特許 6984819 ゼルンボン誘導化合物と癌細胞増殖抑制剤およびそれらの製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6984819

(24)【登録日】2021年11月29日

(45)【発行日】2021年12月22日

(54)【発明の名称】ゼルンボン誘導化合物と癌細胞増殖抑制剤およびそれらの製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 49/753 20060101AFI20211213BHJP

   C07C 69/84 20060101ALI20211213BHJP

   C07C 67/04 20060101ALI20211213BHJP

   C07C 69/92 20060101ALI20211213BHJP

   C07C 69/78 20060101ALI20211213BHJP

   C07C 69/753 20060101ALI20211213BHJP

   C07C 45/64 20060101ALI20211213BHJP

   C07C 69/82 20060101ALI20211213BHJP

   C07C 205/57 20060101ALI20211213BHJP

   C07C 201/12 20060101ALI20211213BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20211213BHJP

   A61K 31/24 20060101ALI20211213BHJP

   A61K 31/235 20060101ALI20211213BHJP

   A61K 31/222 20060101ALI20211213BHJP

   A61K 31/122 20060101ALI20211213BHJP

【ＦＩ】

   C07C49/753 CCSP

   C07C69/84

   C07C67/04

   C07C69/92

   C07C69/78

   C07C69/753 C

   C07C45/64

   C07C69/82 A

   C07C205/57

   C07C201/12

   A61P35/00

   A61K31/24

   A61K31/235

   A61K31/222

   A61K31/122

【請求項の数】4

【全頁数】27

(21)【出願番号】特願2017-168861(P2017-168861)

(22)【出願日】2017年9月1日

(65)【公開番号】特開2019-43894(P2019-43894A)

(43)【公開日】2019年3月22日

【審査請求日】2020年8月7日

(73)【特許権者】

【識別番号】000125347

【氏名又は名称】学校法人近畿大学

(73)【特許権者】

【識別番号】304026696

【氏名又は名称】国立大学法人三重大学

(74)【代理人】

【識別番号】100118924

【弁理士】

【氏名又は名称】廣幸 正樹

(72)【発明者】

【氏名】北山 隆

(72)【発明者】

【氏名】宇高 芳美

(72)【発明者】

【氏名】田島 幸子

(72)【発明者】

【氏名】伊藤 智広

【審査官】 東 裕子

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００６−２４１０５６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１９−０４３８９３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Dhanya, B. P. et al，New Journal of Chemistry，2017年，41(15)，6960-6964

【文献】 Pitchuanchom, Siripit et al，Letters in Drug Design & Discovery ，2011年，8(6)，536-543

【文献】 Kitayama, Takashi，Tetrahedron，2013年，69(47)，10152-10160

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

化合物３、化合物７、化合物９乃至化合物１４のうちいずれか１つの化合物。

【化101】

【化102】

【化103】

【化104】

【化105】

【化106】

【化107】

【化108】

【請求項2】

化合物３、化合物５、化合物７、化合物９乃至化合物１４のうちいずれか１つの化合物を含有するゼルンボンより高い癌細胞増殖抑制効果を有する癌細胞増殖抑制剤。

【化201】

【化202】

【化203】

【化204】

【化205】

【化206】

【化207】

【化208】

【化209】

【請求項3】

ゼルンボンにＮ−ブロモスクシンイミドを反応させ７−ブロモゼルンボンを得る工程と、
前記７−ブロモゼルンボンにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え攪拌する工程と、
前記７−ブロモゼルンボンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの攪拌物に求核剤を投入し、所定時間攪拌を継続する工程を含み、
前記求核剤が、サリチル酸ナトリウム、テレフタル酸、テレフタル酸モノメチルカリウム、テレフタル酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルナトリウム、ｏ−メトキシ安息香酸ナトリウム、ｐ−メトキシ安息香酸ナトリウム、ｏ−ニトロ安息香酸ナトリウム、ｐ−ニトロ安息香酸ナトリウムのうちの１つであるゼルンボン誘導化合物の製造方法。

【請求項4】

ゼルンボンにＮ−ブロモスクシンイミドを反応させ７−ブロモゼルンボンを得る工程と、
前記７−ブロモゼルンボンにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え攪拌する工程と、
前記７−ブロモゼルンボンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの攪拌物に求核剤を投入し、所定時間攪拌を継続する工程を含み、
前記求核剤が、サリチル酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、テレフタル酸、テレフタル酸モノメチルカリウム、テレフタル酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルナトリウム、ｏ−メトキシ安息香酸ナトリウム、ｐ−メトキシ安息香酸ナトリウム、ｏ−ニトロ安息香酸ナトリウム、ｐ−ニトロ安息香酸ナトリウムのうちの１つである前記ゼルンボンより高い癌細胞増殖抑制効果を有する癌細胞増殖抑制剤の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明はゼルンボンから誘導される新規物質（ゼルンボン誘導化合物）と、それを用いた癌細胞増殖抑制剤およびそれらの製造方法に関するものである。

【背景技術】

【0002】

新規医薬開発のために様々な手法が開発されているが、低分子医薬は現在でも最も重要な役割を担っている。その中でも天然物医薬は新規かつ複雑な構造体によって選択的な薬理効果をもたらしている。しかし、複雑な構造体をリード化合物としてさらに開発を進めるには、技術的限界があるのも現実である。

【0003】

またこれまで、優れた薬理活性を有し、かつ分子量の小さいリード化合物を選択して誘導化する医薬開発も行われているが(例えばコンビナトリアルケミストリーなど)、母骨格に変化をもたらすことが困難であるため、薬理活性を制御する活性部位（受容体やタンパク質）への結合活性に劇的な効果を示すことができないことも、現在の医薬開発に大きな問題点を投げかけている。

【0004】

これらの問題点の大きなポイントは、新たな母骨格を得ることが困難である点に尽きる。すなわち、本研究では比較的分子量が小さく、非常に多岐に富んだ薬理活性を有しながら、かつ多様な反応性を有する天然物が求められていた。ハナショウガの主成分であるゼルンボンはこれまでに抗癌効果や、抗ＨＩＶ、抗炎症作用など、多岐に亘る生理活性が発見されている。ゼルンボンは１１員環のフムレン骨格を基本とするセスキテルペンで、炭化水素骨格に酸素が一つ結合している比較的単純な元素のみで構成されている。しかし、酸素の結合によって、二重共役系をもつことが最大の特徴であり、この構造こそが新規骨格でもある。

【0005】

発明者は、この二重共役系の存在が反応多様性を生み出すことをこれまでに示している。そして、この部位の反応性を抑制し、ゼルンボンの特徴的構造を崩さない新規反応を見いだすことにも成功している（特許文献１、非特許文献１）。この発明こそが新薬開発の鍵となると考えている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】特開２００６−２４１０５６号公報（特許第４４１８８７８号）

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ６９， １０１５２−１０１６０ （２０１３）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明は、リード化合物としてのゼルンボンの有用性を、新規物質を得ることで具体的に示し、さらに得られた新規物質は薬剤としての効果を有することを実際に示すことにある。

【課題を解決するための手段】

【0009】

より具体的に本発明に係る化合物は、ゼルンボンから誘導される７−ブロモゼルンボンに脂肪酸を組み込んだ新規物質を提供する。求核剤として用いられた塩は、サリチル酸ナトリウム、テレフタル酸、テレフタル酸モノメチルカリウム、テレフタル酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルナトリウム、ｏ−メトキシ安息香酸ナトリウム、ｐ−メトキシ安息香酸ナトリウム、ｏ−ニトロ安息香酸ナトリウム、ｐ−ニトロ安息香酸ナトリウムであった。

【発明の効果】

【0010】

本発明に係る化合物では、非常に多くの生理活性が知られる、脂肪酸の一つであるサリチル酸を用い、ゼルンボンとのカップリングに初めて成功した。そして予想通りサリチル酸等のベンゼン構造を有する物質等とゼルンボンとのカップリング体の多くがヒト白血病細胞増殖抑制効果を有することを見いだした。

【発明を実施するための形態】

【0011】

以下に本発明に係る新規物質（ゼルンボン誘導化合物）について実施例を示し説明を行う。なお、以下の説明は、本発明の一実施形態および一実施例を例示するものであり、本発明が以下の説明に限定されるものではない。以下の説明は本発明の趣旨を逸脱しない範囲で改変することができる。

【0012】

また以下の説明において、合成した化合物については、以下の機器を用いて各種測定を行い反応および生成物を確認した。

【0013】

ＮＭＲ（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ：核磁気共鳴）装置は、日本電子製ＦＴ−ＮＭＲ ＪＮＭ−２７０ＥＸ， Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥＩＩＩＮａｎｏｂａｙ４００を用いた。

【0014】

ＧＣ（Ｇａｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）装置は、島津製作所ＧＣ−２０１０を用いた。カラムは、Ｉｎｅａｒｔ Ｃａｐ５ （ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を用いた。

【0015】

ＧＣＭＳ（Ｇａｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ：クロマトグラフ質量分析）装置は、６８９０Ｎ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｊ＆Ｗ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いた。カラムは、ＨＰ−５（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｊ＆Ｗ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いた。

【0016】

減圧機器は、真空機工株式会社ＧＬＤ−０５０を用いた。ロータリーバキュームエバポレーターは、東京理化機械株式会社Ｎ−１０００を用いた。ＵＶランプは、井内盛栄堂ＳＥ−１４０を用いた。融点測定器は、ヤナコグループＭＰ−Ｊ３を用いた。

【0017】

本発明に係る化合物を得るための基本的な反応を説明する。ゼルンボン（化合物１）から誘導された７−ブロモ−２，９，９−トリメチル−６−メチレンシクロウンデカ−２，１０−ジエノン（エキソオレフィン型臭素化ゼルンボン、以下「７−ブロモゼルンボン」と呼ぶ：化合物２）をリード化合物とし、（１）式で表す反応でゼルンボン誘導化合物を得た。なお、以下の構造式の下の数字は化合物番号を示す（以下同じ）。

【0018】

【化1】

【0019】

【化2】

【0020】

【化3】

【0021】

（１）式で示されるように７−ブロモゼルンボンにＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）と求核剤となる塩を加え、室温で反応させることで、ゼルンボンに求核物質を導入した新規化合物を得る。

【0022】

まず、ゼルンボンから７−ブロモゼルンボンを得る方法について説明する。
＜エキソオレフィン型臭素化ゼルンボンの合成＞
２０ｍＬスクリュー管にゼルンボン（化合物１）を２００ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）入れ、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１／１）３ｍＬを加えて溶解し、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）１．１ｅｑ（１８０．１ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を加えて室温で１分間激しく攪拌した。その後Ｈ_２Ｏを適量加え、反応溶液を吸引ろ過し、水でよく洗浄した。得られた白色固体を乾燥し、化合物２（７−ブロモゼルンボン）を収率８５．５％で２３３．９ｍｇ得た。なお、「ｅｑ」は「モル当量」を表す（以下同じ）。

【0023】

（２Ｅ，１０Ｅ）−７−ブロモ−２，９，９−トリメチル−６−メチレンシクロウンデカ−２，１０−ジエン−１−オン：（（２Ｅ，１０Ｅ）−７−Ｂｒｏｍｏ−２，９，９−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｃｙｃｌｏｕｎｄｅｃａ−２，１０−ｄｉｅｎ−１−ｏｎｅ）：化合物２，
融点：８３．０−８４．０℃，
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６５５ｃｍ^−１，
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．１０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），１．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），１．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ８），２．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１ ａｎｄ １４．７Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ３），２．３７−２．５９（ｍ，６Ｈ，ＣＨ_２ ａｔ Ｃ３，Ｃ１０， ａｎｄ Ｃ１１），４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ２），５．１０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ_２ ａｔ Ｃ１），５．４５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ_２ ａｔ Ｃ１），５．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ９），５．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ５），６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ６）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１２．４（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ８），２４．０（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），２７．２（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），２８．０（Ｃ２），３１．８（Ｃ１１），３８．９（Ｃ４），５０．３（Ｃ１０），５５．３（Ｃ２），１１４．７（Ｃ１），１２７．７（Ｃ１１），１３８．９（Ｃ８），１４８．０（Ｃ９），１５０．１（Ｃ１），１６０．３（Ｃ６），２０３．１（Ｃ７）；
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ 計算値（Ｃ_１５Ｈ_２１ＢｒＯ）：２９６．０７７６，実測値：２９６．０７８６．

【0024】

以下、７−ブロモゼルンボンに求核剤を用いて作成した新規な化合物を示す。
＜求核剤にサリチル酸を用いた反応＞
遮光ビンに化合物２を２００ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）入れ、ＤＭＦ１０ｍＬを加えて攪拌し、サリチル酸ナトリウム１．５ｅｑ（１６２ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。ＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝５／１）で反応終了を確認し、反応を止めた。なお、「ＴＬＣ」は「Ｔｈｉｎ−Ｌａｙｅｒ−Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」であり、「Ｈｅｘａｎｅ」はヘキサン、「ＡｃＯＥｔ」はエチルアセテートである。反応液を酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で３回洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、真空乾燥した。

【0025】

得られた生成物をオープンカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝１０／１→８／１→６／１→２／１）で分離精製し、化合物３（Ｒｆ＝０．３５）を収率１９．５％で４６．６ｍｇ，化合物４（Ｒｆ＝０．０７５）を収率１１．６％で２２．４ｍｇ，化合物３ａ（Ｒｆ＝０．４２５）を６６．５ｍｇ，化合物３ｂ（Ｒｆ＝０．２７５）を１０．５ｍｇ，化合物３ｃ（Ｒｆ＝０．５５）を２．６ｍｇ得た。化合物３ａ、化合物３ｂ、化合物３ｃの構造については未決定である。

【0026】

（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−トリメチル−７−オキソシクロウンデカ−１，５，８−トリエン−１−イル）メチル２−ヒドロキシベンゾエート （（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏｃｙｃｌｏｕｎｄｅｃａ−１，５，８−ｔｒｉｅｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ ２−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ）：化合物３，
Ｙｉｅｌｄ（１９．４％：ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ），
融点：１３０．０−１３１．５℃，
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１３，２９５９，１６７４，１６４０，ｃｍ^−１，
Ｔｈｅ ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ｎｕｍｂｅｒ ｗａｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｚｅｒｕｍｂｏｎｅ．
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．１３（ｂｒｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），１．２６（ｂｒｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），１．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ８），１．９５−２．８４（ｂｒｍ，６Ｈ，ＣＨ_２ ａｔ Ｃ３，Ｃ１０， ａｎｄ Ｃ１１），４．７１（ｂｒｄ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ_２ＯＣＯ），４．９７（ｂｒｄ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ_２ＯＣＯ），５．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ２），５．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ５），６．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ６），６．０６（ｂｒｍ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ９），６．８８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，７．０， ａｎｄ ８．１Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ５ ｏｆ Ｐｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０ ａｎｄ ８．４Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ３ ｏｆ Ｐｈ），７．４７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，７．０， ａｎｄ ８．４Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ４ ｏｆ Ｐｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７ ａｎｄ ８．１Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ６ ｏｆ Ｐｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ ａｔ Ｐｈ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１２．０（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ７），２４．１（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ８），２４．８（Ｃ１０），２９．４（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），３５．５（Ｃ１１），３７．５（Ｃ４），４２．４（Ｃ３），６１．７（ＣＨ_２ＯＣＯ），１１２．２（Ｃ２ ｏｆ Ｐｈ），１１７．８（Ｃ３ ｏｆ Ｐｈ），１１９．３（Ｃ５ ｏｆ Ｐｈ），１２７．４（Ｃ６），１２９．７（Ｃ６ ｏｆ Ｐｈ），１３２．０（Ｃ２），１３４．０（Ｃ１），１３６．０（Ｃ４ ｏｆ Ｐｈ），１３８．６（Ｃ８），１４９．０（Ｃ９），１５９．６（Ｃ５），１６１．８（Ｃ１ ｏｆ Ｐｈ），１７０．０（ＣＯＯ ａｔ Ｐｈ），２０３．６（Ｃ７）；
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ^＋）：ｍ／ｚ 計算値（ Ｃ_２２Ｈ_２６ＮａＯ_４）：３７７．１７２９，実測値：３７７．１７４２．

【0027】

【化4】

【0028】

（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−トリエチル−７−オキソシクロウンデカ−１，５，８−トリエン−１−イル）メチル２−（（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−トリエチル−７−オキソシクロウンデカ−１，５，８−トリエン−１−イル）メトキシ）ベンゾエート （（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏｃｙｃｌｏｕｎｄｅｃａ−１，５，８−ｔｒｉｅｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ２−（（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏｃｙｃｌｏｕｎｄｅｃａ−１，５，８−ｔｒｉｅｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）：化合物４，
Ｙｉｅｌｄ（１１．６％：ｗｈｉｔｅ ｏｉｌ），
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６１，１７３２，１６５５，ｃｍ^−１，
Ｔｈｅ ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ｎｕｍｂｅｒ ｗａｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｚｅｒｕｍｂｏｎｅ．
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．１２（ｂｒｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），１．１２（ｂｒｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４’），１．２５（ｂｒｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），１．２５（ｂｒｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４’），１．６９ ａｎｄ １．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ８， Ｃ８’），１．９４−３．０２（ｂｒｍ，１２Ｈ，ＣＨ_２ ａｔ Ｃ３，Ｃ３’，Ｃ１０，Ｃ１０’，Ｃ１１， ａｎｄ Ｃ１１’），４．２７（ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ_２Ｏ），４．７０（ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ_２ＯＣＯ），４．７５−５．００（ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ_２ＯＣＯ ａｎｄ ＣＨ_２Ｏ），５．５０（ｔ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ２），５．５１（ｔ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ２’），５．７９ ａｎｄ ５．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５ ａｎｄ １６．４Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ５ ａｎｄ Ｃ５’），６．０１ ａｎｄ ６．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４ ａｎｄ １６．５Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ６ ａｎｄ Ｃ６’），６．０６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ９ ａｎｄ Ｃ９’），６．９４−７．０５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ３ ａｎｄ Ｃ５ ｏｆ Ｐｈ），７．４７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，６．７， ａｎｄ ８．４Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ４ ｏｆ Ｐｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８ ａｎｄ ７．７Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ６ ｏｆ Ｐｈ），
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１１．９（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ８），１１．９（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ８’），２４．１（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），２４．１（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４’），２４．６ ａｎｄ ２４．８（Ｃ１０， Ｃ１０’），２９．４（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），２９．４（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４’），３４．９ ａｎｄ ３５．６（Ｃ１１，Ｃ１１’），３７．４ ａｎｄ ３７．６（Ｃ４，Ｃ４’），４２．４（Ｃ３），４２．４（Ｃ３’），６１．３（［Ｃ］Ｈ_２ＯＣＯ），６５．３（ＣＨ_２Ｏ），１１３．５（Ｃ３ ｏｆ Ｐｈ），１２０．６（Ｃ２ ｏｆ Ｐｈ），１２０．７（Ｃ５ ｏｆ Ｐｈ），１２７．３ ａｎｄ １２７．５（Ｃ６，Ｃ６’），１２９．５（Ｃ２），１３１．２（Ｃ２’），１３１．７（Ｃ６ ｏｆ Ｐｈ），１３３．６（Ｃ４ ｏｆ Ｐｈ），１３４．７ ａｎｄ １３５．９（Ｃ１，Ｃ１’），１３８．５ ａｎｄ １３８．６（Ｃ８，Ｃ８’），１４９．１ ａｎｄ １４９．６（Ｃ９，Ｃ９’），１５８．２（Ｃ１ ｏｆ Ｐｈ），１５９．３ ａｎｄ １５９．８（Ｃ８，Ｃ８’），１６５．９（ＣＯＯ ａｔ Ｐｈ），２０３．７ ａｎｄ ２０３．８（Ｃ７，Ｃ７’）；
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ^＋）：ｍ／ｚ 計算値（Ｃ_３７Ｈ_４６ＮａＯ_５）：５９３．３２４３，実測値：５９３．３２２４．

【0029】

なお、^１３Ｃ帰属データ中に記載した鍵括弧（［ ］）は、帰属箇所を特定・明示するために付記したもので、通常はアンダーラインが付記される（以下、同様）。また、「’」はダッシュの意味である。

【0030】

【化5】

【0031】

＜求核剤に安息香酸を用いた反応＞
遮光ビンに化合物２を１００ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）入れ、ＤＭＦ６ｍＬを加えて攪拌し、安息香酸ナトリウム１．５ｅｑ（７２．６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。ＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝４／１）で反応終了を確認し、反応を止めた。反応液を酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、真空乾燥した。得られた生成物をオープンカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝８／１）で分離精製し、透明固体（化合物）５を収率７９．９％で９０．９ｍｇ得た。

【0032】

（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−トリメチル−７−オキソシクロウンデカ−１，５，８−トリエン−１−イル）メチルベンゾエート （（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏｃｙｃｌｏｕｎｄｅｃａ−１，５，８−ｔｒｉｅｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ ｂｅｎｚｏａｔｅ）：化合物５，
Ｙｉｅｌｄ（７９．９％：ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｓｏｌｉｄ），
融点：７７．８−８０．３℃，
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９５６，１７１３，１６４１ｃｍ^−１，
Ｔｈｅ ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ｎｕｍｂｅｒ ｗａｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｚｅｒｕｍｂｏｎｅ．
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．１２（ｂｒｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），１．２６（ｂｒｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），１．７１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ８），２．０１−２．８２（ｂｒｍ，６Ｈ，ＣＨ_２ ａｔ Ｃ３，Ｃ１０， ａｎｄ Ｃ１１），４．７０（ｂｒｄ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ_２ＯＣＯ），４．９５（ｂｒｄ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ_２ＯＣＯ），５．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ２），５．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ５），６．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ６），６．０７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ９），７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ３ ａｎｄ Ｃ５ ｏｆ Ｐｈ），７．５８（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．３ ａｎｄ ７．４Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ４ ｏｆ Ｐｈ），８．０１−８．０６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ２ ａｎｄ Ｃ６ ｏｆ Ｐｈ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１２．０（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ８），２４．１（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ５），２４．８（Ｃ１０），２９．３（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），３５．６（Ｃ１１），３７．４（Ｃ４），４２．４（Ｃ３），６１．５（［Ｃ］Ｈ_２ＯＣＯ），１２７．３（Ｃ６），１２８．５（Ｃ２ ａｎｄ Ｃ７ ｏｆ Ｐｈ），１２９．６（Ｃ３ ａｎｄ Ｃ５ ｏｆ Ｐｈ），１３０．０（Ｃ１ ｏｆ Ｐｈ），１３１．４（Ｃ２），１３３．２（Ｃ４ ｏｆ Ｐｈ），１３４．６（Ｃ１），１３８．５（Ｃ８），１４９．２（Ｃ９），１５９．８（Ｃ５），１６６．５（ＣＯＯ ａｔ Ｐｈ），２０３．７（Ｃ７）；
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ^＋）：ｍ／ｚ 計算値（Ｃ_２２Ｈ_２６ＮａＯ_３）：３６１．１７８０，実測値：３６１．１７８７．

【0033】

【化6】

【0034】

＜求核剤にフェノールを用いた反応＞
遮光ビンに化合物２を１００ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）入れ、ＤＭＦ６ｍｌを加えて攪拌し、ナトリウムフェノキシド３．０ｅｑ（１１７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間攪拌した。ＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝８／１）で反応終了を確認し、反応を止めた。反応液を酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で３回洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、真空乾燥した。得られた生成物をオープンカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝１８／１）で分離精製し、化合物６（Ｒｆ＝０．３５）を収率１１．６％で１２．１ｍｇ、化合物６ａ（Ｒｆ＝０．４５）を２６．６ｍｇ、化合物６ｂを２３．１ｍｇ得た。化合物６ａ−ｂの構造については、まだ明らかになっていない。

【0035】

（２Ｅ，６Ｚ，１０Ｅ）−２，９，９−トリエチル−６−（フェノキシメチル）シクロウンデカ−２，６，１０−トリエン−１−オン （（２Ｅ，６Ｚ，１０Ｅ）−２，９，９−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（ｐｈｅｎｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｕｎｄｅｃａ−２，６，１０−ｔｒｉｅｎ−１−ｏｎｅ）：化合物６，
Ｙｉｅｌｄ（１１．６％：ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ），
融点：８９．０−９２．９℃，
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６２，１６４１，１２３６ｃｍ^−１，
Ｔｈｅ ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ｎｕｍｂｅｒ ｗａｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｚｅｒｕｍｂｏｎｅ．
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．１５（ｂｒｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ９），１．２３（ｂｒｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ９），１．９３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ２），１．９６−２．５６（ｂｒｍ，６Ｈ，ＣＨ_２ ａｔ Ｃ４，Ｃ５， ａｎｄ Ｃ８），４．３６（ｂｒｄ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ_２Ｏ），４．６５（ｂｒｄ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ_２Ｏ），５．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ７），５．５７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ３），５．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ１１），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ１０），６．９１−６．９５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ２ ａｎｄ Ｃ６ ｏｆ Ｐｈ），６．９７（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．０ ａｎｄ ７．４Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ４ ｏｆ Ｐｈ），７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ３ ａｎｄ Ｃ５ ｏｆ Ｐｈ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ２１．２（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ２），２４．０（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ９），２９．３（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ９），３２．０（Ｃ４），３３．６（Ｃ５），３６．９（Ｃ９），３９．７（Ｃ８），６７．５（ＣＨ_２Ｏ），１１４．７（Ｃ２ ａｎｄ Ｃ６ ｏｆ Ｐｈ），１２０．９（Ｃ４ ｏｆ Ｐｈ），１２７．３（Ｃ１１），１２９．５（Ｃ７），１２９．５（Ｃ３ ａｎｄ Ｃ５ ｏｆ Ｐｈ），１３１．５（Ｃ３），１３６．６（Ｃ６），１３７．７（Ｃ２），１５８．８（Ｃ１ ｏｆ Ｐｈ），１６０．５（Ｃ１０），２０２．９（Ｃ１）；
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ 計算値（Ｃ_２２Ｈ_２６ＮａＯ_２）：３３３．１８３０，実測値：３３３．１８３１．

【0036】

【化7】

【0037】

＜求核剤にテレフタル酸を用いた反応＞
［化合物７の合成］
ナスフラスコにテレフタル酸１５．０ｅｑ（１．００ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）を入れＤＭＦ２０ｍｌを加えて攪拌し、０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液１．５ｅｑ（１．２０ｍｌ，０．６０２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。さらに、反応液に４ｍｌのＤＭＦで溶解した化合物２を１１９ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）滴下して加え、４８時間攪拌した。ＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝４／１）で反応終了を確認し、水を加え反応を止めた。吸引ろ過で未反応のテレフタル酸を除去し、反応液を酢酸エチルで３回抽出した。飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、真空乾燥した。得られた生成物をオープンカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝４／１→１／５）で分離精製し、化合物７を収率２５．２％で８．７ｍｇ得た。

【0038】

４−（（（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−トリエチル−７−オキソシクロウンデカ−１，５，８−トリエン−１−イル）メトキシ）カルボニル）ベンゾニックエイシド （４−（（（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏｃｙｃｌｏｕｎｄｅｃａ−１，５，８−ｔｒｉｅｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）：化合物７，
Ｙｉｅｌｄ（２５．２％：ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ），
融点：１６２．８−１６５．０℃，
ＩＲ（ＫＢｒ）：３５１４，２９２８，１７１７，１６４７ｃｍ^−１，
Ｔｈｅ ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ｎｕｍｂｅｒ ｗａｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｚｅｒｕｍｂｏｎｅ．
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．１３（ｂｒｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），１．２７（ｂｒｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），１．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ８），１．９５−２．８６（ｂｒｍ，６Ｈ，ＣＨ_２ ａｔ Ｃ３，Ｃ１０， ａｎｄ Ｃ１１），４．７１（ｂｒｄ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ_２ＯＣＯ），５．００（ｂｒｄ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ_２ＯＣＯ），５．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ２），５．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ５），６．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ６），６．０９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ９），８．１１−８．１６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ２ ａｎｄ Ｃ６ ｏｆ Ｐｈ），８．１７−８．２１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ３ ａｎｄ Ｃ５ ｏｆ Ｐｈ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１２．０（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ８），２４．１（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），２４．８（Ｃ１０），２９．３（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），３５．４（Ｃ１１），３７．５（Ｃ４），４２．４（Ｃ３），６１．９（［Ｃ］Ｈ_２ＯＣＯ），１２７．３（Ｃ６），１２９．７（Ｃ２ ａｎｄ Ｃ６ ｏｆ Ｐｈ），１３０．３（Ｃ３ ａｎｄ Ｃ５ ｏｆ Ｐｈ），１３１．８（Ｃ２），１３３．２（Ｃ１ ｏｆ Ｐｈ），１３４．２（Ｃ４ ｏｆ Ｐｈ），１３４．５（Ｃ１），１３８．６（Ｃ８），１４９．２（Ｃ９），１５９．８（Ｃ５），１６５．６（ＣＯＯＨ ｏｆ Ｐｈ），１６９．６（ＣＯＯ ｏｆ Ｐｈ），２０３．７（Ｃ２）；
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ^＋）：ｍ／ｚ 計算値（Ｃ_２２Ｈ_２５ＮＮａＯ_５）：４０６．１６３０，実測値：４０６．１６４２．

【0039】

【化8】

【0040】

［化合物８の合成］
遮光ビンに化合物２を３００ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）入れ、ＤＭＦ２０ｍｌを加えて攪拌し、テレフタル酸ニナトリウム１．０ｅｑ（２１２ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４日間攪拌した。ＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝４／１）で反応終了を確認し、反応を止めた。反応液を酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で３回洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、真空乾燥した。得られた生成物を中圧カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝１２／１）で分離精製し、白色固体（化合物８）を収率１６．５％で４９．７ｍｇ得た。

【0041】

（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−トリエチル−７−オキソシクロウンデカ−１，５，８−トリエン−１−イル）メチル２−（（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−トリエチル−７−オキソシクロウンデカ−１，５，８−トリエン−１−イル）メトキシ）ベンゾエート （（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏｃｙｃｌｏｕｎｄｅｃａ−１，５，８−ｔｒｉｅｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ ２−（（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏｃｙｃｌｏｕｎｄｅｃａ−１，５，８−ｔｒｉｅｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）：化合物８，
Ｙｉｅｌｄ（１６．５％：ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ），
融点：２１０．０−２１１．０℃，
ＩＲ（ＫＢｒ）；２９５９，１７１７，１６４３ｃｍ^−１，
Ｔｈｅ ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ｎｕｍｂｅｒ ｗａｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｚｅｒｕｍｂｏｎｅ．
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．１２（ｂｒｓ，６Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４ ａｎｄ Ｃ４’），１．２６（ｂｒｓ，６Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４ ａｎｄ Ｃ４’），１．７１（ｓ，６Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ８ ａｎｄ Ｃ８’），１．９４−２．８７（ｂｒｍ，１２Ｈ，ＣＨ_２ ａｔ Ｃ３，Ｃ３’，Ｃ１０，Ｃ１０’，Ｃ１１， ａｎｄ Ｃ１１’），４．７１（ｂｒｄ，２Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ_２ＯＣＯ），４．９８（ｂｒｄ，２Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ_２ＯＣＯ），５．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ２ ａｎｄ Ｃ２’），５．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ５ ａｎｄ Ｃ５’），６．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ６ ａｎｄ Ｃ６’），６．０６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ９），８．１０（ｓ，４Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｐｈ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１２．０（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ８， Ｃ８’），２４．１（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４， Ｃ４’），２４．７（Ｃ１０，Ｃ１０’），２９．３（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４，Ｃ４’），３５．５（Ｃ１１，Ｃ１１’），３７．４（Ｃ４，Ｃ４’），４２．４（Ｃ３，Ｃ３’），６１．９（ＣＨ_２ＯＣＯ），１２７．３（Ｃ６），１２９．７（Ｃ２），１３１．９（ＣＨ ｏｆ Ｐｈ），１３４．０（Ｃ ｏｆ Ｐｈ），１３４．２（Ｃ１），１３８．５（Ｃ８，Ｃ８’），１４９．２（Ｃ９，Ｃ９’），１５９．７（Ｃ５），１６５．６（ＣＯＯ ｏｆ Ｐｈ），２０３．７（Ｃ７，Ｃ７’）；
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ^＋）：ｍ／ｚ 計算値（Ｃ_３８Ｈ_４６ＮａＯ_６）：６２１．３１９２，実測値：６２１．３１７４．

【0042】

【化9】

【0043】

＜求核剤にテレフタル酸モノメチルを用いた反応＞
遮光ビンに化合物２を５４．１ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）入れ、ＤＭＦ５．４ｍｌを加えて攪拌し、テレフタル酸モノメチルカリウム１．５ｅｑ（５９．６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間攪拌した。ＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝４／１）で反応終了を確認し、反応を止めた。反応液を酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で３回洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、真空乾燥した。得られた生成物をオープンカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝４／１）で分離精製し、白色固体（化合物９）を収率８５．９％で６２．０ｍｇで得た。

【0044】

メチル（（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−トリメチル−７−オキソシクロウンデカ−１，５，８−トリエン−１−イル）メチル）テレフタレート （Ｍｅｔｈｙｌ（（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏｃｙｃｌｏｕｎｄｅｃａ−１，５，８−ｔｒｉｅｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ） ｔｅｒｅｐｈｔｈａｌａｔｅ）：化合物９，
Ｙｉｅｌｄ（８５．９％：ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ），
融点：７６．０−７８．０℃，
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９５５，１７２１，１６５５，１２７７ｃｍ^−１，
Ｔｈｅ ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ｎｕｍｂｅｒ ｗａｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｚｅｒｕｍｂｏｎｅ．
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．１２（ｂｒｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），１．２６（ｂｒｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），１．７１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ８），２．００−２．８３（ｂｒｍ，６Ｈ，ＣＨ_２ ａｔ Ｃ３，Ｃ１０ ａｎｄ Ｃ１１），３．９６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ ＣＨ_３ＯＣＯ），４．７１（ｂｒｄ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ_２ＯＣＯ），４．９７（ｂｒｄ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ_２ＯＣＯ），５．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ２），５．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ５），６．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ６），６．０７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ９），８．０６−８．１５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ２，Ｃ３，Ｃ５， ａｎｄ Ｃ６ ｏｆ Ｐｈ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１２．０（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ８），２４．１（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），２４．８（Ｃ１０），２９．３（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），３５．５（Ｃ１１），３７．４（Ｃ４），４２．４（Ｃ３），５２．５（［Ｃ］Ｈ_３ＯＣＯ），６１．８（［Ｃ］Ｈ_２ＯＣＯ），１２７．３（Ｃ６），１２９．６（Ｃ２ ａｎｄ Ｃ６ ｏｆ Ｐｈ），１２９．７（Ｃ３ ａｎｄ Ｃ５ ｏｆ Ｐｈ），１３３．７（Ｃ２），１３４．１８（Ｃ１），１３４．２３（Ｃ１ ａｎｄ Ｃ４ ｏｆ Ｐｈ），１３８．５（Ｃ８），１４９．１（Ｃ９），１５９．７（Ｃ５），１６５．７（ＣＯＯ ｏｆ Ｐｈ），１６６．２（［Ｃ］ＯＯＣＨ_３ ｏｆ Ｐｈ），２０３．７（Ｃ７）；
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ^＋）：ｍ／ｚ 計算値（Ｃ_２４Ｈ_２８ＮａＯ_５）：４１９．１８３４，実測値：４１９．１８４０．

【0045】

【化10】

【0046】

＜求核剤にテレフタル酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルを用いた反応＞
遮光ビンに化合物２を５６．８ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）入れ、ＤＭＦ５．７ｍｌを加えて攪拌し、テレフタル酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルナトリウム１．５ｅｑ（７０．１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。ＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝４／１）で反応終了を確認し、反応を止めた。反応液を酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で３回洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、真空乾燥した。得られた生成物をオープンカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝８／１）で分離精製し、白色固体（化合物１０）を収率９８．４％で８２．５ｍｇで得た。

【0047】

ターシャリーブチル（（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−トリエチレン−７−オキソシクロウンデカ−１，５，８−トリエン−１−イル）メチル）テレフタレート （ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ （（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏｃｙｃｌｏｕｎｄｅｃａ−１，５，８−ｔｒｉｅｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ） ｔｅｒｅｐｈｔｈａｌａｔｅ）：化合物１０，
Ｙｉｅｌｄ（９８．４％：ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ），
融点：１４３．０−１４５．０℃，
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９７０，１７１３，１６５９，１３００，１２６１ｃｍ^−１，
Ｔｈｅ ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ｎｕｍｂｅｒ ｗａｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｚｅｒｕｍｂｏｎｅ．
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．１２（ｂｒｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），１．２６（ｂｒｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），１．６１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ７），１．７１（ｓ，９Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ （ＣＨ_３）_３ＣＯ），２．００−２．８４（ｂｒｍ，６Ｈ，ＣＨ_２ ａｔ Ｃ３，Ｃ１０， ａｎｄ Ｃ１１），４．７０（ｂｒｄ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ_２ＯＣＯ），４．９７（ｂｒｄ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ_２ＯＣＯ），５．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ２），５．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ５），６．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ６），６．０６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ９），８．０２−８．０９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ２，Ｃ３，Ｃ５， ａｎｄ Ｃ６ ｏｆ Ｐｈ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１２．０（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ８），２４．１（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），２４．７（Ｃ１０），２８．１（（［Ｃ］Ｈ_３）_３ＣＯ），２９．３（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），３５．５（Ｃ１１），３７．４（Ｃ４），４２．４（Ｃ３），６１．８（［Ｃ］Ｈ_２ＯＣＯ），８２．８（（ＣＨ_３）_３［Ｃ］）Ｏ），１２７．３（Ｃ６），１２９．４（Ｃ３ ａｎｄ Ｃ５ ｏｆ Ｐｈ），１２９．５（Ｃ２ ａｎｄ Ｃ６ ｏｆ Ｐｈ），１３１．７（Ｃ２），１３３．２（Ｃ４ ｏｆ Ｐｈ），１３４．３（Ｃ１），１３６．１（Ｃ１ ｏｆ Ｐｈ），１３８．５（Ｃ８），１４９．２（Ｃ９），１５９．８（Ｃ５），１６４．８（（ＣＨ_３）_３ＣＯ［Ｃ］Ｏ ｏｆ Ｐｈ），１６５．８（ＣＯＯ ｏｆ Ｐｈ），２０３．７（Ｃ７）；
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ^＋）：ｍ／ｚ 計算値（Ｃ_２７Ｈ_３４ＮａＯ_５）：４６１．２３０４，実測値：４６１．２３０７．

【0048】

【化11】

【0049】

＜求核剤にｏ−メトキシ安息香酸を用いた反応＞
遮光ビンに化合物２を１００ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）入れ、ＤＭＦ１０ｍｌを加えて攪拌し、ｏ−メトキシ安息香酸ナトリウム２．０ｅｑ（１１７ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間半攪拌した。ＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝５／１）で反応終了を確認し、反応を止めた。反応液を酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で３回洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、真空乾燥した。得られた生成物をオープンカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝５／１）で分離精製し、無色オイル（化合物１１）を収率８１．０％で１００ｍｇ得た。

【0050】

（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−トリエチル−７−オキソシクロウンデカ−１，５，８−トリエン−１−イル）メチル２−メトキシベンゾエート （（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏｃｙｃｌｏｕｎｄｅｃａ−１，５，８−ｔｒｉｅｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ ２−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ）：化合物１１，
Ｙｉｅｌｄ（８１．０％：ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ），
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６１，１７２６，１６５２ｃｍ^−１，
Ｔｈｅ ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ｎｕｍｂｅｒ ｗａｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｚｅｒｕｍｂｏｎｅ．
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．１１（ｂｒｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），１．２５（ｂｒｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），１．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ８），１．９７−２．８８（ｂｒｍ，６Ｈ，ＣＨ_２ ａｔ Ｃ３，Ｃ１０， ａｎｄ Ｃ１１），３．８９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３ ａｔ Ｐｈ），４．６７（ｂｒｄ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ_２ＯＣＯ），４．９１（ｂｒｄ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ_２ＯＣＯ），５．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ２），５．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ５），６．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ６），６．０６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ９），６．９５−７．０１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ３ ａｎｄ Ｃ５ ｏｆ Ｐｈ），７．４８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．４ ａｎｄ ８．２Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ４ ｏｆ Ｐｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８ ａｎｄ ７．８Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ６ ｏｆ Ｐｈ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１１．８（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ８），２４．１（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），２４．８（Ｃ１０），２９．３（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），３５．７（Ｃ１１），３７．４（Ｃ４），４２．４（Ｃ３），５５．９（Ｏ［Ｃ］Ｈ_３ ａｔ Ｐｈ），６１．５（［Ｃ］Ｈ_２ＯＣＯ），１１２．０（Ｃ５ ｏｆ Ｐｈ），１２０（Ｃ１ ｏｆ Ｐｈ），１２０．２（Ｃ３ ｏｆ Ｐｈ），１２７．２（Ｃ６），１３１．３（Ｃ２），１３１．５（Ｃ６ ｏｆ Ｐｈ），１３３．７（Ｃ４ ｏｆ Ｐｈ），１３４．７（Ｃ１），１３８．５（Ｃ８），１４９．４（Ｃ９），１５９．１（Ｃ４ ｏｆ Ｐｈ），１５９．９（Ｃ５），１６６．３（［Ｃ］ＯＯ ａｔ Ｐｈ），２０３．９（Ｃ７）；
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ^＋）：ｍ／ｚ 計算値（Ｃ_２３Ｈ_２８ＮａＯ_４）：３９１．１８８５，実測値：３９１．１８７０．

【0051】

【化12】

【0052】

＜求核剤にｐ−メトキシ安息香酸を用いた反応＞
遮光ビンに化合物２を１００ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）入れ、ＤＭＦ１０ｍｌを加えて攪拌し、ｐ−メトキシ安息香酸ナトリウム２．０ｅｑ（１１７ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。ＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝３／１）で反応終了を確認し、反応を止めた。反応液を酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で３回洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、真空乾燥した。得られた生成物をオープンカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝３／１）で分離精製し、白色固体（化合物１２）を収率７６．２％で９３．８ｍｇ得た。

【0053】

（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−トリエチル−７−オキソシクロウンデカ−１，５，８−トリエン−１−イル）メチル４−メトキシベンゾエートｅ （（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏｃｙｃｌｏｕｎｄｅｃａ−１，５，８−ｔｒｉｅｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ ４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ）：化合物１２，
Ｙｉｅｌｄ（７６．２％：ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ），
融点：６６．２−６８．０℃，
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６３，１７１１，１６３９，１６０３，１２５６ｃｍ^−１，
Ｔｈｅ ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ｎｕｍｂｅｒ ｗａｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｚｅｒｕｍｂｏｎｅ．
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．１１（ｂｒｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），１．２５（ｂｒｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），１．７１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ８），１．９７−２．８２（ｂｒｍ，６Ｈ，ＣＨ_２ ａｔ Ｃ３，Ｃ１０， ａｎｄ Ｃ１１），３．８７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３ ａｔ Ｐｈ），４．６７（ｂｒｄ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ_２ＯＣＯ），４．９１（ｂｒｄ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ_２ＯＣＯ），５．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ２），５．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ５），６．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ６），６．０７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ９），６．９０−６．９５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ３ ａｎｄ Ｃ５ ｏｆ Ｐｈ），７．９６−８．０１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ２ ａｎｄ Ｃ６ ｏｆ Ｐｈ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１２．０（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ８），２４．１（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），２４．８（Ｃ１０），２９．３（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），３５．６（Ｃ１１），３７．４（Ｃ４），４２．４（Ｃ３），５５．５（Ｏ［Ｃ］Ｈ_３ ｏｆ Ｐｈ），６１．３（［Ｃ］Ｈ_２ＯＣＯ），１１３．７（Ｃ３ ａｎｄ Ｃ５ ｏｆ Ｐｈ），１２２．４（Ｃ１ ｏｆ Ｐｈ），１２７．２（Ｃ６），１３１．３（Ｃ２），１３１．７（Ｃ２ ａｎｄ Ｃ６ ｏｆ Ｐｈ），１３４．８（Ｃ１），１３８．５（Ｃ８），１４９．３（Ｃ９），１６０．０（Ｃ５），１６３．６（Ｃ４ ｏｆ Ｐｈ），１６６．２（［Ｃ］ＯＯ ａｔ Ｐｈ），２０３．９（Ｃ７）；
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ^＋）：ｍ／ｚ 計算値（Ｃ_２３Ｈ_２８ＮａＯ_４）：３９１．１８８５，実測値：３９１．１８９９．

【0054】

【化13】

【0055】

＜求核剤にｏ−ニトロ安息香酸を用いた反応＞
遮光ビンに化合物２を１００ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）入れ、ＤＭＦ５ｍｌを加えて攪拌し、ｏ−ニトロ安息香酸ナトリウム２．０ｅｑ（１２６ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間半攪拌した。ＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝３／１）で反応終了を確認し、反応を止めた。反応液を酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で３回洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、真空乾燥した。得られた生成物をオープンカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝３／１）で分離精製し、白色固体（化合物１３）を収率８１．０％で１０４ｍｇ得た。

【0056】

（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−トリエチル−７−オキソシクロウンデカ−１，５，８−トリエン−１−イル）メチル２−ニトロベンゾエート （（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏｃｙｃｌｏｕｎｄｅｃａ−１，５，８−ｔｒｉｅｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ ２−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅ）：化合物１３，
Ｙｉｅｌｄ（８１．０％：ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ），
融点：１１９．８−１２３．０℃，
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３０，２８６０，１７３６，１６４７，１５３０ｃｍ^−１，
Ｔｈｅ ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ｎｕｍｂｅｒ ｗａｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｚｅｒｕｍｂｏｎｅ．
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．１２（ｂｒｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），１．２４（ｂｒｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），１．６２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ８），１．９５−２．９２（ｂｒｍ，６Ｈ，ＣＨ_２ ａｔ Ｃ３，Ｃ１０， ａｎｄ Ｃ１１），４．６９（ｂｒｄ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ_２ＯＣＯ），４．９１（ｂｒｄ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ_２ＯＣＯ），５．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ２），５．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ５），５．９８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ９），６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ６），７．６２−７．７４（ｍ，３Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ４，Ｃ５， ａｎｄ Ｃ６ ｏｆ Ｐｈ），７．９７（ｂｒｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝０．８ ａｎｄ ８．２Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ３ ｏｆ Ｐｈ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１１．８（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ８），２４．１（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），２４．７（Ｃ１０），２９．３（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），３５．７（Ｃ１１），３７．４（［Ｃ］Ｈ_２ＯＣＯ），１２４．１（Ｃ３ ｏｆ Ｐｈ），１２７．４（Ｃ６），１２７．９（Ｃ２ ｏｆ Ｐｈ），１２９．６（Ｃ６ ｏｆ Ｐｈ），１３１．８（Ｃ４ ｏｆ Ｐｈ），１３２．５（Ｃ２），１３３．２（Ｃ５ ｏｆ Ｐｈ），１３３．６（Ｃ１），１３８．５（Ｃ８），１４７．９（Ｃ１ ｏｆ Ｐｈ），１４９．１（Ｃ９），１５９．７（Ｃ５），１６５．７（［Ｃ］ＯＯ ａｔ Ｐｈ），２０３．７（Ｃ７）；
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ^＋）：ｍ／ｚ 計算値（Ｃ_２２Ｈ_２５ＮＮａＯ_５）：４０６．１６３０，実測値：４０６．１６４６．

【0057】

【化14】

【0058】

＜求核剤にｐ−ニトロ安息香酸を用いた反応＞
遮光ビンに化合物２を１００ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）入れ、ＤＭＦ５ｍｌを加えて攪拌し、ｐ−ニトロ安息香酸ナトリウム１．５ｅｑ（９５．３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間半攪拌した。ＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝５／１）で反応終了を確認し、反応を止めた。反応液を酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で３回洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、真空乾燥した。得られた生成物を中圧カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝１２／１）で分離精製し、黄色固体（化合物１４）を収率６８．１％で８７．８ｍｇ得た。

【0059】

（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−トリメチル−７−オキソシクロウンデカ−１，５，８−トリエン−１−イル）メチル ４−ニトロベンゾエート （（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏｃｙｃｌｏｕｎｄｅｃａ−１，５，８−ｔｒｉｅｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ ４−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅ ）：化合物１４，
Ｙｉｅｌｄ（６８．１％：ｙｅｌｌｏｗ ｓｏｌｉｄ），
融点：１０３．０−１０７．０℃，
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９５５，１７２４，１６５５，１５２８，１２６７ｃｍ^−１，
Ｔｈｅ ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ｎｕｍｂｅｒ ｗａｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｚｅｒｕｍｂｏｎｅ．
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．１３（ｂｒｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），１．２６（ｂｒｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），１．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ８），１．９７−２．８４（ｂｒｍ，６Ｈ，ＣＨ_２ ａｔ Ｃ３，Ｃ１０， ａｎｄ Ｃ１１），４．７０（ｂｒｄ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ_２ＯＣＯ），５．０２（ｂｒｄ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ_２ＯＣＯ），５．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ２），５．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ５），６．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ６），６．０６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ９），８．２１（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．１ ａｎｄ ９．０Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ２ ａｎｄ Ｃ６ ｏｆ Ｐｈ），８．３１（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．１ ａｎｄ ９．０Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ３ ａｎｄ Ｃ５ ｏｆ Ｐｈ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１２．０（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ８），２４．１（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），２４．７（Ｃ１０），２９．４（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ４），３５．３（Ｃ１１），３７．５（Ｃ４），４２．４（Ｃ３），６２．２（［Ｃ］Ｈ_２ＯＣＯ），１２３．７（Ｃ３ ａｎｄ Ｃ５ ｏｆ Ｐｈ），１２７．４（Ｃ６），１３０．８（Ｃ２ ａｎｄ Ｃ６ ｏｆ Ｐｈ），１３２．１（Ｃ２），１３３．９（Ｃ１），１３５．３（Ｃ４ ｏｆ Ｐｈ），１３８．６（Ｃ８），１４９．０（Ｃ９），１５０．７（Ｃ１ ｏｆ Ｐｈ），１５９．５（Ｃ５），１６４．４（［Ｃ］ＯＯ ａｔ Ｐｈ），２０３．５（Ｃ７）；
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ^＋）：ｍ／ｚ 計算値（Ｃ_２２Ｈ_２５ＮＮａＯ_５）：４０６．１６３０，実測値：４０６．１６４２．

【0060】

【化15】

【0061】

＜求核剤に酢酸ナトリウムを用いた反応＞
遮光ビンに化合物２を２００ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）入れ、ＤＭＦ２０ｍＬを加えて攪拌し、酢酸ナトリウム２．０ｅｑ（８２．８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌しＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝３／２）で反応終了を確認し、反応を止めた。反応液をジクロロメタンで３回抽出し、飽和食塩水で３回洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、真空乾燥した。得られた生成物をオープンカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝２／１）で分離精製し、透明オイル（化合物１５）を収率９１％で８４７ｍｇ得た。

【0062】

６−アセトキシメチル−２，９，９−トリメチルシクロウンデカ−２，６，１０−トリエンオン （６−Ａｃｅｔｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−２，９，９−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｕｎｄｅｃａ−２，６，１０−ｔｒｉｅｎｏｎｅ）：化合物１５，
Ｙｉｅｌｄ（９１％： ａ ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ），
ＩＲ（ＮａＣｌ ｆｉｌｍ）：１７３６，１６５５ｃｍ^−１，
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．１０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ９），１．２４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ９），１．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ２），２．０８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ ＣＨ_３ＣＯ），２．１４−２．６０（ｍ，６Ｈ，ＣＨ_２ ａｔ Ｃ４， Ｃ５， ａｎｄ Ｃ８），４．４５（ｂｒｍ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ_２ＯＣＯ），４．６５（ｂｒｍ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ_２ＯＣＯ），５．４５（ｂｒｍ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ７），５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，Ｈ ａｔ Ｃ１０），６．０１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ３），６．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，Ｈ ａｔ Ｃ１１）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１２．０（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ２），２０．９（ＣＨ_３ＣＯ），２３．９（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ９），２４．７（Ｃ４），２９．２（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ９），３５．５（Ｃ５），３７．２（Ｃ９），４２．２（Ｃ８），６１．０（ＣＨ_２ＯＣＯ），１２７．２（Ｃ１１），１３１．３（Ｃ７），１３４．２（Ｃ２），１３８．３（Ｃ６），１４９．０（Ｃ３），１５９．８（Ｃ１０），１７０．８（ＯＣＯ），２０３．７（Ｃ１）；
ＨＭＲＳ：ｍ／ｚ 計算値（Ｃ_１７Ｈ_２４Ｏ_３）：２７６．１７２５，実測値：２７６．１７２３．
帰属データについては、Ｋｉｔａｙａｍａ Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ６９， １０１５２−１０１６０ （２０１３） を元に記載した。

【0063】

【化16】

【0064】

＜ヒドロキシゼルンボンの合成＞
遮光ビンに化合物２を１０００ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）入れ、水酸化ナトリウム水溶液を６０ｍＬ（１．５ｅｑ）加えて攪拌し、室温で１時間攪拌しＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝２／１）で反応終了を確認し、反応を止めた。反応液をエーテルで３回抽出し、飽和食塩水で３回洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、真空乾燥した。得られた生成物をオープンカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝４／１）で分離精製し、透明固体（化合物１６）を収率８４％で７０７ｍｇ得た。

【0065】

６−ヒドロキシメチル−２，９，９−トリメチルシクロウンデカ−２，６，１０−トリエンオン （６−Ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−２，９，９−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｕｎｄｅｃａ−２，６，１０−ｔｒｉｅｎｏｎｅ）：化合物１６，
Ｙｉｅｌｄ（８４％： ａ ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｓｏｌｉｄ），
融点：７８．５−７９．０℃，
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８８，１６５５ｃｍ^−１，
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．０８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ９），１．２２（ｓ，３Ｈ ＣＨ_３ ａｔ Ｃ９），１．７８（ｓ，３Ｈ， ＣＨ_３ ａｔ Ｃ２），２．２２−２．４５（ｍ，６Ｈ，ＣＨ_２ ａｔ Ｃ４，Ｃ５， ａｎｄ Ｃ８），２．７９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ ａｔ ＣＨ_２ＯＣＯ），３．８７（ｂｒｍ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ_２ＯＣＯ），４．３３（ｂｒｍ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ_２ＯＣＯ），５．３３−５．３９（ｂｒｍ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ７），５．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，Ｈ ａｔ Ｃ１０），５．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，Ｈ ａｔ Ｃ１１），６．０５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ３）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１１．８（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ２），２３．９（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ９），２４．６（Ｃ４），２９．２（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ９），３４．９（Ｃ５），３７．２（Ｃ９），４１．９（Ｃ８），５８．８（ＣＨ_２Ｏ），１２７．０（Ｃ１１），１２７．９（Ｃ７），１３８．０（Ｃ２），１３９．２（Ｃ６），１４９．８（Ｃ３），１６０．４（Ｃ１０），２０４．３（Ｃ１）；
ＨＭＲＳ：ｍ／ｚ 計算値（Ｃ_１５Ｈ_２２Ｏ_２）：２３４．１６２０，実測値：２３４．１６１９．
帰属データについては、Ｋｉｔａｙａｍａ Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ６９， １０１５２−１０１６０ （２０１３） を元に記載した。

【0066】

【化17】

【0067】

＜求核剤にメチルアミンを用いた反応＞
遮光ビンに化合物２を１０００ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ）入れ、ＤＭＦ１０ｍＬを加えて攪拌し、メチルアミン２．０ｅｑ（３８０μｌ，４．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で８９時間攪拌しＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝３／１）で反応終了を確認し、反応を止めた。反応液をジクロロメタンで３回抽出し、飽和食塩水で３回洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、真空乾燥した。得られた生成物をオープンカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝３／１）で分離精製し、褐色固体（化合物１７）を収率４１％で６４１ｍｇ得た。

【0068】

Ｎ，Ｎ−ビス［６−（１−オクソ−２，９，９−トリメチルシクロウンデカ−２，６，１０−トリエニル）メチル］メチルアミン （Ｎ，Ｎ−Ｂｉｓ［６−（１−ｏｘｏ−２，９，９−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｕｎｄｅｃａ−２，６，１０−ｔｒｉｅｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）：化合物１７，
Ｙｉｅｌｄ（４１％： ａ ｌｉｇｈｔ ｂｒｏｗｎ ｓｏｌｉｄ），
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６５１ｃｍ^−１，
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．０８（ｓ，６Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ９），１．２２（ｓ，６Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ９），１．７７（ｓ，６Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ２），１．８８−３．００（ｍ，１９Ｈ，ＣＨ_２ ａｔ Ｃ４，Ｃ５，Ｃ８， ａｎｄ ＣＨ_２Ｎ ａｎｄ Ｎ−ＣＨ_３），５．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ ａｔ Ｃ７），５．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，Ｈ ａｔ Ｃ１０），５．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，Ｈ ａｔ Ｃ１１），６．０２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ３）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ９．５（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ２），２１．９（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ９），２２．３（Ｃ４），２７．１（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ９），３３．３（Ｃ５），３５．４（Ｃ９），３９．４（Ｃ８），５１．６（ＣＨ_２Ｎ），１２４．９（Ｃ１１），１２６．３（Ｃ７），１３５．７（Ｃ２），１３６．２（Ｃ６），１４７．５（Ｃ３），１５７．８（Ｃ１０），２０１．７（Ｃ１）；
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ 計算値（Ｃ_３１Ｈ_４５ＮＯ_２）：４６３．３４５０，実測値：４６３．３４１８．
帰属データについては、Ｋｉｔａｙａｍａ Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ６９， １０１５２−１０１６０ （２０１３） を元に記載した。

【0069】

【化18】

【0070】

＜細胞培養＞
次に上記の化合物による癌細胞増殖抑制効果について調べた。ヒト白血病Ｔ細胞株Ｊｕｒｋａｔ細胞は、独立行政法人理化学研究所バイオリソースセンター（つくば市、茨城県）より入手した。１０％牛胎児血清（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃｓ、Ｋ．Ｋ．、ＭＡ、ＵＳＡ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬスプレトマイシン（共にＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、 Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）を含んだＲＰＭＩ１６４０培地（和光純薬工業株式会社、大阪市、大阪府）により３７℃、９５％空気−５％ＣＯ_２環境下で培養した。

【0071】

＜癌細胞増殖抑制効果＞
Ｊｕｒｋａｔ細胞を１×１０^５ ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調整し、２４ウェルマルチプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃｓ Ｋ．Ｋ．）に５００μＬ／ｗｅｌｌずつ播種した。播種後、上記の化合物３乃至１７で処理し、培養した。サンプル処理２４、４８、７２時間後に細胞をトライパンブルー（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で染色し、血球計算盤を用いて生細胞を計数した。

【0072】

【表1】

【0073】

表１に各化合物に対するＩＣ_５０、１／ＩＣ_５０および求核剤を共に示した。また、化合物１のゼルンボンは求核剤の欄に括弧付でゼルンボン自体を示した。

【0074】

表１を参照して、化合物３、４、５、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１７は、ゼルンボン自体のＩＣ_５０より癌細胞増殖の抑制効果が高かった。癌細胞増殖の抑制効果が非常に高いと言われるパクリタキセルのＩＣ_５０が、数十ｎＭ〜数百ｎＭとされている。したがって、これらの化合物は、パクリタキセルに近い程度の癌細胞増殖抑制効果を有すると言える。

【0075】

また、求核剤として用いた化合物のＪｕｒｋａｔ細胞に対するＩＣ_５０を表２に示す。表２を参照して、求核剤として用いた化合物のＩＣ_５０は何れもゼルンボンとの化合物よりも大きかった。これより、上記の化合物１乃至１７のいずれについても癌細胞増殖抑制効果を有しているといえる。また、少なくとも、ＩＣ_５０が１０以下の物質は癌細胞増殖抑制効果があるといえる。

【0076】

【表2】

【産業上の利用可能性】

【0077】

本発明に係る化合物は、リード化合物として好適に利用できるほか、抗癌剤としても好適に利用することができる。