特許 6985388 ケモカイン受容体調節剤及びそれの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6985388

(24)【登録日】2021年11月29日

(45)【発行日】2021年12月22日

(54)【発明の名称】ケモカイン受容体調節剤及びそれの使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20211213BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20211213BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20211213BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20211213BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20211213BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20211213BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20211213BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20211213BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20211213BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20211213BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/04 141

   C07D487/04CSP

   C07D487/04 143

   A61K31/4985

   A61K31/519

   A61K31/5377

   A61P43/00 111

   A61P43/00 121

   A61P3/00

   A61P9/00

   A61P29/00

   A61P35/00

   A61P37/02

【請求項の数】27

【全頁数】347

(21)【出願番号】特願2019-526200(P2019-526200)

(86)(22)【出願日】2017年7月28日

(65)【公表番号】特表2019-525962(P2019-525962A)

(43)【公表日】2019年9月12日

(86)【国際出願番号】US2017044369

(87)【国際公開番号】WO2018022992

(87)【国際公開日】20180201

【審査請求日】2020年7月27日

(31)【優先権主張番号】62/368,848

(32)【優先日】2016年7月29日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/426,087

(32)【優先日】2016年11月23日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】519028782

【氏名又は名称】ラプト・セラピューティクス・インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ベック，ヒラリー・プレイク

(72)【発明者】

【氏名】ビアンニク，ベレンジャー

(72)【発明者】

【氏名】ブイ，ミナ・フエ・タン

(72)【発明者】

【氏名】フー，デニス・エックス

(72)【発明者】

【氏名】ケッチャム，ジョン・マイケル

(72)【発明者】

【氏名】パワーズ，ジェイ・パトリック

(72)【発明者】

【氏名】ライリー，モーリーン・ケイ

(72)【発明者】

【氏名】ロブレス−レセンディス，オマール

(72)【発明者】

【氏名】シュナトナ，ハンター・ポール

(72)【発明者】

【氏名】ウォーカー，ジェイムズ・ロス

(72)【発明者】

【氏名】ブストロ，デイビッド・ユルゲン

(72)【発明者】

【氏名】ユーナイ，アシュカーン

(72)【発明者】

【氏名】ジビンスキー，ミハイル

(72)【発明者】

【氏名】ジャクソン，ジェフリー・ジェイムズ

【審査官】 神谷 昌克

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第０３／０５１８７６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 韓国公開特許第１０−２０１０−００５７４３３（ＫＲ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５０８３３２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５３４２３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１６／１９６４１７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１６／１９２０８３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００５／０８２８６５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００９−５２００１９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００７／１１１２２７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／１４６９１４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２０１０−１２６４９６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１５−５００２４０（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記構造式（ＩＩ）を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。

【化1】

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［式中、
Ｘ^２はＣＲ^９又はＮであり；
Ｘ^３はＣＲ^１０又はＮであり；
ｎ１、ｎ２、ｎ３．２、ｎ３．３、ｎ４、ｎ７、ｎ９及びｎ１０は独立に、０〜４の整数であり；
ｍ１、ｍ２、ｍ３．２、ｍ３．３、ｍ４、ｍ７、ｍ９、ｍ１０、ｖ１、ｖ２、ｖ３．２、ｖ３．３、ｖ４、ｖ７、ｖ９及びｖ１０は独立に１又は２であり；
ｚ４は０又は１の整数であり；
Ｌ^７は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^７．２Ｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、置換されているか置換されていないアルキレン、置換されているか置換されていないヘテロアルキレン、置換されているか置換されていないシクロアルキレン、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキレン、置換されているか置換されていないアリーレン、又は置換されているか置換されていないヘテロアリーレンであり；
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１．１_３、−ＣＨＸ^１．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^１．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^１Ａ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、-ＮＨＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、-ＯＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＯＲ^１Ａ、−ＮＲ^１ＢＳＯ_２Ｒ^１Ａ、−ＮＲ^１ＢＣ（Ｏ）Ｒ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＢＯＲ^１Ｄ、−ＯＣＸ^１．１_３、−ＯＣＨＸ^１．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^２．１_３、−ＣＨＸ^２．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^２．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^２Ａ、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、-ＮＨＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、-ＯＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＯＲ^２Ａ、−ＮＲ^２ＢＳＯ_２Ｒ^２Ａ、−ＮＲ^２ＢＣ（Ｏ）Ｒ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＢＯＲ^２Ｄ、−ＯＣＸ^２．１_３、−ＯＣＨＸ^２．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^３．２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^３．２_３、−ＣＨＸ^３．２_２、−ＣＨ_２Ｘ^３．２、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ３．２Ｒ^３．２Ａ、−ＳＯ_ｖ３．２ＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−ＮＨＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−ＯＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３．２、−ＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３．２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３．２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−ＯＲ^３．２Ａ、−ＮＲ^３．２ＢＳＯ_２Ｒ^３．２Ａ、−ＮＲ^３．２ＢＣ（Ｏ）Ｒ^３．２Ｄ、−ＮＲ^３．２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^３．２Ｄ、−ＮＲ^３．２ＢＯＲ^３．２Ｄ、−ＯＣＸ^３．２_３、−ＯＣＨＸ^３．２_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^３．３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^３．３_３、−ＣＨＸ^３．３_２、−ＣＨ_２Ｘ^３．３、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ３．３Ｒ^３．３Ａ、−ＳＯ_ｖ３．３ＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−ＮＨＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−ＯＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３．３、−ＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３．３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３．３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−ＯＲ^３．３Ａ、−ＮＲ^３．３ＢＳＯ_２Ｒ^３．３Ａ、−ＮＲ^３．３ＢＣ（Ｏ）Ｒ^３．３Ｄ、−ＮＲ^３．３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^３．３Ｄ、−ＮＲ^３．３ＢＯＲ^３．３Ｄ、−ＯＣＸ^３．３_３、−ＯＣＨＸ^３．３_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^４．１_３、−ＣＨＸ^４．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^４．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ４Ｒ^４Ａ、−ＳＯ_ｖ４ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、-ＮＨＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、-ＯＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ４、−ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＯＲ^４Ａ、−ＮＲ^４ＢＳＯ_２Ｒ^４Ａ、−ＮＲ^４ＢＣ（Ｏ）Ｒ^４Ｄ、−ＮＲ^４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^４Ｄ、−ＮＲ^４ＢＯＲ^４Ｄ、−ＯＣＸ^４．１_３、−ＯＣＨＸ^４．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^７．１_３、−ＣＨＸ^７．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^７．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ７Ｒ^７Ａ、−ＳＯ_ｖ７ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、-ＮＨＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、-ＯＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ７、−ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＯＲ^７Ａ、−ＮＲ^７ＢＳＯ_２Ｒ^７Ａ、−ＮＲ^７ＢＣ（Ｏ）Ｒ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＢＯＲ^７Ｄ、−ＯＣＸ^７．１_３、−ＯＣＨＸ^７．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^９．１_３、−ＣＨＸ^９．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^９．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ９Ｒ^９Ａ、−ＳＯ_ｖ９ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、-ＮＨＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、-ＯＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ９、−ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＯＲ^９Ａ、−ＮＲ^９ＢＳＯ_２Ｒ^９Ａ、−ＮＲ^９ＢＣ（Ｏ）Ｒ^９Ｄ、−ＮＲ^９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^９Ｄ、−ＮＲ^９ＢＯＲ^９Ｄ、−ＯＣＸ^９．１_３、−ＯＣＨＸ^９．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１０．１_３、−ＣＨＸ^１０．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^１０．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ１０Ｒ^１０Ａ、−ＳＯ_ｖ１０ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、-ＮＨＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、-ＯＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１０、−ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＯＲ^１０Ａ、−ＮＲ^１０ＢＳＯ_２Ｒ^１０Ａ、−ＮＲ^１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ^１０Ｄ、−ＮＲ^１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^１０Ｄ、−ＮＲ^１０ＢＯＲ^１０Ｄ、−ＯＣＸ^１０．１_３、−ＯＣＨＸ^１０．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^１Ｄ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^２Ｄ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^３Ｄ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^４Ｄ、Ｒ^７Ａ、Ｒ^７Ｂ、Ｒ^７Ｃ、Ｒ^７Ｄ、Ｒ^７．２Ｂ、Ｒ^９Ａ、Ｒ^９Ｂ、Ｒ^９Ｃ、Ｒ^９Ｄ、Ｒ^１０Ａ、Ｒ^１０Ｂ、Ｒ^１０Ｃ及びＲ^１０Ｄは独立に、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３，−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；同一の窒素原子に結合したＲ^１Ｂ、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^７Ｂ、Ｒ^７Ｃ、Ｒ^９Ｂ、Ｒ^９Ｃ、Ｒ^１０Ｂ及びＲ^１０Ｃ置換基が、任意選択的に一緒になって、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールを形成していても良く；
Ｘ^１．１、Ｘ^２．１、Ｘ^３．１、Ｘ^４．１、Ｘ^７．１、Ｘ^９．１及びＸ^１０．１は独立に−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆであり；
Ｘ^２又はＸ^３がＮである。］

【請求項2】

前記化合物が、下記構造式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）を有する、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩

【化2】

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。

【請求項3】

ｚ４が１である、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^３．２及びＲ^３．３が独立にハロゲンである、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｌ^７が、結合、又は置換されているか置換されていないアルキレンである、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^１及びＲ^２の１つが水素であり、他方が−ＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。

【請求項7】

化合物が、下記の構造を有する、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。

【化3】

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【請求項8】

化合物が、下記の構造を有する、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。

【化4】

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【請求項9】

下記の式を有する請求項１に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

【化5】

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【請求項10】

下記の式を有する請求項１に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

【化6】

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【請求項11】

下記の式を有する請求項１に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

【化7】

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【請求項12】

下記の式を有する請求項１に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

【化8】

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【請求項13】

下記の式を有する請求項１に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

【化9】

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【請求項14】

下記の式を有する請求項１に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

【化10】

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【請求項15】

下記の式を有する請求項１に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

【化11】

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【請求項16】

下記の式を有する請求項１に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

【化12】

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【請求項17】

下記の式を有する請求項１に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

【化13】

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【請求項18】

下記の式を有する請求項１に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

【化14】

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【請求項19】

下記の式を有する請求項１に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

【化15】

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【請求項20】

下記の式を有する請求項１に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

【化16】

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【請求項21】

請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。

【請求項22】

ＣＣＲ４が介在する疾患若しくは障害を治療するための、請求項２１に記載の薬学的組成物。

【請求項23】

ＣＣＲ４が介在する疾患若しくは障害を治療するための薬学的組成物であって、治療上有効量の請求項１〜２０に記載のいずれかの化合物を含む薬学的組成物。

【請求項24】

疾患若しくは障害が、免疫の疾患若しくは障害、炎症性の疾患若しくは障害、心血管の疾患若しくは障害、代謝性の疾患若しくは障害又はがんである、請求項２３に記載の薬学的組成物。

【請求項25】

疾患若しくは障害が、がんであり、請求項１〜２０に記載のいずれかの化合物と、化学療法剤又は抗がん剤が併用投与される、請求項２４に記載の薬学的組成物。

【請求項26】

化学療法剤又は抗がん剤が、ＣＣＲ４阻害剤、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１経路の阻害剤、ＣＴＬＡ−４の阻害剤又はＣＤ１３７の作動性抗体（４−１ＢＢ）である、請求項２５に記載の薬学的組成物。

【請求項27】

ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１経路の阻害剤が、ペムブロリズマブである、請求項２６に記載の薬学的組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、２０１６年７月２９日出願の米国仮特許出願第６２／３６８，８４８号及び２０１６年１１月２３日出願の米国仮特許出願第６２／４２６，０８７号の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）下での優先権の恩恵を主張するものである。各先行出願の開示内容は、本願開示中で参照することによって、本願開示の一部と見なされ、それに組み込まれるものとする。

【背景技術】

【0002】

宿主防御系が良好に働くのは、一緒に作用して異物病原体を排除するいくつかのプロセスの結果である。調整された先天性及び後天性の免疫応答が必要であり、多くの分泌及び細胞関連因子が、宿主防御のこれら二つの手段を調整および制御する重要なメディエータとして確認されている。ケモカイン類は、白血球移動を導く化学誘引物質として作用するサイトカインのファミリーである。それらは、非常に多様な細胞によって分泌され、機能的に止血性ケモカイン類及び炎症性ケモカイン類という二つの群に分けることができる。止血性ケモカイン類は、ある種の組織で構成的に産生され、免疫学的監視のプロセス時に免疫系の細胞を制御し、例えばリンパ球をリンパ節に指向させて、それらが病原体の侵入についてのスクリーニングを行うことができるようにする。炎症性ケモカイン類は、病理的事象（例えば、ＩＬ−１若しくはウィルスなどの炎症誘発刺激）に応じて細胞から放出される。これらは、主として炎症応答の一部としての化学誘引物質として機能し、先天性及び適応性の両方の免疫系の細胞を炎症部位に導く働きをする。Ｃ−Ｃケモカイン受容体４型（ＣＣＲ４）は、多くの炎症関連及び他の障害の進行において役割を果たす。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

ＣＣＲ４機能を調節する化合物を同定することは、現在も続いている挑戦である。本明細書では、特に、当該分野におけるこれらの問題及び他の問題に対する解決が、開示される。

【課題を解決するための手段】

【0004】

本明細書で提供される１態様において、下記構造式（Ｉ）：

【0005】

【化1】

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を有する化合物又はそれの薬学的に許容される塩である。Ｘ^１はＣＲ^８又はＮである。Ｘ^２はＣＲ^９又はＮである。Ｘ^３はＣＲ^１０又はＮである。記号ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８、ｎ９及びｎ１０は独立に、０〜４の整数である。記号ｚ３は０〜１１の整数である。実施形態において、ｚ３は独立に０〜４の整数である。記号ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｍ１０、ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ７、ｖ８、ｖ９及びｖ１０は独立に１又は２である。記号ｚ１は０〜５の整数である。記号ｚ２は、０〜４の整数である。実施形態において、ｚ２は０〜２の整数である。記号ｚ４は０〜２の整数である。Ｌ^７は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^７．２Ｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、置換されているか置換されていないアルキレン、置換されているか置換されていないヘテロアルキレン、置換されているか置換されていないシクロアルキレン、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキレン、置換されているか置換されていないアリーレン、又は置換されているか置換されていないヘテロアリーレンである。Ｒ^１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１．１_３、−ＣＨＸ^１．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^１．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^１Ａ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、-ＮＨＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、-ＯＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＯＲ^１Ａ、−ＮＲ^１ＢＳＯ_２Ｒ^１Ａ、−ＮＲ^１ＢＣ（Ｏ）Ｒ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＢＯＲ^１Ｄ、−ＯＣＸ^１．１_３、−ＯＣＨＸ^１．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^２．１_３、−ＣＨＸ^２．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^２．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^２Ａ、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、-ＮＨＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、-ＯＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＯＲ^２Ａ、−ＮＲ^２ＢＳＯ_２Ｒ^２Ａ、−ＮＲ^２ＢＣ（Ｏ）Ｒ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＢＯＲ^２Ｄ、−ＯＣＸ^２．１_３、−ＯＣＨＸ^２．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^３．１_３、−ＣＨＸ^３．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^３．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^３Ａ、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、-ＮＨＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、-ＯＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＯＲ^３Ａ、−ＮＲ^３ＢＳＯ_２Ｒ^３Ａ、−ＮＲ^３ＢＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｄ、−ＮＲ^３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^３Ｄ、−ＮＲ^３ＢＯＲ^３Ｄ、−ＯＣＸ^３．１_３、−ＯＣＨＸ^３．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^４．１_３、−ＣＨＸ^４．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^４．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ４Ｒ^４Ａ、−ＳＯ_ｖ４ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、-ＮＨＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、-ＯＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ４、−ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＯＲ^４Ａ、−ＮＲ^４ＢＳＯ_２Ｒ^４Ａ、−ＮＲ^４ＢＣ（Ｏ）Ｒ^４Ｄ、−ＮＲ^４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^４Ｄ、−ＮＲ^４ＢＯＲ^４Ｄ、−ＯＣＸ^４．１_３、−ＯＣＨＸ^４．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^５は独立に、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ^５．１_３、−ＣＨＸ^５．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^５．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ５Ｒ^５Ａ、−ＳＯ_ｖ５ＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、-ＮＨＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、-ＯＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ５、−ＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＯＲ^５Ａ、−ＮＲ^５ＢＳＯ_２Ｒ^５Ａ、−ＮＲ^５ＢＣ（Ｏ）Ｒ^５Ｄ、−ＮＲ^５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^５Ｄ、−ＮＲ^５ＢＯＲ^５Ｄ、−ＯＣＸ^５．１_３、−ＯＣＨＸ^５．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^６は独立に、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ^６．１_３、−ＣＨＸ^６．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^６．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ６Ｒ^６Ａ、−ＳＯ_ｖ６ＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、-ＮＨＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、-ＯＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ６、−ＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＯＲ^６Ａ、−ＮＲ^６ＢＳＯ_２Ｒ^６Ａ、−ＮＲ^６ＢＣ（Ｏ）Ｒ^６Ｄ、−ＮＲ^６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^６Ｄ、−ＮＲ^６ＢＯＲ^６Ｄ、−ＯＣＸ^６．１_３、−ＯＣＨＸ^６．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^７．１_３、−ＣＨＸ^７．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^７．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ７Ｒ^７Ａ、−ＳＯ_ｖ７ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、-ＮＨＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、-ＯＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ７、−ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＯＲ^７Ａ、−ＮＲ^７ＢＳＯ_２Ｒ^７Ａ、−ＮＲ^７ＢＣ（Ｏ）Ｒ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＢＯＲ^７Ｄ、−ＯＣＸ^７．１_３、−ＯＣＨＸ^７．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^８．１_３、−ＣＨＸ^８．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^８．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ８Ｒ^８Ａ、−ＳＯ_ｖ８ＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、-ＮＨＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、-ＯＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、-ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ^８ＢＲ^８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ８、−ＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＯＲ^８Ａ、−ＮＲ^８ＢＳＯ_２Ｒ^８Ａ、−ＮＲ^８ＢＣ（Ｏ）Ｒ^８Ｄ、−ＮＲ^８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^８Ｄ、−ＮＲ^８ＢＯＲ^８Ｄ、−ＯＣＸ^８．１_３、−ＯＣＨＸ^８．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^９．１_３、−ＣＨＸ^９．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^９．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ９Ｒ^９Ａ、−ＳＯ_ｖ９ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、-ＮＨＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、-ＯＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ９、−ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＯＲ^９Ａ、−ＮＲ^９ＢＳＯ_２Ｒ^９Ａ、−ＮＲ^９ＢＣ（Ｏ）Ｒ^９Ｄ、−ＮＲ^９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^９Ｄ、−ＮＲ^９ＢＯＲ^９Ｄ、−ＯＣＸ^９．１_３、−ＯＣＨＸ^９．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１０．１_３、−ＣＨＸ^１０．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^１０．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ１０Ｒ^１０Ａ、−ＳＯ_ｖ１０ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、-ＮＨＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、-ＯＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１０、−ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＯＲ^１０Ａ、−ＮＲ^１０ＢＳＯ_２Ｒ^１０Ａ、−ＮＲ^１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ^１０Ｄ、−ＮＲ^１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^１０Ｄ、−ＮＲ^１０ＢＯＲ^１０Ｄ、−ＯＣＸ^１０．１_３、−ＯＣＨＸ^１０．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^１Ｄ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^２Ｄ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^３Ｄ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^４Ｄ、Ｒ^５Ａ、Ｒ^５Ｂ、Ｒ^５Ｃ、Ｒ^５Ｄ、Ｒ^６Ａ、Ｒ^６Ｂ、Ｒ^６Ｃ、Ｒ^６Ｄ、Ｒ^７Ａ、Ｒ^７Ｂ、Ｒ^７Ｃ、Ｒ^７Ｄ、Ｒ^７．２Ｂ、Ｒ^８Ａ、Ｒ^８Ｂ、Ｒ^８Ｃ、Ｒ^８Ｄ、Ｒ^９Ａ、Ｒ^９Ｂ、Ｒ^９Ｃ、Ｒ^９Ｄ、Ｒ^１０Ａ、Ｒ^１０Ｂ、Ｒ^１０Ｃ及びＲ^１０Ｄは独立に、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３，−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；同一の窒素原子に結合したＲ^１Ｂ、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｂ、Ｒ^５Ｃ、Ｒ^６Ｂ、Ｒ^６Ｃ、Ｒ^７Ｂ、Ｒ^７Ｃ、Ｒ^８Ｂ、Ｒ^８Ｃ、Ｒ^９Ｂ、Ｒ^９Ｃ、Ｒ^１０Ｂ及びＲ^１０Ｃ置換基が、任意選択的に一緒になって、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールを形成していても良い。Ｘ^１．１、Ｘ^２．１、Ｘ^３．１、Ｘ^４．１、Ｘ^５．１、Ｘ^６．１、Ｘ^７．１、Ｘ^８．１、Ｘ^９．１及びＸ^１０．１は独立に−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆである。Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３のうちの少なくとも一つがＮである。

【0006】

１態様において、実施形態を含む本明細書に記載の又は構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）の化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。

【0007】

別の態様において、Ｃ−Ｃケモカイン受容体４型（ＣＣＲ４）の阻害方法であって、ＣＣＲ４を、実施形態を含む本明細書に記載の又は構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩と接触させることを含む方法が提供される。

【0008】

１態様において、ＣＣＲ４が介在する疾患若しくは障害の治療若しくは予防方法であって、治療若しくは予防を必要とする対象者に対して、治療上有効量の実施形態を含む本明細書に記載の又は構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。

【0009】

別の態様において、本明細書では、本明細書に記載の化合物（例えば、ＣＣＲ４阻害剤）又はそれの薬学的組成物を含むキットが提供される。そのキットは通常、下記に記載の各種成分を入れた物理構造体の形態であり、例えば、上記で記載の方法を実行するのに利用することができる。

【発明を実施するための形態】

【0010】

本明細書においては、Ｃ−Ｃケモカイン受容体４型を阻害するための化合物及び組成物、並びにそれを含む薬学的組成物が提供される。本明細書においては、例えば、ＣＣＲ４の調節（例えば、阻害）が介在する、疾患、障害若しくは状態又はそれの症状の治療若しくは予防方法も提供される。

【0011】

１．定義
本明細書で使用される略称は、化学及び生物学の分野内での従来の意味を有する。本明細書に記載されている化学構造及び式は、化学分野で公知の化学価数の標準的な規則に従って構築される。

【0012】

置換基は、左から右に書かれるそれらの従来の化学式によって特定されるが、それらは、その構造を右から左に書くことで生じるであろう化学的に同等の置換基を等しく包含するものであり、例えば−ＣＨ_２Ｏ−は−ＯＣＨ_２−と等価である。

【0013】

「アルキル」という用語は、それ自体として又は別の置換基の一部として、別段の断りがない限り、完全飽和、一不飽和若しくは多価不飽和であることができ、指定の炭素原子数を有する一価、二価及び多価の基を含むことができる、直鎖（即ち、未分岐）若しくは分岐の炭素鎖（又は炭素）、又はそれらの組み合わせを意味する（すなわち、Ｃ_１−Ｃ_１０は１〜１０個の炭素を意味する）。アルキルは、環化していない鎖である。飽和炭化水素基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、（シクロヘキシル）メチルなどの基、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの同族体及び異性体などがあるが、これらに限定されるものではない。不飽和アルキル基は、１個以上の二重結合又は三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、及びより高次の同族体及び異性体などがあるが、これらに限定されるものではない。アルコキシは、酸素連結基（−Ｏ−）を介して分子の残りの部分に結合したアルキルである。

【0014】

「アルキレン」という用語は、それ自体として又は別の置換基の一部として、別段の断りがない限り、アルキルから誘導される二価の基を意味し、例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−（これに限定されるものではない）である。代表的には、アルキル（又はアルキレン）基は１〜２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有する基が本発明では好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、比較的短鎖のアルキル又はアルキレン基であり、通常は８個以下の炭素原子を有する。「アルケニレン」は、それ自体又は別の置換基の一部として、別段の断りがない限り、アルケンから誘導される二価の基を意味する。

【0015】

「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体又は別の用語と組み合わせて、別段の断りがない限り、少なくとも１個の炭素原子及び少なくとも１個のヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ及びＳ）を含む安定な直鎖若しくは分岐の鎖、又はそれらの組み合わせを意味し、窒素及び硫黄原子は酸化されていても良く、窒素ヘテロ原子は四級化されていても良い。ヘテロ原子（例えばＮ、Ｓ、Ｓｉ又はＰ）は、ヘテロアルキル基の内側の位置又はアルキル基が分子の残りの部分に結合している位置にあることができる。ヘテロアルキルは、環化していない鎖である。例としては、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、及び−ＣＮなどがあるが、これらに限定されるものではない。２個又は３個以下のヘテロ原子が連続していることができ、例えば、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＯＣＨ_３及び−ＣＨ_２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３がある。ヘテロアルキル部分は１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、又はＰ）を含むことができる。ヘテロアルキル部分は、２個の異なっていても良いヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、又はＰ）を含むことができる。ヘテロアルキル部分は、３個の異なっていても良いヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、又はＰ）を含むことができる。ヘテロアルキル部分は、４個の異なっていても良いヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、又はＰ）を含むことができる。ヘテロアルキル部分は、５個の異なっていても良いヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、又はＰ）を含むことができる。ヘテロアルキル部分は、８個以下の異なっていても良いヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、又はＰ）を含むことができる。

【0016】

同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体として又は別の置換基の一部として、別段の断りがない限り、ヘテロアルキルから誘導される二価の基を意味し、例えば、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−及び−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−などがあるが、これらに限定されるものではない。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子は、一方又は両方の鎖末端を占めることもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基に関して、連結基の式が書かれている方向によって、連結基の方向が示唆されるわけではない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’−及び−Ｒ’Ｃ（Ｏ）_２−の両方を表す。上記のように、本明細書で使用されるヘテロアルキル基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合している基を含み、例えば−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、及び／又は−ＳＯ_２Ｒ’である。「ヘテロアルキル」が挙げられ、その次に特定のヘテロアルキル基が挙げられている場合、例えば−ＮＲ’Ｒ’’などの場合、ヘテロアルキル及び−ＮＲ’Ｒ’’という用語は、重複することも互いに排除しあうこともないことは明らかであろう。むしろ、特定のヘテロアルキル基を挙げることで明瞭さを加えることになる。従って、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書において、特定のヘテロアルキル基、例えば−ＮＲ’Ｒ’’などを除外するものと解釈すべきではない。

【0017】

「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体又は他の用語と組み合わせて、別段の断りがない限り、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の非芳香族環版を意味する。シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは芳香族ではない。さらに、ヘテロシクロアルキルに関して、複素環が分子の残りの部分に結合している位置を、ヘテロ原子が占有することができる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。ヘテロシクロアルキルの例には、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。単独又は別の置換基の一部としての「シクロアルキレン」及び「ヘテロシクロアルキレン」は、それぞれシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから誘導される二価の基を意味する。「シクロアルキル」は、二環式及び多環式炭化水素環も指し、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどである。

【0018】

「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、それ自体として又は別の置換基の一部として、別段の断りがない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」という用語は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むが、それらに限定されるものではない。

【0019】

「アシル」という用語は、別段の断りがない限り、−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、Ｒは、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。

【0020】

「アリール」という用語は、別段の断りがない限り、一緒に縮合しているか（すなわち、縮合環アリール）又は共有結合的に連結している単環又は複数環（好ましくは１〜３個の環）であることができる多価不飽和、芳香族、炭化水素置換基を意味する。縮合環アリールは、一緒に縮合した複数の環であって、縮合環の少なくとも１個がアリール環であるものを指す。「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個のＮ、Ｏ、又はＳなどのヘテロ原子を含むアリール基（又は環）を指し、窒素及び硫黄原子は酸化されていても良く、窒素原子は四級化されていても良い。従って、「ヘテロアリール」という用語は、縮合環ヘテロアリール基（すなわち、縮合環のうちの少なくとも１個がヘテロ芳香環である、一緒に複合した複数環）を含む。５，６−縮合環ヘテロアリーレンは、一緒に縮合した２個の環であって、一方の環が５個の環員を有し、他方の環が６個の環員を有し、少なくとも１個の環がヘテロアリール環であるものを指す。同様に、６，６−縮合環ヘテロアリーレンは、一緒に縮合した２個の環であって、一方の環が６個の環員を有し、他方の環が６個の環員を有し、少なくとも１個の環がヘテロアリール環であるものを指す。そして、６，５−縮合環ヘテロアリーレンは、一緒に縮合した２個の環であって、一方の環が６個の環員を有し、他方の環が５個の環員を有し、少なくとも１個の環がヘテロアリール環であるものを指す。ヘテロアリール基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合していることができる。アリール及びヘテロアリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、プリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラン、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、及び６−キノリルなどがある。上記アリール及びヘテロアリール環系のそれぞれについての置換基は、下記に記載の許容される置換基の群から選択される。単独で又は別の置換基の一部としての「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、それぞれアリール及びヘテロアリールから誘導される二価の基を意味する。ヘテロアリール基置換基は、環ヘテロ原子窒素に結合した−Ｏ−であることができる。

【0021】

スピロ環式環は２以上の環であり、隣接する環が一つの原子を介して付着している。スピロ環式環内の個々の環は同一であっても、異なっていてもよい。スピロ環式環内の個々の環は、置換されていても、非置換であってもよく、また、一組のスピロ環式環内の他の個々の環の異なる置換基を有してもよい。スピロ環式環の一部でない（例えば、シクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環の置換基である）場合、スピロ環式環内の個々の環に関して考えられ得る置換基は、同一の環に関して考えられ得る置換基である。スピロ環式環は、置換されているか置換されていないシクロアルキル環、置換されているか置換されていないシクロアルキレン環、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル環、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキレン環であってもよく、一つの型のすべての環（例えば、置換ヘテロシクロアルキレン環であり、それぞれの環が、同一又は異なる置換ヘテロシクロアルキレン環であり得るすべての環）を有するものなど、スピロ環式環基内の個々の環は、直前に列挙した任意のものであってもよい。スピロ環式環系を指す場合、複素環式スピロ環は、少なくとも一つの環が複素環式環であるスピロ環式環及びそれぞれの環が異なる環であってもよいスピロ環式環を意味する。スピロ環式環系を指す場合、置換スピロ環式環は、少なくとも一つの環が置換されており、各置換基は異なっていても良いことを意味する。

【0022】

記号「

【0023】

【化2】

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」は、ある化学部分の分子若しくは化学式の残りの部分への結合箇所を示すものである。

【0024】

本明細書で使用される「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合した酸素を意味する。

【0025】

「アルキルアリーレン」という用語は、アルキレン部分（本明細書においては、アルキレン連結基とも称される）に共有結合的に結合したアリーレン部分である。実施形態において、当該アルキルアリーレン基は、下記式を有する。

【0026】

【化3】

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【0027】

アルキルアリーレン部分は、アルキレン部分又はアリーレン連結基（例えば、炭素２、３、４又は６で）上で、ハロゲン、オキソ、−Ｎ_３、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_２ＣＨ_３−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換されているか置換されていないＣ_１−Ｃ_５アルキル、又は置換されているか置換されていない２〜５員ヘテロアルキル）によって（例えば、置換基によって）置換されていても良い。実施形態において、アルキルアリーレンは置換されていない。

【0028】

上記用語のそれぞれ（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）は、指定の基の置換型および非置換型の両方を含むものである。各型の基について好ましい置換基は、下記で提供される。

【0029】

アルキル基及びヘテロアルキル基の置換基（多くの場合、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルケニルと称されるこれらの基など）は、限定されないが、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ_２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’’、−ＮＲ’ＯＲ’’から選択されるさまざまな基の一つ以上であってもよく、数値は、ゼロから（２ｍ’＋１）の範囲内である（式中、ｍ’はこうした基内での炭素原子の総数である）。Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’は、好ましくは独立して、水素、置換されているか置換されていないヘテロアルキル基、置換されているか置換されていないシクロアルキル基、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル基、置換されているか置換されていないアリール基（例えば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール基）、置換されているか置換されていないヘテロアリール基、置換されているか置換されていないアルキル基、アルコキシ基又はチオアルコキシ基又はアリールアルキル基を指す。例えば、本明細書に記載の化合物が一つより多いＲ基を含む場合、各Ｒ基は独立して選択され、各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’基も、これらの基のうち１より多くが存在する場合、同様である。Ｒ’及びＲ’’基が同じ窒素原子に付着する場合、窒素原子と組み合わせて、４、５、６、又は７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’としては、限定されないが、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルが挙げられる。上記の置換基の考察から、当業者は、理解するであろう。「アルキル」という用語は、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ_３及び−ＣＨ_２ＣＦ_３）並びにアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_３など）など水素基以外の基に結合される炭素原子などの基を包含することを意図する。

【0030】

アルキル基に関して記述した置換基と同様に、ゼロから芳香環系上の開放価数総数までの範囲の数で、アリール基及びヘテロアリール基の置換基は異なってもよく、例えば−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ_２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｒ’、−Ｎ_３、−ＣＨ（Ｐｈ）_２、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’’、−ＮＲ’ＯＲ’’から選択され、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’は、好ましくは独立して、水素、置換されているか置換されていないアルキル基、置換されているか置換されていないヘテロアルキル基、置換されているか置換されていないシクロアルキル基、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル基、置換されているか置換されていないアリール基、又は置換されているか置換されていないヘテロアリール基から選択される。例えば、本明細書に記載の化合物が一つより多いＲ基を含む場合、各Ｒ基は独立して選択され、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’基も、これらの基のうち１より多くが存在する場合、同様である。

【0031】

環の置換基（例えば、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、又はヘテロアリーレン）は、環の特定の原子上（一般に浮遊置換基と称される）ではなく環上の置換基と描いても良い。このような場合、置換基は、（化学的価数の規則に従って）環原子のいずれかに付着されてもよく、縮合環又はスピロ環式環の場合、縮合環又はスピロ環式環の一つのメンバーと関連しているように示される置換基（一つの環の浮遊置換基）は、縮合環又はスピロ環式環のいずれかの置換基（複数の環の浮遊置換基）であってもよい。置換基が特定の原子（浮遊置換基）ではない環に付着され、置換基の添字が１を超える整数である場合、複数の置換基は、同一の原子、同一の環、異なる原子、異なる縮合環、異なるスピロ環式環上にあってもよく、各置換基は異なっていても良い。分子の残りの部分への環の付着点が一つの原子（浮遊置換基）に限定されない場合、付着点は、環の任意の原子であってもよく、縮合環又はスピロ環式環の場合、化学的価数の規則に従って、任意の縮合環又はスピロ環式環の任意の原子であってもよい。環、縮合環又はスピロ環式環が一つ以上の環ヘテロ原子を含み、環、縮合環又はスピロ環式環を１以上の浮遊置換基（限定されないが、分子の残りの部分への付着点が挙げられる）と共に示す場合、浮遊置換基は、ヘテロ原子に結合されていてもよい。浮遊置換基を有する構造又は式中において環ヘテロ原子が１以上の水素に結合していることがわかっている場合（例えば、２個が環原子と結合し、水素に３番目に結合している環窒素）、へテロ原子が浮遊置換基に結合していれば、置換基は、化学的価数の規則に従って水素に置換されることが理解されよう。

【0032】

２以上の置換基が結合されて、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。こうしたいわゆる環形成置換基は、必須ではないが、代表的には環ベースの構造に付着することがわかっている。１実施形態では、環形成置換基は、このベース構造の近接するメンバーに結合している。例えば、環ベースの構造の近接するメンバーに結合している２つの環形成置換基により縮合環構造が形成される。別の実施形態では、環形成置換基はこのベース構造の一つのメンバーに結合される。例えば、環ベースの構造の一つのメンバーに結合している２つの環形成置換基によりスピロ環構造が形成される。さらに別の実施例では、環形成置換基は、このベース構造の近接していないメンバーに結合する。

【0033】

アリール環又はヘテロアリール環の近接する原子上の置換基の２つが、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）_ｑ−Ｕ−の環を形成してもよい（式中、Ｔ及びＵは独立に、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−又は単結合であり、ｑは０から３の整数である）。或いは、アリール環又はヘテロアリール環の近接原子上の２つの置換基が、式−Ａ−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｂ−（式中、Ａ及びＢは独立に、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’−、又は単結合であり、ｒは１から４の整数である）の置換基で置き換わっていても良い。こうして形成された新規環の単結合のうちの一つが、二重結合に代わっていても良い。或いは、アリール環又はヘテロアリール環の近接原子上の２つの置換基が、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’Ｒ’’’）_ｄ−（式中、ｓ及びｄは１から３の整数であり、Ｘ’は独立に−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−又は−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’−である）の置換基で置き換わっていても良い。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、好ましくは独立に、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール及び置換されているか置換されていないヘテロアリールから選択される。

【0034】

本明細書で使用される場合、「へテロ原子」又は「環へテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）及びケイ素（Ｓｉ）を含むものである。

【0035】

本明細書で使用される場合、「置換基」は、下記の部分から選択される基を意味する。

【0036】

（Ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないアリール、置換されていないヘテロアリール、及び
（Ｂ）以下のものから選択される少なくとも一つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、
（ｉ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、置換されていないアルキル基、置換されていないヘテロアルキル基、置換されていないシクロアルキル基、置換されていないヘテロシクロアルキル基、置換されていないアリール基、置換されていないヘテロアリール基、及び
（ｉｉ）以下のものから選択される少なくとも一つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール：
（ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、置換されていないアルキル基、置換されていないヘテロアルキル基、置換されていないシクロアルキル基、置換されていないヘテロシクロアルキル基、置換されていないアリール基、置換されていないヘテロアリール基、及び
（ｂ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないアリール、置換されていないヘテロアリールから選択される少なくとも一つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール。

【0037】

本明細書で使用される場合、「サイズ限定置換」又は「サイズ限定置換基」は、「置換基」に関して上述のすべての置換基から選択される基であって、各置換されているか置換されていないアルキル基は、置換されているか置換されていないＣ_１−Ｃ_２０のアルキルであり、各置換されているか置換されていないヘテロアルキルは、置換されているか置換されていない２員〜２０員ヘテロアルキルであり、各置換又は置換されていないシクロアルキルは、置換されているか置換されていないＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルであり、各置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキルは置換されているか置換されていない３〜８員ヘテロシクロアルキルであり、各置換されているか置換されていないアリールは置換されているか置換されていないＣ_６−Ｃ_１０アリールであり、各置換されているか置換されていないヘテロアリールは置換されているか置換されていない５〜１０員ヘテロアリールであるものを意味する。

【0038】

本明細書で使用される場合、「低級置換基」又は「低級置換基」は、「置換基」に関して上述のすべての置換基から選択される基であって、各置換されているか置換されていないアルキルは、置換若しくは置換されていないＣ_１−Ｃ_８のアルキルであり、各置換されているか置換されていないヘテロアルキルは、置換されているか置換されていない２〜８員ヘテロアルキルであり、各置換されているか置換されていないシクロアルキルは置換されているか置換されていない３〜７員シクロアルキルであり、各置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキルは置換されているか置換されていない３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、各置換されているか置換されていないアリールは置換されているか置換されていないＣ_６−Ｃ_１０アリールであり、各置換されているか置換されていないヘテロアリールは置換されているか置換されていない５〜９員ヘテロアリールであるものを意味する。

【0039】

一部の実施形態では、本明細書の化合物において記述された各置換基は、少なくとも一つの置換基で置換される。より具体的には、一部の実施形態では、本明細書の化合物に記述されている各置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン及び／又は置換ヘテロアリーレンは、少なくとも一つの置換基で置換されている。他の実施形態では、これらのすべての基の少なくとも一つ又はすべてが少なくとも一つのサイズ限定置換基で置換されている。他の実施形態では、これらのすべての基の少なくとも一つ又はすべてが少なくとも一つの低級置換基で置換されている。

【0040】

本明細書の化合物の他の実施形態では、各置換されているか置換されていないアルキルは、置換若しくは置換されていないＣ_１−Ｃ_２０アルキルであってもよく、各置換されているか置換されていないヘテロアルキルは、置換されているか置換されていない２〜２０員ヘテロアルキルであり、各置換されているか置換されていないシクロアルキルは、置換されているか置換されていないＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルであり、各置換又は置換されていないヘテロシクロアルキルは置換されているか置換されていない３〜８員ヘテロシクロアルキルであり、各置換されているか置換されていないアリールは置換されているか置換されていないＣ_６−Ｃ_１０アリールであり、及び／又は各置換されているか置換されていないヘテロアリールは置換されているか置換されていない５〜１０員ヘテロアリールである。本明細書の化合物の一部の実施形態では、各置換されているか置換されていないアルキレンは、置換されているか置換されていないＣ_１−Ｃ_２０のアルキレンであり、各置換されているか置換されていないヘテロアルキレンは、置換されているか置換されていない２員〜２０員ヘテロアルキレンであり、各置換されているか置換されていないシクロアルキレンは、置換されているか置換されていないＣ_３−Ｃ_８シクロアルキレンであり、各置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキレンは置換されているか置換されていない３〜８員ヘテロシクロアルキレンであり、各置換されているか置換されていないアリーレンは置換されているか置換されていないＣ_６−Ｃ_１０アリーレンであり、及び／又は各置換されているか置換されていないヘテロアリーレンは置換されているか置換されていない５〜１０員ヘテロアリーレンである。

【0041】

一部の実施形態では、各置換されているか置換されていないアルキルは置換されているか置換されていないＣ_１−Ｃ_８アルキル基であり、各置換されているか置換されていないヘテロアルキルは、置換されているか置換されていない２員〜８員ヘテロアルキル基であり、各置換されているか置換されていないシクロアルキルは置換されているか置換されていないＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル基であり、各置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキルは置換されているか置換されていない３〜７員ヘテロシクロアルキル基であり、各置換されているか置換されていないアリールは置換されているか置換されていないＣ_６−Ｃ_１０アリールであり、及び／又は各置換されているか置換されていないヘテロアリールは置換されているか置換されていない５〜９員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、各置換されているか置換されていないアルキレンは、置換されているか置換されていないＣ_１−Ｃ_８のアルキレンであり、各置換されているか置換されていないヘテロアルキレンは、置換されているか置換されていない２員〜８員ヘテロアルキレンであり、各置換されているか置換されていないシクロアルキレンは置換されているか置換されていないＣ_３−Ｃ_７シクロアルキレンであり、及び／又は各置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキレンは置換されているか置換されていない３〜７員ヘテロシクロアルキレンであり、各置換されているか置換されていないアリーレンは置換されているか置換されていないＣ_６−Ｃ_１０アリーレンであり、及び／又は各置換されているか置換されていないヘテロアリーレンは置換されているか置換されていない５〜９員ヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、当該化合物は、下記の実施例の部、図、又は表に記載の化学種である。

【0042】

本発明のある種の化合物は、非対称炭素原子（光学中心若しくはキラル中心）又は二重結合を有し、アミノ酸については、（Ｒ）−又は（Ｓ）−として、又は（Ｄ）−若しくは（Ｌ）−として、絶対立体化学に関して規定され得るエナンチオマー形態、ラセミ体形態、ジアステレオマー形態、互変異性体形態、幾何異性体形態、立体異性体形態及び個々の異性体は、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物は、合成及び／又は単離に非常に不安定であることが当該分野で公知であるものを含まない。本発明は、ラセミ形態及び適宜に光学的に純粋な形態内に化合物を包含することを意味する。光学活性（Ｒ）−及び（Ｓ）−又は（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して製造するか、従来技術を使用して分解させてもよい。本明細書に記載の化合物がオレフィン結合又は幾何学的非対称の他の中心を含む場合、特に指示がない限り、化合物が、Ｅ幾何異性体及びＺ幾何異性体をいずれも含むものである。

【0043】

本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同一の数及び種類の原子を有し、従って同一の分子量を有するが、原子の構造的配置又は構成は異なる化合物を意味する。

【0044】

本明細書で使用される場合、「互変異性体」という用語は、平衡状態で存在し、一つの異性体形状から別の形状に速やかに変化する２以上の構造的異性体のうちの一つを意味する。

【0045】

当業者は、本発明のある特定の化合物は互変異性形態で存在する可能性があり、化合物のすべてのこうした互変異性形態は本発明の範囲内であることを理解するであろう。

【0046】

別段の断りがない限り、本明細書で示される構造体も、本構造体のすべての立体化学的形状（すなわち、各非対称中心の（Ｒ）配置及び（Ｓ）配置）を含むことを意味する。従って、一つの立体化学的異性体並びに本発明の化合物のエナンチオマー及びジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内であると認識される。

【0047】

別段の断りがない限り、本明細書に示す構造体も、一つ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意図する。例えば、重水素又はトリチウムによる水素の置換、又は^１３Ｃ−若しくは^１４Ｃ−富化炭素による炭素の置換を除いては本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。

【0048】

また、本発明の化合物は、こうした化合物を構成する一つ以上の原子で原子同位体の非天然割合を含む。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素−１２５（^１２５Ｉ）又は炭素−１４（^１４Ｃ）などの放射性同位体により放射線標識されてもよい。本明細書に開示されている化合物のすべての同位体変化形態は、放射性であるか否かにかかわらず、意図された範囲内に包含される。

【0049】

留意すべき点として、本願全体を通じて、代替物がマーカッシュ群、例えば複数の可能なアミノ酸を含む各アミノ酸位置で記載されている。具体的には、マーカッシュ群の各構成員が別個に考慮されるべきであることで、別の実施形態を含み、マーカッシュ群は単一のユニットとして読まれるべきではないことが想定される。

【0050】

「類縁体（ａｎａｌｏｇ）」又は「類縁物（ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、化学及び生物学の範囲内のその単純な一般的意味に従って使用され、別の化合物（即ち、いわゆる「基準」化合物）と構造的に類似しているが、組成において異なっている、例えば１個の原子が異なる原子の原子によって置き換わっている点で、又は特定の官能基が存在する点で、又はある官能基が別の官能基によって置き換わっている点で、又は基準化合物の１以上のキラル中心の絶対立体化学の点で、異なっている化合物を指す。従って、類縁体は、機能及び見た目においては同様若しくは同等であるが、構造若しくは起源においては基準化合物と類似でも同等でもない化合物である。

【0051】

本明細書で使用される「一つの」又は「１個の」という用語は、１以上を意味する。さらに、本明細書で使用される「一つの・・・で置換された」という表現は、特定の基が１以上のいずれか挙げられた置換基で置換されていても良いことを意味する。例えば、アルキル又はヘテロアリール基などの基が「置換されていないＣ_１−Ｃ_２０アルキル又は置換されていない２〜２０員ヘテロアルキルで置換されている」場合、その基は、１以上の置換されていないＣ_１−Ｃ_２０アルキル及び／又は１以上の置換されていない２〜２０員ヘテロアルキルを含むことができる。

【0052】

さらに、ある部分が、Ｒ置換基で置換されている場合、基は「Ｒ置換された」と呼ばれ得る。部分がＲ置換されている場合、その部分は、少なくとも一つのＲ置換基で置換され、それぞれのＲ置換基は異なっていても良い。特定のＲ基は、化学属（式（Ｉ）など）の説明に存在する場合、ローマ字記号を使用して、特定のＲ基のそれぞれの外観を区別することができる。例えば、複数のＲ^１３置換基が存在する場合、各Ｒ^１３置換基は、Ｒ^１３Ａ、Ｒ^１３Ｂ、Ｒ^１３Ｃ、Ｒ^１３Ｄなどとして区別させてもよく、各Ｒ^１３Ａ、Ｒ^１３Ｂ、Ｒ^１３Ｃ、Ｒ^１３ＤなどはＲ^１３の定義の範囲内で定義され、異なっていても良い。

【0053】

本明細書で使用される「検出可能部分」は、例えば、当業界で公知の技術を用いて検出可能な化合物若しくは生体分子に共有結合的又は非共有結合的に結合することができる部分を指す。実施形態において、検出可能部分は共有結合的に結合している。検出可能部分は、結合した化合物又は生体分子の画像を提供することができる。検出可能部分は、二つの化合物間の接触を示すことができる。検出可能部分の例には、フルオロフォア、抗体、反応性色素（ｒｅａｃｔｉｖｅ ｄｉｅｓ）、放射標識部分、磁気造影剤、及び量子ドットがある。フルオロフォアの例には、フルオレセイン、ローダミン、ＧＦＰ、クマリン、ＦＩＴＣ、Ａｌｅｘａ ｆｌｕｏｒ、Ｃｙ３、Ｃｙ５、ＢＯＤＩＰＹ、及びシアニン色素などがある。放射性核種の例には、フッ素−１８、ガリウム−６８、及び銅−６４などがある。磁気造影剤の例には、ガドリニウム、酸化鉄及び鉄白金、及びマンガンなどがある。

【0054】

本発明の化合物の説明は、当業者に既知の化学結合の原理によって限定される。したがって、基が多くの置換基の１以上によって置換されてもよい場合、こうした置換基は、化学的結合の原理に準拠し、また、本来は不安定ではなく、かつ／又は環境条件下（例えば水性条件、中性条件及びいくつかの公知の生理的条件など）では不安定であり得ることが当業者に既知であると考えられる化合物を、もたらすように選択される。例えば、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、当業者に既知の化学結合の原理に準拠して環へテロ原子を介して分子の残りの部分に結合し、これによって、本来不安定な化合物を回避する。

【0055】

「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物で認められる特定の置換基に応じて、比較的無毒の酸若しくは塩基を用いて製造される活性化合物の塩を含むものである。本発明の化合物が相対的に酸性の反応基を含む場合、塩基付加塩は、無希釈で又は好適な不活性溶媒中で、中性型のそのような化合物を十分な量の所望の塩基と接触させることで得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩若しくはマグネシウム塩、又は類似の塩などがある。本発明の化合物が相対的に塩基性官能基を含む場合、酸付加塩は、無希釈で又は好適な溶媒中で、中性型のそのような化合物を十分な量の所望の酸と接触させることで得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、モノ水素炭酸、リン酸、モノ水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、モノ水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸類などの無機酸から誘導される塩、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒性の有機酸から誘導される塩などがある。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸若しくはガラクツロン酸累などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９７７， ６６：１−１９参照）。ある種の特定の本発明の化合物は、化合物を塩基付加塩又は酸付加塩に変換することを可能とする塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含む。

【0056】

従って、本発明の化合物は、例えば薬学的に許容される酸との塩として存在することができる。本発明は、そのような塩を含む。そのような塩の非限定的な例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩（ｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅｓ）、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、又はラセミ混合物などのそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、及びグルラミン酸などのアミノ酸との塩、及び四級アンモニウム塩（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）などがある。これらの塩は、当業者に公知の方法によって製造することができる。

【0057】

当該化合物の中性型は、好ましくは、塩を塩基若しくは酸と接触させ、従来法で親化合物を単離することで再生される。親型の化合物は、極性溶媒中の溶解度などのある種の物理特性において各種塩型と異なり得る。実施形態において、本発明の化合物は、塩基性及び酸性の両方の官能基を含み、それによってその化合物は、塩基付加塩若しくは酸付加塩の何れかに変換させることができる。中性型の化合物は、その塩を塩基若しくは酸と接触させ、従来法で親化合物を単離することで再生させることができる。当該化合物の親形態は、極性溶媒中の溶解度などのある種の物理特性において各種塩型と異なるが、別段の断りがない限り、本明細書に開示の塩は、本発明に関しては親型の化合物と等価である。

【0058】

塩型に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理条件下で化学変化を容易に受けて、本発明の化合物を提供する化合物である。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、投与後にイン・ビボで変換され得る。さらに、プロドラッグは、エクス・ビボ環境で化学的又は生化学的方法によって、例えば好適な酵素若しくは化学試薬と接触させた場合などに、本発明の化合物に変換することができる。

【0059】

本発明のある種の化合物は、非溶媒和型ならびに水和型などの溶媒和型で存在することができる。概して、溶媒和型は、非溶媒和型と等価であり、本発明の範囲に包含される。本発明のある種の化合物は、複数の結晶型又は非晶質型で存在することができる。概して、全ての物理型は、本発明によって想到される用途において等価であり、本発明の範囲内にあるものである。

【0060】

「薬学的に許容される賦形剤」及び「薬学的に許容される担体」は、対象者に対する化合物の投与及び対象者による吸収を助ける、患者に対する有害な毒性効果をほとんど起こすことなく本発明の組成物中に含ませることができる物質を指す。薬学的に許容される賦形剤の例には、水、ＮａＣｌ、生理食塩水、乳酸加リンゲル液、通常のショ糖、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、塩溶液（リンゲル液など）、アルコール類、オイル類、ゼラチン類、炭水化物（例えば、乳糖、アミロース又はデンプン）、脂肪酸エステル類、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、及び着色剤などがあるが、これらに限定されるものではない。そのような調製物は、滅菌し、所望であれば、本発明の化合物と有害に反応しない、潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色剤、及び／又は芳香物質などと混合することができる。当業者には、他の薬学的賦形剤が本発明において有用であることはわかるであろう。

【0061】

「調製」という用語は、他の担体を有するか有さない活性成分が担体によって取り囲まれていることで、それと一緒になってカプセルを提供する担体としての封入材料との活性化合物の製剤を含むものである。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤が含まれる。錠剤、粉剤、カプセル、丸薬、カシェ剤及びロゼンジ剤を、経口投与に好適な固体剤形として用いることができる。

【0062】

「ＣＣＲ４阻害剤」は、対照と比較した場合、例えばその化合物が存在しない場合又は不活性であることが知られている化合物と比較した場合に、ＣＣＲ４の活性を低下させる化合物（例えば、本明細書に記載の化合物）を指す。

【0063】

「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」という用語は、本明細書において互換的に使用されて、アミノ酸残基のポリマーを指し、そのポリマーは、アミノ酸からなるものではない部分に結合していることができる。それらの用語は、１以上のアミノ酸残基が相当する天然アミノ酸の人工的化学模倣体であるアミノ酸ポリマーに、そして、天然アミノ酸ポリマー及び非天然アミノ酸ポリマーに適用される。実施形態において、「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」という用語は、明細書において互換的に使用されて、遺伝的にコードされた及び非遺伝的にコードされたアミノ酸、化学的若しくは生化学的に修飾若しくは誘導体化されたアミノ酸、及び修飾されたポリペプチド骨格を有するポリペプチドを含むことができる、あらゆる長さのアミノ酸のポリマー型を指す。これらの用語は、融合タンパク質を含み、それには異種アミノ酸配列との融合タンパク質；Ｎ末端メチオニン残基を有する若しくはそれを持たない異種及び同種リーダー配列との融合タンパク質；免疫的にタグ付けされたタンパク質などがあるが、これらに限定されるものではない。

【0064】

ポリペプチド又は細胞は、それが人工的若しくは操作された場合、又は人工的若しくは操作されたタンパク質若しくは核酸（例えば、非天然若しくは非野生型）由来であるか、それを含む場合に、「組換え体」である。例えば、ベクター若しくは何らかの（例えば、組換え生物のゲノム内の）他の異種性の位置（ｈｅｔｅｒｏｌｏｇｏｕｓ ｌｏｃａｔｉｏｎ）に挿入されることにより、天然で見られる場合に通常隣接するヌクレオチド配列を伴わなくなるポリヌクレオチドは、組換えポリヌクレオチドである。組換えポリヌクレオチドからイン・ビトロ若しくはイン・ビボで発現されるタンパク質が、組換えポリペプチドの１例である。同様に、天然に見られないポリヌクレオチド配列、例えば天然遺伝子の変異体は、組換え体である。

【0065】

「接触させる」は、その明瞭な普通の意味に従って用いられ、少なくとも二つの異なる種（例えば、生体分子を含む化合物又は細胞）が反応、相互作用又は物理的に接触するのに十分近くなるようにするプロセスを指す。しかしながら、理解すべき点として、得られる反応生成物は、加えられた試薬間の反応から、又は反応混合物中で製造し得る添加試薬の１以上からの中間体から、直接製造することができる。

【0066】

「接触させる」という用語は、二つの種を反応、相互作用又は物理的に接触させることを含むことができ、その二つの種は、本明細書に記載の化合物及びタンパク質若しくは酵素であることができる。一部の実施形態において、「接触させる」は、本明細書に記載の化合物を、シグナル伝達経路（例えば、ＭＡＰキナーゼ経路）に関与するタンパク質若しくは酵素と相互作用させることを含む。

【0067】

本明細書で定義のように、タンパク質関連での「活性化」、「活性化する」、「活性化すること」などの用語は、最初の不活性若しくは失活状態からの生理活性誘導体へのタンパク質の変換を指す。それらの用語は、活性化、又は活性化すること、感作すること、又は疾患において低下したタンパク質のシグナル伝達若しくは酵素活性若しくは量を上昇させることを指すものである。

【0068】

「作動薬」、「活性化剤（ａｃｔｉｖａｔｏｒ）」、「アップレギュレーター」などの用語は、所定の遺伝子若しくはタンパク質の発現又は活性を検出可能に上昇させることができる物質を指す。作動薬は、発現又は活性を、作動薬非存在下の対照と比較して１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又はそれ以上上昇させることができる。ある種の態様において、発現又は活性は、作動薬非存在下での発現又は活性の１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍又はそれ以上である。実施形態において、作動薬は、標的と相互作用して、標的の活性化を引き起こしたり、活性化上昇を促進する分子である。実施形態において、活性化剤は、例えば、遺伝子、タンパク質、リガンド、受容体、又は細胞を増加、活性化、促進、活性化促進、感作又は上昇させる分子である。

【0069】

本明細書で定義のように、タンパク質−阻害剤相互作用に関連して「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」などの用語は、阻害剤非存在下でのタンパク質の活性又は機能と比較してタンパク質の活性又は機能に負の影響を与えること（例えば、低下）を意味する。実施形態において、阻害は、阻害剤非存在下でのタンパク質の濃度若しくはレベルと比較してタンパク質の濃度又はレベルに負の影響を与えること（例えば、低下）を意味する。実施形態において、阻害は、疾患又は疾患症状の軽減を指す。実施形態において、阻害は、特定のタンパク質標的の活性低下を指す。従って、阻害は、少なくとも一部、部分的若しくは完全に刺激を遮断すること、活性化を低下、防止若しくは遅延させること、又は失活させること、脱感作させること、又はシグナル伝達若しくは酵素活性若しくはタンパク質量を低下させることを含む。実施形態において、阻害は、直接相互作用によってもたらされる標的タンパク質の活性の低下を指す（例えば、阻害剤が標的タンパク質に結合する）。実施形態において、阻害は、間接相互作用からの標的タンパク質の活性低下を指す（例えば、阻害剤が、標的タンパク質を活性化するタンパク質に結合することで、標的タンパク質活性化を防止する）。

【0070】

「阻害剤」、「リプレッサー」又は「拮抗薬」又は「ダウンレギュレーター」という用語は、互換的に、所定の遺伝子又はタンパク質の発現又は活性を検出可能に低下させることができる物質を指す。拮抗薬は、発現又は活性を、拮抗薬非存在下での対照と比較して１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又はそれ以上低下させることができる。ある場合において、発現又は活性は、拮抗薬非存在下での発現又は活性より１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍又はそれ以下である。拮抗薬は、作動薬の活性を防止、低下、阻害若しくは中和し、確認された作動薬がない場合であっても、拮抗薬は、標的、例えば標的受容体の構成的活性も防止、阻害又は低下させることもできる。実施形態において、阻害剤は、例えば、遺伝子、タンパク質、リガンド、受容体又は細胞を低下、遮断、防止、活性化遅延、不活性化、脱感作又は低下させる分子である。阻害剤は、構成的活性を低下、遮断又は失活させる分子とも定義できる。「拮抗薬」は、作動薬の作用に対抗する分子である。

【0071】

「Ｃ−Ｃケモカイン受容体４型」及び「ＣＣＲ４」という用語は、タンパク質（それのホモログ、アイソフォーム及び機能性断片など）を指し、Ｃ−Ｃ型ケモカイン（例えば、ＣＣＬ２（ＭＣＰ−１）、ＣＣＬ４（ＭＩＰ−１）、ＣＣＬ５（ＲＡＮＴＥＳ）、ＣＣＬ１７（ＴＡＲＣ）、及びＣＣＬ２２（ＭＤＣ））の高アフィニティ受容体である。それは、「ＣＣ−ＣＫＲ−４」、「Ｃ−Ｃ ＣＫＲ−４」、「Ｋ５−５」、「ＣＤ１９４」、「ＣＭＫＢＲ４」、「ＣｈｅｍＲ１３」、「ＨＧＣＮ」、及び「１４０９９」など、科学文献で多くの異なる名称によって呼ばれる。その用語は、ＣＣＲ４活性（例えば、野生型ＣＣＲ４と比較して少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、又は１００％内の活性）を維持するそれの組換え若しくは天然型のＣＣＲ４変異体を含む。その用語は、ＣＣＲ４活性（例えば、野生型ＣＣＲ４と比較して少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、又は１００％以下の活性）を維持するそれの突然変異体型のＣＣＲ４変異体（例えば、フレームシフト変異）を含む。実施形態において、ＣＣＲ４遺伝子がコードするＣＣＲ４タンパク質は、Ｅｎｔｒｅｚ １２３３、ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ５１６７９、又はＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００５４９９．１に記載又はそれに相当するアミノ酸配列を有する。実施形態において、ＣＣＲ４遺伝子は、ＲｅｆＳｅｑ （ｍＲＮＡ） ＮＭ＿００５５０８に記載の核酸配列を有する。実施形態において、アミノ酸配列又は核酸配列は、本願出願時に公知の配列である。実施形態において、その配列は、ＧＩ：５０３１６２７に相当する。実施形態において、その配列は、ＮＰ＿００５４９９．１に相当する。実施形態において、その配列は、ＮＭ＿００５５０８．４に相当する。実施形態において、その配列は、ＧＩ：４８７６２９３０に相当する。実施形態において、ＣＣＲ４は、ヒトＣＣＲ４、例えばヒトがんを引き起こすＣＣＲ４である。樹状細胞、マクロファージ、ＮＫ細胞、血小板及び好塩基性球上で高頻度で認められるが、ＣＣＲ４は主としてＴ細胞に関連している。それは、複数の炎症関連障害の進行において役割を果たし、本明細書に記載のように、多くの他の状態においても示唆されている。ＣＣＲ４のゲノム配列は、第三染色体（ＮＣ＿０００００３．１２）上に存在し、ＣＣＲ４遺伝子は、チンパンジー、アカゲザル、イヌ、ウシ、マウス、ラット、ニワトリ及びゼブラフィッシュなどの多くの生物種で保存されている。ＣＣＲ４ポリペプチドは、３６０アミノ酸残基を含み（ＮＰ＿００５４９９．１）、他のケモカイン受容体と同様、ＣＣＲ４は、白血球表面で認められるＧタンパク質共役受容体である（Ｈｏｒｕｋ （１９９４） Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １５：１５９−１６５参照）。

【0072】

「発現」という用語は、転写、転写後修飾、翻訳、翻訳後修飾及び分泌など（これらに限定されるものではない）のポリペプチド酸性に関与する段階を含む。発現は、タンパク質検出の従来技術を用いて検出することができる（例えば、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロッティング、フローサイトメトリー、免疫蛍光、免疫組織化学など）。

【0073】

「疾患」又は「状態」という用語は、本明細書で提供の化合物又は方法で治療可能である患者又は対象者の状態若しくは健康状態を指す。その疾患はがんであることができる。その疾患は、自己免疫疾患であることができる。その疾患は、炎症性疾患であることができる。その疾患は、感染性疾患であることができる。一部のさらなる例では、「がん」は、ヒトのがん及び癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病などを指し、例えば固形がん及びリンパがん、腎臓がん、乳がん、肺がん、膀胱がん、結腸がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、脳腫瘍、頭頸部がん、皮膚がん、子宮がん、睾丸がん、神経膠腫、食道がん、及び肝臓がん、例えば肝細胞癌、リンパ腫、例えばＢ−急性リンパ芽球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、小細胞リンパ腫、及び大細胞リンパ腫）、ホジキンリンパ腫、白血病（例えば、ＭＤＳ、ＡＭＬ、ＡＬＬ、ＡＴＬＬ及びＣＭＬ）、又は多発性骨髄腫などがある。

【0074】

本明細書で使用される場合、「炎症性疾患」という用語は、異常な炎症（例えば、疾患を患っていない健常者などの対照と比較して高いレベルの炎症）を特徴とする疾患又は状態を指す。炎症性疾患の例には、自己免疫疾患、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、若年発症糖尿病、Ｉ型糖尿病、ギラン−バレー症候群、橋本脳症、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群，脈管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息、アレルギー性喘息、尋常性座瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性大腸炎、骨盤内炎症性疾患、再潅流傷害、虚血性再潅流傷害、卒中、サルコイドーシス、移植片拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム性動脈硬化症、強皮症及びアトピー性皮膚炎などがある。そのような状態は、他の疾患、障害および状態と表裏一体で関連している場合が非常に多い。例えば炎症サイトカイン類によって引き起こされ得る炎症関連の疾患、障害および状態の非限定的なリストには、関節炎、腎不全、狼瘡、喘息、乾癬、結腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、外科合併症（例えば、炎症性サイトカイン類が治癒を妨げる場合）、貧血、及び線維筋痛などがある。慢性炎症関連であり得る他の疾患及び障害には、アルツハイマー病、鬱血性心不全、卒中、大動脈弁狭窄、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アレルギー性接触皮膚炎及び他の皮膚炎、全身性硬化症、移植及び多発性硬化症などがある。本発明の化合物（例えば、ＣＣＲ４阻害剤）が特に有効であり得る（例えば、現行の両方の限界のため）上記の疾患、障害および状態の一部について、下記でより詳細に説明する。

【0075】

本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、哺乳動物（例えば、ヒト）で認められるあらゆる種類のがん、新生物又は悪性腫瘍を指し、例えば白血病、癌及び肉腫などがある。本明細書で提供の化合物又は方法で治療可能な癌の例には、脳腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、前立腺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、子宮頸がん、胃がん、卵巣がん、肺がん、及び頭部のがんなどがある。本明細書で提供の化合物又は方法によって治療可能ながんの例には、甲状腺がん、内分泌系がん、脳腫瘍、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、頭頸部がん、肝臓がん、腎臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、メラノーマ、中皮腫、卵巣がん、肉腫、胃がん、子宮がん、髄芽腫、結腸直腸がん、膵臓がんなどがある。別の例には、甲状腺癌、胆管癌、膵臓腺癌、皮膚黒色腫、結腸腺癌、直腸腺癌、胃腺癌、食道癌、頭頸部扁平上皮癌、浸潤性乳癌、肺腺癌、肺扁平細胞癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、卵巣がん、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、がん、悪性膵性インスリノーマ、悪性カルチノイド、膀胱がん、前癌皮膚病変、精巣がん、リンパ腫、甲状腺がん、神経芽細胞腫、食道がん、尿生殖路がん、悪性高カルシウム血症、子宮内膜がん、副腎皮質がん、内分泌性若しくは外分泌性膵臓の新生物、甲状腺髄様がん、甲状腺髄様癌、メラノーマ、結腸直腸がん、甲状腺乳頭がん、肝細胞癌、又は前立腺がんなどがある。

【0076】

「白血病」という用語は、広く、造血臓器の進行性悪性疾患を指し、概して、血液及び骨髄中の白血球及びそれらの前駆体の歪んだ増殖及び発生を特徴とする。白血病は、概して、（１）疾患の持続期間及び特徴−急性又は慢性、（２）関わる細胞の種類、骨髄系（骨髄性）、リンパ系（リンパ性）、又は単球系、並びに（３）血液中の異常細胞の数の増加又は非増加−白血病性又は非白血病性（亜白血病性）に基づいて、臨床学的に分類される。本明細書で提供の化合物又は方法によって治療可能な白血病の例には、例えば、非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血性白血病、白血球血症性白血病、好塩基球性白血病、芽細胞性白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、胎児性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、有毛細胞白血病、血芽球性白血病、血芽球細胞白血病、組織球性白血病、幹細胞白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ向性白血病、リンパ様白血病、リンパ肉腫細胞性白血病、マスト細胞白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病（Ｎａｅｇｅｌｉ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、形質細胞性白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞性白血病、シリング白血病、幹細胞性白血病、亜白血性白血病、又は未分化細胞性白血病などがある。

【0077】

「肉腫」という用語は、概して、胎生結合組織のような物質で構成され、概して、繊維製又は均質な物質中に密に埋まった細胞で構成されている腫瘍を指す。本明細書で提供の化合物又は方法によって治療可能な肉腫の例には、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アバーネシー肉腫（Ａｂｅｍｅｔｈｙ’ｓ ｓａｒｃｏｍａ）、脂肪肉腫（ａｄｉｐｏｓｅｓａｒｃｏｍａ）、脂肪肉腫（ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、胞状軟部肉腫、エナメル芽細胞肉腫、ブドウ状肉腫、緑色腫肉腫、絨毛膜癌、胎児性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質性肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞性肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｐｉｇｍｅｎｔｅｄ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ ｓａｒｃｏｍａ）、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽細胞肉腫、イェンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉腫肉腫（ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍｏｍａ ｓａｒｃｏｍａ）、傍骨性骨肉腫、網状赤血球性肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、又は毛細血管拡張性肉腫などがある。

【0078】

「黒色腫」という用語は、皮膚及び他の臓器のメラニン細胞系から生じる腫瘍を意味すると考えられる。本明細書で提供の化合物又は方法によって治療可能な黒色腫の例には、末端性黒子性黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング−パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、結節型黒色腫、爪下黒色腫、又は表在拡大型黒色腫などがある。

【0079】

「癌腫」という用語は、周辺細胞に浸潤し、転移を起こしやすい上皮細胞で構成される悪性新生物を指す。本明細書で提供の化合物又は方法によって治療可能な癌腫の例には、例えば、甲状腺癌、胆管癌、膵臓腺癌、皮膚黒色腫、結腸腺癌、直腸腺癌、胃腺癌、食道癌、頭頸部扁平上皮癌、浸潤性乳癌、肺腺癌、肺扁平細胞癌、甲状腺髄様癌、家族性甲状腺髄様癌、細葉細胞癌、腺房細胞癌、腺嚢癌腫、腺様嚢胞癌、腺腫性癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｄｅｎｏｍａｔｏｓｕｍ）、副腎皮質の癌腫、肺胞癌腫、肺胞細胞癌腫、基底細胞（ｂａｓａｌ ｃｅｌｌ）癌腫、基底細胞（ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）癌腫、類基底細胞癌腫、基底有棘細胞癌腫、気管支肺胞癌腫、細気管支癌腫、気管支原性癌腫、脳様癌腫（ｃｅｒｅｂｒｉｆｏｒｍ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆管細胞癌腫、絨毛癌腫、膠様癌腫（ｃｏｌｌｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、面皰癌腫、子宮体癌腫、篩状癌腫、鎧状癌腫、皮膚癌腫、円柱癌腫、円柱細胞癌種、腺管癌、硬膜癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｄｕｒｕｍ）、胎児期癌、脳組織様癌、類表皮癌（ｅｐｉｅｒｍｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺様上皮癌、外方発育癌（ｅｘｏｐｈｙｔｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、潰瘍癌、線維性癌、膠様癌（ｇｅｌａｔｉｎｉｆｏｒｎｉｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膠様癌（ｇｅｌａｔｉｎｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、巨細胞癌、巨大細胞性（ｇｉｇａｎｔｏ ｃｅｌｌｕｌａｒｅ）癌、腺様癌、顆粒細胞癌、毛母癌、血様癌、肝細胞癌、ヒュルトレ細胞癌、硝子状癌、副腎様癌腫、乳児胎児性癌、上皮内癌、表皮内癌、上皮内癌、クロムペッヘル癌（Ｋｒｏｍｐｅｃｈｅｒ’ｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、クルチツキー細胞癌（Ｋｕｌｃｈｉｔｚｋｙ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、大細胞癌、水晶体癌、レンズ状癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪性癌、リンパ上皮癌、髄様癌、髄質癌、黒色癌、軟性癌、粘液性癌腫、粘液分泌性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｉｐａｒｕｍ）、粘液細胞性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、粘表皮様癌、粘液癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｏｓｕｍ）、粘液性癌（ｍｕｃｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液腫性癌、鼻咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性癌、類骨癌、乳頭状癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、有棘細胞癌、粥状癌腫（ｐｕｌｔａｃｅｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腎臓の腎細胞癌、補充細胞癌、肉腫様癌、シュナイダー癌腫（ｓｃｈｎｅｉｄｅｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、硬性癌、陰嚢癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、ソラノイド癌腫（ｓｏｌａｎｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、球状細胞癌、紡錘細胞癌、海綿状癌、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、紐様癌（ｓｔｒｉｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、血管拡張性癌（ｃａｒｃｉｏｍａ ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｔｉｃｕｍ）、毛細血管拡張症様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔｏｄｅｓ）、移行上皮癌、結節癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、結節性癌（ｔｕｂｅｒｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、いぼ状癌、又は絨毛状癌などがある。

【0080】

本明細書で使用される場合、「自己免疫疾患」という用語は、対象者の免疫系が、健常対象者では通常は免疫応答を誘発しない物質に対する異常な免疫応答を有する疾患又は状態を指す。本明細書に記載の化合物、薬学的組成物又は方法によって治療可能な自己免疫疾患の例には、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性壊死性出血性脳脊髄炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性自律神経失調症、自己免疫性肝炎、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性じんましん、軸索型若しくは神経性ニューロパチー、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡／良性粘膜類天疱瘡、クローン病、コーガン症候群、寒冷凝集素病、先天性心ブロック、コクッサキーウィルス性心筋炎、ＣＲＥＳＴ病、本態性混合型クリオグロブリン血症、脱髄性ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円板状ループス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エバンス症候群、線維筋痛、線維化性肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）（以前は、ウェゲナー肉芽腫症と称されていた）、グレーブス病、ギラン−バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫調節性リポタンパク質、封入体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性糖尿病（Ｉ型糖尿病）、若年性筋炎、川崎症候群、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質結膜炎、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、狼瘡（ＳＬＥ）、ライム病、慢性、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（デビック症候群）、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ、ＰＡＮＤＡＳ（小児自己免疫性溶連菌感染関連性神経精神障害）、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、パリー・ロンバーグ症候群、パーソネージ・ターナー症候群、扁平部炎（末梢性ブドウ膜炎）、天疱瘡、末梢性ニューロパチー、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、Ｉ型、ＩＩ型及びＩＩＩ型多腺性自己免疫症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、プロゲステロン皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、特発性肺線維症、壊疽性膿皮症、赤血球糸無形成症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、むずむず脚症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子及び精巣自己免疫、スティッフパーソン症候群、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織疾患（ＵＣＴＤ）、ブドウ膜炎、脈管炎、水疱性皮膚病、白斑、又はヴェーゲナー肉芽腫［（即ち、多発性血管炎を伴う肉芽腫症（ＧＰＡ）］などがある。

【0081】

本明細書で使用される場合、「炎症性疾患」という用語は、異常な炎症（例えば、疾患を患っていない健常者などの対照と比較して高いレベルの炎症）を特徴とする疾患又は状態を指す。炎症性疾患の例には、外傷性脳損傷、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、若年発症糖尿病、Ｉ型糖尿病、ギラン−バレー症候群、橋本脳症、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群，脈管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息、喘息、アレルギー性喘息、尋常性座瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性大腸炎、骨盤内炎症性疾患、再潅流傷害、サルコイドーシス、移植片拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム性動脈硬化症及びアトピー性皮膚炎などがある。

【0082】

「治療すること」又は「治療」という用語は、傷害、疾患、病態又は状態の療法若しくは寛解における奏功のしるしを指し、例えば寛解；緩解；症状の軽減又は傷害、病態若しくは状態を患者がより耐えられるものとすること；変性若しくは衰えの速度を低下させること；変性の最終点を衰弱程度の低いものとすること；患者の身体的若しくは精神的安寧を向上させることなどの客観的又は主観的パラメータがある。症状の治療又は寛解は、客観的若しくは主観的パラメータ；例えば、身体検査、神経精神医学的検査及び／又は精神鑑定の結果に基づくものであることができる。「治療」という用語及びそれの結合は、傷害、病態、状態又は疾患の予防を含むことができる。実施形態において、治療は予防である。実施形態において、治療は予防を含まない。

【0083】

本明細書で使用される（及び当業界で理解されている）「治療すること」又は「治療」は、広く、臨床結果などの対象者の状態における有益又は所望の結果を得るためのアプローチも含む。有益又は所望の臨床結果には、部分的であろうと全体的であろうと、そして検出可能であろうと検出不可能であろうと、１以上の症状若しくは状態の軽減若しくは寛解、疾患の程度の低下、疾患状態の安定化（即ち、悪化しない）、疾患の伝染若しくは蔓延の防止、疾患進行の遅延若しくは緩徐化、疾患状態の寛解若しくは緩和、疾患の再発の低減、及び鎮静などがあり得るが、これらに限定されるものではない。即ち、本明細書で使用の「治療」は、疾患の治癒、寛解又は予防を含む。治療は、疾患が起こるのを予防し；疾患蔓延を阻害し；疾患の症状（例えば、眼痛、光周囲のハロー視認、赤目、非常に高い眼圧）を緩和し、疾患の基礎原因を完全若しくは部分的に除去し、疾患の期間を短縮し、これらの組み合わせを行うことができる。

【0084】

本明細書で使用の「治療すること」及び「治療」は、予防的処置を含む。治療方法は、対象者に治療上有効量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む。投与段階は、単回投与からなることができるか、一連の投与を含むことができる。治療期間の長さは、多様な要素、例えば状態の重度、患者の年齢、化合物の濃度、治療に用いられる組成物の活性、又はこれらの組み合わせによって決まる。治療若しくは予防に用いられる薬剤の有効用量は、特定の治療若しくは予防の期間に増加若しくは減少し得ることも明らかであろう。用量を変えることができ、それは当業界で公知の標準的な診断アッセイによって明らかにできる。場合により、慢性投与が必要となり得る。例えば、組成物は、患者を治療するのに十分な量及び期間で対象者に投与される。

【0085】

「予防する」という用語は、患者における疾患症状の発生率低下を指す。上記で示したように、予防は完全（検出可能な症状がない）又は部分的であることで、治療を行わない場合に生じると考えられるものより少ない症状が認められるようにすることができる。実施形態において、予防は、疾患、障害若しくは状態の進行の治療、又はそれの有害その他の望ましくない状態への進行の阻害を指す。

【0086】

「患者」又は「治療若しくは予防を必要とする対象者」は、本明細書で提供される薬学的組成物の投与によって治療可能な疾患若しくは状態を患う又はそれに罹りやすい生きた生命体を指す。非限定的な例には、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ、シカ及び他の非哺乳動物などがある。一部の実施形態において、患者はヒトである。

【0087】

「有効量」は、化合物が存在しない場合と比較して言及の目的を達成する（例えば、それを投与する効果を達成し、疾患を治療し、酵素活性を低下させ、酵素活性を上昇させ、シグナル伝達経路を低下させ、又は疾患若しくは状態の１以上の症状を軽減する）だけの化合物の量である。「有効量」の例は、疾患の症状若しくは複数症状の治療、予防又は軽減に寄与するのに十分な量であり、それは「治療上有効量」とも称することができるであろう。症状又は複数症状の「軽減」（及びこの表現の文法的均等物）は、症状の重度若しくは頻度の低下、又は症状の消失を意味する。薬剤の「予防上有効量」は、対象者に投与した場合に、所期の予防効果（例えば、傷害、疾患、病態若しくは状態の発症（又は再発）を防止若しくは遅延させること、又は傷害、疾患、病態若しくは状態、又はそれらの症状の発症（又は再発）の可能性を低下させること）を有するであろう薬剤の量である。完全な予防効果が、必ずしも１用量の投与によって起こるわけではなく、一連の用量の投与後にやっと生じる可能性がある。従って、予防上有効量は、１回以上の投与で投与することができる。本明細書で使用される「活性低下量」は、拮抗薬が存在しない場合と比較して酵素の活性を低下させるのに必要な拮抗薬の量を指す。本明細書で使用される「機能障害量」は、拮抗薬が存在しない場合と比較して酵素若しくはタンパク質の機能を障害するのに必要な拮抗薬の量を指す。正確な量は、治療の目的によって決まり、公知の技術を用いて当業者が確認可能であろう（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ, Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ （ｖｏｌｓ． １−３, １９９２）；Ｌｌｏｙｄ, Ｔｈｅ Ａｒｔ, Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ （１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ， Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ （１９９９）；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ, ２００３, Ｇｅｎｎａｒｏ, Ｅｄ．, Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ, Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ参照）。治療上有効量は、関連する生理効果を測定することで確認することができ、それは投与法及び対象者の状態の診断解析などと関連させて調節することができる。例を挙げると、投与後の特定の時点でのＣＣＲ４阻害剤（又は、例えばそれの代謝物）の血清レベルの測定値は、治療上有効量が投与されたか否かの指標となり得る。

【0088】

本明細書に記載のいずれの化合物についても、治療上有効量は、最初に細胞培養アッセイから決定することができる。目標濃度は、本明細書に記載されているか当業界で公知の方法を用いて測定される、本明細書に記載の方法を達成することができる活性化合物の濃度であろう。

【0089】

当業界で公知のように、ヒトでの使用における治療上有効量は、動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒトの用量は、動物で有効であることが認められた濃度を達成するように製剤することができる。ヒトでの用量は、上記のように、化合物の有効性をモニタリングし、用量を上下に調節することで調節することができる。用量を調節して上記の方法及び他の方法に基づいてヒトにおける最大効力を達成することは、当業者の能力の範囲内である。上記で記載の方法及び他の方法に基づいてヒトにおいて最大治療ウィンドウ効力若しくは毒性を達成することは、当業者の能力の範囲内である。

【0090】

本明細書に記載の「治療上有効量」という用語は、上記のような、傷害を寛解するだけの治療薬の量を指す。例えば、所定のパラメータに関して、治療上有効量は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％、又は少なくとも１００％の上昇又は低下を示す。治療効力は、「〜倍」の上昇若しくは低下と表現することもできる。例えば、治療上有効量は、対照の少なくとも１．２倍、１．５倍、２倍、５倍又はそれ以上の効果を有することができる。

【0091】

用量は、患者の要請及び使用される化合物に応じて変わり得る。本発明の文脈において、患者に投与される用量は、経時的に患者での有利な治療応答をもたらす上で十分なものでなければならない。用量の大きさは、有害副作用の存在、性質及び程度によっても決定される。特定の状況に適した用量の決定は、医師の技術の範囲内である。概して、化合物の至適用量より少ないより小さい用量で処置を開始する。その後、環境下で至適な効果に達するまで、用量を小刻みに上昇させる。投与量及び投与間隔を個別に調節して、治療される特定の臨床適応に有効な投与化合物のレベルを提供するようにすることができる。これによって、その個体の疾患状態の重度に釣り合った治療法が提供されるであろう。

【0092】

本明細書で使用される場合、「投与」という用語は、対象者への経口投与、坐剤、局所接触、静脈投与、非経口投与、腹腔内投与、筋肉投与、病巣内投与、くも膜下腔内投与、頭蓋内投与、経鼻投与若しくは皮下投与、又は徐放機器の植込み（例えば、ミニ浸透圧ポンプなど）としての投与を意味する。投与は、非経口および経粘膜（例えば、口腔、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、膣内、直腸又は経皮）などの任意の経路によるものである。非経口投与としては、例えば、静脈、筋肉、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内および頭蓋内が挙げられる。他の送達様式には、リポソーム製剤、静脈注射、経皮貼付剤などの使用があるが、それらに限定されるものではない。「併用投与する」は、本明細書に記載されるような１以上の追加の治療（例えば、抗癌剤、化学療法剤、又は神経変性疾患の治療）を付与する直前又は直後に、本明細書に記載の組成物が同時に投与されることを意味する。本発明の化合物は、患者に単独で投与することができるか、又は併用投与することができる。併用投与は、化合物の個別の又は組み合わせた（２以上の化合物又は薬剤）併用投与又は連続投与を含むことを意味する。このため、製剤も必要に応じて他の活性物質（例えば、代謝変性を低下させるため）と混合することができる。本発明の組成物は、経皮的に、局所経路によって、送達させることができ、またアプリケータ、スティック、液剤、懸濁液、乳濁液、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト類、ゼリー剤、塗料、及びエアロゾルとして製剤することができる。経口製剤としては、患者によって経口摂取に好適な錠剤、丸薬、粉剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などが挙げられる。固体製剤としては、粉剤、錠剤、丸薬、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性粒剤が挙げられる。液体製剤としては、例えば、水又はプロピレングリコール水溶液などの液剤、懸濁液及び乳濁液が挙げられる。本発明の組成物は、持続放出性及び／又は快適性を提供するための成分を更に含んでもよい。こうした成分には、高分子量のアニオン性粘膜模倣性（ｍｕｃｏｍｉｍｅｔｉｃ）ポリマー、ゲル化多糖及び微粉砕薬剤担体などがある。これらの成分は、米国特許明細書第４，９１１，９２０号、同５，４０３，８４１号及び同４，８６１，７６０号で更に詳細に考察されている。これらの特許の全内容は、あらゆる点に関し、参照によって本明細書に組み込まれる。本発明の組成物は、体内での持続放出のための微粒子としても送達され得る。例えば、微粒子は、薬剤含有微粒子の皮内注入を介して（Ｒａｏ， Ｊ． Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ． Ｐｏｌｙｍ． Ｅｄ．７：６２３−６４５， １９９５）、生分解性及び注射用ゲル配合物として（例えば、Ｇａｏ Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｓ． １２：８５７−８６３， １９９５を参照する）、又は、経口投与用の微粒子（例えば、Ｅｙｌｅｓ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４９：６６９−６７４， １９９７を参照する）として投与され、皮下でゆっくりと放出され得る。別の実施形態では、本発明の組成物の製剤は、細胞膜と融合するか取り込まれるリポソームを用いることで、即ち細胞の表面膜タンパク質受容体に結合してエンドサイトーシスを生じるリポソームに結合した受容体リガンドを用いることで送達させることができる。リポソームを使用することにより、特にリポソーム表面が標的細胞に特異的な受容体リガンドを担持する場合、又はさもなければ特定の臓器を優先的に指向する場合、イン・ビボで本発明の組成物を標的細胞に送達することに注力することができる（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ， Ｊ． Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ． １３：２９３−３０６， １９９６；Ｃｈｏｎｎ， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ６：６９８−７０８， １９９５；Ｏｓｔｒｏ， Ａｍ． Ｊ． Ｈｏｓｐ． Ｐｈａｒｍ． ４６：１５７６−１５８７， １９８９を参照する）。本発明の組成物は、ナノ粒子として送達することもできる。

【0093】

「併用投与する」は、１以上の追加の治療を付与する直前又は直後に、本明細書に記載の組成物が同時に投与されることを意味する。本発明の化合物は、患者に単独で投与することができるか、又は併用投与することができる。併用投与は、化合物の個別の又は組み合わせた（複数の化合物）併用投与又は連続投与を含むことを意味する。本発明の組成物は、局所経路によって経皮的に送達されても、又はアプリケータスティック、液剤、懸濁液、乳濁液、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト類、ゼリー剤、塗料、粉剤及びエアロゾルとして製剤されてもよい。

【0094】

本明細書に記載のいずれの化合物についても、治療上有効量は、最初に細胞培養アッセイから決定することができる。目標濃度は、本明細書に記載されているか当業界で公知の方法を用いて測定される、本明細書に記載の方法を達成することができる活性化合物の濃度であろう。

【0095】

当業界で公知のように、ヒトでの使用における治療上有効量は、動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒトの用量は、動物で有効であることが認められた濃度を達成するように製剤することができる。ヒトでの用量は、上記のように、化合物の有効性をモニタリングし、用量を上下に調節することで調節することができる。用量を調節して上記の方法及び他の方法に基づいてヒトにおける最大効力を達成することは、当業者の能力の範囲内である。

【0096】

用量は、患者の要請及び使用される化合物に応じて変わり得る。本発明の文脈において、患者に投与される用量は、経時的に患者での有利な治療応答に影響を与える上で十分なものでなければならない。用量の大きさは、有害副作用の存在、性質及び程度によっても決定される。特定の状況に適した用量の決定は、医師の技術の範囲内である。概して、化合物の至適用量より少ないより小さい用量で処置を開始する。その後、環境下で至適な効果に達するまで、用量を小刻みに上昇させる。

【0097】

投与量及び投与間隔を個別に調節して、治療される特定の臨床適応に有効な投与化合物のレベルを提供するようにすることができる。これによって、その個体の疾患状態の重度に釣り合った治療法が提供されるであろう。

【0098】

本明細書に記載の教示を用いて、ほとんど毒性を引き起こさないが、特定の患者が示す臨床症状を治療するのに有効である有効な予防的若しくは治療的処置方法を計画することができる。この計画では、化合物の効力、相対的生物学的利用能、患者体重、副作用の存在及び重度、好ましい投与形態、選択された薬剤の毒性プロファイルなどの要因を考慮することによる活性化合物の選択を行うべきである。

【0099】

本明細書に記載の化合物は、がん（例えば、結腸がん）、心血管疾患、代謝疾患、免疫若しくは炎症性疾患若しくは障害を治療する上で有用であることが知られている他の活性剤と、互いに組み合わせて使用することができる。

【0100】

一部の実施形態において、一つの活性剤を第２の活性剤の０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、２日間、４日間、１週間又は１ヶ月以内に投与することを含む実施形態も想到される。併用投与には、２つの有効成分を同時に、ほぼ同時に（例えば、互いの約１分、５分、１０分、１５分、２０分、若しくは３０分以内に）、又は任意の順序で順次投与することを含む。一部の実施形態において、併用投与は、共製剤、即ち、両方の活性薬剤を含む一つの薬学的組成物を調製することによって達成することができる。他の実施形態では、活性薬剤は別個に製剤することができる。別の実施形態において、活性薬剤及び／又は補助剤は、互いに連結するか接合させることができる。一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、がん（例えば、結腸がん）、心血管疾患、代謝疾患、免疫若しくは炎症性疾患若しくは障害の治療と組み合わせても良い。

【0101】

「心血管剤」は、それの明瞭な通常の意味に従って使用され、何らかの形で心臓又は循環若しくは血管系の状態を治療するのに用いられる組成物（例えば、化合物、薬剤、拮抗薬、阻害剤、調節剤）を指す。一部の実施形態において、心血管剤は、心血管の疾患若しくは障害の治療方法で使用される本明細書で確認された薬剤である。一部の実施形態において、心血管剤は、心血管の疾患若しくは障害の治療に関して、ＦＤＡ又は米国以外の国の同様の規制当局によって承認された薬剤である。

【0102】

「抗炎症剤」は、それの明瞭な通常の意味に従って使用され、何らかの形で炎症若しくは腫脹を軽減するのに用いられる組成物（例えば、化合物、薬剤、拮抗薬、阻害剤、調節剤）を指す。一部の実施形態において、抗炎症剤は、炎症性の疾患若しくは障害の治療方法で使用される本明細書で確認された薬剤である。一部の実施形態において、抗炎症剤は、腫脹及び炎症の低減に関して、ＦＤＡ又は米国以外の国の同様の規制当局によって承認された薬剤である。

【0103】

本明細書に記載の化合物を投与して、免疫若しくは炎症性疾患若しくは障害、心血管若しくは代謝性疾患若しくは障害及び／又はがんを治療することができる。この点については、本明細書に開示の化合物は、そのような疾患若しくは障害を治療するのに単独で投与することができるか、そのような疾患若しくは障害を治療するのに別の治療剤と併用投与することができる。

【0104】

本明細書に開示の化合物は、サイトカイン又はサイトカイン機能の作動薬若しくは拮抗薬（ＳＯＣＳ系の調節剤などのサイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤など）と併用投与することができ、それにはα−、β−及びγ−インターフェロン；インシュリン様増殖因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）；ＩＬ１〜１７などのインターロイキン類（ＩＬ）、及びアナルシンラ（ａｎａｌｃｉｎｒａ）などのインターロイキン拮抗薬若しくは阻害剤；抗ＴＮＦモノクローナル抗体（例えば、インフリキシマブ；アダリムマブ及びＣＤＰ−８７０）などの腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）阻害剤；及び免疫グロブリン分子（例えば、エタネルセプト）及び低分子量剤、例えばペントキシフィリンなどのＴＮＦ受容体拮抗薬などがある。

【0105】

本明細書に開示の化合物は、抗炎症剤、例えばサリドマイド若しくはそれの誘導体、レチノイド、ジトラノール又はカルシポトリオール、非ステロイド系抗炎症剤（以下、ＮＳＡＩＤ）、例えば局所若しくは全身投与される非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類（例えば、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェン）、メフェナム酸などのフェナム酸類、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、フェニルブタゾンなどのピラゾロン類、アスピリンなどのサリチル酸類）；選択的ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ（ｌｕｍａｒｏｃｏｘｉｂ）、パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）及びエトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ））；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素供与剤（ＣＩＮＯＤ類）；グルココルチコステロイド（局所、経口、筋肉、静脈又は関節内経路によって投与される）；メトトレキセート；レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィン又は他の非経口若しくは経口の金製剤；鎮痛薬；ジアセレイン；ヒアルロン酸誘導体などの関節内療法；及びグルコサミンなどの栄養補給剤と併用投与することができる。

【0106】

本明細書で開示の化合物は、カルシウムチャンネル遮断薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシン−２受容体拮抗薬；スタチン若しくはフィブラートなどの脂質低下剤；ペントキシフィリンなどの血球形態の調節剤；血栓溶解薬、又は血小板凝集阻害剤などの抗凝血剤と併用投与することができる。

【0107】

「抗がん剤」は、それの明瞭な通常の意味に従って使用され、抗新生物特性又は細胞の成長若しくは増殖を阻害する能力を有する組成物（例えば、化合物、薬学的、拮抗薬、阻害剤、調節剤）を指す。一部の実施形態において、抗がん剤は、化学療法薬である。一部の実施形態において、抗がん剤は、がんの治療方法で使用される本明細書で確認された薬剤である。一部の実施形態において、抗がん剤は、がん治療に関して、ＦＤＡ又は米国以外の国の同様の規制当局によって承認された薬剤である。抗がん剤の例には、ＭＥＫ（例えばＭＥＫ１、ＭＥＫ２、又はＭＥＫ１及びＭＥＫ２）阻害剤（例えばＸＬ５１８、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３５９０１、セルメチニブ／ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２／トラメチニブ、ＧＤＣ−０９７３、ＡＲＲＹ−１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ０３２５９０１、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＴＡＫ−７３３、ＰＤ３１８０８８、ＡＳ７０３０２６、ＢＡＹ８６９７６６）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソ尿素類、ナイトロジェンマスタード類（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メイファラン（ｍｅｉｐｈａｌａｎ））、エチレンイミン及びメチメラミン類（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、アルキルスルホネート類（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素類（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン）、トリアゼン類（デカルバジン））、抗代謝薬（例えば、５−アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類縁体（例えば、メトトレキセート）、又はピリミジン類縁体（例えば、フルオロウラシル、フロクソウリジン（ｆｌｏｘｏｕｒｉｄｉｎｅ）、シタラビン）、プリン類縁体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）など）、植物アルカロイド類（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ１６）、リン酸エトポシド、テニポシドなど）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど）、白金系化合物（例えば、シスプラチン、オキザロプラチン（ｏｘａｌｏｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換されている尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）、エピポドフィロトキシン類（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤（例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ウォルトマニン又はＬＹ２９４００２）、Ｓｙｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗体（例えば、リツキサン）、ゴシフォール（ｇｏｓｓｙｐｈｏｌ）、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全トランス−レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘発リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、全トランス−レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ．、ＲＴＭ）、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１−７０８２、ＰＫＣ４１２、ＰＤ１８４３５２、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫ拮抗薬；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラフォリド；血管新生阻害薬；拮抗薬Ｄ；拮抗薬Ｇ；アンタレリックス；抗背側化（ａｎｔｉ−ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ）形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン性前立腺癌薬；抗エストロゲン剤；抗新生物薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド類；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子調節剤；アポトーシス調節剤；アプリン酸；アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗薬；ベンゾコリン類；ベンゾイルスタウロスポリノン；β−ラクタム誘導体；β−アレチン；ベータクラマイシンＢ；ベツリニン酸；ｂＦＧＦ阻害薬；ビカルタミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフラート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシイミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体類；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔＭ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害薬；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害薬（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロリン類；クロロキノキザリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類縁物；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類縁物；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン類；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビン・オクフォスフェート（ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デクスイホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類縁物；エストロゲン作働薬；エストロゲン拮抗薬；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルビシン；フォルフェニメックス；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウム・テキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害薬；ゲムシタビン；グルタチオン阻害薬；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモフォシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン類；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インシュリン様増殖因子−１受容体阻害薬；インターフェロン作働薬；インターフェロン類；インターロイキン類；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；三酢酸ラメラリン−Ｎ；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球α−インターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類縁物；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウム・テキサフィリン；リソフィリン；細胞溶解ペプチド類；メイタンシン；マノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害薬；基質金属プロテイナーゼ阻害薬；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害薬；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；不適正二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類縁物；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多薬剤耐性遺伝子阻害薬；多発性腫瘍抑制剤１による療法；マスタード抗癌剤；マイカペルオキシドＢ；ミコバクテリウム細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチターゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節剤；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド類；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘発剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ポリ硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルフォスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害薬；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害薬；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアゾーム阻害薬；プロテインＡ系免疫調節剤；タンパク質キナーゼＣ阻害薬；タンパク質キナーゼＣ阻害薬、ミクロアルガル；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害薬；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害薬；プルプリン類；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体；ｒａｆ拮抗薬；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬；ｒａｓ阻害薬；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害薬；脱メチル化レテリプチン；エチドロン酸レニウムＲｅ１８６；リゾキシン；リボザイム類；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴル；セイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣薬；セムスチン；セネセンス由来阻害薬１；センスオリゴヌクレオチド類；信号伝達阻害薬；信号伝達調節剤；１本鎖抗原結合タンパク質；シゾフラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；ソブゾキサン；ボロカプトン酸ナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結
合タンパク質；ソネルミン；スパルフォシン酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害薬；幹細胞分裂阻害薬；スチピアミド；ストロメリシン阻害薬；スルフィノシン；過活性血管作用性腸ペプチド拮抗薬；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン類；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害薬；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキサイド；テトラゾミン；サリブタスチン；チオコロラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチン模倣薬；チマルファシン；チモポイエチン受容体作働薬；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンスズ；；チタノセン・ビクロリド；トプセンチン；トレミフェン；分化全能幹細胞因子；翻訳阻害薬；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害薬；チルホスチン類；ＵＢＣ阻害薬；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体拮抗薬；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルジン類；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマー（ｓｔｉｍａｌａｍｅｒ）、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン、アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビセレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド（ｃａｒａｃｅｍｉｄｅ）；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デアザグアニン；メシル酸デアザグアニン；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロポピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルオロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシウレア；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモホシン；インターロイキンＩ１（組換えインターロイキンＩＩ、又はｒｌＬ．ｓｕｂ．２を含む）、インファーフェロンアルファ−２ａ；インファーフェロンアルファ−２ｂ；インファーフェロンアルファ−ｎ１；インファーフェロンアルファ−ｎ３；インファーフェロンベータ−１ａ；インファーフェロンガンマ−１ｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメテレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール（ｎｏｃｏｄａｚｏｉｅ）；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ぺプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィーマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン（ｓｉｍｔｒａｚｅｎｅ）；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム（ｔｅｃｏｇａｌａｎｓｏｄｉｕｍ）；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ブネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンレウロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン；細胞をＧ２−Ｍ期で停止する、及び／又は微小管の形成もしくは安定性を調節する薬剤、（例えば、Ｔａｘｏｌ．ＴＭ（即ちパクリタキセル）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ．ＴＭ、タキサン骨格を含む化合物、エルブロゾール（即ちＲ−５５１０４）、ドラスタチン１０（即ちＤＬＳ−１０及びＮＳＣ−３７６１２８）、イセチオン酸ミボブリン（即ちＣＩ−９８０として）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド（即ちＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６として）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、即ちＥ−７０１０）、アルトリルチン（例えば、アルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣ）、スポンジスタチン（例えば、スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、及びスポンジスタチン９）、塩酸セマドチン（即ちＬＵ−１０３７９３及びＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６）、エポシロン（例えば、エポシロンＡ、エポシロンＢ、エポシロンＣ（即ちデスオキシエポシロンＡ又はｄＥｐｏＡ）、エポシロンＤ（即ちＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、及びデスオキシエポシロンＢ）、エポシロンＥ、エポシロンＦ、エポシロンＢＮ−オキシド、エポシロンＡＮ−オキシド、１６−アザ−エポシロンＢ、２１−アミノエポシロンＢ（即ちＢＭＳ−３１０７０５）、２１−ヒドロキシエポシロンＤ（即ちデスオキシエポシロンＦ及びｄＥｐｏＦ）、２６−フルオロエポシロン、アウリスタチンＰＥ（即ちＮＳＣ−６５４６６３）、ソブリドチン（即ちＴＺＴ−１０２７）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、即ちＬＳ−４５７７）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、即ちＬＳ−４７７−Ｐ）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ−３３５８（第一製薬）、ＦＲ−１８２８７７（藤沢薬品、即ちＷＳ−９８８５Ｂ）、ＧＳ−１６４（武田製薬）、ＧＳ−１９８（武田製薬）、ＫＡＲ−２（ハンガリー科学アカデミー）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、即ちＩＬＸ−６５１及びＬＵ−２２３６５１）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／協和発酵）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／協和発酵）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（即ちＬＹ−３５５７０３）、ＡＣ−７７３９（味の素、即ちＡＶＥ−８０６３Ａ及びＣＳ−３９．ＨＣｌ）、ＡＣ−７７００（味の素、即ちＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌ、及びＲＰＲ−２５８０６２Ａ）、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（即ちＮＳＣ−１０６９６９）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、即ちＴ−６７、ＴＬ−１３８０６７及びＴＩ−１３８０６７）、ＣＯＢＲＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、即ちＤＤＥ−２６１及びＷＨＩ−２６１）、Ｈ１０（カンザス州立大学）、Ｈ１６（カンザス州立大学）、オンコシジンＡ１（即ちＢＴＯ−９５６及びＤＩＭＥ）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、即ちＳＰＩＫＥＴ−Ｐ）、３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／マウントサイナイ医科大学、即ちＭＦ−５６９）、ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても知られている）、ナスカピン、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステリン、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／マウントサイナイ医科大学、即ちＭＦ−１９１）、ＴＭＰＮ（アリゾナ州立大学）、バナドセンアセチルアセトネート、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モナストロール、イナノシン（即ちＮＳＣ−６９８６６６）、３−ＩＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／マウントサイナイ医科大学）、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ、即ちＴ−９００６０７）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エリュテロビン類（デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン、イソエリュテロビンＡ、及びＺ−エリュテロビン等）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジアゾスタチン、（−）−フェニルアヒスチン（即ちＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、即ちＤ−８１８６２）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（即ちＳＰＡ−１１０、トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、レスベラスタチンホスフェートナトリウム、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、及びＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ））、ステロイド類（例えば、デキサメタゾン）、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬（ＧｎＲＨ）（例えば、ゴセレリン又はロイプロリド）、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオ
キシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、免疫賦活薬（例えば、カルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン−２、アルファ−インターフェロン等）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ−ＤＲ、及び抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリチアマイシン複合体、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−緑膿菌外毒素複合体等）、放射免疫療法（例えば、^１１１Ｉｎ、^９０Ｙ、又は^１３１Ｉに複合した抗ＣＤ２０モノクローナル抗体等）、トリプトリド、ホモハリントニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン５−ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）標的療法又は治療薬（例えば、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２、ＣＩ−１０３３／カネルチニブ、ネラチニブ／ＨＫＩ−２７２、ＣＰ−７２４７１４、ＴＡＫ−２８５、ＡＳＴ−１３０６、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＡＲＲＹ−３８０、ＡＧ−１４７８、ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４、ＯＳＩ−４２０／デスメチルエルロチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＡＥＥ７８８、ペリチニブ／ＥＫＢ−５６９、ＣＵＤＣ−１０１、ＷＺ８０４０、ＷＺ４００２、ＷＺ３１４６、ＡＧ−４９０、ＸＬ６４７、ＰＤ１５３０３５、ＢＭＳ−５９９６２６）、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【0108】

「化学療法薬」又は「化学療法剤」は、それの明瞭な通常の意味に従って使用され、抗新生物特性又は細胞の成長若しくは増殖を阻害する能力を有する化学組成物又は化合物を指す。

【0109】

さらに、本明細書に記載の化合物は、免疫賦活薬（例えば、カルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン−２、アルファ−インターフェロン等）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ−ＤＲ、及び抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリチアマイシン複合体、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−緑膿菌外毒素複合体等）、及び放射免疫療法（例えば、^１１１Ｉｎ、^９０Ｙ又は^１３１Ｉに複合した抗ＣＤ２０モノクローナル抗体等）など（これらに限定されるものではない）の従来の免疫療法剤と併用投与することができる。

【0110】

本明細書に開示の化合物は、内科的腫瘍学で使用される、抗増殖／抗新生物薬又はこれらの組み合わせと併用投与することができ、それには例えば、アルキル化剤（例えばシス−プラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン又はニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばフルオロピリミジン、例えば５−フルオロウラシル及びテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン又はパクリタキセル）；抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン又はミトラマイシン）；抗有糸分裂剤（例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン若しくはビノレルビン、又はタキソイド、例えばタキソール若しくはタキソテール）；又はトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカン又はカンプトテシン）；（ｉｉ）細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、エストロゲン受容体低下剤（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン薬（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド又は酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨ拮抗薬又はＬＨＲＨ作動薬（例えばゴセレリン、リュープロレリン又はブセレリン）、プロゲステロン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害薬（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン）、又は５α−還元酵素の阻害剤、例えばフィナステリド；（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する薬剤（例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタット若しくはウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）；（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば増殖因子抗体（例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ、又は抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤又はセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）又は６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３））、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、又は肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；（ｖ）抗血管新生薬、例えば血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの（例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６又はＷＯ９８／１３３５４に開示の化合物）、又は別の機序によって作用する化合物（例えばリノミド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤又はアンジオスタチン）；（ｖｉ）血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、又はＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４又はＷＯ０２／０８２１３に開示されている化合物；（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば上に列挙した標的のうちの一つを対象とするもの、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；（ｖｉｉｉ）遺伝子療法アプローチ、例えば異常遺伝子の置換のためのアプローチ、例えば異常なｐ５３又は異常なＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ若しくは細菌性ニトロ還元酵素を使用するもの、及び化学療法又は放射線療法に対する患者耐性を増大させるアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子療法で使用される薬剤；又は（ｉｘ）免疫療法アプローチ、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させるエクス・ビボ及びイン・ビボアプローチ、例えばサイトカイン類、例えばインターロイキン２、インターロイキン４若しくは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるアプローチ、トランスフェクション免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクション樹状細胞を用いるアプローチ、サイトカイントランスフェクション腫瘍細胞系を用いるアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチで使用される薬剤などがある。

【0111】

実施形態において、本明細書に開示の化合物は、Ｂリンパ球を標的とするモノクローナル抗体（例えば、ＣＤ２０（リツキシマブ）、ＭＲＡ−ａＩＬ１６Ｒ及びＴリンパ球、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、ＨｕＭａｘ Ｉ１−１５）又は抗ＩｇＥなどのＩｇ機能を調節する抗体（例えば、オマリズマブ）などの抗体と併用投与することができる。

【0112】

実施形態において、がんの治療は、次の薬剤：ＣＣＲ４阻害剤、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１経路の阻害剤、ＣＴＬＡ−４の阻害剤、ＣＤ１３７の拮抗性抗体（４−１ＢＢ）のうちの少なくとも二つの有効量の投与を含む。一部の実施形態において、当該方法は、２以上の組み合わせの使用を含むことができる。

【0113】

実施形態において、がんの治療は、次の薬剤：ＣＣＲ４阻害剤及び表１に挙げたものなど（それらに限定されるものではない）の免疫調節剤であることができる薬剤の組み合わせのうちの少なくとも２以上の有効量を含む。これらの免疫調節剤は、減感作（ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ）抗体、中和抗体、遮断抗体、作動抗体、小分子調節剤（阻害剤又は刺激剤）又は小分子類縁体であることができる。

【0114】

【表1】

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【0115】

さらなる実施形態において、本明細書に記載の化合物は、腫瘍抗原に向かう抗体に結合していても良い、^４７Ｓｃ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^８９Ｓｒ、^８６Ｙ、^８７Ｙ、^９０Ｙ、^１０５Ｒｈ、^１１１Ａｇ、^１１１Ｉｎ、^１１７ｍＳｎ、^１４９Ｐｍ、^１５３Ｓｍ、^１６６Ｈｏ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^２１１Ａｔ、及び^２１２Ｂｉなどの放射性核種（これらに限定されるものではない）のような従来の放射線療法剤と併用投与することができる。

【0116】

さらに、ＣＣＲ４阻害剤は、養子細胞移入とも称される、免疫細胞の治療的投与と組み合わせることができる。これらの細胞は、患者、遺伝的に関係のあるドナー又は関係のないドナーからの細胞であることができ、それらは遺伝子組み換え（例えば、ＣＡＲ−Ｔ細胞、ＮＫ細胞など）細胞系であることができ、遺伝子組み換え細胞系および生存若しくは死亡版の上記ＣＣＲ４阻害剤を、あらゆる種類のワクチン（例えばタンパク質／ペプチド、ウィルス、細菌、細胞）と組み合わせて、がんに対する免疫応答を刺激しても良い。

【0117】

実施形態において、治療は、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１経路の阻害剤、ＣＴＬＡ−４の阻害剤、ＣＤ１３７の作動性抗体（４−１ＢＢ）と組み合わせた、又は表１に挙げた別の免疫調節剤と組み合わせた、有効量のＣＣＲ４阻害剤の投与である。

【0118】

実施形態において、治療は、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１経路の阻害剤、ＣＴＬＡ−４の阻害剤、ＣＤ１３７の作動性抗体（４−１ＢＢ）と組み合わせた、又は表１に挙げた別の免疫調節剤と組み合わせた、有効量のＣＣＲ４阻害剤の治療的投与である。ここで、治療は、腫瘍が４０〜７０ｍｍ^３の大きさに達した時点で開始する。

【0119】

本明細書に開示のＣＣＲ４阻害剤は、いずれか許容される経路によって、例えば経口、脂肪内、動脈、関節内、頭蓋内、皮内、病巣内、筋肉、鼻腔内、眼球内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、直腸内、くも膜下腔、気管内、腫瘍内、臍帯内、膣内、静脈、膀胱内、硝子体内、リポソーム、局所、粘膜、非経口、直腸、結膜下、皮下、舌下、局所、経頬、経皮、膣投与によって、クリームで、脂質組成物で、カテーテルを介して、洗浄液を介して、連続輸液を介して、輸液を介して、吸入を介して、注射を介して、局所送達を介して、局所潅流を介して、標的細胞の直接浸漬によって、又はこれらのいずれかの組み合わせによって投与することができる。

【0120】

本明細書に開示の免疫調節剤は、いずれか許容される経路によって、例えば経口、脂肪内、動脈、関節内、頭蓋内、皮内、病巣内、筋肉、鼻腔内、眼球内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、直腸内、くも膜下腔、気管内、腫瘍内、臍帯内、膣内、静脈、膀胱内、硝子体内、リポソーム、局所、粘膜、非経口、直腸、結膜下、皮下、舌下、局所、経頬、経皮、膣投与によって、クリームで、脂質組成物で、カテーテルを介して、洗浄液を介して、連続輸液を介して、輸液を介して、吸入を介して、注射を介して、局所送達を介して、局所潅流を介して、標的細胞の直接浸漬によって、又はこれらのいずれかの組み合わせによって投与することができる。

【0121】

本明細書に開示のＣＣＲ４阻害剤は、試験がエンドポイントに達するまで１日１回投与することができる。本明細書に開示の免疫調節剤は、少なくとも３回投与することができるが、試験によっては、試験の長さ及び／又は試験計画に応じて４回以上投与することができる。

【0122】

本明細書に開示の方法は、別のがん療法と組み合わせて用いることができる。一部の実施形態において、その異なるがん療法には、手術、放射線療法、化学療法、毒物療法、免疫療法、寒冷療法又は遺伝子療法などがある。一部の実施形態において、がんは、化学療法抵抗性若しくは放射線療法抵抗性がんである。

【0123】

本明細書で使用される「細胞」は、ゲノムＤＮＡを保存又は複製するのに十分な代謝その他の機能を行う細胞を指す。細胞は、例えば、インタクトな膜の存在、特定の色素による染色、子孫細胞を作る能力、又は配偶子の場合、第２の配偶子と組み合わせて生存能力のある子孫を作る能力などの当業界で公知の方法によって確認することができる。細胞には、原核細胞及び真核細胞が含まれ得る。原核細胞には、細菌などがあるが、それに限定されるものではない。真核細胞には、酵母細胞及び植物及び動物由来の細胞、例えば哺乳動物細胞、昆虫細胞（例えば、スポドプテラ（ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ））及びヒト細胞などがあるが、これらに限定されるものではない。細胞は、本来的に非接着性であるか、例えばトリプシン処理によって表面に接着しないように処理されている場合に有用であり得る。

【0124】

「対照」又は「対照実験」という用語は、その明瞭な通常の意味に従って使用され、実験の手順、試薬又は変数を省略する以外は、並列実験として実験対象又は実験試薬が処理される実験を指す。場合によっては、対照は、実験効果を評価する比較基準として使用される。一部の実施形態では、対照は、本明細書（実施形態及び実施例など）に記載されるように、化合物の非存在下でのタンパク質の活性の測定値である。

【0125】

「調節剤」という用語は、標的分子又は標的分子の機能又はその分子の標的の物理的状態を増減させる組成物を指す。一部の実施形態において、ＣＣＲ４関連疾患調節剤は、ＣＣＲ４関連の疾患（例えば、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、又は感染性疾患）の１以上の症状の重度を低下させる化合物である。ＣＣＲ４調節剤は、ＣＣＲ４の活性若しくは機能又は活性レベル若しくは機能レベルを上昇若しくは低下させる化合物である。調節剤は単独で作用することができるか、それは、補因子、例えばタンパク質、金属イオン若しくは小分子を用いることができる。調節剤の例には、小分子及び他の生体有機分子などがある。小分子化合物の多くのライブラリー（例えば、組み合わせライブラリー）が市販されており、調節剤を確認するための出発点として役立てることができる。当業者は、そのような化合物ライブラリーをスクリーニングして、所望の特定を有する１以上の化合物を同定することができる１以上のアッセイ（例えば、生化学的アッセイ若しくは細胞に基づくアッセイ）を開発することができ、その後に、薬学的品化学の当業者は、例えば類縁体及びそれの誘導体を合成及び評価することで、そのような１以上の化合物を至適化することができる。合成及び／又は分子モデリング研究も、活性剤の同定に用いることができる。

【0126】

「調節する」という用語は、それの明瞭な通常の意味に従って使用され、１以上の性質を変化又は変動させる作用を指す。「調節」は、１以上の性質を変化又は変動させるプロセスを指す。例えば、標的タンパク質に対する調節剤の効果に適用したように、調節するとは、標的タンパク質の調節剤は、標的分子の性質若しくは機能又は標的分子の量の増減によって変えることを意味する。実施形態において、「調節する」、「調節」などの用語は、分子（例えば、活性化剤又は阻害剤）が、その分子が存在しない場合と比べて、直接若しくは間接にＣＣＲ４の機能若しくは活性を上昇若しくは低下させる能力を指す。

【0127】

疾患（例えば、タンパク質関連の疾患、ＣＣＲ４活性関連のがん、ＣＣＲ４関連がん、ＣＣＲ４関連疾患（例えば、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、又は感染性疾患））に関連した物質、又は物質の活性若しくは機能の文脈において、「関連した」「に関連する」という用語は、その疾患（例えば、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、又は感染性疾患）が、当該物質又はその物質の活性若しくは機能によって引き起こされる（全体又は一部）か、その疾患の症状がその物質又はその物質の活性若しくは機能によって引き起こされる（全体又は一部）ことを意味する。例えば、ＣＣＲ４の活性若しくは機能に関連するがんは、異常ＣＣＲ４機能（例えば、酵素活性、タンパク質−タンパク質相互作用、シグナル伝達経路）によって生じる（完全に又は部分的に）がん又は疾患の特定の症状が異常なＣＣＲ４活性若しくは機能によって引き起こされる（完全に又は部分的に）がんであることができる。本明細書で使用される場合、疾患関連のものであると記載されるものは、原因因子である場合、その疾患の治療標的となると考えられる。例えば、ＣＣＲ４活性若しくは機能が関連するがん又はＣＣＲ４関連疾患（例えば、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、又は感染性疾患）は、ＣＣＲ４活性若しくは機能（例えば、シグナル伝達経路活性）の上昇が疾患（例えば、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、又は感染性疾患）を引き起こす場合において、本明細書に記載の化合物（例えば、ＣＣＲ４調節剤又はＣＣＲ４阻害剤）によって治療することができる。例えば、ＣＣＲ４活性若しくは機能関連の炎症性疾患又はＣＣＲ４関連炎症性疾患は、ＣＣＲ４活性若しくは機能（例えば、シグナル伝達経路活性）の上昇が疾患を引き起こす場合において、ＣＣＲ４調節剤又はＣＣＲ４阻害剤によって治療することができる。

【0128】

本明細書で使用される「異常な」という用語は、正常とは異なることを指す。酵素活性又はタンパク質機能を説明するのに用いられる場合、「異常な」は、正常対照又は正常な健常対照サンプルの平均より大きいか小さい活性若しくは機能を指す。異常活性は、疾患を生じる活性の量を指すことができ、その場合に、異常な活性を正常若しくは非疾患関連量に戻すことで（例えば、化合物を投与するか、本明細書に記載の方法を用いることで）、疾患又は１以上の疾患症状の軽減が生じる。

【0129】

本明細書で用いられる「シグナル伝達経路」という用語は、一つの成分における変化を１以上の他の成分に伝え、次にそれがべつの成分に変化を伝えることができ、それは他のシグナル伝達経路成分に伝播されても良い、細胞成分と任意に細胞外成分（例えば、タンパク質、核酸、小分子、イオン、脂質）との間の一連の相互作用を指す。例えば、ＣＣＲ４の本明細書に記載の化合物との結合は、ＣＣＲ４触媒される反応の生成物のレベル若しくはその生成物の下流誘導体のレベルを低下させ得るものであり、又は、結合は、ＣＣＲ４若しくは反応生成物と下流エフェクター若しくはシグナル伝達経路成分（例えば、ＭＡＰキナーゼ経路）との間の相互作用を低下させることで、細胞の成長、増殖若しくは生存に変化をもたらし得る。

【0130】

本明細書で使用される場合、「ＣＣＲ４阻害剤」、「ＣＣＲ４拮抗薬」、「Ｃ−Ｃケモカイン受容体４型阻害剤」、「Ｃ−Ｃケモカイン受容体４型拮抗薬」という用語及び全ての他の関連業界で認められた用語（これらの多くについては、下記で説明する）は、イン・ビボアッセイ、イン・モデル及び／又は治療効力を示す他の手段で、直接若しくは間接に、ＣＣＲ４受容体を調節することができる化合物を指す。その用語は、ヒト対象者での少なくとも何らかの治療効果を示す化合物も指す。

【0131】

「変化をもたらすのに十分な量で」という用語は、特定の療法の投与前（例えば基底線レベル）と投与後に測定される指標のレベルの間に検出可能な差があることを意味する。指標には、いずれかの客観的パラメータ（例えば、血清濃度）又は主観的パラメータ（例えば、対象者の幸福感）などがある。

【0132】

分子の「活性」は、リガンド若しくは受容体への分子の結合；触媒活性；遺伝子発現又は細胞のシグナル伝達、分化若しくは突然変異を刺激する能力；抗原活性；他の分子の活性の調節などを説明したり、それらを指すことができる。「増殖活性」という用語は、例えば、正常細胞分裂、並びにがん、腫瘍、形成異常、細胞形質転換、転移及び血管新生を促進する、それに必要な、又はそれと特異的に関連している活性を包含する。

【0133】

「実質的に純粋な」は、ある成分が、組成物の総含有量の約５０％強、代表的には総ポリペプチド含有量の約６０％強を占めることを示す。より代表的には、「実質的に純粋な」は、総組成物の少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％又はそれ以上が対象の成分である組成物を指す。一部の場合で、そのポリペプチドは、組成物の総含有量の約９０％強、又は約９５％強を占める（パーセントは、重量基準である）。

【0134】

リガンド／受容体、抗体／抗原、又は他の結合ペアを指す場合に、「特異的に結合する」及び「選択的に結合する」という用語は、タンパク質類及び他の生体物質の不均一な集団における、このタンパク質の存在を決定する結合反応を指す。従って、指定の条件下で、指定されたリガンドは特定の受容体に結合し、サンプル中に存在する他のタンパク質に有意な量で結合しない。想到される方法の抗体、又は抗体の抗原結合部位由来の結合組成物は、それの抗原、又はそれの変異体若しくは突然変異タンパク質に結合し、その場合のアフィニティは、いずれか他の抗体、又はそれから誘導される結合組成物とのアフィニティと比較して、少なくとも２倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、又は少なくとも倍大きい。実施形態において、抗体は、例えば、スキャッチャード解析（Ｍｕｎｓｅｎ， ｅｔ ａｌ． （１９８０） Ａｎａｌｙｔ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １０７：２２０−２３９）による測定で約１０^９リットル／モルより大きいアフィニティを有する。

【0135】

「ＤＮＡ」、「核酸」、「核酸分子」、「ポリヌクレオチド」などという用語は、いずれかの長さの核酸のポリマー型、デオキシリボヌクレオチド類若しくはリボヌクレオチド類、又はそれらの類縁体を指すのに互換的に使用される。ポリヌクレオチドの非限定的な例には、直鎖及び環状核酸、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、相補ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）、組換えポリヌクレオチド、ベクター、プローブ、プライマーなどがある。

【0136】

本明細書で使用される場合、「変異体（ｖａｒｉａｎｔ）」及び「ホモログ」という用語は、それぞれ基準のアミノ酸若しくは核酸配列に類似のアミノ酸若しくは核酸配列を指すのに互換的に使用される。その用語は、天然変異体及び非天然変異体を包含するものである。天然変異体は、ホモログ（生物間でアミノ酸若しくはヌクレオチド配列それぞれにおいて異なるポリペプチド及び核酸）、及び対立遺伝子変異体（生物内の個体間でアミノ酸若しくはヌクレオチド配列それぞれにおいて異なるポリペプチド及び核酸）を含む。従って、変異体及びホモログは、それによってコードされる天然アミノ酸及び核酸配列及びそれらのアイソフォーム、並びにタンパク質若しくは遺伝子のスプライス変異体を包含する。それらの用語は、天然核酸配列から１以上の塩基が変わっているが、なおも、遺伝暗号の縮退ゆえに天然タンパク質に相当するアミノ酸配列になる核酸配列も包含する。非天然変異体及びホモログには、アミノ酸又はヌクレオチド配列それぞれにおいて変化を含み、配列におけるその変化が人工的に導入されたもの（例えば、突然変異タンパク質）であるポリペプチド及び核酸などがあり；例えば、その変化は、ヒトの介入によって（「人間の手」）研究室で発生するものである。従って、非天然変異体及びホモログは、１以上の同類置換及び／又はタグ及び／又は接合体により、天然配列と異なるものを指すこともできる。

【0137】

本明細書で使用される「突然変異タンパク質」という用語は、広く、変異組換えタンパク質を指す。これらのタンパク質は通常、一つ又は複数のアミノ酸置換を有しており、非常に多くの場合で、部位特異的若しくはランダム突然変異誘発を受けたクローン化遺伝子由来であるか、完全合成遺伝子由来である。

【0138】

ＩＩ．化合物
本明細書で提供される態様には、下記構造式（Ｉ）を有する化合物：

【0139】

【化4】

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又はそれの薬学的に許容される塩がある。Ｘ^１は、ＣＲ^８又はＮである。Ｘ^２は、ＣＲ^９又はＮである。Ｘ^３は、ＣＲ^１０又はＮである。記号ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８、ｎ９及びｎ１０は独立に、０〜４の整数である。記号ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｍ１０、ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ７、ｖ８、ｖ９及びｖ１０は独立に、１又は２である。記号ｚ１は、０〜５の整数である。記号ｚ２は、０〜５の整数である。実施形態において、ｚ２は、０〜２の整数である。記号ｚ３は、０〜１１の整数である。実施形態において、記号ｚ３は、０〜４の整数である。記号ｚ４は、０〜２の整数である。Ｌ^７は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^７．２Ｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、置換されているか置換されていないアルキレン、置換されているか置換されていないヘテロアルキレン、置換されているか置換されていないシクロアルキレン、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキレン、置換されているか置換されていないアリーレン、又は置換されているか置換されていないヘテロアリーレンである。Ｒ^１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１．１_３、−ＣＨＸ^１．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^１．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^１Ａ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＮＨＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＯＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＯＲ^１Ａ、−ＮＲ^１ＢＳＯ_２Ｒ^１Ａ、−ＮＲ^１ＢＣ（Ｏ）Ｒ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＢＯＲ^１Ｄ、−ＯＣＸ^１．１_３、−ＯＣＨＸ^１．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^２．１_３、−ＣＨＸ^２．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^２．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^２Ａ、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＮＨＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＯＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＯＲ^２Ａ、−ＮＲ^２ＢＳＯ_２Ｒ^２Ａ、−ＮＲ^２ＢＣ（Ｏ）Ｒ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＢＯＲ^２Ｄ、−ＯＣＸ^２．１_３、−ＯＣＨＸ^２．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^３．１_３、−ＣＨＸ^３．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^３．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^３Ａ、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＮＨＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＯＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＯＲ^３Ａ、−ＮＲ^３ＢＳＯ_２Ｒ^３Ａ、−ＮＲ^３ＢＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｄ、−ＮＲ^３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^３Ｄ、−ＮＲ^３ＢＯＲ^３Ｄ、−ＯＣＸ^３．１_３、−ＯＣＨＸ^３．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^４．１_３、−ＣＨＸ^４．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^４．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ４Ｒ^４Ａ、−ＳＯ_ｖ４ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＮＨＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＯＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ４、−ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＯＲ^４Ａ、−ＮＲ^４ＢＳＯ_２Ｒ^４Ａ、−ＮＲ^４ＢＣ（Ｏ）Ｒ^４Ｄ、−ＮＲ^４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^４Ｄ、−ＮＲ^４ＢＯＲ^４Ｄ、−ＯＣＸ^４．１_３、−ＯＣＨＸ^４．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^５は独立に、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ^５．１_３、−ＣＨＸ^５．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^５．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ５Ｒ^５Ａ、−ＳＯ_ｖ５ＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＮＨＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＯＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ５、−ＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＯＲ^５Ａ、−ＮＲ^５ＢＳＯ_２Ｒ^５Ａ、−ＮＲ^５ＢＣ（Ｏ）Ｒ^５Ｄ、−ＮＲ^５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^５Ｄ、−ＮＲ^５ＢＯＲ^５Ｄ、−ＯＣＸ^５．１_３、−ＯＣＨＸ^５．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^６は独立に、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ^６．１_３、−ＣＨＸ^６．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^６．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ６Ｒ^６Ａ、−ＳＯ_ｖ６ＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＮＨＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＯＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ６、−ＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＯＲ^６Ａ、−ＮＲ^６ＢＳＯ_２Ｒ^６Ａ、−ＮＲ^６ＢＣ（Ｏ）Ｒ^６Ｄ、−ＮＲ^６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^６Ｄ、−ＮＲ^６ＢＯＲ^６Ｄ、−ＯＣＸ^６．１_３、−ＯＣＨＸ^６．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^７．１_３、−ＣＨＸ^７．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^７．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ７Ｒ^７Ａ、−ＳＯ_ｖ７ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＮＨＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＯＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ７、−ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＯＲ^７Ａ、−ＮＲ^７ＢＳＯ_２Ｒ^７Ａ、−ＮＲ^７ＢＣ（Ｏ）Ｒ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＢＯＲ^７Ｄ、−ＯＣＸ^７．１_３、−ＯＣＨＸ^７．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^８．１_３、−ＣＨＸ^８．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^８．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ８Ｒ^８Ａ、−ＳＯ_ｖ８ＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＮＨＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＯＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^８Ｂ
Ｒ^８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ８、−ＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＯＲ^８Ａ、−ＮＲ^８ＢＳＯ_２Ｒ^８Ａ、−ＮＲ^８ＢＣ（Ｏ）Ｒ^８Ｄ、−ＮＲ^８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^８Ｄ、−ＮＲ^８ＢＯＲ^８Ｄ、−ＯＣＸ^８．１_３、−ＯＣＨＸ^８．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^９．１_３、−ＣＨＸ^９．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^９．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ９Ｒ^９Ａ、−ＳＯ_ｖ９ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＮＨＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＯＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ９、−ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＯＲ^９Ａ、−ＮＲ^９ＢＳＯ_２Ｒ^９Ａ、−ＮＲ^９ＢＣ（Ｏ）Ｒ^９Ｄ、−ＮＲ^９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^９Ｄ、−ＮＲ^９ＢＯＲ^９Ｄ、−ＯＣＸ^９．１_３、−ＯＣＨＸ^９．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１０．１_３、−ＣＨＸ^１０．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^１０．１、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１０Ｒ^１０Ａ、−ＳＯ_ｖ１０ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＮＨＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＯＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１０、−ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＯＲ^１０Ａ、−ＮＲ^１０ＢＳＯ_２Ｒ^１０Ａ、−ＮＲ^１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ^１０Ｄ、−ＮＲ^１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^１０Ｄ、−ＮＲ^１０ＢＯＲ^１０Ｄ、−ＯＣＸ^１０．１_３、−ＯＣＨＸ^１０．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^１Ｄ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^２Ｄ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^３Ｄ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^４Ｄ、Ｒ^５Ａ、Ｒ^５Ｂ、Ｒ^５Ｃ、Ｒ^５Ｄ、Ｒ^６Ａ、Ｒ^６Ｂ、Ｒ^６Ｃ、Ｒ^６Ｄ、Ｒ^７Ａ、Ｒ^７Ｂ、Ｒ^７Ｃ、Ｒ^７Ｄ、Ｒ^７．２Ｂ、Ｒ^８Ａ、Ｒ^８Ｂ、Ｒ^８Ｃ、Ｒ^８Ｄ、Ｒ^９Ａ、Ｒ^９Ｂ、Ｒ^９Ｃ、Ｒ^９Ｄ、Ｒ^１０Ａ、Ｒ^１０Ｂ、Ｒ^１０Ｃ及びＲ^１０Ｄは独立に、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３，−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；同一の窒素原子に結合したＲ^１Ｂ、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｂ、Ｒ^５Ｃ、Ｒ^６Ｂ、Ｒ^６Ｃ、Ｒ^７Ｂ、Ｒ^７Ｃ、Ｒ^８Ｂ、Ｒ^８Ｃ、Ｒ^９Ｂ、Ｒ^９Ｃ、Ｒ^１０Ｂ及びＲ^１０Ｃ置換基が、任意選択的に一緒になって、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールを形成していても良い。Ｘ^１．１、Ｘ^２．１、Ｘ^３．１、Ｘ^４．１、Ｘ^５．１、Ｘ^６．１、Ｘ^７．１、Ｘ^８．１、Ｘ^９．１及びＸ^１０．１は独立に、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆであり、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３のうちの少なくとも一つはＮである。

【0140】

実施形態において、Ｘ^１は、ＣＲ^８である。実施形態において、Ｘ^２は、ＣＲ^９である。実施形態において、Ｘ^３は、ＣＲ^１０である。実施形態において、Ｘ^１は、Ｎである。実施形態において、Ｘ^２は、Ｎである。実施形態において、Ｘ^３は、Ｎである。

【0141】

実施形態において、Ｒ^１は、ハロゲン、−ＣＸ^１．１_３、−ＣＨＸ^１．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^１．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^１Ａ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＮＨＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＯＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＯＲ^１Ａ、−ＮＲ^１ＢＳＯ_２Ｒ^１Ａ、−ＮＲ^１ＢＣ（Ｏ）Ｒ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＢＯＲ^１Ｄ、−ＯＣＸ^１．１_３、−ＯＣＨＸ^１．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ^１は、水素である。

【0142】

実施形態において、Ｒ^１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１．１_３、−ＣＨＸ^１．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^１．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^１Ａ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＮＨＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＯＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＯＲ^１Ａ、−ＮＲ^１ＢＳＯ_２Ｒ^１Ａ、−ＮＲ^１ＢＣ（Ｏ）Ｒ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＢＯＲ^１Ｄ、−ＯＣＸ^１．１_３、−ＯＣＨＸ^１．１_２、Ｒ^１１−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^１１−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^１１−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^１１−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^１１−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^１１−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0143】

実施形態において、Ｒ^１は、Ｒ^１１−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^１は、Ｒ^１１置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^１は、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0144】

実施形態において、Ｒ^１は、Ｒ^１１−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１は、Ｒ^１１置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１は、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0145】

実施形態において、Ｒ^１は、Ｒ^１１−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１は、Ｒ^１１置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１は、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0146】

実施形態において、Ｒ^１は、Ｒ^１１−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１は、Ｒ^１１置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１は、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0147】

実施形態において、Ｒ^１は、Ｒ^１１−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^１は、Ｒ^１１置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^１は、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0148】

実施形態において、Ｒ^１は、Ｒ^１１−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^１は、Ｒ^１１置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^１は、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0149】

実施形態において、Ｒ^２は、ハロゲン、−ＣＸ^２．１_３、−ＣＨＸ^２．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^２．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^２Ａ、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＮＨＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＯＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＯＲ^２Ａ、−ＮＲ^２ＢＳＯ_２Ｒ^２Ａ、−ＮＲ^２ＢＣ（Ｏ）Ｒ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＢＯＲ^２Ｄ、−ＯＣＸ^２．１_３、−ＯＣＨＸ^２．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ^２は、水素である。

【0150】

実施形態において、Ｒ^２は、ハロゲン、−ＣＸ^２．１_３、−ＣＨＸ^２．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^２．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^２Ａ、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＮＨＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＯＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＯＲ^２Ａ、−ＮＲ^２ＢＳＯ_２Ｒ^２Ａ、−ＮＲ^２ＢＣ（Ｏ）Ｒ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＢＯＲ^２Ｄ、−ＯＣＸ^２．１_３、−ＯＣＨＸ^２．１_２、Ｒ^１４−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^１４−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^１４−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^１４−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^１４−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^１４−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0151】

実施形態において、Ｒ^２は、Ｒ^１４−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^２は、Ｒ^１４置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^２は、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^２は、置換されていないエチルである。実施形態において、Ｒ^２は、置換されていないＣ_３アルキルである。実施形態において、Ｒ^２は、置換されていないＣ_４アルキルである。

【0152】

実施形態において、Ｒ^２は、Ｒ^１４−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２は、Ｒ^１４置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２は、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0153】

実施形態において、Ｒ^２は、Ｒ^１４−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２は、Ｒ^１４置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２は、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0154】

実施形態において、Ｒ^２は、Ｒ^１４−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２は、Ｒ^１４置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２は、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0155】

実施形態において、Ｒ^２は、Ｒ^１４−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^２は、Ｒ^１４置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^２は、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0156】

実施形態において、Ｒ^２は、Ｒ^１４−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^２は、Ｒ^１４置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^２は、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0157】

実施形態において、Ｒ^３は独立に、ハロゲン、−ＣＸ^３．１_３、−ＣＨＸ^３．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^３．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^３Ａ、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＮＨＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＯＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＯＲ^３Ａ、−ＮＲ^３ＢＳＯ_２Ｒ^３Ａ、−ＮＲ^３ＢＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｄ、−ＮＲ^３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^３Ｄ、−ＮＲ^３ＢＯＲ^３Ｄ、−ＯＣＸ^３．１_３、−ＯＣＨＸ^３．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ^３は水素である。

【0158】

実施形態において、Ｒ^３は独立に、ハロゲン、−ＣＸ^３．１_３、−ＣＨＸ^３．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^３．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^３Ａ、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＮＨＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＯＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＯＲ^３Ａ、−ＮＲ^３ＢＳＯ_２Ｒ^３Ａ、−ＮＲ^３ＢＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｄ、−ＮＲ^３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^３Ｄ、−ＮＲ^３ＢＯＲ^３Ｄ、−ＯＣＸ^３．１_３、−ＯＣＨＸ^３．１_２、Ｒ^１７−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^１７−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^１７−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^１７−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^１７−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^１７−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0159】

実施形態において、Ｒ^３は独立に、Ｒ^１７−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^３は独立に、Ｒ^１７置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^３は独立に、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0160】

実施形態において、Ｒ^３は独立に、Ｒ^１７−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３は独立に、Ｒ^１７置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３は独立に、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0161】

実施形態において、Ｒ^３は独立に、Ｒ^１７−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３は独立に、Ｒ^１７置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３は独立に、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0162】

実施形態において、Ｒ^３は独立に、Ｒ^１７−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３は独立に、Ｒ^１７置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３は独立に、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0163】

実施形態において、Ｒ^３は独立に、Ｒ^１７−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^３は独立に、Ｒ^１７置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^３は独立に、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0164】

実施形態において、Ｒ^３は独立に、Ｒ^１７−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^３は独立に、Ｒ^１７置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^３は独立に、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0165】

実施形態において、Ｒ^３の定義は、（独立に割り当てられる）Ｒ^３．１、Ｒ^３．２、Ｒ^３．３、Ｒ^３．４、Ｒ^３．５が担う。

【0166】

実施形態において、Ｒ^３．２は、ハロゲン、−ＣＸ^３．２_３、−ＣＨＸ^３．２_２、−ＣＨ_２Ｘ^３．２、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ３．２Ｒ^３．２Ａ、−ＳＯ_ｖ３．２ＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−ＮＨＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−ＯＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３．２、−ＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３．２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３．２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−ＯＲ^３．２Ａ、−ＮＲ^３．２ＢＳＯ_２Ｒ^３．２Ａ、−ＮＲ^３．２ＢＣ（Ｏ）Ｒ^３．２Ｄ、−ＮＲ^３．２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^３．２Ｄ、−ＮＲ^３．２ＢＯＲ^３．２Ｄ、−ＯＣＸ^３．２_３、−ＯＣＨＸ^３．２_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｘ^３．２は、ハロゲンである。実施形態において、Ｒ^３．２は、水素である。実施形態において、Ｒ^３．２は、ハロゲンである。実施形態において、Ｒ^３．２は、塩素である。

【0167】

実施形態において、Ｒ^３．２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^３．２_３、−ＣＨＸ^３．２_２、−ＣＨ_２Ｘ^３．２、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ３．２Ｒ^３．２Ａ、−ＳＯ_ｖ３．２ＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−ＮＨＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−ＯＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３．２、−ＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３．２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３．２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−ＯＲ^３．２Ａ、−ＮＲ^３．２ＢＳＯ_２Ｒ^３．２Ａ、−ＮＲ^３．２ＢＣ（Ｏ）Ｒ^３．２Ｄ、−ＮＲ^３．２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^３．２Ｄ、−ＮＲ^３．２ＢＯＲ^３．２Ｄ、−ＯＣＸ^３．２_３、−ＯＣＨＸ^３．２_２、Ｒ^１７．２−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^１７．２−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^１７．２−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^１７．２−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^１７．２−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^１７．２−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0168】

実施形態において、Ｒ^３．２は、Ｒ^１７．２−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^３．２は、Ｒ^１７．２置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^３．２は、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0169】

実施形態において、Ｒ^３．２は、Ｒ^１７．２−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３．２は、Ｒ^１７．２置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３．２は、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0170】

実施形態において、Ｒ^３．２は、Ｒ^１７．２−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３．２は、Ｒ^１７．２置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３．２は、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0171】

実施形態において、Ｒ^３．２は、Ｒ^１７．２−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３．２は、Ｒ^１７．２置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３．２は、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0172】

実施形態において、Ｒ^３．２は、Ｒ^１７．２−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^３．２は、Ｒ^１７．２置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^３．２は、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0173】

実施形態において、Ｒ^３．２は、Ｒ^１７．２−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^３．２は、Ｒ^１７．２置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^３．２は、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0174】

実施形態において、Ｒ^３．３は、ハロゲン、−ＣＸ^３．３_３、−ＣＨＸ^３．３_２、−ＣＨ_２Ｘ^３．３、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ３．３Ｒ^３．３Ａ、−ＳＯ_ｖ３．３ＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−ＮＨＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−ＯＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３．３、−ＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３．３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３．３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−ＯＲ^３．３Ａ、−ＮＲ^３．３ＢＳＯ_２Ｒ^３．３Ａ、−ＮＲ^３．３ＢＣ（Ｏ）Ｒ^３．３Ｄ、−ＮＲ^３．３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^３．３Ｄ、−ＮＲ^３．３ＢＯＲ^３．３Ｄ、−ＯＣＸ^３．３_３、−ＯＣＨＸ^３．３_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｘ^３．３は、ハロゲンである。実施形態において、Ｒ^３．３は、水素である。実施形態において、Ｒ^３．３は、ハロゲンである。実施形態において、Ｒ^３．３は、塩素である。

【0175】

実施形態において、Ｒ^３．３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^３．３_３、−ＣＨＸ^３．３_２、−ＣＨ_２Ｘ^３．３、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ３．３Ｒ^３．３Ａ、−ＳＯ_ｖ３．３ＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−ＮＨＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−ＯＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３．３、−ＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３．３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３．３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−ＯＲ^３．３Ａ、−ＮＲ^３．３ＢＳＯ_２Ｒ^３．３Ａ、−ＮＲ^３．３ＢＣ（Ｏ）Ｒ^３．３Ｄ、−ＮＲ^３．３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^３．３Ｄ、−ＮＲ^３．３ＢＯＲ^３．３Ｄ、−ＯＣＸ^３．３_３、−ＯＣＨＸ^３．３_２、Ｒ^１７．３−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^１７．３−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^１７．３−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^１７．３−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^１７．３−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^１７．３−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0176】

実施形態において、Ｒ^３．３は、Ｒ^１７．３−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^３．３は、Ｒ^１７．３置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^３．３は、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0177】

実施形態において、Ｒ^３．３は、Ｒ^１７．３−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３．３は、Ｒ^１７．３置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３．３は、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0178】

実施形態において、Ｒ^３．３は、Ｒ^１７．３−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３．３は、Ｒ^１７．３置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３．３は、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0179】

実施形態において、Ｒ^３．３は、Ｒ^１７．３−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３．３は、Ｒ^１７．３置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３．３は、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0180】

実施形態において、Ｒ^３．３は、Ｒ^１７．３−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^３．３は、Ｒ^１７．３置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^３．３は、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0181】

実施形態において、Ｒ^３．３は、Ｒ^１７．３−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^３．３は、Ｒ^１７．３置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^３．３は、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0182】

実施形態において、Ｒ^４は、ハロゲン、−ＣＸ^４．１_３、−ＣＨＸ^４．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^４．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ４Ｒ^４Ａ、−ＳＯ_ｖ４ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＮＨＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＯＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ４、−ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＯＲ^４Ａ、−ＮＲ^４ＢＳＯ_２Ｒ^４Ａ、−ＮＲ^４ＢＣ（Ｏ）Ｒ^４Ｄ、−ＮＲ^４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^４Ｄ、−ＮＲ^４ＢＯＲ^４Ｄ、−ＯＣＸ^４．１_３、−ＯＣＨＸ^４．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ^４は、水素である。

【0183】

実施形態において、Ｒ^４は、ハロゲン、−ＣＸ^４．１_３、−ＣＨＸ^４．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^４．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ４Ｒ^４Ａ、−ＳＯ_ｖ４ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＮＨＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＯＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ４、−ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＯＲ^４Ａ、−ＮＲ^４ＢＳＯ_２Ｒ^４Ａ、−ＮＲ^４ＢＣ（Ｏ）Ｒ^４Ｄ、−ＮＲ^４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^４Ｄ、−ＮＲ^４ＢＯＲ^４Ｄ、−ＯＣＸ^４．１_３、−ＯＣＨＸ^４．１_２、Ｒ^２０−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^２０−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^２０−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^２０−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^２０−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^２０−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^４は、−ＣＮである。実施形態において、Ｒ^４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。実施形態において、Ｒ^４は、−ＣＦ_３である。実施形態において、Ｒ^４は、−ＣＨ_３である。

【0184】

実施形態において、Ｒ^４は、Ｒ^２０−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^４は、Ｒ^２０置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^４は、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^４は、置換されていないエチルである。実施形態において、Ｒ^４は、置換されていないＣ_３アルキルである。実施形態において、Ｒ^４は、置換されていないＣ_４アルキルである。

【0185】

実施形態において、Ｒ^４は、Ｒ^２０−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^４は、Ｒ^２０置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^４は、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0186】

実施形態において、Ｒ^４は、Ｒ^２０−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^４は、Ｒ^２０置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^４は、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0187】

実施形態において、Ｒ^４は、Ｒ^２０−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^４は、Ｒ^２０置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^４は、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0188】

実施形態において、Ｒ^４は、Ｒ^２０−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^４は、Ｒ^２０置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^４は、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0189】

実施形態において、Ｒ^４は、Ｒ^２０−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^４は、Ｒ^２０置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^４は、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0190】

実施形態において、Ｒ^５は独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ^５．１_３、−ＣＨＸ^５．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^５．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ５Ｒ^５Ａ、−ＳＯ_ｖ５ＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＮＨＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＯＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ５、−ＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＯＲ^５Ａ、−ＮＲ^５ＢＳＯ_２Ｒ^５Ａ、−ＮＲ^５ＢＣ（Ｏ）Ｒ^５Ｄ、−ＮＲ^５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^５Ｄ、−ＮＲ^５ＢＯＲ^５Ｄ、−ＯＣＸ^５．１_３、−ＯＣＨＸ^５．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ^５は、水素である。

【0191】

実施形態において、Ｒ^５は独立に、ハロゲン、−ＣＸ^５．１_３、−ＣＨＸ^５．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^５．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ５Ｒ^５Ａ、−ＳＯ_ｖ５ＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＮＨＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＯＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ５、−ＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＯＲ^５Ａ、−ＮＲ^５ＢＳＯ_２Ｒ^５Ａ、−ＮＲ^５ＢＣ（Ｏ）Ｒ^５Ｄ、−ＮＲ^５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^５Ｄ、−ＮＲ^５ＢＯＲ^５Ｄ、−ＯＣＸ^５．１_３、−ＯＣＨＸ^５．１_２、Ｒ^２３−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^２３−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^２３−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^２３−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^２３−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^２３−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0192】

実施形態において、Ｒ^５は独立に、Ｒ^２３−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^５は独立に、Ｒ^２３置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^５は独立に、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0193】

実施形態において、Ｒ^５は独立に、Ｒ^２３−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^５は独立に、Ｒ^２３置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^５は独立に、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0194】

実施形態において、Ｒ^５は独立に、Ｒ^２３−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^５は独立に、Ｒ^２３置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^５は独立に、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0195】

実施形態において、Ｒ^５は独立に、Ｒ^２３−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^５は独立に、Ｒ^２３置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^５は独立に、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0196】

実施形態において、Ｒ^５は独立に、Ｒ^２３−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^５は独立に、Ｒ^２３置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^５は独立に、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0197】

実施形態において、Ｒ^５は独立に、Ｒ^２３−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^５は独立に、Ｒ^２３置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^５は独立に、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0198】

実施形態において、Ｒ^６は独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ^６．１_３、−ＣＨＸ^６．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^６．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ６Ｒ^６Ａ、−ＳＯ_ｖ６ＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＮＨＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＯＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ６、−ＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＯＲ^６Ａ、−ＮＲ^６ＢＳＯ_２Ｒ^６Ａ、−ＮＲ^６ＢＣ（Ｏ）Ｒ^６Ｄ、−ＮＲ^６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^６Ｄ、−ＮＲ^６ＢＯＲ^６Ｄ、−ＯＣＸ^６．１_３、−ＯＣＨＸ^６．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ^６は、水素である。

【0199】

実施形態において、Ｒ^６は独立に、ハロゲン、−ＣＸ^６．１_３、−ＣＨＸ^６．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^６．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ６Ｒ^６Ａ、−ＳＯ_ｖ６ＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＮＨＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＯＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ６、−ＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＯＲ^６Ａ、−ＮＲ^６ＢＳＯ_２Ｒ^６Ａ、−ＮＲ^６ＢＣ（Ｏ）Ｒ^６Ｄ、−ＮＲ^６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^６Ｄ、−ＮＲ^６ＢＯＲ^６Ｄ、−ＯＣＸ^６．１_３、−ＯＣＨＸ^６．１_２、Ｒ^２６−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^２６−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^２６−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^２６−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^２６−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^２６−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0200】

実施形態において、Ｒ^６は、水素である。実施形態において、Ｒ^６は、Ｒ^２６−置換されているか置換されていないアルキルである。実施形態において、Ｒ^６は、置換されていないフェニルである。実施形態において、Ｒ^６は、−Ｆである。実施形態において、Ｒ^６は、−ＯＨである。実施形態において、Ｒ^６は、−ＣＨ_２ＯＨである。実施形態において、Ｒ^６は、−（ＣＨ_２）_２ＯＨである。実施形態において、Ｒ^６は、−（ＣＨ_２）_３ＯＨである。実施形態において、Ｒ^６は、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨである。実施形態において、Ｒ^６は、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＨ_２である。実施形態において、Ｒ^６は、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＮＨ_２である。実施形態において、Ｒ^６は、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。実施形態において、Ｒ^６は、−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。実施形態において、Ｒ^６は、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。実施形態において、Ｒ^６は、−ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３である。実施形態において、Ｒ^６は、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３である。実施形態において、Ｒ^６は、−（ＣＨ_２）_３ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３である。実施形態において、Ｒ^６は−ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３である。実施形態において、Ｒ^６は、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３である。実施形態において、Ｒ^６は、−（ＣＨ_２）_３ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３である。実施形態において、Ｒ^６は、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３である。実施形態において、Ｒ^６は、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＣＨ_３である。実施形態において、Ｒ^６は、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＨ_２である。実施形態において、Ｒ^６は、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＮＨ_２である。

【0201】

実施形態において、Ｒ^６は独立に、Ｒ^２６−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^６は独立に、Ｒ^２６置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^６は独立に、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0202】

実施形態において、Ｒ^６は独立に、Ｒ^２６−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^６は独立に、Ｒ^２６置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^６は独立に、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0203】

実施形態において、Ｒ^６は独立に、Ｒ^２６−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^６は独立に、Ｒ^２６置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^６は独立に、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0204】

実施形態において、Ｒ^６は独立に、Ｒ^２６−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^６は独立に、Ｒ^２６置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^６は独立に、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0205】

実施形態において、Ｒ^６は独立に、Ｒ^２６−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^６は独立に、Ｒ^２６置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^６は独立に、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0206】

実施形態において、Ｒ^６は独立に、Ｒ^２６−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^６は独立に、Ｒ^２６置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^６は独立に、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0207】

実施形態において、Ｒ^７は、ハロゲン、−ＣＸ^７．１_３、−ＣＨＸ^７．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^７．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ７Ｒ^７Ａ、−ＳＯ_ｖ７ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＮＨＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＯＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ７、−ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＯＲ^７Ａ、−ＮＲ^７ＢＳＯ_２Ｒ^７Ａ、−ＮＲ^７ＢＣ（Ｏ）Ｒ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＢＯＲ^７Ｄ、−ＯＣＸ^７．１_３、−ＯＣＨＸ^７．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ^７は、水素である。実施形態において、Ｒ^７は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。実施形態において、Ｒ^７は、−ＯＨである。実施形態において、Ｒ^７は、−ＮＨ_２である。実施形態において、Ｒ^７は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。

【0208】

実施形態において、Ｒ^７は、ハロゲン、−ＣＸ^７．１_３、−ＣＨＸ^７．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^７．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ７Ｒ^７Ａ、−ＳＯ_ｖ７ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＮＨＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＯＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ７、−ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＯＲ^７Ａ、−ＮＲ^７ＢＳＯ_２Ｒ^７Ａ、−ＮＲ^７ＢＣ（Ｏ）Ｒ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＢＯＲ^７Ｄ、−ＯＣＸ^７．１_３、−ＯＣＨＸ^７．１_２、Ｒ^２９−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^２９−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^２９−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^２９−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^２９−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^２９−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0209】

実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_３ＣＯＯＨである。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_２ＣＯＯＨである。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_１ＣＯＯＨである。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ_２である。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ_２である。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_３ＯＨである。実施形態において、Ｒ^７は、置換されているシクロブチルである。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＣＨ_３である。実施形態において、Ｒ^７は、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨである。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_２ＯＨである。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_４ＯＨである。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_１ＯＨである。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３である。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＳＯ_２（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３である。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３である。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_３ＳＯ_２ＣＨ_３である。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３である。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである。実施形態において、Ｒ^７は、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３である。実施形態において、Ｒ^７は、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_３ＳＯ_２ＮＨ_２である。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＮＨ_２である。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_１ＳＯ_２ＮＨ_２である。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。

【0210】

実施形態において、Ｒ^７は、水素である。実施形態において、Ｒ^７は、Ｒ^２９−置換されているか置換されていないアルキルである。実施形態において、Ｒ^７は、フェニルである。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_２ＯＨである。実施形態において、Ｒ^７は、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨである。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_３ＯＨである。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２ＯＨである。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＮＨ_２である。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_３ＳＯ_２ＮＨ_２である。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ_２である。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ_２である。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_３ＣＯＮ（Ｈ）Ｍｅである。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_３ＣＯＮ（Ｍｅ）_２である。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２Ｍｅである。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_３ＳＯ_２Ｍｅである。実施形態において、Ｒ^７は、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅである。実施形態において、Ｒ^７は、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈである。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈである。実施形態において、Ｒ^７は、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈである。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_３ＣＯ_２Ｈである。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３である。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２−（Ｎ−モルホリニル）である。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯＣＨ_３である。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３である。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_３ＮＨＣＯＣＨ_３である。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ_３）_２である。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３である。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３である。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＳＯ_２ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２である。実施形態において、Ｒ^７は、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ（Ｒ及びＳ）である。実施形態において、Ｒ^７は、−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_２ＯＨである。実施形態において、Ｒ^７は、−ＣＨ_２−（２−イミダゾリル）である。実施形態において、Ｒ^７は、−ＣＨ_２−（４−イミダゾリル）である。実施形態において、Ｒ^７は、−ＣＨ_２−（３−ピラゾリル）である。実施形態において、Ｒ^７は、４−テトラヒドロピラニルである。実施形態において、Ｒ^７は、３−オキセタニルである。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯ_２Ｍｅである。実施形態において、Ｒ^７は、−（ＣＨ_２）_３ＮＨＣＯ_２Ｍｅである。

【0211】

実施形態において、Ｒ^７は、水素、Ｒ^２９−置換されているか置換されていないアルキル、フェニル、−Ｆ、−ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_３ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_３ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_３ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＨ_２又は−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＮＨ_２である。

【0212】

実施形態において、Ｒ^７は、Ｒ^２９−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^７は、Ｒ^２９置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^７は、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^７は、置換されていないＣ_１−Ｃ_４アルキルである。実施形態において、Ｒ^７は、置換されていないＣ_１−Ｃ_３アルキルである。実施形態において、Ｒ^７は、置換されていないＣ_１−Ｃ_２アルキルである。実施形態において、Ｒ^７は、置換されていないＣ_４アルキルである。実施形態において、Ｒ^７は、置換されていないＣ_３アルキルである。実施形態において、Ｒ^７は、Ｒ^２７置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^７は、Ｒ^２７置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキルである。実施形態において、Ｒ^７は、Ｒ^２７置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキルである。実施形態において、Ｒ^７は、Ｒ^２７置換されたＣ_１−Ｃ_２アルキルである。実施形態において、Ｒ^７は、Ｒ^２７置換されたＣ_４アルキルである。実施形態において、Ｒ^７は、Ｒ^２７置換されたＣ_３アルキルである。

【0213】

実施形態において、Ｒ^７は、Ｒ^２９−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^７は、Ｒ^２９置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^７は、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0214】

実施形態において、Ｒ^７は、Ｒ^２９−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^７は、Ｒ^２９置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^７は、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^７は、置換されていないＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルである。実施形態において、Ｒ^７は、置換されていないＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルである。実施形態において、Ｒ^７は、置換されていないＣ_３−Ｃ_４シクロアルキルである。実施形態において、Ｒ^７は、置換されていないＣ_４シクロアルキルである。実施形態において、Ｒ^７は、Ｒ^２９置換されたＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルである。実施形態において、Ｒ^７は、Ｒ^２９置換されたＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルである。実施形態において、Ｒ^７は、Ｒ^２９置換されたＣ_３−Ｃ_４シクロアルキルである。実施形態において、Ｒ^７は、Ｒ^２９置換されたＣ_４シクロアルキルである。

【0215】

実施形態において、Ｒ^７は、Ｒ^２９−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^７は、Ｒ^２９置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^７は、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0216】

実施形態において、Ｒ^７は、Ｒ^２９−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^７は、Ｒ^２９置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^７は、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0217】

実施形態において、Ｒ^７は、Ｒ^２９−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^７は、Ｒ^２９置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^７は、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0218】

実施形態において、Ｒ^８は、ハロゲン、−ＣＸ^８．１_３、−ＣＨＸ^８．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^８．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ８Ｒ^８Ａ、−ＳＯ_ｖ８ＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＮＨＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＯＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ８、−ＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＯＲ^８Ａ、−ＮＲ^８ＢＳＯ_２Ｒ^８Ａ、−ＮＲ^８ＢＣ（Ｏ）Ｒ^８Ｄ、−ＮＲ^８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^８Ｄ、−ＮＲ^８ＢＯＲ^８Ｄ、−ＯＣＸ^８．１_３、−ＯＣＨＸ^８．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ^８は、水素である。

【0219】

実施形態において、Ｒ^８は、ハロゲン、−ＣＸ^８．１_３、−ＣＨＸ^８．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^８．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ８Ｒ^８Ａ、−ＳＯ_ｖ８ＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＮＨＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＯＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ８、−ＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＯＲ^８Ａ、−ＮＲ^８ＢＳＯ_２Ｒ^８Ａ、−ＮＲ^８ＢＣ（Ｏ）Ｒ^８Ｄ、−ＮＲ^８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^８Ｄ、−ＮＲ^８ＢＯＲ^８Ｄ、−ＯＣＸ^８．１_３、−ＯＣＨＸ^８．１_２、Ｒ^３２−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^３２−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^３２−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^３２−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^３２−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^３２−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0220】

実施形態において、Ｒ^８は、Ｒ^３２−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^８は、Ｒ^３２置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^８は、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0221】

実施形態において、Ｒ^８は、Ｒ^３２−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^８は、Ｒ^３２置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^８は、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0222】

実施形態において、Ｒ^８は、Ｒ^３２−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^８は、Ｒ^３２置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^８は、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0223】

実施形態において、Ｒ^８は、Ｒ^３２−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^８は、Ｒ^３２置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^８は、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0224】

実施形態において、Ｒ^８は、Ｒ^３２−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^８は、Ｒ^３２置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^８は、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0225】

実施形態において、Ｒ^８は、Ｒ^３２−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^８は、Ｒ^３２置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^８は、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0226】

実施形態において、Ｒ^９は、ハロゲン、−ＣＸ^９．１_３、−ＣＨＸ^９．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^９．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ９Ｒ^９Ａ、−ＳＯ_ｖ９ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＮＨＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＯＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ９、−ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＯＲ^９Ａ、−ＮＲ^９ＢＳＯ_２Ｒ^９Ａ、−ＮＲ^９ＢＣ（Ｏ）Ｒ^９Ｄ、−ＮＲ^９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^９Ｄ、−ＮＲ^９ＢＯＲ^９Ｄ、−ＯＣＸ^９．１_３、−ＯＣＨＸ^９．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ^９は、水素である。

【0227】

実施形態において、Ｒ^９は、ハロゲン、−ＣＸ^９．１_３、−ＣＨＸ^９．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^９．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ９Ｒ^９Ａ、−ＳＯ_ｖ９ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＮＨＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＯＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ９、−ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＯＲ^９Ａ、−ＮＲ^９ＢＳＯ_２Ｒ^９Ａ、−ＮＲ^９ＢＣ（Ｏ）Ｒ^９Ｄ、−ＮＲ^９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^９Ｄ、−ＮＲ^９ＢＯＲ^９Ｄ、−ＯＣＸ^９．１_３、−ＯＣＨＸ^９．１_２、Ｒ^３５−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^３５−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^３５−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^３５−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^３５−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^３５−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0228】

実施形態において、Ｒ^９は、Ｒ^３５−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^９は、Ｒ^３５置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^９は、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0229】

実施形態において、Ｒ^９は、Ｒ^３５−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^９は、Ｒ^３５置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^９は、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0230】

実施形態において、Ｒ^９は、Ｒ^３５−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^９は、Ｒ^３５置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^９は、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0231】

実施形態において、Ｒ^９は、Ｒ^３５−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^９は、Ｒ^３５置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^９は、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0232】

実施形態において、Ｒ^９は、Ｒ^３５−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^９は、Ｒ^３５置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^９は、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0233】

実施形態において、Ｒ^９は、Ｒ^３５−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^９は、Ｒ^３５置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^９は、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0234】

実施形態において、Ｒ^１０は、ハロゲン、−ＣＸ^１０．１_３、−ＣＨＸ^１０．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^１０．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ１０Ｒ^１０Ａ、−ＳＯ_ｖ１０ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＮＨＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＯＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１０、−ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＯＲ^１０Ａ、−ＮＲ^１０ＢＳＯ_２Ｒ^１０Ａ、−ＮＲ^１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ^１０Ｄ、−ＮＲ^１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^１０Ｄ、−ＮＲ^１０ＢＯＲ^１０Ｄ、−ＯＣＸ^１０．１_３、−ＯＣＨＸ^１０．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ^１０は、水素である。

【0235】

実施形態において、Ｒ^１０は、ハロゲン、−ＣＸ^１０．１_３、−ＣＨＸ^１０．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^１０．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ１０Ｒ^１０Ａ、−ＳＯ_ｖ１０ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＮＨＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＯＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１０、−ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＯＲ^１０Ａ、−ＮＲ^１０ＢＳＯ_２Ｒ^１０Ａ、−ＮＲ^１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ^１０Ｄ、−ＮＲ^１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^１０Ｄ、−ＮＲ^１０ＢＯＲ^１０Ｄ、−ＯＣＸ^１０．１_３、−ＯＣＨＸ^１０．１_２、Ｒ^３８−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^３８−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^３８−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^３８−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^３８−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^３８−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0236】

実施形態において、Ｒ^１０は、Ｒ^３８−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^１０は、Ｒ^３８置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^１０は、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0237】

実施形態において、Ｒ^１０は、Ｒ^３８−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１０は、Ｒ^３８置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１０は、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0238】

実施形態において、Ｒ^１０は、Ｒ^３８−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１０は、Ｒ^３８置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１０は、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0239】

実施形態において、Ｒ^１０は、Ｒ^３８−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１０は、Ｒ^３８置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１０は、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0240】

実施形態において、Ｒ^１０は、Ｒ^３８−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^１０は、Ｒ^３８置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^１０は、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0241】

実施形態において、Ｒ^１０は、Ｒ^３８−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^１０は、Ｒ^３８置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^１０は、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0242】

実施形態において、Ｌ^７は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^７．２Ｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、置換されているか置換されていないアルキレン（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン、又はＣ_１−Ｃ_４アルキレン）、置換されているか置換されていないヘテロアルキレン（例えば、２〜８員ヘテロアルキレン、２〜６員ヘテロアルキレン、又は２〜４員ヘテロアルキレン）、置換されているか置換されていないシクロアルキレン（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキレン、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキレン、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキレン）、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキレン、３〜６員ヘテロシクロアルキレン、又は５〜６員ヘテロシクロアルキレン）、置換されているか置換されていないアリーレン（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリーレン、Ｃ_１０アリーレン、又はフェニレン）、又は置換されているか置換されていないヘテロアリーレン（例えば、５〜１０員ヘテロアリーレン、５〜９員ヘテロアリーレン、又は５〜６員ヘテロアリーレン）である。

【0243】

実施形態において、Ｌ^７は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^７．２Ｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、Ｒ^４１−置換されているか置換されていないアルキレン（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン、又はＣ_１−Ｃ_４アルキレン）、Ｒ^４１−置換されているか置換されていないヘテロアルキレン（例えば、２〜８員ヘテロアルキレン、２〜６員ヘテロアルキレン、又は２〜４員ヘテロアルキレン）、Ｒ^４１−置換されているか置換されていないシクロアルキレン（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキレン、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキレン、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキレン）、Ｒ^４１−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキレン、３〜６員ヘテロシクロアルキレン、又は５〜６員ヘテロシクロアルキレン）、Ｒ^４１−置換されているか置換されていないアリーレン（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリーレン、Ｃ_１０アリーレン、又はフェニレン）、又はＲ^４１−置換されているか置換されていないヘテロアリーレン（例えば、５〜１０員ヘテロアリーレン、５〜９員ヘテロアリーレン、又は５〜６員ヘテロアリーレン）である。実施形態において、Ｌ^７は、結合である。

【0244】

実施形態において、Ｌ^７は、Ｒ^４１−置換されているか置換されていないアルキレン（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン、又はＣ_１−Ｃ_４アルキレン）である。実施形態において、Ｌ^７は、Ｒ^４１置換されたアルキレン（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン、又はＣ_１−Ｃ_４アルキレン）である。実施形態において、Ｌ^７は、置換されていないアルキレン（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン、又はＣ_１−Ｃ_４アルキレン）である。

【0245】

実施形態において、Ｌ^７は、Ｒ^４１−置換されているか置換されていないヘテロアルキレン（例えば、２〜８員ヘテロアルキレン、２〜６員ヘテロアルキレン、又は２〜４員ヘテロアルキレン）である。実施形態において、Ｌ^７は、Ｒ^４１置換されたヘテロアルキレン（例えば、２〜８員ヘテロアルキレン、２〜６員ヘテロアルキレン、又は２〜４員ヘテロアルキレン）である。実施形態において、Ｌ^７は、置換されていないヘテロアルキレン（例えば、２〜８員ヘテロアルキレン、２〜６員ヘテロアルキレン、又は２〜４員ヘテロアルキレン）である。

【0246】

実施形態において、Ｌ^７は、Ｒ^４１−置換されているか置換されていないシクロアルキレン（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキレン、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキレン、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキレン）である。実施形態において、Ｌ^７は、Ｒ^４１置換されたシクロアルキレン（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキレン、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキレン、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキレン）である。実施形態において、Ｌ^７は、置換されていないシクロアルキレン（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキレン、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキレン、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキレン）である。

【0247】

実施形態において、Ｌ^７は、Ｒ^４１−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキレン、３〜６員ヘテロシクロアルキレン、又は５〜６員ヘテロシクロアルキレン）である。実施形態において、Ｌ^７は、Ｒ^４１置換されたヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキレン、３〜６員ヘテロシクロアルキレン、又は５〜６員ヘテロシクロアルキレン）である。実施形態において、Ｌ^７は、置換されていないヘテロシクロアルキレン（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキレン、３〜６員ヘテロシクロアルキレン、又は５〜６員ヘテロシクロアルキレン）である。

【0248】

実施形態において、Ｌ^７は、Ｒ^４１−置換されているか置換されていないアリーレン（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリーレン、Ｃ_１０アリーレン、又はフェニレン）である。実施形態において、Ｌ^７は、Ｒ^４１置換されたアリーレン（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリーレン、Ｃ_１０アリーレン、又はフェニレン）である。実施形態において、Ｌ^７は、置換されていないアリーレン（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリーレン、Ｃ_１０アリーレン、又はフェニレン）である。

【0249】

実施形態において、Ｌ^７は、Ｒ^４１−置換されているか置換されていないヘテロアリーレン（例えば、５〜１０員ヘテロアリーレン、５〜９員ヘテロアリーレン、又は５〜６員ヘテロアリーレン）である。実施形態において、Ｌ^７は、Ｒ^４１置換されたヘテロアリーレン（例えば、５〜１０員ヘテロアリーレン、５〜９員ヘテロアリーレン、又は５〜６員ヘテロアリーレン）である。実施形態において、Ｌ^７は、置換されていないヘテロアリーレン（例えば、５〜１０員ヘテロアリーレン、５〜９員ヘテロアリーレン、又は５〜６員ヘテロアリーレン）である。

【0250】

実施形態において、Ｒ^１Ａは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^１１Ａ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^１１Ａ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^１１Ａ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^１１Ａ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^１１Ａ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^１１Ａ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0251】

実施形態において、Ｒ^２Ａは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^１４Ａ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^１４Ａ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^１４Ａ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^１４Ａ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^１４Ａ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^１４Ａ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0252】

実施形態において、Ｒ^３Ａは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^１７Ａ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^１７Ａ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^１７Ａ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^１７Ａ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^１７Ａ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^１７Ａ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0253】

実施形態において、Ｒ^３．２Ａは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^{１７．２Ａ}−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^{１７．２Ａ}−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^{１７．２Ａ}−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^{１７．２Ａ}−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^{１７．２Ａ}−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^{１７．２Ａ}−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0254】

実施形態において、Ｒ^３．３Ａは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^{１７．３Ａ}−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^{１７．３Ａ}−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^{１７．３Ａ}−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^{１７．３Ａ}−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^{１７．３Ａ}−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^{１７．３Ａ}−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0255】

実施形態において、Ｒ^４Ａは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^２０Ａ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^２０Ａ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^２０Ａ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^２０Ａ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^２０Ａ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^２０Ａ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0256】

実施形態において、Ｒ^５Ａは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^２３Ａ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^２３Ａ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^２３Ａ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^２３Ａ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^２３Ａ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^２３Ａ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0257】

実施形態において、Ｒ^６Ａは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^２６Ａ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^２６Ａ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^２６Ａ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^２６Ａ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^２６Ａ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^２６Ａ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0258】

実施形態において、Ｒ^７Ａは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^２９Ａ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^２９Ａ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^２９Ａ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^２９Ａ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^２９Ａ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^２９Ａ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0259】

実施形態において、Ｒ^８Ａは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^３２Ａ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^３２Ａ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^３２Ａ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^３２Ａ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^３２Ａ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^３２Ａ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0260】

実施形態において、Ｒ^９Ａは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^３５Ａ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^３５Ａ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^３５Ａ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^３５Ａ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^３５Ａ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^３５Ａ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0261】

実施形態において、Ｒ^１０Ａは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^３８Ａ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^３８Ａ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^３８Ａ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^３８Ａ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^３８Ａ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^３８Ａ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0262】

実施形態において、Ｒ^１Ｂは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^１１Ｂ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^１１Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^１１Ｂ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^１１Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^１１Ｂ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^１１Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、同一の窒素原子に結合したＲ^１Ｂ及びＲ^１Ｃ置換基が、任意選択的に一緒になって、Ｒ^１１Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）又はＲ^１１Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）を形成していても良い。

【0263】

実施形態において、Ｒ^２Ｂは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^１４Ｂ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^１４Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^１４Ｂ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^１４Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^１４Ｂ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^１４Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、同一の窒素原子に結合したＲ^２Ｂ及びＲ^２Ｃ置換基が、任意選択的に一緒になって、Ｒ^１４Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）又はＲ^１４Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）を形成していても良い。

【0264】

実施形態において、Ｒ^３Ｂは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^１７Ｂ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^１７Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^１７Ｂ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^１７Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^１７Ｂ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^１７Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、同一の窒素原子に結合したＲ^３Ｂ及びＲ^３Ｃ置換基が、任意選択的に一緒になって、Ｒ^１７Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）又はＲ^１７Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）を形成していても良い。

【0265】

実施形態において、Ｒ^３．２Ｂは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^{１７．２Ｂ}−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^{１７．２Ｂ}−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^{１７．２Ｂ}−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^{１７．２Ｂ}−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^{１７．２Ｂ}−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^{１７．２Ｂ}−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0266】

実施形態において、Ｒ^３．３Ｂは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^{１７．３Ｂ}−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^{１７．３Ｂ}−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^{１７．３Ｂ}−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^{１７．３Ｂ}−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^{１７．３Ｂ}−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^{１７．３Ｂ}−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0267】

実施形態において、Ｒ^４Ｂは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^２０Ｂ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^２０Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^２０Ｂ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^２０Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^２０Ｂ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^２０Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、同一の窒素原子に結合したＲ^４Ｂ及びＲ^４Ｃ置換基が、任意選択的に一緒になって、Ｒ^２０Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）又はＲ^２０Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）を形成していても良い。

【0268】

実施形態において、Ｒ^５Ｂは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^２３Ｂ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^２３Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^２３Ｂ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^２３Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^２３Ｂ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^２３Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、同一の窒素原子に結合したＲ^５Ｂ及びＲ^５Ｃ置換基が、任意選択的に一緒になって、Ｒ^２３Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）又はＲ^２３Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）を形成していても良い。

【0269】

実施形態において、Ｒ^６Ｂは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^２６Ｂ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^２６Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^２６Ｂ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^２６Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^２６Ｂ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^２６Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、同一の窒素原子に結合したＲ^６Ｂ及びＲ^６Ｃ置換基が、任意選択的に一緒になって、Ｒ^２６Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）又はＲ^２６Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）を形成していても良い。

【0270】

実施形態において、Ｒ^７Ｂは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^２９Ｂ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^２９Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^２９Ｂ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^２９Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^２９Ｂ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^２９Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、同一の窒素原子に結合したＲ^７Ｂ及びＲ^７Ｃ置換基が、任意選択的に一緒になって、Ｒ^２９Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）又はＲ^２９Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）を形成していても良い。

【0271】

実施形態において、Ｒ^８Ｂは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^３２Ｂ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^３２Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^３２Ｂ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^３２Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^３２Ｂ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^３２Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、同一の窒素原子に結合したＲ^８Ｂ及びＲ^８Ｃ置換基が、任意選択的に一緒になって、Ｒ^３２Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）又はＲ^３２Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）を形成していても良い。

【0272】

実施形態において、Ｒ^９Ｂは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^３５Ｂ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^３５Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^３５Ｂ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^３５Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^３５Ｂ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^３５Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、同一の窒素原子に結合したＲ^９Ｂ及びＲ^９Ｃ置換基が、任意選択的に一緒になって、Ｒ^３５Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）又はＲ^３５Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）を形成していても良い。

【0273】

実施形態において、Ｒ^１０Ｂは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^３８Ｂ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^３８Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^３８Ｂ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^３８Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^３８Ｂ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^３８Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、同一の窒素原子に結合したＲ^１０Ｂ及びＲ^１０Ｃ置換基が、任意選択的に一緒になって、Ｒ^３８Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）又はＲ^３８Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）を形成していても良い。

【0274】

実施形態において、Ｒ^１Ｃは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^１１Ｃ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^１１Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^１１Ｃ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^１１Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^１１Ｃ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^１１Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、同一の窒素原子に結合したＲ^１Ｂ及びＲ^１Ｃ置換基が、任意選択的に一緒になって、Ｒ^１１Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）又はＲ^１１Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）を形成していても良い。

【0275】

実施形態において、Ｒ^２Ｃは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^１４Ｃ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^１４Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^１４Ｃ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^１４Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^１４Ｃ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^１４Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、同一の窒素原子に結合したＲ^２Ｂ及びＲ^２Ｃ置換基が、任意選択的に一緒になって、Ｒ^１４Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）又はＲ^１４Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）を形成していても良い。

【0276】

実施形態において、Ｒ^３Ｃは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^１７Ｃ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^１７Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^１７Ｃ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^１７Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^１７Ｃ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^１７Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、同一の窒素原子に結合したＲ^３Ｂ及びＲ^３Ｃ置換基が、任意選択的に一緒になって、Ｒ^１７Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）又はＲ^１７Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）を形成していても良い。

【0277】

実施形態において、Ｒ^３．２Ｃは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^{１７．２Ｃ}−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^{１７．２Ｃ}−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^{１７．２Ｃ}−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^{１７．２Ｃ}−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^{１７．２Ｃ}−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^{１７．２Ｃ}−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0278】

実施形態において、Ｒ^３．３Ｃは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^{１７．３Ｃ}−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^{１７．３Ｃ}−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^{１７．３Ｃ}−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^{１７．３Ｃ}−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^{１７．３Ｃ}−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^{１７．３Ｃ}−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0279】

実施形態において、Ｒ^４Ｃは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^２０Ｃ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^２０Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^２０Ｃ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^２０Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^２０Ｃ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^２０Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、同一の窒素原子に結合したＲ^４Ｂ及びＲ^４Ｃ置換基が、任意選択的に一緒になって、Ｒ^２０Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）又はＲ^２０Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）を形成していても良い。

【0280】

実施形態において、Ｒ^５Ｃは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^２３Ｃ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^２３Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^２３Ｃ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^２３Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^２３Ｃ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^２３Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、同一の窒素原子に結合したＲ^５Ｂ及びＲ^５Ｃ置換基が、任意選択的に一緒になって、Ｒ^２３Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）又はＲ^２３Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）を形成していても良い。

【0281】

実施形態において、Ｒ^６Ｃは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^２６Ｃ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^２６Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^２６Ｃ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^２６Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^２６Ｃ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^２６Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、同一の窒素原子に結合したＲ^６Ｂ及びＲ^６Ｃ置換基が、任意選択的に一緒になって、Ｒ^２６Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）又はＲ^２６Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）を形成していても良い。

【0282】

実施形態において、Ｒ^７Ｃは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^２９Ｃ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^２９Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^２９Ｃ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^２９Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^２９Ｃ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^２９Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、同一の窒素原子に結合したＲ^７Ｂ及びＲ^７Ｃ置換基が、任意選択的に一緒になって、Ｒ^２９Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）又はＲ^２９Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）を形成していても良い。

【0283】

実施形態において、Ｒ^８Ｃは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^３２Ｃ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^３２Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^３２Ｃ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^３２Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^３２Ｃ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^３２Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、同一の窒素原子に結合したＲ^８Ｂ及びＲ^８Ｃ置換基が、任意選択的に一緒になって、Ｒ^３２Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）又はＲ^３２Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）を形成していても良い。

【0284】

実施形態において、Ｒ^９Ｃは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^３５Ｃ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^３５Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^３５Ｃ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^３５Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^３５Ｃ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^３５Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、同一の窒素原子に結合したＲ^９Ｂ及びＲ^９Ｃ置換基が、任意選択的に一緒になって、Ｒ^３５Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）又はＲ^３５Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）を形成していても良い。

【0285】

実施形態において、Ｒ^１０Ｃは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^３８Ｃ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^３８Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^３８Ｃ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^３８Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^３８Ｃ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^３８Ｃ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、同一の窒素原子に結合したＲ^１０Ｂ及びＲ^１０Ｃ置換基が、任意選択的に一緒になって、Ｒ^３８Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）又はＲ^３８Ｂ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）を形成していても良い。

【0286】

実施形態において、Ｒ^１Ｄは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^１１Ｄ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^１１Ｄ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^１１Ｄ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^１１Ｄ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^１１Ｄ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^１１Ｄ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0287】

実施形態において、Ｒ^２Ｄは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^１４Ｄ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^１４Ｄ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^１４Ｄ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^１４Ｄ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^１４Ｄ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^１４Ｄ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0288】

実施形態において、Ｒ^３Ｄは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^１７Ｄ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^１７Ｄ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^１７Ｄ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^１７Ｄ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^１７Ｄ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^１７Ｄ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0289】

実施形態において、Ｒ^３．２Ｄは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^{１７．２Ｄ}−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^{１７．２Ｄ}−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^{１７．２Ｄ}−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^{１７．２Ｄ}−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^{１７．２Ｄ}−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^{１７．２Ｄ}−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0290】

実施形態において、Ｒ^３．３Ｄは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^{１７．３Ｄ}−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^{１７．３Ｄ}−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^{１７．３Ｄ}−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^{１７．３Ｄ}−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^{１７．３Ｄ}−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^{１７．３Ｄ}−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0291】

実施形態において、Ｒ^４Ｄは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^２０Ｄ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^２０Ｄ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^２０Ｄ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^２０Ｄ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^２０Ｄ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^２０Ｄ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0292】

実施形態において、Ｒ^５Ｄは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^２３Ｄ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^２３Ｄ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^２３Ｄ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^２３Ｄ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^２３Ｄ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^２３Ｄ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0293】

実施形態において、Ｒ^６Ｄは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^２６Ｄ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^２６Ｄ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^２６Ｄ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^２６Ｄ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^２６Ｄ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^２６Ｄ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0294】

実施形態において、Ｒ^７Ｄは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^２９Ｄ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^２９Ｄ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^２９Ｄ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^２９Ｄ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^２９Ｄ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^２９Ｄ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^７Ｄは、水素である。実施形態において、Ｒ^７Ｄは、−ＮＨ_２である。実施形態において、Ｒ^７Ｄは、−ＣＨ_３である。実施形態において、Ｒ^７Ｄは、置換されていないＣ_１−Ｃ_３アルキルである。

【0295】

実施形態において、Ｒ^８Ｄは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^３２Ｄ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^３２Ｄ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^３２Ｄ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^３２Ｄ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^３２Ｄ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^３２Ｄ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0296】

実施形態において、Ｒ^９Ｄは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^３５Ｄ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^３５Ｄ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^３５Ｄ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^３５Ｄ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^３５Ｄ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^３５Ｄ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0297】

実施形態において、Ｒ^１０Ｄは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^３８Ｄ−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^３８Ｄ−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^３８Ｄ−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^３８Ｄ−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^３８Ｄ−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^３８Ｄ−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0298】

実施形態において、Ｒ^７．２Ｂは、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^{４１．２Ｂ}−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^{４１．２Ｂ}−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^{４１．２Ｂ}−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^{４１．２Ｂ}−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^{４１．２Ｂ}−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^{４１．２Ｂ}−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0299】

Ｒ^１１は独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＦ_３、−ＣＩ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＢｒ_３、−ＯＣＩ_３、−ＯＣＨＣｌ_２、−ＯＣＨＢｒ_２、−ＯＣＨＩ_２、−ＯＣＨＦ_２、Ｒ^１２−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^１２−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^１２−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^１２−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^１２−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^１２−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0300】

実施形態において、Ｒ^１１は、Ｒ^１２−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^１１は、Ｒ^１２置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^１１は、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0301】

実施形態において、Ｒ^１１は、Ｒ^１２−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１１は、Ｒ^１２置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１１は、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0302】

実施形態において、Ｒ^１１は、Ｒ^１２−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１１は、Ｒ^１２置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１１は、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0303】

実施形態において、Ｒ^１１は、Ｒ^１２−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１１は、Ｒ^１２置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１１は、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0304】

実施形態において、Ｒ^１１は、Ｒ^１２−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^１１は、Ｒ^１２置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^１１は、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0305】

実施形態において、Ｒ^１１は、Ｒ^１２−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^１１は、Ｒ^１２置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^１１は、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0306】

Ｒ^１２は独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＦ_３、−ＣＩ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＢｒ_３、−ＯＣＩ_３、−ＯＣＨＣｌ_２、−ＯＣＨＢｒ_２、−ＯＣＨＩ_２、−ＯＣＨＦ_２、Ｒ^１３−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^１３−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^１３−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^１３−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^１３−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^１３−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0307】

実施形態において、Ｒ^１２は、Ｒ^１３−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^１２は、Ｒ^１３置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^１２は、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0308】

実施形態において、Ｒ^１２は、Ｒ^１３−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１２は、Ｒ^１３置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１２は、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0309】

実施形態において、Ｒ^１２は、Ｒ^１３−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１２は、Ｒ^１３置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１２は、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0310】

実施形態において、Ｒ^１２は、Ｒ^１３−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１２は、Ｒ^１３置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１２は、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0311】

実施形態において、Ｒ^１２は、Ｒ^１３−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^１２は、Ｒ^１３置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^１２は、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0312】

実施形態において、Ｒ^１２は、Ｒ^１３−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^１２は、Ｒ^１３置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^１２は、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0313】

Ｒ^１４は独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＦ_３、−ＣＩ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＢｒ_３、−ＯＣＩ_３、−ＯＣＨＣｌ_２、−ＯＣＨＢｒ_２、−ＯＣＨＩ_２、−ＯＣＨＦ_２、Ｒ^１５−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^１５−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^１５−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^１５−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^１５−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^１５−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0314】

実施形態において、Ｒ^１４は、Ｒ^１５−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^１４は、Ｒ^１５置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^１４は、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0315】

実施形態において、Ｒ^１４は、Ｒ^１５−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１４は、Ｒ^１５置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１４は、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0316】

実施形態において、Ｒ^１４は、Ｒ^１５−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１４は、Ｒ^１５置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１４は、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0317】

実施形態において、Ｒ^１４は、Ｒ^１５−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１４は、Ｒ^１５置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１４は、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0318】

実施形態において、Ｒ^１４は、Ｒ^１５−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^１４は、Ｒ^１５置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^１４は、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0319】

実施形態において、Ｒ^１４は、Ｒ^１５−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^１４は、Ｒ^１５置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^１４は、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0320】

Ｒ^１５は独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＦ_３、−ＣＩ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＢｒ_３、−ＯＣＩ_３、−ＯＣＨＣｌ_２、−ＯＣＨＢｒ_２、−ＯＣＨＩ_２、−ＯＣＨＦ_２、Ｒ^１６−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^１６−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^１６−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^１６−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^１６−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^１６−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0321】

実施形態において、Ｒ^１５は、Ｒ^１６−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^１５は、Ｒ^１６置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^１５は、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0322】

実施形態において、Ｒ^１５は、Ｒ^１６−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１５は、Ｒ^１６置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１５は、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0323】

実施形態において、Ｒ^１５は、Ｒ^１６−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１５は、Ｒ^１６置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１５は、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0324】

実施形態において、Ｒ^１５は、Ｒ^１６−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１５は、Ｒ^１６置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１５は、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0325】

実施形態において、Ｒ^１５は、Ｒ^１６−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^１５は、Ｒ^１６置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^１５は、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0326】

実施形態において、Ｒ^１５は、Ｒ^１６−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^１５は、Ｒ^１６置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^１５は、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0327】

Ｒ^１７は独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＦ_３、−ＣＩ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＢｒ_３、−ＯＣＩ_３、−ＯＣＨＣｌ_２、−ＯＣＨＢｒ_２、−ＯＣＨＩ_２、−ＯＣＨＦ_２、Ｒ^１８−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^１８−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^１８−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^１８−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^１８−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^１８−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0328】

実施形態において、Ｒ^１７は、Ｒ^１８−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^１７は、Ｒ^１８置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^１７は、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0329】

実施形態において、Ｒ^１７は、Ｒ^１８−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１７は、Ｒ^１８置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１７は、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0330】

実施形態において、Ｒ^１７は、Ｒ^１８−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１７は、Ｒ^１８置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１７は、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0331】

実施形態において、Ｒ^１７は、Ｒ^１８−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１７は、Ｒ^１８置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１７は、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0332】

実施形態において、Ｒ^１７は、Ｒ^１８−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^１７は、Ｒ^１８置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^１７は、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0333】

実施形態において、Ｒ^１７は、Ｒ^１８−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^１７は、Ｒ^１８置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^１７は、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0334】

Ｒ^１８は独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＦ_３、−ＣＩ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＢｒ_３、−ＯＣＩ_３、−ＯＣＨＣｌ_２、−ＯＣＨＢｒ_２、−ＯＣＨＩ_２、−ＯＣＨＦ_２、Ｒ^１９−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^１９−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^１９−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^１９−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^１９−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^１９−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0335】

実施形態において、Ｒ^１８は、Ｒ^１９−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^１８は、Ｒ^１９置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^１８は、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0336】

実施形態において、Ｒ^１８は、Ｒ^１９−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１８は、Ｒ^１９置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１８は、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0337】

実施形態において、Ｒ^１８は、Ｒ^１９−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１８は、Ｒ^１９置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１８は、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0338】

実施形態において、Ｒ^１８は、Ｒ^１９−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１８は、Ｒ^１９置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１８は、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0339】

実施形態において、Ｒ^１８は、Ｒ^１９−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^１８は、Ｒ^１９置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^１８は、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0340】

実施形態において、Ｒ^１８は、Ｒ^１９−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^１８は、Ｒ^１９置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^１８は、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0341】

Ｒ^１７．２は独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＦ_３、−ＣＩ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＢｒ_３、−ＯＣＩ_３、−ＯＣＨＣｌ_２、−ＯＣＨＢｒ_２、−ＯＣＨＩ_２、−ＯＣＨＦ_２、Ｒ^１８．２−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^１８．２−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^１８．２−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^１８．２−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^１８．２−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^１８．２−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0342】

実施形態において、Ｒ^１７．２は、Ｒ^１８．２−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^１７．２は、Ｒ^１８．２置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^１７．２は、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0343】

実施形態において、Ｒ^１７．２は、Ｒ^１８．２−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１７．２は、Ｒ^１８．２置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１７．２は、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0344】

実施形態において、Ｒ^１７．２は、Ｒ^１８．２−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１７．２は、Ｒ^１８．２置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１７．２は、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0345】

実施形態において、Ｒ^１７．２は、Ｒ^１８．２−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１７．２は、Ｒ^１８．２置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１７．２は、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0346】

実施形態において、Ｒ^１７．２は、Ｒ^１８．２−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^１７．２は、Ｒ^１８．２置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^１７．２は、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0347】

実施形態において、Ｒ^１７．２は、Ｒ^１８．２−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^１７．２は、Ｒ^１８．２置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^１７．２は、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0348】

Ｒ^１８．２は独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＦ_３、−ＣＩ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＢｒ_３、−ＯＣＩ_３、−ＯＣＨＣｌ_２、−ＯＣＨＢｒ_２、−ＯＣＨＩ_２、−ＯＣＨＦ_２、Ｒ^１９．２−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^１９．２−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^１９．２−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^１９．２−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^１９．２−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^１９．２−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0349】

実施形態において、Ｒ^１８．２は、Ｒ^１９．２−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^１８．２は、Ｒ^１９．２置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^１８．２は、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0350】

実施形態において、Ｒ^１８．２は、Ｒ^１９．２−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１８．２は、Ｒ^１９．２置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１８．２は、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0351】

実施形態において、Ｒ^１８．２は、Ｒ^１９．２−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１８．２は、Ｒ^１９．２置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１８．２は、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0352】

実施形態において、Ｒ^１８．２は、Ｒ^１９．２−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１８．２は、Ｒ^１９．２置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１８．２は、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0353】

実施形態において、Ｒ^１８．２は、Ｒ^１９．２−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^１８．２は、Ｒ^１９．２置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^１８．２は、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0354】

実施形態において、Ｒ^１８．２は、Ｒ^１９．２−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^１８．２は、Ｒ^１９．２置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^１８．２は、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0355】

Ｒ^１７．３は独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＦ_３、−ＣＩ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＢｒ_３、−ＯＣＩ_３、−ＯＣＨＣｌ_２、−ＯＣＨＢｒ_２、−ＯＣＨＩ_２、−ＯＣＨＦ_２、Ｒ^１８．３−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^１８．３−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^１８．３−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^１８．３−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^１８．３−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^１８．３−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0356】

実施形態において、Ｒ^１７．３は、Ｒ^１８．３−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^１７．３は、Ｒ^１８．３置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^１７．３は、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0357】

実施形態において、Ｒ^１７．３は、Ｒ^１８．３−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１７．３は、Ｒ^１８．３置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１７．３は、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0358】

実施形態において、Ｒ^１７．３は、Ｒ^１８．３−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１７．３は、Ｒ^１８．３置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１７．３は、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0359】

実施形態において、Ｒ^１７．３は、Ｒ^１８．３−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１７．３は、Ｒ^１８．３置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１７．３は、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0360】

実施形態において、Ｒ^１７．３は、Ｒ^１８．３−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^１７．３は、Ｒ^１８．３置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^１７．３は、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0361】

実施形態において、Ｒ^１７．３は、Ｒ^１８．３−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^１７．３は、Ｒ^１８．３置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^１７．３は、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0362】

Ｒ^１８．３は独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＦ_３、−ＣＩ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＢｒ_３、−ＯＣＩ_３、−ＯＣＨＣｌ_２、−ＯＣＨＢｒ_２、−ＯＣＨＩ_２、−ＯＣＨＦ_２、Ｒ^１９．３−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^１９．３−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^１９．３−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^１９．３−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^１９．３−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^１９．３−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0363】

実施形態において、Ｒ^１８．３は、Ｒ^１９．３−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^１８．３は、Ｒ^１９．３置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^１８．３は、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0364】

実施形態において、Ｒ^１８．３は、Ｒ^１９．３−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１８．３は、Ｒ^１９．３置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１８．３は、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0365】

実施形態において、Ｒ^１８．３は、Ｒ^１９．３−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１８．３は、Ｒ^１９．３置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１８．３は、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0366】

実施形態において、Ｒ^１８．３は、Ｒ^１９．３−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１８．３は、Ｒ^１９．３置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^１８．３は、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0367】

実施形態において、Ｒ^１８．３は、Ｒ^１９．３−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^１８．３は、Ｒ^１９．３置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^１８．３は、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0368】

実施形態において、Ｒ^１８．３は、Ｒ^１９．３−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^１８．３は、Ｒ^１９．３置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^１８．３は、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0369】

Ｒ^２０は独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＦ_３、−ＣＩ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＢｒ_３、−ＯＣＩ_３、−ＯＣＨＣｌ_２、−ＯＣＨＢｒ_２、−ＯＣＨＩ_２、−ＯＣＨＦ_２、Ｒ^２１−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^２１−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^２１−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^２１−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^２１−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^２１−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0370】

実施形態において、Ｒ^２０は、Ｒ^２１−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^２０は、Ｒ^２１置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^２０は、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0371】

実施形態において、Ｒ^２０は、Ｒ^２１−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２０は、Ｒ^２１置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２０は、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0372】

実施形態において、Ｒ^２０は、Ｒ^２１−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２０は、Ｒ^２１置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２０は、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0373】

実施形態において、Ｒ^２０は、Ｒ^２１−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２０は、Ｒ^２１置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２０は、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0374】

実施形態において、Ｒ^２０は、Ｒ^２１−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^２０は、Ｒ^２１置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^２０は、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0375】

実施形態において、Ｒ^２０は、Ｒ^２１−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^２０は、Ｒ^２１置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^２０は、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0376】

Ｒ^２１は独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＦ_３、−ＣＩ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＢｒ_３、−ＯＣＩ_３、−ＯＣＨＣｌ_２、−ＯＣＨＢｒ_２、−ＯＣＨＩ_２、−ＯＣＨＦ_２、Ｒ^２２−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^２２−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^２２−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^２２−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^２２−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^２２−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0377】

実施形態において、Ｒ^２１は、Ｒ^２２−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^２１は、Ｒ^２２置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^２１は、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0378】

実施形態において、Ｒ^２１は、Ｒ^２２−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２１は、Ｒ^２２置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２１は、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0379】

実施形態において、Ｒ^２１は、Ｒ^２２−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２１は、Ｒ^２２置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２１は、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0380】

実施形態において、Ｒ^２１は、Ｒ^２２−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２１は、Ｒ^２２置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２１は、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0381】

実施形態において、Ｒ^２１は、Ｒ^２２−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^２１は、Ｒ^２２置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^２１は、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0382】

実施形態において、Ｒ^２１は、Ｒ^２２−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^２１は、Ｒ^２２置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^２１は、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0383】

Ｒ^２３は独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＦ_３、−ＣＩ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＢｒ_３、−ＯＣＩ_３、−ＯＣＨＣｌ_２、−ＯＣＨＢｒ_２、−ＯＣＨＩ_２、−ＯＣＨＦ_２、Ｒ^２４−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^２４−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^２４−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^２４−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^２４−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^２４−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0384】

実施形態において、Ｒ^２３は、Ｒ^２４−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^２３は、Ｒ^２４置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^２３は、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0385】

実施形態において、Ｒ^２３は、Ｒ^２４−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２３は、Ｒ^２４置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２３は、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0386】

実施形態において、Ｒ^２３は、Ｒ^２４−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２３は、Ｒ^２４置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２３は、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0387】

実施形態において、Ｒ^２３は、Ｒ^２４−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２３は、Ｒ^２４置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２３は、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0388】

実施形態において、Ｒ^２３は、Ｒ^２４−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^２３は、Ｒ^２４置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^２３は、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0389】

実施形態において、Ｒ^２３は、Ｒ^２４−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^２３は、Ｒ^２４置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^２３は、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0390】

Ｒ^２４は独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＦ_３、−ＣＩ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＢｒ_３、−ＯＣＩ_３、−ＯＣＨＣｌ_２、−ＯＣＨＢｒ_２、−ＯＣＨＩ_２、−ＯＣＨＦ_２、Ｒ^２５−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^２５−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^２５−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^２５−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^２５−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^２５−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0391】

実施形態において、Ｒ^２４は、Ｒ^２５−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^２４は、Ｒ^２５置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^２４は、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0392】

実施形態において、Ｒ^２４は、Ｒ^２５−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２４は、Ｒ^２５置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２４は、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0393】

実施形態において、Ｒ^２４は、Ｒ^２５−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２４は、Ｒ^２５置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２４は、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0394】

実施形態において、Ｒ^２４は、Ｒ^２５−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２４は、Ｒ^２５置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２４は、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0395】

実施形態において、Ｒ^２４は、Ｒ^２５−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^２４は、Ｒ^２５置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^２４は、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0396】

実施形態において、Ｒ^２４は、Ｒ^２５−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^２４は、Ｒ^２５置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^２４は、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0397】

Ｒ^２６は独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＦ_３、−ＣＩ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＢｒ_３、−ＯＣＩ_３、−ＯＣＨＣｌ_２、−ＯＣＨＢｒ_２、−ＯＣＨＩ_２、−ＯＣＨＦ_２、Ｒ^２７−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^２７−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^２７−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^２７−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^２７−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^２７−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0398】

実施形態において、Ｒ^２６は、Ｒ^２７−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^２６は、Ｒ^２７置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^２６は、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0399】

実施形態において、Ｒ^２６は、Ｒ^２７−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２６は、Ｒ^２７置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２６は、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0400】

実施形態において、Ｒ^２６は、Ｒ^２７−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２６は、Ｒ^２７置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２６は、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0401】

実施形態において、Ｒ^２６は、Ｒ^２７−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２６は、Ｒ^２７置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２６は、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0402】

実施形態において、Ｒ^２６は、Ｒ^２７−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^２６は、Ｒ^２７置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^２６は、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0403】

実施形態において、Ｒ^２６は、Ｒ^２７−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^２６は、Ｒ^２７置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^２６は、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0404】

Ｒ^２７は独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＦ_３、−ＣＩ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＢｒ_３、−ＯＣＩ_３、−ＯＣＨＣｌ_２、−ＯＣＨＢｒ_２、−ＯＣＨＩ_２、−ＯＣＨＦ_２、Ｒ^２８−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^２８−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^２８−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^２８−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^２８−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^２８−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0405】

実施形態において、Ｒ^２７は、Ｒ^２８−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^２７は、Ｒ^２８置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^２７は、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0406】

実施形態において、Ｒ^２７は、Ｒ^２８−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２７は、Ｒ^２８置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２７は、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0407】

実施形態において、Ｒ^２７は、Ｒ^２８−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２７は、Ｒ^２８置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２７は、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0408】

実施形態において、Ｒ^２７は、Ｒ^２８−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２７は、Ｒ^２８置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２７は、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0409】

実施形態において、Ｒ^２７は、Ｒ^２８−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^２７は、Ｒ^２８置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^２７は、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0410】

実施形態において、Ｒ^２７は、Ｒ^２８−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^２７は、Ｒ^２８置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^２７は、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0411】

Ｒ^２９は独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＦ_３、−ＣＩ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＢｒ_３、−ＯＣＩ_３、−ＯＣＨＣｌ_２、−ＯＣＨＢｒ_２、−ＯＣＨＩ_２、−ＯＣＨＦ_２、Ｒ^３０−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^３０−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^３０−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^３０−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^３０−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^３０−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^２９は、オキソである。実施形態において、Ｒ^２９は、−ＣＨ_３である。実施形態において、Ｒ^２９は、−ＣＯＯＨである。実施形態において、Ｒ^２９は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２である。実施形態において、Ｒ^２９は、−ＯＨである。実施形態において、Ｒ^２９は、−ＮＨ_２である。実施形態において、Ｒ^２９は、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態において、Ｒ^２９は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨである。実施形態において、Ｒ^２９は、−ＳＯ_２ＣＨ_３である。実施形態において、Ｒ^２９は、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３である。実施形態において、Ｒ^２９は、−ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態において、Ｒ^２９は、−ＳＯ_２Ｒ^３０である。実施形態において、Ｒ^２９は、−ＳＯ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。

【0412】

実施形態において、Ｒ^２９は、Ｒ^３０−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^２９は、Ｒ^３０置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^２９は、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0413】

実施形態において、Ｒ^２９は、Ｒ^３０−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２９は、Ｒ^３０置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２９は、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0414】

実施形態において、Ｒ^２９は、Ｒ^３０−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２９は、Ｒ^３０置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２９は、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0415】

実施形態において、Ｒ^２９は、Ｒ^３０−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２９は、Ｒ^３０置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^２９は、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0416】

実施形態において、Ｒ^２９は、Ｒ^３０−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^２９は、Ｒ^３０置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^２９は、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0417】

実施形態において、Ｒ^２９は、Ｒ^３０−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^２９は、Ｒ^３０置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^２９は、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0418】

Ｒ^３０は独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＦ_３、−ＣＩ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＢｒ_３、−ＯＣＩ_３、−ＯＣＨＣｌ_２、−ＯＣＨＢｒ_２、−ＯＣＨＩ_２、−ＯＣＨＦ_２、Ｒ^３１−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^３１−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^３１−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^３１−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^３１−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^３１−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0419】

実施形態において、Ｒ^３０は、Ｒ^３１−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^３０は、Ｒ^３１置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^３０は、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0420】

実施形態において、Ｒ^３０は、Ｒ^３１−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３０は、Ｒ^３１置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３０は、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0421】

実施形態において、Ｒ^３０は、Ｒ^３１−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３０は、Ｒ^３１置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３０は、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0422】

実施形態において、Ｒ^３０は、Ｒ^３１−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３０は、Ｒ^３１置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３０は、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0423】

実施形態において、Ｒ^３０は、Ｒ^３１−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^３０は、Ｒ^３１置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^３０は、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0424】

実施形態において、Ｒ^３０は、Ｒ^３１−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^３０は、Ｒ^３１置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^３０は、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0425】

Ｒ^３２は独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＦ_３、−ＣＩ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＢｒ_３、−ＯＣＩ_３、−ＯＣＨＣｌ_２、−ＯＣＨＢｒ_２、−ＯＣＨＩ_２、−ＯＣＨＦ_２、Ｒ^３３−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^３３−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^３３−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^３３−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^３３−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^３３−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0426】

実施形態において、Ｒ^３２は、Ｒ^３３−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^３２は、Ｒ^３３置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^３２は、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0427】

実施形態において、Ｒ^３２は、Ｒ^３３−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３２は、Ｒ^３３置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３２は、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0428】

実施形態において、Ｒ^３２は、Ｒ^３３−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３２は、Ｒ^３３置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３２は、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0429】

実施形態において、Ｒ^３２は、Ｒ^３３−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３２は、Ｒ^３３置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３２は、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0430】

実施形態において、Ｒ^３２は、Ｒ^３３−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^３２は、Ｒ^３３置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^３２は、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0431】

実施形態において、Ｒ^３２は、Ｒ^３３−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^３２は、Ｒ^３３置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^３２は、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0432】

Ｒ^３３は独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＦ_３、−ＣＩ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＢｒ_３、−ＯＣＩ_３、−ＯＣＨＣｌ_２、−ＯＣＨＢｒ_２、−ＯＣＨＩ_２、−ＯＣＨＦ_２、Ｒ^３４−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^３４−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^３４−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^３４−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^３４−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^３４−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0433】

実施形態において、Ｒ^３３は、Ｒ^３４−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^３３は、Ｒ^３４置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^３３は、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0434】

実施形態において、Ｒ^３３は、Ｒ^３４−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３３は、Ｒ^３４置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３３は、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0435】

実施形態において、Ｒ^３３は、Ｒ^３４−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３３は、Ｒ^３４置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３３は、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0436】

実施形態において、Ｒ^３３は、Ｒ^３４−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３３は、Ｒ^３４置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３３は、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0437】

実施形態において、Ｒ^３３は、Ｒ^３４−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^３３は、Ｒ^３４置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^３３は、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0438】

実施形態において、Ｒ^３３は、Ｒ^３４−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^３３は、Ｒ^３４置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^３３は、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0439】

Ｒ^３５は独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＦ_３、−ＣＩ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＢｒ_３、−ＯＣＩ_３、−ＯＣＨＣｌ_２、−ＯＣＨＢｒ_２、−ＯＣＨＩ_２、−ＯＣＨＦ_２、Ｒ^３６−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^３６−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^３６−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^３６−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^３６−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^３６−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0440】

実施形態において、Ｒ^３５は、Ｒ^３６−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^３５は、Ｒ^３６置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^３５は、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0441】

実施形態において、Ｒ^３５は、Ｒ^３６−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３５は、Ｒ^３６置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３５は、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0442】

実施形態において、Ｒ^３５は、Ｒ^３６−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３５は、Ｒ^３６置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３５は、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0443】

実施形態において、Ｒ^３５は、Ｒ^３６−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３５は、Ｒ^３６置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３５は、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0444】

実施形態において、Ｒ^３５は、Ｒ^３６−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^３５は、Ｒ^３６置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^３５は、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0445】

実施形態において、Ｒ^３５は、Ｒ^３６−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^３５は、Ｒ^３６置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^３５は、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0446】

Ｒ^３６は独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＦ_３、−ＣＩ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＢｒ_３、−ＯＣＩ_３、−ＯＣＨＣｌ_２、−ＯＣＨＢｒ_２、−ＯＣＨＩ_２、−ＯＣＨＦ_２、Ｒ^３７−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^３７−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^３７−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^３７−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^３７−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^３７−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0447】

実施形態において、Ｒ^３６は、Ｒ^３７−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^３６は、Ｒ^３７置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^３６は、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0448】

実施形態において、Ｒ^３６は、Ｒ^３７−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３６は、Ｒ^３７置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３６は、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0449】

実施形態において、Ｒ^３６は、Ｒ^３７−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３６は、Ｒ^３７置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３６は、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0450】

実施形態において、Ｒ^３６は、Ｒ^３７−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３６は、Ｒ^３７置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３６は、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0451】

実施形態において、Ｒ^３６は、Ｒ^３７−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^３６は、Ｒ^３７置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^３６は、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0452】

実施形態において、Ｒ^３６は、Ｒ^３７−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^３６は、Ｒ^３７置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^３６は、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0453】

Ｒ^３８は独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＦ_３、−ＣＩ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＢｒ_３、−ＯＣＩ_３、−ＯＣＨＣｌ_２、−ＯＣＨＢｒ_２、−ＯＣＨＩ_２、−ＯＣＨＦ_２、Ｒ^３９−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^３９−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^３９−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^３９−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^３９−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^３９−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0454】

実施形態において、Ｒ^３８は、Ｒ^３９−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^３８は、Ｒ^３９置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^３８は、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0455】

実施形態において、Ｒ^３８は、Ｒ^３９−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３８は、Ｒ^３９置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３８は、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0456】

実施形態において、Ｒ^３８は、Ｒ^３９−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３８は、Ｒ^３９置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３８は、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0457】

実施形態において、Ｒ^３８は、Ｒ^３９−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３８は、Ｒ^３９置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３８は、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0458】

実施形態において、Ｒ^３８は、Ｒ^３９−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^３８は、Ｒ^３９置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^３８は、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0459】

実施形態において、Ｒ^３８は、Ｒ^３９−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^３８は、Ｒ^３９置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^３８は、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0460】

Ｒ^３９は独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＦ_３、−ＣＩ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＢｒ_３、−ＯＣＩ_３、−ＯＣＨＣｌ_２、−ＯＣＨＢｒ_２、−ＯＣＨＩ_２、−ＯＣＨＦ_２、Ｒ^４０−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^４０−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^４０−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^４０−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^４０−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^４０−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0461】

実施形態において、Ｒ^３９は、Ｒ^４０−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^３９は、Ｒ^４０置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^３９は、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0462】

実施形態において、Ｒ^３９は、Ｒ^４０−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３９は、Ｒ^４０置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３９は、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0463】

実施形態において、Ｒ^３９は、Ｒ^４０−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３９は、Ｒ^４０置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３９は、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0464】

実施形態において、Ｒ^３９は、Ｒ^４０−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３９は、Ｒ^４０置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^３９は、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0465】

実施形態において、Ｒ^３９は、Ｒ^４０−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^３９は、Ｒ^４０置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^３９は、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0466】

実施形態において、Ｒ^３９は、Ｒ^４０−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^３９は、Ｒ^４０置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^３９は、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0467】

Ｒ^４１は独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＦ_３、−ＣＩ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＢｒ_３、−ＯＣＩ_３、−ＯＣＨＣｌ_２、−ＯＣＨＢｒ_２、−ＯＣＨＩ_２、−ＯＣＨＦ_２、Ｒ^４２−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^４２−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^４２−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^４２−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^４２−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^４２−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0468】

実施形態において、Ｒ^４１は、Ｒ^４２−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^４１は、Ｒ^４２置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^４１は、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0469】

実施形態において、Ｒ^４１は、Ｒ^４２−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^４１は、Ｒ^４２置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^４１は、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0470】

実施形態において、Ｒ^４１は、Ｒ^４２−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^４１は、Ｒ^４２置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^４１は、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0471】

実施形態において、Ｒ^４１は、Ｒ^４２−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^４１は、Ｒ^４２置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^４１は、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0472】

実施形態において、Ｒ^４１は、Ｒ^４２−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^４１は、Ｒ^４２置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^４１は、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0473】

実施形態において、Ｒ^４１は、Ｒ^４２−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^４１は、Ｒ^４２置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^４１は、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0474】

Ｒ^４２は独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＦ_３、−ＣＩ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＢｒ_３、−ＯＣＩ_３、−ＯＣＨＣｌ_２、−ＯＣＨＢｒ_２、−ＯＣＨＩ_２、−ＯＣＨＦ_２、Ｒ^４３−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^４３−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^４３−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^４３−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^４３−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^４３−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0475】

実施形態において、Ｒ^４２は、Ｒ^４３−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^４２は、Ｒ^４３置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^４２は、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0476】

実施形態において、Ｒ^４２は、Ｒ^４３−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^４２は、Ｒ^４３置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^４２は、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0477】

実施形態において、Ｒ^４２は、Ｒ^４３−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^４２は、Ｒ^４３置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^４２は、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0478】

実施形態において、Ｒ^４２は、Ｒ^４３−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^４２は、Ｒ^４３置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^４２は、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0479】

実施形態において、Ｒ^４２は、Ｒ^４３−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^４２は、Ｒ^４３置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^４２は、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0480】

実施形態において、Ｒ^４２は、Ｒ^４３−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^４２は、Ｒ^４３置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^４２は、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0481】

Ｒ^{４１．２Ｂ}は独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＦ_３、−ＣＩ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＢｒ_３、−ＯＣＩ_３、−ＯＣＨＣｌ_２、−ＯＣＨＢｒ_２、−ＯＣＨＩ_２、−ＯＣＨＦ_２、Ｒ^{４２．２Ｂ}−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^{４２．２Ｂ}−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^{４２．２Ｂ}−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^{４２．２Ｂ}−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^{４２．２Ｂ}−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^{４２．２Ｂ}−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0482】

実施形態において、Ｒ^{４１．２Ｂ}は、Ｒ^{４２．２Ｂ}−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^{４１．２Ｂ}は、Ｒ^{４２．２Ｂ}置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^{４１．２Ｂ}は、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0483】

実施形態において、Ｒ^{４１．２Ｂ}は、Ｒ^{４２．２Ｂ}−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^{４１．２Ｂ}は、Ｒ^{４２．２Ｂ}置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^{４１．２Ｂ}は、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0484】

実施形態において、Ｒ^{４１．２Ｂ}は、Ｒ^{４２．２Ｂ}−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^{４１．２Ｂ}は、Ｒ^{４２．２Ｂ}置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^{４１．２Ｂ}は、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0485】

実施形態において、Ｒ^{４１．２Ｂ}は、Ｒ^{４２．２Ｂ}−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^{４１．２Ｂ}は、Ｒ^{４２．２Ｂ}置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^{４１．２Ｂ}は、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0486】

実施形態において、Ｒ^{４１．２Ｂ}は、Ｒ^{４２．２Ｂ}−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^{４１．２Ｂ}は、Ｒ^{４２．２Ｂ}置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^{４１．２Ｂ}は、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0487】

実施形態において、Ｒ^{４１．２Ｂ}は、Ｒ^{４２．２Ｂ}−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^{４１．２Ｂ}は、Ｒ^{４２．２Ｂ}置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^{４１．２Ｂ}は、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0488】

Ｒ^{４２．２Ｂ}は独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＦ_３、−ＣＩ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＢｒ_３、−ＯＣＩ_３、−ＯＣＨＣｌ_２、−ＯＣＨＢｒ_２、−ＯＣＨＩ_２、−ＯＣＨＦ_２、Ｒ^{４３．２Ｂ}−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｒ^{４３．２Ｂ}−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、Ｒ^{４３．２Ｂ}−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^{４３．２Ｂ}−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^{４３．２Ｂ}−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又はＲ^{４３．２Ｂ}−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0489】

実施形態において、Ｒ^{４２．２Ｂ}は、Ｒ^{４３．２Ｂ}−置換されているか置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^{４２．２Ｂ}は、Ｒ^{４３．２Ｂ}置換されたアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態において、Ｒ^{４２．２Ｂ}は、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。

【0490】

実施形態において、Ｒ^{４２．２Ｂ}は、Ｒ^{４３．２Ｂ}−置換されているか置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^{４２．２Ｂ}は、Ｒ^{４３．２Ｂ}置換されたヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^{４２．２Ｂ}は、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）である。

【0491】

実施形態において、Ｒ^{４２．２Ｂ}は、Ｒ^{４３．２Ｂ}−置換されているか置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^{４２．２Ｂ}は、Ｒ^{４３．２Ｂ}置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^{４２．２Ｂ}は、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）である。

【0492】

実施形態において、Ｒ^{４２．２Ｂ}は、Ｒ^{４３．２Ｂ}−置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^{４２．２Ｂ}は、Ｒ^{４３．２Ｂ}置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態において、Ｒ^{４２．２Ｂ}は、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）である。

【0493】

実施形態において、Ｒ^{４２．２Ｂ}は、Ｒ^{４３．２Ｂ}−置換されているか置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^{４２．２Ｂ}は、Ｒ^{４３．２Ｂ}置換されたアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。実施形態において、Ｒ^{４２．２Ｂ}は、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）である。

【0494】

実施形態において、Ｒ^{４２．２Ｂ}は、Ｒ^{４３．２Ｂ}−置換されているか置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^{４２．２Ｂ}は、Ｒ^{４３．２Ｂ}置換されたヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。実施形態において、Ｒ^{４２．２Ｂ}は、置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0495】

Ｒ^１３、Ｒ^１６、Ｒ^１９、Ｒ^１９．２、Ｒ^１９．３、Ｒ^２２、Ｒ^２５、Ｒ^２８、Ｒ^３１、Ｒ^３４、Ｒ^３７、Ｒ^４０、Ｒ^４３、及びＲ^{４３．２Ｂ}は独立に、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＦ_３、−ＣＩ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＢｒ_３、−ＯＣＩ_３、−ＯＣＨＣｌ_２、−ＯＣＨＢｒ_２、−ＯＣＨＩ_２、−ＯＣＨＦ_２、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又は置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0496】

Ｒ^１１Ａ、Ｒ^１１Ｂ、Ｒ^１１Ｃ、Ｒ^１１Ｄ、Ｒ^１４Ａ、Ｒ^１４Ｂ、Ｒ^１４Ｃ、Ｒ^１４Ｄ、Ｒ^１７Ａ、Ｒ^１７Ｂ、Ｒ^１７Ｃ、Ｒ^１７Ｄ、Ｒ^{１７．２Ａ}、Ｒ^{１７．２Ｂ}、Ｒ^{１７．２Ｃ}、Ｒ^{１７．２Ｄ}、Ｒ^{１７．３Ａ}、Ｒ^{１７．３Ｂ}、Ｒ^{１７．３Ｃ}、Ｒ^{１７．３Ｄ}、Ｒ^２０Ａ、Ｒ^２０Ｂ、Ｒ^２０Ｃ、Ｒ^２０Ｄ、Ｒ^２３Ａ、Ｒ^２３Ｂ、Ｒ^２３Ｃ、Ｒ^２３Ｄ、Ｒ^２６Ａ、Ｒ^２６Ｂ、Ｒ^２６Ｃ、Ｒ^２６Ｄ、Ｒ^２９Ａ、Ｒ^２９Ｂ、Ｒ^２９Ｃ、Ｒ^２９Ｄ、Ｒ^３２Ａ、Ｒ^３２Ｂ、Ｒ^３２Ｃ、Ｒ^３２Ｄ、Ｒ^３５Ａ、Ｒ^３５Ｂ、Ｒ^３５Ｃ、Ｒ^３５Ｄ、Ｒ^３８Ａ、Ｒ^３８Ｂ、Ｒ^３８Ｃ、及びＲ^３８Ｄは独立に、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＦ_３、−ＣＩ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＢｒ_３、−ＯＣＩ_３、−ＯＣＨＣｌ_２、−ＯＣＨＢｒ_２、−ＯＣＨＩ_２、−ＯＣＨＦ_２、置換されていないアルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル）、置換されていないヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、又は２〜４員ヘテロアルキル）、置換されていないシクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又はＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、置換されていないヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクロアルキル）、置換されていないアリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、又はフェニル）、又は置換されていないヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、又は５〜６員ヘテロアリール）である。

【0497】

実施形態において、Ｘ^１．１は、−Ｃｌである。実施形態において、Ｘ^１．１は、−Ｆである。実施形態において、Ｘ^１．１は、−Ｂｒである。実施形態において、Ｘ^１．１は、−Ｉである。実施形態において、Ｘ^２．１は、−Ｃｌである。実施形態において、Ｘ^２．１は、−Ｆである。実施形態において、Ｘ^２．１は、−Ｂｒである。実施形態において、Ｘ^２．１は、−Ｉである。実施形態において、Ｘ^３．１は、−Ｃｌである。実施形態において、Ｘ^３．１は、−Ｆである。実施形態において、Ｘ^３．１は、−Ｂｒである。実施形態において、Ｘ^３．１は、−Ｉである。実施形態において、Ｘ^３．２は、−Ｃｌである。実施形態において、Ｘ^３．２は、−Ｆである。実施形態において、Ｘ^３．２は、−Ｂｒである。実施形態において、Ｘ^３．２は、−Ｉである。実施形態において、Ｘ^３．３は、−Ｃｌである。実施形態において、Ｘ^３．３は、−Ｆである。実施形態において、Ｘ^３．３は、−Ｂｒである。実施形態において、Ｘ^３．３は、−Ｉである。実施形態において、Ｘ^４．１は、−Ｃｌである。実施形態において、Ｘ^４．１は、−Ｆである。実施形態において、Ｘ^４．１は、−Ｂｒである。実施形態において、Ｘ^４．１は、−Ｉである。実施形態において、Ｘ^５．１は、−Ｃｌである。実施形態において、Ｘ^５．１は、−Ｆである。実施形態において、Ｘ^５．１は、−Ｂｒである。実施形態において、Ｘ^５．１は、−Ｉである。実施形態において、Ｘ^６．１は、−Ｃｌである。実施形態において、Ｘ^６．１は、−Ｆである。実施形態において、Ｘ^６．１は、−Ｂｒである。実施形態において、Ｘ^６．１は、−Ｉである。実施形態において、Ｘ^７．１は、−Ｃｌである。実施形態において、Ｘ^７．１は、−Ｆである。実施形態において、Ｘ^７．１は、−Ｂｒである。実施形態において、Ｘ^７．１は、−Ｉである。実施形態において、Ｘ^８．１は、−Ｃｌである。実施形態において、Ｘ^８．１は、−Ｆである。実施形態において、Ｘ^８．１は、−Ｂｒである。実施形態において、Ｘ^８．１は、−Ｉである。実施形態において、Ｘ^９．１は、−Ｃｌである。実施形態において、Ｘ^９．１は、−Ｆである。実施形態において、Ｘ^９．１は、−Ｂｒである。実施形態において、Ｘ^９．１は、−Ｉである。実施形態において、Ｘ^１０．１は、−Ｃｌである。実施形態において、Ｘ^１０．１は、−Ｆである。実施形態において、Ｘ^１０．１は、−Ｂｒである。実施形態において、Ｘ^１０．１は、−Ｉである。

【0498】

実施形態において、Ｘ^１．１は−Ｃｌであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^１．１は−Ｆであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^１．１は−Ｂｒであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^１．１は−Ｉであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^２．１は−Ｃｌであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^２．１は−Ｆであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^２．１は−Ｂｒであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^２．１は−Ｉであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^３．１は−Ｃｌであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^３．１は−Ｆであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^３．１は−Ｂｒであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^３．１は−Ｉであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^４．１は−Ｃｌであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^４．１は−Ｆであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^４．１は−Ｂｒであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^４．１は−Ｉであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^５．１は−Ｃｌであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^５．１は−Ｆであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^５．１は−Ｂｒであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^５．１は−Ｉであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^６．１は−Ｃｌであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^６．１は−Ｆであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^６．１は−Ｂｒであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^６．１は−Ｉであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^７．１は−Ｃｌであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^７．１は−Ｆであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^７．１は−Ｂｒであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^７．１は−Ｉであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^８．１は−Ｃｌであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^８．１は−Ｆであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^８．１は−Ｂｒであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^８．１は−Ｉであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^９．１は−Ｃｌであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^９．１は−Ｆであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^９．１は−Ｂｒであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^９．１は−Ｉであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^１０．１は−Ｃｌであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^１０．１は−Ｆであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^１０．１は−Ｂｒであり、Ｘ^１はＮである。実施形態において、Ｘ^１０．１は−Ｉであり、Ｘ^１はＮである。

【0499】

実施形態において、Ｘ^１．１は−Ｃｌであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^１．１は−Ｆであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^１．１は−Ｂｒであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^１．１は−Ｉであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^２．１は−Ｃｌであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^２．１は−Ｆであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^２．１は−Ｂｒであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^２．１は−Ｉであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^３．１は−Ｃｌであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^３．１は−Ｆであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^３．１は−Ｂｒであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^３．１は−Ｉであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^４．１は−Ｃｌであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^４．１は−Ｆであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^４．１は−Ｂｒであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^４．１は−Ｉであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^５．１は−Ｃｌであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^５．１は−Ｆであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^５．１は−Ｂｒであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^５．１は−Ｉであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^６．１は−Ｃｌであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^６．１は−Ｆであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^６．１は−Ｂｒであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^６．１は−Ｉであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^７．１は−Ｃｌであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^７．１は−Ｆであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^７．１は−Ｂｒであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^７．１は−Ｉであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^８．１は−Ｃｌであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^８．１は−Ｆであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^８．１は−Ｂｒであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^８．１は−Ｉであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^９．１は−Ｃｌであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^９．１は−Ｆであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^９．１は−Ｂｒであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^９．１は−Ｉであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^１０．１は−Ｃｌであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^１０．１は−Ｆであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^１０．１は−Ｂｒであり、Ｘ^２はＮである。実施形態において、Ｘ^１０．１は−Ｉであり、Ｘ^２はＮである。

【0500】

実施形態において、Ｘ^１．１は−Ｃｌであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^１．１は−Ｆであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^１．１は−Ｂｒであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^１．１は−Ｉであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^２．１は−Ｃｌであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^２．１は−Ｆであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^２．１は−Ｂｒであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^２．１は−Ｉであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^３．１は−Ｃｌであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^３．１は−Ｆであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^３．１は−Ｂｒであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^３．１は−Ｉであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^４．１は−Ｃｌであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^４．１は−Ｆであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^４．１は−Ｂｒであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^４．１は−Ｉであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^５．１は−Ｃｌであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^５．１は−Ｆであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^５．１は−Ｂｒであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^５．１は−Ｉであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^６．１は−Ｃｌであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^６．１は−Ｆであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^６．１は−Ｂｒであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^６．１は−Ｉであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^７．１は−Ｃｌであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^７．１は−Ｆであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^７．１は−Ｂｒであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^７．１は−Ｉであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^８．１は−Ｃｌであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^８．１は−Ｆであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^８．１は−Ｂｒであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^８．１は−Ｉであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^９．１は−Ｃｌであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^９．１は−Ｆであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^９．１は−Ｂｒであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^９．１は−Ｉであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^１０．１は−Ｃｌであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^１０．１は−Ｆであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^１０．１は−Ｂｒであり、Ｘ^３はＮである。実施形態において、Ｘ^１０．１は−Ｉであり、Ｘ^３はＮである。

【0501】

実施形態において、ｎ１は０である。実施形態において、ｎ１は１である。実施形態において、ｎ１は２である。実施形態において、ｎ１は３である。実施形態において、ｎ１は４である。実施形態において、ｎ２は０である。実施形態において、ｎ２は１である。実施形態において、ｎ２は２である。実施形態において、ｎ２は３である。実施形態において、ｎ２は４である。実施形態において、ｎ３は０である。実施形態において、ｎ３は１である。実施形態において、ｎ３は２である。実施形態において、ｎ３は３である。実施形態において、ｎ３は４である。実施形態において、ｎ３．２は０である。実施形態において、ｎ３．２は１である。実施形態において、ｎ３．２は２である。実施形態において、ｎ３．２は３である。実施形態において、ｎ３．２は４である。実施形態において、ｎ３．３は０である。実施形態において、ｎ３．３は１である。実施形態において、ｎ３．３は２である。実施形態において、ｎ３．３は３である。実施形態において、ｎ３．３は４である。実施形態において、ｎ４は０である。実施形態において、ｎ４は１である。実施形態において、ｎ４は２である。実施形態において、ｎ４は３である。実施形態において、ｎ４は４である。実施形態において、ｎ５は０である。実施形態において、ｎ５は１である。実施形態において、ｎ５は２である。実施形態において、ｎ５は３である。実施形態において、ｎ５は４である。実施形態において、ｎ６は０である。実施形態において、ｎ６は１である。実施形態において、ｎ６は２である。実施形態において、ｎ６は３である。実施形態において、ｎ６は４である。実施形態において、ｎ７は０である。実施形態において、ｎ７は１である。実施形態において、ｎ７は２である。実施形態において、ｎ７は３である。実施形態において、ｎ７は４である。実施形態において、ｎ８は０である。実施形態において、ｎ８は１である。実施形態において、ｎ８は２である。実施形態において、ｎ８は３である。実施形態において、ｎ８は４である。実施形態において、ｎ８は０である。実施形態において、ｎ８は１である。実施形態において、ｎ８は２である。実施形態において、ｎ８は３である。実施形態において、ｎ８は４である。実施形態において、ｎ９は０である。実施形態において、ｎ９は１である。実施形態において、ｎ９は２である。実施形態において、ｎ９は３である。実施形態において、ｎ９は４である。実施形態において、ｎ１０は０である。実施形態において、ｎ１０は１である。実施形態において、ｎ１０は２である。実施形態において、ｎ１０は３である。実施形態において、ｎ１０は４である。

【0502】

実施形態において、ｍ１は１である。実施形態において、ｍ１は２である。実施形態において、ｖ１は１である。実施形態において、ｖ１は２である。実施形態において、ｍ２は１である。実施形態において、ｍ２は２である。実施形態において、ｖ２は１である。実施形態において、ｖ２は２である。実施形態において、ｍ３は１である。実施形態において、ｍ３は２である。実施形態において、ｖ３は１である。実施形態において、ｖ３は２である。実施形態において、ｍ３．２は１である。実施形態において、ｍ３．２は２である。実施形態において、ｖ３．２は１である。実施形態において、ｖ３．２は２である。実施形態において、ｍ３．３は１である。実施形態において、ｍ３．３は２である。実施形態において、ｖ３．３は１である。実施形態において、ｖ３．３は２である。実施形態において、ｍ４は１である。実施形態において、ｍ４は２である。実施形態において、ｖ４は１である。実施形態において、ｖ４は２である。実施形態において、ｍ５は１である。実施形態において、ｍ５は２である。実施形態において、ｖ５は１である。実施形態において、ｖ５は２である。実施形態において、ｍ６は１である。実施形態において、ｍ６は２である。実施形態において、ｖ６は１である。実施形態において、ｖ６は２である。実施形態において、ｍ７は１である。実施形態において、ｍ７は２である。実施形態において、ｖ７は１である。実施形態において、ｖ７は２である。実施形態において、ｍ８は１である。実施形態において、ｍ８は２である。実施形態において、ｖ８は１である。実施形態において、ｖ８は２である。実施形態において、ｍ９は１である。実施形態において、ｍ９は２である。実施形態において、ｖ９は１である。実施形態において、ｖ９は２である。実施形態において、ｍ１０は１である。実施形態において、ｍ１０は２である。実施形態において、ｖ１０は１である。実施形態において、ｖ１０は２である。

【0503】

実施形態において、ｚ１は０である。実施形態において、ｚ１は１である。実施形態において、ｚ１は２である。実施形態において、ｚ１は３である。実施形態において、ｚ１は４である。実施形態において、ｚ１は５である。

【0504】

実施形態において、ｚ２は０である。実施形態において、ｚ２は１である。実施形態において、ｚ２は２である。実施形態において、ｚ２は３である。実施形態において、ｚ２は４である。実施形態において、ｚ２は５である。

【0505】

実施形態において、ｚ３は０である。実施形態において、ｚ３は１である。実施形態において、ｚ３は２である。実施形態において、ｚ３は３である。実施形態において、ｚ３は４である。実施形態において、ｚ３は５である。実施形態において、ｚ３は６である。実施形態において、ｚ３は７である。実施形態において、ｚ３は８である。実施形態において、ｚ３は９である。実施形態において、ｚ３は１０である。実施形態において、ｚ３は１１である。

【0506】

実施形態において、ｚ４は０である。実施形態において、ｚ４は１である。実施形態において、ｚ４は２である。

【0507】

実施形態において、ｚ１は２であり、ｚ２は０であり、ｚ４は１であり、Ｒ^７は、水素、置換されているか置換されていないアルキル、フェニル、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_３ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_３ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_３ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＨ_２又は−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＮＨ_２である。

【0508】

実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は独立に、水素、置換されているか置換されていないアルキル、又は置換されているか置換されていないヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は独立に、水素、Ｒ^１１−置換されているか置換されていないアルキル又はＲ^１１−置換されているか置換されていないヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は水素である。

【0509】

実施形態において、当該化合物は、下記構造式（ＩＩ）：

【0510】

【化5】

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を有するか、それの薬学的に許容される塩であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｘ^２、Ｘ^３、ｚ４、Ｌ^７、及びＲ^７は、実施形態を含む本明細書に記載の通りである。Ｒ^３．２及びＲ^３．３は、Ｒ^３の定義によって包含される置換基であることができる。実施形態において、Ｒ^３．２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^３．２_３、−ＣＨＸ^３．２_２、−ＣＨ_２Ｘ^３．２、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ３．２Ｒ^３．２Ａ、−ＳＯ_ｖ３．２ＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−ＮＨＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−ＯＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３．２、−ＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３．２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３．２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−ＯＲ^３．２Ａ、−ＮＲ^３．２ＢＳＯ_２Ｒ^３．２Ａ、−ＮＲ^３．２ＢＣ（Ｏ）Ｒ^３．２Ｄ、−ＮＲ^３．２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^３．２Ｄ、−ＮＲ^３．２ＢＯＲ^３．２Ｄ、−ＯＣＸ^３．２_３、−ＯＣＨＸ^３．２_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^３．３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^３．３_３、−ＣＨＸ^３．３_２、−ＣＨ_２Ｘ^３．３、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ３．３Ｒ^３．３Ａ、−ＳＯ_ｖ３．３ＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−ＮＨＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−ＯＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３．３、−ＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３．３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３．３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−ＯＲ^３．３Ａ、−ＮＲ^３．３ＢＳＯ_２Ｒ^３．３Ａ、−ＮＲ^３．３ＢＣ（Ｏ）Ｒ^３．３Ｄ、−ＮＲ^３．３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^３．３Ｄ、−ＮＲ^３．３ＢＯＲ^３．３Ｄ、−ＯＣＸ^３．３_３、−ＯＣＨＸ^３．３_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。記号ｎ３．２、及びｎ３．３は独立に、０〜４の整数である。記号ｍ３．２、ｍ３．３、ｖ３．２及びｖ３．３は独立に、１又は２である。実施形態において、Ｒ^４は、水素、−ＣＸ^４．１_３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。

【0511】

Ｒ^{３．２Ａ、}Ｒ^３．２Ｂ、Ｒ^３．２Ｃ、Ｒ^３．２Ｄ、Ｒ^３．３Ａ、Ｒ^３．３Ｂ、Ｒ^３．３Ｃ及びＲ^３．３Ｄは独立に、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。同一の窒素原子に結合したＲ^３．２Ｂ、Ｒ^３．２Ｃ、Ｒ^３．２Ｂ及びＲ^３．２Ｃ置換基が、任意選択的に一緒になって、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールを形成していても良く；Ｘ^３．３及びＸ^３．３は独立に、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆである。

【0512】

実施形態において、当該化合物は、下記構造式（ＩＩａ）：

【0513】

【化6】

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を有するか、それの薬学的に許容される塩であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｘ^３、ｚ４、Ｌ^７、及びＲ^７は実施形態を含む本明細書に記載の通りである。

【0514】

実施形態において、当該化合物は、下記構造式（ＩＩｂ）：

【0515】

【化7】

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を有するか、それの薬学的に許容される塩であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｘ^２、ｚ４、Ｌ^７、及びＲ^７は実施形態を含む本明細書に記載の通りである。

【0516】

実施形態において、当該化合物は、下記構造式（ＩＩｃ）：

【0517】

【化8】

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を有するか、それの薬学的に許容される塩であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｚ４、Ｌ^７、及びＲ^７は実施形態を含む本明細書に記載の通りである。実施形態において、ｚ４は１である。実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は独立に、水素、置換されているか置換されていないアルキル、又は置換されているか置換されていないヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ^１は水素である。実施形態において、Ｒ^２は、置換されているか置換されていないアルキルである。実施形態において、Ｒ^４は、水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＸ^４．１_３、又は置換されているか置換されていないアルキルである。実施形態において、Ｒ^３．２及びＲ^３．３は独立に、ハロゲンである。実施形態において、Ｒ^３．２及びＲ^３．３は独立に、塩素である。実施形態において、Ｒ^７は、−ＯＲ^７Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^７Ａ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。実施形態において、Ｌ^７は、結合、又は置換されているか置換されていないアルキレンである。実施形態において、Ｌ^７は、結合である。実施形態において、Ｌ^７は、結合であり；Ｒ^７は、水素、置換されているか置換されていないアルキル、フェニル、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_３ＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３ＳＯ_２ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ_２−（ＣＨ_２）_３ＣＯＮ（Ｈ）Ｍｅ、−（ＣＨ_２）_３ＣＯＮ（Ｍｅ）_２、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２Ｍｅ、−（ＣＨ_２）_３ＳＯ_２Ｍｅ、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_３ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２−（Ｎ−モルホリニル）、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_３ＮＨＣＯＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＳＯ_２ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ（Ｒ及びＳ）、−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＣＨ_２−（２−イミダゾリル）、−ＣＨ_２−（４−イミダゾリル）、−ＣＨ_２−（３−ピラゾリル）、４−テトラヒドロピラニル、３−オキセタニル、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯ_２Ｍｅ、−（ＣＨ_２）_３ＮＨＣＯ_２Ｍｅである。

【0518】

実施形態において、当該化合物は、下記構造式（ＩＩｄ）：

【0519】

【化9】

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を有するか、それの薬学的に許容される塩であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｚ４、Ｌ^７、及びＲ^７は実施形態を含む本明細書に記載の通りである。実施形態において、ｚ４は１である。実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は独立に、水素、置換されているか置換されていないアルキル、又は置換されているか置換されていないヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒ^１は水素である。実施形態において、Ｒ^２は、置換されているか置換されていないアルキルである。実施形態において、Ｒ^４は、水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＸ^４．１_３、又は置換されているか置換されていないアルキルである。実施形態において、Ｒ^４は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＦ_３又は−ＣＨ_３である。実施形態において、Ｒ^３．２及びＲ^３．３は独立に、ハロゲンである。実施形態において、Ｒ^３．２及びＲ^３．３は独立に、塩素である。実施形態において、Ｒ^７は、−ＯＲ^７Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^７Ａ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。実施形態において、Ｌ^７は、結合、又は置換されているか置換されていないアルキレンである。実施形態において、Ｌ^７は、結合である。実施形態において、Ｌ^７は、結合であり；Ｒ^７は、水素、置換されているか置換されていないアルキル、フェニル、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_３ＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３ＳＯ_２ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ_２−（ＣＨ_２）_３ＣＯＮ（Ｈ）Ｍｅ、−（ＣＨ_２）_３ＣＯＮ（Ｍｅ）_２、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２Ｍｅ、−（ＣＨ_２）_３ＳＯ_２Ｍｅ、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_３ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２−（Ｎ−モルホリニル）、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_３ＮＨＣＯＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＳＯ_２ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ（Ｒ及びＳ）、−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＣＨ_２−（２−イミダゾリル）、−ＣＨ_２−（４−イミダゾリル）、−ＣＨ_２−（３−ピラゾリル）、４−テトラヒドロピラニル、３−オキセタニル、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯ_２Ｍｅ、−（ＣＨ_２）_３ＮＨＣＯ_２Ｍｅである。

【0520】

実施形態において、当該化合物は、下記構造式（ＩＩＩ）：

【0521】

【化10】

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を有するか、それの薬学的に許容される塩であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^３、ｚ１、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｒ^５、ｚ２、Ｒ^６、ｚ３、ｚ４、Ｌ^７、及びＲ^７は実施形態を含む本明細書に記載の通りである。実施形態において、Ｒ^２は水素である。実施形態において、Ｒ^１は水素である。実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＨ_３である。

【0522】

実施形態において、当該化合物は、下記構造式（ＩＶ）：

【0523】

【化11】

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を有するか、それの薬学的に許容される塩であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^３．２、Ｒ^３．３、Ｘ^２、Ｘ^３、ｚ４、Ｌ^７、及びＲ^７は実施形態を含む本明細書に記載の通りである。実施形態において、Ｒ^２は水素である。実施形態において、Ｒ^１は水素である。実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＨ_３である。

【0524】

実施形態において、当該化合物は、下記構造式（Ｖ）：

【0525】

【化12】

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を有するか、それの薬学的に許容される塩であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^３．２、Ｒ^３．３、Ｘ^２、Ｘ^３、ｚ４、Ｌ^７、及びＲ^７は実施形態を含む本明細書に記載の通りである。実施形態において、Ｒ^２は水素である。実施形態において、Ｒ^１は水素である。実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＨ_３である。

【0526】

実施形態において、当該化合物は、下記構造式（ＶＩ）：

【0527】

【化13】

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を有するか、それの薬学的に許容される塩であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｌ^７、及びＲ^７は実施形態を含む本明細書に記載の通りである。

【0528】

実施形態において、当該化合物は、下記構造式（ＶＩＩ）：

【0529】

【化14】

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を有するか、それの薬学的に許容される塩であり、Ｒ^４、Ｒ^３．２、Ｒ^３．３、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｌ^７、及びＲ^７は実施形態を含む本明細書に記載の通りである。

【0530】

実施形態において、当該化合物は、下記構造：

【0531】

【化15】

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を有するか、それの薬学的に許容される塩である。

【0532】

実施形態において、当該化合物は、下記構造：

【0533】

【化16】

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を有するか、それの薬学的に許容される塩である。

【0534】

実施形態において、当該化合物は、下記構造：

【0535】

【化17】

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を有するか、それの薬学的に許容される塩である。

【0536】

実施形態において、当該化合物は、下記構造：

【0537】

【化18】

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を有するか、それの薬学的に許容される塩である。

【0538】

一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、置換基（例えば、Ｒ^３、Ｒ^５、又はＲ^６及び／又は他の可変要素）の複数の場合を含み得る。そのような実施形態では、各可変要素は、任意選択的に、異なっていても良く、適切に標識されることで、各基をより明瞭に識別するようにしても良い。例えば、各Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６が異なる場合、それらは、例えば、それぞれＲ^３．１、Ｒ^３．２、Ｒ^３．３、Ｒ^３．４、Ｒ^３．５、Ｒ^５．１、Ｒ^５．２、Ｒ^５．３、Ｒ^５．４、又はＲ^６．１、Ｒ^６．２、Ｒ^６．３、Ｒ^６．４、Ｒ^６．５、Ｒ^６．６、Ｒ^６．７、Ｒ^６．８、Ｒ^６．９、又はＲ^６．１０と称されても良く、その場合に、Ｒ^３の定義は、（独立に割り当てられる）Ｒ^３．１、Ｒ^３．２、Ｒ^３．３、Ｒ^３．４、Ｒ^３．５が担い；Ｒ^５の定義は、（独立に割り当てられる）Ｒ^５．１、Ｒ^５．２、Ｒ^５．３、Ｒ^５．４が担い；又は、Ｒ^６の定義は、（独立に割り当てられる）Ｒ^６．１、Ｒ^６．２、Ｒ^６．３、Ｒ^６．４、Ｒ^６．５、Ｒ^６．６、Ｒ^６．７、Ｒ^６．８、Ｒ^６．９、又はＲ^６．１０が担う。Ｒ^３、Ｒ^５、又はＲ^６の定義内で使用される可変要素、及び／又は複数の場合で見られ、異なっている他の可変要素を同様に、適切に標識して、各基をより明瞭に識別するようにしても良い。

【0539】

実施形態において、別段の断りがない限り、本明細書に記載の化合物は、全ての立体異性体のラセミ混合物である。実施形態において、別段の断りがない限り、本明細書に記載の化合物は、全てのエナンチオマーのラセミ混合物である。実施形態において、別段の断りがない限り、本明細書に記載の化合物は、二つの相反する立体異性体のラセミ混合物である。実施形態において、別段の断りがない限り、本明細書に記載の化合物は、二つの相反するエナンチオマーのラセミ混合物である。実施形態において、別段の断りがない限り、本明細書に記載の化合物は、単一の立体異性体である。実施形態において、別段の断りがない限り、本明細書に記載の化合物は、単一のエナンチオマーである。実施形態において、当該化合物は、本明細書に記載の化合物である（例えば、態様、実施形態、実施例、図面、表、図式又は特許請求の範囲中のもの）。

【0540】

ＩＩＩ．薬学的組成物
１態様において、実施形態を含む本明細書に記載の化合物又は構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）の化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。

【0541】

本発明の化合物（例えば、ＣＣＲ４阻害剤）は、対象者への投与に好適な組成物の形態であることができる。そのような組成物は、化合物（例えば、ＣＣＲ４阻害剤）及び１以上の薬学的に許容される若しくは生理的に許容される希釈剤、担体若しくは賦形剤を含む「薬学的組成物」である。ある種の実施形態において、当該化合物（例えば、ＣＣＲ４阻害剤）は、治療上許容される量で存在する。当該薬学的組成物は、本発明の方法で使用することができ；従って、例えば、当該薬学的組成物は、エクス・ビボ若しくはイン・ビボで対象者に投与して、本明細書に記載の治療方法及び予防方法及び使用を実施することができる。

【0542】

本発明の薬学的組成物は、所期の方法及び投与経路と適合するように製剤することができ、例示的投与経路について本明細書で記載する。

【0543】

有効成分（例えば、ＣＣＲ４機能の阻害剤）を含む薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、トローチ、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉体若しくは粒剤、乳濁液、硬若しくは軟カプセル、又はシロップ、液剤、ミクロビーズ又はエリキシル剤として、経口使用に適した形態であることができる。経口使用向けの薬学的組成物は、薬学的組成物の製造に関して当業界で公知の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、１以上の作用剤、例えば甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤を含むことで、薬学的として見た目及び風味が良い製剤を提供することができる。錠剤、カプセルなどは、製造に適した無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合されて有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム若しくはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチ若しくはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン及びアカシア；並びに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸若しくはタルクであることができる。

【0544】

経口投与に適した錠剤、カプセルなどは、コーティングされていなくても良いか、公知の技術によってコーティングされて、消化管中での崩壊や吸収を遅らせることで、持続的作用を提供するようにしても良い。例えば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。それらは、当業界で公知の技術によってコーティングして、徐放のための浸透圧治療錠剤を形成しても良い。別の作用剤には、投与される組成物の送達を制御するための生物分解性若しくは生物適合性粒子又はポリマー物質、例えばポリエステル、ポリアミン酸、ヒドロゲル、ポリビニルピロリドン、ポリ無水物、ポリグリコール酸、エチレン−酢酸ビニル、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、硫酸プロタミン、又はラクチド／グリコリドコポリマー、ポリラクチド／グリコリドコポリマー、又はエチレン酢酸ビニルコポリマーなどがある。例えば、経口剤は、コアセルベーション技術又は界面重合によって製造されるマイクロカプセル中に、ヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチン−マイクロカプセル若しくはポリ（メタクリル酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ ｍｅｔａｃｒｏｌａｔｅ））マイクロカプセルを用いることで、又はコロイド薬送達系中に封入することができる。コロイド分散系には、巨大分子複合体、ナノカプセル、ミクロスフィア、マイクロビーズ及び脂質系、例えば水中油系乳濁液、ミセル、混合ミセル及びリポソームなどがある。上記製剤の調製方法は、当業者には明らかであろう。

【0545】

経口使用製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリン又は微結晶セルロースと混和されている硬ゼラチンカプセルとして、又は有効成分が水若しくは油性媒体、例えば落花生油、液体パラフィン若しくはオリーブ油と混和されている軟ゼラチンとして提供することもできる。

【0546】

水性懸濁液は、それの製造に好適な賦形剤と混和した形で活性材料を含む。そのような賦形剤には、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム；分散剤又は湿潤剤、例えば天然ホスファチド（例えば、レシチン）、或いはアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、又はエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又はエチレンオキサイドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、又はエチレンオキサイドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）があり得る。水性懸濁液には、１以上の保存剤を含有させることもできる。

【0547】

油系懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油などの植物油又は液体パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁させることで製剤することができる。油系懸濁液には、蜜ロウ、硬パラフィン若しくはセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のような甘味剤及び香味剤を加えて、風味の良い経口製剤を得ることができる。

【0548】

水を加えることで水性懸濁液を調製する上で好適な分散性粉体及び粒剤では、有効成分を、分散剤若しくは湿潤剤、及び任意選択的に１以上の懸濁剤及び／又は保存剤と混合する。好適な分散剤若しくは湿潤剤及び懸濁剤の例を本明細書で示している。

【0549】

本発明の薬学的組成物はまた、水中油型乳濁液の形とすることもできる。油相は、オリーブ油若しくは落花生油などの植物油又は液体パラフィンなどの鉱油、或いはそれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤には、例えばアカシアガム及びトラガカントガムなどの天然ガム類；例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド；並びに、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸、ヘキシトール無水物から誘導されるエステル若しくは部分エステル、及び例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと部分エステルとの縮合生成物があり得る。

【0550】

薬学的組成物は代表的には、治療上有効量の本発明によって想到されるＣＣＲ４阻害剤及び１以上の薬学的に及び生理的に許容される製剤作用剤を含む。好適な薬学的に許容される又は生理的に許容される希釈剤、担体又は賦形剤には、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸及び重亜硫酸ナトリウム）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、メチルパラベン類、エチル又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート）、乳化剤、懸濁剤、分散剤、溶媒、充填剤、増量剤、デタージェント、緩衝剤、媒体、希釈剤及び／又は補助剤などがあるが、これらに限定されるものではない。例えば、好適な媒体は、生理食塩水又はクエン酸緩衝生理食塩水であることができ、非経口投与用の薬学的組成物で一般的な他の材料を補充しても良い。さらなる媒体の例には、中性緩衝生理食塩水又は血清アルブミンと混合した生理食塩水がある。本明細書で想到される薬学的組成物及び製剤中で使用可能な各種緩衝剤については、当業者であれば容易にわかるであろう。代表的な緩衝剤には、薬学的に許容される弱酸、弱塩基又はそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。１例として、緩衝剤成分は、リン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸及びそれらの塩などの水溶性材料であることができる。許容される緩衝剤には、例えばＴｒｉｓ緩衝剤；Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）；２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）；２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸ナトリウム塩（ＭＥＳ）；３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）；及びＮ−トリス［ヒドロキシメチル］メチル−３−アミノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）などがある。

【0551】

薬学的組成物を製剤した後、それを、液剤、懸濁液、ゲル、乳濁液、固体、又は脱水若しくは凍結乾燥粉末として無菌バイアル中で保存することができる。そのような製剤は、即時使用形態、使用前に再生を必要とする凍結乾燥型、使用前に希釈を必要とする液体型、又は他の許容される形態で保存することができる。一部の実施形態において、薬学的組成物は、単回使用容器（例えば、単回使用のバイアル、アンプル、注射器、又は自己注射器（例えば、ＥｐｉＰｅｎ（Ｒ））と同様）に入れて提供されるが、複数回使用容器（例えば、多回使用バイアル）は、他の実施形態で提供される。

【0552】

製剤は、急速な分解若しくは身体からの排出に対して組成物を保護するために担体を含むこともでき、それには例えば徐放製剤、例えばリポソーム類、ヒドロゲル類、プロドラッグ類及びマイクロカプセル化送達系がある。例えば、単独で又はロウとの組み合わせで、モノステアリン酸グリセリル若しくはステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。薬剤送達装置を用いて、ＣＣＲ４阻害剤の送達を行うことができ、それには例えばインプラント（例えば、埋め込み型ポンプ）及びカテーテル系、低速注射ポンプ及び機器があり、これらはいずれも当業者には公知である。

【0553】

規定の期間をかけて本明細書に開示の化合物（例えば、ＣＣＲ４阻害剤）を放出するのに、通常は皮下若しくは筋肉投与されるデポー注射剤を用いることもできる。デポー注射剤は通常、固体若しくは油系であり、通常は、本明細書に記載の製剤成分の少なくとも一つを含む。当業者は、デポー注射剤の可能な製剤及び使用には慣れている。

【0554】

薬学的組成物は、無菌注射用の水性若しくは油性懸濁液の形態であることができる。この懸濁液は、本明細書で言及の好適な分散剤若しくは湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、無毒性で非経口的に許容される希釈剤若しくは溶媒中の無菌注射液剤若しくは懸濁液であることもでき、例えば１，３−ブタンジオール中溶液としてである。使用可能である許容される希釈剤、溶媒及び分散媒には、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ） ＥＬ（ＢＡＳＦ， Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ， ＮＪ）又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、エタノール、多価アルコール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、及びそれらの好適な混合物などがある。さらに、無菌固定油が、従来のように溶媒若しくは懸濁媒体として用いられ；それに関しては、あらゆる商標の固定油を用いることができ、合成モノ若しくはジグリセリドなどがある。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の製剤で使用される。吸収を遅延させる作用剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウム若しくはゼラチン）を含ませることで、特定の注射製剤の長期吸収を達成することができる。

【0555】

本発明は、直腸投与用の坐剤の形態での化合物（例えば、ＣＣＲ４阻害剤）の投与を想定するものである。坐剤は、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であることから、直腸で融解して薬剤を放出する好適な無刺激性賦形剤と薬剤を混和することで調製することができる。そのような材料には、カカオバター及びポリエチレングリコール類などがあるが、それらに限定されるものではない。

【0556】

本発明によって想定される化合物（例えば、ＣＣＲ４阻害剤）は、現在知られているか、将来的に開発されるいずれか他の好適な薬学的組成物（例えば、経鼻使用又は吸入使用用の噴霧剤）の形態であることができる。

【0557】

ＩＶ．使用方法
別の態様において、Ｃ−Ｃケモカイン受容体４型（ＣＣＲ４）の阻害方法であって、実施形態を含む本明細書に記載の又は構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩とＣＣＲ４を接触させることを含む方法が提供される。

【0558】

１態様において、ＣＣＲ４が介在する疾患若しくは障害の治療又は予防方法であって、治療若しくは予防を必要とする対象者に対して、治療上有効量の実施形態を含む本明細書に記載の又は構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。

【0559】

実施形態において、当該方法はさらに、治療上有効量の実施形態を含む本明細書に記載の又は構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩を投与することを含む。

【0560】

実施形態において、当該方法はさらに、治療上有効量の実施形態を含む本明細書に記載の又は構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩を投与することを含む。

【0561】

実施形態において、前記疾患又は障害は、免疫若しくは炎症性の疾患若しくは障害である。実施形態において、本明細書に開示の免疫若しくは炎症性の疾患若しくは障害の治療方法はさらに、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩と組み合わせて抗炎症薬を併用投与することを含む。実施形態において、抗炎症剤は、サリドマイド若しくはそれの誘導体、レチノイド、ジトラノール又はカルシポトリオール、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素供与剤（ＣＩＮＯＤ類）、グルココルチコステロイド類、メトトレキセート、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン、鎮痛薬；ジアセレイン、ヒアルロン酸誘導体又は栄養補給剤である。

【0562】

実施形態において、前記疾患若しくは障害は、心血管若しくは代謝疾患若しくは障害である。実施形態において、本明細書に開示の心血管若しくは代謝疾患若しくは障害の治療方法はさらに、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩と組み合わせて、心血管薬又は代謝障害薬を併用投与することを含む。実施形態において、前記心血管薬は、カルシウムチャンネル遮断薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシン−２受容体拮抗薬、脂質低下剤、血球形態の調節剤、血栓溶解薬又は抗凝血剤である。

【0563】

実施形態において、前記疾患若しくは障害は、がんである。実施形態において、本明細書に開示のがんの治療方法はさらに、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩と組み合わせて、化学療法剤若しくは抗がん剤を併用投与することを含む。実施形態において、前記化学療法剤若しくは抗がん剤は、抗増殖／抗新生物薬、抗代謝薬、抗腫瘍抗生物質、抗有糸分裂剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞増殖抑制剤、エストロゲン受容体低下剤、抗アンドロゲン薬、ＬＨＲＨ拮抗薬又はＬＨＲＨ作動薬、プロゲステロン、アロマターゼ阻害薬、５α−還元酵素の阻害剤、癌細胞浸潤を阻害する薬剤、増殖因子機能の阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；抗血管新生薬、血管損傷剤、アンチセンス療法に使用される薬剤、抗ｒａｓアンチセンス、遺伝子療法で使用される薬剤、免疫療法剤、又は抗体である。実施形態において、本明細書に開示のがんの治療方法はさらに、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩及び治療上有効量のＣＣＲ４阻害剤、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１経路の阻害剤、ＣＴＬＡ−４の阻害剤又はＣＤ１３７の作動性抗体（４−１ＢＢ）のうちの少なくとも二つと組み合わせて、化学療法薬又は抗がん剤を併用投与することを含む。実施形態において、本明細書に開示のがんの治療方法はさらに、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩及び治療上有効量のＣＣＲ４阻害剤、免疫調節剤又は表１からの薬剤、又はこれらのいずれかの組み合わせの少なくとも二つと組み合わせて、化学療法薬又は抗がん剤を併用投与することを含む。

【0564】

実施形態において、前記疾患若しくは障害は炎症性腸疾患である。実施形態において、前記疾患若しくは障害は関節リウマチである。実施形態において、前記疾患若しくは障害は乾癬である。実施形態において、前記疾患若しくは障害には、アレルギー関連障害（例えば、過敏症及びアナフィラキシー反応）；消化管障害（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎及び腸炎）；乾癬及び炎症性皮膚炎（例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、皮膚筋炎、蕁麻疹及びそう痒症）；血管炎；強皮症；喘息、ＣＯＰＤ、及び呼吸器アレルギー疾患（例えば、アレルギー性鼻炎及び過敏性肺疾患）；自己免疫疾患、例えば関節炎（例えば、関節リウマチ及び乾癬性関節炎）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病及び糸球体腎炎；移植片拒絶反応（例えば、同種移植拒絶反応）；移植片拒絶反応（例えば、固形臓器）；がん、例えば白血病、リンパ腫及び転移がん、特には固形腫瘍（例えば、胃がん）；及び望ましくない炎症応答及び／又は免疫応答の阻害が望まれる他の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、神経変性病（例えば、アルツハイマー病）、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、アレルギー性結膜炎、耳炎及び副鼻腔炎などがある。特定の実施形態において、ＣＣＲ４介在の疾患、障害又は状態は、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、特発性肺線維症、乾癬及び接触性皮膚炎である。実施形態において、前記疾患若しくは障害には、肺線維症、肝炎、喘息、アトピー性皮膚炎、がん（例えば、甲状腺癌、胆管癌、膵臓腺癌、皮膚メラノーマ、結腸腺癌、直腸腺癌、胃腺癌、食道癌、頭頸部扁平上皮癌、浸潤性乳癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌）、又は肉芽腫進行などがある。

【0565】

実施形態において、当該方法はさらに、治療上有効量の実施形態を含む本明細書に記載の又は構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩を投与することを含む。

【0566】

実施形態において、免疫、炎症若しくはがん関連の疾患、障害および状態の治療又は予防のための化合物の投与が、本明細書で開示される。そのような疾患、障害および状態については、本明細書に記載の化合物（例えば、ＣＣＲ４阻害剤）によって治療又は予防可能な他の病気のように、別段で詳細に説明される。

【0567】

本明細書に開示の治療法の１以上の物理特性及び／又はそれらを投与する方法を改善することは、有益である場合が非常に多い。物理特性の改善には、例えば、水溶解度、バイオアベイラビリティ、血清半減期及び／又は治療薬半減期の上昇方法；及び／又は生理活性の調節方法などがある。当業界で公知の改変には、ペグ化、Ｆｃ融合及びアルブミン融合などがある。巨大分子剤（例えば、ポリペプチド）に関連しているが、そのような改変については、最近、特定の小分子で評価されている。例を挙げると、Ｃｈｉａｎｇ、Ｍ． ｅｔ ａｌ．（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ２０１４， １３６（９）：３３７０−７３）が、免疫グロブリンＦｃドメインに結合したアデノシン２ａ受容体の小分子作動薬を記載している。小分子−Ｆｃ複合体は強力なＦｃ受容体及びアデノシン２ａ受容体相互作用を保持し、結合していない小分子と比較して優れた特性を示した。ＰＥＧ分子の小分子治療剤への共有結合についても報告がある（Ｌｉ， Ｗ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２０１３ ３８：４２１−４４）。

【0568】

実施形態において、本発明の化合物は、ＩＢＤ（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎、これらはいずれも、消化管のいずれかの部分に影響を与える慢性特発性疾患であり、多くの有害効果に関連しており、長期潰瘍性大腸炎の患者は、結腸がんを発症するリスクが高い）の治療及び予防において有効である。現行のＩＢＤ治療は、炎症症状の抑制を目的とするものであり、ある種の薬剤（例えば、コルチコステロイド類、アミノサリチル酸類及び標準的な免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、アザチオプリン、及びメトトレキセート））では限定的にしか奏功していないが、長期療法は肝臓損傷（例えば、線維症又は肝硬変）及び骨髄抑制を生じる可能性があり、患者はそのような治療に対して不応性となる場合が多い。

【0569】

本発明の化合物を用いて、免疫応答を上昇又は強化し；ワクチン効力上昇のように免疫化を改善し；炎症を増進させることができる。免疫不全症、免疫抑制薬治療、急性及び／又は慢性感染、及び加齢に関連する免疫不全を、本明細書に開示の化合物を用いて治療することができる。本明細書に記載の化合物を用いて、医原的に誘発された免疫抑制を患う患者、例えば、骨髄移植、化学療法若しくは放射線療法を受けた患者の免疫系を刺激することもできる。

【0570】

本発明によれば、化合物又はそれの薬学的塩を用いて、増殖性の状態若しくは障害、例えばがん、例えば、子宮、子宮頚、乳房、前立腺、精巣、消化管（例えば、食道、中咽頭、胃、小腸及び大腸、結腸又は直腸）、腎臓、腎細胞、骨、骨髄、皮膚、頭頸部、肝臓、胆嚢、心臓、肺、膵臓、唾液腺、副腎、甲状腺、脳（例えば、神経膠腫）、神経節、中枢神経系（ＣＮＳ）及び末梢神経系（ＰＮＳ）のがん、及び造血系及び免疫系（例えば、脾臓又は胸腺）のがんを治療又は予防することができる。本発明は、他のがん関連の疾患、障害若しくは状態、例えば免疫原性腫瘍、非免疫原性腫瘍、潜伏腫瘍、ウィルス誘発がん（例えば、上皮細胞がん、内皮細胞がん、扁平上皮癌及び乳頭腫ウィルス）、腺癌、リンパ腫、癌、メラノーマ、白血病、骨髄腫、肉腫、奇形癌、化学物質誘発がん、転移がん、及び血管形成の治療又は予防方法も提供する。本発明は、例えば、制御性Ｔ細胞及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞の活性を調節することで、腫瘍細胞又はがん細胞抗原に対する耐性を低下させることを想定する（例えば、Ｒａｍｉｒｅｚ−Ｍｏｎｔａｇｕｔ， ｅｔ ａｌ． （２００３） Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２２：３１８０−８７；及びＳａｗａｙａ， ｅｔ ａｌ． （２００３） Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４９：１５０１−０９を参照）。一部の実施形態において、その腫瘍又はがんは、結腸がん、卵巣がん、乳がん、メラノーマ、肺がん、神経膠芽腫、又は白血病である。特定の実施形態において、そのがんは胃がんである。がん関連の疾患、障害及び状態という用語の使用は、広く、直接又は間接に、がんに関連する状態を指すものであり、例えば、異形成などの血管新生及び前がん状態を含む。実施形態において、がんは、甲状腺癌、胆管癌、膵臓がん、膵臓腺癌、皮膚メラノーマ、結腸がん、結腸腺癌、直腸腺癌、胃腺癌、食道癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、浸潤性乳癌、肺腺癌、肺扁平上皮細胞癌である。

【0571】

実施形態において、がんは、転移性であっても、転移性となるリスクがあっても、血液若しくは骨髄のがん（例えば、白血病）のように拡散組織で起こってもよい。一部のさらなる実施形態において、本発明の化合物を用いて、Ｔ細胞耐性を克服することができる。

【0572】

一部の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物及び少なくとも一つの別の治療剤若しくは診断剤（その例は、本明細書において別段で記載している）によって、増殖性状態、がん、腫瘍、又は前がん状態を治療する方法を提供する。

【0573】

本発明は、本明細書に記載の化合物によって増殖性状態、がん、腫瘍、又は前がん性の疾患、障害若しくは状態を治療及び／又は予防する方法を提供する。

【0574】

がん治療方法に関係する実施形態において、治療上有効量の本明細書に記載の化合物を投与することで、いずれかの薬剤単独で投与することで認められるがん生存率より高いがん生存率となる。がん治療方法に関係するさらなる実施形態において、治療上有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、ＣＣＲ４阻害剤）の投与によって、いずれかの薬剤単独の投与後に認められる腫瘍の大きさ又は腫瘍増殖の低下より、腫瘍の大きさの低下又は腫瘍増殖の遅延が大きい。実施形態において、本明細書に開示のがんの治療方法はさらに、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩と組み合わせて、化学療法薬又は抗がん薬を投与することを含む。実施形態において、前記化学療法剤若しくは抗がん剤は、抗増殖／抗新生物薬、抗代謝薬、抗腫瘍抗生物質、抗有糸分裂剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞増殖抑制剤、エストロゲン受容体低下剤、抗アンドロゲン薬、ＬＨＲＨ拮抗薬又はＬＨＲＨ作動薬、プロゲステロン、アロマターゼ阻害薬、５α−還元酵素の阻害剤、癌細胞浸潤を阻害する薬剤、増殖因子機能の阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；抗血管新生薬、血管損傷剤、アンチセンス療法に使用される薬剤、抗ｒａｓアンチセンス、遺伝子療法で使用される薬剤、免疫療法剤、又は抗体である。実施形態において、本明細書に開示のがんの治療方法はさらに、治療上有効量のＣＣＲ４阻害剤、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１経路の阻害剤、ＣＴＬＡ−４の阻害剤又はＣＤ１３７の作動性抗体（４−１ＢＢ）のうちの少なくとも二つを併用投与することを含む。実施形態において、本明細書に開示のがんの治療方法はさらに、治療上有効量のＣＣＲ４阻害剤、免疫調節剤であることができる薬剤又は表１からの薬剤の少なくとも二つを併用投与することを含む。

【0575】

ＣＣＲ４活性の阻害は、中枢神経系に何らかの関連を有する神経、神経精神医学的、神経変性その他の疾患、障害および状態、例えば認知機能及び／又は運動機能の障害に関連する障害の治療又は予防のための重要な戦略も代表し得る。これらの疾患、障害および状態の多くは、免疫及び／又は炎症成分を含む。実施形態において、その疾患若しくは障害は、パーキンソン病、錐体外路症候群（ＥＰＳ）、ジストニア、静座不能、遅発性ジスキネジー、むずむず脚症候群、癲癇、睡眠時周期的脚運動、注意力欠如障害、抑鬱、不安、認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症、脳虚血、出血性脳卒中、くも膜下出血、又は外傷性脳損傷である。

【0576】

本発明の実施形態は、少なくとも若干のレベルのＣＣＲ４調節が有益であり得る他の障害の治療若しくは予防のために、対象者に対して、本明細書に記載の化合物を投与することを想定するものである。そのような疾患、障害および状態には、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、例えば慢性気管支炎及び肺気腫、特発性肺線維症、アトピー性皮膚炎若しくは接触性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、鼻ポリープ、アレルギー性結膜炎、血栓症、心筋及び脳の再潅流損傷、慢性糸球体腎炎、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、及び疼痛などがあり得る。別の疾患、障害および状態には、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性真菌性副鼻腔炎、真菌感作による重度喘息及び侵襲若しくはコロニー形成を含む真菌の病原性役割が関与する疾患（例えば、侵入性アスペルギルス症、アスペルギルス腫又はカンジダ症）などがある。

【0577】

実施形態において、当該疾患若しくは障害には、心血管（例えば、心虚血）、代謝（例えば、膵島炎（ｉｎｓｕｌｉｔｉｔｉｓ）糖尿病の進行）、肝臓（例えば、肝線維症、ＮＡＳＨ、及びＮＡＦＬＤ）、眼科的（例えば、糖尿病性網膜症）、及び腎臓（例えば、腎不全）の障害などがある。

【0578】

本発明は、いずれか適切な方法で、本明細書に記載の化合物及びそれの組成物（例えば、薬学的塩、薬学的組成物）を投与することを想定するものである。好適な投与経路には、経口、非経口（例えば、筋肉、静脈、皮下（例えば、注射又はインプラント）、腹腔内、大槽内、関節内、腹腔内、脳内（実質内）及び脳室内）、経鼻、経膣、舌下、眼内、直腸、局所（例えば、経皮）、口腔及び吸入などがある。通常は皮下又は筋肉投与されるデポー注射を用いて、規定の期間にわたって本明細書に開示の化合物を放出することもできる。実施形態において、投与は経口投与である。

【0579】

本発明は、本明細書に記載の化合物によって、ある種の心血管関連及び／又は代謝関連の疾患、障害及び状態、並びにそれらに関連する障害を治療及び／又は予防する方法を提供する。

【0580】

本発明の化合物は、例えば投与目標（例えば、所望の解決程度）；製剤の投与を受けている対象者の年齢、体重、性別及び健康状態及び身体状態；及び疾患、障害、状態若しくはそれらの症状によって決まる量で、対象者に投与することができる。投与法は、投与される薬剤関連の有害効果の存在、性質及び程度も考慮することができる。有効な投与量及び投与法は、例えば、安全性及び用量漸増試験、イン・ビボ試験（例えば、動物モデル）、及び当業者に公知の他の方法から容易に決定することができる。

【0581】

概して、投与パラメータは、投与量が、対象者に対して不可逆的に有毒であると考えられる量（最大耐容用量（ＭＴＤ））未満であり、対象者に対して測定可能な効果を生じるのに必要な量以上であることを示すものである。そのような量は、投与経路及び他の要素を考慮して、例えばＡＤＭＥ関連の薬物動態パラメータ及び薬力学パラメータによって決定される。

【0582】

有効用量（ＥＤ）は、薬剤を服用する対象者の一部において治療応答又は所望の効果を生じる薬剤の用量又は量である。薬剤の「有効用量中央値」又はＥＤ５０は、それの投与を受ける群の５０％において治療応答又は所望の効果を生じる薬剤の用量又は量である。ＥＤ５０は一般には、薬剤の効果の妥当な予測値の尺度として用いられるが、それが必ずしも、全ての関係する要素を考慮して臨床担当者が適切と考えるであろう用量とは限らない。従って、状況によっては、有効量はＥＤ５０計算値より大きく、他の状況では、有効量はＥＤ５０計算値未満であり、さらに他の状況では、有効量はＥＤ５０計算値と同じである。

【0583】

さらに、本発明の化合物の有効用量は、対象者に対して単回又は複数回投与した場合に、健常対象者と比較して望ましい結果を生じる量であることができる。例えば、特定の障害を経験している対象者については、有効用量は、その障害の診断パラメータ、尺度、マーカーなどを、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は９０％強改善する用量であることができ、１００％は正常対象者が示す診断パラメータ、尺度、マーカーなどと定義される。

【0584】

実施形態において、本発明によって想定される化合物は、所望の治療効果を得るために、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ対象者体重／日の用量レベルで、１日１回、２回、３回、４回又はそれ以上の回数で投与（例えば、経口投与）することができる。経口剤の投与の場合、当該組成物は、有効成分０．０５〜１０００ミリグラム、特には有効成分０．０５、０．１、０．２５、０．５、０．７５、１．０、１．２５、１．５、１．７５、２．０、２．５、５．０、７．５、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１２５．０、１５０．０、１７５．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、及び１０００．０ミリグラムを含む錠剤、カプセルなどの形態で提供することができる。薬学的に許容される担体、希釈剤及び／又は賦形剤が、約０．１ｇ〜約２．０ｇの量で存在していても良い。

【0585】

実施形態において、所望の化合物の用量が、「単位製剤」中に含まれる。「単位製剤」とう表現は、物理的に分離した単位を指し、各単位は、所望の効果を生じるだけの所定量の化合物（例えば、ＣＣＲ４阻害剤）を含む。単位製剤のパラメータが、特定の薬剤及び達成されるべき効果によって決まることは明らかであろう。

【0586】

Ｖ．キット
別の態様において、本明細書では、本明細書に記載の化合物（例えば、ＣＣＲ４阻害剤）又はそれの薬学的組成物を含むキットが提供される。そのキットは通常、下記に記載の各種成分を収納した物理構造の形態であり、例えば上記の方法を実施するのに用いることができる。

【0587】

キットは、本明細書に開示の化合物の１以上を含むことができ（例えば、無菌容器中で提供される）、それは、対象者への投与に好適な薬学的組成物の形態であることができる。本明細書に記載の化合物（例えば、ＣＣＲ４阻害剤）は、即時使用される形態（例えば、錠剤又はカプセル）で、又は、例えば、投与前の再生若しくは希釈を必要とする形態（例えば、粉末）で提供することができる。化合物（例えば、ＣＣＲ４阻害剤）が、ユーザーによる再生若しくは希釈を必要とする形態のものである場合、そのキットは、その化合物とともに又はその化合物とは別個に包装された、希釈剤（例えば、無菌水）、緩衝剤、薬学的に許容される賦形剤なども含むことができる。キットの各構成要素は、個々の容器内に同封しても良く、各種容器全てを単一のパッケージ内に入れても良い。本発明のキットは、中に入っている構成要素を適切に維持するのに必要な条件に合わせて設計することができる（例えば、冷蔵又は冷凍）。

【0588】

キットは、中に入っている構成要素についての識別情報を含むラベル若しくは添付書類及び使用説明書（例えば、投与パラメータ、有効成分の臨床薬理、例えば作用機序、薬物動態及び薬力学、有害効果、禁忌など）を含んでいることができる。ラベル又は添付文書は、ロット番号及び有効期限などの製造者情報を含むことができる。ラベル又は添付書類は、例えば、構成要素を収容した物理構造物に組み込まれたり、その物理構造物内で別個に収容されていたり、又はキットの一つの構成要素（例えば、アンプル、管若しくはバイアル）に固定されていても良い。

【0589】

ラベル又は添付文書はさらに、ディスク（例えば、ハードディスク、カード、メモリーディスク）、光学ディスク（例えば、ＣＤ−又はＤＶＤ−ＲＯＭ／ＲＡＭ、ＤＶＤ、ＭＰ３、磁気テープ）、又は電気記憶媒体（例えばＲＡＭ及びＲＯＭ）又はこれらのハイブリッド（例えば、磁気／光学記憶媒体、ＦＬＡＳＨメディア若しくはメモリー型カード）などのコンピュータ可読媒体を含んでいてもよく、又はそれらに組み込まれていてもよい。一部の実施形態において、実際の説明書はキット中には存在せず、例えば、インターネットを介して遠隔ソースから説明書を取得する手段が提供される。

【0590】

本明細書に記載の実施例及び実施形態が、単に説明を目的とするものであること、そして、それを考慮した各種の改変若しくは変更が当業者に対して示唆され、本願の精神及び範囲並びに添付の特許請求の範囲に含まれるべきものであることは明らかである。本明細書で引用の全ての刊行物、特許及び特許出願は、参照によって、全ての点に関して全体が本明細書に組み込まれる。

【0591】

別の実施形態
実施形態には、下記の実施形態Ｐ１〜Ｐ４１などがある。

【0592】

実施形態Ｐ１．下記構造式（Ｉ）を有する化合物：

【0593】

【化19】

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又はそれの薬学的に許容される塩［式中、Ｘ^１は、ＣＲ^８又はＮであり；Ｘ^２は、ＣＲ^９又はＮであり；Ｘ^３は、ＣＲ^１０又はＮであり；ｎ１及びｚ３は独立に、０〜４の整数であり；ｍ１及びｖ１は独立に、１又は２であり；ｚ１は、０〜５の整数であり；ｚ２は、０〜２の整数であり；ｚ４は、０〜２の整数であり；Ｌ^７は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^７．２Ｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、置換されているか置換されていないアルキレン、置換されているか置換されていないヘテロアルキレン、置換されているか置換されていないシクロアルキレン、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキレン、置換されているか置換されていないアリーレン、又は置換されているか置換されていないヘテロアリーレンであり；Ｒ^１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１．１_３、−ＣＨＸ^１．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^１．１、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^１Ａ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＮＨＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＯＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＯＲ^１Ａ、−ＮＲ^１ＢＳＯ_２Ｒ^１Ａ、−ＮＲ^１ＢＣ（Ｏ）Ｒ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＢＯＲ^１Ｄ、−ＯＣＸ^１．１_３、−ＯＣＨＸ^１．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^２．１_３、−ＣＨＸ^２．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^２．１、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^２Ａ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＮＨＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＯＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＯＲ^２Ａ、−ＮＲ^２ＢＳＯ_２Ｒ^２Ａ、−ＮＲ^２ＢＣ（Ｏ）Ｒ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＢＯＲ^２Ｄ、−ＯＣＸ^２．１_３、−ＯＣＨＸ^２．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^３．１_３、−ＣＨＸ^３．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^３．１、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^３Ａ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＮＨＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＯＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＯＲ^３Ａ、−ＮＲ^３ＢＳＯ_２Ｒ^３Ａ、−ＮＲ^３ＢＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｄ、−ＮＲ^３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^３Ｄ、−ＮＲ^３ＢＯＲ^３Ｄ、−ＯＣＸ^３．１_３、−ＯＣＨＸ^３．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^４．１_３、−ＣＨＸ^４．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^４．１、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^４Ａ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＮＨＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＯＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＯＲ^４Ａ、−ＮＲ^４ＢＳＯ_２Ｒ^４Ａ、−ＮＲ^４ＢＣ（Ｏ）Ｒ^４Ｄ、−ＮＲ^４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^４Ｄ、−ＮＲ^４ＢＯＲ^４Ｄ、−ＯＣＸ^４．１_３、−ＯＣＨＸ^４．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^５は、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ^５．１_３、−ＣＨＸ^５．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^５．１、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^５Ａ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＮＨＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＯＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＯＲ^５Ａ、−ＮＲ^５ＢＳＯ_２Ｒ^５Ａ、−ＮＲ^５ＢＣ（Ｏ）Ｒ^５Ｄ、−ＮＲ^５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^５Ｄ、−ＮＲ^５ＢＯＲ^５Ｄ、−ＯＣＸ^５．１_３、−ＯＣＨＸ^５．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^６は、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ^６．１_３、−ＣＨＸ^６．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^６．１、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^６Ａ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＮＨＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＯＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＯＲ^６Ａ、−ＮＲ^６ＢＳＯ_２Ｒ^６Ａ、−ＮＲ^６ＢＣ（Ｏ）Ｒ^６Ｄ、−ＮＲ^６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^６Ｄ、−ＮＲ^６ＢＯＲ^６Ｄ、−ＯＣＸ^６．１_３、−ＯＣＨＸ^６．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^７．１_３、−ＣＨＸ^７．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^７．１、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^７Ａ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＮＨＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＯＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＯＲ^７Ａ、−ＮＲ^７ＢＳＯ_２Ｒ^７Ａ、−ＮＲ^７ＢＣ（Ｏ）Ｒ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＢＯＲ^７Ｄ、−ＯＣＸ^７．１_３、−ＯＣＨＸ^７．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^８．１_３、−ＣＨＸ^８．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^８．１、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^８Ａ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＮＨＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＯＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＯＲ^８Ａ、−ＮＲ^８ＢＳＯ_２Ｒ^８Ａ、−ＮＲ^８ＢＣ（Ｏ）Ｒ^８Ｄ、−ＮＲ^８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^８Ｄ、−ＮＲ^８ＢＯＲ^８Ｄ、−ＯＣＸ^８．
１_３、−ＯＣＨＸ^８．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^９．１_３、−ＣＨＸ^９．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^９．１、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^９Ａ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＮＨＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＯＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＯＲ^９Ａ、−ＮＲ^９ＢＳＯ_２Ｒ^９Ａ、−ＮＲ^９ＢＣ（Ｏ）Ｒ^９Ｄ、−ＮＲ^９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^９Ｄ、−ＮＲ^９ＢＯＲ^９Ｄ、−ＯＣＸ^９．１_３、−ＯＣＨＸ^９．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１０．１_３、−ＣＨＸ^１０．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^１０．１、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^１０Ａ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＮＨＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＯＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＯＲ^１０Ａ、−ＮＲ^１０ＢＳＯ_２Ｒ^１０Ａ、−ＮＲ^１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ^１０Ｄ、−ＮＲ^１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^１０Ｄ、−ＮＲ^１０ＢＯＲ^１０Ｄ、−ＯＣＸ^１０．１_３、−ＯＣＨＸ^１０．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^１Ｄ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^２Ｄ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^３Ｄ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^４Ｄ、Ｒ^５Ａ、Ｒ^５Ｂ、Ｒ^５Ｃ、Ｒ^５Ｄ、Ｒ^６Ａ、Ｒ^６Ｂ、Ｒ^６Ｃ、Ｒ^６Ｄ、Ｒ^７Ａ、Ｒ^７Ｂ、Ｒ^７Ｃ、Ｒ^７Ｄ、Ｒ^７．２Ｂ、Ｒ^８Ａ、Ｒ^８Ｂ、Ｒ^８Ｃ、Ｒ^８Ｄ、Ｒ^９Ａ、Ｒ^９Ｂ、Ｒ^９Ｃ、Ｒ^９Ｄ、Ｒ^１０Ａ、Ｒ^１０Ｂ、Ｒ^１０Ｃ及びＲ^１０Ｄは独立に、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；同一の窒素原子に結合したＲ^１Ｂ、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｂ、Ｒ^５Ｃ、Ｒ^６Ｂ、Ｒ^６Ｃ、Ｒ^７Ｂ、Ｒ^７Ｃ、Ｒ^８Ｂ、Ｒ^８Ｃ、Ｒ^９Ｂ、Ｒ^９Ｃ、Ｒ^１０Ｂ及びＲ^１０Ｃ置換基が、任意選択的に一緒になって、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールを形成していても良く；Ｘ^１．１、Ｘ^２．１、Ｘ^３．１、Ｘ^４．１、Ｘ^５．１、Ｘ^６．１、Ｘ^７．１、Ｘ^８．１、Ｘ^９．１及びＸ^１０．１は独立に、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆであり、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３のうちの少なくとも一つがＮである。］
実施形態Ｐ２．ｚ１が、２であり；ｚ２が、０であり；ｚ４が、１であり；Ｒ^７が、水素、置換されているか置換されていないアルキル、フェニル、−Ｆ、−ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_３ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_３ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_３ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＨ_２又は−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＮＨ_２である、実施形態Ｐ１の化合物。

【0594】

実施形態Ｐ３．Ｒ^１及びＲ^２が独立に、水素、置換されているか置換されていないアルキル、又は置換されているか置換されていないヘテロアルキルである、実施形態Ｐ２の化合物。

【0595】

実施形態Ｐ４．前記化合物が下記構造式（ＩＩ）

【0596】

【化20】

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を有するか、それの薬学的に許容される塩である［式中、Ｒ^４は、水素、−ＣＸ^４．１_３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^３．２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^３．２_３、−ＣＨＸ^３．２_２、−ＣＨ_２Ｘ^３．２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^３．２Ａ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−ＮＨＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−ＯＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３．２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３．２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−ＯＲ^３．２Ａ、−ＮＲ^３．２ＢＳＯ_２Ｒ^３．２Ａ、−ＮＲ^３．２ＢＣ（Ｏ）Ｒ^３．２Ｄ、−ＮＲ^３．２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^３．２Ｄ、−ＮＲ^３．２ＢＯＲ^３．２Ｄ、−ＯＣＸ^３．２_３、−ＯＣＨＸ^３．２_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^３．３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^３．３_３、−ＣＨＸ^３．３_２、−ＣＨ_２Ｘ^３．３、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^３．３Ａ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−ＮＨＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−ＯＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３．３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３．３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−ＯＲ^３．３Ａ、−ＮＲ^３．３ＢＳＯ_２Ｒ^３．３Ａ、−ＮＲ^３．３ＢＣ（Ｏ）Ｒ^３．３Ｄ、−ＮＲ^３．３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^３．３Ｄ、−ＮＲ^３．３ＢＯＲ^３．３Ｄ、−ＯＣＸ^３．３_３、−ＯＣＨＸ^３．３_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^{３．２Ａ、}Ｒ^３．２Ｂ、Ｒ^３．２Ｃ、Ｒ^３．２Ｄ、Ｒ^３．３Ａ、Ｒ^３．３Ｂ、Ｒ^３．３Ｃ及びＲ^３．３Ｄは独立に、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；同一の窒素原子に結合したＲ^３．２Ｂ、Ｒ^３．２Ｃ、Ｒ^３．２Ｂ及びＲ^３．２Ｃ置換基が、任意選択的に一緒になって、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールを形成していても良く；Ｘ^３．２及びＸ^３．３は独立に、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆである。］実施形態Ｐ１の化合物。

【0597】

実施形態Ｐ５．前記化合物が下記構造式（ＩＩａ）：

【0598】

【化21】

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を有するか、それの薬学的に許容される塩である、実施形態Ｐ４の化合物。

【0599】

実施形態Ｐ６．前記化合物が下記構造式（ＩＩｂ）：

【0600】

【化22】

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を有するか、それの薬学的に許容される塩である、実施形態Ｐ４の化合物。

【0601】

実施形態Ｐ７．前記化合物が下記構造式（ＩＩｃ）：

【0602】

【化23】

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を有するか、それの薬学的に許容される塩である、実施形態Ｐ５の化合物。

【0603】

実施形態Ｐ８．前記化合物が下記構造式（ＩＩｄ）：

【0604】

【化24】

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を有するか、それの薬学的に許容される塩である、実施形態Ｐ６の化合物。

【0605】

実施形態Ｐ９．ｚ４が１である、実施形態Ｐ７又はＰ８の化合物。

【0606】

実施形態Ｐ１０．Ｒ^１及びＲ^２が独立に、水素、置換されているか置換されていないアルキル、又は置換されているか置換されていないヘテロアルキルである、実施形態Ｐ７又はＰ８の化合物。

【0607】

実施形態Ｐ１１．Ｒ^１が水素である、実施形態Ｐ１０の化合物。

【0608】

実施形態Ｐ１２．Ｒ^２が、置換されているか置換されていないアルキルである、実施形態Ｐ１０の化合物。

【0609】

実施形態Ｐ１３．Ｒ^４が、水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＸ^４．１_３、又は置換されているか置換されていないアルキルである、実施形態Ｐ７又はＰ８の化合物。

【0610】

実施形態Ｐ１４．Ｒ^４が、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＦ_３又は−ＣＨ_３である、実施形態Ｐ１３の化合物。

【0611】

実施形態Ｐ１５．Ｒ^３．２及びＲ^３．３が独立にハロゲンである、実施形態Ｐ７又はＰ８の化合物。

【0612】

実施形態Ｐ１６．Ｒ^３．２及びＲ^３．３が独立に塩素である、実施形態Ｐ１５の化合物。

【0613】

実施形態Ｐ１７．Ｒ^７が、−ＯＲ^７Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^７Ａ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである、実施形態Ｐ７又はＰ８の化合物。

【0614】

実施形態Ｐ１８．Ｌ^７が、結合、又は置換されているか置換されていないアルキレンである、実施形態Ｐ１７の化合物。

【0615】

実施形態Ｐ１９．Ｌ^７が、結合であり；Ｒ^７が、水素、置換されているか置換されていないアルキル、フェニル、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_３ＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３ＳＯ_２ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ_２−（ＣＨ_２）_３ＣＯＮ（Ｈ）Ｍｅ、−（ＣＨ_２）_３ＣＯＮ（Ｍｅ）_２、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２Ｍｅ、−（ＣＨ_２）_３ＳＯ_２Ｍｅ、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_３ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２−（Ｎ−モルホリニル）、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_３ＮＨＣＯＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＳＯ_２ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ（Ｒ及びＳ）、−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＣＨ_２−（２−イミダゾリル）、−ＣＨ_２−（４−イミダゾリル）、−ＣＨ_２−（３−ピラゾリル）、４−テトラヒドロピラニル、３−オキセタニル、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯ_２Ｍｅ、−（ＣＨ_２）_３ＮＨＣＯ_２Ｍｅである、実施形態Ｐ７又はＰ８の化合物。

【0616】

実施形態Ｐ２０．前記化合物が下記構造式（ＩＩＩ）：

【0617】

【化25】

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を有するか、それの薬学的に許容される塩である、実施形態Ｐ１の化合物。

【0618】

実施形態Ｐ２１．前記化合物が下記構造式（ＩＶ）：

【0619】

【化26】

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を有するか、それの薬学的に許容される塩である、実施形態Ｐ１の化合物。

【0620】

実施形態Ｐ２２．前記化合物が下記構造式（Ｖ）：

【0621】

【化27】

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を有するか、それの薬学的に許容される塩である、実施形態Ｐ１の化合物。

【0622】

実施形態Ｐ２３．Ｒ^２が水素である、実施形態Ｐ２０〜Ｐ２２のいずれか一つの化合物。

【0623】

実施形態Ｐ２４．Ｒ^１が水素である、実施形態Ｐ２０〜Ｐ２２のいずれか一つの化合物。

【0624】

実施形態Ｐ２５．Ｒ^１が−ＣＨ_３である、実施形態Ｐ２０〜Ｐ２２のいずれか一つの化合物。

【0625】

実施形態Ｐ２６．前記化合物が下記構造を有する、実施形態Ｐ１の化合物。

【0626】

【化28】

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【0627】

実施形態Ｐ２７．実施形態Ｐ１の構造式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。

【0628】

実施形態Ｐ２８．Ｃ−Ｃケモカイン受容体４型（ＣＣＲ４）の阻害方法であって、ＣＣＲ４を実施形態Ｐ１の構造式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む方法。

【0629】

実施形態Ｐ２９．ＣＣＲ４が介在する疾患若しくは障害の治療若しくは予防方法であって、治療若しくは予防を必要とする対象者に対して、治療上有効量の実施形態Ｐ１の構造式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。

【0630】

実施形態Ｐ３０．前記疾患若しくは障害が、免疫若しくは炎症性の疾患若しくは障害である、実施形態Ｐ２９の方法。

【0631】

実施形態Ｐ３１．構造式（Ｉ）の化合物と組み合わせて、抗炎症薬を併用投与することをさらに含む、実施形態Ｐ３０の方法。

【0632】

実施形態Ｐ３２．前記抗炎症剤が、サリドマイド若しくはそれの誘導体、レチノイド、ジトラノール又はカルシポトリオール、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素供与剤（ＣＩＮＯＤ類）、グルココルチコステロイド類、メトトレキセート、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン、鎮痛薬；ジアセレイン、ヒアルロン酸誘導体又は栄養補給剤である、実施形態Ｐ３１の方法。

【0633】

実施形態Ｐ３３．前記疾患若しくは障害が心血管若しくは代謝性の疾患若しくは障害である、実施形態Ｐ２９の方法。

【0634】

実施形態Ｐ３４．構造式（Ｉ）の化合物と組み合わせて、心血管薬又は代謝障害薬を併用投与することをさらに含む、実施形態Ｐ３３の方法。

【0635】

実施形態Ｐ３５．前記心血管薬が、カルシウムチャンネル遮断薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシン−２受容体拮抗薬、脂質低下剤、血球形態の調節剤、血栓溶解薬又は抗凝血剤である、実施形態Ｐ３１の方法。

【0636】

実施形態Ｐ３６．前記疾患若しくは障害ががんである、実施形態Ｐ２９の方法。

【0637】

実施形態Ｐ３７．構造式（Ｉ）の化合物と組み合わせて、化学療法剤又は抗がん剤を併用投与することをさらに含む、実施形態Ｐ３６の方法。

【0638】

実施形態Ｐ３８．前記化学療法剤又は抗がん剤が、抗増殖／抗新生物薬、抗代謝薬、抗腫瘍抗生物質、抗有糸分裂剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞増殖抑制剤、エストロゲン受容体低下剤、抗アンドロゲン薬、ＬＨＲＨ拮抗薬又はＬＨＲＨ作動薬、プロゲステロン、アロマターゼ阻害薬、５α−還元酵素の阻害剤、癌細胞浸潤を阻害する薬剤、増殖因子機能の阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；抗血管新生薬、血管損傷剤、アンチセンス療法に使用される薬剤、抗ｒａｓアンチセンス、遺伝子療法で使用される薬剤、免疫療法剤、又は抗体である、実施形態Ｐ３７の方法。

【0639】

実施形態Ｐ３９．治療上有効量のＣＣＲ４阻害剤、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１経路の阻害剤、ＣＴＬＡ−４の阻害剤又はＣＤ１３７の作動性抗体（４−１ＢＢ）のうちの少なくとも二つを併用投与することをさらに含む、実施形態Ｐ３６の方法。

【0640】

実施形態Ｐ４０．治療上有効量のＣＣＲ４阻害剤、免疫調節剤であることができる薬剤又は表１からの薬剤のうちの少なくとも二つを併用投与することをさらに含む、実施形態Ｐ３６の方法。

【0641】

実施形態Ｐ４１．前記がんが結腸がん又は膵臓がんである、実施形態Ｐ３７〜Ｐ４０のうちのいずれか一つの方法。

【0642】

さらなる実施形態には、下記の実施形態１〜６８などがある。

【0643】

実施形態１．構造式（Ｉ）を有する化合物：

【0644】

【化29】

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又はそれの薬学的に許容される塩［式中、Ｘ^１は、ＣＲ^８又はＮであり；Ｘ^２は、ＣＲ^９又はＮであり；Ｘ^３は、ＣＲ^１０又はＮであり；ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８、ｎ９、及びｎ１０は独立に、０〜４の整数であり；ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｍ１０、ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ７、ｖ８、ｖ９及びｖ１０は独立に、１又は２であり；ｚ１は、０〜５の整数であり；ｚ２は、０〜２の整数であり；ｚ３は、０〜１１の整数であり；ｚ４は、０〜２の整数であり；Ｌ^７は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^７．２Ｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、置換されているか置換されていないアルキレン、置換されているか置換されていないヘテロアルキレン、置換されているか置換されていないシクロアルキレン、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキレン、置換されているか置換されていないアリーレン、又は置換されているか置換されていないヘテロアリーレンであり；Ｒ^１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１．１_３、−ＣＨＸ^１．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^１．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^１Ａ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＮＨＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＯＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＯＲ^１Ａ、−ＮＲ^１ＢＳＯ_２Ｒ^１Ａ、−ＮＲ^１ＢＣ（Ｏ）Ｒ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＢＯＲ^１Ｄ、−ＯＣＸ^１．１_３、−ＯＣＨＸ^１．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^２．１_３、−ＣＨＸ^２．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^２．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^２Ａ、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＮＨＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＯＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＯＲ^２Ａ、−ＮＲ^２ＢＳＯ_２Ｒ^２Ａ、−ＮＲ^２ＢＣ（Ｏ）Ｒ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＢＯＲ^２Ｄ、−ＯＣＸ^２．１_３、−ＯＣＨＸ^２．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^３．１_３、−ＣＨＸ^３．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^３．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^３Ａ、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＮＨＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＯＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＯＲ^３Ａ、−ＮＲ^３ＢＳＯ_２Ｒ^３Ａ、−ＮＲ^３ＢＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｄ、−ＮＲ^３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^３Ｄ、−ＮＲ^３ＢＯＲ^３Ｄ、−ＯＣＸ^３．１_３、−ＯＣＨＸ^３．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^４．１_３、−ＣＨＸ^４．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^４．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ４Ｒ^４Ａ、−ＳＯ_ｖ４ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＮＨＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＯＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ４、−ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＯＲ^４Ａ、−ＮＲ^４ＢＳＯ_２Ｒ^４Ａ、−ＮＲ^４ＢＣ（Ｏ）Ｒ^４Ｄ、−ＮＲ^４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^４Ｄ、−ＮＲ^４ＢＯＲ^４Ｄ、−ＯＣＸ^４．１_３、−ＯＣＨＸ^４．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリール；Ｒ^５は独立に、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ^５．１_３、−ＣＨＸ^５．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^５．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ５Ｒ^５Ａ、−ＳＯ_ｖ５ＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＮＨＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＯＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ５、−ＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＯＲ^５Ａ、−ＮＲ^５ＢＳＯ_２Ｒ^５Ａ、−ＮＲ^５ＢＣ（Ｏ）Ｒ^５Ｄ、−ＮＲ^５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^５Ｄ、−ＮＲ^５ＢＯＲ^５Ｄ、−ＯＣＸ^５．１_３、−ＯＣＨＸ^５．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^６は独立に、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ^６．１_３、−ＣＨＸ^６．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^６．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ６Ｒ^６Ａ、−ＳＯ_ｖ６ＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＮＨＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＯＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ６、−ＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＯＲ^６Ａ、−ＮＲ^６ＢＳＯ_２Ｒ^６Ａ、−ＮＲ^６ＢＣ（Ｏ）Ｒ^６Ｄ、−ＮＲ^６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^６Ｄ、−ＮＲ^６ＢＯＲ^６Ｄ、−ＯＣＸ^６．１_３、−ＯＣＨＸ^６．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^７．１_３、−ＣＨＸ^７．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^７．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ７Ｒ^７Ａ、−ＳＯ_ｖ７ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＮＨＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＯＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ７、−ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＯＲ^７Ａ、−ＮＲ^７ＢＳＯ_２Ｒ^７Ａ、−ＮＲ^７ＢＣ（Ｏ）Ｒ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＢＯＲ^７Ｄ、−ＯＣＸ^７．１_３、−ＯＣＨＸ^７．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^８．１_３、−ＣＨＸ^８．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^８．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ８Ｒ^８Ａ、−ＳＯ_ｖ８ＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＮＨＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＯＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ８、−ＮＲ^８ＢＲ
^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＯＲ^８Ａ、−ＮＲ^８ＢＳＯ_２Ｒ^８Ａ、−ＮＲ^８ＢＣ（Ｏ）Ｒ^８Ｄ、−ＮＲ^８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^８Ｄ、−ＮＲ^８ＢＯＲ^８Ｄ、−ＯＣＸ^８．１_３、−ＯＣＨＸ^８．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^９．１_３、−ＣＨＸ^９．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^９．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ９Ｒ^９Ａ、−ＳＯ_ｖ９ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＮＨＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＯＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ９、−ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＯＲ^９Ａ、−ＮＲ^９ＢＳＯ_２Ｒ^９Ａ、−ＮＲ^９ＢＣ（Ｏ）Ｒ^９Ｄ、−ＮＲ^９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^９Ｄ、−ＮＲ^９ＢＯＲ^９Ｄ、−ＯＣＸ^９．１_３、−ＯＣＨＸ^９．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１０．１_３、−ＣＨＸ^１０．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^１０．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ１０Ｒ^１０Ａ、−ＳＯ_ｖ１０ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＮＨＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＯＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１０、−ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＯＲ^１０Ａ、−ＮＲ^１０ＢＳＯ_２Ｒ^１０Ａ、−ＮＲ^１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ^１０Ｄ、−ＮＲ^１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^１０Ｄ、−ＮＲ^１０ＢＯＲ^１０Ｄ、−ＯＣＸ^１０．１_３、−ＯＣＨＸ^１０．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^１Ｄ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^２Ｄ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^３Ｄ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^４Ｄ、Ｒ^５Ａ、Ｒ^５Ｂ、Ｒ^５Ｃ、Ｒ^５Ｄ、Ｒ^６Ａ、Ｒ^６Ｂ、Ｒ^６Ｃ、Ｒ^６Ｄ、Ｒ^７Ａ、Ｒ^７Ｂ、Ｒ^７Ｃ、Ｒ^７Ｄ、Ｒ^７．２Ｂ、Ｒ^８Ａ、Ｒ^８Ｂ、Ｒ^８Ｃ、Ｒ^８Ｄ、Ｒ^９Ａ、Ｒ^９Ｂ、Ｒ^９Ｃ、Ｒ^９Ｄ、Ｒ^１０Ａ、Ｒ^１０Ｂ、Ｒ^１０Ｃ及びＲ^１０Ｄは独立に、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；同一の窒素原子に結合したＲ^１Ｂ、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｂ、Ｒ^５Ｃ、Ｒ^６Ｂ、Ｒ^６Ｃ、Ｒ^７Ｂ、Ｒ^７Ｃ、Ｒ^８Ｂ、Ｒ^８Ｃ、Ｒ^９Ｂ、Ｒ^９Ｃ、Ｒ^１０Ｂ及びＲ^１０Ｃ置換基が、任意選択的に一緒になって、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールを形成していても良く；及びＸ^１．１、Ｘ^２．１、Ｘ^３．１、Ｘ^４．１、Ｘ^５．１、Ｘ^６．１、Ｘ^７．１、Ｘ^８．１、Ｘ^９．１及びＸ^１０．１は独立に、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆであり、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３のうちの少なくとも一つがＮである。］
実施形態２．ｚ１が、２であり；ｚ２が、０であり；ｚ４が、１であり；Ｒ^７が、水素、置換されているか置換されていないアルキル、フェニル、−Ｆ、−ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_３ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_３ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_３ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＨ_２又は−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＮＨ_２である、実施形態１の化合物又はそれの薬学的に許容される塩。

【0645】

実施形態３．Ｒ^１及びＲ^２が独立に、水素、置換されているか置換されていないアルキル、又は置換されているか置換されていないヘテロアルキルである、実施形態２の化合物又はそれの薬学的に許容される塩。

【0646】

実施形態４．前記化合物が下記構造式（ＩＩ）を有する、実施形態１の化合物又はそれの薬学的に許容される塩。

【0647】

【化30】

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［式中、ｎ３．２、及びｎ３．３は独立に、０〜４の整数であり；ｍ３．２、ｍ３．３、ｖ３．２及びｖ３．３は独立に、１又は２であり；Ｒ^４は、水素、−ＣＸ^４．１_３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^３．２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^３．２_３、−ＣＨＸ^３．２_２、−ＣＨ_２Ｘ^３．２、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ３．２Ｒ^３．２Ａ、−ＳＯ_ｖ３．２ＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−ＮＨＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−ＯＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３．２、−ＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３．２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３．２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−ＯＲ^３．２Ａ、−ＮＲ^３．２ＢＳＯ_２Ｒ^３．２Ａ、−ＮＲ^３．２ＢＣ（Ｏ）Ｒ^３．２Ｄ、−ＮＲ^３．２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^３．２Ｄ、−ＮＲ^３．２ＢＯＲ^３．２Ｄ、−ＯＣＸ^３．２_３、−ＯＣＨＸ^３．２_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^３．３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^３．３_３、−ＣＨＸ^３．３_２、−ＣＨ_２Ｘ^３．３、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ３．３Ｒ^３．３Ａ、−ＳＯ_ｖ３．３ＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−ＮＨＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−ＯＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３．３、−ＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３．３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３．３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−ＯＲ^３．３Ａ、−ＮＲ^３．３ＢＳＯ_２Ｒ^３．３Ａ、−ＮＲ^３．３ＢＣ（Ｏ）Ｒ^３．３Ｄ、−ＮＲ^３．３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^３．３Ｄ、−ＮＲ^３．３ＢＯＲ^３．３Ｄ、−ＯＣＸ^３．３_３、−ＯＣＨＸ^３．３_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^{３．２Ａ、}Ｒ^３．２Ｂ、Ｒ^３．２Ｃ、Ｒ^３．２Ｄ、Ｒ^３．３Ａ、Ｒ^３．３Ｂ、Ｒ^３．３Ｃ及びＲ^３．３Ｄは独立に、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；同一の窒素原子に結合したＲ^３．２Ｂ、Ｒ^３．２Ｃ、Ｒ^３．２Ｂ及びＲ^３．２Ｃ置換基が、任意選択的に一緒になって、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールを形成していても良く；Ｘ^３．２及びＸ^３．３は独立に、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆである。］
実施形態５．前記化合物が下記構造式（ＩＩａ）を有する、実施形態４の化合物又はそれの薬学的に許容される塩。

【0648】

【化31】

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【0649】

実施形態６．前記化合物が下記構造式（ＩＩｂ）を有する、実施形態４の化合物又はそれの薬学的に許容される塩。

【0650】

【化32】

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【0651】

実施形態７．前記化合物が下記構造式（ＩＩｃ）を有する、実施形態５の化合物又はそれの薬学的に許容される塩。

【0652】

【化33】

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【0653】

実施形態８．前記化合物が下記構造式（ＩＩｄ）を有する、実施形態６の化合物。又はそれの薬学的に許容される塩。

【0654】

【化34】

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【0655】

実施形態９．ｚ４が１である、実施形態７若しくは８の化合物又はそれの薬学的に許容される塩。

【0656】

実施形態１０．Ｒ^１及びＲ^２が独立に、水素、置換されているか置換されていないアルキル、又は置換されているか置換されていないヘテロアルキルである、実施形態７若しくは８の化合物又はそれの薬学的に許容される塩。

【0657】

実施形態１１．Ｒ^１が水素である、実施形態１０の化合物又はそれの薬学的に許容される塩。

【0658】

実施形態１２．Ｒ^２が、置換されているか置換されていないアルキルである、実施形態１０の化合物又はそれの薬学的に許容される塩。

【0659】

実施形態１３．Ｒ^４が、水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＸ^４．１_３、又は置換されているか置換されていないアルキルである、実施形態７若しくは８の化合物又はそれの薬学的に許容される塩。

【0660】

実施形態１４．Ｒ^４が、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＦ_３又は−ＣＨ_３である、実施形態１３の化合物又はそれの薬学的に許容される塩。

【0661】

実施形態１５．Ｒ^３．２及びＲ^３．３が独立にハロゲンである、実施形態７若しくは８の化合物又はそれの薬学的に許容される塩。

【0662】

実施形態１６．Ｒ^３．２及びＲ^３．３が独立に塩素である、実施形態１５の化合物又はそれの薬学的に許容される塩。

【0663】

実施形態１７．Ｒ^７が、−ＯＲ^７Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＳＯ_ｎ７Ｒ^７Ａ、−ＳＯ_ｖ７ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである、実施形態７若しくは８の化合物又はそれの薬学的に許容される塩。

【0664】

実施形態１８．Ｌ^７が、結合、又は置換されているか置換されていないアルキレンである、実施形態１７の化合物又はそれの薬学的に許容される塩。

【0665】

実施形態１９．Ｌ^７が、結合であり；及びＲ^７が、水素、置換されているか置換されていないアルキル、フェニル、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_３ＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３ＳＯ_２ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ_２−（ＣＨ_２）_３ＣＯＮ（Ｈ）Ｍｅ、−（ＣＨ_２）_３ＣＯＮ（Ｍｅ）_２、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２Ｍｅ、−（ＣＨ_２）_３ＳＯ_２Ｍｅ、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_３ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２−（Ｎ−モルホリニル）、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_３ＮＨＣＯＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＳＯ_２ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ（Ｒ及びＳ）、−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＣＨ_２−（２−イミダゾリル）、−ＣＨ_２−（４−イミダゾリル）、−ＣＨ_２−（３−ピラゾリル）、４−テトラヒドロピラニル、３−オキセタニル、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯ_２Ｍｅ、−（ＣＨ_２）_３ＮＨＣＯ_２Ｍｅである、実施形態７若しくは８の化合物又はそれの薬学的に許容される塩。

【0666】

実施形態２０．前記化合物が下記構造式（ＩＩＩ）を有する、実施形態１の化合物又はそれの薬学的に許容される塩。

【0667】

【化35】

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【0668】

実施形態２１．前記化合物が下記構造式（ＩＶ）を有する、実施形態１の化合物又はそれの薬学的に許容される塩。

【0669】

【化36】

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【0670】

実施形態２２．前記化合物が下記構造式（Ｖ）を有する、実施形態１の化合物又はそれの薬学的に許容される塩。

【0671】

【化37】

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【0672】

実施形態２３．Ｒ^２が水素である、実施形態２０〜２２のいずれか一つの化合物又はそれの薬学的に許容される塩。

【0673】

実施形態２４．Ｒ^１が水素である、実施形態２０〜２２のいずれか一つの化合物又はそれの薬学的に許容される塩。

【0674】

実施形態２５．Ｒ^１が−ＣＨ_３である、実施形態２０〜２２のいずれか一つの化合物又はそれの薬学的に許容される塩。

【0675】

実施形態２６．前記化合物が下記構造を有する、実施形態１の化合物又はそれの薬学的に許容される塩。

【0676】

【化38】

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【0677】

実施形態２７．前記化合物が下記構造を有する、実施形態１の化合物又はそれの薬学的に許容される塩。

【0678】

【化39】

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【0679】

実施形態２８．構造式（Ｉ）を有する化合物又はそれの薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。

【0680】

【化40】

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［式中、Ｘ^１は、ＣＲ^８又はＮであり；Ｘ^２は、ＣＲ^９又はＮであり；Ｘ^３は、ＣＲ^１０又はＮであり；ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８、ｎ９及びｎ１０は独立に、０〜４の整数であり；ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｍ１０、ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ７、ｖ８、ｖ９及びｖ１０は独立に、１又は２であり；ｚ１は、０〜５の整数であり；ｚ２は、０〜２の整数であり；ｚ３は、０〜１１の整数であり；ｚ４は、０〜２の整数であり；Ｌ^７は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^７．２Ｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、置換されているか置換されていないアルキレン、置換されているか置換されていないヘテロアルキレン、置換されているか置換されていないシクロアルキレン、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキレン、置換されているか置換されていないアリーレン、又は置換されているか置換されていないヘテロアリーレンであり；Ｒ^１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１．１_３、−ＣＨＸ^１．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^１．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^１Ａ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＮＨＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＯＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＯＲ^１Ａ、−ＮＲ^１ＢＳＯ_２Ｒ^１Ａ、−ＮＲ^１ＢＣ（Ｏ）Ｒ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＢＯＲ^１Ｄ、−ＯＣＸ^１．１_３、−ＯＣＨＸ^１．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^２．１_３、−ＣＨＸ^２．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^２．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^２Ａ、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＮＨＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＯＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＯＲ^２Ａ、−ＮＲ^２ＢＳＯ_２Ｒ^２Ａ、−ＮＲ^２ＢＣ（Ｏ）Ｒ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＢＯＲ^２Ｄ、−ＯＣＸ^２．１_３、−ＯＣＨＸ^２．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^３．１_３、−ＣＨＸ^３．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^３．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^３Ａ、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＮＨＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＯＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＯＲ^３Ａ、−ＮＲ^３ＢＳＯ_２Ｒ^３Ａ、−ＮＲ^３ＢＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｄ、−ＮＲ^３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^３Ｄ、−ＮＲ^３ＢＯＲ^３Ｄ、−ＯＣＸ^３．１_３、−ＯＣＨＸ^３．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^４．１_３、−ＣＨＸ^４．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^４．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ４Ｒ^４Ａ、−ＳＯ_ｖ４ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＮＨＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＯＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ４、−ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＯＲ^４Ａ、−ＮＲ^４ＢＳＯ_２Ｒ^４Ａ、−ＮＲ^４ＢＣ（Ｏ）Ｒ^４Ｄ、−ＮＲ^４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^４Ｄ、−ＮＲ^４ＢＯＲ^４Ｄ、−ＯＣＸ^４．１_３、−ＯＣＨＸ^４．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^５は独立に、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ^５．１_３、−ＣＨＸ^５．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^５．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ５Ｒ^５Ａ、−ＳＯ_ｖ５ＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＮＨＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＯＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ５、−ＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＯＲ^５Ａ、−ＮＲ^５ＢＳＯ_２Ｒ^５Ａ、−ＮＲ^５ＢＣ（Ｏ）Ｒ^５Ｄ、−ＮＲ^５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^５Ｄ、−ＮＲ^５ＢＯＲ^５Ｄ、−ＯＣＸ^５．１_３、−ＯＣＨＸ^５．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^６は独立に、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ^６．１_３、−ＣＨＸ^６．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^６．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ６Ｒ^６Ａ、−ＳＯ_ｖ６ＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＮＨＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＯＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ６、−ＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＯＲ^６Ａ、−ＮＲ^６ＢＳＯ_２Ｒ^６Ａ、−ＮＲ^６ＢＣ（Ｏ）Ｒ^６Ｄ、−ＮＲ^６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^６Ｄ、−ＮＲ^６ＢＯＲ^６Ｄ、−ＯＣＸ^６．１_３、−ＯＣＨＸ^６．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^７．１_３、−ＣＨＸ^７．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^７．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ７Ｒ^７Ａ、−ＳＯ_ｖ７ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＮＨＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＯＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ７、−ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＯＲ^７Ａ、−ＮＲ^７ＢＳＯ_２Ｒ^７Ａ、−ＮＲ^７ＢＣ（Ｏ）Ｒ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＢＯＲ^７Ｄ、−ＯＣＸ^７．１_３、−ＯＣＨＸ^７．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^８．１_３、−ＣＨＸ^８．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^８．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ８Ｒ^８Ａ、−ＳＯ_ｖ８ＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＮＨＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＯＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ８、−ＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ^８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＯＲ^８Ａ、−ＮＲ^８ＢＳＯ_２Ｒ^８Ａ、−ＮＲ^８ＢＣ（Ｏ）Ｒ^８Ｄ、−ＮＲ^８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^８Ｄ、−ＮＲ^８ＢＯＲ^８Ｄ、−ＯＣＸ^８．１_３、−ＯＣＨＸ^８．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^９．１_３、−ＣＨＸ^９．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^９．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ９Ｒ^９Ａ、−ＳＯ_ｖ９ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＮＨＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＯＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ９、−ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＯＲ^９Ａ、−ＮＲ^９ＢＳＯ_２Ｒ^９Ａ、−ＮＲ^９ＢＣ（Ｏ）Ｒ^９Ｄ、−ＮＲ^９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^９Ｄ、−ＮＲ^９ＢＯＲ^９Ｄ、−ＯＣＸ^９．１_３、−ＯＣＨＸ^９．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１０．１_３、−ＣＨＸ^１０．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^１０．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ１０Ｒ^１０Ａ、−ＳＯ_ｖ１０ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＮＨＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＯＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１０、−ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＯＲ^１０Ａ、−ＮＲ^１０ＢＳＯ_２Ｒ^１０Ａ、−ＮＲ^１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ^１０Ｄ、−ＮＲ^１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^１０Ｄ、−ＮＲ^１０ＢＯＲ^１０Ｄ、−ＯＣＸ^１０．１_３、−ＯＣＨＸ^１０．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^１Ｄ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^２Ｄ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^３Ｄ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^４Ｄ、Ｒ^５Ａ、Ｒ^５Ｂ、Ｒ^５Ｃ、Ｒ^５Ｄ、Ｒ^６Ａ、Ｒ^６Ｂ、Ｒ^６Ｃ、Ｒ^６Ｄ、Ｒ^７Ａ、Ｒ^７Ｂ、Ｒ^７Ｃ、Ｒ^７Ｄ、Ｒ^７．２Ｂ、Ｒ^８Ａ、Ｒ^８Ｂ、Ｒ^８Ｃ、Ｒ^８Ｄ、Ｒ^９Ａ、Ｒ^９Ｂ、Ｒ^９Ｃ、Ｒ^９Ｄ、Ｒ^１０Ａ、Ｒ^１０Ｂ、Ｒ^１０Ｃ及びＲ^１０Ｄは独立に、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；同一の窒素原子に結合したＲ^１Ｂ、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｂ、Ｒ^５Ｃ、Ｒ^６Ｂ、Ｒ^６Ｃ、Ｒ^７Ｂ、Ｒ^７Ｃ、Ｒ^８Ｂ、Ｒ^８Ｃ、Ｒ^９Ｂ、Ｒ^９Ｃ、Ｒ^１０Ｂ及びＲ^１０Ｃ置換基が、任意選択的に一緒になって、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールを形成していても良く；Ｘ^１．１、Ｘ^２．１、Ｘ^３．１、Ｘ^４．１、Ｘ^５．１、Ｘ^６．１、Ｘ^７．１、Ｘ^８．１、Ｘ^９．１及びＸ^１０．１は独立に、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆであり、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３のうちの少なくとも一つがＮである。］

【0681】

実施形態２９．治療若しくは予防を必要とする対象者に対して治療上有効量の実施形態２８の薬学的組成物を投与することを含む、ＣＣＲ４が介在する疾患若しくは障害の治療若しくは予防方法。

【0682】

実施形態３０．ＣＣＲ４を下記構造式（Ｉ）を有する化合物又はそれの薬学的に許容される塩と接触させることを含む、Ｃ−Ｃケモカイン受容体４型（ＣＣＲ４）の阻害方法。

【0683】

【化41】

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［式中、Ｘ^１は、ＣＲ^８又はＮであり；Ｘ^２は、ＣＲ^９又はＮであり；Ｘ^３は、ＣＲ^１０又はＮであり；ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８、ｎ９及びｎ１０は独立に、０〜４の整数であり；ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｍ１０、ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ７、ｖ８、ｖ９及びｖ１０は独立に、１又は２であり；ｚ１は、０〜５の整数であり；ｚ２は、０〜２の整数であり；ｚ３は、０〜１１の整数であり；ｚ４は、０〜２の整数であり；Ｌ^７は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^７．２Ｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、置換されているか置換されていないアルキレン、置換されているか置換されていないヘテロアルキレン、置換されているか置換されていないシクロアルキレン、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキレン、置換されているか置換されていないアリーレン、又は置換されているか置換されていないヘテロアリーレンであり；Ｒ^１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１．１_３、−ＣＨＸ^１．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^１．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^１Ａ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＮＨＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＯＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＯＲ^１Ａ、−ＮＲ^１ＢＳＯ_２Ｒ^１Ａ、−ＮＲ^１ＢＣ（Ｏ）Ｒ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＢＯＲ^１Ｄ、−ＯＣＸ^１．１_３、−ＯＣＨＸ^１．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^２．１_３、−ＣＨＸ^２．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^２．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^２Ａ、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＮＨＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＯＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＯＲ^２Ａ、−ＮＲ^２ＢＳＯ_２Ｒ^２Ａ、−ＮＲ^２ＢＣ（Ｏ）Ｒ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＢＯＲ^２Ｄ、−ＯＣＸ^２．１_３、−ＯＣＨＸ^２．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^３．１_３、−ＣＨＸ^３．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^３．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^３Ａ、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＮＨＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＯＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＯＲ^３Ａ、−ＮＲ^３ＢＳＯ_２Ｒ^３Ａ、−ＮＲ^３ＢＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｄ、−ＮＲ^３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^３Ｄ、−ＮＲ^３ＢＯＲ^３Ｄ、−ＯＣＸ^３．１_３、−ＯＣＨＸ^３．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^４．１_３、−ＣＨＸ^４．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^４．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ４Ｒ^４Ａ、−ＳＯ_ｖ４ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＮＨＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＯＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ４、−ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＯＲ^４Ａ、−ＮＲ^４ＢＳＯ_２Ｒ^４Ａ、−ＮＲ^４ＢＣ（Ｏ）Ｒ^４Ｄ、−ＮＲ^４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^４Ｄ、−ＮＲ^４ＢＯＲ^４Ｄ、−ＯＣＸ^４．１_３、−ＯＣＨＸ^４．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^５は独立に、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ^５．１_３、−ＣＨＸ^５．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^５．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ５Ｒ^５Ａ、−ＳＯ_ｖ５ＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＮＨＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＯＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ５、−ＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＯＲ^５Ａ、−ＮＲ^５ＢＳＯ_２Ｒ^５Ａ、−ＮＲ^５ＢＣ（Ｏ）Ｒ^５Ｄ、−ＮＲ^５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^５Ｄ、−ＮＲ^５ＢＯＲ^５Ｄ、−ＯＣＸ^５．１_３、−ＯＣＨＸ^５．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^６は独立に、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ^６．１_３、−ＣＨＸ^６．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^６．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ６Ｒ^６Ａ、−ＳＯ_ｖ６ＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＮＨＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＯＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ６、−ＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＯＲ^６Ａ、−ＮＲ^６ＢＳＯ_２Ｒ^６Ａ、−ＮＲ^６ＢＣ（Ｏ）Ｒ^６Ｄ、−ＮＲ^６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^６Ｄ、−ＮＲ^６ＢＯＲ^６Ｄ、−ＯＣＸ^６．１_３、−ＯＣＨＸ^６．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^７．１_３、−ＣＨＸ^７．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^７．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ７Ｒ^７Ａ、−ＳＯ_ｖ７ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＮＨＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＯＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ７、−ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＯＲ^７Ａ、−ＮＲ^７ＢＳＯ_２Ｒ^７Ａ、−ＮＲ^７ＢＣ（Ｏ）Ｒ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＢＯＲ^７Ｄ、−ＯＣＸ^７．１_３、−ＯＣＨＸ^７．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^８．１_３、−ＣＨＸ^８．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^８．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ８Ｒ^８Ａ、−ＳＯ_ｖ８ＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＮＨＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＯＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ８、−ＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ^８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＯＲ^８Ａ、−ＮＲ^８ＢＳＯ_２Ｒ^８Ａ、−ＮＲ^８ＢＣ（Ｏ）Ｒ^８Ｄ、−ＮＲ^８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^８Ｄ、−ＮＲ^８ＢＯＲ^８Ｄ、−ＯＣＸ^８．１_３、−ＯＣＨＸ^８．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^９．１_３、−ＣＨＸ^９．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^９．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ９Ｒ^９Ａ、−ＳＯ_ｖ９ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＮＨＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＯＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ９、−ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＯＲ^９Ａ、−ＮＲ^９ＢＳＯ_２Ｒ^９Ａ、−ＮＲ^９ＢＣ（Ｏ）Ｒ^９Ｄ、−ＮＲ^９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^９Ｄ、−ＮＲ^９ＢＯＲ^９Ｄ、−ＯＣＸ^９．１_３、−ＯＣＨＸ^９．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１０．１_３、−ＣＨＸ^１０．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^１０．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ１０Ｒ^１０Ａ、−ＳＯ_ｖ１０ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＮＨＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＯＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１０、−ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＯＲ^１０Ａ、−ＮＲ^１０ＢＳＯ_２Ｒ^１０Ａ、−ＮＲ^１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ^１０Ｄ、−ＮＲ^１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^１０Ｄ、−ＮＲ^１０ＢＯＲ^１０Ｄ、−ＯＣＸ^１０．１_３、−ＯＣＨＸ^１０．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^１Ｄ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^２Ｄ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^３Ｄ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^４Ｄ、Ｒ^５Ａ、Ｒ^５Ｂ、Ｒ^５Ｃ、Ｒ^５Ｄ、Ｒ^６Ａ、Ｒ^６Ｂ、Ｒ^６Ｃ、Ｒ^６Ｄ、Ｒ^７Ａ、Ｒ^７Ｂ、Ｒ^７Ｃ、Ｒ^７Ｄ、Ｒ^７．２Ｂ、Ｒ^８Ａ、Ｒ^８Ｂ、Ｒ^８Ｃ、Ｒ^８Ｄ、Ｒ^９Ａ、Ｒ^９Ｂ、Ｒ^９Ｃ、Ｒ^９Ｄ、Ｒ^１０Ａ、Ｒ^１０Ｂ、Ｒ^１０Ｃ及びＲ^１０Ｄは独立に、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；同一の窒素原子に結合したＲ^１Ｂ、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｂ、Ｒ^５Ｃ、Ｒ^６Ｂ、Ｒ^６Ｃ、Ｒ^７Ｂ、Ｒ^７Ｃ、Ｒ^８Ｂ、Ｒ^８Ｃ、Ｒ^９Ｂ、Ｒ^９Ｃ、Ｒ^１０Ｂ及びＲ^１０Ｃ置換基が、任意選択的に一緒になって、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールを形成していても良く；Ｘ^１．１、Ｘ^２．１、Ｘ^３．１、Ｘ^４．１、Ｘ^５．１、Ｘ^６．１、Ｘ^７．１、Ｘ^８．１、Ｘ^９．１及びＸ^１０．１は独立に、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆであり、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３のうちの少なくとも一つがＮである。］

【0684】

実施形態３１．治療若しくは予防を必要とする対象者に対して、治療上有効量の下記構造式（Ｉ）を有する化合物又はそれの薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＣＣＲ４が介在する疾患若しくは障害の治療又は予防方法。

【0685】

【化42】

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［式中、Ｘ^１は、ＣＲ^８又はＮであり；Ｘ^２は、ＣＲ^９又はＮであり；Ｘ^３は、ＣＲ^１０又はＮであり；ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８、ｎ９及びｎ１０は独立に、０〜４の整数であり；ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｍ９、ｍ１０、ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ７、ｖ８、ｖ９及びｖ１０は独立に、１又は２であり；ｚ１は、０〜５の整数であり；ｚ２は、０〜２の整数であり；ｚ３は、０〜１１の整数であり；ｚ４は、０〜２の整数であり；Ｌ^７は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^７．２Ｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、置換されているか置換されていないアルキレン、置換されているか置換されていないヘテロアルキレン、置換されているか置換されていないシクロアルキレン、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキレン、置換されているか置換されていないアリーレン、又は置換されているか置換されていないヘテロアリーレンであり；Ｒ^１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１．１_３、−ＣＨＸ^１．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^１．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^１Ａ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＮＨＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＯＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＢＲ^１Ｃ、−ＯＲ^１Ａ、−ＮＲ^１ＢＳＯ_２Ｒ^１Ａ、−ＮＲ^１ＢＣ（Ｏ）Ｒ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＢＯＲ^１Ｄ、−ＯＣＸ^１．１_３、−ＯＣＨＸ^１．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^２．１_３、−ＣＨＸ^２．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^２．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^２Ａ、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＮＨＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＯＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、−ＯＲ^２Ａ、−ＮＲ^２ＢＳＯ_２Ｒ^２Ａ、−ＮＲ^２ＢＣ（Ｏ）Ｒ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＢＯＲ^２Ｄ、−ＯＣＸ^２．１_３、−ＯＣＨＸ^２．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＸ^３．１_３、−ＣＨＸ^３．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^３．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^３Ａ、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＮＨＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＯＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ＢＲ^３Ｃ、−ＯＲ^３Ａ、−ＮＲ^３ＢＳＯ_２Ｒ^３Ａ、−ＮＲ^３ＢＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｄ、−ＮＲ^３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^３Ｄ、−ＮＲ^３ＢＯＲ^３Ｄ、−ＯＣＸ^３．１_３、−ＯＣＨＸ^３．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^４．１_３、−ＣＨＸ^４．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^４．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ４Ｒ^４Ａ、−ＳＯ_ｖ４ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＮＨＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＯＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ４、−ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、−ＯＲ^４Ａ、−ＮＲ^４ＢＳＯ_２Ｒ^４Ａ、−ＮＲ^４ＢＣ（Ｏ）Ｒ^４Ｄ、−ＮＲ^４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^４Ｄ、−ＮＲ^４ＢＯＲ^４Ｄ、−ＯＣＸ^４．１_３、−ＯＣＨＸ^４．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^５は独立に、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ^５．１_３、−ＣＨＸ^５．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^５．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ５Ｒ^５Ａ、−ＳＯ_ｖ５ＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＮＨＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＯＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ５、−ＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ＢＲ^５Ｃ、−ＯＲ^５Ａ、−ＮＲ^５ＢＳＯ_２Ｒ^５Ａ、−ＮＲ^５ＢＣ（Ｏ）Ｒ^５Ｄ、−ＮＲ^５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^５Ｄ、−ＮＲ^５ＢＯＲ^５Ｄ、−ＯＣＸ^５．１_３、−ＯＣＨＸ^５．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^６は独立に、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＸ^６．１_３、−ＣＨＸ^６．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^６．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ６Ｒ^６Ａ、−ＳＯ_ｖ６ＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＮＨＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＯＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ６、−ＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６ＢＲ^６Ｃ、−ＯＲ^６Ａ、−ＮＲ^６ＢＳＯ_２Ｒ^６Ａ、−ＮＲ^６ＢＣ（Ｏ）Ｒ^６Ｄ、−ＮＲ^６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^６Ｄ、−ＮＲ^６ＢＯＲ^６Ｄ、−ＯＣＸ^６．１_３、−ＯＣＨＸ^６．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^７．１_３、−ＣＨＸ^７．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^７．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ７Ｒ^７Ａ、−ＳＯ_ｖ７ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＮＨＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＯＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ７、−ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＯＲ^７Ａ、−ＮＲ^７ＢＳＯ_２Ｒ^７Ａ、−ＮＲ^７ＢＣ（Ｏ）Ｒ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＢＯＲ^７Ｄ、−ＯＣＸ^７．１_３、−ＯＣＨＸ^７．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^８．１_３、−ＣＨＸ^８．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^８．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ８Ｒ^８Ａ、−ＳＯ_ｖ８ＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＮＨＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＯＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ８、−ＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ^８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＢＲ^８Ｃ、−ＯＲ^８Ａ、−ＮＲ^８ＢＳＯ_２Ｒ^８Ａ、−ＮＲ^８ＢＣ（Ｏ）Ｒ^８Ｄ、−ＮＲ^８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^８Ｄ、−ＮＲ^８ＢＯＲ^８Ｄ、−ＯＣＸ^８．１_３、−ＯＣＨＸ^８．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^９．１_３、−ＣＨＸ^９．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^９．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ９Ｒ^９Ａ、−ＳＯ_ｖ９ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＮＨＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＯＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ９、−ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９ＢＲ^９Ｃ、−ＯＲ^９Ａ、−ＮＲ^９ＢＳＯ_２Ｒ^９Ａ、−ＮＲ^９ＢＣ（Ｏ）Ｒ^９Ｄ、−ＮＲ^９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^９Ｄ、−ＮＲ^９ＢＯＲ^９Ｄ、−ＯＣＸ^９．１_３、−ＯＣＨＸ^９．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１０．１_３、−ＣＨＸ^１０．１_２、−ＣＨ_２Ｘ^１０．１、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ１０Ｒ^１０Ａ、−ＳＯ_ｖ１０ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＮＨＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＯＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１０、−ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ＢＲ^１０Ｃ、−ＯＲ^１０Ａ、−ＮＲ^１０ＢＳＯ_２Ｒ^１０Ａ、−ＮＲ^１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ^１０Ｄ、−ＮＲ^１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^１０Ｄ、−ＮＲ^１０ＢＯＲ^１０Ｄ、−ＯＣＸ^１０．１_３、−ＯＣＨＸ^１０．１_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^１Ｄ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^２Ｄ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^３Ｄ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^４Ｄ、Ｒ^５Ａ、Ｒ^５Ｂ、Ｒ^５Ｃ、Ｒ^５Ｄ、Ｒ^６Ａ、Ｒ^６Ｂ、Ｒ^６Ｃ、Ｒ^６Ｄ、Ｒ^７Ａ、Ｒ^７Ｂ、Ｒ^７Ｃ、Ｒ^７Ｄ、Ｒ^７．２Ｂ、Ｒ^８Ａ、Ｒ^８Ｂ、Ｒ^８Ｃ、Ｒ^８Ｄ、Ｒ^９Ａ、Ｒ^９Ｂ、Ｒ^９Ｃ、Ｒ^９Ｄ、Ｒ^１０Ａ、Ｒ^１０Ｂ、Ｒ^１０Ｃ及びＲ^１０Ｄは独立に、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；同一の窒素原子に結合したＲ^１Ｂ、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｂ、Ｒ^５Ｃ、Ｒ^６Ｂ、Ｒ^６Ｃ、Ｒ^７Ｂ、Ｒ^７Ｃ、Ｒ^８Ｂ、Ｒ^８Ｃ、Ｒ^９Ｂ、Ｒ^９Ｃ、Ｒ^１０Ｂ及びＲ^１０Ｃ置換基が、任意選択的に一緒になって、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールを形成していても良く；Ｘ^１．１、Ｘ^２．１、Ｘ^３．１、Ｘ^４．１、Ｘ^５．１、Ｘ^６．１、Ｘ^７．１、Ｘ^８．１、Ｘ^９．１及びＸ^１０．１は独立に、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆであり、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３のうちの少なくとも一つがＮである。］

【0686】

実施形態３２．ｚ１が、２であり；ｚ４が、１であり；Ｒ^７が、水素、置換されているか置換されていないアルキル、フェニル、−Ｆ、−ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_３ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_３ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_３ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＨ_２又は−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＮＨ_２である、実施形態３１の方法。

【0687】

実施形態３３．Ｒ^１及びＲ^２が独立に、水素、置換されているか置換されていないアルキル、又は置換されているか置換されていないヘテロアルキルである、実施形態３２の方法。

【0688】

実施形態３４．前記化合物が下記構造式（ＩＩ）を有するか、それの薬学的に許容される塩である、実施形態３１の方法。

【0689】

【化43】

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［式中、ｎ３．２、及びｎ３．３は独立に、０〜４の整数であり；ｍ３．２、ｍ３．３、ｖ３．２及びｖ３．３は独立に、１又は２であり；Ｒ^４は、水素、−ＣＸ^４．１_３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ＢＲ^４Ｃ、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^３．２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^３．２_３、−ＣＨＸ^３．２_２、−ＣＨ_２Ｘ^３．２、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ３．２Ｒ^３．２Ａ、−ＳＯ_ｖ３．２ＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−ＮＨＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−ＯＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３．２、−ＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３．２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３．２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３．２ＢＲ^３．２Ｃ、−ＯＲ^３．２Ａ、−ＮＲ^３．２ＢＳＯ_２Ｒ^３．２Ａ、−ＮＲ^３．２ＢＣ（Ｏ）Ｒ^３．２Ｄ、−ＮＲ^３．２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^３．２Ｄ、−ＮＲ^３．２ＢＯＲ^３．２Ｄ、−ＯＣＸ^３．２_３、−ＯＣＨＸ^３．２_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^３．３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ^３．３_３、−ＣＨＸ^３．３_２、−ＣＨ_２Ｘ^３．３、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＳＯ_ｎ３．３Ｒ^３．３Ａ、−ＳＯ_ｖ３．３ＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−ＮＨＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−ＯＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３．３、−ＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３．３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３．３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３．３ＢＲ^３．３Ｃ、−ＯＲ^３．３Ａ、−ＮＲ^３．３ＢＳＯ_２Ｒ^３．３Ａ、−ＮＲ^３．３ＢＣ（Ｏ）Ｒ^３．３Ｄ、−ＮＲ^３．３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^３．３Ｄ、−ＮＲ^３．３ＢＯＲ^３．３Ｄ、−ＯＣＸ^３．３_３、−ＯＣＨＸ^３．３_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ^{３．２Ａ、}Ｒ^３．２Ｂ、Ｒ^３．２Ｃ、Ｒ^３．２Ｄ、Ｒ^３．３Ａ、Ｒ^３．３Ｂ、Ｒ^３．３Ｃ及びＲ^３．３Ｄは独立に、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；同一の窒素原子に結合したＲ^３．２Ｂ、Ｒ^３．２Ｃ、Ｒ^３．２Ｂ及びＲ^３．２Ｃ置換基が、任意選択的に一緒になって、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールを形成していても良く；Ｘ^３．２及びＸ^３．３は独立に、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆである。］

【0690】

実施形態３５．前記化合物が下記構造式（ＩＩａ）を有するか、それの薬学的に許容される塩である、実施形態３４の方法。

【0691】

【化44】

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【0692】

実施形態３６．前記化合物が下記構造式（ＩＩｂ）を有するか、それの薬学的に許容される塩である、実施形態３４の方法。

【0693】

【化45】

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【0694】

実施形態３７．前記化合物が下記構造式（ＩＩｃ）を有するか、それの薬学的に許容される塩である、実施形態３５の方法。

【0695】

【化46】

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【0696】

実施形態３８．前記化合物が下記構造式（ＩＩｄ）を有するか、それの薬学的に許容される塩である、実施形態３６の方法。

【0697】

【化47】

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【0698】

実施形態３９．ｚ４が１である、実施形態３７又は３８の方法。

【0699】

実施形態４０．Ｒ^１及びＲ^２が独立に、水素、置換されているか置換されていないアルキル、又は置換されているか置換されていないヘテロアルキルである、実施形態３７又は３８の方法。

【0700】

実施形態４１．Ｒ^１が水素である、実施形態４０の方法。

【0701】

実施形態４２．Ｒ^２が、置換されているか置換されていないアルキルである、実施形態４０の方法。

【0702】

実施形態４３．Ｒ^４が、水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＸ^４．１_３、又は置換されているか置換されていないアルキルである、実施形態３７又は３８の方法。

【0703】

実施形態４４．Ｒ^４が、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＦ_３又は−ＣＨ_３である、実施形態４３の方法。

【0704】

実施形態４５．Ｒ^３．２及びＲ^３．３が独立にハロゲンである、実施形態３７又は３８の方法。

【0705】

実施形態４６．Ｒ^３．２及びＲ^３．３が独立に塩素である、実施形態４５の方法。

【0706】

実施形態４７．Ｒ^７が、−ＯＲ^７Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、−ＳＯ_ｎ７Ｒ^７Ａ、−ＳＯ_ｖ７ＮＲ^７ＢＲ^７Ｃ、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである、実施形態３７又は３８の方法。

【0707】

実施形態４８．Ｌ^７が、結合、又は置換されているか置換されていないアルキレンである、実施形態４７の方法。

【0708】

実施形態４９．Ｌ^７が、結合であり；Ｒ^７が、水素、置換されているか置換されていないアルキル、フェニル、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_３ＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３ＳＯ_２ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ_２−（ＣＨ_２）_３ＣＯＮ（Ｈ）Ｍｅ、−（ＣＨ_２）_３ＣＯＮ（Ｍｅ）_２、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２Ｍｅ、−（ＣＨ_２）_３ＳＯ_２Ｍｅ、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_３ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２−（Ｎ−モルホリニル）、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_３ＮＨＣＯＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＳＯ_２ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ（Ｒ及びＳ）、−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＣＨ_２−（２−イミダゾリル）、−ＣＨ_２−（４−イミダゾリル）、−ＣＨ_２−（３−ピラゾリル）、４−テトラヒドロピラニル、３−オキセタニル、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯ_２Ｍｅ、−（ＣＨ_２）_３ＮＨＣＯ_２Ｍｅである、実施形態３７又は３８の方法。

【0709】

実施形態５０．前記化合物が、下記構造式（ＩＩＩ）を有するか、又はそれの薬学的に許容される塩である、実施形態３１の方法。

【0710】

【化48】

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【0711】

実施形態５１．前記化合物が、下記構造式（ＩＶ）を有するか、又はそれの薬学的に許容される塩である、実施形態３１の方法。

【0712】

【化49】

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【0713】

実施形態５２．前記化合物が、下記構造式（Ｖ）を有するか、又はそれの薬学的に許容される塩である、実施形態３１の方法。

【0714】

【化50】

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【0715】

実施形態５３．Ｒ^２が水素である、実施形態５０〜５２のいずれか一つの方法。

【0716】

実施形態５４．Ｒ^１が水素である、実施形態５０〜５２のいずれか一つの方法。

【0717】

実施形態５５．Ｒ^１が−ＣＨ_３である、実施形態５０〜５２のいずれか一つの方法。

【0718】

実施形態５６．前記化合物が下記構造を有するか、それの薬学的に許容される塩である、実施形態３１の方法。

【0719】

【化51】

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【0720】

実施形態５７．前記疾患若しくは障害が、免疫若しくは炎症性の疾患若しくは障害である、実施形態３１の方法。

【0721】

実施形態５８．構造式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩と組み合わせて、抗炎症薬を併用投与することをさらに含む、実施形態５７の方法。

【0722】

実施形態５９．前記抗炎症薬が、サリドマイド若しくはそれの誘導体、レチノイド、ジトラノール又はカルシポトリオール、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素供与剤（ＣＩＮＯＤ類）、グルココルチコステロイド類、メトトレキセート、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン、鎮痛薬；ジアセレイン、ヒアルロン酸誘導体又は栄養補給剤である、実施形態５８の方法。

【0723】

実施形態６０．前記疾患若しくは障害が、心血管若しくは代謝性の疾患若しくは障害である、実施形態３１の方法。

【0724】

実施形態６１．構造式（Ｉ）の化合物と組み合わせて、心血管薬又は代謝障害薬を併用投与することをさらに含む、実施形態６０の方法。

【0725】

実施形態６２．前記心血管薬が、カルシウムチャンネル遮断薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシン−２受容体拮抗薬、脂質低下剤、血球形態の調節剤、血栓溶解薬又は抗凝血剤である、実施形態６１の方法。

【0726】

実施形態６３．前記疾患若しくは障害ががんである、実施形態３１の方法。

【0727】

実施形態６４．構造式（Ｉ）の化合物と組み合わせて、化学療法剤又は抗がん剤を併用投与することをさらに含む、実施形態６３の方法。

【0728】

実施形態６５．前記化学療法剤又は抗がん剤が、抗増殖／抗新生物薬、抗代謝薬、抗腫瘍抗生物質、抗有糸分裂剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞増殖抑制剤、エストロゲン受容体低下剤、抗アンドロゲン薬、ＬＨＲＨ拮抗薬又はＬＨＲＨ作動薬、プロゲステロン、アロマターゼ阻害薬、５α−還元酵素の阻害剤、癌細胞浸潤を阻害する薬剤、増殖因子機能の阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；抗血管新生薬、血管損傷剤、アンチセンス療法に使用される薬剤、抗ｒａｓアンチセンス、遺伝子療法で使用される薬剤、免疫療法剤、又は抗体である、実施形態６４の方法。

【0729】

実施形態６６．治療上有効量のＣＣＲ４阻害剤、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１経路の阻害剤、ＣＴＬＡ−４の阻害剤又はＣＤ１３７の作動性抗体（４−１ＢＢ）のうちの少なくとも二つを併用投与することをさらに含む、実施形態６５の方法。

【0730】

実施形態６７．治療上有効量のＣＣＲ４阻害剤、免疫調節剤若しくは表１からの薬剤、又はこれらのいずれかの組み合わせのうちの少なくとも二つを併用投与することをさらに含む、実施形態６５の方法。

【0731】

実施形態６８．前記がんが結腸がん又は膵臓がんである、実施形態６３〜６７のいずれか一つの方法。

【実施例】

【0732】

本明細書に記載の実施例及び実施形態が、単に説明を目的とするものであること、そして、それを考慮した各種の改変若しくは変更が当業者に対して示唆され、本願の精神及び範囲並びに添付の特許請求の範囲に含まれるべきものであることは明らかである。本明細書で引用の全ての刊行物、特許及び特許出願は、参照によって、全ての点に関して全体が本明細書に組み込まれる。

【0733】

宿主防御系が良好に働くのは、一緒に作用して異物病原体を排除するいくつかのプロセスの結果である。調整された先天性及び後天性免疫応答が必要であり、多くの分泌及び細胞関連因子が、宿主防御のこれら二つの手段を調整および制御する重要なメディエータとして確認されている（例えば、Ｎｅｓｓ， Ｔ． ｅｔ ａｌ． （２００６） Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７７：７５３１−３９参照）。

【0734】

ケモカイン類は、白血球移動を導く化学誘引物質として作用するサイトカインのファミリーである。それらは、非常に多様な細胞によって分泌され、機能的に止血性ケモカイン類及び炎症性ケモカイン類という二つの群に分けることができる。止血性ケモカイン類は、ある種の組織で構成的に産生され、免疫学的監視のプロセス時に免疫系の細胞を制御し、例えばリンパ球をリンパ節に指向させて、それらが病原体の侵入についてのスクリーニングを行うことができるようにする。炎症性ケモカイン類は、病理的事象（例えば、ＩＬ−１若しくはウィルスなどの炎症誘発刺激）に応じて細胞から放出される。これらは、主として炎症応答の一部としての化学誘引物質として機能し、先天性及び適応性の両方の免疫系の細胞を炎症部位に導く働きをする［例えば、Ｌｅ， Ｙ． ｅｔ ａｌ． （２００４） Ｃｅｌｌｕｌａｒ ＆ Ｍｏｌｅｃ Ｉｍｍｕｎｏ １（２）：９５−１０４参照］。

【0735】

構造的には、ケモカインの四つの下位群があり、それらは最初の二つのシステイン残基の間隔に従って分類され、ｉ）隣接するシステインを有するＣＣケモカイン（β−ケモカイン）；ｉｉ）最初の二つのシステイン間に１個のアミノ酸残基を有するＣＸＣケモカイン（α−ケモカイン）；ｉｉｉ）１個のみのＮ末端システイン残基を有するＣケモカイン（γ−ケモカイン）；及びｉｖ）最初の二つのシステイン間に３個のアミノ酸残基を有するＣＸ３Ｃケモカイン（δ−ケモカイン）である。ＣＣケモカイン（その例には、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１又はＣＣＬ２）及びＣＣＬ５（ＲＡＮＴＥＳ）などがある）は、単球及び他の細胞型の移動を誘発し；少なくとも２７の構成員が確認されている。ＣＸＣケモカイン類（数の上ではほぼ１７種類）は、二つの群に細分することができ、両者とも、固有の構造的及び機能的特徴を有し；ＣＸＣケモカイン類はＣＸＣケモカイン受容体に結合し、その受容体のうち７種類は既知である（ＣＸＣＲ１〜７と称される）。Ｃケモカイン下位群の構成員で確認されているのは、ＸＣＬ１及びＸＣＬ２（それぞれ、リンホタクチン−α及び−β）の２種類のみである。最後に、ＣＸ３Ｃケモカイン下位群が有する構成員はＣＸ_３ＣＬ１のみであり、それは、それを発現する細胞の表面で分泌され、それに関連もすることで、化学走化性特性及び接着特性の両方が生じる［Ｓｏｋｏｌ， Ｃ． ａｎｄ Ｌｕｓｔｅｒ， Ａ． （２０１５） Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｒｏｓｐｅｃｔ Ｂｉｏｌ ｄｏｉ： １０．１１０１／ｃｓｈｐｅｒｓｐｅｃｔ．ａ０１６３０３．参照］。

【0736】

ケモカイン類は、特異的Ｇタンパク質共役受容体（「ケモカイン受容体」）に結合し、その受容体は、白血球表面上で認められる７つの膜貫通領域を含むことを特徴とする（Ｈｏｒｕｋ （１９９４） Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １５：１５９−１６５参照）。約２０のヒトケモカイン受容体が確認されており、それらは、結合するケモカインの種類に応じて四つの下位群に分けられる。即ち、ＣＸＣＲはＣＸＣケモカインに結合し；ＣＣＲはＣＣケモカインに結合し；ＣＸ３ＣＲ１は唯一のＣＸＣ３ケモカインであるＣＸ３ＣＬ１に結合し；ＸＣＲ１は二つのＸＣケモカインであるＸＣＬ１及びＸＣＬ２に結合する。ケモカインリガンドのそれの同種受容体への結合は、受容体を動作させて、細胞内ヘテロ三量体Ｇ−タンパク質複合体のＧα及びＧβγサブユニットへの解離を生じる。これらの第２のメッセンジャーは、いくつかのシグナル伝達カスケード（例えば、ＭＡＰキナーゼ経路）の活性化において必須の役割を果たし、走化作用、炎症メディエータ放出、脱顆粒、及び細胞形状の変化などの応答を生じる。ケモカイン受容体は、喘息及びアレルギー疾患などの炎症性および免疫調節性の障害および疾患、並びに関節リウマチ及びアテローム性動脈硬化症などの自己免疫病態の重要なメディエータであることが示唆されている［例えば、Ｃｏｍｅｒｆｏｒｄ， Ｉ． ａｎｄ ＭｃＣｏｌｌ、Ｓ． （２０１１） Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ８９：１８３−８４．参照］。

【0737】

Ｃ−Ｃケモカイン受容体４型（ＣＣＲ４）は、最初にＰｏｗｅｒら（Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７０：１９４９５−５００（１９９５））によって確認されたものであり、多くの炎症関連及び他の障害の進行において重要な役割を果たす（Ｇａｄｈｅ， ＣＧ （Ｆｅｂ ２０１５） Ｍｏｌ Ｂｉｏｓｙｓｔ １１（２）：６１８−３４）。ＣＣＲ４は、Ｃ−Ｃ型ケモカイン類ＣＣＬ２（ＭＣＰ−１）、ＣＣＬ４（ＭＩＰ−１）、ＣＣＬ５（ＲＡＮＴＥＳ）、ＣＣＬ１７（ＴＡＲＣ）、及びＣＣＬ２２（ＭＤＣ）の高アフィニティ受容体である。ＣＣＲ４及びそれのリガンドの発現上昇は、多様な数々の疾患、例えば肺線維症、肝炎、肉芽腫発生、ある種のがん及び糖尿病（これらはそれぞれ、冒された部位へのＣＣＲ４^＋Ｔ細胞の浸潤を特徴とする）の病因に関連している。ＴＣＣＲ４機能を調節する化合物を確認することで、ＣＣＲ４活性化に関連する多様な数々の疾患及び障害の治療のための治療薬開発の機会が提供される。

【0738】

本発明は、Ｃ−Ｃケモカイン受容体４型（ＣＣＲ４）活性を阻害する化合物、及びその化合物を含む組成物（例えば、薬学的組成物）に関するものである。そのような化合物（それらの合成方法を含めて）及び組成物については、本明細書で説明する。本発明はまた、全体で又は部分的にＣＣＲ４が介在する疾患、障害及び状態の治療及び／又は予防のための、そのような化合物および組成物の使用に関するものでもある。

【0739】

多くの対象者が、喘息及び関節リウマチなどの炎症性及び／又は免疫関連障害の衰弱効果に苦しんでいる。最近得られたデータは、治療上有益な形でそのような炎症及び／又は免疫関連活性を調節するためのＣＣＲ４機能阻害剤の役割を裏付けるものである。さらに、がんと診断される対象者及びがんに帰因する死亡数が、米国及び外国の両方で上昇を続けている。化学療法及び放射線療法を含む従来の治療アプローチは、通常、患者が耐容するのが困難であり、がん（例えば、腫瘍）がそのような処置を回避するように進化することから、有効性が低下する。

【0740】

ＣＣＲ４阻害剤の確認
実施形態において、本明細書に記載の化合物は、治療的関連性のある少なくとも一つの特性若しくは特徴を有する。候補阻害剤は、例えば、当業界で許容されるアッセイ若しくはモデルを用いることで確認することができる。実施例の部で、本明細書に記載の化合物のＣＣＲ４阻害活性を確認するのに使用したアッセイ、並びにその化合物の１以上の特徴を評価するのに用いることができたアッセイを記載しているが、当業者であれば、本明細書に記載のＣＣＲ４阻害剤を評価する上で有用なデータ及び情報を得るのに用いることが可能な他の手順、アッセイ様式などはわかるものである。

【0741】

確認したら、阻害剤の特徴に関するデータ（例えば、薬物動態パラメータ）を提供する技術を用いることで、候補阻害剤をさらに評価することができる。候補阻害剤の基準標準（現行の阻害剤の「クラス最高」であり得る）との比較は、そのような候補剤の実現可能性の指標となる。基準又はベンチマーク化合物として役立ち得るＣＣＲ４阻害剤には、例えば米国特許公開第２０１２／００１５９３２号及びＰＣＴ公開第２０１３／０８２４９０号に記載の所望の活性及び特徴を示すことが明らかになっているものなどがある。候補阻害剤を分析する他の手段については、当業者には明らかであろう。

【0742】

合成の詳細
下記の一般的図式は、本発明の化合物、並びにそれらの製造で得られる共通の化学中間体の製造で用いることができる合成方法を代表するものである。これらの図式が単に代表的なものであって、多くの場合で、別途合成手段を用いることが可能であることは、当業者であれば理解するであろう。

【0743】

下記の実施例は、本発明の構成及び使用方法についての完全の開示及び説明を当業者に提供することを目的として出されたものであり、発明者らが彼らの発明と見なすものの範囲を限定することを意図したものではなく、下記の実験が行われたこと、及びそれらが実施可能な実験の全てであることを表すものでもない。理解すべき点として、現在形（ｐｒｅｓｅｎｔ ｔｅｎｓｅ）で記載の例示的記述は必ずしも行われたとは限らず、むしろ、それらの記述を行って、そこに記載の性質のデータなどを得ることが可能であるということである。使用される数字（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するよう努めたが、一部の実験誤差や逸脱があることは把握されるべきである。

【0744】

別段の断りがない限り、「部」は重量部であり、分子量は、重量平均分子量であり、温度は摂氏（℃）であり、圧力は大気圧又はその付近である。標準的な略称を用いており、次のもの：ｗｔ＝野生型；ｂｐ＝塩基対；ｋｂ＝キロベース；ｎｔ＝ヌクレオチド；ａａ＝アミノ酸；ｓ又はｓｅｃ＝秒；ｍｉｎ＝分；ｈ又はｈｒ＝時間；ｎｇ＝ナノグラム；μｇ＝マイクログラム；ｍｇ＝ミリグラム；ｇ＝グラムｋｇ＝キログラム；ｄｌ又はｄＬ＝デシリットル；μｌ又はμＬ＝マイクロリットル；ｍｌ又はｍＬ＝ミリリットル；ｌ又はＬ＝リットル；μＭ＝ミクロモル濃度；ｍＭ＝ミリモル濃度；Ｍ＝モル濃度；ｋＤａ＝キロダルトン；ｉ．ｍ．＝筋肉（的に）；ｉ．ｐ．＝腹腔内（的に）；ＳＣ又はＳＱ＝皮下（的に）；ＱＤ＝１日１回；ＢＩＤ＝１日２回；ＱＷ＝週１回；ＱＭ＝月１回；ｐｓｉ＝ポンド・平方インチ；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＢＷ＝体重；Ｕ＝単位；ｎｓ＝統計的に有意差なし；ＨＡＴＵ＝（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキサイド・ヘキサフルホロホスフェート）；ＭＢＴＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＰＢＳ＝リン酸緩衝生理食塩水；ＩＨＣ＝免疫組織化学；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＤＭＥＭ＝ダルベッコの調整イーグル培地；ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸；Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；Ｓ−一重線；Ｄ−二重線；ｄｄ−二重線の二重線；ｍ−多重線などがある。

【0745】

ヒドラジン原料の一般的製造：

【0746】

【化52】

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【0747】

一般構造１の置換されたアミノメチルベンゼンを、濃ＨＣｌなどの酸性化溶媒中、シアン酸カリウムなどのアルカリ金属シアン酸塩と反応させることができる。得られた一般構造２の尿素は、濾過などの標準法によって単離することができる。好適な精製後、一般構造２の尿素を、トルエン及びｔｅｒｔ−ブタノールなどの有機溶媒の混合物に溶かし、窒素雰囲気下に次亜塩素酸ｔ−ブチルで処理することができ、混合物を冷却して−４０℃〜０℃の温度、好ましくは約−２０℃とする。次に、混合物を昇温させて０℃とし、得られた溶液を、−４０℃〜０℃の温度、好ましくは−２０℃に維持してあるカリウムｔ−ブトキシドなどのアルコキシド塩基のトルエン及びｔ−ブタノールなどの有機溶媒混合物中溶液の入ったフラスコに移し入れる。添加後、反応液を０℃の温度で１５分間攪拌し、氷水に投入する。混合物を２０分間かけて昇温させて室温とし、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出する。有機抽出液を水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、及びブラインで洗浄する。次に、混合物を濃縮して所望のｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート中間体を得て、それを直ちに、ＨＣｌ／ジオキサンなどの酸性有機混合物中で８〜２４時間加水分解することができる。溶液の濃縮と、それに続く取得残留物の酢酸エチルなどの有機溶媒との磨砕によって、所望のヒドラジン塩酸塩３を得る。

【0748】

ピラゾロピラジン及びピリジン類の一般的合成

【0749】

【化53】

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【0750】

一般構造３のヒドラジン塩酸塩のエタノールなどのプロトン性有機溶媒中溶液を、一般構造４のケトンで処理する。混合物を室温で８時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮して残留物を得る。残留物を酢酸エチル及びヘキサンなどの有機溶媒の混合物に懸濁させ、次にシリカゲル層で濾過し、同様の溶媒混合物で溶離した。濾液を濃縮して、一般構造５の粗ヒドラゾンをＥ及びＺ異性体の混合物として得る。一般構造５のＥ及びＺヒドラジン異性体の混合物をＮ−メチル−２−ピロリジノンなどの極性非プロトン性溶媒に溶かし、過剰のルイス塩基、例えば２，６−ルチジンで処理する。混合物を窒素で脱気し、窒素雰囲気下に、高温、例えば１００℃で８時間攪拌する。反応混合物を冷却して室温とし、次に、１Ｍ ＨＣｌなどの酸性水溶液に投入し、得られた混合物を酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出する。層を分離し、有機層を１Ｍ ＨＣｌなどの酸性水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムなどの乾燥剤で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、任意選択的に、有機溶媒の混合物、例えばＭＢＴＥ及びＤＣＭの混合物を用いる再結晶又はシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、一般式６の化合物を得ることができると考えられる。

【0751】

ある種の例において、ケトン４が市販されていない場合、それは下記のように製造することができる。

【0752】

【化54】

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【0753】

一般構造４ａのハライド及びアセテート源のＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中溶液を、低温−７８℃でＬｉＴＭＰなどの強アルカリ錯塩基で処理して４を得て、それを、前述の手順で記載の次段階ですぐに用いて、一般式６の化合物を得る。

【0754】

【化55】

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【0755】

一般構造６のハライドのジオキサンなどの有機溶媒中溶液を、水酸化アンモニウム（２９％水溶液）などのアンモニア源で処理する。混合物を室温で３日間撹拌する。反応液を酢酸エチルなどの溶媒で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液などの弱塩基水溶液で洗浄する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムなどの乾燥剤で脱水する。有機層を減圧下に濃縮して、一般式７の化合物を得る。一般構造７の１級アミドのＤＣＭなどの極性非プロトン性有機溶媒中溶液に、不活性雰囲気下に室温で、バージェス試薬などの脱水剤を加える。混合物を室温で約２日間攪拌する。得られた混合物を、有機溶媒の混合物、例えばＥｔＯＡｃ及びヘキサンの混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、一般式８の化合物を得ることができる。

【0756】

アゼチジン誘導体の一般的合成

【0757】

【化56】

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【0758】

保護された一般構造１０のケトンのジクロロエタンなどの有機溶媒中溶液に、アミン９及び水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなどのイミン還元剤を加え、混合物を４〜１８時間攪拌する。反応液を炭酸ナトリウム水溶液などの弱塩基水溶液で処理し、混合物を酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出する。有機溶媒を分離し、硫酸ナトリウムなどの脱水剤で処理し、脱水溶液を溶媒留去して、一般構造１１のアミンを得る。一般構造１１の化合物上の保護基を、酸性有機溶液、例えばＨＣｌ／ジオキサン又はトリフルオロ酢酸／ＤＣＭに曝露することができるか、触媒Ｐｄを用いて除去することができる。混合物を、室温で１時間〜１６時間にわたり攪拌する。反応混合物を濃縮するか、セライト層で濾過し、次に減圧下に濃縮することで、一般構造１２のアミン塩を得ることができ、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いることができる。

【0759】

或いは、ピペリジン９を、ＤＭＦなどの溶媒中、任意選択的にヨウ化ナトリウムの存在下に、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下に、アルキルハライドと反応させることができる。４〜１８時間攪拌後、反応液を水で希釈し、混合物を、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出する。有機溶媒を分液し、硫酸ナトリウムなどの脱水剤で処理し、脱水した溶液を溶媒留去して、一般構造１１のアミンを得る。一般構造１１の化合物上の保護基を、酸性有機溶液、例えばＨＣｌ／ジオキサン又はトリフルオロ酢酸／ＤＣＭに曝露することができるか、触媒Ｐｄを用いて除去することができる。混合物を、室温で１時間〜１６時間にわたり攪拌する。反応混合物を濃縮するか、セライト層で濾過し、次に減圧下に濃縮することで、一般構造１２のアミン塩を得ることができ、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いることができる。

【0760】

【化57】

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【0761】

電子吸引基（ＥＷＧ）を含む場合：

【0762】

【化58】

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【0763】

一般構造９のアミンのＤＣＭなどの脱水有機溶媒中溶液に、マイケルアクセプター１３を加える。ＴＬＣ若しくはＬＣＭＳを用いてモニタリング可能な変換が完了するまで、反応混合物を室温又は５０℃攪拌する。完了したら、溶媒を除去する。得られた残留物を、有機溶媒の混合物、例えばＭｅＯＨ及びＤＣＭの混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、一般式１４の化合物を得ることができる。一般構造１４の化合物上の保護基を、酸性有機溶液、例えばＨＣｌ／ジオキサン又はトリフルオロ酢酸／ＤＣＭに曝露することができるか、触媒Ｐｄを用いて除去することができる。混合物を、室温で１時間〜１６時間にわたり攪拌する。反応混合物を濃縮するか、セライト層で濾過し、次に減圧下に濃縮することで、一般構造１２のアミン塩を得ることができ、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いることができる。

【0764】

【化59】

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【0765】

ＤＭＦなどの有機溶媒中の一般式１２及び６の化合物を、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に、７０〜１００℃の範囲の温度で１時間加熱する。反応混合物を、酢酸エチルとＴＦＡ含有水との間で分配することができる。水層を溶媒留去し、得られた残留物を、Ｃ−１８などの固定相及び多様な量の水及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有）などの溶媒系を用いる逆相分取ＨＰＬＣによって精製することができる。得られた立体異性体の混合物を、アンバリスト（ａｍｙｂｅｒｌｙｓｔ）樹脂に通すことで遊離塩基に変換し、塩基性としたアミンを、溶媒としてエタノール及びヘプタン（０．１％ジエチルアミン含有）などの有機溶媒の混合物を用いるＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＺ−ＨなどのキラルＨＰＬＣカラムを用いて精製することができた。精製した立体異性体を、エタノールに溶かし、ＨＣｌ／エーテルで処理することができ、溶媒を減圧下に除去して、所望の化合物１５をＨＣｌ塩として得た。

【0766】

【化60】

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【0767】

Ｒ^８＝−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｅｔである或る場合において、化合物１５をＭｅＯＨなどの有機溶媒に溶かし、次に、ＬｉＯＨなどのアルカリ金属水素化物で処理し、得られた混合物を３時間攪拌する。３Ｍ ＨＣｌなどの酸水溶液を反応液に加える。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、Ｃ−１８などの固定相及び多様な量の水及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有）などの溶媒系を用いる逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、一般構造１６の化合物を得る。

【0768】

前駆体Ｉ．（Ｒ）−６−クロロ−１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの製造
段階１．（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタン−１−オールの製造

【0769】

【化61】

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【0770】

２’，４’−ジクロロアセトフェノン（１０．９ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に−７８℃で、窒素下に（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン（（＋）−Ｉｐｃ２ＢＣ１、２７．２、８５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物をゆっくり昇温させて−２５℃とし、この温度で２時間攪拌した（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリング）。反応混合物をジエタノールアミン（１７．９ｇ、１７０ｍｍｏｌ）で反応停止し、１０分間攪拌した。この間、固体が生成し、それを濾去した。濾液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０％から２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノールを得た。収量１２．０ｇ、６３．３ｍｍｏｌ、８２％。エナンチオマー純度を、５％イソプロパノール／ヘプタンを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤカラムで求めた（９８％ｅｅ、保持時間５．３分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ７．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。

【0771】

段階２．（Ｓ）−２，４−ジクロロ−１−（１−クロロエチル）ベンゼンの製造

【0772】

【化62】

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【0773】

Ｎ−クロロコハク酸イミド（１１．０ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに０℃でトリフェニルホスフィン（２１．６ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、室温で３０分間攪拌した。混合物を冷却して０℃とし、（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノール（１２．０ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ２５ｍＬに溶解）を加えた。添加完了後、混合物を昇温させて室温とし、さらに３時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ヘキサンに懸濁させた。固体を濾去し、廃棄した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をヘキサンに再懸濁させた。固体を濾去し、廃棄した。濾液を減圧下に濃縮し、粗取得物をそれ以上精製せずに用いた。収量１２．１ｇ、５８ｍｍｏｌ、９１％。エナンチオマー純度を、１００％ヘプタンを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ−３カラムで求めた（９６％ｅｅ、保持時間４．５分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）。

【0774】

段階３．６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの（Ｓ）−２，４−ジクロロ−１−（１−クロロエチル）ベンゼンによるアルキル化

【0775】

【化63】

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【0776】

６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ １０ｍＬに溶解させた。無水Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．４２ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を、その溶液に加え、次に直ちに、（Ｓ）−２，４−ジクロロ−１−（１−クロロエチル）ベンゼン（９６％ｅｅ）１．７４ｇ（８．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。完了したら、反応混合物を水２０ｍＬで希釈し、酢酸エチル２０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機分画をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、酢酸エチル及びヘキサン（０％から１００％勾配）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。収量５００ｍｇ、４９％。エナンチオマー純度を、ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＺ−Ｈカラム５％イソプロパノール／ヘプタンを用いるキラルＨＰＬＣによって精製した（保持時間６．９分、９４％ｅｅ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ９．２７（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．４９（ｍ、２Ｈ）、６．３１（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］３４１．０。

【0777】

前駆体ＩＩ．（Ｒ）−６−クロロ−１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジンの製造
段階１．（Ｒ）−１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）尿素の製造

【0778】

【化64】

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【0779】

オーバーヘッド撹拌機を取り付けた６リットルフラスコに、（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタン−１−アミン（２１１ｇ、１．１１ｍｏｌ）［参考：ＷＯ２０１３０８２４９０］、水（３．４リットル）及び濃ＨＣｌ（９２．５ｍＬ、１．１１ｍｏｌ）を加えた。混合物はスラリーであった。次に、固体ＫＯＣＮ（９０ｇ、１．１１ｍｏｌ）を室温で１回で加えた。全ての固体が溶液となり、１時間後に白色沈殿が生成し始めた。白色沈殿を濾過によって単離した。濾液を室温で静置し、追加の沈殿が生成した。沈殿を濾過によって単離した。室温で１時間静置して、濾液中に沈殿がそれ以上生成しなくなるまで、これを７回繰り返した。全ての固体を合わせ、高真空下に乾燥させた。

【0780】

段階２．（Ｒ）−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）ヒドラジン塩酸塩の製造

【0781】

【化65】

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【0782】

（Ｒ）−１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）尿素（実施例５、段階１、５０ｇ、２１４．６ｍｍｏｌ）を製粉して微粉末とし、２リットルフラスコに入れた。２リットルフラスコを窒素ガスでパージし、トルエン１０００ｍＬ及びｔＢｕＯＨ ３７５ｍＬの脱気混合物を、窒素ガス下にカニューレによって加えた。ＫＯｔＢｕ（２４０．３ｇ、２１４６ｍｍｏｌ）を製粉して微粉末とし、別の５リットル三頸フラスコに加えた。５リットルフラスコを窒素でパージし、トルエン１０００ｍＬ及びｔＢｕＯＨ ６５０ｍＬの脱気混合物を、窒素ガス下にカニューレによって加えた。その２リットル及び５リットル混合物はスラリーであり、冷却して−２０℃とした。フード内の明かりを消した。ｔＢｕＯＣｌ（２３．１８ｇ、２４ｍＬ、２１４．６ｍｍｏｌ）を、２リットルフラスコに−２０℃で加えた。次に、−２０℃浴を外し、混合物を０℃浴に入れた。スラリーが全て溶けたら直ちに、混合物を、窒素下に−２０℃でカニューレによって５リットルフラスコに移し入れた。フード内の明かりをつけた。−２０℃浴を外し、混合物を０℃浴に入れた。混合物を０℃で１０分間攪拌し、昇温させて室温とした。混合物を氷に投入した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を水１リットル、飽和チオ硫酸ナトリウム５００ｍＬ、及びブライン１リットルで洗浄した。混合物を減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）ヒドラジン−１−カルボキシレートを９８．９％エナンチオマー過剰で得た。エナンチオマー過剰は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（Ｒ）ＩＦ−３カラムを用い、５％イソプロパノール／ヘプタンで溶離を行うＨＰＬＣ（保持時間５．３分）によって求めた。

【0783】

残留物を１．４−ジオキサン２５０ｍＬに溶解させ、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ、１６１ｍＬ、６４３．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶媒１ｍＬ／残留物１ｇ）から磨砕して、（Ｒ）−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）ヒドラジン塩酸塩を９９．２％エナンチオマー過剰で得た。エナンチオマー過剰は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（Ｒ）ＩＦ−３カラムを用い、２０％イソプロパノール／ヘプタンで溶離を行うＨＰＬＣ（保持時間４．７分）によって求めた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、ＨＣｌ塩）δ７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｂｓ、４Ｈ）、４．９１（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］２０５．２。

【0784】

段階３．３，５−ジクロロピラジン−２−カルボキサミドの製造

【0785】

【化66】

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【0786】

２，６−ジクロロピラジン（５５ｇ、０．３７ｍｏｌ）及びホルムアミド（３００ｍＬ）を合わせ、加熱して９０℃とした。過硫酸ナトリウム（８６．７ｇ、０．３６ｍｏｌ）を、混合物に９０℃で２０〜３０秒間隔で少量ずつ（約１ｇ）加えた。発熱が認められ、混合物の色が黄色から暗赤色／褐色に変わった。混合物を９０℃で２時間攪拌し、冷却して室温とした。混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液層を分離した。水層をＩＰＡ／クロロホルム（１／３、３×７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、粘稠油状物を得た。その油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題生成物を無色固体として得た（２５ｇ、収率３６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）。

【0787】

段階４．３，５−ジクロロピラジン−２−カルボニトリルの製造

【0788】

【化67】

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【0789】

３，５−ジクロロピラジン−２−カルボキサミド（実施例１２、段階２、５２ｇ、０．２７ｍｏｌ）のアセトニトリル（１リットル）中溶液に、室温でＰＯＣｌ_３（１４６ｇ、８９ｍＬ、０．９５ｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して９０〜１００℃として４時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を攪拌しながら、それにゆっくり投入した。ガス発生が認められた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ８．６４（ｓ、１Ｈ）：^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１５０．８、１５０．４３、１４３．２４、１２８．０６、１１３．０６。

【0790】

段階５．１−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）エタン−１−オンの製造

【0791】

【化68】

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【0792】

３，５−ジクロロピラジン−２−カルボニトリル（実施例１２、段階２、３１．０ｇ、１７８．１８ｍｍｏｌ）を脱水ジエチルエーテル（８９０ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解させ、冷却して−７８℃とした。次に、ＭｅＭｇＢｒ／ジエチルエーテル（３．０Ｍ、６５．３ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を、低温を維持するようにゆっくり加えた。添加が完了した後、混合物をゆっくり昇温させて室温とし、室温で１時間攪拌した。混合物を、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、１リットル）及び氷（１ｋｇ）の混合物の入ったビーカーに投入した。混合物を１０分間高撹拌した。混合物をジエチルエーテルで抽出した（１リットルで３回）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を橙赤色油状物として得た（３４ｇ、９９％収率）。混合物を、それ以上精製せずに次の反応に用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ８．５６（ｓ、１Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）。

【0793】

段階６．（Ｒ，Ｚ）−３，５−ジクロロ−２−（１−（２−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）ヒドラゾノ）エチル）ピラジン及び（Ｒ，Ｅ）−３，５−ジクロロ−２−（１−（２−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）ヒドラゾノ）エチル）ピラジンの製造

【0794】

【化69】

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【0795】

（Ｒ）−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）ヒドラジン塩酸塩（実施例５、段階２、４７．３ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（３５６ｍＬ、０．５Ｍ）に溶解させ、１−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）エタン−１−オン（３４．０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で８時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮して残留物を得た。残留物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２００ｍＬ）に懸濁させ、次にシリカゲル層で濾過し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離を行った。濾液を減圧下に濃縮して、標題生成物を粘稠橙赤色油状物として得た。

【0796】

段階７．（Ｒ，Ｚ）−３，５−ジクロロ−２−（１−（２−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）ヒドラゾノ）エチル）ピラジン及び（Ｒ，Ｅ）−３，５−ジクロロ−２−（１−（２−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）ヒドラゾノ）エチル）ピラジンの環化

【0797】

【化70】

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【0798】

（Ｒ，Ｚ）−３，５−ジクロロ−２−（１−（２−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）ヒドラゾノ）エチル）ピラジン及び（Ｒ，Ｅ）−３，５−ジクロロ−２−（１−（２−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）ヒドラゾノ）エチル）ピラジン（９：１）（３３ｇ、８７ｍｍｏｌ）の混合物を室温でＮ−メチル−２−ピロリジン（２１８ｍＬ）に溶解させた。２，６−ルチジン（３０．３ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で脱気し、窒素下に加熱して１００℃として８時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）５００ｍＬ及び酢酸エチル５００ｍＬの入った分液漏斗に投入した。層を分離し、有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）５００ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０から２０％（１：１ＭＴＢＥ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）／ヘキサン）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（収率６７％）。エナンチオマー純度は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ−３を用い、５％イソプロパノール／ヘプタンで溶離を行うＨＰＬＣによって求めた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］３４１．０。

【0799】

前駆体ＩＩＩ．（Ｒ）−６−クロロ−１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボキサミドの製造
段階１．エチル２−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）−２−オキソアセテートの製造

【0800】

【化71】

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【0801】

２，４，６−トリメチルピリジン（６７ｍＬ、０．４０モル）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中溶液に−７８℃で、ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン中溶液２０８ｍＬ、０．５２モル）を加えた。混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、昇温させて０℃とした。別のフラスコ中、シュウ酸ジエチル（６５ｍＬ、０．４８モル）及び２，６−ジクロロピラジン（６０ｇ、０．４０モル）をＴＨＦ（６００ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。リチウム２，４，６−トリメチルピリジン溶液を、カニューレによって−７８℃で１時間かけて２，６−ジクロロピラジン溶液に加えた。混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、次に混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）の混合物に投入した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（３２ｇ、収率３２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）。

【0802】

段階２．エチル（Ｒ）−６−クロロ−１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボキシレートの製造

【0803】

【化72】

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【0804】

エチル２−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）−２−オキソアセテート（１４．５ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９７ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）ヒドラジン塩酸塩（実施例５、段階２、１１．７ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて８０℃として２時間経過させ、冷却して室温とした。混合物を室温でアルゴン下に１２時間静置した。混合物をブラインで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮して、赤色油状物を得た。

【0805】

その赤色油状物をＴＨＦ（２４０ｍＬ）に溶解させ、冷却して０℃とした。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品、３．９ｇ、９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（９．０ｇ、収率４６％）を＞９９％エナンチオマー過剰で得た。エナンチオマー過剰は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ−３カラムを用い、５％イソプロパノール／ヘプタンで溶離を行うＨＰＬＣ（保持時間７．２分）によって求めた。

【0806】

段階３．アンモニアのエチル（Ｒ）−６−クロロ−１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボキシレートとの反応

【0807】

【化73】

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【0808】

エチル（Ｒ）−６−クロロ−１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボキシレート（４．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）中溶液に室温で、水酸化アンモニウム（２９％水溶液、４０ｍＬ）を加えた。混合物を封管中室温で３日間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物（３．４ｇ、収率９２％）を明黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ８．８７（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｂｓ、１Ｈ）、７．８４（ｂｓ、１Ｈ）、７．６５−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．４５（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］３７０．０。

【0809】

前駆体ＩＶ．（Ｒ）−６−クロロ−１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル

【0810】

【化74】

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【0811】

（Ｒ）−６−クロロ−１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボキサミド（４．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液にアルゴン下に室温で、メチルＮ−（トリエチルアンモニウムスルホニル）カーバメート（バージェス試薬、４．３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間攪拌した。混合物をシリカゲルに前吸収させ、クロマトグラフィー（５％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（３．６８ｇ、収率８８％）を粘着性無色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］３５１．９。

【0812】

前駆体Ｖ．（Ｒ）−６−クロロ−１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン
段階１．（Ｅ）−３，５−ジクロロ−２−（１−（２−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）ヒドラゾノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピラジン及び（Ｚ）−３，５−ジクロロ−２−（１−（２−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）ヒドラゾノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピラジン

【0813】

【化75】

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【0814】

２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１３．７１ｍＬ、８０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に−４０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン中溶液３４．９１ｍＬ、８７．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−４０℃で３０分間攪拌した。別のフラスコ中、２，２，２−トリフルオロ酢酸エチル（１０．３８ｍＬ、８７．２６ｍｍｏｌ）及び２，６−ジクロロピラジン（１０．００ｇ、６７．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かし、冷却して−９０℃とした。リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジン溶液を、−９０℃でカニューレによって３０分かけて２，６−ジクロロピラジン溶液に加えた。混合物を−９０℃で３０分間攪拌し、（Ｒ）−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）ヒドラジン塩酸塩（実施例５、段階２、１１．７ｇ、９．７３ｇ、４０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。混合物を減圧下に濃縮し、エタノール（２００ｍＬ）を加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を粘稠橙赤色油状物として得た。

【0815】

段階２．（Ｒ）−６−クロロ−１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン

【0816】

【化76】

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【0817】

（（Ｒ）のＥ／Ｚ混合物）−３，５−ジクロロ−２−（１−（２−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）ヒドラゾノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピラジン（２．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５８ｍＬ）に溶解させ、次に溶液を冷却して０℃とした。次に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．７３ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。添加完了後、混合物を昇温させて室温とし、１０時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を明橙赤色油状物として得た。

【0818】

一般手順Ａ：還元的アミノ化によるｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートのアルキル化

【0819】

【化77】

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【0820】

市販のｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を脱水１，２−ジクロロメタン６ｍＬに溶解させ、カルボニル化合物（１ｍｍｏｌ）を全量１回で加えた。混合物を室温で５分間攪拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１〜１８時間攪拌した。変換をＬＣＭＳによってモニタリングした。完了したら、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、反応混合物をさらに３０分間攪拌した。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、残留物を、溶離液としてメタノールジクロロメタンを用いるシリカで精製した。

【0821】

一般手順Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートのアルキル化

【0822】

【化78】

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【0823】

ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を脱水溶媒５ｍＬに溶解させ、（ａ）マイケルアクセプター（１ｍｍｏｌ）を溶液に全量１回で加え、完全な変換が達成されるまで（ＬＣＭＳによって追跡）室温又は５０℃で反応混合物を攪拌し；完了したら、溶媒を減圧下に除去し、生成物を溶離液としてメタノール及びジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、又は（ｂ）アルキルハライド１ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％のヨウ化ナトリウム、及び炭酸ナトリウム（２ｍｍｏｌ）を、溶液に全量１回で加え、反応混合物を窒素雰囲気下に加熱して７５℃とし、ＬＣＭＳによってモニタリングし；完了したら、反応混合物を水２０ｍＬで希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し；残留物を、溶離液としてメタノール及びジクロロメタンを用いるシリカで精製した。

【0824】

一般手順Ｃ：１−アルキルｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの脱保護

【0825】

【化79】

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【0826】

１−アルキルｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍＬに溶解させ、それに４Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液２ｍＬを加えた。得られた混合物を、完全変換に達するまで（１〜３時間）室温で攪拌した。その後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を高真空下に１２時間乾燥させた。生成物を、精製せずに次の段階で用いた。

【0827】

一般手順Ｄ：１−アルキル３−（アゼチジン−３−イル）ピペリジンによる求核芳香族置換

【0828】

【化80】

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【0829】

１−アルキル３−（アゼチジン−３−イル）ピペリジン（０．５５ｍｍｏｌ）及び適切なヘテロアリール前駆体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶ（０．５ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ又はＤＭＳＯ ２ｍＬに溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で（Ｙ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ^２＝ＣＮ）又は８０℃（Ｙ＝Ｎ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ^２＝Ｍｅ及びＹ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ^２＝Ｍｅ）で攪拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。完了したら、反応混合物を、（ａ）アセトニトリル２ｍＬで希釈し、精製のために逆相ＨＰＬＣに直接注入し、又は（ｂ）減圧下に濃縮し、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。

【0830】

前駆体ＶＩ及びＶＩＩ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートのキラル分割

【0831】

撹拌機及び水冷却管を取り付けた５リットル三頸フラスコ中、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ピペリジル）アゼチジン−１−カルボキシレート（７７．０２ｇ、３２０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１，７００ｍＬ）に溶解させた。混合物を還流攪拌しながら、Ｌ−（＋）−マンデル酸（２４．３８ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５分間還流攪拌し、次に終夜で冷却して室温とした。白色固体を濾取し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ）で洗った。白色固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１７００ｍＬ）中で３０分間還流攪拌した。塩を濾取し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄した。そのプロセスをもう１回繰り返して、白色固体を得た（９５％ｅｅ）。

【0832】

その白色塩（約６２．８ｇ）を、クロロホルム／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（９００ｍＬ／９００ｍＬ）からの再結晶によってさらに精製した。その塩を、ホットプレート上でクロロホルム（９００ｍＬ）に溶解させて、それを若干沸騰させ、次にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（９００ｍＬ）をゆっくり加えた。それが高温である時は、それは透明溶液であった。その溶液を終夜で冷却して環境温度とし、結晶が見られた。その結晶を、濾過によって単離し、高真空下に４時間さらに乾燥させて、メタノール中の^１Ｈ核磁気共鳴（「ＮＭＲ」）によって１当量のクロロホルムを含むマンデル酸塩６４．８５ｇを得た（＞９９％ｅｅ）。

【0833】

％ｅｅ測定法：キラル高速液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）、２１０ｎｍ、ＩＣ−３カラム（４．６×２５０ｍｍ、３μＭ）、５０％ヘプタン、５０％イソプロパノール、１ｍＬ／分、２１０ｎＭ、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（前駆体ＶＩ）Ｒ_ｔ＝８．８−９分、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（前駆体ＶＩＩ）Ｒ_ｔ＝８．５分。

【0834】

前駆体ＶＩＩＩ．１−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル
段階１：（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エタン−１−オール

【0835】

【化81】

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【0836】

１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エタン−１−オン（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に−７８℃で窒素雰囲気下に、（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン（ヘキサン中５０〜６０重量％、９．２ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物をゆっくり昇温させて−２５℃とし、この温度で２時間攪拌した。１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エタン−１−オンをＬＣＭＳ（「液体クロマトグラフィー質量分析」）及びＨＰＬＣによって検出し、混合物を冷却し戻して−７８℃とした。追加の（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン（ヘキサン中５０から６５重量％、５．４ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を、混合物に−７８℃で加えた。得られた混合物をゆっくり昇温させて−２５℃とし、この温度で５時間攪拌した。ジエタノールアミン（１８ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、次にそれを、室温で３日間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、低純度の（Ｒ）−１−（クロロ−２−フルオロフェニル）エタン−１−オール１８．８ｇを得た。

【0837】

段階２：４−クロロ−１−（１−クロロエチル）−２−フルオロベンゼン

【0838】

【化82】

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【0839】

ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）（１リットル）中の（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エタン−１−オール（１８．８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに、トリフェニルホスフィン（１１３ｇ、４３２ｍｍｏｌ）及び四塩化炭素（４１．７ｍＬ、４３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度で３日間攪拌し、混合物にシリカゲル（約４００ｇ）を加えた。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）によって精製して、４−クロロ−１−（１−クロロエチル）−２−フルオロベンゼン（８ｇ）を無色油状物として得た。

【0840】

段階３：（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル）ヒドラジン塩酸塩

【0841】

【化83】

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【0842】

４−クロロ−１−（１−クロロエチル）−２−フルオロベンゼン（４．０ｇ、４１ｍｍｏｌ）のエタノール（１２０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（過剰）を加えた。混合物を３５℃で３日間攪拌した。反応液を濃縮し、ジエチルを混合物に加えた。下層のヒドラジン層を除去し、４Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン約５ｍＬを混合物に０℃で加えた。全てのヒドラジンＨＣｌ塩が沈殿するまで、混合物を０℃で維持した。混合物を濾過し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下に濃縮し、標題化合物を塩酸塩として得て（３．９５ｇ）、それをそれ以上精製せずに用いた。

【0843】

段階４．（Ｒ）−６−クロロ−１−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン

【0844】

【化84】

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【0845】

前駆体ＩＩＩ、段階１〜３及び前駆体ＶＩに記載の手順に従って、標題化合物を合成した。粗生成物を、アルミナカラム（２５％から５０％ＤＣＭ／ヘキサンで溶離）を用いて精製して、低純度の６−クロロ−１−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（２．２ｇ）を得た。この取得物をアルミナカラムによって再精製して、標題化合物（１．９４ｇ）を明黄色油状物として得て、それをＳＦＣ（Ｌｕｘ−アミロース４（２×１５ｃｍカラム２本）、０．１％ＤＥＡ及び１００バールＣＯ_２含有１０％メタノールで溶離、６０ｍＬ／分）によって精製して、純粋な生成物をエナンチオマーの混合物として得た。それらのエナンチオマーを、分取キラルＳＦＣ（ＯＪ−Ｈ（２×２５ｃｍ）、０．１％ＤＥＡ及び１００バールＣＯ_２含有１０％イソプロパノールで溶離、７０ｍＬ／分）によって分離して、所望のエナンチオマーを、２．６７分の第１の溶出エナンチオマー（４８５ｍｇ）として得た。

【0846】

例示化合物

【0847】

［実施例１］

【0848】

【化85】

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【0849】

エチル２−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）アセテート２，２，２−トリフルオロアセテート及び２，２，２−トリフルオロアセテートエチル２−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）アセテート
エチル２−オキソアセテートの５０％トルエン溶液を用いて一般手順Ａを用い、次に手順Ｃを用いて、上記二つのジアステレオマーの混合物として製造した。得られたジアステレオマー混合物生成物を、手順Ｄ（ａ）を用いて、前駆体ＩＩと縮合させた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、トリフルオロ酢酸塩）：δｐｐｍ１０．４３（ｂｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．２６−６．３５（ｍ、１Ｈ）、４．１６−４．２９（ｍ、４Ｈ）、３．８８−３．９６（ｍ、４Ｈ）、３．５４−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．０７−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．６８（ｍ、４Ｈ）、２．３０−２．４３（ｍ、１Ｈ）、１．９２−２．１０（ｍ、３Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８−１．２３（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］５３１．３。

【0850】

［実施例２］

【0851】

【化86】

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【0852】

２−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦＳＦＣ ２０×２５０ｍｍ（５μＭ）で５％イソプロパノール／ヘプタン（０．１％ジエチルアミン）を用いて実施例１のジアステレオマーを分離し、次に第１の溶出ジアステレオマーを室温で１２時間にわたり５当量のＬｉＯＨ／ＭｅＯＨで処理し、溶離液として水（０．１％ＴＦＡ）及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を用いる逆相ＨＰＬＣによって再精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、トリフルオロ酢酸塩）：δｐｐｍ７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．９８（ｍ、４Ｈ）、３．６４−３．７８（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．６５（ｍ、５Ｈ）、２．２８−２．４１（ｍ、１Ｈ）、１．８４−２．１０（ｍ、６Ｈ）、１．００−１．１８（ｍ、１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］５０３．３。

【0853】

［実施例３］

【0854】

【化87】

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【0855】

２−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸
実施例１のジアステレオマーを、エステル段階で、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦＳＦＣ ２０×２５０ｍｍ（５μＭ）で５％イソプロパノール／ヘプタン（０．１％ジエチルアミン）を用いて分離し、次に室温で１２時間にわたり第２の溶出ジアステレオマーを５当量のＬｉＯＨ／ＭｅＯＨで処理し、溶離液として水（０．１％ＴＦＡ）及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を用いる逆相ＨＰＬＣによって再精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、トリフルオロ酢酸塩）：δｐｐｍ１１．４２（ｂｓ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１２−．７１６（ｍ、１Ｈ）、６．３１（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．９８（ｍ、４Ｈ）、３．６５−３．７８（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．６０（ｍ、５Ｈ）、２．２８−２．４０（ｍ、１Ｈ）、１．８５−２．０８（ｍ、６Ｈ）、１．００−１．１５（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］５０３．３。

【0856】

［実施例４］

【0857】

【化88】

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【0858】

２−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミド及び２−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミド
エテンスルホニルフルオリドを用いる一般手順Ｂ（ａ）を用い、得られた混合物をアンモニア水で７０℃で３０分間にわたって処理し、次に手順Ｃを行い、得られたジアステレオマー混合物生成物を、手順Ｄ（ａ）を用いて前駆体ＩＩと縮合させて、上記二つのジアステレオマーの混合物として製造した。［Ｍ＋Ｈ］５５２．２。

【0859】

［実施例５］

【0860】

【化89】

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【0861】

２−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミド
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦＳＦＣ ２０×２５０ｍｍ（５μＭ）で４５％イソプロパノール／ヘプタン（０．１％ジエチルアミン）を用いて、実施例４のジアステレオマーを分離した。第１の溶出ジアステレオマーは、上記で示した構造を有していた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ、トリフルオロ酢酸塩）：δｐｐｍ７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．９４（ｍ、４Ｈ）、２．５２−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．０３−２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．８９（ｍ、７Ｈ）、１．５２−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８−１．０２（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］５５２．２。

【0862】

［実施例６］

【0863】

【化90】

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【0864】

２−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミド
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦＳＦＣ ２０×２５０ｍｍ（５μＭ）で４５％イソプロパノール／ヘプタン（０．１％ジエチルアミン）を用いて、実施例４のジアステレオマーを分離した。第２の溶出ジアステレオマーは上記で示した構造を有していた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ、トリフルオロ酢酸塩）：δｐｐｍ７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ３．９１（ｄｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７−３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．９４（ｍ、４Ｈ）、２．５３−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．０２−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．９０（ｍ、７Ｈ）、１．５２−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、０．８７−１．００（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］５５２．３。

【0865】

［実施例７］

【0866】

【化91】

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【0867】

３−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン酸及び３−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン酸
アクリル酸メチルを用いる一般手順Ｂ（ａ）を用い、次に、手順Ｃを行い、得られたジアステレオマー混合物生成物を手順Ｄ（ａ）を用いて前駆体ＩＩと縮合させ、次にジアステレオマー混合物を室温で１２時間にわたり５当量のＬｉＯＨ／ＭｅＯＨで処理し、溶離液として水（０．１％ＴＦＡ）及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を用いる逆相ＨＰＬＣによって再精製して、上記二つのジアステレオマーの混合物として製造した。［Ｍ＋Ｈ］５１７．３。

【0868】

［実施例８］

【0869】

【化92】

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【0870】

３−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン酸
アクリル酸メチルを用いる一般手順（Ｂ）を用い、次に手順Ｃを行い、得られた生成物を手順Ｄ（ａ）を用いて前駆体ＩＩと縮合させ、次にジアステレオマー混合物を室温で１２時間にわたり５当量のＬｉＯＨ／ＭｅＯＨで処理し、溶離液として水（０．１％ＴＦＡ）及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、当該実施例を製造した。ＡＤ−Ｈ ＳＦＣ ２０×２５０ｍｍ（５μＭ）で４０％イソプロパノール（０．１％ジエチルアミン）及び１００バールＣＯ_２を用いて、ジアステレオマーを分離した。第１の溶出ジアステレオマーは、上記で示した構造を有していた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ、トリフルオロ酢酸塩）：δｐｐｍ７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１−４．３１（ｍ、２Ｈ）、３．９８−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２−２．５２（ｍ、４Ｈ）、１．６８−２．１２（ｍ、７Ｈ）、１．１０−１．２３（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］５１７．３。

【0871】

［実施例９］

【0872】

【化93】

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【0873】

３−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン酸
アクリル酸メチルを用いる一般手順Ｂ（ａ）を用い、次に手順Ｃを行い、得られた生成物を手順Ｄ（ａ）を用いて前駆体ＩＩと縮合させ、次にジアステレオマー混合物を室温で１２時間にわたり５当量のＬｉＯＨ／ＭｅＯＨで処理し、溶離液として水（０．１％ＴＦＡ）及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、当該実施例を製造した。ＡＤ−ＨＳＦＣ ２０×２５０ｍｍ（５μＭ）で４０％イソプロパノール（０．１％ジエチルアミン）及び１００バールＣＯ_２を用いて、ジアステレオマーを分離した。第２の溶出ジアステレオマーは上記で示した構造を有していた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ、トリフルオロ酢酸塩）：δｐｐｍ７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２−４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．９３−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．３６−２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．９９−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．９９（ｍ、５Ｈ）、１．６８−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．０９−１．２２（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］５１７．３。

【0874】

［実施例１０］

【0875】

【化94】

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【0876】

４−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン酸
４−オキソブタン酸メチルを用いる一般手順Ａを用い、次に手順Ｃを行い、得られた生成物を手順Ｄ（ａ）を用いて前駆体ＩＩと縮合させて、当該実施例を製造した。ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＺ−Ｈ ２０×２５０ｍｍ（５μＭ）で２５％エタノール／ヘプタン（０．１％ジエチルアミン）を用い、次に第１の溶出ジアステレオマーを室温で１２時間にわたり５当量のＬｉＯＨ／ＭｅＯＨで処理し、溶離液として水（０．１％ＴＦＡ）及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、ジアステレオマーをエステル段階で分離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＡＣＮ−ｄ３、トリフルオロ酢酸塩）：δｐｐｍ８．０３（ｂｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．２５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４−４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．０４−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．４７（ｍ、５Ｈ）、１．６８−２．１６（ｍ、８Ｈ）、１．０６−１．２０（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］５３１．２。

【0877】

［実施例１１］

【0878】

【化95】

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【0879】

４−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン酸
４−オキソブタン酸メチルを用いる一般手順Ａを用い、次に手順Ｃを行い、得られた生成物を手順Ｄ（ａ）を用いて前駆体ＩＩと縮合させて製造した。エステル段階でＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＺ−Ｈ ２０×２５０ｍｍ（５μ）で２５％エタノール／ヘプタン（０．１％ジエチルアミン）を用いてジアステレオマーを分離し、次に第２の溶出ジアステレオマーを室温で１２時間にわたり５当量のＬｉＯＨ／ＭｅＯＨで処理し、溶離液として水（０．１％ＴＦＡ）及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を用いる逆相ＨＰＬＣによって再精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＡＣＮ−ｄ３、トリフルオロ酢酸塩）：δｐｐｍ８．２７（ｂｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．２４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５−４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．０３−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．７２−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．４６（ｍ、５Ｈ）、２．０５−２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．９２−２．０２（ｍ、３Ｈ）、１．６９−１．９２（ｍ、５Ｈ）、１．０６−１．１９（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］５３１．２。

【0880】

［実施例１２］

【0881】

【化96】

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【0882】

３−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロパンアミド
アクリルアミドを用いる一般手順Ｂ（ａ）を用い、次に手順Ｃを行い、得られた生成物を手順Ｄ（ａ）を用いて前駆体ＩＩと縮合させて製造した。ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ２０×２５０ｍｍ（５μＭ）で２０％エタノール／ヘプタン（０．１％ジエチルアミン）を用いて、ジアステレオマーを分離した。第１の溶出ジアステレオマーは、上記で示した構造を有していた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、遊離塩基）：δｐｐｍ８．０８（ｂｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．３０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｂｓ、１Ｈ）、４．１４−４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．９０（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．５２−２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．４０−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．００−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．９１（ｍ、７Ｈ）、１．５２−１．６４（ｍ、１Ｈ）、０．９０−１．１４（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］５１６．３。

【0883】

［実施例１３］

【0884】

【化97】

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【0885】

３−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロパンアミド
アクリルアミドを用いる一般手順Ｂ（ａ）を用い、次に手順Ｃを行い、得られた生成物を手順Ｄ（ａ）を用いて前駆体ＩＩと縮合させ、当該実施例を製造した。ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ２０×２５０ｍｍ（５μＭ）で２０％エタノール／ヘプタン（０．１％ジエチルアミン）を用いて、ジアステレオマーを分離した。第２の溶出ジアステレオマーは、上記で示した構造を有していた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、遊離塩基）：δｐｐｍ８．０９（ｂｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．３１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｂｓ、１Ｈ）、４．１５−４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．８２−３．９０（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．４０−２．４６（ｍ、２Ｈ）、１．９７−２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．９０（ｍ、７Ｈ）、１．５０−１．６３（ｍ、１Ｈ）、０．９０−１．０３（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］５１６．３。

【0886】

［実施例１４］

【0887】

【化98】

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【0888】

３−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オール
４−オキソブタン酸メチルを用いる一般手順Ａを用い、次に５当量のＬｉＢＨ_４／［ＴＨＦ／ＭｅＯＨ］によって室温でエステルを還元し、次に一般手順Ｃを行い、得られた生成物を、手順Ｄ（ａ）を用いて前駆体ＩＩとカップリングさせて当該実施例を製造した。ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＺ−Ｈ ２０×２５０ｍｍ（５μＭ）で２０％エタノール／ヘプタン（０．１％ジエチルアミン）を用いてジアステレオマーを分離した。第１の溶出ジアステレオマーは、上記で示した構造を有していた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、遊離塩基）：δｐｐｍ７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．３１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５−４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．８２（ｍ、２Ｈ）、２．９２−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．５３−２．６５（ｍ、６Ｈ）、１．５０−２．０６（ｍ、１１Ｈ）、０．８８−１．０２（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］５０３．０。

【0889】

［実施例１５］

【0890】

【化99】

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【0891】

３−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オール
４−オキソブタン酸メチルを用いる一般手順Ａを用い、次に室温でエステルを５当量のＬｉＢＨ_４／［ＴＨＦ／ＭｅＯＨ］で還元し、次に一般手順Ｃを行い、得られた生成物を、手順Ｄ（ａ）を用いて前駆体ＩＩとカップリングさせて、当該実施例を製造した。ジアステレオマーを、ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＺ−Ｈ ２０×２５０ｍｍ（５μＭ）で２０％エタノール／ヘプタン（０．１％ジエチルアミン）を用いて分離した。第２の溶出ジアステレオマーは、上記で示した構造を有していた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、遊離塩基）：δｐｐｍ７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．３０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４−４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．８２（ｍ、２Ｈ）、２．８９−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．５２−２．６４（ｍ、６Ｈ）、１．６５−２．０５（ｍ、１０Ｈ）、１．４９−１．６３（ｍ、１Ｈ）、０．８８−１．０２（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］５０３．０。

【0892】

［実施例１６］

【0893】

【化100】

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【0894】

シス−３−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）シクロブタン−１−カルボン酸；トランス−３−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）シクロブタン−１−カルボン酸；シス−３−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）シクロブタン−１−カルボン酸；及びトランス−３−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）シクロブタン−１−カルボン酸
３−オキソシクロブタン−１−カルボン酸を用いる一般手順を用い、次に手順Ｃを行い、得られたジアステレオマー混合物生成物を、手順Ｄ（ａ）を用いて前駆体ＩＩとカップリングさせて、上記４種類のジアステレオマーの混合物として製造した。［Ｍ＋Ｈ］５４３．２。

【0895】

［実施例１７］

【0896】

【化101】

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【0897】

４−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン酸及び４−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン酸
４−オキソブタン酸メチルを用いる一般手順Ａを用い、次に手順Ｃを行い、得られたジアステレオマー混合物生成物を、手順Ｄ（ａ）を用いて前駆体ＩＩとカップリングさせ、次に、ジアステレオマー混合物を室温で１２時間にわたり５当量のＬｉＯＨ／ＭｅＯＨで処理し、溶離液として水（０．１％ＴＦＡ）及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、上記二つのジアステレオマーの混合物として製造した。［Ｍ＋Ｈ］５４２．２。

【0898】

［実施例１８］

【0899】

【化102】

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【0900】

４−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン酸
４０％イソプロパノール（０．１％ジエチルアミン）及び１００バールＣＯ_２を用いるＡＤ−Ｈ ２０×２５０ｍｍカラムで、実施例１７からのジアステレオマーを分離した。第１の溶出ジアステレオマーは、上記で示した構造を有していた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、遊離塩基）：δｐｐｍ７．８２（ｓ、１Ｈ）、６．３４−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．４５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．８８−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．０２−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．４５−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．６８−２．１０（ｍ、１０Ｈ）、０．９３−１．０７（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］５４２．２。

【0901】

［実施例１９］

【0902】

【化103】

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【0903】

４−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン酸及び４−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン酸
４−オキソブタン酸メチルを用いる一般手順Ａを用い、Ｃ及びＤ（ａ）を行い、次に、ジアステレオマー混合物を室温で１２時間にわたり５当量のＬｉＯＨ／ＭｅＯＨで処理し、溶離液として水（０．１％ＴＦＡ）及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、当該実施例を製造した。４０％イソプロパノール（０．１％ジエチルアミン）及び１００バールＣＯ_２を用いるＡＤ−Ｈ ２０×２５０ｍｍカラムでジアステレオマーを分離した。第２の溶出ジアステレオマーは、上記で示した構造を有していた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、遊離塩基）：δｐｐｍ７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．４４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９−４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．９０−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．０４−３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．７４（ｍ、５Ｈ）、２．２３−２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．９５−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．９１（ｍ、８Ｈ）、０．９６−１．０９（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］５４２．２。

【0904】

［実施例２０］

【0905】

【化104】

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【0906】

４−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン酸及び４−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン酸
４−オキソブタン酸メチルを用いる一般手順Ａを用い、次に手順Ｃを行い、得られたジアステレオマー混合物生成物を手順Ｄ（ａ）を用いて前駆体Ｉと縮合させ、次にジアステレオマー混合物を室温で１２時間にわたり５当量のＬｉＯＨ／ＭｅＯＨで処理し、溶離液として水（０．１％ＴＦＡ）及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、上記二つのジアステレオマーの混合物として製造した。［Ｍ＋Ｈ］５３１．３。

【0907】

［実施例２１］

【0908】

【化105】

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【0909】

４−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン酸
４−オキソブタン酸メチルを用いる一般手順Ａを用い、次に手順Ｃを行い、生成物を手順Ｄ（ａ）を用いて前駆体Ｉと縮合させ、次に、ジアステレオマー混合物を５当量のＬｉＯＨ／ＭｅＯＨ室温で１２時間、溶離液として水（０．１％ＴＦＡ）及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、当該実施例を製造した。３０％エタノール（０．１％ジエチルアミン）及び１００バールＣＯ_２を用いるＡＤ−Ｈ ２０×２５０ｍｍカラムでジアステレオマーを分離した。第１の溶出ジアステレオマーは、上記で示した構造を有していた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、遊離塩基）：δｐｐｍ８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−４，２３（ｍ、２Ｈ）、３．８２−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．０６−３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．５３−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．２２−２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．９５−２２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．９４（ｍ、７Ｈ）、１．２２−１．３２（ｍ、１Ｈ）、０．９４−１．０６（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］５３１．３。

【0910】

［実施例２２］

【0911】

【化106】

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【0912】

４−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン酸
４−オキソブタン酸メチルを用いる一般手順Ａを用い、次に手順Ｃを行い、生成物を手順Ｄ（ａ）を用いて前駆体Ｉと縮合させ、次にジアステレオマー混合物を室温で１２時間にわたり５当量のＬｉＯＨ／ＭｅＯＨで処理し、溶離液として水（０．１％ＴＦＡ）及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、当該実施例を製造した。３０％エタノール（０．１％ジエチルアミン）及び１００バールＣＯ_２を用いるＡＤ−Ｈ ２０×２５０ｍｍカラムでジアステレオマーを分離した。構造は、第２の溶出ジアステレオマーに割り当てられた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、遊離塩基）：δｐｐｍ８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３−４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．０３−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．２１−２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．９４−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．９２（ｍ、８Ｈ）、０．９５−１．１８（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］５３１．３。

【0913】

［実施例２３］

【0914】

【化107】

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【0915】

１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｓ）−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル及び１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｒ）−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル
メチルビニルスルホンを用いる一般手順Ｂ（ａ）を用い、手順Ｃを行い、得られたジアステレオマー混合物生成物を手順Ｄ（ａ）を用いて前駆体ＩＶと縮合させて、上記二つのジアステレオマーの混合物として製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３；トリフルオロ酢酸塩）：δｐｐｍ９．７６（ｂｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｑｄ、Ｊ＝７．０、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５−４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．０６−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．５２（ｍ、５Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．９２−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１４−１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８−１．１１（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］５６２．０。

【0916】

［実施例２４］

【0917】

【化108】

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【0918】

３−（（Ｓ）−３−（１−（３−シアノ−１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロパンアミド及び３−（（Ｒ）−３−（１−（３−シアノ−１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロパンアミド
アクリルアミドを用いる一般手順Ｂ（ａ）を用い、次に手順Ｃを行い、得られたジアステレオマー混合物生成物を、手順Ｄ（ａ）を用いて前駆体ＩＶと縮合させて、上記二つのジアステレオマーの混合物として製造した。［Ｍ＋Ｈ］５２７．２。

【0919】

［実施例２５］

【0920】

【化109】

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【0921】

３−（（Ｓ）−３−（１−（３−シアノ−１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロパンアミド
実施例２４で製造したジアステレオマーを、３０％エタノール（０．１％ジエチルアミン）及び１００バールＣＯ_２を用いるＡＤ−Ｈ ２０×２５０ｍｍカラムで分離した。第１の溶出異性体を当該構造に割り当てた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、遊離塩基）：δｐｐｍ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｂｓ、１Ｈ）、７．７６（ｂｓ、１Ｈ）、６．３２（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８−４．３６（ｂｍ、２Ｈ）、３．３０−４．０８（ｂｍ、２Ｈ）、２．６７−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．８０．１−９６（ｍ、４Ｈ）、１．５６−１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．３４−１．４８（ｍ、１Ｈ）、０．７８−０．９２（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］５２７．２。

【0922】

［実施例２６］

【0923】

【化110】

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【0924】

３−（（Ｒ）−３−（１−（３−シアノ−１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロパンアミド
実施例２４で製造したジアステレオマーを、３０％エタノール（０．１％ジエチルアミン）及び１００バールＣＯ_２を用いるＡＤ−Ｈ ２０×２５０ｍｍカラムで分離した。第２の溶出異性体を、上記で示した構造に割り当てた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、遊離塩基）：δｐｐｍ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｂｓ、１Ｈ）、６．７６（ｂｓ、１Ｈ）、６．３２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６−４．３６（ｂｍ、２Ｈ）、３．８０−４．０６（ｂｍ、２Ｈ）、２．６７−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．５２−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．５７−１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．３５−１．４９（ｍ、１Ｈ）、０．７８−０．９２（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］５２７．２。

【0925】

［実施例２７］

【0926】

【化111】

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【0927】

１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル；１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル；１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル；及び１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル
ヒドロキシアセトンを用いる一般手順Ａを用い、次に手順Ｃを行い、得られたジアステレオマー混合物生成物を、手順Ｄ（ａ）を用いて前駆体ＩＶと縮合して、上記４種類のジアステレオマーの混合物として製造した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］５１４．３。それらのジアステレオマーを、４０％イソプロパノール（０．２％ｎ−プロピルアミン）及び１００バールＣＯ_２を用いるＡＤ−Ｈ ２０×２５０ｍｍカラムで分離した。

【0928】

［実施例２８］

【0929】

【化112】

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【0930】

実施例２７混合物の第１の溶出異性体。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、遊離塩基）：δｐｐｍ７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．４３（ｂｍ、２Ｈ）、７．１６−７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．４０−６．５０（ｂｑ、１Ｈ）、４．１８−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．８７−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．９０（ｍ、５Ｈ）、１．５０−１．９６（ｍ、１０Ｈ）、０．８５−１．０４（２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］５１４．３。

【0931】

［実施例２９］

【0932】

【化113】

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【0933】

実施例２７混合物の第２の溶出異性体。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ、トリフルオロ酢酸塩）：δｐｐｍ７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．３８（ｍ、２Ｈ）、６．４５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８−４．３８（ｍ、２Ｈ）、３．９６−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．５９（ｍ、３Ｈ）、３．９５−４．０５（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．１０（ｍ、６Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５−１．２８（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］５１４．３。

【0934】

［実施例３０］

【0935】

【化114】

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【0936】

実施例２７混合物の第３の溶出異性体。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ、トリフルオロ酢酸塩）：δｐｐｍ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．３４（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７−４．３９（ｍ、２Ｈ）、３．９８−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．５１（ｍ、３Ｈ）、３．０７−３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．８２−２．２０（ｍ、７Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５−１．２８（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］５１４．３。

【0937】

［実施例３１］

【0938】

【化115】

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【0939】

実施例２７混合物の第４の溶出異性体。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ、トリフルオロ酢酸塩）：δｐｐｍ７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．３３（ｍ、１Ｈ）、６．４５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６−４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．００−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．５９（ｍ、３Ｈ）、２．９５−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．７５−２．１０（ｍ、６Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４−１．２７（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］５１４．３。

【0940】

［実施例３２］

【0941】

【化116】

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【0942】

４−（（Ｓ）−３−（１−（３−カルバモイル−１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン酸
４−オキソブタン酸メチルを用いる一般手順Ａを用い、次に、手順Ｃを行い、生成物を、手順Ｄ（ａ）を用いて前駆体ＩＩＩと縮合させて、当該実施例を製造した。ジアステレオマーを、エステル段階で、２５％エタノール（０．１％ジエチルアミン）及び１００バールＣＯ_２を用いるＯＪ−Ｈ ２０×２５０ｍｍカラムで分離し、次に、第１の溶出ピークを室温で１２時間にわたり５当量のＬｉＯＨ／ＭｅＯＨで処理し、溶離液として水（０．１％ＴＦＡ）及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を用いる逆相ＨＰＬＣによって再精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ、トリフルオロ酢酸塩）：δｐｐｍ７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．４１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９−４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．９０−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．５０（ｍ、２Ｈ）、１．７６−２．２２（ｍ、９Ｈ）、１．１４−１．２７（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］５６０．２。

【0943】

［実施例３３］

【0944】

【化117】

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【0945】

４−（（Ｒ）−３−（１−（３−カルバモイル−１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン酸
４−オキソブタン酸メチルを用いる一般手順Ａを用い、Ｃ及びＤ（ａ）を行って、当該実施例を製造した。ジアステレオマーを、エステル段階で、２５％エタノール（０．１％ジエチルアミン）及び１００バールＣＯ_２を用いるＯＪ−Ｈ ２０×２５０ｍｍカラムで分離し、次に第２の溶出ピークを室温で１２時間にわたり５当量のＬｉＯＨ／ＭｅＯＨで処理し、溶離液として水（０．１％ＴＦＡ）及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を用いる逆相ＨＰＬＣによって再精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ、トリフルオロ酢酸塩）：δｐｐｍ７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１−４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．９４−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．１６−３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．５０（ｍ、２Ｈ）、１．７７−２．２０（ｍ、９Ｈ）、１．１４−１．２８（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］５６０．２。

【0946】

［実施例３４］

【0947】

【化118】

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【0948】

１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル及び１−（（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒドを用いる一般手順Ａを用い、次に手順Ｃを行い、得られたジアステレオマー混合物生成物を、手順Ｄ（ｂ）を用いて前駆体ＩＶと縮合させて、上記二つのジアステレオマーの混合物として製造した。［Ｍ＋Ｈ］５００．３。

【0949】

［実施例３５］

【0950】

【化119】

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【0951】

１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル
実施例３４で製造したジアステレオマーを、４０％エタノール（０．１％ジエチルアミン）／ヘプタンを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦＳＦＣ ２１０×５０ｍｍカラムで分離した。第１の溶出異性体は、上記で示した構造を有していた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ、ＨＣｌ塩）：δｐｐｍ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．５１−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．３５（ｍ、１Ｈ）、６．４２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９−４．３３（ｍ、２Ｈ）、３．９７−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．９０−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．７２−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．０８−１．２０（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］５００．３。

【0952】

［実施例３６］

【0953】

【化120】

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【0954】

１−（（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル
実施例３４で製造したジアステレオマーを、４０％エタノール（０．１％ジエチルアミン）／ヘプタンを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦＳＦＣ ２１０×５０ｍｍカラムで分離した。第２の溶出異性体は、上記で示した構造を有していた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ、遊離塩基）：δｐｐｍ７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２６−．７３２（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７−４．３７（ｍ、２Ｈ）、３．９８−４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．９０−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．８０−２．０８（ｍ、６Ｈ）、１．１５−１．２８（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］５００．３。

【0955】

［実施例３７］

【0956】

【化121】

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【0957】

２−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オール及び２−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オール
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒドを用いる一般手順Ａを用い、次に、手順Ｃを行い、得られたジアステレオマー混合物生成物を、手順Ｄ（ｂ）を用いて前駆体Ｉと縮合させて、上記二つのジアステレオマーの混合物として製造した。［Ｍ＋Ｈ］４８９．１。

【0958】

［実施例３８］

【0959】

【化122】

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【0960】

２−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オール
２５％エタノール（０．１％ジエチルアミン）及び１００バールＣＯ_２を用いるＡＤ−Ｈ ２０×２５０ｍｍカラムで、実施例３７で製造したジアステレオマーを分離した。第１の溶出ジアステレオマーは、上記で示した構造を有していた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、遊離塩基）：δｐｐｍ８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．３０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３−４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．６６（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．０４−２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．９４（ｍ、９Ｈ）、０．８７−１．００（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］４８９．１。

【0961】

［実施例３９］

【0962】

【化123】

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【0963】

２−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オール
２５％エタノール（０．１％ジエチルアミン）及び１００バールＣＯ_２を用いるＡＤ−Ｈ ２０×２５０ｍｍカラムで、実施例３７で製造したジアステレオマーを分離した。第２の溶出ジアステレオマーは、上記で示した構造を有していた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、遊離塩基）：δｐｐｍ８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４−４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．６３（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．５６（ｍ、６Ｈ）、２．００−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．８８（ｍ、８Ｈ）、１．５０−１．６３（ｍ、１Ｈ）、０．８６−１．００（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］４８９．１。

【0964】

［実施例４０］

【0965】

【化124】

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【0966】

２−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オール及び２−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オール
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒドを用いる一般手順Ａを用い、次に手順Ｃを行い、得られたジアステレオマー混合物生成物を、手順Ｄ（ｂ）を用いて前駆体ＩＩと縮合させて、上記二つのジアステレオマーの混合物として製造した。［Ｍ＋Ｈ］４８９．３。

【0967】

［実施例４１］

【0968】

【化125】

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【0969】

１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボキサミド及び１−（（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボキサミド
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒドを用いる一般手順Ａを用い、次に手順Ｃを行い、得られたジアステレオマー混合物生成物を、手順Ｄ（ｂ）を用いて前駆体ＩＩＩと縮合させて、上記二つのジアステレオマーの混合物として製造した。［Ｍ＋Ｈ］５１８．３。

【0970】

［実施例４２］

【0971】

【化126】

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【0972】

２−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オール及び２−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オール
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒドを用いる一般手順Ａを用い、次に、手順Ｃを行い、得られたジアステレオマー混合物生成物を、手順Ｄ（ｂ）を用いて前駆体Ｖと縮合させて、上記二つのジアステレオマーの混合物として製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５４３．０。

【0973】

［実施例４３］

【0974】

【化127】

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【0975】

２−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オール
実施例４２で製造したジアステレオマーを、５％エタノール及びヘプタン（０．１％ジエチルアミン）を用いるＣＨＩＲＡＣＥＬ ＩＦカラムで分離した。第１の溶出ジアステレオマーは、上記で示した構造を有していた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、遊離塩基）：δｐｐｍ７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｑ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８８−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．６３−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．０１−０．９２（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５４３．０。

【0976】

［実施例４４］

【0977】

【化128】

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【0978】

２−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オール
５％エタノール及びヘプタン（０．１％ジエチルアミン）を用いるＣＨＩＲＡＣＥＬ ＩＦカラムで、実施例４２で製造したジアステレオマーを分離した。第２の溶出ジアステレオマーは、上記で示した構造を有していた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３；遊離塩基）δ７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７２−２．６２（ｍ、３Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．１２−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８９−１．７３（ｍ、３Ｈ）、１．０６−０．９７（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５４３．０。

【0979】

［実施例４５］

【0980】

【化129】

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【0981】

Ｎ−（２−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）アセトアミド及びＮ−（２−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）アセトアミド
２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）アセトアルデヒドを用いて一般手順Ａに従って、５時間かけて５当量のヒドラジン水和物／メタノールによる脱保護を行い、１．２当量の無水酢酸／ジクロロメタン（２当量のトリメチルアミン含有）によるアセチル化を行い、次に、手順Ｃを行い、得られたジアステレオマー混合物生成物を、手順Ｄ（ａ）を用いて前駆体Ｖと縮合させて、上記二つのジアステレオマーの混合物として製造した。［Ｍ＋Ｈ］５８４．０。

【0982】

［実施例４６］

【0983】

【化130】

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【0984】

Ｎ−（２−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド及びＮ−（２−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド
２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）アセトアルデヒドを用いる一般手順Ａを用い、５時間かけて５当量のヒドラジン水和物／メタノールによる脱保護を行い、１．２当量の塩化メシル／ジクロロメタン（２当量のトリメチルアミン含有）と反応させ、次に手順Ｃを行い、得られたジアステレオマー混合物生成物を、手順Ｄ（ａ）を用いて前駆体Ｖと縮合させて、上記二つのジアステレオマーの混合物として製造した。［Ｍ＋Ｈ］６２０．１。

【0985】

［実施例４７］

【0986】

【化131】

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【0987】

Ｎ−（２−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）プロパン−２−スルホンアミド及びＮ−（２−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）プロパン−２−スルホンアミド
２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）アセトアルデヒドを用いる一般手順Ａを用い、５時間かけて５当量のヒドラジン水和物／メタノールによる脱保護を行い、１．２当量のイソプロピルスルホニルクロライド／ジクロロメタン（２当量のトリメチルアミン含有）との反応を行い、次に手順Ｃを行って、上記二つのジアステレオマーの混合物として製造した。得られたジアステレオマー混合物生成物を、手順Ｄ（ａ）を用いて前駆体Ｖと縮合させた。［Ｍ＋Ｈ］６４８．１。

【0988】

［実施例４８］

【0989】

【化132】

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【0990】

Ｎ−（２−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）イソブチルアミド及びＮ−（２−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）イソブチルアミド
２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）アセトアルデヒドを用いる一般手順Ａを用い、５時間かけて５当量のヒドラゾン水和物／メタノールによる脱保護を行い、１．２当量の２−メチルプロピオニルクロライド／ジクロロメタン（２当量のトリメチルアミン含有）と反応させ、次に手順Ｃを行って、上記二つのジアステレオマーの混合物として製造した。得られたジアステレオマー混合物生成物を、手順Ｄ（ａ）を用いて前駆体Ｖと縮合させた。［Ｍ＋Ｈ］６１２．２。

【0991】

［実施例４９］

【0992】

【化133】

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【0993】

メチル（２−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）カーバメート及びメチル（２−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）カーバメート
２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）アセトアルデヒドを用いる一般手順Ａを用い、５時間かけて５当量のヒドラゾン水和物／メタノールによる脱保護を行い、１．２当量のグロルギ酸メチル／ジクロロメタン（２当量のトリメチルアミン含有）と反応させ、次に手順Ｃを行って、上記二つのジアステレオマーの混合物として製造した。得られたジアステレオマー混合物生成物を、手順Ｄ（ａ）を用いて前駆体Ｖと縮合させた。［Ｍ＋Ｈ］６００．１。

【0994】

［実施例５０］

【0995】

【化134】

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【0996】

１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｒ）−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン及び１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｓ）−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン
１−ブロモ−３−（メチルスルホニル）プロパンを用いる一般手順Ｂ（ｂ）を用い、次に手順Ｃを行い、得られたジアステレオマー混合物生成物を手順Ｄ（ａ）を用いて前駆体Ｖと縮合させて、上記二つのジアステレオマーの混合物として製造した。［Ｍ＋Ｈ］６１９．０。

【0997】

［実施例５１］

【0998】

【化135】

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【0999】

Ｎ−（２−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）イソブチルアミド
実施例４８で製造したジアステレオマーを、２５％エタノール（０．１％ジエチルアミン）及び１００バールＣＯ_２を用いるＡＤ−Ｈ ２０×２５０ｍｍカラムで分離した。第１の溶出ジアステレオマーは、上記で示した構造を有していた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ、ＨＣｌ塩）：δｐｐｍ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、１Ｈ）、２．６９（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｄｔ、Ｊ＝１３．８、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．０７−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８７−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．１６−１．０９（ｍ、６Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］６１２．２。

【1000】

［実施例５２］

【1001】

【化136】

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【1002】

Ｎ−（２−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）イソブチルアミド
実施例４８で製造したジアステレオマーを、２５％エタノール（０．１％ジエチルアミン）及び１００バールＣＯ_２を用いるＡＤ−Ｈ ２０×２５０ｍｍカラムで分離した。第２の溶出ジアステレオマーは、上記で示した構造を有していた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ、ＨＣｌ塩）δｐｐｍ７．９３（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９−４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．０７−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．３８（ｍ、３Ｈ）、３．０９（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．８７−２．４１（ｍ、４Ｈ）、２．４７（ｄｔ、Ｊ＝１３．７、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８５−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．３７−１．１５（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］６１２．２。

【1003】

［実施例５３］

【1004】

【化137】

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【1005】

Ｎ−（２−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）アセトアミド
実施例４５で製造したジアステレオマーを、２０％メタノール（０．１％ジエチルアミン）及び１００バールＣＯ_２を用いるＡＤ−Ｈ ２０×２５０ｍｍカラムで分離した。第１の溶出ジアステレオマーは、上記で示した構造を有していた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ、ＨＣｌ塩）：δｐｐｍ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８８−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．２７−１．１６（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］５８４．０。

【1006】

［実施例５４］

【1007】

【化138】

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【1008】

Ｎ−（２−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）アセトアミド
実施例４５で製造したジアステレオマーを、２０％メタノール（０．１％ジエチルアミン）及び１００バールＣＯ_２を用いるＡＤ−Ｈ ２０×２５０ｍｍカラムで分離した。第２の溶出ジアステレオマーは、上記で示した構造を有していた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ、ＨＣｌ塩）：δｐｐｍ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６−４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．０８−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．１５−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．８４−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、１Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、２．０２−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８６−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．２５−１．１０（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］５８４．０。

【1009】

［実施例５５］

【1010】

【化139】

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【1011】

１−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル
前駆体ＶＩ及び２−ブロモエタン−１−オールを用いる一般手順Ｂを用い、次に手順Ｃを行って、標題化合物を製造した。得られた生成物を、手順Ｄを用いて前駆体ＶＩＩＩと縮合させ、ＥｔＯＨに溶かし、冷却して０℃とし、１当量の０．０１Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＨを加えることで、相当するＨＣｌ塩に変換した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４；ＨＣｌ塩）δ７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．３４（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．９２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４−１．１２（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４８４．１。

【1012】

［実施例５６］

【1013】

【化140】

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【1014】

１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル及び１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル
４−オキソブタン酸メチルを用いる一般手順Ａを用い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（４−メトキシ−４−オキソブチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを製造した。ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（４−メトキシ−４−オキソブチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２５１ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）（７ｍＬ）に溶解させ、−７８℃で３Ｍメチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル中溶液（０．６１ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ、２．５当量）で処理した。溶液を１時間攪拌し、次に、昇温させて室温とし、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで３回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から１０％７Ｎ ＮＨ_３／メタノール／ＤＣＭ）（１７６ｍｇ、収率７０％）によって単離した。二つのジアステレオマーの混合物としての標題化合物を、前駆体ＩＶを用いる一般手順Ｃ及びＤを用いて、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートから製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４、トリフルオロ酢酸塩）：δ７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．５１−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０−４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．１２−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｄｄ、Ｊ＝２３．３、１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．１５−１．７０（ｍ、９Ｈ）、１．５９−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．３４−１．０８（ｍ、７Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５５７．１。

【1015】

［実施例５７］

【1016】

【化141】

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【1017】

２−（（Ｓ）−３−（１−（３−シアノ−１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルエタン−１−スルホンアミド及び２−（（Ｒ）−３−（１−（３−シアノ−１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルエタン−１−スルホンアミド
一般手順Ｂに従って、ビニルスルホニルフルオリドからｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（２−フルオロスルホニルエチル）−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレートを製造した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（２−フルオロスルホニルエチル）−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレート（２３１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）に、３３％メチルアミンのエタノール中溶液（０．６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。混合物を、封管中７０℃で２．５時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から１０％７Ｎ ＮＨ_３／メタノール／ＤＣＭ）（１３３ｍｇ、収率５６％）によって精製した。二つのジアステレオマーの混合物としての標題化合物を、前駆体ＩＶを用いる一般手順Ｃ及びＤに従って、ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−［２−（メチルスルファモイル）エチル］−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレートから製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４、遊離塩基）：δ７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３−４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．０４−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．９４−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６８−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｓ、１Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８７−１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．６６−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．０３−０．８７（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５７７．０。

【1018】

［実施例５８］

【1019】

【化142】

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【1020】

１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｓ）−１−（２−（モルホリノスルホニル）エチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル及び１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｒ）−１−（２−（モルホリノスルホニル）エチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル
一般手順Ｂに従って、ビニルスルホニルフルオリドからｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（２−フルオロスルホニルエチル）−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレートを製造した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（２−フルオロスルホニルエチル）−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（８５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）に、モルホリン（６９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加える。混合物を封管中７０℃で２．５時間加熱し、減圧下に濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から１０％７Ｎ ＮＨ_３／メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（２−モルホリノスルホニルエチル）−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレートを得た（２３０ｍｇ、収率８３％）。二つのジアステレオマーの混合物としての標題化合物を、前駆体ＩＶを用いて一般手順Ｃ及びＤに従って、ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（２−モルホリノスルホニルエチル）−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレートから製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４、トリフルオロ酢酸塩）：δ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝２．１、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８−４．８７（ｍ、４Ｈ）、４．４０−４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．１３−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．７９−３．５０（ｍ、８Ｈ）、３．３３−３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．０５−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．１７−１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８８−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．１２（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６３３．１。

【1021】

［実施例５９］

【1022】

【化143】

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【1023】

６−（３−（（Ｓ）−１−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル及び６−（３−（（Ｒ）−１−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル
二つのジアステレオマーの混合物としての標題化合物を、１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド及び溶媒としての４：２：１ １，２−ジクロロエタン／ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）／トリフルオロエタノールを用いる一般手順を用い、次に手順Ｃを行って製造した。得られた生成物を、手順Ｄを用いて前駆体ＩＶと縮合させた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４、遊離塩基）：δ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝２．１、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、４．３２−４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．０４−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．０２−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．１２−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８６−１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．６８−１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．０７−０．７６（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５３６．０。

【1024】

［実施例６０］

【1025】

【化144】

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【1026】

６−（３−（（Ｓ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル及び６−（３−（（Ｒ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル
溶媒として２：１ １，２−ジクロロエタン／ＤＭＦを用い、１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒドから一般手順Ａを用い、次に手順Ｃを行って、二つのジアステレオマーの混合物としての標題化合物を製造した。得られた生成物を、手順Ｄを用いて前駆体ＩＶと縮合させた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４、遊離塩基）：δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝２．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４−４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．０６−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．１６−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１２−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．７６（ｍ、６Ｈ）、１．７３−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．０６−０．９２（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５３６．０。

【1027】

［実施例６１］

【1028】

【化145】

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【1029】

１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｒ）−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル及び１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｓ）−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル
溶媒として２：１ １，２−ジクロロエタン／ＤＭＦを用い、一般手順Ａによって、次に手順Ｃを行って、テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン１，１−ジオキシドから二つのジアステレオマーの混合物としての標題化合物を製造した。得られた生成物を、一般手順Ｄを用いて前駆体ＩＶで処理した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４、遊離塩基）：δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６−４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．０３−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．０２（ｍ、４Ｈ）、２．８７−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｔ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２−２．０４（ｍ、５Ｈ）、２．０３−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．８７−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．０３−０．８７（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５８８．０。

【1030】

［実施例６２］

【1031】

【化146】

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【1032】

１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル及び１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル
一般手順Ａにより、次に手順Ｃを行って、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンから、二つのジアステレオマーの混合物としての標題化合物を製造した。得られた生成物を、一般手順Ｄを用いて前駆体ＩＶで処理した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４、遊離塩基）：δ７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝２．２、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４−４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．０４−３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８８−１．７１（ｍ、５Ｈ）、１．６８−１．４８（ｍ、４Ｈ）、１．０２−０．８６（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５４０．０。

【1033】

［実施例６３］

【1034】

【化147】

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【1035】

Ｎ−（２−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）アセトアミド及びＮ−（２−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）アセトアミド
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパナールを用いる一般手順Ａを用い、次に環境温度で１８時間にわたりヒドラジン水和物（４当量）／メタノール（０．４Ｍ）でフタロイル基を除去して、二つのジアステレオマーの混合物としての標題化合物を製造した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（２−アミノエチル）−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１２９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）及び塩化アセチル（４０．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。３０分後、混合物を１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−アセトアミドエチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。前駆体ＩＩを用いて一般手順Ｃ及びＤに従って、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−アセトアミドエチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートから、二つのジアステレオマーの混合物としての標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４、トリフルオロ酢酸塩）：δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝２．２、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．３１−６．２５（ｍ、１Ｈ）、４．３４−４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．０４−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．１２−１．９３（ｍ、５Ｈ）、１．８８−１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．３０−１．１６（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５３０．０。

【1036】

［実施例６４］

【1037】

【化148】

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【1038】

Ｎ−［２−［（Ｒ）−３−［１−［１−［（１Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］アゼチジン−３−イル］−１−ピペリジル］エチル］メタンスルホンアミド及びＮ−［２−［（Ｓ）−３−［１−［１−［（１Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］アゼチジン−３−イル］−１−ピペリジル］エチル］メタンスルホンアミド
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパナールを用いる一般手順Ａを用い、次に、環境温度で１８時間にわたりヒドラジン水和物（４当量）／メタノール（０．４Ｍ）でフタロイル基を脱離して、二つのジアステレオマーの混合物としての標題化合物を製造した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（２−アミノエチル）−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１２９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）及びメタンスルホニルクロライド（５８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。３０分後、混合物を１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。前駆体ＩＩを用い、一般手順Ｃ及びＤに従って、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートから、二つのジアステレオマーの混合物としての標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４、トリフルオロ酢酸塩）：δ７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．３３−６．２３（ｍ、１Ｈ）、４．３３−４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．０３−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、３．００−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．２１−１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．９３−１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．３０−１．０９（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］５６６．０。

【1039】

［実施例６５］

【1040】

【化149】

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【1041】

Ｎ−（２−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）プロパン−２−スルホンアミド及びＮ−（２−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）プロパン−２−スルホンアミド
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパナールを用いる一般手順Ａを用い、次に、環境温度で１８時間にわたりヒドラジン水和物（４当量）／メタノール（０．４Ｍ）でフタロイル基を除去して、二つのジアステレオマーの混合物としての標題化合物を製造した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（２−アミノエチル）−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１２９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）及び２−プロパンスルホニルクロライド（７３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。３０分後、混合物を１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）エチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。前駆体ＩＩを用い、一般手順Ｃ及びＤに従って、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）エチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートから、二つのジアステレオマーの混合物としての標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４、トリフルオロ酢酸塩）：δ７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４−６．２１（ｍ、１Ｈ）、４．３３−４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．０５−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．１９（ｍ、４Ｈ）、３．０３−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．２１−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．４１−１．３２（ｍ、６Ｈ）、１．２８−１．１２（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５９４．０。

【1042】

［実施例６６］

【1043】

【化150】

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【1044】

Ｎ−（２−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）プロパン−２−スルホンアミド及びＮ−（２−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）プロパン−２−スルホンアミド
前駆体Ｖを用い、一般手順Ｃ及びＤに従って、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）エチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートから二つのジアステレオマーの混合物としての標題化合物を製造した（前記実施例における製造を参照）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４、トリフルオロ酢酸塩）：δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３−６．２４（ｍ、１Ｈ）、４．３４−４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．０６−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．１７−１．９０（ｍ、３Ｈ）、１．９０−１．８４（ｍ、３Ｈ）、１．８４−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．１７（ｍ、１Ｈ）、１．１７−１．０９（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５５８．１。

【1045】

［実施例６７］

【1046】

【化151】

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【1047】

メチル（２−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）カーバメート及びメチル（２−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）カーバメート
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパナールを用いる一般手順Ａを用い、次に、環境温度で１８時間にわたりヒドラジン水和物（４当量）／メタノール（０．４Ｍ）でフタロイル基を除去して、二つのジアステレオマーの混合物としての標題化合物を製造した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（２−アミノエチル）−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１２９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）及びクロルギ酸メチル（４８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。３０分後、混合物を、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−（（メトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。前駆体ＩＩを用いる一般手順Ｃ及びＤを用い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−（（メトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートから、二つのジアステレオマーの混合物としての標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４、トリフルオロ酢酸塩）：δ７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４−６．２３（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．０５−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．６１（ｍ、５Ｈ）、３．６０−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．１６−１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．９３−１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．３０−１．１２（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５４６．０。

【1048】

［実施例６８］

【1049】

【化152】

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【1050】

４−（（Ｓ）−３−（１−（３−シアノ−１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルブタンアミド
一般手順Ａに従って、４−オキソブタン酸メチルから、ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（４−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレートを製造した。ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（４−メトキシ−４−オキソブチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを、環境温度で１８時間にわたり４当量の水酸化リチウム／メタノール／水（体積比３：１）混合物で加水分解し、次に、メタノールを減圧下に除去し、反応混合物をｐＨ７となるまで濃ＨＣｌで酸性とし、ＤＣＭで抽出した。硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、相当する酸を白色固体として得た。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン酸（２８８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（４０２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。混合物を５時間攪拌し、次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０．４６ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１０分後、３３％メチルアミン／エタノール溶液（０．１５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、反応液を終夜攪拌した。１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を水で洗浄した（５ｍＬで３回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−［４−（メチルアミノ）−４−オキソ−ブチル］−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。前駆体ＩＶを用いる一般手順Ｃ及びＤを用いて、ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−［４−（メチルアミノ）−４−オキソ−ブチル］−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレートから、４−（３−（１−（３−シアノ−１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルブタンアミドを製造した。標題化合物を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（「ＳＦＣ」）（ＯＤ−Ｈ、３０％メタノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２１００バール）によって第１の溶出ピークとして単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４、遊離塩基）：δ７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２−３．８６（ｍ、２Ｈ）、２．９９−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８７−１．５０（ｍ、５Ｈ）、１．２３−１．１２（ｍ、１Ｈ）、１．０１−０．８１（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５５５．１。

【1051】

［実施例６９］

【1052】

【化153】

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【1053】

４−（（Ｒ）−３−（１−（３−シアノ−１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルブタンアミド
一般手順Ａに従って、４−オキソブタン酸メチルから、ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（４−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレートを製造した。ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（４−メトキシ−４−オキソブチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを、環境温度で１８時間にわたり４当量の水酸化リチウム／メタノール／水（体積比３：１）混合物で加水分解し、次に、メタノールを減圧下に除去し、反応混合物を、濃ＨＣｌでｐＨ７となるまで酸性とし、ＤＣＭで抽出した。硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去することで、相当する酸を白色固体として得た。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン酸（２８８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（４０２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。混合物を５分間攪拌し、次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０．４６ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１０分後、３３％メチルアミン／エタノール溶液（０．１５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、反応液を終夜攪拌した。１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を水で洗浄した（５ｍＬで３回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−［４−（メチルアミノ）−４−オキソ−ブチル］−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。前駆体ＩＶを用いる一般手順Ｃ及びＤを用い、ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−［４−（メチルアミノ）−４−オキソ−ブチル］−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレートから、４−（３−（１−（３−シアノ−１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルブタンアミドを製造した。標題化合物を、キラルＳＦＣクロマトグラフィー（ＯＤ−Ｈ、３０％メタノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２１００バール）によって単離して第２の溶出ピークとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４、遊離塩基）：δ７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１−４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．０２−３．８６（ｍ、２Ｈ）、２．９６−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．７５−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．８６−１．５０（ｍ、５Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．００−０．８４（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５５５．１。

【1054】

［実施例７０］

【1055】

【化154】

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【1056】

１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル
一般手順Ａに従って、グリオキシル酸エチルから、ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレートを製造した。脱水ＴＨＦ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を冷却して−７８℃とし、ＭｅＭｇＢｒを３Ｍジエチルエーテル溶液（０．５２ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ、２．１当量）として加えた。混合物を昇温させて０℃とし、１時間攪拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から１０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、収率４３％）を得た。前駆体ＩＶを用いる一般手順Ｃ及びＤを用い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートから、１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリルを製造した。標題化合物をキラルＳＦＣ（ＡＤ−Ｈ、４０％イソプロパノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２１００バール）によって、第１の溶出ピークとして単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４、遊離塩基）：δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０−６．４０（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．０６−１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．４７（ｍ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６−０．８１（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５２８．１。

【1057】

［実施例７１］

【1058】

【化155】

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【1059】

１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル
一般手順Ａに従って、グリオキシル酸エチルから、ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレートを製造した。ＴＨＦ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を冷却して−７８℃とし、ＭｅＭｇＢｒを３Ｍ溶液／ジエチルエーテル（０．５２ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ、２．１当量）として加えた。混合物を昇温させて０℃とし、１時間攪拌してから、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から１０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、収率４３％）を得た。前駆体ＩＶを用いる一般手順Ｃ及びＤを用い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートから、１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリルを製造した。標題化合物を、キラルＳＦＣ（ＡＤ−Ｈ、４０％イソプロパノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２１００バール）によって、それのジアステレオマーから第２の溶出ピークとして単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４、遊離塩基）：δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３−４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．００−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．９８−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．０４−１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．７９−１．５５（ｍ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４−０．８４（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５２８．１。

【1060】

［実施例７２］

【1061】

【化156】

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【1062】

１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｓ）−１−プロピルピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル
１−ヨードプロパンを用いて、一般手順Ｂ（ｂ）に従って、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−プロピルピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを製造した。前駆体ＩＶを用いる一般手順Ｃ及びＤを用い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−プロピルピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートから、１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（１−プロピルピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリルを製造した。標題化合物を、キラルＳＦＣ（ＡＤ−Ｈ、４０％イソプロパノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２１００バール）によって、それのジアステレオマーから第１の溶出ピークとして単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．５１−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．４５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２−４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．０２−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．０３−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．６７−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．０６−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８８−１．６５（ｍ、３Ｈ）、１．６５−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．０３−０．８８（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４９８．０。

【1063】

［実施例７３］

【1064】

【化157】

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【1065】

１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｒ）−１−プロピルピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル
１−ヨードプロパンを用い、一般手順Ｂ（ｂ）に従って、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−プロピルピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを製造した。前駆体ＩＶを用いる一般手順Ｃ及びＤを用い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−プロピルピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートから、１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（１−プロピルピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリルを製造した。標題化合物を、キラルＳＦＣ（ＡＤ−Ｈ、４０％イソプロパノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２１００バール）によって、それのジアステレオマーから第２の溶出ピークとして単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４、遊離塩基）：δ７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．４５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３−４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．０２−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．０２−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．６７−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．０７−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８８−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．４５（ｍ、３Ｈ）、０．９８−０．８７（ｍ、４Ｈ）。［ＬＣＭＳＭ＋Ｈ］４９８．０。

【1066】

［実施例７４］

【1067】

【化158】

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【1068】

４−（（Ｓ）−３−（１−（３−シアノ−１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド
一般手順Ａ及び４−オキソブタン酸メチルで出発して、ジアステレオマー混合物を製造した。ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（４−メトキシ−４−オキソブチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを、環境温度で１８時間にわたり４当量の水酸化リチウム／メタノール／水（体積比３：１）混合物で加水分解し、次に、メタノールを減圧下に除去し、反応混合物を、濃ＨＣｌでｐＨ７となるまで酸性とし、ＤＣＭで抽出した。硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去することで、相当する酸を白色固体として得た。４−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン酸を、ＨＡＴＵ（１．２当量）／脱水ＤＭＦ（０．２Ｍ）と混和し、５分間攪拌し、次に、ジイソプロピルエチルアミン（３当量）を加え、環境温度でさらに１０分間攪拌した。２Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ溶液を反応混合物（５当量）に加え、反応液を環境温度で１８時間攪拌し、１Ｍ炭酸ナトリウムで反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、一般手順Ｃを用いて脱保護し、最後に、一般手順Ｄを用いて前駆体ＩＶとカップリングさせた。標題化合物を、３５％イソプロパノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２、１００バールを用いるＡＤ−Ｈカラムで、それのジアステレオマーから、第１のピークとして分離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ；遊離塩基）：δｐｐｍ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．５１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１−４．３１（ｍ、２Ｈ）、３．９２−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、３Ｈ）、２．８８−２．９６（ｍ、５Ｈ）、２．５５−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．３７−２．４６（ｍ、４Ｈ）、１．９４−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１５２−１．８８（ｍ、７Ｈ）、０．８７−１．０１（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５６９．１。

【1069】

［実施例７５］

【1070】

【化159】

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【1071】

４−（（Ｒ）−３−（１−（３−シアノ−１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド
前記実施例に記載の方法に従って、標題化合物及びそれのジアステレオマーの混合物を製造した。３５％イソプロパノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２、１００バールを用いるＡＤ−Ｈカラムで、標題化合物を、第２の溶出ピークとして、それのジアステレオマーから分離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ；遊離塩基）：δｐｐｍ７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１−４．３１（ｍ、２Ｈ）、３．９２−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．８８−２．９６（ｍ、５Ｈ）、２．５５−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．３７−２．４５（ｍ、４Ｈ）、１．９４−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．５３−１．８８（ｍ、７Ｈ）、０．８７−１．００（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５６９．１。

【1072】

［実施例７６］

【1073】

【化160】

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【1074】

１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｓ）−１−イソプロピルピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル
アセトンを用いる一般手順Ａ、一般手順Ｃ、及び前駆体ＩＶを用いる一般手順Ｄに従って、標題化合物及びそれのジアステレオマーの混合物を製造した。３０％イソプロパノール（０．１％ジエチルアミン）／１００バールＣＯ_２を用いるＡＤ−Ｈカラムで、標題化合物を、第１の溶出ピークとして、それのジアステレオマーから分離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ；遊離塩基）：δｐｐｍ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３−４．３３（ｍ、２Ｈ）、３．９２−４．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８４−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．９４（ｍ、７Ｈ）、１．５２−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．０７−１．２０（ｍ、７Ｈ）、０．８５−０．９８（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４９８．２。

【1075】

［実施例７７］

【1076】

【化161】

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【1077】

１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｒ）−１−イソプロピルピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル
アセトンを用いる一般手順Ａ、一般手順Ｃ、及び前駆体ＩＶを用いる一般手順Ｄに従って、標題化合物及びそれのジアステレオマーの混合物を製造した。標題化合物を、３０％イソプロパノール（０．１％ジエチルアミン）／１００バールＣＯ_２を用いるＡＤ−Ｈカラムで、第２の溶出ピークとして、それのジアステレオマーから分離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ；遊離塩基）：δｐｐｍ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２−４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．９２−４．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８４−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．９４（ｍ、７Ｈ）、１．５２−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．０７−１．２１（ｍ、７Ｈ）、０．８５−０．９８（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４９８．２。

【1078】

［実施例７８］

【1079】

【化162】

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【1080】

４−（（Ｒ）−３−（１−（３−シアノ−１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタンアミド
一般手順Ａ及び４−オキソブタン酸メチルから出発して、標題化合物及びそれのジアステレオマーの混合物を製造した。ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（４−メトキシ−４−オキソブチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを、環境温度で１８時間にわたり４当量の水酸化リチウム／メタノール／水（体積比３：１）混合物で加水分解し、次にメタノールを減圧下に除去し、反応混合物を、濃ＨＣｌでｐＨ７となるまで酸性とし、ＤＣＭで抽出した。硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去することで、相当する酸を白色固体として得た。４−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン酸を、ＨＡＴＵ（１．２当量）／脱水ＤＭＦ（０．２Ｍ）と混和し、５分間攪拌し、次に、ジイソプロピルエチルアミン（３当量）を加え、環境温度でさらに１０分間攪拌した。次に、２Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ溶液を反応混合物（５当量）に加え、反応液を環境温度で１８時間攪拌し、１Ｍ炭酸ナトリウムで反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、手順Ｃを用いて脱保護し、一般手順Ｄを用いて、最後に前駆体ＩＶとカップリングさせた。標題化合物を、３０％エタノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２、１００バールを用いるＡＤ−Ｈカラムで、第２の溶出ピークとして、それのジアステレオマーから分離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ；遊離塩基）：δｐｐｍ７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１−４．３１（ｍ、２Ｈ）、３．９２−４．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８７−２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．３７−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．５３−１．８９（ｍ、７Ｈ）、０．８７−１．００（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５４１．２。

【1081】

［実施例７９］

【1082】

【化163】

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【1083】

４−（（Ｓ）−３−（１−（３−シアノ−１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタンアミド
前記実施例で示した方法に従って、標題化合物及びそれのジアステレオマーの混合物を製造した。標題化合物を、３０％エタノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２、１００バールを用いるＡＤ−Ｈカラムで、第１の溶出ピークとして、それのジアステレオマーから分離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ；遊離塩基）：δｐｐｍ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２−４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．９２−４．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８８−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．３７−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．５３−１．９９（ｍ、７Ｈ）、０．８４−１．０１（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５４１．２。

【1084】

［実施例８０］

【1085】

【化164】

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【1086】

６−（３−（（Ｒ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル
一般手順Ａ及び１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒドから出発し、次に一般手順Ｃ、及び一般手順Ｄを用いる前駆体ＩＶとの最終カップリングを行って、標題化合物及びそれのジアステレオマーの混合物を製造した。標題化合物を、２０％エタノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２、１００バールを用いるＡＤ−Ｈカラムで、第２の溶出ピークとして、それのジアステレオマーから分離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ；遊離塩基）：δｐｐｍ７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｂｓ、２Ｈ）、６．４３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｂｓ、２Ｈ）、２．７６−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．０６−２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．９４（ｍ、８Ｈ）、０．８５−１．００（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５３６．０。

【1087】

［実施例８１］

【1088】

【化165】

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【1089】

６−（３−（（Ｓ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル
一般手順Ａ及び１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒドから出発し、次に一般手順Ｃ、及び一般手順Ｄを用いる前駆体ＩＶとの最終カップリングを行って、標題化合物及びそれのジアステレオマーの混合物を製造した。標題化合物を、２０％エタノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２、１００バールを用いるＡＤ−Ｈカラムで、第１の溶出ピークとして、それのジアステレオマーから分離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ；遊離塩基）：δｐｐｍ７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｂｓ、２Ｈ）、６．４４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．８２−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｂｓ、２Ｈ）、２．７７−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．０４−２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．５３−１．９４（ｍ、８Ｈ）、０．８６−１．００（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５３６．０。

【1090】

［実施例８２］

【1091】

【化166】

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【1092】

１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル及び１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル
４−ヒドロキシブタン−２−オンを用いる一般手順Ａを用い、次に一般手順Ｃ、及び一般手順Ｄ及び前駆体ＩＶを用いるカップリングを行って、二つの標題化合物およびそれらの個々のジアステレオマー（４種類のジアステレオマー）の混合物を製造した。単一のジアステレオマーを、３５％イソプロパノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２、１００バールを用いるＡＤ−Ｈカラムで分離し、次に、ピーク１及び２に相当する化合物を、２０％イソプロパノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２、１００バールを用いるＯＪ−Ｈカラムでさらに精製した。第１の溶出異性体は、次の^１Ｈ ＮＭＲを有していた（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３；遊離塩基）：δｐｐｍ７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．７６−４．０３（ｍ、４Ｈ）、２．８６−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．７０−１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．５４−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．２９−１．３８（ｍ、１Ｈ）、０．８７−１．０４（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５２８．２。第２の溶出異性体は、次の^１Ｈ ＮＭＲを有していた（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ；遊離塩基）：δｐｐｍ７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝６．Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９−４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．７２−４．００（ｍ、４Ｈ）、２．８７−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．９７（ｍ、８Ｈ）、１．４１−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．２７−１．３７（ｍ、１Ｈ）、０．８４−１．０２（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５２８．２。

【1093】

［実施例８３］

【1094】

【化167】

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【1095】

１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル及び１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル
４−ヒドロキシブタン−２−オンを用いる一般手順Ａを用い、次に、一般手順Ｃ、及び一般手順Ｄ及び前駆体ＩＶを用いるカップリングを行って、二つの標題化合物およびそれらの個々のジアステレオマー（４種類のジアステレオマー）の混合物を製造した。単一のジアステレオマーを、３５％イソプロパノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２、１００バールを用いるＡＤ−Ｈカラムで分離した。第３の溶出異性体は、次の^１Ｈ ＮＭＲを有していた（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３；遊離塩基）：δｐｐｍ７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９−４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．７３−４．０６（ｍ、４Ｈ）、２．８８−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．００−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．９８（ｍ、８Ｈ）、１．４０−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．３７（ｍ、１Ｈ）、０．８４−１．０１（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５２８．２。第４の溶出異性体は次の^１Ｈ ＮＭＲを有していた（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３；遊離塩基）：δｐｐｍ７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．６８−４．０８（ｍ、４Ｈ）、２．８６−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．７８（ｍ、３Ｈ）、１．５４−１．９８（ｍ、１０Ｈ）、１．２８−１．４１（ｍ、１Ｈ）、０．８７−１．０４（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５２８．２。

【1096】

［実施例８４］

【1097】

【化168】

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【1098】

メチル（２−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）カーバメート
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパナールを用いる一般手順Ａを用い、次に、環境温度で１８時間にわたりヒドラジン水和物（４当量）／メタノール（０．４Ｍ）でフタロイル基を除去して、標題化合物及びそれのジアステレオマーの混合物を製造した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をＤＣＭ（０．２６Ｍ）に溶解させ、３当量のトリエチルアミンを加え、次に環境温度でクロルギ酸メチル（１．２当量）を滴下した。反応混合物を７０分間攪拌し、１Ｍ炭酸ナトリウムで反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物を、一般手順Ｃを用いて脱保護し、一般手順Ｄを用いて前駆体ＩＩとカップリングさせた。標題化合物を、３５％イソプロパノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２、１００バールを用いるＡＤ−Ｈカラムで、第１の溶出ピークとして、それのジアステレオマーから分離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ；遊離塩基）：δｐｐｍ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２−４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．９４−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．６９（ｍ、７Ｈ）、３．１２−３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１．７５−２．１６（ｍ、７Ｈ）、１．１２−１．３０（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５４６．１。

【1099】

［実施例８５］

【1100】

【化169】

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【1101】

メチル（２−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）カーバメート
前記実施例で示した方法に従って、標題化合物及びそれのジアステレオマーの混合物を製造した。標題化合物を、３５％イソプロパノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２、１００バールを用いるＡＤ−Ｈカラムで、第２の溶出ピークとして、それのジアステレオマーから分離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ；遊離塩基）：δｐｐｍ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４−４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．９５−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．７７（ｍ、５Ｈ）、３．４４−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．２９（ｍ、２Ｈ）、２．８８−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１．９２−２．１８（ｍ、３Ｈ）、１．７６−１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．１４−１．３０（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５４６．１。

【1102】

［実施例８６］

【1103】

【化170】

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【1104】

Ｎ−（２−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）アセトアミド
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパナールを用いる一般手順Ａを用い、次に、環境温度で１８時間にわたり、ヒドラジン水和物（４当量）／メタノール（０．４Ｍ）でフタロイル基を除去して、標題化合物及びそれのジアステレオマーの混合物を製造した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をＤＣＭ（０．２３Ｍ）に溶解させ、３当量のトリエチルアミンを加え、次に無水酢酸（１．１当量）を環境温度で滴下した。反応混合物を１２時間攪拌し、水で反応停止し、ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、一般手順Ｃを用いて脱保護し、一般手順Ｄを用いて前駆体Ｖとカップリングさせた。標題化合物を、２０％メタノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２、１００バールを用いるＯＤ−Ｈカラムで、第１の溶出異性体として、それのジアステレオマーから分離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ；遊離塩基）：δｐｐｍ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．３７（ｍ、２Ｈ）、６．４４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７−４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．００−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．７８（ｍ、５Ｈ）、３．２３−３．２９（ｍ、２Ｈ）、２．８７−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．７３（ｍ、１Ｈ）、１．７８−２．２０（ｍ、１０Ｈ）、１．１４−１．３０（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５８４．０。

【1105】

［実施例８７］

【1106】

【化171】

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【1107】

Ｎ−（２−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）アセトアミド
前記実施例に記載の方法に従って、標題化合物及びそれのジアステレオマーの混合物を製造した。標題化合物を、２０％メタノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２、１００バールを用いるＯＤ−Ｈカラムで、第２の溶出異性体として、それのジアステレオマーから分離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ；遊離塩基）：δｐｐｍ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．３８（ｍ、２Ｈ）、６．４４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６−４．３７（ｍ、２Ｈ）、３．９８−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．０６−３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．６０（ｍ、１Ｈ）、１．７２−２．１６（ｍ、９Ｈ）、１．１２−１．２６（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５８４．０。

【1108】

［実施例８８］

【1109】

【化172】

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【1110】

Ｎ−（２−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）イソブチルアミド
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノールを用いる一般手順Ａを用い、次に、環境温度で１８時間にわたり、ヒドラジン水和物（４当量）／メタノール（０．４Ｍ）でフタロイル基を除去して、標題化合物及びそれのジアステレオマーの混合物を製造した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し（１０ｍＬで３回）、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をＤＭＦ（０．５Ｍ）に溶解させ、３当量のトリエチルアミン及び１．２当量のＨＡＴＵを加え、１５分間攪拌した。イソ酪酸のＤＣＭ中溶液を加え、反応混合物を環境温度で攪拌した。反応が完結したらすぐに、それを１Ｍ炭酸ナトリウムによって反応停止し、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、一般手順Ｃを用いて脱保護し、一般手順Ｄを用いて前駆体Ｖとカップリングさせた。標題化合物を、２５％イソプロパノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２、１００バールを用いるＡＳ−Ｈカラムで、第２の溶出異性体として、それのジアステレオマーから分離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ；遊離塩基）：δｐｐｍ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．３６（ｍ、２Ｈ）、６．４４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８−４．３８（ｍ、２Ｈ）、３．９９−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．１７−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．８４−３．００（ｂｍ、１Ｈ）、２．６２−２．７８（ｂｍ、２Ｈ）、２．４３−２．５５（ｍ、１Ｈ）、１．７６−２．２２（ｍ、７Ｈ）、１．１１−１．３４（ｍ、７Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：６１２．２。

【1111】

［実施例８９］

【1112】

【化173】

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【1113】

Ｎ−（２−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）イソブチルアミド
前記実施例に記載の方法に従って、標題化合物及びそれのジアステレオマーの混合物を製造した。標題化合物を、２５％イソプロパノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２、１００バールを用いるＡＳ−Ｈカラムで、第１の溶出異性体として、それのジアステレオマーから分離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ；遊離塩基）：δｐｐｍ７．９３（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ７．４８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．３７（ｍ、２Ｈ）、６．４４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４−４．３７（ｍ、２Ｈ）、３．９８−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．０３−３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．８７（ｂｍ、２Ｈ）、２．４１−２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．７２−２，１５（ｍ、７Ｈ）、１．１１−１．２５（ｍ、７Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：６１２．２。

【1114】

［実施例９０］

【1115】

【化174】

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【1116】

Ｎ−（２−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）イソブチルアミド
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノールを用いる一般手順Ａを用い、次に、環境温度で１８時間にわたり、ヒドラジン水和物（４当量）／メタノール（０．４Ｍ）でフタロイル基を除去して、標題化合物及びそれのジアステレオマーの混合物を製造した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し（１０ｍＬで３回）、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をＤＭＦ（０．５Ｍ）に溶解させ、３当量のトリエチルアミン及び１．２当量のＨＡＴＵを加え、１５分間攪拌した。イソ酪酸のＤＣＭ中溶液を加え、反応混合物を環境温度で攪拌した。反応が完結したらすぐに、それを１Ｍ炭酸ナトリウムによって反応停止し、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、一般手順Ｃを用いて脱保護し、一般手順Ｄを用いて前駆体ＩＩとカップリングさせた。標題化合物を、２５％エタノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２、１００バールを用いるＡＤ−Ｈカラムで、第１の溶出異性体として、それのジアステレオマーから分離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ；遊離塩基）：δｐｐｍ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２−４．３３（ｍ、２Ｈ）、３．９５−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．２１−３．３１（ｍ、２Ｈ）、２．８９−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．５２（ｍ、４Ｈ）、１．８０−２．２０（ｍ、７Ｈ）、１．０９−１．１６（ｍ、７Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５５８．１。

【1117】

［実施例９１］

【1118】

【化175】

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【1119】

Ｎ−（２−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）イソブチルアミド
前記実施例に記載の方法に従って、標題化合物及びそれのジアステレオマーの混合物を製造した。標題化合物を、２５％エタノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２、１００バールを用いるＡＤ−Ｈカラムで、第２の溶出異性体として、それのジアステレオマーから分離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ；遊離塩基）：δｐｐｍ７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３−４．３３（ｍ、２Ｈ）、３．９６−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．７０（ｍ、５Ｈ）、３．２２−３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．９０−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．５３（ｍ、４Ｈ）、１．７７−２．２０（ｍ、７Ｈ）、１．０８−１．３０（ｍ、７Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５５８．１。

【1120】

［実施例９２］

【1121】

【化176】

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【1122】

Ｎ−（２−（（Ｒ）−３−（１−（３−シアノ−１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）アセトアミド
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノールを用いる一般手順Ａを用い、次に、環境温度で１８時間にわたり、ヒドラジン水和物（４当量）／メタノール（０．４Ｍ）でフタロイル基を除去して、標題化合物及びそれのジアステレオマーの混合物を製造した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をＤＣＭ（０．２３Ｍ）に溶解させ、３当量のトリエチルアミンを加え、次に、無水酢酸（１．１当量）を環境温度で滴下した。反応混合物を１２時間攪拌し、水で反応停止し、ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、一般手順Ｃを用いて脱保護し、一般手順Ｄを用いて前駆体ＩＶとカップリングさせた。標題化合物を、４０％エタノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２、１００バールを用いるＡＤ−Ｈカラムで、第１の溶出異性体として、それのジアステレオマーから分離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ；遊離塩基）：δｐｐｍ７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．９２−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．５３−２．０８（ｍ、１２Ｈ）、０．８７−１．０１（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５４１．１。

【1123】

［実施例９３］

【1124】

【化177】

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【1125】

Ｎ−（２−（（Ｓ）−３−（１−（３−シアノ−１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）アセトアミド
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパナールを用いる一般手順Ａを用い、次に、環境温度で１８時間にわたり、ヒドラジン水和物（４当量）／メタノール（０．４Ｍ）でフタロイル基を除去して、標題化合物及びそれのジアステレオマーの混合物を製造した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をＤＣＭ（０．２３Ｍ）に溶解させ、３当量のトリエチルアミンを加え、次に、無水酢酸（１．１当量）を環境温度で滴下した。反応混合物を１２時間攪拌し、水で反応停止し、ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を一般手順Ｃを用いて脱保護し、一般手順Ｄを用いて前駆体ＩＶとカップリングさせた。標題化合物を、０％エタノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２、１００バールを用いるＡＤ−Ｈカラムで、第２の溶出異性体として、それのジアステレオマーから分離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ；遊離塩基）：δｐｐｍ７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．９１−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．８７−３．８７（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．５２−２．１０（ｍ、１２Ｈ）、０．８６−１．００（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５４１．１。

【1126】

［実施例９４］

【1127】

【化178】

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【1128】

１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル
一般手順Ａにおいてｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートに代えて市販のｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを用い、標題化合物及びそれのジアステレオマーの混合物を製造した。次に、一般手順Ｃを用いて脱保護を行い、一般手順Ｄに従って前駆体ＩＶとカップリングさせた。これら一般手順の全てにおいて、相当するピロリジン類縁体を用いた。標題化合物を、２０％メタノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２、１００バールを用いるＯＪ−Ｈカラムで、第１の溶出異性体として、それのジアステレオマーから分離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３；遊離塩基）：δｐｐｍ７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．８７（ｍ、４Ｈ）、２．７２−２．８８（ｍ、５Ｈ）、２．６０−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．０３−２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．７０−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．５３（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５００．０。

【1129】

［実施例９５］

【1130】

【化179】

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【1131】

１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル
一般手順Ａにおいてｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートに代えて市販のｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを用い、標題化合物及びそれのジアステレオマーの混合物を製造した。次に、一般手順Ｃを用いて脱保護を行い、一般手順Ｄに従って前駆体ＩＶとカップリングさせた。これら一般手順の全てにおいて、相当するピロリジン類縁体を用いた。標題化合物を、２０％メタノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２、１００バールを用いるＯＪ−Ｈカラム、第２の溶出異性体として、それのジアステレオマーから分離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３；遊離塩基）：δｐｐｍ７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．８８（ｍ、４Ｈ）、２．７２−２．８８（ｍ、５Ｈ）、２．６０−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．７０−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．５３（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５００．０。

【1132】

［実施例９６］

【1133】

【化180】

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【1134】

Ｎ−（２−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）プロパン−２−スルホンアミド
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパナールを用いる一般手順Ａを用い、次に、環境温度で１８時間にわたり、ヒドラジン水和物（４当量）／メタノール（０．４Ｍ）でフタロイル基を除去して、標題化合物及びそれのジアステレオマーの混合物を製造した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（２−アミノエチル）−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１２９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）及び２−プロパンスルホニルクロライド（７３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。３０分後、混合物を１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）エチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）エチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを、一般手順Ｃ及びＤに従って前駆体ＩＩと縮合させて、ジアステレオマーの混合物を得た。標題化合物を、２５％イソプロパノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２で溶離を行うＡＳ−Ｈ ２０×２５０ｍｍカラムを用いるＳＦＣによってそれのジアステレオマーから分離して、標題化合物の遊離塩基を第１の溶出異性体として得て、ＥｔＯＨに溶かし、冷却して０℃とし、１当量の０．０１Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＨを加えることで、相当するＨＣｌ塩に変換した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４；ＨＣｌ塩）δ７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｑ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．０２−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．２０−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．０７−１．８８（ｍ、３Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．８、Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．８、Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７−１．２０（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５９４．１。

【1135】

［実施例９７］

【1136】

【化181】

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【1137】

Ｎ−（２−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）プロパン−２−スルホンアミド
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパナールを用いる一般手順Ａを用い、次に、環境温度で１８時間にわたり、ヒドラジン水和物（４当量）／メタノール（０．４Ｍ）でフタロイル基を除去して、標題化合物及びそれのジアステレオマーの混合物を製造した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（２−アミノエチル）−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１２９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）及び２−プロパンスルホニルクロライド（７３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。３０分後、混合物を１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）エチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）エチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを、一般手順Ｃ及びＤに従って前駆体ＩＩと縮合させて、ジアステレオマーの混合物を得た。標題化合物を、２５％イソプロパノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２で溶離を行うＡＳ−Ｈ ２０×２５０ｍｍカラムを用いるＳＦＣによってそれのジアステレオマーから分離して、標題化合物の遊離塩基を第２の溶出異性体として得て、ＥｔＯＨに溶かし、冷却して０℃とし、１当量の０．０１Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＨを加えることで、相当するＨＣｌ塩に変換した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４；ＨＣｌ塩）δ７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３−４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．０４−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．０１−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．１９−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４−１．１８（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５９４．０。

【1138】

［実施例９８］

【1139】

【化182】

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【1140】

Ｎ−（２−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパナールを用いる一般手順Ａを用い、次に、環境温度で１８時間にわたり、ヒドラジン水和物（４当量）／メタノール（０．４Ｍ）でフタロイル基を除去して、標題化合物及びそれのジアステレオマーの混合物を製造した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（２−アミノエチル）−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１２９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）及びメタンスルホニルクロライド（５８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。３０分後、混合物を１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを、一般手順Ｃ及びＤに従って前駆体ＩＩと縮合させて、ジアステレオマーの混合物を得た。標題化合物を、３０％エタノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２で溶離を行うＡＳ−Ｈカラムを用いるＳＦＣによって、それのジアステレオマーから分離して、標題化合物の遊離塩基を第１の溶出異性体として得て、ＥｔＯＨに溶かし、冷却して０℃とし、１当量の０．０１Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＨを加えることで、相当するＨＣｌ塩に変換した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４、ＨＣｌ塩）δ７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２−４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．０３−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．２２−３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．８８−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．１７−２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８５−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．２５−１．０８（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５６６．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【1141】

［実施例９９］

【1142】

【化183】

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【1143】

Ｎ−（２−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパナールを用いる一般手順Ａを用い、次に、環境温度で１８時間にわたり、ヒドラジン水和物（４当量）／メタノール（０．４Ｍ）でフタロイル基を除去して、標題化合物及びそれのジアステレオマーの混合物を製造した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（２−アミノエチル）−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１２９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）及びメタンスルホニルクロライド（５８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。３０分後、混合物を１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを、一般手順Ｃ及びＤに従って前駆体ＩＩと縮合させて、ジアステレオマーの混合物を得た。標題化合物を、３０％エタノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２で溶離を行うＡＳ−Ｈカラムを用いるＳＦＣによって、それのジアステレオマーから分離して、標題化合物の遊離塩基を第２の溶出異性体として得て、ＥｔＯＨに溶かし、冷却して０℃とし、１当量の０．０１Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＨを加えることで、相当するＨＣｌ塩に変換した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４；ＨＣｌ塩）δ７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４−４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．０４−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．８２−３．４１（ｍ、４Ｈ）、３．２９−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、３．０２−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．２３−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．８９（ｍ、３Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５−１．１８（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５６６．０。

【1144】

［実施例１００］

【1145】

【化184】

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【1146】

Ｎ−（２−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）アセトアミド
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパナールを用いる一般手順Ａを用い、次に、環境温度で１８時間にわたり、ヒドラジン水和物（４当量）／メタノール（０．４Ｍ）でフタロイル基を除去して、標題化合物及びそれのジアステレオマーの混合物を製造した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（２−アミノエチル）−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１２９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）及び塩化アセチル（４０．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。３０分後、混合物を１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−アセトアミドエチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−アセトアミドエチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを、一般手順Ｃ及びＤに従って前駆体ＩＩと縮合させて、ジアステレオマーの混合物を得た。標題化合物を、２５％エタノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２で溶離を行うＡＤ−Ｈカラムを用いるＳＦＣによって、それのジアステレオマーから分離して、標題化合物の遊離塩基を第１の溶出異性体として得て、ＥｔＯＨに溶かし、冷却して０℃とし、１当量の０．０１Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＨを加えることで、相当するＨＣｌ塩に変換した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４；ＨＣｌ塩）δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｑ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．６、８．９、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．１４−１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８６−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５３０．１。

【1147】

［実施例１０１］

【1148】

【化185】

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【1149】

Ｎ−（２−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）アセトアミド
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパナールを用いる一般手順Ａを用い、次に、環境温度で１８時間にわたり、ヒドラジン水和物（４当量）／メタノール（０．４Ｍ）でフタロイル基を除去して、標題化合物及びそれのジアステレオマーの混合物を製造した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（２−アミノエチル）−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１２９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）及び塩化アセチル（４０．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。３０分後、混合物を１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−アセトアミドエチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−アセトアミドエチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを、一般手順Ｃ及びＤに従って前駆体ＩＩと縮合させて、ジアステレオマーの混合物を得た。標題化合物を、２５％エタノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２で溶離を行うＡＤ−Ｈカラムを用いるＳＦＣによって、それのジアステレオマーから分離して、標題化合物の遊離塩基を第２の溶出異性体として得て、ＥｔＯＨに溶かし、冷却して０℃とし、１当量の０．０１Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＨを加えることで、相当するＨＣｌ塩に変換した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４；ＨＣｌ塩）δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、５．６、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５−３．４４（ｍ、３Ｈ）、３．２１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．１８−２．００（ｍ、３Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．９９−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８１（ｓ、１Ｈ）、１．２７−１．１８（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５３０．１。

【1150】

［実施例１０２］

【1151】

【化186】

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【1152】

１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｒ）−１−イソプロピルピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン
前駆体ＶＩ及びアセトンを用いる一般手順Ａを用い、次に手順Ｃを行って、標題化合物を製造した。得られた生成物を、手順Ｄを用いて前駆体Ｖと縮合させた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４；ＨＣｌ塩）δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．０８−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．０３−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．２１−２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８８−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．２６−１．２０（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５４１．０。

【1153】

［実施例１０３］

【1154】

【化187】

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【1155】

（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２５８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及び３−（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（３２４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を用い、前駆体ＶＩ（２７０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸（１５２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）と３０分間縮合させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）に投入し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、残留物を、シリカゲル及びメタノール（０％から２０％）／ＤＣＭの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を得た。３−［（３Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解させ、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（３．３６ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン中溶液）で処理し、１２時間攪拌し、メタノールで反応停止し、減圧下に濃縮し、残留物を、シリカゲル及びメタノール（０％から２０％）／ＤＣＭの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１９３ｍｇ、０．６５００ｍｍｏｌ）を得た。ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレートを、一般手順Ｃ及びＤを用いて前駆体Ｖと縮合させて、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４；ＨＣｌ塩）δ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．２６−４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．０７−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．９３−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．１１−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８９−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２−１．１８（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５５７．０。

【1156】

［実施例１０４］

【1157】

【化188】

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【1158】

（Ｓ）−１−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２５８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及び３−（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（３２４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を用い、前駆体ＶＩ（２７０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（１５２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）と３０分間縮合させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）に投入し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、残留物を、シリカゲル及びメタノール（０％から２０％）／ＤＣＭの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を得た。３−［（３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解させ、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（３．３６ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン中溶液）で処理し、１２時間攪拌し、メタノールで反応停止し、減圧下に濃縮し、残留物を、シリカゲル及びメタノール（０％から２０％）／ＤＣＭの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．３０１６ｍｍｏｌ）を得た。ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレートを、一般手順Ｃ及びＤを用いて前駆体Ｖと縮合させて、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４；ＨＣｌ塩）δ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７−４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．２３−４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．０７−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．０７−２．７６（ｍ、３Ｈ）、２．１９−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．９０−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０−１．１７（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５５７．０。

【1159】

［実施例１０５］

【1160】

【化189】

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【1161】

Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド
２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（６４２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５８７ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を用い、前駆体ＶＩ（２７０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸（３７６．７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）と１２時間縮合させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）に投入し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、残留物を、シリカゲル及び酢酸エチル（１０％から１００％）／ヘキサンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパノイル］−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレート（３０６ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を得た。ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパノイル］−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレート（３０６ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解させ、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（２．０６ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン中溶液）で処理し、１２時間攪拌し、メタノールで反応停止し、減圧下に濃縮し、残留物を、シリカゲル及びメタノール（０％から２０％）／ＤＣＭの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル］−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレート（２９６ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を得た。ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル］−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレート（２９６ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、パラジウム／炭素１０重量％（８９．４ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気（風船）下に置き、１５分間攪拌し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、トリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．１５ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間攪拌し、１Ｍ炭酸ナトリウムで反応停止し、酢酸エチルで抽出し（５ｍＬで２回）、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−アセトアミドプロピル］−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）を得た。ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−アセトアミドプロピル］−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレートを、一般手順Ｃ及びＤを用いて前駆体Ｖと縮合させて、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４；ＨＣｌ塩）δ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９−４．２４（ｍ、３Ｈ）、４．０８−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．１７−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．１９−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．９８−１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８３−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０−１．１７（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５９８．１。

【1162】

［実施例１０６］

【1163】

【化190】

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【1164】

Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド
２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（６４２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５８７ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を用い、前駆体ＶＩ（２７０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸（３７６．７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）と１２時間縮合させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）に投入し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、残留物を、シリカゲル及び酢酸エチル（１０％から１００％）／ヘキサンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパノイル］−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレート（５０１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を得た。ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパノイル］−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレート（５０１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解させ、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（３．３７ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン中溶液）で処理し、１２時間攪拌し、メタノールで反応停止し、減圧下に濃縮し、残留物を、シリカゲル及びメタノール（０％から２０％）／ＤＣＭの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル］−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレート（４８５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を得た。ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル］−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレート（４８５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、パラジウム／炭素１０重量％（８９．４ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気（風船）下に置き、１５分間攪拌し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、トリエチルアミン（０．４６８ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．２４５ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間攪拌し、１Ｍ炭酸ナトリウムで反応停止し、酢酸エチル（５ｍＬで２回）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アセトアミドプロピル］−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）を得た。ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アセトアミドプロピル］−３−ピペリジル］アゼチジン−１−カルボキシレートを、一般手順Ｃ及びＤを用いて前駆体Ｖと縮合させて、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４；ＨＣｌ塩）δ７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０−４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．１８−３．９７（ｍ、４Ｈ）、３．５２−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．０６−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．０６−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８９−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３−１．１４（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５９８．２。

【1165】

［実施例１０７］

【1166】

【化191】

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【1167】

３−（（Ｒ）−３−（１−（３−シアノ−１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−スルホンアミド
一般手順Ｂ（ｂ）及び３−クロロプロパン−１−スルホンアミドを用い、次に前駆体ＩＶを用いて一般手順Ｃ及びＤを行って、標題化合物及びそれのジアステレオマーの混合物を製造した。標題化合物を、ＡＤ−Ｈカラムを用い、３０％イソプロパノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２で溶離を行うＳＦＣによってそれのジアステレオマーから分離して、標題化合物を第１の溶出異性体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、ＨＣｌ塩）δ７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９−４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．０２−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９５−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．４９（ｍ、３Ｈ）、２．２３−１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８４−１．５０（ｍ、５Ｈ）、１．０２−０．８８（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５７７．１。

【1168】

［実施例１０８］

【1169】

【化192】

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【1170】

３−（（Ｓ）−３−（１−（３−シアノ−１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−スルホンアミド
前記実施例に記載の方法に従って、標題化合物及びそれのジアステレオマーの混合物を製造した。標題化合物を、ＡＤ−Ｈカラムを用い、３０％イソプロパノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２で溶離を行うＳＦＣによって、それのジアステレオマーから分離して、標題化合物を第２の溶出異性体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、ＨＣｌ塩）δ７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９−４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．０４−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．００−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．４８（ｍ、３Ｈ）、２．２５−１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８５−１．６７（ｍ、３Ｈ）、１．６４−１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．０３−０．８９（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５７７．０。

【1171】

［実施例１０９］

【1172】

【化193】

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【1173】

Ｎ−（２−（（Ｒ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）プロパン−２−スルホンアミド
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパナールを用いる一般手順Ａを用い、次に、環境温度で１８時間にわたり、ヒドラジン水和物（４当量）／メタノール（０．４Ｍ）でフタロイル基を除去して、標題化合物及びそれのジアステレオマーの混合物を製造した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をＤＣＭに溶解させ、反応混合物に３当量のトリエチルアミンを加え、次に１．２当量の２−プロパンスルホニルクロライドを加えた。変換の完結（ＬＣＭＳによる）が達成されるまで、反応混合物を環境温度で攪拌した。１Ｍ炭酸ナトリウムで反応停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を一般手順Ｃで用い、一般手順Ｄを用いて前駆体Ｖとカップリングさせた。標題化合物を、２０％イソプロパノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２で溶離を行うＡＤ−Ｈカラムを用いるＳＦＣによって、それのジアステレオマーから分離して、遊離塩基を第１の溶出異性体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４、ＨＣｌ塩）δ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０−４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．１４−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．０６−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８−１．１７（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６４８．１。

【1174】

［実施例１１０］

【1175】

【化194】

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【1176】

Ｎ−（２−（（Ｓ）−３−（１−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）プロパン−２−スルホンアミド
３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパナールを用いる一般手順Ａを用い、次に、環境温度で１８時間にわたり、ヒドラジン水和物（４当量）／メタノール（０．４Ｍ）でフタロイル基を除去して、標題化合物及びそれのジアステレオマーの混合物を製造した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をＤＣＭに溶解させ、反応混合物に３当量のトリエチルアミンを加え、次に１．２当量の２−プロパンスルホニルクロライドを加えた。変換の完結（ＬＣＭＳによる）が達成されるまで、反応混合物を環境温度で攪拌した。１Ｍ炭酸ナトリウムで反応停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を一般手順Ｃで用い、一般手順Ｄを用いて前駆体Ｖとカップリングさせた。標題化合物を、２０％イソプロパノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２で溶離を行うＡＤ−Ｈカラムを用いるＳＦＣによって、それのジアステレオマーから分離して、遊離塩基を第２の溶出異性体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４、ＨＣｌ塩）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．１１−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．０３−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．０９−１．９２（ｍ、３Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８９−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８−１．１４（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６４８．１。

【1177】

［実施例１１１］

【1178】

【化195】

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【1179】

６−（３−（（Ｓ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル
２：１ １，２−ジクロロエタン／ＤＭＦを溶媒として用いる１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒドから一般手順Ａを用い、次に手順Ｃを行って、標題化合物及びそれのジアステレオマーの混合物を製造した。得られた生成物を、手順Ｄを用いて前駆体ＩＶと縮合させた。標題化合物を、３０％イソプロパノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２で溶離を行うＡＤ−Ｈ ２０×２５０ｍｍカラムを用いるＳＦＣによって、それのジアステレオマーから分離して、標題化合物の遊離塩基を第１の溶出異性体として得て、ＥｔＯＨに溶かし、冷却して０℃とし、１当量の０．０１Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＨを加えることでＨＣｌ塩に変換した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４、ＨＣｌ塩）δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３−４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．０３−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．３４−３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．８７−１．７０（ｍ、４Ｈ）、０．９８−０．８４（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５３６．０。

【1180】

［実施例１１２］

【1181】

【化196】

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【1182】

６−（３−（（Ｒ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルボニトリル
２：１ １，２−ジクロロエタン／ＤＭＦを溶媒として用いる１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒドから一般手順Ａを用い、次に手順Ｃを行って、標題化合物及びそれのジアステレオマーの混合物を製造した。得られた生成物を、手順Ｄを用いて前駆体ＩＶと縮合させた。標題化合物を、３０％イソプロパノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２で溶離を行うＡＤ−Ｈ ２０×２５０ｍｍカラムを用いるＳＦＣによって、それのジアステレオマーから分離して、標題化合物の遊離塩基を第２の溶出異性体として得て、ＥｔＯＨに溶かし、冷却して０℃とし、１当量の０．０１Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＨを加えることでＨＣｌ塩に変換した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４、ＨＣｌ塩）δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４−４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．０３−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．３４−３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．９７−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．６７−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．８８−１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．７２−１．５３（ｍ、１Ｈ）、０．９７−０．８３（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５３６．０。

【1183】

［実施例１１３］

【1184】

【化197】

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【1185】

１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−６−（３−（（Ｓ）−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン
１−ブロモ−３−（メチルスルホニル）プロパンを用いる手順Ｂ（ｂ）を用い、次に一般手順Ｃを行い、一般手順Ｄを用いて前駆体ＩＩとカップリングさせて、標題化合物及びそれのジアステレオマーの混合物を製造した。標題化合物を、４０％エタノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２で溶離を行うＩＣ ２０×２５０ｍｍカラムを用いるＳＦＣによって、それのジアステレオマーから分離して、標題化合物の遊離塩基を第１の溶出異性体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４、ＨＣｌ塩）δ７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２−４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．０１−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、２Ｈ）、３．３４−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．２３（ｍ、３Ｈ）、３．１７−３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．７５−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．２８−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８２−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．２３−１．１４（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５６５．０。

【1186】

［実施例１１４］

【1187】

【化198】

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【1188】

１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチル−６−（３−（（Ｒ）−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン
１−ブロモ−３−（メチルスルホニル）プロパンを用いる手順Ｂ（ｂ）を用い、次に、一般手順Ｃを行い、一般手順Ｄを用いて前駆体ＩＩとカップリングさせて、標題化合物及びそれのジアステレオマーの混合物を製造した。標題化合物を、４０％エタノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２で溶離を行うＩＣ ２０×２５０ｍｍカラムを用いるＳＦＣによって、それのジアステレオマーから分離して、標題化合物の遊離塩基を第２の溶出異性体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４、ＨＣｌ塩）δ７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２−４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．０２−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１−３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．８４−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．３１−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１３−１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８４−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．２５−１．１１（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５６５．０。

【1189】

［実施例１１５］

【1190】

【化199】

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【1191】

１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｓ）−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン
１−ブロモ−３−（メチルスルホニル）プロパンを用いる手順Ｂ（ｂ）を用い、次に、一般手順Ｃを行い、一般手順Ｄを用いて前駆体Ｖとカップリングさせて、標題化合物及びそれのジアステレオマーの混合物を製造した。標題化合物を、３５％エタノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２で溶離を行うＩＣ ２０×２５０ｍｍカラムを用いるＳＦＣによって、それのジアステレオマーから分離して、標題化合物の遊離塩基を第１の溶出異性体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４、ＨＣｌ塩）δ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５−４．２８（ｍ、２Ｈ）、４．０６−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．３４（ｍ、３Ｈ）、３．２８−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．７６−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８２−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．２５−１．１２（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６１９．１。

【1192】

［実施例１１６］

【1193】

【化200】

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【1194】

１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−６−（３−（（Ｒ）−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）ピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン
１−ブロモ−３−（メチルスルホニル）プロパンを用いる手順Ｂ（ｂ）を用い、次に、一般手順Ｃを行い、一般手順Ｄを用いて前駆体Ｖとカップリングさせて、標題化合物及びそれのジアステレオマーの混合物を製造した。標題化合物を、３５％エタノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２で溶離を行うＩＣ ２０×２５０ｍｍカラムを用いるＳＦＣによって、それのジアステレオマーから分離して、標題化合物の遊離塩基を第２の溶出異性体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４、ＨＣｌ塩）δ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７−４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．０８−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２−３．１５（ｍ、３Ｈ）、３．１４−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．７５−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１３−１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８２−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．２５−１．１２（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６１９．１。

【1195】

生体サンプル及びアッセイ
示されている場合は、以下の一般的材料及び方法が、用いられたか又は実施例で用いることができる。分子生物学における標準法が、科学文献に記載されている（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ａｎｄ Ｒｕｓｓｅｌｌ （２００１） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ， ３^ｒｄ ｅｄ．， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， Ｎ．Ｙ．；及びＡｕｓｕｂｅｌ， ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌｓ． １−４， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．［細菌細胞におけるクローニング及びＤＮＡ突然変異誘発（Ｖｏｌ．１）、哺乳動物細胞及び酵素におけるクローニング（Ｖｏｌ．２）、複合多糖及びタンパク質発現（Ｖｏｌ．３）、及び生物情報学（Ｖｏｌ．４）について記載］参照）。

【1196】

科学文献に、免疫沈殿、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心及び結晶化などのタンパク質精製方法、並びに化学分析、化学修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質の産生、及びタンパク質のグリコシル化が記載されている（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎ， ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｖｏｌｓ． １−２， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， ＮＹ参照）。

【1197】

例えば、抗原断片、リーダー配列、タンパク質折り畳み、機能ドメイン、糖鎖付加部位、及び配列アラインメントを確認するためのソフトウェアパッケージ及びデータベースが入手可能である（例えば、ＧＣＧ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅ （Ａｃｃｅｌｒｙｓ， Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）；及びＤｅＣｙｐｈｅｒ（商標名）（ＴｉｍｅＬｏｇｉｃ Ｃｏｒｐ．， Ｃｒｙｓｔａｌ Ｂａｙ， ＮＶ）参照）。

【1198】

本発明の化合物を評価するのに用いることができる複数のアッセイが、当業者には知られているか、及び／又は特許及び科学文献に記載されている（例えば、ＵＳ２００６／０００４０１０；ＵＳ２００２／０１７３５２４；Ｉｍａｉ ｅｔ ａｌ． （１９９７）Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７２：１５０３６−１５０４２；Ｉｍａｉ ｅｔ ａｌ． （１９９８）Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７３：１７６４−１７６８（これらはそれぞれ、参照によって本明細書に組み込まれる）参照）。下記の手順は、例えば、ＣＣＲ４化合物の拮抗活性、エフェクター細胞機能の阻害活性、ＴＮＦα制御活性、及び動物疾患モデルにおける効力を示すのに用いることができる実験の種類の代表的なものである。

【1199】

カルシウム流出アッセイ。実質的に下記のように行われるカルシウム流出アッセイで。化合物を評価した。Ｃｈｅｍ５−ｈＣＣＲ４細胞（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ， Ｈａｙｗａｒｄ， ＣＡ；ＨＴＳ００９Ｃ）を、標準的な条件下で培養し、１０×１０^６細胞／ｍＬの小分けサンプルで凍結させた。化合物試験の前日、バイアルを急速解凍し、培地２０ｍＬ（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ＋１％Ｌ−グルタミン）にピペットで入れた。細胞を遠心によって回収し、新鮮な培地に再懸濁させた。細胞懸濁液２５μＬを、３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ， Ｔｅｗｋｓｂｕｒｙ、ＭＡ；黒色壁／透明底のＣｅｌｌＢｉｎｄ）に播種した。プレートを３００ｇで１０秒間遠心し、３７℃及び５％ＣＯ_２で終夜インキュベートした。化合物試験当日、培地をプレートから除去し、無血清培地２５μＬを各ウェルに加えた。プレートをインキュベータに戻して２時間経過させた。ＦＬＩＰＲカルシウム６色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ， Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ， ＣＡ；＃Ｒ８１９１）及びプロベネシド（２．５ｍＭ）を含むアッセイ緩衝液（ハンクス液＋２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４）２５μＬを各ウェルに加え、３７℃及び５％ＣＯ_２で２時間インキュベートした。ＤＭＳＯ中の化合物を、ＨＰ Ｄ３００ｅデジタルディスペンサーを用いてプレートに加え、全てのウェルを正規化して、０．２５μＬ（０．５％）ＤＭＳＯを含むようにした。プレートを３７℃及び５％ＣＯ_２で１時間インキュベートした。ＣＣＬ２２（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ； Ｒｏｃｋｙｈｉｌｌ， ＮＪ）を、０．１％ＢＳＡを含むアッセイ緩衝液で希釈して７．５ｎＭとした（１．５ｎＭの５×ＥＣ_８０に相当）。

【1200】

アッセイプレート及びＣＣＬ２２の作業溶液を、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎプレート読取装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）に移し、３７℃で５分間の平衡化時間を設けた。４８５励起／５２５発光での蛍光記録を、２．５秒間隔で行った。ｔ＝１６秒で、ＣＣＬ２２溶液１２．５μＬを各ウェルに加え、２．５秒間隔で３０秒間読み取りを続けた。リガンド添加前の読取値を平均することで最小蛍光（Ｆ_ｍｉｎ）を計算し、リガンド添加後の読取値の平均からＦ_ｍｉｎを減算することで、蛍光変化（ΔＦ）を計算した。応答ΔＦ／Ｆ_ｍｉｎを、化合物濃度の関数としてプロットし、ＰＲＩＳＭソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ； Ｌａ Ｊｏｌｌａ， ＣＡ）又はＤｏｔｍａｔｉｃｓ Ｂｒｏｗｓｅｒのいずれかで４パラメータ適合を用いる非線形回帰分析によって、ＩＣ_５０値を求めた。

【1201】

本明細書に記載のカルシウム流出アッセイを用いて、本明細書に記載のいくつかの化合物についての活性を求めた。

【1202】

抗力レベルを表２に示してあり、表中において、ＩＣ_５０：Ａ＜０．１μＭ；Ｂ＝０．１〜０．５μＭ；及びＣ＞０．５μＭである。

【1203】

【表2】

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【1204】

強力かつ選択的Ｃ−Ｃモチーフケモカイン受容体（ＣＣＲ４）拮抗薬は、制御性Ｔ細胞（Ｔ_ｒｅｇ）を阻害することで、抗腫瘍免疫応答を強化する。

【1205】

天然抑制性ＣＤ４^＋ Ｆｏｘｐ３^＋ Ｔ_ｒｅｇは、免疫耐性に必須である。エフェクター細胞のＴ_ｒｅｇ介在抑制は、炎症性応答を制御し、自己免疫疾患を予防するのに重要であるが、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）におけるＴ_ｒｅｇの存在が、抗腫瘍免疫応答を弱めることが明らかになっている。ヒトＴ_ｒｅｇは、ケモカインＣＣＬ１７及びＣＣＬ２２の受容体であるＣＣＲ４を発現する。これらのケモカインは、腫瘍細胞若しくは腫瘍関連マクロファージ及び樹状細胞によって、並びにエフェクターＴ細胞（Ｔ_ｅｆｆ）によって産生される。各種がん種における前臨床及び臨床データは、予後の悪さに関連し得るＴＭＥにおけるＣＣＲ４介在動員及びＴ_ｒｅｇの蓄積における役割を裏付けるものである。さらに、ＩＯ剤投与を受ける患者における最近の長期の研究は、至適な抗腫瘍応答を弱め得る、応答患者におけるＴ_ｒｅｇの流入を示している。従って、ＣＣＲ４は、ＴＭＥへのＴ_ｒｅｇ動員を選択的に遮断する上での理想的標的である。

【1206】

複数の構造的に特有の一連のＣＣＲ４の選択的小分子拮抗薬が開発されている。これらの拮抗薬は、複数アッセイ（１００％血清中の一次ヒトＴ_ｒｅｇを用いる機能性走化性アッセイなど）で、低２桁ｎＭ範囲の細胞効力を有する。代表的な化合物は、他のケモカイン受容体、ＧＰＣＲ及びｈＥＲＧチャンネルなどのイオンチャンネルに対して選択的であり、一般的なヒトＣＹＰ４５０酵素の阻害を欠いている。さらに、化合物は、優れたイン・ビトロ及びイン・ビボＡＤＭＥ特性を有しており、簡便な経口投与に適している。前臨床相乗的腫瘍モデルで、本発明者らのＣＣＲ４拮抗薬は、Ｔ_ｒｅｇ移動を遮断し、活性化Ｔ_ｅｆｆの増殖を支援する。抗ＣＣＲ４抗体を枯渇させる非選択的アプローチとは対照的に、本発明者らの化合物は、腫瘍においてＴ_ｒｅｇを低下させるが、血液、脾臓若しくは皮膚などの末梢組織では低下させなかった。前臨床効力試験では、ＣＣＲ４拮抗薬は、各種のチェックポイント阻害剤及び免疫刺激剤、例えば抗ＰＤ−Ｌ１及び抗ＣＤ１３７抗体の抗腫瘍効果を強化する。これらの薬剤をＣＣＲ４拮抗薬と組み合わせた場合に、ほとんど毒性なしに、腫瘍増殖阻害強化及び腫瘍のないマウスのパーセント上昇が認められた。

【1207】

走化性アッセイ。一般的に言えば、走化性アッセイは、下側チャンバに化学誘引物質（ＭＤＣ、ＴＡＲＣ、又はＳＤＦ）を入れ、上側チャンバに１００，０００ＣＥＭ細胞の細胞懸濁液を入れて、５μｍ濾板（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ）を用いて行うことができる。これらのアッセイ物を、３７℃で１〜２時間インキュベートすることができ、下側チャンバ中の細胞数を、ＣｙＱＵＡＮＴアッセイ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）によって定量した。

【1208】

下記の血清走化性アッセイを用いて、本発明の化合物が、ＣＣＲ４が介在する細胞移動を遮断する程度を決定した。そのアッセイを、５μｍ孔径ポリカーボネートｔｒａｃｈ−ｅｔｃｈ（ＰＣＴＥ）膜を用いるＣｈｅｍｏＴＸ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ， ＭＤ）移動系を用いて行った。ＣＣＲ４を発現するＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞を、４００×ｇで室温で遠心することで回収し、ヒト血清に細胞２００万個／ｍＬで懸濁させた。次に、化合物（又は、等体積の溶媒（ＤＭＳＯ））を、最終ＤＭＳＯ濃度０．２５％（体積比）で細胞／血清混合物に加え、次に、化合物を３０分間前インキュベートした。別個に、組換えヒトＭＤＣを０．１％ＢＳＡを含む１×ＨＢＳＳで、０．９ｎＭに希釈し、希釈ＭＤＣ ２９μＬをＣｈｅｍｏＴＸプレートの下側ウェルに入れた。ポリカーボネート（又はＰＣＴＥ）膜（孔径５μｍ）をプレートに乗せ、細胞／化合物混合物５０μＬを、膜の各ウェルに移した。プレートを３７℃で６０分間インキュベートし、その後、ポリカーボネート膜を除去し、ＤＮＡ挿入剤ＣｙＱＵＡＮＴ １０μＬを下側ウェルに加えた。移動した細胞数に相当する蛍光の量を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレート読取装置（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ； Ｗａｌｔｈａｍ， ＭＡ）を用いて測定した。

【1209】

ＣＣＲ４に結合する放射性標識ＴＡＲＣ及び／又はＭＤＣの検出−プロトコールＡ。化学ライブラリのソースプレートは、商業供給業者から得ることができ、ＤＭＳＯ中５ｍｇ／ｍＬで個々の化合物を含むことができる。これらから、各ウェルに１０種類の化合物を含む複数の化合物プレートを作り、２０％ＤＭＳＯで希釈して濃度５０μｇ／ｍＬとすることができる。各混合物２０μＬの小分けサンプルを、試験プレートに入れ、用時まで冷凍保存することができる。

【1210】

ＣＣＲ４を発現する安定なトランスフェクタント細胞系を、現行の標準的分子生物学的方法を用いて調製することができる。ＣＣＲ４トランスフェクタントをＩＭＤＭ−５％ＦＢＳ中で培養し、濃度が０．５〜１．０×１０^６細胞／ｍＬとなって時点で回収することができる。細胞を遠心し、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．１、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ_２、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２（０．２％ＢＳＡ含有））に再懸濁させて、濃度５．６×１０^６細胞／ｍＬとした。スクリーニングアッセイを確立するため、細胞０．０９ｍＬを、化合物を含むアッセイプレートに加え（それぞれ最終化合物濃度１〜５μｇ／ｍＬ（約２〜１０μＭ）とする）、次に、アッセイ緩衝液に希釈した^１２５Ｉ−ＴＡＲＣ又は^１２５Ｉ−ＭＤＣ（最終濃度約５０ｐＭ、約３０，０００ｃｐｍ／ウェル）０．０９ｍＬを加えることができる。次に、プレートを密閉し、振盪機台上で４℃で約２時間インキュベートすることができる。アッセイプレートを、Ｐａｃｋａｒｄフィルタープレートを用いて回収し、Ｐａｃｋａｒｄ真空細胞ハーベスタ上で０．３％ＰＥＩ（ポリエチレンイミン）溶液に予浸することができる。シンチレーション液（５０μＬ）をウェルに加え、プレートを密閉し、Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターでカウントすることができる。希釈剤のみ（総カウントのため）又は過剰ＭＤＣ若しくはＴＡＲＣ（１μｇ／ｍＬ、非特異的結合のため）を含む対照ウェルを用いて、各化合物セットについての総阻害パーセントを計算することができる。ＩＣ_５０値は、標識ＭＤＣ若しくはＴＡＲＣの受容体への結合を５０％低下させるのに必要な濃度である。

【1211】

ＣＣＲ４への放射性標識ＴＡＲＣ及び／又はＭＤＣ結合の検出−プロトコールＢ。^１２５Ｉ標識ＴＡＲＣ及びＭＤＣは、商業的供給先（例えば、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）から入手可能である。全ての緩衝液及び材料は、商業的供給先から入手可能である（例えば、Ｓｉｇｍａ）。

【1212】

ＣＣＲ４を発現する細胞（例えば、ＣＥＭ細胞（例えば、ＡＴＣＣ ＨＢ−１２６２４））への^１２５Ｉ−ＴＡＲＣ又は^１２５Ｉ−ＭＤＣの結合を測定するため、^１２５Ｉ−ＴＡＲＣ又は^１２５Ｉ−ＭＤＣを、緩衝生理食塩水溶液（例えば、０．５％ＢＳＡを補充したＲＰＭＩ）で希釈して濃度約２００ｐＭとし、等体積の細胞懸濁液に加える（例えば、５×１０^６細胞／ｍＬのＣＥＭ細胞）。得られた混合物を、ある期間（例えば、２時間）インキュベートし、未結合の^１２５Ｉ−ＴＡＲＣ又は^１２５Ｉ−ＭＤＣを、濾過によって、例えば、Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ ９６（Ｐａｃｋａｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて０．３％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）で前処理したＧＦ／Ｂ濾板（Ｐａｃｋａｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に通すことで細胞から分離する。濾板上の細胞に保持された^１２５Ｉ−ＴＡＲＣ又は^１２５Ｉ−ＭＤＣの量を、少量のシンチレーション液（例えば、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０ ５０μＬ、Ｐａｃｋａｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ））を加え、適切な検出装置、例えば、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ ３８３（Ｐａｃｋａｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でシンチレーションを読み取ることで測定する。

【1213】

大過剰の未標識ＴＡＲＣ若しくはＭＤＣの存在下にアッセイを行う場合に、濾板上の細胞に保持された^１２５Ｉ−ＴＡＲＣ又は^１２５Ｉ−ＭＤＣの量を測定することで、^１２５Ｉ−ＴＡＲＣ又は^１２５Ｉ−ＭＤＣの非特異的結合を推算することができる。ＣＣＲ４への^１２５Ｉ−ＴＡＲＣ又は^１２５Ｉ−ＭＤＣ結合の阻害は、濾板上の細胞への^１２５Ｉ−ＴＡＲＣ又は^１２５Ｉ−ＭＤＣの保持低下として定義される。

【1214】

カルシウム動員アッセイ。カルシウム動員実験は、ヒトＴ細胞系ＣＥＭをＮＤＯ−１色素で標識し（室温で４５分）、ＰＢＳで洗浄し、フラックス緩衝液（１％ＦＢＳを含むＨＢＳＳ）に再懸濁させることで行うことができる。各実験について、１×１０^６細胞をＰＴＩスペクトル計のキュベットで３７℃でインキュベートすることができ、化合物を５秒で加え、次にＭＤＣ、ＴＡＲＣその他のケモカインを加えて、４１０／４９０ｎｍ発光の比を経時的にプロットした（代表的には２〜３分）。

【1215】

ＴＮＦαの産生。本発明は、ＬＰＳ刺激によるＴＮＦα産生のマウスモデルの使用を想定する。ＣＣＲ４拮抗薬化合物を、培地に懸濁させ、マウス（雄、Ｃ５７ＢＬ／６）に経口投与し、０．５時間後、ＬＰＳ（０５５：Ｂ５、Ｓｉｇｍａ）を６０ｍｇ／ｋｇの用量でマウスに腹腔内投与することができる。対照群には、培地のみを投与することができる。ＬＰＳ処置から６０分後、ヘパリン添加血液の採血を、エーテル麻酔下に腹部大静脈から行い、４℃で３分間遠心して（１２，０００ｒｐｍ）、血漿を得ることができる（それを使用前に−８０℃で保存することができる）。血漿中のＴＮＦαを、ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ； Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ， ＭＮ）を用いて定量することができる。

【1216】

治療適応症におけるＣＣＲ拮抗薬の効力。敗血性ショックの治療におけるＣＣＲ４拮抗薬の効力を評価する代表的手順について、本明細書で記載する。内毒素性ショックの動物モデルは、マウスにＬＰＳを注射することで誘発することができる。三つの群（群当たりマウス１５匹）を、マウスで死亡率９０％を生じるＬＰＳ用量の腹腔内注射で処理することができる。マウスの１群には、ＬＰＳ投与の３０分前に、ＰＢＳ及びＴｗｅｅｎ ０．５％を腹腔内投与することもできる。第２のマウス群にも、ＬＰＳ投与の３０分前又は同時に、異なる用量のＣＣＲ４拮抗薬を、腹腔内、ＩＶ、ＳＣ、ＩＭ、ＰＯで、又はいずれか他の投与形態によって投与することができる。第３のマウス群は、陽性対照として使うことができ、ＬＰＳ投与の３０分前に、腹腔内マウスＩＬ−１０又は腹腔内抗ＴＮＦ抗体で処理したマウスからなる。ＬＰＳ注射後に７２時間にわたり、マウスを死亡についてモニタリングする。

【1217】

喘息。喘息治療についてのＣＣＲ４拮抗薬の効力を評価する代表的手順は、本明細書に記載の通りである。手順Ａ：標準的な免疫化技術によって実験抗原（例えば、ＯＶＡ）に対してマウスを感作し、次に、その同じ抗原をエアロゾル化によってマウスの肺に導入することで、喘息の動物モデルを誘発することができる。三つのマウス群（群当たりマウス１０匹）を、ＩｇＥ選択的アジュバント（例えば、水酸化アルミニウム）とともに１００μｇＯＶＡ／ＰＢＳを単回腹腔内注射することで、第０日に能動的に感作することができる。感作１１日後、ＩｇＥ応答のピークで、マウスをＰｌｅｘｉｇｌａｓチャンバに入れ、超音波噴霧器（例えば、Ｄｅ Ｖｉｌｂｌｉｓｓ； Ｉｎｇｅｒｓｏｌｌ Ｒａｎｄ； Ｄｕｂｌｉｎ， ＩＥ）を用いて、エアロゾル化ＯＶＡ（１％）を３０分間付与することができる。一つのマウス群には、さらに、初回感作時、及びその後、エアロゾル化ＯＶＡ付与まで異なる投与スケジュールで、ＰＢＳ及びＴｗｅｅｎ０．５％を腹腔内投与することができる。第２のマウス群には、初回感作時、及びその後、エアロゾル化ＯＶＡ付与まで異なる投与スケジュールで、腹腔内、ＩＶ、ＳＣ、ＩＭ、ＰＯ又は他のいずれかの投与形態によってＣＣＲ４拮抗薬の異なる用量を投与することができる。陽性対照として使う第３のマウス群は、初回感作時、及びその後、エアロゾル化ＯＶＡ付与まで異なる投与スケジュールで、マウスＩＬ−１０を腹腔内で、抗ＩＬ−４抗体を腹腔内で、又は抗ＩＬ５抗体を腹腔内で処理することができる。

【1218】

エアロゾル化ＯＶＡ付与後、マウスを、異なる時間点で、肺機能、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）での細胞浸潤物、肺の組織学的検査、及び血清ＯＶＡ特異的ＩｇＥ力価の測定について分析することができる。

【1219】

手順Ｂ．生理食塩水中で調製した卵白アルブミン（ＯＶＡ、０．２ｍｇ／ｍＬ）及びミョウバン（８ｍｇ／ｍＬ）を、第１日（試験開始日）及び第８日（１週間後）に、マウス（雄、Ｃ５７ＢＬ／６）に腹腔内投与（５００μＬ）して、マウスを感作することができる。第１５日〜第２１日に、マウスを吸入チャンバ（Ｗ：２４０ｍｍ×Ｌ：２４０ｍｍ×Ｈ：１２０ｍｍ）に入れることができ、２％ＯＶＡ溶液を、超音波型噴霧器（ＮＥ−Ｕ１２；Ｏｍｒｏｎ， Ｓａｎ Ｒａｍｏｎ， ＣＡ）によって２０分間噴霧して、誘発を行うことができる。ＣＣＲ４拮抗薬を培地に懸濁させ、第１日はＯＶＡ感作の３０分前に、第１５日〜第２１日はＯＶＡ誘発の３０分前に経口投与することができる。対照群においては、培地のみを投与することができる。第２１日にはＯＶＡ吸入の３時間後に、マウスを放血によって屠殺し、カテーテル管を気管に挿入し、肺を、ヘパリン含有生理食塩水（１０Ｕ／ｍＬ）で洗浄して、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を得ることができる。ＢＡＬＦ中の白血球数を、血球カウンター（ＳＦ−３０００；Ｓｙｓｍｅｘ， Ｋｏｂｅ， ＪＰ）を用いてカウントすることができる。

【1220】

皮膚炎。皮膚炎治療に関してＣＣＲ４拮抗薬の効力を評価する代表的手順は、本明細書に記載の通りである。マウスＤＴＨモデル。マウス（雄、Ｂａｌｂ／ｃ）を、毛クリッパーで腹部を剪毛することができ、腹部に７％（重量／体積）２，４，６−トリニトロクロロベンゼン（ＴＮＣＢ）のエタノール溶液（１００μＬ）に塗布して、マウスを感作することができる。感作から７日後、１％（重量／体積）ＴＮＣＢのオリーブオイル中溶液（２０μＬ）を、マウスの耳介（右耳の両側）に塗布して、誘発を行うことができる。ＣＣＲ４拮抗薬を培地に溶かし、ＴＮＣＢ塗布の２時間前に右耳の両側に塗布することができる（２０μＬ）。対照群には、培地のみを塗布することができる。化合物投与直後及びＴＮＣＢ塗布の２４時間後に、マウス耳介の厚さを、ダイヤル厚さゲージ（Ｏｚａｋｉ Ｓｅｉｓａｋｕｓｈｏ， ＪＰ）を用いて測定することができ、それはマウスＤＴＨモデルにおける効力の指標として用いることができる。

【1221】

ハプテンを付与する皮膚炎モデル。マウス（雄、Ｂａｌｂ／ｃ）の耳介（右耳の両側）に、１％（重量／体積）ＴＮＣＢ溶液（アセトン：オリーブオイル＝４：１）（２０μＬ）を塗布して、第１の感作を行うことができる。感作から７日後、１％（重量／体積）ＴＮＣＢ（アセトン：オリーブオイル＝４：１）（２０μＬ）をマウスの耳介に塗布して、誘発（第０日）を行うことができ；この手順を、第２、４、６、８、１０、１２、１４及び１６日に繰り返すことができる。ＣＣＲ４拮抗薬を培地に溶かし、ＴＮＣＢ塗布の２時間前に右耳の両側に塗布することができる（２０μＬ）。対照群に対しては、培地のみを塗布することができる。化合物投与直後及びＴＮＣＢ塗布の２４時間後に、マウス耳介の厚さを、ダイヤル厚さゲージを用いて測定することができ、それは、ハプテンを連続的に付与するマウス皮膚炎モデルにおける効力の指標として用いることができる。

【1222】

感染。ウィルス、細菌及び寄生虫に対する保護免疫の増大についてのＣＣＲ４拮抗薬の効力を評価する代表的手順は、本明細書に記載の通りである。微生物病原体に対する保護免疫には、Ｔｈ１制御Ｔ細胞が介在する場合が非常に多い。ＣＣＲ４拮抗薬はＴｈ２制御細胞の阻害剤であると考えられていることから、それらは、Ｔｈ１とＴｈ２細胞の間に通常存在する交差制御を変化させ、Ｔｈ１細胞を強化することで、感染性疾患に対する保護を増大することができる。

【1223】

リーシュマニア・メジャー（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｍａｊｏｒ）（Ｌ． ｍａｊｏｒ）前鞭毛虫ＳＣをマウスの左足蹠に注射することで、三つのマウス群（群当たりマウス１５匹）を細胞内寄生虫Ｌ． ｍａｊｏｒに感染させることができる。感染から４週間後、マウスに対して、対側足蹠に、リーシュマニア凍結−解凍抗原、又は陰性対照としてのＰＢＳを付与することができる。一つのマウス群に対して、初期感作で、及びその後、リーシュマニア抗原付与まで、異なる投与スケジュールで、ＰＢＳ及びＴｗｅｅｎ０．５％腹腔内投与することもできる。第２のマウス群には、初回感作時、及びその後、リーシュマニア抗原付与まで異なる投与スケジュールで、腹腔内、ＩＶ、ＳＣ、ＩＭ、ＰＯ又は他のいずれかの投与形態によってＣＣＲ４拮抗薬の異なる用量を投与することができる。陽性対照として使う第３のマウス群は、初回感作時、及びその後、リーシュマニア抗原付与まで異なる投与スケジュールで、ＩＬ−１２、腹腔内で抗ＩＬ−４抗体、又は腹腔内で抗ＩＬ−５抗体で処理されたマウスからなることができる。

【1224】

次の４８時間にわたり、リーシュマニア抗原付与に対する遅延型過敏反応によって引き起こされる足蹠腫脹を、計測キャリパーを用いてモニタリングすることができる。イン・ビトロでのリーシュマニア抗原刺激に対する流入領域リンパ節Ｔ細胞の応答も、増殖、サイトカイン産生のレベル、及び他の表現型基準の両方で測定することができる。

【1225】

関節リウマチ。関節リウマチ（ＲＡ）は通常は、関節の内膜（滑膜）における慢性炎症を特徴とするものであり、米国人口の約１％、即ち米国で２１０万人が罹患している。炎症プロセスにおけるＴＮＦ−α及びＩＬ−１などのサイトカインの役割についての理解が深まったことで、新たな種類の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ類）の開発及び導入が可能となった。薬剤（一部は、ＲＡの治療法と重なる）には、ＥＮＢＲＥＬ（エタネルセプト）、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（インフリキシマブ）、ＨＵＭＩＲＡ（アダリムマブ）及びＫＩＮＥＲＥＴ（アナキンラ）などがある。これらの薬剤の一部は症状を緩和し、構造的損傷の進行を阻害し、特定の患者群における身体機能を改善するが、効力が改善され、補完的作用機序を有し、重大な有害効果を減少／低下させる別の薬剤が現在もなお必要とされている。

【1226】

関節リウマチ治療におけるＣＣＲ４拮抗薬の効力を評価する代表的手順は、本明細書に記載の通りである。関節リウマチの動物モデルは、特定のアジュバント中のＩＩ型コラーゲンを注射することで齧歯類で誘発することができる。遺伝的に感受性の高いマウス若しくはラット１５匹からなる三つの齧歯類群に、第０日及び第２１日に、完全フロインドアジュバントに乳濁させたＩＩ型コラーゲンをＳＣ若しくは皮内注射することができる。一つの齧歯類群にはさらに、初回感作時、及びその後異なる投与スケジュールでＰＢＳ及びＴｗｅｅｎ０．５％を腹腔内投与することができる。第２の齧歯類群には、初回感作時、及びその後異なる投与スケジュールで腹腔内、ＩＶ、ＳＣ、ＩＭ、ＰＯ又は他のいずれかの投与形態によってＣＣＲ４拮抗薬の異なる用量を投与することができる。陽性対照として使う第３のマウス群は、初回感作時、及びその後異なる投与スケジュールで、マウスＩＬ−１０を腹腔内で、又は抗ＴＮＦ抗体を腹腔内で処理される齧歯類からなることができる。

【1227】

動物は、関節若しくは足の腫脹成長について３〜８週間モニタリングし、標準疾患重度スケールで等級分けすることができる。疾患重度は、関節の組織学的分析によって確認することができる。

【1228】

全身性エリテマトーデス。全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の治療についてのＣＣＲ４拮抗薬の効力を評価する代表的手順は、本明細書に記載の通りである。雌ＮＺＢ／Ｗ Ｆ１マウスは、６ヶ月齢で開始するＳＬＥ様病態を自然に発症し、それはタンパク尿、血清自己抗体、糸球体腎炎、及び最終的には死亡を特徴とする。

【1229】

それぞれ群当たりマウス２０匹を含む三つのＮＺＢ／Ｗマウス群を評価することができる。一つのマウス群には、離乳後間もなく、及びその後各種投与スケジュールでＰＢＳ及びＴｗｅｅｎ０．５％を腹腔内投与することができる。第２のマウス群には、離乳後間もなく、及びその後各種投与スケジュールで、腹腔内、ＩＶ、ＳＣ、ＩＭ、ＰＯ又は他のいずれかの投与形態によってＣＣＲ４拮抗薬の異なる用量を投与することができる。陽性対照として使う第３のマウス群は、離乳後間もなく、及びその後各種投与スケジュールで、抗ＩＬ−１０抗体で処理されるマウスを含むことができる。疾患の進行は、最終死亡率、腎臓組織学検査、血清自己抗体レベル、及びタンパク尿によってモニタリングすることができる。

【1230】

がん関連悪性腫瘍。がん治療におけるＣＣＲ４拮抗薬の効力を評価する代表的手順は、本明細書に記載の通りである。重症複合型免疫不全自然突然変異Ｐｒｋｄｃ^ｓｃｉｄに関して同型のマウス（ＳＣＩＤマウス）は、機能性Ｔ細胞及びＢ細胞の不在、リンパ減少症、低ガンマグロブリン症、及び正常な造血微小環境を特徴とする。さらなるマウスの遺伝的バックグラウンドによって、ナチュラルキラー細胞の欠如を生じる可能性があり（ＮＯＤ−ＳＣＩＤで）；ＩＬ２受容体γ鎖における突然変異の付加によって、多くのサイトカインシグナル伝達が失われ、結果的に高度免疫不全マウス（ＮＳＧ）となる。免疫不全マウス（ＳＣＩＤマウス、ＮＯＤ−ＳＣＩＤマウス、ＮＳＧその他）に、ＰＢＭＣ、ＣＤ３４＋造血幹細胞、又は単離免疫エフェクター群の移植後のヒト免疫系を移植することができる。これらのヒト化マウスに、培養された樹立ヒト腫瘍細胞株（異種移植片）又は原発ヒト腫瘍細胞を移植して、患者由来異種移植片（ＰＤＸ）を作ることができる。さらに、正常マウス系統に、各種の良く特徴付けられたマウス腫瘍系、例えばＯＶＡでトランスフェクションされてＯＶＡによるワクチン接種後の腫瘍特異的抗原応答を簡単に評価できるようにした胸腺腫ＥＬ４細胞株を移植することができる。これらの腫瘍モデルのいずれかからの三つのマウス群を、ＣＣＲ４拮抗薬効力に関して調べることができる。一つの群には、腫瘍移植から間もなく、及びその後各種投与スケジュールで、ＰＢＳ及びＴｗｅｅｎ０．５％を腹腔内投与する。第２の群には、腫瘍移植後、及びその後各種投与スケジュールで、腹腔内、ＩＶ、ＳＣ、ＩＭ、ＰＯ又は他のいずれかの投与形態によって、ＣＣＲ４拮抗薬の異なる用量を投与する。陽性対照として使う第３の群は、腫瘍移植から間もなく、及びその後各種投与スケジュールで、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＦＮγ抗体、ＩＬ−４、又はＴＮＦを腹腔内処理されるマウスを含むことができる。第２の群には、腫瘍移植後、及びその後各種投与スケジュールで、腹腔内、ＩＶ、ＳＣ、ＩＭ、ＰＯ又は他のいずれかの投与形態によって、ＣＣＲ４拮抗薬の異なる用量を投与する。陽性対照として使う第３の群は、腫瘍移植から間もなく、及びその後各種投与スケジュールで、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＦＮγ抗体、ＩＬ−４、又はＴＮＦを腹腔内処理されるマウスを含むことができる。

【1231】

腫瘍増殖対退行によって、効力をモニタリングすることができる。ＯＶＡトランスフェクションＥＬ４胸腺腫モデルの場合、細胞溶解ＯＶＡ特異的応答は、イン・ビトロでＯＶＡで流入領域リンパ節細胞を刺激し、各種時点、例えば７２時間で抗原特異的細胞毒性を測定することで測定することができる。

【1232】

同種移植モデル。同系モデルとも称される同種移植マウス腫瘍系を用いて、本発明の化合物を評価することができる。動物の免疫不全状況のゆえに適切性がない場合が多い従来の異種移植モデルとは対照的に、宿主免疫系は、同系モデルでは正常であり、それは自然の腫瘍微小環境を、より近く代表し得るものである。インタクトな免疫系を保持していることから、同系マウスモデルは、免疫系ががん細胞を探し出して破壊する能力を調節する免疫学に基づく標的療法の研究に特に適している。例えば、結腸直腸がんのＭＣ３８モデルを用いて、ＣＣＲ４阻害剤による治療の活性を調べることができる。ＣＣＲ４阻害剤及び／又は他の薬剤による治療は、ＭＣ３８がん細胞を、投与を受けるマウスに移植又は注射する前、それと一緒に、又はその後に開始することができる。次に、マウスを分け、治療群に無作為に割り当て（各群が複数のマウスを含む）、治療の影響を測定することができる。抗腫瘍応答のエンドポイントには、腫瘍の有無、それの大きさ、一定の大きさまでの時間（あらゆる検出など）若しくは退行までの時間、又は他の認められているエンドポイントなどがある。活性の別のエンドポイントには、例えば、腫瘍内及び腫瘍周囲若しくは全身での免疫細胞群の特性決定又は免疫細胞応答（例えばサイトカインレベル）のマーカーなどがある。

【1233】

同系モデルは、所定のマウス系統と同じ遺伝的バックグラウンド由来の腫瘍組織からなる。がん性細胞若しくは固形腫瘍を、宿主マウスに移植することができる。がん組織及び被移植者は祖先を共有することから、移植片は、宿主の免疫系によって拒絶されない。次に、組織について、増殖若しくは収縮、転移及び生存率などの変化をモニタリングすることができる。治療的介入を行い、結果を評価して、治療の可能性を理解することができる。

【1234】

効力決定についての同系モデル及び他の腫瘍モデルの考察が、Ｔｅｉｃｈｅｒ， Ｂ Ａ， （Ｏｃｔ ２００６） Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ ５：２４３５に記載されている。既知の免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤＬ−１、抗ＰＤ−１及び抗ＣＴＬＡ−４）に対する良く特徴付けられた応答を有する複数の同系腫瘍モデルが市販されている（例えば、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ， ＮＨ）及びＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， ＭＡ））。

【1235】

乾癬。各種の一般的な免疫介在慢性皮膚疾患である乾癬は、米国で４５０万人を超える人が罹患しており、そのうちの１５０万人が中等度ないし重度の形態の当該疾患を有すると考えられる。さらに、乾癬患者の１０％強が乾癬性関節炎を発症し、それは関節周囲の骨及び結合組織に損傷を与える。乾癬の基礎生理学についての理解が深まったことで、例えば、当該疾患の炎症性に関係するＴリンパ球及びサイトカイン類の活性を標的とする薬剤が導入されるようになった。そのような薬剤には、ＴＮＦ−α阻害剤（関節リウマチ（ＲＡ）の治療でも使用される）などがあり、例えばＥＮＢＲＥＬ（エタネルセプト）、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（インフリキシマブ）及びＨＵＭＩＲＡ（アダリムマブ））、及びＴ細胞阻害剤、例えばＡＭＥＶＩＶＥ（アレファセプト）及びＲＡＰＴＩＶＡ（エファリズマブ）である。これら薬剤のうちのいくつかは、ある種の患者群においてある程度有効であるが、全ての患者を効果的に治療することがわかっているものは全くない。

【1236】

乾癬治療についてのＣＣＲ４拮抗薬の効力を評価する代表的手順は、本明細書に記載の通りである。乾癬の齧歯類モデルは、ＢＡＬＢ／ｃマウスの脾臓から得た精製Ｔ細胞群（例えば、ＣＤ４５Ｒｂｈｉ Ｔ細胞）を免疫不全の受容者ＣＢ１７ｓｃｉｄ／ｓｃｉｄマウスに静脈移入することで発生させることができる。マウスは、移入から８週間後に、耳、足及び尾に、ヒト乾癬の兆候と似た発赤、腫脹及び皮膚病変の兆候を生じる。それぞれＣＢ．１７ｓｃｉｄ／ｓｃｉｄマウス１０〜１５匹を含む三つのマウス群に、精製ＣＤ４５Ｒｂｈｉ Ｔ細胞を注射することができる。一つのマウス群には、さらに、初回細胞移入時、及びその後の異なる投与スケジュール時に、ＰＢＳ及びＴｗｅｅｎ０．５％を腹腔内投与することができる。第２のマウス群には、初回細胞移入時、及びその後の異なる投与スケジュール時に、腹腔内、ＩＶ、ＳＣ、ＩＭ、ＰＯ又はいずれか他の投与形態でＣＣＲ４拮抗薬の異なる用量を投与することができる。陽性対照として使う第３のマウス群は、初回細胞移入時、及びその後の異なる投与スケジュール時に、ＩＬ−１２、ＩＬ−４、ＩＦＮγ若しくはＴＮＦに対する抗体で、又はサイトカインＩＬ−１０で処理されるマウスからなることができる。動物は、細胞移入から３ヶ月間にわたり、乾癬様病変の進行についてモニタリングすることができる。

【1237】

炎症性腸疾患。ＩＢＤ（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）のいくつかのマウスモデルが開発されている。それらのモデルのうちの一部は、相同的組み換えにより、ある種のサイトカイン遺伝子（例えば、ＩＬ−１０又はＩＬ−２）が欠乏している遺伝子操作トランスジェニックマウスで生じるものである。ＩＢＤのある特定のマウスモデルが、表面マーカー表現型ｃｄ４５ｒｂ ｈｉを有する高度に精製されたＣＤ４＋Ｔリンパ球群をＳＣＩＤマウスに移入することで得られる。

【1238】

炎症性腸疾患の治療についてのＣＣＲ４拮抗薬の効力を評価する代表的手順は、上記モデルのいずれかからの三つのマウス群を含む。一つのマウス群には、トランスジェニックマウスにおける自然発生モデルの場合には離乳後間もなく、又は細胞移入モデルの場合はＳＣＩＤマウスへの細胞移入の時点で、その後用量を変えて、ＰＢＳ及びＴｗｅｅｎ０．５％を腹腔内投与することができる。第２のマウス群には、トランスジェニックマウスにおける自然発生モデルの場合には離乳後間もなく、又は細胞移入モデルの場合はＳＣＩＤマウスへの細胞移入の時点で、その後用量を変えて、腹腔内、ＩＶ、ＳＣ、ＩＭ、ＰＯ又はいずれか他の投与形態でＣＣＲ４拮抗薬の異なる用量を投与することができる。陽性対照として使う第３のマウス群は、トランスジェニックマウスにおける自然発生モデルの場合には離乳後間もなく、又は細胞移入モデルの場合はＳＣＩＤマウスへの細胞移入の時点で、その後用量を変えて、ＩＦＮγ若しくはＴＮＦに対する抗体で、又はサイトカインＩＬ−１０で処理されるマウスを含むことができる。マウスは、疾患進行について６〜８週間にわたって評価し、最初は体重減少及び／又は直腸脱についてモニタリングし、その後は結腸及び腸管の組織学的評価についてモニタリングすることができる。

【1239】

以上、上記実施例を参照しながら、本発明について説明したが、改変及び変更が本発明の精神および範囲に包含されることは理解されるであろう。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるものである。