特許 6985271 アルキニルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6985271

(24)【登録日】2021年11月29日

(45)【発行日】2021年12月22日

(54)【発明の名称】アルキニルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/12 20060101AFI20211213BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20211213BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20211213BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20211213BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20211213BHJP

   A61P 17/04 20060101ALI20211213BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20211213BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/12

   C07D413/12CSP

   A61K31/4709

   A61K31/501

   A61P11/00

   A61P17/04

   A61P29/00

【請求項の数】20

【全頁数】64

(21)【出願番号】特願2018-531540(P2018-531540)

(86)(22)【出願日】2016年12月19日

(65)【公表番号】特表2018-537505(P2018-537505A)

(43)【公表日】2018年12月20日

(86)【国際出願番号】US2016067622

(87)【国際公開番号】WO2017106872

(87)【国際公開日】20170622

【審査請求日】2019年12月13日

(31)【優先権主張番号】62/269,533

(32)【優先日】2015年12月18日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】500049716

【氏名又は名称】アムジエン・インコーポレーテツド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ワイス，マシュー

(72)【発明者】

【氏名】ディニーン，トーマス

(72)【発明者】

【氏名】バイダ，カリーナ・アール

【審査官】 高森 ひとみ

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１４／２０１１７３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／１２２８９７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／２０１２０６（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。

【化1】

（式中、
Ｒ^１は、Ｃ_４〜８アルクまたはシクロプロピル環、シクロブチル環、もしくはシクロヘキシル環によって置換されたエチニルであり、前記Ｃ_４〜８アルクは、１、２、３、または４つのハロによって置換され、前記シクロプロピル環、シクロブチル環、またはシクロヘキシル環は、１、２、３、もしくは４つのハロまたはＣ_１〜４ハロアルクによって置換され；
Ｒ^２は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１〜６アルク、またはＣ_１〜６ハロアルクであり；
Ｒ^３は、Ｃ_１〜６アルク、Ｃ_１〜６ハロアルク、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルク、または−ＣＮであり；
Ｒ^４は、イソキサゾリルまたはピリダジニルであり；
Ｒ^６及びＲ^７の各々は水素であり；そして
Ｒ^５ａ；Ｒ^５ｂ；Ｒ^５ｃ；Ｒ^５ｄ；及びＲ^５ｅの各々は独立して水素またはハロである）

【請求項2】

Ｒ^１が、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＦ_３、−Ｃ≡Ｃ−シクロプロピル−ＣＦ_３、または−Ｃ≡Ｃ−シクロヘキシル−（前記シクロヘキシルは２個のＦ原子によって置換されている）から選択される、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】

Ｒ^２が、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、またはＣＨ_２Ｆである、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

Ｒ^３がメトキシである、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

Ｒ^４がイソキサゾリルである、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。

【請求項6】

Ｒ^４がピリダジニルである、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。

【請求項7】

Ｒ^５ａ；Ｒ^５ｂ；Ｒ^５ｃ；Ｒ^５ｄ；及びＲ^５ｅの各々が水素である、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。

【請求項8】

【化2】

からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、それらの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項9】

前記アトロプ異性体がＰアトロプ異性体である、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、それらの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項10】

請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。

【請求項11】

Ｎａｖ１．７によって媒介される疼痛、咳、または痒みを治療するための薬学的組成物であって、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を含む、前記薬学的組成物。

【請求項12】

前記疼痛が、慢性疼痛、急性疼痛、神経因性疼痛、関節リウマチに関連する疼痛、変形性関節症に関連する疼痛、またはがんに関連する疼痛から選択される、請求項１１に記載の薬学的組成物。

【請求項13】

前記咳が、ウイルス感染後咳、ウイルス性咳、または急性ウイルス性咳から選択される、請求項１１に記載の薬学的組成物。

【請求項14】

【化3】

である、請求項８に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。

【請求項15】

【化4】

である、請求項８に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。

【請求項16】

【化5】

である、請求項８に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。

【請求項17】

【化6】

である、請求項８に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。

【請求項18】

【化7】

である、請求項８に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。

【請求項19】

【化8】

である、請求項８に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。

【請求項20】

【化9】

である、請求項８に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
この出願は、２０１５年１２月１８日に出願された米国仮出願第６２／２６９，５３３号の優先権を主張し、その明細書はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本発明は、電位依存性ナトリウムチャネル（Ｎａｖ）、特にＮａｖ１．７の阻害剤であり、かつ疼痛障害などのナトリウムチャネルの阻害によって治療可能な疾患の治療に有用な化合物を提供する。また、本発明の化合物を含有する薬学的組成物も提供される。

【背景技術】

【0003】

医学研究所の２０１１年の報告は、米国における１億人の成人（人口の約３０％）が慢性的な疼痛で苦しんでいると推定している（Ｃ＆Ｅ Ｎｅｗｓ，Ｂｅｔｈａｎｙ Ｈａｌｆｏｒｄ，“Ｃｈａｎｇｉｎｇ ｔｈｅ Ｃｈａｎｎｅｌ”，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ３−２４）。定義による慢性疼痛は、疼痛経路におけるニューロン：末梢感覚ニューロン、脊髄ニューロン、脳の疼痛マトリックス（例えば、体性感覚皮質、島皮質、前帯状皮質）におけるニューロン、及び／または脳幹におけるニューロンの異常な電気的スパイクを含む。これらのニューロンの発火は、多くの異なる受容体、酵素、及び成長因子によって調節及び支配されるが、ほとんどのニューロンでは、電位依存性ナトリウムチャネルを介してナトリウムイオンが入ることによって電気的スパイクの速い上昇が生じる（Ｈｉｌｌｅ Ｂ，Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓ ｏｆ Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ． Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．：Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ ＭＡ，３^ｒｄ Ｅｄ．２００１）。電位依存性ナトリウムチャネルの９つの異なるアイソフォーム（Ｎａｖ１．１〜Ｎａｖ１．９）が存在し、それらはニューロンならびに心筋及び骨格筋を含む組織において区別可能な発現パターンを有する（Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ，“Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ，”Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ ６３：８７１−８９４，２００１；Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．ａｎｄ，Ｂｏｏｒｍａｎ，Ｊ．“Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ；ｔａｒｇｅｔ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ”Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５：５２９−５３７，２００５）。

【0004】

Ｎａｖ１．１及びＮａｖ１．２は脳内で高度に発現され（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４）２７９（４４）：４６２３４−４１）、正常な脳機能にとって不可欠である。ヒトにおけるＮａｖ１．１の突然変異に起因するいくらかの機能喪失は、おそらくこれらのチャネルが阻害性ニューロンにおいて発現されるので、てんかんを引き起こした（Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００６），９（９）１１４２−１１４９）。Ｎａｖ１．１はまた末梢神経系において発現され、末梢におけるＮａｖ１．１の阻害は疼痛の軽減を提供し得る。そのため、Ｎａｖ１．１を阻害することは疼痛を治療するための使用を提供する一方で、それはまた、もしかすると不安をもたらし、興奮性を超える望ましくないものであり得る。Ｎａｖ１．３は主に、胎児中枢神経系において発現され、発現はラットでの神経損傷後に上方制御されることが判明した（Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２０３０）２３（２６）：８８８１−８８９２）。Ｎａｖ１．４は主に骨格筋で発現される。遺伝子の突然変異及びその産物は、麻痺を含む、筋肉機能に対する重要な影響を及ぼす（Ｔａｍａｏｋａ Ａ．，Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００３），（９）：７６９−７７０）。Ｎａｖ１．５は主に、心房、心室、洞房結節、房室結節及び心臓プルキンエ線維を含む心筋細胞で発現される。心臓活動電位の急上昇及び心臓組織を通る急速なインパルス伝導は、Ｎａｖ１．５チャネルの開口に起因する。Ｎａｖ１．５チャネルの突然変異は、ＱＴｃ延長、ブルガダ症候群（ＢＳ）、突発性の予期しない夜間死亡症候群（ＳＵＮＤＳ）及び乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）を含む不整脈症候群を引き起こした（Ｌｉｕ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ（２００３），３（３）：１７３−１７９）。Ｎａｖ１．６は、中枢及び末梢神経系を通して発現される広く分布した電位依存性ナトリウムチャネルである。Ｎａｖ１．８は主に、後根神経節などの、末梢神経系の知覚神経節で発現される。ヒトにおいて様々な疼痛反応を生じさせる同定されたＮａｖ１．８突然変異はない。Ｎａｖ１．８は、テトロドトキシンによる阻害に対して非感受性である点で、ほとんどのニューロンＮａｖアイソタイプとは異なる。Ｎａｖ１．８と同様に、Ｎａｖ１．９もまた、主に後根神経節ニューロンに発現されるテトロドトキシン非感受性ナトリウムチャネルである（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９８），９５（１５）：８９６３−８９６８）。

【0005】

いくつかの独立した遺伝子研究からの最近の証拠は、テトロドトキシン感受性電位依存性ナトリウムイオンチャネルＮａｖ１．７（ＳＣＮ９Ａ）が、疼痛を感知するために必要とされることを示している。重症慢性疼痛の稀な遺伝子型である原発性肢端紅痛症及び発作性激痛障害は、Ｎａｖ１．７の活性を増加させる突然変異に起因する（Ｆｅｒｔｌｅｍａｎ Ｃ．Ｒ．，Ｂａｋｅｒ Ｍ．Ｄ．，Ｐａｒｋｅｒ Ｋ．Ａ．，Ｍｏｆｆａｔｔ Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，“ＳＣＮ９Ａ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｅｘｔｒｅｍｅ ｐａｉｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ａｌｌｅｌｉｃ ｖａｒｉａｎｔｓ ｕｎｄｅｒｌｉｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｃｈａｎｎｅｌ ｄｅｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ，”Ｎｅｕｒｏｎ ５２：７６７−７７４，２００６；Ｙａｎｇ Ｙ．，Ｗａｎｇ Ｙ．，Ｌｉ Ｓ，ｅｔ ａｌ．，“Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＳＣＮ９Ａ，ｅｎｃｏｄｉｎｇ ａ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ａｌｐｈａ ｓｕｂｕｎｉｔ，ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｅｒｙｔｈｅｒｍａｌｇｉａ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．４１：１７１−１７４，２００４；Ｄｒｅｎｔｈ Ｊ．Ｐ．Ｈ．，ｔｅ Ｍｏｒｓｃｈｅ Ｒ．Ｈ．Ｍ．，Ｇｕｉｌｌｅｔ Ｇ．，Ｔａｉｅｂ Ａ．，ｅｔ ａｌ．，“ＳＣＮ９Ａ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｄｅｆｉｎｅ ｐｒｉｍａｒｙ ｅｒｙｔｈｅｒｍａｌｇｉａ ａｓ ａ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ，”Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １２４：１３３３−１３３８）。逆に、２つの別個の臨床研究では、遺伝的障害である先天性無痛症（ＣＩＰ）の原因が、タンパク質を切断して機能を破壊する突然変異を介するＮａｖ１．７の機能の喪失であることが決定された（Ｃｏｘ Ｊ．Ｊ．，Ｒｅｉｍａｎｎ Ｆ，Ｎｉｃｈｏｌａｓ Ａ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．“Ａｎ ＳＣＮ９Ａ ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｙ ｃａｕｓｅｓ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｉｎａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｐａｉｎ，”Ｎａｔｕｒｅ ４４４：８９４−８９８，２００６；Ｇｏｌｄｂｅｒｇ Ｙ．Ｐ．，ＭａｃＦａｒｌａｎｅ Ｊ．，ＭａｃＤｏｎａｌｄ Ｍ．Ｌ．，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｊ．，ｅｔ ａｌ．“Ｌｏｓｓ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｎａｖ１．７ ｇｅｎｅ ｕｎｄｅｒｌｉｅ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｐａｉｎ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｈｕｍａｎ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ，”Ｃｌｉｎ Ｇｅｎｅｔ ７１：３１１−３１９，２００７）。その障害は１００％浸透率でメンデル劣性様式で遺伝する。ＣＩＰに関連する表現型は極端である：病気に侵された個人は、無痛の火傷、出産、虫垂炎、及び骨折を経験したと報告され、また、針刺しまたは腱圧などの臨床尺度の疼痛に無感覚であると報告されている。しかし、感覚、運動、自律神経系、及び他の測定された機能は正常であり、唯一の報告された異常は嗅覚障害（嗅ぐことが不能）である。これらの研究は、疼痛経路における多くの可能な標的の中で、Ｎａｖ１．７が疼痛知覚に重要な１つ以上の制御点を支配することを示している。

【0006】

リドカイン、メキシレチン、及びカルバマゼピンなどの非選択性ナトリウムチャネル阻害剤は、神経因性疼痛を含む慢性疼痛において臨床的有効性を示すが、それらは、おそらく疼痛経路外のナトリウムチャネルへの影響のため、用量及び使用が制限される。リドカインは、小さな手術のために医師が使用する局所麻酔薬である。歯科医はノボカインを使用する。しかしながら、これらの化合物は、様々なナトリウムチャネルサブタイプを区別せず、それらを全身鎮痛剤として使用するには不適切なものとする。Ａｕｓｔｒａｌｉａ’ｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｑｕｅｅｎｓｌａｎｄの教授である、イオンチャネルを遮断する毒物を研究しているＧｌｅｎｎ Ｆ． Ｋｉｎｇは、「Ｎａｖ１．７を遮断するが、Ｎａｖ１．５も遮断する薬物を患者に与えた場合、患者は心不全で死亡するであろう」と述べている。「それは完全に無痛の死であろうが、それでも患者は死亡するであろう。」それ故、特にＮａｖ１．５を超えるＮａｖ１．７に対する選択性が望まれる。研究者は、Ｎａｖ１．７のみの活性を阻害または遮断する分子を見つけるために努力している。この問題を悪化させることに、電圧依存性ナトリウムチャネルタンパク質の各サブタイプの同一性、あらゆる位置、あらゆる機能及び／または三次構造は知られておらず、完全に理解されてもいない。

【0007】

結果的に、多数の研究者がＮａｖ１．７の小分子阻害剤を同定することを試みている。例えば、米国特許第８，１０１，６４７号においてＣｈａｆｅｅｖらは、疼痛などのナトリウムチャネル媒介性疾患の治療及び／または予防のためのスピロ−オキシインドール化合物を開示している。国際公開ＷＯ２０１３／１３４５１８及びＷＯ２０１４／２０１２０６号は、本発明のスルホンアミド誘導体とは異なるスルホンアミド誘導体を開示している。それ故、疼痛を治療するために少なくともＮａｖ１．５よりも選択的なＮａｖ１．７阻害剤を同定する必要がある。本発明は、少なくともＮａｖ１．５よりも選択的なＮａｖ１．７の阻害剤である化合物を提供する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】米国特許第８，１０１，６４７号明細書

【特許文献2】国際公開第２０１３／１３４５１８号

【特許文献3】国際公開第２０１４／２０１２０６号

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Ｃ＆Ｅ Ｎｅｗｓ，Ｂｅｔｈａｎｙ Ｈａｌｆｏｒｄ，“Ｃｈａｎｇｉｎｇ ｔｈｅ Ｃｈａｎｎｅｌ”，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ３−２４

【非特許文献2】Ｈｉｌｌｅ Ｂ，Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓ ｏｆ Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ． Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．：Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ ＭＡ，３ｒｄ Ｅｄ．２００１

【非特許文献3】Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ，“Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ，”Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ ６３：８７１−８９４，２００１

【非特許文献4】Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．ａｎｄ，Ｂｏｏｒｍａｎ，Ｊ．“Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ；ｔａｒｇｅｔ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ”Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５：５２９−５３７，２００５

【非特許文献5】Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４）２７９（４４）：４６２３４−４１

【非特許文献6】Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００６），９（９）１１４２−１１４９

【非特許文献7】Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２０３０）２３（２６）：８８８１−８８９２

【非特許文献8】Ｔａｍａｏｋａ Ａ．，Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００３），（９）：７６９−７７０

【非特許文献9】Ｌｉｕ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ（２００３），３（３）：１７３−１７９

【非特許文献10】Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９８），９５（１５）：８９６３−８９６８）。

【非特許文献11】Ｆｅｒｔｌｅｍａｎ Ｃ．Ｒ．，Ｂａｋｅｒ Ｍ．Ｄ．，Ｐａｒｋｅｒ Ｋ．Ａ．，Ｍｏｆｆａｔｔ Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，“ＳＣＮ９Ａ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｅｘｔｒｅｍｅ ｐａｉｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ａｌｌｅｌｉｃ ｖａｒｉａｎｔｓ ｕｎｄｅｒｌｉｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｃｈａｎｎｅｌ ｄｅｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ，”Ｎｅｕｒｏｎ ５２：７６７−７７４，２００６

【非特許文献12】Ｙａｎｇ Ｙ．，Ｗａｎｇ Ｙ．，Ｌｉ Ｓ，ｅｔ ａｌ．，“Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＳＣＮ９Ａ，ｅｎｃｏｄｉｎｇ ａ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ａｌｐｈａ ｓｕｂｕｎｉｔ，ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｅｒｙｔｈｅｒｍａｌｇｉａ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．４１：１７１−１７４，２００４

【非特許文献13】Ｄｒｅｎｔｈ Ｊ．Ｐ．Ｈ．，ｔｅ Ｍｏｒｓｃｈｅ Ｒ．Ｈ．Ｍ．，Ｇｕｉｌｌｅｔ Ｇ．，Ｔａｉｅｂ Ａ．，ｅｔ ａｌ．，“ＳＣＮ９Ａ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｄｅｆｉｎｅ ｐｒｉｍａｒｙ ｅｒｙｔｈｅｒｍａｌｇｉａ ａｓ ａ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ，”Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １２４：１３３３−１３３８

【非特許文献14】Ｃｏｘ Ｊ．Ｊ．，Ｒｅｉｍａｎｎ Ｆ，Ｎｉｃｈｏｌａｓ Ａ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．“Ａｎ ＳＣＮ９Ａ ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｙ ｃａｕｓｅｓ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｉｎａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｐａｉｎ，”Ｎａｔｕｒｅ ４４４：８９４−８９８，２００６

【非特許文献15】Ｇｏｌｄｂｅｒｇ Ｙ．Ｐ．，ＭａｃＦａｒｌａｎｅ Ｊ．，ＭａｃＤｏｎａｌｄ Ｍ．Ｌ．，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｊ．，ｅｔ ａｌ．“Ｌｏｓｓ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｎａｖ１．７ ｇｅｎｅ ｕｎｄｅｒｌｉｅ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｐａｉｎ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｈｕｍａｎ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ，”Ｃｌｉｎ Ｇｅｎｅｔ ７１：３１１−３１９，２００７

【発明の概要】

【0010】

実施形態１では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。

【化1】

（式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜８アルクまたはＮ、Ｏ、またはＳから選択される０、１、２、または３個のヘテロ原子を含有する３〜１０員環の飽和、部分的飽和、または非飽和の炭素環式または複素環式の環によって置換されたエチニル（前記Ｃ_１〜８アルクは、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ_１〜４アルク、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１〜４アルク、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１〜４アルク、または−Ｎ（Ｃ_１〜４アルク）Ｃ_１〜４アルクから選択される０、１、２、３、または４つのＲ^８基によって置換されており、前記炭素環式または複素環式の環は、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ_１〜４アルク、−Ｃ_１〜４ハロアルク、−ＯＣ_１〜４アルク、−ＯＣ_１〜４ハロアルク、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１〜４アルク、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１〜４アルク、または−Ｎ（Ｃ_１〜４アルク）Ｃ_１〜４アルクから選択される０、１、２、３、または４つのＲ^９基によって置換されている）であり；
Ｒ^２は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１〜６アルク、またはＣ_１〜６ハロアルクであり；
Ｒ^３は、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルクであり；
Ｒ^４は、５〜６員環のヘテロアリールであり；
Ｒ^６及びＲ^７の各々は水素であり；そして
Ｒ^５ａ；Ｒ^５ｂ；Ｒ^５ｃ；Ｒ^５ｄ；及びＲ^５ｅの各々は独立して水素またはハロである）。

【0011】

実施形態２では、本発明は、Ｒ^１が、Ｃ_１〜６アルクまたは３〜６員環の飽和炭素環式の環によって置換されたエチニル（前記Ｃ_１〜６アルクは、ハロである０、１、２、３、または４つのＲ^８によって置換されており、前記炭素環式の環は、ハロ、−Ｃ_１〜４アルク、−Ｃ_１〜４ハロアルク、−ＯＣ_１〜６アルク、または−ＯＣ_１〜６ハロアルクから選択される０、１、２、３、または４つのＲ^９基によって置換されている）である、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。実施形態２の副次的な実施形態では、３〜６員環の飽和炭素環式の環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択され、各々の前記炭素環式の環は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ_３、または−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＦ_３から選択される０、１、２、３、または４つのＲ^９基によって置換されている。

【0012】

実施形態３では、本発明は、Ｒ^１が、−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ_３、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＦ_３、−Ｃ≡Ｃ−シクロプロピル−ＣＦ_３、−Ｃ≡Ｃ−シクロペンチル（前記シクロペンチルは非置換であるかまたは−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＦ_３によって置換されている）、または−Ｃ≡Ｃ−シクロヘキシル−（前記シクロヘキシルは２個のＦ原子によって置換されている）から選択される、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0013】

実施形態４では、本発明は、Ｒ^２が、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、またはＣＨ_２Ｆである、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。実施形態４の副次的な実施形態では、Ｈまたはフルオロである。実施形態４の更なる副次的な実施形態では、Ｒ^２がフルオロである。

【0014】

実施形態５では、本発明は、Ｒ^３がメトキシである、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0015】

実施形態６では、本発明は、Ｒ^４が、５員環のヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0016】

実施形態７では、本発明は、Ｒ^４が、６員環のヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0017】

実施形態８では、本発明は、Ｒ^４が、イソキサゾリル、ピリダジニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリジル、またはピリミジニルである、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。実施形態８の副次的な実施形態では、Ｒ^４がイソキサゾリルまたはピリダジニルである。実施形態８の別の副次的な実施形態では、Ｒ^４がイソキサゾリルである。

【0018】

実施形態９では、本発明は、Ｒ^５ａ；Ｒ^５ｂ；Ｒ^５ｃ；Ｒ^５ｄ；及びＲ^５ｅの各々が水素である、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0019】

実施形態１０では、本発明は、以下のものである、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する：

【表1】

【0020】

実施形態１０ａでは、本発明は、１−（４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エチニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドである、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0021】

実施形態１０ｂでは、本発明は、１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）フェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドである、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0022】

実施形態１０ｃでは、本発明は、１−（４−（シクロペンチルエチニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドである、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0023】

実施形態１０ｄでは、本発明は、１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドである、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0024】

実施形態１０ｅでは、本発明は、１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドである、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0025】

実施形態１０ｆでは、本発明は、１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドである、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0026】

実施形態１０ｇでは、本発明は、１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドである、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0027】

実施形態１０ｈでは、本発明は、１−（５−クロロ−４−（シクロペンチルエチニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドである、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0028】

実施形態１０ｉでは、本発明は、１−（４−（（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）エチニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドである、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0029】

実施形態１０ｊでは、本発明は、１−（４−（（（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）エチニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドである、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0030】

実施形態１０ｋでは、本発明は、１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（（１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロペンチル）エチニル）フェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドである、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0031】

実施形態１０ｌでは、本発明は、１−（４−（シクロペンチルエチニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドである、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0032】

実施形態１１では、本発明は、実施形態１０ａ〜１０ｌに列挙された、各々の個々の化合物のＰアトロプ異性体を独立して、もしくはその混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0033】

実施形態１２では、本発明は、実施形態１０ａ〜１０ｌに列挙された、各々の個々の化合物のＭアトロプ異性体を独立して、もしくはその混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0034】

実施形態１３では、本発明は、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１０ａ〜１０ｌ、１１、及び１２のいずれか１つに従って、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。

【0035】

実施形態１４では、本発明は、疼痛、咳、または痒みを治療する方法であって、それを必要とする患者に、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１０ａ〜１０ｌ、１１、及び１２のいずれか１つに従って、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を投与することを含む、方法を提供する。

【0036】

実施形態１５では、本発明は、疼痛が、慢性疼痛、急性疼痛、神経因性疼痛、関節リウマチに関連する疼痛、変形性関節症に関連する疼痛、がんに関連する疼痛、がん、または糖尿病に関連する疼痛から選択される、実施形態１４の方法を提供する。

【0037】

実施形態１６では、本発明は、咳が、ウイルス感染後咳、ウイルス性咳、または急性ウイルス性咳から選択される、実施形態１４の方法を提供する。Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ．ｅｔ．ａｌ．，“Ｔｈｅ Ｎａｖ１．７ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ：ｆｒｏｍ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｔｏ ｍａｎ”，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２０１３），１４，４９−６２を参照されたい。

【発明を実施するための形態】

【0038】

本発明は、上記で定義されたように、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物、及び式（Ｉ）の化合物、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を使用して、疼痛などの疾患及び／または状態を治療する方法を提供する。

【0039】

「Ｃ_α〜βアルク」という用語は、分枝状または線状の関係またはその２つの任意の組み合わせで最小でα個の及び最大でβ個の炭素原子を含むアルキル基（α及びβは整数を表す）を意味する。Ｃ_０アルクの表示は直接結合を示す。Ｃ_１〜６アルクの例には、以下が含まれるがこれらに限定されない：

【化2】

【0040】

「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲン原子を意味する。

【0041】

「Ｃ_α〜β−ハロアルク」という用語は、本明細書で定義されるように、水素原子の少なくとも１つがハロ原子で置き換えられた、本明細書で定義されたアルク基を意味する。一般的なＣ_α〜βハロアルク基はＣ_１〜３フルオロアルクである。一般的なＣ_１〜３フルオロアルク基の例は−ＣＦ_３である。

【0042】

本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有し、かつ２〜約１０個の炭素原子、より好ましくは２〜約６個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖または任意に置換された分枝鎖炭化水素基、及び２〜約４個の炭素原子を有するものを指す。アルキニル基の例には、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、１，３−ブタジニルなどが含まれる。

【0043】

本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、酸素、窒素または硫黄原子を意味する。

【0044】

「アリール」という用語は、環状芳香族炭化水素を意味する。アリール基の例にはフェニル及びナフチルが含まれる。一般的なアリール基は６〜１３員環である。

【0045】

「ヘテロアリール」という用語は、アリール基の１つ以上の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられた環状芳香族炭化水素を意味する。ヘテロアリール基が１つを超えるヘテロ原子を含有する場合、ヘテロ原子は同一または異なり得る。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラジニル、ピロリル、インドリル、トリアゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、ナフチリジニル、キノキサリニル、イソチアゾリル及びベンゾ［ｂ］チエニルが含まれる。一般的なヘテロアリール基は、１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１３員環である。１〜３個のヘテロ原子を含有する５員環及び６員環であるヘテロアリール基が特に一般的である。

【0046】

「ジアステレオ異性体」という用語は、一般に、Ｇｅｓｓｎｅｒ Ｇ．Ｈａｗｌｅｙ（ｅｄ．），Ｔｈｅ Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，１０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｒｅｉｎｈｏｌｄ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１，１１３５ｐｐに定義されているように、２つの不斉炭素原子または２つの光学活性中心を含有する化合物で生じる４つの光学異性体の任意の群を指す。

【0047】

「薬学的に許容可能な塩」という用語は、従来の手段によって調製される塩を意味し、当業者によく知られている。「薬理学的に許容可能な塩」には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸などが含まれるがこれらに限定されない無機及び有機酸の塩基性塩が含まれる。「薬理学的に許容可能な塩」の更なる例について及びＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）。

【0048】

「置換された」という用語は、分子または基の水素原子が基または原子で置き換えられていることを意味する。典型的な置換基には：ハロゲン、Ｃ_１〜８アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜８アルコキシ、−ＮＲ^ＸＲ^Ｘ、ニトロ、シアノ、ハロまたはペルハロＣ_１〜８アルキル、Ｃ_２〜８アルケニル、Ｃ_２〜８アルキニル、−ＳＲ^Ｘ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^Ｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｘ（式中、各Ｒ^Ｘは独立して水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルである）が含まれる。置換基が−ＮＲ^ＸＲ^Ｘである場合、Ｒ^Ｘ基は窒素原子と一緒に結合されて環を形成し得ることが留意される。

【0049】

水素原子を置き換える基または原子は、置換基とも呼ばれる。

【0050】

任意の特定の分子または基は、置き換えられ得る水素原子の数に依存して、１つ以上の置換基を有し得る。

【0051】

「置換されていない」という用語は、分子または基の水素原子を意味する。「置換された」という用語は、分子または基の水素原子が基または原子で置き換えられていることを意味する。典型的な置換基には：ハロゲン、Ｃ_１〜８アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜８アルコキシ、−ＮＲ^ＸＲ^Ｘ、ニトロ、シアノ、ハロまたはペルハロＣ_１〜８アルキル、Ｃ_２〜８アルケニル、Ｃ_２〜８アルキニル、−ＳＲ^Ｘ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^Ｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｘ（式中、各Ｒ^Ｘは独立して水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルである）が含まれる。置換基が−ＮＲ^ＸＲ^Ｘである場合、Ｒ^Ｘ基は窒素原子と一緒に結合されて環を形成し得ることが留意される。

【0052】

「−」という記号は、共有結合を表し、別の基への結合の個所を示すためにラジカル基でも使用され得る。化学構造において、その記号は分子内のメチル基を表すために一般的に使用される。

【0053】

「脱離基」という用語は、一般に、アミン、チオールまたはアルコール求核試薬などの求核試薬によって、または金属触媒カップリング条件下でのボロン酸またはボロネートなどの金属薬剤によって容易に置換可能な基を指す。そのような脱離基は当該技術分野でよく知られている。そのような脱離基の例には、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハライド、トリフラート、トシラートなどが含まれるがこれらに限定されない。好ましい脱離基は適切な場合に本明細書で示される。

【0054】

「保護基」という用語は、一般に、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプトなどのような選択された反応性基が、求核、求電子、酸化、還元などの望ましくない反応を受けることを防止するために使用される当該技術分野でよく知られている基を指す。好ましい保護基は適切な場合に本明細書で示される。アミノ保護基の例には、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキル及び置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリルなどが含まれるがこれらに限定されない。アラルキルの例には、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシルなど、ならびにホスホニウム及びアンモニウム塩などの塩で任意に置換され得るベンジル、オルト−メチルベンジル、トリチル及びベンズヒドリルが含まれるが、これらに限定されない。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、ジウレニル（ｄｕｒｅｎｙｌ）などが含まれる。シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルキレニルアルキルラジカルの例は、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有し、シクロヘキセニルメチルなどを含むがこれに限定されない。好適なアシル、アルコキシカルボニル及びアラルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイルなどが含まれる。第１級アミノ基がアラルキル基及びアラルコキシカルボニル基の両方によって保護され得るように、保護基の混合物が同じアミノ基を保護するために使用され得る。アミノ保護基はまた、それらが結合する窒素と共に複層環式環を形成し得、それらは、例えば、１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジルなどであり、これらの複素環式基は更に、隣接するアリール及びシクロアルキル環を含み得る。また、複素環式基は、一置換、二置換または三置換であり得、例えばニトロフタルイミジルである。アミノ基はまた、塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの付加塩の形成を介して、酸化などの望ましくない反応に対して保護され得る。アミノ保護基の多くはまた、カルボキシ、ヒドロキシ及びメルカプト基を保護するのに好適である。例えば、アラルキル基。アルキル基はまた、ヒドロキシ及びメルカプト基を保護するのに好適な基、例えばｔｅｒｔ−ブチルである。

【0055】

保護基は、分子の残りの部分に影響を及ぼさない条件下で除去される。これらの方法は、当該技術分野でよく知られており、酸加水分解、水素化分解などを含む。好ましい方法は、アルコール、酢酸など、またはそれらの混合物などの好適な溶媒系中でパラジウム炭素を利用する水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去などの、保護基の除去を含む。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサンまたは塩化メチレンなどの好適な溶媒系中で、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの無機または有機酸を利用して除去され得る。得られるアミノ塩は容易に中和されて遊離アミンを生成し得る。メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチルなどのカルボキシ保護基は、当業者によく知られている加水分解及び水素化分解条件下で除去され得る。

【0056】

本発明の化合物は、環式及び非環式アミジン及びグアニジン基、ヘテロ原子置換芳香族ヘテロシクリル基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）などのような互変異性型で存在し得る基を含有し得ることに留意すべきであり、それらは以下に例示されており：

【化3】

１つの形態が本明細書で命名、記載、表示及び／または特許請求されるが、互変異性体の全てが、そのような名称、記載、表示及び／または特許請求の範囲に本質的に含まれることが意図される。

【0057】

本発明の化合物のプロドラッグも本発明によって企図される。プロドラッグは、患者へのプロドラッグの投与後に、加水分解、代謝などのようなインビボ生理学的作用を介して本発明の化合物に化学的に変性される活性または不活性化合物である。プロドラッグの製造及び使用に関与する好適性及び技術は、当業者によく知られている。エステルを含むプロドラッグの一般的な議論については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ ａｎｄ Ｔｕｎｅｋ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ １６５（１９８８）及びＢｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。マスクされたカルボキシレートアニオンの例には、多様なエステル、例えばアルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、及びアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）が含まれる。アミンは、インビボでエステラーゼによって開裂されて遊離薬物及びホルムアルデヒドを放出するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドールなどのような酸性ＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基はエステル及びエーテルとしてマスクされている。ＥＰ０３９，０５１（Ｓｌｏａｎ ａｎｄ Ｌｉｔｔｌｅ，４／１１／８１）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製及び使用を開示している。

【0058】

「治療的有効量」という用語は、特定の疾患または状態の１つ以上の症状を改善、軽減、または排除するか、または特定の疾患または状態の１つ以上の症状の発症を予防または遅延させる化合物の量を意味する。

【0059】

「患者」という用語は、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ及びヒトなどの動物を意味する。特定の患者は哺乳動物である。患者という用語には雄及び雌が含まれる。

【0060】

「薬学的に許容可能な」という用語は、式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物の塩、または式Ｉの化合物を含有する製剤、または特定の賦形剤などの参考物質が、患者への投与に好適であることを意味する。

【0061】

「治療すること」、「治療する」または「治療」などの用語は、防止的（例えば、予防的）及び緩和的治療を含む。

【0062】

「賦形剤」という用語は、典型的には患者への製剤及び／または投与のために含まれる、活性薬学的成分（ＡＰＩ）以外の、任意の薬学的に許容可能な添加剤、担体、希釈剤、アジュバント、または他の成分を意味する。

【0063】

本発明の化合物は、治療的有効量で患者に投与される。その化合物は、単独でまたは薬学的に許容可能な組成物または製剤の一部として投与され得る。また、化合物または組成物は、例えば、ボーラス注入によって全てを一度に、一連の錠剤などによって複数回で投与され得るか、または、例えば、経皮的送達を使用して、ある期間にわたって実質的に均一に送達され得る。化合物の用量は経時的に変えられ得ることにも留意される。

【0064】

また、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、または他の薬学的に活性な化合物と共に投与され得る。他の薬学的に活性な化合物は、本発明の化合物と同じ疾患もしくは状態または異なる疾患もしくは状態を治療することが意図され得る。患者が複数の薬学的に活性な化合物を取り入れるか、または取り入れている場合、化合物は同時にまたは連続して投与され得る。例えば、錠剤の場合、活性化合物は、１つの錠剤または別個の錠剤中に存在し得、これは一度にまたは任意の順序で連続して投与され得る。また、組成物は異なる形態であり得ることが認識されるべきである。例えば、１つ以上の化合物が錠剤によって送達され得る一方で、別のものは、注入によって、またはシロップとして経口的に投与される。全ての組み合わせ、送達方法及び投与順序が企図される。

【0065】

本発明の化合物は、疼痛、慢性的な咳または痒みなどの、Ｎａｖ１．７によって媒介される疾患及び／または状態の治療のための薬剤の製造に使用され得る。

【0066】

疼痛は典型的には、疼痛の持続時間に基づいて主要な種類：慢性及び急性の疼痛に分けられる。典型的には、慢性疼痛は３ヶ月を超えて続く。慢性疼痛の例には、関節リウマチ、変形性関節症、腰仙部神経根障害、またはがんに関連する疼痛が含まれる。慢性疼痛には特発性疼痛も含まれ、これは同定された原因を有しない疼痛である。特発性疼痛の例は線維筋痛である。

【0067】

別の種類の疼痛は侵害受容性疼痛である。侵害受容性疼痛は、熱的、機械的または化学的刺激要因などの非常に有害な事象に応答する末梢神経線維の刺激によって引き起こされる。

【0068】

また疼痛の別の種類は神経因性疼痛である。神経因性疼痛は、神経系の一部に影響する損傷または疾患によって引き起こされる疼痛である。幻肢痛は神経因性疼痛の一種である。幻肢痛では、身体が、もはや存在しない身体の一部からの疼痛を検出する。例えば、足を切断した人は、足がもはや存在しなくても足の疼痛を感じる場合がある。

【0069】

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を使用して本発明によって提供される治療方法の一実施形態では、疾患は慢性疼痛である。別の態様では、慢性疼痛は、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹）、関節リウマチ、変形性関節症、糖尿病性ニューロパシー、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、がんまたは化学療法誘発性疼痛、慢性背中疼痛、幻肢痛、三叉神経痛、ＨＩＶ誘発性ニューロパシー、群発頭痛障害、及び片頭痛、原発性肢端紅痛症、ならびに発作性激痛障害に関連するがこれらに限定されない。Ｎａｖ１．７阻害剤の他の適応症には、うつ病（Ｍｏｒｉｎｖｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｏｍｐ Ｎｅｕｒｏｌ．，５０４：６８０−６８９（２００７））、双極性及び他のＣＮＳ障害（Ｅｔｔｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ａｒｇｏｆｆ，Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，４：７５−８３（２００７））、てんかん：同書、及びＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｔｅｒｍｉｎ，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２９：１６８−１９２（２００６））、多発性硬化症（Ｗａｘｍａｎ，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７：９３２−９４１（２００６））、パーキンソン病（Ｄｏ ａｎｄ Ｂｅａｎ，Ｎｅｕｒｏｎ３９：１０９−１２０（２００３）；Ｐｕｏｐｏｌｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２７：６４５−６５６（２００７））、むずむず脚症候群、運動失調、振戦、筋力低下、ジストニア、破傷風（Ｈａｍａｎｎ Ｍ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１８４（２）：８３０−８３８，２００３）、不安症、うつ病：ＭｃＫｉｎｎｅｙ Ｂ． Ｃ，ｅｔ．ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ．７（６）：６２９−６３８，２００８），学習及び記憶、認識（Ｗｏｏｄｒｕｆｆ−Ｐａｋ Ｄ．Ｓ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２０（２）：２２９−２４０，２００６）、心臓不整脈及び細動、収縮、鬱血性心不全、洞不全症候群（Ｈａｕｆｅ Ｖ．，ｅｔ．ａｌ．，．Ｊ Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．４２（３）：４６９−４７７，２００７）、統合失調症、ストローク後神経防護作用、薬物及びアルコール乱用（Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎ Ｌ．Ｃ．，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ ２２（１）２７−４７，２００８）、アルツハイマー病（Ｋｉｍ Ｄ．Ｙ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．９（７）：７５５−７６４，２００７）、ならびにがん（Ｇｉｌｌｅｔ Ｌ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２００９，Ｊａｎ ２８（ｅｐｕｂ））が含まれるがこれらに限定されない。

【0070】

本発明の別の態様は、本発明に係る化合物を投与する工程を含む、急性及び／または慢性の炎症性及び神経因性疼痛、歯痛、一般頭痛、偏頭痛、群発頭痛、混合血管及び非血管症候群、緊張性頭痛、一般炎症、関節炎、リウマチ性疾患、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性もしくは不安定性膀胱障害、乾癬、炎症性要素を伴う皮膚病状、慢性炎症性状態、炎症性疼痛及び関連する痛覚過敏及び異痛症、神経因性疼痛及び関連する痛覚過敏及び異痛症、糖尿病性神経障害疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、除神経後痛症候群、喘息、上皮組織損傷または機能障害、単純ヘルペス、呼吸器、泌尿生殖器、胃腸または血管の領域における内臓運動の乱れ、創傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死因子によって誘発される胃病変、毛の成長、血管運動またはアレルギー性鼻炎、気管支障害または膀胱障害を治療する方法に関する。好ましい種類の治療対象の疼痛は慢性神経因性疼痛である。別の好ましい種類の治療対象の疼痛は慢性炎症性疼痛である。

【0071】

本発明の別の態様では、本発明の化合物は、疼痛を治療するために使用される他の化合物と組み合わせて使用され得る。そのような他の化合物の例には、アスピリン、セレコキシブ、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、ガバペンチン及びプレガバリンが含まれるがこれらに限定されない。本発明の化合物と組み合わせて使用され得る化合物を含有する薬の分類の例には、非ステロイド性抗炎症性化合物（ＮＳＡＩＤＳ）、ステロイド性化合物、シクロオキソゲナーゼ阻害剤及びオピオイド鎮痛剤が含まれる。

【0072】

本発明の化合物はまた、糖尿病、肥満症を治療するために、及び／または体重減少を促進するために使用され得る。

【0073】

本発明の化合物は、他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用され得る。「薬学的に活性な化合物」という用語は、タンパク質、抗体及びペプチボディなどの生物製剤を含み得ることが留意される。

【0074】

本発明の一態様は、別々に投与され得る薬学的に活性な化合物の組み合わせを用いる疾患／状態の治療を企図するので、本発明は更に、キット形態の別個の薬学的組成物を組み合わせることに関する。キットは、２つの別個の薬学的組成物：本発明の化合物、及び第２の薬学的化合物を含む。キットは、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットなどの別個の組成物を含有させるための容器を含む。容器の追加の例には、シリンジ、箱及び袋（ｂａｇ）が含まれる。典型的には、キットは別個の成分の使用のための指示書を含む。キット形態は、別個の成分が好ましくは異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で投与され、異なる投薬間隔で投与される場合、または組み合わせの個々の成分のタイトレーションが処方医または獣医によって所望される場合に特に有利である。

【0075】

そのようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装産業においてよく知られており、薬学的単位剤形（錠剤、カプセルなど）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、一般に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的剛性の材料のシートからなる。包装プロセスの間、プラスチックホイルに凹部が形成される。凹部は、包装されるべき錠剤またはカプセルのサイズ及び形状を有する。次に、錠剤またはカプセルを凹部内に配置し、比較的剛性の材料のシートが、凹部が形成された方向とは反対側のホイルの面でプラスチックホイルに対して封止される。結果として、錠剤またはカプセルは、プラスチックホイルとシートとの間の凹部内に封止される。好ましくは、シートの強度は、凹部に手作業で圧力を加えることによってブリスターパックから錠剤またはカプセルが除去され得、それにより凹部の場所でシートに開口部が形成されるようなものである。錠剤またはカプセルは次いで前述の開口部によって取り出され得る。

【0076】

例えば、錠剤またはカプセルの隣に数字の形態で、キット上に記憶補助を提供し、それによりその数字を投薬計画の日と一致させ、そのように特定された錠剤またはカプセルが摂取されるようにすることが望ましい場合がある。そのような記憶補助の別の例は、例えば、「第１週、月曜日、火曜日、．．．など．．．第２週、月曜日、火曜日、．．．」などのようにカード上に印刷されたカレンダーである。記憶補助の他の類型は容易に明らかであろう。「１日用量」は、所与の日に服用されるべき単一の錠剤もしくはカプセルまたはいくつかの丸剤もしくはカプセルであり得る。また、本発明の化合物の１日用量は１つの錠剤またはカプセルからなり得る一方で、第２の化合物の１日用量はいくつかの錠剤またはカプセルからなり得、逆もまた同様である。記憶補助器はこれを反映し、活性薬剤の正しい投与を補助するはずである。

【0077】

本発明の別の特定の実施形態では、それらの意図された使用の順序で一度に１つずつ１日用量を分配するように設計された分配器が提供される。好ましくは、分配器は、投薬計画の遵守を更に容易にするために、記憶補助器を備えている。そのような記憶補助器の例は、分配された１日用量の数を示す機械的計数器である。そのような記憶補助器の別の例は、例えば、最後の１日用量が服用された日付を読み出す、及び／または次の用量が服用されるべき日付を思い出させる、液晶読み出し、または可聴リマインダ信号と連結されたバッテリ駆動のマイクロチップメモリである。

【0078】

本発明の化合物及び他の薬学的に活性な化合物は、所望により、経口で、直腸に、非経口で（例えば、静脈内に、筋肉内に、または皮下に）、嚢内に、膣内に、腹腔内に、膀胱内に、局所的に（例えば、粉末、軟膏またはドロップ）、または口腔もしくは鼻腔スプレーとしてのいずれかで患者に投与され得る。薬学的活性薬剤を投与するために当業者によって使用される全ての方法が企図される。

【0079】

非経口注入に好適な組成物は、生理学的に許容可能な無菌水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液、またはエマルション、及び無菌の注入可能な溶液または分散液に再構成するための無菌粉末を含み得る。好適な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）及びオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合には必要とされる粒子サイズの維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。

【0080】

これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などのアジュバントを含有し得る。微生物汚染は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを添加することによって防止され得る。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むことも望ましい場合がある。注入可能な薬学的組成物の長期の吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用によってもたらされ得る。

【0081】

経口投与のための固体剤形には、カプセル、錠剤、粉末、及び顆粒が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性慣用賦形剤（または担体）または（ａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、乳糖、スクロース、マンニトール、及びケイ酸；（ｂ）バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシア；（ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール；（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、所定の複合ケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム；（ａ）溶液遅延剤、例えば、パラフィン；（ｆ）吸収促進剤、例えば、第４級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート；（ｈ）吸着剤、例えば、カオリン及びベントナイト；ならびに（ｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物と混合される。カプセル、及び錠剤の場合、その剤形はまた緩衝剤を含み得る。

【0082】

同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用され得る。

【0083】

錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒などの固体剤形は、腸溶性コーティング及び当該技術分野でよく知られている他のものなどのコーティング及びシェルを用いて調製され得る。それらはまた、乳白剤を含有し得、それらが活性化合物（複数可）を腸管の所定の部分において遅延させる手法で放出するような組成物のものでもあり得る。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質及びワックスである。活性化合物はまた、適切な場合には、上記の賦形剤の１つ以上と共に、マイクロカプセル化された形態であり得る。

【0084】

経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容可能なエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などを含有し得る。

【0085】

そのような不活性希釈剤の他に、組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤などのアジュバントを含み得る。懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、またはこれらの物質の混合物などを含有し得る。

【0086】

直腸投与のための組成物は、本発明の化合物を、通常の室温では固体であるが体温では液体であり、そのため、直腸または膣の空洞内で溶融して活性成分を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは座薬ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製され得る好ましい座薬である。

【0087】

本発明の化合物の局所投与のための剤形には、軟膏、粉末、スプレー及び吸入剤が含まれる。活性化合物または適合化合物は、生理学的に許容可能な担体、及び必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴射剤と無菌条件下で混合される。眼科用製剤、眼軟膏、粉末、及び溶液も、本発明の範囲内であると企図される。

【0088】

本発明の化合物は、１日当たり約０．１〜約３，０００ｍｇの範囲の投薬量レベルで患者に投与され得る。約７０ｋｇの体重を有する正常な成人の場合、体重１キログラム当たり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲の投薬量で典型的には十分である。使用され得る具体的な投薬量及び投薬量範囲は、患者の要求、治療される状態または疾患の重篤度、及び投与される化合物の薬理学的活性を含む多数の要素に依存する。特定の患者についての投薬量範囲及び最適投薬量の決定は、その技術における通常の技術の範囲内である。

【0089】

本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩、共結晶、エステル、アミドまたはプロドラッグとして投与され得る。「塩」という用語は、本発明の化合物の無機及び有機塩を指す。塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間にその場で調製され得るか、またはその遊離塩基または酸形態の精製された化合物を、好適な有機または無機の塩基または酸と別々に反応させ、そのようにして形成された塩を単離することによって調製され得る。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩などが含まれる。塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのようなアルカリ及びアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびに非毒性のアンモニウム、第４級アンモニウム、及びアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない）が含まれ得る。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，６６：１−１９（１９７７）を参照されたい。

【0090】

本発明の化合物の薬学的に許容可能なエステルの例には、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルエステルが含まれる。許容可能なエステルにはまた、Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルキルエステル、及びベンジルなどのアリールアルキルエステルが含まれる。Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルエステルが一般的に使用される。本発明の化合物のエステルは、当該技術分野でよく知られている方法に従って調製され得る。

【0091】

本発明の化合物の薬学的に許容可能なアミドの例には、アンモニア、第１級Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルアミン、及び第２級Ｃ_１〜Ｃ_８ジアルキルアミンに由来するアミドが含まれる。第２級アミンの場合、アミンはまた、少なくとも１つの窒素原子を含有する５員環または６員環のヘテロシクロアルキル基の形態であり得る。アンモニア、Ｃ_１〜Ｃ_３第１級アルキルアミン及びＣ_１〜Ｃ_２ジアルキル第２級アミンに由来するアミドが一般的に使用される。本発明の化合物のアミドは、当業者によく知られている方法に従って調製され得る。

【0092】

「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されて本発明の化合物を生成する化合物を意味する。変換は、血液中での加水分解を通じてなどの様々な機構によって生じ得る。プロドラッグの使用の議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓによって、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７．において提供されている。

【0093】

例示するため、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ１_２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルアミノ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルカルバモイル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル及びピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ_２〜_３）アルキルなどの基で置換することによって形成されたエステルを含み得る。

【0094】

同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（各α−アミノアシル基は、独立して、天然型Ｌ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から得られるラジカル）から選択される）などの基で置換することによって形成され得る。

【0095】

また、本発明の化合物がスルホンアミド部分を含む場合、プロドラッグは、スルホンアミドＮ（Ｈ）を、−ＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２または−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルなどの基で置換することによって形成され得る。

【0096】

本発明の化合物はまた、プロドラッグの互変異性体を含む。

【0097】

本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有し得、そのため、異なる立体異性体で存在し得る。ラセミ混合物を含む、化合物の全ての立体異性体及びその混合物が本発明の一部を形成することが企図される。また、本発明は全ての幾何及び位置異性体を企図している。例えば、化合物が二重結合を含有する場合、シス及びトランス形態（それぞれＳ及びＥと表示される）の両方、ならびに混合物が企図される。

【0098】

ジアステレオマー混合物などの立体異性体の混合物は、クロマトグラフィ及び／または分別晶析などの既知の方法によってそれらの物理化学的差異に基づいて、それらの個々の立体化学成分に分離され得る。エナンチオマーはまた、エナンチオマー混合物を、適切な光学活性化合物（例えば、アルコール）との反応によってジアステレオマー混合物に転化し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転化する（例えば、加水分解する）ことによって分離され得る。

【0099】

一般式（Ｉ）の化合物はまた、アトロプ異性体の形態で存在し得る。アトロプ異性体は、同一の構造式を有するが、単結合のいずれかの側での大きな立体障害のために、この単結合の周りでの回転が制限されることに起因する特定の空間配置を有する化合物である。アトロプ異性は、不斉炭素などの立体形成（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）要素の存在とは無関係である。「Ｐアトロプ異性体」または「Ｍアトロプ異性体」という用語は、同じ対の２つのアトロプ異性体を明確に名付けるために本明細書で使用される。例えば、以下の構造を有する以下の工程１の中間体Ｂ１の化合物は、キラルカラムを介してアトロプ異性体Ｐ及びＭの対に分離され得る：

【化4】

【0100】

本発明の化合物は、非溶媒和形態で、及び水（水和物）、エタノールなどのような薬学的に許容可能な溶媒との溶媒和形態で存在し得る。本発明は、溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を企図し、包含する。

【0101】

本発明の化合物が異なる互変異性体で存在し得ることも可能である。本発明の化合物の全ての互変異性体が企図される。例えば、テトラゾール部分の互変異性体の全てが本発明に含まれる。また、例えば、化合物の全てのケト−エノール型またはイミン−エナミン型が本発明に含まれる。互変異性の他の例は以下の通りである：

【化5】

【0102】

当業者は、本明細書に含まれる化合物の名称及び構造が、化合物の特定の互変異性体に基づき得ることを認識するであろう。特定の互変異性体のみについての名称または構造が使用される一方で、他の記述されない限り、全ての互変異性体が本発明に包含されることが意図される。

【0103】

また、本発明は、合成化学者によく知られているものなどの実験室技術を使用してインビトロで合成される；または代謝、発酵、消化などを介するインビボ技術を使用して合成される化合物を包含することが意図される。また、本発明の化合物は、インビトロ及びインビボの技術の組み合わせを使用して合成され得ることが企図される。

【0104】

本発明はまた、本明細書に列挙されたものと同一であるが、１つ以上の原子が、通常自然に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられているという事実により同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例には、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１６Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、及び^３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が含まれる。別の態様では、本発明の化合物は、１つ以上の水素原子の代わりに１つ以上の重水素原子（２Ｈ）を含有する。

【0105】

前述した同位体及び／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内である。本発明の所定の同位体標識化合物、例えば^３Ｈ及び^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、^３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち、^１４Ｃ同位体は、それらの調製及び検出の容易性のために特に好ましい。更に、重水素、すなわち^２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加、または投薬必要量の減少に起因する所定の治療的利点をもたらし得、それ故、いくつかの状況では好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることによって調製され得る。

【0106】

本発明の化合物は、結晶状態を含む様々な固体状態で及び非晶質状態として存在し得る。多形体とも呼ばれる異なる結晶状態、及び本化合物の非晶質状態は本発明の一部として企図される。

【0107】

本明細書で列挙される全ての特許及び他の刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0108】

以下に示される実施例は、本発明の特定の実施形態を例示している。これらの実施例は代表的であること意味しており、いかなる手法でも特許請求の範囲を限定することは意図されていない。

【0109】

液体に関してパーセント（％）が使用される場合、それは溶液に対して体積パーセントであることが留意される。固体と共に使用される場合、それは固体組成物に対するパーセントである。商業的供給業者から得られた材料は、典型的には更に精製することなく使用された。空気または湿気に感受性である試薬を含む反応は、典型的には、窒素またはアルゴン雰囲気下で実施された。純度は、２５４ｎｍ及び２１５ｎｍでのＵＶ検出を用いた高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）システム（システムＡ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ８ ４．６ｘ１５０ｍｍ、５μｍ、０．１％ＴＦＡを有するＨ_２Ｏ中５〜１００％ＣＨ_３ＣＮ、１．５ｍＬ／分で１５分間；システムＢ：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ８、４．６ｘ７５ｍｍ、０．１％ギ酸を有するＨ_２Ｏ中１０〜９０％ＣＨ_３ＣＮ、１．０ｍＬ／分で１２分間）（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）を使用して測定された。シリカゲルクロマトグラフィは一般に、予め充填したシリカゲルカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ ｏｒ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）を用いて実施した。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ−４００（４００ＭＨｚ）分光計（Ｂｒｕｋｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）またはＶａｒｉａｎ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）４００ＭＨｚ分光計で周囲温度で記録した。観察された全てのプロトンは、指示された適切な溶媒においてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）または他の内部基準から百万分率（ｐｐｍ）低磁場として報告される。データは次のように報告される：化学シフト、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｂｒ＝ブロード、ｍ＝多重項）、カップリング定数、及びプロトンの数。低分解能マススペクトル（ＭＳ）データは、２５４ｎｍ及び２１５ｎｍのＵＶ検出及び低共鳴エレクトロスプレーモード（ＥＳＩ）を用いるＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）ＬＣ／ＭＳで測定した。

【0110】

合成例
本明細書を通して使用されるまたは一般に使用される以下の略語のリストは、以下を表し、本発明の理解を補助するはずである。

【表2】

【0111】

以下の式（Ｉ）の化合物及び中間体化合物の調製は、当業者が本発明をより明確に理解し実施することができるように与えられる。それらは、本発明の範囲を限定するものとしてみなされるべきではないが、単にその例示的かつ代表的なものであるとみなされるべきである。

【0112】

アルキン中間体Ａ１〜Ａ５の調製：
中間体Ａ１：１−エチニル−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン

【0113】

【化6】

【0114】

工程１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド
１０℃のＤＣＭ（４８．７ｍＬ）中の１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（１．５ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（２．３６８ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）を三分して５分にわたって添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いでＴＥＡ（２．９９ｍＬ、２１．４２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８９９ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣ（ＫＭＮＯ４染色による）による分析は、生成物への完全な転化を示している。

【0115】

反応物を１Ｎ ＨＣｌ及びジクロロメタンで希釈した。有機部分を水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで回収した。これを濃縮し、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中で精製して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（１．１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、５７．３％の収率）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝１９８（Ｍ＋Ｈ）。

【0116】

工程２：１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルバルデヒド
窒素雰囲気下で、ＴＨＦ（１３．１９ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（１．３ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（６．１４ｍＬ、６．１４ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して滴下して添加した。得られた混合物を０℃で４５分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによる分析は、出発材料の完全な消費を示した。次いで混合物を−５℃に冷却し、２Ｍの重硫酸カリウムの水溶液（１３．９５ｍＬ、１３．９５ｍｍｏｌ）でピペットを介して滴下して処理した。混合物を３０分間激しく撹拌した。次いで混合物をＭＴＢＥで希釈した。有機層を回収し、濃縮して、純粋なアルデヒド（２５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、２７．５％の収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ９．７０ （ｓ，１Ｈ） １．４０ − １．４８ （ｍ，４Ｈ）。

【0117】

【化7】

【0118】

工程３：１−エチニル−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン
メタノール（６ｍＬ）中の１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルバルデヒド（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸カリウム（１ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、１ｍＬのＭｅＯＨ中のＯｈｉｒａ−Ｂｅｓｔｍａｎｎ試薬（０．６５２ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を２時間撹拌し、次いで酢酸エチル及び水で希釈した。有機部分を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、注意深く濃縮してアセチレンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ２．６６ − ２．７０ （ｍ，１Ｈ） １．４０ − １．４６（ｍ，４Ｈ）。

【0119】

中間体Ａ２：４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブト−１−イン

【0120】

【化8】

【0121】

工程１において１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸の代わりに３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン酸を使用したことを除き、中間体Ａ１のものと類似の手法で表題化合物を調製した。中間体Ａ２を透明な油として単離した。

【0122】

中間体Ａ３：トリメチル（（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）シラン

【0123】

【化9】

【0124】

工程１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド
１０℃のＤＣＭ（１９．９７ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（シス及びトランス混合物）（２ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（３．１６ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ）を三分して５分にわたって添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。次いで、ＴＥＡ（３．９８ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．５３ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、３Ｎ ＨＣｌ溶液を添加することによって急冷した。有機部分を回収し、重炭酸ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄した。有機部分を回収し、濃縮し、５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中で精製して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（６６０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、２５．８％の収率）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝１９８（Ｍ＋Ｈ）。

【0125】

工程２：２−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルバルデヒド
０℃のＴＨＦ（１６．７４ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（０．６６ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウムの溶液（３．６８ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。得られた混合物を０℃で４５分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによる分析は、出発材料の完全な消費を示した。混合物を−５℃に冷却し、重硫酸カリウム（Ａｑ．１Ｍ）（９ｍＬ、８．３４ｍｍｏｌ）で滴下して処理した。これを３０分間激しく撹拌した。次いで混合物をＭＴＢＥで希釈した。有機層を回収し、濃縮して、純粋なアルデヒドを得た。

【0126】

【化10】

【0127】

工程３：１−（２，２−ジブロモビニル）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロパン
トリフェニルホスフィン（３．１９ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５．２１ｍＬ）の溶液を０℃で５分間撹拌した。四臭化炭素（２．０１７ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。得られた不均質のオレンジ色の混合物を、２ｍＬのＤＣＭ中の２−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルバルデヒド（０．４２ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を室温まで１時間かけて加温し、２時間撹拌した。反応物を２０ｍＬのヘプタンで処理し、得られた混合物を１時間激しく撹拌した。得られた茶色の沈殿物を回収し、濾液を濃縮して透明な油を得た。これを１０％ＤＣＭ／ヘプタン中で希釈し、濃縮した。得られた沈殿物を除去し、濾液を濃縮して４−（２，２−ジブロモビニル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサンをオレンジ色の油（８２０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、９２％の収率）として得た。

【0128】

工程４：トリメチル（（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）シラン
−７８℃のテトラヒドロフラン（６．９７ｍＬ）中の１−（２，２−ジブロモビニル）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロパン（０．４１０ｇ、１．３９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘプタン中２．５Ｍ；１．３９５ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴下して添加した。得られた混合物を−７８℃で４０分間撹拌した。この時点でのＴＬＣ分析は、出発材料の完全な消失を示した。次いで反応混合物にトリメチルクロロシラン（０．６２４ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して滴下して添加した。反応物を３０分間かけて周囲温度に加温し、１時間撹拌した。次いで混合物をエーテル及び水で希釈した。有機部分を回収し、その体積の半分に濃縮し、シリカゲルのパッドに通した。次いでこれを濃縮して、トリメチル（（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）シラン（１８０ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ、６２．６％の収率）のシス及びトランス混合異性体を得た。（１８０ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ、６２．６％の収率）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １．８５ − ２．１５ （ｍ，２Ｈ） １．６１ − １．６８（ｍ，２Ｈ），０．５１ （ｓ，９Ｈ）。

【0129】

中間体Ａ４：（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エチニル）トリメチルシラン

【0130】

【化11】

【0131】

工程３において２−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルバルデヒドの代わりに４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒド（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入）を使用したことを除き、中間体Ａ３のものと類似の手法で標記化合物を調製した。中間体Ａ４（１．０７ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、９３％の収率）を黄色の油として単離した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ２．５７ − ２．６４ （ｍ，１Ｈ），２．０３ − ２．１８ （ｍ，２Ｈ），１．７４ − １．９２ （ｍ，６Ｈ），０．２２
（ｓ、９Ｈ）。

【0132】

中間体Ａ５：３−エチニル−１，１−ジフルオロシクロヘキサン

【0133】

【化12】

【0134】

工程３において１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルバルデヒドの代わりに３，３−ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒド（Ｅｎａｍｉｎｅから購入）を使用したことを除き、中間体Ａ１のものと類似の手法で標記化合物を調製した。中間体Ａ５を透明な油として単離した。

【0135】

中間体Ｂ１〜Ｂ４の調製：
中間体Ｂ１：ラセミ体のペルフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート

【0136】

【化13】

【0137】

工程−１：４−ブロモ−２−ヨードアニリン
シクロヘキサン（２．５Ｌ）中の４−ブロモ−アニリン（５００ｇ、２．９０ｍｏｌ、２．０当量、Ｓａｉｂａｉｎ Ｃｈｅｍ）の溶液に、ヨウ素（３６８ｇ、１．４５ｍｏｌ、１．０当量、Ｑｕａｌｉｇｅｎｓ）を添加し、混合物を５０℃で加熱した。３０分後、反応混合物は均質になった。３０％過酸化水素水溶液（２５０ｍＬ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を反応混合物に添加した。反応物を５０℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（５．０Ｌ）で希釈し、亜硫酸ナトリウム（４．０Ｌ中２．５Ｋｇ）水溶液で洗浄した。有機層を水（３．０Ｌ）及びブライン（３．０Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；メッシュサイズ６０〜１２０、溶離０〜２０％酢酸エチル及びヘキサン）によって精製して、４−ブロモ−２−ヨードアニリン（６５０ｇ、７５．０％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＴＬＣ溶媒系：１００％ヘキサン。生成物のＲ_ｆ：０．６。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９７．０（Ｍ＋１）。^１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．７２ （ｄ，Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．４，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．６２
（ｄ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）。

【0138】

工程−２：エチル（Ｅ）−３−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）アクリレート
ＤＭＦ（５．０Ｌ）中の４−ブロモ−２−ヨードアニリン（７５０ｇ、２．５１ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、アクリル酸エチル（２７７ｇ、２．７６ｍｏｌ、１．１当量、Ａｖｒａ）及び重炭酸ナトリウム（６８０ｇ、６．２９ｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応混合物を窒素で２０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２８．８ｇ、１２８．２７ｍｍｏｌ、０．０５当量、Ｈｉｎｄｕｓｔａｎ Ｐｌａｔｉｎｕｍ）を添加した。反応混合物を７０℃で３時間加熱した。反応物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過し、そのＣＥＬＩＴＥ（登録商標）床を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗残留物を得、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；メッシュサイズ６０〜１２０、溶出ヘキサン中０〜２０％酢酸エチル）によって精製して、（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）アクリレート（６２０ｇ、７７．０％）を黄色の固体として得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘキサン中２０％酢酸エチル。生成物のＲ_ｆ：０．４。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ；２７０．２（Ｍ＋１）。^１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．７５ （ｄ，Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７ （ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６ （ｄｄ，Ｊ ＝
９．１，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．６６ （ｄ，Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４３ （ｄ，Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．８１ （ｓ，２Ｈ），４．２０ （ｑ，Ｊ
＝ ７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．２７ （ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。

【0139】

【化14】

【0140】

工程３：エチル（Ｅ）−３−（２−アミノ−５−（ベンジルチオ）フェニル）アクリレート
１，４−ジオキサン（４．０Ｌ）中の（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）アクリレート（６２０ｇ、２．２９ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２６Ｌ、８．８８ｍｏｌ、３．９当量、ＧＬＲ）を添加し、窒素で２０分間脱気した。反応混合物にキサントホス（９２．９ｇ、１０６ｍｍｏｌ、０．０５当量、ＧＬＲ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８４ｇ、９１．０ｍｍｏｌ、０．０４当量、Ｈｉｎｄｕｓｔａｎ Ｐｌａｔｉｎｕｍ）を添加した。混合物を窒素でパージし、３０分間８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、ベンジルメルカプタン（４５５．５ｇ、３．６７ｍｏｌ、１．６当量、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）を添加し、反応物を８０℃で更に４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（４．０Ｌ）で希釈した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過し、そのＣＥＬＩＴＥ（登録商標）床を酢酸エチル（２×１．０Ｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗材料を得、これをクロマトグラフィ（シリカゲル；メッシュサイズ６０〜１２０、溶出０〜４０％酢酸エチル及び石油エーテル）によって精製して、（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−５−（ベンジルチオ）フェニル）アクリレート（５２０ｇ、７２．０％）を黄色の固体として得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘキサン中３０％酢酸エチル。生成物のＲ_ｆ：０．４。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ；３１４．１（Ｍ＋１）。^１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．７９ （ｄ，Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７ （ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５ − ７．１７
（ｍ，５Ｈ） ７．１０ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．４，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．６１ （ｄ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．３２ （ｄ，Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５
（ｓ，２Ｈ），４．２０ （ｑ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．０１ （ｓ，２Ｈ），１．２７ （ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。

【0141】

【化15】

【0142】

工程−４：１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシベンゼン
ＤＣＭ（５．０Ｌ）中の２−ブロモ−１−フルオロ−４−メトキシベンゼン（５００．０ｇ、２．４４ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸銀（６８６．０ｇ、２．６８ｍｏｌ、１．１当量、Ａｎｇｅｎｅ）を添加し、反応混合物を２０分間撹拌した。ヨウ素（６７８．０ｇ、２．６８ｍｏｌ、１．１当量）を反応物に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３．０Ｌ）で希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過した。ＣＥＬＩＴＥ床をＤＣＭ（２×１．０Ｌ）で洗浄し、濾液を２０％水性チオ硫酸ナトリウム（３．０Ｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３．０Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをクロマトグラフィ（シリカゲル；メッシュサイズ６０〜１２０、溶離０〜５％酢酸エチル及びヘキサン）によって精製して、１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシベンゼン（７２０ｇ、８７％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＴＬＣ溶媒系：１００％ヘキサン。生成物のＲ_ｆ：０．６。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３３１．０（Ｍ＋１）。^１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．５５ （ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５ （ｄ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８９
（ｓ，３Ｈ）。

【0143】

工程−５：エチル（Ｅ）−３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート
トルエン（２．５Ｌ）中の（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−５−（ベンジルチオ）フェニル）アクリレート（３００ｇ、９５８．１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシベンゼン（３４８．０ｇ、１０５１．６ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４６８ｇ、１４３６．３ｍｍｏｌ、１．５当量、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を添加し、混合物を窒素で２０分間脱気した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３５ｇ、３８．２ｍｍｏｌ、０．０４当量、Ｈｉｎｄｕｓｔａｎ Ｐｌａｔｉｎｕｍ）及びキサントホス（４４．６ｇ、７６．４ｍｍｏｌ、０．０８当量、ＧＬＲ）を反応混合物に添加し、混合物を１１０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（２．０Ｌ）で希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗材料を得、これをヘキサン（３．０Ｌ）中５％酢酸エチルと３０分間撹拌することによって精製し、濾過して（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート（３５０ｇ、７１％）を黄色の固体として得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘキサン中３０％酢酸エチル。生成物のＲ_ｆ：０．５。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ；５１６．２（Ｍ＋１）。^１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．７３ − ７．６１ （ｍ，３Ｈ），７．３４ − ７．１５ （ｍ，６Ｈ），７．０２ （ｄ，Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．６０
（ｄ，Ｊ ＝ ２１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．２６ （ｓ，２Ｈ），４．１６ − ４．０９ （ｍ，２Ｈ），３．８１
（ｓ，３Ｈ），１．２２ （ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。注：ＮＨプロトンは観察されなかった。

【0144】

【化16】

【0145】

工程６：６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
メタノール（２．５Ｌ）中の（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート（２５０．０ｇ、４８４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリ（ｎ−ブチル）ホスフィン（酢酸エチル中５０％溶液、４８．９ｍＬ、９６．８ｍｍｏｌ、０．２当量、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を添加し、反応混合物を７０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをヘキサン（１．０ｍＬ）中５％酢酸エチルと共に撹拌することによって精製し、濾過して６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２０１．０ｇ、８８％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘキサン中３０％酢酸エチル。生成物のＲ_ｆ：０．３。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ；４７０．０（Ｍ＋１）。^１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．９２ （ｄ，Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．７９ （ｄ，Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５ （ｄ，Ｊ ＝ ６．１
Ｈｚ，１Ｈ），７．５７ （ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０ − ７．２２ （ｍ，６Ｈ），６．６８ （ｄ，Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．５６ （ｄ，Ｊ
＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２４ （ｓ，２Ｈ），３．６９ （ｓ，３Ｈ）。

【0146】

工程７及び８：ペルフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
アセトニトリル（２．５Ｌ）中の６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２５０．０ｇ、５３１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、酢酸（２００ｍＬ）及び水（１３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１８８．５ｇ、９５６．７ｍｍｏｌ、１．８当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）を２０分かけて少しずつ添加し、５℃未満の内部温度を維持した。得られた懸濁液を０〜５℃で窒素下で４５分間撹拌した。次いでアセトニトリル（２００ｍＬ）中のペンタフルオロフェノール（１２７．２ｇ、６９０．９５ｍｍｏｌ、１．３当量、Ａｐｏｌｌｏ）の溶液を５分かけて添加し、続いてＮＥｔ_３（３０７．７ｍＬ、２．１２ｍｏｌ、４．０当量）を２０分かけて添加し、５℃未満の内部温度を維持した。混合物を０〜５℃で３０分間撹拌し続けた。水（４．０Ｌ）を添加し、酢酸エチル（２×２．０Ｌ）で抽出した。有機層をブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをイソプロピルアルコール：ヘキサン（１：１、１．０Ｌ）と共に撹拌することによって精製し、濾過してラセミ体のペルフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（１９０ｇ、６０％）を白色の固体として得た。ＴＬＣ溶媒系：石油エーテル中３０％酢酸エチル、生成物のＲ_ｆ：０．４。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ；５９４．２（Ｍ＋１）。^１Ｈ−ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ８．６０ （ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６ （ｄ，Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９５ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２．２，９．１
Ｈｚ，１Ｈ），７．７０ （ｔ，Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，２Ｈ），６．９５ − ６．８８ （ｍ，２Ｈ）， ３．７２ （ｓ，３Ｈ）。

【0147】

中間体Ｂ２：（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド

【0148】

【化17】

【0149】

工程１：（Ｐ）−ペルフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
ラセミ体のペルフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（上記の中間体Ｂ１を参照、７６．９０ｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪカラム（４０％ＭｅＯＨ／６０％ＣＯ_２）を介して分離して、（Ｐ）−ペルフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート及び（Ｍ）−ペルフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネートを淡黄色の綿状固体として得た。ピーク１のデータ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５９４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。ピーク２のデータ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５９４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0150】

【化18】

【0151】

工程２：（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
２５０ｍＬの丸底フラスコ内の（Ｐ）−ペルフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（６．００ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）及び３−アミノイソキサゾール（０．８２１ｍｌ、１１．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ中１．０Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（２１．２０ｍｌ、２１．２０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。黄色の溶液を０℃で１５分間撹拌した後、それを１Ｎ ＨＣｌで０℃で急冷し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を組み合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡褐色の残留物を得た。Ｅｔ_２Ｏを添加し、スラリーを粉砕し、超音波処理した。濾過により灰色がかった白色の固体を得、これをＥｔ_２Ｏで２回洗浄し、真空中で乾燥させて３．８８ｇの生成物を灰色がかった白色の固体として得た。濾液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（１２ｇのシリカゲル、３５％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプト勾配）を介して精製して、追加の１．３６ｇの生成物を淡黄色の綿状固体として得た。合計で５．２４ｇの（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４９４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0152】

中間体Ｂ３：（Ｐ）−ペルフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート

【0153】

【化19】

【0154】

１−ブロモ−２−クロロ−４−ヨード−５−メトキシベンゼンの調製
ＤＣＭ（２．０Ｌ）中の２−ブロモ−１−クロロ−４−メトキシベンゼン（１７６．０ｇ、７９４６ｍｍｏｌ、１．０当量、Ａｕｒｕｍ ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸銀（２２４．６ｇ、８６４１ｍｍｏｌ、１．１当量、Ａｎｇｅｎｅ）を添加し、反応混合物を２０分間撹拌した。ヨウ素（２２１．０ｇ、８６４１ｍｍｏｌ、１．１当量）を反応物に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２．０Ｌ）で希釈し、セライトを通して濾過した。セライト床をＤＣＭ（２×１．０Ｌ）で洗浄した。濾液を２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３．０Ｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；メッシュサイズ６０〜１２０、溶離０〜５％酢酸エチル及び石油エーテル）によって精製して、化合物−２（２００ｇ、７２．４％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：非イオン化。^１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．９９ （ｓ，１Ｈ），７．３５ （ｓ，１Ｈ），３．８６
（ｓ，３Ｈ）。

【0155】

工程１：（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート
（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−５−（ベンジルチオ）フェニル）アクリレート（中間体Ｂ１の調製の工程３を参照）５０．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロ−４−ヨード−５−メトキシベンゼン６６．５ｇ、１９１ｍｍｏｌ）、キサントホス（４．６２ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３．６５ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（７２．８ｇ、２２３ｍｍｏｌ）をフラスコに入れた。還流冷却器を取り付け、反応物を窒素雰囲気下に置いた。ＣＰＭＥ（３１９ｍｌ）を添加し、反応物を９０℃で３６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、１０００ｍＬのＥｔＯＡｃと１０００ｍＬの水との間で分配した。層を分離し、水層を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層をシリカプラグを介して注ぎ、茶色の溶液を得た。その溶液を約１００ｍＬの溶媒が残るまで濃縮し、不均質な茶色のスラッジを得た。イソプロパノール（５００ｍＬ）を溶液に添加し、黄色の固体を沈殿させた。黄色の固体を（２００ｍＬのイソプロパノールですすいで）真空濾過によって回収し、所望の生成物（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート（７６．４ｇ、１４３ｍｍｏｌ、９０％の収率）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５３１．９（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0156】

工程２：６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート（７３．２ｇ、１３７ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（６８７ｍｌ）をフラスコに入れ、黄色の懸濁液を得た。ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５重量％）（１５．０１ｍｌ、５４．９ｍｍｏｌ）を添加し、還流冷却器を取り付けた。フラスコを７０℃の加熱浴中に下げ、７０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、３インチのシリカプラグを介して注ぎ、黒色の粒状物を除去した。シリカプラグ上で粉砕された生成物を、プラグを介してＤＣＭで洗浄した。母液をその体積の半分に濃縮し、次いでＩＰＡ（５００ｍＬ）を添加し、溶液を再度濃縮した。追加の５００ｍＬのＩＰＡを添加し、黄褐色の固体を沈殿させた。黄褐色の固体を真空濾過によって回収して、６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５０．３４ｇ、１０３ｍｍｏｌ、７５％の収率）を暗い黄褐色の粉末状の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４８６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0157】

【化20】

【0158】

工程３：ペルフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（４６．３４ｇ、９５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２９８ｍｌ）、酢酸（１１．３４ｍｌ）、及び水（７．４６ｍｌ）をフラスコに入れた。溶液を０℃に冷却した。その溶液に、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１８．７５ｇ、９５ｍｍｏｌ）を固体として一度に添加し、１０分間撹拌した。追加の０．３当量の１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（５．６３ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、次いで０．２当量の１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（３．７５ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ）を、スルホニルクロライド６−（ベンジルスルフィニル）−１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オンへの転化が完了するまで添加した。この時点で、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノールを含有する事前に計量したバイアルからの移動を助けるために１０ｍＬのアセトニトリルを使用して、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノール（２１．０３ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を加温液体（室温で粘着性のある固体）として添加した。次いで、ＴＥＡ（５３．１ｍｌ、３８１ｍｍｏｌ）を添加漏斗から添加した。添加中、白色の煙が生成された。溶液を０℃で３０分間維持し、次いで室温に加温し、２０分間撹拌した。反応混合物を１：１のブライン：水（５００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。両方の層が白色固体を懸濁させた。組み合わされた有機層を濾過して懸濁固体を除去し、濃縮して茶色のスラッジを得た。回収された固体は、澄んだ生成物のペルフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネートであり、これを取っておいた。残った茶色のスラッジをＩＰＡ（５００ｍＬ）に取り込み、黄褐色の固体を沈殿させ、これを（２００ｍＬのＩＰＡですすいで）減圧濾過によって回収して、追加の１９．９６１ｇのペルフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネートを得た。水層は依然として黄褐色の懸濁固体を有し、これをＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を濃縮して、４．５４２ｇのペルフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネートを黄褐色の固体として得た。３つのロットを組み合わせて、３６．２１ｇ、５９．３ｍｍｏｌ（６２．３％の収率）のペルフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネートを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．６０ （ｄ，Ｊ ＝ ２．３５ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９ −
８．３１ （ｍ，１Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２．３０，９．０５ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２ − ７．８９ （ｍ，１Ｈ），７．７４ − ７．８０ （ｍ，１Ｈ），６．９２
− ６．９８ （ｍ，１Ｈ），６．８４ − ６．９１ （ｍ，１Ｈ），３．７１ − ３．８０（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６０９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0159】

【化21】

【0160】

工程４：（Ｐ）−ペルフルオルフェニル１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
ラセミ体のペルフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（３６．２１ｇ）を５０％イソプロパノール／５０％ＣＯ_２で溶離させて（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム（５ミクロン、５×１５ｃｍ）を介してキラルＳＦＣによって分離して、（Ｐ）−ペルフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート及び（Ｍ）−ペルフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネートを得た。ピーク１のデータ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６０９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。ピーク２のデータ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６０９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0161】

中間体Ｂ４：（Ｐ）−ペルフルオロフェニル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート

【0162】

【化22】

【0163】

工程１において１−ブロモ−２−クロロ−４−ヨード−５−メトキシベンゼンの代わりに５−ブロモ−２−ヨードアニソール（Ｏａｋｗｏｏｄから購入）を使用したことを除き、中間体Ｂ３について記載されたものと同様の手法で（Ｐ）−ペルフルオロフェニル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネートを合成した。得られたラセミ体のペルフルオロフェニル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネートを５０％イソプロパノール／５０％ＣＯ_２で溶離させて（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム（５ミクロン、５×１５ｃｍ）を介してキラルＳＦＣによって分離して、（Ｐ）−ペルフルオロフェニル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート及び（Ｍ）−ペルフルオロフェニル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネートを得た。ピーク１のデータ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５７５．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。ピーク２のデータ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５７５．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【実施例】

【0164】

実施例１（Ｐ）−１−（４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エチニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド

【0165】

【化23】

【0166】

５ｍＬのＴＨＦ中の（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エチニル）トリメチルシラン（上記の中間体Ａ３を参照、０．７４４ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（３．４４ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。反応物をＤＭＦ（１０ｍＬ）で希釈し、これに（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（上記の中間体Ｂ２を参照、１ｇ、２．０２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−テトラキス（０．４６８ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０７７ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（４．３３ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素でパージし、次いで５０℃で５時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、１Ｎ水性ＨＣｌ及び酢酸エチルの１：１の冷却した混合物（１００ｍＬ）に徐々に注いだ。有機部分を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗物質を１０〜６０％（ＥｔＯＡ／ＥｔＯＨ３：１ブレンド）／ヘプタン中で精製して、（Ｐ）１−（４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エチニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（８００ｍｇ、１．４３５ｍｍｏｌ、７０．９％の収率）を白色の固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １１．６５ （ｂｒ．ｓ，１ Ｈ）
８．７１ − ８．７５ （ｍ，１ Ｈ） ８．３６ （ｄ，Ｊ ＝ ２．１８ Ｈｚ，１ Ｈ） ８．２１ （ｄ，Ｊ ＝ ９．５９ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．８２ （ｄｄ，Ｊ
＝ ８．９７，２．２３ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．４８ （ｄ，Ｊ ＝ ９．２３ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．３７ （ｄ，Ｊ ＝ ６．３２ Ｈｚ，１ Ｈ） ６．７６ − ６．８１
（ｍ，２ Ｈ） ６．４０ − ６．４５ （ｍ，１ Ｈ） ３．６７ （ｓ，３ Ｈ） ２．８６ − ３．０６ （ｍ，１ Ｈ） １．８１ − ２．１２ （ｍ，８ Ｈ）。

【0167】

実施例２（Ｐ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド

【0168】

【化24】

【0169】

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（上記の中間体Ｂ２を参照、０．２５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブト−１−イン（上記の中間体Ａ２を参照、０．１６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１３ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−テトラキス（０．０７９ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（０．６４９ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素でパージし、次いで５０℃で１６時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、次いで１Ｎ水性ＨＣｌ及びＥｔＯＡｃで徐々に処理した。有機部分を濃縮し、ヘプタン中の１０〜８０％｛ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨブレンド（３：１）｝中で精製して、（Ｐ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、２０％の収率）を灰色がかった白色の固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １１．６６ （ｂｒ．ｓ，１ Ｈ）
８．７１ − ８．７４ （ｍ，１ Ｈ） ８．３７ （ｄ，Ｊ ＝ ２．１３ Ｈｚ，１ Ｈ） ８．２２ （ｄ，Ｊ ＝ ９．６９ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．８２ （ｄｄ，Ｊ
＝ ８．９７，２．２３ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．５４ （ｄ，Ｊ ＝ ９．１７ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．３９ （ｄ，Ｊ ＝ ６．２２ Ｈｚ，１ Ｈ） ６．７８ − ６．８５
（ｍ，２ Ｈ） ６．４３ − ６．４５ （ｍ，１ Ｈ） ３．７１ （ｓ，３ Ｈ） １．５７（ｓ，６ Ｈ）。

【0170】

実施例３（Ｐ）−１−（４−（シクロペンチルエチニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド

【0171】

【化25】

【0172】

工程１：（Ｐ）−ペルフルオロフェニル１−（４−（シクロペンチルエチニル）−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の（Ｐ）−ペルフルオロフェニル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（中間体Ｂ４を参照、１．４ｇ、２．４２９ｍｍｏｌ））に、エチニルシクロペンタン（Ａｌｄｒｉｃｈ）？１．１４４ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（ｉ）（１０．７０μｌ、０．３１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−テトラキス（０．２８１ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルアミン（１．７３１ｍＬ、１２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、次いで１Ｎ ＨＣｌ水溶液及びＥｔＯＡｃで徐々に処理し、１０分間撹拌した。有機部分を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その体積の半分に濃縮した。有機部分を冷却すると、灰色がかった白色の沈殿物が形成した。これを回収し、乾燥させて、（Ｐ）−ペルフルオロフェニル１−（４−（シクロペンチルエチニル）−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（０．８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、５５．９％の収率）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋Ｈ）。

【0173】

工程２：（Ｐ）−１−（４−（シクロペンチルエチニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（Ｐ）−ペルフルオロフェニル１−（４−（シクロペンチルエチニル）−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（２８４ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）とイソキサゾール−３−アミン（５１．６ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）との混合物を氷浴内に置き、１５分間冷却した。次いでＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．９０ｍＬ、０．９０１ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴下して添加した。混合物を更に１５分間撹拌した。反応物を１Ｎ水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）で徐々に酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、次いで濃縮して黄色の残留物を得た。これをヘプタン中の１０〜８０％｛ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨブレンド（３：１）｝中で精製して、（Ｐ）−１−（４−（シクロペンチルエチニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（８０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、３９．９％の収率）を淡黄色の固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １１．５９ （ｂｒ．ｓ， １ Ｈ）
８．６４ − ８．６８ （ｍ，１ Ｈ） ８．３０ （ｄ，Ｊ ＝ ２．２３ Ｈｚ，１ Ｈ） ８．１５ （ｄ，Ｊ ＝ ９．６４ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．７７ （ｄｄ，Ｊ
＝ ８．９９，２．２０ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．１７ − ７．２５ （ｍ，２ Ｈ） ７．０５ − ７．１２ （ｍ，１ Ｈ） ６．６４ − ６．７７ （ｍ，２ Ｈ）
６．３８ − ６．４０ （ｍ，１ Ｈ） ３．６２ （ｓ，３ Ｈ） ２．８２ − ２．９０ （ｍ，１ Ｈ） １．９１ − １．９９ （ｍ，２ Ｈ） １．５１ −
１．７３ （ｍ，６ Ｈ）。

【0174】

実施例４（Ｐ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド

【0175】

【化26】

【0176】

工程１：標記化合物の調製
（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エチニル）トリメチルシラン（中間体Ａ４）の代わりにトリメチル（（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）シラン（中間体Ａ３）を使用したことを除き、実施例１の（Ｐ）−１−（４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エチニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドのものと類似の手法で標記化合物を調製した。ＭＳｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １１．６１ （ｂｒ．ｓ，１ Ｈ）
８．６６ − ８．６９ （ｍ，１ Ｈ） ８．３２ （ｄ，Ｊ ＝ ２．１８ Ｈｚ，１ Ｈ） ８．１７ （ｄ，Ｊ ＝ ９．６９ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．７９ （ｄｄ，Ｊ
＝ ８．９９，２．２０ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．４５ （ｄ，Ｊ ＝ ９．２３ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．３５ （ｄ，Ｊ ＝ ６．３２ Ｈｚ，１ Ｈ） ６．７１ − ６．７７
（ｍ，２ Ｈ） ６．３８ − ６．４１ （ｍ，１ Ｈ） ３．６２ （ｓ，３ Ｈ） ２．２２ − ２．３１ （ｍ，１ Ｈ） １．３２ − １．４１ （ｍ，２ Ｈ）
１．１４ − １．１８ （ｍ，１Ｈ）

【0177】

工程２：シス及びトランス異性体の実施例４Ａ及び４Ｂへの分離：
次いでシス及びトランス混合物を超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）を介して分離した。使用したカラムはＣｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ−Ｈであった。移動相をアイソクラティック条件（１５％のメタノールを用いてＣＯ_２）下で移動させて以下を得た：

【0178】

実施例４Ａ：（Ｐ）−１−（４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エチニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（シスシクロプロピル異性体（ラセミ）として任意に割り当てられた）。ＭＳｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １１．６１ （ｂｒ．ｓ，１ Ｈ）
８．６６ − ８．６９ （ｍ，１ Ｈ） ８．３２ （ｄ，Ｊ ＝ ２．１８ Ｈｚ，１ Ｈ） ８．１７ （ｄ，Ｊ ＝ ９．６９ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．７９ （ｄｄ，Ｊ
＝ ８．９９，２．２０ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．４５ （ｄ，Ｊ ＝ ９．２３ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．３５ （ｄ，Ｊ ＝ ６．３２ Ｈｚ，１ Ｈ） ６．７１ − ６．７７
（ｍ，２ Ｈ） ６．３８ − ６．４１（ｍ，１ Ｈ） ３．６２ （ｓ，３ Ｈ） ２．２６ − ２．３２ （ｍ，１ Ｈ） １．３９ − １．４６ （ｍ，２ Ｈ）
１．０５ − １．１１ （ｍ，１ Ｈ）及び

【0179】

実施例４Ｂ：（Ｐ）−１−（４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エチニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（トランスシクロプロピル異性体（ラセミ）として任意に割り当てられた）。ＭＳｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １１．６１ （ｂｒ．ｓ， １ Ｈ）
８．６６ − ８．６９ （ｍ，１ Ｈ） ８．３２ （ｄ，Ｊ ＝ ２．１８ Ｈｚ，１ Ｈ） ８．１７ （ｄ，Ｊ ＝ ９．６９ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．７９ （ｄｄ，Ｊ
＝ ８．９９，２．２０ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．４５ （ｄ，Ｊ ＝ ９．２３ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．３５ （ｄ，Ｊ ＝ ６．３２ Ｈｚ，１ Ｈ） ６．７１ − ６．７７
（ｍ，２ Ｈ） ６．３８ − ６．４１ （ｍ，１ Ｈ） ３．６２ （ｓ，３ Ｈ） ２．２４ − ２．２８ （ｍ，１ Ｈ） １．３５ − １．４３ （ｍ，２ Ｈ）
１．１１ − １．１３ （ｍ，１Ｈ）。

【0180】

実施例５：（Ｐ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド

【0181】

【化27】

【0182】

４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブト−１−インの代わりに１−エチニル−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン（中間体Ａ１）を使用したことを除き、実施例２の（Ｐ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドのものと類似の手法で標記化合物を調製した。ＭＳｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １１．６７ （ｂｒ．ｓ，１ Ｈ）
８．７１ − ８．７４（ｍ，１ Ｈ） ８．３７ （ｄ，Ｊ ＝ ２．１８ Ｈｚ，１ Ｈ） ８．２３ （ｄ，Ｊ ＝ ９．６４ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．８３ （ｄｄ，Ｊ
＝ ８．９７，２．２３ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．５４ （ｄ，Ｊ ＝ ９．１７ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．４２ （ｄ，Ｊ ＝ ６．２２ Ｈｚ，１ Ｈ） ６．７６ − ６．８４
（ｍ，２ Ｈ） ６．４１ − ６．４７ （ｍ，１ Ｈ） ３．６８ （ｓ，３ Ｈ） １．５１ − １．５６ （ｍ，２ Ｈ） １．４３ − １．４８ （ｍ，２ Ｈ）。

【0183】

実施例６：（Ｐ）−１−（５−クロロ−４−（シクロペンチルエチニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド

【0184】

【化28】

【0185】

工程１において（Ｐ）−ペルフルオロフェニル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（中間体Ｂ４）の代わりに（Ｐ）−ペルフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（中間体Ｂ３）を使用したことを除き、実施例３の（Ｐ）−１−（４−（シクロペンチルエチニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドのものと類似の手法で標記化合物を調製した。ＭＳｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ
ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １１．６７ （ｂｒ．ｓ，１ Ｈ）
８．７１ − ８．７４ （ｍ，１ Ｈ） ８．３１ − ８．３５ （ｍ，１ Ｈ） ８．２０ （ｄ，Ｊ ＝ ９．６７ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．８３ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．９２，２．０４
Ｈｚ，１ Ｈ） ７．６１ （ｓ，１ Ｈ） ７．３８ （ｓ，１ Ｈ） ６．７６ − ６．８２ （ｍ，２ Ｈ） ６．４１ − ６．４４ （ｍ，１ Ｈ） ３．６８ （ｓ，３
Ｈ） ２．９８ − ３．０１ （ｍ，１ Ｈ） ２．０１ − ２．０４ （ｍ，２ Ｈ） １．７１ − １．８２ （ｍ，６ Ｈ）。

【0186】

実施例７：（Ｐ）１−（４−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）エチニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド

【0187】

【化29】

【0188】

４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブト−１−インの代わりに３−エチニル−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（中間体Ａ５）を使用したことを除き、実施例２の（Ｐ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドのものと類似の手法で標記化合物を調製した。ＭＳｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １１．６６ （ｂｒ．ｓ，１ Ｈ）
８．７１ − ８．７４ （ｍ，１ Ｈ） ８．３１ − ８．３５ （ｍ，１ Ｈ） ８．２２ （ｄ，Ｊ ＝ ９．６４ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．８３ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．９７，２．２３
Ｈｚ，１ Ｈ） ７．４８ （ｄ，Ｊ ＝ ９．２３ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．３４ （ｄ，Ｊ ＝ ６．３２ Ｈｚ，１ Ｈ） ６．７４ − ６．８２ （ｍ，２ Ｈ） ６．４１
− ６．４４ （ｍ，１ Ｈ） ３．６７ （ｓ，３ Ｈ） ２．９０ − ３．０２ （ｍ，１ Ｈ） １．８１ − ２．０６ （ｍ，６ Ｈ） １．５３ − １．６１
（ｍ，２ Ｈ）。

【0189】

実施例８：（Ｐ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（（１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロペンチル）エチニル）フェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド

【0190】

【化30】

【0191】

工程１：（Ｐ）−１−（５−フルオロ−４−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（上記の中間体Ｂ２を参照、１．１５ｇ、２．３２７ｍｍｏｌ）の混合物に、１−エチニルシクロペンタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）０．７９９ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（ｉ）（０．０１２ｍＬ、０．３４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−テトラキス（０．４０３ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（３．３２ｍＬ、２３．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、次いで１Ｎ ＨＣｌ水溶液及びＥｔＯＡｃで徐々に処理し、１０分間撹拌した。有機部分を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して茶色の残留物を得た。これをヘプタン中の１０〜８０％｛ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨブレンド（３：１）｝中で精製して、（Ｐ）−１−（５−フルオロ−４−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（１．０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、８２％の収率）を淡黄色の固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋Ｈ）。

【0192】

工程２：（Ｐ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（（１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロペンチル）エチニル）フェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
２，２，２−トリフルオロエタノール（５０９μｌ）中の（Ｐ）−１−（５−フルオロ−４−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（８０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１．１７７μｌ、０．０１５ｍｍｏｌ）との混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、次いでＤＣＭ及び水で希釈した。有機部分を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して黄色の残留物を得た。これを逆相（２０〜７０％ＣＨ３ＣＮ／水；ＴＦＡ改質剤）を介して精製して、（Ｐ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（（１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロペンチル）エチニル）フェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（３６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、３８．９％の収率）を白色の固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝６０６（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １１．６６ （ｂｒ．ｓ，１ Ｈ）
８．７１ − ８．７５ （ｍ，１ Ｈ） ８．３４ − ８．３８（ｍ，１ Ｈ） ８．２３ （ｄ，Ｊ ＝ ９．６４ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．８３ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．９７，２．２３
Ｈｚ，１ Ｈ） ７．５４ （ｄ，Ｊ ＝ ９．１２ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．４５ （ｄ，Ｊ ＝ ６．２２ Ｈｚ，１ Ｈ） ６．７９ − ６．８６ （ｍ，２ Ｈ） ６．４６
（ｄ，Ｊ ＝ １．８１ Ｈｚ，１ Ｈ） ４．２１ （ｑ，Ｊ ＝ ９．２１ Ｈｚ，２ Ｈ） ３．６９ （ｓ，３ Ｈ） ２．１４ − ２．２２ （ｍ，２ Ｈ） ２．０１
− ２．０８ （ｍ，２ Ｈ） １．７３ − １．８２ （ｍ，４ Ｈ）。

【0193】

実施例９：（Ｐ）−１−（４−（シクロペンチルエチニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド

【0194】

【化31】

【0195】

工程１：（Ｐ）−ペルフルオロフェニル１−（４−（シクロペンチルエチニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート

【0196】

（Ｐ）−ペルフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（上記の中間体Ｂ２の工程１を参照、２ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、エチニルシクロペンタン（Ａｌｄｒｉｃｈ）１．５８４ｇ、１６．８３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（２．３９８ｍｌ、１６．８３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（ｉ）（０．０６４ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３８９ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１６．８３ｍＬ）を丸底フラスコに入れた。反応物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。有機部分を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ ４０ｇ、勾配溶離１０〜７５％［３：１ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］：ヘプタンにより精製して、（Ｐ）−ペルフルオロフェニル１−（４−（シクロペンチルエチニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（１．２５ｇ、２．０５８ｍｍｏｌ、６１．１％の収率）を灰色がかった白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６０８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0197】

工程２：（Ｐ）−１−（４−（シクロペンチルエチニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
（Ｐ）−ペルフルオロフェニル１−（４−（シクロペンチルエチニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（１７９ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）及びピリダジン−３−アミン（３６．４ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れた。ＤＭＳＯ（０．７６ｍｌ）を添加して溶液を得、これを次いでＴＨＦ（２．２１ｍｌ）で希釈した。フラスコを氷水浴中で１５分間冷却し、次いでリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（６７８μｌ、０．６７８ｍｍｏｌ）を２分かけて徐々に滴下して添加した。１５分後、混合物を１Ｎ水性ＨＣｌ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィ（５０−ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカラム、添加剤として１０％ＤＣＭを有するヘプタン中の１０〜７０％の３：１ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ溶液）によって精製した。純粋な生成物を含有する画分を組み合わせ、濃縮して、（Ｐ）−１−（４−（シクロペンチルエチニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（６０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、３９．３％の収率）を灰色がかった白色の固体として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １４．４６ （ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ）
８．２５ − ８．３８ （ｍ，２ Ｈ） ８．１９ （ｄ，Ｊ ＝ ９．６４ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．９０ − ７．９７ （ｍ，１ Ｈ） ７．８２ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．８１，１．７６
Ｈｚ，１ Ｈ） ７．６９ （ｄｄ，Ｊ ＝ ９．５４，４．２５ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．４３ （ｄ，Ｊ ＝ ９．２３ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．３２ （ｄ，Ｊ ＝ ６．４３
Ｈｚ，１ Ｈ） ６．７０ − ６．７７ （ｍ，２ Ｈ） ３．６６ （ｓ，３ Ｈ） ２．９５ − ３．０１ （ｍ，１ Ｈ） １．９８ − ２．０８ （ｍ，２ Ｈ）
１．５８ − １．７９ （ｍ，６ Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５１９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0198】

実施例１０：（Ｐ）−１−（４−（シクロペンチルエチニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド

【0199】

【化32】

【0200】

（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（上記の中間体Ｂ２を参照、２３４ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３１．５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（ｉ）（１．３８４μｌ、０．０４１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（５８２μｌ、４．０８ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルブト−１−イン（Ａｌｄｒｉｃｈ）？１１２ｍｇ、１．３６１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．３６ｍｌ）を丸底フラスコに入れた。反応物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。有機部分を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ ４０ｇ、勾配溶離１０〜７５％［３：１ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］：ヘプタンにより精製して、（Ｐ）−１−（４−（シクロペンチルエチニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（４５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、３２．６％の収率）を灰色がかった白色の固体として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １１．６０ （ｂｒ．ｓ， １ Ｈ）
８．６７ （ｄ，Ｊ ＝ １．８１ Ｈｚ，１ Ｈ） ８．３０ − ８．３８ （ｍ，１ Ｈ） ８．１５ （ｄ，Ｊ ＝ ９．６９ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．７６ （ｄｄ，Ｊ
＝ ８．９７，２．２３ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．３９ （ｄ，Ｊ ＝ ９．１７ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．２６ （ｄ，Ｊ ＝ ６．３８ Ｈｚ，１ Ｈ） ６．７０ − ６．７９
（ｍ，２Ｈ） ６．３９ （ｄ，Ｊ ＝ １．７６ Ｈｚ，１ Ｈ） ３．６０ （ｓ，３ Ｈ） ２．８５ − ２．８９ （ｍ，１ Ｈ） １．９１ − １．９９ （ｍ，２
Ｈ） １．５１ − １．７３ （ｍ，６ Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５０８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0201】

生物学的実施例
本発明の例示的な化合物を試験する際に以下のアッセイを使用した。以下に記載された手順に従って試験されたそれらの実施例のデータを以下の表１に示す。

【0202】

Ｎａｖ１．７またはＮａｖ１．５ＩＷＱインビトロアッセイ
Ｎａｖ１．７またはＮａｖ１．５のいずれかで安定にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を、ＩｏｎＷｏｒｋｓ（登録商標）Ｑｕａｔｔｒｏ自動電気生理システムを用いて製造業者の仕様（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＬＬＣ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）に従って集団パッチクランプモードで記録した。連続的により大きな不活性化を誘発した一連の脱分極に応答して、ナトリウムチャネル電流を測定した。

【0203】

細胞を−１５ｍＶの保持電圧から−１１０ｍＶで３秒間（Ｎａｖ１．７）または０．５秒間（Ｎａｖ１．５）保持し、次いで５Ｈｚの周波数で一連の１５０ｍ秒の持続時間の２６パルスを−２０ｍＶまでかけた。次いで細胞を３〜８分間の時間、クランプされていない状態とした一方で、単一濃度の試験化合物を添加した。次いで細胞を再度クランプし、同じ電圧プロトコルにかけた。−２０ｍＶへの２６番目のパルスの終わりでの電流を、−２０ｍＶへの２６番目のパルスによって誘発されたピーク電流から引いてリーク電流を補正した。遮断率を各濃度について二重に計算し、ＩＣ_５０曲線を濃度の関数として遮断率に適合させた。

【0204】

Ｎａｖ１．７インビトロＰＸアッセイ
ヒトＮａｖ１．７で安定にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ自動電気生理システム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＬＬＣ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて全細胞電圧クランプモードで記録した。化合物の影響は、ナトリウムチャネルの部分的に不活性化した状態で測定した。細胞をクランプして２０〜５０％の不活性化を生じさせる保持電位とした。ナトリウム電流を引き起こすために、チャネルを−１０ｍＶに２０ｍ秒間パルス化することによって活性化した。この電圧プロトコルを実験を通して０．１Ｈｚの速度で繰り返した。単一濃度の試験化合物を３分の持続時間、細胞に適用した。ピークナトリウム電流を化合物添加期間の終わりに測定して阻害率を決定した。濃度当たり３〜５個の細胞を試験し、ＩＣ_５０曲線を濃度の関数として阻害率に適合させた。本発明の代表的な化合物のデータを本明細書の表に示す。

【0205】

Ｎａｖ１．５インビトロＰＸアッセイ
Ｎａｖ１．５で安定にトランスフェクトされた２９３細胞を、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ自動電気生理システムを用いて製造業者の仕様（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＬＬＣ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）に従って全細胞電圧クランプモードで記録した。細胞を−５０ｍＶの保持電位で保持してナトリウムチャネルを不活性化した。ナトリウム電流を引き起こすために、電圧を−１２０ｍＶに変化させてチャネルの一部を回復させ、０．１Ｈｚで２０ｍ秒の持続時間の試験パルスを送達して０ｍＶとした。単一濃度の試験化合物を５分の持続時間、細胞に適用した。ピークナトリウム電流を化合物添加期間の終わりに測定して阻害率を決定した。濃度当たり最少で２個の細胞を試験した。ＩＣ_５０曲線を濃度の関数として阻害率に適合させた。本発明の代表的な化合物のデータを本明細書の表に示す。

【0206】

本発明の化合物はまた、以下のインビボアッセイで試験され得る。

【0207】

持続性疼痛のラットホルマリンモデル
試験日に、試験の開始時に２６０〜３００ｇの体重を有する動物（Ｎａｉｖｅ、雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット）がＨａｒｌａｎ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）から得られ得る。全ての動物は、０６００で点灯する１２／１２時間の明／暗サイクル下に収容され得る。げっ歯類は、トウモロコシ穂軸寝床材を有する固体底部ケージ上に１ケージに２匹収容され得、自由に食べ物及び水を入手し得る。試験が開始される前の少なくとも５日間、動物を飼育場に馴化させるべきであり、投薬の少なくとも３０分前に試験室に持ち込まれるべきである。動物は、所望の前処置時間（典型的には試験開始の２時間前）に経口強制投与（ｇａｖａｇｅ）または腹腔内注入のいずれかによって適切な試験化合物で前処置され、次いでそれらのホームケージに戻される。投薬後で試験開始の少なくとも３０分前に、動物は個々の試験チャンバに順応され得る。試験時に、各動物は、左後肢を露出させてタオルに優しく包まれ得る。リン酸緩衝生理食塩水中のホルマリン（２．５％）の希釈溶液が、左後肢の背側表面に３０ｇの針で５０μＬの容量で皮下注入され得る。注入の直後に、小さな金属バンドが、ＬＯＣＴＩＴＥ（接着剤）を滴下して左後肢の足底側に固定され得る。動物を次いで試験チャンバ内に入れ、ホルマリン注入の１０〜４０分後にフリンチの数が記録され得る。フリンチは、歩行に関連しない注入された後肢の高速でかつ自発的な動きとして定義される。フリンチは、ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙによって構築された自動痛覚分析器（Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒ）を用いて定量化され得る。個々のデータは、次の式：（−（個々のスコア−溶媒平均スコア）／溶媒平均スコア））^＊１００＝ＭＰＥ％で計算された最大潜在効果％（ＭＰＥ％）として表現され得る。

【0208】

有意な主効果について溶媒群と比較したＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉを使用した事後分析で、分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって統計分析が実施され得る。データは、各群について平均ＭＰＥ％＋／−標準誤差として表され得る。

【0209】

ラットオープンフィールドアッセイ
試験日に、試験の開始時に２６０〜３００ｇの体重を有する動物（Ｎａｉｖｅ、雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット）がＨａｒｌａｎ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）から得られ得る。全ての動物は、０６００で点灯する１２／１２時間の明／暗サイクル下に収容され得る。げっ歯類は、トウモロコシ穂軸寝床材を有する固体底部ケージ上に１ケージに２匹収容され得、自由に食べ物及び水を入手し得る。試験が開始される前の少なくとも５日間、動物を飼育場に馴化させるべきであり、投薬の少なくとも３０分前に試験室に持ち込まれるべきである。試験室から分離した室において、動物は、所望の前処置時間（典型的には試験開始の２時間前）に経口強制投与または腹腔内注入のいずれかによって適切な試験化合物で前処置され得、次いで前処置が経過するまでそれらのホームケージに戻され得る。試験時に、動物はそれらのホームケージにおけるオープンフィールド試験室に移され得る。各動物は別個の試験室内に入れられ、動作追跡システムが開始される。試験室内のハウスライトは消されるべきであり、動物を３０分間新しいオープンフィールドを探索させ得る。Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡによって作製された自動動作追跡機を使用して、動物の動きを検出するための赤外線フォトビームを用いて動物の探索を捉え得る。これらの挙動には、このアッセイの主要評価項目として使用され得る基本的な動き及び垂直立ち上がりが含まれる。試験の終わりに、ハウスライトがつけられ得、動物が試験装置から取り除かれるべきである。データは、以下の方程式を使用して溶媒対照からの変化率として表現された。

【0210】

（１−（試験平均／溶媒平均））^＊１００＝変化％。

【0211】

有意な主効果をフォローアップするためにＤｕｎｎｅｔｔを使用する事後分析で、分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって統計分析が実施され得る。

【0212】

持続性疼痛のマウスホルマリンモデル
試験の開始時に２２〜３０ｇの体重を有するマウス（Ｎａｉｖｅ、雄のＣ５７Ｂｌ／６）がＨａｒｌａｎ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）から得られた。全ての動物は、０６３０で点灯する１２／１２時間の明／暗サイクル下に収容された。げっ歯類は、トウモロコシ穂軸寝床材を有する固体底部ケージ上に単独で収容され、自由に食べ物及び水を入手できた。試験が開始される前の少なくとも５日間、動物を飼育場に馴化させ、投薬の少なくとも３０分前に試験室に持ち込んだ。動物は、所望の前処置時間（典型的には試験開始の２時間前）に経口強制投与または腹腔内注入のいずれかによって適切な試験化合物で前処置され、次いでそれらのホームケージに戻された。投薬後で試験開始の少なくとも５分前に、動物は個々の試験チャンバに順応された。試験時に、各動物は、左後肢を露出させて布製手袋に優しく包まれた。リン酸緩衝生理食塩水中のホルマリン（２％）の希釈溶液が、左後肢の背側表面に３０ｇの針で２０μＬの容量で皮下注入された。次いで、動物を観察チャンバに入れ、ホルマリン注入後の６０分間、挙動を記録した。疼痛様挙動は、歩行に関連しない注入された後肢の舐め及び／または免荷として定義された。

【0213】

任意の有意な主効果について溶媒群と比較したＤｕｎｎｅｔｔ事後試験を使用した事後分析で、分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって統計分析が実施された。データは、各群について平均＋／−標準誤差として表された。

【0214】

マウスオープンフィールドアッセイ
試験の開始時に２２〜３０ｇの体重を有するマウス（Ｎａｉｖｅ、雄のＣ５７Ｂｌ／６）がＨａｒｌａｎ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）から得られた。全ての動物は、０６３０で点灯する１２／１２時間の明／暗サイクル下に収容された。げっ歯類は、トウモロコシ穂軸寝床材を有する固体底部ケージ上に単独で収容され、自由に食べ物及び水を入手できた。試験が開始される前の少なくとも５日間、動物を飼育場に馴化させ、投薬の少なくとも３０分前に試験室に持ち込んだ。試験室から分離した室において、動物は、所望の前処置時間（典型的には試験開始の２時間前）に経口強制投与または腹腔内注入のいずれかによって適切な試験化合物で前処置され、次いで前処置が経過するまでそれらのホームケージに戻された。試験時に、動物はそれらのホームケージにおけるオープンフィールド試験室に移された。各動物は別個の試験室内に入れられ、動作追跡システムが開始された。試験室内のハウスライトを消し、動物を３０分間新しいオープンフィールドを探索させた。Ｋｉｎｄｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｐｏｗａｙ、ＣＡによって作製された自動動作追跡機を使用して、動物の動きを検出するための赤外線フォトビームを用いて動物の探索を捉えた。これらの挙動には、このアッセイの主要評価項目として使用された基本的な動き及び垂直立ち上がりが含まれる。試験の終わりに、ハウスライトをつけ、動物を試験装置から取り除いた。

【0215】

任意の有意な主効果について溶媒群と比較したＤｕｎｎｅｔｔ事後試験を使用した事後分析で、分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって統計分析が実施された。データは、各群について平均＋／−標準誤差として表された。データはまた、以下の方程式を使用して溶媒対照からの変化率として表現された：

【0216】

（１−（試験平均／溶媒平均））^＊１００＝変化％

【0217】

ＣＦＡ−熱アッセイ
試験の開始時に２６０〜３００ｇの体重を有する動物（Ｎａｉｖｅ、雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット）がＨａｒｌａｎ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）から得られ得る。全ての動物は、０６００で点灯する１２／１２時間の明／暗サイクル下に収容され得る。げっ歯類は、トウモロコシ穂軸寝床材を有する固体底部ケージ上に１ケージに２匹収容され得、自由に食べ物及び水を入手できる。試験が開始される前の少なくとも５日間、動物を飼育場に馴化させ得、投薬の少なくとも３０分前に試験室に持ち込まれ得る。完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）−熱アッセイは、馴化日、基準日、及び試験日からなる３日連続の試験スケジュールを使用し得る。１日目に、動物を試験室に持ち込み、標識化し、試験装置のそれらの個々の試験箱に入れ得る。動物を、少なくとも１時間は実際に試験することなくこの環境を探索させ得る。馴化後、動物をそれらのホームケージに戻して飼育場に戻し得る。２日目に、動物を試験室に戻して試験装置上に置き、鎮静化させ得る（典型的には３０〜４５分）。次いで基本的な熱閾値を次の手順で取得すべきである：鎮静化したらＵｇｏ Ｂａｓｉｌｅプランター装置を動物の左後肢の下に置く；始動ボタンを押し下げて着実に増加する熱源及びタイマーを作動させる；動物がその熱閾値に達すると、それはその後肢をひるませ（ｆｌｉｎｃｈ）、タイマー及び熱刺激を停止する。このフリンチまでの潜伏（ｌａｔｅｎｃｙ）は、試験の間の少なくとも５分間で、各動物について３回記録することができ、平均スコアを動物の基準閾値として使用し得る。試験後、動物に、２５μｇ／５０μｌの完全フロイントアジュバントを左後肢に肢底内に注入し得る。次いで動物をそれらのホームケージに戻し、飼育場に戻す。試験日に、動物を熱試験装置に再度置き、上記で概説した手順でそれらのＣＦＡ後基準を得る。動物は、所望の前処置時間（典型的には試験開始の２時間前）に経口強制投与または腹腔内注入のいずれかによって適切な試験化合物で前処置され得、次いでそれらのホームケージに戻され得る。試験の３０分前に、動物は装置上に再度置かれ得る。前処置時間が経過すると、動物は上記の手順で再度試験され得る。データは、以下の式を用いて最大潜在効果率として表され得る：

【0218】

（（投薬後平均−投薬前平均）／（基準平均−投薬前平均））^＊１００＝ＭＰＥ％

【0219】

有意な主効果について溶媒群と比較したＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉを使用した事後分析で、分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって統計分析が実施され得る。データは、各群について平均ＭＰＥ％＋／−標準誤差として表され得る。

【0220】

脊髄神経結紮（Ｃｈｕｎｇ）
最初の試験の開始時に１５０〜２００ｇの体重を有する動物（Ｎａｉｖｅ、雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット）がＨａｒｌａｎ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）から得られ得る。全ての動物は、０６００で点灯する１２／１２時間の明／暗サイクル下に収容され得る。げっ歯類は、トウモロコシ穂軸寝床材を有する固体底部ケージ上に１ケージに２匹収容され得、自由に食べ物及び水を入手できる。試験が開始される前の少なくとも５日間、動物を飼育場に馴化させ得る。次いでＫｉｍ ａｎｄ Ｃｈｕｎｇ（１９９２）によって記載された方法に基づいて手術が実施され得る。簡潔には、動物はイソフルラン麻酔下に置かれ、無菌の手術野に置かれ得る。腰椎の領域が切除され、Ｌ４−Ｌ５における脊髄神経が露出される。Ｌ５脊髄神経が同定され、５−０シルク縫合できつく結紮される。筋肉は吸収性縫合糸で閉じられ得、皮膚は創傷クリップで閉じられ得る。動物は７〜１４日間飼育場に戻され得、毎日監視され得る。試験日に、動物は試験室に持ち込まれ、個々の試験チャンバ内のワイヤメッシュ床上に置かれ得る。それらが穏やかになるまで、それらをチャンバに順応させ得る。次いで、較正された曲げ力を有する一連のＳｅｍｍｅｓ−Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎモノフィラメント（ｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｈａｉｒｓ）を適用して、Ｃｈａｐｌａｎら（１９９４）によって説明された方法に従って痛覚過敏基準を決定する。簡潔には、基準値に達するまでフィラメントを増加する力（前の刺激に対して反応がなかった場合）または減少する力（前の刺激に対して反応があった場合）で適用する。動物は、所望の前処置時間（典型的には試験開始の２時間前）に経口強制投与または腹腔内注入のいずれかによって適切な試験化合物で前処置され、次いでそれらのホームケージに戻される。試験の３０分前に、動物は装置上に再度置かれる。前処置時間が経過した後、上記の手順を繰り返して薬物有効性を決定する。データは、侵害挙動を引き起こすための平均グラム力として表現され得る。有意な主効果について溶媒群と比較したＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉを使用した事後分析で、分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって統計分析が実施され得る。

【0221】

表１は、本発明の代表的化合物として、本出願及びその優先権書類において例示された化合物のデータを以下の通り提供している：化合物名（ＡＣＤソフトウェア、バージョン１２によって命名した；一方、本明細書に示される記載された実施例における化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａバージョン１２を使用して命名した）；インビトロＮａｖ１．７ＰＸデータ（μＭでのＩＣ_５０）、Ｎａｖ１．７ＩＷＱデータ（μＭでのＩＣ_５０）、インビトロでのＨＬＭデータ（μＬ／（分・ｍｇ））、及びヒトＰＸＲ＠２μＭ ＰＯＣ Ｓ（％）を含む生物学的データ、（利用可能な場合）。実施例＃は実施例番号を指す。本発明の化合物は、ｈＮａｖ１．７ならびにＲＬＭ及びヒトＰＸＲデータに対して望ましい活性を示す。
表１：生物学的データ

【0222】

【表3】

【0223】

前述の発明は、明確性及び理解の目的のために、例示及び実施例によって幾分詳細に説明されている。当業者は、添付の特許請求の範囲内で変更及び改変が実施され得ることを理解する。そのため、上記の説明は例示的であり、限定的ではないことが意図されていることを理解されたい。そのため、本発明の範囲は、上記の説明を参照せずに決定されるべきであるが、代わりにそのような特許請求の範囲が権利を与えられる均等物の十分な範囲と共に、以下の添付の特許請求の範囲を参照して決定されるべきである。

【0224】

本明細書で引用された全ての特許、特許出願及び刊行物は、各々の個々の特許、特許出願または刊行物がそのように個々に表示されているのと同程度に、全ての目的のためにそれらの全体が参照により本明細書によって組み込まれる。