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▶ ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6986624
(24)【登録日】2021年12月1日
(45)【発行日】2021年12月22日
(54)【発明の名称】Ｓｙｋ阻害剤の多形体
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20211213BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20211213BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20211213BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20211213BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20211213BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20211213BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20211213BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20211213BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20211213BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20211213BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20211213BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20211213BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20211213BHJP
A61P 5/40 20060101ALI20211213BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20211213BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20211213BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20211213BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20211213BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20211213BHJP
A61P 11/02 20060101ALI20211213BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20211213BHJP
A61P 43/00 20060101ALN20211213BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 144
A61K31/5377
A61P35/02
A61P17/06
A61P1/04
A61P37/06
A61P11/06
A61P37/02
A61P29/00
A61P21/00
A61P9/00
A61P13/12
A61P11/00
A61P5/40
A61P25/16
A61P25/28
A61P3/10
A61P15/00
A61P27/02
A61P11/02
A61P35/00
!A61P43/00 111
【請求項の数】63
【全頁数】59
(21)【出願番号】特願2020-511204(P2020-511204)
(86)(22)【出願日】2018年8月10日
(65)【公表番号】特表2020-531513(P2020-531513A)
(43)【公表日】2020年11月5日
(86)【国際出願番号】US2018046314
(87)【国際公開番号】WO2019040298
(87)【国際公開日】20190228
【審査請求日】2020年4月20日
(31)【優先権主張番号】62/550,346
(32)【優先日】2017年8月25日
(33)【優先権主張国】US
(73)【特許権者】
【識別番号】500029420
【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(72)【発明者】
【氏名】エルフォード， ティム ジー．
(72)【発明者】
【氏名】ファン， ピーター チー−チュ
(72)【発明者】
【氏名】ハートメイヤー， ポール ロバート
(72)【発明者】
【氏名】ジェーネリアス， ジェスパー アレクシス
(72)【発明者】
【氏名】モリソン， ヘンリー
【審査官】
東 裕子
(56)【参考文献】
【文献】
特表２０１６−５２５５７９（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２０１６−５２７２６８（ＪＰ，Ａ）
【文献】
小嶌隆史，医薬品開発における結晶性選択の効率化を目指して，薬剤学，2008年09月01日，Vol.68, No.5，p.344-349
【文献】
芦澤一英，塩・結晶形の最適化と結晶化技術，Pharm Tech Japan，2002年，Vol.18, No.10，pp.81-96
【文献】
高田則幸，PHARM STAGE，2007年，6，20-25
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉの化合物：
のビスメシル酸塩の水和物の多形形態Ｉの結晶であって、
ここで、前記結晶は、６．６、１７．１、および２１．３°の２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、
結晶。
【化10】
ここで、前記結晶は、６．６、１７．１、および２１．３°の２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、
結晶。
【請求項2】
１４．１、１４．８、１６．０、２２．２、または２４．３の１つまたは複数の追加の２θ反射（±０．２°２θ）を有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶。
【請求項3】
６．６、１４．１、１４．８、１６．０、１７．１、２１．３、２２．２、および２４．３°における２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１から２のいずれかに記載の結晶。
【請求項4】
７８、２０８、２２２、および２５４℃における吸熱転移を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項１から３のいずれかに記載の結晶。
【請求項5】
室温から１７５℃まで３．３％の重量損失を示す熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項１から４のいずれかに記載の結晶。
【請求項6】
式Ｉの化合物：
のビスメシル酸塩の水和物の多形形態ＩＩの結晶であって、
ここで、前記結晶は、１４．８、１７．４、および２０．１°における２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、
結晶。
【化11】
ここで、前記結晶は、１４．８、１７．４、および２０．１°における２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、
結晶。
【請求項7】
５．９、７．９、１３．６、２０．６、または２６．５°の１つまたは複数の追加の２θ反射（±０．２°２θ）を有するＸ線回折パターによって特徴付けられる、請求項６に記載の結晶。
【請求項8】
５．９、７．９、１３．６、１４．８、１７．４、２０．１、２０．６および２６．５°における２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項６から７のいずれかに記載の結晶。
【請求項9】
７５、２０４、２２１、および２５４℃における吸熱転移を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項６から８のいずれかに記載の結晶。
【請求項10】
室温から１７５℃まで３．５％の重量損失を示す熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項６から９のいずれかに記載の結晶。
【請求項11】
式Ｉの化合物：
のビスメシル酸塩の水和物の多形形態ＸＩＩＩの結晶であって、１１．６、１７．４、および１９．５°における２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、
結晶。
【化12】
結晶。
【請求項12】
２１．８、２６．８、２１．３、または１５．４°の１つまたは複数の追加の２θ反射（±０．２°２θ）を有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１１に記載の結晶。
【請求項13】
６．０、１１．６、１５．４、１７．４、１９．５、２１．８、および２６．８°における２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１１から１２のいずれかに記載の結晶。
【請求項14】
６７および１６２℃における吸熱転移を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項１１から１３のいずれかに記載の結晶。
【請求項15】
室温から１５０℃まで２．５％の重量損失を示す熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項１１から１４のいずれかに記載の結晶。
【請求項16】
式Ｉの化合物：
のビスメシル酸塩の多形形態ＸＩＶの結晶であって、１５．０、１６．１および２２．９°の２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、
結晶。
【化13】
結晶。
【請求項17】
６．５、１８．７、２４．２、２５．４、または２６．４°の１つまたは複数の追加の２θ反射（±０．２°２θ）を有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１６に記載の結晶。
【請求項18】
６．５、１５．０、１６．１、１８．７、２２．９、２４．２、２５．４、および２６．４°における２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１６から１７のいずれかに記載の結晶。
【請求項19】
２５６℃における吸熱転移を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項１６から１８のいずれかに記載の結晶。
【請求項20】
目に見える重量損失がない熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項１６から１９のいずれかに記載の結晶。
【請求項21】
式Ｉの化合物：
のビスメシル酸塩の水和物の多形形態ＸＶの結晶であって、２０．６、２２．０、および２５．７°における２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、
結晶。
【化14】
結晶。
【請求項22】
７．０、１３．２、１５．３、１９．６、または２６．７°の１つまたは複数の追加の２θ反射（±０．２°２θ）を有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項２１に記載の結晶。
【請求項23】
７．０、１３．２、１５．３、１９．６、２０．６、２２．０、２５．７、および２６．７°において２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項２１から２２のいずれかに記載の結晶。
【請求項24】
６３、１２２、１４６および１６８℃における吸熱転移を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項２１から２３のいずれかに記載の結晶。
【請求項25】
室温から１７５℃まで４．３％の重量損失を示す熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項２１から２４のいずれかに記載の結晶。
【請求項26】
式Ｉの化合物：
のビスメシル酸塩の水和物の多形形態ＸＶＩの結晶であって、７．８、１９．８、および２２．２°の２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、
結晶。
【化15】
結晶。
【請求項27】
５．０、１４．８、１７．３、１７．８、または２６．０°の１つまたは複数の追加の２θ反射（±０．２°２θ）を有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項２６に記載の結晶。
【請求項28】
５．０、７．８、１４．８、１７．３、１７．８、１９．８、２２．２、および２６．０°における２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項２６から２７のいずれかに記載の結晶。
【請求項29】
２０、１１１、１６０、１９５、および２５９℃における吸熱転移を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項２６から２８のいずれかに記載の結晶。
【請求項30】
室温から１７５℃まで２．９％の重量損失を示す熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項２６から２９のいずれかに記載の結晶。
【請求項31】
式Ｉの化合物：
のビスメシル酸塩の水和物の多形形態ＸＶＩＩＩの結晶であって、４．５、８．９、および２２．１°の２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、
結晶。
【化16】
結晶。
【請求項32】
１３．３、１８．０、２４．７、２７．２、または３１．６°の１つまたは複数の追加の２θ反射（±０．２°２θ）を有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項３１に記載の結晶。
【請求項33】
４．５、８．９、１３．３、１８．０、２２．１、２４．７、２７．２、および３１．６°における２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項３１から３２のいずれかに記載の結晶。
【請求項34】
７２および８１℃における吸熱転移を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項３１から３３のいずれかに記載の結晶。
【請求項35】
室温から２００℃まで１４．７％の重量損失を示す熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項３１から３４のいずれかに記載の結晶。
【請求項36】
式Ｉの化合物：
のビスメシル酸塩のギ酸溶媒和物の多形形態ＶＩの結晶であって、１３．９、１６．６、および２０．５°の２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、
結晶。
【化17】
結晶。
【請求項37】
６．３、１４．６、１７．８、２１．２、または２５．２°の１つまたは複数の追加の２θ反射（±０．２°２θ）を有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項３６に記載の結晶。
【請求項38】
６．３、１３．９、１４．６、１６．６、１７．８、２０．５、２１．２および２５．２°における２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項３６から３７のいずれかに記載の結晶。
【請求項39】
７１、１８４、２０６および２５５℃における吸熱転移を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項３６から３８のいずれかに記載の結晶。
【請求項40】
室温から１７５℃まで６．７％の重量損失を示す熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項３６から３９のいずれかに記載の結晶。
【請求項41】
式Ｉの化合物：
のビスメシル酸塩の水和物の多形形態ＸＩＸの結晶であって、６．３および２６．３°の２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、
結晶。
【化18】
結晶。
【請求項42】
１８、１４５および２２２℃における吸熱転移を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項４１に記載の結晶。
【請求項43】
室温から１５０℃まで、９．８％の重量損失を示す熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項４１から４２のいずれかに記載の結晶。
【請求項44】
請求項１から４３のいずれかに記載の式Ｉの化合物の結晶、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項45】
状態の処置を必要とするヒトにおける状態を処置するための組成物であって、前記組成物は、請求項１から４３のいずれかに記載の結晶を含み、前記状態が、がんおよび自己免疫疾患からなる群から選択される組成物。
【請求項46】
前記状態が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、無症候性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、またはＢ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、およびバーキットリンパ腫からなる群から選択される、請求項４５に記載の組成物。
【請求項47】
前記状態がＡＭＬである、請求項４６に記載の組成物。
【請求項48】
前記状態がＡＬＬである、請求項４６に記載の組成物。
【請求項49】
前記状態がＣＭＬである、請求項４６に記載の組成物。
【請求項50】
前記状態がＣＬＬである、請求項４６に記載の組成物。
【請求項51】
前記状態がＭＤＳである、請求項４６に記載の組成物。
【請求項52】
状態の処置を必要とするヒトにおける状態を処置するための組成物であって、前記組成物は、請求項１から４３のいずれかに記載の結晶を含み、前記状態が、自己免疫疾患または炎症性疾患からなる群から選択される組成物。
【請求項53】
前記自己免疫疾患または炎症性疾患が、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、シェーグレン病、組織移植片拒絶および移植器官の超急性拒絶、ぜんそく、全身性エリテマトーデス（および関連糸球体腎炎）、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎（ＡＮＣＡ関連血管炎および他の血管炎）、自己免疫性溶血性状態および血小板減少性状態、グッドパスチャー症候群（および関連糸球体腎炎および肺出血）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショックおよび重症筋無力症；皮膚日焼け、炎症性骨盤疾患、炎症性腸疾患、尿道炎、ブドウ膜炎、副鼻腔炎、肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、および胆嚢炎を含むがこれらに限定されない急性炎症反応；多発性嚢胞腎疾患から選択される、請求項５２に記載の組成物。
【請求項54】
前記自己免疫疾患または炎症性疾患が、急性または慢性移植片対宿主病である、請求項５３に記載の組成物。
【請求項55】
前記結晶が、２５℃で、９５％の相対湿度まで、約３０ｗｔ％の水を吸収する動的水蒸気収着（ＤＶＳ）を有する、請求項１から５のいずれかに記載の結晶。
【請求項56】
前記結晶が、２５℃で、９５％の相対湿度まで、約３０ｗｔ％の水を吸収するＤＶＳを有する、請求項６から１０のいずれかに記載の結晶。
【請求項57】
前記結晶が、２５℃で、９５％の相対湿度まで、約２５ｗｔ％の水を吸収するＤＶＳを有する、請求項１１から１６のいずれかに記載の結晶。
【請求項58】
前記結晶が、２５℃で、９５％の相対湿度まで、約３５ｗｔ％の水を吸収するＤＶＳを有する、請求項１６から２０のいずれかに記載の結晶。
【請求項59】
前記結晶が、２５℃で、９５％の相対湿度まで、約２３ｗｔ％の水を吸収するＤＶＳを有する、請求項２１から２５のいずれかに記載の結晶。
【請求項60】
前記結晶が、２５℃で、９５％の相対湿度まで、約２８ｗｔ％の水を吸収するＤＶＳを有する、請求項２６から３０のいずれかに記載の結晶。
【請求項61】
前記結晶が、２５℃で、９５％の相対湿度まで、約１３ｗｔ％の水を吸収するＤＶＳを有する、請求項３１から３５のいずれかに記載の結晶。
【請求項62】
前記結晶が、２５℃で、９５％の相対湿度まで、約１７ｗｔ％の水を吸収するＤＶＳを有する、請求項３６から４０のいずれかに記載の結晶。
【請求項63】
前記結晶が、２５℃で、９５％の相対湿度まで、約２８ｗｔ％の水を吸収するＤＶＳを有する、請求項４１から４３のいずれかに記載の結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
分野本開示は、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）活性を阻害する化合物の多形体および多形医薬組成物に関する。本開示は、このような多形体および多形医薬組成物を調製する方法、ならびに、がんおよび炎症状態を含む様々な疾患を有する被験体の処置におけるこのような多形および医薬組成物の使用にも関する。
【背景技術】
【0002】
背景脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）活性の阻害は、ある特定のタイプのがんおよび自己免疫疾患を処置するのに有用であり得る。Ｓｙｋ活性を阻害することが分かっているこのような１つの化合物は、式Ｉ：
【化1】
‘５０５号公開で指摘されたように、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩を使用する経口製剤では、薬力学的応答の多様性が観察された。医薬品原体の結晶構造における多様性は、特に固体経口剤形に製剤される場合、医薬製品の溶解速度（生物学的利用能等に影響を及ぼし得る）、製造可能性（例えば、取扱いの容易さ、公知の強度の用量を一貫して調製する能力）、および安定性（例えば、熱安定性、保存期間等）に影響を及ぼし得る。したがって、異なる溶解、熱安定性、および加工性を提供し得る、式Ｉの化合物のさらなる塩および多形形態を開発することが望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【特許文献1】米国特許第８，４５０，３２１号明細書
【特許文献2】米国特許第８，４５５，４９３号明細書
【特許文献3】米国特許出願公開第２０１５／００３８５０５号明細書
【特許文献4】米国特許第９，３８２，２５６号明細書
【特許文献5】米国特許出願公開第２０１６／０１６８１５５号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0004】
本出願の実施形態は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩のいくつかの多形（結晶）形態を提供する。ビスメシル酸塩は、様々な仕方で表すことができる。ビスメシル酸塩は、分子構造：【化2】
【0005】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の水和物の多形形態が、本開示によって提供される。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物の非溶媒和ビスメシル酸塩の多形形態が、本開示によって提供される。一態様では、式ＩＡの化合物のビスメシル酸塩の多形形態Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、およびＸＩＸが提供される。これらの多形形態を作製および使用する方法も提供される。本明細書に記載のプロセスによって得られた（例えば、記載の作製方法によって得られた）多形産物も提供される。形態Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、およびＸＩＸから選択される１つまたは複数の多形形態、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。形態Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、およびＸＩＸから選択される１つまたは複数の多形形態を含む製造品および単位剤形が提供される。
【0006】
形態Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、およびＸＩＸから選択される１つまたは複数の多形形態、ならびに使用のための指示（例えば、がんまたは自己免疫疾患などのＳＹＫ媒介性障害における使用のための指示）を含むキットも提供される。多形形態を作製および使用する上記方法の一部の実施形態では、多形産物、医薬組成物、製造品および単位剤形、ならびにキットが本明細書で提供される。
【0007】
形態Ｉ：式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の水和物の多形形態。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体は、６．６、１７．１、２１．３、および２２．２°２θ、±０．２°２θでシャープな反射を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる多形形態Ｉである。それは１４．１、１４．８、１６．０、および２４．３°２θ、±０．２°２θでのピークによって、さらに特徴付けることができる。一部の実施形態では、多形形態Ｉは、６．６、１４．１、１４．８、１６．０、１７．１、２１．３、２２．２、および２４．３°２θ、±０．２°２θでの、２θ反射（±０．２°）によって特徴付けることができる。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体は、図１Ａで実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する、多形形態Ｉである。
【0008】
形態ＩＩ：式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の水和物の多形形態。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体は、１４．８、１７．４、２０．１、および２０．６°２θ、±０．２°２θでシャープな反射を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する、多形形態ＩＩである。それは５．９、７．９、１３．６、および２６．５°２θ、±０．２°２θでのピークによって、さらに特徴付けることができる。一部の実施形態では、多形形態ＩＩは、５．９、７．９、１３．６、１４．８、１７．４、２０．１、２０．６、および２６．５°の２θ反射（±０．２°）によって、特徴付けることができる。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体は、図２Ａで実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する、多形形態ＩＩである。
【0009】
形態ＸＩＩＩ：式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の水和物の多形形態。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体は、１１．６、１７．４、１９．５、および２１．８°２θ、±０．２°２θでのシャープな反射を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、多形形態ＸＩＩＩである。それは６．０、１５．４、２６．１、および２６．８°２θ、±０．２°２θでのピークによって、さらに特徴付けることができる。一部の実施形態では、多形形態ＸＩＩＩは、６．０、１１．６、１５．４、１７．４、１９．５、２１．８、および２６．８°の２θ反射（±０．２°）によって、特徴付けることができる。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体は、図３Ａで実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する、多形形態ＸＩＩＩである。
【0010】
形態ＸＩＶ：式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の多形形態。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の多形体は、１５．０、１６．１、２２．９、および２６．４°２θ、±０．２°２θでのシャープな反射によって特徴付けられる、多形形態ＸＩＶである。それは６．５、１８．７、２４．２、および２５．４°２θ、±０．２°２θでのピークによって、さらに特徴付けることができる。一部の実施形態では、多形形態ＸＩＶは、６．５、１５．０、１６．１、１８．７、２２．９、２４．２、２５．４、および２６．４°の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンを有することによって、特徴付けることができる。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の非溶媒和ビスメシル酸塩の多形体は、図４Ａで実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する多形形態ＸＩＶである。
【0011】
形態ＸＶ：式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の水和物の多形形態。一部の実施形態では、形態ＸＶは、２０．６、２２．０、２５．７、および２６．７°２θ、±０．２°２θでシャープな反射を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。それは７．０、１３．２、１５．３、および１９．６°２θ、±０．２°２θでのピークによって、さらに特徴付けることができる。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体は、７．０、１３．２、１５．３、１９．６、２０．６、２２．０、２５．７、および２６．７°の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する、多形形態ＸＶである。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体は、図５Ａで実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する、多形形態ＸＶである。
【0012】
形態ＸＶＩ：式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の水和物の多形形態。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体は、７．８、１９．８、２２．２、および２６．０°２θ、±０．２°２θでブロードな反射を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、多形形態ＸＶＩである。それは５．０、１４．８、１７．３、および１７．８°２θ、±０．２°２θでのピークによって、さらに特徴付けることができる。一部の実施形態では、形態ＸＶＩは、５．０、７．８、１４．８、１７．３、１７．８、１９．８、２２．２、および２６．０°の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって、特徴付けることができる。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体は、図６Ａで実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する、多形形態ＸＶＩである。
【0013】
形態ＸＶＩＩＩ：式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の水和物の多形形態。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体は、４．５、８．９、２２．１、および３１．６°の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する、多形形態ＸＶＩＩＩである。それは１３．３、１８．０、２４．７、および２７．２°２θ、±０．２°２θでのピークによって、さらに特徴付けることができる。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体は、図７Ａで実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する多形形態ＸＶＩＩＩである。
【0014】
形態ＶＩ：式Ｉの化合物のビスメシル酸塩のギ酸溶媒和物の多形形態。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩のギ酸溶媒和物の多形体は、１３．９、１６．６、２０．５、および２５．２°２θ、±０．２°２θでシャープな反射を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する、多形形態ＶＩである。それは６．３、１４．６、１７．８、および２１．２°２θ、±０．２°２θでのピークによって、さらに特徴付けることができる。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩のギ酸溶媒和物の多形体は、図８Ａで実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する多形形態ＶＩである。
【0015】
形態ＸＩＸ：式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の水和物の多形形態。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体は、６．３および２６．３°の２つのブロードな反射２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する、多形形態ＸＩＸである。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体は、図９Ａで実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する、多形形態ＸＩＸである。
【0016】
別の態様では、上記実施形態のいずれかによる多形体を含む医薬組成物が提供される。さらに別の態様では、上記のいずれかによる多形体または医薬組成物を含む製造品が提供される。
【0017】
一態様では、状態の処置を必要とする被験体において状態を処置する方法であって、被験体に、式Ｉの化合物の多形体または形態Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、およびＸＩＸから選択されるその溶媒和物もしくは水和物；あるいは上記実施形態のいずれかを含む医薬組成物を投与することを含み、状態が、がんおよび自己免疫疾患からなる群から選択される方法が提供される。一部の実施形態では、状態は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（Ｗａｌｄｅｓｔｒｏｍ’ｓ ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ）（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）および辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、状態は非ホジキンリンパ腫である。一変形形態では、ＮＨＬは無症候性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である。別の変形形態では、ｉＮＨＬは難治性ｉＮＨＬである。さらに別の変形形態では、ｉＮＨＬは非ＦＬ ｉＮＨＬである。他の実施形態では、状態は、ぜんそく、関節リウマチ、多発性硬化症およびループスからなる群から選択される。上記実施形態の一部では、被験体は哺乳動物である。上記実施形態の一部では、被験体はヒトである。特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
式Ｉの化合物：
【化10】
（項目２）
６．６、１７．１、および２１．３の２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、項目１に記載の多形形態Ｉ。
（項目３）
１４．１、１４．８、１６．０、２２．２、または２４．３の１つまたは複数の追加の２θ反射（±０．２°２θ）を有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、項目２に記載の多形形態Ｉ。
（項目４）
図１Ａで実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられる、項目１から３のいずれかに記載の多形形態Ｉ。
（項目５）
図１Ｂで実質的に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、項目１から４のいずれかに記載の多形形態Ｉ。
（項目６）
図１Ｃで実質的に示される熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、項目１から５のいずれかに記載の多形形態Ｉ。
（項目７）
式Ｉの化合物：
【化11】
（項目８）
１４．８、１７．４、および２０．１の２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、項目７に記載の多形形態ＩＩ。
（項目９）
５．９、７．９、１３．６、２０．６、または２６．５の１つまたは複数の追加の２θ反射（±０．２°２θ）を有するＸ線回折パターによって特徴付けられる、項目７から８のいずれかに記載の多形形態ＩＩ。
（項目１０）
図２Ａで実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられる、項目７から９のいずれかに記載の多形形態ＩＩ。
（項目１１）
図２Ｂで実質的に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、項目７から１０のいずれかに記載の多形形態ＩＩ。
（項目１２）
図２Ｃで実質的に示される熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、項目７から１１のいずれかに記載の多形形態ＩＩ。
（項目１３）
式Ｉの化合物：
【化12】
（項目１４）
１１．６、１７．４、および１９．５の２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、項目１３に記載の多形形態ＸＩＩＩ。
（項目１５）
２１．８、２６．８、２１．３、または１５．４の１つまたは複数の追加の２θ反射（±０．２°２θ）を有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、項目１３から１４のいずれかに記載の多形形態ＸＩＩＩ。
（項目１６）
図３Ａで実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられる、項目１３から１５のいずれかに記載の多形形態ＸＩＩＩ。
（項目１７）
図３Ｂで実質的に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、項目１３から１６のいずれかに記載の多形形態ＸＩＩＩ。
（項目１８）
図３Ｃで実質的に示される熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、項目１３から１７のいずれかに記載の多形形態ＸＩＩＩ。
（項目１９）
式Ｉの化合物：
【化13】
（項目２０）
１５．０、１６．１、および２２．９の２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、項目１９に記載の多形形態ＸＩＶ。
（項目２１）
６．５、１８．７、２４．２、２５．４、または２６．４の１つまたは複数の追加の２θ反射（±０．２°２θ）を有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、項目１９または２０に記載の多形形態ＸＩＶ。
（項目２２）
図４Ａで実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられる、項目１９から２１のいずれかに記載の多形形態ＸＩＶ。
（項目２３）
図４Ｂで実質的に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、項目１９から２２のいずれかに記載の多形形態ＸＩＶ。
（項目２４）
図４Ｃで実質的に示される熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、項目１９から２３のいずれかに記載の多形形態ＸＩＶ。
（項目２５）
式Ｉの化合物：
【化14】
（項目２６）
２０．６、２２．０、および２５．７の２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、項目２５に記載の多形形態ＸＶ。
（項目２７）
７．０、１３．２、１５．３、１９．６、または２６．７の１つまたは複数の追加の２θ反射（±０．２°２θ）を有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、項目２５から２６のいずれかに記載の多形形態ＸＶ。
（項目２８）
図５Ａで実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられる、項目２５から２７のいずれかに記載の多形形態ＸＶ。
（項目２９）
図５Ｂで実質的に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、項目２５から２８のいずれかに記載の多形形態ＸＶ。
（項目３０）
図５Ｃで実質的に示される熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、項目２５から２９のいずれかに記載の多形形態ＸＶ。
（項目３１）
式Ｉの化合物：
【化15】
（項目３２）
７．８、１９．８、および２２．２の２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、項目３６に記載の多形形態ＸＶＩ。
（項目３３）
５．０、１４．８、１７．３、１７．８、または２６．０の１つまたは複数の追加の２θ反射（±０．２°２θ）を有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、項目３１から３２のいずれかに記載の多形形態ＸＶＩ。
（項目３４）
図６Ａで実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられる、項目３１から３３のいずれかに記載の多形形態ＸＶＩ。
（項目３５）
図６Ｂで実質的に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、項目３１から３４のいずれかに記載の多形形態ＸＶＩ。
（項目３６）
図６Ｃで実質的に示される熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、項目３１から３５のいずれかに記載の多形形態ＸＶＩ。
（項目３７）
式Ｉの化合物：
【化16】
（項目３８）
４．５、８．９、および２２．１の２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、項目３７に記載の多形形態ＸＶＩＩＩ。
（項目３９）
１３．３、１８．０、２４．７、２７．２、または３１．６の１つまたは複数の追加の２θ反射（±０．２°２θ）を有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、項目３７から３８のいずれかに記載の多形形態ＸＶＩＩＩ。
（項目４０）
図７Ａで実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられる、項目３７から３９のいずれかに記載の多形形態ＸＶＩＩＩ。
（項目４１）
図７Ｂで実質的に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、項目３７から４０のいずれかに記載の多形形態ＸＶＩＩＩ。
（項目４２）
図７Ｃで実質的に示される熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、項目３７から４１のいずれかに記載の多形形態ＸＶＩＩＩ。
（項目４３）
式Ｉの化合物：
【化17】
（項目４４）
１３．９、１６．６、および２０．５の２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、項目４３に記載の多形形態ＶＩ。
（項目４５）
６．３、１４．６、１７．８、２１．２、または２５．２の１つまたは複数の追加の２θ反射（±０．２°２θ）を有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、項目４３から４４のいずれかに記載の多形形態ＶＩ。
（項目４６）
図８Ａで実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられる、項目４３から４５のいずれかに記載の多形形態ＶＩ。
（項目４７）
図８Ｂで実質的に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、項目４３から４６のいずれかに記載の多形形態ＶＩ。
（項目４８）
図８Ｃで実質的に示される熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、項目４３から４７のいずれかに記載の多形形態ＶＩ。
（項目４９）
式Ｉの化合物：
【化18】
（項目５０）
６．３および２６．３の２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、項目４９に記載の多形形態ＸＩＸ。
（項目５１）
図９Ａで実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられる、項目４９から５０のいずれかに記載の多形形態ＸＩＸ。
（項目５２）
図９Ｂで実質的に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、項目４９から５１のいずれかに記載の多形形態ＸＩＸ。
（項目５３）
図９Ｃで実質的に示される熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、項目４９から５２のいずれかに記載の多形形態ＸＩＸ。
（項目５４）
項目１から５３のいずれかに記載の式Ｉの化合物の多形形態、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
（項目５５）
状態の処置を必要とするヒトにおける状態を処置する方法であって、前記ヒトに、項目１から５３のいずれかに記載の多形体または多形体を含む組成物を投与することを含み、前記状態が、がんおよび自己免疫疾患からなる群から選択される方法。
（項目５６）
前記状態が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、無症候性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、またはＢ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、およびバーキットリンパ腫からなる群から選択される、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記状態がＡＭＬである、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
前記状態がＡＬＬである、項目５６に記載の方法。
（項目５９）
前記状態がＣＭＬである、項目５６に記載の方法。
（項目６０）
前記状態がＣＬＬである、項目５６に記載の方法。
（項目６１）
前記状態がＭＤＳである、項目５６に記載の方法。
（項目６２）
状態の処置を必要とするヒトにおける状態を処置する方法であって、前記ヒトに、項目１から５３のいずれかに記載の多形体または多形体を含む組成物を投与することを含み、前記状態が、自己免疫疾患または炎症性疾患からなる群から選択される方法。
（項目６３）
前記自己免疫疾患または炎症性疾患が、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、シェーグレン病、組織移植片拒絶および移植器官の超急性拒絶、ぜんそく、全身性エリテマトーデス（および関連糸球体腎炎）、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎（ＡＮＣＡ関連血管炎および他の血管炎）、自己免疫性溶血性状態および血小板減少性状態、グッドパスチャー症候群（および関連糸球体腎炎および肺出血）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショックおよび重症筋無力症；皮膚日焼け、炎症性骨盤疾患、炎症性腸疾患、尿道炎、ブドウ膜炎、副鼻腔炎、肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、および胆嚢炎を含むがこれらに限定されない急性炎症反応；多発性嚢胞腎疾患から選択される、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記自己免疫疾患または炎症性疾患が、急性または慢性移植片対宿主病である、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
図１Ｄで実質的に示される動的水蒸気収着（ＤＶＳ）を有する、項目１から６のいずれかに記載の多形形態Ｉ。
（項目６６）
図２Ｄで実質的に示されるＤＶＳの、項目７から１２のいずれかに記載の多形形態ＩＩ。
（項目６７）
図３Ｄで実質的に示されるＤＶＳの、項目１３から１８のいずれかに記載の多形形態ＸＩＩＩ。
（項目６８）
図４Ｄで実質的に示されるＤＶＳの、項目１９から２４のいずれかに記載の多形形態ＸＩＶ。
（項目６９）
図５Ｄで実質的に示されるＤＶＳの、項目２５から３０のいずれかに記載の多形形態ＸＶ。
（項目７０）
図６Ｄで実質的に示されるＤＶＳの、項目３１から３６のいずれかに記載の多形形態ＸＶＩ。
（項目７１）
図７Ｄで実質的に示されるＤＶＳの、項目３７から４２のいずれかに記載の多形形態ＸＶＩＩＩ。
（項目７２）
図８Ｄで実質的に示されるＤＶＳの、項目４３から４８のいずれかに記載の多形形態ＶＩ。
（項目７３）
図９Ｄで実質的に示されるＤＶＳの、項目４９から５３のいずれかに記載の多形形態ＸＩＸ。
【図面の簡単な説明】
【0018】
【0019】
【0020】
【0021】
【0022】
【0023】
【0024】
【0025】
【0026】
【0027】
【0028】
【0029】
【0030】
【0031】
【0032】
【0033】
【0034】
【0035】
【0036】
【0037】
【0038】
【0039】
【0040】
【0041】
【0042】
【0043】
【0044】
【0045】
【0046】
【0047】
【0048】
【0049】
【0050】
【0051】
【0052】
【0053】
【0054】
【0055】
【0056】
【0057】
【発明を実施するための形態】
【0058】
詳細な説明以下の例は、本開示の実施形態を例示するために含めるものであり、本開示の範囲を限定しようとするものではない。当業者は、本明細書で開示される技術は、本開示の実践において適用される技術を表すことを理解すべきである。当業者は、本開示に照らして、本明細書での例において、本開示の趣旨および範囲を逸脱することなく、変更を加えることができることを理解するはずである。
【0059】
以下の用語および句は、本明細書で使用される場合、それらが使用されている文脈によって別段示されている場合を除いて、一般に下記の意味を有することを意図する。
【0060】
単数形で使用されている用語は、複数も含む。例えば「ａ」は、別段の指定がない限り、１つまたは複数を意味する。
【0061】
「約（ａｂｏｕｔ）」という用語の使用は、値またはパラメーター自体を含みかつそれを記載する。例えば、「約ｘ」は、「ｘ」自体を含みかつそれを記載する。一部の実施形態では、「約」という用語は、測定の関連で使用されるか、または、値、単位、定数もしくは値の範囲を修飾するために使用される場合、±１０％の変動を指す。例えば、一部の実施形態では、「約２：８」は１．８〜２．２：７．２〜８．８を含む。
【0062】
用語「添加する」の使用は、別段の指定がない限り、添加される材料が組み合わされる順序、方法またはやり方を制限しない。例えば、「ＡをＢに添加する」は、「ＢをＡに添加する」を説明することもできる。さらに、「ＡおよびＢをＣに添加する」は、「ＡをＢおよびＣに添加する」、「ＡおよびＣをＢに添加する」、「ＢをＡおよびＣに添加する」、「ＢおよびＣをＡに添加する」、ならびに「ＣをＡおよびＢに添加する」などの様々な他の組合せを説明することもできる。
【0063】
式Ｉの化合物：【化3】
【0064】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物／溶媒和物の多形形態が提供される。「ビスメシル酸塩」は、「ビスＭＳＡ塩」と本明細書で呼ばれ得ることも理解されるべきである。
【0065】
式Ｉの化合物のビスメシル酸塩は、様々な仕方で本明細書において表すことができる。例えば、一変形形態では、ビスメシル酸塩は、式ＩＡによって、また別の場合には式ＩＢによって、表すことができる：【化4】
【0066】
一部の実施形態では、式ＩＡまたはＩＢによって表されるビスメシル酸塩は、その水和物であってもよい。例えば、一実施形態では、式ＩＡまたはＩＢによって表されるビスメシル酸塩は、ビスメシル酸塩水和物であってもよい。いかなる理論にも拘泥するものではないが、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物は、式ＩＣによって表すこともできる：【化5】
【0067】
いかなる理論にも拘泥するものではないが、他の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の水和物は、式ＩＤによって表すことができ、【化6】
【0068】
いかなる理論にも拘泥するものではないが、別の変形形態では、ビスメシル酸塩の水和物は式ＩＥ：【化7】
【0069】
さらに他の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の水和物は、様々な量の水を有することができる。
【0070】
本明細書では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の多形体またはその水和物が提供される。本明細書に記載の多形体は、例えばＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、および熱重量分析（ＴＧＡ）を含む、様々な固体状態の分析データによって特徴付けることができる。
【0071】
形態Ｉ：式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の水和物の多形形態。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体は、６．６、１４．１、１４．８、１６．０、１７．１、２１．３、２２．２、および２４．３°の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する、多形形態Ｉである。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体は、図１Ａで実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する多形形態Ｉである。式Ｉの化合物の多形形態Ｉに関するＤＳＣ曲線は、図１Ｂに示され、７８、２０８、２２２、および２５４℃で複数の吸熱転移を示す。ＴＧＡ曲線は、図１Ｃに示され、重量損失（室温から１７５℃まで３．３％）を表しており、これは、その損失がＫＦに基づき（３．１２％）水と同定された溶媒和物を示す。形態Ｉに関する動的水蒸気収着曲線は図１Ｄに示され、データは、その形態が、９５％ＲＨまで、２５℃で約３０ｗｔ％の水を吸収することを示す。形態Ｉ（水和物）を、形態ＶＩを１５０℃で２時間加熱し、その後、室温に冷却することによって、または形態ＩＩＩを１７５℃で加熱し、その後、室温に冷却することによって単離した。
【0072】
形態ＩＩ：式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の水和物の多形形態。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体は、５．９、７．９、１３．６、１４．８、１７．４、２０．１、２０．６、および２６．５°の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する、多形形態ＩＩである。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体は、図２Ａで実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する多形形態ＩＩである。ＤＳＣ曲線は、図２Ｂに示され、７５、２０４、２２１、および２５４℃で複数の吸熱転移を示す。ＴＧＡ曲線は、図２Ｃに示され、重量損失（室温から１７５℃まで３．５％）を表しており、これは、その損失がＫＦに基づき（３．０８％）水と同定された溶媒和物を示す。形態ＩＩに関する動的水蒸気収着曲線は図２Ｄに示され、データは、その形態が、９５％ＲＨまで、２５℃で約３０ｗｔ％の水を吸収することを示す。ＤＶＳ実験後の試料のＸＲＰＤ分析は、材料が形態ＶＩＩに転換されたことを示す。形態ＩＩ（水和物）を、形態ＶＩを真空下、１２０℃で一晩加熱することによって単離した。形態ＩＩ水和物は、形態ＶＩをイソプロピルアルコール中、室温で約１週間、スラリー化することによっても単離した。
【0073】
形態ＸＩＩＩ：式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の水和物の多形形態。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体は、６．０、１１．６、１５．４、１７．４、１９．５、２１．８、および２６．８°の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する、多形形態ＸＩＩＩである。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体は、図３Ａで実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する多形形態ＸＩＩＩである。ＤＳＣ曲線は、図３Ｂに示され、６７および１６２℃で複数の吸熱転移を示す。ＴＧＡ曲線は、図３Ｃに示され、重量損失（室温から１５０℃まで２．５％）を表しており、これは、この損失がおそらくは水である溶媒和物を示す（形態ＸＩＩＩは周囲条件で不安定であり、試料は、ＫＦが実行され得る前に形態ＶＩＩに部分的に転換される）。形態ＸＩＩＩに関する動的水蒸気収着曲線は図３Ｄに示され、データは、その形態が、９５％ＲＨまで、２５℃で約２５ｗｔ％の水を吸収することを示す。ＤＶＳ実験後の試料のＸＲＰＤ分析は、材料が形態ＶＩＩに転換されたことを示す。形態ＸＩＩＩ（水和物）を、真空下で４０℃に加熱されたＰ２Ｏ５チャンバー内で形態ＶＩＩを約０％の相対湿度に曝露することによって、単離した。形態ＶＩＩ（形態７）を調製するための方法は、米国特許公開第２０１６／０１６８１５５号（Fung, Peter Chee-Chu et. al.）および第２０１５／００３８５０５号（Elford T. G. et. al.）に記載されている。
【0074】
形態ＸＩＶ：式Ｉの化合物の非溶媒和ビスメシル酸塩の多形形態。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の多形体は、６．５、１５．０、１６．１、１８．７、２２．９、２４．２、２５．４、および２６．４°の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する、多形形態ＸＩＶである。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の非溶媒和ビスメシル酸塩の多形体は、図４Ａで実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する多形形態ＸＩＶである。ＤＳＣ曲線は、図４Ｂに示され、２６５℃で吸熱を示す。ＴＧＡ曲線は、図４Ｃに示され、目に見える重量損失がないことを表しており、これは、非溶媒和材料を示す。形態ＸＩＶに関する動的水蒸気収着曲線は図４Ｄに示され、データは、その形態が、９５％ＲＨまで、２５℃で約３５ｗｔ％の水を吸収することを示す。ＤＶＳ実験後の試料のＸＲＰＤ分析は、材料が形態ＶＩＩに転換されたことを示す。形態ＸＩＶ（非溶媒和物）を、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、または形態ＸＶＩを約２５０℃にＤＳＣ上で加熱することによって単離した。形態ＩＩＩ（形態３）を調製するための方法は、公開米国特許出願第２０１６／０１６８１５５号（Fung, Peter Chee-Chu et. al.）および第２０１５／００３８５０５号（Elford T. G. et. al.）に記載されている。
【0075】
形態ＸＶ：式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の水和物の多形形態。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体は、７．０、１３．２、１５．３、１９．６、２０．６、２２．０、２５．７、および２６．７°の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する、多形形態ＸＶである。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体は、図５Ａで実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する多形形態ＸＶである。ＤＳＣ曲線は、図５Ｂに示され、６３、１２２、１４６、および１６８℃で複数の吸熱転移を示す。ＴＧＡ曲線は、図５Ｃに示され、重量損失（室温から１７５℃まで４．３％）を表しており、これは、その損失がＫＦに基づき（４．２％）水と同定された溶媒和物を示す。２２５℃よりも高い温度での重量損失は、分解に起因する。形態ＸＶに関する動的水蒸気収着曲線は図５Ｄに示され、データは、その形態が、９５％ＲＨまで、２５℃で約２３ｗｔ％の水を吸収することを示す。ＤＶＳ実験後の試料のＸＲＰＤ分析は、材料が形態ＶＩＩに転換されたことを示す。形態ＸＩ（水和物）は、形態ＶＩＩをアセトン中４％の水で、室温で数日間、スラリー化することによって単離した。
【0076】
形態ＸＶＩ：式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の水和物の多形形態。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体は、５．０、７．８、１４．８、１７．３、１７．８、１９．８、２２．２、および２６．０°の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する、多形形態ＸＶＩである。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体は、図６Ａで実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する多形形態ＸＶＩである。ＤＳＣ曲線は、図６Ｂに示され、２０、１１１、１６０、１９５、および２５９℃で複数の吸熱転移を示す。ＴＧＡ曲線は、図６Ｃに示され、重量損失（室温から１７５℃まで２．９％）を表しており、これは、その損失がＴＧＡ−ＭＳに基づき水と同定された溶媒和物を示す。形態ＸＶＩに関する動的水蒸気収着曲線は図６Ｄに示され、データは、その形態が、９５％ＲＨまで、２５℃で約２８ｗｔ％の水を吸収することを示す。ＤＶＳ実験後の試料のＸＲＰＤ分析は、材料が形態ＶＩＩに転換されたことを示す。形態ＸＶＩは、形態ＶＩＩまたはＸＩＸを、アセトン、アセトン中１％の水、またはアセトン中２％の水中でスラリー化することによって初めに単離した。
【0077】
形態ＸＶＩＩＩ：式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の水和物の多形形態。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体は、４．５、８．９、１３．３、１８．０、２２．１、２４．７、２７．２、および３１．６°の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する、多形形態ＸＶＩＩＩである。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体は、図７Ａで実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する多形形態ＸＶＩＩＩである。ＤＳＣ曲線は、図７Ｂに示され、７２および８１℃で複数の吸熱転移を示す。ＴＧＡ曲線は、図７Ｃに示され、重量損失（室温から２００℃まで１４．７％）を表しており、これはその損失がＴＧＡ−質量分光法に基づき水と同定された溶媒和物を示す。形態ＸＶに関する動的水蒸気収着曲線は、ＤＶＳ実験後の試料のＸＲＰＤ分析に示され、材料が形態ＶＩＩに転換されたことを示す。形態ＸＶＩＩＩは、８０℃のオーブン内で、アセトン中２０％の水からの湿性材料を乾燥したときに単離された。
【0078】
形態ＶＩ：式Ｉの化合物のビスメシル酸塩のギ酸溶媒和物の多形形態。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩のギ酸溶媒和物の多形体は、１３．９、１６．６、２０．５、および２５．２°２θ、±０．２°２θでシャープな反射を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する、多形形態ＶＩである。それは６．３、１４．６、１７．８、および２１．２°２θ±０．２°２θでのピークによってさらに特徴付けることができる。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩のギ酸溶媒和物の多形体は、図８Ａで実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する多形形態ＶＩである。ＤＳＣ曲線は、図８Ｂに示され、７１、１８４、２０６、および２５５℃で複数の吸熱転移を示す。ＴＧＡ曲線は、図８Ｃに示され、重量損失（室温から１７５℃まで６．７％）を表しており、これは、その損失がイオンクロマトグラフィーによりギ酸と同定された溶媒和物を示す。２２５℃よりも高い温度での重量損失は、分解に起因する。形態ＶＩは、反応器Ａにギ酸（３Ｖ、３．６Ｘ）および酢酸エチル（２Ｖ、１．８Ｘ）を投入し、反応器の内容物を摂氏２２度（摂氏１９〜２５度）に調整したときに単離された。式Ｉの化合物の遊離塩基非メシル化形態（free base non-mesylated form）（１．０Ｘ）を、反応器温度を摂氏２２度（摂氏１９〜２５度）に維持しつつ、撹拌しながら少量ずつ添加し、内容物を、すべての固体が溶解するまで（約１時間）撹拌した。反応器Ａ内の溶液を反応器Ｂに移し、ギ酸（０．０８Ｖ、０．１Ｘ）を、酢酸エチル（２Ｖ、１．８Ｘ）およびスルホン酸メチル（医薬品グレード、２．０ｍｏｌ当量、０．４７Ｘ）と共に反応器Ａに添加した。反応器Ａ内の溶液を、ポット温度を摂氏２２度（摂氏１９〜２５度）に維持しながら、研磨フィルターを介して反応器Ｂに３０分かけて移した。酢酸エチル（５Ｖ、４．５Ｘ）を反応器Ａに、次いで反応器Ｂに、最短で１時間かけて添加した。反応器Ｂの内容物を、１６時間、摂氏２２度（摂氏１９〜２５度）で撹拌し、次いで濾過し、酢酸エチル（４Ｖ、３．６Ｘ）ですすぎ、真空下、摂氏６０度で乾燥させた。
【0079】
一部の変形形態では、多形形態Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、およびＸＩＸは、それぞれ図１Ａ、２Ａ、３Ａ、４Ａ、５Ａ、６Ａ、７Ａ、８Ａ、および９Ａで実質的に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。しかし、図に表される多形形態のピークの相対強度および帰属は、試料の調製、マウント、ならびにスペクトルを得るために使用される機器および分析手順および設定を含むいくつかの因子に応じて変動し得ることを理解すべきである。したがって、図において観察されるピークおよび本明細書で挙げる帰属は、±０．２°２θの変動を包含するものとする。
【0080】
結晶性用語「結晶性」は、材料が、分子レベルで規則正しい秩序ある内部構造を有し、規定されたピークで特徴的なＸ線回折パターンをもたらす固相を指す。またこのような材料は、十分に加熱されると、液体の特性を呈するが、固体から液体への変化は、相変化、一般に一次（融点）によって特徴付けられる。
【0081】
例えば、一実施形態では、多形形態Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸは、実質的に結晶性である。一部の実施形態では、実質的に結晶性である化合物（例えば多形形態Ｉ）は、組成物中に存在する化合物の５０％超、または５５％超、または６０％超、または６５％超、または７０％超、または７５％超、または８０％超、または８５％超、または９０％超、または９５％超、または９９％超を結晶形態で有する。他の実施形態では、実質的に結晶性（例えば、多形形態Ｉ）の化合物は、約２０％以下、または約１０％以下、または約５％以下、または約２％以下を非晶質形態で有する。さらに他の実施形態では、実質的に結晶性（例えば、多形形態Ｉ）の化合物は、約２０％以下、または約１０％以下、または約５％以下、または約２％以下を非結晶形態で有する。
【0082】
多形形態を調製する方法一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体である多形形態Ｉを調製する方法であって、形態ＶＩを、約１３０〜１７０℃でもしくは約１５０℃で約１〜３時間、適切な容器内で加熱することを含む、または形態ＩＩＩを、約１５５〜１９５℃でもしくは約１７５℃で約１〜３時間、適切な容器内で加熱することによる、方法が提供される。形態ＶＩから形態Ｉへの所望量の転換が完了したら、多形体を室温に冷却することができる。
【0083】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体である多形形態ＩＩを調製する方法であって、形態ＶＩを、約１００〜１３０℃でまたは約１２０℃で、真空下、適切な容器内で加熱することを含む方法が提供される。形態ＶＩから形態ＩＩへの所望量の転換が完了したら、多形体を室温に冷却することができる。一部の実施形態では、イソプロピルアルコールなどの溶媒中で形態ＶＩのスラリーを室温で形成し、約１週間撹拌することによって、多形形態ＩＩを調製する方法が提供される。一部の実施形態では、多形形態ＩＩを調製する方法であって、ある量の多形形態ＩＩの種（例えば、上記のまたは本明細書の他の箇所に記載された方法によって得られる）および少なくとも１種の溶媒、例えばイソプロピルアルコールを、多形形態ＶＩに添加して、混合物を形成させ、多形形態ＩＩを単離することを含む方法が提供される。上記の方法の一部の実施形態では、種の量は、核形成を惹起するのに十分な量である。一部の実施形態では、多形形態ＶＩに添加される形態ＩＩの種の量は、多形形態ＶＩの約０．００１〜約０．１重量パーセントである。一部の実施形態では、多形形態ＶＩに添加される形態ＩＩの種の量は、多形形態ＶＩの約０．０１〜約０．１重量パーセントである。一部の実施形態では、多形形態ＶＩに添加される形態ＩＩの種の量は、多形形態ＶＩの約０．０１〜約０．０８重量パーセントである。一部の実施形態では、多形形態ＶＩに添加される形態ＩＩの種の量は、多形形態ＶＩの約０．０１５重量パーセントである。しかし一実施形態では、多形形態ＶＩから多形形態ＩＩを調製する方法のステップの１つまたは複数は、省略することができ、またはステップの順序は変わり得る。例えば、代替の実施形態では、形態ＩＩを作製する方法は、形態ＩＩの種を形態ＶＩに添加することを必要としない。一部の実施形態では、方法は、混合物を加熱および冷却するステップを含む。一部の実施形態では、多形形態ＶＩは反応混合物から単離されず、インサイチュで生成し、形態ＩＩに転換される。
【0084】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体である多形形態ＸＩＩＩを調製する方法であって、多形形態ＶＩＩを、Ｐ２Ｏ５チャンバー内などで、真空下、約３０〜６０℃で、約ゼロパーセンテージの湿度に曝露させることを含む方法が提供される。一部の実施形態では、真空チャンバー内の温度は約４０℃である。ＣａＳＯ４（Ｄｒｉｅｒｉｔｅ）、シリカゲル、ＭｇＳＯ４、およびＰ２Ｏ５などの乾燥剤を使用して、低湿度を維持することができる。
【0085】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の非溶媒和多形体である多形形態ＸＩＶを調製する方法であって、多形形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、または形態ＸＶＩを約２５０℃に加熱することを含む方法が提供される。
【0086】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体である多形形態ＸＶを調製する方法であって、形態ＩＩＩおよび形態ＸＶの混合物を、アセトン中約１．５〜５％の水中で、室温でスラリー化することを含む方法が提供される。一実施形態では、アセトン中約２．５％の水を使用することができる。一部の実施形態では、多形形態ＸＶを調製する方法であって、形態ＶＩＩを、アセトン中約２〜７％の水中で、室温でスラリー化することを含み、または必要に応じてアセトン中約４％の水を使用することができる、方法が提供される。
【0087】
一部の実施形態では、多形形態ＸＶを調製する方法であって、ある量の多形形態ＸＶの種を、アセトン中４％の水中のスラリー混合物に、室温で数日間添加することを含む方法が提供される。上記の方法の一部の実施形態では、種の量は、核形成を惹起するのに十分な量である。一部の実施形態では、スラリーに添加される形態ＸＶの種の量は、多形形態ＩＩＩまたはＶＩＩの約０．００１〜約０．１重量パーセントである。一部の実施形態では、多形形態ＩＩＩまたはＶＩＩに添加される形態ＸＶの種の量は、出発多形形態の約０．０１〜約０．１重量パーセントである。一部の実施形態では、多形形態ＩＩＩまたはＶＩＩは反応混合物から単離されず、インサイチュで生成し、形態ＸＶに転換される。
【0088】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体である多形形態ＸＶＩを調製する方法であって、形態ＶＩＩもしくはＸＩＸを、アセトン、アセトン中１％の水、もしくはアセトン中２％の水中で、または形態ＶＩＩをアセトン中で、室温、約１日間スラリー化することを含む方法が提供される。形態ＸＶＩは、非晶質材料を、アセトン中約０．５〜３％の水中で、室温で約１〜５日間スラリー化することによって、調製することもできる。溶媒は、アセトン中約１〜２％の水とすることができる。一部の実施形態では、多形形態ＸＶＩを調製する方法であって、ある量の多形形態ＸＶＩの種を、スラリー混合物に添加することを含む方法が提供される。上記の方法の一部の実施形態では、種の量は、核形成を惹起するのに十分な量である。一部の実施形態では、スラリーに添加される形態ＸＶＩの種の量は、多形形態ＶＩＩの約０．００１〜約０．１重量パーセントである。一部の実施形態では、多形形態ＶＩＩに添加される形態ＸＶＩの種の量は、出発多形形態の約０．０１〜約０．１重量パーセントである。一部の実施形態では、多形形態ＶＩＩは反応混合物から単離されず、インサイチュで生成し、形態ＸＶＩに転換される。
【0089】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体である多形形態ＸＶＩＩＩを調製する方法であって、式Ｉの化合物を、アセトン中約２０％の水の溶媒中でスラリー化し、真空下、約８０℃の温度で乾燥させることを含む方法が提供される。
【0090】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体である多形形態ＸＩＸを調製する方法であって、形態ＩＩＩを水に溶解し、溶液を噴霧乾燥させることを含む方法が提供される。
【0091】
該方法の一部の実施形態では、混合物が形成される。一部の実施形態では、混合物は、均質な溶液である。他の実施形態では、混合物は、不均一であり、２つ以上の相、例えば固相および液相を含む。一部の実施形態では、混合物は、スラリーである。一部の実施形態では、混合物の内容物の一部は、経時的に相変化を受ける場合がある。例えば、均質な溶液混合物は、経時的に固体を形成させ、固相と液相を含む不均一な混合物になる場合がある。あるいは、不均一な混合物は、例えば固体材料が溶媒に溶解する場合には、均質な溶液混合物になる場合がある。一部の実施形態では、相変化は、反応事象時に生じる。例えば、均質な溶液混合物は、反応事象時に不均一な混合物になることがあり、逆の場合も同じである。反応事象は、反応混合物の状態の変化、例えば冷却もしくは加熱、特定の溶媒の添加、固体の添加、または蒸発であり得る。
【0092】
一部の実施形態では、少なくとも１つの溶媒が、混合物に添加される。溶媒の非限定的な例として、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、テトラヒドロフラン、トルエン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、ヘプタン、ｎ−ヘプタン、ヘキサン、水、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、２−メチル−テトラヒドロフラン、およびメチルイソブチルケトンが挙げられる。一部の実施形態では、溶媒は、アセトンである。他の実施形態では、溶媒は、アセトンおよび水である。一部の実施形態では、少なくとも１つの溶媒は、有機溶媒である。一部の実施形態では、溶媒は、０．１〜８％の水を含む混合物である。一部の実施形態では、少なくとも１つの溶媒は、水をさらに含む有機溶媒である。有機溶媒の非限定的な例として、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、テトラヒドロフラン、トルエン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、ヘプタン、ｎ−ヘプタン、ヘキサン、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、２−メチル−テトラヒドロフラン、およびメチルイソブチルケトンが挙げられる。一部の実施形態では、少なくとも１つの溶媒は、プロトン性溶媒をさらに含む。プロトン性溶媒の非限定的な例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、およびブタノールが挙げられる。一部の実施形態では、少なくとも１つの溶媒は、水をさらに含むアセトンである。
【0093】
重水素化化合物式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩（例えばモノメシル酸塩およびビスメシル酸塩を含む）またはその水和物を含む本明細書で与えられる任意の式または構造は、化合物またはその塩または水和物の同位体標識した形態としても意図される。したがって、標識をしていない形態の化合物が提供されるが、このような同位体が明示されていなくても、本開示は、同位体標識した化合物も意図することが理解される。同位体標識した化合物またはその塩または水和物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は、本明細書で与えられる式で表される構造を有する。本開示の化合物中に取り込むことができる同位体の例には、これらに限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。例えば、これらに限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎおよび３５Ｓなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を、式Ｉの化合物の塩（例えば、メシル酸塩）またはその水和物を含む式Ｉの化合物中に取り込むことができる。本開示の種々の同位体標識した化合物またはその塩または水和物は、例えば３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの放射性同位体を取り込んだものである。このような同位体標識した化合物またはその塩は、薬物または基質の組織分布アッセイまたは被験体の放射線処置を含む、代謝研究、反応動力学的研究、検出または画像化技術、例えばポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）において有用であり得る。
【0094】
本開示は、炭素原子と結合している１〜ｎ個の水素が重水素で置き換えられている（ここでｎは分子中の水素の数である）式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩（例えば、モノメシル酸塩およびビスメシル酸塩を含む）またはその水和物も含む。このような化合物は、代謝に対して高い耐性を示すことができ、したがって、哺乳動物に投与した場合、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩またはその水和物の半減期を増加させるのに有用である。例えばＦｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ．５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１つまたは複数の水素が重水素で置き換えられている出発原料を用いることによって合成される。
【0095】
本開示の重水素標識または置換された治療化合物（その塩または水和物を含む）は、吸収、分布、代謝および排出（ＡＤＭＥ）に関して改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態学的）特性をもつことができる。重水素などのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性によりもたらされるある特定の治療上の利点、例えばｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の増加、必要投与量の減少および／または治療指数の改善を提供することができる。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に有用であり得る。本開示の同位体標識した化合物およびそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬を、容易に入手できる同位体標識試薬に置換することにより、以下に記載するスキームまたは実施例および調製で開示される手順を実施することによって調製することができる。この関連で、重水素は、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩（例えば、モノメシル酸塩およびビスメシル酸塩を含む）またはその水和物において、置換基と見なされることが理解される。
【0096】
このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数で定義することができる。本開示の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すものとする。別段の言及のない限り、位置が具体的に「Ｈ」または「水素」と指定されている場合、その位置は、その天然に豊富にある同位体組成で水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物またはその塩において、重水素（Ｄ）と具体的に指定されている任意の原子は、重水素を表すものとする。
【0097】
医薬組成物本明細書に記載のビスメシル酸塩および本明細書に記載のその任意の多形形態は、適正な化学物質として投与することができるが、化合物またはその塩もしくは水和物を、医薬組成物または製剤の形態で投与することが典型的である。（ｉ）式Ｉの化合物の形態Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、およびＸＩＸから選択されるビスメシル酸塩多形体、（ｉｉ）薬学的担体、賦形剤、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物が提供される。薬学的担体、賦形剤、アジュバント、またはビヒクルは、本明細書では、薬学的に許容される担体 賦形剤、アジュバント、もしくはビヒクル、または生体適合性のある薬学的担体、賦形剤、アジュバント、もしくはビヒクルと称することもできる。組成物は、本明細書に記載の多形形態Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、およびＸＩＸから選択される式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の多形形態を、ただ１つの活性薬剤として含むことができ、あるいは他の薬剤、例えば、１種または複数の薬学的に許容される担体または賦形剤と混合されたオリゴヌクレオチドもしくはポリヌクレオチド、オリゴペプチドもしくはポリペプチド、薬物、またはホルモンと組み合わせて含むことができる。担体、賦形剤、および他の成分は、それらが製剤の他の成分と適合性がありかつそのレシピエントに有害でない限り、薬学的に許容されるとみなすことができる。
【0098】
「担体」という用語は、賦形剤、崩壊剤、析出抑制剤、界面活性剤、流動促進剤、結合剤、滑沢剤、ならびにそれと一緒に化合物を投与する他の添加剤およびビヒクルを指す。担体は本明細書で概略的に記載され、また、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」においても記載されている。
【0099】
医薬組成物は、適切な薬学的に許容される担体を含有するように製剤化することができ、任意選択で、本明細書に記載の多形形態を薬学的に使用され得る調製物に加工するのを容易にする添加剤および助剤を含むことができる。投与機序によって、一般に担体の性質が決定される。例えば、非経口投与のための製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含むことができる。非経口投与に適した担体は、生理食塩水、緩衝食塩水、デキストロース、水、および他の生理的に適合性のある溶液の中から選択することができる。非経口投与に例示的な担体は、生理的に適合性のある緩衝液、例えばハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理緩衝食塩水である。組織または細胞への投与では、特定の障壁が浸透されるようにするのに適した浸透剤が、製剤に使用される。このような浸透剤は、当技術分野で一般に公知である。タンパク質を含む調製物では、製剤は、安定化材料、例えばポリオール（例えばスクロース）および／または界面活性剤（例えば非イオン性界面活性剤）等を含み得る。
【0100】
あるいは、非経口使用のための製剤は、適した油性注射懸濁液として調製された、本明細書に記載の多形形態の分散液または懸濁液を含み得る。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油、例えばゴマ油、および合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増大する物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、デキストラン、およびこれらの混合物を含有することができる。また任意選択で、懸濁液は、適切な安定剤、または化合物の溶解性を増大して、高度濃縮溶液を調製することができる薬剤を含有することができる。また、ｐＨに感応して活性薬剤を可溶化および／または徐放する水性ポリマー、例えばメタクリルポリマー、例えばＲｏｈｍ Ａｍｅｒｉｃａ Ｉｎｃ．（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ．Ｊ．）から利用可能なＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）シリーズを、コーティングまたはマトリクス構造として使用することができる。また、乳化剤または分散剤（表面活性材料、界面活性剤）によって任意選択で安定化されたエマルジョン、例えば水中油および油中水分散液を使用することができる。懸濁液は、懸濁化剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｌｙｅｎｅ）ソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカントガム、ならびにこれらの混合物を含有することができる。
【0101】
また、本明細書に記載の多形形態を含有するリポソームは、非経口投与のために用いることができる。リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質から導出される。また、リポソーム形態の組成物は、安定剤、保存剤、賦形剤などの他の成分を含有することができる。例示的な脂質には、天然および合成両方のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）が含まれる。リポソームを形成させる方法は、当技術分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ（編）、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第ＸＩＶ巻、３３頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７６年）参照。
【0102】
一部の実施形態では、本明細書に開示の多形体またはその組成物は、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を使用して、経口投与に合わせて製剤化される。経口投与に合わせて製剤化された調製物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、糖衣錠、ロゼンジ剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、エリキシル剤、懸濁液剤、または散剤の形態であり得る。例えば、経口使用するための医薬品調製物は、活性化合物を固体添加剤と組み合わせ、任意選択で得られた混合物を粉砕し、所望に応じて適切な助剤を添加した後に顆粒混合物を加工して、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得ることができる。経口製剤では、非経口使用について記載されているものに類似のタイプの液体担体、例えば緩衝水溶液、懸濁液等を用いることができる。
【0103】
例示的な経口製剤には、錠剤、糖衣錠、およびゼラチンカプセル剤が含まれる。これらの調製物は、１つまたは複数の添加剤を含有することができ、これらには、ａ）賦形剤、例えば微結晶性セルロースおよびラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含めた糖、ｂ）結合剤、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トウモロコシ、コムギ、コメ、バレイショ等に由来するデンプン、ｃ）セルロース材料、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ガム、例えばアラビアゴムおよびトラガカントガム、ならびにタンパク質、例えばゼラチンおよびコラーゲン、ｄ）崩壊剤または可溶化剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、または発泡性組成物、ｅ）滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸もしくはそのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、およびポリエチレングリコール、ｆ）香味剤および甘味剤、ｇ）例えば作製物を同定するか、または活性化合物の量（投薬量）を特徴付けるための着色剤または顔料、ならびにｈ）他の成分、例えば保存剤、安定剤、膨張剤、乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および緩衝液が含まれるが、これらに限定されない。
【0104】
担体の例には、これらに限定されないが、モノステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、イソステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシステアリン酸ヒドロキシオクタコサニル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、微結晶性セルロース、ポロクサマー１２４、ポロクサマー１８１、ポロクサマー１８２、ポロクサマー１８８、ポロクサマー２３７、ポロクサマー４０７、ポビドン、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、シリコーン、シリコーン接着剤４１０２およびシリコーンエマルジョンが含まれる。しかし、本開示において提供される医薬組成物のために選択された担体、および組成物中でのこのような担体の量は、製剤化および処理（例えば、乾式造粒製剤、固体分散製剤）の方法に応じて変動し得ることを理解すべきである。
【0105】
ある特定の変形形態では、医薬組成物は、形態Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、およびＸＩＸから選択される多形体、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、およびこれらの任意の混合物からなる群から選択される少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、形態Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、およびＸＩＸから選択される多形体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにマンニトール、クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、およびこれらの任意の混合物からなる群から選択される少なくとも１つの追加の薬学的に許容される担体を含む。
【0106】
上記した薬学的に許容される担体は、所与の製剤において１つまたは複数の異なる機能を遂行することができ、担体の１つまたは複数の機能の部類（例えば、崩壊剤、滑沢剤、賦形剤）の範囲に入り得ることも理解すべきである。
【0107】
他の実施形態では、医薬組成物は、流動、圧縮、硬度、味覚および錠剤性能を改善するために、１つまたは複数の追加の担体を含むことができることをさらに理解すべきである。
【0108】
一部の実施形態では、医薬組成物は、ａ）約３４％ｗ／ｗの式Ｉの化合物のメシル酸塩（例えば、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む）、ｂ）約１５％ｗ／ｗのＨＰＭＣ、ｃ）約２２％ｗ／ｗのマンニトール、ｄ）約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、およびｅ）約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗのポロクサマーを含む。一変形形態では、医薬組成物は、ａ）約３４％ｗ／ｗの式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物、ｂ）約１５％ｗ／ｗのＨＰＭＣ、ｃ）約２２％ｗ／ｗのマンニトール、ｄ）約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、およびｅ）約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗのポロクサマーを含む。別の変形形態では、医薬組成物は、ａ）約３４％ｗ／ｗの式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物、ｂ）約１５％ｗ／ｗのＨＰＭＣ、ｃ）約２２％ｗ／ｗのマンニトール、ｄ）約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、およびｅ）約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗのポロクサマーを含む。さらに別の変形形態では、医薬組成物は、ａ）約３４％ｗ／ｗの多形形態３、多形形態７、またはそれらの組合せ、ｂ）約１５％ｗ／ｗのＨＰＭＣ、ｃ）約２２％ｗ／ｗのマンニトール、ｄ）約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、およびｅ）約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗのポロクサマーを含む。
【0109】
使用方法治療的または予防的に、Ｓｙｋ活性を選択的または特異的に阻害するための、本開示に記載する医薬組成物の使用も提供される。この方法は、阻害を必要とする個体に、Ｓｙｋ活性を阻害するのに十分な量で医薬組成物を投与するステップを含む。この方法は、その症状または病状がＳｙｋの発現または活性によって媒介される状態に苦しむ、またはそれにかかり易い被験体（例えば、ヒト）を処置するために用いることができる。一態様では、処置を必要とするヒトを処置する方法であって、形態Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、およびＸＩＸから選択される式Ｉの化合物のビスメシル酸塩多形体をヒトに投与することを含む方法が提供される。
【0110】
「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、臨床結果を含む有益なまたは望ましい結果を得るためのアプローチである。有益なまたは望ましい臨床結果は以下の：ａ）疾患または状態を阻害すること（例えば、疾患または状態からもたらされる１つまたは複数の症状を減少させること、および／または疾患または状態の程度を低下させること）；
ｂ）疾患または状態に関連する１つまたは複数の臨床症状の発症を遅延させるもしくは停止させること（例えば、疾患または状態を安定化させること、疾患または状態の悪化または進行を防止するもしくは遅延させること、および／または、疾患または状態の伝播（例えば、転移）を防止するもしくは遅延させること）；および／または
ｃ）疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の後退を引き起こさせること（例えば、疾患状態を改善すること、疾患または状態の部分または完全寛解をもたらすこと、別の薬物療法の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、および／または生存を延長させることの１つまたは複数を含むことができる。
【0111】
「防止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」または「防止すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」は、疾患または状態の臨床症状を発症させないようにする、疾患または状態の任意の処置を意味する。一部の実施形態では、化合物を、疾患または状態のリスクがあるまたはその家族歴を有する被験体（ヒトを含む）に投与することができる。
【0112】
「被験体」は、処置、観察または実験の対象である、または対象となる哺乳動物（ヒトを含む）などの動物を指す。本明細書に記載する方法は、ヒトの治療および／または獣医学的適用において有用であり得る。一部の実施形態では、被験体は哺乳動物である。一実施形態では、被験体はヒトである。
【0113】
医薬組成物の「治療有効量」という用語は、被験体に投与した場合、処置をもたらして、症状の改善または疾患進行の遅延などの治療利益を提供するのに十分な量を意味する。例えば、治療有効量は、Ｓｙｋ活性の阻害に応答性の疾患または状態の症状を減少させるのに十分な量であってよい。治療有効量は、被験体、処置される疾患または状態、被験体の体重および年齢、疾患または状態の重症度ならびに投与の仕方に応じて変動し得、当業者が容易に決定することができる。
【0114】
「阻害」という用語は、生物学的活性または過程のベースライン活性の低下を示す。「Ｓｙｋ活性の活性の阻害」は、このような医薬組成物の非存在下でのＳｙｋの活性に対する、該医薬組成物の存在への直接的または間接的な応答としてのＳｙｋの活性の低下を指す。一部の実施形態では、Ｓｙｋ活性の阻害は、処置前の同じ被験体と、またはその処置を受けていない他の被験体と比較することができる。
【0115】
ある特定の態様では、形態Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、およびＸＩＸから選択される式Ｉの化合物のビスメシル酸塩多形体、および本明細書に記載のその組成物は、がん、アレルギー性障害および／または自己免疫および／または炎症性疾患および／または急性炎症反応を有する被験体を処置するために使用される。
【0116】
一態様では、本開示で提供される医薬組成物は、がんの処置に使用することができる。一部の実施形態では、多形体および本明細書に記載のその組成物は、造血由来のがん細胞の成長または増殖を阻害する方法において用いることができる。一部の実施形態では、がん細胞は、リンパ系由来であり、特定の実施形態では、がん細胞は、Ｂリンパ球またはＢリンパ球前駆体に関係し、またはそれらに由来する。
【0117】
本開示で開示される方法を使用する処置に敏感に反応するがんには、これらに限定されないが、リンパ腫（例えば、リンパ系および細網内皮系組織の悪性新生物、例えばバーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ球性リンパ腫）；多発性骨髄腫；白血病（例えば、リンパ性白血病、慢性骨髄性（骨髄性の）白血病）が含まれる。造血起源の、あるいは別段、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）を発現する他のがん細胞も、本明細書に記載する多形体およびその組成物の投与によって処置することができる。
【0118】
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、がんは白血病またはリンパ腫である。ある特定の実施形態では、がんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、無症候性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）および辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）である。ある特定の変形形態では、がんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、無症候性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。一実施形態では、がんは、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）またはＢ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）である。非ホジキンリンパ腫は、例えば濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症および辺縁帯リンパ腫を含む無症候性Ｂ細胞疾患、ならびに例えばバーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）およびマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を含む侵襲性リンパ腫を包含する。一実施形態では、がんは、無症候性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である。さらに別の実施形態では、がんは、非ＦＬ ｉＮＨＬである。
【0119】
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、がんは、血液系悪性疾患である。ある特定の実施形態では、血液系悪性疾患は白血病（例えば、慢性リンパ性白血病）またはリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫）である。一部の変形形態では、がんは、ＭＣＬ、ＤＬＢＣＬ、ｉＮＨＬ、ＦＬ、ＭＺＬ、ＬＰＬ、ＳＬＬまたはＷＭである。他の変形形態では、がんは、ＣＬＬ、ＭＣＬ、ＤＬＢＣＬ、ｉＮＨＬ（例えば、非ＦＬ ｉＮＨＬを含む）またはＦＬである。
【0120】
他の実施形態では、がんは、固形腫瘍がん（または固形がん腫瘍）である。ある特定の実施形態では、がんは固形腫瘍であり、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）活性を発現する。他の実施形態では、固形腫瘍がんは、膵臓がん、肺がん、結腸がん、結腸直腸がん、乳がん、食道がん、腺癌、肝細胞がんからなる群から選択される。一実施形態では、固形腫瘍がんは、膵臓がん、肺がん、結腸直腸がん、卵巣がんおよび肝細胞がんからなる群から選択される。
【0121】
本明細書で提供される処置方法のいずれかを、進行期のがんを処置するために使用することができる。本明細書で提供される処置方法のいずれかを、局所的に進行期のがんを処置するために使用することができる。本明細書で提供される処置方法のいずれかを、初期段階のがんを処置するために使用することができる。本明細書で提供される処置方法のいずれかを、寛解期のがんを処置するために使用することができる。本明細書で提供される処置方法のいずれかの実施形態の一部では、がんは、寛解後に再発している。本明細書で提供される処置方法のいずれかの一部の実施形態では、がんは進行がんである。
【0122】
一部の実施形態では、本明細書に記載する化合物および組成物を使用して影響を及ぼすことができる状態および疾患には、これらに限定されないが、湿疹、アレルギー性鼻炎または鼻感冒、枯草熱、気管支ぜんそく、じんましん（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）（じんましん（ｈｉｖｅｓ））および食品アレルギーならびに他のアトピー性状態を含むアレルギー性障害；これらに限定されないが、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、シェーグレン病、組織移植片拒絶および移植器官の超急性拒絶、ぜんそく、全身性エリテマトーデス（および関連糸球体腎炎）、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎（ＡＮＣＡ関連血管炎および他の血管炎）、自己免疫性溶血性状態および血小板減少性状態、グッドパスチャー症候群（および関連糸球体腎炎および肺出血）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショックおよび重症筋無力症を含む自己免疫疾患および／または炎症性疾患；これらに限定されないが、皮膚日焼け（ｓｋｉｎ ｓｕｎｂｕｒｎ）、炎症性骨盤疾患、炎症性腸疾患、尿道炎、ブドウ膜炎（ｕｖｉｔｉｓ）、副鼻腔炎、肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎および胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｉｓ）を含む急性炎症反応；多発性嚢胞腎疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【0123】
一部の実施形態では、自己免疫疾患の処置における本明細書に記載する化合物および組成物の使用も提供される。自己免疫疾患のある特定の実施形態には、ぜんそく、関節リウマチ、多発性硬化症およびループスが含まれる。
【0124】
さらに別の態様では、本開示で提供される医薬組成物のいずれかを個体に投与することによって、Ｓｙｋ媒介性障害を有する個体を処置する方法が提供される。また、本開示で提供される医薬組成物のいずれかを個体に投与することによって、個体のＳｙｋを調節する方法が提供される。
【0125】
一部の実施形態では、形態Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、およびＸＩＸから選択される式Ｉの化合物のビスメシル酸塩多形体を含む医薬組成物は、フルダラビン、リツキシマブ、オビヌツズマブ、アルキル化剤、アレムツズマブ、および他の化学療法処置、例えばＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ ＣＨＯＰ（リツキシマブ ＣＨＯＰ）；ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（多分割シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキセート、シタラビン）；Ｒ−ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（リツキシマブ−ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ）；ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；ボルテゾミブ、およびリツキシマブ；テムシロリムスおよびリツキシマブ；テムシロリムスおよびＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）；ヨウ素−１３１ トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））およびＣＨＯＰ；ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ−ＣＶＰ）；ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）；Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）；ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）；ＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）；ならびにＤ．Ｔ．ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、シクロホスファミド、エトポシド）から選択される、少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種、または少なくとも４種の抗がん療法（例えば、標準的または実験的な化学療法を含む）を受けている患者に投与される。化学療法処置（標準的または実験的な化学療法を含む）の他の例は、以下に記載される。さらに、ある特定のリンパ腫の処置は、Cheson, B.D., Leonard, J.P., "Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma" The New England Journal of Medicine 2008, 359(6), p.613-626；およびWierda, W.G., "Current and Investigational Therapies for Patients with CLL" Hematology 2006, p.285-294に概説されている。米国におけるリンパ腫の発生パターンは、Morton, L.M. et al. "Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States, 1992-2001" Blood 2006, 107(1), p.265-276に概説されている。一部の実施形態では、患者は、上記抗がん療法の少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種、または少なくとも４種に対して難治性である。
【0126】
一部の実施形態では、患者は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にＢ細胞起源のものの処置を受けており、この処置は、モノクローナル抗体、標準的な化学療法アプローチ（例えば、ＣＨＯＰ、ＣＶＰ、ＦＣＭ、ＭＣＰなど）、放射免疫療法、またはこれらの組合せ、特に抗体療法を化学療法と統合したものの使用を含む。非ホジキンリンパ腫／Ｂ細胞がんのための非コンジュゲート型モノクローナル抗体の例には、リツキシマブ、アレムツズマブ、ヒトまたはヒト化抗ＣＤ２０抗体、ルミリキシマブ、抗ＴＲＡＩＬ、ベバシズマブ、ガリキシマブ、エプラツズマブ、ＳＧＮ−４０、および抗ＣＤ７４が含まれる。非ホジキンリンパ腫／Ｂ細胞がんの処置において使用される実験的抗体剤の例には、オファツムマブ、ｈａ２０、ＰＲＯ１３１９２１、アレムツズマブ、ガリキシマブ、ＳＧＮ−４０、ＣＨＩＲ−１２．１２、エプラツズマブ、ルミリキシマブ、アポリズマブ、ミラツズマブ、およびベバシズマブが含まれる。非ホジキンリンパ腫／Ｂ細胞がんのための化学療法の標準的なレジメンの例には、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾン）、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロラムブシル、およびプレドニゾロン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ＋ＣＨＯＰ）、Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブ＋ＦＣＭ）、Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ＋ＣＶＰ）、およびＲ ＭＣＰ（Ｒ ＭＣＰ）が含まれる。非ホジキンリンパ腫／Ｂ細胞がんのための放射免疫療法の例には、イットリウム−９０標識イブリツモマブチウキセタンおよびヨウ素−１３１標識トシツモマブが含まれる。
【0127】
別の例では、患者は、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（多分割シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキセート、シタラビン）、およびＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）などの併用化学療法を含む、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）のための治療的処置を受けている。さらに、これらのレジメンを、モノクローナル抗体リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）で補充して、併用療法Ｒ−ＣＨＯＰ、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ−Ｒ、およびＲ−ＦＣＭを形成させることができる。他のアプローチには、上記療法のいずれかと、幹細胞移植またはＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、およびエトポシド）での処置を組み合わせることが含まれる。マントル細胞リンパ腫を処置するための他のアプローチには、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）のようなモノクローナル抗体を使用するなどの免疫療法が含まれる。リツキシマブは、辺縁帯リンパ腫、ＷＭ、ＣＬＬ、および小リンパ球性リンパ腫を含む無症候性Ｂ細胞がんを処置するために使用することができる。修正されたアプローチは、モノクローナル抗体を、ヨウ素−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））およびイットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））などの放射性同位体粒子と組み合わせる放射免疫療法である。別の例では、Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）は、ＣＨＯＰでの逐次的処置において使用される。別の免疫治療の例には、個々の患者の腫瘍の遺伝子構成をもとにしたがんワクチンの使用が含まれる。リンパ腫ワクチンの例はＧＴＯＰ−９９（ＭｙＶａｘ（登録商標））である。マントル細胞リンパ腫を処置するためのさらに他のアプローチは、高用量化学療法とあわせて自家幹細胞移植を含み、あるいは、マントル細胞リンパ腫の処置は、プロテアソーム阻害剤、例えばＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブまたはＰＳ−３４１）、または抗血管新生剤、例えばサリドマイド、特にＲｉｔｕｘａｎと組み合わせたものを投与することを含む。別の処置アプローチは、他の化学療法剤と組み合わせた、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）などの、Ｂｃｌ−２タンパク質の分解をもたらしかつ化学療法へのがん細胞の感受性を高める薬物を投与することである。別の処置アプローチには、細胞成長の阻害、さらには細胞死をもたらすことができるｍＴＯＲ阻害剤を投与することが含まれ；非限定的な例は、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、およびＲｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）、または他の化学療法剤と組み合わせたテムシロリムスである。ＭＣＬのための他の最近の療法が開示されている（Nature Reviews;Jares, P.2007）。そのような例には、フラボピリドール、ＰＤ０３３２９９１、Ｒ−ロスコビチン（セリシリブ、ＣＹＣ２０２）、スチリルスルホン、オバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）、ＴＲＡＩＬ、抗ＴＲＡＩＬ ＤＲ４抗体およびＤＲ５抗体、テムシロリムス（ＣＣｌ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＢＭＳ−３４５５４１、クルクミン、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、サリドマイド、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、ＣＣ−５０１３）、およびゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）が含まれる。
【0128】
一部の実施形態では、形態Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、およびＸＩＸから選択される式Ｉの化合物のビスメシル酸塩多形体を含む医薬組成物は、ワルデンストレームマクログロブリン血症の処置を受けている患者に投与される。ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）を処置するのに使用される他の治療剤の例には、ペリホシン、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、リツキシマブ、クエン酸シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））、ＣＣ−５１０３、サリドマイド、エプラツズマブ（ｈＬＬ２−抗ＣＤ２２ヒト化抗体）、シンバスタチン、エンザスタウリン、ｃａｍｐａｔｈ−１Ｈ、デキサメタゾン、ＤＴ ＰＡＣＥ、オブリメルセン、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡＳ２−１、アレムツズマブ、ベータアレチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン塩酸塩、プレドニゾン、硫酸ビンクリスチン、フルダラビン、フィルグラスチム、メルファラン、組換えインターフェロンアルファ、カルムスチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、エトポシド、メルファラン、ドラスタチン１０、インジウムＩｎ １１１モノクローナル抗体ＭＮ−１４、イットリウムＹ９０ヒト化エプラツズマブ、抗胸腺細胞グロブリン、ブスルファン、シクロスポリン、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、治療用同種異系リンパ球、イットリウムＹ９０イブリツモマブチウキセタン、シロリムス、タクロリムス、カルボプラチン、チオテパ、パクリタキセル、アルデスロイキン、組換えインターフェロンアルファ、ドセタキセル、イホスファミド、メスナ、組換えインターロイキン−１２、組換えインターロイキン−１１、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ−２６３、デニロイキンジフチトクス、タネスピマイシン、エベロリムス、ペグフィルグラスチム、ボリノスタット、アルボシジブ、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、リンフォカイン活性化キラー細胞、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、イリノテカン塩酸塩、カスポファンギン酢酸塩、クロファラビン、エポエチンアルファ、ネララビン、ペントスタチン、サルグラモスチム、ビノレルビン二酒石酸塩、ＷＴ−１アナログペプチドワクチン、ＷＴ１ １２６−１３４ペプチドワクチン、フェンレチニド、イクサベピロン、オキサリプラチン、モノクローナル抗体ＣＤ１９、モノクローナル抗体ＣＤ２０、オメガ−３脂肪酸、ミトキサントロン塩酸塩、酢酸オクトレオチド、トシツモマブおよびヨウ素Ｉ−１３１トシツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、三酸化ヒ素、ティピファーニブ、自家ヒト腫瘍由来ＨＳＰＰＣ−９６、ベルツズマブ、ブリオスタチン１およびペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩ならびにこれらの任意の組合せが含まれる。
【0129】
ＷＭを処置するのに使用される治療手順の例には、末梢血幹細胞移植、臍帯幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、抗体療法、生物学的療法、酵素阻害剤療法、全身照射、幹細胞の注入、幹細胞サポートでの骨髄除去、ｉｎ ｖｉｔｒｏ処置末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素技術、薬理学的研究、低ＬＥＴコバルト−６０ガンマ線療法、ブレオマイシン、従来型の外科処置、放射線療法、および骨髄非破壊同種造血幹細胞移植が含まれる。
【0130】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する薬物療法に使用される他の治療剤の例には（Blood 2005 Abramson, J.）、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、エトポシド、ブレオマイシン、ワルデンストレームマクログロブリン血症（Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ’ｓ）について挙げた薬剤の多数、ならびにそれらの任意の組合せ、例えばＩＣＥおよびＲ ＩＣＥが含まれる。
【0131】
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を処置するために使用される他の治療剤の例には（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ、２００６年、Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ， Ｄ．）、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）、シクロホスファミド（Ｃｙｌｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎａ、Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ）、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ）、ペントスタチン（Ｐｅｎｔｓｔａｔｉｎ）（Ｎｉｐｅｎｔ）、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｒｉｎ）、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ａｄｒｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）、プレドニゾン、プレドニゾロン、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ、ＭａｂＣａｍｐａｔｈ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症のために挙げた薬剤の多数、ならびに一般的な併用レジメン：ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ−ＣＶＰ）；ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）；Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）；ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）；およびＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）を含む併用化学療法および化学免疫療法が含まれる。
【0132】
被験体提供される処置方法のいずれかを、がん、アレルギー性障害および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患および／または急性炎症反応と診断されている、またはそれを有していると疑われる被験体を処置するために使用することができる。
【0133】
本明細書で提供される方法のいずれかの実施形態の一部では、被験体は、がんを発症するリスクがあるヒト（例えば、遺伝的にまたはそのほかで、がんを発症しやすいヒト）、およびがんと診断されているまたは診断されていないヒトである。本明細書で使用する、「リスクのある」被験体は、がん（例えば、血液系悪性疾患）を発症するリスクがある被験体である。被験体は、検出可能な疾患を有していてもいなくてもよく、本明細書に記載する処置方法の前に、検出可能な疾患を示していてもいなくてもよい。リスクのある被験体は、本明細書に記載するものなどのがんの発症と相関する測定可能なパラメーターである、１つまたは複数のいわゆる危険因子を有し得る。これらの危険因子の１つまたは複数を有する被験体は、これらの危険因子（複数可）を有していない個体より、がんを発症する確率が高い。
【0134】
これらの危険因子には、例えば、年齢、性別、人種、食事、既往症の履歴、前駆疾患の存在、遺伝的（例えば、遺伝性の）考慮事項および環境曝露が含まれ得る。一部の実施形態では、がんのリスクのある被験体には、例えば、その親類がこの疾患を経験している被験体、および遺伝子マーカーまたは生化学マーカーの分析でそのリスクが決定されている被験体が含まれる。がんを有していたという前歴も、例えば、がんの再発の場合の危険因子であり得る。
【0135】
本明細書では、がん（例えば、血液系悪性疾患）に関連する１つまたは複数の症状を示す被験体（例えば、ヒト）を処置するための方法も提供される。一部の実施形態では、被験体は、がんの初期段階にある。他の実施形態では、被験体は、がんの進行期にある。
【0136】
一部の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）は、Ｓｙｋ活性に応答性のがんを有する。別の実施形態では、ヒトは、Ｓｙｋを発現する固形がん腫瘍を有する。一部の実施形態では、ヒトは、１７ｐ欠失、ＴＰ５３変異、ＮＯＴＣＨ１、ＳＦ３Ｂ１変異、１１ｑ欠失またはそれらの任意の組合せを有する。一実施形態では、ヒトは、１７ｐ欠失、ＴＰ５３変異またはそれらの組合せを有する。別の実施形態では、ヒトは、ＮＯＴＣＨ１、ＳＦ３Ｂ１変異、１１ｑ欠失またはそれらの任意の組合せを有する。
【0137】
また本明細書では、がん（例えば血液系悪性疾患）を処置するための１つまたは複数の標準療法、例えば化学療法、放射線療法、免疫療法および／または外科処置を受けている被験体（例えばヒト）を処置するための方法が提供される。したがって、上記一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩（このようなビスメシル酸塩の多形体、例えば形態３および／または形態７を含む）またはその水和物、および本明細書に記載の組成物は、化学療法、放射線療法、免疫療法および／または外科処置を施す前、最中または後に投与される。
【0138】
別の態様では、がん処置に対して「難治性」である、または、がん（例えば、血液系悪性疾患）の処置後に「再発」している被験体（例えば、ヒト）を処置するための方法が本明細書で提供される。抗がん療法に対して「難治性」である被験体は、彼らが特定の処置に応答しないことを意味し、これは耐性とも称される。がんは、処置の開始から処置に耐性である可能性がある、または、処置の過程の間、例えば処置がそのがんに対してある効果を示したが、寛解または部分寛解と考えるのには十分でなかったその後に、耐性になる可能性がある。「再発」している被験体は、ある改善期間の後、例えば、被験体が寛解または部分寛解した後などの、処置が、がんの有効な減少を示した後、がんが再発している、またはがんの兆候および症状が生じていることを意味する。
【0139】
一部の実施形態では、被験体は、（ｉ）少なくとも１つの抗がん療法に対して難治性である、または、（ｉｉ）少なくとも１つの抗がん療法で処置した後に再発している、あるいは（ｉ）と（ｉｉ）の両方であるヒトであってよい。実施形態の一部では、被験体は、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つの抗がん療法（例えば、標準的または実験的な化学療法を含む）に対して難治性である。
【0140】
ある特定の実施形態では、被験体は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、または非ＦＬ無症候性非ホジキンリンパ腫（例えば、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンストレーム（Ｗａｌｄｅｓｔｒｏｍ）マクログロブリン血症（ＬＰＬ／ＷＭ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、および辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）を含む）のための少なくとも１つの療法に対して（ｉ）難治性である、かつ／または（ｉｉ）それで処置した後に再発しているヒトである。
【0141】
一部の変形形態では、被験体は、非ＦＬ無症候性非ホジキンリンパ腫のための少なくとも１つの療法に対して（ｉ）難治性である、かつ／または（ｉｉ）それで処置した後に再発している、かつ／または（ｉｉｉ）それへの事前曝露を有しているヒトである。ある特定の実施形態では、非ＦＬ無症候性非ホジキンリンパ腫は、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ／ＷＭ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、または辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ））である。別の変形形態では、被験体は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）のための少なくとも１つの療法に対して（ｉ）難治性である、かつ／または（ｉｉ）それで処置した後に再発している、かつ／または（ｉｉｉ）それへの事前曝露を有しているヒトである。別の変形形態では、被験体は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のための少なくとも１つの療法に対して（ｉ）難治性である、かつ／または（ｉｉ）それで処置した後に再発している、かつ／または（ｉｉｉ）それへの事前曝露を有しているヒトである。別の変形形態では、被験体は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）のための少なくとも１つの療法に対して（ｉ）難治性である、かつ／または（ｉｉ）それで処置した後に再発している、かつ／または（ｉｉｉ）それへの事前曝露を有しているヒトである。さらに別の変形形態では、被験体は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）のための少なくとも１つの療法に対して（ｉ）難治性である、かつ／または（ｉｉ）それで処置した後に再発している、かつ／または（ｉｉｉ）それへの事前曝露を有しているヒトである。さらに別の変形形態では、被験体は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）のためのホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、またはＢ細胞受容体（ＢＣＲ）による処置に対して（ｉ）難治性である、かつ／または（ｉｉ）それで処置した後に再発している、かつ／または（ｉｉｉ）それへの事前曝露を有しているヒトである。
【0142】
一部の実施形態では、被験体は、フルダラビン、リツキシマブ、オビヌツズマブ、アルキル化剤、アレムツズマブおよび他の化学療法処置、例えばＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ−ＣＨＯＰ）；ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（多分割シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、シタラビン）；Ｒ−ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（リツキシマブ−ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ）；ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；ボルテゾミブおよびリツキシマブ；テムシロリムスおよびリツキシマブ；テムシロリムスおよびＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）；ヨウ素−１３１ トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））およびＣＨＯＰ；ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ−ＣＶＰ）；ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）；Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）；ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）；ＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）；ならびにＤ．Ｔ．ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、シクロホスファミド、エトポシド）から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つの抗がん療法（例えば、標準的または実験的化学療法を含む）に対して難治性である。
【0143】
化学療法処置（標準的または実験的化学療法を含む）の他の例は、以下に記載されている。さらに、ある特定のリンパ腫の処置は、Ｃｈｅｓｏｎ， Ｂ．Ｄ．、Ｌｅｏｎａｒｄ， Ｊ．Ｐ．、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｂ−Ｃｅｌｌ Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００８年、３５９巻（６号）、６１３〜６２６頁；およびＷｉｅｒｄａ， Ｗ．Ｇ．、「Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＣＬＬ」Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ２００６年、２８５〜２９４頁に概説されている。米国におけるリンパ腫の発生パターンは、Ｍｏｒｔｏｎ， Ｌ．Ｍ．ら「Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ Ｐａｔｔｅｒｎｓ ｂｙ ＷＨＯ Ｓｕｂｔｙｐｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ， １９９２−２００１」Ｂｌｏｏｄ ２００６年、１０７巻（１号）、２６５〜２７６頁に概説（ｐｒｏｆｉｌｅ）されている。
【0144】
例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にＢ細胞起源のものの処置は、モノクローナル抗体、標準的な化学療法アプローチ（例えば、ＣＨＯＰ、ＣＶＰ、ＦＣＭ、ＭＣＰなど）、放射免疫療法およびそれらの組合せ、特に抗体療法を化学療法と統合したものの使用を含む。非ホジキンリンパ腫／Ｂ細胞がんのための非コンジュゲート型モノクローナル抗体の例には、リツキシマブ、アレムツズマブ、ヒトまたはヒト化抗ＣＤ２０抗体、ルミリキシマブ、抗ＴＲＡＩＬ、ベバシズマブ、ガリキシマブ、エプラツズマブ、ＳＧＮ−４０および抗ＣＤ７４が含まれる。非ホジキンリンパ腫／Ｂ細胞がんの処置において使用される実験的抗体剤の例には、オファツムマブ、ｈａ２０、ＰＲＯ１３１９２１、アレムツズマブ、ガリキシマブ、ＳＧＮ−４０、ＣＨＩＲ−１２．１２、エプラツズマブ、ルミリキシマブ、アポリズマブ、ミラツズマブおよびベバシズマブが含まれる。非ホジキンリンパ腫／Ｂ細胞がんのための化学療法の標準的なレジメンの例には、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン）、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロラムブシルおよびプレドニゾロン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ＋ＣＨＯＰ）、Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブ＋ＦＣＭ）、Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ＋ＣＶＰ）およびＲ−ＭＣＰ（Ｒ−ＭＣＰ）が含まれる。非ホジキンリンパ腫／Ｂ細胞がんのための放射免疫療法の例には、イットリウム−９０標識イブリツモマブチウキセタンおよびヨウ素−１３１標識トシツモマブが含まれる。
【0145】
別の例では、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）のための治療的処置には、併用化学療法、例えばＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（多分割シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、シタラビン）およびＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）が含まれる。さらに、これらのレジメンを、モノクローナル抗体リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）で補充して、併用療法Ｒ−ＣＨＯＰ、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ−ＲおよびＲ−ＦＣＭを形成させることができる。他のアプローチには、上記療法のいずれかと、幹細胞移植またはＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシド）での処置を組み合わせることが含まれる。マントル細胞リンパ腫を処置するための他のアプローチには、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）のようなモノクローナル抗体を使用するなどの免疫療法が含まれる。リツキシマブは、辺縁帯リンパ腫、ＷＭ、ＣＬＬおよび小リンパ球性リンパ腫を含む無症候性Ｂ細胞がんを処置するために使用することができる。修正されたアプローチは、モノクローナル抗体を、ヨウ素−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））およびイットリウム−９０ イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））などの放射性同位体粒子と組み合わせる放射免疫療法である。別の例では、Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）は、ＣＨＯＰでの逐次的処置において使用される。別の免疫治療の例には、個々の被験体の腫瘍の遺伝子構成をもとにしたがんワクチンの使用が含まれる。リンパ腫ワクチンの例はＧＴＯＰ−９９（ＭｙＶａｘ（登録商標））である。マントル細胞リンパ腫を処置するためのさらに他のアプローチは、高用量化学療法を加えた自家幹細胞移植を含む、あるいは、マントル細胞リンパ腫の処置は、プロテアソーム阻害剤、例えばＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブまたはＰＳ−３４１）、または抗血管新生剤、例えばサリドマイド（特にＲｉｔｕｘａｎと組み合わせて）を投与することを含む。別の処置アプローチは、他の化学療法剤と組み合わせた、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）などの、Ｂｃｌ−２タンパク質の分解をもたらし、化学療法へのがん細胞感受性を高める薬物を投与することである。別の処置アプローチには、細胞増殖の阻害、さらには細胞死をもたらすことができるｍＴＯＲ阻害剤を投与することが含まれる；非限定的な例は、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、およびＲｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）または他の化学療法剤と組み合わせたテムシロリムスである。
【0146】
ＭＣＬのための他の最近の療法が開示されている（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ；Ｊａｒｅｓ， Ｐ．２００７年）。このような例には、フラボピリドール、ＰＤ０３３２９９１、Ｒ−ロスコビチン（セリシクリブ（Ｓｅｌｉｃｉｌｉｂ）、ＣＹＣ２０２）、スチリルスルホン、オバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）、ＴＲＡＩＬ、抗ＴＲＡＩＬ ＤＲ４抗体およびＤＲ５抗体、テムシロリムス（ＣＣｌ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＢＭＳ−３４５５４１、クルクミン、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、サリドマイド、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、ＣＣ−５０１３）およびゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）が含まれる。
【0147】
ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）を処置するために使用される他の治療剤の例には、ペリホシン、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、リツキシマブ、クエン酸シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））、ＣＣ−５１０３、サリドマイド、エプラツズマブ（ｈＬＬ２−抗ＣＤ２２ヒト化抗体）、シンバスタチン、エンザスタウリン、ｃａｍｐａｔｈ−１Ｈ、デキサメタゾン、ＤＴ ＰＡＣＥ、オブリメルセン、アンチネオプラストン（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ）Ａ１０、アンチネオプラストンＡＳ２−１、アレムツズマブ、βアレチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン塩酸塩、プレドニゾン、硫酸ビンクリスチン、フルダラビン、フィルグラスチム、メルファラン、組換えインターフェロンアルファ、カルムスチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、エトポシド、メルファラン、ドラスタチン１０、インジウムＩｎ １１１モノクローナル抗体ＭＮ−１４、イットリウムＹ９０ヒト化エプラツズマブ、抗胸腺細胞グロブリン、ブスルファン、シクロスポリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、治療用同種異系リンパ球、イットリウムＹ９０イブリツモマブチウキセタン、シロリムス、タクロリムス、カルボプラチン、チオテパ、パクリタキセル、アルデスロイキン、組換えインターフェロンアルファ、ドセタキセル、イホスファミド、メスナ、組換えインターロイキン−１２、組換えインターロイキン−１１、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ−２６３、デニロイキンジフチトクス、タネスピマイシン、エベロリムス、ペグフィルグラスチム、ボリノスタット、アルボシジブ（ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、リンフォカイン活性化キラー細胞、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、イリノテカン塩酸塩、カスポファンギン酢酸塩、クロファラビン、エポエチンアルファ、ネララビン、ペントスタチン、サルグラモスチム、ビノレルビン二酒石酸塩、ＷＴ−１アナログペプチドワクチン、ＷＴ１ １２６−１３４ペプチドワクチン、フェンレチニド、イクサベピロン、オキサリプラチン、モノクローナル抗体ＣＤ１９、モノクローナル抗体ＣＤ２０、オメガ−３脂肪酸、ミトキサントロン塩酸塩、酢酸オクトレオチド、トシツモマブおよびヨウ素Ｉ−１３１トシツモマブ、モテクサフィンガドリニウム、三酸化ヒ素、ティピファニブ、自家ヒト腫瘍由来ＨＳＰＰＣ−９６、ベルツズマブ、ブリオスタチン１およびペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩ならびにそれらの任意の組合せが含まれる。
【0148】
ＷＭを処置するために使用される治療手順の例には、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、抗体療法、生物学的療法、酵素阻害剤療法、全身照射、幹細胞の注入、幹細胞サポートでの骨髄除去、ｉｎ ｖｉｔｒｏ処置末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素技術、薬理学的研究、低ＬＥＴコバルト−６０ガンマ線療法、ブレオマイシン、従来型の外科処置、放射線療法および骨髄非破壊同種造血幹細胞移植が含まれる。
【0149】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）薬物療法を処置するために使用される他の治療剤の例には（Ｂｌｏｏｄ ２００５年、Ａｂｒａｍｓｏｎ， Ｊ．）、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、エトポシド、ブレオマイシン、ワルデンストレームマクログロブリン血症（Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ’ｓ）について挙げた薬剤の多数、ならびにそれらの任意の組合せ、例えばＩＣＥおよびＲ−ＩＣＥが含まれる。
【0150】
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を処置するために使用される他の治療剤の例には（Spectrum, 2006, Fernandes, D.）、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）、シクロホスファミド（Ｃｙｌｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎａ、Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ）、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ）、ペントスタチン（Pentstatin）（Ｎｉｐｅｎｔ）、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｒｉｎ）、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ａｄｒｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）、プレドニゾン、プレドニゾロン、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ、ＭａｂＣａｍｐａｔｈ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症のために挙げた薬剤の多数、ならびに一般的な併用レジメン：ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ−ＣＶＰ）；ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）；Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）；ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）；およびＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）を含む併用化学療法および化学免疫療法が含まれる。
【0151】
別の態様では、（ｉ）少なくとも１つの化学療法処置に対して難治性である、または（ｉｉ）化学療法で処置した後に再発している、または（ｉ）および（ｉｉ）の両方である被験体（例えばヒト）を感受性にする方法が提供され、該方法は、式Ｉの化合物の多形体ビスメシル酸塩、またはそれらの医薬組成物を被験体に投与するステップを含む。感受性にする被験体は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩（このようなビスメシル酸塩の多形体、例えば形態３および／または形態７を含む）またはその水和物および本明細書に記載のその組成物の投与を含む処置に応答する被験体、またはこのような処置に耐性を生じなかった被験体である。
【0152】
別の態様では、併存症を有するがんについて被験体（例えば、ヒト）を処置するための方法であって、処置が、併存症を処置するのにも有効である方法が本明細書で提供される。がんとの「併存症」は、がんと同時に起こる疾患である。
【0153】
一部の実施形態では、併存症を有する慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）について被験体（例えば、ヒト）を処置するための方法であって、処置が、併存症を処置するのにも有効である方法が本明細書で提供される。ＣＬＬを有する多くの被験体は、１つまたは複数の他の疾患、例えば血圧系、血管および心臓系、内分泌および代謝系、泌尿生殖器系、筋骨格系、呼吸器系、神経系、上部および下部胃腸系、精神医学的系、耳、鼻および咽喉系、腎臓系または肝臓系に影響を及ぼす疾患を有する。ＣＬＬの具体的な病的状態には、これらに限定されないが、１つまたは複数の他のがん（例えば、乳がん、頭頸部がん、肺がん、黒色腫、非ホジキンＴ細胞リンパ腫、前立腺がん、結腸がん、小腸がん、婦人科のがんおよび尿路がん）、高血圧症、高脂血症、冠動脈疾患、末梢血管疾患、心筋症、心臓弁膜症（ｖｕｌｖｕｌａｒ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ）、心房細動、脳血管疾患（例えば、一過性脳虚血発作、脳卒中）、慢性閉塞性肺疾患、関節疾患、消化性潰瘍、炎症性腸疾患、精神病（ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｉｌｌｎｅｓｓ）、甲状腺疾患、良性前立腺肥大、真性糖尿病および変形性関節症が含まれる（Ｓａｔｒａｍ−Ｈｏａｎｇら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ、２０１３年；４巻：１３２１〜１３２９頁；Ｔｈｕｒｍｅｓら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ ＆ Ｌｙｍｐｈｏｍａ、２００８年；４９巻（１号）：４９〜５６頁）。
【0154】
一部の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）におけるＣＬＬの併存症を処置する方法であって、その方法は、形態Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、およびＸＩＸから選択される式Ｉの化合物、または薬学的に許容される塩、あるいはそれらの医薬組成物を被験体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、併存症は、１つまたは複数の他のがん（例えば、乳がん、頭頸部がん、肺がん、黒色腫、非ホジキンＴ細胞リンパ腫、前立腺がん、結腸がん、小腸がん、婦人科のがんおよび尿路がん）、高血圧症、高脂血症、冠動脈疾患、末梢血管疾患、心筋症、心臓弁膜症、心房細動、脳血管疾患（例えば、一過性脳虚血発作、脳卒中）、慢性閉塞性肺疾患、関節疾患、消化性潰瘍、炎症性腸疾患、精神病、甲状腺疾患、良性前立腺肥大、真性糖尿病および変形性関節症からなる群から選択される。
【0155】
単剤療法および併用療法本開示で提供される医薬組成物が、被験体（例えばヒト）に投与され、したがって形態Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、およびＸＩＸから選択される式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の多形体が、被験体に投与される唯一の治療剤になるような処置方法が提供される。被験体（例えばヒト）に投与される本開示で提供される医薬組成物が、１つまたは複数の追加の治療剤または他の療法と組み合わせて被験体（例えばヒト）に与えられる処置方法も提供される。単剤療法および併用療法の両方は、本明細書で詳述されている方法、例えば本明細書に詳述されている疾患または状態のいずれかを処置する方法において使用するため、および本明細書に詳述されている任意の被験体で使用するために意図され、説明されている。
【0156】
単剤療法一部の実施形態では、がん、アレルギー性障害および／または自己免疫および／または炎症性疾患および／または急性炎症反応を処置する方法は、処置を必要とする被験体に、有効量の形態Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、およびＸＩＸから選択される式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の多形体を投与するステップを含み、ここで被験体は、その疾患または状態のための、別の薬剤または手順を用いた療法を受けていない。
【0157】
上記の多形体のうちの１つが、がんであると診断されているか、またはがんを有していると疑われる被験体に単剤療法として投与される一部の実施形態では、被験体は、（ｉ）少なくとも１つの抗がん療法に対して難治性である、または（ｉｉ）少なくとも１つの抗がん療法で処置した後に再発している、または（ｉ）および（ｉｉ）の両方であるヒトであり得る。実施形態の一部において、被験体は、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの抗がん療法（例えば標準的または実験的な化学療法を含む）に難治性である。例えば、一部の実施形態では、被験体は、（ｉ）抗ＣＤ２０抗体、アルキル化剤（例えばベンダムスチン）、プリン類似体（例えばフルダラビン）、アントラサイクリン、またはそれらの任意の組合せを使用する療法に対して難治性であるか、（ｉｉ）抗ＣＤ２０抗体、アルキル化剤（例えばベンダムスチン）、プリン類似体（例えばフルダラビン）、アントラサイクリンもしくはそれらの任意の組合せで処置した後に再発しているか、または（ｉ）および（ｉｉ）の両方であるヒトであり得る。
【0158】
前述の通り、少なくとも１つの抗がん療法に対して難治性である、かつ／または少なくとも１つの抗がん療法で処置した後に再発しているヒト被験体は、過去に１つまたは複数の療法を受けていてもよい。一部の実施形態では、このような被験体は、本明細書に記載の方法を使用する処置の前に、１つ、２つ、３つもしくは４つ、または少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つもしくは少なくとも５つ、または１〜１０、１〜９つ、１〜８つ、１〜７つ、１〜６つ、１〜５つもしくは１〜４つの抗がん療法を受けている。
【0159】
被験体（例えばヒト）が、単剤療法としての式Ｉの化合物で処置される場合、被験体は、抗がん療法ではない１つまたは複数の他の療法を受けることもできると理解すべきである。
【0160】
併用療法一部の実施形態では、がん、アレルギー性障害および／または自己免疫および／または炎症性疾患および／または急性炎症反応を処置する方法は、処置を必要とする被験体（例えばヒト）に、本明細書に記載の有効量の医薬組成物を、がん、アレルギー性障害および／または自己免疫および／または炎症性疾患および／または急性炎症反応を処置するのに有用であり得る１つまたは複数の追加の療法（例えば、１つまたは複数の追加の治療剤）と一緒に投与するステップを含む。
【0161】
一部の実施形態では、がん、アレルギー性障害および／または自己免疫および／または炎症性疾患および／または急性炎症反応を処置する方法は、処置を必要とする被験体に、有効量の形態Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、およびＸＩＸから選択される式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の多形体を、がん、アレルギー性障害および／または自己免疫および／または炎症性疾患および／または急性炎症反応を処置するのに有用であり得る第２の活性薬剤と一緒に投与するステップを含む。例えば、第２の薬剤は、抗炎症剤であり得る。第２の活性薬剤を用いる処置は、上記多形形態の１種の前、それと同時であってもよい。
【0162】
他の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）の阻害剤、または例えば、ヒトＬＯＸＬ２に向けられる免疫グロブリンＩｇＧ４アイソタイプを有するヒト化モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を含むＬＯＸＬ２と結合する物質であってよい。さらに他の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ−１）の阻害剤、またはＡＳＫ−１と結合する物質であってよい。さらに他の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、ＪＡＫ１もしくはＪＡＫ２などのヤヌスキナーゼの阻害剤、またはＪＡＫ１もしくはＪＡＫ２などのヤヌスキナーゼと結合する物質であってよい。一実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤はモメロチニブである。他の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、ブルトンのチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤であってよい。さらに他の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤はＢ細胞リンパ腫（ＢＣＬ）阻害剤であってよい。一部の変形形態では、ＢＣＬ阻害剤はＢＣＬ−２阻害剤である。一変形形態では、ＢＣＬ阻害剤はＡＢＴ−１９９である。
【0163】
さらに他の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、フルダラビン、リツキシマブ、オビヌツズマブ、アルキル化剤、アレムツズマブおよび他の化学療法処置、例えばＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ−ＣＨＯＰ）；ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（多分割シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、シタラビン）；Ｒ−ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（リツキシマブ−ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ）；ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；ボルテゾミブおよびリツキシマブ；テムシロリムスおよびリツキシマブ；テムシロリムスおよびＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）；ヨウ素−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））およびＣＨＯＰ；ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ−ＣＶＰ）；ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）；Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）；ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）；ＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）；ならびにＤ．Ｔ．ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、シクロホスファミド、エトポシド）であってよい。
【0164】
他の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、ビンカアルカロイドであってよい。一変形形態では、ビンカアルカロイドは、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、デスオキシビンカミノール、ビンカミノール、ビンブルニン、ビンカマジンおよびビネリジンならびに薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される。ある特定の変形形態では、少なくとも１つのビンカアルカロイドは、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、デスオキシビンカミノール、ビンカミノール、ビンブルニン、ビンカマジンおよびビネリジンならびに薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される。一部の変形形態では、ビンカアルカロイドは、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンならびに薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される。他の変形形態では、ビンカアルカロイドは、ビンクリスチンおよびビンブラスチンならびに薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される。一変形形態では、ビンカアルカロイドは、ビンクリスチンおよび薬学的に許容されるその塩である。別の変形形態では、ビンカアルカロイドは、ビンブラスチンおよび薬学的に許容されるその塩である。したがって、一態様では、ヒトに、形態Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、およびＸＩＸから選択される式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の多形体、およびビンカアルカロイド、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、処置を必要とするヒトのがんを処置するための方法が提供される。
【0165】
他の実施形態では、１つまたは複数の追加の療法は、例えば慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）および／または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む白血病を処置するのに適した任意の単剤療法または併用療法であってよい。
【0166】
他の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、抗炎症剤であってよい。１つまたは複数の追加の治療剤での処置は、本明細書に記載する医薬組成物での処置の前、それと同時またはその後であってよい。一部の実施形態では、本明細書に記載する医薬組成物を、単一剤形において別の治療剤と組み合わせる。本明細書に記載する少なくとも１つの化学的実体と組み合わせて使用できる適切な抗腫瘍治療薬には、これらに限定されないが、化学療法剤、例えばマイトマイシンＣ、カルボプラチン、タキソール、シスプラチン、パクリタキセル、エトポシド、ドキソルビシンまたは上記化学療法剤の少なくとも１つを含む組合せが含まれる。放射線療法抗腫瘍剤もやはり、単独か、または、化学療法剤と組み合わせて使用することができる。
【0167】
本明細書に記載する医薬組成物は、化学感作剤として有用であり得、したがって、他の化学療法薬、特にアポトーシスを誘導する薬物と組み合わせると有用であり得る。
【0168】
化学療法を受けている被験体（例えば、ヒト）に、化学療法剤に対するがん細胞の感受性を増加させるのに十分な量で、化学療法剤を、本明細書に記載する医薬組成物と一緒に投与するステップを含む、化学療法に対するがん細胞の感受性を増加させるための方法も、本明細書で提供される。本明細書に記載する化学的実体と組み合わせて使用できる他の化学療法薬の例には、トポイソメラーゼＩ阻害剤（カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｓｉｎ）またはトポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ダウノマイシンおよびエトポシド）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファランおよびＢＣＮＵ）、チューブリン指向性薬剤（例えば、タキソールおよびビンブラスチン）、ならびに生物学的薬剤（例えば、抗体、例えば抗ＣＤ２０抗体、ＩＤＥＣ８、免疫毒素およびサイトカイン）が含まれる。
【0169】
一部の実施形態では、本明細書に記載する医薬組成物を、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）（リツキシマブ）、またはＣＤ２０＋Ｂ細胞を選択的に枯渇させることによって機能する他の薬剤と組み合わせて使用する。
【0170】
本明細書では、本明細書に記載する医薬組成物を、抗炎症剤と組み合わせて投与する処置方法が含まれる。抗炎症剤には、これらに限定されないが、ＮＳＡＩＤ、非特異的およびＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦ）受容体アンタゴニスト、免疫抑制剤およびメトトレキサートが含まれる。ＮＳＡＩＤの例には、これらに限定されないが、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの組合せ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナブメトンナトリウム、スルファサラジン、トルメチンナトリウムおよびヒドロキシクロロキンが含まれる。ＮＳＡＩＤの例には、ＣＯＸ−２特異的阻害剤（すなわち、ＣＯＸ−１についてのＩＣ５０より少なくとも５０倍小さいＩＣ５０でＣＯＸ−２を阻害する化合物）、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよび／またはロフェコキシブも含まれる。
【0171】
さらなる実施形態では、抗炎症剤はサリチレートである。サリチレートには、これらに限定されないが、アセチルサリチル酸すなわちアスピリン、サリチル酸ナトリウム、およびサリチル酸コリンおよびサリチル酸マグネシウムが含まれる。抗炎症剤は、コルチコステロイドであってもよい。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウムおよびプレドニゾンから選択することができる。一部の実施形態では、抗炎症治療剤は、金チオリンゴ酸ナトリウムまたはオーラノフィンなどの金化合物である。一部の実施形態では、抗炎症剤は、代謝阻害剤、例えば、メトトレキサートなどのジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、またはレフルノミドなどのジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤である。
【0172】
一部の実施形態では、少なくとも１つの抗炎症性化合物が、抗Ｃ５モノクローナル抗体（エクリズマブまたはパキセリズマブなど）、エタネルセプト（ｅｎｔａｎｅｒｃｅｐｔ）または抗ＴＮＦアルファモノクローナル抗体であるインフリキシマブなどのＴＮＦアンタゴニストである組合せを使用する。
【0173】
一部の実施形態では、少なくとも１つの治療剤がメトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリンまたはミコフェノール酸モフェチルなどの免疫抑制剤化合物である組合せを使用する。
【0174】
上記の追加の治療剤の任意の組合せを、ありとあらゆる組合せが個別に挙げられているかの如く、使用できることを理解すべきである。例えば、ある特定の実施形態では、追加の治療剤には、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＬＯＸＬ２阻害剤が含まれる。
【0175】
キット形態Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、およびＸＩＸから選択される式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の多形体、および少なくとも１種の薬学的担体、賦形剤、アジュバント、またはビヒクル（例えば、少なくとも１種の薬学的に許容されるポリマー）を含む医薬組成物を含むキットも提供される。
【0176】
一態様では、形態Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、およびＸＩＸから選択される式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の多形体；および薬学的担体、賦形剤、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物を含むキットが提供される。
【0177】
一態様では、キットは、がんまたは炎症状態の処置での使用のための指示を含む。特定の変形形態では、指示は、例えば白血病またはリンパ腫を含むがんの処置のための医薬組成物の使用を対象とする。ある特定の実施形態では、がんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、無症候性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）および辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）である。ある特定の実施形態では、がんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、無症候性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。一実施形態では、がんは、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）またはＢ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）である。一部の実施形態では、がんは、ＭＣＬ、ＤＬＢＣＬ、ｉＮＨＬ、ＦＬ、ＭＺＬ、ＬＰＬ、ＳＬＬまたはＷＭである。他の実施形態では、がんは、ＣＬＬ、ＭＣＬ、ＤＬＢＣＬ、ｉＮＨＬ（例えば、非ＦＬ ｉＮＨＬを含む）またはＦＬである。
【0178】
非ホジキンリンパ腫は、例えば濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症および辺縁帯リンパ腫を含む無症候性Ｂ細胞疾患、ならびに、例えばバーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）およびマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を含む侵襲性リンパ腫を包含する。一実施形態では、がんは、無症候性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である。別の実施形態では、がんは、非ＦＬ ｉＮＨＬである。
【0179】
特定の変形形態では、指示は、自己免疫疾患の処置のための医薬組成物の使用を対象とする。自己免疫疾患のある特定の実施形態は、ぜんそく、関節リウマチ、多発性硬化症およびループスを含む。
【0180】
本開示で提供される任意の医薬組成物は、ありとあらゆる組成物がキットの使用のために具体的かつ個別に挙げられている場合と同様に、キットにおいて使用することができる。例えば、一実施形態では、キットは：ａ）約３４％ｗ／ｗの形態Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、およびＸＩＸから選択される式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の多形体；ｂ）約１５％ｗ／ｗのＨＰＭＣ；ｃ）約２２％ｗ／ｗのマンニトール；ｄ）約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン；およびｅ）約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗのポロクサマーを含むことができる。別の実施形態では、キットは：ａ）約３４％ｗ／ｗの式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物；ｂ）約１５％ｗ／ｗのＨＰＭＣ；ｃ）約２２％ｗ／ｗのマンニトール；ｄ）約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン；およびｅ）約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗのポロクサマーを含むことができる。さらに別の実施形態では、キットは：ａ）約３４％ｗ／ｗの式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物；ｂ）約１５％ｗ／ｗのＨＰＭＣ；ｃ）約２２％ｗ／ｗのマンニトール；ｄ）約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン；およびｅ）約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗのポロクサマーを含むことができる。さらに別の実施形態では、キットは：ａ）約３４％ｗ／ｗの多形形態３、多形形態７またはそれらの組合せ；ｂ）約１５％ｗ／ｗのＨＰＭＣ；ｃ）約２２％ｗ／ｗのマンニトール；ｄ）約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン；およびｅ）約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗのポロクサマーを含むことができる。
【0181】
製造品形態Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、およびＸＩＸから選択される式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の多形体および少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーを含む医薬組成物が収容されている容器を含む製造品が提供される。製造品は、本開示で提供される医薬組成物を含む瓶、バイアル、アンプル、単回使用の使い捨て可能なアプリケーターなどであってよい。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料で形成されていてよく、一態様では、がんまたは炎症状態の処置において使用するための使用法を示す、容器上のラベルまたは容器と関連したラベルも含む。
【0182】
形態Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、およびＸＩＸから選択される式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の多形体、および少なくとも１種の薬学的に許容されるポリマーを含む医薬組成物の単位剤形も提供される。
【0183】
一部の実施形態では、単位剤形は、約１０ｍｇ〜約１８００ｍｇまたは約１０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１３００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約６００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約６００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約２００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約４００ｍｇ〜約６００ｍｇ、または約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約６００ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、または約１２００ｍｇ〜約１６００の形態Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、およびＸＩＸから選択される式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の多形体を含む。
【0184】
上記実施形態の一部では、単位剤形は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体をさらに含む。
【0185】
上記の経口投与のための投薬量を、毎日１回（ＱＤ）または毎日２回（ＢＩＤ）投与することができる。一部の実施形態では、形態Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、およびＸＩＸから選択される式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の多形体、上記のいずれかの医薬組成物は、約１ｍｇＱＤ、約２ｍｇＱＤ、約５ｍｇＱＤ、約１０ｍｇＱＤ、約１５ｍｇＱＤ、約２０ｍｇＱＤ、約２５ｍｇＱＤ、約３０ｍｇＱＤ、約３５ｍｇＱＤ、約４０ｍｇＱＤ、約４５ｍｇＱＤ、約５０ｍｇＱＤ、約７５ｍｇＱＤ、約１００ｍｇＱＤ、約１２５ｍｇＱＤ、約１５０ｍｇＱＤ、約１７５ｍｇＱＤ、約２００ｍｇＱＤ、約２２５ｍｇＱＤ、約２５０ｍｇＱＤ、約３００ｍｇＱＤ、約３５０ｍｇＱＤ、約４００ｍｇＱＤ、約４５０ｍｇＱＤ、約５００ｍｇＱＤ、約５５０ｍｇＱＤ、約６００ｍｇＱＤ、約６５０ｍｇＱＤ、約７００ｍｇＱＤ、約７５０ｍｇＱＤ、約８００ｍｇＱＤ、約８５０ｍｇＱＤ、約９００ｍｇＱＤ、約９５０ｍｇＱＤ、または約１０００ｍｇＱＤの単位投薬量で経口投与される。一部の実施形態では、形態Ｉ、ＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、およびＸＩＸから選択される式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の多形体、または上記のいずれかの医薬組成物は、約１ｍｇＢＩＤ、約２ｍｇＢＩＤ、約５ｍｇＢＩＤ、約１０ｍｇＢＩＤ、約１５ｍｇＢＩＤ、約２０ｍｇＢＩＤ、約２５ｍｇＢＩＤ、約３０ｍｇＢＩＤ、約３５ｍｇＢＩＤ、約４０ｍｇＢＩＤ、約４５ｍｇＢＩＤ、約５０ｍｇＢＩＤ、約７５ｍｇＢＩＤ、約１００ｍｇＢＩＤ、約１２５ｍｇＢＩＤ、約１５０ｍｇＢＩＤ、約１７５ｍｇＢＩＤ、約２００ｍｇＢＩＤ、約２２５ｍｇＢＩＤ、約２５０ｍｇＢＩＤ、約３００ｍｇＢＩＤ、約３５０ｍｇＢＩＤ、約４００ｍｇＢＩＤ、約４５０ｍｇＢＩＤ、約５００ｍｇＢＩＤ、約５５０ｍｇＢＩＤ、約６００ｍｇＢＩＤ、約６５０ｍｇＢＩＤ、約７００ｍｇＢＩＤ、約７５０ｍｇＢＩＤ、約８００ｍｇＢＩＤ、約８５０ｍｇＢＩＤ、約９００ｍｇＢＩＤ、約９５０ｍｇＢＩＤ、または約１０００ｍｇＢＩＤの単位投薬量で経口投与される。
【0186】
上記の一変形形態では、ヒトは、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ／ＷＭ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される状態を有している。上記のいずれかの別の変形形態では、ヒトは、非ＦＬ無症候性非ホジキンリンパ腫のための少なくとも１つの療法に対して（ｉ）難治性である、かつ／または（ｉｉ）それで処置した後に再発している。ある特定の実施形態では、非ＦＬ無症候性非ホジキンリンパ腫は、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ／ＷＭ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）または辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ））である。別の変形形態では、ヒトは、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）のための少なくとも１つの療法に対して（ｉ）難治性である、かつ／または（ｉｉ）それで処置した後に再発している。別の変形形態では、ヒトは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のための少なくとも１つの療法に対して（ｉ）難治性である、かつ／または（ｉｉ）それで処置した後に再発している。別の変形形態では、ヒトは、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）のための少なくとも１つの療法に対して（ｉ）難治性である、かつ／または（ｉｉ）それで処置した後に再発している。さらに別の変形形態では、ヒトは、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）のための少なくとも１つの療法に対して（ｉ）難治性である、かつ／または（ｉｉ）それで処置した後に再発している。さらに別の変形形態では、ヒトは、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）のためのホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤またはＢ細胞受容体（ＢＣＲ）処置に対して（ｉ）難治性である、かつ／または（ｉｉ）それで処置した後に再発している。
【0187】
劇症移植片対宿主病としても公知の急性移植片対宿主病（ａＧＶＨＤ）は、一般に、同種（allogenic）造血幹細胞移植から最初の１００日以内に症状を提示し、一般に、皮膚、肝臓、粘膜、および胃腸管に対する選択的損傷によって特徴付けられる。慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）は、同種（allogeneic）造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）のレシピエントにおいて生じる。ＧＶＨＤは、移植後、＞１００日で生じるときに慢性であるとみなされるが、ｃＧＶＨＤの態様は、１００日の時点よりも前に顕在化し、ａＧＶＨＤの要素と重なる可能性がある。本開示は、急性移植片対宿主病（ａＧＶＨＤ）および慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）を含む、ヒトの移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を処置するための、形態Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、およびＸＩＸから選択される式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の多形体を提供し、その方法は、その処置を必要とするヒトに、形態Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、およびＸＩＸから選択される式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の多形体の化合物の薬学的に有効な量を投与することを含む。
【実施例】
【0188】
以下の実施例は、本開示のある特定の実施形態を例示するために含まれる。本明細書で開示されている技術は、本開示の実践に適用される技術であることを当業者は理解すべきである。当業者は、本開示に照らして、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく変更を加えることができ、しかも同様または類似の結果を得ることができると理解すべきである。
【0189】
本明細書に記載の多形体は、当技術分野で公知の様々な方法、例えばＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量測定分析（ＴＧＡ）および動的水蒸気収着（ＤＶＳ）によって特徴付けることができる。
【0190】
以下の実施例において、「Ｘ」という用語は、相当重量（ｗｅｉｇｈｔ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）を指し、「Ｖ」は相当体積を指す。「ＲＨ」は相対湿度を指す。
【0191】
実施例：多形形態Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＸＩＩＩ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、およびＸＩＸの合成式Ｉの化合物の様々な形態を一般的に作製するための方法は、米国特許第８，４５０，３２１号および第８，４５５，４９３号に見出すことができる。下記は、米国特許公開第２０１５００３８５０５号に記載されている多形形態３を作製するための方法である。
【化8】
【0192】
多形形態３（本明細書では、形態ＩＩＩと呼ぶ）および７（本明細書では、形態ＶＩＩと呼ぶ）は、参照によりその内容が本明細書に組み込まれる米国特許公開第２０１５／００３８５０５号に開示されている。
【0193】
形態７の調製：式Ｉの化合物（１．０Ｘ）を、反応容器Ａに添加した。メタンスルホン酸（０．５６Ｘ、２．４０当量）、水（４Ｘ、４Ｖ）、およびアセトン（３．２Ｘ、４Ｖ）を、反応容器Ｂに添加した。反応容器Ａ内の温度を３５℃未満に維持しながら、反応容器Ｂの内容物を反応容器Ａに添加した。固体を溶解させた後、得られた反応容器Ｂの溶液を１９〜２５℃に調整した。高撹拌下で、アセトン（１１．９Ｘ、１５Ｖ）を反応容器Ｂに添加し、反応容器Ｂのスラリーをもたらす内容物の温度を０〜６℃に調整し、反応容器Ｂの内容物を５ｈ混合した。スラリーを濾過し、アセトン（４．０Ｘ、５Ｖ）ですすいで、多形形態７を得た。形態７を、真空下、６０℃で乾燥させた。
【0194】
単離された多形形態７、アセトン（１５．４Ｘ、１９．５Ｖ）、および水（０．５Ｘ、０．５Ｖ）を合わせ、多形形態３の種（０．０１Ｘ、１ｍｏｌ％）に添加した。アセトン（１５．４Ｘ、１９．５Ｖ）および水（０．５Ｘ、０．５Ｖ）を反応容器Ｂに添加し、得られたスラリーを２０〜４０℃で、多形形態７が形態３に転換されるまで撹拌した。転換を、ＸＲＰＤまたはＤＳＣで監視した。スラリーを１９〜２５℃に調整し、濾過し、アセトン（２．４Ｘ、３Ｖ）ですすいだ。湿潤ケーキを、真空下、６０℃で一定重量が達成されるまで乾燥させた。
【0195】
形態３：下記は、多形形態３、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物を作製するための方法である（以下の反応スキームに示される式ＩＡの化合物の水和物の多形体と記載されてもよい）。【化9】
【0196】
多形形態７を、上記実施例に記載されるように得た。
【0197】
単離された多形形態７を、反応容器Ｂ内の式ＩＡの化合物の多形形態３の種（０，０１Ｘ、１ｍｏｌ％）に添加した。アセトン（１５．０Ｘ、１９．０Ｖ）および水（１．０Ｘ、１．０Ｖ）を反応容器Ｂに添加した。混合物を、多形形態７が形態３に転換されるまで加熱還流した（約５５℃）。転換を、ＸＲＰＤまたはＤＳＣで監視した。反応容器Ｂの内容物はスラリーであり、１９〜２５℃に冷却し、次いで濾過し、アセトン（２．４Ｘ、３Ｖ）ですすぎ、真空下、６０℃で一定重量が達成されるまで乾燥させ、多形形態３を得た。
【0198】
多形形態ＶＩの合成：形態ＶＩは、反応容器Ａにギ酸（３Ｖ、３．６Ｘ）および酢酸エチル（２Ｖ、１．８Ｘ）を投入し、反応容器の内容物を２２℃（１９〜２５℃）に調整したときに単離された。式Ｉの化合物の遊離塩基（１．０Ｘ）を、反応容器の温度を２２℃（１９〜２５℃）で維持しつつ、撹拌しながら少量ずつ添加し、内容物を、すべての固体が溶解するまで（約１時間）撹拌した。反応容器Ａ内の溶液を反応容器Ｂに移し、ギ酸（０．０８Ｖ、０．１Ｘ）を、酢酸エチル（２Ｖ、１．８Ｘ）およびスルホン酸メチル（医薬品グレード、２．０ｍｏｌ当量、０．４７Ｘ）と共に反応容器Ａに添加した。反応容器Ａ内の溶液を、研磨フィルターを介して反応容器Ｂに、ポット温度を２２℃（１９〜２５℃）で維持しながら３０分かけて移した。酢酸エチル（５Ｖ、４．５Ｘ）を反応容器Ａに、次いで反応溶液Ｂに、最短でも１時間かけて添加した。反応容器Ｂの内容物を、２２℃（１９〜２５℃）で１６時間撹拌し、次いで、濾過し、酢酸エチル（４Ｖ、３．６Ｘ）ですすぎ、真空下、６０℃で乾燥させた。そのＸＲＰＤパターンは、図８Ａに示され、結晶性を示すシャープな反射によって特徴付けられる。熱データを図２および３に示す。ＤＳＣ曲線は、７１、１８４、２０６、および２５５℃で複数の吸熱転移を示す。ＴＧＡ曲線は、重量損失（室温から１７５℃まで、６．７％）を示しており、これは、その損失がイオンクロマトグラフィーによりギ酸であると同定された溶媒和物を示す。２２５℃より高い温度での重量損失は、分解に起因する。形態ＶＩに関する動的水蒸気収着曲線は図８Ｄに示され、そのデータは、その形態が９５％の相対湿度（ＲＨ）まで、２５℃で約１７ｗｔ％の水を吸収することを示している。ＤＶＳ実験後の試料のＸＲＰＤ分析は、材料が形態ＶＩＩに転換されたことを示す。
【0199】
多形形態Ｉの合成：形態Ｉは、開放反応容器内で、約１５０℃で約２時間、形態ＶＩを加熱し、その後、室温に冷却することによって、または形態ＩＩＩを約１７５℃で約２時間、開放反応容器内で加熱し、その後、室温に冷却することによって、単離した。ＤＶＳ実験後の試料のＸＲＰＤ分析は、材料が形態ＶＩＩに転換されたことを示す。
【0200】
多形形態ＩＩの合成：形態ＩＩは、形態ＶＩを真空下、約１２０℃で一晩加熱し、ならびに形態ＶＩをイソプロピルアルコール中、室温で、約１週間スラリー化することによって、単離した。
【0201】
多形形態ＸＩＩＩの合成：形態ＸＩＩＩは、約４日間にわたり真空下、約４０℃に加熱されたＰ２Ｏ５チャンバー内で約０％ＲＨに、形態ＶＩＩを曝露することによって単離した。
【0202】
多形形態ＸＩＶの合成：形態ＸＩＶは、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、または形態ＸＶＩを、ＤＳＣで、約２５０℃に加熱することによって単離した。
【0203】
多形形態ＸＶの合成：形態ＸＶは、形態ＩＩＩおよび形態ＸＶの混合物を、アセトン中２．５％の水で、室温で約５日間スラリー化することによって調製した。それは形態ＶＩＩを、アセトン中４％の水で、室温で約３日間スラリー化することによって作製することもできる。
【0204】
多形形態ＸＶＩの合成：形態ＸＶＩは、形態ＶＩＩをアセトン中で、室温で約１日間スラリー化することによって、または形態ＸＩＸをアセトン中１％の水でもしくはアセトン中２％の水で約１〜５日間、室温でスラリー化することによって調製した。
【0205】
多形形態ＸＶＩＩＩの合成：形態ＸＶＩＩＩは、アセトン中２０％の水から、式Ｉの化合物の溶媒湿潤出発材料から単離され、これを真空下、約８０℃のオーブン内で乾燥した。
【0206】
多形形態ＸＩＸの合成：形態ＸＩＸは、約２０グラムの形態ＩＩＩが約１８０ｍＬの水に溶解したときに単離された。次いで、次いでこの溶液を、約８２℃の出口温度、約１５０℃の入口温度、約１０℃のコンデンサー温度、および４．０〜６．０ｍＬ／分の供給速度を有するＢｕｃｈｉ実験室規模の噴霧乾燥器で、適切なＡＰＩとして噴霧乾燥させた。そのＸＲＰＤパターンは図９Ａに示され、６．３および２６．３°２θで２つのブロードな反射を有している。熱データを図９Ｂおよび９Ｃに示す。ＤＳＣ曲線は、１８、１４５、および２２２℃で複数の吸熱転移を示す。ＴＧＡ曲線は、室温から１５０℃まで、９．８％の重量損失を示す。形態ＸＩＸに関する動的水蒸気収着曲線は、図９Ｄに示され、そのデータは、その形態が約９５％の相対湿度（ＲＨ）まで、２５℃で約２８ｗｔ％の水を吸収することを示す。ＤＶＳ実験後の試料のＸＲＰＤ分析は、材料が形態ＶＩＩに転換されたことを示す。
【0207】
非晶質形態の合成：式１の化合物のビスメシル酸塩の非晶質形態は、形態ＸＩＸが、３サイクルにわたり約６０から２００℃までＤＳＣで熱サイクルされたときに単離された。そのＸＲＰＤパターンは図１０Ａに示され、非晶質ハローによって特徴付けられる。熱データは、図１０Ｂおよび１０Ｃに示される。ＤＳＣ曲線は、１４０℃付近のガラス転移および２２２℃での吸熱を示す。ＴＧＡ曲線は、室温から１５０℃まで８．６％の重量損失を示す。非晶質相に関する動的水蒸気収着曲線は図１０Ｄに示され、そのデータは、その形態が、約９５％の相対湿度（ＲＨ）まで、２５℃で約３８ｗｔ％の水を吸収することを示す。ＤＶＳ実験後の試料のＸＲＰＤ分析は、材料が形態ＶＩＩに転換されたことを示す。
【0208】
測定Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析を、銅放射線（ＣｕＫα、λ＝１．５４１８７４）を使用する回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ ＸＰＥＲＴ−ＰＲＯ、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｂ． Ｖ．、Ａｌｍｅｌｏ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）で、実施した。試料を、ゼロバックグラウンド試料プレート上に均等に拡げた。ジェネレータを、電圧４５ｋＶおよびアンペア数４０ｍＡで動作させた。スリットはＳｏｌｌｅｒ ０．０２ ｒａｄ、散乱除去１．０°、および発散であった。スキャンを２から４０°２θまで、０．０１６７ステップサイズで行った。データ分析を、Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｄａｔａ Ｖｉｅｗｅｒ Ｖ１．２ｄ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｂ．Ｖ．、Ａｌｍｅｌｏ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を使用して行った。
【0209】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、１〜５ｍｇの材料を、圧着されたＴｚｅｒｏ標準アルミニウムパンに載せ、試料を１０℃／分で２０から３００℃またはそれよりも高く加熱することにより、実行した。試料および参照パンは、５０ｍＬ／分の窒素パージ下にあった。データ分析を、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．７Ａ （ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）を使用して完了した。
【0210】
熱重量分析（ＴＧＡ）を用いて、材料１〜１０ｍｇをアルミニウム秤量パン（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）に載せ、試料を２００℃またはそれよりも高く、１０℃／分の速度で加熱することにより、温度の関数として試料の重量損失を評価した。試料および参照パンは、それぞれ、６０ｍＬ／分および４０ｍＬ／分の窒素パージ下にあった。データ分析は、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．７Ａ（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）を使用して完了した。
【0211】
吸湿性を、動的水蒸気収着（ＤＶＳ、ＴＡ Ｑ５０００ ＳＡ、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥまたはＤＶＳ、ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、ＵＫ）を使用して研究した。試料（２〜２０ｍｇ）をアルミニウムＤＶＳパンに置き、上皿天秤（twin pan balance）の試料側に載せた。水の収着および脱着を、２５℃での相対湿度（ＲＨ）の関数として研究した。１０％ＲＨ増分で、相対湿度を５％ＲＨから９５％ＲＨまで増大させ、次いで元の５％まで減少させた。各相対湿度の増分は、重量変化％が３０分で０．００２％未満でない限り、１８０分の平衡時間を有していた。データ分析は、ＴＡ ＤＶＳ実行に関してはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．７Ａ（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）を使用して、ＳＭＳ ＤＶＳ実行に関してはＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用して行った。
【0212】
本明細書を通して、様々な特許、特許出願および他の種類の出版物（例えば、学術論文）が参照されている。本明細書で引用するすべての特許、特許出願および出版物の開示は、すべての目的のために、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。