独立して０−３つのＲ^９基にさらに置換され得；
Ｒ^７とＲ^８はそれぞれ独立してＣ_１−Ｃ_２アルキルであり、あるいはＲ^７とＲ^８はシクロプロピルまたはシクロブチルを形成するためにともに環化し；
Ｒ^９はそれぞれ、Ｈ、Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−アリール、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル）、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ、あるいは−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂから独立して選択され；アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、アリールあるいは３−１５員環ヘテロシクリルのいずれかは、独立して随意にさらに−ハロゲン化物、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ＣＮあるいはオキソから選択される１−３つの基によって置換され；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃはそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルケニル）、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）_ｍ−アリール、あるいは−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）_ｍ−（３−８員環ヘテロシクリル）、および、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃのそれぞれは、独立して随意にさらにハロゲン化物、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノから選択される０−３つの基によって置換され；あるいは、同じ窒素に結合された時、Ｒ^ａとＲ^ｂは随意にａ−（３−８員環ヘテロシクリル）を形成し得、３−８員環ヘテロシクリルは、随意にさらにハロゲン化物、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシルあるいはＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノから選択される０−３つの基によって置換され；
Ｒ^ｄとＲ^ｅはそれぞれ独立して、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）−、−（Ｃ_２−Ｃ_５アルケニレン）−、あるいは−（Ｃ_２−Ｃ_５アルキニレン）−であり；
それぞれのｍは０または１であり、
およびＸ＝Ｎの場合、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５がすべてＨではない。

【0086】

別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、Ｒ^７とＲ^８は両方ともメチルである。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、ＸはＮである。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、Ｒ^１はピリジンまたはピペラジンである。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、Ｒ^１は５−員環ヘテロシクリルである。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、Ｒ^１は、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールあるいはイミダゾールからなる群から選択される。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、Ｒ^２またはＲ^４はメチルである。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、Ｒ^６は−（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）である。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、Ｒ^６は−（Ｒ^ｄ）_ｍテトラヒドロピランである。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、Ｒ^６はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチルである。別の実施形態は、狼瘡１を処置する方法を提供し、Ｒ^２は（Ｓ）配置の−ＣＨ_３である。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、Ｒ^６は−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａである。

【0087】

１つの実施形態は、以下からなる群から選択される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与することを含む、それを必要とする被験体の狼瘡を処置する方法を提供する：
Ｎ−（５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）メチル）ピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−２−エチル−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド；
１−シクロブチル−Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−２−エチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−モルホリン−４−イルピリジン−２−カルボキサミド；および
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド。

【0088】

１つの実施形態は、式（Ａ）：

【0089】

【化1】

【0090】

を有する化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与することを含む、それを必要とする被験体の狼瘡を処置する方法を提供し、
式中
ＸはＣ−Ｒ^１１あるいはＮであり、Ｒ^１１は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＣＦ_３、あるいはＣＮであり；
ＡとＢは独立してＣまたはＮであり；
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は各々、Ｈ、Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ、あるいは−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂから独立して選択され；Ｒ^２とＲ^３は、それらが付加されている６−員環のＮ含有ヘテロアリールに縮合した飽和している又は不飽和の３−７員環ヘテロシクリルを形成するために、ともに随意に環化し得；アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、フェニル、あるいは３−１５員環ヘテロシクリルのいずれかは、独立してさらに随意に０−３つのＲ^１２基によって置換され得；
Ｒ^４とＲ^５は各々、Ｈ、Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ、あるいは−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂから独立して選択され；アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、アリール、あるいは３−１５員環ヘテロシクリルのいずれかは、独立して随意にさらに、０−３つのＲ^１２基によって置換され、Ｒ^６とＲ^７は、各々独立して、Ｈ、Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ、あるいは−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ−（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂであり；
Ｒ^６とＲ^７はＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルを形成するために随意に環化し得、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、アリール、あるいは３−１５員環ヘテロシクリルのいずれかは、独立して随意にさらに０−３つのＲ^１２基によって置換され；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ、あるいは−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ−（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂであり；アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、フェニル、あるいは３−１５員環ヘテロシクリルのいずれかは、独立して随意にさらに、−Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシル、あるいはオキソから選択される１−３つの基によって置換され；
Ｒ^９とＲ^１０は各々独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルであり、あるいはシクロプロピルまたはシクロブチルを形成するためにともに環化され得；
Ｒ^１２は各々独立して、Ｈ、Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、
（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ、あるいは−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ−（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂであり；アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、フェニル、あるいは３−１５員環ヘテロシクリルのいずれかは、独立して随意にさらに、、−Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシル、あるいはオキソから選択される１−３つの基によって置換され；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃの各々は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルケニル）、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、あるいは（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−７員環ヘテロシクリル）から選択され、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃの各々は、独立して随意にさらに、ハロゲン化物、ヒドロキシル、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノから選択される１−３の基によって置換され；あるいは、同じ窒素に結合された時、Ｒ^ａとＲ^ｂはともに随意に３−７員環ヘテロシクリルを形成し得、それは、随意にハロゲン化物、ヒドロキシル、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシルあるいはＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノから選択される０−３の基によってさらに置換され得；
Ｒ^ｄとＲ^ｅの各々は、独立して（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）−、（Ｃ_２−Ｃ_５アルケニレン）−、あるいは（Ｃ_２−Ｃ_５アルキニレン）−であり；および
ｍの各々は独立して０または１であり；
ＸがＮである場合、Ｒ^６とＲ^７の両方がＨではなく、ＸがＣ−Ｒ^１１である場合、Ｒ^６とＲ^７は両方ともＨであり；
あるいはその薬学的に許容可能な塩である。

【0091】

別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、式（Ａ）の化合物において、Ｒ^９とＲ^１０は両方ともメチルである。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、式（Ａ）の化合物において、ＸはＮであり、Ｒ^６とＲ^７は各々独立して、ＨあるいはＣ_１−Ｃ_６アルキルであるが、両方共がＨではない。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、式（Ａ）の化合物において、ＡはＮであり、ＢはＣである。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、式（Ａ）の化合物において、ＡはＣであり、ＢはＮである。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、式（Ａ）の化合物において、Ｒ^６とＲ^７は両方ともメチルである。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、式（Ａ）の化合物において、Ｒ^６はＨであり、Ｒ^７はメチルである。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、式（Ａ）の化合物において、Ｒ^４はＲ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ、あるいは（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ−（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂであり；Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、アリール、３−１５員環ヘテロシクリルは、独立して随意にさらに、０−３つのＲ^１２基によって置換される。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、式（Ａ）の化合物において、Ｒ^４はメチルである。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、式（Ａ）の化合物において、Ｒ^１はＲ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ、あるいは−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ−（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂであり；Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、アリール、３−１５員環ヘテロシクリルは、独立して随意にさらに、０−３つのＲ^１２基によって置換される。

【0092】

別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、式（Ａ）の化合物において、Ｒ^１は（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、あるいは（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂである。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、式（Ａ）の化合物において、Ｒ^８はＲ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ、あるいは（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂである。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、式（Ａ）の化合物において、Ｒ^ｄとＲ^ｅは各々独立して−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）である。

【0093】

１つの実施形態は、式（Ｂ）：

【0094】

【化1】

【0095】

を有する化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与することを含む、それを必要とする被験体の狼瘡を処置する方法を提供し、
式中
ＸはＣ−Ｒ^１１あるいはＮであり、Ｒ^１１は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＣＦ_３あるいはＣＮであり；
ＡとＢは独立してＣまたはＮであり；
Ｒ^１は、Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ、あるいは−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂであり；アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、フェニルあるいは３−１５員環ヘテロシクリルのいずれかは、独立してさらに随意に０−３つのＲ^１２基によって置換され得；
Ｒ^２とＲ^３の各々は、Ｈ、Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ、あるいは−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂから独立して選択され；Ｒ^２とＲ^３は、それらが付加されている６員環のＮ含有ヘテロアリールに縮合した飽和しているまたは不飽和の３−７員環ヘテロシクリルを形成するためにともに随意に環化し得；アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、フェニルあるいは３−１５員環ヘテロシクリルのいずれかは、独立してさらに随意に０−３つのＲ^１２基によって置換され得；
Ｒ^４とＲ^５の各々は、Ｈ、Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、 （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、 （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ、あるいは−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂから独立して選択され；アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、アリール、あるいは３−１５員環ヘテロシクリルのいずれかは、独立して随意にさらに、０−３つのＲ^１２基によって置換され、
Ｒ^８は、Ｈ、Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２、 （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ、あるいは−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ−（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂであり；アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、フェニル、あるいは３−１５員環ヘテロシクリルのいずれかは、独立して随意にさらに、−Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシル、あるいはオキソから選択される１−３つの基によって置換され；
Ｒ^９とＲ^１０は各々独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルであり、あるいはシクロプロピルまたはシクロブチルを形成するためにともに環化し得；
Ｒ^１２は各々独立して、Ｈ、Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ、あるいは−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ−（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂであり；アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、フェニル、あるいは３−１５員環ヘテロシクリルのいずれかは、独立して随意にさらに、−Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシルあるいはオキソから選択される１−３つの基によって置換され；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃの各々は独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルケニル）、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニルあるいは（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−７員環ヘテロシクリル）から選択され、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃの各々は独立して随意にさらに、ハロゲン化物、ヒドロキシル、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノから選択される１−３つの基によって置換され；あるいは同じ窒素に結合された時、Ｒ^ａとＲ^ｂはともに随意に３−７員環ヘテロシクリルを形成し得、それは、随意にハロゲン化物、ヒドロキシル、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシルあるいはＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノから選択される０−３の基によってさらに置換され得；
Ｒ^ｄとＲ^ｅの各々は独立して、（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）−、（Ｃ_２−Ｃ_５アルケニレン）−、あるいは（Ｃ_２−Ｃ_５アルキニレン）−であり；および
ｍは各々独立して０または１であり、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。

【0096】

別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、式（Ｂ）の化合物において、ＡはＮであり、ＢはＣである。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、式（Ｂ）の化合物において、Ｒ^９とＲ^１０は両方ともメチルである。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、式（Ｂ）の化合物において、Ｒ^４は、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニルあるいはＣ_２−Ｃ_８アルキニルである。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、式（Ｂ）の化合物において、Ｒ^４はメチルである。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、式（Ｂ）の化合物において、Ｒ^１は、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルあるいは（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂである。別の実施形態は、狼瘡を処置する方法を提供し、式（Ｂ）の化合物において、Ｒ^ｄとＲ^ｅの各々は独立して、（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）−である。

【0097】

＜エリテマトーデス＞
式５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミンを有する化合物を被験体に投与する工程を含む、それを必要とする被験体の狼瘡（エリテマトーデス、ＬＥ）を処置する方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、狼瘡は、身体の免疫系が心臓、関節、皮膚、肺、血管、肝臓、腎臓および神経系を含む自身の組織と器官を攻撃する多系自己免疫性疾患である。いくつかの実施形態では、狼瘡は、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデスおよび薬剤誘発性エリテマトーデスに分類される。いくつかの実施形態では、皮膚ＬＥは、肥厚性ＬＥ、腫脹性ＬＥ、円盤状ＬＥ、亜急性ＬＥ、深在性ＬＥ、新生児ＬＥおよび急性皮膚ＬＥにさらに分類される。

【0098】

いくつかの実施形態では、狼瘡は全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である。いくつかの実施形態では、ＳＬＥは、Ｂリンパ球活性化の減少した閾値のような異常なＢ細胞行動、アポトーシスの細胞と免疫複合体の異常な除去、および自己抗原への自己抗体の産生によって特徴づけられる。いくつかの実施形態では、ＰＫＣβは、Ｂ細胞活性化およびＢ細胞介在性の体液性応答に関与する。例えばＰＫＣ−β−／−マウスは、Ｔ細胞依存または、Ｔ細胞非依存性抗原の抗原投与の後に抗体産生の欠損を有している（Ｌｅｉｔｇｅｓ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ， “Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃｂｅｔａ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ”Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７３： ７８８−７９１ （１９９６）参照）。さらに、マウスモデルにおいて、ＰＫＣβの欠陥は、マウスの免疫性欠如のＢ細胞表現型を引き起こし、優先的に自己反応性の形質細胞と自己抗体を抑制した（Ｏｌｅｋｓｙｎ Ｄ， ｅｔ ａｌ， “ＰＫＣβ ｉｓ ＲｅｑｕｉＲｅｄ ｆｏｒ ｌｕｐｕｓ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｉｎ Ｓｌｅ ｍｉｃｅ，“ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ． ６５：１０２２−３１（２０１３）参照）。いくつかの実施形態では、ＳＬＥは再発性または難治性のＳＬＥである。

【0099】

いくつかの実施形態では、ＳＬＥは複数の臨床症状に関係している。いくつかの実施形態では、複数の臨床症状は、頬部発疹（蝶型紅斑）；円盤状狼瘡；脱毛；口、鼻、尿路および膣の潰瘍；関節痛；骨関節結核；貧血；抗リン脂質抗体症候群；心膜炎；心筋炎；心内膜炎；アテローム性動脈硬化；胸膜炎；胸水；ループス肺臓炎、慢性びまん性間質性肺疾患；肺高血圧症、肺塞栓；肺出血；縮小肺症候群；タンパク尿；血尿；狼瘡腎炎；膜性糸球体腎炎；神経精神病学的症候群（頭痛、認知機能障害、気分障害、脳血管障害、発作、多発ニューロパチー、不安障害、精神病、頭蓋内圧亢進症候群）；急性錯乱状態；ギラン・バレー症候群；無菌性髄膜炎；自律神経障害；脱髄症候群；単ニューロパチー；運動障害；重症筋無力症；脊髄症；脳ニューロパチー；神経叢障害；あるいはその任意の組み合わせを含むが、これに限定されない。

【0100】

いくつかの実施形態で、式５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミンを有する化合物を被験体に投与する工程を含む、それを必要とする被験体のＳＬＥを処置する方法が本明細書に開示される。

【0101】

いくつかの実施形態で、式５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミンを有する化合物を被験体に投与する工程を含む、それを必要とする被験体の全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の進行を減少させる、あるいはＳＬＥの再発率を減少させる方法が本明細書に開示される。
ブドウ膜炎

【0102】

１つの実施形態は、以下からなる群から選択される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与する工程を含む、それを必要とする被験体のブドウ膜炎を処置する方法を提供する：
Ｎ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−Ｎ^２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ^２−シクロプロピル−Ｎ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ^２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ^２−イソプロピルピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−Ｎ^２−エチルピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン、
５−｛［（８Ｓ）−６，８−ジメチル−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ^４−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−Ｎ^２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ^４−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−Ｎ^２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ^２−エチル−５−フルオロ−Ｎ^４−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−メトキシプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−Ｎ^２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン、
４−［（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−カルボニトリル、
Ｎ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−メトキシプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
２−（（５Ｓ）−４−｛［３−［（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール、
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−（５−フルオロ−２−プロピルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−（５−フルオロ−２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−［５−フルオロ−２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−Ｎ−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−Ｎ−（４−メチルピリミジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［４−エチル（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−メトキシプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−メトキシプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
２−（（５Ｓ）−４−｛［３−［（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール、
２−（（５Ｓ）−４−｛［３−［（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール、
５−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−［５−フルオロ−２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、および
２−（（５Ｓ）−４−｛［３−｛［５−フルオロ−２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール。

【0103】

別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、化合物はＮ^４−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−Ｎ^２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、化合物はＮ^４−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−Ｎ^２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、化合物は５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、化合物は５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、化合物は５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、化合物は５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、化合物は５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−［２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、化合物はＮ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−Ｎ^２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、化合物はＮ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−Ｎ^２−エチルピリミジン−２，４−ジアミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、ブドウ膜炎は、前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎あるいは全ブドウ膜炎である。

【0104】

１つの実施形態は、式５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な賦形剤を有する化合物を含む組成物を被験体に投与する工程を含む、それを必要とする被験体のブドウ膜炎を処置する方法を提供する。

【0105】

１つの実施形態は、以下からなる群から選択される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与する工程を含む、それを必要とする被験体のブドウ膜炎を処置する方法を提供する：
Ｎ^２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ^２−イソブチルピリミジン−２，４−ジアミン；
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−エチル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−エチル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−エチル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
２（Ｓ），５（Ｓ）−｛［ジメチル−４−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
［３−（５−フルオロ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５−イル］−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
Ｎ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−Ｎ^２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ^２−エチル−５−フルオロ−Ｎ^４−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ^４−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−Ｎ^２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（５−フルオロ−２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ^２−エチル−５−フルオロ−Ｎ^４−｛５−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−（２−エトキシピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
５−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
５−｛［（（３Ｓ））−３−エチル−４−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
５−｛［（（３Ｒ））−３−エチル−４−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
４−［（（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛［３−［（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−オル；
２−（（５Ｓ）−４−｛［３−［（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール；
２−（（５Ｓ）−４−｛［３−［（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール；
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−［５−フルオロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−［５−フルオロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−［５−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−［５−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
２（Ｓ），５（Ｓ）−｛［ジメチル−４−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−エトキシピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
［３−（２−エトキシ−５−フルオロ−ピリミジン−４イル−アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５−イル］−（Ｒ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−メタノン；
５−｛［（３Ｓ，８ａＳ）−３，８ａ−ジメチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
５−｛［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
５−｛［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−｛［（３Ｓ，８ａＳ）−３−イソプロピルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
４−［（（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛［３−［（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−オル；
２−（（５Ｓ）−４−｛［３−［（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール；
２−（（５Ｓ）−４−｛［３−［（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール；
Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−［５−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］−５−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−［５−フルオロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル］−５−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−（４−エトキシピリミジン−２−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−（４−エトキシピリミジン−２−イル）−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−メトキシプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；あるいは
２−（（５Ｓ）−４−｛［３−｛［５−フルオロ−２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール。

【0106】

別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、化合物はＮ−（４−エトキシピリミジン−２−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、化合物は５−｛［（３Ｓ，８ａＳ）−３，８ａ−ジメチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、化合物はＮ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、化合物はＮ−［５−フルオロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、化合物はＮ−（２−エトキシピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、化合物はＮ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、化合物はＮ^２−エチル−５−フルオロ−Ｎ^４−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、化合物は５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、化合物は５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−エチル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、化合物はＮ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、化合物は４−［（（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛［３−［（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−オル、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、化合物はＮ−［５−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、化合物は５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、化合物はＮ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、化合物はＮ^２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。

【0107】

１つの実施形態は、以下からなる群から選択される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与する工程を含む、必要としている被験体におけるブドウ膜炎を治療する方法を提供する：
Ｎ−（５−｛［（８Ｓ）−６，８−ジメチル−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−ベンジル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−ベンジル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−メトキシベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−４，６−ジメチルピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（３Ｓ、８ａＳ）−３−（シクロヘキシルメチル）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
３−シアノ−Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキサミド；
４，５−ジクロロ−Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ、８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）Ｈ−ピロロ［１，２−ｆ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１−プロピルピペリジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−ニトロピコリンアミド；
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（＋／−）−トランス−１−アリール−２，５−ジメチルピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１、２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（＋／−）−トランス−１−エチル−２，５−ジメチルピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（＋／−）−トランス−１−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジメチルピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−イソプロピル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
２−ブロモ−Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ、８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−１，２，５−トリメチルピペラジン−４−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル） ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（２Ｒ，５Ｓ）−１−エチル−２，５−ジメチルピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−プロピルピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（２Ｒ，５Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジメチルピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（２Ｒ，５Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジメチルピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（７Ｓ）−５，７−ジメチル−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノン−８−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−メトキシプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−（２（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）エチル）ピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド；
３−シクロプロピル−Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−カルボキサミド；
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）キノキサリン−２−カルボキサミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−カルボキサミド；
３−シクロプロピル−Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−４−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−エチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
２−（３，５−ジメチルイソキサゾル−４−イル）−Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）アセトアミド；
５−シアノ−Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
及び５−シアノＮ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−ピリジン−２−カルボキサミド。

【0108】

１つの実施形態は、式（Ｉ）を有する化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与する工程を含む、必要としている被験体におけるブドウ膜炎を治療する方法を提供し、

【0109】

【化1】

【0110】

式中：ＸはＣまたはＮであり；
Ｒ^１はアリール又は、

【0111】

【化1】

【0112】

から選択され、環ＡはＺを含む５から６員環のヘテロシクリルであり、Ｚは結合点に隣接するＯ、Ｓ又はＮのヘテロ原子であり、Ｒ^１は０から３のＲ^９基で随意にさらに置換され、Ｒ^９基の２つが、結合したアリール又はヘテロシクリル環と縮合したＮ又はＳを含むアリール又はヘテロシクリル環を形成するために随意に環化され、
Ｒ^２は０〜３つのＲ^９基で随意にさらに置換されたＨ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、；
ＸがＮである場合、Ｒ^３は環の任意の炭素に結合し得、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン化物あるいはパーフルオロアルキルから選択され；
ＸがＣである場合、Ｒ^３はフルオロで、Ｘに結合し；
Ｒ^４とＲ^５は各々、Ｈ、Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−アリール、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６パーフルオロアルキル）（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ−（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂから独立して選択され、あるいはＲ^４及びＲ^５は３−から５−員環の巣ピロ−シクロアルキルを形成するためにともに環化され、ここで、任意の前記Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルあるいはヘテロアリールは、独立してさらに０〜３つのＲ^９基によって随意に置換され；
Ｒ^６は、Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−アリール、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６パーフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂあるいは−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ−（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂから選択され；あるいは、Ｒ^６は、それらが結合するピペラジンまたはピペラジンに縮合した４−から７−員環ヘテロシクリル環を形成するために、Ｒ^４とともに環化しても良く；及び、ここで任意の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、独立して０〜３つのＲ^９基でさらに置換されても良く；
Ｒ^７とＲ^８はそれぞれ独立してＣ_１−Ｃ_２アルキルであり、あるいは、Ｒ^７とＲ^８はシクロプロピルまたはシクロブチルを形成するためにともに環化し；
Ｒ^９はそれぞれ、Ｈ、Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−アリール、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６パーフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ，−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ−（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂから独立して選択され；及び、ここで任意の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、アリールあるいは３−１５員環ヘテロシクリルは、独立してさらに−ハロゲン化物、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ＣＮあるいはオキソから選択される１−３の基によって随意に置換され；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃはそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルケニル）、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）_ｍ−アリールあるいは−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）_ｍ−（３−８員環ヘテロシクリル）から独立して選択され、各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂとＲ^ｃは、独立してさらにハロゲン化物、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノから選択される０〜３つの基によって随意に置換され；あるいは、同じ窒素に結合する場合、Ｒ^ａとＲ^ｂは随意に−（３−８員環ヘテロシクリル）を形成しても良く、及び３−８員環ヘテロシクリルはハロゲン化物、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシルあるいはＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノから選択される０〜３つの基によって随意にさらに置換され；
Ｒ^ｄとＲ^ｅはそれぞれ独立して−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）−、−（Ｃ_２−Ｃ_５アルケニレン）−、あるいは−（Ｃ_２−Ｃ_５アルキニレン）−であり；
それぞれのｍは０または１であり、
及びＸ＝Ｎの場合、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５がすべてＨではないということを条件とする。

【0113】

別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、ここでＲ^７とＲ^８は両方ともメチルである。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、ここでＸはＮである。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、ここでＲ^１はピリジンまたはピペラジンである。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、ここでＲ^１は５−員環ヘテロシクリルである。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、ここでＲ^１は、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールあるいはイミダゾールからなる群から選択される。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し。ここでＲ^２またはＲ^４はメチルである。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し。ここでＲ^６は−（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）である。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、ここでＲ^６は−（Ｒ^ｄ）_ｍテトラヒドロピランである。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、ここでＲ^６はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチルである。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、ここでＲ^２は（Ｓ）配置中の−ＣＨ_３である。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、ここでＲ^６は−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａである。

【0114】

１つの実施形態は、以下からなる群から選択される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与する工程を含む、必要としている被験体におけるブドウ膜炎を治療する方法を提供し、
Ｎ−（５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）メチル）ピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−エチルイソキサゾル−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−２−エチル−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド；
１−シクロブチル−Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−２−エチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−モルホリン−４−イルピリジン−２−カルボキサミド；
及びＮ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド。

【0115】

１つの実施形態は、式（Ａ）を有する化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与する工程を含む、必要としている被験体におけるブドウ膜炎を治療する方法を提供し、

【0116】

【化1】

【0117】

式中、
ＸはＣ−Ｒ^１１あるいはＮであり、ここでＲ^１１は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＣＦ_３あるいはＣＮであり；
ＡとＢは独立してＣまたはＮであり；
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は各々、Ｈ、Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６パーフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂから独立して選択され；ここで、Ｒ^２とＲ^３はそれらが結合している６−員環Ｎ−含有ヘテロアリールに縮合した飽和又は不飽和の３−７員環ヘテロシクリルを形成するためにともに随意に環化しても良く；及び任意の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、フェニルあるいは３−１５員環ヘテロシクリルは、独立して随意に０−３のＲ^１２基によって置換されても良く；
Ｒ^４とＲ^５は各々、Ｈ、Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６パーフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂから独立して選択され；ここで、任意の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、アリールあるいは３−１５員環ヘテロシクリルは、独立して随意にさらに０−３のＲ^１２基で置換され、
Ｒ^６およびＲ^７は、各々独立して、Ｈ、Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ（Ｃ_１−Ｃ_６パーフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍＯ−（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ−（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂであり；ここで、Ｒ^６とＲ^７はＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルを形成するために随意に一体となって環化され、及びここで任意の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、アリールあるいは３−１５員環ヘテロシクリルは、独立して随意にさらに０−３のＲ^１２基によって置換され；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ（Ｃ_１−Ｃ_６パーフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ，（（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ−（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂであり、及び、ここで任意の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、フェニルあるいは３−１５員環ヘテロシクリルは、独立してさらに−Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３パーフルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシル、あるいはオキソから選択される１−３の基によって随意に置換され；
Ｒ^９とＲ^１０は各々独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルであり、あるいはシクロプロピルまたはシクロブチルを形成するためにともに環化しても良く；
Ｒ^１２はそれぞれ、独立してＨ、Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ（Ｃ_１−Ｃ_６パーフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ−（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂであり；任意の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、フェニル、あるいは３−１５員環ヘテロシクリルは、独立して随意に−Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３パーフルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシルあるいはオキソから選択される１−３の基によってさらに置換され；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃはそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルケニル）、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニルあるいは（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−７員環ヘテロシクリル）から独立して選択され、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃはそれぞれ、独立してさらにハロゲン化物、ヒドロキシル、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノから選択される１−３の基によって随意に置換され；あるいは、同じ窒素に結合する場合、Ｒ^ａとＲ^ｂはともに随意に３−７員環ヘテロシクリルを形成しても良く、それは、随意にハロゲン化物、ヒドロキシル、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシルあるいはＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノから選択される０−３の基によってさらに置換されても良く；
Ｒ^ｄとＲ^ｅは、それぞれ独立して（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）−（Ｃ_２−Ｃ_５アルケニレン）−、あるいは（Ｃ_２−Ｃ_５アルキニレン）−であり；及び、
ｍはそれぞれ独立して０または１であり；
ＸがＮである場合、Ｒ^６とＲ^７がＨとそれの両方ではなく、ＸがＣ−Ｒ^１１である場合、Ｒ^６とＲ^７は両方ともＨであるという条件を有する。

【0118】

別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、式（Ａ）の化合物については、Ｒ^９とＲ^１０は両方ともメチルである。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、式（Ａ）の化合物については、ＸはＮであり、Ｒ^６及びＲ^７は各々独立して、ＨあるいはＣ_１−Ｃ_６アルキルであるが、両方ともＨではない。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、式（Ａ）の化合物については、ＡはＮであり、ＢはＣである。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、式（Ａ）の化合物については、ここでＡはＣであり、ＢはＮである。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、式（Ａ）の化合物については、Ｒ^６とＲ^７は両方ともメチルである。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、式（Ａ）の化合物については、Ｒ^６はＨであり、Ｒ^７はメチルである。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、式（Ａ）の化合物については、Ｒ^４はＲ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ（Ｃ_１−Ｃ_６パーフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ−（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂであり；ここで、前記Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、アリール、３−１５員環ヘテロシクリルは、独立して随意にさらに０−３のＲ^１２基によって置換される。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、式（Ａ）の化合物については、ここでＲ^４はメチルである。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、式（Ａ）の化合物については、Ｒ^１はＲ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６パーフルオロアルキル））、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ−（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂであり；ここで、前記Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、アリール、３−１５員環ヘテロシクリルは、独立して随意にさらに、０−３のＲ^１２基によって置換される。別の実施形態は、ブドウ膜炎式（Ａ）の化合物については、そこでＲ^１はｍ−ＯＲ^ａとＣ_１−Ｃ_８アルキルである（Ｒ^ｄ））あるいは（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂを治療する方法を提供する。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、式（Ａ）の化合物については、Ｒ^８はＲ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６パーフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａあるいは（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂである。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、式（Ａ）の化合物については、Ｒ^ｄとＲ^ｅはそれぞれ独立して−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）である。

【0119】

１つの実施形態は、式（Ｂ）を有する化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与する工程を含む、必要としている被験体におけるブドウ膜炎を治療する方法を提供し、：

【0120】

【化1】

【0121】

式中
ＸはＣ−Ｒ^１１あるいはＮであり、ここでＲ^１１は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＣＦ_３あるいはＣＮであり；
ＡとＢは独立してＣまたはＮであり；
Ｒ^１は、Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ（Ｃ_１−Ｃ_６パーフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、）（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂであり；
任意の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、フェニルあるいは３−１５員環ヘテロシクリルは、独立して随意に０−３のＲ^１２基によって置換されても良く；
Ｒ^２とＲ^３は各々、Ｈ、Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ（Ｃ_１−Ｃ_６パーフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ （Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ 又は−（ Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ （Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂから独立して選択され；ここで、Ｒ^２とＲ^３は、これらが結合する６−員環Ｎ−含有ヘテロアリールに縮合した飽和又は不飽和の３−７員環ヘテロシクリルを形成するために、随意に一緒に環化されても良く；及び任意の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、フェニルあるいは３−１５員環ヘテロシクリルは、独立して随意に０−３のＲ^１２基によって置換されても良く；
Ｒ^４とＲ^５は各々、Ｈ、Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ（Ｃ_１−Ｃ_６パーフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ （Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ 又は−（ Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ （Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂから独立して選択され；ここで、任意の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、アリールあるいは３−１５員環ヘテロシクリルは、独立して随意にさらに、０−３のＲ^１２基によって置換され、
Ｒ^８は、Ｈ、Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６パーフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ， （（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は −（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ−（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂであり；そして、ここで任意の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、フェニルあるいは３−１５員環ヘテロシクリルは、独立してさらに−Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ パーフルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシル、あるいはオキソから選択される１−３の基によって随意に置換され；
Ｒ^９とＲ^１０は各々独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルであり、あるいはシクロプロピル基またはシクロブチル基を形成するためにともに環化しても良く；
Ｒ^１２はそれぞれ、独立してＨ、Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６ パーフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ−（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂであり；任意の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、フェニル、あるいは３−１５員環ヘテロシクリルは、独立して随意に−Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３パーフルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシルあるいはオキソから選択される１−３の基によってさらに置換され；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃはそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルケニル）、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニルあるいは（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−７員環ヘテロシクリル）から独立して選択され、及びＲ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃはそれぞれ、独立してさらにハロゲン化物、ヒドロキシル、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノから選択される１−３の基によって随意に置換され；あるいは、同じ窒素に結合する場合、Ｒ^ａとＲ^ｂは随意に３−７員環ヘテロシクリルをともに形成しても良く、それは随意にハロゲン化物、ヒドロキシル、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ パーフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシルあるいはＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノから選択される０−３の基によってさらに置換されても良く；
Ｒ^ｄとＲ^ｅはそれぞれ、独立して（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）−、（Ｃ_２−Ｃ_５アルケニレン）−、あるいは（Ｃ_２−Ｃ_５アルキニレン）−；及び、
ｍはそれぞれ独立して０または１である。

【0122】

別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、式（Ｂ）の化合物については、ＡはＮであり、ＢはＣである。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、式（Ｂ）の化合物については、Ｒ^９とＲ^１０は両方ともメチルである。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、式（Ｂ）の化合物については、Ｒ^４は、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニルあるいはＣ_２−Ｃ_８アルキニルである。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、式（Ｂ）の化合物については、Ｒ^４はメチルである。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、式（Ｂ）の化合物については、Ｒ^１は、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルあるいは（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂである。別の実施形態は、ブドウ膜炎を治療する方法を提供し、式（Ｂ）の化合物については、Ｒ^ｄとＲ^ｅがそれぞれ独立して、１つの（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）−である。

【0123】

＜脳炎＞
１つの実施形態は、以下からなる群から選択される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与する工程を含む、必要としている被験体における脳炎を治療する方法を提供する：
Ｎ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−Ｎ^２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル−５−フルオロ−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ^２−シクロプロピル−Ｎ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル− ５−フルオロ−Ｎ^２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ^２−イソプロピルピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル−Ｎ^２−エチルピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン、
５−｛［（８Ｓ）−６，８−ジメチル−６，９−ジアザスピロ［４．５］デク−９−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ^４−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−Ｎ^２エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ^４−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル−Ｎ^２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ^２−エチル−５−フルオロ−Ｎ^４−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−メトキシプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４、５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−Ｎ^２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン、
４−［（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４、５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−カルボニトリル、
Ｎ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−メトキシプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
２−（５Ｓ）（−４−｛［３−［（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４、６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１、５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール、
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−（５−フルオロ−２−プロピルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−（５−フルオロ−２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−［５−フルオロ−２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１、４、５、６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−Ｎ^４−メチルピリミジン−２−イル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチルＮ−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−Ｎ−（４−メチルピリミジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４、５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［４−エチル（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−メトキシプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−メトキシプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４、５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
２−（５Ｓ）（−４−｛［３−［（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４、６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１、５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール、
２−（（５Ｓ−４−｛［３−［（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４、６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１、５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール、
５−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−１、４、５、６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ ピラゾル−３−アミン、
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−［５−フルオロ−２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、
及び２−（（５Ｓ）−４−｛［３−｛［５−フルオロ−２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−６，６−ジメチル−４、６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１、５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール。

【0124】

別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、ここで化合物はＮ^４−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−Ｎ^２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミンあるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、ここで化合物はＮ^４−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−Ｎ^２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミンあるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、化合物は５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、化合物は５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、化合物は５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミンあるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、化合物は５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチルＮ−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１、４、５、６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、化合物は５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、ここで化合物はＮ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−Ｎ^２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミンあるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、ここで化合物はＮ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−Ｎ^２−エチルピリミジン−２，４−ジアミンあるいはその薬学的に許容可能な塩である。

【0125】

別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、脳炎は自己免疫性脳炎、急性散在性脳炎、急性脱髄脳炎、ＮＭＤＡ受容体関連脳炎、電位依存性カリウムチャネル−複合体抗体由来脳炎、橋本脳炎あるいはラスムッセン脳炎である。

【0126】

１つの実施形態は、必要としている被験体における脳炎を治療する方法を提供し、該方法は５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミンを含む化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む組成物を投与する工程を含む。

【0127】

１つの実施形態は、以下からなる群から選択される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与する工程を含む、必要としている被験体における脳炎を治療する方法を提供する：
Ｎ^２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ^４ −（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ^２−イソブチルピリミジン−２，４−ジアミン；
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）４−エチル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）４−エチル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）４−エチル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
２（Ｓ），５（Ｓ）−｛［ジメチル−４−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
［３−（５−フルオロ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−６，６−ジメチル−４、６−ジヒドロー１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５−イル］−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
Ｎ^４−（６，６−ジメチル−５−｛［（３Ｓ、８ａＳ）−３−メチルヘキサヒドロピロロ［１、２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−Ｎ^２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ^２−エチル−５−フルオロ−Ｎ^４−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ^４−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（３、３、３つのトリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−Ｎ^２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（５−フルオロ−２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４、５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ^２−エチル−５−フルオロ−Ｎ^４−｛５−［（４−フルオロ−１−メチルピぺリジン−４−イル）カルボニル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４、５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−（２−エトキシピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４、５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
５−［（４−フルオロ−１−メチルピぺリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−６，６−ジメチル−１、４、５、６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（３Ｓ、８ａＳ）−３−メチルヘキサヒドロピロロ［１、２−ａ］ピラジン］−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４、５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
５−｛［（（３Ｓ））−３−エチル−４−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
５−｛［（（３Ｒ））−３−エチル−４−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
４−［（（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛［３−［（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４、６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−オル；
２−（（５Ｓ）−４−｛［３−［（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４、６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１、５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール；
２−（（５Ｓ）−４−｛［３−［（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４、６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール；
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−［５−フルオロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−［５−フルオロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４、５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−［５−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−［５−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４、５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
２（Ｓ），５（Ｓ）−｛［ジメチル−４−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−エトキシピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
［３−（２−エトキシ−５−フルオロ−ピリミジン−４イル−アミノ）−６，６−ジメチル−４、６−ジヒドロー１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５−イル］−（Ｒ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１、２−ａ］ピラジン−２−イル−メタノン；
５−｛［（３Ｓ、８ａＳ）−３，８ａ−ジメチルヘキサヒドロピロロ［１、２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
５−｛［（３Ｓ）−３、４−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
５−｛［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−｛［（３Ｓ、８ａＳ）−３−イソプロピルヘキサヒドロピロロ［１、２−ａ］ピラジン］−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
４−［（（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛［３−［（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４、６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−オル；
２−（５Ｓ）−４−｛［３−［（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４、６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール；
２−（（５Ｓ）−４−｛［３−［（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４、６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール；
Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−［５−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］−５−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−［５−フルオロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル］−５−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−（４−エトキシピリミジン−２−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４、５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
Ｎ−（４−エトキシピリミジン−２−イル）−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−メトキシプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン；
又は２−（（５Ｓ）−４−｛［３−｛［５−フルオロ−２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール。

【0128】

別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、化合物はＮ−（４−エトキシピリミジン−２−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４、５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、化合物は５−｛［（３Ｓ、８ａＳ）−３，８ａ−ジメチルヘキサヒドロピロロ［１、２−ａ］ピラジン］−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、ここで化合物はＮ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、ここで化合物はＮ−［５−フルオロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、ここで化合物はＮ−（２−エトキシピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４、５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、ここで化合物はＮ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４、５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、ここで化合物はＮ^２−エチル−５−フルオロ−Ｎ^４−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンあるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、化合物は５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、化合物は５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）４−エチル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、ここで化合物はＮ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、化合物は４−［（２Ｒ，５Ｓ）（−４−｛［３−［（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４、６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−オルあるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、ここで化合物はＮ−［５−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４、５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、化合物は５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、ここで化合物はＮ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４、５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供する、ここで化合物はＮ^２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ^４（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミンあるいはその薬学的に許容可能な塩である。

【0129】

１つの実施形態は、以下からなる群から選択される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与する工程を含む、必要としている被験体における脳炎を治療する方法を提供する：
Ｎ−（５−｛［（８Ｓ）−６，８−ジメチル−６，９−ジアザスピロ［４．５］デク−９−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（３Ｓ、８ａＳ）−３−ベンジル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−（３Ｓ，８ａＳ）−３−ベンジル−オクタヒドロピロロ［１、２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−メトキシベンズアミド；
３、４−ジクロロ−Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１、２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ、８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１、２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−４、６−ジメチルピコリンアミド；
Ｎ−（５−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（シクロヘキシルメチル）−オクタヒドロピロロ［１、２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
３−シアノ−Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（３Ｓ、８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１、２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ、８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１、２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキサミド；
４，５−ジクロロ−Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（３Ｓ，８ａＳ）−Ｈ−（−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１、２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピロロ［１、２ｆ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１−プロピルピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ、８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１、２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−ニトロピコリンアミド；
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（＋／−）−トランス−１−アリール−２，５−ジメチルピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ、８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１、２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（３Ｓ、８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（＋／−）−トランス−１−エチル−２，５−ジメチルピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（＋／−）−トランス−１−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジメチルピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（３Ｓ、８ａＳ）−３−イソプロピル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
２−ブロモ−Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ、８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−１，２，５−トリメチルピペラジンｅ−４−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（２Ｒ，５Ｓ）−１−エチル−２，５−ジメチルピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−プロピルピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（２Ｒ，５Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジメチルピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（２Ｒ，５Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジメチルピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（７Ｓ）−５，７−ジメチル−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノン−８−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−メトキシプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）エチル）ピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（３Ｓ、８ａＳ）（−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ、８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド；
３−シクロプロピル−Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−カルボキサミド；
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）キノキサリン−２−カルボキサミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル］）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−１−メチル−１Ｈピラゾル−５−カルボキサミド；
３−シクロプロピル−Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−４−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−エチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
２−（３，５−ジメチルイソキサゾル−４−イル）−Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）アセトアミド；
５−シアノ−Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
及び５−シアノ−Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−ピリジン−２−カルボキサミド。

【0130】

１つの実施形態は式（Ｉ）を有する化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与する工程を含む、必要としている被験体における脳炎を治療する方法を提供し：

【0131】

【化1】

【0132】

式中：
ＸはＣまたはＮであり；
Ｒ^１はアリール又は

【0133】

【化1】

【0134】

から選択され、環ＡはＺを含む５から６員環のヘテロシクリルであり、Ｚは結合点に隣接するＯ、Ｓ又はＮのヘテロ原子であり、Ｒ^１は０から３のＲ^９基で随意にさらに置換され、Ｒ^９基の２つが、結合したアリール又はヘテロシクリル環と縮合したＮ又はＳを含むアリール又はヘテロシクリル環を形成するために随意に環化され、
Ｒ^２は０〜３つのＲ^９基で随意にさらに置換されたＨ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
ＸがＮである場合、Ｒ^３は環の任意の炭素に結合し得、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン化物あるいはパーフルオロアルキルから選択され；
ＸがＣである場合、Ｒ^３はフルオロで、Ｘに結合し；
Ｒ^４とＲ^５は各々、Ｈ、Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−アリール、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６ パーフルオロアルキル）、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は −（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ−（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂから独立して選択され、あるいはＲ^４及びＲ^５は３−から５−員環の巣ピロ−シクロアルキルを形成するためにともに環化され、ここで、任意の前記Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルあるいはヘテロアリールは、独立してさらに０〜３つのＲ^９基によって随意に置換され；
Ｒ^６は、Ｒ^ａＯＲ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−アリール、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６パーフルオロアルキル）、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂあるいは −（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ−（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂから選択され；あるいは、Ｒ^６は、それらが結合するピペラジンまたはピペラジンに縮合した４−から７−員環ヘテロシクリル環を形成するために、Ｒ^４とともに環化しても良く；及び、ここで任意の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、独立して０〜３つのＲ^９基でさらに置換されても良く；
Ｒ^７とＲ^８はそれぞれ独立してＣ_１−Ｃ_２アルキルであり、あるいは、Ｒ^７とＲ^８はシクロプロピルまたはシクロブチルを形成するためにともに環化し；
Ｒ^９はそれぞれ、Ｈ、Ｒ^ａＯＲ^ｂとＣ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−アリール、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６ パーフルオロアルキル）、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ， −（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は −（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ−（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂから独立して選択され；及び、ここで任意の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、アリールあるいは３−１５員環ヘテロシクリルは、独立してさらに−ハロゲン化物、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ パーフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ＣＮあるいはオキソから選択される１−３の基によって随意に置換され；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃはそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルケニル）、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）_ｍ−アリールあるいは−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）_ｍ−（３−８員環ヘテロシクリル）から独立して選択され、各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂとＲ^ｃは、独立してさらにハロゲン化物、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノから選択される０〜３つの基によって随意に置換され；あるいは、同じ窒素に結合する場合、Ｒ^ａとＲ^ｂは随意に−（３−８員環ヘテロシクリル）を形成しても良く、及び３−８員環ヘテロシクリルはハロゲン化物、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ パーフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシルあるいはＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノから選択される０〜３つの基によって随意にさらに置換され；
Ｒ^ｄとＲ^ｅはそれぞれ独立して−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）−、−（Ｃ_２−Ｃ_５アルケニレン）−、あるいは−（Ｃ_２−Ｃ_５アルキニレン）−であり；
それぞれのｍは０または１であり、
及びＸ＝Ｎの場合、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５がすべてＨではないということを条件とする。

【0135】

別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、Ｒ^７とＲ^８は両方ともメチルである。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、ＸはＮである。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、Ｒ^１はピリジンまたはピペラジンである。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、Ｒ^１は５−員環ヘテロシクリルである。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、Ｒ^１は、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールあるいはイミダゾールからなる群から選択される。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、Ｒ^２またはＲ^４はメチルである。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、Ｒ^６は−（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）である。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、Ｒ^６は−（Ｒ^ｄ）_ｍテトラヒドロピランである。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、Ｒ^６はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチルである。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、Ｒ^２は（Ｓ）配置中の−ＣＨ_３である。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、Ｒ^６は−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａである。

【0136】

１つの実施形態は、以下からなる群から選択される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与する工程を含む、必要としている被験体における脳炎を治療する方法を提供する：
Ｎ−（５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）メチル）ピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−エチルイソキサゾル−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−２−エチル−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド；
１−シクロブチル−Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル−１−イソプロピル１Ｈイミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−２−エチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−モルホリン−４−イルピリジン−２−カルボキサミド；
及びＮ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド。

【0137】

１つの実施形態は式（Ａ）を有する化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与する工程を含む、必要としている被験体における脳炎を治療する方法を提供し：

【0138】

【化1】

【0139】

式中、
ＸはＣ−Ｒ^１１あるいはＮであり、ここでＲ^１１は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＣＦ_３あるいはＣＮであり；
ＡとＢは独立してＣまたはＮであり；
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は各々、Ｈ、Ｒ^ａＯＲ^ｂとＣ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６ パーフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ （Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ ｏｒ −（ Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ （Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂから独立して選択され；ここで、Ｒ^２とＲ^３はそれらが結合している６−員環Ｎ−含有ヘテロアリールに縮合した飽和又は不飽和の３−７員環ヘテロシクリルを形成するためにともに随意に環化しても良く；及び任意の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、フェニルあるいは３−１５員環ヘテロシクリルは、独立して随意に０−３のＲ^１２基によって置換されても良く；
Ｒ^４とＲ^５は各々、Ｈ、Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６パーフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ （Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は−（ Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ （Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂから独立して選択され；ここで、任意の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、アリールあるいは３−１５員環ヘテロシクリルは、独立して随意にさらに０−３のＲ^１２基で置換され、
Ｒ^６およびＲ^７は、各々独立して、Ｈ、Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ（Ｃ_１−Ｃ_６パーフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ Ｏ−（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は−（ Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ−（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂであり；ここで、Ｒ^６とＲ^７はＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルを形成するために随意に一体となって環化され、及びここで任意の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、アリールあるいは３−１５員環ヘテロシクリルは、独立して随意にさらに０−３のＲ^１２基によって置換され；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ（Ｃ_１−Ｃ_６ パーフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ， （（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は −（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ−（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂであり、及び、ここで任意の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、フェニルあるいは３−１５員環ヘテロシクリルは、独立してさらに−Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ パーフルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシル、あるいはオキソから選択される１−３の基によって随意に置換され；
Ｒ^９とＲ^１０は各々独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルであり、あるいはシクロプロピルまたはシクロブチルを形成するためにともに環化しても良く；
Ｒ^１２はそれぞれ、独立してＨ、Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ（Ｃ_１−Ｃ_６パーフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ−（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂであり；任意の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、フェニル、あるいは３−１５員環ヘテロシクリルは、独立して随意に−Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３パーフルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシルあるいはオキソから選択される１−３の基によってさらに置換され；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃはそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルケニル）、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニルあるいは（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−７員環ヘテロシクリル）から独立して選択され、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃはそれぞれ、独立してさらにハロゲン化物、ヒドロキシル、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ パーフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノから選択される１−３の基によって随意に置換され；あるいは、同じ窒素に結合する場合、Ｒ^ａとＲ^ｂはともに随意に３−７員環ヘテロシクリルを形成しても良く、それは、随意にハロゲン化物、ヒドロキシル、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシルあるいはＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノから選択される０−３の基によってさらに置換されても良く；
Ｒ^ｄとＲ^ｅは、それぞれ独立して（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）−（Ｃ_２−Ｃ_５アルケニレン）−、あるいは（Ｃ_２−Ｃ_５アルキニレン）−であり；及び、
ｍはそれぞれ独立して０または１であり；
ＸがＮである場合、Ｒ^６とＲ^７がＨとそれの両方ではなく、ＸがＣ−Ｒ^１１である場合、Ｒ^６とＲ^７は両方ともＨであるという条件を有する。

【0140】

別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、式（Ａ）の化合物については、Ｒ^９とＲ^１０は両方ともメチルである。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、式（Ａ）の化合物については、ＸはＮであり、Ｒ^６及びＲ^７は各々独立して、ＨあるいはＣ_１−Ｃ_６アルキルであるが、両方ともＨではない。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、式（Ａ）の化合物については、ＡはＮであり、ＢはＣである。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、式（Ａ）の化合物については、ここでＡはＣであり、ＢはＮである。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、式（Ａ）の化合物については、Ｒ^６とＲ^７は両方ともメチルである。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、式（Ａ）の化合物については、Ｒ^６はＨであり、Ｒ^７はメチルである。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、式（Ａ）の化合物については、Ｒ^４はＲ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ（Ｃ_１−Ｃ_６パーフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ−（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂであり；
ここで、前記Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、アリール、３−１５員環ヘテロシクリルは、独立して随意にさらに０−３のＲ^１２基によって置換される。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、式（Ａ）の化合物については、ここでＲ^４はメチルである。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、式（Ａ）の化合物については、Ｒ^１はＲ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６ パーフルオロアルキル））、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ−（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂであり；ここで、前記Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、アリール、３−１５員環ヘテロシクリルは、独立して随意にさらに、０−３のＲ^１２基によって置換される。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、式（Ａ）の化合物については、そこでＲ^１は（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルあるいは（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂである。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、式（Ａ）の化合物については、Ｒ^８はＲ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６パーフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａあるいは（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂである。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、式（Ａ）の化合物については、Ｒ^ｄとＲ^ｅはそれぞれ独立して−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）である。

【0141】

１つの実施形態は、式（Ｂ）を有する化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与する工程を含む、必要としている被験体における脳炎を治療する方法を提供し：

【0142】

【化1】

【0143】

式中、
ＸはＣ−Ｒ^１１あるいはＮであり、ここでＲ^１１は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＣＦ_３あるいはＣＮであり；
ＡとＢは独立してＣまたはＮであり；
Ｒ^１は、Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ（Ｃ_１−Ｃ_６ パーフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、）（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ （Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ ｏｒ −（ Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ （Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂであり；任意の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、フェニルあるいは３−１５員環ヘテロシクリルは、独立して随意に０−３のＲ^１２基によって置換されても良く；
Ｒ^２とＲ^３は各々、Ｈ、Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ（Ｃ_１−Ｃ_６ パーフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ （Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ 又は−（ Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ （Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂから独立して選択され；ここで、Ｒ^２とＲ^３は、これらが結合する６−員環Ｎ−含有ヘテロアリールに縮合した飽和又は不飽和の３−７員環ヘテロシクリルを形成するために、随意に一緒に環化されても良く；及び任意の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、フェニルあるいは３−１５員環ヘテロシクリルは、独立して随意に０−３のＲ^１２基によって置換されても良く；
Ｒ^４とＲ^５は各々、Ｈ、Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ（Ｃ_１−Ｃ_６ パーフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ （Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は−（ Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ （Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂから独立して選択され；ここで、任意の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、アリールあるいは３−１５員環ヘテロシクリルは、独立して随意にさらに、０−３のＲ^１２基によって置換され、
Ｒ^８は、Ｈ、Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６ パーフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ， （（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は −（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ−（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂであり；ここで任意の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、フェニルあるいは３−１５員環ヘテロシクリルは、独立してさらに−Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ パーフルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシル、あるいはオキソから選択される１−３の基によって随意に置換され；
Ｒ^９とＲ^１０は各々独立して、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルであり、あるいはシクロプロピル基またはシクロブチル基を形成するためにともに環化しても良く；
Ｒ^１２はそれぞれ、独立してＨ、Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−１５員環ヘテロシクリル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６ パーフルオロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ハロゲン化物、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＣＮ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＯ_２， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ，（Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＳＲ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ， （Ｒ^ｄ）_ｍ−Ｏ−（Ｒ^ｅ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は （Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａ−（Ｒ^ｅ）−ＯＲ^ｂであり；任意の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、フェニル、あるいは３−１５員環ヘテロシクリルは、独立して随意に−Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３パーフルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシルあるいはオキソから選択される１−３の基によってさらに置換され；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃはそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル）、（Ｒ^ｄ）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルケニル）、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、（Ｒ^ｄ）_ｍ−フェニルあるいは（Ｒ^ｄ）_ｍ−（３−７員環ヘテロシクリル）から独立して選択され、及びＲ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃはそれぞれ、独立してさらにハロゲン化物、ヒドロキシル、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ パーフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノから選択される１−３の基によって随意に置換され；あるいは、同じ窒素に結合する場合、Ｒ^ａとＲ^ｂは随意に３−７員環ヘテロシクリルをともに形成しても良く、それは随意にハロゲン化物、ヒドロキシル、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシルあるいはＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノから選択される０−３の基によってさらに置換されても良く；
Ｒ^ｄとＲ^ｅはそれぞれ、独立して（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）−、（Ｃ_２−Ｃ_５アルケニレン）−、あるいは（Ｃ_２−Ｃ_５アルキニレン）−；及び、
ｍはそれぞれ独立して０または１である。

【0144】

別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、式（Ｂ）の化合物については、ＡはＮであり、ＢはＣである。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、式（Ｂ）の化合物については、Ｒ^９とＲ^１０は両方ともメチルである。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、式（Ｂ）の化合物については、Ｒ^４は、（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニルあるいはＣ_２−Ｃ_８アルキニルである。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、式（Ｂ）の化合物については、Ｒ^４はメチルである。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、式（Ｂ）の化合物については、Ｒ^１は、−（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＯＲ^ａ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルあるいは（Ｒ^ｄ）_ｍ−ＮＲ^ａＲ^ｂである。別の実施形態は、脳炎を治療する方法を提供し、式（Ｂ）の化合物については、Ｒ^ｄとＲ^ｅがそれぞれ独立して、１つの（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）−である。

【0145】

本明細書中に記載されている方法において使用されるピロロ−ピラゾール化合物は、いくつかの例において、錠剤またはカプセル剤、油性又は水性懸濁液、ロゼンジ、トローチ、粉末、顆粒、エマルジョン、シロップ剤あるいはエリキシル剤として経口で投与される。経口使用のための組成物は、薬学的に簡潔（ｅｌｅｇａｎｔ）且つ口に良い製剤を生成するために、調味料、甘味料、着色料、及び保存料の内１つ以上の薬剤を含み得る。錠剤はそのような錠剤の製造を補助するために薬学的に許容可能な賦形剤を含み得る。当該技術分野において従来のように、より長い期間にわたる保持された作用を提供するため、胃腸管中の崩壊と吸収を遅らせるために、これらの錠剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはグリセリルジステアラートのような薬学的に許容可能な腸溶コーティングでコーティングされ得る。

【0146】

経口使用のための製剤は、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンのような不活性で固体の希釈剤と活性成分が混合した硬カプセルの形態であり得る。さらに、それらは、活性成分が水又はピーナッツ油、流動パラフィンあるいはオリーブオイルのような油媒体と混合した柔軟なゼラチンカプセル剤の形態であり得る。

【0147】

水性懸濁液は、通常水性懸濁液の製造に適している賦形剤を備えた混合剤に活性成分を含んでいる。そのような賦形剤は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムのような懸濁化剤；レシチンのような自然に発生するリン脂質、例えばステアリン酸ポリオキシエチレのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪酸の縮合物、ヘプタデカエチルエノキシセタノールのようなエチレンオキシドと長連鎖脂肪族アルコールの縮合物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのような脂肪酸とヘキシトールに由来するエチレンオキシドと部分的なエステルの縮合物、あるいは、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのような脂肪酸ヘキシトール無水物類であり得る分散あるいは湿潤剤、であり得る。

【0148】

本明細書に記載された方法において使用されるピロロ−ピラゾール化合物は、いくつかの例において、水性又は油性の無菌で注射可能な懸濁液の形態をしている。この懸濁液は、上記の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して既知の方法に基づいて調剤され得る。無菌の注射可能な製剤も、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として非毒性の非経口で許容可能な希釈剤あるいは溶媒中の懸濁液として処方され得る。使用され得る許容可能な媒体と溶媒において、水、リンガー溶液および生理食塩液が使用され得る。この目的のために、任意の口当たりの良い（ｂｌａｎｄ）不揮発油は合成モノ−あるいはジグリセリドを含めて使用され得る。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は注射可能な製剤に使用できる。

【0149】

本明細書で開示された治療法に使用される、ピロロ−ピラゾール化合物の投与量レベルは、約０．５ｍｇ／ｋｇ（体重）から約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）までの範囲である。好ましい投与量範囲は、約３０ｍｇ／ｋｇ（体重）から約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）までの間である。

【実施例】

【0150】

これらの実施例は説明の目的のみで提供され、本明細書において提供される請求項の範囲を制限するものではない。

【0151】

化合物Ａは、国際公開第２００８／０９６２６０号において開示された５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−３−アミンを指し、以下の構造を有する：

【0152】

【化1】

【0153】

化合物ＡによるＰＫＣ阻害の要約は表１に提供される。これらの測定のための方法は、ＧＲａｎｔ， ｅｔ ａｌ． ２０１０， Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６２７：１６−２，５に記載されている。化合物Ａは、組み換えＰＫＣベータではＫｉ＝５．３ｎＭ、組み換えＰＫＣアルファではＫｉ＝１０．４ｎＭである従来からのＰＫＣ酵素のＡＴＰ競合及び可逆的な阻害剤である。さらに、ＩＣ_５０＝２，５．６ｎＭを備えた新規のアイソフォームＰＫＣシータの有力な阻害剤である。さらに、ＩＣ_５０＝５７．５ｎＭを備えた従来のアイソフォームＰＫＣガンマに対しても一定の効力を示す。さもなければ、ＰＫＣの従来の、新規の及び不定型のアイソフォームの他のメンバーに対する低い潜在性が以下に示されるように、これらのアイソフォームへの高度な選択性を示す（表１）。化合物Ａは著しくＰＫＣデルタを阻害しない。

【0154】

【表1】

【0155】

＜実施例１：狼瘡のＭＲＬ／ｌｐｒマウスモデルにおける試験＞
化合物Ａは、狼瘡のＭＲＬ／ｌｐｒマウスモデル中の有効性に関して試験された（Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ ＭＪ， ｅｔ ａｌ， １９９４， Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １８０：１２９５−１３０６； Ｃｏｈｅｎ ＰＬ ａｎｄ Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ Ｒ．Ａ． １９９１， Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ９：２４３−６９； Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇ， Ｌ．Ａ．， ｅｔ ａｌ．， ２０１０， Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ． １０７：１３０７５−８０）。８−９週齢の雌のＭＲＬ／ＭｐＪ−Ｔｎｆｒｓｆ６ｌｐｒ／Ｊマウスが、研究において使用された。マウスが１２週齢に達した時、治療群あるいは治療していない対照群のうちの１つへ体重によって無作為化された。治療は無作為化の後に開始され、１２週間継続された。研究の１週目の初めに、そしてその後毎週、各動物からの尿はＣｌｉｎｉｔｅｃｈ Ｍｕｌｔｉｓｔｉｃｋ試験片（Ｂａｙｅｒ）を使用して、タンパク尿に関して試験された。動物は、有意な臨床的症状、瀕死および死亡率について毎日観察された。一旦病変が媒体で処置された群における動物の５０％で現れれば、すべての動物のリンパ節症（頚部、上腕、及び鼠蹊部）の得点が毎週記録された。

【0156】

化合物Ａは経口懸濁液として調製された。最初の投薬は２つの投与量レベル（６０および９０ｍｇ／ｋｇ）でＢＩＤの総投与量（１２０および１８０ｍｇ／ｋｇ／日）で完了した。別々の独立した薬物動態学実験が行われ、６０ｍｇ／ｋｇ投与量において、予想に反して化合物Ａの低く不十分な曝露を示した。したがって、より低用量は、最初の４週間後を２倍にした。最後の８週間の投薬は１８０および２４０ｍｇ／ｋｇ／日であった。

【0157】

化合物Ａは、有効性測定の複数の回数においてモデルにおける高い有効性を実証した。尿におけるタンパク質の有意な減少（図１）、リンパ節症スコアの減少（図２）、脾臓の重さの絶対値の減少（図３）、及びリンパ節の重さの平均の減少（図４）を両方の投与量が実証している。

【0158】

動物からの臨床化学値は、血液尿素窒素（ＢＵＮ）値の用量依存的な減少を示し、これは腎臓障害が治療によって減少したことを示唆している。表２中のデータは、ＢＵＮの減少がより高用量で統計的に有意であることを例証する。２つの治療群においては、動物のうちの２１／２３（９１％）はＢＵＮ≦３３ｍｇ／ｄＬ（マウスのＢＵＮ値として標準的な範囲）を有することが見出された。これに対し、対照の未処置群では２／１１（１８％）だった。

【0159】

【表2】

【0160】

結論として、ＳＬＥのＭＲＬ／ｌｐｒマウスモデルにおける化合物Ａは、尿におけるタンパク質、リンパ節症スコア、脾臓の重さおよびリンパ節重さを含む有効性の複数の尺度の中で有意な減少を示した。

【0161】

＜実施例２：実験的自己免疫性脳炎における試験＞
化合物Ａはルイスラットにおける実験的自己免疫性脳炎（ＥＡＥ）モデルにおいて試験された。ＥＡＥは、ルイスラットにおいてＭＢＰ６９−８８／ＣＦＡ免疫処置と百日咳毒素注射によって引き起こされた （Ｈａｓｈｉｍ， ｅｔ ａｌ．， １９８６， Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｓ． ；１６（３）：４６７−７８）。化合物Ａは、経口懸濁液として調剤され、１日の総投与量が１５、３０及び６０ｍｇ／ｋｇである７．５、１５及び３０ｍｇ／ｋｇの３つの投与量で１日２回（ＢＩＤ）で経口で投与された。有効性は、１日１回用量０．５ｍｇ／ｋｇで陽性対照ＦＴＹ７２０（さらにフィンゴリモドとして知られている；化合物はヒトで使用することが承認されている）を受けた動物と比較された。ラットの４８％がＥＡＥの兆候を持っていた場合、治療を８日目に開始した。化合物Ａは優れた有効性と明瞭な用量応答性を示した。１５および３０ｍｇ／ｋｇのＢＩＤでは、担体対照群と比較して、エンド重症度（ｅｎｄ ｓｅｖｅｒｉｔｙ）と同様に最大ＥＡＥ重症度も著しく低下させた（図５参照）。最高用量（３０ｍｇ／ｋｇのＢＩＤ）では、ＥＡＥ発生率を著しく低下させた（表３）。これらの結果は、化合物Ａが用量依存的な様式で本研究でのＥＡＥ重症度を低下させることに効果的だったことを実証する。

【0162】

【表3】

【0163】

結論として、実験での自己免疫性脳炎モデル中の化合物Ａは、臨床スコアにおいて、及び使用された最高用量で、用量依存的な低下を示し、これはヒトで使用することが承認されている化合物であるフィンゴリモドよりも優れていた。

【0164】

＜実施例３：ブドウ膜炎のモデルにおける試験＞
この試験の中で使用される動物モデルは、実験での自己免疫性ブドウ膜炎のルイスラットモデル、既知のブドウ膜炎モデルである（Ｎｕｓｓｅｎｂｌａｔｔ ＲＢ， ｅｔ ａｌ， １９８１， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ． ６７（４）： １２２８−１２３１； Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ Ｍ， ｅｔ ａｌ， １９８５， Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ． ２６（２）： ２２６−２３２）。化合物Ａは経口懸濁液として調製され、１日２回分で１０および２０ｍｇ／ｋｇ経口投与された。有効性は、２．５ｍｇ／ｋｇで投薬された陽性対照シクロスポリンを受けた動物と比較された。シクロスポリンのこの投与量は、モデルを９５−１００％阻害し、ヒトにおいて許容できない曝露に等しいように設計された。モデル中の有効性は、臨床の格付、および実験の完成時に組織学的検査のために調製された目の切片の評価によって評価された。化合物Ａは、臨床のスコア（図６）と組織病理学のスコア（図７）の両方によって評価されるような重症度の用量依存的な減少を示し、このモデルに効果的だった。

【0165】

結論として、実験での自己免疫性ブドウ膜炎のモデルにおける化合物Ａは、最適な投与量５０％以上での臨床スコアの減少と、７５％以上での組織病理学スコアの減少を誘発した。

【0166】

＜実施例４ａ：慢性の、中程度から重症の活発な全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の被験体におけるプラセボと比較した、化合物Ａの有効性と安全性の評価＞
研究設計：分配：無作為化されたエンドポイント分類：
安全性／有効性研究介在モデル：平行割当
マスク化：二重盲検（被験体、介護者、調査者、結果評価人）
主目的：治療

【0167】

主要評価項目：
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）応答者インデックスにおける応答の達成［時間枠：１６９日（あるいは６か月）］［安全性問題として指定された：ない］
１６９日（あるいは６か月）でＳＬＥ応答者インデックスの中で応答を達成する参加者の数とパーセント

【0168】

第２評価項目：全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）応答者インデックスにおける応答の達成［時間枠：３６５日（あるいは１年）］［安全性問題として指定された：ない］

【0169】

３６５日（あるいは１年）でＳＬＥ応答者インデックスの中で応答を達成する参加者の数とパーセント

【0170】

【表4】

【0171】

適格性：
研究に資格を有する年齢：１８から７５歳
研究に的確な性別：両方
健康な志願者を許容する：なし
包含基準：
＊ スクリーニングにおいて１：８０に等しい又はそれ以上の陽性の抗核抗体（ＡＮＡ）あるいは高い抗二本鎖ＤＮＡ又は抗スミス抗体を含む、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の米国リウマチ学会（ＡＣＲ）の基準である１１つの内少なくとも４つを満たす。
＊ ２４週間以上の慢性疾患活性を有する小児又は成人のＳＬＥ
＊ ４０ｋｇ以上の体重
＊ ＳＬＥ疾患活性スコア（ＳＬＥＤＡＩ）、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎｄｅｘ（ＢＩＬＡＧ）及び医師総合評価に基づいた活発な中程度から重度のＳＬＥ疾患
＊ ２年間の無作為化におけるパプ塗抹試験上において頚部悪性腫瘍の証拠がない。
＊ 女性被験体は進んで妊娠を回避しなければならない。
＊ 結核（ＴＢ）検査で陰性、又は無作為化の時又はその前に治療を開始しなければならない潜在的なＴＢによってＴＢ検査で新たに陽性
除外基準：
＊ スクリーニングに先立った、活発で重篤なＳＬＥによる腎疾患あるいは不安定な腎疾患
＊ 活発な重症又は不安定な神経精神病学的なＳＬＥ
＊ 進行中と慢性感染症を含む臨床的に重要で活発な感染
＊ ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）の病歴
＊Ｂ型肝炎の検査又はＣ型肝炎の検査において陽性が確認された
＊ ヘルペス脳炎、眼ヘルペス、播種性ヘルペスのような重度のヘルペス感染の病歴
＊ 検査に先立った４週以内の生ワクチンまたは弱毒ワクチン
＊ 有意な血液の異常を備えた被験体

【0172】

＜実施例４ｂ：ブドウ膜炎の被験体における化合物Ａの有効性と安全性の評価＞
研究設計：分配：無作為化されたエンドポイント分類：
安全性／有効性研究介在モデル：平行割当
マスク化：二重盲検（被験体、介護者、調査者、結果評価人）
主目的：治療
主要評価項目：
＊ 眼内炎症の対照［時間枠：６か月の来院］［安全性問題として指定された：ない］眼内炎症の欠如（例えば少量のＡＣ細胞未満；ガラス体のかすみがない；不活発な脈絡網膜の病変）］。
＊ 有害事象の評価［時間枠：基準値から最終訪問（最終訪問は２８２週までのどの時点でも生じ得る）］［安全性問題として指定された：はい］
＊ 有意な臨床検査値変化［時間枠：基準値から最終訪問（最終訪問は２８２週までのどの時点でも生じ得る）］［安全性問題として指定された：はい］
＊ 有意な生命徴候の変化［時間枠：基準値から最終訪問（最終訪問が２８２週までのどの時点でも生じることがある）への基準線］［安全性問題として指定された：はい］
二次的評価項目：
＊ 眼内炎症の対照［時間枠：１２か月の臨床の訪問］［安全性問題として指定された：ない］
＊ 研究を開始した際不活性なブドウ膜炎を有していた被験体において、ベースラインと比較して、両目において新規の活発な炎症性の脈絡網膜又は炎症性の網膜血管病変がない被験体の各研究時点での割合。
［時間枠：最終訪問（最終訪問は２８２週までのどの時点でも生じ得る］［安全性問題として指定された：ない］
＊ 研究を開始した際不活性なブドウ膜炎を有していた被験体において、８週目と比較して、両目において新規の活発な炎症性の脈絡網膜又は炎症性の網膜血管病変がない被験体の各研究時点での割合。
［時間枠：最終訪問（最終訪問は２８２週までのどの時点でも生じ得る）］［安全性問題として指定された：ない］
＊ ＳＵＮ基準に基づく細隙灯顕微鏡検査で両目のＡＣ細胞において≦０．５＋のグレードを有する被験体の各研究時点での割合
［時間枠：最終訪問（最終訪問は２８２週までのどの時点でも生じ得る）］［安全性問題として指定された：ない］
＊ ＮＥＩ／ＳＵＮ基準に基づく間接的な検眼鏡検査での両目のガラス体のかすみが≦０．５＋のグレードを有する被験体の各研究時点での割合
［時間枠：最終訪問（最終訪問は２８２週までのどの時点でも生じ得る）］［安全性問題として指定された：ない］
＊ 研究を開始した際不活性なブドウ膜炎を有していた被験体において、ベースラインと比較して、両目のＥＴＤＲＳにおいて≧１５文字である、ＢＣＶＡが悪化していない被験体の各研究時点での割合
［時間枠：最終訪問（最終訪問は２８２週までのどの時点でも生じ得る）［安全性問題として指定された：ない］
＊ 研究を開始した際不活性なブドウ膜炎を有していた被験体において、８週目と比較して、両目のＥＴＤＲＳにおいて≧１５文字である、ＢＣＶＡが悪化していない被験体の各研究時点での割合
［時間枠：最終訪問（最終訪問は２８２週までのどの時点でも生じ得る）］［安全性問題として指定された：ない］
＊ 研究を開始した際不活性なブドウ膜炎を有していた被験体において、ベースラインと比較して、それぞれの目の網膜の中央の厚さ（１ｍｍ亜領域）についての各研究時点でのパーセント変化［時間枠：ベースラインから最終訪問（最終訪問は２８２週までのどの時点でも生じ得る）］［安全性問題として指定された：ない］
＊ 研究を開始した際不活性なブドウ膜炎を有していた被験体において、８週目と比較して、それぞれの目の網膜の中央の厚さ（１ｍｍ亜領域）についての各研究時点でのパーセント変化［時間枠：８週目から最終訪問（最終訪問は２８２週までのどの時点でも生じ得る）］［安全性問題として指定された：ない］
＊ 研究を開始した際不活性なブドウ膜炎を有していた被験体において、ベースラインと比較して、ＮＥＩＶｉｓｕａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ （ＶＦＱ−２，５） スコアの各研究時点での変化［時間枠：ベースラインから最終訪問（最終訪問は２８２週までのどの時点でも生じ得る）］［安全性問題として指定された：ない］
＊ 研究を開始した際不活性なブドウ膜炎を有していた被験体において、８週目と比較して、ＮＥＩＶｉｓｕａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ （ＶＦＱ−２，５） スコアの各研究時点での変化［時間枠：８週目から最終訪問（最終訪問は２８２週までのどの時点でも生じ得る）］［安全性問題として指定された：ない］
＊ 研究を開始した際不活性なブドウ膜炎を有していた被験体において、ベースラインと比較して、免疫抑制ロードにおいて≧５０％の減少を達成した被験体の各研究時点での割合。［時間枠：最終訪問（最終訪問は２８２週までのどの時点でも生じ得る）［安全性問題として指定された：ない］
＊ 研究を開始した際不活性なブドウ膜炎を有していた被験体において、８週目と比較して、免疫抑制ロードにおいて≧５０％の減少を達成した被験体の各研究時点での割合。［時間枠：最終訪問（最終訪問が２８２週までのどの時点でも生じ得る）］［安全性問題として指定された：ない］
他の評価項目：
＊ ＩＯＰの上昇［時間枠：３か月、６か月、１２か月の来院で］［安全性問題として指定された：はい］
高眼圧症、ＩＯＰ＞３０およびＩＯＰにおいて１０ｍｍＨｇ以上の増大が評価される。
＊ 白内障の進行あるいは白内障手術の必要［時間枠：３か月、６か月および１２か月の来院で］［安全性問題として指定された：はい］

【0173】

【表5】

【0174】

＜詳細な記載＞
背景：
中央部及び後部ブドウ膜炎は、永続的な視力喪失に結びつくことがある重篤な眼内炎症であると考えられている。ブドウ膜炎のこれらの形態が失明の５番目または６番目の主要原因を含み労働者階級の老齢患者に影響する傾向がある、と推測され、それにより、就業時間の損失、生産性及び生活の質の低下を引き起こす。後眼部がコルチコステロイド滴剤によって十分にしばしば処置されないので、経口コルチコステロイドあるいはプレドニゾンを含む全身性の薬物療法が利用される。プレドニゾンは、我々のもののような三次医療センターの中で処置された症例のおよそ４分の１から三分の一に無数の副作用をもたらし、疾患を制御するためにおよび／または長期間送達した際に低い副作用のプロファイルを有する経口プレドニゾンの後続的なレベル（ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｌｅｖｅｌ）への適切な漸減を可能にするために、免疫抑制薬のような追加の薬物が必要とされる。典型的に、１日７．５ｍｇ以下の投与量での慢性のプレドニゾン療法は、より長期療法に耐えられるよう十分に低い副作用プロファイルを有する。しかしながら、頻繁に、免疫抑制薬はこのレベルに投薬する際に必要である。患者が経口コルチコステロイドの任意の用量に耐えられない場合、又は経口コルチコステロイドのより高用量（１日３０−６０ｍｇ）に耐えられない場合があるため、この治療法はプレドニゾンに付随する副作用により回避される場合がある。これらの治療法において眼周囲及びガラス体内へのコルチコステロイドの注入が行われ得るが、このケアの標準は、このような治療を始める前に疾患が再活性化するまで待つということであり、したがって慢性の鎮静効力のある投与量は得られない。フルオシノロンアセトニドインプラント（Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（登録商標）、Ｂａｕｓｃｈ ａｎｄ Ｌｏｍｂ、Ｔａｍｐａ、ＦＬ）は、中央部と後部のブドウ膜炎の処置においてＦＤＡから承認されており、高用量の経口コルチコステロイドとしてブドウ膜炎を制御するのに等しく効果的であるが、経口コルチコステロイドの高用量の使用に関連した全身性副作用を回避する。しかしながら、局所治療のこの形態には、高眼圧症を引き起こす緑内障及び／又は手術を必要とする緑内障、及び白内障を含む高い割合での眼への副作用がある。さらに、２年半から３年おきにインプラントはコルチコステロイドを使い果たすため、別のインプラントを繰り返し手術で挿入する必要がある。
適格性：
研究に資格を有する年齢：１８歳以上
研究に資格を有する性別：両方
健康な志願者の許容：なし
包含基準：
＊ 活発な、視力を奪いうる中央部あるいは後部のブドウ膜炎。
＊ 患者は１８歳以上で、インフォームドコンセントに署名しなければならない。
＊ 透光体はＯＣＴ及び眼底の写真を得るように十分に透明でなければならない。
＊ 選択的な眼内の外科手術は登録の後に最初の３か月の間計画されるべきでない。
除外基準：
＊ 感染性のブドウ膜炎
＊ 強膜炎の病歴
＊ 角膜または結膜のウイルス感染がの活発又は疑われた
＊ ミコバクテリウムまたは菌類病の病歴
＊ ＨＩＶ陽性
＊ １８歳未満
＊ 制御されていないＩＯＰ
＊ 進行した緑内障
＊ 後部の水晶体嚢の破裂を有する無水晶体眼
＊ 後部の水晶体嚢の破裂を有するＡＣＩＯＬ
＊ 眼底撮影またはＯＣＴ評価による後極の評価を妨げる媒体不透明度
＊ 登録後３か月以内の計画された選択的な眼の外科手術：

【0175】

＜実施例４ｃ：自己免疫性の脳炎の被験体における化合物Ａの有効性と安全性の評価＞
研究設計：分配：無作為化されたエンドポイント分類：
安全性／有効性研究介在モデル：平行割当
マスク化：二重盲検（被験体、介護者、調査者、結果評価人）
主目的：治療
主要評価項目：
＊ 自己免疫性の脳炎の処置での化合物Ａの安全性と耐用性を評価するため。
［時間枠：１２か月］［安全性問題として指定された：はい］
＊ 自己免疫性の脳炎の自然歴は皮質の機能における進行性の劣化である；したがって、運動機能、認知および／または発作の頻度の尺度の安定化あるいは改良の任意の証拠は、有効性の証拠になり、［時間枠：１２か月］［安全性問題として指定された：ない］で評価される。
副次的評価項目：
＊ 処置の６か月後の発作頻度（応答者割合）の５０％の減少（ベースラインでの患者の発作頻度に対する）を有する患者のパーセントが測定される。［時間枠：１２か月］［安全性問題として指定された：ない］

【0176】

【表6】

【0177】

適格性：
研究に資格を有する年齢：１８歳以上
研究に資格を有する性別：両方
健康な志願者の許容：なし
包含基準：
＊ 脳障害の症状（精神状態と意識レベルの変化）が２４時間以上続く；
＊ 下記の少なくとも１つ以上の臨床徴候：
熱、癲癇、焦点の神経学的な欠乏症状、ＣＳＦ（脳脊髄液炎症性）、ＥＥＧ（脳波）の変化、Ｘ線写真の異常の変化；
＊ 臨床上疑わしい脳炎であるが、従来の検知された方法では病因を明瞭にできないもの
除外基準：
＊ 代謝性脳症；
＊ 次のものを含む特定の病原性微生物に基づく臨床的に明瞭な病原体による流行性脳炎：細菌、ウイルス、真菌、寄生虫、スピロヘータ等；
＊ 次のものを含む臨床的に明瞭な診断をされた非感染性の脳炎：多発性硬化症、視神経脊髄炎、急性散在性脳脊髄膜炎等。

【0178】

本明細書中で記載された実施例及び実施形態は、説明のみを目的とする者であり、当業者が示唆する様々な修飾あるいは変化は、本明細書と添付の特許請求の範囲の精神と領域の範囲内である。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】