特許 6987746 治療用化合物及びその使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6987746

(24)【登録日】2021年12月3日

(45)【発行日】2022年1月5日

(54)【発明の名称】治療用化合物及びその使用方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 405/14 20060101AFI20211220BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20211220BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20211220BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20211220BHJP

   A61K 31/438 20060101ALI20211220BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20211220BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20211220BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20211220BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20211220BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20211220BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20211220BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20211220BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20211220BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20211220BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20211220BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20211220BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20211220BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20211220BHJP

【ＦＩ】

   C07D405/14CSP

   C07D413/14

   C07D417/12

   C07D417/14

   A61K31/438

   A61K31/454

   A61K31/4545

   A61K31/496

   A61K31/501

   A61K31/506

   A61K31/5377

   A61P1/00

   A61P9/00

   A61P25/04

   A61P25/18

   A61P25/22

   A61P25/24

   A61P29/00

【請求項の数】14

【全頁数】467

(21)【出願番号】特願2018-516052(P2018-516052)

(86)(22)【出願日】2016年9月27日

(65)【公表番号】特表2018-533551(P2018-533551A)

(43)【公表日】2018年11月15日

(86)【国際出願番号】US2016054011

(87)【国際公開番号】WO2017058821

(87)【国際公開日】20170406

【審査請求日】2019年9月25日

(31)【優先権主張番号】62/233,863

(32)【優先日】2015年9月28日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/298,817

(32)【優先日】2016年2月23日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2016/096659

(32)【優先日】2016年8月25日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】509012625

【氏名又は名称】ジェネンテック， インコーポレイテッド

(73)【特許権者】

【識別番号】506030826

【氏名又は名称】ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＸＥＮＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】バージェロン， フィリップ

(72)【発明者】

【氏名】バーフォード， クリステン

(72)【発明者】

【氏名】チョウドリー， スルタン

(72)【発明者】

【氏名】デーンハルト， クリストフ マーティン

(72)【発明者】

【氏名】フォッケン， ティーロ

(72)【発明者】

【氏名】グリムウッド， マイケル エドワード

(72)【発明者】

【氏名】ハサン， アビド

(72)【発明者】

【氏名】ライ， クォン ワー

(72)【発明者】

【氏名】リウ， ジグオ

(72)【発明者】

【氏名】マッカーラル， スティーブン

(72)【発明者】

【氏名】グエン， テレサ フォントラム

(72)【発明者】

【氏名】サフィナ， ブライアン

(72)【発明者】

【氏名】サザーリン， ダニエル

(72)【発明者】

【氏名】ワン， タオ

【審査官】 神谷 昌克

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１３／０８６２２９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０００−５１４０６０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５１３３６６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５３８５７４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５９−１４０４４５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５０７８５１（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉｘ）の化合物、

【化717】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
各Ｒ^ＡＡが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ１、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ１、−ＯＲ^Ａ１、−（Ｘ^ＲＡ）−（３〜１５員カルボシクリル）、−（Ｘ^ＲＡ）−（６〜１２員アリール）、−（Ｘ^ＲＡ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−Ｒ^Ａ２からなる群から選択され、式中、前記Ｒ^ＡＡの３〜１５員カルボシクリル、６〜１２員アリール、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基Ｒ^ｂで任意に置換され、Ｒ^Ａ１が、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、Ｒ^Ａ２が、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ_１−８アルキルからなる群から選択され、Ｘ^ＲＡが、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ_１−４アルキレンからなる群から選択され、Ｘ^ＲＡの任意のＣ_１−４アルキレンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びＣ_１−４ジアルキルアミノ、から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
環「Ａ」が、５〜１２員ヘテロアリールまたは３〜１５員ヘテロシクリルであり、
環Ｂが、５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルであり、前記５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ_１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ^１ｂが、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^６が、Ｈであり、
Ｒ^７が、５〜１２員ヘテロアリールであり、そして
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６である、前記化合物、またはその塩。

【請求項2】

式Ｉｂの化合物である、請求項１に記載の化合物であって、

【化718】

[この文献は図面を表示できません]

Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

式Ｉｃの化合物である、請求項２に記載の化合物、

【化719】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

式Ｉｄの化合物である、請求項２に記載の化合物であって、

【化720】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ｍが、０、１、２、３、４、または５であり、ｐが、０、１、２、３、４、または５である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

式Ｉｈの化合物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、

【化721】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

式Ｉｊの化合物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物であって、

【化722】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ｍが、０、１、２、３、４、または５であり、ｐが、０、１、２、３、４、または５である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

式Ｉｒの化合物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物であって、

【化723】

[この文献は図面を表示できません]

Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

前記基

【化724】

[この文献は図面を表示できません]

が、以下からなる群から選択される、請求項１〜７に記載の化合物、

【化725】

[この文献は図面を表示できません]

【化726】

[この文献は図面を表示できません]

【化727】

[この文献は図面を表示できません]

【化728】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

前記基

【化729】

[この文献は図面を表示できません]

が、以下からなる群から選択される、請求項１〜７に記載の化合物、

【化730】

[この文献は図面を表示できません]

、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

式Ｉｎの化合物である、請求項１に記載の化合物、

【化731】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

式Ｉｓの化合物である、請求項１に記載の化合物であって、

【化732】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ｍが、０、１、２、３、４、または５であり、ｐが、０、１、２、３、４、または５である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

以下からなる群から選択される、化合物、

【化733】

[この文献は図面を表示できません]

【化734】

[この文献は図面を表示できません]

【化735】

[この文献は図面を表示できません]

【化736】

[この文献は図面を表示できません]

【化737】

[この文献は図面を表示できません]

【化738】

[この文献は図面を表示できません]

【化739】

[この文献は図面を表示できません]

【化740】

[この文献は図面を表示できません]

【化741】

[この文献は図面を表示できません]

【化742】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。

【請求項14】

疼痛、うつ病、心血管疾患、消化器疾患、及び精神疾患、もしくはそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患または障害の予防または治療処置のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

優先権出願
本出願は、２０１６年８月２５日に出願されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１６／０９６６５９号の優先権を主張し、本願はまた、２０１６年２月２３日に出願された仮出願第６２／２９８，８１７号及び２０１５年９月２８日に出願された仮出願第６２／２３３，８６３号の優先権を主張する。上記に参照された出願の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本発明は、哺乳動物の治療に有用な有機化合物に関し、具体的には、疼痛等のナトリウムチャネル介在疾患または病態、ならびにナトリウムチャネルの調節に関連付けられる他の疾患及び病態の治療に有用なナトリウムチャネル（例えば、ＮａＶ１．７）の阻害剤に関する。

【背景技術】

【0003】

電位開口型ナトリウムチャネルは、神経、筋肉、及び他の電気的興奮性細胞において活動電位を開始する膜貫通タンパク質であり、正常な感覚、感情、思考、及び運動の必要な構成要素である（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），Ｖｏｌ．４０９，ｐｐ．９８８−９９０）。これらのチャネルは、補助ベータサブユニットと関連付けられる高度に処理されたαサブユニットからなる。細孔形成アルファサブユニットは、チャネル機能にとって十分であるが、チャネル開閉の動力学及び電位依存性は、ベータサブユニットによって部分的に修飾される（Ｇｏｌｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．３６５−３６８）。電気生理学的記録、生化学的精製、及び分子クローニングは、１０個の異なるナトリウムチャネルαサブユニット及び４個のβサブユニットを同定してきた（Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ（２００４），２５３、及びＹｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２０：７５７７−８５）。

【0004】

タンパク質のナトリウムチャネルファミリーは、広く研究されており、多くの生体機能に関与していることが示されている。この分野における研究は、チャネル機能及び活性の大きな変化をもたらし、最終的には主要な病態生理学的状態をもたらし得るαサブユニットの変異型を同定している。このタンパク質のファミリーのメンバーは、ＮａＶ１．１〜ＮａＶ１．９と呼ばれる。

【0005】

ＮａＶ１．７は、遺伝子ＳＣＮ９Ａによってコードされたテトロドトキシン感受性電位開口型ナトリウムチャネルである。ヒトＮａＶ１．７は、神経内分泌細胞からクローン化され（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，１９９５ＥＭＢＯ Ｊ．，１４（６）：１０８４−９０．）、ラットＮａＶ１．７は、褐色細胞腫ＰＣ１２細胞株（Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９７），９４：１５２７−１５３２）及びラット後根神経節（Ｓａｎｇａｍｅｓｗａｒａｎ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９７），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２（２３）：１４８０５−９）からクローン化された。ＮａＶ１．７は、主に末梢神経系、特に、ノシエプター（ｎｏｃｉｅｐｔｏｒｓ）、及び嗅神経細胞、及び交感神経細胞において発現される。ＮａＶ１．７の阻害または遮断は、鎮痛作用をもたらすことが示されている。主に侵害受容性である感覚ニューロンのサブセットにおけるＮａＶ１．７発現のノックアウトは、炎症性疼痛に対する耐性をもたらす（Ｎａｓｓａｒ，ｅｔ ａｌ．，ｏｐ． ｃｉｔ．）。同様に、ヒトにおける機能欠失型変異は、個体が炎症性及び神経障害性疼痛の両方に対して耐性である先天性無痛症（ＣＩＰ）をもたらす（Ｃｏｘ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００６）；４４４：８９４−８９８、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｙ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．（２００７）；７１：３１１−３１９）。逆に、ＮａＶ１．７における機能獲得型変異は、２つのヒト遺伝性疼痛病態、原発性肢端紅痛症及び家族性直腸痛において確立されている（Ｙａｎｇ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．（２００４），４１（３）：１７１−４）。さらに、チャネル時間依存性及び電位依存性に非常にわずかな影響を及ぼす一塩基多型（Ｒ１１５０Ｗ）は、痛覚に大きな影響を有する（Ｅｓｔａｃｉｏｎ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，２００９．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ６６：８６２−６、Ｒｅｉｍａｎｎ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ（２０１０），１０７：５１４８−５３）。様々な疼痛病態を有する患者の約１０％は、疼痛に対する感受性を高めるアレルを有し、したがってＮａＶ１．７の遮断に応答する可能性がより高い場合がある。ＮａＶ１．７が感覚ニューロン及び交感神経ニューロンの両方において発現されるため、痛覚の強化が、高血圧等の心血管異常をもたらし得ることが予想され得るが、相関性は報告されていない。したがって、ＣＩＰ変異及びＳＮＰ分析の療法は、ヒト疼痛反応が、自律神経機能の撹乱よりもＮａＶ１．７電流の変化により敏感であることを示す。
ナトリウムチャネル遮断薬は、疼痛の治療に有用であることが示されている（例えば、Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（２００４），６１（１），５５−７１を参照されたい。遺伝子及び機能研究は、哺乳動物における疼痛シグナル伝達の主要な誘因としてのＮａＶ１．７の活性を支持する証拠を提供している。（Ｈａｊｊ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ；２０１３，ｖｏｌ１４，４９−６２、及びＬｅｅ，ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ；２０１４，ｖｏｌ１５７；１−１２を参照されたい）。現在のところ、現在臨床現場にある、有害な副作用が最小限にした疼痛の治療のための有効なナトリウムチャネル遮断薬は限られている。したがって、治療のためのより大きい治療指数を提供することができる選択的電位開口型ナトリウムチャネルモジュレーター（例えば、ＮａＶ１．７のモジュレーター）が依然として必要とされている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），Ｖｏｌ．４０９，ｐｐ．９８８−９９０

【非特許文献2】Ｇｏｌｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．３６５−３６８

【非特許文献3】Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ（２００４），２５３

【非特許文献4】Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２０：７５７７−８５

【非特許文献5】Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，１９９５ＥＭＢＯ Ｊ．，１４（６）：１０８４−９０．

【非特許文献6】Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９７），９４：１５２７−１５３２

【非特許文献7】Ｓａｎｇａｍｅｓｗａｒａｎ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９７），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２（２３）：１４８０５−９

【非特許文献8】Ｃｏｘ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００６）；４４４：８９４−８９８

【非特許文献9】Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｙ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．（２００７）；７１：３１１−３１９

【非特許文献10】Ｙａｎｇ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．（２００４），４１（３）：１７１−４

【非特許文献11】Ｅｓｔａｃｉｏｎ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，２００９．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ６６：８６２−６

【非特許文献12】Ｒｅｉｍａｎｎ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ（２０１０），１０７：５１４８−５３

【非特許文献13】Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（２００４），６１（１），５５−７１

【非特許文献14】Ｈａｊｊ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ；２０１３，ｖｏｌ１４，４９−６２

【非特許文献15】Ｌｅｅ，ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ；２０１４，ｖｏｌ１５７；１−１２

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

一態様において、本発明は、疼痛の治療に有用なナトリウムチャネル遮断活性を有する新規の化合物を提供する。

【0008】

第１の実施形態（実施形態１、「Ｅ１」と略記する）では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、

【化1】

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またはその塩であって、式中、
各Ｒ^ＡＡが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ１、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ１、−ＯＲ^Ａ１、−（Ｘ^ＲＡ）−（３〜１５員カルボシクリル）、−（Ｘ^ＲＡ）−（６〜１２員アリール）、−（Ｘ^ＲＡ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−Ｒ^Ａ２からなる群から選択され、式中、Ｒ^ＡＡの３〜１５員カルボシクリル、６〜１２員アリール、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、及びＣ_１−４（ハロ）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基Ｒ^ｂで任意に置換され、Ｒ^Ａ１が、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、Ｒ^Ａ２が、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ_１−８アルキルからなる群から選択され、Ｘ^ＲＡが、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ_１−４アルキレンからなる群から選択され、Ｘ^ＲＡの任意のＣ_１−４アルキレンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
環「Ａ」が、５〜１２員ヘテロアリールまたは３〜１５員ヘテロシクリルであり、
Ｒ^１ａが、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^１ｂが、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^６が、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ_１−４アルキル）からなる群から選択され、かつＲ^７が、Ｃ_１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２からなる群から選択されるか、またはＲ^６及びＲ^７が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜１５員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成し、式中、任意のＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びＣ_１−４ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の基Ｒ^ｄで任意に置換され、各Ｒ^ｃが、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から独立して選択され、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６である、化合物、またはその塩を提供する。

【0009】

第２の実施形態（実施形態２、「Ｅ２」と略記する）では、本発明は、式Ｉｘの化合物、

【化2】

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またはその塩であって、式中、
各Ｒ^ＡＡが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ１、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ１、−ＯＲ^Ａ１、−（Ｘ^ＲＡ）−（３〜１５員カルボシクリル）、−（Ｘ^ＲＡ）−（６〜１２員アリール）、−（Ｘ^ＲＡ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−Ｒ^Ａ２からなる群から選択され、式中、Ｒ^ＡＡの３〜１５員カルボシクリル、６〜１２員アリール、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基Ｒ^ｂで任意に置換され、Ｒ^Ａ１が、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、Ｒ^Ａ２が、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ_１−８アルキルからなる群から選択され、Ｘ^ＲＡが、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ_１−４アルキレンからなる群から選択され、式中、Ｘ^ＲＡの任意のＣ_１−４アルキレンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
環「Ａ」が、５〜１２員ヘテロアリールまたは３〜１５員ヘテロシクリルであり、
環Ｂが、５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルであり、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ_１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ^１ｂが、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^６が、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ_１−４アルキル）からなる群から選択され、かつＲ^７が、Ｃ_１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２からなる群から選択されるか、またはＲ^６及びＲ^７が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜１５員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成し、式中、任意のＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びＣ_１−４ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の基Ｒ^ｄで任意に置換され、各Ｒ^ｃが、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から独立して選択され、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６である、化合物、またはその塩を提供する。

【0010】

第３の実施形態（実施形態３、「Ｅ３」と略記する）では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

またはその塩であって、式中、
Ｒ^１ａが、ＨまたはＣ_１−４アルキルであるか、またはＲ^１ａ及びＲ^２が、それらが結合している原子と一緒になって５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルを形成し、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ_１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ^１ｂが、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選択されるか、またはＲ^２及びＲ^１ａが、それらが結合している原子と一緒になって５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルを形成し、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ_１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^６が、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ_１−４アルキル）からなる群から選択され、Ｒ^７が、Ｃ_１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２からなる群から選択されるか、またはＲ^６及びＲ^７が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜１５員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成し、式中、任意のＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びＣ_１−４ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の基Ｒ^ｄで任意に置換され、各Ｒ^ｃが、独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、
Ｒ^８が、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ_１−４アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ^９が、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ_１−４アルキル）からなる群から選択され、式中、任意のＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ_１−４アルキル）が、１つ以上のハロで任意に置換される、化合物、またはその塩を提供する。

【0011】

本発明の化合物のさらなる実施形態は、以下に記載される。

【0012】

Ｅ４．Ｅ１の式（Ｉ）の化合物、

【化4】

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またはその塩であって、式中、
各Ｒ^ＡＡが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＲ^Ａ１、−（Ｘ^ＲＡ）−（３〜１５員カルボシクリル）、−（Ｘ^ＲＡ）−（６〜１２員アリール）、−（Ｘ^ＲＡ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−Ｒ^Ａ２からなる群から選択され、式中、Ｒ^ＡＡの（３〜１５員カルボシクリル）、６〜１２員アリール、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、及びＣ_１−４（ハロ）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基Ｒ^ｂで任意に置換され、Ｒ^Ａ１が、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、Ｒ^Ａ２が、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ_１−８アルキルからなる群から選択され、Ｘ^ＲＡが、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ_１−４アルキレンからなる群から選択され、式中、Ｘ^ＲＡの任意のＣ_１−４アルキレンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
環「Ａ」が、５〜１２員ヘテロアリールまたは３〜１５員ヘテロシクリルであり、
Ｒ^１ａが、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^１ｂが、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^６が、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ_１−４アルキル）からなる群から選択され、かつＲ^７が、Ｃ_１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２からなる群から選択されるか、またはＲ^６及びＲ^７が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜１５員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成し、式中、任意のＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びＣ_１−４ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の基Ｒ^ｄで任意に置換され、各Ｒ^ｃが、独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６である、化合物、またはその塩。

【0013】

Ｅ５．Ｅ２の式Ｉｘの化合物、

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

またはその塩であって、式中、
各Ｒ^ＡＡが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＲ^Ａ１、−（Ｘ^ＲＡ）−（３〜１５員カルボシクリル）、−（Ｘ^ＲＡ）−（６〜１２員アリール）、−（Ｘ^ＲＡ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−Ｒ^Ａ２からなる群から選択され、式中、Ｒ^ＡＡの（３〜１５員カルボシクリル）、６〜１２員アリール、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、及びＣ_１−４（ハロ）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基Ｒ^ｂで任意に置換され、Ｒ^Ａ１が、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、Ｒ^Ａ２が、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ_１−８アルキルからなる群から選択され、Ｘ^ＲＡが、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ_１−４アルキレンからなる群から選択され、式中、Ｘ^ＲＡの任意のＣ_１−４アルキレンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
環「Ａ」が、５〜１２員ヘテロアリールまたは３〜１５員ヘテロシクリルであり、
環Ｂが、５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルであり、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ_１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ^１ｂが、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^６が、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ_１−４アルキル）からなる群から選択され、かつＲ^７が、Ｃ_１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２からなる群から選択されるか、またはＲ^６及びＲ^７が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜１５員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成し、式中、任意のＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びＣ_１−４ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の基Ｒ^ｄで任意に置換され、各Ｒ^ｃが、独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６である、化合物、またはその塩。

【0014】

Ｅ６．Ｅ３の式（ＩＩ）の化合物、

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

またはその塩であって、式中、
Ｒ^１ａが、ＨまたはＣ_１−４アルキルであるか、またはＲ^１ａ及びＲ^２が、それらが結合している原子と一緒になって５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルを形成し、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ_１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ^１ｂが、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選択されるか、またはＲ^２及びＲ^１ａが、それらが結合している原子と一緒になって５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルを形成し、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ_１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^６が、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ_１−４アルキル）からなる群から選択され、かつＲ^７が、Ｃ_１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２からなる群から選択されるか、またはＲ^６及びＲ^７が、それら結合している窒素と一緒になって３〜１５員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成し、式中、任意のＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びＣ_１−４ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の基Ｒ^ｄで任意に置換され、各Ｒ^ｃが、独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、
Ｒ^８が、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ_１−４アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ^９が、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ_１−４アルキル）からなる群から選択される、化合物、またはその塩。

【0015】

Ｅ７．式Ｉの化合物、

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

またはその塩であって、式中、
各Ｒ^ＡＡが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＲ^Ａ１、−（Ｘ^ＲＡ）−（３〜１５員カルボシクリル）、−（Ｘ^ＲＡ）−（６〜１２員アリール）、−（Ｘ^ＲＡ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−Ｒ^Ａ２からなる群から選択され、式中、Ｒ^ＡＡの（３〜１５員カルボシクリル）、６〜１２員アリール、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、及びＣ_１−４（ハロ）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基Ｒ^ｂで任意に置換され、Ｒ^Ａ１が、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、Ｒ^Ａ２が、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ_１−８アルキルからなる群から選択され、Ｘ^ＲＡが、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ_１−４アルキレンからなる群から選択され、式中、Ｘ^ＲＡの任意のＣ_１−４アルキレンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
環「Ａ」が、５〜１２員ヘテロアリールまたは３〜１５員ヘテロシクリルであり、
Ｒ^１ａが、ＨまたはＣ_１−４アルキルであるか、またはＲ^１ａ及びＲ^２が、それらが結合している原子と一緒になって５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルを形成し、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ_１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ^１ｂが、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選択されるか、またはＲ^２及びＲ^１ａが、それらが結合している原子と一緒になって５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルを形成し、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ_１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^６が、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ_１−４アルキル）からなる群から選択され、かつＲ^７が、Ｃ_１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２からなる群から選択されるか、またはＲ^６及びＲ^７が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜１５員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成し、式中、任意のＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びＣ_１−４ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の基Ｒ^ｄで任意に置換され、各Ｒ^ｃが、独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６である、化合物、またはその塩。

【0016】

Ｅ８．Ｅ７に記載の化合物またはその塩であって、式中、各Ｒ^ＡＡが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＲ^Ａ１、−（Ｘ^ＲＡ）−（３〜１５員カルボシクリル）、−（Ｘ^ＲＡ）−（６〜１２員アリール）、−（Ｘ^ＲＡ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−Ｒ^Ａ２からなる群から選択され、Ｒ^ＡＡの（３〜１５員カルボシクリル）、６〜１２員アリール、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、及びＣ_１−４（ハロ）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基Ｒ^ｂで任意に置換され、Ｒ^Ａ１が、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、Ｒ^Ａ２が、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ_１−８アルキルからなる群から選択され、Ｘ^ＲＡが、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ_１−４アルキレンからなる群から選択され、Ｘ^ＲＡの任意のＣ_１−４アルキレンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
環「Ａ」が、５〜１２員ヘテロアリールまたは３〜１５員ヘテロシクリルであり、
Ｒ^１ａが、ＨまたはＣ_１−４アルキルであるか、またはＲ^１ａ及びＲ^２が、それらが結合している原子と一緒になって５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルを形成し、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ_１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ^１ｂが、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選択されるか、またはＲ^２及びＲ^１ａが、それらが結合している原子と一緒になって５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルを形成し、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ_１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^６が、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ_１−４アルキル）からなる群から選択され、かつＲ^７が、Ｃ_１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２からなる群から選択されるか、またはＲ^６及びＲ^７が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜１５員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成し、式中、任意のＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びＣ_１−４ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の基Ｒ^ｄで任意に置換され、各Ｒ^ｃが、独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６である、化合物、またはその塩。

【0017】

Ｅ９．環「Ａ」が、３〜１５員ヘテロシクリルである、Ｅ７またはＥ８に記載の化合物、またはその塩。

【0018】

Ｅ１０．式Ｉｂの化合物である、Ｅ２、Ｅ５、またはＥ８に記載の化合物であって、

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

Ｘを含む環Ｂが、５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルである、化合物、またはその塩。

【0019】

Ｅ１１．Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２である、Ｅ１０に記載の化合物、またはその塩。

【0020】

Ｅ１２．式Ｉｃの化合物である、Ｅ１０に記載の化合物、

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

またはその塩。

【0021】

Ｅ１３．式Ｉｄの化合物である、Ｅ１０に記載の化合物であって、

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２であり、ｍが、０、１、２、３、４、または５であり、ｐが、０、１、２、３、４、または５である、化合物、またはその塩。

【0022】

Ｅ１４．式Ｉｅの化合物である、Ｅ１０に記載の化合物、

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

またはその塩。

【0023】

Ｅ１５．Ｒ^１ａが、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、Ｒ^１ｂが、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、Ｒ^２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ４、Ｅ７、またはＥ８に記載の化合物、またはその塩。

【0024】

Ｅ１６．式Ｉｆの化合物である、Ｅ１、Ｅ４、Ｅ７、またはＥ８に記載の化合物、

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

またはその塩。

【0025】

Ｅ１７．式Ｉｇの化合物である、Ｅ１、Ｅ４、Ｅ７、またはＥ８に記載の化合物であって、

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

ｍが、０、１、２、３、４、または５であり、ｐが、０、１、２、３、４、または５である、化合物、またはその塩。

【0026】

Ｅ１８．式Ｉｈの化合物である、Ｅ２、Ｅ５、Ｅ７、またはＥ８に記載の化合物、

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

またはその塩。

【0027】

Ｅ１９．式Ｉｊの化合物である、Ｅ２、Ｅ５、Ｅ７、またはＥ８に記載の化合物であって、

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

ｍが、０、１、２、３、４、または５であり、ｐが、０、１、２、３、４、または５である、化合物、またはその塩。

【0028】

Ｅ２０．Ｒ^２が、Ｆである、Ｅ１、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ１６、またはＥ１７に記載の化合物、またはその塩。

【0029】

Ｅ２１．Ｒ^４が、Ｆである、Ｅ１〜Ｅ２０のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。

【0030】

Ｅ２２．Ｒ^６が、Ｈである、Ｅ１〜Ｅ２１のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。

【0031】

Ｅ２３．Ｒ^７が、５〜１２員ヘテロアリールである、Ｅ１〜Ｅ２２のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。

【0032】

Ｅ２４．Ｒ^７が、１，２，４−チアジアゾール−５−イルである、Ｅ１〜Ｅ２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。

【0033】

Ｅ２５．式Ｉｒの化合物である、Ｅ２、Ｅ５、またはＥ８に記載の化合物であって、

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

Ｘを含む環Ｂが、５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルである、化合物、またはその塩。

【0034】

Ｅ２６．基

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

が、以下からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ７〜Ｅ１１、Ｅ１６、Ｅ１８、及びＥ２０〜Ｅ２５のいずれか１つに記載の化合物、

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

またはその塩。

【0035】

Ｅ２７．基

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

が、以下からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ７〜Ｅ１１、Ｅ１６、Ｅ１８、及びＥ２０〜Ｅ２５のいずれか１つに記載の化合物、

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

またはその塩。

【0036】

Ｅ２８．基

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

が、以下からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ７〜Ｅ１１、Ｅ１６、Ｅ１８、及びＥ２０〜Ｅ２５のいずれか１つに記載の化合物、

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

またはその塩。

【0037】

Ｅ２９．式Ｉｋの化合物である、Ｅ２またはＥ５に記載の化合物、

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

またはその塩であって、式中、
各Ｒ^ＡＡが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＲ^Ａ１、−（Ｘ^ＲＡ）−（３〜１５員カルボシクリル）、−（Ｘ^ＲＡ）−（６〜１２員アリール）、−（Ｘ^ＲＡ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−Ｒ^Ａ２からなる群から選択され、式中、Ｒ^ＡＡの（３〜１５員カルボシクリル）、６〜１２員アリール、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、及びＣ_１−４（ハロ）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基Ｒ^ｂで任意に置換され、Ｒ^Ａ１が、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、Ｒ^Ａ２が、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ_１−８アルキルからなる群から選択され、Ｘ^ＲＡが、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ_１−４アルキレンからなる群から選択され、式中、Ｘ^ＲＡの任意のＣ_１−４アルキレンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
環「Ａ」が、５〜１２員ヘテロアリールまたは３〜１５員ヘテロシクリルであり、
環Ｂが、５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルであり、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ_１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ^１ｂが、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^６が、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ_１−４アルキル）からなる群から選択され、かつＲ^７が、Ｃ_１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２からなる群から選択されるか、またはＲ^６及びＲ^７が、それら結合している窒素と一緒になって３〜１５員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成し、式中、任意のＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びＣ_１−４ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の基Ｒ^ｄで任意に置換され、各Ｒ^ｃが、独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｘが、ＣＨ_２、ＮＲ^Ａ２、Ｓ、またはＯである、化合物、またはその塩。

【0038】

Ｅ３０．式Ｉｍの化合物である、Ｅ２またはＥ５に記載の化合物、

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

またはその塩。

【0039】

Ｅ３１．式Ｉｎの化合物である、Ｅ２またはＥ５に記載の化合物、

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

またはその塩。

【0040】

Ｅ３２．式Ｉｏの化合物である、Ｅ２またはＥ５に記載の化合物、

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

またはその塩。

【0041】

Ｅ３３．式Ｉｎの化合物である、Ｅ２またはＥ５に記載の化合物、

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

またはその塩。

【0042】

Ｅ３４．Ｒ^ＡＡが、フェニルである、Ｅ２８〜Ｅ３３のいずれか１つに記載の化合物。

【0043】

Ｅ３５．Ｒ^ＡＡが、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルである、Ｅ２８〜Ｅ３３のいずれか１つに記載の化合物。

【0044】

Ｅ３６．式Ｉｓの化合物である、Ｅ２、Ｅ５、またはＥ８に記載の化合物であって、

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ｍが、０、１、２、３、４、または５であり、ｐが、０、１、２、３、４、または５である、化合物、またはその塩。

【0045】

Ｅ３７．Ｒ^２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選択され、Ｒ^４が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選択される、Ｅ１６またはＥ１７に記載の化合物。

【0046】

Ｅ３８．Ｒ^１ａが、Ｈであり、Ｒ^１ｂが、Ｈである、Ｅ１６、Ｅ１７、またはＥ３７に記載の化合物。

【0047】

Ｅ３９．以下からなる群から選択される化合物、

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

ならびにその塩。

【0048】

Ｅ４０．以下からなる群から選択されるＥ１に記載の化合物、

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

ならびにその塩。

【0049】

Ｅ４１．以下からなる群から選択されるＥ２に記載の化合物、

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

ならびにその塩。

【0050】

Ｅ４２．以下からなる群から選択されるＥ２に記載の化合物、

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

ならびにその塩。

【0051】

Ｅ４３．以下からなる群から選択される化合物、

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

ならびにその塩。

【0052】

Ｅ４４．以下からなる群から選択されるＥ１に記載の化合物、

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

ならびにその塩。

【0053】

Ｅ４５．以下からなる群から選択されるＥ２に記載の化合物、

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

ならびにその塩。

【0054】

Ｅ４６．以下からなる群から選択されるＥ３に記載の化合物、

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

ならびにその塩。

【0055】

Ｅ４７．以下からなる群から選択される化合物、

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

ならびにその塩。

【0056】

Ｅ４８．以下からなる群から選択されるＥ２に記載の化合物、

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

ならびにその塩。

【0057】

Ｅ４９．以下である、Ｅ３に記載の化合物、

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

またはその塩。

【0058】

Ｅ５０．以下を除く、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、またはＥ８に記載の化合物、

【化70】

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【化71】

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ならびにその塩。

【0059】

別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。

【0060】

別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される哺乳動物の疾患または病態の治療方法であって、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。本発明の別の態様では、該疾患または病態は、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法の疼痛、外傷の疼痛、手術の疼痛、手術後の疼痛、出産の疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性の疼痛、末梢神経を介した疼痛、中枢神経を介した疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。本発明の別の態様では、該疾患または病態は、ＨＩＶに伴う疼痛、ＨＩＶ治療による神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽性アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連の病気、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分的及び一般的な強直性発作、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷、頻拍性（ｔａｃｈ）不整脈、心房細動、及び心室細動によって引き起こされる虚血性病態の下での神経保護からなる群から選択される。

【0061】

別の態様では、本発明は、哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出の阻害による哺乳動物の疼痛の治療方法を提供し、該方法は、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。

【0062】

別の態様では、本発明は、哺乳動物における細胞内の電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出の減少方法を提供し、該方法は、細胞を、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。

【0063】

別の態様では、本発明は、哺乳動物における掻痒症の治療方法を提供し、該方法は、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。

【0064】

別の態様では、本発明は、哺乳動物における癌の治療方法を提供し、該方法は、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。

【0065】

別の態様では、本発明は、哺乳動物における疼痛の治療方法（予防方法ではない）を提供し、該方法は、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。本発明の別の態様では、疼痛は、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法の疼痛、外傷の疼痛、手術の疼痛、手術後の疼痛、出産の疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性の疼痛、末梢神経を介した疼痛、中枢神経を介した疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。本発明の別の態様では、疼痛は、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療による神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に伴う疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽性アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連の病気、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分的及び一般的な強直性発作、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷、頻拍性（ｔａｃｈ）不整脈、心房細動、及び心室細動によって引き起こされる虚血性病態の下での神経保護からなる群から選択される疾患または病態と関連付けられている。

【0066】

別の態様では、本発明は、動物における疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、もしくは精神疾患、またはそれらの組み合わせの治療方法であって、該方法は、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。

【0067】

別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、心血管疾患、消化器疾患、及び精神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の治療のための医薬品としての使用のための式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0068】

別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、心血管疾患、消化器疾患、及び精神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の治療のための医薬品の製造のための式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0069】

別の態様では、本発明は、本明細書に記載される発明を提供する。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物、

【化647】

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またはその塩であって、式中、
各Ｒ^ＡＡが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ１、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ１、−ＯＲ^Ａ１、−（Ｘ^ＲＡ）−（３〜１５員カルボシクリル）、−（Ｘ^ＲＡ）−（６〜１２員アリール）、−（Ｘ^ＲＡ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−Ｒ^Ａ２からなる群から選択され、式中、前記Ｒ^ＡＡの３〜１５員カルボシクリル、６〜１２員アリール、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、及びＣ_１−４（ハロ）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基Ｒ^ｂで任意に置換され、Ｒ^Ａ１が、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、Ｒ^Ａ２が、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ_１−８アルキルからなる群から選択され、Ｘ^ＲＡが、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ_１−４アルキレンからなる群から選択され、Ｘ^ＲＡの任意のＣ_１−４アルキレンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
環「Ａ」が、５〜１２員ヘテロアリールまたは３〜１５員ヘテロシクリルであり、
Ｒ^１ａが、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^１ｂが、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^６が、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ_１−４アルキル）からなる群から選択され、かつＲ^７が、Ｃ_１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２からなる群から選択されるか、またはＲ^６及びＲ^７が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜１５員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成し、式中、任意のＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びＣ_１−４ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の基Ｒ^ｄで任意に置換され、各Ｒ^ｃが、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から独立して選択され、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６である、前記化合物、またはその塩。
（項目２）
式（Ｉｘ）の化合物、

【化648】

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またはその塩であって、式中、
各Ｒ^ＡＡが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ１、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ１、−ＯＲ^Ａ１、−（Ｘ^ＲＡ）−（３〜１５員カルボシクリル）、−（Ｘ^ＲＡ）−（６〜１２員アリール）、−（Ｘ^ＲＡ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−Ｒ^Ａ２からなる群から選択され、式中、前記Ｒ^ＡＡの３〜１５員カルボシクリル、６〜１２員アリール、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基Ｒ^ｂで任意に置換され、Ｒ^Ａ１が、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、Ｒ^Ａ２が、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ_１−８アルキルからなる群から選択され、Ｘ^ＲＡが、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ_１−４アルキレンからなる群から選択され、式中、Ｘ^ＲＡの任意のＣ_１−４アルキレンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
環「Ａ」が、５〜１２員ヘテロアリールまたは３〜１５員ヘテロシクリルであり、
環Ｂが、５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルであり、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ_１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ^１ｂが、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^６が、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ_１−４アルキル）からなる群から選択され、かつＲ^７が、Ｃ_１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２からなる群から選択されるか、またはＲ^６及びＲ^７が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜１５員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成し、式中、任意のＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びＣ_１−４ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の基Ｒ^ｄで任意に置換され、各Ｒ^ｃが、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から独立して選択され、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６である、前記化合物、またはその塩。
（項目３）
式（ＩＩ）の化合物、

【化649】

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またはその塩であって、式中、
Ｒ^１ａが、ＨまたはＣ_１−４アルキルであるか、またはＲ^１ａ及びＲ^２が、それらが結合している原子と一緒になって５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルを形成し、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ_１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ^１ｂが、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選択されるか、またはＲ^２及びＲ^１ａが、それらが結合している原子と一緒になって５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルを形成し、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ_１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^６が、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ_１−４アルキル）からなる群から選択され、Ｒ^７が、Ｃ_１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２からなる群から選択されるか、またはＲ^６及びＲ^７が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜１５員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成し、式中、任意のＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びＣ_１−４ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の基Ｒ^ｄで任意に置換され、各Ｒ^ｃが、独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、
Ｒ^８が、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ_１−４アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ^９が、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ_１−４アルキル）からなる群から選択され、式中、任意のＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ_１−４アルキル）が、１つ以上のハロで任意に置換される、前記化合物、またはその塩。
（項目４）
項目１に記載の式（Ｉ）の化合物、［ＰＶ２からの項目１］

【化650】

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またはその塩であって、式中、
各Ｒ^ＡＡが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＲ^Ａ１、−（Ｘ^ＲＡ）−（３〜１５員カルボシクリル）、−（Ｘ^ＲＡ）−（６〜１２員アリール）、−（Ｘ^ＲＡ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−Ｒ^Ａ２からなる群から選択され、式中、前記Ｒ^ＡＡの（３〜１５員カルボシクリル）、６〜１２員アリール、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、及びＣ_１−４（ハロ）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基Ｒ^ｂで任意に置換され、Ｒ^Ａ１が、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、Ｒ^Ａ２が、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ_１−８アルキルからなる群から選択され、Ｘ^ＲＡが、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ_１−４アルキレンからなる群から選択され、式中、Ｘ^ＲＡの任意のＣ_１−４アルキレンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
環「Ａ」が、５〜１２員ヘテロアリールまたは３〜１５員ヘテロシクリルであり、
Ｒ^１ａが、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^１ｂが、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^６が、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ_１−４アルキル）からなる群から選択され、かつＲ^７が、Ｃ_１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２からなる群から選択されるか、またはＲ^６及びＲ^７が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜１５員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成し、式中、任意のＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びＣ_１−４ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の基Ｒ^ｄで任意に置換され、各Ｒ^ｃが、独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６である、前記化合物、またはその塩。
（項目５）
項目２に記載の式（Ｉｘ）の化合物、［ＰＶ２からの項目２］

【化651】

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またはその塩であって、式中、
各Ｒ^ＡＡが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＲ^Ａ１、−（Ｘ^ＲＡ）−（３〜１５員カルボシクリル）、−（Ｘ^ＲＡ）−（６〜１２員アリール）、−（Ｘ^ＲＡ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−Ｒ^Ａ２からなる群から選択され、式中、前記Ｒ^ＡＡの（３〜１５員カルボシクリル）、６〜１２員アリール、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、及びＣ_１−４（ハロ）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基Ｒ^ｂで任意に置換され、Ｒ^Ａ１が、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、Ｒ^Ａ２が、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ_１−８アルキルからなる群から選択され、Ｘ^ＲＡが、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ_１−４アルキレンからなる群から選択され、式中、Ｘ^ＲＡの任意のＣ_１−４アルキレンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
環「Ａ」が、５〜１２員ヘテロアリールまたは３〜１５員ヘテロシクリルであり、
環Ｂが、５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルであり、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ_１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ^１ｂが、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^６が、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ_１−４アルキル）からなる群から選択され、かつＲ^７が、Ｃ_１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２からなる群から選択されるか、またはＲ^６及びＲ^７が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜１５員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成し、式中、任意のＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びＣ_１−４ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の基Ｒ^ｄで任意に置換され、各Ｒ^ｃが、独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６である、前記化合物、またはその塩。
（項目６）
項目３に記載の式（ＩＩ）の化合物、［ＰＶ２からの項目３］

【化652】

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またはその塩であって、式中、
Ｒ^１ａが、ＨまたはＣ_１−４アルキルであるか、またはＲ^１ａ及びＲ^２が、それらが結合している原子と一緒になって５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルを形成し、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ_１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ^１ｂが、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選択されるか、またはＲ^２及びＲ^１ａが、それらが結合している原子と一緒になって５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルを形成し、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ_１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^６が、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ_１−４アルキル）からなる群から選択され、かつＲ^７が、Ｃ_１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２からなる群から選択されるか、またはＲ^６及びＲ^７が、それら結合している窒素と一緒になって３〜１５員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成し、式中、任意のＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びＣ_１−４ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の基Ｒ^ｄで任意に置換され、各Ｒ^ｃが、独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、
Ｒ^８が、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ_１−４アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ^９が、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ_１−４アルキル）からなる群から選択される、前記化合物、またはその塩。
（項目７）
式Ｉの化合物、

【化653】

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またはその塩であって、式中、
各Ｒ^ＡＡが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＲ^Ａ１、−（Ｘ^ＲＡ）−（３〜１５員カルボシクリル）、−（Ｘ^ＲＡ）−（６〜１２員アリール）、−（Ｘ^ＲＡ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−Ｒ^Ａ２からなる群から選択され、式中、前記Ｒ^ＡＡの（３〜１５員カルボシクリル）、６〜１２員アリール、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、及びＣ_１−４（ハロ）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基Ｒ^ｂで任意に置換され、Ｒ^Ａ１が、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、Ｒ^Ａ２が、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ_１−８アルキルからなる群から選択され、Ｘ^ＲＡが、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ_１−４アルキレンからなる群から選択され、式中、Ｘ^ＲＡの任意のＣ_１−４アルキレンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
環「Ａ」が、５〜１２員ヘテロアリールまたは３〜１５員ヘテロシクリルであり、
Ｒ^１ａが、ＨまたはＣ_１−４アルキルであるか、またはＲ^１ａ及びＲ^２が、それらが結合している原子と一緒になって５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルを形成し、前記５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ_１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ^１ｂが、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選択されるか、またはＲ^２及びＲ^１ａが、それらが結合している原子と一緒になって５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルを形成し、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ_１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^６が、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ_１−４アルキル）からなる群から選択され、かつＲ^７が、Ｃ_１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２からなる群から選択されるか、またはＲ^６及びＲ^７が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜１５員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成し、式中、任意のＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びＣ_１−４ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の基Ｒ^ｄで任意に置換され、各Ｒ^ｃが、独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６である、前記化合物、またはその塩。
（項目８）
項目７に記載の化合物または塩であって、式中、
各Ｒ^ＡＡが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＲ^Ａ１、−（Ｘ^ＲＡ）−（３〜１５員カルボシクリル）、−（Ｘ^ＲＡ）−（６〜１２員アリール）、−（Ｘ^ＲＡ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−Ｒ^Ａ２からなる群から選択され、前記Ｒ^ＡＡの（３〜１５員カルボシクリル）、６〜１２員アリール、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、及びＣ_１−４（ハロ）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基Ｒ^ｂで任意に置換され、Ｒ^Ａ１が、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、Ｒ^Ａ２が、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ_１−８アルキルからなる群から選択され、Ｘ^ＲＡが、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ_１−４アルキレンからなる群から選択され、Ｘ^ＲＡの任意のＣ_１−４アルキレンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
環「Ａ」が、５〜１２員ヘテロアリールまたは３〜１５員ヘテロシクリルであり、
Ｒ^１ａが、ＨまたはＣ_１−４アルキルであるか、またはＲ^１ａ及びＲ^２が、それらが結合している原子と一緒になって５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルを形成し、前記５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ_１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ^１ｂが、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選択されるか、またはＲ^２及びＲ^１ａが、それらが結合している原子と一緒になって５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルを形成し、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ_１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^６が、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ_１−４アルキル）からなる群から選択され、かつＲ^７が、Ｃ_１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２からなる群から選択されるか、またはＲ^６及びＲ^７が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜１５員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成し、式中、任意のＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びＣ_１−４ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の基Ｒ^ｄで任意に置換され、各Ｒ^ｃが、独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６である、前記化合物、またはその塩。
（項目９）
環「Ａ」が、３〜１５員ヘテロシクリルである、項目７または８に記載の化合物、またはその塩。
（項目１０）
式Ｉｂの化合物である、項目２、５、または８に記載の化合物であって、

【化654】

[この文献は図面を表示できません]

Ｘを含む環Ｂが、５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルである、前記化合物、またはその塩。
（項目１１）
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２である、項目１０に記載の化合物、またはその塩。
（項目１２）
式Ｉｃの化合物である、項目１０に記載の化合物、

【化655】

[この文献は図面を表示できません]

またはその塩。
（項目１３）
式Ｉｄの化合物である、項目１０に記載の化合物であって、

【化656】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２であり、ｍが、０、１、２、３、４、または５であり、ｐが、０、１、２、３、４、または５である、前記化合物、またはその塩。
（項目１４）
式Ｉｅの化合物である、項目１０に記載の化合物、

【化657】

[この文献は図面を表示できません]

またはその塩。
（項目１５）
Ｒ^１ａが、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、Ｒ^１ｂが、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、Ｒ^２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選択される、項目１、４、７、または８に記載の化合物、またはその塩。
（項目１６）
式Ｉｆの化合物である、項目１、４、５、７、または８のいずれか１項に記載の化合物、

【化658】

[この文献は図面を表示できません]

またはその塩。
（項目１７）
式Ｉｇの化合物である、項目１、４、５、７、または８に記載の化合物であって、

【化659】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ｍが、０、１、２、３、４、または５であり、ｐが、０、１、２、３、４、または５である、前記化合物、またはその塩。
（項目１８）
式Ｉｈの化合物である、項目２、５、７、または８に記載の化合物、

【化660】

[この文献は図面を表示できません]

またはその塩。
（項目１９）
式Ｉｊの化合物である、項目２、５、７、または８に記載の化合物であって、

【化661】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ｍが、０、１、２、３、４、または５であり、ｐが、０、１、２、３、４、または５である、前記化合物、またはその塩。
（項目２０）
Ｒ^２が、Ｆである、項目１、３、４、６、７、１６、または１７に記載の化合物、またはその塩。
（項目２１）
Ｒ^４が、Ｆである、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
（項目２２）
Ｒ^６が、Ｈである、項目１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
（項目２３）
Ｒ^７が、５〜１２員ヘテロアリールである、項目１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
（項目２４）
Ｒ^７が、１，２，４−チアジアゾール−５−イルである、項目１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
（項目２５）
式Ｉｒの化合物である、項目２、５、または８に記載の化合物であって、

【化662】

[この文献は図面を表示できません]

Ｘを含む環Ｂが、５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルである、前記化合物、またはその塩。
（項目２６）
基

【化663】

[この文献は図面を表示できません]

が、以下からなる群から選択される、項目１、２、４、５、７〜１１、１６、１８、及び２０〜２５に記載の化合物、

【化664】

[この文献は図面を表示できません]

【化665】

[この文献は図面を表示できません]

【化666】

[この文献は図面を表示できません]

またはその塩。
（項目２７）
基

【化667】

[この文献は図面を表示できません]

が、以下からなる群から選択される、項目１、２、４、５、７〜１１、１６、１８、及び２０〜２５に記載の化合物、

【化668】

[この文献は図面を表示できません]

【化669】

[この文献は図面を表示できません]

【化670】

[この文献は図面を表示できません]

【化671】

[この文献は図面を表示できません]

またはその塩。
（項目２８）
基

【化672】

[この文献は図面を表示できません]

が、以下からなる群から選択される、項目１、２、４、５、７〜１１、１６、１８、及び２０〜２５に記載の化合物、

【化673】

[この文献は図面を表示できません]

またはその塩。
（項目２９）
式Ｉｋの化合物である、項目２または５に記載の化合物、

【化674】

[この文献は図面を表示できません]

またはその塩であって、式中、
各Ｒ^ＡＡが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＲ^Ａ１、−（Ｘ^ＲＡ）−（３〜１５員カルボシクリル）、−（Ｘ^ＲＡ）−（６〜１２員アリール）、−（Ｘ^ＲＡ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−Ｒ^Ａ２からなる群から選択され、式中、前記Ｒ^ＡＡの（３〜１５員カルボシクリル）、６〜１２員アリール、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、及びＣ_１−４（ハロ）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基Ｒ^ｂで任意に置換され、Ｒ^Ａ１が、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、Ｒ^Ａ２が、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ_１−８アルキルからなる群から選択され、Ｘ^ＲＡが、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ_１−４アルキレンからなる群から選択され、式中、Ｘ^ＲＡの任意のＣ_１−４アルキレンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
環「Ａ」が、５〜１２員ヘテロアリールまたは３〜１５員ヘテロシクリルであり、
環Ｂが、５、６、もしくは７員カルボシクリル、または５、６、もしくは７員ヘテロシクリルであり、５、６、もしくは７員カルボシクリル及び５、６、もしくは７員ヘテロシクリルが、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、及びハロＣ_１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ^１ｂが、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^６が、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、及びアリール（Ｃ_１−４アルキル）からなる群から選択され、かつＲ^７が、Ｃ_１−８アルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、及び−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２からなる群から選択されるか、またはＲ^６及びＲ^７が、それら結合している窒素と一緒になって３〜１５員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリールを形成し、式中、任意のＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びＣ_１−４ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の基Ｒ^ｄで任意に置換され、各Ｒ^ｃが、独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｘが、ＣＨ_２、ＮＲ^Ａ２、Ｓ、またはＯである、前記化合物、またはその塩。
（項目３０）
式Ｉｍの化合物である、項目２または５に記載の化合物、

【化675】

[この文献は図面を表示できません]

またはその塩。
（項目３１）
式Ｉｎの化合物である、項目２または５に記載の化合物、

【化676】

[この文献は図面を表示できません]

またはその塩。
（項目３２）
式Ｉｏの化合物である、項目２または５に記載の化合物、

【化677】

[この文献は図面を表示できません]

またはその塩。
（項目３３）
式Ｉｎの化合物である、項目２または５に記載の化合物、

【化678】

[この文献は図面を表示できません]

またはその塩。
（項目３４）
Ｒ^ＡＡが、フェニルである、項目２９〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ^ＡＡが、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルである、項目２９〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３６）
式Ｉｓの化合物であって、項目２、５、８のいずれか１項に記載の化合物であって、

【化679】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ｍが、０、１、２、３、４、または５であり、ｐが、０、１、２、３、４、または５である、前記化合物、またはその塩。
（項目３７）
Ｒ^２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選択され、Ｒ^４が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、及びＣ_１−８アルコキシからなる群から選択される、項目１６または１７に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ^１ａが、Ｈであり、Ｒ^１ｂが、Ｈである、項目１６、１７、または３７に記載の化合物。
（項目３９）
以下からなる群から選択される化合物、

【化680】

[この文献は図面を表示できません]

【化681】

[この文献は図面を表示できません]

【化682】

[この文献は図面を表示できません]

ならびにその塩。
（項目４０）
以下からなる群から選択される、項目１に記載の化合物、

【化683】

[この文献は図面を表示できません]

【化684】

[この文献は図面を表示できません]

【化685】

[この文献は図面を表示できません]

ならびにその塩。
（項目４１）
以下からなる群から選択される、項目２に記載の化合物、

【化686】

[この文献は図面を表示できません]

ならびにその塩。
（項目４２）
以下からなる群から選択される、項目２に記載の化合物、

【化687】

[この文献は図面を表示できません]

【化688】

[この文献は図面を表示できません]

【化689】

[この文献は図面を表示できません]

ならびにその塩。
（項目４３）
以下からなる群から選択される化合物、

【化690】

[この文献は図面を表示できません]

【化691】

[この文献は図面を表示できません]

【化692】

[この文献は図面を表示できません]

【化693】

[この文献は図面を表示できません]

【化694】

[この文献は図面を表示できません]

【化695】

[この文献は図面を表示できません]

【化696】

[この文献は図面を表示できません]

ならびにその塩。
（項目４４）
以下からなる群から選択される、項目１に記載の化合物、

【化697】

[この文献は図面を表示できません]

【化698】

[この文献は図面を表示できません]

【化699】

[この文献は図面を表示できません]

ならびにその塩。
（項目４５）
以下からなる群から選択される、項目２に記載の化合物、

【化700】

[この文献は図面を表示できません]

【化701】

[この文献は図面を表示できません]

【化702】

[この文献は図面を表示できません]

【化703】

[この文献は図面を表示できません]

【化704】

[この文献は図面を表示できません]

ならびにその塩。
（項目４６）
以下からなる群から選択される、項目３に記載の化合物、

【化705】

[この文献は図面を表示できません]

ならびにその塩。
（項目４７）
以下からなる群から選択される化合物、

【化706】

[この文献は図面を表示できません]

【化707】

[この文献は図面を表示できません]

【化708】

[この文献は図面を表示できません]

【化709】

[この文献は図面を表示できません]

【化710】

[この文献は図面を表示できません]

ならびにその塩。
（項目４８）
以下からなる群から選択される、項目２に記載の化合物、

【化711】

[この文献は図面を表示できません]

【化712】

[この文献は図面を表示できません]

【化713】

[この文献は図面を表示できません]

【化714】

[この文献は図面を表示できません]

【化715】

[この文献は図面を表示できません]

ならびにその塩。
（項目４９）
以下である、項目３に記載の化合物、

【化716】

[この文献は図面を表示できません]

またはその塩。
（項目５０）
項目１〜４９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
（項目５１）
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される哺乳動物の疾患または病態の治療方法であって、治療を必要とする前記哺乳動物に、治療有効量の項目１〜４９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
（項目５２）
前記疾患または病態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法の疼痛、外傷の疼痛、手術の疼痛、手術後の疼痛、出産の疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、持続性の疼痛、末梢神経を介した疼痛、中枢神経を介した疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記疾患または病態が、ＨＩＶに伴う疼痛、ＨＩＶ治療による神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽性アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連の病気、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分的及び一般的な強直性発作、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷、頻拍性（ｔａｃｈ）不整脈、心房細動、及び心室細動によって引き起こされる虚血性病態の下での神経保護からなる群から選択される、項目５１に記載の方法。
（項目５４）
哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出の阻害による前記哺乳動物の疼痛の治療方法であって、治療を必要とする前記哺乳動物に、治療有効量の項目１〜４９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
（項目５５）
哺乳動物における細胞内の電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出の減少方法であって、細胞を、項目１〜４９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。
（項目５６）
哺乳動物の掻痒症の治療方法であって、治療を必要とする前記哺乳動物に、治療有効量の項目１〜４９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
（項目５７）
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の治療のための医薬品を製造するための、項目１〜４９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
（項目５８）
本明細書に前述の発明。

【発明を実施するための形態】

【0070】

定義
本明細書で使用される場合、別途明記されない限り、「アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として指定された数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する（すなわち、Ｃ_１−８は、１〜８個の炭素を意味する）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合を有する不飽和アルキルラジカルを指す。同様に、「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を有する不飽和アルキルラジカルを指す。かかる不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、アチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、ならびに高級同族体及び異性体が挙げられる。

【0071】

別途明記されない限り、「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の用語と組み合わせて、指定された数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子（窒素及び硫黄は任意に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されてもよい）とからなる安定した直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ、及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に位置付けられ得る。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残りの部分に結合されている位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に位置付けられ得る。「ヘテロアルキル」は、最大３つの不飽和ユニットを含有し得、モノ−及びポリ−ハロゲン化ハロゲン化変異型またはそれらの組み合わせも含む。例としては、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＦ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ_３、及び−ＣＨ＝ＣＨ＝Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３が挙げられる。例えば、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＯＣＨ_３及び−ＣＨ_２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３等のように最大２個のヘテロ原子は連続的であってもよい。

【0072】

「アルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−及び−ＣＨ（ＣＨ_２）ＣＨ_２ＣＨ_２−によって例示されるような、アルカン（分岐アルカンを含む）に由来する二価ラジカルを意味する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、本発明において、これらの基が１０個以下の炭素原子を有することが好ましい。「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ二重結合または三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を指す。

【0073】

「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２ＣＨ_２−、及び−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、及び−Ｓ−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−によって例示されるような、ヘテロアルキルに由来する、飽和、または不飽和、または多価不飽和の二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれかまたは両方を占有し得る（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。

【0074】

「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、及び「アルキルチオ」という用語は、それらの従来の意味で使用され、酸素原子（「オキシ」）、アミノ基（「アミノ」）、またはチオ基を介して、分子の残りの部分に結合されるアルキル基を指す。さらに、ジアルキルアミノ基について、アルキル部分は、同じであっても異なっていてもよい。

【0075】

「アシル」という用語は、基（Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−を意味する。

【0076】

「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、別途明記されない限り、それら自体でまたは別の置換基の一部としてフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。「（ハロ）アルキル」という用語は、「アルキル」及び「ハロアルキル」置換基の両方を含むことを意味する。さらに、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「Ｃ_１−４ハロアルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル、ジフルオロメチル等を含むことを意味する。

【0077】

本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、単一の全炭素芳香族環、または環のうちの少なくとも１つが芳香族である複数の縮合全炭素環系を指す。例えば、ある特定の実施形態では、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、６〜１２個の炭素原子、または６〜１０個の炭素原子を有する。アリールは、フェニルラジカルを含む。アリールはまた、９〜２０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族であり、他の環が芳香族であっても芳香族でもなくてもよい（すなわち、炭素環）、複数の縮合環系（例えば、２、３、または４個の環を含む環系）を含む。かかる複数の縮合環系は、複数の縮合環系の任意の炭素環部分で、１個以上（例えば、１、２、または３個）のオキソ基で任意に置換される。複数の縮合環系は、縮合、結合価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに結合し得る。上記に定義されるように、複数の縮合環系の結合点は、環の芳香族部分または炭素環部分を含む、環系の任意の位置であり得ることが理解される。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニル等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0078】

「炭素環」または「カルボシクリル」という用語は、３〜７個の炭素原子（すなわち、（Ｃ_３−Ｃ_７）炭素環）を有する、単一の飽和（すなわち、シクロアルキル）または単一の部分不飽和（例えば、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル等）の全炭素環を指す。「炭素環」または「カルボシクリル」という用語はまた、複数の縮合、飽和、または部分飽和の全炭素環系（例えば、２、３、または４個の炭素環を含む環系）を含む。したがって、炭素環は、二環式炭素環（例えば、約３〜１５個の炭素原子、約６〜１５個の炭素原子、または６〜１２個の炭素原子を有する二環式炭素環、例えば、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン及びビシクロ［２．１．１］ヘキサン）、及び多環式炭素環（例えば、最大約２０個の炭素原子を有する三環式及び四環式炭素環）等の多環式炭素環を含む。複数の縮合環系は、縮合、結合価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに結合し得る。例えば、多環式炭素環は、単一の炭素原子を介して互いに結合してスピロ結合を形成し得るか（例えば、スピロペンタン、スピロ［４，５］デカン等）、２個の隣接する炭素原子を介して互いに結合して縮合結合を形成し得るか（例えば、デカヒドロナフタレン、ノルサビナン（ｎｏｒｓａｂｉｎａｎｅ）、ノルカラン等の炭素環）、または２個の隣接していない炭素原子を介して互いに結合して架橋結合を形成し得る（例えば、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン等）。「炭素環」または「カルボシクリル」はまた、１個以上（例えば、１、２、または３個）のオキソ基で任意に置換され得る。一実施形態では、炭素環という用語は、Ｃ_３−１５炭素環を含む。一実施形態では、炭素環という用語は、Ｃ_６−１５炭素環を含む。一実施形態では、炭素環という用語は、Ｃ_３−８炭素環を含む。一実施形態では、炭素環という用語は、Ｃ_３−６炭素環を含む。一実施形態では、炭素環という用語は、Ｃ_３−５炭素環を含む。炭素環の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピナン、アダマンタン、ノルボレン（ｎｏｒｂｏｒｅｎｅ）、スピロ環Ｃ_５−１２アルカン、及び１−シクロヘキシ−３−エニルが挙げられる。

【0079】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、環において炭素以外の少なくとも１個の原子を有し、該原子が、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される、単一の芳香族環を指し、「ヘテロアリール」はまた、少なくとも１個のかかる芳香族環を有する複数の縮合環系を含み、この複数の縮合環系は、以下にさらに記載される。したがって、「ヘテロアリール」は、約１〜６この炭素原子、ならびに酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約１〜４個のヘテロ原子の単一の芳香族環を含む。硫黄及び窒素原子はまた、酸化形態で提供される場合もあるが、但し、環が芳香族であることを条件とする。例示的なヘテロアリール環系としては、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、またはフリルが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」はまた、複数の縮合環系（例えば、２、３、または４個の環を含む環系）を含み、上記に定義されるように、ヘテロアリール基が、ヘテロアリール（例えば、１，８−ナフチリジニル等のナフチリジニルを形成する）、複素環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル等の１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成する）、及びアリール（例えば、インダゾリルを形成する）から選択される１個以上の環と縮合して、複数の縮合環系を形成する。したがって、ヘテロアリール（単一の芳香族環または複数の縮合環系）は、ヘテロアリール環内に約１〜２０個の炭素原子及び約１〜６個のヘテロ原子を有する。かかる複数の縮合環系は、縮合環の炭素環または複素環部分で、１個以上（例えば、１、２、３、または４個）のオキソ基で任意に置換され得る。複数の縮合環系は、縮合、結合価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに結合し得る。複数の縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で結合し得ることが理解される。複数の縮合環系の結合点（ヘテロアリールについて上記に定義されたように）は、複数の縮合環系のヘテロアリール、複素環、または炭素環部分を含む、複数の縮合環系の任意の位置であり得ることも理解される。ヘテロアリールまたはヘテロアリールの複数の縮合環系のための結合点は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば、窒素）を含む、ヘテロアリールまたはヘテロアリールの複数の縮合環系の任意の好適な原子であり得ることも理解される。例示的なヘテロアリールには、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル（ｑｕｉｎｏｘａｌｙｌ）、キナゾリル（ｑｕｉｎａｚｏｌｙｌ）、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル（ｔｈｉａｎａｐｈｔｈｅｎｙｌ）、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリニル−４（３Ｈ）−オン、トリアゾリル，４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール、及び３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロ−ペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールが挙げられるが、これらに限定されない。

【0080】

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語は、環において炭素以外の少なくとも１個の原子を有し、該原子が、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される、単一の飽和または部分不飽和環を指し、この用語はまた、少なくとも１個のかかる飽和または部分不飽和環を有する複数の縮合環系を含み、この複数の縮合環系は、以下にさらに記載される。したがって、この用語は、環の中に約１〜６個の原子、ならびに酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約１〜６個のヘテロ原子の単一の飽和または部分不飽和（例えば、３、４、５、６、または７員環）を含む。環は、１個以上（例えば、１、２、または３個）のオキソ基で置換されてもよく、硫黄及び窒素原子はまた、それらの酸化形態で存在してもよい。例示的な複素環には、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、及びピペリジニルが含まれるが、これらに限定されない。「複素環」という用語はまた、単一の複素環（上記に定義されるような）が、複素環（例えば、１，８−デカヒドロナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば、デカヒドロキノリル）、及びアリールから選択される１個以上の基と結合して複数の縮合環系を形成する、複数の縮合環系（例えば、２、３、または４個の環を含む環系）を含む。したがって、複素環（単一の飽和環、または単一の部分不飽和環、または複数の縮合環系）は、複素環内に約２〜２０個の炭素原子及び約１〜６個のヘテロ原子を有する。かかる複数の縮合環系は、複数の縮合環の炭素環または複素環部分で、１個以上（例えば、１、２、３、または４個）のオキソ基で任意に置換され得る。複数の縮合環系は、縮合、結合価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに結合し得る。複数の縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で結合し得ることが理解される。複数の縮合環系の結合点（複素環について上記に定義されたように）は、環の複素環、アリール、及び炭素環部分を含む、複数の縮合環系の任意の位置であり得ることも理解される。複素環または複素環の複数の縮合環系のための結合点は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば、窒素）を含む、複素環または複素環の複数の縮合環系の任意の好適な原子であり得ることも理解される。一実施形態では、複素環という用語は、Ｃ_２−２０複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、Ｃ_２−７複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、Ｃ_２−５複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、Ｃ_２−４複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、３〜１５員複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、３〜８員複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、３〜６員複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、４〜６員複素環を含む。例示的な複素環には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、１，４−ベンゾジオキサニル、スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリニル］−３’−オン、イソインドリニル−１−オン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、イミダゾリジン−２−オンＮ−メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジンン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、１，４−ジオキサン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピラン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、及びピロリジン−２−オンが含まれるが、これらに限定されない。

【0081】

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、基（ヘテロシクリル）−Ｏ−を指し、ヘテロシクリルという用語は、本明細書に定義される意味を有する。

【0082】

本明細書で使用される場合、「アルコキシカルボニル」という用語は、基（アルキル）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を指し、アルキルという用語は、本明細書に定義される意味を有する。

【0083】

本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。

【0084】

本明細書で使用される場合、「キラル」という用語は、鏡像パートナーの非重畳可能性の特性を有する分子を指す一方、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに重畳可能な分子を指す。

【0085】

本明細書で使用される場合、「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、空間内の原子または基の配置が異なる化合物を指す。

【0086】

本明細書で使用される場合、化学構造内の結合と交差する波線「

【化72】

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」は、その化学構造において波線の結合が、分子の残りの部分と交差する結合の結合点を示す。

【0087】

本明細書で使用される場合、「Ｃ結合された」という用語は、その用語が説明する基が、環の炭素原子を介して分子の残りの部分と結合していることを意味する。

【0088】

本明細書で使用される場合、「Ｎ結合された」という用語は、その用語が説明する基が、環の窒素原子を介して分子の残りの部分と結合していることを意味する。

【0089】

「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラル中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法及びクロマトグラフィー等の高分解能分析手順の下で分離することができる。

【0090】

「エナンチオマー」とは、互いの非重畳鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。

【0091】

本明細書に使用される立体化学的定義及び慣例は、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有し得、したがって、異なる立体異性形態で存在する。ジアステレオマー、エナンチオマー、及びアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物等のそれらの混合物を含むがこれらに限定されない、本発明の化合物の全ての立体異性形態が、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学活性形態で存在し、すなわち、それらは、直線偏光の平面を回転する能力を有する。光学活性化合物について記載する際、接頭辞Ｄ及びＬ、またはＲ及びＳは、そのキラル中心（複数可）を中心とした分子の絶対配置を表すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ、または（＋）及び（−）は、化合物による直線偏光の回転の表示を示すために用いられ、（−）または１は、化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞が（＋）またはｄの化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であることを除き、同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも呼ばれ、かかる異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、これは、化学反応またはプロセスにおいて鏡像選択または立体特異性がない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性を欠く２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。

【0092】

本明細書における化合物式中の結合が、非立体化学的様式（例えば、平坦）で描かれる場合、その結合が取り付けられる原子は、全ての立体化学的可能性を含む。本明細書における化合物式中の結合が、定義された立体化学的様式（例えば、太字、太字−くさび形、破線、または破線−くさび形）で描かれる場合、立体化学的結合が取り付けられる原子は、別途明記されない限り、描かれた絶対立体異性体において強化されることが理解される。一実施形態では、化合物は、少なくとも５１％が、描かれた絶対立体異性体であり得る。別の実施形態では、化合物は、少なくとも８０％が、描かれた絶対立体異性体であり得る。別の実施形態では、化合物は、少なくとも９０％が、描かれた絶対立体異性体であり得る。別の実施形態では、化合物は、少なくとも９５％が、描かれた絶対立体異性体であり得る。別の実施形態では、化合物は、少なくとも９７％が、描かれた絶対立体異性体であり得る。別の実施形態では、化合物は、少なくとも９８％が、描かれた絶対立体異性体であり得る。別の実施形態では、化合物は、少なくとも９９％が、描かれた絶対立体異性体であり得る。

【0093】

本明細書で使用される場合、「互変異性体」または「互変異性体形態」という用語は、低エネルギーの障壁を介して相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（別名、プロトトロピー互変異性体）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化等の、プロトンの移動を介した相互転換を含む。原子価互変異性体は、結合性電子のいくつかの再変性による相互転換を含む。

【0094】

本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、１つ以上の溶媒分と本発明の化合物との会合体または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。

【0095】

本明細書で使用される場合、「保護基」という用語は、化合物上の特定の官能基をブロックまたは保護するために一般に用いられる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」とは、化合物におけるアミノ官能性をブロックまたは保護する、アミノ基に結合した置換基である。好適なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、及び９−フルオレニルメチルエノキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能性をブロックまたは保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基には、アセチル及びシリルが含まれる。「カルボキシル保護基」とは、カルボキシ官能性をブロックまたは保護する、カルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基には、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等が含まれる。保護基及びそれらの使用の一般的な説明については、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００６を参照されたい。

【0096】

本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語には、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジが含まれるが、これらに限定されない。

【0097】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載される化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的無毒の酸または塩基で調製された活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、かかる化合物の中性形態を、未希釈でまたは好適な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される無機塩基に由来する塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン、第１マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が挙げられる。薬学的に許容される有機塩基に由来する塩には、置換アミン、環状アミン、天然アミン等を含む一級、二級、及び三級アミンの塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリンＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有するとき、酸付加塩は、そのままでかまたは好適な不活性溶媒中かのいずれかで、かかる化合物の中性形態を十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸等の無機酸に由来するもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の比較的無毒の有機酸に由来する塩が挙げられる。アルギニン酸等のアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツノロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ ａｃｉｄ）有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９を参照されたい）。本発明のある特定の具体的な化合物は、化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする、塩基性及び酸性の官能性の両方を含有する。

【0098】

化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生することができる。化合物の親形態は、極性溶媒中の可溶性等のその特定の物理的特性が様々な塩形態と異なるが、その他の点では、塩は、本発明の目的において化合物の親形態と同等である。

【0099】

塩形態に加え、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で容易に化学的変化を受けて、本発明の化合物を提供する化合物を指す。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬と共に経皮パッチリザーバ内に置かれると、本発明の化合物にゆっくりと変換され得る。

【0100】

本発明のプロドラッグには、アミノ酸残基、または２個以上（例えば、２、３、または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して本発明の化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ、またはカルボン酸基に共有結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基には、３文字の記号で一般的に表される２０の天然アミノ酸が含まれるがそれらに限定されず、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン、ガンマ−カルボキシグルタミン酸、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン、及びｔｅｒｔ−ブチルグリシンも含まれる。

【0101】

追加の種類のプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化され得る。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｄ． ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９：１１５に概説されるように、ヒドロキシ基を、限定するものではないがリン酸エステル、ヘミスクシネート、ジメチルアミノアセテート、またはホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等の基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれ、ヒドロキシ基のカルボネートプロドラッグ、スルホネートエステル、及びスルフェートエステルも含まれる。アシル基が、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能性を含むがこれらに限定されない基で任意に置換されたアルキルエステルであり得るか、またはアシル基が、上記のようなアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種類のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６），３９：１０に記載される。より具体的な例としては、（Ｃ_１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１−６）アルカノイル、アルファ−アミノ（Ｃ_１−４）アルカノイル、アリルアシル及びアルファ−アミノアシル、またはアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシル（各アルファ−アミノアシル基は、天然Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１−６）アルキル）_２、またはグリコシル（炭水化物ノヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去によって得られるラジカル）から選択される）等の基でのアルコール基の水素原子の置換が挙げられる。

【0102】

プロドラッグ誘導体のさらなる例については、例えば、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）、及びＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）、ｂ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ及びＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｐ．１１３−１９１（１９９１）、ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）、ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）、ならびにｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）を参照されたく、これらは各々、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。

【0103】

さらに、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を提供する。本明細書で使用される場合、「代謝産物」という用語は、特定の化合物またはその塩の体内での代謝を介して産生される生成物を指す。かかる生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素切断等から生じ得る。

【0104】

代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識（例えば、^１４Ｃまたは^３Ｈ）同位体を調製し、検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）での、ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒト等の動物にそれを非経口投与し、代謝が生じるまで十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）を与え、尿、血液、または他の生体試料から変換生成物を単離することによって識別される。これらの生成物は、それらが標識されているため、容易に単離される（その他は、代謝産物中で生存したエピトープに結合することができる抗体の使用によって単離される）。代謝産物構造は、従来の様式で、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、またはＮＭＲ分析によって判定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝産物は、それらがインビボで見出されない限り、本発明の化合物の治療投薬のための診断アッセイに有用である。

【0105】

本発明のある特定の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明のある特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって企図される使用について同等であり、本発明の範囲内であることが意図される。

【0106】

本発明のある特定の化合物は、不斉炭素原子（光学的中心）または二重結合を保有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、及び個々の異性体（例えば、別個のエナンチオマー）は全て、本発明の範囲内に包含されることが意図される。

【0107】

「治療する」及び「治療」という用語は、治療処置及び／または予防処置もしくは予防的手段の両方を指し、その目的は、例えば、癌の発症または拡がり等の望ましくない生理学的変化または障害を予防または緩徐化（軽減）させることである。本発明の目的のため、有益なまたは所望の臨床結果には、検出可能であるか検出不可能であるかにかかわらず、症状の軽減、疾患または障害の程度の減少、疾患または障害の安定（すなわち、悪化していない）状態、疾患進行の遅延または減速、疾患状態または障害の改善または緩和、及び寛解（部分的または完全な）が含まれるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けない場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長させることを意味する場合もある。治療を必要とするものには、既に疾患または障害を有するもの、ならびに疾患もしくは障害を有する傾向があるもの、または疾患もしくは障害が予防されるものが含まれる。

【0108】

「治療有効量」または「有効量」という語句は、（ｉ）特定の疾患、病態、もしくは障害を治療もしくは予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、病態、もしくは障害の１つ以上の症状を弱めるか、改善するか、もしくは取り除くか、または（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、病態、または障害の１つ以上の症状の発症を予防もしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌治療について、有効性は、例えば、無増悪期間（ＴＴＰ）の評価及び／または奏功率（ＲＲ）の判定によって測定することができる。

【0109】

「生物学的利用能」という用語は、患者に投与された所与の量の薬物の全身の利用能（すなわち、血液／血漿レベル）を指す。生物学的利用能は、投与された投与剤形から全身循環に達する薬物の時間（速度）及び総量（程度）を示す絶対項である。

【0110】

化合物
一態様では、本発明は、本明細書に前述のように、式Ｉの化合物及びその実施形態を提供する。

【0111】

別の実施形態では、化合物は、本明細書の実施例に記載されるように、式Ｉの化合物及びその塩から選択される。

【0112】

化合物の合成
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームに示されるプロセスによって調製され得る。
スキーム１

【化73-1】

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スキーム２

【化73-2】

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【0113】

薬学的組成物及び投与
上記に提供される化合物（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容される塩、またはプロドラッグ）のうちの１つ以上に加え、本発明はまた、式Ｉまたは及びその実施形態の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む組成物及び医薬品を提供する。本発明の組成物を使用して、患者（例えば、ヒト）におけるＮａＶ１．７を選択的に阻害することができる。

【0114】

本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の成分を特定の量での組み合わせから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤、または賦形剤が、製剤の他の成分と適合しなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。

【0115】

一実施形態では、本発明は、式Ｉまたはその実施形態の化合物、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容される塩、またはプロドラッグ）と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む薬学的組成物（または医薬品）を提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（または医薬品）を調製することを提供する。別の実施形態では、本発明は、式Ｉまたはその実施形態の化合物、及び式Ｉの化合物またはその実施形態の化合物を含む組成物を、それを必要とする患者（例えば、ヒト患者）に投与することを提供する。

【0116】

組成物は、良好な医療行為に合致した様式で製剤化、投薬、及び投与される。この文脈において考慮すべき要因には、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に既知である他の要因が含まれる。投与される化合物の有効量は、かかる考慮によって管理され、例えば疼痛等の望ましくない疾患または障害を予防または治療するために必要とされる、ＮａＶ１．７活性の阻害に必要な最小量である。例えば、かかる量は、正常細胞、または全体として哺乳動物に対して毒性である量を下回る場合がある。

【0117】

一例において、非経口投与される本発明の化合物の１回の投与当たりの治療有効量は、１日当たり患者の体重の約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは例えば、約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲内であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。ある特定の実施形態では、１日用量は、単一の１日用量として、または１日に２〜６回の分割された用量で、または持続放出形態で与えられる。７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は、一般に、約７ｍｇ〜約１，４００ｍｇである。この投薬レジメンは、最適な治療応答を提供するように調節され得る。化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回または２回のレジメンで投与され得る。

【0118】

本発明の化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル剤、溶液、分散剤、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ゲル剤、エマルジョン剤、パッチ等で投与され得る。かかる組成物は、薬学的調製物中に従来の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増量剤、及びさらなる活性剤を含有し得る。

【0119】

本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、及び硬膜外、及び鼻腔内、ならびに局所治療について所望される場合、病変内投与を含む任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳内、眼内、病変内、または皮下投与が含まれる。

【0120】

式Ｉまたはその実施形態の化合物を含む組成物は、通常、薬学的組成物として標準的な薬務に従って製剤化される。典型的な製剤は、本発明の化合物、及び希釈剤、担体、または賦形剤を混合することによって調製される。好適な希釈剤、担体、及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００、及びＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載される。製剤はまた、１つ以上の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、及び他の既知の添加剤を含んで、薬物（すなわち、本発明の化合物、またはその薬学的組成物）のすっきりした表象を提供するか、または薬学的製品（すなわち、医薬品）の製造を補助することができる。

【0121】

好適な担体、希釈剤、及び賦形剤は、当業者には周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性及び／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料が含まれる。使用される特定の担体、希釈剤、または賦形剤は、本発明の化合物が提供される手段及び目的に応じる。溶媒は、一般に、哺乳動物への投与が安全（ＧＲＡＳ）であると当業者によって認識されている溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水等の非毒性水性溶媒、及び水中に可溶性であるかまたは混和性である他の非毒性溶媒である。好適な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ ４００、ＰＥＧ ３００）等、及びそれらの混合物が含まれる。製剤はまた、１つ以上の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、及び他の既知の添加剤を含んで、薬物（すなわち、本発明の化合物、またはその薬学的組成物）のすっきりした表象を提供するか、または薬学的製品（すなわち、医薬品）の製造を補助することができる。

【0122】

許容される希釈剤、担体、賦形剤、及び安定化剤は、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸等の緩衝液；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存剤（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、もしくはベンジルアルコール；メチルもしくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリン；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジン等のアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトール等の糖；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤が含まれる。本発明（例えば、式Ｉまたはその実施形態の化合物）の有効活性成分はまた、例えば、コアセルベーション技術または界面重合によって、それぞれコロイド上薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル）中またはマクロエマルジョン中で調製されたマイクロカプセル、例えば、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−（メチルメタシレート（ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｙｌａｔｅ））マイクロカプセルの中にカプセル化され得る。かかる技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２００５） ２１^ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡに開示される。

【0123】

本発明の化合物（例えば、式Ｉまたはその実施形態の化合物）の持続性放調製物を調製することができる。持続性放出調製物の好適な例としては、式Ｉまたはその実施形態の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、成形品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続性放出マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とガンマ−エチル−Ｌ−グルタメートとのコポリマー（Ｓｉｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ２２：５４７，１９８３）、非分解性エチレン−酢酸ビニル（Ｌａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７，１９８１）、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（酪酸−グルコース酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドで構成された注入可能なマイクロスフェア）及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ１３３，９８８Ａ）等の分解性酪酸−グリコール酸コポリマーが挙げられる。持続性放出組成物はまた、リポソームに捕捉された化合物を含み、これは、それ自体が既知である方法によって調製することができる（Ｅｐｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８２：３６８８，１９８５、Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．７７：４０３０，１９８０、米国特許第４，４８５，０４５号及び同第４，５４４，５４５号、ならびにＥＰ１０２，３２４Ａ）。通常、リポソームは小さい（約２００〜８００オングストローム）単層型であり、その脂質含有量が、約３０モル％超のコレステロールであり、選択された比率は、最適な治療のために調節される。

【0124】

製剤には、本明細書に詳述される投与経路に好適なものが含まれる。製剤は、単位剤形で好都合に提示されてもよく、薬学分野で公知の方法のいずれかによって調製することができる。技術及び製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２００５） ２１^ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡに見出される。かかる方法は、活性製剤を、１つ以上の補助成分を構成する担体と会合させるステップを含む。

【0125】

一般に、製剤は、活性成分を、液体の担体、希釈剤、もしくは賦形剤、または細かく分割された固体の担体、希釈剤、もしくは賦形剤、またはその両方と均一かつ親密に会合させ、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。典型的な製剤は、本発明の化合物、及び担体、希釈剤、または賦形剤を混合することによって調製される。製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製することができる。例えば、原薬（すなわち、本発明の化合物、または化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の既知の複合体形成剤との複合体）は、上記の賦形剤のうちの１つ以上の存在下で好適な溶媒中に溶解される。本発明の化合物は、典型的には、薬学的投与剤形に製剤化されて、容易に制御可能な薬物の投薬を提供し、処方されたレジメンへの患者のコンプライアンスを可能にする。

【0126】

一例では、式Ｉまたはその実施形態の化合物は、周囲温度で適切なｐＨで、かつ所望の程度の純度で、生薬投与形態になるまで、生理学的に許容される担体、すなわち、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって製剤化され得る。製剤のｐＨは、主に、化合物の特定の使用及び濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲である。一例では、式Ｉ（またはその実施形態）の化合物は、ｐＨ５で酢酸緩衝液中で製剤化される。別の実施形態では、式Ｉまたはその実施形態の化合物は、無菌である。化合物は、例えば、固体または非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保存することができる。

【0127】

経口投与に好適な本発明の化合物（例えば、式Ｉまたはその実施形態の化合物）の製剤は、所定量の本発明の化合物をそれぞれ含有する、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤等の別個の単位として調製することができる。

【0128】

ア秀句錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤、または分散剤と任意に混合された、粉末または顆粒等の流動性形態の活性成分を、好適な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を好適な機械で成形することによって作製することができる。錠剤は、任意にコーティングまたは刻み目をつけてもよく、任意に、そこから活性製剤の緩徐化または制御された放出を提供するように製剤化されてもよい。

【0129】

錠剤、トローチ剤、甘味入り錠剤、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬質もしくは軟質カプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル、シロップ、またはエリキシル剤は、経口使用のために調製することができる。経口使用が意図される本発明の化合物（例えば、式Ｉまたはその実施形態の化合物）の製剤は、薬学的組成物の製造のための当該技術分野で既知の任意の方法に従って調製することができ、かかる組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤を含む１つ以上の薬剤を含有し得る。錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混和した活性成分を含有する錠剤は、許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルギン酸等の造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン、またはアカシア等の結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク等の潤滑剤であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、あるいは消化管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長時間の持続的な作用を提供するために、マイクロカプセル化を含む既知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を、単独でまたはワックスと共に用いることができる。

【0130】

好適な経口投与形態の例は、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと混合した、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、及び５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末成分をまず一緒に混合し、次いで、ＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して錠剤形態に圧縮することができる。エアロゾル製剤の例は、化合物、例えば、５〜４００ｍｇの本発明の化合物を、好適な緩衝溶液、例えば、リン酸緩衝液中に溶解し、所望の場合、等張化剤、例えば、塩化ナトリウム等の塩を添加することによって調製することができる。溶液は、不純物及び汚染物質を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過してもよい。

【0131】

眼または他の外部組織、例えば、口及び皮膚の治療のために、製剤は、好ましくは、活性成分（複数可）を例えば０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量で含有する局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン系または水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に用いることができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共に製剤化され得る。所望の場合、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ ４００を含む）、並びにそれらの混合物等の２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含んでもよい。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を通した活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含む。かかる皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連する類似体が挙げられる。

【0132】

本発明のエマルジョンの油相は、既知の方法で既知の成分で構成され得る。この相は、単に乳化剤を含み得る一方、望ましくは、脂肪もしくは油、または脂肪及び油の両方との少なくとも１つの乳化剤の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。また、油及び脂肪の両方を含むことが好ましい。一緒に、安定剤（複数可）を含むか含まない乳化剤（複数可）は、いわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは油及び脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤における使用に好適な乳化剤及びエマルジョン安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。

【0133】

局所用途の一態様では、治療される末梢ニューロンに隣接する標的領域、例えば、皮膚表面、粘膜等に、有効量の本発明による薬学的組成物を投与することが所望される。この量は、治療される領域、使用が診断的、予防的、または治療的であるか、症状の重症度、及び用いられる局所ビヒクルの性質に応じて、概して、１回の適用当たり約０．０００１ｍｇ〜約１ｇの本発明の化合物の範囲である。好ましい局所調製物は軟膏であり、軟膏基剤１ｃｃ当たり約０．００１〜約５０ｍｇの活性成分が使用される。薬学的組成物は、経皮組成物または経皮送達デバイス（「パッチ」）として製剤化することができる。かかる組成物は、例えば、バッキング、活性化合物リザーバ、制御膜、ライナー、及び接触接着剤を含む。かかる経皮パッチを使用して、必要に応じて本発明の化合物の連続パルスまたは要求に応じた送達を提供することができる。

【0134】

本発明の化合物（例えば、式Ｉまたはその実施形態の化合物）の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合した活性材料を含有する。かかる賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴム等の懸濁化剤、天然ホスファチド（例えば、レシチン）等の分散剤または湿潤剤、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が含まれる。水性懸濁液はまた、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート等の１つ以上の保存剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及びスクロースまたはサッカリン等の１つ以上の甘味剤を含有し得る。

【0135】

本発明の化合物（例えば、式Ｉまたはその実施形態の化合物）の製剤は、無菌注射用水性または油性懸濁液等の無菌注射用調製物の形態であってもよい。この懸濁液は、上記の好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、既知の技術分野に従って調製することができる。無菌注射用調製物はまた、１，３−ブタンジオール中の溶液等の非毒性の非経口的に許容される希釈液または溶液中の無菌注射用溶液または懸濁液であってもよく、あるいは凍結乾燥粉末として調製されてもよい。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー溶液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油を、従来のように溶媒または懸濁媒体として用いてもよい。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激固定油を用いてもよい。さらに、オレイン酸等の脂肪酸も、注射剤の調製において同様に使用することができる。

【0136】

単一の投与剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式によって変化することになる。例えば、ヒトへの経口投与が意図される時限放出製剤は、総組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変化し得る適切かつ好都合な量の担体材料と混合して、約１〜１０００ｍｇの活性材料を含有し得る。薬学的組成物は、投与のための容易に測定可能な量を提供するために調製することができる。例えば、静脈内注入が意図される水溶液は、３０ｍＬ／時の流速での好適な量の注入が起こり得るように、溶液１ミリリットル当たり約３〜５００μｇの活性成分を含有し得る。

【0137】

非経口投与に好適な製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、及び製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性無菌注射用溶液；ならびに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性無菌懸濁液が含まれる。

【0138】

眼への局所投与に好適な製剤はまた、活性成分が、好適な担体、特に活性成分の水性溶媒中に溶解または懸濁されている点眼剤を含む。活性成分は、好ましくは、約０．５〜２０％ｗ／ｗ、例えば、約０．５〜１０％ｗ／ｗ、例えば、約１．５％ｗ／ｗの濃度でかかる製剤中に存在する。

【0139】

口内への局所投与に好適な製剤には、通常、スクロース及びアカシアまたはトラガカントである風味付け基剤中の活性成分を含む甘味入り錠剤；ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカシア等の不活性基剤中に活性成分を含む香錠；ならびに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。

【0140】

直腸投与用の製剤は、例えば、カカオバターまたはサリチル酸塩を含む好適な基材を含む坐薬として提示され得る。

【0141】

肺内または鼻腔内投与に好適な製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒子サイズを有し（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等の増分ミクロンで、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒子サイズを含む）、これは、肺胞嚢に達するように、鼻腔を通した急速吸入によってまたは口を通した吸入によって投与される。好適な製剤には、活性成分の水性または油性溶液が含まれる。エアロゾルまたは乾燥粉末投与に好適な製剤は、従来の方法に従って調製することができ、以下に記載される障害の治療に従来より使用される化合物等の他の治療剤と共に送達され得る。

【0142】

製剤は、単位用量または複数用量の容器、例えば、密封アンプル及びバイアルに包装することができ、注射のために、使用直前に無菌液体担体、例えば水を添加することのみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。用時調製注射溶液及び懸濁液は、前述の種類の無菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製される。好ましい単位用量製剤は、本明細書において上記に引用した１日用量または単位１日副用量、またはその適切な画分を含有するものである。

【0143】

結合標的が脳内に位置する場合、本発明のある特定の実施形態は、血液脳関門を横断する式Ｉ（またはその実施形態）を提供する。ある特定の神経変性疾患は血液脳関門の透過性の増大と関連し、それにより、式Ｉ（またはその実施形態）の化合物が脳に容易に導入され得る。血液脳関門が無傷のままである場合、それを横切って分子を輸送するためのいくつかの当該技術分野で既知の手法が存在し、これには、物理的方法、脂質に基づく方法、ならびに受容体及びチャネルに基づく方法が含まれるが、これらに限定されない。

【0144】

血液脳関門を横切って式Ｉ（またはその実施形態）の化合物を輸送する物理的方法には、血液脳関門全体を回避すること、または血液脳関門に開口部を作成することが含まれるが、これらに限定されない。

【0145】

回避法には、脳への直接注射（例えば、Ｐａｐａｎａｓｔａｓｓｉｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ９：３９８−４０６，２００２を参照されたい）、組織内注入／対流増加送達（例えば、Ｂｏｂｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１：２０７６−２０８０，１９９４を参照されたい）、及び脳内への送達デバイスを埋め込み（例えば、Ｇｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．９：５８９−５９５，２００３、及びＧｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒｓ（商標），Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌを参照されたい）が含まれるが、これらに限定されない。関門に開口部を作成する方法には、超音波（例えば、米国特許公開第２００２／００３８０８６号を参照されたい）、浸透圧（例えば、高張性マンニトールの投与による（Ｎｅｕｗｅｌｔ，Ｅ．Ａ．，Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｌｏｏｄ−Ｂｒａｉｎ Ｂａｒｒｉｅｒ ａｎｄ ｉｔｓ Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １ ａｎｄ ２，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．，１９８９））、及び例えば、ブラジキニンまたは透過剤Ａ−７による透過処理（例えば、米国特許第５，１１２，５９６号、同第５，２６８，１６４号、同第５，５０６，２０６号、及び同第５，６８６，４１６号を参照されたい）が含まれるが、これらに限定されない。

【0146】

血液脳関門を横切って式Ｉ（またはその実施形態）の化合物を輸送する、脂質に基づく方法には、血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合断片に結合したリポソーム中式Ｉ（またはその実施形態）の化合物をカプセル化すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００２５３１３号を参照されたい）、及び式Ｉ（またはその実施形態）の化合物を低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許出願公開第２００４／０２０４３５４号を参照されたい）またはアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許出願公開第２００４／０１３１６９２を参照されたい）にコーティングすることが含まれるが、これらに限定されない。

【0147】

血液脳関門を横切って式Ｉ（またはその実施形態）の化合物を輸送する、受容体及びチャネルに基づく方法には、グルココルチコイド遮断薬を使用して血液脳関門の透過性を増大させること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００６５２５９号、同第２００３／０１６２６９５号、及び同第２００５／０１２４５３３号を参照されたい）、カリウムチャネルを活性化させること（例えば、米国特許出願公開第２００５／００８９４７３号）、ＡＢＣ薬物輸送体を阻害すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／００７３７１３号を参照されたい）、トランスフェリンで式Ｉ（またはその実施形態）の化合物をコーティングし、１つ以上のトランスフェリン受容体の活性を調節すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１２９１８６号を参照されたい）、ならびに抗体をカチオン化すること（例えば、米国特許第５，００４，６９７号）が含まれるが、これらに限定されない。

【0148】

脳内使用の場合、ある特定の実施形態では、化合物は、ＣＮＳの流体リザーバへの注入によって連続的に投与され得るが、ボーラス注射が許容可能である場合もある。阻害剤は、脳室に投与され得るか、または他の様式でＣＮＳまたは髄液内に導入され得る。投与は、留置カテーテルの使用及びポンプ等の連続投与手段によって行われ得るか、または埋め込み、例えば、持続放出ビヒクルの脳内埋込によって投与され得る。より具体的には、阻害剤は、慢性的に埋め込まれたカニューレを通して注入され得るか、または浸透圧ミニポンプの助けによって慢性的に注入され得る。小さなチューブを介して脳室にタンパク質を送達する皮下ポンプが利用可能である。高度に洗練されたポンプは、皮膚を通して補充することができ、外科的介入なしにそれらの送達速度を設定することができる。皮下ポンプデバイスまたは完全に埋め込まれた薬物送達系による脳室内持続注入を伴う好適な投与プロトコル及び送達系の例は、Ｈａｒｂａｕｇｈ，Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ．Ｓｕｐｐｌ．２４：２７１，１９８７、及びＤｅＹｅｂｅｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．２：１４３，１９８７に記載されるように、アルツハイマー病の患者及びパーキンソン病の動物モデルへのドーパミン、ドーパミンアゴニスト、及びコリン作動性アゴニストの投与に使用されるものである。

【0149】

本発明に使用される式Ｉ（またはその実施形態）の化合物は、良好な医療行為に合致した様式で製剤化、投薬、及び投与される。この文脈において考慮すべき要因には、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に既知である他の要因が含まれる。式Ｉ（またはその実施形態）の化合物は、必ずしも必要ではないが、任意に、問題の障害を予防または治療するために現在使用されている１つ以上の薬剤と共に製剤化される。かかる他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する本発明の化合物の量、障害または治療の種類、及び上記の他の要因に依存する。

【0150】

これらは一般に、本明細書に記載されるものと同じ投薬量及び投与経路で使用されるか、または本明細書に記載される投薬量の約１〜９９％で使用されるか、または経験的／臨床的に適切と判断される任意の投薬量及び任意の経路によって使用される。

【0151】

疾患の予防及び治療のために、式Ｉ（またはその実施形態）の化合物の適切な投薬量（単独で、または他の薬剤と組み合わせて使用される場合）は、治療される疾患の種類、化合物の特性、疾患の重症度及び経過、化合物が予防目的で投与されるか治療目的で投与されるか、以前の治療、患者の病歴及び化合物に対する反応、ならびに主治医の裁量に依存する。化合物は、一回で、または一連の治療にわたって患者に好適に投与される。疾患の種類及び重症度に応じて、例えば、一回以上の別個の投与によるものであれ、持続注入によるものであれ、約１μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ）の化合物が患者への初回候補投薬量であり得る。１つの典型的な１日の投薬量は、上記の要因に応じて、約１μｇ ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲であり得る。数日以上の反復投与の場合、病態に応じて、治療は一般に、疾患症状の所望の抑制が生じるまで持続されることになる。式Ｉ（またはその実施形態）の化合物の１つの例示的な投薬量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であろう。したがって、約０．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ（またはそれらの任意の組み合わせ）の１つ以上の用量が患者に投与され得る。かかる用量は、間欠的に、例えば、毎週、または３週間毎に（例えば、患者が約２〜２０回、または例えば、約６回用量の抗体を受けるように）投与され得る。より高い初回負荷量、続いてより低い１回以上の用量が投与され得る。例示的な投与レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇの初回負荷量、続いて約２ｍｇ ｋｇの化合物の毎週の維持用量を投与することを含む。しかしながら、他の投薬レジメンが有用であり得る。この療法の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易に監視される。

【0152】

他の典型的な一日用量は、上記の要因に応じて、例えば、約１ｇ／ｋｇ〜最大１００ｍｇ／ｋｇ以上（例えば、約１μｇ ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｍｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、及び約２００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。典型的には、臨床医は、治療される疾患または病態の１つ以上の症状の改善または最適には除去をもたらす投薬量に達するまで、化合物を投与することになる。この療法の進行は、従来のアッセイによって容易に監視される。本明細書に提供される１つ以上の薬剤は、一緒に、または異なる時間（例えば、１つの薬剤が第２の薬剤の投与の前に投与される）に投与されてもよい。１つ以上の薬剤は、異なる技術を使用して対象に投与されてもよい（例えば、１つの薬剤が経口投与され、第２の薬剤が筋肉内注射または経鼻的に投与されてもよい）。１つ以上の薬剤は、対象において同時に１つ以上の薬剤が薬理学的効果を有するように投与されてもよい。あるいは、１つ以上の薬剤は、１つ以上の第２に投与された薬剤（例えば、１、２、３、または４つの第２に投与された薬剤）の投与前に、第１に投与された薬剤の薬理学的活性がなくなるように投与されてもよい。

【0153】

適応症及び治療方法
本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト）における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出を調節、好ましくは阻害する。任意のかかる調節は、それがイオン流出の部分的または完全な阻害または予防であるかにかかわらず、本明細書においてしばしば「遮断」と呼ばれ、対応する化合物は、「遮断薬」または「阻害剤」と呼ばれる。一般に、本発明の化合物は、ナトリウムチャネルの電位依存性活性を阻害することによってナトリウムチャネルを下方に調節し、かつ／またはイオン流出等のナトリウムチャネル活性を予防することによって細胞膜にわたるナトリウムイオン流出を低減または防止する。

【0154】

したがって、本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断薬であり、したがって、異常な電位依存性ナトリウムチャネル生物活性の結果であるか、または電位依存性ナトリウムチャネル生物活性の調節によって改善され得る全ての疾患及び病態を含む、哺乳動物、例えばヒト、及び他の生物における疾患及び病態の治療に有用である。特に、本発明の化合物、すなわち、式（Ｉ）及び実施形態の化合物、ならびに（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）は、異常な電位依存性ＮａＶ１．７生物活性の結果であるか、またはＮａＶ１．７生物活性の調節、好ましくは阻害によって改善され得る、哺乳動物、例えばヒトにおける疾患及び病態の治療に有用である。ある特定の態様では、本発明の化合物は、ＮａＶ１．５よりもＮａＶ１．７を選択的に阻害する。

【0155】

本明細書に定義されるように、ナトリウムチャネル介在疾患または病態とは、ナトリウムチャネルの調節時に改善される、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疾患または病態を指し、これには、疼痛、中枢神経の病態、例えば、てんかん、不安、うつ病、及び双極性疾患；心血管の病態、例えば、不整脈、心房細動、及び心室細動；神経筋の病態、例えば、むずむず脚症候群及び筋麻痺または破傷風；脳卒中、神経外傷、及び多発性硬化症に対する神経保護；ならびにチャネル病、例えば、肢端紅痛症及び家族性直腸痛症候群が含まれるが、これらに限定されない。

【0156】

一態様では、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるナトリウムチャネル介在疾患、ならびに好ましくは、疼痛、中枢神経の病態、例えば、てんかん、不安、うつ病、及び双極性疾患；心血管の病態、例えば、不整脈、心房細動、及び心室細動；神経筋の病態、例えば、むずむず脚症候群及び筋麻痺または破傷風；脳卒中、神経外傷、及び多発性硬化症に対する神経保護；ならびにチャネル病、例えば、肢端紅痛症及び家族性直腸痛症候群に関連する疾患及び病態の、かかる治療を必要とする哺乳動物、例えばヒトへの有効量のナトリウムチャネル遮断薬調節剤、特に阻害剤の投与による治療のための、化合物、薬学的組成物、ならびに化合物及び薬学的組成物の使用方法に関する。

【0157】

ナトリウムチャネル介在疾患または病態には、ＨＩＶに伴う疼痛、ＨＩＶ治療による神経障害、三叉神経痛、舌咽神経痛、転移浸潤に次ぐ神経障害、有痛性脂肪症、視床病変、高血圧症、自己免疫疾患、ぜんそく、薬物中毒（例えば、オピエート、ベンゾジアゼピン、アンフェタミン、コカイン、アルコール、ブタン吸入）、アルツハイマー、痴呆、老人性記憶障害、コルサコフ症候群、再狭窄、泌尿器機能不全、失禁、パーキンソン病、脳血管虚血、神経症、消化器疾患、鎌状赤血球貧血、移植拒絶反応、心不全、心筋梗塞、再潅流傷害、間欠性跛行、狭心症、痙攣、呼吸障害、脳または心筋虚血、ＱＴ延長症候群、カテコールアミン作動性多形性心室性頻拍、眼疾患、痙縮、痙性対麻痺、ミオパシー、重症筋無力症、先天性パラミオトニア、高カリウム血性周期性四肢麻痺、低カリウム血性周期性四肢麻痺、脱毛症、不安症、精神障害、躁病、妄想症、季節性感情障害、パニック障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、恐怖症、自閉症、アスペルガー症候群、レット症候群、崩壊性障害、注意欠陥障害、攻撃性、衝動制御障害、血栓症、子癇前症、うっ血性心不全、心停止、フリードライヒ運動失調症、脊髄小脳変性症、脊髄症、神経根症、全身性エリテマトーデス、肉芽腫症、オリーブ橋小脳萎縮症、脊髄小脳変性症、発作性運動失調症、ミオキミア、進行性淡蒼球萎縮症、進行性核上性麻痺及び痙縮、外傷性脳損傷、脳浮腫、水頭損傷、脊髄損傷、神経性食欲不振症、病的飢餓、プラダー・ウィリー症候群、肥満、視神経炎、白内障、網膜出血、虚血性網膜症、網膜色素変性症、急性及び慢性緑内障、黄斑変性症、網膜動脈閉塞症、舞踏病、ハンチントン舞踏病、脳浮腫、直腸炎、帯状疱疹後神経痛、急性痛、熱感受性、サルコイドーシス、過敏性腸症候群、トゥレット症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ブルガド（Ｂｒｕｇａｄｏ）症候群、リドル症候群、クローン病、多発性硬化症及び多発性硬化症（ＭＳ）に伴う疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、散在性硬化症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、シャルコー・マリー・ツース症候群、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、軟骨石灰化症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、筋緊張性ジストロフィー、筋ジストロフィー、悪性高熱症、嚢胞性繊維症、偽性アルドステロン症、横紋筋融解症、精神的障害、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連の病気、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、直腸痛、癌、てんかん、部分的及び一般的な強直性発作、熱性けいれん、欠神発作（小発作）、ミオクローヌス発作、脱力発作、間代性発作、レノックス・ガストー、ウエスト症候群（点頭てんかん）、多耐性発作、発作予防（抗てんかん）、家族性地中海熱症候群、痛風、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛症、心不全または神経外傷、頻脈性不整脈、心房細動、及び心室細動によって引き起こされる虚血性病態下での神経保護、ならびに全身または局所麻酔としての神経保護も含まれる。

【0158】

本明細書で使用される場合、「疼痛」という用語は、全ての分類の疼痛を指し、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、特発性疼痛、神経痛性疼痛、口腔顔面痛（ｏｒｏｆａｃｉａｌ ｐａｉｎ）、火傷痛、口腔灼熱症候群、体性疼痛、内臓痛、口腔顔面痛（ｍｙｏｆａｃｉａｌ ｐａｉｎ）、歯痛、癌性疼痛、化学療法の疼痛、外傷の疼痛、手術の疼痛、手術後の疼痛、出産の疼痛、陣痛、慢性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、反射性交感神経性ジストロフィー、腕神経叢損傷、神経因性膀胱、急性疼痛（例えば、筋骨格痛及び術後疼痛）、慢性疼痛、持続性の疼痛、末梢神経を介した疼痛、中枢神経を介した疼痛、慢性頭痛、片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、頭部の疼痛を伴う病態、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、心不全に続く疼痛、視床病変、神経根症、ＨＩＶ疼痛、帯状疱疹後疼痛、非心臓性胸痛、過敏性腸症候群、ならびに腸障害及び消化不良に伴う疼痛、ならびにそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されないことが理解される。

【0159】

さらに、ナトリウムチャネル遮断薬は、疼痛に加えた臨床的使用を有する。したがって、本発明はまた、癌及び掻痒症（痒み）等の疾患または病態の治療のための化合物、薬学的組成物、ならびに化合物及び薬学的組成物の使用方法に関する。

【0160】

一般に痒みとして知られる掻痒症は、一般的な皮膚病態である。掻痒症の正確な原因は複雑であり、完全には理解されていないものの、長い間、痒みには、疼痛を伝えるものと類似した感覚ニューロン、特にＣ線維が関与している証拠があった（Ｓｃｈｍｅｌｚ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９７），１７：８００３−８）。特に、電位開口型ナトリウムチャネルを介したナトリウム流入が、皮膚からの掻痒感の伝播に必須であると考えられている。痒みの刺激の伝達は、掻きたい欲求または反射作用を誘発する不快な感覚をもたらす。

【0161】

痒みを誘発する複数の原因及び電気経路が既知である。ヒトの場合、総幼少は、Ｃ線維の異なる集団を活性化させるヒスタミンまたはＰＡＲ−２アゴニスト、例えばムクナイン（ｍｕｃｕｎａｉｎ）によって誘発され得る（Ｎａｍｅｒ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．（２００８），１００：２０６２−９）。多様な神経栄養性ペプチドが、動物モデルにおいて痒みを伝えることが既知である（Ｗａｎｇ，Ｈ．，ａｎｄ Ｙｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈ，Ｇ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２０１０），４９：１−１１）。痒みはまた、オピオイドによって誘発され得、これは疼痛反応のものとは異なる薬理学の証拠である。

【0162】

痒みと疼痛反応との間には、皮膚からの重複した感覚入力から部分的に生じ（Ｉｋｏｍａ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２００３），１３９：１４７５−８）、疼痛及び掻痒症の両方の異なる病因からも生じる、複雑な相互作用が存在する。疼痛反応は、中枢性感作を増強することによって痒みを悪化させる可能性があるか、または痛みを伴う引っ掻きの抑制につながり得る。帯状疱疹後の痒みの場合のように、疼痛反応が不在の場合に、特に重度な形態の慢性的な痒みが生じる（Ｏａｋｌａｎｄｅｒ，Ａ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００２），９６：９−１２）。

【0163】

本発明の化合物はまた、掻痒症の治療に有用であり得る。電位開口型ナトリウムチャネル、特に、ＮａＶ１．７の阻害剤で痒みを治療する理論的根拠は、以下の通りである。
掻痒作用性刺激薬を感知するＣ線維における電気的活動の伝播は、電位開口型ナトリウムチャネルを介したナトリウムの進入を必要とする。

【0164】

ＮａＶ１．７は、ヒトの皮膚においてＣ線維及びケロチノサイト（ｋｅｒｏｔｉｎｏｃｙｔｅ）に発現する（Ｚｈａｏ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００８），１３９：９０−１０５）。

【0165】

肢端紅痛症を引き起こすＮａＶ１．７（Ｌ８５８Ｆ）の機能獲得型変異は、慢性的な痒みも引き起こす（Ｌｉ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２００９），３４：ｅ３１３−ｅ４）。

【0166】

慢性的な痒みは、局所麻酔約リドカイン等のナトリウムチャネル遮断薬による治療で緩和することができる（Ｏａｋｌａｎｄｅｒ，Ａ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００２），９６：９−１２、Ｖｉｌｌａｍｉｌ，Ａ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００５），１１８：１１６０−３）。これらの報告において、リドカインは、静脈内または局所（リドダームパッチ）のいずれかに投与された場合に有効であった。リドカインは、全身に投与された場合に達成される血漿濃度で複数の活性を有し得るが、局所投与された場合、結晶濃度は、約１μＭのみである（Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＮＤＡ ２０−６１２）。これらの濃度では、リドカインはナトリウムチャネル遮断に選択的であり、Ｃ線維における自発的電気活動及び動物モデルにおける疼痛反応を阻害する（Ｘｉａｏ，Ｗ．Ｈ．，ａｎｄ Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．．Ｐａｉｎ（２００８），１３７：２１８−２８）。痒み及び皮膚刺激の種類には、
乾癬性掻痒症、血液透析に起因する痒み、水原性掻痒症、及び皮膚障害（例えば、接触性皮膚炎）、全身性障害、神経障害、心因性の要因、またはそれらの混合によって引き起こされる痒み、
アレルギー反応、虫刺され、過敏症（例えば、乾燥肌、にきび、湿疹、乾癬）、炎症性病態、または傷害によって引き起こされる痒み、
外陰部前庭炎と関連した痒み、ならびに
例えば、抗生物質、抗ウイルス剤、及び抗ヒスタミン薬等の別の治療薬の投与からの皮膚刺激または炎症作用が含まれるが、これらに限定されない。

【0167】

本発明の化合物はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおける特定の癌、例えば、前立腺癌（腺癌）、乳癌、卵巣癌、精巣癌、及び甲状腺腫瘍等のホルモン感受性の癌の治療に有用である。電位開口型ナトリウムチャネルは、前立腺癌及び乳癌細胞において発現されることが実証されている。新生児ＮａＶ１．５の上方制御は、ヒト乳癌の転移プロセスの不可欠な部分として生じ、転移性表現型の新規のマーカー及び治療標的の両方として役立ち得る（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２００５），Ａｕｇ．１；１１（１５）：５３８１−９）。電位開口型ナトリウムチャネルα−サブユニット、具体的にはＮａＶ１．７の機能的発現は、インビトロでの前立腺癌（ＣａＰ）の強力な転移能と関連付けられる。ナトリウムチャネルαサブユニットに特異的な抗体を使用した電位開口型ナトリウムチャネルα−サブユニットの免疫染色は、前立腺組織において明らかであり、非Ｃａｐ患者に対し、ＣａＰ患者において顕著に強かった（Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ Ｄｉｓ．，２００５；８（３）：２６６−７３）。Ｄｉｓｓ，Ｊ．Ｋ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００８），３７：５３７−５４７、及びＫｉｓ−Ｔｏｔｈ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１１），１８７：１２７３−１２８０も参照されたい。

【0168】

一実施形態では、上記を考慮して、本発明は、ナトリウムチャネル介在疾患、特に、疼痛について哺乳動物を治療するか、それらの発症から哺乳動物を保護するための方法を提供し、それを必要とする哺乳動物、特にヒトに、治療有効量の本発明の化合物または治療有効量の本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含み、化合物は、１つ以上の電位依存性ナトリウムチャネルの活性を調節する。

【0169】

本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疾患または病態を治療する方法であり、疾患または病態は、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択され、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、上記のようにその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物等の治療有効量の本発明の化合物の実施形態、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、または上記のようにその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物等の治療有効量の本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与することを含む。

【0170】

本実施形態の１つの実施形態は、疾患または病態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法の疼痛、外傷の疼痛、手術の疼痛、手術後の疼痛、出産の疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、持続性の疼痛、末梢神経を介した疼痛、中枢神経を介した疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるものである。

【0171】

本実施形態の別の実施形態は、疾患または病態が、ＨＩＶに伴う疼痛、ＨＩＶ治療による神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽性アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連の病気、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分的及び一般的な強直性発作、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷、頻脈性不整脈、心房細動、及び心室細動によって引き起こされる虚血性病態の下での神経保護からなる群から選択されるものである。

【0172】

本発明の別の実施形態は、哺乳動物における疼痛を治療方法（予防方法ではない）であり、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、上記のようにその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物等の治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、または上記のようにその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物等の治療有効量の本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与することを含む。

【0173】

本発明の一実施形態は、疼痛が、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法の疼痛、外傷の疼痛、手術の疼痛、手術後の疼痛、出産の疼痛、陣痛、歯痛、慢性疼痛、持続性の疼痛、末梢神経を介した疼痛、中枢神経を介した疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、または線維筋痛症、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法である。

【0174】

本発明の別の実施敬愛は、疼痛が、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療による神経障害、熱感受性、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、リウマチ性関節炎、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性繊維症、偽性アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連の病気、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、癌、てんかん、部分的及び一般的な強直性発作、むずむず脚症候群、不整脈、脳卒中または神経外傷、頻脈性不整脈、心房細動、及び心室細動によって引き起こされる虚血性病態から選択される疾患または病態に関連付けられる、方法である。

【0175】

本発明の別の実施形態は、哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出の阻害による、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疼痛の治療方法であり、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、上記のようにその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物等の治療有効量の本発明の化合物の実施形態、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、または上記のようにその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物等の治療有効量の本発明の化合物の実施形態、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与することを含む。

【0176】

本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける掻痒症の治療方法であり、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、上記のようにその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物等の治療有効量の本発明の化合物の実施形態、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、または上記のようにその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物等の治療有効量の本発明の化合物の実施形態、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与することを含む。

【0177】

本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける癌の治療方法であり、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、上記のようにその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物等の治療有効量の本発明の化合物の実施形態、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、または上記のようにその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物等の治療有効量の本発明の化合物の実施形態、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与することを含む。

【0178】

本発明の別の実施形態は、哺乳動物における細胞内の電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出の減少方法であり、該方法は、上記のように、細胞を、上記のようにその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体等の本発明の化合物の実施形態、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと接触させることを含む。

【0179】

本発明の別の実施形態は、哺乳動物において第２の電位開口型ナトリウムチャネルよりも第１の電位開口型ナトリウムチャネルを選択的に阻害する方法であり、該方法は、哺乳動物に阻害量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の実施形態を投与することを含む。

【0180】

本発明の別の実施形態は、哺乳動物または哺乳動物細胞において、ＮａＶ１．５と比較してＮａＶ１．７を選択的に阻害する方法であり、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、阻害量の式（Ｉ）の化合物またはその実施形態の実施形態を投与することを含む。

【0181】

哺乳動物における疾患及び病態の治療に関して記載される上記の実施形態のそれぞれについて、本発明はまた、関連して、かかる疾患及び病態の治療における医薬品としての使用のための式Ｉまたはその実施形態の化合物を企図する。

【0182】

哺乳動物における疾患及び病態の治療に関して記載される上記の実施形態のそれぞれについて、本発明はまた、関連して、かかる疾患及び病態の治療のための医薬品の製造のための、式Ｉまたはその実施形態の化合物の使用を企図する。

【0183】

本発明の別の実施形態は、電位依存性ナトリウムチャネルの調節における試験化合物の有効性を判定するインビトロまたはインビボアッセイにおいて標準または対照として式（Ｉ）の化合物を使用する方法である。

【0184】

本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、異なる原子量または質量数を有する原子で置換された１個以上の原子を内部に有することによって同位体標識されている。そのように同位体標識（すなわち、放射標識）された式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内にあると見なされる。式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、窒素、酸素、亜リン酸、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、限定するものではないが、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、及び^１２５Ｉが挙げられる。これらの同位体標識された化合物は、例えば、ナトリウムチャネルの作用部位もしくは作用モード、またはナトリウムチャネル、特にＮａＶ１．７上の作用の薬理学的に重要な作用部位への結合親和性を特徴付けることによって、化合物の有効性の判定または測定を助けるのに有用であり得る。特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射標識同位体を組み込むものは、薬物及び／または基質組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、^３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち、^１４Ｃは、それらの容易な組み込み及び容易な検出手段の観点から、この目的のためにとりわけ有用である。

【0185】

重水素、すなわち、^２Ｈ等のより重い同位体での置換は、より優れた代謝安定性から生じる特定の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加または投薬要件の減少を与える場合があり、いくつかの状況において好ましい場合がある。

【0186】

^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ、及び^１３Ｎ等の陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、当業者に既知である従来の技術によって、または以前に用いられた非標識試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を使用して、以下に示す実施例に記載されるものと類似したプロセスによって調製することができる。

【0187】

試験化合物
ナトリウムチャネルのイオン流出の媒介、特に阻害における本発明の化合物の評価は、以下に記載されるアッセイを使用して判定することができる。あるいは、ヒトにおける病態及び疾患の治療における化合物の評価は、疼痛の治療における化合物の有効性を実証するために、業界標準の動物モデルにおいて確立され得る。感覚検査によって評価することができる持続的な時間に及ぶ再生可能な感覚消失（アロディニア、痛覚過敏、及び自発痛）をもたらすヒト神経障害性疼痛病態の動物モデルが開発されている。存在する機械的、化学的、及び温度誘発性のアロディニア及び痛覚過敏の程度を確立することによって、ヒトにおいて認められるいくつかの生理病理学的病態をモデル化することができ、薬物療法の評価が可能となる。

【0188】

末梢神経損傷のラットモデルにおいて、損傷した神経の異所性活動は、疼痛の行動的兆候に対応する。これらのモデルにおいて、ナトリウムチャネル遮断薬及び局所麻酔リドカインの静脈内適用が、異所性滑動を抑制し、全身の挙動及び運動機能に影響を及ぼさない濃度で機械的アロディニアを逆転させることができる（Ｍａｏ，Ｊ．ａｎｄ Ｃｈｅｎ，Ｌ．Ｌ，Ｐａｉｎ（２０００），８７：７−１７）。これらのラットモデルにおいて有効な用量の相対スケーリングは、ヒトにおいて有効であることが示されているものと類似する用量に変換される（Ｔａｎｅｌｉａｎ，Ｄ．Ｌ． ａｎｄ Ｂｒｏｓｅ，Ｗ．Ｇ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ（１９９１），７４（５）：９４９−９５１）。さらに、皮膚パッチの形態で適用されるＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）は、現在、ＦＤＡによって認可された帯状疱疹後神経痛の治療である（Ｄｅｖｅｒｓ，Ａ．ａｎｄ Ｇｌａｌｅｒ，Ｂ．Ｓ．，Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｐａｉｎ（２０００），１６（３）：２０５−８）。

【0189】

本発明は、治療剤として有用なナトリウムチャネル調節剤の識別のための多くの異なる手段を容易に与える。ナトリウムチャネルの調節剤の識別は、多様なインビトロ及びインビボアッセイ、例えば、電流の測定、膜電位の測定、イオン流出（例えば、ナトリウムまたはグアニジウム）の測定、ナトリウム濃度の測定、セカンドメッセンジャー及び転写レベルの測定、ならびに例えば、膜電位感受性色素、放射性トレーサー、及びパッチクランプ電気生理学の使用によって評価することができる。

【0190】

１つのかかるプロトコルは、ナトリウムチャネルの滑動を調節する能力についての化学薬剤のスクリーニングを伴い、それを調節剤として識別する。

【0191】

Ｂｅａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９８３），８３：６１３−６４２及びＬｅｕｗｅｒ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００４），１４１（１）：４７−５４に記載される典型的なアッセイは、パッチクランプ技術を使用してチャネルの挙動を研究する。かかる技術は当業者には既知であり、現在の技術を使用して、ナトリウムチャネルの挙動を調節するそれらの能力について化合物を評価するための低スループットまたは中スループットのアッセイに発展され得る。

【0192】

試験化合物のスループットは、使用されるスクリーニングアッセイの選択において重要な考慮事項である。数十万の化合物が試験されるいくつかの戦略では、低スループット手段の使用は望ましくない。しかしながら、他の場合では、限られた数の化合物間の重要な差異を識別するために低スループットでも十分である。特定のナトリウムチャネル調節化合物を識別するために、いくつかのアッセイの種類を組み合わせることがしばしば必要となる。

【0193】

パッチクランプ技術を使用する電気生理学的アッセイは、Ｂｅａｎ，ｅｔ ａｌ．，（前掲書中）及びＬｅｕｗｅｒ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，（前掲書中）に記載されるように、ナトリウムチャネル化合物相互作用の詳細な特性評価のための至適基準として受け入れられている。１日当たり２〜１０個の化合物を比較することができる手動の低スループットスクリーニング（ＬＴＳ）法、１日当たり２０〜５０個のパッチ（すなわち、化合物）での自動化された中スループットスクリーニング（ＭＴＳ）のための近年開発されたシステム、及び１日当たり１０００〜３０００個のパッチ（すなわち、化合物）での自動化された高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）を可能にするＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）の技術がある。

【0194】

１つの自動化されたパッチクランプシステムは、平板電極技術を利用して、創薬の速度を加速させる。平板電極は、高抵抗の細胞接着シールに続き、従来の記録に匹敵する安定した低ノイズホールセル記録を達成することができる。好適な機器は、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ ７０００Ａ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ，Ｕｎｉｏｎ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）である。付着細胞ならびに懸濁液中で自発的に増殖する細胞を含む多様な細胞株及び培養技術が、シール成功率及び安定性についてランク付けされる。高レベルの関連するナトリウムイオンチャネルを安定的に発現する不死化細胞（例えば、ＨＥＫ及びＣＨＯ）が高密度懸濁培養液中に適合され得る。

【0195】

研究者が、開状態、閉状態、もしくは静止状態等のチャネルの特定の状態を遮断するか、または開から閉、閉から静止、もしくは静止から開への移行を遮断する化合物を特定することを可能にする他のアッセイが選択され得る。当業者は、一般に、かかるアッセイに精通している。

【0196】

結合アッセイも利用可能である。設計には、従来の放射性フィルターに基づく結合アッセイ、またはＥｖｏｔｅｃ ＯＡＩグループ（Ｈａｍｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から利用可能な共焦点に基づく蛍光システムが含まれ、これらは両方、ＨＴＳである。

【0197】

放射性フラックスアッセイを使用することもできる。このアッセイでは、ベラトリジンまたはアコニチンを用いてチャネルが開くように刺激し、毒素によって安定した開状態で保持され、イオン流出を防ぐそれらの能力によってチャネル遮断薬を識別する。アッセイは、放射性２２［Ｎａ］及び１４［Ｃ］グアニジウムイオンをトレーサーとして使用する。生細胞内のＦｌａｓｈＰｌａｔｅ＆Ｃｙｔｏｓｔａｒ−Ｔプレートは、分離ステップを回避し、ＨＴＳに好適である。シンチレーションプレート技術も、この方法をＨＴＳ適合性に進歩させた。アッセイの機能的側面のため、情報量は適度に良好である。

【0198】

なお別の形式は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪの一部門）から入手可能なＦＬＩＰＲシステム膜電位キット（ＨＴＳ）を使用して、膜電位の再分布を測定する。この方法は、遅い膜電位変化に限定される。化合物の蛍光バックグラウンドからいくつかの問題が生じる場合がある。試験化合物はまた、細胞膜の流動性に直接影響を及ぼし、細胞内染料濃度の増加をもたらす場合がある。それでも、このアッセイの機能的側面のため、情報量は適度に良好である。

【0199】

ナトリウム染料を使用して、チャネルを介したナトリウムイオン流入の速度または量を測定することができる。この種類のアッセイは、潜在的なチャネル遮断薬に関して非常に高い情報量を提供する。アッセイは、機能的であり、Ｎａ＋流入を直接測定する。ＣｏｒｏＮａ Ｒｅｄ、ＳＢＦＩ、及び／またはナトリウムグリーン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ ＯＲ）を使用してＮａ流入を測定することができ、これらは全て、Ｎａ反応性染料である。それらは、ＦＬＩＰＲ機器と組み合わせて使用することができる。これらの染料のスクリーンへの使用は、以前の文献に記載されていない。カルシウム染料も、この形式において潜在性を有し得る。

【0200】

別のアッセイでは、ＦＲＥＴに基づく電圧センサーを使用して、Ｎａ流入を直接遮断する試験化合物の能力を測定する。市販されているＨＴＳシステムとしては、Ａｕｒｏｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能なＦＲＥＴ染料と併せて使用され得る、ＶＩＰＲ（商標）ＩＩ ＦＲＥＴシステム（Ｌｉｆｅ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓまたはＡｕｒｏｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ、Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の一部門）が挙げられる。このアッセイは、電圧変化に対する１秒未満の応答を測定する。チャネル機能の修飾因子は必要ない。アッセイは、脱分極及び過分極を測定し、定量化のためのレシオメトリック出力を提供する。このアッセイのいくらか安価なＭＴＳバージョンは、Ａｕｒｏｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能なＦＲＥＴ染料と併せて、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いる。本明細書に開示される化合物を試験する他の方法も、容易に既知であり、当業者に利用可能である。

【0201】

次いで、そのように識別された調節剤を、多様なインビボモデルにおいて試験して、それらが最小限の有害事象を伴って、疼痛、特に慢性疼痛、または癌及び掻痒症（痒み）等の他の病態を緩和するかどうかを判定する。生物学的アッセイの項目において以下に記載されるアッセイは、本化合物の生物活性の評価に有用である。

【0202】

典型的には、本発明の化合物の有効性は、そのＩＣ５０値（「阻害濃度−５０％」）によって表され、これは、特定の期間にわたって標的ナトリウムチャネルの活性の５０％阻害を達成するために必要とされる化合物の量の尺度である。例えば、本発明の代表的な化合物は、本明細書に記載されるパッチ電圧クランプＮａＶ１．７電気生理学アッセイにおいて、１００ナノモル未満〜１０マイクロモル未満の範囲のＩＣ５０を示した。

【0203】

本発明の別の態様では、本発明の化合物を、比較目的のための例示的な薬剤としてインビトロまたはインビボ研究において使用して、本明細書に開示される様々な疾患の治療またはそれからの保護にも有用な別の化合物を見出すことができる。

【0204】

本発明の別の態様は、生体試料または哺乳動物、好ましくはヒトにおけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９活性、好ましくはＮａＶ１．７の阻害に関し、該方法は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、哺乳動物、好ましくはヒトに投与するか、または該生体試料をそれと接触させることを含む。本明細書で使用される場合、「生体試料」という用語は、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；及び血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液、またはその抽出物を含む。

【0205】

生体試料におけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９活性の阻害は、当業者に既知である多様な目的のために有用である。かかる目的の例としては、生物学的及び病理学的減少におけるナトリウムイオンチャネルの研究、ならびに新たなナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価が挙げられるが、これらに限定されない。

【0206】

本発明の化合物（または、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）、及び／または薬学的に許容される賦形剤と本発明の１つ以上の化合物とを含む本明細書に記載される薬学的組成物は、哺乳動物におけるナトリウムチャネル介在疾患または病態の治療のための医薬品の調製に使用され得る。

【0207】

併用療法
本発明の化合物は、ナトリウムチャネル介在疾患及び病態の治療において、本発明の１つ以上の他の化合物もしくは１つ以上の他の治療剤と共に、またはそれらの任意の組み合わせとして有用に組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物は、限定されないが以下を含む他の治療剤と組み合わせて、同時に、逐次的に、または別々に投与されてもよい。
オピエート鎮痛剤、例えば、モルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルフィン（ｏｘｙｍｏｒｐｈｉｎｅ）、レボルファノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メリピジン（ｍｅｒｉｐｉｄｉｎｅ）、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、及びペンタゾシン；
非オピエート鎮痛剤、例えば、アセトメニフェン（ａｃｅｔｏｍｅｎｉｐｈｅｎ）、サリチル酸塩（例えば、アスピリン）；
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメティン、及びゾメピラク；
抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ラモトリギン、バルプロ酸、トピラメート、ガバペンチン、プレガバリン；
三環系抗うつ薬等の抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デスプラミン（ｄｅｓｐｒａｍｉｎｅ）、イミプラミン、及びノルトリプチリン；
ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、及びルミラコキシブ；
αアドレナリン作動薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニル、及び４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
バルビツール酸系鎮静剤、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール（ｂｕｔａｂｉｔａｌ）、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｔｉｔａｌ）、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）、及びチオペンタール；
タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特に、ＮＫ−３、ＮＫ−２、またはＮＫ−１アンタゴニスト、例えば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル− ５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント（ｄａｐｉｔａｎｔ）、または３−［［２−メトキシ５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
コールタール鎮痛剤、特に、パラセタモール；
セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、パロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、代謝産物デメチルセルトラリン、’３フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドン、及びフルオキセチン；
ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害薬、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、及びビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標）））、特に、レボキセチン、とりわけ（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン等の選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、及びベンラファキシンデュロキセチン神経遮断鎮静剤／抗不安薬；
二重セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、及びイミプラミン；
ドネペジル等のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；
オンダンセトロン等の５−ＨＴ３アンタゴニスト；
代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）アンタゴニスト；
メキシレチン及びリドカイン等の局所麻酔薬；
デキサメタゾン等のコルチコステロイド；
抗不整脈薬、例えば、メキシレチン及びフェニトイン；
ムスカリンアンタゴニスト、例えば、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウムｔ、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、及びイプラトロピウム；
カンナビノイド；
バニロイド受容体アゴニスト（例えば、レシンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ））またはアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン）；
鎮静剤、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、及びジクロラルフェナゾン；
ベンゾジアゼピン等の抗不安薬、
ミルタザピン等の抗うつ薬、
局所薬剤（例えば、リドカイン、カプサシン（ｃａｐｓａｃｉｎ）、及びレシニフェロトキシン（ｒｅｓｉｎｉｆｅｒｏｔｏｘｉｎ））；
筋弛緩剤、例えば、ベンゾジアゼピン、バクロフェン、カリソプロドール、、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、及びオルフレナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）；
抗ヒスタミン薬またはＨ１アンタゴニスト；
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；
５−ＨＴ受容体アゴニスト／アンタゴニスト；
ＰＤＥＶ阻害剤；
Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
コリン作動性（ニコチン性）鎮痛剤；
アルファ−２−デルタリガンド；
プロスタグランジンＥ２サブタイプアンタゴニスト；
ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；
５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ならびに
５−ＨＴ３アンタゴニスト。

【0208】

かかる組み合わせを使用して治療及び／または予防され得るナトリウムチャネル介在疾患及び病態には、中枢及び末梢神経を介した、急性、慢性、神経因性の疼痛、ならびに疼痛を伴う他の疾患、及び他の中枢神経障害、例えば、てんかん、不安、うつ病、及び双極性疾患；または心血管障害、例えば、不整脈、心房細動、及び心室細動；神経筋障害、例えば、むずむず脚症候群、及び筋麻痺または破傷風；脳卒中、神経外傷、及び多発性硬化症に対する神経保護；ならびにチャネル病、例えば、肢端紅痛症及び家族性直腸痛症候群が含まれるが、これらに限定されない。

【0209】

本明細書で使用される場合、「組み合わせ」とは、本発明の１つ以上の化合物と、本発明の１つ以上の他の化合物または１つ以上の追加の治療剤との任意の混合物または順列を指す。別途文脈により明確にされない限り、「組み合わせ」には、１つ以上の治療剤との、本発明の化合物の同時または逐次送達が含まれ得る。別途文脈により明確にされない限り、「組み合わせ」には、別の治療剤との本発明の化合物の投与剤形が含まれ得る。別途文脈により明確にされない限り、「組み合わせ」には、別の治療剤との本発明の化合物の投与経路が含まれ得る。別途文脈により明確にされない限り、「組み合わせ」には、別の治療剤との本発明の化合物の製剤が含まれ得る。投与剤形、投与経路、及び薬学的組成物には、本明細書に記載されるものが含まれるが、これらに限定されない。

【0210】

本発明は、以下の実施例を参照してより十分に理解されるであろう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

【実施例】

【0211】

これらの実施例は、本発明の化合物、組成物、及び方法を調製及び使用するための、当業者への指針を提供するのに役立つ。本発明の特定の実施形態が記載されているが、当業者であれば、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更及び修正を行うことができることを理解するであろう。

【0212】

記載される実施例中の化学反応は、多くの本発明の他の化合物に容易に適合することができ、本発明の化合物を調製するための代替的な方法は、本発明の範囲内であるものとする。例えば、本発明に従う例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな修正によって、例えば、干渉基を適切に保護することによって、当該技術分野で既知の他の好適な試薬を利用することによって、例えば、記載されるもの以外の当該技術分野で既知の他の好適な試薬を利用することによって干渉基を適切に保護することによって、かつ／または反応条件のルーチン修正を行うことによって、良好に実施することができる。

【0213】

以下の実施例において、別途指示がない限り、全ての温度は、摂氏の度数で記述される。市販の試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩ、またはＭａｙｂｒｉｄｇｅ等の供給業者から購入し、別途指示がない限り、さらなる精製を伴わずに使用した。以下に記載される反応は、概して、窒素またはアルゴンの陽圧下で、または無水溶媒中で乾燥管を用いて（別途明記されない限り）行われ、反応フラスコには、典型的に、シリンジを介した基質及び試薬の導入のためのゴム隔壁を取り付けた。ガラス器は、炉乾燥及び／または熱乾燥した。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、トリメチルシラン（ＴＭＳ）または残留非重水素化溶媒ピークを参照標準として使用して、重水素化ＣＤＣｌ_３、ｄ_６−ＤＭＳＯ、ＣＨ_３ＯＤ、またはｄ_６−アセトン溶媒溶液（ｐｐｍで報告される）中で得られた。ピーク多重性が報告される場合、以下の略記が使用される：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項、ｂｒ（幅広線）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。結合定数は、与えられる場合、Ｈｚ（ヘルツ）で報告される。

【0214】

試薬、反応条件、または機器を記載するために使用される全ての略記は、「標準略語及び頭字語一覧」に記載される定義と一致することが意図される。本発明の個別の化合物の化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ命名プログラムの構造命名機能を使用して得た。

【0215】

ＬＣＭＳ分析法
３つの異なるＬＣ／ＭＳ条件を使用し、２１４ｎｍ及び２５４ｎｍでモニタリングするＵＶ検出器、及びＥＳＩ＋イオン化モードで１１０〜８００ａｍｕを走査する質量分析法法を用いて最終化合物を分析した。
ＬＣ／ＭＳ法Ａ（８．０分ＬＣ−ＭＳ分析）：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、４０℃）；移動相：Ａ＝水中の１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：０．０〜８．０分、５％〜９５％Ｂ；流量＝１．２ｍＬ／分
ＬＣ／ＭＳ法Ｂ（８．０分ＬＣ−ＭＳ分析）：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、４０℃）；移動相：Ａ＝水中の０．１％アンモニア、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：０．０〜８．０分、５％〜９５％Ｂ；流量＝１．２ｍＬ／分
ＬＣ／ＭＳ法Ｃ（８．０分ＬＣ−ＭＳ分析）：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、４０℃）；移動相：Ａ＝水中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：０．０〜８．０分、５％〜９５％Ｂ；流量＝１．２ｍＬ／分
ＬＣ／ＭＳ法Ｄ：Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ Ｃ１８、２．１ｘ３０ｍｍ、１．８μｍ；移動相：Ａ 水（０．０５％ＴＦＡ）、Ｂ ＣＨ_３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）；勾配：３％Ｂ（０．３分）、続いて３〜９５％Ｂ（６．５分）、９５％Ｂ（１．５分）；流量：０．４ｍＬ／分；オーブン温度２５℃。
ＬＣ／ＭＳ法Ｅ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．８μｍ；移動相：Ａ 水（０．１％ＦＡ）、Ｂ ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＦＡ）；勾配：３％Ｂ（０．４分）、続いて３−９５％Ｂ（７．５分）、９５％Ｂ（０．５分）；流量：０．５ｍＬ／分；オーブン温度２５℃。
略記

【表2】

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【0216】

実施例１

【化74】

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２，５−ジフルオロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化75】

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ステップ１

【化76】

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メチル４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロベンゾエート
ＭｅＯＨ（１．２５ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中、４−ブロモ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン（１２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６４３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、及び二酢酸パラジウム（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＯ雰囲気下において８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過及び濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって残渣を精製して、所望の生成物（３００ｍｇ、６２．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０８．１ ［Ｍ＋Ｎａ］ ^＋。

【0217】

ステップ２

【化77】

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メチル４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロベンゾエート
メチル４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］−２，５−ジフルオロ−ベンゾエート（１．２ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、さらなる精製をせずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。

【0218】

ステップ３

【化78】

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２，５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
メチル２，５−ジフルオロ−４−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルスルファモイル）ベンゾエート（８２０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５０ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム（９２９ｍｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．１％ＦＡ中、２０〜５０％ＭｅＣＮ）によって粗製物を精製して、所望の生成物（５００ｍｇ、６６．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３０８．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。

【0219】

ステップ４

【化79】

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４−（クロロメチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
２，５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の塩化チオニル溶液（１５ｍＬ）を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して白色固体（２００ｍｇ、９４％）を得、さらなる精製をせずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２６．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。

【0220】

ステップ５

【化80】

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２，５−ジフルオロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中、４−（クロロメチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−フェニルピペリジン塩酸塩（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下で、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ＤＭＦ（４ｍＬ）で希釈し、濾過した。Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（０．０５％ＦＡ中、３０〜５０％ＭｅＣＮ）によって濾液を精製して、所望の生成物（９０ｍｇ、６５．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ４．０９分，ｍ／ｚ：４５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：８．１０ （ｓ，１Ｈ），７．４８−７．２８ （ｍ，７Ｈ），３．６７ （ｓ，２Ｈ），３．１５−３．０９ （ｍ，３Ｈ），１．７８−１．４３ （ｍ，６Ｈ）。

【0221】

実施例２

【化81】

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（Ｓ）−４−（（４，４−ジメチル−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化82】

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ステップ１

【化83】

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１−クロロ−４，４−ジメチルピペリジン
４，４−ジメチルピペリジン（２．２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル溶液（４０ｍＬ）に、Ｎ−クロロスクシンイミド（３．４ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶液を次のステップに直接使用した。

【0222】

ステップ２

【化84】

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（Ｓ）−４，４−ジメチル−２−フェニルピペリジン
上記の１−クロロ−４，４−ジメチルピペリジンのエチルエーテル溶液に、フェニルリチウム（１１．７ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。添加が完了した後に、溶液を室温で１６時間撹拌した。反応を水（４０ｍＬ）でクエンチし、エチルエーテル（４０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４％ＮＨ_４ＨＣＯ_３中、０〜８％ＭｅＣＮで溶出）によって粗製物を精製して、標的生成物を黄色の油状物（２８０ｍｇ、２ステップで８％）を得た。キラルＳＦＣによってラセミ体からエナンチオマーを分離した。（Ｓ）−４，４−ジメチル−２−フェニルピペリジン（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）として第２の溶出画分を任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＳ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝８５：１５；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：３９．９℃；ＲＴ ＝ ２．４５分）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１９０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0223】

ステップ３

【化85】

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（Ｓ）−４−（（４，４−ジメチル−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップ５と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ５．２３分，ｍ／ｚ ４７９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．１２ （ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３３ （ｍ，７Ｈ），３．４８−３．４６ （ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３５ （ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２５ （ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４１ （ｍ，４Ｈ），１．０８ （ｓ，３Ｈ），０．９４ （ｓ，３Ｈ）。

【0224】

実施例３

【化86】

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（Ｒ）−４−（（４，４−ジメチル−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２と同様に化合物を合成した。（Ｒ）−４−（（４，４−ジメチル−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ５．２１分，ｍ／ｚ ４７９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．１２ （ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３３ （ｍ，７Ｈ），３．４８−３．４６ （ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３５ （ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２５ （ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４１ （ｍ，４Ｈ），１．０８ （ｓ，３Ｈ），０．９４ （ｓ，３Ｈ）。

【0225】

実施例４

【化87】

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２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化88】

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ステップ１

【化89】

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２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン
エタノール（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．１ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、二酢酸パラジウム（０．１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．６６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、１０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって粗製物を精製して、黄色の油状物として所望の化合物を得た（１．３８ｇ、６９．８％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２２４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0226】

ステップ２

【化90】

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（２Ｓ，４Ｒ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン
酢酸（２０ｍＬ）中の２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％）（５０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下で、２５℃で４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー（０．１％ＦＡ中、０〜２０％ＭｅＣＮで溶出）によって残渣を精製した。キラルＳＦＣによってラセミ体からエナンチオマーを分離した。（２Ｓ，４Ｒ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１３．１％）として第２の溶出画分を任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝９０：１０；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：４０．３℃；ＲＴ ＝ １．９７分）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0227】

ステップ３

【化91】

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２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップ５と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ａ：ＲＴ ＝ ４．７７分，ｍ／ｚ ５１９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．２０ （ｓ，１Ｈ），７．４５−７．２４ （ｍ，７Ｈ），３．５２−３．４８ （ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１５ （ｍ，１Ｈ），２．９６−２．９３ （ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５４ （ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１８ （ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８４ （ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５５ （ｍ，２Ｈ）。

【0228】

実施例５

【化92】

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２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４と同様に化合物を合成した。２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ａ：ＲＴ ＝ ４．７６分，ｍ／ｚ ５１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４４ （ｓ，１Ｈ），７．５３−７．２７ （ｍ，７Ｈ），３．５６−３．５１ （ｍ，２Ｈ），３．１４−３．１２ （ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５７ （ｍ，１Ｈ），２．４５ （ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８４ （ｍ，２Ｈ），１．６４−１．６２ （ｍ，２Ｈ）。

【0229】

実施例６

【化93】

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２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４と同様に化合物を合成した。２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ４．１７分，ｍ／ｚ ４６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．１３ （ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３１ （ｍ，７Ｈ），３．７０−３．６０ （ｍ，３Ｈ），３．１３ （ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７０ （ｍ，３Ｈ），１．３５−１．３３ （ｍ，２Ｈ），０．９０ （ｄ，Ｊ ＝６．０ Ｈｚ，３Ｈ）。

【0230】

実施例７

【化94】

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２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４と同様に化合物を合成した。２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ４．１７分，ｍ／ｚ ４６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．１３ （ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３１ （ｍ，７Ｈ），３．７０−３．５０ （ｍ，３Ｈ），３．１３ （ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７０ （ｍ，３Ｈ），１．３５−１．３３ （ｍ，２Ｈ），０．９１ （ｄ，Ｊ ＝６．０ Ｈｚ，３Ｈ）。

【0231】

実施例８

【化95】

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（Ｒ）−２，５−ジフルオロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１と同様に化合物を合成した。（Ｒ）−２，５−ジフルオロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ３．８４分，ｍ／ｚ ４５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．７ （ｂｒｓ，１Ｈ），７．９５ （ｓ，１Ｈ），７．４８−７．２４ （ｍ，７Ｈ），３．５１−３．４７ （ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１５ （ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８６ （ｍ，１Ｈ），２．３３−２．３１ （ｍ，１Ｈ），１．７５−１．５６ （ｍ，５Ｈ），１．４４−１．３５ （ｍ，１Ｈ）。

【0232】

実施例９

【化96】

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（Ｓ）−２，５−ジフルオロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１と同様に化合物を合成した。（Ｓ）−２，５−ジフルオロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ３．８７分，ｍ／ｚ ４５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．７ （ｂｒｓ，１Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ），７．４０−７．１９ （ｍ，７Ｈ），３．４７−３．４３ （ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２０ （ｍ，２Ｈ），３．０８−３．０４ （ｍ，１Ｈ），２．８４−２．８１ （ｍ，１Ｈ），１．７４−１．３９ （ｍ，５Ｈ），１．３６−１．３３ （ｍ，１Ｈ）。

【0233】

実施例１０

【化97】

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（Ｒ）−２，５−ジフルオロ−４−（（２−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化98】

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ステップ１

【化99】

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Ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、ＴＨＦ（３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）中のカリウムビス（トリメチルシリルシリル）アミドを−７８℃で滴下した。１時間後、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（３．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、飽和塩化アンモニア（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中、０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって粗製物を精製して、淡黄色の固体として所望の生成物を得た（１．１ｇ、６６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２７６．０ ［Ｍ−５５］^＋。

【0234】

ステップ２

【化100】

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Ｔｅｒｔ−ブチル６−（ピリダジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
乾燥ＤＭＲ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（６６６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１８６ｍｇ、３．０ｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４％ＮＨ_４ＨＣＯ_３中、０〜３５％ＭｅＣＮで溶出）で粗製物を精製して、黄色の油状物として所望の生成物を得た（１６０ｍｇ、４０％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２６２．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0235】

ステップ３

【化101】

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Ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（ピリダジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（３８０ｍｇ、６ｍｍｏｌ、及びＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０％）の混合物を、５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。キラルＳＦＣによって粗製ラセミ体からエナンチオマーを分離した。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、３７％）として第１の溶出画分を任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＺ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：４０．１℃；ＲＴ ＝ ２．４３分）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２６４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0236】

ステップ４

【化102】

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（Ｒ）−４−（ピペリジン−２−イル）ピリダジン
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、さらなる精製をせずに粗製物を次のステップに使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：１６４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0237】

ステップ５

【化103】

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（Ｒ）−２，５−ジフルオロ−４−（（２−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップ５と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ａ：ＲＴ ＝ ４．０６分，ｍ／ｚ ４５３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．２９ （ｓ，１Ｈ），９．１２ （ｂｒｓ，１Ｈ），８．０３ （ｓ，１Ｈ），７．８２ （ｂｒｓ，１Ｈ），７．５１−７．４７ （ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３４ （ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４３ （ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２６ （ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９８ （ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１８ （ｍ，１Ｈ），１．８４−１．８１ （ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６０ （ｍ，４Ｈ）。

【0238】

実施例１１

【化104】

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（Ｓ）−２，５−ジフルオロ−４−（（２−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１０と同様に化合物を合成した。（Ｓ）−２，５−ジフルオロ−４−（（２−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ａ：ＲＴ ＝ ４．０９分，ｍ／ｚ ４５３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．３０ （ｓ，１Ｈ），９．１２ （ｂｒｓ，１Ｈ），７．９７ （ｓ，１Ｈ），７．８３ （ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２−７．４９ （ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３２ （ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４３ （ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２６ （ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９６ （ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１６ （ｍ，１Ｈ），１．８４−１．８１ （ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５５ （ｍ，４Ｈ）。

【0239】

実施例１２

【化105】

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（Ｒ）−４−（（２−（２−アミノピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化106】

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【0240】

ステップ１

【化107】

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Ｔｅｒｔ−ブチル２’−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５，６−ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−１（４Ｈ）−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモピリジン−２−イルカルバメート（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル６−（４，４，５，５−ｔｅｔｒａメチル−１，３，２−ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ−２−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．１ｇ、３．７ｍｍｌ）、酢酸パラジウム（６６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（２．４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下で、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４％ＮＨ_４ＨＣＯ_３中、０〜３５％ＭｅＣＮで溶出）で粗製物を精製して、白色固体として所望の生成物を得た（３２０ｍｇ、２４％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３７６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0241】

ステップ２

【化108】

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Ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１０のステップ３と同様に化合物を合成した。キラルＳＦＣによって粗製ラセミ体からエナンチオマーを分離した。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートとして第１の溶出画分を任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝８５：１５；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：３９．９℃；ＲＴ ＝ ２．８８分）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３７８．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0242】

ステップ３

【化109】

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（Ｒ）−４−（ピペリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
実施例１０のステップ４と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：１７８．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0243】

ステップ４

【化110】

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（Ｒ）−４−（（２−（２−アミノピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップ５と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ４．０２分，ｍ／ｚ ４６７．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．９０ （ｓ，１Ｈ），７．８３ （ｄ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２９ （ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８０ （ｍ，２Ｈ），６．７１−６．７０ （ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４４ （ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１０ （ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７８ （ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９８ （ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６７ （ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３０ （ｍ，４Ｈ）。

【0244】

実施例１３

【化111】

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（Ｓ）−４−（（２−（２−アミノピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１２と同様に化合物を合成した。（Ｓ）−４−（（２−（２−アミノピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ３．９３分，ｍ／ｚ ４６７．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．９０ （ｓ，１Ｈ），７．８３ （ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３０ （ｍ，２Ｈ），６．８２−６．７９ （ｍ，２Ｈ），６．６１−６．６０ （ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４４ （ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０８ （ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７９ （ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９８ （ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６７ （ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３０ （ｍ，４Ｈ）。

【0245】

実施例１４

【化112】

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（Ｒ）−２，５−ジフルオロ−４−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１と同様に化合物を合成した。（Ｒ）−２，５−ジフルオロ−４−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ａ：ＲＴ ＝ ４．４５分，ｍ／ｚ ４５５．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．２５ （ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５０ （ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２９ （ｍ，２Ｈ），６．３２ （ｓ，１Ｈ），３．８６ （ｓ，３Ｈ），３．６０−３．４４ （ｍ，３Ｈ），３．００−２．９５ （ｍ，１Ｈ），１．８５−１．３８ （ｍ，７Ｈ）。

【0246】

実施例１５

【化113】

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（Ｓ）−２，５−ジフルオロ−４−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１と同様に化合物を合成した。（Ｓ）−２，５−ジフルオロ−４−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ａ：ＲＴ ＝ ４．４０分，ｍ／ｚ ４５５．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．１９ （ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４７ （ｍ，１Ｈ），７．３６ （ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２７ （ｓ，１Ｈ），６．２９ （ｓ，１Ｈ），３．８６ （ｓ，３Ｈ），３．５９−３．４５ （ｍ，３Ｈ），２．９８−２．９２ （ｍ，１Ｈ），１．７７−１．４４ （ｍ，７Ｈ）。

【0247】

実施例１６

【化114】

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２，５−ジフルオロ−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化115】

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ステップ１

【化116】

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Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（１−エトキシビニル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（５．０ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（１．０４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（４．３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ_２下で、９０℃で４時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中、５０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって残渣を精製して、淡黄色の固体として標的化合物を得た（４．０ｇ、８１．４％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２０．１ ［Ｍ＋Ｎａ］ ^＋。

【0248】

ステップ２

【化117】

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４−アセチル−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−（１−エトキシビニル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（９００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、さらなる精製をせずに粗製物を次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。

【0249】

ステップ３

【化118】

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２，５−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
４−アセチル−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）に０℃で溶解した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）によってクエンチし、乾燥するまで濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．１％ＦＡ中、２０〜５０％ＭｅＣＮ）によって粗製物を精製して、白色固体として所望の生成物を得た（１３０ｍｇ、２５．８％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２２．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。

【0250】

ステップ４

【化119】

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４−（１−クロロエチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
２，５−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の塩化チオニル溶液（５ｍＬ）を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、さらなる精製をせずに粗生成物を次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４０．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。

【0251】

ステップ５

【化120】

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２，５−ジフルオロ−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップ５と同様に化合物を合成した。キラルＳＦＣによって立体異性体をラセミ体から分離した。２，５−ジフルオロ−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとして第１の溶出画分を任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＺ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ ＝ ３．８９分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ４．４１分，ｍ／ｚ：４６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：８．１７ （ｓ，１Ｈ），７．５１−７．３１ （ｍ，７Ｈ），４．３３−４．３４ （ｍ，１Ｈ），３．４８−３．２３ （ｍ，３Ｈ），１．７４−１．３４ （ｍ，９Ｈ）。

【0252】

実施例１７

【化121】

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２，５−ジフルオロ−４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１６と同様に化合物を合成した。２，５−ジフルオロ−４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとして立体異性体を任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ４．２８分，ｍ／ｚ：４６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：８．０２ （ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４９ （ｍ，７Ｈ），４．６０−４．３４ （ｍ，２Ｈ），３．３８−３．２３ （ｍ，２Ｈ），２．０８−１．４６ （ｍ，９Ｈ）。

【0253】

実施例１８

【化122】

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２，５−ジフルオロ−４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１６と同様に化合物を合成した。２，５−ジフルオロ−４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとして立体異性体を任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ４．２８分，ｍ／ｚ：４６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．２１ （ｍ，７Ｈ），３．９４−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．２３ （ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５６ （ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２７ （ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５１ （ｍ，４Ｈ），１．３７−１．１４ （ｍ，２Ｈ），１．１３ （ｄ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，３Ｈ）。

【0254】

実施例１９

【化123】

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２，５−ジフルオロ−４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１６と同様に化合物を合成した。２，５−ジフルオロ−４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとして立体異性体を任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ４．３２分，ｍ／ｚ：４６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：７．８９ （ｓ，１Ｈ），７．３８−７．１０ （ｍ，７Ｈ），４．０５−４．０４ （ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３４ （ｍ，３Ｈ），１．６３−１．５６ （ｍ，５Ｈ），１．２８ （ｄ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，３Ｈ），１．１３−１．１２ （ｍ，１Ｈ）。

【0255】

実施例２０

【化124】

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２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４と同様に化合物を合成した。２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ４．０４分，ｍ／ｚ ４６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．１４ （ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３０ （ｍ，７Ｈ），３．６４−３．６０ （ｍ，２Ｈ），３．１７−３．１０ （ｍ，３Ｈ），１．７８−１．７６ （ｍ，４Ｈ），１．１４−１．１３ （ｍ，１Ｈ），０．８６ （ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，３Ｈ）。

【0256】

実施例２１

【化125】

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２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４と同様に化合物を合成した。２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ４．０５分，ｍ／ｚ ４６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．１７ （ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３１ （ｍ，７Ｈ），３．６９−３．６７ （ｍ，２Ｈ），３．１７−３．１６ （ｍ，３Ｈ），１．８０−１．７７ （ｍ，４Ｈ），１．２０−１．１５ （ｍ，１Ｈ），０．８６ （ｄ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，３Ｈ）。

【0257】

実施例２２

【化126】

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２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチル−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４と同様に化合物を合成した。２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチル−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ４．８２分，ｍ／ｚ ４６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．１８ （ｓ，１Ｈ），７．５１−７．２８ （ｍ，７Ｈ），３．７５−３．６８ （ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３８ （ｍ，３Ｈ），３．０７−２．９５ （ｍ，１Ｈ），２．００−１．９１ （ｍ，１Ｈ），１．８１−１．４２ （ｍ，４Ｈ），０．７９ （ｄ，Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ，３Ｈ）。

【0258】

実施例２３

【化127】

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２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４と同様に化合物を合成した。２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ４．８１分，ｍ／ｚ ４６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．２４ （ｓ，１Ｈ），７．５５−７．３１ （ｍ，７Ｈ），３．７９−３．７１ （ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３９ （ｍ，３Ｈ），３．０９−３．０１ （ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９５ （ｍ，１Ｈ），１．８０−１．４７ （ｍ，４Ｈ），０．７９ （ｄ，Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ，３Ｈ）。

【0259】

実施例２４

【化128】

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（Ｒ）−４−（（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１と同様に化合物を合成した。（Ｒ）−４−（（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ２．６８分，ｍ／ｚ ４４１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６３ （ｂｒｓ，１Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ），７．５７−７．２３ （ｍ，４Ｈ），３．３３−３．２６ （ｍ，３Ｈ），３．０７−３．０５ （ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７６ （ｍ，６Ｈ）。

【0260】

実施例２５

【化129】

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（Ｓ）−４−（（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１と同様に化合物を合成した。（Ｓ）−４−（（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ２．６４分，ｍ／ｚ ４４１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．７０ （ｂｒｓ，１Ｈ），７．８９ （ｓ，１Ｈ），７．５８−７．２２ （ｍ，４Ｈ），３．４０−３．３８ （ｍ，３Ｈ），３．０７−３．０６ （ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６８ （ｍ，６Ｈ）。

【0261】

実施例２６

【化130】

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（Ｒ）−４−（（２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１と同様に化合物を合成した。（Ｒ）−４−（（２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ２．８７分，ｍ／ｚ ４４１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １３．０４ （ｂｒｓ，１Ｈ），７．９８ （ｓ，１Ｈ），７．７５ （ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４５ （ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２８ （ｍ，１Ｈ），６．３８ （ｓ，１Ｈ），４．１２−３．６７ （ｍ，３Ｈ），３．１５−３．１４ （ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７１ （ｍ，６Ｈ），１．５０−１．４９ （ｍ，１Ｈ）。

【0262】

実施例２７

【化131】

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（Ｓ）−４−（（２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１と同様に化合物を合成した。（Ｓ）−４−（（２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ２．８８分，ｍ／ｚ ４４１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １３．１３ （ｂｒｓ，１Ｈ），８．０１ （ｓ，１Ｈ），７．７７ （ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４７ （ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２８ （ｍ，１Ｈ），６．４０ （ｓ，１Ｈ），４．４０−３．７４ （ｍ，３Ｈ），３．１８−３．０１ （ｍ，１Ｈ），１．９２−１．５２ （ｍ，７Ｈ）。

【0263】

実施例２８

【化132】

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２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化133】

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ステップ１

【化134】

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ベンジル４−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
４−メトキシピリジン（１０．０ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５００ｍＬ）に、クロロギ酸ベンジル（１５．６ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ中のフェニルマグネシウムブロミド（１１０ｍＬ、２Ｍ、１１０ｍｍｏｌ）を−７８℃で混合物にゆっくりと添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、室温に加温し、３０分間撹拌した。次いで、ＨＣｌ（２Ｍ、４００ｍＬ）によってクエンチし、有機溶媒を減圧下で除去した。残渣を濾過して、白色固体として所望の生成物（２８ｇ、９９．４％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３０．１ ［Ｍ＋Ｎａ］ ^＋。

【0264】

ステップ２

【化135】

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ベンジル４−オキソ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
ベンジル４−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリジン−１−カルボキシレート（４．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（３０ｍＬ）に、亜鉛粉末（２１．１ｇ、３２５．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中、１０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって粗製物を精製して、白色固体として所望の生成物（２．４ｇ、５９．６％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１０．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。

【0265】

ステップ３

【化136】

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ベンジル４−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
ベンジル４−オキソ−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシレート（３．１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１５ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム（１．９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中、１０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって粗製物を精製して、白色固体として所望の生成物（３ｇ、９６．２％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１２．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。

【0266】

ステップ４

【化137】

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ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（６．６３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を、ベンジル４−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（３．１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）にアルゴン下で、０℃で滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム（１．０Ｌ）及びＤＣＭ（２００ｍＬ）で０℃でクエンチした。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中、２０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって残渣を精製して、シス−ベンジル４−フルオロ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（３６０ｍｇ、１１．５％）及びトランス−ベンジル４−フルオロ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、９．６％）を得た。

【0267】

キラルＳＦＣによってシス混合物からエナンチオマーを分離した。ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ）として第１の溶出画分を任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％アンモニア）、Ａ：Ｂ ＝ ８０：２０；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：３９．４℃；ＲＴ ＝ ２．５９分）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0268】

ステップ５

【化138】

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（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニルピペリジン
ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中のベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気下で、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、黄色の油状物として所望の生成物（８０ｍｇ、８７％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0269】

ステップ６

【化139】

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２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップ５と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ４．８６分，ｍ／ｚ ４６９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．３４ （ｓ，１Ｈ），７．４７−７．２６ （ｍ，７Ｈ），４．７１−４．６２ （ｍ，１Ｈ），３．４７−３．４５ （ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１０ （ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０４ （ｍ，３Ｈ），１．７６−１．７５ （ｍ，２Ｈ）。

【0270】

実施例２９

【化140】

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２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２８と同様に化合物を合成した。２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ４．９０分，ｍ／ｚ ４６９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．３４ （ｓ，１Ｈ），７．４３−７．２５ （ｍ，７Ｈ），４．７１−４．６２ （ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４５ （ｍ，２Ｈ），３．１０−２．９０ （ｍ，２Ｈ），２．１２−２．１０ （ｍ，３Ｈ），１．７６−１．７４ （ｍ，２Ｈ）。

【0271】

実施例３０

【化141】

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２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２８と同様に化合物を合成した。２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ４．３２分，ｍ／ｚ ４６９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．３０ （ｓ，１Ｈ），７．４９−７．２７ （ｍ，７Ｈ），５．０２−４．９７ （ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７３ （ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５５ （ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７８ （ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５０ （ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９０ （ｍ，４Ｈ）。

【0272】

実施例３１

【化142】

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２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２８と同様に化合物を合成した。２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ４．３２分，ｍ／ｚ ４６９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．２５ （ｓ，１Ｈ），７．４７−７．２４ （ｍ，７Ｈ），５．０２−４．９６ （ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７０ （ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５３ （ｍ，２Ｈ），２．７５−２．７３ （ｍ，１Ｈ），２．５３−２．５０ （ｍ，１Ｈ），２．００−１．８６ （ｍ，４Ｈ）。

【0273】

実施例３２

【化143】

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（Ｓ）−４−（（４，４−ジフルオロ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化144】

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ステップ１

【化145】

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ベンジル（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（７．１２ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を、ベンジル４−オキソ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）にアルゴン下で、０℃で滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム（１．０Ｌ）及びＤＣＭ（２００ｍＬ）で０℃でクエンチした。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中、３０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって残渣を精製して、黄色の油状物としてラセミ体を得た。キラルＳＦＣによってラセミ体からエナンチオマーを分離した。ベンジル（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（３２０ｍｇ、１４．９％）として第１の溶出画分を任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：４０．１℃；ＲＴ ＝ ２．０２分）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0274】

ステップ２

【化146】

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（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルピペリジン
実施例２８のステップ５と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １９８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0275】

ステップ３

【化147】

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（Ｓ）−４−（（４，４−ジフルオロ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップ５と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ５．５９分，ｍ／ｚ ４８７．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．２７ （ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４０ （ｍ，３Ｈ），７．３１−７．２８ （ｍ，４Ｈ），３．７２−３．７０ （ｍ，２Ｈ），３．５８−３．４７ （ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２２ （ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８５ （ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３６ （ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０８ （ｍ，２Ｈ）。

【0276】

実施例３３

【化148】

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（Ｒ）−４−（（４，４−ジフルオロ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例３２と同様に化合物を合成した。（Ｒ）−４−（（４，４−ジフルオロ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ５．６３分，ｍ／ｚ ４８７．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．２７ （ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４０ （ｍ，３Ｈ），７．３０−７．２９ （ｍ，４Ｈ），３．７１−３．７０ （ｍ，２Ｈ），３．５８−３．４７ （ｍ，２Ｈ），３．２５−３．２０ （ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８５ （ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３６ （ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０５ （ｍ，２Ｈ）。

【0277】

実施例３４

【化149】

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２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，４Ｓ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化150】

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ステップ１

【化151】

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（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチリデン）プロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ中の（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（５．０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）及びアセトフェノン（５．３１ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）の混合物に、チタンイソプロポキシド（２１．９ｍＬ、８２．５ｍｍｏｌ）をＮ_２下でゆっくりと添加した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（石油エーテル中、１０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって粗製物を精製して、所望の生成物（６．９ｇ、７４．８％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２２４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0278】

ステップ２

【化152】

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エチル（Ｒ）−５−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ペンタノエート
（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（４．５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に、ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミド（２５．２ｍＬ、２Ｍ、５０．５ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと添加した。１時間後、エチル４，４，４−トリフルオロクロトネート（５．０９ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（石油エーテル中、５０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって粗製物を精製して、所望の生成物（４．８ｇ、６０．６％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９２．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0279】

ステップ３

【化153】

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（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−５−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ペンチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
エチル（Ｒ）−５−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ペンタノエート（２．２ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、ＴＨＦ中の水素化トリエチルホウ素リチウム（１４．１ｍＬ、１Ｍ、１４．１ｍｍｏｌ）をＮ_２下で、−７８℃でゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、濃縮した。クロマトグラフィー（石油エーテル中、１０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって粗製物を精製して、所望の生成物（１．６ｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３５２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0280】

ステップ４

【化154】

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（１Ｒ，３Ｒ）−５−クロロ−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ペンタン−１−アミン
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−５−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ペンチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の塩化チオニル溶液（６ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、さらなる精製をせずに粗製物を次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0281】

ステップ５

【化155】

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（２Ｓ，４Ｓ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）−５−クロロ−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ペンタン−１−アミン（１５０ｍｇ、粗製）及び炭酸カリウム（３０．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）でクエンチし、飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．０５％ＴＦＡ中、０〜４０ＭｅＣＮで溶出）によって粗製物を精製して、所望の生成物（３１ｍｇ、２ステップで３１％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0282】

ステップ５

【化156】

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２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，４Ｓ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップ５と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ５．５０分，ｍ／ｚ ４８７．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．０３ （ｓ，１Ｈ），７．４４−７．２３ （ｍ，７Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，３Ｈ），２．７７−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．４０（ｍ，１Ｈ）。１．９９−１．８０ （ｍ，４Ｈ）。

【0283】

実施例３５

【化157】

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２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化158】

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ステップ１

【化159】

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ベンジル４−（（（メチルチオ）カルボノチオイル）オキシ）−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（５８５ｍｇ、１４．６４ｍｍｏｌ）の氷冷した懸濁液に、ベンジル４−ヒドロキシ−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシレート（２．２８ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０．０ｍＬ）を５分間で滴下した。添加後、混合物は濃くなった。二硫化炭素（８３６ｍｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５．０ｍＬ）を５分間で滴下し、次いで、反応混合物を０〜５℃で１５分間撹拌した。反応混合物は透明で暗黄色になり、そこにヨウ化メチル（１．３５ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５．０ｍＬ）を２分間で滴下した。次いで、反応混合物を０〜５℃で１０分間撹拌し、水（５．０ｍＬ）で慎重にクエンチし、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中、１０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって粗製油状物を精製して、黄色の油状物として所望の生成物（２．４ｇ、８１．６％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２４．０ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0284】

ステップ２

【化160】

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ベンジル２−フェニル−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（３．４ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（８０ｍＬ）に、フッ化水素酸ピリジン（１２ｍＬ、１３３．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、１０分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のベンジル４−メチルスルファニルカルボチオイルオキシ−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウム（２０×３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。さらなる精製をせずに粗生成物を次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0285】

ステップ３

【化161】

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２−フェニル−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン
臭化水素（５ｍＬ、３８％、３．９５ｍｍｏｌ）及び酢酸（２０ｍＬ）中のベンジル２−フェニル−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を１２０℃で２時間撹拌した。反応物を乾燥するまで濃縮し、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．１％ＦＡ中、３０〜４０％ＭｅＣＮで溶出）によって粗製物を精製して、黄色の油状物として所望の生成物（１８０ｍｇ、１８．６％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0286】

ステップ４

【化162】

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２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップ５と同様に化合物を合成した。Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（０．５％ＦＡ中、３０〜５０％ＭｅＣＮで溶出）によってシス−ジアステレオ異性体を精製した。２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとして第２の溶出画分を任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ６．０５分，ｍ／ｚ ５３５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．１６ （ｓ，１Ｈ），７．４４−７．２３ （ｍ，７Ｈ），４．５３−４．５１ （ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４７ （ｍ，２Ｈ），３．１３−３．１０ （ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８７ （ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２２ （ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０１ （ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７５ （ｍ，２Ｈ）。

【0287】

実施例３６

【化163】

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２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，４Ｓ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例35と同様に化合物を合成した。Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（０．５％ＦＡ中、３０〜５０％ＭｅＣＮで溶出）によってトランス−ジアステレオ異性体を精製し、２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，４Ｓ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとして第１の溶出画分を任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ５．５１分，ｍ／ｚ ５３５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．２２ （ｓ，１Ｈ），７．４６−７．２３ （ｍ，７Ｈ），４．７８ （ｂｒｓ，１Ｈ），３．６３−３．５９ （ｍ，３Ｈ），３．２５−３．１９ （ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７１ （ｍ，１Ｈ），２．４７−１．８５ （ｍ，４Ｈ）。

【0288】

実施例３７

【化164】

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（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド

【化165】

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ステップ１

【化166】

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７−ブロモクロマン−４−オール
ＮａＢＨ_４（１６６ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を、７−ブロモクロマン−４−オン（２．００ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（４５ｍＬ）に室温で添加した。３０分後、１％ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）の添加によって反応をクエンチした。有機層を除去し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。さらなる精製をせずに粗生成物を後続のステップに使用した。

【0289】

ステップ２

【化167】

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（（７−ブロモクロマン−４−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
７−ブロモチャオマン（ｂｒｏｍｏｃｈａｏｍａｎ）−４−オール（８．８０ｍｍｏｌ、粗製）、ＴＢＳＣｌ（１．６４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（１．８０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１７ｍＬ）中、室温で撹拌した。１６時間後、水（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）の添加によって反応をクエンチした。有機層を除去し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、（（７−ブロモクロマン−４−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２．９ｇ、９６％）を得た。ｍ／ｚ ３７５．０ ［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］^＋，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ７．０５ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２ − ６．９４ （ｍ，２Ｈ），４．７４ （ｔ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１ （ｄｄｄ，Ｊ ＝ １０．９，９．６，３．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２０ （ｄｄｄ，Ｊ ＝ １０．９，５．７，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．１１ − １．８８ （ｍ，２Ｈ），０．９０ （ｓ，９Ｈ），０．１５ （ｓ，３Ｈ），０．１３ （ｓ，３Ｈ）。

【0290】

ステップ３

【化168】

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４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）クロマン−７−スルホニルクロリド
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、４．０ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を、（（７−ブロモクロマン−４−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に−５０℃で滴下した。３０分後、溶液をＳＯ_２ガスで５分間泡立たせた。反応物を−５０℃でさらに１５分間撹拌し、次いで、１時間にわたって室温に加温した。反応物を濃縮した。粗生成物混合物をヘプタン（２０ｍＬ）に懸濁させ、ＳＯ_２Ｃｌ_２（０．４７ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）のヘプタン溶液（２０ｍＬ）を、０℃で滴下した。添加が完了した後、反応物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗製混合物をベンゼン中に懸濁させた。濾過によって沈殿物を除去し、有機層を濃縮して、粗製４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）クロマン−７−スルホニルクロリドを得、これを、さらなる精製をせずに後続のステップに直ちに使用した。

【0291】

ステップ４

【化169-1】

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４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に室温で滴下した。３０分後、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）クロマン−７−スルホニルクロリド（５．８ｍｍｏｌ、粗製）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）及びｉＰｒＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、有機層を除去した。ｉＰｒＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で水層を抽出した。合わせた有機画分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、白色固体として４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１．６ｇ、４８％）を得た。ｍ／ｚ ６００．２ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．１２ （ｓ，１Ｈ），７．２９ − ７．２８ （ｍ，２Ｈ），７．１８ − ７．１６ （ｍ，１Ｈ），７．０８ （ｄｑ，Ｊ ＝ ８．０，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．３６ − ６．３２ （ｍ，２Ｈ），５．２６ − ５．１４ （ｍ，２Ｈ），４．７６ （ｄｄ，Ｊ ＝ ６．０，４．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２ （ｄｄｄ，Ｊ ＝ １１．５，８．４，３．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．２６ − ４．１８ （ｍ，１Ｈ），

【化169-2】

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３．７５ （ｓ，３Ｈ），３．７２ （ｓ，３Ｈ），２．１２ − １．９１ （ｍ，２Ｈ），０．９１ （ｓ，９Ｈ），０．１６ （ｓ，３Ｈ），０．１５ （ｓ，３Ｈ）。

【0292】

ステップ５

【化170】

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Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．８３ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（４００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．４ｍＬ）に室温で滴下した。３０分後、水（２５ｍＬ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）を添加した。有機層を除去し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で水層を抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。さらなる精製をせずに粗生成物を後続のステップに使用した。ｍ／ｚ ４８６．１ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．１３ （ｄ，Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４ （ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．１，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１ （ｄ，Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６ （ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．３４ − ６．２８ （ｍ，２Ｈ），５．２２ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２．９，０．９ Ｈｚ，２Ｈ），４．７６ （ｑ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０ − ４．２４ （ｍ，２Ｈ），３．７６ （ｓ，３Ｈ），３．７３ （ｓ，３Ｈ），２．１８ − １．９９ （ｍ，２Ｈ），１．８３ （ｄ，Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ，１Ｈ）。

【0293】

ステップ６

【化171】

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７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネート
ＭｓＣｌ（１０７μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（０．６９ｍｍｏｌ、粗製）及びＴＥＡ（２９０μＬ、２．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３．５ｍＬ）に室温で滴下した。３０分後、水（２５ｍＬ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）の添加によって反応をクエンチした。有機層を除去し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で水層を抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。さらなる精製をせずに粗生成物を後続のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．１５ （ｓ，１Ｈ），７．４３ （ｄｔ，Ｊ ＝ ８．２，０．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．２，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５ （ｄ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９ − ７．０６ （ｍ，１Ｈ），６．３３ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．３，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．３１ （ｄ，Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．７８ − ５．７４ （ｍ，１Ｈ），５．２４ （ｓ，２Ｈ），４．３７ （ｄｔｄ，Ｊ ＝ １１．５，４．１，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７ （ｔｄ，Ｊ ＝ １１．５，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．７７ （ｓ，３Ｈ），３．７２ （ｓ，３Ｈ），３．０６ （ｓ，３Ｈ），２．４５ − ２．３６ （ｍ，１Ｈ），２．３４ − ２．２２ （ｍ，１Ｈ）。

【0294】

ステップ７

【化172】

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Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネート（０．６９ｍｍｏｌ、粗製）、（Ｓ）−２−フェニルピペリジン（１７０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（２８７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（３．５ｍＬ）中、７０℃で撹拌した。４時間後、反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。ジアステレオマーの粗製混合物を後続のステップに進めた。

【0295】

ステップ８

【化173】

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（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
粗製Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（０．６９ｍｍｏｌ、ジアステレオマーの混合物）をＤＣＭ（３．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１７０μＬ、２．２１５ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。１時間後、反応物を乾燥するまで濃縮した。ＨＰＬＣによって粗生成物を精製して、白色固体として（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを得た（１２．６ｍｇ、４ステップで４％）。クロマン中心に立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ ４５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体による幅広ピーク） δ ８．２４ （ｓ，１Ｈ），７．４９ （ｓ，３Ｈ），７．４０ − ７．２２ （ｍ，４Ｈ），７．０４ （ｓ，１Ｈ），４．２０ （ｄｔ，Ｊ ＝ １０．８，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．０９ − ３．８６ （ｍ，３Ｈ），２．７７ （ｓ ｂｒ，２Ｈ），２．０３ （ｓ，１Ｈ），１．９４ − １．４９ （ｍ，６Ｈ），１．３９ （ｓ，１Ｈ）。

【0296】

実施例３８

【化174】

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（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７と同じ順序でこの化合物を調製した。クロマン中心に立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ ４５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３１ （ｓ，１Ｈ），７．７８ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．２，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５ （ｄ，Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３８ − ７．２８ （ｍ，３Ｈ），７．２８ − ７．２１ （ｍ，１Ｈ），７．０１ （ｄ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．２４ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．２，３．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２ − ３．５５ （ｍ，３Ｈ），２．２４ （ｓ，１Ｈ），１．９９ （ｓ，１Ｈ），１．７７ （ｔｄ，Ｊ ＝ ２０．６，２０．２，１１．１ Ｈｚ，３Ｈ），１．６８ − １．２７ （ｍ，５Ｈ）。

【0297】

実施例３９

【化175】

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（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−フェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７と同様にこの化合物を調製した。クロマン中心に立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ ４４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２８ （ｓ，１Ｈ），７．６９ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．１，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９ − ７．４１ （ｍ，２Ｈ），７．３４ − ７．２８ （ｍ，３Ｈ），７．２５ − ７．１８ （ｍ，１Ｈ），７．０１ （ｄ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．３３ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．２，３．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３ （ｔｄ，Ｊ ＝ １０．７，３．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．９７ − ３．８５ （ｍ，１Ｈ），３．８４ − ３．６９ （ｍ，１Ｈ），２．７２ （ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．１８ （ｄｄｔ，Ｊ ＝ １２．６，７．９，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．１０ − １．９１ （ｍ，２Ｈ），１．９２ − １．５０ （ｍ，４Ｈ）。

【0298】

実施例４０

【化176】

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（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−フェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７と同様にこの化合物を調製した。クロマン中心に立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ ４４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２４ （ｓ，１Ｈ），７．４３ − ７．３５ （ｍ，３Ｈ），７．３０ （ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．２２ （ｔ，Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．１，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．０７ （ｄ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．２８ （ｓ，２Ｈ），４．１１ （ｄ，Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．００ （ｄｔ，Ｊ ＝ １０．７，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．２９ （ｓ，１Ｈ），１．９１ （ｓ，５Ｈ），１．６９ （ｓ，１Ｈ）。

【0299】

実施例４１

【化177】

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（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド

【化178】

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ステップ１

【化179】

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（Ｒ）−７−ブロモクロマン−４−オール
７−ブロモクロマン−４−オン（９．９２ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１５０ｍＬ）を、α，α−ジフェニル−Ｌ−プロリノールメチルボロン酸シクラミドエステル（Ｓ−２−メチル−ＣＢＳ、トルエン中１．０Ｍ溶液、４．３７ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）及びボランジメチルスルフィド錯体（４．０７ｍＬ、４３．７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（４５０ｍＬ）に室温で２時間かけて滴下した。さらに２時間の撹拌後、メタノール（１００ｍＬ）の滴下によって反応をクエンチした。２Ｍ ＨＣｌ（３００ｍＬ）及びｉＰｒＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、２Ｍ ＨＣｌ（２×３００ｍＬ）及びブライン（４００ｍＬ）で洗浄した。粗生成物のエナンチオマー純度は、キラルＳＦＣ（ＡＤカラム、２０％イソクラティックＭｅＯＨ）及びラセミ標準との比較によって９９．５５：０．４５ｅ．ｒ．（９９．１％ｅ．ｅ．）と判定された。さらなる精製をせずに粗製アルコールを後続のステップに使用した。

【0300】

ステップ２

【化180】

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（Ｒ）−（（７−ブロモクロマン−４−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
（Ｒ）−７−ブロモクロマン−４−オール（４３．７ｍｍｏｌ、粗製）、ＴＢＳＣｌ（８．８３ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（８．９２ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８７．４ｍＬ）中、室温で撹拌した。１６時間後、水（１００ｍＬ）を添加し、有機層を除去した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、白色固体として（Ｒ）−（（７−ブロモクロマン−４−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）−ジメチルシランを得た（１２．２ｇ、２ステップで８１％）。ｍ／ｚ ３７５．０ ［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］^＋，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ７．０５ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２ − ６．９４ （ｍ，２Ｈ），４．７４ （ｔ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１ （ｄｄｄ，Ｊ ＝ １０．９，９．６，３．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２０ （ｄｄｄ，Ｊ ＝ １０．９，５．７，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．１１ − １．８８ （ｍ，２Ｈ），０．９０ （ｓ，９Ｈ），０．１５ （ｓ，３Ｈ），０．１３ （ｓ，３Ｈ）。

【0301】

ステップ３

【化181】

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（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）クロマン−７−スルホニルクロリド
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２５ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−（（７−ブロモクロマン−４−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１２．２ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１８０ｍＬ）に−５０℃で滴下した。３０分後、溶液をＳＯ_２ガスで２０分間泡立たせた。反応物を−５０℃でさらに１５分間撹拌し、次いで、１時間にわたって室温に加温した。反応物を濃縮した。粗生成物混合物をヘプタン（２６０ｍＬ）に懸濁させ、ＳＯ_２Ｃｌ_２（４．３７ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ）のヘプタン溶液（１０ｍＬ）を０℃で滴下した。添加が完了した後、反応物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗製混合物をベンゼン中に懸濁させた。濾過によって沈殿物を除去し、有機層を濃縮して、粗製（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−オキシ）クロマン−７−スルホニルクロリドを得、これを、さらなる精製をせずに後続のステップに直ちに使用した。

【0302】

ステップ４

【化182-1】

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（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４３．３ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（９．０８ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１８０ｍＬ）に室温で滴下した。３０分後、（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）クロマン−７−スルホニルクロリド（３６．１ｍｍｏｌ、粗製）のＴＨＦ溶液（１８０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。水（３００ｍＬ）及びｉＰｒＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加し、有機層を除去した。iPrOAc(2×300mL)で水層を抽出した。合わせた有機画分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、白色固体として（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（９．１ｇ、４４％）を得た。ｍ／ｚ ６００．２ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．１２ （ｓ，１Ｈ），７．２９ − ７．２８ （ｍ，２Ｈ），７．１８ − ７．１６ （ｍ，１Ｈ），７．０８ （ｄｑ，Ｊ ＝ ８．０，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．３６ − ６．３２ （ｍ，２Ｈ），５．２６ − ５．１４ （ｍ，２Ｈ），４．７６ （ｄｄ，Ｊ ＝ ６．０，４．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２ （ｄｄｄ，Ｊ ＝ １１．５，８．４，３．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．２６ − ４．１８ （ｍ，１Ｈ），

【化182-2】

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３．７５ （ｓ，３Ｈ），３．７２ （ｓ，３Ｈ），２．１２ − １．９１ （ｍ，２Ｈ），０．９１ （ｓ，９Ｈ），０．１６ （ｓ，３Ｈ），０．１５ （ｓ，３Ｈ）。

【0303】

ステップ５

【化183】

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（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（９．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３１ｍＬ）に室温で滴下した。３０分後、水（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加した。有機層を除去し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（５．８ｇ、７９％）を得た。ｍ／ｚ ４８６．１ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．１３ （ｄ，Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４ （ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．１，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１ （ｄ，Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６ （ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．３４ − ６．２８ （ｍ，２Ｈ），５．２２ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２．９，０．９ Ｈｚ，２Ｈ），４．７６ （ｑ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０ − ４．２４ （ｍ，２Ｈ），３．７６ （ｓ，３Ｈ），３．７３ （ｓ，３Ｈ），２．１８ − １．９９ （ｍ，２Ｈ），１．８３ （ｄ，Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ，１Ｈ）。

【0304】

ステップ６

【化184】

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（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネート
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．６ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＭｓ_２Ｏ（３９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）の添加によってクエンチした。有機層を除去し、水層をＤＣＭ（２×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。さらなる精製をせずに粗製メシル酸塩を後続のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．１５ （ｓ，１Ｈ），７．４３ （ｄｔ，Ｊ ＝ ８．２，０．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．２，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５ （ｄ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９ − ７．０６ （ｍ，１Ｈ），６．３３ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．３，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．３１ （ｄ，Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．７８ − ５．７４ （ｍ，１Ｈ），５．２４ （ｓ，２Ｈ），４．３７ （ｄｔｄ，Ｊ ＝ １１．５，４．１，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７ （ｔｄ，Ｊ ＝ １１．５，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．７７ （ｓ，３Ｈ），３．７２ （ｓ，３Ｈ），３．０６ （ｓ，３Ｈ），２．４５ − ２．３６ （ｍ，１Ｈ），２．３４ − ２．２２ （ｍ，１Ｈ）。

【0305】

ステップ７

【化185】

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（４Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
粗製（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネート（０．１０ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（０．６ｍＬ）に溶解した。２−（２−メチルピラゾール−３−イル）ピペリジン（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（Ｈ_２Ｏ中２０％ｗ／ｗ溶液、０．０４ｍＬ、０．２２当量）を添加した。混合物を６０℃に加熱した。１時間後、反応をｉＰｒＯＡｃ（１ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）で希釈した。有機層を除去し、水層をｉＰｒＯＡｃ（２×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。さらなる精製をせずに粗生成物を後続のステップに使用した。

【化186】

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（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
ＴＦＡ（０．０８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、粗製（４Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドのＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に滴下した。３０分後、反応物をＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＥＡ（０．５ｍＬ）で希釈した。混合物を濃縮し、ＬＣＭＳによって精製して、白色固体として所望の生成物を得た（２．１ｍｇ、３ステップで４．２％）。ｍ／ｚ ４６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２６ （ｓ，１Ｈ），７．７０ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．２，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２ （ｄ，Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．１，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３ （ｄ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４ （ｄ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．２６ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．２，３．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２ − ３．８１ （ｍ，５Ｈ），３．６６ （ｄ，Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．４７ （ｓ，１Ｈ），２．２１ （ｔ，Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．０６ − １．９３ （ｍ，１Ｈ），１．９０ − １．６６ （ｍ，４Ｈ），１．６４ − １．２４ （ｍ，３Ｈ）。

【0306】

実施例４２

【化187】

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（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例４０と同じ順序でこの化合物を調製した。ｍ／ｚ ４６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） ８．１５ （ｄ，Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４ （ｄ，Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５ （ｄｄ，Ｊ ＝ ７．８，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３ （ｄ，Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．３６ （ｄ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１ （ｓ，１Ｈ），４．１８ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．２，４．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０１ − ３．８１ （ｍ，５Ｈ），２．７５ − ２．６０ （ｍ，１Ｈ），２．２０ − ２．０１ （ｍ，１Ｈ），１．９７ − １．７６ （ｍ，２Ｈ），１．７５ １．５８ （ｍ，２Ｈ），１．５８ １．３５ （ｍ，４Ｈ）。

【0307】

実施例４３

【化188】

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（Ｓ）−４−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７と同様にこの化合物を調製した。ｍ／ｚ ３８１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９４ （ｓ，１Ｈ），７．５５ （ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．０，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３ （ｓ，１Ｈ），４．３９ − ４．２６ （ｍ，１Ｈ），４．２３ − ４．１８ （ｍ，１Ｈ），２．８７ （ｓ，４Ｈ），２．２６ （ｓ，１Ｈ），２．０９ （ｓ，１Ｈ），１．６５ （ｓ，４Ｈ），１．４８ （ｓ，２Ｈ），１．２５ （ｑ，Ｊ ＝ ７．４，６．６ Ｈｚ，２Ｈ）。

【0308】

実施例４４

【化189】

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（Ｓ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７と同様にこの化合物を調製した。ｍ／ｚ ４４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０８ （ｓ，１Ｈ），７．５４ （ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０ − ７．１８ （ｍ，１Ｈ），７．０７ （ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１ （ｓ，１Ｈ），４．３８ − ４．２８ （ｍ，１Ｈ），４．１９ − ４．０８ （ｍ，１Ｈ），４．０６ − ４．００ （ｍ，１Ｈ），２．９５ （ｄ，Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．６７ − ２．５２ （ｍ，２Ｈ），２．２９ （ｓ，１Ｈ），２．１６ （ｓ，１Ｈ），２．０３ − １．９２ （ｍ，３Ｈ），１．８６ （ｄｔ，Ｊ ＝ １２．７，３．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．７４ （ｄ，Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．６７ − １．５０ （ｍ，１Ｈ），１．４７ − １．３２ （ｍ，１Ｈ）。

【0309】

実施例４５

【化190】

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（Ｓ）−３−クロロ−４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ステップ１

【化191】

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４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（ＷＯ２０１００７９４４３に従って調製、５．００ｇ、１９．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（２０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液を０℃で添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、４−ブロモ−３−クロロベンゼンスルホニルクロリド（５．７７ｇ、１９．９０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。真空中での濾液の濃縮及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の残渣の粉砕によって、無色の固体として標記化合物を得た（９．００ｇ、９０％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．２２ （ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６３ （ｍ，２Ｈ），７．４７ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２．２，８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．０７ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．３４ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２．４，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２７ （ｄ，Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．３１ （ｓ，２Ｈ），３．７９ （ｓ，３Ｈ），３．６７ （ｓ，３Ｈ）。

【0310】

ステップ２

【化192】

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３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ホルミル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．２２ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）に、０℃で、ＴＨＦ（２．４ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）中のイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体の１．３Ｍ溶液を添加した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下で４０分間撹拌し、ＤＭＦ（０．４７ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×６０ｍＬ）、ブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中での濾液の濃縮及びカラムクロマトグラフィー（３：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ中、Ｒ_ｆ ＝ ０．２５）による精製によって、無色の油状物として標記化合物を得た（０．６６ｇ、６０％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．４５ （ｓ，１Ｈ），８．２３ （ｓ，１Ｈ），７．９０ （ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６９ （ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６３ （ｍ，１Ｈ），７．１１ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．３７−６．２４ （ｍ，１Ｈ），６．２０ （ｄ，Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．３３ （ｓ，２Ｈ），３．７６ （ｓ，３Ｈ），３．６３ （ｓ，３Ｈ）。

【0311】

ステップ３

【化193】

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（Ｓ）−３−クロロ−４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ホルミル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．３０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチルピロリジン４−メチルベンゼンスルホン酸塩（０．３４ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（０．１３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２４時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。混合物４０分間撹拌し、真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、濾過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、Ｃ−１８、５μｍ、３０×１５０ｍｍ；移動相：Ａ水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）；勾配：１５％Ｂ（２分）、続いて１５〜５５％Ｂ（８分）；流量：６０ｍＬ／分）によって残渣を精製して、無色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．１１ｇ、３４％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：３７３．０，３７５．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．５１ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４２ （ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８１ （ｍ，３Ｈ），６．２１ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６７ （ｄ，Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．３３ （ｄ，Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．４８ （ｍ，１Ｈ），３．３９−３．１５ （ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１２ （ｍ，１Ｈ），２．０１−１．７３ （ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５０ （ｍ，１Ｈ），１．３７ （ｄ，Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ，３Ｈ）。

【0312】

実施例４６

【化194】

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（Ｒ）−３−クロロ−４−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４５、ステップ３について記載される手順に従い、（Ｓ）−２−メチルピロリジン４−メチルベンゼンスルホン酸塩を（Ｒ）−２−メチルピロリジン４−メチルベンゼンスルホン酸塩で置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．１０ｇ、３１％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：３７３．０，３７５．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．６０ （ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．４３ （ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８０ （ｍ，３Ｈ），４．６７ （ｄ，Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３４ （ｄ，Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．４７ （ｍ，１Ｈ），３．４０−３．１４ （ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１１ （ｍ，１Ｈ），２．００−１．７２ （ｍ，２Ｈ），１．６８−１．４９ （ｍ，１Ｈ），１．３７ （ｄ，Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ，３Ｈ）。

【0313】

実施例４７

【化195】

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３−クロロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
ステップ１

【化196】

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ｔｅｒｔ−ブチル（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イルカルバメート（２６．５０ｇ、１３２．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３００ｍＬ）に、窒素下、−７８℃で、ＴＨＦ（１８５ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）の１Ｍ溶液を滴下した。混合物を０℃に加温し、１時間撹拌した。混合物を、４−ブロモ−３−クロロベンゼンスルホニルクロリド（４９．８８ｇ、１７２．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）に−７８℃で滴下した。得られた混合物を２０℃で３時間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で粉砕して、無色の固体として標記化合物を得た（３５．００ｇ、５８％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４７６．９ （Ｍ ＋ ２３）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．８２ （ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．２５ （ｄ，Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８９ （ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８３ （ｍ，１Ｈ），７．５８ （ｄ，Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．３８ （ｓ，９Ｈ）。

【0314】

ステップ２

【化197】

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ｔｅｒｔ−ブチル（（３−クロロ−４−ホルミルフェニル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート
実施例４５、ステップ２に記載される手順に従い、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドをｔｅｒｔ−ブチル（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートで置き換えるために必要な決定的でない改変を行って、無色の油状物として標記化合物を得た（０．５８ｇ、５０％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：３０３．０ （Ｍ − Ｂｏｃ ＋ Ｈ），３０５．０ （Ｍ − Ｂｏｃ ＋ Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．５５ （ｓ，１Ｈ），８．８３ （ｄ，Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０ （ｄ，Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．１６ （ｍ，１Ｈ），８．１０ （ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５０ （ｍ，１Ｈ），１．３６ （ｓ，９Ｈ）。

【0315】

ステップ３

【化198】

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３−クロロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３−クロロ−４−ホルミルフェニル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−フェニルピペリジンヒドロクロリド（０．０．１０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（０．１０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２４時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を４０分間撹拌し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、Ｃ−１８、５μｍ、３０×１５０ｍｍ；移動相：Ａ水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）；勾配：１５％Ｂ（２分）、続いて１５〜５５％Ｂ（８分）；流量：６０ｍＬ／分）によって残渣を精製して、無色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．１２ｇ、４１％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４４８．０，４５０．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．２８ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４７ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８６ （ｄ，Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８１ （ｍ，１Ｈ），７．７７ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．６，７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．３６ （ｍ，６Ｈ），７．０９ （ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．３９ （ｍ，１Ｈ），４．２４−３．９７ （ｍ，２Ｈ），３．４２−３．１０ （ｍ，２Ｈ），２．０８−１．８８ （ｍ，１Ｈ），１．８６−１．６８ （ｍ，３Ｈ），１．６５−１．４６ （ｍ，２Ｈ）。

【0316】

実施例４８

【化199】

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（Ｓ）−３−クロロ−４−（（２−フェニルピロリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４５、ステップ３について記載される手順に従い、（Ｓ）−２−メチルピロリジン４−メチルベンゼンスルホン酸塩を（Ｓ）−２−フェニルピロリジンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．１０ｇ、４１％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４３５．１，４３７．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ ８．２０ （ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８４ （ｍ，１Ｈ），７．７９ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．８，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４８ （ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４１ （ｍ，３Ｈ），４．６３−４．５７ （ｍ，１Ｈ），４．４９ （ｄ，Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．３７ （ｄ，Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．６２ （ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４８ （ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５２ （ｍ，１Ｈ），２．３８−２．１７ （ｍ，３Ｈ） （注：交換可能なプロトンは認められなかった）。

【0317】

実施例４９

【化200】

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（Ｒ）−３−クロロ−４−（（２−フェニルピロリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４５、ステップ３について記載される手順に従い、（Ｓ）−２−メチルピロリジン４−メチルベンゼンスルホン酸塩を（Ｒ）−２−フェニルピロリジンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物をリフルオロ酢酸塩として得た（０．０５ｇ、２３％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４３５．０，４３７．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ ８．２３ （ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８４ （ｍ，１Ｈ），７．７９ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．８，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４８ （ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４１ （ｍ，３Ｈ），４．６２−４．５９ （ｍ，１Ｈ），４．５０ （ｄ，Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．３９ （ｄ，Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．６５ （ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４９ （ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５４ （ｍ，１Ｈ），２．３６−２．１８ （ｍ，３Ｈ） （注：交換可能なプロトンは認められなかった）。

【0318】

実施例５０

【化201】

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３−クロロ−４−（（２−エチルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４５、ステップ３について記載される手順に従い、（Ｓ）−２−メチルピロリジン４−メチルベンゼンスルホン酸塩を２−エチルピペリジンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．０２ｇ、１１％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４０１．１，４０３．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．５１ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２１ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４１ （ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８３ （ｍ，３Ｈ），４．８２−４．７７ （ｍ，１Ｈ），４．４６−４．２４ （ｍ，２Ｈ），３．０７−２．９６ （ｍ，２Ｈ），２．２１−１．６６ （ｍ，６Ｈ），１．５７−１．４１ （ｍ，２Ｈ），０．９３ （ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。

【0319】

実施例５１

【化202】

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（±）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
ステップ１

【化203】

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６−（ベンジルチオ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（４．３０ｇ、１９．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．６ｍＬ、３８．２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（７５ｍＬ）を脱気し、窒素を３回再充填した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．４４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸａｎｔＰｈｏｓ、０．５５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、及びベンゼンチオール（２．２ｍＬ、１９．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を脱気し、窒素で２回再充填し、１７時間加熱還流した。次いで、周囲温度に冷却し、濾過によって固体を除去し、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、ヘキサン中５〜５０％勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、オレンジ色の固体として標記化合物を得た（４．６５ｇ、９０％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）： δ ７．８８−７．８７ （ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７８ （ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５５ （ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２２ （ｍ，２Ｈ），７．１２ （ｄ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．７３ （ｍ，１Ｈ），４．３９ （ｓ，２Ｈ），３．４６−３．３５ （ｍ，２Ｈ），２．３１−２．００ （ｍ，４Ｈ）。

【0320】

ステップ２

【化204】

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６−（ベンジルチオ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
ＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の６−（ベンジルチオ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（３．９３ｇ、１４．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で、水素化ホウ素ナトリウム（０．５５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を１８時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、無色の油状物として標記化合物を得た（３．９６ｇ、定量的収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ７．３４−７．２６ （ｍ，６Ｈ），７．１５ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．８，８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４ （ｓ，１Ｈ），４．７４ （ｔ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１１ （ｓ，２Ｈ），２．７８−２．６１ （ｍ，２Ｈ），２．００−１．７２ （ｍ，４Ｈ）。

【0321】

ステップ３

【化205】

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（（６−（ベンジルチオ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン
６−（ベンジルチオ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（３．９６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（３．９０ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．４８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（０．１７７ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。溶液を水（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で希釈し、次いで、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中６〜５０％勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。生成物を最少量のアセトニトリルに溶解し、真空中で３回濃縮して、無色の油状物として標記化合物を得た（７．９４ｇ、定量的収率、少量の酢酸エチルをなお含有する）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ７．７３ （ｄｔ，Ｊ ＝ １．６，６．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．６７−７．６３ （ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３５ （ｍ，６Ｈ），７．３１ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２．５，６．３ Ｈｚ，４Ｈ），７．１０ （ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０１ （ｍ，２Ｈ），４．７６−４．７３ （ｍ，１Ｈ），４．１０ （ｓ，２Ｈ），２．８０−２．７１ （ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５５ （ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９８ （ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７９ （ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６０ （ｍ，２Ｈ），１．０７ （ｓ，９Ｈ）。

【0322】

ステップ４

【化206】

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５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホニルクロリド
アセトニトリル（１００ｍＬ）及び水（３．６ｍＬ）中の（（６−（ベンジルチオ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン（７．９４ｇ、１４．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、酢酸（４．５ｍＬ）、次いで１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（５．７３ｇ、２９．０８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を氷水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過によって除去し、水（５０ｍＬ）で洗浄して、無色の固体として標記化合物を得た（４．５４ｇ、６４％収率）。濾液層を分離させ、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中６〜５０％勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。真空中での濃縮後、油状物を得た。メタノール（１０ｍＬ）の添加を呼び周囲温度での激しい撹拌によって、固体を沈殿させ、濾過によって回収して、追加量の標記化合物（１．３２ｇ、１８％収率；合計８２％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ_３）： δ ７．７４−７．６９ （ｍ，４Ｈ），７．６５−７．６２ （ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３５ （ｍ，７Ｈ），４．８１−４．７７ （ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８６ （ｍ，１Ｈ），２．７９−２．７１ （ｍ，１Ｈ），２．０５−２．００ （ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７４ （ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６７ （ｍ，１Ｈ），１．０８ （ｓ，９Ｈ）。

【0323】

ステップ５

【化207】

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５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド
実施例４５、ステップ１に記載される手順に従い、４−ブロモ−３−クロロベンゼンスルホニルクロリドを５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホニルクロリドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、ヘキサン中５〜５０％勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製後に、無色の固体として標記化合物を得た（５．４１ｇ、８３％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ８．１５ （ｓ，１Ｈ），７．７１ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．６，７．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．６２ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．４，８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．５３ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２．０，８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３２ （ｍ，８Ｈ），７．０５ （ｄ，Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．３４−６．３０ （ｍ，２Ｈ），５．２４−５．１３ （ｍ，２Ｈ），４．７４−４．７０ （ｍ，１Ｈ），３．７３ （ｓ，３Ｈ），３．７１ （ｓ，３Ｈ） ２．７９−２．６９ （ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５２ （ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９１ （ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７２ （ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５５ （ｍ，１Ｈ），１．０７ （ｓ，９Ｈ）。

【0324】

ステップ６

【化208】

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Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド
実施例４１、ステップ５に記載される手順に従い、（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（３．０７ｇ、８６％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ８．１３ （ｓ，１Ｈ），７．６０ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２．０，８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２ （ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１ （ｄ，Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３ （ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．３３−６．２８ （ｍ，２Ｈ），５．２０ （ｓ，２Ｈ），４．７４−４．７２ （ｍ，１Ｈ），３．７５ （ｓ，３Ｈ），３．７０ （ｓ，３Ｈ），２．８０−２．６０ （ｍ，２Ｈ），２．０８−１．７３ （ｍ，４Ｈ）。

【0325】

ステップ７

【化209】

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（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド及び（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド（０．２００ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）に、−７８℃で、トリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０７０ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を１時間撹拌し、その時点で２−フェニルピペリジン（０．２１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を１７時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中６〜７５％勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、エナンチオマーの混合物として標記化合物の２つのジアステレオマーを得た。

【0326】

ジアステレオマー１：（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド（エナンチオマーの混合物、任意に割り当てられた立体化学）

【化210】

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無色の油状物（０．０５９ｇ、２２％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ６０５．２ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ８．１６ （ｄ，Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０１ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．８，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２ （ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．２１ （ｍ，４Ｈ），７．０１ （ｄ，Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．２８−６．２６ （ｍ，２Ｈ），５．２３ （ｓ，２Ｈ），３．８９−３．７８ （ｍ，１Ｈ），３．７３ （ｓ，３Ｈ），３．６７ （ｓ，３Ｈ），３．５９ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２．９，１０．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−２．４８ （ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２５ （ｍ，１Ｈ），１．８８−１．３３ （ｍ，１１Ｈ）。

【0327】

ジアステレオマー２：（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド（エナンチオマーの混合物、任意に割り当てられた立体化学）

【化211】

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無色の油状物（０．０５８ｇ、２２％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ６０５．２ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ８．１４ （ｓ，１Ｈ），７．５７ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．９，８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９ （ｄ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．３２ （ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１６ （ｍ，３Ｈ），７．０２ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．３３−６．２９ （ｍ，２Ｈ），５．１８ （ｄ，Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−３．７５ （ｍ，３Ｈ），３．７３ （ｓ，３Ｈ），３．７２ （ｓ，３Ｈ），３．４９−３．４６ （ｍ，４Ｈ），２．６９−２．６３ （ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４４ （ｍ，２Ｈ），１．８７−１．６６ （ｍ，４Ｈ），１．６２−１．５３ （ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２１ （ｍ，１Ｈ），１．０５−１．００ （ｍ，１Ｈ），０．９０−０．８３ （ｍ，１Ｈ）。

【0328】

ステップ８

【化212】

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（±）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
ジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中の（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド（０．０５８ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で２時間撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を添加し、懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中、２０〜８０％勾配のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、無色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．０１７ｇ、３８％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５５．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．２２ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５３ （ｓ，１Ｈ），７．７３ （ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６４ （ｍ，３Ｈ），７．５２ （ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３６ （ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２７ （ｍ，１Ｈ），４．７６−４．６３ （ｍ，１Ｈ），４．６３−４．４９ （ｍ，１Ｈ），３．３３ （ｄ，Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．５６ （ｍ，３Ｈ），２．２４−１．８３ （ｍ，６Ｈ），１．８４−１．７０ （ｍ，２Ｈ），１．６７−１．４７ （ｍ，２Ｈ） （注：交換可能なプロトンは認められなかった）。

【0329】

実施例５２

【化213】

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（±）−５−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．０１１ｇ、２５％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５５．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．１０−７．９０ （ｍ，２Ｈ），７．５０−７．３９ （ｍ，３Ｈ），７．２８−７．１７ （ｍ，４Ｈ），４．６９−４．５５ （ｍ，１Ｈ），４．１１ （ｄ，Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−２．０７ （ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９０ （ｍ，２Ｈ），２．８０−２．５３ （ｍ，４Ｈ），２．４３−２．１１ （ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９１ （ｍ，３Ｈ），１．８３−１．７０ （ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５０ （ｍ，２Ｈ）。

【0330】

実施例５３

【化214】

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（Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩、（Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩、及び（Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド（０．５００ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、−７８℃で、トリエチルアミン（０．６０ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．１７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を１時間撹拌し、その時点で（Ｓ）−２−フェニルピペリジン（０．２１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を周囲温度で１７時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。懸濁液を周囲温度で１．５時間撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中、２０〜８０％勾配のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣによって残渣の一部を精製して、（Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩及び（Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩を得た。０．１％の水酸化アンモニウムを含有する水中、２０〜８０％勾配のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣによって残りを精製して、（Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを得た。

【0331】

（Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）

【化215】

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無色の固体（０．０２５ｇ、５％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５５．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．０８ （ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４３ （ｍ，４Ｈ），７．４０ （ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２７ （ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１８ （ｍ，１Ｈ），４．３６−３．９５ （ｍ，２Ｈ），３．５５−３．１１ （ｍ，２Ｈ），３．００−２．８３ （ｍ，１Ｈ），２．７５−２．５６ （ｍ，２Ｈ），２．２７−２．０８ （ｍ，１Ｈ），１．８８−１．５６ （ｍ，６Ｈ），１．４７−１．２８ （ｍ，２Ｈ） （注：交換可能なプロトンは認められなかった）。

【0332】

実施例５４

【化216】

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（Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
実施例５３と同じ順序でこの化合物を調製した。無色の固体（０．０１７ｇ、３％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５５．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６ ＋ ＴＦＡ） δ ９．３２ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０５ （ｓ，１Ｈ），７．９０ （ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５ （ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３６ （ｍ，３Ｈ），７．３１−７．２２ （ｍ，３Ｈ），４．６１ （ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．１４ （ｄ，Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．１７ （ｄ，Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−２．９５ （ｍ，１Ｈ），２．８３−２．６８ （ｍ，２Ｈ），２．６５−２．４９ （ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２５ （ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１２ （ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９１ （ｍ，４Ｈ），１．８９−１．７５ （ｍ，１Ｈ），１．６８−１．４１ （ｍ，２Ｈ） （注：交換可能なプロトンは認められなかった）。

【0333】

実施例５５

【化217】

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（Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド及び（Ｓ）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
実施例５３に記載される手順に従い、（Ｓ）−２−フェニルピペリジンを（Ｒ）−２−フェニルピペリジンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、トリフルオロ酢酸塩として標記化合物を得た。

【0334】

（Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）

【化218】

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無色の固体（０．０４５ｇ、９％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５５．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_{３ ＋} ２滴のＴＦＡ） δ ８．１６ （ｓ，１Ｈ），７．８９−７．７６ （ｍ，１Ｈ），７．７５−７．５９ （ｍ，３Ｈ），７．５７−７．４４ （ｍ，４Ｈ），４．５１−４．３８ （ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１２ （ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１７ （ｍ，１Ｈ），３．１５−２．９５ （ｍ，１Ｈ），２．８３−２．６５ （ｍ，２Ｈ），２．４９−２．２９ （ｍ，１Ｈ），２．１９−１．９５ （ｍ，６Ｈ），１．９２−１．７９ （ｍ，１Ｈ），１．７０−１．４８ （ｍ，２Ｈ） （注：交換可能なプロトンは認められなかった）。

【0335】

実施例５６

【化219】

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（Ｓ）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
実施例５５と同じ手順でこの化合物を調製した。無色の固体（０．０２７ｇ、５％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５５．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６ ＋２滴のＴＦＡ） δ ９．１９ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４９ （ｓ，１Ｈ），７．７４−７．５８ （ｍ，４Ｈ），７．４８ （ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３２ （ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２２ （ｍ，１Ｈ），４．７２−４．５８ （ｍ，１Ｈ），４．５５−４．４６ （ｍ，１Ｈ），３．３０ （ｄ，Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．５１ （ｍ，２Ｈ），２．１７−１．６５ （ｍ，９Ｈ），１．５９−１．４１ （ｍ，２Ｈ）。

【0336】

実施例５７

【化220】

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（±）−３−クロロ−４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−エチルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド及び（±）−３−クロロ−４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−エチルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
ステップ１

【化221】

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３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４５、ステップ２に記載される手順に従い、ＤＭＦをアセトアルデヒドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た（４．８ｇ、５７％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．１９ （ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６２ （ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５４ （ｍ，１Ｈ），７．０６ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．３１ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２．４，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２１ （ｄ，Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．１９ （ｍ，３Ｈ），３．７６ （ｓ，３Ｈ），３．６６ （ｓ，３Ｈ），１．４５ （ｄ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，３Ｈ） （注：１つの交換可能なプロトンは認められなかった）。

【0337】

ステップ２

【化222】

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１−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル）エチルメタンスルホネート
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、０℃で、メタンスルホニルクロリド（０．４５ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、相を分離させ、有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た（２．５ｇ、９４％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．２３−８．１９ （ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６４ （ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５０ （ｍ，２Ｈ），７．０７ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．３６−６．２８ （ｍ，１Ｈ），６．２１−６．１６ （ｍ，１Ｈ），６．０３ （ｑ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．３３−５．２８ （ｍ，２Ｈ），３．７７−３．７４ （ｍ，３Ｈ），３．６１−３．５８ （ｍ，３Ｈ），３．０２−２．９８ （ｍ，３Ｈ），１．６６−１．５７ （ｍ，３Ｈ）。

【0338】

ステップ３

【化223】

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３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（１−（２−エチルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
１−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル）エチルメタンスルホネート（０．３０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（６ｍＬ）に、２−エチルピペリジン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１８時間撹拌し、周囲温度に冷却し、真空中で濃縮した。精製または特性評価をせずに粗製残渣を後続のステップに使用した。

【0339】

ステップ４

【化224】

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（±）−３−クロロ−４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−エチルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド及び（±）−３−クロロ−４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−エチルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（１−（２−エチルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、標記化合物を得た。

【0340】

（±）−３−クロロ−４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−エチルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）

【化225】

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無色の固体（０．００９ｇ、２ステップで４％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４１５．０，４１６．９ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．９８−７．８３ （ｍ，３Ｈ），７．４６ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７４ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４１ （ｄ，Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．７９ （ｍ，２ Ｈ），２．０１−１．４１ （ｍ，８Ｈ），０．９３ （ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，３Ｈ），０．７６ （ｔ，Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ，３Ｈ）。

【0341】

実施例５８

【化226】

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（±）−３−クロロ−４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−エチルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
実施例５７と同じ順序でこの化合物を調製した。無色の固体（０．０１７ｇ、２ステップで７％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４１５．０，４１６．９ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．９０−７．８３ （ｍ，２Ｈ），７．７９ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７ （ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．４４ （ｍ，１Ｈ），３．５１ （ｄ，Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．０８ （ｍ，１Ｈ），３．０３−２．８５ （ｍ，２Ｈ），２．６９−２．５１ （ｍ，２Ｈ），２．０２−１．３２ （ｍ，５Ｈ），０．９６−０．８８ （ｍ，６Ｈ）。

【0342】

実施例５９

【化227】

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３−クロロ−４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド及び３−クロロ−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（任意に割り当てられたベンジル性メチルでの立体化学）
ステップ１

【化228】

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３−クロロ−４−（１−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例５５、ステップ３に記載される手順に従い、２−エチルピペリジンを（Ｒ）−２−フェニルピペリジンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、精製または特性評価をせずに粗製残渣を後続のステップに使用した。

【0343】

ステップ２

【化229】

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３−クロロ−４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド及び３−クロロ−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（任意に割り当てられたベンジル性メチルでの立体化学）
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを３−クロロ−４−（１−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、標記化合物を得た。

【0344】

３−クロロ−４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（任意に割り当てられたベンジル性メチルでの立体化学）

【化230】

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無色の固体（０．０１９ｇ、２ステップで５％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６３．０，４６５．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．０２ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８６ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７３ （ｍ，１Ｈ），７．７０-７．６１ （ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４２ （ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２９ （ｍ，３Ｈ），４．８９−４．７４ （ｍ，１Ｈ），４．１１ （ｄ，Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．５５ （ｄ，Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．５２ （ｍ，１Ｈ），２．３０−２．０９ （ｍ，１Ｈ），２．０６−１．７１ （ｍ，４Ｈ），１．５９−１．４６ （ｍ，１Ｈ），１．３９ （ｄ，Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ，３Ｈ）。

【0345】

実施例６０

【化231】

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３−クロロ−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（任意に割り当てられたベンジル性メチルでの立体化学）
実施例５９と同じ順序でこの化合物を調製した。無色の固体（０．０２０ｇ、２ステップで６％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６３．０，４６５．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．９９ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８５−７．７６ （ｍ，１Ｈ），７．７２ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６９−７．５６ （ｍ，３Ｈ），７．４６−７．３６ （ｍ，３Ｈ），４．７１−４．５９ （ｍ，１Ｈ），３．９９ （ｄ，Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．５１ （ｄ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−２．９０ （ｍ，１Ｈ），２．４４−２．２４ （ｍ，１Ｈ），２．０８−１．８２ （ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５６ （ｍ，１Ｈ），１．５２ （ｄ，Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ，３Ｈ）。

【0346】

実施例６１

【化232】

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３−クロロ−４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド及び３−クロロ−４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（任意に割り当てられたベンジル性メチルでの立体化学）
ステップ１

【化233】

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３−クロロ−４−（１−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例５７、ステップ３について記載される手順に従い、２−エチルピペリジンを（Ｓ）−２−フェニルピペリジンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、精製または特性評価をせずに粗製残渣を後続のステップに使用した。

【0347】

ステップ２

【化234】

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３−クロロ−４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド及び３−クロロ−４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（任意に割り当てられたベンジル性メチルでの立体化学）
実施例５１、ステップ８について記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを３−クロロ−４−（１−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、標記化合物を得た。

【0348】

３−クロロ−４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（任意に割り当てられたベンジル性メチルでの立体化学）

【化235】

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無色の固体（０．０２８ｇ、２ステップで８％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６３．０，４６５．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．０２ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８６ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７４ （ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６３ （ｍ，１Ｈ），７．４７ （ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３４ （ｂｒ ｓ，３Ｈ），４．８７−４．７５ （ｍ，１Ｈ），４．１０ （ｄ，Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．４９ （ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５４ （ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１０ （ｍ，１Ｈ），２．００−１．８８ （ｍ，４Ｈ），１．５３−１．３９ （ｍ，１Ｈ），１．３９ （ｄ，Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ，３Ｈ）。

【0349】

実施例６２

【化236】

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３−クロロ−４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（任意に割り当てられたベンジル性メチルでの立体化学）
実施例６１と同じ順序でこの化合物を調製した。無色の固体（０．０３２ｇ、２ステップで９％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６３．０，４６５．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．９９ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８５−７．７８ （ｍ，１Ｈ），７．７２ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６９−７．５７ （ｍ，３Ｈ），７．４６−７．３８ （ｍ，３Ｈ），４．７１−４．６１ （ｍ，１Ｈ），３．９８ （ｄ，Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．４４ （ｍ，１Ｈ），３．０８−２．９０ （ｍ，１Ｈ），２．３５ （ｑ，Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−１．８３ （ｍ，４Ｈ），１．５２ （ｄ，Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ，３Ｈ），１．６５−１．５７ （ｍ，１Ｈ）。

【0350】

実施例６３

【化237】

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３−クロロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ステップ１

【化238】

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４−クロロフェニル３−クロロ−４−メチルベンゼンスルホネート
３−クロロ−４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１５ｇ、６７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１８．６ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）に、４−クロロフェノールを添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ）及び１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）で希釈した。相を分離させ、有機層を水（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中、０〜３０％勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、オレンジ色の固体として標記化合物を得た（１３．０８ｇ、６２％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：７．８４−７．８２ （ｍ，１Ｈ），７．５８ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．９，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２６ （ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９２ （ｍ，２Ｈ），２．４８ （ｓ，３Ｈ）。

【0351】

ステップ２

【化239】

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４−クロロフェニル４−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼンスルホネート
４−クロロフェニル３−クロロ−４−メチルベンゼンスルホネート（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素溶液（２０ｍＬ）に、過酸化ベンゾイル（０．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間加熱還流させ、次いで、反応混合物を冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中、０〜３０％勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、オレンジ色の油状物として標記化合物を得た（２．４ｇ、６０％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．８９ （ｄ，Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．５７ （ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２７ （ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９４ （ｍ，２Ｈ），４．５９ （ｓ，２Ｈ）。

【0352】

ステップ３

【化240】

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４−クロロフェニル３−クロロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）ベンゼンスルホネート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−クロロフェニル４−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼンスルホネート（１．１２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、２−フェニルピペリジン（０．４８ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．４１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１８時間撹拌した。懸濁液を酢酸エチル（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中、６〜５０％勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、無色の油状物として標記化合物を得た（０．７７ｇ、５７％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ７．８９ （ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３ （ｄ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．９，８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３６ （ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２２ （ｍ，５Ｈ），６．９６−６．９３ （ｍ，２Ｈ），３．６１ （ｄ，Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．２５ （ｍ，２Ｈ），２．８６−２．８１ （ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０５ （ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７９ （ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５７ （ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３８ （ｍ，２Ｈ）。

【0353】

ステップ４

【化241】

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３−クロロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４−クロロフェニル３−クロロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）ベンゼンスルホネート（０．３３７ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）、１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（０．１４３ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．４１１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で７２時間撹拌した。懸濁液を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中、２０〜８０％勾配のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、無色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．０２７ｇ、９％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４４９．０，４５１．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．０４ （ｓ，１Ｈ），７．６９ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．８，８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６１ （ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３９ （ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２９ （ｍ，３Ｈ），３．７２−２．９６ （幅広ｍ，５Ｈ），１．７９−１．３８ （幅広ｍ，６Ｈ）。

【0354】

実施例６４

【化242】

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（Ｒ）−３−クロロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ステップ１

【化243】

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（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ホルミル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（実施例４５、ステップ２に従って調製、０．２５０ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−フェニルピペリジン（０．０９２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を、周囲温度で３０分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２３４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。懸濁液を酢酸エチル（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中、１２〜１００％勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、無色の固体として標記化合物を得た（０．１８５ｇ、５６％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ８．１８ （ｄ，Ｊ ＝ ０．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７ （ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．９，８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０ （ｄ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３４ （ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２４ （ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１７ （ｍ，１Ｈ），７．０４ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２８ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２．４，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２２ （ｄ，Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．３０−５．１８ （ｍ，２Ｈ），３．５３ （ｄ，Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．２１ （ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７９ （ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０３ （ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７８ （ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５６ （ｍ，３Ｈ），１．４９−１．３７ （ｍ，１Ｈ）。

【0355】

ステップ２

【化244】

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（Ｒ）−３−クロロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、精製をせずに無色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．１６ｇ、９４％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４４８．９，４５０．９ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．７０ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９４ （ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５５ （ｍ，４Ｈ），７．４１−７．２８ （ｍ，３Ｈ），７．１８ （ｄ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．５７ （ｄ，Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．０４ （ｄ，Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．８９ （ｄ，Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．４１ （ｄ，Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．８２ （ｔ，Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．４０ （ｑ，Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．９２ （ｍ，３Ｈ），１．８５ （ｄ，Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．７２−１．５１ （ｍ，１Ｈ）。

【0356】

実施例６５

【化245】

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（Ｓ）−３−クロロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ステップ１

【化246】

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（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例６４、ステップ１について記載される手順に従い、（Ｒ）−２−フェニルピペリジンを（Ｓ）−２−フェニルピペリジンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の油状物として標記化合物を得た（０．２１ｇ、６４％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５９９．１，６０１．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ８．１８ （ｄ，Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７ （ｄｄ，Ｊ ＝ ０．４，７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６３ （ｍ，１Ｈ），７．５０ （ｔ，Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３２ （ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２４ （ｍ，２Ｈ），７．２１ （ｄｄ，Ｊ ＝ ０．６，７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３ （ｄｄ，Ｊ ＝ ０．５，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．３０−６．２６ （ｍ，１Ｈ），６．２２−６．２２ （ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２３ （ｍ，２Ｈ），３．６７ （ｓ，６Ｈ），３．５６−３．５１ （ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２０ （ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７９ （ｍ，１Ｈ），２．２３−２．０４ （ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７７ （ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５９ （ｍ，３Ｈ），１．４９−１．３８ （ｍ，２Ｈ）。

【0357】

ステップ２

【化247】

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（Ｓ）−３−クロロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、精製をせずに無色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．０６０ｇ、３１％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４４９．０，４５１．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．２０ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９８ （ｓ，１Ｈ），７．７４ （ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５８ （ｍ，２Ｈ），７．５１ （ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３８ （ｍ，４Ｈ），４．４３ （ｄ，Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３ （ｄ，Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８９ （ｍ，１Ｈ），３．５７ （ｄ，Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．８７ （ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３１ （ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０１ （ｍ，３Ｈ），１．９５−１．８３ （ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６２ （ｍ，１Ｈ）。

【0358】

実施例６６

【化248】

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１−（２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド（２つの分離したジアステレオマー、エナンチオマーの混合物）
ステップ１

【化249】

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５−（ベンジルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１３．３ｇ、８８．２ｍｍｏｌ）及びフェニルメタンチオール（９４ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（８０ｍＬ）に、炭酸カリウム（１８．３ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に３時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。混合物を水（３×８０ｍＬ）及びブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中で残渣を粉砕し、濾過して、淡黄色の固体として標記化合物を得た（１７．３ｇ、８５％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２５５．２ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．６２ （ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．２０ （ｍ，７Ｈ），４．２４ （ｓ，２Ｈ），３．１１−３．０２ （ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６２ （ｍ，２Ｈ）。

【0359】

ステップ２

【化250】

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５−（ベンジルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
実施例５１、ステップ２に記載される手順に従い、６−（ベンジルチオ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンを５−（ベンジルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の油状物として標記化合物を得た（８．８ｇ、９１％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．３５−７．１６ （ｍ，８Ｈ），５．２５−５．１６ （ｍ，１Ｈ），４．１２ （ｓ，２Ｈ），３．０８−２．９３ （ｍ，１Ｈ），２．８３−２．６９ （ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４０ （ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８７ （ｍ，１Ｈ），１．６８
（ｄ，Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ，１Ｈ）。

【0360】

ステップ３

【化251】

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（（５−（ベンジルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン
実施例５１、ステップ３に記載される手順に従い、６−（ベンジルチオ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オールを５−（ベンジルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、オレンジ色の油状物として標記化合物を得た（１７ｇ、定量的収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．７８−７．７０ （ｍ，４Ｈ），７．５０−７．２１ （ｍ，１１Ｈ），７．１９−７．０６ （ｍ，３Ｈ），５．２６ （ｔ，Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．１１ （ｓ，２Ｈ），２．９７−２．８３ （ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５３ （ｍ，１Ｈ），２．２２−２．０９ （ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９２ （ｍ，１Ｈ），１．１２ （ｓ，９Ｈ）。

【0361】

ステップ４

【化252】

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１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホニルクロリド
実施例５１、ステップ４に記載される手順に従い、（（６−（ベンジルチオ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシランを（（５−（ベンジルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシランで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（１０．７ｇ、６４％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．８５−７．２７ （ｍ，１３Ｈ），５．２８ （ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−２．９３ （ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６４ （ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１８ （ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０３ （ｍ，１Ｈ），１．１０ （ｓ，９Ｈ）。

【0362】

ステップ５

【化253】

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１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド
実施例４５、ステップ１に記載される手順に従い、４−ブロモ−３−クロロベンゼンスルホニルクロリドを１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホニルクロリドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の油状物として標記化合物を得た（４．０ｇ、５０％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ６８６．３ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．１４ （ｓ，１Ｈ），７．７４−７．５９ （ｍ，５Ｈ），７．５０−７．３５ （ｍ，７Ｈ），７．２１ （ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６ （ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．３６−６．２８ （ｍ，２Ｈ），５．２６−５．１４ （ｍ，３Ｈ），３．７４ （ｓ，３Ｈ），３．６９ （ｓ，３Ｈ），２．９４−２．８０ （ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５１ （ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１２ （ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９２ （ｍ，１Ｈ），１．１０ （ｓ，９Ｈ）。

【0363】

ステップ６

【化254】

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Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド
実施例４１、ステップ５に記載される手順に従い、（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た（２．０５ｇ、７９％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４４８．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．１５ （ｓ，１Ｈ），７．７０ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６ （ｓ，１Ｈ），７．４５ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０５ （ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．３７−６．２６ （ｍ，２Ｈ），５．２３ （ｔ，Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．２１ （ｓ，２Ｈ），３．７６ （ｓ，３Ｈ），３．７１ （ｓ，３Ｈ），３．０５−２．９２ （ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７１ （ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４８ （ｍ，１Ｈ），２．０６−１．８６ （ｍ，１Ｈ） （注：１つの交換可能なプロトンは認められなかった）。

【0364】

ステップ７

【化255】

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１−（２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド（ジアステレオマー１、エナンチオマーの混合物、任意に割り当てられた立体化学）
実施例５１、ステップ７に記載される手順に従い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミドで置き換え、テトラヒドロフランをジクロロメタンで置き換え、かつ酢酸エチルをジクロロメタンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、標記化合物を得た。
ジアステレオマー１．無色の固体（０．０３７ｇ、４７％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４４１．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．９６ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７９ （ｓ，２Ｈ），７．６５−７．４０ （ｍ，６Ｈ），４．５６ （ｄｄ，Ｊ ＝ ３．４，８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．４０ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２．０，１１．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−２．８３ （ｍ，４Ｈ），２．７３−２．５６ （ｍ，１Ｈ），２．２８−１．６７ （ｍ，７Ｈ） （注：１つの交換可能なプロトンは認められなかった）。

【0365】

実施例６７

【化256】

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１−（２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド（ジアステレオマー２、エナンチオマーの混合物、任意に割り当てられた立体化学）
実施例６６と同じ順序でこの化合物を調製した。無色の固体（０．０２９ｇ、１１％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４４１．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．０２ （ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６０ （ｍ，４Ｈ），７．４８ （ｔ，Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．３８ （ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−６．８８ （ｍ，１Ｈ），４．６３−４．４７ （ｍ，１Ｈ），４．４７−４．２９ （ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０２ （ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７０ （ｍ，１Ｈ），２．４２−２．１４ （ｍ，３Ｈ），１．９０−１．６７ （ｍ，４Ｈ），１．４９ （ｂｒ ｓ，１Ｈ） （注：１つの交換可能なプロトンは認められず、１つの脂肪族プロトンはＨ_２Ｏピーク下に隠れていた）

【0366】

実施例６８

【化257】

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５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ステップ１

【化258】

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メチル４−（ベンジルチオ）−２−クロロ−５−フルオロベンゾエート
実施例５１、ステップ１に記載される手順に従い、６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンをメチル４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンゾエート（ＷＯ２０１３１７７２２４に従って調製）で置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（２．５ｇ、４１％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．５６ （ｄ，Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２７ （ｍ，６Ｈ），４．１９ （ｓ，２Ｈ），３．９１ （ｓ，３Ｈ）。

【0367】

ステップ２

【化259】

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メチル２−クロロ−４−（クロロスルホニル）−５−フルオロベンゾエート
アセトニトリル（３４ｍＬ）、酢酸（１．６ｍＬ）、及び水（１．２ｍＬ）中のメチル４−（ベンジルチオ）−２−クロロ−５−フルオロベンゾエート（１．４８ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（１．８７ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで、水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。相を分離させ、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。ヘキサン中、０〜５０％勾配の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、無色の固体として標記化合物を得た（１．３ｇ、９６％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．０６ （ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７ （ｄ，Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．００ （ｓ，３Ｈ）。

【0368】

ステップ３

【化260】

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メチル２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロベンゾエート
実施例４５、ステップ１に記載される手順に従い、４−ブロモ−３−クロロベンゼンスルホニルクロリドをメチル２−クロロ−４−（クロロスルホニル）−５−フルオロベンゾエートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、ヘキサン中、１０〜６０％勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製後に、無色の固体として標記化合物を得た（２．１５ｇ、７３％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５０１．９，５０４．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．２３ （ｓ，１Ｈ），７．６８ （ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０ （ｄ，Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０ （ｄ，Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．３３ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２．３，８．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．０９ （ｄ，Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．３７ （ｓ，２Ｈ），３．９４ （ｓ，３Ｈ），３．７３ （ｓ，３Ｈ），３．６４ （ｓ，３Ｈ）。

【0369】

ステップ４

【化261】

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５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
メチル２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロベンゾエート（２．１５ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）に、０℃で、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍ溶液（８．６ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度に１．５時間加温し、次いで、水（５０ｍＬ）の緩徐な添加によってクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。相を分離させ、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×３５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中、０〜８０％勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、無色の油状物として標記化合物を得た（１．６７ｇ、８２％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７３．９，４７６．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４７ （ｓ，１Ｈ），７．５４ （ｄ，Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４ （ｄ，Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９ （ｄ，Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．４０ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２．４，８．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．２３ （ｄ，Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．８７−５．７８ （ｍ，１Ｈ），５．２５ （ｓ，２Ｈ），４．５３ （ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．６９ （ｓ，３Ｈ），３．６０ （ｓ，３Ｈ）。

【0370】

ステップ５

【化262】

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２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロベンジルメタンスルホネート
実施例５７、ステップ２に記載される手順に従い、３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の油状物として標記化合物を得た（１．８７ｇ、９６％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５５２．０，５５３．８ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．２３ （ｓ，１Ｈ），７．６２ （ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１７ （ｍ，２Ｈ），６．３４ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２．３，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１０ （ｄ，Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．３７ （ｓ，２Ｈ），５．２４ （ｓ，２Ｈ），３．７５ （ｓ，３Ｈ），３．６３ （ｓ，３Ｈ），３．１５ （ｓ，３Ｈ）。

【0371】

ステップ６

【化263】

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５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロベンジルメタンスルホネート（０．２０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２．４ｍＬ）に、２−フェニルピペリジン（０．０９１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（０．０７５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、水（２．５ｍＬ）及び酢酸エチル（４ｍＬ）で希釈した。相を分離させ、水相を酢酸エチル（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中、０〜５０％勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、無色の油状物として標記化合物を得た（０．０７０ｇ、３１％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ６１７．１，６１９．１ （Ｍ ＋ １）。

【0372】

ステップ７

【化264】

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５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（０．０２３ｇ、４３％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６７．０，４６９．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．８４ （ｓ，１Ｈ），７．６３ （ｄ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６ （ｄ，Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１５ （ｍ，２Ｈ），７．１５−６．９９ （ｍ，３Ｈ），３．４３ （ｄ，Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．１３ （ｄ，Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．７５ （ｄ，Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−１．９４ （ｍ，１Ｈ），１．７７−１．４０ （ｍ，６Ｈ），１．２９ （ｍ，１Ｈ） （注：交換可能なプロトンは認められなかった）。

【0373】

実施例６９

【化265】

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５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロベンジルメタンスルホネート（０．２０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２．４ｍＬ）に、４−（ピペリジン−２−イル）ピリジン（０．０９２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、次いで炭酸カリウム（０．０７５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、水（２．５ｍＬ）及び酢酸エチル（４ｍＬ）で希釈した。相を分離させ、水相を酢酸エチル（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（３．２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、真空中で濃縮し、メタノール（３ｍＬ）中で粉砕した。得られた混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中、２０〜８０％勾配のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、無色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．０１７ｇ、１０％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６８．０，４７０．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．６８ （ｄ，Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．２５ （ｓ，１Ｈ），８．０３ （ｄ，Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．８１ （ｄ，Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４ （ｄ，Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．７７ （ｄ，Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．４２ （ｍ，２Ｈ），３．０２ （ｄ，Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．２４ （ｍ，１Ｈ），１．９０ （ｄ，Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．４２ （ｍ，４Ｈ） （注：交換可能なプロトンは認められなかった）。

【0374】

実施例７０

【化266】

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（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例６９に記載される手順に従い、４−（ピペリジン−２−イル）ピリジンを（Ｓ）−３−（ピペリジン−２−イル）ピリジンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（０．０５７ｇ、２３％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６８．１，４７０．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．８６ （ｓ，１Ｈ），８．６０ （ｓ，１Ｈ），８．０１ （ｓ，１Ｈ），７．９１ （ｓ，２Ｈ），７．６３−７．３２ （ｍ，２Ｈ），３．６８−３．３５ （ｍ，３Ｈ），３．０２ （ｓ，１Ｈ），２．２３ （ｓ，１Ｈ），１．９８−１．６７ （ｍ，５Ｈ），１．４９ （ｓ，１Ｈ） （注：交換可能なプロトンは認められなかった）。

【0375】

実施例７１

【化267】

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（Ｓ）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ステップ１

【化268】

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４−（ブロモメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４５、ステップ１に記載される手順に従い、４−ブロモ−３−クロロベンゼンスルホニルクロリドを４−（ブロモメチル）−ベンゼンスルホニルクロリドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、オフホワイト色として標記化合物を得た（２．２ｇ、５６％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．１６ （ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７１ （ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４１ （ｍ，２Ｈ），７．０４ （ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．３８−６．２９ （ｍ，２Ｈ），５．２２ （ｓ，２Ｈ），４．４４ （ｓ，２Ｈ），３．７６ （ｓ，３Ｈ），３．６９ （ｓ，３Ｈ）。

【0376】

ステップ２

【化269】

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（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例６８、ステップ６に記載される手順に従い、２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロベンジルメタンスルホネートを４−（ブロモメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換え、かつ２−フェニルピペリジンを（Ｓ）−２−フェニルピペリジンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の油状物として標記化合物を得た（０．３５ｇ、定量的収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５６５．２ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．１３ （ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６９ （ｍ，２Ｈ），７．４１−７．２２ （ｍ，７Ｈ），７．０５−７．０２ （ｍ，１Ｈ），６．３３−６．３０ （ｍ，２Ｈ），５．１６ （ｓ，２Ｈ），３．７８−３．６８ （ｍ，６Ｈ），３．１６−３．１１ （ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８０ （ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９３ （ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７５ （ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５９ （ｍ，２Ｈ），１．５８−１．５４ （ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３５ （ｍ，１Ｈ）。

【0377】

ステップ３

【化270】

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（Ｓ）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、精製をせずにオフホワイト色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．３０ｇ、９０％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４１５．２ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．７５ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４７ （ｓ，１Ｈ），７．８３ （ｄ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．５７ （ｍ，２Ｈ），７．５６−７．３９ （ｍ，５Ｈ），４．３８−４．２６ （ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９１ （ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２６ （ｍ，１Ｈ），３．１２−２．９９ （ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９１ （ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７３ （ｍ，３Ｈ），１．６６−１．５３ （ｍ，１Ｈ）。

【0378】

実施例７２

【化271】

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（Ｒ）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ステップ１

【化272】

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（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例６８、ステップ６に記載される手順に従い、２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロベンジルメタンスルホネートを４−（ブロモメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換え、かつ２−フェニルピペリジンを（Ｒ）−２−フェニルピペリジンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の油状物として標記化合物を得た（０．３５ｇ、定量的収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５６５．２ （Ｍ ＋ １）。

【0379】

ステップ２

【化273】

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（Ｒ）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、精製をせずにオフホワイト色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．３０ｇ、９１％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４１５．２ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．７５ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４７ （ｓ，１Ｈ），７．８３ （ｄ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．５７ （ｍ，２Ｈ），７．５６−７．３９ （ｍ，５Ｈ），４．３８−４．２６ （ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９１ （ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２６ （ｍ，１Ｈ），３．１２−２．９９ （ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９１ （ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７３ （ｍ，３Ｈ），１．６６−１．５３ （ｍ，１Ｈ）。

【0380】

実施例７３

【化274】

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（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−ベンゼンスルホンアミド
ステップ１

【化275】

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４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４５、ステップ１に記載される手順に従い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロピリジン−２−アミン（ＷＯ２０１４０６６４９０に従って調製）で置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、黄色の油状物として標記化合物を得た（６．４ｇ、７２％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．８１ （ｄ，Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６８ （ｍ，２Ｈ），７．５０ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２．２，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１４ （ｍ，２Ｈ），６．７３ （ｄｄ，Ｊ ＝ ３．０，８．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．３８−６．３３ （ｍ，２Ｈ），４．９３ （ｓ，２Ｈ），３．７６ （ｓ，３Ｈ），３．６５ （ｓ，３Ｈ）。

【0381】

ステップ２

【化276】

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３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−ホルミルベンゼンスルホンアミド
実施例４５、ステップ２に記載される手順に従い、４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、非晶体として標記化合物を得た（５．２ｇ、８６％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．４９ （ｓ，１Ｈ），７．９８ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．４，８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．８３ （ｍ，１Ｈ），７．７７−７．６９ （ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１５ （ｍ，２Ｈ），６．７７−６．７１ （ｍ，１Ｈ），６．４０−６．３２ （ｍ，２Ｈ），４．９４ （ｓ，２Ｈ），３．７５ （ｓ，３Ｈ），３．６３ （ｓ，３Ｈ）。

【0382】

ステップ３

【化277】

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（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−ホルミルベンゼンスルホンアミド（０．４６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、（Ｓ）−２−フェニルピペリジン（０．２４ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌し、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜５０％の酢酸エチルで溶出）によって残渣を精製して、非晶体として所望の化合物を得た（０．３７ｇ、６１％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ６１０．２，６１２．２ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．８０−７．６０ （ｍ，４Ｈ），７．４１−７．３４ （ｍ，２Ｈ），７．３１−７．１９ （ｍ，５Ｈ），６．７０ （ｄｄ，Ｊ ＝ ３．０，８．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．３８−６．３３ （ｍ，２Ｈ），４．９５ （ｓ，２Ｈ），３．７４ （ｓ，３Ｈ），３．６７ （ｓ，３Ｈ），３．６３−３．５５ （ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２３ （ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８６ （ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０６ （ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７７ （ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５９ （ｍ，３Ｈ），１．５０−１．３８ （ｍ，１Ｈ）。

【0383】

ステップ４

【化278】

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（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、オフホワイト色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．２４ｇ、６９％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６０．２，４６２．２ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．６７ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６９ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９９ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９３−７．８７ （ｍ，１Ｈ），７．８４ （ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．５２ （ｍ，３Ｈ），７．５２−７．３５ （ｍ，３Ｈ），６．９３ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２．０，７．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２．４，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．４１ （ｍ，１Ｈ），４．３２−４．０１ （ｍ，２Ｈ），３．４６−３．１７ （ｍ，２Ｈ），２．０５−１．４８ （ｍ，６Ｈ）。

【0384】

実施例７４

【化279】

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（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−ベンゼンスルホンアミド
ステップ１

【化280】

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（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
実施例７３、ステップ３に記載される手順に従い、（Ｓ）−２−フェニルピペリジンを（Ｒ）−２−フェニルピペリジンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、オフホワイト色の非晶体として標記化合物を得た（０．３４ｇ、５５％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ６１０．２，６１２．２ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．８０−７．６０ （ｍ，４Ｈ），７．３９−７．３７ （ｍ，２Ｈ），７．３１−７．１９ （ｍ，５Ｈ），６．７０ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２．９，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．３８−６．３３ （ｍ，２Ｈ），４．９５ （ｓ，２Ｈ），３．７４ （ｓ，３Ｈ），３．６７ （ｓ，３Ｈ），３．６２−３．５７ （ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２３ （ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８６ （ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０３ （ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７８ （ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６１ （ｍ，３Ｈ），１．５１−１．３１ （ｍ，１Ｈ）。
ステップ２

【化281】

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（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、オフホワイト色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．２５ｇ、８０％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６０．０，４６２．２ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．６６ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６５ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０４−７．８１ （ｍ，３Ｈ），７．７４−７．２３ （ｍ，６Ｈ），６．９３ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２．０，７．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２．３，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．４１ （ｍ，１Ｈ），４．３１−４．０２ （ｍ，２Ｈ），３．４９−３．１７ （ｍ，２Ｈ），２．１８−１．４０ （ｍ，６Ｈ）。

【0385】

実施例７５

【化282】

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４−（（Ｒ）−３−フェニルモルホリノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネート（実施例４１、ステップ６に従って調製、１．００ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１０．０ｍＬ）に、（Ｒ）−３−フェニルモルホリン（０．６０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９９ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に加熱した。２０時間後、反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を除去し、水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で乾燥するまで濃縮した。ヘキサン中、１０％２−プロパノール及び１０％トリエチルアミンを含有する３０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を部分的に精製して、油状物を得た。油状物をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（０．６８ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を冷却した溶液にゆっくりと添加した。９０分後、反応物を真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）中に懸濁させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。０．１％ギ酸を含有する水中、２０〜８０％勾配のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、黄色の固体として標記化合物を得た（０．０２２ｇ、３％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５９．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６ ＋ １％ Ｄ_２Ｏ） δ ８．３３ （ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８２ （ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４６ （ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２４ （ｍ，４Ｈ），７．０１−７．００ （ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２２ （ｍ，１Ｈ），３．７９−３．５４ （ｍ，６Ｈ），３．３８ （ｔ，Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．２２ （ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９７ （ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８０ （ｍ，１Ｈ），１．２１−１．１８ （ｍ，１Ｈ） （注：酸性プロトンは認められなかった）。

【0386】

実施例７６

【化283】

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（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネート（実施例４１、ステップ６に従って調製、０．１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（３．０ｍＬ）に、（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン（０．１０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に加熱した。２０時間後、反応物をジクロロメタン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を除去し、水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（０．１３ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を冷却した溶液にゆっくりと添加した。２時間後、反応物を真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をメタノール（５ｍＬ）中に懸濁させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中、２０〜８０％勾配のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、２つの油状物を得た。油状物を別個にジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、水（２×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、トリフルオロ酢酸塩として標記化合物を得た。

【0387】

【化284】

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（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
無色の固体（０．０１６ｇ、１２％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７５．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．００ （ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３１ （ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２０ （ｍ，１Ｈ），６．９６ （ｔ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，２Ｈ），４．３３−４．０９ （ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８１ （ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６５ （ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２８ （ｍ，１Ｈ），１．８７−１．４３ （ｍ，９Ｈ）。

【0388】

実施例７７

【化285】

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（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
実施例７６と同じ順序でこの化合物を調製した。無色の固体（０．０１０ｇ、７％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７５．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．００ （ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８２ （ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３２ （ｍ，３Ｈ），７．２０−７．１９ （ｍ，１Ｈ），６．９８ （ｔ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，２Ｈ），４．３０−４．２５ （ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７６ （ｍ，２Ｈ），３．５５−３．５１ （ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５４ （ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１７ （ｍ，１Ｈ），１．８６−１．３０ （ｍ，９Ｈ）。

【0389】

実施例７８

【化286】

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（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
実施例７６に記載される手順に従い、（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジンを（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、トリフルオロ酢酸塩として標記化合物を得た。無色の固体（０．００８ｇ、６％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７５．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．９９ （ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３２ （ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２０ （ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９３ （ｍ，２Ｈ），４．２７−４．０９ （ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８１ （ｍ，３Ｈ），２．７４−２．６１ （ｍ，１Ｈ），２．１９−１．４８ （ｍ，１０Ｈ）。

【0390】

実施例７９

【化287】

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（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
実施例７８と同じ順序でこの化合物を調製した。無色の固体（０．０１０ｇ、１０％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７５．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．９９ （ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８１ （ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３１ （ｍ，３Ｈ），７．１９ （ｔ，Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９５ （ｍ，２Ｈ），４．３０−４．２４ （ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７４ （ｍ，２Ｈ），３．５４−３．５０ （ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５５ （ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１８ （ｍ，１Ｈ），１．８５−１．３１ （ｍ，９Ｈ）。

【0391】

実施例８０

【化288】

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（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
ステップ１

【化289】

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（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネート（実施例４１、ステップ６に従って調製、０．３２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６．０ｍＬ）に、（Ｒ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に加熱した。１６時間後、反応物をジクロロメタン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を除去し、水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で乾燥するまで濃縮した。ヘキサン中、３０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物を得た。

【0392】

ジアステレオマー１：
（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）

【化290】

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無色の固体（０．１００ｇ、２６％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ６５５．１ （Ｍ ＋ １）。

【0393】

ジアステレオマー２：

【化291】

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（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
黄色の固体（０．０７０ｇ、１８％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ６５５．１ （Ｍ ＋ １）。

【0394】

ステップ２

【化292】

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（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．０１６ｇ、２１％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５０５．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４９ （ｓ，１Ｈ），７．７３−７．７０ （ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２６ （ｍ，６Ｈ），７．２２−７．１５ （ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０７ （ｍ，２Ｈ），６．８３−６．８１ （ｍ，１Ｈ），５．３２ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３２−３．９８ （ｍ，５Ｈ），３．０２−２．７９ （ｍ，３Ｈ），１．７０−１．５５ （ｍ，１Ｈ），１．０６−０．９３ （ｍ，１Ｈ）。

【0395】

実施例８１

【化293】

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（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．００５ｇ、９％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５０５．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４７ （ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７４ （ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４７ （ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２２ （ｍ，４Ｈ），７．１３−６．９６ （ｍ，４Ｈ），６．６４−６．６２ （ｍ，１Ｈ），５．０９ （ｓ，１Ｈ），４．３９−３．７６ （ｍ，４Ｈ），３．１１−３．０１ （ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６１ （ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１８ （ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９４ （ｍ，１Ｈ），１．２３−１．１５ （ｍ，１Ｈ）。

【0396】

実施例８２

【化294】

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（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
ステップ１

【化295】

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ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート（０．３０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（６．０ｍＬ）に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．３３ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３２ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１６時間撹拌した後、反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。水層を除去し、有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で乾燥するまで濃縮して、無色の油状物として標記化合物を得た（０．３８９ｇ、９９％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３４５．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．５３−７．５０ （ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２７ （ｍ，３Ｈ），５．２７−５．２６ （ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８７ （ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４２ （ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９６ （ｍ，３Ｈ），２．９０−２．８１ （ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５０ （ｍ，１Ｈ），１．４８ （ｓ，９Ｈ）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ −６８．６ （ｓ，３Ｆ）。

【0397】

ステップ２

【化296】

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（Ｒ）−３−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１．９ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（０．９４ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１時間撹拌した後、反応物を真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、黄色の油状物として標記化合物を得た（０．２４９ｇ、９０％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２４５．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．４１−７．２７ （ｍ，５Ｈ），３．８９ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２．７，１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−２．９２ （ｍ，６Ｈ），２．６０−２．５１ （ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３６ （ｍ，１Ｈ），１．８６ （ｂｒ ｓ，１Ｈ）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ −６８．８ （ｓ，３Ｆ）。

【0398】

ステップ３

【化297】

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Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（Ｒ）−２−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例８０、ステップ１に記載される手順に従い、（Ｒ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを（Ｒ）−３−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（０．１８５ｇ、３５％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ６９０．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．１４−８．１３ （ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７４ （ｍ，０．５Ｈ），７．４６−７．２７ （ｍ，５Ｈ），７．１４−７．０２ （ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９４ （ｍ，０．５Ｈ），６．４１−６．２８ （ｍ，３Ｈ），５．９６−５．９０ （ｍ，１Ｈ），５．１８−５．１７ （ｍ，２Ｈ），４．９０−４．８８ （ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８１ （ｍ，３Ｈ），３．７６−３．７４ （ｍ，６Ｈ），３．０３−２．８４ （ｍ，５Ｈ），２．６５−２．５２ （ｍ，４Ｈ）。

【0399】

ステップ４

【化298】

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（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（Ｒ）−２−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、トリフルオロ酢酸塩として標記化合物を得た。

【0400】

【化299】

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（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
無色の固体（０．０３２ｇ、２２％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５４０．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４９ （ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５６ （ｍ，３Ｈ），７．３６−７．２５ （ｍ，４Ｈ），７．０４−７．０３ （ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１８ （ｍ，３Ｈ），３．２７−３．０５ （ｍ，４Ｈ），２．８８−２．８３ （ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６０ （ｍ，２Ｈ），２．０４−１．６９ （ｍ，２Ｈ），１．２７−１．２２ （ｍ，２Ｈ）。

【0401】

実施例８３

【化300】

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（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
実施例８２と同じ順序でこの化合物を生成した。無色の固体（０．０３８ｇ、２６％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５４０．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４８ （ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７９ （ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５０ （ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２６ （ｍ，４Ｈ），７．０４−７．０３ （ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２３ （ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７１ （ｍ，４Ｈ），３．２７−３．１５ （ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８６ （ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３１ （ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８１ （ｍ，３Ｈ）。

【0402】

実施例８４

【化301】

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（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
ステップ１

【化302】

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３−ブロモ−４−フルオロフェニル３−クロロプロパノエート
３−ブロモ−４−フルオロフェノール（４．００ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（７５ｍＬ）に、−５０℃で、塩化アルミニウム（４．２０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を添加した。３−クロロプロパノイルクロリド（３．００ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を周囲温度に加温しながら一晩撹拌した。反応物をブライン（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中、０〜５０％勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、淡黄色の油状物として標記化合物を得た（４．３ｇ、７１％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．３７ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２．７，５．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４ （ｑ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．０７ （ｄｑ，Ｊ ＝ ２．１，６．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．８８ （ｔ，Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．０６ （ｔ，Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ，２Ｈ）。

【0403】

ステップ２

【化303】

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７−ブロモ−６−フルオロクロマン−４−オン
３−ブロモ−４−フルオロフェニル３−クロロプロパノエート（２．３０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、トリフルオロメタンスルホン酸（４．５０ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８５℃に１時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）をゆっくりと添加し、溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄褐色の固体を得た（１．８ｇ、９０％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．５９ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４ （ｄ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．５７ （ｔ，Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．８２ （ｔ，Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ，２Ｈ）。

【0404】

ステップ３

【化304】

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（Ｒ）−７−ブロモ−６−フルオロクロマン−４−オール
（Ｓ）−１−メチル−３，３−ジフェニル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（トルエン中１Ｍ、０．７３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）に、ボランジメチルスルフィド錯体（０．７６ｍＬ、８．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、その後、７−ブロモ−６−フルオロクロマン−４−オン（１．７９ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）を滴下した。３０分後、メタノール（２０ｍＬ）の添加によって反応をクエンチし、真空中で半量になるまで濃縮した。得られた溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｍ塩酸（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）、及び水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過及び真空中での濃縮の後、ヘキサン中、０〜１０％勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、無色の固体として標記化合物を得た（１．３４ｇ、７４％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．０９ （ｄ，Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３ （ｄ，Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．６８ （ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２１ （ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９７ （ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８０ （ｍ，１Ｈ）。

【0405】

ステップ４

【化305】

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（Ｒ）−（（７−ブロモ−６−フルオロクロマン−４−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
実施例３７、ステップ２に記載される手順に従い、７−ブロモチャオマン−４−オールを（Ｒ）−７−ブロモ−６−フルオロクロマン−４−オールで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の油状物として標記化合物を得た（１．７８ｇ、９１％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ７．０２−６．９７ （ｍ，２Ｈ），４．７３ （ｔ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．１７ （ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９２ （ｍ，２Ｈ），０．９３ （ｓ，９Ｈ），０．１８ （ｓ，６Ｈ）。

【0406】

ステップ５

【化306】

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（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
（Ｒ）−（（７−ブロモ−６−フルオロクロマン−４−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（４．４０ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（２４ｍＬ）に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、９．２０ｍＬ、１４．６０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。次いで、反応混合物を凝縮した液体二酸化硫黄（１．５ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間撹拌し、その後、周囲温度に３０分間加温した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。残渣をヘプタン（５３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩化スルフリル（１．２０ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１時間撹拌したのち、混合物を真空中で濃縮して、淡黄色の固体として粗製（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−フルオロクロマン−７−スルホニルクロリドを得た。次いで、リチウム（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミド（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１４．６ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を用いてＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３．３６ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）を０℃で１時間処理することによって合成）を、（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−フルオロクロマン−７−スルホニルクロリドのＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に−７８℃で添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘキサン中、１０〜６５％勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、無色の固体として標記化合物を得た（３．４６ｇ、４８％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５９６．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．１８ （ｓ，１Ｈ），７．１８ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３ （ｄ，Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５ （ｄ，Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．３５ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２．４，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２０ （ｄ，Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．３０ （ｑ，Ｊ ＝ １８．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．７０ （ｔ，Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．１９ （ｍ，２Ｈ），３．７５ （ｓ，３Ｈ），３．６９ （ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９６ （ｍ，２Ｈ），０．９２ （ｓ，９Ｈ），０．１５ （ｓ，６Ｈ）。

【0407】

ステップ６

【化307】

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（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例４１、ステップ５に記載される手順に従い、（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（４．７１ｇ、９０％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４８２．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．２２ （ｓ，１Ｈ），７．２２ （ｔ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．００ （ｄ，Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．３４ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２．４，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１６ （ｄ，Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．３６ （ｑ，Ｊ ＝ ２０．３ Ｈｚ，２Ｈ），４．７２ （ｑ，Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２６ （ｍ，２Ｈ），３．７８ （ｓ，３Ｈ），３．７１ （ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１３ （ｍ，２Ｈ），２．０６−２．００ （ｍ，１Ｈ）。

【0408】

ステップ７

【化308】

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（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−６−フルオロクロマン−４−イルメタンスルホネート
実施例４１、ステップ６に記載される手順に従い、（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、標記化合物を得、任意の精製またはさらなる特性評価をせずに後続のステップに使用した。

【0409】

ステップ８

【化309】

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Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例８０、ステップ１に記載される手順に従い、（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネートを（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−６−フルオロクロマン−４−イルメタンスルホネートで置き換え、かつ（Ｒ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを（Ｓ）−２−フェニルピペリジンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、黄色のシロップ状物として標記化合物を得た（０．４９ｇ、３６％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ６２５．２ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．２０ （ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３１ （ｍ，４Ｈ），７．２７−７．２４ （ｍ，１Ｈ），７．１９−７．０１ （ｍ，３Ｈ），６．４４−６．２８ （ｍ，１Ｈ），６．２３ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２．３，１０．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．３７−５．２４ （ｍ，２Ｈ），４．２５−４．２０ （ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８５ （ｍ，２Ｈ），３．７５ （ｓ，３Ｈ），３．７０ （ｓ，３Ｈ），２．７５−２．５４ （ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０９ （ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７４ （ｍ，３Ｈ），１．６７−１．６５ （ｍ，２Ｈ），１．５２−１．２５ （ｍ，４Ｈ）。

【0410】

ステップ9

【化310】

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（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、標記化合物を得た。

【0411】

（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）

【化311】

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無色の固体（０．１５ｇ、３７％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７５．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．２９ （ｓ，１Ｈ），７．４８ （ｄ，Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．３１ （ｔ，Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ，３Ｈ），７．２６−７．１８ （ｍ，１Ｈ），７．０３ （ｄ，Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．１１ （ｍ，２Ｈ），４．１１−４．００ （ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８５ （ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８３ （ｍ，１Ｈ），２．４２−２．２９ （ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９４ （ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８０ （ｍ，１Ｈ），１．７４−１．５７ （ｍ，５Ｈ），１．５０−１．３５ （ｍ，１Ｈ） （注：交換可能なプロトンは認められなかった）；^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −１２０．６ （ｓ，１Ｆ）。

【0412】

実施例８５

【化312】

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（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
実施例８４と同じ順序でこの化合物を調製した。無色の固体（０．１０７ｇ、２５％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７５．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．０９ （ｓ，１Ｈ），７．３９ （ｄ，Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．２１ （ｍ，４Ｈ），７．０６ （ｄ，Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．１９ （ｍ，１Ｈ），３．９５−３．７７ （ｍ，４Ｈ），２．７５ （ｄ，Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．１９−２．０９ （ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７５ （ｍ，３Ｈ），１．７０−１．５５ （ｍ，３Ｈ） （注：交換可能なプロトンは認められなかった）；^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ −１２０．９３ （ｓ，１Ｆ）。

【0413】

実施例８６

【化313】

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（±）−（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（±）−（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（エナンチオマーの混合物；任意に割り当てられた立体化学）
ステップ１

【化314】

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Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例８０、ステップ１に記載される手順に従い、（Ｒ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを２−（４−フルオロフェニル）ピペリジンで置き換え、かつ（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネートを（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−６−フルオロクロマン−４−イルメタンスルホネートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（０．１５ｇ、２７％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ６４３．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．１９ （ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３４ （ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１１ （ｍ，２Ｈ），７．０７−６．９７ （ｍ，３Ｈ），６．３８−６．３２ （ｍ，１Ｈ），６．２４ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２．３，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．３２−５．３０ （ｍ，２Ｈ），４．２９−４．２０ （ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８０ （ｍ，２Ｈ），３．７４ （ｓ，３Ｈ），３．７２ （ｓ，３Ｈ），２．７２−２．５４ （ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０７ （ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７７ （ｍ，３Ｈ），１．７０−１．４８ （ｍ，５Ｈ），１．４４−１．３７ （ｍ，１Ｈ）。

【0414】

ステップ２

【化315】

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（±）−（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（±）−（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（エナンチオマーの混合物；任意に割り当てられた立体化学）
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、部分ギ酸塩として標記化合物を得た。

【0415】

【化316】

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（±）−（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学；エナンチオマーの混合物）
無色の固体（０．０２０ｇ、２４％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４９３．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．２６ （ｓ，１Ｈ），８．１４ （ｓ，０．２Ｈ），７．５１ （ｔ，Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．２６ （ｍ，１Ｈ），７．１３ （ｔ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．０２ （ｄ，Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．５６ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１４ （ｍ，２Ｈ），３．９７−３．８５ （ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７５ （ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２４ （ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９３ （ｍ，１Ｈ），１．８２−１．５７ （ｍ，６Ｈ），１．４１−１．３５ （ｍ，１Ｈ） （注：交換可能なプロトンは認められなかった）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ −１２０．７ （ｓ，１Ｆ）。

【0416】

実施例８７

【化317】

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（±）−（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学；エナンチオマーの混合物）
実施例８６と同じ順序でこの化合物を調製した。無色の固体（０．０２２ｇ、２６％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４９３．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．３１ （ｓ，１Ｈ），８．１７ （ｓ，０．４Ｈ），７．４９ （ｔ，Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，３Ｈ），７．１５ （ｔ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．０３ （ｄ，Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ，２Ｈ），６．５７ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２６−４．２０ （ｍ，１Ｈ），３．７８ （ｔ，Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．６０ （ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４０ （ｍ，１Ｈ），２．３５−２．１９ （ｍ，１Ｈ），１．９７ （ｑ，Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．２３ （ｍ，６Ｈ） （注：交換可能なプロトンは認められなかった）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ −１２１．３ （ｓ，１Ｆ）。

【0417】

実施例８８

【化318】

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６−フルオロ−４−（シス−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（２組のエナンチオマーの混合物；４−Ｆ−Ｐｈ及びＣＦ_３はシスである）
ステップ１

【化319】

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Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（シス−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例８０、ステップ１に記載される手順に従い、（Ｒ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−トリフルオロメチルピペリジンで置き換え、かつ（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネートを（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−６−フルオロクロマン−４−イルメタンスルホネートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−トリフルオロメチル−ピペリジンが混入した無色の固体として標記化合物を得た（０．８０ｇ粗製）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ７１１．１ （Ｍ ＋ １）。

【0418】

ステップ２

【化320】

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６−フルオロ−４−（シス−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（２つのラセミジアステレオマーの混合物；Ｐｈ及びＣＦ_３はシスである）
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（シス−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、トリフルオロ酢酸塩として標記化合物を得た（０．３５ｇ、４６％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５６１．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．５５ （ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５７ （ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４０ （ｍ，１Ｈ），７．１３ （ｔ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．０３ （ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３９ （ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２３ （ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１２ （ｍ，１Ｈ），３．９５ （ｔ，Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−３．０７ （ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６２ （ｍ，２Ｈ），２．１３−２．１０ （ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８５ （ｍ，６Ｈ） （注：交換可能なプロトンは認められなかった）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −７２．５ （ｓ，３Ｆ）、−７４．７ （ｓ，３Ｆ）、−１２０．６ （ｓ，１Ｆ）。

【0419】

実施例８９

【化321】

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（Ｓ）−４−（ベンジル（メチル）アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
ステップ１

【化322】

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（Ｓ）−４−（ベンジル（メチル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例８０、ステップ１に記載される手順に従い、（Ｒ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンをＮ−メチルベンジルアミンで置き換え、かつ（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネートを（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−６−フルオロクロマン−４−イルメタンスルホネートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（０．１５ｇ、６０％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５８５．２ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．１９ （ｓ，１Ｈ），７．４８ （ｄ，Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２８ （ｍ，５Ｈ），７．２０−７．１５ （ｍ，２Ｈ），６．３３ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２．０，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１９ （ｄ，Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．３３ （ｑ，Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．４４−４．３８ （ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０４ （ｍ，１Ｈ），３．９６−３．９３ （ｍ，１Ｈ），３．７１ （ｄ，Ｊ ＝ ０．５ Ｈｚ，３Ｈ），３．６７ （ｓ，３Ｈ），３．５７ （ｄ，Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．２０ （ｓ，３Ｈ），２．０７−２．０３ （ｍ，３Ｈ）。

【0420】

ステップ２

【化323】

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（Ｓ）−４−（ベンジル（メチル）アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを（Ｓ）−４−（ベンジル（メチル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、トリフルオロ酢酸塩として標記化合物を得た（０．０５８ｇ、４１％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４３５．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．５３ （ｓ，１Ｈ），７．７１ （ｄ，Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４１ （ｍ，５Ｈ），７．２４ （ｄ，Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．６９ （ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３８ （ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２０ （ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１２ （ｍ，２Ｈ），２．４６ （ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３６ （ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２７ （ｍ，１Ｈ） （注：交換可能なプロトンは認められなかった）。

【0421】

実施例９０

【化324】

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（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
ステップ１

【化325】

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（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７、ステップ４に記載される手順に従い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）チアゾール−２−アミンで置き換え、かつ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）クロマン−７−スルホニルクロリドを４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−フルオロクロマン−７−スルホニルクロリド（実施例７５、ステップ５に記載されるように調製）で置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（４．６０ｇ、２７％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５９５．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．４１ （ｄ，Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１ （ｄ，Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３ （ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４ （ｄ，Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．９９ （ｄ，Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４１−６．３７ （ｍ，２Ｈ），５．２３ （ｓ，２Ｈ），４．７６ （ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．１９ （ｍ，２Ｈ），３．７８ （ｓ，３Ｈ），３．７５ （ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９９ （ｍ，２Ｈ），０．９4 （ｓ，９Ｈ），０．１８ （ｓ，６Ｈ）。

【0422】

ステップ２

【化326】

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（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７、ステップ５に記載される手順に従い、（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（３．１９ｇ、９３％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４８１．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．４１ （ｄ，Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４ （ｄ，Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４ （ｄ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４ （ｄ，Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．００ （ｄ，Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４０−６．３４ （ｍ，２Ｈ），５．２３ （ｓ，２Ｈ），４．７７ （ｑ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２６ （ｍ，２Ｈ），３．７８ （ｓ，３Ｈ），３．７５ （ｓ，３Ｈ），２．２２−２．００ （ｍ，３Ｈ）。

【0423】

ステップ３

【化327】

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Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例４１、ステップ６、続いて実施例８０、ステップ１に記載される手順に従い、（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換え、かつ（Ｒ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを（Ｓ）−２−フェニルピペリジンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（０．３８２ｇ、３４％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ６２４．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．５６−７．５２ （ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２８ （ｍ，７Ｈ），７．２３−７．１８ （ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０３ （ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９４ （ｍ，１Ｈ），６．３８−６．３４ （ｍ，２Ｈ），５．２３−５．２２ （ｍ，２Ｈ），４．２５−４．１６ （ｍ，１Ｈ），３．９１−３．７６ （ｍ，２Ｈ），３．７５ （ｓ，３Ｈ），３．７４ （ｓ，３Ｈ），３．５４−３．４９ （ｍ，１Ｈ），２．７３−２．５３ （ｍ，１Ｈ），２．２９−２．０６ （ｍ，２Ｈ），１．８７−１．５７ （ｍ，５Ｈ）。

【0424】

ステップ４

【化328】

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（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、ギ酸塩として標記化合物を得た。

【0425】

【化329】

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（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
無色の固体（０．１２３ｇ、４４％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７４．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．８２−７．１５ （ｍ，７Ｈ），７．０３−６．９７ （ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８８ （ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１４ （ｍ，１Ｈ），３．９１−３．７９ （ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０４ （ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６３ （ｍ，１Ｈ），２．１８−１．９８ （ｍ，２Ｈ），１．７８−１．４５ （ｍ，６Ｈ），１．３５−１．２２ （ｍ，２Ｈ）。

【0426】

実施例９１

【化330】

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（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
実施例９０と同じ順序でこの化合物を調製した。無色の固体（０．０８０ｇ、２９％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７４．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．５２−７．４３ （ｍ，３Ｈ），７．３５−７．２１ （ｍ，４Ｈ），７．０５−７．０３ （ｍ，１Ｈ），６．８７−６．８５ （ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２０ （ｍ，１Ｈ），３．７８−３．４５ （ｍ，３Ｈ），３．１６−３．０５ （ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２１ （ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９２ （ｍ，１Ｈ），１．８２−１．２５ （ｍ，８Ｈ）。

【0427】

実施例９２

【化331】

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（±）−（Ｓ）−６−フルオロ−４−（シス−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
ステップ１

【化332】

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（±）−（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（±）−（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
実施例４１、ステップ６、続いて実施例８０、ステップ１に記載される手順に従い、（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換え、かつ（Ｒ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−トリフルオロメチルピペリジンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、標記化合物を得た。

【0428】

ジアステレオマー１．（±）−（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）

【化333】

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無色の泡状の固体（０．４８ｇ、１９％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ７１０．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．４６ （ｄ，Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３２ （ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２１ （ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０１ （ｍ，３Ｈ），６．９８ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．０，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４０−６．３５ （ｍ，２Ｈ），５．２５−５．２２ （ｍ，２Ｈ），４．３１−４．２５ （ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７４ （ｍ，８Ｈ），３．６２−３．５８ （ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９３ （ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７２ （ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２０ （ｍ，１Ｈ），２．０８−１．８４ （ｍ，３Ｈ），１．８０−１．５６ （ｍ，３Ｈ）。

【0429】

ジアステレオマー２．（±）−（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）

【化334】

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（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジンが多量に混入した黄色のシロップ状物（１．８５ｇ粗製）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ７１０．１ （Ｍ ＋ １）。

【0430】

ステップ２

【化335】

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（±）−（Ｓ）−６−フルオロ−４−（シス−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを（±）−（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（０．１８ｇ、４７％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５６０．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．９３ （ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５３ （ｍ，３Ｈ），７．３０ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２．１，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１４ （ｍ，２Ｈ），７．０５ （ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８７ （ｄ，Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．２１ （ｍ，１Ｈ），３．８５−３．６２ （ｍ，４Ｈ），２．５９−２．５４ （ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３１ （ｍ，１Ｈ），２．０３−１．４７ （ｍ，６Ｈ）。

【0431】

実施例９３

【化336】

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（±）−（Ｒ）−６−フルオロ−４−（シス−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドで粗製（±）−（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（０．２５ｇ、２ステップで１３％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５６０．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．９６ （ｓ，１Ｈ），７．５３ （ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３２ （ｄ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１３ （ｍ，３Ｈ），７．０５ （ｄ，Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９ （ｄ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．１０ （ｍ，２Ｈ），３．９８−３．８２ （ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７２ （ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５５ （ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２２ （ｍ，１Ｈ），２．０８−１．４５ （ｍ，６Ｈ）。

【0432】

実施例９４

【化337】

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（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
ステップ１

【化338】

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（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７、ステップ４に記載される手順に従い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリミジン−２−アミンで置き換え、かつ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）クロマン−７−スルホニルクロリドを４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−フルオロクロマン−７−スルホニルクロリド（実施例７５、ステップ５に記載されるように調製）で置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（５．５６ｇ、３２％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５９０．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．５７ （ｄ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．４２ （ｄ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．６０ （ｄ，Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９８ （ｍ，１Ｈ），６．８６ （ｔ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４８−６．４５ （ｍ，２Ｈ），５．４４ （ｓ，２Ｈ），４．７９−４．７６ （ｍ，１Ｈ），４．３９−４．２３ （ｍ，２Ｈ），３．８５ （ｓ，３Ｈ），３．８１ （ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３１ （ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９６ （ｍ，１Ｈ），０．９３ （ｓ，９Ｈ），０．１７ （ｓ，６Ｈ）。

【0433】

ステップ２

【化339】

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（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７、ステップ５に記載される手順に従い、（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（２．４６ｇ、５５％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７６．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．５４ （ｄ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．２８ （ｍ，２Ｈ），７．１２ （ｔ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．００ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５８ （ｄ，Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．４７ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２．３，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７３ （ｄ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．２６ （ｓ，２Ｈ），４．６７ （ｑ，Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．１８ （ｍ，２Ｈ），３．８１ （ｓ，３Ｈ），３．７３ （ｓ，３Ｈ），２．０７−２．０１ （ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８０ （ｍ，１Ｈ）； ^１９Ｆ−ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ −１２３．７ （ｓ，１Ｆ）。

【0434】

ステップ３

【化340】

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（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）スルファモイル）−６−フルオロクロマン−４−イルメタンスルホネート
実施例４１、ステップ６に記載される手順に従い、（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、黄色のシロップ状物として標記化合物を得た。さらなる精製または特性評価をせずに中間体を直接使用した。

【0435】

ステップ４

【化341】

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Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例８０、ステップ１に記載される手順に従い、（Ｒ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを（Ｓ）−２−フェニルピペリジンで置き換え、かつ（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネートを（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）スルファモイル）−６−フルオロクロマン−４−イルメタンスルホネートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（０．１７ｇ、２１％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ６１９．２ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．４０ （ｄ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．５０ （ｍ，１Ｈ），７．４１−７．２５ （ｍ，７Ｈ），６．９２−６．８０ （ｍ，１Ｈ），６．５１−６．４８ （ｍ，１Ｈ），６．４６−６．４１ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２．３，８．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．４６ （ｓ，２Ｈ），４．３０−４．２２ （ｍ，１Ｈ），３．９３ （ｔ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．８６ （ｓ，３Ｈ），３．７９ （ｓ，３Ｈ），２．７４−２．５８ （ｍ，１Ｈ），２．３１−２．０９ （ｍ，２Ｈ），１．８８−１．５７ （ｍ，８Ｈ），１．４８−１．３２ （ｍ，１Ｈ）。

【0436】

ステップ５

【化342】

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（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、トリフルオロ酢酸塩として標記化合物を得た。

【0437】

【化343】

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（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
無色の固体（０．０５３ｇ、３３％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６９．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．８７−９．５６ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１ （ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．６３ （ｓ，３Ｈ），７．３６ （ｔ，Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．２８ （ｄ，Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１ （ｄ，Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．０５ （ｔ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．５０ （ｍ，２Ｈ），４．３２−４．２８ （ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１０ （ｍ，１Ｈ），２．２０−１．７４ （ｍ，９Ｈ），１．６５−１．５０ （ｍ，１Ｈ） （注：交換可能なプロトンは認められなかった）。

【0438】

実施例９５

【化344】

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（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
実施例９６と同じ順序でこの化合物を調製した。無色の固体（０．０３６ｇ、２２％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６９．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ８．４９ （ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．８０−７．２０ （ｍ，７Ｈ），７．０３ （ｔ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．２３ （ｍ，１Ｈ），３．８５−３．５３ （ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３８ （ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２０ （ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８４ （ｍ，２Ｈ），１．８６−１．２９ （ｍ，６Ｈ） （注：交換可能なプロトンは認められなかった）。

【0439】

実施例９６

【化345】

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（±）−（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
ステップ１

【化346】

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（±）−（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（±）−（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
実施例80、ステップ1に記載される手順に従い、(R)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを(シス)-2-(4-フルオロフェニル)-4-トリフルオロメチルピペリジンで置き換え、かつ(R)-7-(N-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)スルファモイル)クロマン-4-イルメタンスルホネートを(R)-7-(N-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-(ピリミジン-2-イル)スルファモイル)-6-フルオロクロマン-4-イルメタンスルホネートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、標記化合物を得た。

【0440】

ジアステレオマー１．（±）−（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）

【化347】

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Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−７−スルホンアミドが混入した黄色のシロップ状物（０．５５ｇ粗収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ７０５．２ （Ｍ ＋ １）。

【0441】

ジステレオマー２．（±）−（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）

【化348】

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（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジンが多量に混入した黄色のシロップ状物（０．６８ｇ粗収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ７０５．２ （Ｍ ＋ １）。

【0442】

ステップ２

【化349】

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（±）−（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを（±）−（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．１７ｇ、３２％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５５５．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４９ （ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．５３ （ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１２ （ｍ，３Ｈ），７．０４ （ｔ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．２３ （ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８１ （ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６１ （ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５６ （ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３２ （ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９６ （ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７８ （ｍ，３Ｈ），１．６９−１．５３ （ｍ，２Ｈ） （注：交換可能なプロトンは認められなかった）。

【0443】

実施例９７

【化350】

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（±）−（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドを（±）−（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（シス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．１２ｇ、１９％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５５５．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４８ （ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．５７ （ｄｄ，Ｊ ＝ ５．５，８．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．３５ （ｄ，Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１１ （ｍ，３Ｈ），７．０４ （ｔ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．３７ （ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１３ （ｍ，２Ｈ），４．０１−３．９６ （ｍ，２Ｈ），３．１５−２．９７ （ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５６ （ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８３ （ｍ，３Ｈ），１．８３−１．６９ （ｍ，２Ｈ） （注：交換可能なプロトンは認められなかった）。

【0444】

実施例９８

【化351】

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（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
ステップ１

【化352】

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ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−フルオロクロマン−７−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート
実施例３７、ステップ４に記載される手順に従い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンをＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（チアゾール−４−イル）アミンで置き換え、かつ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）クロマン−７−スルホニルクロリドを４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−フルオロクロマン−７−スルホニルクロリド（実施例７５、ステップ５に記載されるように調製）で置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、黄色のシロップ状物として標記化合物を得た（１．２３ｇ、４３％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５４５．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．８２ （ｄ，Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５４ （ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０９ （ｍ，１Ｈ），４．８１ （ｔ，Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．２３ （ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０１ （ｍ，２Ｈ），１．３６ （ｓ，９Ｈ），０．９３ （ｓ，９Ｈ），０．２０ （ｓ，３Ｈ），０．１９ （ｓ，３Ｈ）。

【0445】

ステップ２

【化353】

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ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（（６−フルオロ−４−ヒドロキシクロマン−７−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート
実施例３７、ステップ５に記載される手順に従い、（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドをｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−フルオロクロマン−７−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（０．８４ｇ、８７％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４３１．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．８２ （ｄ，Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５５ （ｍ，２Ｈ），７．２７ （ｄ，Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８５ （ｑ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．３０ （ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１０ （ｍ，３Ｈ），１．３８ （ｓ，９Ｈ）。

【0446】

ステップ３

【化354】

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（Ｒ）−７−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−６−フルオロクロマン−４−イルメタンスルホネート
実施例４１、ステップ６に記載される手順に従い、（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドをｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（（６−フルオロ−４−ヒドロキシクロマン−７−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、黄色のシロップ状物として標記化合物を得た。さらなる精製または特性評価をせずに中間体を直接使用した。

【0447】

ステップ４

【化355】

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ｔｅｒｔ−ブチル（（６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）クロマン−７−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート
実施例８０、ステップ１に記載される手順に従い、（Ｒ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを（Ｓ）−２−フェニルピペリジンで置き換え、かつ（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネートを（Ｒ）−７−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−６−フルオロクロマン−４−イルメタンスルホネートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（０．３０ｇ、２７％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５７４．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．８５−８．８０ （ｍ，１Ｈ），７．６４−７．３４ （ｍ，７Ｈ），７．１１ （ｄ，Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．２１ （ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８１ （ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４６ （ｍ，１Ｈ），２．７６−２．５５ （ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０９ （ｍ，１Ｈ），１．８９−１．５９ （ｍ，８Ｈ），１．３５ （ｓ，９Ｈ）。

【0448】

ステップ５

【化356】

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（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
ｔｅｒｔ−ブチル（（６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）クロマン−７−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．３０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５．２ｍＬ）に、ＴＦＡ（１．２０ｍＬ、１５．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。３時間後、溶液を真空中で濃縮し、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中２０〜８０％勾配のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た。

【0449】

【化357】

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（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
部分ギ酸塩として得られた無色の固体（０．０７０ｇ、２８％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７４．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．８７ （ｄ，Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１６ （ｓ，０．２Ｈ），７．５４ （ｄ，Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５ （ｄ，Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．３９ （ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２ （ｔ，Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．２０ （ｍ，１Ｈ），７．０６ （ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５ （ｄ，Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．１９ （ｍ，１Ｈ），３．７７−３．５６ （ｍ，３Ｈ），２．４５−２．３９ （ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２０ （ｍ，１Ｈ），２．００−１．９１ （ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７２ （ｍ，２Ｈ），１．６９−１．４９ （ｍ，４Ｈ），１．３５−１．３１ （ｍ，１Ｈ） （注：交換可能なプロトンは認められなかった）； ^１９ Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −１２１．４ （ｓ，１Ｆ）。

【0450】

実施例９９

【化358】

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（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
実施例９８と同じ順序でこの化合物を調製した。酢酸エチル中、０〜１０％勾配のメタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによってこのジアステレオマーを再精製して、無色の固体として標記化合物を得た（０．０４３ｇ、１７％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７４．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １１．１７ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８０ （ｄ，Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３４ （ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２７ （ｍ，３Ｈ），７．２５−７．２０ （ｍ，１Ｈ），７．０５ （ｄ，Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．９２ （ｄ，Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１８ （ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８５ （ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７６ （ｍ，２Ｈ），２．７０ （ｄ，Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．０９ （ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７４ （ｍ，３Ｈ），１．６３−１．５８ （ｍ，３Ｈ），１．４７−１．３２ （ｍ，１Ｈ）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３) δ −１２１．１ （ｓ，１Ｆ）。

【0451】

実施例１００

【化359】

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（±）−（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（±）−（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
ステップ１

【化360】

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（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７、ステップ４に記載される手順に従い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）チアゾール−２−アミンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（３．７ｇ、２６％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５７８．１ （Ｍ ＋ １）。

【0452】

ステップ２

【化361】

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（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７、ステップ５に記載される手順に従い、（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の固体として標記化合物を得た（０．７５ｇ、２５％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６４．０ （Ｍ ＋ １）。

【0453】

ステップ３

【化362】

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（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネート
実施例４１、ステップ６に記載される手順に従い、（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、黄色のシロップ状物として標記化合物を得た。さらなる精製または特性評価をせずに中間体を直接使用した。

【0454】

ステップ４

【化363】

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Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例８０、ステップ１に記載される手順に従い、（Ｒ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを２−（４−フルオロフェニル）ピペリジンで置き換え、かつ（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネートを（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−２Ｈ−クロメン−７−スルホンアミドが混入した標記化合物を無色の固体として得た（０．０５７ｇ粗収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ６２４．２ （Ｍ ＋ １）。

【0455】

ステップ５

【化364】

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（±）−（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（±）−（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、トリフルオロ酢酸塩として標記化合物を得た。
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）

【化365】

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無色の固体（０．０１３ｇ、２８％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７４．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．８５ （ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６６ （ｍ，３Ｈ），７．３４ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．４，８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２２ （ｍ，３Ｈ），７．１１ （ｄ，Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６ （ｄ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．２４ （ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０８ （ｍ，１Ｈ），２．１５−１．７４ （ｍ，７Ｈ），１．５４−１．４７ （ｍ，１Ｈ），１．２３−１．１４ （ｍ，１Ｈ） （注：２つのプロトンがおそらく水シグナル下に現れ、交換可能なプロトンは認められなかった）。

【0456】

実施例１０１

【化366】

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（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられた立体化学）
実施例１００と同じ順序でこの化合物を調製した。無色の固体（０．００７ｇ、１５％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７４．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．７５ （ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７７ （ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４７ （ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３３ （ｍ，２Ｈ），７．２６ （ｄ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１５ （ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０１ （ｍ，１Ｈ），６．８３ （ｄ，Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．２１ （ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３８ （ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１８ （ｍ，１Ｈ），１．９８ （ｄ，Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．２３ （ｍ，７Ｈ） （注：２つのプロトンがおそらく水シグナル下に現れ、交換可能なプロトンは認められなかった）。

【0457】

実施例１０２

【化367】

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（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
ステップ１

【化368】

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Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネート（０．５８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（８ｍＬ）に、（Ｓ）−２−フェニルピペリジン塩酸塩（０．４３ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１７時間加熱還流させ、次いで、周囲温度に冷却し、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（０．６５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）、及びさらに少量の（Ｓ）−２−フェニルピペリジン塩酸塩（０．４３ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３日間加熱還流させ、次いで、周囲温度に冷却した。反応物を真空中で濃縮し、ヘキサン中０〜５０％勾配の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色のシロップ状物として標記化合物を得た（０．０９１ｇ、１４％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：６０６．１ （Ｍ ＋ １）。

【0458】

ステップ２

【化369】

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（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
実施例５１、ステップ８に記載される手順に従い、（±）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミドをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、トリフルオロ酢酸塩として標記化合物を得た。

【0459】

【化370】

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（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
無色の固体（０．０１８ｇ、２１％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５６．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．８７ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４５ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６８ （ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４２−７．２９ （ｍ，６Ｈ），７．１０ （ｓ，１Ｈ），６．８８ （ｄ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．７０ （ｍ，１Ｈ），４．５７−４．４９ （ｍ，１Ｈ），４．３４−４．１２ （ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３１ （ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６９ （ｍ，１Ｈ），２．２８−１．７１ （ｍ，６Ｈ），１．６３−１．５０ （ｍ，１Ｈ） （注：水ピーク下におそらく１つのプロトン）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −７３．８ （ｓ，３Ｆ）。

【0460】

実施例１０３

【化371】

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（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（任意に割り当てられたクロマンでの立体化学）
実施例１０２と同じ順序でこの化合物を調製した。無色の固体（０．００７ｇ、８％収率）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５６．０ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．７５ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２２ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７７ （ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４２ （ｍ，３Ｈ），７．３５−７．２４ （ｍ，３Ｈ），７．０２ （ｓ，１Ｈ），６．８３ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７９−４．６８ （ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２１ （ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６７ （ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５７ （ｍ，１Ｈ），２．４５−２．４２ （ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１８ （ｍ，１Ｈ），２．０６−１．５３ （ｍ，６Ｈ）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −７４．１ （ｓ，３Ｆ）。

【0461】

実施例１０４

【化372】

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（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド

【化373】

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ステップ１

【化374】

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（Ｓ）−４−アジド−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネート（３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムアジド（１．９１ｇ，６．７１ｍｍｏｌ）を−３０℃下で添加した。得られたスラリーを周囲温度に一晩ゆっくりと加温させ、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、油状物を得た。クロマトグラフィー（石油エーテル中、１０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって残渣を精製して、黄色の固体として所望の生成物（１．８ｇ、９７．３％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１１．１ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0462】

ステップ２

【化375】

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（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）及びＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−アジド−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１．８ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、１８０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で、２５℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、油状物を得た。クロマトグラフィー（ＤＣＭ中、１〜１０％ＭｅＯＨで溶出）によって残渣を精製して、淡黄色の固体として標記生成物（１ｇ、６５．８％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４８５．０ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0463】

キラルＳＦＣによってラセミ体からエナンチオマーを精製した、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＹ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、Ａ：Ｂ ＝ ５０：５０；カラム温度：４０℃；ＲＴ ＝ １０．４４分）。

【0464】

【化376】

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ステップ１

【化377】

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（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
トルエン（５０ｍＬ）中の１−（４−フルオロフェニル）エタノン（１．０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）及びチタンテトライソプロパノレート（４．４１ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）でクエンチし、０．５時間激しく撹拌し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中、２０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって残渣を精製して、黄色の油状物として所望の化合物（１．１４ｇ、６５．３％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0465】

ステップ２

【化378】

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エチル（Ｓ）−５−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ペンタノエート
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．１４ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）及びエチル４，４，４−トリフルオロブト−２−エノエート（１．１９ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１０．０ｍＬ）に、リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ、４．７３ｍＬ、９．４６ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、２０分かけて０℃まで加温し、０℃で０．５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中、２０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって残渣を精製して、黄色の油状物として所望の化合物（０．８１ｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0466】

ステップ３

【化379】

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エチル（Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ペンタノエート
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）及び酢酸（１．０Ｍ、５．０ｍＬ）中のエチル（Ｓ）−５−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ペンタノエート（０．８１ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で２４時間撹拌した。減圧下で溶媒を半量まで減らし、ブライン（５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中、１５％ＥｔＯＡｃで溶出）によって残渣を精製して、黄色の油状物として所望の化合物（５６０ｍｇ、９３％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３０７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0467】

ステップ４

【化380】

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（３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ペンタン−１，５−ジオール
エチル（Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ペンタノエート（５６０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１０．０ｍＬ）を、乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（２００ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に窒素雰囲気下で、０℃で滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物（５１０ｍｇ、９１％）を得、さらなる精製をせずにこれを次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0468】

ステップ５

【化381】

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（Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ペンタナール
ジメチルスルホキシド（５２０ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、塩化オキサリル（６４０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を−６５℃で添加した。次いで、（３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ペンタン−１，５−ジオール（５１０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を−６５℃で２０分間撹拌し、トリエチルアミン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中、２０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって残渣を精製して、淡黄色の油状物として所望の化合物（２５０ｍｇ、４９％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0469】

ステップ６

【化382】

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（４Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（３Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ペンチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（５７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ペンタナール（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（４８２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を窒素下で、室温で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（１８０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。ＴＬＣによって反応をモニタリングした。５分後、ＮａＯＨ（０．１Ｎ、５ｍＬ）によって反応をクエンチした。得られた混合物をセライトを通して濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（石油エーテル中、５０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって残渣を精製して、無色の油状物として所望の化合物（３１０ｍｇ、４６％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７１１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0470】

ステップ７

【化383】

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（４Ｓ）−４−（（（３Ｒ）−５−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ペンチル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
（４Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（３Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ペンチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（３１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．５ｍＬ）のエチルエーテル溶液（１０ｍＬ）に、塩化チオニル（０．２ｍＬ）を０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、エチルエーテル（１０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。さらなる精製をせずに残渣(250mg)を次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７２９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0471】

ステップ８

【化384】

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（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中の（４Ｓ）−４−（（（３Ｒ）−５−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ペンチル）−アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（２５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）でクエンチし、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（石油エーテル中、１０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって粗製物を精製し、第２の溶出画分を（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（８９ｍｇ、３８％）として識別した、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６９３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0472】

ステップ９

【化385】

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（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
ジオキサン（４Ｍ、０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＨＣｌの混合物を０℃で３０分間撹拌し、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ_３中、０〜５０％勾配のＣＨ_３ＣＮで溶出）によって残渣を精製して、白色固体として標記化合物（４１ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ａ：ＲＴ ＝ ５．８４分，ｍ／ｚ ５４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．２３ （ｓ，１Ｈ），７．７８ （ｄ，Ｊ ＝ ８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５２ （ｍ，２Ｈ），７．３３−７．１６ （ｍ，３Ｈ），７．０３ （ｓ，１Ｈ），４．２２−４．２０ （ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７６ （ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６５ （ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５０ （ｍ，２Ｈ），２．０１−１．７３ （ｍ，４Ｈ），１．７６−１．７４４ （ｍ，２Ｈ）。

【0473】

実施例１０５

【化386】

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（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１０４と同様に化合物を合成した。ステップ８における第１の溶出画分は、（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドとして識別され、標的化合物の合成に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ａ：ＲＴ ＝ ５．６５分，ｍ／ｚ ５４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．８３ （ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５０ （ｍ，２Ｈ），７．３４−７．１５ （ｍ，３Ｈ），７．０４ （ｓ，１Ｈ），６．６７ （ｄ，Ｊ ＝ １６ Ｈｚ，１Ｈ），６．０６−６．００ （ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１０ （ｍ，２Ｈ），３．６７−３．６５ （ｍ，３Ｈ），３．３３−３．３０ （ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５８ （ｍ，２Ｈ），１．８８−１．６８ （ｍ，４Ｈ）。

【0474】

実施例１０６

【化387】

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（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１０４と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ａ：ＲＴ ＝ ５．８５分，ｍ／ｚ：５６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．１３ （ｓ，１Ｈ），７．７７ （ｄ，Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．４９ （ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３１ （ｍ，２Ｈ），７．２９ （ｄ，Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１ （ｄ，Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．１６ （ｍ，１Ｈ），３．９６−３．６１ （ｍ，４Ｈ），２．５５ （ｓ，１Ｈ），２．３９- ２．２８ （ｍ，１Ｈ），２．０１−１．７４ （ｍ，４Ｈ），１．６６−１．４０ （ｍ，２Ｈ）。

【0475】

実施例１０７

【化388】

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（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１０４と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ａ：ＲＴ ＝ ５．８３分，ｍ／ｚ：５６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．２８ （ｓ，１Ｈ），７．８４ （ｓ，１Ｈ），７．６８−７．５９ （ｍ，１Ｈ），７．４６−７．２７ （ｍ，３Ｈ），７．１７ （ｄ，Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４ （ｓ，１Ｈ），６．６７ （ｄ，Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２０−６．０３ （ｍ，１Ｈ），４．２９− ４．１８ （ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０４ （ｍ，１Ｈ），３．６８ （ｓ，３Ｈ），３．４６−３．１９ （ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５８ （ｍ，２Ｈ），１．９６−１．７６ （ｍ，３Ｈ），１．７５−１．６２ （ｍ，１Ｈ）。

【0476】

実施例１０８

【化389】

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２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，４Ｒ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例３４と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ５．６８分，ｍ／ｚ ５１９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．０７ （ｓ，１Ｈ），７．４４−７．２３ （ｍ，７Ｈ），３．６４−３．５５（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．４０（ｍ，１Ｈ）。１．９９−１．８１ （ｍ，４Ｈ）。

【0477】

実施例１０９

【化390】

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（Ｒ）−２，５−ジフルオロ−４−（（５−フェニル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化391】

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ステップ１

【化392】

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ベンジル４−メチレン−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．３１ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（４．０ｍＬ、２．５Ｍ、１０．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、ベンジル４−オキソ−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で２時間、次いで室温で一晩撹拌した。反応を水によってクエンチし、乾燥するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（石油エーテル中、１０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって粗製物を精製して、所望の生成物を得た（３００ｍｇ、３０．２％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３０．１ ［Ｍ＋Ｎａ］ ^＋。

【0478】

ステップ２

【化393】

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（Ｒ）−ベンジル５−フェニル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
ヘキサン（６０ｍＬ、１Ｍ、６０ｍｍｏｌ）中のベンジル４−メチレン−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びジエチル亜鉛の混合物を、０℃で３０分間撹拌した。次いで、ジヨードメタン（６．０ｍＬ、７３．９ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で２時間、及び室温で一晩撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、クロマトグラフィー（石油エーテル中、１０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、無色の油状物として所望の生成物（３８０ｍｇ）を得た。キラルＳＦＣによってラセミ体からエナンチオマーを分離した。（Ｒ）−ベンジル５−フェニル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１６０ｍｇ、２５．５％）として第１の溶出画分を任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＺ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％アンモニア）、Ａ：Ｂ ＝ ７５：２５；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ ＝ ２．４１分）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0479】

ステップ３

【化394】

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（Ｒ）−５−フェニル−６−アザスピロ［２．５］オクタン
酢酸（２ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル５−フェニル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び臭化水素（４０％、０．５ｍＬ）の混合物を、６０℃で２時間撹拌した。反応物を乾燥するまで濃縮し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４％ＦＡ中、０〜８％ＭｅＣＮで溶出）によって粗製物を精製して、無色の油状物として所望の生成物を得た（３０ｍｇ、５７．２％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0480】

ステップ４

【化395】

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（Ｒ）−２，５−ジフルオロ−４−（（５−フェニル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップ５と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ５．７２分，ｍ／ｚ ４７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：８．１７ （ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４７ （ｍ，３Ｈ），７．３８−７．２９ （ｍ，４Ｈ），３．７２−３．７０ （ｍ，３Ｈ），３．２３−３．１７ （ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１３ （ｍ，２Ｈ），１．０７−０．９４ （ｍ，２Ｈ），０．４４−０．３８ （ｍ，４Ｈ）。

【0481】

実施例１１０

【化396】

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（Ｓ）−２，５−ジフルオロ−４−（（５−フェニル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１０９と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ５．７２分，ｍ／ｚ ４７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：８．１６ （ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４７ （ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３０ （ｍ，４Ｈ），３．７３−３．７１ （ｍ，３Ｈ），３．３２−３．２７ （ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１３ （ｍ，２Ｈ），１．０７−０．９４ （ｍ，２Ｈ），０．４４−０．３８ （ｍ，４Ｈ）。

【0482】

実施例１１１

【化397】

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２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化398】

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ステップ１

【化399】

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ベンジル４−（メチルチオカルボノチオイルオキシ）−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
ベンジル４−ヒドロキシ−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシレート（２．２ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０．０ｍＬ）を、ＴＨＦ中の水素化ナトリウム（５６５ｍｇ、１４．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で５分間で滴下した。完全な添加によって混合物は濃くなった。二硫化炭素（８０６ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５．０ｍＬ）を５分間で滴下し、次いで、反応混合物を０〜５℃で１５分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（１．３ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５．０ｍＬ）を２分間で滴下した。反応混合物を０〜５℃で１０分間撹拌し、蒸留水（５．０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中、１０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって粗生成物を精製して、所望の生成物を得た（２．０ｇ、７０．５％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２４．１ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0483】

ステップ２

【化400】

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ベンジル２−フェニル−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
１ １，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（２．１３ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に、フッ化水素酸ピリジン（１０ｍＬ、７７．６９ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、１０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のベンジル−４−メチルスルファニルカルボチオイルオキシ−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。さらなる精製をせずに粗生成物を次のステップに使用した。

【0484】

ステップ３

【化401】

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２−フェニル−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン
実施例９３のステップ３と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0485】

ステップ４

【化402】

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（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−フェニル−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
２−フェニル−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで、乾燥するまで濃縮した。クロマトグラフィー（石油エーテル中、１０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって残渣を精製した。キラルＳＦＣによってラセミ体からエナンチオマーを分離した。（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−フェニル−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、２３．７％）として第２の溶出画分を任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝９０：１０；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：４０．２℃；ＲＴ ＝ ２．６２分）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９０．０ ［Ｍ−５５］^＋。

【0486】

ステップ５

【化403】

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（２Ｓ，４Ｒ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン
ジオキサン（５ｍＬ、１Ｍ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−フェニル−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び塩化水素の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応物を乾燥するまで濃縮し、さらなる精製をせずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0487】

ステップ６

【化404】

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２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップ５と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ６．０５分，ｍ／ｚ ５３５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：８．５１ （ｓ，１Ｈ），７．５５−７．２８ （ｍ，７Ｈ），４．５９−４．５７ （ｍ，１Ｈ），４．０８−３．８８ （ｍ，３Ｈ），３．５８−３．５０ （ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３３ （ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０６ （ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８２ （ｍ，２Ｈ）。

【0488】

実施例１１２

【化405】

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２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１１１と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ６．０５分，ｍ／ｚ ５３５．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：８．５２ （ｓ，１Ｈ），７．５６−７．２９ （ｍ，７Ｈ），４．５９−４．５４ （ｍ，１Ｈ），４．０８−３．８８ （ｍ，３Ｈ），３．６１−３．５１ （ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３３ （ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０６ （ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８２ （ｍ，２Ｈ）。

【0489】

実施例１１３

【化406】

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２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化407】

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ステップ１

【化408】

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（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル４−（３，５−ジクロロベンゾイルオキシ）−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のベンジル４−ヒドロキシ−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロ安息香酸（１．２３ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２３ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３９２ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を乾燥するまで濃縮し、クロマトグラフィー（石油エーテル中、５０％ＥｔＯＡｃの溶出）によって精製して、所望の化合物を得た（１．１ｇ）。キラルＳＦＣによってラセミ体からエナンチオマーを分離させ、（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル４−（３，５−ジクロロベンゾイルオキシ）−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、３２．１％）として第２の溶出画分を任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＳ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：４０．２℃；ＲＴ ＝ ４．１６分）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０６．１，５０８．１ ［Ｍ＋２３］^＋。

【0490】

ステップ２

【化409】

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（２Ｒ，４Ｓ）−２−フェニルピペリジン−４−イル３，５−ジクロロベンゾエート
実施例１０９のステップ３と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３５０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0491】

ステップ３

【化410】

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（２Ｒ，４Ｓ）−１−（４−（Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルスルファモイル）−２，５−ジフルオロベンジル）−２−フェニルピペリジン−４−イル３，５−ジクロロベンゾエート
実施例１のステップ５と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0492】

ステップ４

【化411】

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２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［［２，５−ジフルオロ−４−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルスルファモイル）フェニル］メチル］−２−フェニル−４−ピペリジル］３，５−ジクロロベンゾエート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１時間撹拌した。分取ＨＰＬＣ（０．０５％ＦＡ中、３０〜５０％ＭｅＣＮで溶出）によって反応混合物を精製して、白色固体として所望の生成物（５ｍｇ、１７．１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ３．５８分，ｍ／ｚ：４６７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：８．００ （ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２４ （ｍ，７Ｈ），７．４６−７．４３ （ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４３ （ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０８ （ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８０ （ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０８ （ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８２ （ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４６ （ｍ，２Ｈ）。

【0493】

実施例１１４

【化412】

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２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１１３と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ３．６３分，ｍ／ｚ：４６７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：８．００ （ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２４ （ｍ，７Ｈ），４．７４−４．７６ （ｍ，１Ｈ），３．５４−３．５１ （ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１３ （ｍ，１Ｈ），２．８２−２．８５ （ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０８ （ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８０ （ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４５ （ｍ，２Ｈ）。

【0494】

実施例１１５

【化413】

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（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１０４と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ４．８３分，ｍ／ｚ：５２５．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：８．８５ （ｓ，１Ｈ），８．３６ （ｓ，１Ｈ），７．６３ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９ （ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２９ （ｍ，４Ｈ），７．２１ （ｓ，１Ｈ），６．７６ （ｄ，Ｊ ＝ １６ Ｈｚ，１Ｈ），６．１４−６．０８ （ｍ，１Ｈ），４．５９ （ｂｒｓ，１Ｈ），４．３０−４．２８ （ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３９ （ｍ ，２Ｈ），３．２４−３．２０ （ｍ，１Ｈ），３．０６−３．０３ （ｍ，１Ｈ），２．２４−２．２２ （ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０５ （ｍ，１Ｈ），２．００−１．９７ （ｍ，１Ｈ）。

【0495】

実施例１１６

【化414】

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（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１０４と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ５．５９分，ｍ／ｚ：５２５．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：８．４９ （Ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６２ （ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５０ （ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３４ （ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２７ （ｍ，２Ｈ），７．０５ （ｓ，１Ｈ），４．３６−４．３２ （ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１４ （ｍ，２Ｈ），４．０３−３．９６ （ｍ，２Ｈ），２．９７−２．９１ （ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６３ （ｍ，１Ｈ），２．１１−１．７９ （ｍ，４Ｈ），１．６０−１．５６ （ｍ，１Ｈ），１．３８−１．３５ （ｍ，１Ｈ）。

【0496】

実施例１１７

【化415】

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（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１０４と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ６．５０分，ｍ／ｚ：５２５．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：８．４７ （ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８２ （ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４７ （ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２８ （ｍ，４Ｈ），７．０３ （ｓ，１Ｈ），４．２７−４．２５ （ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７３ （ｍ，４Ｈ），２．５８−２．５０ （ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３１ （ｍ，１Ｈ），２．０３−１．８０ （ｍ，４Ｈ），１．６７−１．４６ （ｍ，２Ｈ）。

【0497】

実施例１１８

【化416】

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４−（（２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化417】

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ステップ１

【化418】

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４−ブロモ−５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
トルエン（８０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）及びジヒドロピラン（３．３２ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、冷却し、濃縮した。クロマトグラフィー（石油エーテル中、０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって残渣を精製して、白色固体として所望の化合物を得た（６．５ｇ、８１％）。

【0498】

ステップ２

【化419】

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Ｔｅｒｔ−ブチル６−（５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ジオキサン（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（９４２ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、水酸化セシウム一水和物（８５３ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、及びトリス（４−フルオロフェニル）ホスフィン（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸パラジウム（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（石油エーテル中、０〜３５％ＥｔＯＡｃで溶出）によって粗製物を精製して、淡黄色の固体として所望の化合物を得た（６００ｍｇ、６２％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２３．１ ［Ｍ−５５］ ^＋。

【0499】

ステップ３

【化420】

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Ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１０％、６５ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル６−（５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、水素下で、５０℃で１６時間撹拌し、濾過し、濃縮した。さらなる精製をせずに残渣を次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９５．１ ［Ｍ−５５］ ^＋。

【0500】

ステップ４

【化421】

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４−（ピペリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（５−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びＨＣｌの混合物を、５０^℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、灰色の固体として所望の化合物を得た（２４０ｍｇ、９１％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１６７．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。

【0501】

ステップ５

【化422】

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４−（（２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップ５と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ３．１８分，ｍ／ｚ ４５６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：８．１４ （ｓ，１Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２６ （ｍ，３Ｈ），３．４５ （ｂｒｓ，２Ｈ），１．７６−１．５５ （ｍ，８Ｈ）。

【0502】

実施例１１９

【化423】

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３−シアノ−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化424】

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ステップ１

【化425】

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メチル２−ブロモ−４−（クロロスルホニル）ベンゾエート
（Ａ）塩化銅（Ｉ）（５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の水溶液（１５ｍＬ）に、塩化チオニル（２．５ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）を氷冷下で滴下した。次いで、反応温度を徐々に上げ、混合物を室温で一晩撹拌した。

【0503】

（Ｂ）濃塩酸（１６ｍＬ、５１７．４ｍｍｏｌ）及び水（６０ｍＬ）中のメチル４−アミノ−２−ブロモ−ベンゾエート（１．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（３３０ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の水溶液（１５ｍＬ）を−５℃で滴下し、混合物を−５℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、（Ａ）で調製した溶液を−５℃で滴下し、反応温度を徐々に上げ、混合物を室温で２時間撹拌した。得られた粘性物質を濾過によって回収し、ＤＣＭに再溶解し、減圧下で濃縮した。さらなる精製をせずに粗製物を直接使用した。

【0504】

ステップ２

【化426】

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メチル２−ブロモ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）ベンゾエート
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＮ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（４００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の冷たい（−７８℃）溶液に、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．５ｍＬ、１Ｍ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度に加温させ、４時間以上撹拌した。反応溶液を再度−７８℃に冷却し、メチル２−ブロモ−４−クロロスルホニル−ベンゾエート（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度に一晩加温させ、続いて、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（石油エーテル中、３０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって粗製物を精製して、所望の生成物を得た（４４５ｍｇ、４５．５％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５０．０ ［Ｍ＋Ｎａ］ ^＋。

【0505】

ステップ３

【化427】

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メチル４−（Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルスルファモイル）−２−ブロモベンゾエート
メチル２−ブロモ−４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］ベンゾエート（４４０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、反応物を２５℃で３時間撹拌した。反応物を乾燥するまで濃縮し、さらなる精製をせずに粗製物を直接使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７７．９ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。

【0506】

ステップ４

【化428】

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３−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を、メチル２−ブロモ−４−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルスルファモイル）ベンゾエート（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３０ｍＬ）に２５℃で添加した。４８時間後、反応を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、飽和ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（０．０１％ＦＡ中、２０％ＭｅＣＮで溶出）によって粗製物を精製して、所望の生成物を得た（１９０ｍｇ、４９．８％。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３５０．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。

【0507】

ステップ５

【化429】

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３−ブロモ−４−（クロロメチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップ４と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３６７．９ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。

【0508】

ステップ６

【化430】

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３−ブロモ−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップ５と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６１．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。

【0509】

ステップ７

【化431】

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３−シアノ−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
１−メチル−２−ピロリジノン（３ｍＬ）中のシアン化銅（Ｉ）（１００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、密封し、マイクロ波下で、１８０℃で３時間撹拌した。クロマトグラフィー（水中の１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム中、４０〜６０％ＭｅＣＮで溶出）によって混合物を直接精製して、白色固体として所望の生成物（１０ｍｇ、２２．１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ６．００分，ｍ／ｚ：５０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：８．３３ （ｓ，１Ｈ），８．０３−８．０１ （ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７３ （ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４０ （ｍ，２Ｈ），７．３０−７．１８ （ｍ，３Ｈ），３．７６−３．７２ （ｍ，２Ｈ），３．．５１−３．４７ （ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３５ （ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８９ （ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２９ （ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８５ （ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５６ （ｍ，２Ｈ）。

【0510】

実施例１２０

【化432】

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（Ｓ）−４−（ベンジル（メチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７と同様に化合物を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ３．３８分，ｍ／ｚ：４１７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：８．２７ （ｓ，１Ｈ），７．７５ （ｄ，Ｊ ＝ ８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．２７ （ｍ，６Ｈ），７．１０ （ｄ，Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３７ （ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１３ （ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６８ （ｍ，２Ｈ），２．１７ （ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０７ （ｍ，２Ｈ）。
実施例１２１

【化433】

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（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
市販の（Ｓ）−２−（ピリジン−３−イル）ピペリジンを使用して、実施例３７と同様に化合物を合成した。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ ４５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．６６ （ｓ，１Ｈ），８．４１ （ｓ，１Ｈ），８．２１ （ｓ，１Ｈ），７．８２ （ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７ （ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２ − ７．２３ （ｍ，２Ｈ），６．９８ （ｄ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．２６ − ４．１２ （ｍ，１Ｈ），４．０２ （ｓ，１Ｈ），３．８８ （ｔ，Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．７８ − ２．６１ （ｍ，１Ｈ），２．１３ （ｓ，１Ｈ），２．０６ − １．９２ （ｍ，１Ｈ），１．８８ − １．４２ （ｍ，６Ｈ），１．３５ （ｓ，１Ｈ）。

【0511】

実施例１２２

【化434】

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（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
市販の（Ｓ）−２−（ピリジン−３−イル）ピペリジンを使用して、実施例３７と同様に化合物を合成した。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ ４５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６４ （ｄ，Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．４６ （ｄｄ，Ｊ ＝ ４．７，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８ （ｓ，１Ｈ），７．８８ （ｄｔ，Ｊ ＝ ７．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８ − ７．６９ （ｍ，１Ｈ），７．３７ （ｄｄ，Ｊ ＝ ７．９，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．１，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．９９ （ｄ，Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２２ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．２，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８５ − ３．５７ （ｍ，４Ｈ），２．２３ （ｔ，Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．０６ − １．９３ （ｍ，１Ｈ），１．８９ − １．６８ （ｍ，３Ｈ），１．５９ （ｓ，２Ｈ），１．４１ （ｄｄ，Ｊ ＝ ５４．０，１１．８ Ｈｚ，２Ｈ）。

【0512】

実施例１２３

【化435】

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（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド

【化436】

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ステップ１

【化437】

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２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン
加熱乾燥したフラスコに、（２−メチルピラゾール−３−イル）ボロン酸（２ｇ、１．２当量、１５．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．６５ｇ、２当量、２６．５５０ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ｉｉ）ＤＣＭ錯体（０．５５８ｇ、０．０５当量、０．６６３７５ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを密封し、真空排気し、窒素を３回再充填した。１，４−ジオキサン（６６．４ｍＬ、０．２Ｍ）及び水（２２．１ｍＬ、０．６Ｍ）、続いて２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（３ｇ、１３．２７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃に加熱した。反応を４８時間行い、完全な転化が見られた。反応を室温に冷却し、シリカゲルを通して濾過した（酢酸イソプロピル溶出）。粗製反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の油状物を得た（２．５９ｇ、８６％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．８５ （ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８１ − ７．７５ （ｍ，１Ｈ），７．５４ （ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５ （ｄｄ，Ｊ ＝ ５．２，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．６８ （ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２５ （ｓ，３Ｈ）。

【0513】

ステップ２

【化438】

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シス−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン
Ｐａｒｒシェーカー中の２−（２−メチルピラゾール−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（６．６６１４ｇ、２９．３２１ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１４６．６ｍＬ、０．２Ｍ）に、酸化白金（ＩＶ）（０．６６６ｇ、０．１当量）を添加した。反応をＰａｒｒシェーカー中、５０ｐｓｉで一晩行った。完全な転化が見られ、セライトのプラグを通してＤＣＭ及び酢酸イソプロピルで酸化白金を濾過した。回収した溶液を濃縮し、飽和ＮａＯＨ溶液（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を回収した。溶液を濃縮して、非常に淡い黄色の油状物を得た（６．７６１５ｇ、９８．８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ７．４０ （ｑ，Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．２０ − ６．１１ （ｍ，１Ｈ），３．９１ （ｄ，Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ，３Ｈ），３．７６ （ｔｔ，Ｊ ＝ １１．６，３．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．３５ − ３．２５ （ｍ，１Ｈ），２．８８ − ２．７２ （ｍ，１Ｈ），２．３１ （ｄｑｑ，Ｊ ＝ １６．４，８．４，３．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．０９ （ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３．５，６．０，３．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．０５ − １．７９ （ｍ，１Ｈ），１．６６ − １．４３ （ｍ，３Ｈ）。

【0514】

【化439】

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ステップ３

【化440】

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Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（シス）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
粗製（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネート（１．０５２ｇ、１．９４２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（９．７１２ｍＬ、０．２Ｍ）中に懸濁させ、（＋／−）シス−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン（０．９０６ｇ、２当量、３．８８５ｍｍｏｌ）の密封バイアルに窒素下で添加した。Ｎ，ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０２ｍＬ、３当量、５．８２７ｍｍｏｌ）を反応バイアルに直ちに添加し、反応物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。メシル酸塩の完全な転化が見られ、生成物の大部分が所望の生成物であり、１５％が加水分解メシル酸塩であった。反応物を室温に冷却し、濃縮した。さらなる精製をせずに粗生成物を後続のステップに使用した。

【0515】

ステップ４

【化441】

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（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
粗製Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（０．２５ｇ、０．３６８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３．６８４ｍＬ、０．１Ｍ、５７．４６ｍｍｏｌ）を、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．０２８ｍＬ、１当量、０．３６８４ｍｍｏｌ、１００質量％）で１当量ずつ連続して滴定し、所望の生成物への完全な転化が見られるまで、ＬＣＭＳにより１０分間隔で結果を確認した。反応をトリメチルアミン（１ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１ｍｌ）及び水（３ｍＬ）で希釈した。有機層を除去し、水層をＤＣＭ（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、ＤＣＭ中、０〜１００％勾配のＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨのカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を回収し、濃縮し、キラルＳＦＣによって精製して、白色の粉末として所望の生成物（反応の４つの生成物のうちの１つとして）を得た（６．３ｍｇ、１３％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ ５２９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３７ （ｓ，１Ｈ），７．７８ − ７．７０ （ｍ，１Ｈ），７．３６ （ｄ，Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．２，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４ （ｄ，Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ，４Ｈ），６．３１ （ｄ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．０，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０８ （ｄｄ，Ｊ ＝ １０．９，２．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．９３ （ｓ，３Ｈ），２．５７ （ｄ，Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．３３ （ｓ，１Ｈ），１．９７ （ｓ，２Ｈ），１．８３ （ｄｄ，Ｊ ＝ １７．５，９．９ Ｈｚ，２Ｈ），１．４９ （ｄ，Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ，１Ｈ）。

【0516】

実施例１２４

【化442】

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（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１２３と同じ順序でこの化合物を調製し、実施例１２３で生成した生成物からＳＦＣによって精製した（４．２ｍｇ、８．６％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ ５２９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３４ （ｓ，１Ｈ），７．４２ （ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８ （ｄ，Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．０，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９ − ７．０３ （ｍ，１Ｈ），６．３５ （ｄ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．４０ （ｄ，Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２２ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．２，４．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．９３ （ｓ，４Ｈ），３．７８ − ３．６９ （ｍ，１Ｈ），２．７１ （ｄ，Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．５３ （ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．２２ （ｔ，Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．０５ − １．８３ （ｍ，３Ｈ），１．７７ （ｄ，Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．６４ （ｑ，Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．４６ （ｔｄ，Ｊ ＝ １３．５，９．５ Ｈｚ，１Ｈ）。

【0517】

実施例１２５

【化443】

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（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１２３と同じ順序でこの化合物を調製し、実施例１２３で生成した生成物からＳＦＣによって精製した（８．３ｍｇ、１７％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ ５２９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．３６ （ｓ，１Ｈ），７．４６ − ７．３３ （ｍ，２Ｈ），７．３２ − ７．１７ （ｍ，２Ｈ），７．０９ − ７．０３ （ｍ，１Ｈ），６．３５ （ｄ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．４０ （ｄ，Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２２ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．３，４．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．９３ （ｓ，３Ｈ），３．７８ − ３．６９ （ｍ，１Ｈ），２．７２ （ｄ，Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．２２ （ｔ，Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．０３ − １．９２ （ｍ，１Ｈ），１．９５ − １．８４ （ｍ，２Ｈ），１．７７ （ｄ，Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．６４ （ｑ，Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．５３ − １．４１ （ｍ，１Ｈ），１．２４ （ｓ，１Ｈ）。

【0518】

実施例１２６

【化444】

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（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１２３と同じ順序でこの化合物を調製し、実施例１２３で生成した生成物からＳＦＣによって精製した（３．４ｍｇ、７％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ ５２９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２９ （ｓ，１Ｈ），７．７２ （ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６ （ｄ，Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．１，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９ − ７．０１ （ｍ，１Ｈ），６．３１ （ｓ，１Ｈ），４．２６ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．１，３．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．０７ （ｄｄ，Ｊ ＝ １１．０，２．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．９３ （ｓ，４Ｈ），３．６９ （ｓ，１Ｈ），２．６２ − ２．５１ （ｍ，２Ｈ），２．３３ （ｓ，１Ｈ），１．９７ （ｓ，２Ｈ），１．８２ （ｔ，Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．５０ （ｓ，１Ｈ）。

【0519】

実施例１２７

【化445】

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（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−イソプロピル−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド

【化446】

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ステップ１

【化447】

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４−イソプロピル−２−フェニルピリジン
加熱乾燥したフラスコに、フェニルボロン酸（３１９．９ｍｇ、１．０５当量、２．６２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０３６ｇ、３当量、７．５ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ｉｉ）（５６ｍｇ、０．１当量、０．２４９９０ｍｍｏｌ％）を添加した。フラスコを密封し、真空排気し、窒素を３回再充填した。脱気したエタノール（１１．３ｍＬ、０．２２１Ｍ）及び水（２．８ｍＬ、０．８８５Ｍ）、続いて２−ブロモ−４−イソプロピル−ピリジン（５００ｍｇ、２．４９９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃に加熱した。反応を一晩行い、次いで、室温に冷却し、シリカゲルを通して濾過した（酢酸イソプロピル溶出）。粗製反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の油状物を得た（１１８．４ｍｇ、２４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．５８ （ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０２ − ７．９０ （ｍ，２Ｈ），７．５９ − ７．５４ （ｍ，１Ｈ），７．５０ − ７．３４ （ｍ，４Ｈ），７．０８ （ｄｄ，Ｊ ＝ ５．２，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．９４ （ｈｅｐｔ，Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．２９ （ｄ，Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ，６Ｈ）。

【0520】

ステップ２

【化448】

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（＋／−）シス−４−イソプロピル−２−フェニルピペリジン
Ｐｄ／Ｃカラムを使用して、４−イソプロピル−２−フェニル−ピリジン（１１８．４ｍｇ、０．６００１ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１２ｍＬ、０．０５Ｍ）を８５℃及び９０ｐｓｉで流通水素化反応器に通した。溶液の１回の分析を行った後、完全な転化が見られた。粗製反応物を乾燥するまで濃縮した。次いで、ＭＰ−カルボネート（１．５ｇ、４．８０２ｍｍｏｌ、８当量）を用いて粗製物をメタノール（６ｍＬ、０．１Ｍ）に３時間溶解した。ＭＰ−カルボネートを濾過し、残りの溶液を濃縮して、透明な油状物を得た（８０ｍｇ、６６％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ７．４７ − ７．２８ （ｍ，５Ｈ），３．９８ （ｄｔ，Ｊ ＝ １２．３，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．５４ − ３．４３ （ｍ，１Ｈ），２．９５ （ｄｄ，Ｊ ＝ １２．８，３．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．９０ − １．７１ （ｍ，３Ｈ），１．６４ − １．４９ （ｍ，１Ｈ），１．４６ （ｔｄｄ，Ｊ ＝ １１．７，６．１，３．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．２５ （ｑ，Ｊ ＝ ６．８，６．１ Ｈｚ，１Ｈ），０．９２ （ｔ，Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ，６Ｈ）。

【0521】

ステップ３

【化449】

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（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−イソプロピル−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
（シス）−４−イソプロピル−２−フェニルピペリジンを使用し、実施例１２３と同じ反応順序を使用してこの化合物を調製し、ＳＦＣによって精製した（５．８ｍｇ、２ステップで２１．８％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ ４９９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９３ （ｓ，１Ｈ），７．６８ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．１，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３ − ７．４０ （ｍ，３Ｈ），７．３７ − ７．１７ （ｍ，４Ｈ），６．９７ （ｄ，Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１ （ｓ，１Ｈ），４．２６ − ４．１５ （ｍ，１Ｈ），３．７１ （ｄｄｔ，Ｊ ＝ １６．６，６．９，４．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．５８ （ｄ，Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．１０ （ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．５４ （ｓ，１Ｈ），２．２２ （ｔ，Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．９８ （ｑ，Ｊ ＝ １１．８，１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．８０ − １．６８ （ｍ，２Ｈ），１．５８ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２２．０，８．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．４５ − １．１３ （ｍ，４Ｈ），０．８３ （ｔ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，７Ｈ）

【0522】

実施例１２８

【化450】

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（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−イソプロピル−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１２７と同じ反応順序を使用してこの化合物を調製し、実施例１２７で生成された生成物からＳＦＣによって精製した（４．１ｍｇ、２ステップで１５．２％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ ４９９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１２ （ｄ，Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８ （ｓ，２Ｈ），７．４３ − ７．２３ （ｍ，５Ｈ），７．０２ （ｄ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１ （ｓ，１Ｈ），４．１８ （ｄｄ，Ｊ ＝ １１．４，５．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．８９ （ｓ，２Ｈ），２．７６ − ２．７０ （ｍ，１Ｈ），２．０１ （ｓ，２Ｈ），１．８３ （ｓ，１Ｈ），１．６６ （ｓ，２Ｈ），１．３８ （ｐ，Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．３０ − １．１７ （ｍ，４Ｈ），０．８１ （ｔ，Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ，６Ｈ）。

【0523】

実施例１２９

【化451】

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（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−イソプロピル−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１２７と同じ反応順序を使用してこの化合物を調製し、実施例１２７で生成した生成物からＳＦＣによって精製した（６．６ｍｇ、２ステップで２４．４％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ ４９９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０８ （ｓ，１Ｈ），７．４８ （ｓ，２Ｈ），７．３４ （ｔ，Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ，３Ｈ），７．３０ − ７．１７ （ｍ，２Ｈ），７．１０ − ６．９９ （ｍ，１Ｈ），６．５１ （ｓ，１Ｈ），４．１８ （ｄｔ，Ｊ ＝ １０．５，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．８７ （ｓ，３Ｈ），２．００ （ｓ，２Ｈ），１．８２ （ｓ，１Ｈ），１．６６ （ｓ，２Ｈ），１．３８ （ｑ，Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ，１Ｈ），１．２６ − １．１３ （ｍ，４Ｈ），０．８１ （ｔ，Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ，６Ｈ）。

【0524】

実施例１３０

【化452】

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（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−イソプロピル−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１２７と同じ反応順序を使用してこの化合物を調製し、実施例１２７で生成した生成物からＳＦＣによって精製した（５．７ｍｇ、２ステップで２１．１％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ ４９９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋，^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．１０ （ｓ，１Ｈ），７．７２ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．１，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５ （ｄ，Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．２８ （ｄｄｔ，Ｊ ＝ ２４．３，１４．６，７．４ Ｈｚ，４Ｈ），６．９９ （ｄ，Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１ （ｓ，１Ｈ），４．２２ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．３，３．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．７４ （ｄｑ，Ｊ ＝ １６．０，８．７ Ｈｚ，２Ｈ），３．５９ （ｄ，Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．１０ （ｄｄ，Ｊ ＝ ７．３，４．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．２２ （ｓ，１Ｈ），１．９９ （ｄ，Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ，１Ｈ），１．７５ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２０．９，１４．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．６１ （ｄ，Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．４６ − １．１３ （ｍ，４Ｈ），０．８３ （ｔ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，６Ｈ）。

【0525】

実施例１３１

【化453】

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（Ｓ）−４−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド

【化454】

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（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン
実施例３２と同様に化合物を合成した。キラルＳＦＣによって粗製ラセミ体からエナンチオマーを分離した。（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジンとして第１の溶出画分を任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：４０．１℃；ＲＴ ＝ １．８１分)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ａ：ＲＴ ＝ ３．０３分，ｍ／ｚ：２１６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．６８ （ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．３２ （ｍ，２Ｈ），４．６３−４．６０ （ｍ，１Ｈ），３．５５ （ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３７ （ｍ，２Ｈ）。

【0526】

【化455】

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（Ｓ）−４−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジンを用いて実施例１２３と同じ順序を使用してこの化合物を調製して、反応順序において２つのジアステレオマーを得た。ＨＰＬＣによってこの化合物を精製して、白色固体を得た（８．５ｍｇ、２ステップで４８．５％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ ５１１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋，^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．８９ （ｓ，１Ｈ），８．２６ （ｓ，１Ｈ），７．６３ − ７．５１ （ｍ，２Ｈ），７．４１ （ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．０，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１ − ７．１２ （ｍ，２Ｈ），７．０２ （ｄ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１ （ｓ，１Ｈ），４．１９ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．９，４．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．９２ − ３．７８ （ｍ，２Ｈ），２．７６ − ２．６７ （ｍ，１Ｈ），２．０３ （ｄｔｄｄ，Ｊ ＝ ２２．４，１３．１，８．６，３．５ Ｈｚ，６Ｈ），１．７９ （ｄｄｄｄ，Ｊ ＝ １４．１，７．０，４．５，２．６ Ｈｚ，１Ｈ）。

【0527】

実施例１３２

【化456】

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（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１３１と同じ順序でこの化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製して、白色固体を得た（３．７ｍｇ、２ステップで２１％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ ５１１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋，^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．２７ （ｓ，１Ｈ），７．８０ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．１，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．４，５．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．２９ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．１，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９ （ｔ，Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．０１ （ｄ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．２３ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．４，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９１ − ３．７４ （ｍ，２Ｈ），３．６５ （ｄｄ，Ｊ ＝ １０．５，５．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．４３ （ｄｄ，Ｊ ＝ １３．１，９．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．２８ − ２．０９ （ｍ，２Ｈ），２．０７ − １．８８ （ｍ，３Ｈ），１．８８ − １．７３ （ｍ，１Ｈ）。

【0528】

実施例１３３

【化457】

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（Ｒ）−４−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド

【化458】

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（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン
実施例３２と同様に化合物を合成した。キラルＳＦＣによって粗製ラセミ体からエナンチオマーを分離した。（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジンとして第２の溶出画分を任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：４０．１℃；ＲＴ ＝ ２．６２分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ａ：ＲＴ=３．０６分，ｍ／ｚ：２１６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．６８ （ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３２ （ｍ，２Ｈ），４．６３−４．６０ （ｍ，１Ｈ），３．５５ （ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３８ （ｍ，２Ｈ）。

【0529】

【化459】

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（Ｒ）−４−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジンをピペリジンとして使用し、実施例１３１と同じ反応順序を使用してこの化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製して、白色固体を得た（４．１ｍｇ、２ステップで２４％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ ５１１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋，^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．２６ （ｓ，１Ｈ），７．６０ − ７．５１ （ｍ，２Ｈ），７．４１ （ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．１，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７ （ｔ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．０２ （ｄ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１ （ｓ，１Ｈ），４．１９ （ｄｔ，Ｊ ＝ １２．２，４．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．９２ − ３．７８ （ｍ，２Ｈ），２．７６ − ２．６７ （ｍ，１Ｈ），２．５０ − ２．４４ （ｍ，１Ｈ），２．２５ − １．９１ （ｍ，６Ｈ），１．８５ − １．７３ （ｍ，１Ｈ）。

【0530】

実施例１３４

【化460】

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（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１３３と同じ順序でこの化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製して、白色固体を得た（２．５ｍｇ、１４．７％）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ ５１１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＮＭＲに十分な材料は得られなかった。

【0531】

実施例１３５

【化461】

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（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド

【化462】

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ステップ１

【化463】

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２−（２−クロロピリジン−４−イル）プロパン−２−オール
エーテル中の臭化メチルマグネシウム（３Ｍ、４．３ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で撹拌しながら乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、混合物を約−１５℃に冷却した。反応温度を−１０℃未満に保ちながら、１−（２−クロロピリジン−４−イル）エタノン（１．０ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６ｍＬ）を滴下した。混合物を冷たい中で２０分間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（石油エーテル中、１０〜２５％ＥｔＯＡｃで溶出）によって残渣を精製して、所望の生成物を得た（９２５ｍｇ、８３．９％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0532】

ステップ２

【化464】

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２−（２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル）プロパン−２−オール
トルエン（１０ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）中の２−（２−クロロ−４−ピリジル）プロパン−２−オール（３００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（３６７ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５５ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下で、１００℃で一晩加熱した。次いで、シリカゲルのパッドを通して反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（石油エーテル中、１０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって粗生成物を精製して、白色固体として所望の生成物（４００ｍｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0533】

ステップ３

【化465】

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２−（２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール
酢酸（３０ｍＬ）中の２−（２−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジル）プロパン−２−オール（３５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、二酸化白金（３５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で、２５℃で一晩撹拌し、濾過し、濃縮して、さらなる精製をせずに粗生成物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２３８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0534】

ステップ４

【化466】

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Ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−（２−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジル）プロパン−２−オール（３５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６７６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０１ｍＬ、７．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０．０１％ＦＡ中、０〜３０％ＭｅＣＮで溶出）によって残渣を精製して、所望の化合物を得た。キラルＳＦＣによってラセミ体からエナンチオマーを分離した。（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートとして第１の溶出画分を任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝８５：１５；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ ＝ ２．６７分）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ），ｍ／ｚ：２３８．１ ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］^＋。

【0535】

ステップ５

【化467】

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２−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）中の（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０．０１％ＦＡ中、５％ＭｅＣＮで溶出）によって粗製物を精製して、所望の化合物を得た（２２０ｍｇ、８５．５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ２．６８分，ｍ／ｚ ２３８．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．５７−７．５３ （ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２５ （ｍ，２Ｈ），４．１９−４．１５ （ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３６ （ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９５ （ｍ，１Ｈ），１．９５-１．８５ （ｍ，２Ｈ），１．６５−１．４７ （ｍ，３Ｈ），１．０７ （ｓ，６Ｈ）。

【0536】

【化468】

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（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
２−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オールを使用し、実施例１２３と同じ反応順序を使用してこの化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製して、白色固体を得た（０．４ｍｇ、２ステップで２．２５％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ ５３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＮＭＲに十分な材料は得られなかった。

【0537】

実施例１３６

【化469】

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（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１３５と同じ反応順序を使用してこの化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製して、白色固体を得た（４．４ｍｇ、２ステップで２４．８％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ ５３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７０ （ｓ，１Ｈ），７．８７ （ｓ，１Ｈ），７．４９ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．４，５．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．３２ （ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．０，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５ （ｔ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．００ （ｄ，Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．２，４．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．０１ （ｓ，１Ｈ），３．９５ （ｓ，１Ｈ），３．８１ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２１．４，１０．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．６４ （ｄ，Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．９５ （ｄｔｄ，Ｊ ＝ １３．６，９．２，３．９ Ｈｚ，２Ｈ），１．６８ （ｄｄ，Ｊ ＝ １９．０，１０．５ Ｈｚ，２Ｈ），０．９８ （ｓ，６Ｈ）。

【0538】

実施例１３７

【化470】

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（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド

【化471】

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２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール
実施例１３５と同様に化合物を合成した。２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オールとしてエナンチオマーを任意に割り当てた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）法Ｃ：ＲＴ ＝ ２．６９分，ｍ／ｚ ２３８．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．５７−７．５３ （ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２６ （ｍ，２Ｈ），４．２３−４．１８ （ｍ，１Ｈ），３．４１−３．２９ （ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９７ （ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８６ （ｍ，２Ｈ），１．６６−１．４９ （ｍ，３Ｈ），１．０７ （ｓ，６Ｈ）。

【0539】

【化472】

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（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
ステップ１におけるピペリジンとして２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オールを使用し、実施例１２３と同じ反応順序を使用してこの化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製して、白色固体を得た（１．６ｍｇ、２ステップで８．５％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ ５３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＮＭＲに十分な材料は得られなかった。

【0540】

実施例１３８

【化473】

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（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１３７と同じ反応順序を使用してこの化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製して、白色固体を得た（１ｍｇ、５．３％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ ５３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＮＭＲに十分な材料は得られなかった。

【0541】

実施例１３９

【化474】

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（Ｒ）−４−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルピペリジン（実施例３２）を使用し、実施例１２３と同じ反応順序を使用してこの化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製して、白色固体を得た（４．６ｍｇ、２ステップで７．９％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ ４９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３１ （ｓ，１Ｈ），７．５１ （ｄ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．４５ − ７．２４ （ｍ，５Ｈ），７．０２ （ｄ，Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１ （ｓ，１Ｈ），４．２４ − ４．１０ （ｍ，２Ｈ），３．８５ （ｔｄ，Ｊ ＝ ９．５，８．６，３．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．７６ − ２．６７ （ｍ，１Ｈ），２．２４ − １．８８ （ｍ，６Ｈ），１．８０ （ｄｔｄ，Ｊ ＝ １５．６，９．２，７．９，４．５ Ｈｚ，１Ｈ）。

【0542】

実施例１４０

【化475】

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（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１３９と同じ反応順序でこの化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製して、白色固体を得た（４．６ｍｇ、２ステップで９．３％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ ４９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３１ （ｓ，１Ｈ），７．８２ （ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３ （ｄ，Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．４２ − ７．２６ （ｍ，４Ｈ），７．０２ （ｄ，Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１ （ｓ，１Ｈ），４．２４ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．３，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８８ − ３．６４ （ｍ，３Ｈ），２．５５ （ｄ，Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．４２ （ｄｄ，Ｊ ＝ １２．０，４．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．３０ − １．８８ （ｍ，６Ｈ），１．８７ − １．７３ （ｍ，１Ｈ）。

【0543】

実施例１４１

【化476】

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（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルピペリジン（実施例３２）を使用し、実施例１２３と同じ反応順序を使用してこの化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製して、白色固体を得た（３ｍｇ、２ステップで５．２％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ ４９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３４ （ｓ，１Ｈ），７．８３ （ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３ （ｄ，Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．４４ − ７．２６ （ｍ，４Ｈ），７．０９ − ６．９９ （ｍ，１Ｈ），４．２４ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．３，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８８ − ３．６４ （ｍ，３Ｈ），２．５８ −２．５０ （ｍ，１Ｈ），２．４４ （ｔｄ，Ｊ ＝ １１．９，１１．２，３．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．３０ − １．９１ （ｍ，８Ｈ），１．８８ − １．７３ （ｍ，１Ｈ）。
実施例１４２

【化477】

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（Ｓ）−４−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１４１と同じ反応順序を使用してこの化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製して、白色固体を得た（４．６ｍｇ、２ステップで１０．２％収率）。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ ４９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２０ （ｓ，１Ｈ），７．５１ （ｄ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．４２ − ７．２４ （ｍ，５Ｈ），７．０２ （ｄ，Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１ （ｓ，１Ｈ），４．１７ （ｄｄｄ，Ｊ ＝ １６．０，１１．５，４．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．８４ （ｔｄ，Ｊ ＝ ９．５，８．４，３．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．７４ − ２．６６ （ｍ，１Ｈ），２．２３ − １．９１ （ｍ，７Ｈ），１．８６ − １．７３ （ｍ，１Ｈ）。

【0544】

実施例１４３

【化478】

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（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド

【化479】

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ステップ１

【化480】

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２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン
２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）中の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．８５ｇ、９．７３ｍｍｏｌ、）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５１１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、）、及び炭酸カリウム（３．６７ｇ ２６．５５ｍｍｏｌ、）の混合物に添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応物を冷却し、水を添加した。水層を３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘプタン〜１００％酢酸エチル勾配、４０ｇカラム）による精製によって、黄色の油状物として２．３４ｇ（８９％）の２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを得た。ＬＣＭＳ （島津法）：ＲＴ ＝ １．４５分，ｍ＋Ｈ ＝ ２９８．１。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．８７ （ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８６ （ｄ，Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３ （ｄｄ，Ｊ ＝ １４．６，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８ （ｄｄ，Ｊ ＝ ５．２，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７０ （ｄ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．１４ （ｄｄ，Ｊ ＝ １０．０，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．０４ （ｄｄｔ，Ｊ ＝ １１．５，４．３，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．６１ （ｔｄ，Ｊ ＝ １１．４，２．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．６３ − ２．４８ （ｍ，１Ｈ），２．１７ − １．９９ （ｍ，２Ｈ），１．８３ − １．６２ （ｍ，２Ｈ），１．５８ （ｓ，１Ｈ）。

【0545】

ステップ２

【化481】

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２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩
１，４−ジオキサン（９．７ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）中の塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ）を、２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。得られた固体を濾過によって回収し、ジクロロメタンで洗浄して、黄色の固体として１．６２ｇ（８４％）の２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩を得た。さらなる精製をせずに化合物を次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （島津法）：ＲＴ ＝ １．４５分，ｍ＋Ｈ ＝ ２１４．１。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８７ （ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１ （ｄ，Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．８５ （ｄ，Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９ （ｄｄ，Ｊ ＝ ５．２，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７ （ｄ，Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ，１Ｈ）。

【0546】

ステップ３

【化482】

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Ｔｅｒｔ−ブチル５−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−１−カルボキシレート
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．４ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を、２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１．６２ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．６ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）に添加し、混合物を４５℃で４８時間撹拌した。次いで、反応物を冷却し、水を添加した。層を分離させ、水層を２×２５ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘプタン〜１００％酢酸エチル勾配、４０ｇカラム）によって、白色固体として１．１４ｇ（５６％）のｔｅｒｔ−ブチル５−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ （島津法）：ＲＴ ＝ １．４８分，ｍ＋Ｈ ＝ ３１４．１。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．８１ （ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．４４ （ｓ，１Ｈ），８．１５ （ｄ，Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８ （ｄｄ，Ｊ ＝ ５．１，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１ （ｄ，Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．６９ （ｓ，９Ｈ）。

【0547】

ステップ４

【化483】

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（±）−Ｔｅｒｔ−ブチル５−［シス−４−（トリフルオロメチル）−２−ピペリジル］ピラゾール−１−カルボキシレート
酢酸（１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−１−カルボキシレート（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び酸化白金（ＩＶ）（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、真空下に２分間置き、次いで、雰囲気を水素で置換した。このプロセスを２回繰り返した。次いで、混合物を水素下で、室温で１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、白色固体として１．１ｇ（９８％）の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル５−［シス−４−（トリフルオロメチル）−２−ピペリジル］ピラゾール−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ （島津法）：ＲＴ ＝ １．０分，ｍ＋Ｈ ＝ ３２０．１。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．０１ （ｄｄ，Ｊ ＝ ６．８，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．３６ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２１．７，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．８６ （ｄｄ，Ｊ ＝ １１．５，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．２８ （ｄ，Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．７９ （ｔｄ，Ｊ ＝ １２．２，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．２０ − ２．１１ （ｍ，１Ｈ），１．９４ − １．８４ （ｍ，１Ｈ），１．６４ （ｓ，１Ｈ），１．６４ （ｓ，９Ｈ），１．６２ − １．４１ （ｍ，２Ｈ）。

【0548】

【化484】

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（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル５−［シス−４−（トリフルオロメチル）−２−ピペリジル］ピラゾール−１−カルボキシレートを使用して実施例１２３の順序で化合物を合成し、ＳＦＣによって精製した。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ ５１５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋，^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６６ （ｓ，１Ｈ），８．０８ （ｓ，１Ｈ），７．６５ （ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９ − ７．１８ （ｍ，１Ｈ），７．００ （ｄ，Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１ （ｓ，１Ｈ），６．３２ （ｄ，Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．２６ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．２，３．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．９１ − ３．７６ （ｍ，２Ｈ），３．６５ （ｓ，１Ｈ），２．２９ （ｄ，Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．０３ − １．７３ （ｍ，４Ｈ），１．５２ − １．３７ （ｍ，１Ｈ）。

【0549】

実施例１４４

【化485】

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（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１４３と同じ順序でこの化合物を合成し、実施例１４３で生成した生成物からＳＦＣによって精製した。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ ５１５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋，^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６２ （ｓ，１Ｈ），８．０７ （ｓ，１Ｈ），７．５９ （ｓ，１Ｈ），７．４２ （ｓ，１Ｈ），７．２７ − ７．１７ （ｍ，１Ｈ），７．０７ （ｓ，１Ｈ），７．０１ （ｄ，Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４ （ｓ，１Ｈ），６．２５ （ｓ，１Ｈ），４．１８ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．２，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．９２ − ３．８２ （ｍ，２Ｈ），３．４４ （ｑ，Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．１３ （ｓ，１Ｈ），１．９６ （ｓ，１Ｈ），１．７８ （ｄ，Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ，３Ｈ），１．４９ （ｓ，１Ｈ），１．０６ （ｔ，Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ，１Ｈ）。

【0550】

実施例１４５

【化486】

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（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１４３と同じ順序でこの化合物を合成し、実施例１４３で生成した生成物からＳＦＣによって精製した。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ ５１５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６８ （ｓ，１Ｈ），８．２８ （ｄ，Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０ − ７．５５ （ｍ，１Ｈ），７．４８ （ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１ − ７．１７ （ｍ，１Ｈ），７．０５ （ｄ，Ｊ ＝ １９．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５ （ｓ，１Ｈ），４．２０ （ｄｔ，Ｊ ＝ １０．０，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．１４ （ｓ，１Ｈ），３．９２ （ｄ，Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．７３ （ｓ，１Ｈ），２．１７ （ｓ，１Ｈ），２．００ （ｓ，１Ｈ），１．８０ （ｓ，３Ｈ），１．５３ （ｓ，１Ｈ）。

【0551】

実施例１４６

【化487】

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（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１４３と同じ順序でこの化合物を合成し、実施例１４３で生成した生成物からＳＦＣによって精製した。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ ５１５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６３ （ｓ，１Ｈ），８．２６ （ｓ，１Ｈ），７．６９ （ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２ （ｓ，１Ｈ），７．２８ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．２，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１ （ｄ，Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．３２ （ｄ，Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．３，３．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．９１ − ３．７７ （ｍ，２Ｈ），３．６６ （ｓ，１Ｈ），２．３１ （ｔ，Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．０４ − １．８５ （ｍ，３Ｈ），１．７９ （ｔ，Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．５２ − １．３８ （ｍ，１Ｈ）。

【0552】

実施例１４７

【化488】

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（Ｓ）−４−（４−シアノピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７と同様に化合物を合成した。ｍ／ｚ ４０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２０ （ｓ，１Ｈ），７．５６ （ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．１，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．０７ （ｄ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．３３ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．０，４．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．１４ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．７，６．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．９９ （ｔ，Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．９０ （ｄｄ，Ｊ ＝ ９．０，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．６２ （ｓ，２Ｈ），２．４０ （ｓ，１Ｈ），１．９７ （ｓ，１Ｈ），２．０１ − １．９２ （ｍ，１Ｈ），１．８９ （ｓ，１Ｈ），１．８１ − １．６６ （ｍ，２Ｈ）。

【0553】

実施例１４８

【化489】

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（Ｓ）−４−（４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７と同様に化合物を合成した。ｍ／ｚ ４６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0554】

実施例１４９

【化490】

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（Ｓ）−４−（４−シアノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７と同様に化合物を合成した。ｍ／ｚ ４２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２９ （ｓ，１Ｈ），７．５７ （ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．１，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８ （ｄ，Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．４０ − ４．３１ （ｍ，１Ｈ），４．１６ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．６，６．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２ （ｔ，Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．６２ − ３．５３ （ｍ，１Ｈ），２．９５ − ２．７９ （ｍ，２Ｈ），２．７１ （ｔ，Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．２９ （ｓ，１Ｈ），２．１０ − １．８８ （ｍ，３Ｈ），１．８６ − １．７３ （ｍ，１Ｈ），１．６９ − １．３２ （ｍ，６Ｈ）。

【0555】

実施例１５０

【化491】

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（Ｓ）−４−（４−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７と同様に化合物を合成した。ｍ／ｚ ４３１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０７ （ｓ，１Ｈ），７．５４ （ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．１，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２ − ７．０３ （ｍ，１Ｈ），６．５１ （ｓ，１Ｈ），６．０３ − ５．９０ （ｍ，１Ｈ），４．３７ − ４．２５ （ｍ，１Ｈ），４．１６ （ｄｄｄ，Ｊ ＝ １１．６，８．７，３．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．０１ （ｓ，１Ｈ），２．７６ − ２．６９ （ｍ，１Ｈ），２．０７ （ｓ，１Ｈ），２．０２ （ｓ，２Ｈ），１．８９ − １．７３ （ｍ，２Ｈ），１．６７ （ｄ，Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．５１ （ｔｔ，Ｊ ＝ １３．２，６．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．３５ （ｄ，Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．２５ （ｑ，Ｊ ＝ ７．３，６．６ Ｈｚ，１Ｈ）。

【0556】

実施例１５１

【化492】

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（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７と同様に化合物を合成した。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ ４２５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0557】

実施例１５２

【化493】

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（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７と同様に化合物を合成した。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ ４２５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１３ （ｓ，１Ｈ），７．８３ （ｓ，１Ｈ），７．４９ （ｔ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５ − ７．１４ （ｍ，１Ｈ），７．０２ （ｄ，Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１ （ｓ，１Ｈ），４．３０ （ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１２ （ｓ，１Ｈ），３．５２ （ｔ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．８８ （ｄ，Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．９８ （ｓ，３Ｈ），１．７９ − １．６９ （ｍ，１Ｈ），１．６７ （ｓ，５Ｈ），１．４１ （ｓ，５Ｈ），１．２４ （ｄｄ，Ｊ ＝ ９．４，６．９ Ｈｚ，１Ｈ）。

【0558】

実施例１５３

【化494】

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（Ｓ）−４−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７と同様に化合物を合成した。ｍ／ｚ ４２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２３ （ｓ，１Ｈ），７．４３ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．０，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８ （ｄ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１ （ｓ，１Ｈ），５．５０ （ｓ，１Ｈ），４．６２ （ｔ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．２１ （ｄｄ，Ｊ ＝ ６．７，４．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．２３ − ３．０１ （ｍ，２Ｈ），２．９４ − ２．７９ （ｍ，１Ｈ），２．１０ − １．９４ （ｍ，１Ｈ），１．９２ − １．８０ （ｍ，１Ｈ），１．５３ （ｓ，１Ｈ）。

【0559】

実施例１５４

【化495】

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（Ｓ）−４−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（ジアステレオマーの混合物）
実施例３７と同様に化合物を合成した。ｍ／ｚ ４３２．１

【0560】

実施例１５５

【化496】

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（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−シクロヘキシルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７と同様に化合物を合成し、ＨＰＬＣによって精製した。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ ４６３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0561】

実施例１５６

【化497】

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（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−シクロヘキシルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例３７と同様に化合物を合成し、ＨＰＬＣによって精製した。立体化学を任意に割り当てた。ｍ／ｚ ４６３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0562】

実施例１５７

【化498】

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シス−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン（実施例１２３）を使用し、実施例９２と同じ順序を使用してこの化合物を合成し、ＳＦＣによって精製した。ｍ／ｚ ５４６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９４ （ｓ，１Ｈ），７．４７ （ｄ，Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６ （ｄ，Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９ （ｄ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０７ （ｄ，Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６ （ｄ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．３６ （ｓ，１Ｈ），４．２６ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．５，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０６ （ｄｄ，Ｊ ＝ １０．９，３．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９０ （ｓ，５Ｈ），３．６７ （ｓ，１Ｈ），２．５６ （ｓ，１Ｈ），１．９７ （ｓ，２Ｈ），１．８２ （ｄｄ，Ｊ ＝ １５．２，８．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．５４ （ｓ，２Ｈ）。

【0563】

実施例１５８

【化499】

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実施例１５７と同じ順序でこの化合物を合成し、実施例１５７で生成した生成物からＳＦＣによって精製した。ｍ／ｚ ５４６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９５ （ｓ，１Ｈ），７．３６ （ｓ，１Ｈ），７．２９ （ｄ，Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８ （ｄ，Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０７ （ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６ （ｄ，Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．３３ （ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．４８ − ４．３４ （ｍ，１Ｈ），４．２０ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．５，３．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．９２ （ｓ，３Ｈ），３．７１ （ｔ，Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．６１ （ｓ，１Ｈ），３．５０ − ３．３８ （ｍ，２Ｈ），２．７４ （ｄ，Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．３５ （ｔ，Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．０８ （ｓ，２Ｈ），１．７８ （ｄ，Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．６５ （ｔ，Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．５２ − １．３８ （ｍ，１Ｈ）。

【0564】

実施例１５９

【化500】

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実施例１５７と同じ順序でこの化合物を合成し、実施例１５７で生成した生成物からＳＦＣによって精製した。ｍ／ｚ ５４６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９４ （ｓ，１Ｈ），７．３６ （ｄ，Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９ （ｄ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８ （ｄ，Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０７ （ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６ （ｄ，Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．３３ （ｄ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．４４ （ｄｄ，Ｊ ＝ １１．２，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．２０ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．２，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９２ （ｓ，４Ｈ），３．７１ （ｄｄ，Ｊ ＝ ９．２，６．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．７８ − ２．６９ （ｍ，１Ｈ），２．５９ （ｔｄ，Ｊ ＝ ９．１，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．４１ − ２．２９ （ｍ，１Ｈ），２．０４ − １．７３ （ｍ，４Ｈ），１．６３ （ｑ，Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．４５ （ｑｄ，Ｊ ＝ １２．５，４．０ Ｈｚ，１Ｈ）。

【0565】

実施例１６０

【化501】

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実施例１５７と同じ順序でこの化合物を合成し、実施例１５７で生成した生成物からＳＦＣによって精製した。ｍ／ｚ ５４６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９４ （ｓ，１Ｈ），７．４６ （ｄ，Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１ − ７．３３ （ｍ，１Ｈ），７．２８ （ｄ，Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２ − ７．０３ （ｍ，１Ｈ），６．８４ （ｄ，Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．３６ （ｓ，１Ｈ），４．２６ （ｄｄ，Ｊ ＝ １１．２，４．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．０６ （ｄ，Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９１ （ｄ，Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ，４Ｈ），３．７１ （ｄ，Ｊ ＝ ３７．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．６７ （ｐ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．５９ − ２．５３ （ｍ，１Ｈ），１．９６ （ｓ，２Ｈ），１．８１ （ｄ，Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ，３Ｈ），１．５５ （ｓ，３Ｈ）。

【0566】

実施例１６１

【化502】

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（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド

【化503】

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【化504】

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ステップ１：

【化505】

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ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
４−メトキシピリジン（１０．０ｇ、９１．６３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２５０ｍＬ）に、−２０℃で、カルボノクロリデート（１７．０１ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１．０Ｍ、１４６．６１ｍＬ、１４６．６１ｍｍｏｌ）中の（４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドを、−２０℃で混合物に添加し、同じ温度でさらない１時間撹拌した。混合物を３％の塩化水素水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、トルエン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を４．５％のＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。イソプロピルアルコール（１５ｍＬ）を混合物に添加し、室温で１時間撹拌した。濾過により固体を単離した。濾過ケーキをイソプロピルアルコール（５ｍＬ×３）で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体として標記化合物（１４ｇ、４７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．０６ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２ − ７．３０ （ｍ，５Ｈ），７．２７ − ７．２２ （ｍ，２Ｈ），７．２０ − ７．１２ （ｍ，２Ｈ），５．７４ （ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．３６ − ５．１７ （ｍ，３Ｈ），３．３２ − ３．２０ （ｍ，１Ｈ），２．６２ （ｄ，Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ３２６。

【0567】

ステップ２：

【化506】

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ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
酢酸（１００ｍＬ）中のベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１４．０ｇ、４３．０３ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（２８．１４ｇ、４３０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸（３０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ＝ ３：１）によって粗残渣を精製して、無色の油状物として標記化合物（１４ｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ３２８。

【0568】

ステップ３：

【化507】

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ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（２５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２．６ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（３３１ｍｇ、８．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応を塩化水素水溶液（１．０Ｍ、１５ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ＝ １：１）によって粗残渣を精製して、無色の油状物として標記化合物（２．３ｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ３３０。

【0569】

ステップ４：

【化508】

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ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２．３ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．９５ｍＬ、１３．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２５ｍＬ）に、０℃で、メタンスルホニルクロリド（８．９２ｍＬ、１１５．２３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加し、１０％のクエン酸水溶液（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、さらなる精製を必要としない無色の油状物として標記化合物（２．８１ｇ、粗製）を得た。

【0570】

ステップ５：

【化509】

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（トランス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルチオ）ピペリジン−１−カルボキシレート＆（シス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルチオ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．８１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５０ｍＬ）に、ナトリウムチオメトキシド（０．９ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ＝ １０：１）によって粗残渣を精製して、無色の油状物として（トランス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルチオ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）、及び無色の油状物として（シス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルチオ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８１０ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。トランス異性体：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．４２ − ７．２９ （ｍ，５Ｈ），７．２０ − ７．１２ （ｍ，２Ｈ），７．０８ − ７．００ （ｍ，２Ｈ），５．６０ （ｓ，１Ｈ），５．２０ （ｓ，２Ｈ），４．３０ − ４．１７ （ｍ，１Ｈ），２．９０ − ２．８０ （ｍ，１Ｈ），２．７３ − ２．５６ （ｍ，２Ｈ），２．１０ （ｓ，３Ｈ），１．９７ − １．８７ （ｍ，２Ｈ），１．５７ − １．４８ （ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ３６０。シス異性体：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．３５ − ７．２６ （ｍ，３Ｈ），７．２３ − ７．１３ （ｍ，４Ｈ），７．０４ − ６．９６ （ｍ，２Ｈ），５．１４ − ５．０４ （ｍ，３Ｈ），４．２２ − ４．０９ （ｍ，１Ｈ），３．５３ − ３．３９ （ｍ，１Ｈ），３．００ − ２．８９ （ｍ，１Ｈ），２．３９ − ２．２９ （ｍ，１Ｈ），２．２３ − ２．０６ （ｍ，２Ｈ），２．０３ （ｓ，３Ｈ），１．７１ − １．６２ （ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ３６０。

【0571】

ステップ６：

【化510】

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（シス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（シス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルチオ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８１０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１２ｍＬ）に、水（１２ｍＬ）中のペルオキシ一硫酸カリウム（２．９１ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ＝ １：２）によって粗残渣を精製して、白色固体として標記化合物（０．８ｇ、９１％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ３９２。

【0572】

ステップ７：

【化511】

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（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレート＆（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ（２５０ｍｍ^＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、超臨界ＣＯ_２／ＥｔＯＨ＋０．０５％ＤＥＡ ＝ ７０／３０；６０ｍＬ／分）を使用して（シス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ）を分離させて、白色固体として（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４５ｇ、第１のピーク）、及び白色固体として（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４６ｇ、第２のピーク）を得た。第１のピーク：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．３２ − ７．２７ （ｍ，３Ｈ），７．２６ − ７．１６ （ｍ，２Ｈ），７．１５ − ７．０８ （ｍ，２Ｈ），７．０５ − ６．９７ （ｍ，２Ｈ），５．１２ − ４．９８ （ｍ，２Ｈ），４．９７ − ４．８９ （ｍ，１Ｈ），４．３６ − ４．２６ （ｍ，１Ｈ），３．４８ − ３．３６ （ｍ，１Ｈ），３．２９ − ３．１６ （ｍ，１Ｈ），２．８７ （ｓ，３Ｈ），２．５６ − ２．４６ （ｍ，１Ｈ），２．３８ − ２．２４ （ｍ，１Ｈ），２．１８ − ２．０１ （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ３９２。第２のピーク：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．３２ − ７．２７ （ｍ，３Ｈ），７．２６ − ７．１６ （ｍ，２Ｈ），７．１５ − ７．０８ （ｍ，２Ｈ），７．０４ − ６．９７ （ｍ，２Ｈ），５．１２ − ４．９８ （ｍ，２Ｈ），４．９７ − ４．８９ （ｍ，１Ｈ），４．３６ − ４．２６ （ｍ，１Ｈ），３．４８ − ３．３６ （ｍ，１Ｈ），３．２９ − ３．１６ （ｍ，１Ｈ），２．８７ （ｓ，３Ｈ），２．５６ − ２．４６ （ｍ，１Ｈ），２．３８ − ２．２４ （ｍ，１Ｈ），２．１８ − ２．０１ （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ３９２。

【0573】

ステップ８：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン

【化512】

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（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に、２０％水酸化パラジウム（３５０ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下で、室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、さらなる精製を必要としない白色固体として標記化合物（２２０ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ２５８。

【0574】

ステップ９：
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド

【化513】

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（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン（２２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７１ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１２ｍＬ）に、（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネート（９２６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で、８０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ＝ １：２）によって粗残渣を精製して、無色の油状物として（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１５０ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）、及び無色の油状物として（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１５０ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ７０３。

【0575】

ステップ１０：

【化514】

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（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１．０Ｍ、６ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸の混合物を、１５℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル２８〜５８％／水中０．２２５％ギ酸）によって粗残渣を精製して、白色固体として標記化合物（５９ｍｇ、４２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．１７ （ｓ，１Ｈ），７．８５ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９ − ７．４９ （ｍ，２Ｈ），７．４１ − ７．３８ （ｍ，１Ｈ），７．１７ − ７．０７ （ｍ，３Ｈ），４．３２ − ４．２４ （ｍ，１Ｈ），３．９０ − ３．７４ （ｍ，３Ｈ），３．２８ − ３．１８ （ｍ，１Ｈ），２．９１ （ｓ，３Ｈ），２．８１ − ２．７２ （ｍ，１Ｈ），２．４８ − ２．３７ （ｍ，１Ｈ），２．２４ − ２．１６ （ｍ，１Ｈ），２．１５ − ２．０３ （ｍ，２Ｈ），１．９７ − １．７４ （ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５５３。

【0576】

実施例１６２

【化515】

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（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１６１、ステップ１０に記載される手順に従い、（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として標記化合物を得た（３７ｍｇ、２６％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．１７ （ｓ，１Ｈ），７．５１ − ７．４８ （ｍ，２Ｈ），７．４４ − ７．３４ （ｍ，２Ｈ），７．１４ （ｄ，Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９ − ７．０１ （ｍ，２Ｈ），４．２９ − ４．２１ （ｍ，１Ｈ），４．１０ − ４．０３ （ｍ，１Ｈ），４．０２ − ３．９５ （ｍ，１Ｈ），３．９２ − ３．８３ （ｍ，１Ｈ），３．２４ − ３．１４ （ｍ，１Ｈ），２．９４ − ２．８９ （ｍ，１Ｈ），２．８８ （ｓ，３Ｈ），２．３３ − ２．２１ （ｍ，１Ｈ），２．２０ − ２．０４ （ｍ，３Ｈ），１．９７ − １．７５ （ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５５３。

【0577】

実施例１６３＆実施例１６４

【化516】

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（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１６１に記載される手順に従い、（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（５３ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）及び（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（４６ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。実施例１６３：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．１８ （ｓ，１Ｈ），７．５１ − ７．４９ （ｍ，２Ｈ），７．４５ − ７．３４ （ｍ，２Ｈ），７．１４ （ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９ − ７．０１ （ｍ，２Ｈ），４．２９ − ４．２１ （ｍ，１Ｈ），４．１１ − ４．０４ （ｍ，１Ｈ），４．０３ − ３．９５ （ｍ，１Ｈ），３．９３ − ３．８４ （ｍ，１Ｈ），３．２５ − ３．１５ （ｍ，１Ｈ），２．９６ − ２．９０ （ｍ，１Ｈ），２．８８ （ｓ，３Ｈ），２．３３ − ２．２２ （ｍ，１Ｈ），２．１９ − ２．０６ （ｍ，３Ｈ），１．９７ − １．７８ （ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５５３。実施例１６４：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．１６ （ｓ，１Ｈ），７．８４ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９ − ７．４８ （ｍ，２Ｈ），７．４１ − ７．３８ （ｍ，１Ｈ），７．１７ − ７．０５ （ｍ，３Ｈ），４．３１ − ４．２２ （ｍ，１Ｈ），３．８９ − ３．７４ （ｍ，３Ｈ），３．２７ − ３．１８ （ｍ，１Ｈ），２．９０ （ｓ，３Ｈ），２．８１ − ２．７２ （ｍ，１Ｈ），２．４７ − ２．３７ （ｍ，１Ｈ），２．２５ − ２．１６ （ｍ，１Ｈ），２．１４ − ２．０１ （ｍ，２Ｈ），１．９８ − １．７３ （ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５５３。

【0578】

実施例１６５＆実施例１６６

【化517】

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（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１６１に記載される手順に従い、（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネートを（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−６−フルオロクロマン−４−イルメタンスルホネートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（７２ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）及び（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１４５ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。実施例１６５：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １２．９１ （ｓ，１Ｈ），７．４５ − ７．３０ （ｍ，３Ｈ），７．２０ （ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６ − ７．０１ （ｍ，１Ｈ），６．８７ （ｄ，Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．５５ （ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７ − ４．１９ （ｍ，１Ｈ），３．９７ − ３．７９ （ｍ，３Ｈ），３．０５ − ２．８７ （ｍ，２Ｈ），２．８２ （ｓ，３Ｈ），２．３０ − ２．０３ （ｍ，４Ｈ），１．９８ − １．８１ （ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５７０。実施例１６６：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．４５ − ７．３０ （ｍ，４Ｈ），７．２１ （ｄ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６ − ７．０１ （ｍ，２Ｈ），６．５４ （ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２ − ４．２７ （ｍ，１Ｈ），３．８７ − ３．７６ （ｍ，２Ｈ），３．６５ − ３．６２ （ｍ，１Ｈ），３．０３ − ２．８３ （ｍ，１Ｈ），２．８７ − ２．８５ （ｍ，１Ｈ），２．８４ （ｓ，３Ｈ），２．４１ − ２．２２ （ｍ，２Ｈ），２．１８ − ２．１２ （ｍ，１Ｈ），２．０８ − １．８３ （ｍ，３Ｈ），１．７８ − １．６５ （ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５７０。

【0579】

実施例１６７＆実施例１６８

【化518】

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（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
ステップ１：

【化519】

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（トランス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート＆（シス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１２．０ｇ、３６．６６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）に、０℃で、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１９．０６ｍＬ、４７．６６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ、３．６７ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ＝ １０：１）によって粗残渣を精製して、白色固体として（トランス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．４ｇ、ＴＬＣでより低い極性）、及び白色固体として（シス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８８ｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。トランス異性体：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．３１ − ７．２５ （ｍ，３Ｈ），７．２２ − ７．１６ （ｍ，２Ｈ），７．１１ − ７．０５ （ｍ，２Ｈ），７．０３ − ６．９６ （ｍ，２Ｈ），５．１５ − ４．９７ （ｍ，３Ｈ），４．３３ − ４．２５ （ｍ，１Ｈ），３．４２ − ３．２８ （ｍ，１Ｈ），２．５５ （ｓ，１Ｈ），２．２７ − ２．１２ （ｍ，２Ｈ），２．０６ − １．９９ （ｍ，１Ｈ），１．９７ − １．８６ （ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ３９８。シス異性体：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．３０ − ７．２４ （ｍ，３Ｈ），７．２２ − ７．１５ （ｍ，２Ｈ），７．１１ − ７．０５ （ｍ，２Ｈ），７．０３ − ６．９５ （ｍ，２Ｈ），５．１５ − ４．９７ （ｍ，３Ｈ），４．３５ − ４．２２ （ｍ，１Ｈ），３．４１ − ３．２９ （ｍ，１Ｈ），２．５７ （ｓ，１Ｈ），２．２８ − ２．１２ （ｍ，２Ｈ），２．０８ − １．９８ （ｍ，１Ｈ），１．９７ − １．８４ （ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ３９８。

【0580】

ステップ２：

【化520】

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（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート＆（２Ｒ，４Ｒ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
キラルＳＦＣ（Ｗｈｅｌｋ−０１ ２５０ｍｍ^＊３０ｍｍ、１０ＵＭ、超臨界 ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋ＤＥＡ＝７０／３０；７０ｍｌ／分）を使用して（シス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８８ｇ）を懸濁させて、白色固体として（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３７ｇ、第１のピーク）、及び白色固体として（２Ｒ，４Ｒ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３８ｇ、第２のピーク）を得た。

【0581】

ステップ３：

【化521】

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（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール
実施例１６１、ステップ８に記載される手順に従い、（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として標記化合物を得た（２１０ｍｇ、８６％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．３７ − ７．３５ （ｍ，２Ｈ），７．０４ − ７．００ （ｍ，２Ｈ），４．０２ − ３．９８ （ｍ，１Ｈ），３．１９ − ３．１２ （ｍ，２Ｈ），１．９０ − １．６５ （ｍ，４Ｈ）。

【0582】

ステップ４：

【化522】

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（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１６１、ステップ９に記載される手順に従い、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジンを（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オールで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１３０ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）及び（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１７０ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ７０９。

【0583】

ステップ５：

【化523】

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（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１６１、ステップ１０に記載される手順に従い、（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（３０ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）及び（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（４２ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。実施例１６７：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．９０ （ｓ，１ Ｈ），７．５０ − ７．４７ （ｍ，２ Ｈ），７．３８ − ７．３５ （ｍ，２ Ｈ），７．２０ （ｓ，１ Ｈ），７．１０ − ７．０７ （ｍ，２ Ｈ），４．３２ − ４．２９ （ｍ，１ Ｈ），４．２３ − ４．２０ （ｍ，１ Ｈ），３．９５ − ３．９０ （ｍ，１ Ｈ），３．８６ − ３．８５ （ｍ，１ Ｈ），２．５７ − ２．４９ （ｍ，２ Ｈ），２．１４ − ２．０２ （ｍ，１ Ｈ），１．９５ − １．８４ （ｍ，２ Ｈ），１．８１ − １．６８ （ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５５９。実施例１６８：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．９０ （ｓ，１Ｈ），７．７６ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７ − ７．４６ （ｍ，２Ｈ），７．４２ − ７．３９ （ｍ，１Ｈ），７．１８ （ｄ，Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１ − ７．０６ （ｍ，２Ｈ），４．２９ − ４．２１ （ｍ，１Ｈ），４．０１ − ３．９８ （ｍ，１Ｈ），３．８７ − ３．７４ （ｍ，２Ｈ），２．７６ − ２．６７ （ｍ，１Ｈ），２．４９ − ２．４６ （ｍ，１Ｈ），２．１８ − ２．０６ （ｍ，１Ｈ），１．９２ − １．７９ （ｍ，４Ｈ），１．７３ − １．６９ （ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５５９。

【0584】

実施例１６９＆実施例１７０

【化524】

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（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１６７に記載される手順に従い、（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを（２Ｒ，４Ｒ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（４６ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）及び（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（２５ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。実施例１６９：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８０ （ｓ，１Ｈ），７．４１ − ７．３４ （ｍ，２Ｈ），７．３１ − ７．２０ （ｍ，３Ｈ），７．１０ （ｓ，１Ｈ），７．０１ − ６．９４ （ｍ，１Ｈ），４．２５ − ４．０５ （ｍ，２Ｈ），３．８７ − ３．６９ （ｍ，２Ｈ），２．４８ − ２．３４ （ｍ，２Ｈ），２．０５ − １．９２ （ｍ，１Ｈ），１．７８ − １．５９ （ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５５９。実施例１７０：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．９０ （ｓ，Ｈ），７．７６ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５ − ７．４６ （ｍ，２Ｈ），７．４０ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０，１Ｈ），７．１８ （ｓ，１Ｈ），７．１１ − ７．０６ （ｍ，２Ｈ），４．３０ − ４．２０ （ｍ，１Ｈ），４．００ − ３．９８ （ｍ，１Ｈ），３．８８ − ３．７１ （ｍ，２Ｈ），２．７２ − ２．６８ （ｍ，１Ｈ），２．４９ − ２．４５ （ｍ，１Ｈ），２．１８ − ２．０５ （ｍ，１Ｈ），１．９３ − １．７９ （ｍ，４Ｈ），１．７５ − １．６６ （ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５５９。

【0585】

実施例１７１＆実施例１７２

【化525】

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（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１６７に記載される手順に従い、（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネートを（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−６−フルオロクロマン−４−イルメタンスルホネートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（３７ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）及び（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１１３ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。実施例１７１：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．２０ （ｓ，１Ｈ），７．４６ − ７．３７ （ｍ，２Ｈ），７．２０ − ７．０７ （ｍ，２Ｈ），７．０６ − ６．９６ （ｍ，２Ｈ），４．２８ − ４．２０ （ｍ，２Ｈ），４．０２ − ３．９４ （ｍ，１Ｈ），３．９０ − ３．８１ （ｍ，１Ｈ），２．７５ − ２．６４ （ｍ，２Ｈ），２．２２ − ２．１２ （ｍ，１Ｈ），１．９９ − １．８９ （ｍ，２Ｈ），１．８７ − １．７１ （ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５７７。実施例１７２：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．２０ （ｓ，１Ｈ），７．５９ − ７．４５ （ｍ，３Ｈ），７．１７ （ｄ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３ − ７．０６ （ｍ，２Ｈ），４．３２ − ４．２４ （ｍ，１Ｈ），４．０３ − ３．９７ （ｍ，１Ｈ），３．８５ − ３．７５ （ｍ，２Ｈ），２．８１ − ２．７２ （ｍ，１Ｈ），２．５１ − ２．４３ （ｍ，１Ｈ），２．１８ − ２．０７ （ｍ，１Ｈ），１．９８ − １．８２ （ｍ，４Ｈ），１．７９ − １．７１ （ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５７７。

【0586】

実施例１７３＆実施例１７４

【化526】

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（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
ステップ１：

【化527】

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（トランス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート＆（シス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
トリフルオロメタンスルホン酸銀（９．３６ｇ、３６．４３ｍｍｏｌ）、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロホウ酸塩）（６．４５ｇ、１８．２２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２．８２ｇ、４８．５８ｍｍｏｌ）、及びベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（４．０ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（４０ｍＬ）に、２−フルオロピリジン（３．５４ｇ、３６．４３ｍｍｏｌ）及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（５．１８ｇ、３６．４３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。シリカのプラグ（ＥｔＯＡｃで溶出）を通して反応混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ＝ ３：１）によって粗残渣を精製して、無色の油状物として（トランス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８７ｇ、ＴＬＣでより低い極性）、及び無色の油状物として（シス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１５ｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。トランス異性体：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．４１ − ７．３２ （ｍ，５Ｈ），７．２１ − ７．１５ （ｍ，２Ｈ），７．０９ − ７．０３ （ｍ，２Ｈ），５．７５ − ５．６５ （ｍ，１Ｈ），５．２２ （ｓ，２Ｈ），４．３８ − ４．２５ （ｍ，２Ｈ），２．８８ − ２．７１ （ｍ，２Ｈ），２．０８ − １．９８ （ｍ，２Ｈ），１．７９ − １．６９ （ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ３９８。シス異性体：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．３８ − ７．２３ （ｍ，５Ｈ），７．１８ − ７．１５ （ｍ，２Ｈ），７．０３ − ６．９８ （ｍ，２Ｈ），５．４３ （ｓ，１Ｈ），５．１７ （ｓ，２Ｈ），４．６８ − ４．６０ （ｍ，１Ｈ），４．２７ − ４．１１ （ｍ，１Ｈ），３．３５ − ３．２９ （ｍ，１Ｈ），２．６１ − ２．５７ （ｍ，１Ｈ），２．２９ − ２．１３ （ｍ，１Ｈ），２．００ − １．８６ （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ３９８。

【0587】

ステップ２：

【化528】

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（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート＆（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ（２５０ｍｍ^＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋ＤＥＡ＝８５／１５；６０ｍｌ／分）を使用して（シス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９５ｇ）を分離して、無色の油状物として（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４６ｇ、第１のピーク）、及び無色の油状物として（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４５ｇ、第２のピーク）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ３９８。

【0588】

ステップ３：

【化529】

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（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン
実施例１６１、ステップ８に記載される手順に従い、（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の油状物として標記化合物を得た（１１０ｍｇ、８３％）。

【0589】

ステップ４：

【化530】

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（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１６１、ステップ９に記載される手順に従い、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジンを（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の油状物として（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（４５ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）及び（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（４５ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ７０９。

【0590】

ステップ５：

【化531】

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（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１６１、ステップ１０に記載される手順に従い、（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１４ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）及び（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１２ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。実施例１７３：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．０２ （ｓ，１Ｈ），７．７８ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４ − ７．３４ （ｍ，３Ｈ），７．２３ （ｄ，Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０５ − ７．０１ （ｍ，２Ｈ），４．３１ − ４．２１ （ｍ，２Ｈ），３．８７ − ３．７８ （ｍ，２Ｈ），３．６８ − ３．６４ （ｍ，１Ｈ），２．７４ − ２．６６ （ｍ，１Ｈ），２．３５ − ２．２６ （ｍ，１Ｈ），２．２５ − ２．１５ （ｍ，１Ｈ），２．１２ − １．９７ （ｍ，３Ｈ），１．９５ − １．８７ （ｍ，１Ｈ），１．８１ − １．７３ （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５５９。実施例１７４：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．０３ （ｓ，１Ｈ），７．４１ − ７．３３ （ｍ，３Ｈ），７．２６ − ７．２４ （ｍ，２Ｈ），７．０３ − ６．９９ （ｍ，２Ｈ），４．２７ − ４．１５ （ｍ，２Ｈ），３．９７ − ３．８４ （ｍ，３Ｈ），２．７５ − ２．７１ （ｍ，１Ｈ），２．３２ − １．９５ （ｍ，５Ｈ），１．８９ − １．７６ （ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５５９。

【0591】

実施例１７５＆実施例１７６

【化532】

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（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１７３に記載される手順に従い、（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１２ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）及び（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（３ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。実施例１７５：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．０２ （ｓ，１Ｈ），７．７８ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５ − ７．３４ （ｍ，３Ｈ），７．２３ （ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６ − ７．０１ （ｍ，２Ｈ），４．３３ − ４．１９ （ｍ，２Ｈ），３．９０ − ３．７８ （ｍ，２Ｈ），３．７３ − ３．６３ （ｍ，１Ｈ），２．７２ − ２．６６ （ｍ，１Ｈ），２．３５ − ２．２７ （ｍ，１Ｈ），２．２５ − ２．１８ （ｍ，１Ｈ），２．１１ − ２．０４ （ｍ，２Ｈ），２．０４ − １．９８ （ｍ，１Ｈ），１．９６ − １．８８ （ｍ，１Ｈ），１．８２ − １．７２ （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５５９。実施例１７６：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．０２ （ｓ，１Ｈ），７．４３ − ７．３０ （ｍ，３Ｈ），７．２８ − ７．２１ （ｍ，２Ｈ），７．０６ − ６．９７ （ｍ，２Ｈ），３．９７ − ３．８７ （ｍ，５Ｈ），２．７５ − ２．７１ （ｍ，１Ｈ），２．１９ − ２．１２ （ｍ，３Ｈ），２．１１ − ２．００ （ｍ，３Ｈ），１．８８ − １．７６ （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５５９。

【0592】

実施例１７７

【化533】

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（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド

【化534】

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ステップ１：

【化535】

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ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−メチレンピペリジン−１−カルボキシレート
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（９．９３ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（８０ｍＬ）に、０℃で、ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ、２７．８ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で４０℃に０．５時間加熱した。室温に冷却した後、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（７．０ｇ、２１．３８ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、４０℃にさらに１６時間加熱した。混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ＝ ３０：１）によって粗残渣を精製して、無色の油状物として標記化合物（６．８ｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ３２６。

【0593】

ステップ２：

【化536】

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ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−メチレンピペリジン−１−カルボキシレート（６．８ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、０℃で、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍ、３１．３５ｍＬ、３１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温にさらに２時間加温した。０℃に冷却した後、ＮａＯＨ水溶液（２．０Ｍ、２０．９ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）及び30%過酸化水素水溶液（１２．９２ｍＬ、１２５．３９ｍｍｏｌ）を混合物に滴下し、室温でさらに１．５時間撹拌した。水（７０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ＝ ２：１）によって粗残渣を精製して、無色の油状物として標記化合物（６．３ｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ３４４。

【0594】

ステップ３：

【化537】

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ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート
ジメチルスルホキシド（１．７１ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、−７８℃で、エタンジオイルジクロリド（２．３１ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後、ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５０ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物を−７８℃で４０分間撹拌した後、トリエチルアミン（５．０７ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌し、室温にさらに２０分間加温した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、さらなる精製を必要としない茶色の油状物として標記化合物（２．７ｇ、９７％）を得た。

【0595】

ステップ４：

【化538】

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（トランス）−ベンジル４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート＆（シス）−ベンジル４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（２．７ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、水酸化アンモニウム（２８．７３ｍＬ、７９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、ヨウ素（２．２１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（３０ｍＬ）を添加した。混合物を室温でさらに２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物を濃ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ＝ ３：１）によって粗残渣を精製して、無色の油状物として（トランス）−ベンジル４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、ＴＬＣでより低い極性）、及び無色の油状物として（シス）−ベンジル４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。トランス異性体：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．４２ − ７．３０ （ｍ，５Ｈ），７．１７ − ７．０２ （ｍ，４Ｈ），５．６４ − ５．６２ （ｍ，１Ｈ），５．２１ （ｓ，２Ｈ），４．２７ − ４．２２ （ｍ，１Ｈ），２．８８ − ２．７６ （ｍ，１Ｈ），２．７４ − ２．５８ （ｍ，２Ｈ），２．２５ − ２．１０ （ｍ，１Ｈ），２．０５ − １．９３ （ｍ，１Ｈ），１．９０ − １．７５ （ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ３３９。シス異性体：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．３９ − ７．３０ （ｍ，３Ｈ），７．２７ − ７．２３ （ｍ，２Ｈ），７．２２ − ７．１５ （ｍ，２Ｈ），７．０９ − ７．００ （ｍ，２Ｈ），５．４６ − ５．３９ （ｍ，１Ｈ），５．１６ （ｓ，２Ｈ），４．３４ − ４．２３ （ｍ，１Ｈ），３．４１ − ３．２９ （ｍ，１Ｈ），３．００ − ２．９１ （ｍ，１Ｈ），２．５８ − ２．４４ （ｍ，１Ｈ），２．２８ − ２．１７ （ｍ，１Ｈ），２．０２ − １．８９ （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ３３９。

【0596】

ステップ５：

【化539】

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（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート＆（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ（２５０ｍｍ^＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、超臨界ＣＯ_２／ＭｅＯＨ＋０．０５％ＤＥＡ ＝ ５５／４５；６５ｍＬ／分）を使用して（シス）−ベンジル４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ）を分離して、無色の油状物として（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、第１のピーク）、及び無色の油状物として（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、第２のピーク）を得た。

【0597】

ステップ６：

【化540】

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（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル
実施例１６１、ステップ８に記載される手順に従い、（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として標記化合物を得た（９０ｍｇ、９９％）。

【0598】

ステップ７：

【化541】

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（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１６１、ステップ９に記載される手順に従い、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジンを（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、薄黄色の固体として（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（５０ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）及び（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（７５ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。

【0599】

ステップ８：

【化542】

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（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１６１、ステップ１０に記載される手順に従い、（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として標記化合物を得た（１２ｍｇ、２１％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．０８ （ｓ，１Ｈ），７．８０ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６ − ７．４５ （ｍ，２Ｈ），７．４６ − ７．３２ （ｍ，１Ｈ），７．１５ （ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３ − ７．０５ （ｍ，２Ｈ），４．３０ − ４．２０ （ｍ，１Ｈ），３．８５ − ３．６６ （ｍ，３Ｈ），２．８５ − ２．７３ （ｍ，１Ｈ），２．６７ − ２．５７ （ｍ，１Ｈ），２．４０ − ２．２８ （ｍ，１Ｈ），２．１５ − １．７４ （ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５００。

【0600】

実施例１７８

【化543】

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（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１７７、ステップ８に記載される手順に従い、（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として標記化合物を得た（１０ｍｇ、２６％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．１３ （ｓ，１Ｈ），７．５１ − ７．４３ （ｍ，２Ｈ），７．４２ − ７．３２ （ｍ，２Ｈ），７．１４ （ｓ，１Ｈ），７．１２ − ６．９７ （ｍ，２Ｈ），４．２７ − ４．１８ （ｍ，１Ｈ），４．０３ − ３．７９ （ｍ，３Ｈ），２．８２ − ２．６８ （ｍ，２Ｈ），２．２４ − １．９６ （ｍ，４Ｈ），１．９５ − １．７６ （ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５００。

【0601】

実施例１７９＆実施例１８０

【化544】

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（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１７７に記載される手順に従い、（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１５ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）及び（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１１ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。実施例１７９：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．０２ （ｓ，１Ｈ），７．５２ − ７．４２ （ｍ，２Ｈ），７．４１ − ７．２９ （ｍ，２Ｈ），７．１６ （ｓ，１Ｈ），７．１２ − ６．９８ （ｍ，２Ｈ），４．２４ − ４．１６ （ｍ，１Ｈ），３．９８ （ｄ，Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９３ − ３．７７ （ｍ，２Ｈ），２．８０ − ２．６７ （ｍ，２Ｈ），２．２０ − １．９５ （ｍ，４Ｈ），１．９１ − １．７５ （ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５００。実施例１８０：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．０５ （ｓ，１Ｈ），７．７９ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６ − ７．４６ （ｍ，２Ｈ），７．４５ − ７．３３ （ｍ，１Ｈ），７．１５ （ｄ，Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５ − ７．０２ （ｍ，２Ｈ），４．２８ − ４．１８ （ｍ，１Ｈ），３．８４ − ３．６５ （ｍ，３Ｈ），２．８４ − ２．７３ （ｍ，１Ｈ），２．６７ − ２．５７ （ｍ，１Ｈ），２．３８ − ２．２７ （ｍ，１Ｈ），２．１４ − １．８９ （ｍ，４Ｈ），１．８６ − １．７４ （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５００。

【0602】

実施例１８１＆実施例１８２

【化545】

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（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
ステップ１：

【化546】

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（シス）−ベンジル４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、０℃で、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（２．８２ｇ、１７．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を５％ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ＝ ３：１）によって粗残渣を精製して、無色の油状物として標記化合物（０．８４ｇ、４２％）を得た。

【0603】

ステップ２：

【化547】

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（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート＆（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
キラルＳＦＣ（Ｗｈｅｌｋ−０１ ２５０ｍｍ^＊３０ｍｍ、１０ＵＭ；移動相：ＣＯ２中、４５％のエタノール（０．０５％ＤＥＡ）；流量：６０ｍＬ／分）を使用して（シス）−ベンジル４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９０ｇ）を分離して、無色の油状物として（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、第１のピーク）、及び無色の油状物として（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２９ｇ、第２のピーク）を得た。第１のピーク：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．２９ − ７．２７ （ｍ，３Ｈ），７．２０ − ７．１６ （ｍ，４Ｈ），７．０６ − ６．９８ （ｍ，２Ｈ），５．２１ − ４．９８ （ｍ，３Ｈ），４．３３ − ４．１３ （ｍ，３Ｈ），３．３３ − ３．２５ （ｍ，１Ｈ），２．１５ − ２．１１ （ｍ，２Ｈ） ，２．０１ − １．９９ （ｍ，１Ｈ），１．７９ − １．７６ （ｍ，１Ｈ），１．４８ − １．４４ （ｍ，１Ｈ）。第２のピーク：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．２９ − ７．２７ （ｍ，３Ｈ），７．２０ − ７．１６ （ｍ，４Ｈ），７．０６ − ６．９８ （ｍ，２Ｈ），５．２１ − ４．９８ （ｍ，３Ｈ），４．３３ − ４．１３ （ｍ，３Ｈ），３．３３ − ３．２５ （ｍ，１Ｈ），２．１５ − ２．１１ （ｍ，２Ｈ），２．０１ − １．９９ （ｍ，１Ｈ），１．７９ − １．７６ （ｍ，１Ｈ），１．４８ − １．４４ （ｍ，１Ｈ）。

【0604】

ステップ３：

【化548】

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（２Ｓ，４Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン
実施例１６１、ステップ８に記載される手順に従い、（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の油状物として標記化合物を得た（１２２ｍｇ、９９％）。

【0605】

ステップ４：

【化549】

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（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１６１、ステップ９に記載される手順に従い、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジンを（２Ｓ，４Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（４０ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）及び（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（４０ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ６５７。

【0606】

ステップ５：

【化550】

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（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１６１、ステップ１０に記載される手順に従い、（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１２ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）及び（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１５ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。実施例１８１：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．９７ （ｓ，１Ｈ），７．３９ − ７．３５ （ｍ，３Ｈ），７．２７ − ７．２４ （ｍ，２Ｈ），７．０１ − ６．９７ （ｍ，２Ｈ），４．３０ − ４．１９ （ｍ，３Ｈ），３．９１ − ３．８５ （ｍ，３Ｈ），２．７２ − ２．６９ （ｍ，１Ｈ） ，２．１４ − ２．０４ （ｍ，２Ｈ），１．９０ − １．７５ （ｍ，３Ｈ），１．７３ − １．６４ （ｍ，３Ｈ），１．４２ − １．３６ （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５０７。実施例１８２：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．９５ （ｓ，１Ｈ），７．７６ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０ − ７．３６ （ｍ，３Ｈ），７．２０ （ｓ，１Ｈ），７．０２ − ６．９７ （ｍ，２Ｈ），４．３７ − ４．３０ （ｍ，１Ｈ），４．２９ − ４．２２ （ｍ，２Ｈ），３．８２ − ３．７８ （ｍ，２Ｈ），３．６１ − ３．５７ （ｍ，１Ｈ），２．６７ − ２．６３ （ｍ，１Ｈ），２．２８ − ２．２７ （ｍ，１Ｈ），２．０５ − ２．２３ （ｍ，１Ｈ），１．８９ − １．６６ （ｍ，４Ｈ），１．４７ − １．３２ （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５０７。

【0607】

実施例１８３＆実施例１８４

【化551】

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（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１８１に記載される手順に従い、（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（３３ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）及び（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（フルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（２０ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。実施例１８３：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．０１ （ｓ，１Ｈ），７．４０ − ７．２５ （ｍ，５Ｈ），７．０２ − ６．９８ （ｍ，２Ｈ），４．３１ − ４．１９ （ｍ，３Ｈ），３．９２ − ３．８６ （ｍ，３Ｈ），２．７６ − ２．７２ （ｍ，１Ｈ） ，２．１７ − ２．０４ （ｍ，２Ｈ），１．８３ − １．７０ （ｍ，４Ｈ），１．４１ − １．３８ （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５０７。実施例１８４：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．９９ （ｓ，１Ｈ），７．８２ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４ − ７．３７ （ｍ，３Ｈ），７．２５ − ７．２３ （ｍ，１Ｈ），７．０３ − ６．９９ （ｍ，２Ｈ），４．３４ − ４．２２ （ｍ，３Ｈ），３．８５ − ３．８２ （ｍ，２Ｈ），３．６３ − ３．６０ （ｍ，１Ｈ），２．７１ − ２．６８ （ｍ，３Ｈ），２．３５ − ２．２９ （ｍ，１Ｈ），２．１０ − ２．０７ （ｍ，１Ｈ），１．９１ − １．７０ （ｍ，３Ｈ），１．４９ − １．２６ （ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５０７。

【0608】

実施例１８５＆実施例１８６

【化552】

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（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
ステップ１：

【化553】

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（シス）−ベンジル４−（ジフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（２５ｍＬ）に、０℃で、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（２．２７ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を５％ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ）でクエンチした。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、さらなる精製を必要としない茶色の油状物として標記化合物（１．７ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ３６４。

【0609】

ステップ２：

【化554】

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（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル４−（ジフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート＆（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル４−（ジフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ｍｍ^＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、ＣＯ２中、４５％のメタノール（０．０５％ＤＥＡ）；流量：６０ｍＬ／分）を使用して（シス）−ベンジル４−（ジフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ）を分離して、無色の油状物として（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル４−（ジフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４７ｇ、第１のピーク）、及び無色の油状物として（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル４−（ジフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４２ｇ、第２のピーク）を得た。第１のピーク：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．２９ − ７．２７ （ｍ，３Ｈ），７．２０ − ７．１５ （ｍ，４Ｈ），７．０３ − ６．９８ （ｍ，２Ｈ），５．７６ − ５．４７ （ｍ，１Ｈ），５．１２ − ４．９６ （ｍ，３Ｈ），４．２１ − ４．１６ （ｍ，１Ｈ），３．３６ -３．２８ （ｍ，１Ｈ），２．１９ − ２．１２ （ｍ，２Ｈ），２．１０ − １．９６ （ｍ，１Ｈ），１．８５ − １．８１ （ｍ，１Ｈ），１．６９ − １．６６ （ｍ，１Ｈ）。第２のピーク：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．２９ − ７．２７ （ｍ，３Ｈ），７．２０ − ７．１５ （ｍ，４Ｈ），７．０３ − ６．９８ （ｍ，２Ｈ），５．７６ − ５．４７ （ｍ，１Ｈ），５．１２ − ４．９６ （ｍ，３Ｈ），４．２１ − ４．１６ （ｍ，１Ｈ），３．３６ − ３．２８ （ｍ，１Ｈ），２．１９ − ２．１２ （ｍ，２Ｈ），２．１０ − １．９６ （ｍ，１Ｈ），１．８５ − １．８１ （ｍ，１Ｈ），１．６９ − １．６６（ｍ，１Ｈ）。

【0610】

ステップ３：

【化555】

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（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン
実施例１６１、ステップ８に記載される手順に従い、（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル４−（ジフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の油状物として標記化合物を得た（２００ｍｇ、８６％）。

【0611】

ステップ４：

【化556】

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（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１６１、ステップ９に記載される手順に従い、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジンを（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（４０ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）及び（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（４０ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ６７５。

【0612】

ステップ５：

【化557】

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（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１６１、ステップ１０に記載される手順に従い、（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（７ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）及び（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１３ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。実施例１８５：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．０２ （ｓ，１Ｈ），７．４０ − ７．３０ （ｍ，４Ｈ），７．２７ − ７．２４ （ｍ，１Ｈ），７．０２ − ７．００ （ｍ，２Ｈ），５．７１ − ５．４１ （ｍ，１Ｈ），４．２６ − ４．２３ （ｍ，１Ｈ），３．９５ − ３．８５ （ｍ，３Ｈ），２．７７ − ２．７４ （ｍ，１Ｈ），２．１７ − ２．１０ （ｍ，２Ｈ），１．８８ − １．７５ （ｍ，４Ｈ），１．５４ − １．４９ （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５２５。実施例186:^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．９０ （ｓ，１Ｈ），７．６９ （ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６ −７．３４ （ｍ，３Ｈ），７．１８ − ７．１６ （ｍ，１Ｈ），７．０１ − ６．９７ （ｍ，２Ｈ），５．５７ （ｔ，Ｊ ＝ ５７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２０ − ４．１７ （ｍ，１Ｈ），３．７７ − ３．７４ （ｍ，２Ｈ），３．５７ − ３．５４ （ｍ，１Ｈ），２．６４ − ２．６２ （ｍ，１Ｈ），２．２１ − ２．１５ （ｍ，１Ｈ），１．９９ − １．８８ （ｍ，３Ｈ），１．７６ − １．６２ （ｍ，２Ｈ），１．６１ − １．５１ （ｍ，１Ｈ），１．５０ − １．３５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５２５。

【0613】

実施例１８７＆実施例１８８

【化558】

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（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１８５に記載される手順に従い、（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル４−（ジフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル４−（ジフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（２６ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）及び（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（４ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。実施例１８７：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．０１ （ｓ，１Ｈ），７．４０ − ７．３０ （ｍ，４Ｈ），７．２７ − ７．２５ （ｍ，１Ｈ），７．０２ − ７．００ （ｍ，２Ｈ），５．７１ − ５．４２ （ｍ，１Ｈ），４．２６ − ４．２２ （ｍ，１Ｈ），３．９６ − ３．８６ （ｍ，３Ｈ），２．７８ − ２．７５ （ｍ，１Ｈ），２．１８ − ２．１１ （ｍ，２Ｈ），１．９０ − １．８３ （ｍ，４Ｈ），１．５３ − １．４９ （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５２５。実施例１８８：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ 8.00 （ｓ，１Ｈ），７．８０ （ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３ -７．３７ （ｍ，３Ｈ），７．２５ − ７．２３ （ｍ，１Ｈ），７．０４ − ７．００ （ｍ，２Ｈ），５．６０ （ｔ，Ｊ ＝ 5５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１ − ４．２７ （ｍ，１Ｈ），３．８６ − ３．８３ （ｍ，２Ｈ），３．６２ − ３．５９ （ｍ，１Ｈ），２．７４ − ２．７１ （ｍ，１Ｈ），２．３３ − ２．２７ （ｍ，１Ｈ），２．１５ − １．８７ （ｍ，３Ｈ），１．８５ − １．６２ （ｍ，２Ｈ），１．６６ − １．４２ （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５２５。

【0614】

実施例１８９

【化559】

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（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド

【化560】

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ステップ１：
（Ｒ，Ｚ）−２−メチル−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）エチリデン）プロパン−２−スルフィンアミド

【化561】

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ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１１．０１ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）及び１−（ピリジン−２−イル）エタノン（１０．０ｇ、８２．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、チタン（ＩＶ）エトキシド（３３．９３ｍＬ、１６５．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でゆっくりと添加した。反応混合物を４０℃に１６時間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ）を添加し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４の短いパッドを通して濾過し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ＝ ５：１）によって粗残渣を精製して、黄色の固体として標記化合物（８．２ｇ、４４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．６６ （ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８１ − ７．７３ （ｍ，１Ｈ），７．４３ − ７．３３ （ｍ，１Ｈ），２．８８ （ｓ，３Ｈ），１．３４ （ｓ，９Ｈ）。

【0615】

ステップ２：
（Ｓ，Ｚ）−エチル５−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ペンタノエート

【化562】

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（Ｒ，Ｚ）−２−メチル−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）エチリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（５．７ｇ、２５．４１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（６０ｍＬ）に、−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ、３１．７６ｍＬ、６３．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、無水ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のエチル４，４，４−トリフルオロブト−２−エノエート（８．５４ｇ、５０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０分かけて０℃に加温し、０℃で３時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ＝ ５：１）によって粗残渣を精製して、黄色の油状物として標記化合物（２．９ｇ、２９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．６７ （ｄ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．００ （ｓ，１Ｈ），７．８１ − ７．７４ （ｍ，１Ｈ），７．４３ − ７．３５ （ｍ，１Ｈ），４．０９ − ３．９２ （ｍ，３Ｈ），３．６４ − ３．４６ （ｍ，２Ｈ），２．６８ （ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．３６ （ｓ，９Ｈ），１．１７ （ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。

【0616】

ステップ３：
（Ｓ）−エチル５−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ペンタノエート

【化563】

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（Ｓ，Ｚ）−エチル５−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ペンタノエート（２．２ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２２．０ｍＬ）に、ＨＣｌ水溶液（４．０Ｍ、７．０ｍＬ、２８．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ＝ １０：１）によって粗残渣を精製して、黄色の油状物として標記化合物（１．２５ｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ２９０。

【0617】

ステップ４：
（３Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ペンタン−１，５−ジオール

【化564】

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水素化アルミニウムリチウム（０．４９ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２０．０ｍＬ）に、０℃で、無水ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル５−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ペンタノエート（１．２５ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応を水（０．５ｍＬ）及び１５％ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、さらなる精製を必要としない薄黄色の油状物として標記化合物（０．９５ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ２５０。

【0618】

ステップ５：
（３Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ペンタン−１，５−ジイルジメタンスルホネート

【化565】

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メタンスルホニルクロリド（１．０３ｍＬ、１３．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）に、−２０℃で、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のトリエチルアミン（２．６６ｍＬ、１９．０６ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ペンタン−１，５−ジオール（０．９５ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−２０℃で３時間撹拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、さらなる精製を必要としない無色の油状物として標記化合物（１．５ｇ、粗製）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ 8.65 （ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２ − ７．７８ （ｍ，１Ｈ），７．５３ − ７．４６ （ｍ，１Ｈ），７．３８ − ７．３０ （ｍ，１Ｈ），5.81 − 5.73 （ｍ，１Ｈ），４．４４ − ４．３３ （ｍ，２Ｈ），3.08 （ｓ，３Ｈ），２．９１ （ｓ，３Ｈ），２．５５ − ２．４４ （ｍ，１Ｈ），２．３４ − ２．１８ （ｍ，４Ｈ）。

【0619】

ステップ６：
２−（（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル）ピリジン＆２−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル）ピリジン

【化566】

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（３Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ペンタン−１，５−ジイルジメタンスルホネート（１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及び２，４−ジメトキシベンジルアミン（１５．ｍＬ、９９．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、１５℃で１６時間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ＝ ５：１）によって混合物を精製して、無色の油状物として２−（（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル）ピリジン（２６０ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）、及び無色の油状物として２−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル）ピリジン（５５０ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。トランス異性体：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．５７ （ｄ，Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８ − ７．６１ （ｍ，１Ｈ），７．５２ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８ − ７．１１ （ｍ，１Ｈ），６．４８ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４ （ｓ，２Ｈ），４．００ − ３．９４ （ｍ，１Ｈ），３．８１ （ｓ，３Ｈ），３．７６ （ｓ，３Ｈ），３．６９ − ３．５２ （ｍ，２Ｈ），３．０３ − ２．９２ （ｍ，１Ｈ），２．７２ − ２．５８ （ｍ，２Ｈ），２．３１ − ２．２２ （ｍ，１Ｈ），２．１３ − ２．０４ （ｍ，１Ｈ），１．９１ − １．８１ （ｍ，１Ｈ），１．８０ − １．７１ （ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ３８１。シス異性体：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．５６ （ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２ − ７．６５ （ｍ，１Ｈ），７．６５ − ７．５９ （ｍ，１Ｈ），７．２５ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１ − ７．１５ （ｍ，１Ｈ），６．５２ − ６．４２ （ｍ，１Ｈ），６．４０ （ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．８０ （ｓ，３Ｈ），３．７２ （ｓ，３Ｈ），３．５５ − ３．４８ （ｍ，１Ｈ），３．４７ − ３．４１ （ｍ，１Ｈ），３．２１ − ３．１１ （ｍ，２Ｈ），２．３１ − ２．１５ （ｍ，１Ｈ），２．１３ − ２．０２ （ｍ，２Ｈ），１．９１ − １．８０ （ｍ，１Ｈ），１．７６ − １．６４ （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ３８１。

【0620】

ステップ７：
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル）ピリジン

【化567】

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２−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル）ピリジン（５５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（３．２２ｍＬ、４３．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。EtOAc(150mL)を添加し、ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ２０：１）によって粗残渣を精製して、茶色の油状物として標記化合物（３２０ｍｇ、９６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．５７ （ｄ，Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３ − ７．６４ （ｍ，１Ｈ），７．３６ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３ − ７．１６ （ｍ，１Ｈ），３．８３ − ３．７６ （ｍ，２Ｈ），３．４２ − ３．３３ （ｍ，１Ｈ），２．９１ − ２．８０ （ｍ，１Ｈ），２．４５ − ２．２９ （ｍ，１Ｈ），２．２３ − ２．１５ （ｍ，１Ｈ），１．９７ − １．８８ （ｍ，１Ｈ），１．６５ − １．５２ （ｍ，２Ｈ）。

【0621】

ステップ８：
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド

【化568】

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２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル）ピリジン（１３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４９ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１０ｍＬ）に、（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−６−フルオロクロマン−４−イルメタンスルホネート（４７３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で、８０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ＝ １：１）によって粗残渣を精製して、無色の油状物として（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１２０ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）、及び無色の油状物として（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１５０ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ６９３。

【0622】

ステップ９：
（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド

【化569】

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１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１．０Ｍ、５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸の混合物を、１５℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル３５〜６５％／水中０．２２５％ギ酸）によって粗残渣を精製して、白色固体として標記化合物（５３ｍｇ、４５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．５１ （ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１ − ７．８３ （ｍ，１Ｈ），７．７０ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０ （ｄ，Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２ − ７．３０ （ｍ，１Ｈ），７．１８ （ｄ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２ （ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７４ （ｄ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１ − ４．２２ （ｍ，１Ｈ），３．９４ − ３．８５ （ｍ，１Ｈ），３．８４ − ３．７４ （ｍ，１Ｈ），３．６９ − ３．５９ （ｍ，１Ｈ），２．７６ − ２．６８ （ｍ，１Ｈ），２．４９ − ２．３３ （ｍ，２Ｈ），２．１８ − ２．０６ （ｍ，１Ｈ），２．０３ − １．９６ （ｍ，１Ｈ），１．９４ − １．７８ （ｍ，３Ｈ），１．７２ − １．５８ （ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５４３。

【0623】

実施例１９０

【化570】

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（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例189、ステップ9に記載される手順に従い、(S)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-6-フルオロ-4-((2S,4R)-2-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-(チアゾール-2-イル)クロマン-7-スルホンアミドを(R)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-6-フルオロ-4-((2S,4R)-2-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-N-(チアゾール-2-イル)クロマン-7-スルホンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として標記化合物を得た(37mg、39%)。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．３８ （ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６ − ７．５６ （ｍ，１Ｈ），７．４３ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６ （ｄ，Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５ （ｄ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４ − ７．０８ （ｍ，１Ｈ），７．０２ （ｄ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８ （ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０ − ４．２１ （ｍ，１Ｈ），４．０５ − ３．９７ （ｍ，１Ｈ），３．９３ − ３．８０ （ｍ，２Ｈ），３．０７ − ２．９７ （ｍ，１Ｈ），２．５５ − ２．４３ （ｍ，１Ｈ），２．４２ − ２．２５ （ｍ，２Ｈ），２．０４ − １．７２ （ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５４３。

【0624】

実施例１９１＆実施例１９２

【化571】

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（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１８９に記載される手順に従い、（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−６−フルオロクロマン−４−イルメタンスルホネートを（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イルメタンスルホネートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（３３ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）及び（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（５２ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。実施例１９１：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．４４ （ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１６ （ｓ，１Ｈ），７．７５ − ７．６４ （ｍ，１Ｈ），７．５３ − ７．４７ （ｍ，２Ｈ），７．４０ − ７．３０ （ｍ，１Ｈ），７．２６ − ７．１９ （ｍ，１Ｈ），７．０８ （ｓ，１Ｈ），４．３２ − ４．２４ （ｍ，１Ｈ），４．２３ − ４．１５ （ｍ，１Ｈ），４．０１ − ３．８７ （ｍ，２Ｈ），３．０６ − ２．９８ （ｍ，１Ｈ），２．４７ − ２．２５ （ｍ，３Ｈ），２．０３ − １．９０ （ｍ，３Ｈ），１．８６ − １．７２ （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５２６。実施例１９２：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．５２ （ｄ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１６ （ｓ，１Ｈ），７．９１ − ７．８５ （ｍ，２Ｈ），７．７３ （ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３ − ７．３３ （ｍ，２Ｈ），７．１４ （ｄ，Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３３ − ４．２５ （ｍ，１Ｈ），３．９８ − ３．９０ （ｍ，１Ｈ），３．８７ − ３．７８ （ｍ，１Ｈ），３．７６ − ３．６８ （ｍ，１Ｈ），２．７９ − ２．６９ （ｍ，１Ｈ），２．５０ − ２．３５ （ｍ，２Ｈ），２．２１ − ２．０９ （ｍ，１Ｈ），２．０５ − １．９８ （ｍ，１Ｈ），１．９７ − １．７７ （ｍ，３Ｈ），１．７１ − １．６０ （ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５２６。

【0625】

実施例１９３＆実施例１９４

【化572】

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（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１８９に記載される手順に従い、１−（ピリジン−２−イル）エタノンを１−（ピリジン−３−イル）エタノンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１３ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）及び（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（２２ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。実施例１９３：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．５５ （ｓ，１Ｈ），８．２５ （ｓ，１Ｈ），７．７９ （ｄ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０ − ７．１０ （ｍ，３Ｈ），７．２０ （ｄ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８ （ｄ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０ − ４．２０ （ｍ，１Ｈ），４．０５ − ３．９０ （ｍ，２Ｈ），３．９０ − ３．８０ （ｍ，１Ｈ），３．０２ − ２．９７ （ｍ，１Ｈ），２．６０ − ２．１５ （ｍ，３Ｈ），２．０５ −１．６０ （ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５４３。実施例１９４：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．６４ （ｓ，１Ｈ），８．４８ （ｄ，Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４ （ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８ − ７．４０ （ｍ，２Ｈ），７．２５ − ７．１０ （ｍ，２Ｈ），６．７４ （ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５ − ４．２０ （ｍ，１Ｈ），３．９０ − ３．６５ （ｍ，３Ｈ），２．７３ − ２．７０ （ｍ，１Ｈ），２．５０ − ２．３０ （ｍ，２Ｈ），２．２０ − １．５５ （ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５４３。

【0626】

実施例１９５＆実施例１９６

【化573】

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（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１８９に記載される手順に従い、１−（ピリジン−２−イル）エタノンを１−（ピリジン−４−イル）エタノンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（４ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）及び（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（６ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。実施例１９５：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．４４ （ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．５０ （ｄ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．２５ − ７．１０ （ｍ，３Ｈ），６．７５ （ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０ − ４．１５ （ｍ，１Ｈ），４．０５ （ｄ，Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．９５ − ３．６０ （ｍ，２Ｈ），２．９４ − ２．８９ （ｍ，１Ｈ），２．４５ − ２．３０ （ｍ，２Ｈ），２．２５ − ２．１０ （ｍ，１Ｈ），２．０５ − １．８０ （ｍ，３Ｈ），１．７５ − １．５０ （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５４３。実施例１９６：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．５２ （ｄ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．５９ （ｄ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．５４ （ｄ，Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８ （ｄ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２ （ｄ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．７４ （ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５ − ４．２０ （ｍ，１Ｈ），３．９０ − ３．７０ （ｍ，３Ｈ），２．７３ − ２．６８ （ｍ，１Ｈ），２．５０ − ２．３５ （ｍ，２Ｈ），２．２０ − １．８０ （ｍ，４Ｈ），１．７５ − １．５５ （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５４３。

【0627】

実施例１９７＆実施例１９８

【化574】

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（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１８９に記載される手順に従い、１−（ピリジン−２−イル）エタノンを１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタノンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（５０ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）及び（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（５３ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。実施例１９７：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．９０ （ｓ，１ Ｈ），７．５３ − ７．５１ （ｍ，１Ｈ），７．３５ − ７．２９ （ｍ，３Ｈ），７．２３ （ｄ，Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４ （ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８７ （ｄ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２０ − ４．１６ （ｍ，２Ｈ），３．９０ − ３．８３ （ｍ，２Ｈ），２．７７ − ２．７４ （ｍ，１Ｈ），２．２５ − ２．２４ （ｍ，１Ｈ），１．９９ − １．９８ （ｍ，１Ｈ），１．８４ − １．７７ （ｍ，３Ｈ），１．５３ − １．４８ （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５７８。実施例１９８：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．９０ （ｓ，１ Ｈ），７．６３ − ７．５８ （ｍ，２Ｈ），７．３９ − ７．３６ （ｍ，２Ｈ），７．２９ （ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０５ （ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６ （ｄ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２５ − ４．２２ （ｍ，１Ｈ），３．８９ − ３．８１ （ｍ，１Ｈ），３．７６ − ３．６５ （ｍ，２Ｈ），２．３４ − ２．３３ （ｍ，１Ｈ），１．８４ − １．７９ （ｍ，４Ｈ），１．６６ − １．６３ （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５７８。

【0628】

実施例１９９＆実施例２００

【化575】

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（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド＆（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例１８９に記載される手順に従い、１−（ピリジン−２−イル）エタノンを１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（６ｍｇ、ＴＬＣでより低い極性）及び（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１６ｍｇ、ＴＬＣでより高い極性）を得た。実施例１９９：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８０ − ７．６０ （ｍ，２Ｈ），７．２８ − ７．１６ （ｍ，２Ｈ），７．１３ （ｄ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．７６ （ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．４１ − ４．０８ （ｍ，３Ｈ），４．０５ − ３．９２ （ｍ，１Ｈ），３．１０ − ２．９４ （ｍ，１Ｈ），２．６１ − ２．３３ （ｍ，２Ｈ），２．２１ − １．６７ （ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５３２。実施例２００：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８０ − ７．６５ （ｍ，２Ｈ），７．４５ （ｄ，Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９ （ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２ （ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７５ （ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．３６ − ４．２０ （ｍ，１Ｈ），４．１０ − ３．６９ （ｍ，３Ｈ），２．７８ − ２．６０ （ｍ，１Ｈ），２．５０ − ２．２５ （ｍ，２Ｈ），２．１５ − １．７３ （ｍ，５Ｈ），１．６６ − １．５０ （ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５３２。

【0629】

実施例２０１

【化576】

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（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド

【化577】

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ステップ１：
（Ｒ，Ｚ）−２−メチル−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチリデン）プロパン−２−スルフィンアミド

【化578】

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トルエン（３５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．５８ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ）及び１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン（２．２ｇ、１７．７２ｍｍｏｌ）の混合物に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１０．４９ｍＬ、３５．４４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を１１０℃に１６時間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）を添加し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４の短いパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ＝ ２：３）によって粗残渣を精製して、黄色の固体として標記化合物（２．５ｇ、６２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．８５ （ｓ，１Ｈ），７．８１ （ｓ，１Ｈ），３．９３ （ｓ，３Ｈ），２．６１ （ｓ，３Ｈ），１．２７ （ｓ，９Ｈ）。

【0630】

ステップ２：
（Ｓ，Ｚ）−エチル５−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ペンタノエート

【化579】

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（Ｒ，Ｚ）−２−メチル−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（２．４ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）及びエチル４，４，４−トリフルオロブト−２−エノエート（２．６６ｇ、１５．８４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に、−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ、１０．５６ｍＬ、２１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ＝ １：１）によって粗残渣を精製して、赤色の油状物として標記化合物（２．８５ｇ、６８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．５０ −７．８８ （ｍ，２Ｈ），４．１９ − ４．０９ （ｍ，２Ｈ），３．９６ （ｓ，３Ｈ），３．７１ − ３．５１ （ｍ，１Ｈ），３．３９ − ２．８８ （ｍ，２Ｈ），２．７９ − ２．５５ （ｍ，２Ｈ），１．３４ − １．２０ （ｍ，１２Ｈ）。
ステップ３：
（Ｓ）−エチル５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ペンタノエート

【化580】

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（Ｓ，Ｚ）−エチル５−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ペンタノエート（２．８５ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（８．０ｍＬ）に、ＨＣｌ水溶液（４．０Ｍ、９．０１ｍＬ、３６．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で４時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３でｐＨ８まで塩基性にし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ＝ １：１）によって粗残渣を精製して、黄色の油状物として標記化合物（１．４ｇ、６７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．９３ （ｓ，１Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），４．１５ （ｑ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．９６ （ｓ，３Ｈ），３．６１ − ３．４２ （ｍ，１Ｈ），３．１２ − ２．９５ （ｍ，２Ｈ），２．７１ − ２．４８ （ｍ，２Ｈ），１．２５ （ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。

【0631】

ステップ４：
（３Ｒ）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ペンタン−１，５−ジオール

【化581】

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水素化アルミニウムリチウム（０．８３ｇ、２１．７６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２０．０ｍＬ）に、０℃で、無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ペンタノエート（２．１２ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴下した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応を水（０．９ｍＬ）及び１５％ＮａＯＨ水溶液（０．９ｍＬ）でクエンチし、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ １０：１）によって粗残渣を精製して、黄色の油状物として標記化合物（１．０ｇ、５５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．４４ （ｓ，１Ｈ），７．３５ （ｓ，１Ｈ），４．９３ − ４．７７ （ｍ，１Ｈ），３．８７ （ｓ，３Ｈ），３．８５ − ３．６７ （ｍ，２Ｈ），２．７５ − ２．４５ （ｍ，２Ｈ），２．１８ − ２．０６ （ｍ，１Ｈ），２．０４ − １．８５ （ｍ，２Ｈ），１．８５ − １．５８ （ｍ，２Ｈ）。

【0632】

ステップ５：
（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ペンタナール

【化582】

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（３Ｒ）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ペンタン−１，５−ジオール（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）にデス・マーチンペルヨージナン（５．０４ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって粗残渣を生成して、黄色の固体として標記化合物（４００ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ２４９。

【0633】

ステップ６：
（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド

【化583】

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（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ペンタナール（１６１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．３２ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９１６ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、室温でさらに１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、水（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ＝ １：１）によって粗残渣を精製して、無色の油状物として標記化合物（１５０ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ６７９。

【0634】

ステップ７：
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド

【化584】

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１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１．０Ｍ、１０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸の混合物を、１５℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル４０〜７０％／水中０．２２５％ギ酸）によって粗残渣を精製して、白色固体として標記化合物（８３ｍｇ、６９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．１６ （ｓ，１Ｈ），７．７６ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９ （ｓ，１Ｈ），７．５４ （ｓ，１Ｈ），７．３６ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５ （ｓ，１Ｈ），４．２９ （ｄ，Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５ − ４．０５ （ｍ，１Ｈ），３．９５ − ３．８５ （ｍ，１Ｈ），３．８６ （ｓ，３Ｈ），３．７６ （ｄ，Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．６６ （ｄ，Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．４５ − ２．２５ （ｍ，２Ｈ），２．１５ − １．９６ （ｍ，２Ｈ），１．９５ − １．７３ （ｍ，３Ｈ），１．６５ − １．５０ （ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５２９。

【0635】

実施例２０２

【化585】

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（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例２０１に記載される手順に従い、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノンを１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として標記化合物を得た（２１ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．９８ （ｓ，１Ｈ），７．７７ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９ （ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２ （ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５ （ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．４０ − ４．２５ （ｍ，１Ｈ），３．９５ − ３．８６ （ｍ，２Ｈ），３．８４ （ｓ，３Ｈ），３．８２ − ３．７８ （ｍ，１Ｈ），２．６９ （ｄ，Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．３２ − ２．２５ （ｍ，１Ｈ），２．２４ − ２．１４ （ｍ，１Ｈ），２．１２ − １．９５ （ｍ，３Ｈ），１．９３ − １．７５ （ｍ，２Ｈ），１．７０ − １．５０ （ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５２９。

【0636】

実施例２０３

【化586】

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（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例２０１に記載される手順に従い、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノンを１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として標記化合物を得た（８ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６） δ ７．９８ （ｓ，１Ｈ），７．７７ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６ （ｓ，１Ｈ），６．２５ （ｓ，１Ｈ），４．４０ − ４．２５ （ｍ，１Ｈ），３．９５ − ３．７５ （ｍ，６Ｈ），２．６９ （ｄ，Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．５５ − ２．３５ （ｍ，２Ｈ），２．１８- ２．００ （ｍ，６Ｈ），１．９９ − １．９１ （ｍ，１Ｈ），１．９０ − １．８０ （ｍ，１Ｈ），１．７０ − １．５５ （ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５４３。

【0637】

実施例２０４

【化587】

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（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例２０１に記載される手順に従い、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノンを１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エタノンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として標記化合物を得た（１２６ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．１６ （ｓ，１Ｈ），７．８２ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０，１Ｈ），７．６０ （ｄ，Ｊ ＝ ６．４，１Ｈ），７．５０ （ｓ，１Ｈ），７．３８ （ｄ，Ｊ ＝ ６．４，１Ｈ），７．２４ − ７．１４ （ｍ，１Ｈ），７．１３ （ｓ，１Ｈ），４．２７ − ４．２４ （ｍ，１Ｈ），３．８３ − ３．７２ （ｍ，３Ｈ），２．６８ − ２．６５ （ｍ，１Ｈ），２．４０ − ２．１５ （ｍ，２Ｈ），２．０８ − ２．０１ （ｍ，１Ｈ），２．００ − １．９３ （ｍ，１Ｈ），１．８５ − １．８１ （ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６１ （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５７７。

【0638】

実施例２０５

【化588】

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３−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−７−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル）ベンズアミド
ステップ１：

【化589】

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（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例２０１に記載される手順に従い、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノンを１−（３−ブロモフェニル）エタノンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として標記化合物を得た（６００ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．１５ （ｓ，１Ｈ），７．７３ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９ − ７．５１ （ｍ，１Ｈ），７．４４ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３ − ７．３０ （ｍ，２Ｈ），７．２６ − ７．２１ （ｍ，１Ｈ），７．１３ （ｄ，Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８ − ７．０３ （ｍ，１Ｈ），６．３４ − ６．２８ （ｍ，２Ｈ），５．２１ （ｓ，２Ｈ），４．３２ − ４．２５ （ｍ，１Ｈ），３．８８ − ３．８０ （ｍ，２Ｈ），３．７６ （ｓ，３Ｈ），３．７２ （ｓ，３Ｈ），３．６１ − ３．５４ （ｍ，１Ｈ），２．７４ − ２．６７ （ｍ，１Ｈ），２．３４ − ２．２５ （ｍ，１Ｈ），２．０８ − １．９８ （ｍ，２Ｈ），１．９３ − １．８５ （ｍ，１Ｈ），１．８２ − １．５９ （ｍ，３Ｈ）。

【0639】

ステップ２：

【化590】

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３−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル）ベンズアミド
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ビス（トリメチルシリル）アミン（０．４２ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一酸化炭素雰囲気（１５ｐｓｉ）下で１００℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、１５ｍＬ×２）、水（１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ２０：１）によって粗残渣を精製して、黄色の固体として標記化合物（７ｍｇ、７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．２５ （ｓ，１Ｈ），８．０２ （ｓ，１Ｈ），７．８６ − ７．７７ （ｍ，２Ｈ），７．７６ − ７．６７ （ｍ，１Ｈ），７．５３ − ７．４２ （ｍ，１Ｈ），７．３０ − ７．２３ （ｍ，１Ｈ），７．２２ − ７．１５ （ｍ，１Ｈ），７．０１ （ｄ，Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４ （ｄ，Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．３５ − ６．２７ （ｍ，１Ｈ），５．０２ （ｓ，２Ｈ），４．３０ − ４．２１ （ｍ，１Ｈ），３．８５ − ３．７６ （ｍ，３Ｈ），３．７３ （ｓ，３Ｈ），３．６７ （ｓ，３Ｈ），２．７１ − ２．６２ （ｍ，１Ｈ），２．４６ − ２．３２ （ｍ，２Ｈ），２．１４ − １．９５ （ｍ，３Ｈ），１．９１ − １．８２ （ｍ，２Ｈ），１．７０ − １．５８ （ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ７１８。

【0640】

ステップ３：

【化591】

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３−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−７−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル）ベンズアミド
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１．０Ｍ、２ｍＬ）中の３−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル）ベンズアミド（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸の混合物を、１５℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル４５〜７５％／水中０．２２５％ギ酸）によって粗残渣を精製して、白色固体として標記化合物（２．４ｍｇ、４３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．１６ （ｓ，１Ｈ），８．０２ （ｓ，１Ｈ），７．８８ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３ （ｓ，１Ｈ），７．５５ − ７．４５ （ｍ，１Ｈ），７．４４ − ７．３７ （ｍ，１Ｈ），７．１６ （ｓ，１Ｈ），４．３３ − ４．２４ （ｍ，１Ｈ），３．８８ − ３．７６ （ｍ，３Ｈ），２．７８ − ２．６９ （ｍ，１Ｈ），２．４９ − ２．３３ （ｍ，２Ｈ），２．１９ − ２．０６ （ｍ，１Ｈ），２．０４ − １．９５ （ｍ，１Ｈ），１．９３ − １．７４ （ｍ，３Ｈ），１．７２ − １．５９ （ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５６８。

【0641】

実施例２０６

【化592】

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（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（６−アミノピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド

【化593】

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ステップ１：
（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド

【化594】

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実施例２０１、ステップ１に記載される手順に従い、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノンを１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エタノンで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、茶色の油状物として標記化合物を得た（８．７ｇ、６４％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．０５ （ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５ − ７．５７ （ｍ，２Ｈ），２．８４ （ｓ，３Ｈ），１．３２ （ｓ，９Ｈ）。

【0642】

ステップ２：
（Ｓ，Ｚ）−エチル５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−３−（トリフルオロメチル）ペンタノエート

【化595】

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実施例２０１、ステップ２に記載される手順に従い、（Ｒ，Ｚ）−２−メチル−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチリデン）プロパン−２−スルフィンアミドを（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、茶色の油状物として標記化合物を得た（６．０ｇ、４５％）。

【0643】

ステップ３：
（Ｓ）−エチル５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ペンタノエート

【化596】

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実施例２０１、ステップ３に記載される手順に従い、（Ｓ，Ｚ）−エチル５−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ペンタノエートを（Ｓ，Ｚ）−エチル５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−３−（トリフルオロメチル）ペンタノエートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、黄色の油状物として標記化合物を得た（４．４ｇ、９４％）。

【0644】

ステップ４：

【化597】

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（Ｓ）−エチル５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−２−イル）−５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ペンタノエート
（Ｓ）−エチル５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ペンタノエート（３．４ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．６２ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（９．０８ｇ、２７．７１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（５０ｍＬ）に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８４６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．０７ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１１０℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ＝ １０：１）によって粗残渣を精製して、黄色の油状物として標記化合物（１．６ｇ、４３％）を得た。

【0645】

ステップ５：
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（（３Ｒ）−１，５−ジヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ペンチル）ピリジン−２−イル）カルバメート

【化598】

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実施例２０１、ステップ４に記載される手順に従い、（Ｓ）−エチル５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ペンタノエートを（Ｓ）−エチル５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−２−イル）−５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ペンタノエートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、無色の油状物として標記化合物を得た（０．６ｇ、５１％）。

【0646】

ステップ６：
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６−（５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ペンタノイル）ピリジン−２−イル）カルバメート

【化599】

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ｔｅｒｔ−ブチル（６−（（３Ｒ）−１，５−ジヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ペンチル）ピリジン−２−イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、デス・マーチンペルヨージナン（６９８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ＝ ２：１）によって粗残渣を精製して、黄色の油状物として標記化合物（７０ｍｇ、２４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．７８ （ｓ，１Ｈ），８．１８ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８７ − ７．７８ （ｍ，１Ｈ），７．７２ − ７．６８ （ｍ，１Ｈ），３．６４ − ３．５１ （ｍ，２Ｈ），３．３８ − ３．２５ （ｍ，１Ｈ），２．８４ − ２．５９ （ｍ，２Ｈ），１．５５ （ｓ，９Ｈ）。

【0647】

ステップ７：
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−６−フルオロクロマン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート

【化600】

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実施例２０１、ステップ６に記載される手順に従い、（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ペンタナールを（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６−（５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ペンタノイル）ピリジン−２−イル）カルバメートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として標記化合物を得た（９０ｍｇ、５８％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．８６ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２ − ７．６３ （ｍ，１Ｈ），７．５１ （ｄ，Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９ （ｄ，Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６ − ７．０９ （ｍ，４Ｈ），６．９７ （ｄ，Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４１ − ６．３５ （ｍ，２Ｈ），５．３０ − ５．１６ （ｍ，２Ｈ），４．２７ （ｄ，Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．８６ − ３．７２ （ｍ，２Ｈ），３．７５ （ｓ，６Ｈ），３．６７ − ３．５７ （ｍ，１Ｈ），２．７３ （ｄ，Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．３７ − ２．１４ （ｍ，２Ｈ），２．１１ − １．７２ （ｍ，６Ｈ），１．５４ （ｓ，９Ｈ）。

【0648】

ステップ８：

【化601】

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（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（６−アミノピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例２０１、ステップ７に記載される手順に従い、（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドをｔｅｒｔ−ブチル（６−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−６−フルオロクロマン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）カルバメートで置き換えるために必要な決定的ではない改変を行って、白色固体として標記化合物を得た（６ｍｇ、１０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．５２ （ｄ，Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６ − ７．４１ （ｍ，１Ｈ），７．３６ （ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９ （ｄ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２ （ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．５３ （ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４２ （ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６８ （ｓ，２Ｈ），４．３１ （ｄ，Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２ − ３．８４ （ｍ，２Ｈ），３．６３ （ｄ，Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．７６ （ｄ，Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．３９ − ２．２７ （ｍ，１Ｈ），２．２６ − ２．１６ （ｍ，１Ｈ），２．１５ − ２．０１ （ｍ，２Ｈ），２．００ − １．８５ （ｍ，２Ｈ），１．８３ − １．６２ （ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ５５８。

【0649】

実施例２０７

【化602】

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（４Ｓ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４−（（４，４，４−トリフルオロ−１−フェニルブチル）アミノ）クロマン−７−スルホンアミド

【化603】

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ステップ１：
４，４，４−トリフルオロ−１−フェニルブタン−１−オン

【化604】

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ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（９５ｍＬ）に、（Ｅ）−トリメチル（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−１−イル）シラン（３．１７ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（５．７３ｇ、３７．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で８０℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、水（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ＝ ６０：１）によって粗残渣を精製して、黄色の固体として標記化合物（１．４１ｇ、６８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．９９ （ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．６４ − ７．５８ （ｍ，１Ｈ），７．５３ − ７．４６ （ｍ，２Ｈ），３．３２ − ３．２３ （ｍ，２Ｈ），２．６８ − ２．５４ （ｍ，２Ｈ）。

【0650】

ステップ２：
４，４，４−トリフルオロ−１−フェニルブタン−１−オール

【化605】

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ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の４，４，４−トリフルオロ−１−フェニルブタン−１−オン（１．２ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（５６１ｍｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ５０：１）によって粗残渣を精製して、黄色の油状物として標記化合物（０．５８ｇ、４８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．４２ − ７．２９ （ｍ，５Ｈ），４．７７ （ｔ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．３７ − ２．１０ （ｍ，２Ｈ），２．１０ − １．９４ （ｍ，２Ｈ），１．９３ − １．８８ （ｍ，１Ｈ）。

【0651】

ステップ３：
４，４，４−トリフルオロ−１−フェニルブチルメタンスルホネート

【化606】

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４，４，４−トリフルオロ−１−フェニルブタン−１−オール（４６０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９４ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（９ｍＬ）に、０℃で、メタンスルホニルクロリド（１．５５ｍＬ、２０．０８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、さらなる精製を必要としない黄色の固体として標記化合物（５３５ｍｇ、粗製）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．４８ − ７．３３ （ｍ，５Ｈ），５．５９ − ５．５１ （ｍ，１Ｈ），２．６８ （ｓ，３Ｈ），２．４１ − ２．２６ （ｍ，２Ｈ），２．２４ − ２．０８ （ｍ，２Ｈ）。

【0652】

ステップ４：
（４Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４−（（４，４，４−トリフルオロ−１−フェニルブチル）アミノ）クロマン−７−スルホンアミド

【化607】

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（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（８７７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１６ｍＬ）に、４，４，４−トリフルオロ−１−フェニルブチルメタンスルホネート（５３５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で、室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ＝ ４：１）によって粗残渣を精製して、白色固体として標記化合物（４０ｍｇ、３％）を得た。

【0653】

ステップ５：

【化608】

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（４Ｓ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４−（（４，４，４−トリフルオロ−１−フェニルブチル）アミノ）クロマン−７−スルホンアミド
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１．０Ｍ、２ｍＬ）中の（４Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４−（（４，４，４−トリフルオロ−１−フェニルブチル）アミノ）クロマン−７−スルホンアミド（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸を、１５℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル２０〜５０％／水中０．７５％塩化水素）によって粗残渣を精製して、白色固体として標記化合物（２ｍｇ、６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．２２ − ８．１８ （ｍ，１Ｈ），７．７０ − ７．５１ （ｍ，６Ｈ），７．４２ − ７．２７ （ｍ，２Ｈ），４．７３ − ４．５７ （ｍ，１Ｈ），４．５１ − ４．２０ （ｍ，３Ｈ），２．４９ − ２．１９ （ｍ，５Ｈ），１．８７ − １．６９ （ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ （Ｍ＋Ｈ） ４９９。

【0654】

実施例２０８

【化609】

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（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例７６における手順に従って調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５６０．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９３ （ｓ，１Ｈ），７．５８ − ７．５０ （ｍ，３Ｈ），７．３０ （ｄ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２ − ７．１３ （ｍ，２Ｈ），７．０５ （ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６ （ｄ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２９ − ４．１９ （ｍ，１Ｈ），３．８６ − ３．７５ （ｍ，１Ｈ），３．７４ （ｄｄ，Ｊ ＝ １１．０，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．６５ （ｄｄ，Ｊ ＝ １０．７，５．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．５６ （ｄ，Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．３５ （ｄｄ，Ｊ ＝ １３．４，１１．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．０３ − １．８４ （ｍ，１Ｈ），１．８１ （ｄ，Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ，３Ｈ），１．７１ − １．４７ （ｍ，２Ｈ）。

【0655】

実施例２０９

【化610】

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（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例７６における手順に従って調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５６０．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９３ （ｓ，１Ｈ），７．５８ − ７．５０ （ｍ，３Ｈ），７．３０ （ｄ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２ − ７．１３ （ｍ，２Ｈ），７．０５ （ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６ （ｄ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２９ − ４．１９ （ｍ，１Ｈ），３．８６ − ３．７５ （ｍ，１Ｈ），３．７４ （ｄｄ，Ｊ ＝ １１．０，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．６５ （ｄｄ，Ｊ ＝ １０．７，５．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．５６ （ｄ，Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．３５ （ｄｄ，Ｊ ＝ １３．４，１１．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．０３ − １．８４ （ｍ，１Ｈ），１．８１ （ｄ，Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ，３Ｈ），１．７１ − １．４７ （ｍ，２Ｈ）。

【0656】

実施例２１０

【化611】

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（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例７６における手順に従って調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５３２．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．８８ （ｓ，１Ｈ），１２．５５ （ｓ，１Ｈ），７．４７ （ｓ，１Ｈ），７．２８ （ｄ，Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．０１ （ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５ （ｄ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．１６ （ｓ，１Ｈ），４．２０ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．１，４．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２ （ｓ，１Ｈ），３．８７ （ｄ，Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．３２ − ３．２５ （ｍ，１Ｈ），２．７９ （ｓ，１Ｈ），２．２５ （ｓ，１Ｈ），２．１４ （ｓ，１Ｈ），１．７９ （ｓ，３Ｈ），１．７９ − １．６６ （ｍ，１Ｈ），１．５９ − １．４５ （ｍ，１Ｈ）。

【0657】

実施例２１１

【化612】

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（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例７６における手順に従って調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５３２．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９２ （ｓ，２Ｈ），１２．６２ （ｓ，１Ｈ），７．６７ （ｓ，１Ｈ），７．４４ （ｓ，２Ｈ），７．２６ （ｄ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０５ （ｄ，Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．８３ （ｄ，Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．３５ （ｓ，１Ｈ），４．２５ （ｄｄ，Ｊ ＝ ９．３，５．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．８６ （ｓ，２Ｈ），３．６３ （ｓ，２Ｈ），２．５４ （ｓ，５Ｈ），２．３４ （ｔ，Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．０３ − １．９１ （ｍ，１Ｈ），１．９１ − １．７３ （ｍ，５Ｈ），１．５４ − １．４０ （ｍ，１Ｈ）。

【0658】

実施例２１２

【化613】

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（Ｓ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例７６における手順に従って調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５３２．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．８８ （ｓ，１Ｈ），１２．５５ （ｓ，１Ｈ），７．４７ （ｓ，１Ｈ），７．２９ （ｄ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．０１ （ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５ （ｄ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．１６ （ｓ，１Ｈ），４．２０ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．２，４．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２ （ｄ，Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．８７ （ｄ，Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．３８ − ３．２４ （ｍ，０Ｈ），２．７９ （ｓ，１Ｈ），２．２５ （ｓ，１Ｈ），２．１４ （ｓ，１Ｈ），１．７９ （ｔ，Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．７０ （ｄ，Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ，０Ｈ），１．５２ （ｑ，Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ，１Ｈ）。

【0659】

実施例２１３

【化614】

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（Ｒ）−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例７６における手順に従って調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５３２．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．８９ （ｓ，２Ｈ），１２．６０ （ｓ，１Ｈ），７．６７ （ｓ，１Ｈ），７．５７ （ｓ，１Ｈ），７．４１ （ｄ，Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７ （ｄ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０５ （ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８４ （ｄ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．３６ （ｓ，１Ｈ），４．２６ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．３，３．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．８５ （ｓ，３Ｈ），３．８０ （ｄ，Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ，０Ｈ），３．６５ （ｓ，１Ｈ），３．４２ − ３．３２ （ｍ，１Ｈ），３．３０ （ｓ，２Ｈ），３．３１ − ３．２１ （ｍ，１Ｈ），２．５３ （ｄ，Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ，０Ｈ），２．３４ （ｔ，Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．０３ − １．９１ （ｍ，１Ｈ），１．９０ − １．７６ （ｍ，２Ｈ），１．５４ − １．４０ （ｍ，１Ｈ）。

【0660】

実施例２１４

【化615】

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（Ｒ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例７６における手順に従って調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５６０．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６８ （ｓ，１Ｈ），７．４８ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．６，５．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．２８ （ｄ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１ − ７．０８ （ｍ，３Ｈ），７．０３ （ｄ，Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５ （ｄ，Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．１７ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．３，４．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０９ （ｄ，Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．９０ − ３．７７ （ｍ，２Ｈ），２．７５ （ｄ，Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．２４ （ｔ，Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．１３ − １．９２ （ｍ，１Ｈ），１．８４ − １．７３ （ｍ，３Ｈ），１．５９ − １．４２ （ｍ，２Ｈ）。

【0661】

実施例２１５

【化616】

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（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
実施例７６における手順に従って調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５６０．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．８７ （ｓ，１Ｈ），７．５２ − ７．４４ （ｍ，２Ｈ），７．２９ （ｄ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２ − ７．０８ （ｍ，３Ｈ），７．０３ （ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５ （ｄ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．１７ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．３，４．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０９ （ｄ，Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．９０ − ３．７８ （ｍ，２Ｈ），３．３０ （ｓ，１Ｈ），２．７６ （ｄ，Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．２４ （ｔ，Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．０６ − １．９２ （ｍ，１Ｈ），１．８４ − １．７３ （ｍ，３Ｈ），１．５９ − １．４２ （ｍ，２Ｈ）。

【0662】

実施例２１６

【化617】

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Ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（（Ｒ）−７−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例８２のステップ３及び４における手順に従って調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５７６．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２６ （ｓ，１Ｈ），７．７７ （ｄ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２ − ７．５３ （ｍ，２Ｈ），７．３０ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．１，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５ − ７．１５ （ｍ，２Ｈ），７．０９ − ６．９９ （ｍ，１Ｈ），４．２７ − ４．１９ （ｍ，１Ｈ），３．８９ − ３．７８ （ｍ，３Ｈ），３．７０ （ｄｑ，Ｊ ＝ １０．５，６．０，４．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．４２ （ｄ，Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．３２ − ２．２４ （ｍ，１Ｈ），２．０４ − １．８８ （ｍ，１Ｈ），１．８３ （ｓ，１Ｈ），１．３８ （ｓ，９Ｈ）。

【0663】

実施例２１７

【化618】

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ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（（Ｓ）−７−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）クロマン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例８２のステップ３及び４における手順に従って調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５７６．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３５ （ｓ，１Ｈ），７．５６ − ７．４６ （ｍ，３Ｈ），７．２６ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．１，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２ − ７．１１ （ｍ，２Ｈ），７．０２ （ｄ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．１８ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．２，４．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．０４ − ３．９７ （ｍ，１Ｈ），３．９７ − ３．８６ （ｍ，２Ｈ），３．６９ （ｄ，Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．０７ （ｔ，Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．０７ （ｓ，２Ｈ），２．００ − １．８７ （ｍ，１Ｈ），１．７１ （ｓ，１Ｈ），１．３６ （ｓ，９Ｈ）。

【0664】

実施例２１８

【化619】

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（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［（４Ｓ）−７−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］クロマン−４−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（０．２６ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮して、白色固体を得た。分取ＨＰＬＣ（０．２％アンモニア中、３０〜５０％ＭｅＣＮ）によって２０ｍｇの粗製物質を精製して、白色固体として１０．２ｍｇの（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを得た。未精製のTFA塩として残りの物質を次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７６．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９５ （ｓ，１Ｈ），７．６０ （ｄｔ，Ｊ ＝ ８．７，４．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．３５ − ７．１４ （ｍ，４Ｈ），７．１５ − ６．９８ （ｍ，２Ｈ），４．３１ − ４．１３ （ｍ，２Ｈ），３．９４ − ３．７７ （ｍ，２Ｈ），３．２７ − ３．１４ （ｍ，２Ｈ），３．０３ （ｓ，２Ｈ），２．７３ （ｄ，Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．５４ （ｓ，１Ｈ），１．９５ （ｄｔｄ，Ｊ ＝ １３．６，９．０，８．６，４．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．８２ （ｓ，１Ｈ）。

【0665】

実施例２１９

【化620】

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（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、（４Ｓ）−４−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５当量、０．５５１２ｍｍｏｌ，７１．２４ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．２％アンモニア中、３０〜５０％ＭｅＣＮ）によってジアステレオマーを分離して、白色固体として５．９ｍｇの（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミドを得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５５８．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９８ （ｓ，１Ｈ），７．５９ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．４，５．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．４４ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．０，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５ （ｔ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．００ （ｄ，Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１ （ｓ，２Ｈ），４．１９ − ４．０９ （ｍ，２Ｈ），３．８７ （ｄｄｄ，Ｊ ＝ １４．７，９．７，４．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．１５ （ｑｄ，Ｊ ＝ １０．１，３．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．７９ （ｔ，Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．６４ − ２．５１ （ｍ，２Ｈ），２．２２ − ２．１１ （ｍ，１Ｈ），１．８５ （ｄｔｄ，Ｊ ＝ １３．３，９．４，３．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．６０ （ｄｄ，Ｊ ＝ １２．８，６．７ Ｈｚ，１Ｈ）。

【0666】

実施例２２０

【化621】

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（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５５８．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２７ （ｓ，１Ｈ），７．７４ （ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９ − ７．４４ （ｍ，２Ｈ），７．３０ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．１，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０ − ７．０４ （ｍ，２Ｈ），７．０２ （ｄ，Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１ （ｓ，１Ｈ），４．２９ − ４．１２ （ｍ，１Ｈ），３．８５ （ｄｄｄ，Ｊ ＝ １３．４，１０．６，２．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．６９ （ｄｄ，Ｊ ＝ １０．５，５．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．１９ （ｑｄ，Ｊ ＝ １０．３，４．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．９２ − ２．８０ （ｍ，２Ｈ），２．４６ （ｄ，Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．３７ （ｄ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．０５ − １．９０ （ｍ，１Ｈ），１．８９ − １．７９ （ｍ，１Ｈ），１．３５ （ｓ，１Ｈ）。

【0667】

実施例２２１

【化622】

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（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
ヨードメタンを使用して、実施例２１９に従って調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４９０．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．５４ （ｓ，１Ｈ），７．８４ （ｄ，Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７ − ７．５５ （ｍ，２Ｈ），７．３４ − ７．２０ （ｍ，３Ｈ），７．０２ （ｄｄ，Ｊ ＝ １２．９，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１ （ｓ，１Ｈ），４．２５ （ｓ，１Ｈ），４．１７ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．２，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９４ − ３．７８ （ｍ，２Ｈ），３．３０ （ｓ，２Ｈ），２．９３ （ｓ，３Ｈ），２．７５ （ｄ，Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．６４ （ｓ，２Ｈ），２．５４ （ｓ，２Ｈ），２．２８ （ｓ，１Ｈ），１．９６ − １．８７ （ｍ，１Ｈ）。

【0668】

実施例２２２

【化623】

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（Ｓ）−４−（（Ｒ）−４−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタンを使用して、実施例２１９に従って調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５４０．１ （Ｍ ＋ １）。

【0669】

実施例２２３

【化624】

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（Ｓ）−４−（（Ｒ）−４−（２−フルオロエチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
１−フルオロ−２−ヨードエタンを使用して、実施例２１９に従って調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５２２．１ （Ｍ ＋ １）。

【0670】

実施例２２４

【化625】

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（Ｓ）−４−（（Ｒ）−４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
ヨードエタンを使用して、実施例２１９に従って調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５０４．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２５ （ｓ，１Ｈ），７．８４ （ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８ − ７．５５ （ｍ，２Ｈ），７．３１ − ７．２２ （ｍ，４Ｈ），７．０４ （ｓ，１Ｈ），４．１８ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．３，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．９４ − ３．７８ （ｍ，２Ｈ），３．２８ （ｓ，１Ｈ），２．７８ （ｓ，１Ｈ），２．５９ （ｓ，１Ｈ），２．２７ （ｄ，Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．９４ （ｓ，１Ｈ），１．８１ （ｓ，１Ｈ），１．２５ （ｑ，Ｊ ＝ ７．４，６．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．１３ （ｓ，３Ｈ）。

【0671】

実施例２２５

【化626】

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（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
トリフルオロメタンスルホニルクロリドを使用して、実施例２１９に従って調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ６０７．６ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８４ （ｓ，１Ｈ），７．６５ − ７．５５ （ｍ，２Ｈ），７．３９ （ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８ − ７．１７ （ｍ，３Ｈ），７．０３ − ６．９２ （ｍ，１Ｈ），６．５１ （ｓ，２Ｈ），４．２３ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．８，３．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．１４ （ｄｄ，Ｊ ＝ １０．５，５．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．８８ （ｔｄ，Ｊ ＝ １１．５，１０．８，３．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．６７ （ｄ，Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．５７ （ｄ，Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．７９ （ｄ，Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．２１ （ｔ，Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．８９ （ｓ，１Ｈ），１．６７ （ｓ，１Ｈ）。

【0672】

実施例２２６

【化627】

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（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド
メタンスルホニルクロリドを使用して、実施例２１９に従って調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５５４．１ （Ｍ ＋ １）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１９ （ｓ，１Ｈ），７．８６ （ｓ，１Ｈ），７．７１ − ７．５６ （ｍ，２Ｈ），７．４３ （ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９ − ７．１５ （ｍ，３Ｈ），７．００ （ｔ，Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７ − ４．１０ （ｍ，２Ｈ），３．９７ − ３．７６ （ｍ，２Ｈ），３．７６ − ３．５６ （ｍ，２Ｈ），３．５０ − ３．３３ （ｍ，１Ｈ），３．１４ （ｑｄ，Ｊ ＝ ７．３，４．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．０３ − ２．８１ （ｍ，３Ｈ），２．７２ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．５４ （ｓ，１Ｈ），２．２２ （ｔ，Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．６１ （ｄ，Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ，１Ｈ）。

【0673】

実施例２２７及び実施例２２８

【化628】

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（Ｓ）−８，８−ジフルオロ−５−（（Ｓ）−２−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド及び（Ｒ）−８，８−ジフルオロ−５−（（Ｓ）−２−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド

【化629】

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ステップ１

【化630】

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4,7-ジブロモ-1,1-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン
ＮａＢＨ_４（１６６ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を、７−ブロモクロマン−４−オン（２．００ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（４５ｍＬ）に室温で添加した。３０分後、１％ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）の添加によって反応をクエンチした。有機層を除去し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。さらなる精製をせずに粗生成物を後続のステップに使用した。四塩化炭素（１８ｍＬ）中の７−ブロモ−１，１−ジフルオロ−テトラリン（１２００ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８６４ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、及び２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、密封したバイアル中、８０℃で２４時間加熱した。混合物を濾過し、濃縮し、１２ｇのシリカゲルカラム内に残渣を乾燥充填した。生成物をヘプタンで溶出して、黄色がかった泡状物として４，７−ジブロモ−１，１−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１４１４ｍｇ、８９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ７．８１ （ｔ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５ （ｄｔ，Ｊ ＝ ８．４，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９ （ｄｄ，Ｊ＝ ８．５，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．５３ − ５．３７ （ｍ，１Ｈ），２．８４ − ２．５８ （ｍ，１Ｈ），２．５５ − ２．３３ （ｍ，３Ｈ）。

【0674】

ステップ２

【化631】

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３−（（２Ｓ）−１−（６−ブロモ−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−２−イル）ピリジン
２０ｍｌの酢酸エチル中の４，７−ジブロモ−１，１−ジフルオロ−テトラリン（１２４９ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）及び３−［（２Ｓ）−２−ピペリジル］ピリジン（１８６５ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、密封チューブ中、６５℃で２４時間加熱した。混合物を酢酸エチルと１ＭＮａ２ＣＯ３とに分配した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ＤＣＭ中、メタノール勾配（０〜１０％）で溶出する２４ｇシリカゲルカラムで残渣を精製して、ジアステレオマーの混合物として３−（（２Ｓ）−１−（６−ブロモ−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−２−イル）ピリジン（７７０ｍｇ、４９％）を得た。ｍ／ｚ ４０７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0675】

ステップ３

【化632】

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３−（（２Ｓ）−１−（６−（ベンジルチオ）−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−２−イル）ピリジン
３−［（２Ｓ）−１−（６−ブロモ−４，４−ジフルオロ−テトラリン−１−イル）−２−ピペリジル］ピリジン（７７０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（５５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１０９ｍｇ、０．１８９０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３２ｍｌ、７．５６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、フェニルメタンチオール（５６７ｍｇ、４．５３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密封バイアル中、１３０℃で２４時間加熱し、冷却した後、水と１ＭのＮａ２ＣＯ３とに分配した。有機抽出物をさらに１ＭのＮａ２ＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ＤＣＭ中、メタノール勾配（０〜１０％）で溶出する２４ｇシリカゲルカラムで残渣を精製して、ジアステレオマーの混合物として３−（（２Ｓ）−１−（６−（ベンジルチオ）−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−２−イル）ピリジン（７７２ｍｇ、９１％）を得た。ｍ／ｚ ４５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0676】

ステップ４

【化633】

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８，８−ジフルオロ−５−（（Ｓ）−２−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホニルクロリド
３−［（２Ｓ）−１−（６−ベンジルスルファニル−４，４−ジフルオロ−テトラリン−１−イル）−２−ピペリジル］ピリジン（１６０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を、水（２６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及び酢酸（８５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解した。２ｍｌのＤＣＭ中の塩化スルフリル（１９２ｍｇ、０．１１５ｍｌ、１．４２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で１時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルとブラインとに分配し、５％ＮａＨＣＯ３を慎重に添加してｐＨを中性に調節した。エチル有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。さらなる精製をせずに粗製８，８−ジフルオロ−５−（（Ｓ）−２−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホニルクロリド（１４１ｍｇ、９３％）を次のステップに使用した。ｍ／ｚ ４２７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0677】

ステップ５
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−８，８−ジフルオロ−５−（（Ｓ）−２−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド
テトラヒドロフラン（１．１ｍｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを、Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に−２０℃で添加した。２０分間撹拌した後、８，８−ジフルオロ−５−（（Ｓ）−２−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホニルクロリド（１４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、上記の混合物に−２０℃で滴下した。得られた混合物を−２０℃で１時間、次いで０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。ＤＣＭ中、０〜６％ＭｅＯＨ勾配で溶出する１２ｇシリカゲルカラムで残渣を精製して、ジアステレオマーの混合物としてＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−８，８−ジフルオロ−５−（（Ｓ）−２−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド（８８ｍｇ、４１％）を得た。ｍ／ｚ ６４２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0678】

ステップ６．

【化634】

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（Ｓ）−８，８−ジフルオロ−５−（（Ｓ）−２−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド及び（Ｒ）−８，８−ジフルオロ−５−（（Ｓ）−２−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド
６ｍｌのＤＣＭ中のＮ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−２−（３−ピリジル）−１−ピペリジル］−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）テトラリン−６−スルホンアミド（８８ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の混合物を２ｍｌのＴＦＡで処理した。混合物を１時間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣をエチルエーテルで粉砕した。沈殿物を回収し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。上記の残渣を水及びアセトニトリルの混合物に溶解し、凍結乾燥させて、３２ｍｇのジアステレオマーの混合物を得、これをキラルＨＰＬＣによって分離した。
ジアステレオマー１（７．３ｍｇ、２９％） ｍ／ｚ ６４２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６９ （ｄ，Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．５３ − ８．４６ （ｍ，１Ｈ），８．３０ （ｓ，１Ｈ），８．１５ − ８．０６ （ｍ，１Ｈ），７．９９ − ７．９０ （ｍ，２Ｈ），７．８７ （ｔ，Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１ （ｄｄ，Ｊ ＝ ７．９，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１ （ｓ，１Ｈ），３．７３ （ｄｄ，Ｊ ＝ １０．９，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．６６ − ３．５８ （ｍ，１Ｈ），２．４２ − ２．２４ （ｍ，３Ｈ），１．９２ （ｄｔ，Ｊ ＝ １２．８，７．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．７６ （ｄｄ，Ｊ ＝ １５．９，１１．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．７０ − １．４５ （ｍ，２Ｈ），１．４２ − １．２８ （ｍ，１Ｈ）。
ジアステレオマー２（１０．６ｍｇ、４２％） ｍ／ｚ ６４２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６２ （ｓ，１Ｈ），８．３４−８．３０ （ｍ，２Ｈ），７．８９ − ７．７３ （ｍ，４Ｈ），７．２０ （ｄｄ，Ｊ =８．１，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１ （ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．０３-３．９９ （ｍ，１Ｈ），３．９４ − ３．８５ （ｍ，１Ｈ），２．７２ − ２．６２ （ｍ，１Ｈ），２．４８ − ２．３９ （ｍ，１Ｈ），２．２６−２．２２ （ｍ，１Ｈ），２．０６ − １．８８ （ｍ，２Ｈ），１．８２ − １．４９ （ｍ，５Ｈ），１．３６ （ｓ，１Ｈ）。

【0679】

実施例２２９

【化635】

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（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド

【化636】

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ステップ１．

【化637】

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（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−７−ブロモ−６−フルオロクロマン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン
窒素下の脱気したトルエン（３２６．６ｍＬ、０．０４６５Ｍ）中、（４Ｓ）−７−ブロモ−６−フルオロ−クロマン−４−アミン（３．３７３７ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ペンタナール（３．９８２ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃で、チタン（ｉｖ）イソプロポキシド（１１．３ｍＬ、２．５当量、３７．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を氷浴中で２０分間撹拌し、次いで、室温に加温した。反応を室温で２時間行い、０℃に下げ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５．７５ｇ、８当量、１２１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に戻し、窒素下で一晩撹拌した。次いで、反応物を酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム（４００ｍＬ、２ｘ）及びブライン（４００ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。次いで、ヘプタン／ｉＰｒＯＡｃの０〜５０％勾配でのカラムクロマトグラフィーによって粗製混合物を精製して、透明な油状物として所望のものを得た（３．０９６ｇ、４３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ７．３９ （ｄｄｄ，Ｊ ＝ １０．５，７．６，３．８ Ｈｚ，３Ｈ），７．０３ （ｔ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，２Ｈ），６．９０ （ｄ，Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．２０ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．２，３．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２ − ３．７０ （ｍ，２Ｈ），３．５８ （ｄｄ，Ｊ ＝ １１．１，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．７９ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．７，３．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．３４ − ２．１０ （ｍ，２Ｈ），２．０９ − １．９４ （ｍ，２Ｈ），１．８６ （ｄｐ，Ｊ ＝ １１．９，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．７９ − １．５８ （ｍ，３Ｈ），１．３６ − １．１７ （ｍ，２Ｈ），０．９９ − ０．７５ （ｍ，１Ｈ）。Ｍ＋１：４７７．９５

【0680】

ステップ２．

【化638】

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（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−７−（ベンジルチオ）−６−フルオロクロマン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン
密封したバイアル中の(2s,4r)-1-[(4s)-7-ブロモ-6-フルオロ-クロマン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン(334.8mg、0.7029mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(20.1mg、0.05当量、0.03515mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(40.7mg、0.100当量、0.07029mmol)の混合物を窒素で脱気し、窒素下に置いた。脱気した１，４−ジオキサン（４．６８ｍＬ、０．１５Ｍ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４９ｍＬ、４．００当量、２．８１２ｍｍｏｌ）及びフェニルメタンチオール（２０９．５ｍｇ、２．４０当量、１．６８７ｍｍｏｌ）をバイアルに添加した。混合物を加熱還流させ、Ｎ_２下で一晩続けた。次いで、反応物を室温に冷却し、ｉＰｒＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ、３ｘ）で抽出した。有機層を回収し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。０〜５０％ヘプタン／ｉＰｒＯＡｃ勾配のカラムクロマトグラフィーによって粗製物を精製して、黄色の泡状物として所望のものを得た（３１０．３ｍｇ、８５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ７．５０ − ７．１５ （ｍ，７ｈ），７．０３ （ｔ，ｊ ＝ ８．８ ｈｚ，２ｈ），６．６６ （ｄ，ｊ ＝ ６．３ ｈｚ，１ｈ），４．１５ （ｄｔ，ｊ ＝ １１．１，３．７ ｈｚ，１ｈ），４．０６ （ｓ，２ｈ），３．８２ − ３．６７ （ｍ，２ｈ），３．５５ （ｄｄ，ｊ ＝ １１．１，２．７ ｈｚ，１ｈ），２．７７ （ｄｔ，ｊ ＝ １１．７，３．４ ｈｚ，１ｈ），２．３１ − ２．０９ （ｍ，２ｈ），２．０６ − １．９２ （ｍ，２ｈ），１．８６ （ｄｔ，ｊ ＝ １２．７，３．２ ｈｚ，１ｈ），１．７３ − １．５４ （ｍ，２ｈ）。Ｍ−１：５１９

【0681】

ステップ３．

【化639】

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（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）クロマン−７−スルホニルクロリド
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（４Ｓ）−７−ベンジルスルファニル−６−フルオロ−クロマン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン（３１０．３ｍｇ、０．５９７２ｍｍｏｌ）を、水（０．４３ｍＬ、４．０当量、２．３８９ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１３７ｍＬ、４．０当量、２．３８９ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（５．９７ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。２ｍＬのジクロロメタン中の塩化スルフリル（０．１９３ｍＬ、４．０当量、２．３８９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、反応物を室温に加温した。室温で２時間後、完全な転化が見られた。次いで、混合物を真空中で濃縮し、ｐＨを中性に調節しながら、ｉＰｒＯＡｃ（５ｍＬ）とブライン（５ｍＬ）とに分配した。有機抽出物を回収し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、黄色の泡状物として所望の生成物を得た（２９６ｍｇ、９９％収率）。生成物を組成物として次のステップに進めた。ＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １４．５１ （ｓ，１Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ），７．５５ （ｓ，１Ｈ），７．５１ − ７．１４ （ｍ，４Ｈ），７．０９ （ｄ，Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８６ （ｔ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．４４ （ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．２０ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．６，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．９５ （ｔ，Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．４７ − ３．３６ （ｍ，１Ｈ），３．１８ − ３．１０ （ｍ，１Ｈ），２．９１ （ｓ，１Ｈ），２．５９ （ｓ，１Ｈ），２．４６ （ｔ，Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．３７ − ２．２９ （ｍ，１Ｈ），２．１３ − １．９２ （ｍ，３Ｈ）。Ｍ＋１ ＝ ４９６

【0682】

ステップ４．

【化640】

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（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド
６−フルオロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］クロマン−７−スルホニルクロリド（１６５ｍｇ、０．３３２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（０．２Ｍ、３１．７ｍｍｏｌ）に、ピリミジン−４−アミン（３４．８１ｍｇ、１．１当量、０．３６６０ｍｍｏｌ）、続いて１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（７４．６５ｍｇ、２当量、０．６６５５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を５０℃に加熱し、１時間後に完全な転化が見られた。反応物を室温に冷却し、濃縮し、精製に供して、白色固体として所望の化合物を得た（３１．６ｍｇ、１７％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５６ （ｓ，１Ｈ），８．２５ （ｓ，１Ｈ），７．５５ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．９，５．２ Ｈｚ，３Ｈ），７．２１ − ７．１０ （ｍ，３Ｈ），７．００ （ｄ，Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．２５ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．３，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２ （ｔｄ，Ｊ ＝ １１．２，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．７４ （ｄｄ，Ｊ ＝ １０．９，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．６６ （ｄｄ，Ｊ ＝ １０．６，５．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．６１ − ２．５０ （ｍ，１Ｈ），２．４２ − ２．３３ （ｍ，２Ｈ），２．０５ − １．８８ （ｍ，１Ｈ），１．８２ （ｔｄｄ，Ｊ ＝ １３．７，６．７，４．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．７１ − １．４６ （ｍ，２Ｈ）。Ｍ＋１ ＝ ５５５．１

【0683】

実施例２３０

【化641】

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（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）クロマン−７−スルホンアミド
ピリダジン−３−アミンをアミンとして使用して実施例２２９と同様に化合物を作製して、白色固体として所望の化合物を得た（２５．１ｍｇ、１４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １４．５９ （ｓ，１Ｈ），８．３４ （ｓ，１Ｈ），７．８９ （ｓ，１Ｈ），７．６９ （ｄｄ，Ｊ ＝ ９．６，４．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３ （ｔｄ，Ｊ ＝ ７．９，６．９，３．４ Ｈｚ，３Ｈ），７．２１ − ７．１４ （ｍ，２Ｈ），７．１２ （ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２４ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．３，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８６ − ３．７８ （ｍ，１Ｈ），３．７４ （ｄｄ，Ｊ ＝ １０．９，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．６５ （ｄｄ，Ｊ ＝ １０．５，５．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．６２ − ２．５２ （ｍ，１Ｈ），２．４１ − ２．３３ （ｍ，１Ｈ），２．０４ − １．９１ （ｍ，１Ｈ），１．８８ − １．７６ （ｍ，４Ｈ），１．７０ − １．４６ （ｍ，２Ｈ）。Ｍ＋１ ＝５５５．１

【0684】

実施例２３１

【化642】

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（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
ピリジン（３．３ｍＬ、０．８Ｍ）中の６−フルオロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］クロマン−７−スルホニルクロリド（１０７．４ｍｇ、０．２１６６ｍｍｏｌ）を、１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２７．３８ｍｇ、１．２５当量、０．２７０７ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（３．３ｍＬ、０．８Ｍ）に添加した。反応物を６０℃に加熱した。１時間後、完全な転化が見られた。反応物を室温に冷却し、濃縮し、精製に供して、白色固体として所望の化合物を得た（１８．６ｍｇ、１５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １４．４８ （ｓ，１Ｈ），８．７５ （ｓ，１Ｈ），７．５９ − ７．５０ （ｍ，３Ｈ），７．２２ − ７．１２ （ｍ，２Ｈ），７．０４ （ｄ，Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．２４ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．３，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２ （ｄｄ，Ｊ ＝ １１．５，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．７９ − ３．７１ （ｍ，１Ｈ），３．６６ （ｄｄ，Ｊ ＝ １０．６，５．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．６２ − ２．４２ （ｍ，２Ｈ），２．４１ − ２．３３ （ｍ，１Ｈ），２．０４ − １．７３ （ｍ，４Ｈ），１．７１ − １．４６ （ｍ，２Ｈ）。Ｍ＋１ ＝ ５６１

【0685】

実施例２３２

【化643】

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（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）クロマン−７−スルホンアミド
５−フルオロピリジン−２−アミンをアミンとして、ピリジンの代わりにジクロロメタンを溶媒として、かつ２．６当量のピリジンを使用して実施例２２９と同様に化合物を作製し、反応物を３０度に加熱して、白色固体として所望の化合物を得た（５０．８ｍｇ、３０％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４２ （ｓ，１Ｈ），８．１４ （ｄ，Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５ （ｔｄ，Ｊ ＝ ８．６，３．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９ − ７．５０ （ｍ，３Ｈ），７．２１ − ７．１１ （ｍ，３Ｈ），７．０７ （ｄｄ，Ｊ ＝ ９．０，３．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２５ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．３，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２ （ｔｄ，Ｊ ＝ １１．３，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．７４ （ｄｄ，Ｊ ＝ １１．１，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．６５ （ｄｄ，Ｊ ＝ １０．６，５．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．４２ − ３．１６ （ｍ，２Ｈ），２．４１ − ２．３３ （ｍ，１Ｈ），１．９６ （ｑｄ，Ｊ ＝ １０．９，５．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．８８ − １．７５ （ｍ，３Ｈ），１．７１ − １．４６ （ｍ，２Ｈ）。Ｍ＋１ ＝ ５７２．１

【0686】

実施例２３３

【化644】

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（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）クロマン−７−スルホンアミド
イソキサゾール−３−アミンをアミンとして使用して実施例２２９と同様に化合物を作製して、白色固体として所望の化合物を得た（５５．８ｍｇ、４５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９２ （ｓ，１Ｈ），８．６８ （ｓ，１Ｈ），７．６２ （ｄ，Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．２，５．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．２１ − ７．１２ （ｍ，２Ｈ），７．０９ （ｄ，Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．３５ （ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２５ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．３，３．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．８３ （ｔｄ，Ｊ ＝ １１．４，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．７４ （ｄｄ，Ｊ ＝ １１．０，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．６７ （ｄｄ，Ｊ ＝ １０．６，５．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．３７ （ｄｄ，Ｊ ＝ １１．６，２．０ Ｈｚ，３Ｈ），２．０３ − １．９０ （ｍ，２Ｈ），１．８３ （ｄｄ，Ｊ ＝ １６．７，１２．８ Ｈｚ，４Ｈ），１．７２ − １．４８ （ｍ，２Ｈ）。Ｍ＋１ ＝５４４。

【0687】

実施例２３４
本明細書に記載されるものと同様の手順を使用して、以下の化合物も調製することができる。

【化645】

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【化646】

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【0688】

実施例２３５ ｈＮａｖ１．７及びβ１サブユニットを異種的に発現する細胞から単離された膜に結合するトリチウム標識化合物
組換え発現したナトリウムチャネルを含有する膜の調製：凍結した組換え細胞ペレットを氷上で解凍し、氷冷した５０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液で細胞ペレットの重量の４倍に希釈した。ガラス製ダウンス型電動ホモジナイザーを使用して、細胞懸濁液を氷上でホモジナイズした。ホモジネートを氷冷した５０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液で８．４倍にさらに希釈し、次いで４℃で１５分間、２００×ｇで遠心分離した。上清を回収し、４℃で５０分間、１００００×ｇで遠心分離した。次いで、ペレットを１００ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液（１％ｖ／ｖプロテアーゼ阻害剤（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を含有する）に再懸濁させ、氷上で再度ホモジナイズした。次いで、ホモジナイズした膜を２６ゲージ針を備えたシリンジで処理した。ブラッドフォードアッセイによってタンパク質濃度を判定し、膜を−８０℃で保存した。

【0689】

放射性リガンド結合研究：飽和実験。メチル基を有する競合ＮａＶ１．７阻害剤をトリチウム標識した。メチル水素の代わりに３つのトリチウムを組み込み、［^３Ｈ］化合物を生成した。この放射性リガンドの結合を、室温で５ｍＬのホウケイ酸ガラス試験管中で行った。１００ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液（０．０１％ｗ／ｖのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する）中で１８時間、漸増濃度の［^３Ｈ］化合物に膜を加えることによって結合を開始した。１μＭの非標識化合物の存在下で非特異的結合を判定した。１８時間後、０．５％ｗ／ｖポリエチレンイミンに予浸したＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターを通して濾過した。１５ｍＬの氷冷した１００ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液（０．２５％ＢＳＡを含有する）でフィルターを洗浄して、遊離リガンドから結合を分離した。フィルターに結合した［^３Ｈ］化合物を液体シンチレーション計数によって定量した。

【0690】

競合結合実験：結合反応を９６ウェルポリプロピレンプレート中、室温で１８時間行った。３６０μＬ中、膜を１００ｐＭ［^３Ｈ］化合物及び漸増濃度の試験化合物と共にインキュベートした。１μＭの非標識化合物の存在下で、非特異的結合を判定した。反応物を移し、０．５％ポリエチレンイミンで予浸した９６ウェルガラス繊維／Ｃフィルタープレートを通して濾過した。０．２５％ＢＳＡを含有する２００μＬの氷冷した緩衝液で濾過した反応物を５回洗浄した。液体シンチレーション計数によって結合した放射能を判定した。

【0691】

データ分析：飽和実験の場合、非特異的結合を全結合から差し引いて、特異的結合を提供し、これらの値を、タンパク質１ｍｇ当たりのリガンド結合のｐｍｏｌとして再計算した。飽和曲線を構築し、単一部位リガンド結合モデル：Ｂｅｑ ＝ （Ｂｍａｘ^＊Ｘ）／（Ｘ＋Ｋｄ）（式中、Ｂｅｑは、平衡状態でのリガンド結合の量であり、Ｂｍａｘは、最大受容体密度であり、Ｋｄは、リガンドの解離定数であり、Ｘは、遊離リガンド濃度である）を使用して解離定数を計算した。競合研究の場合、阻害パーセントを判定し、ＸＬｆｉｔを使用する４パラメータロジスティックモデル（阻害％ ＝ （Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））（式中、Ａ及びＢは、それぞれ最大及び最小の阻害であり、Ｃは、ＩＣ_５０濃度であり、Ｄは、（Ｈｉｌｌ）勾配である）を使用してＩＣ_５０値を計算した。

【0692】

代表的な化合物は、このモデルで試験した場合、表１に記載される親和性を示した。

【表1-1】

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【表1-2】

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【表1-3】

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【表1-4】

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【表1-5】

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【表1-6】

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【表1-7】

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【表1-8】

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【表1-9】

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【表1-10】

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【表1-11】

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【表1-12】

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【表1-13】

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【表1-14】

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【表1-15】

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【表1-16】

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【表1-17】

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【表1-18】

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【表1-19】

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【表1-20】

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【表1-21】

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【表1-22】

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【表1-23】

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【表1-24】

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【表1-25】

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【表1-26】

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【表1-27】

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【表1-28】

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【表1-29】

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【表1-30】

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【表1-31】

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【表1-32】

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【表1-33】

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【表1-34】

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【表1-35】

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【表1-36】

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【表1-37】

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【表1-38】

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【表1-39】

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【0693】

実施例２３６
ナトリウムチャネル遮断薬によって誘導される鎮痛
熱誘導されたテールフリック潜時試験
この試験では、本発明の化合物の投与によって生まれる鎮痛効果は、熱誘導されたテールフリックによって観察することができる。試験は、試験されるマウスの尾の一点に集束し、向けられた光ビームを伴うプロジェクターランプからなる熱源を含む。薬物治療の前、及び有害な熱刺激に反応したときに評価されるテールフリック潜時、すなわち、尾の背側表面に放射熱を当ててから、テールフリックが発生するまでの応答時間を測定し、４０、８０、１２０、及び１６０分に記録する。

【0694】

この研究の最初の部分では、６５例の動物に、連続した２日にわたって、１日１回、テールフリック潜時のベースラインの評価を行う。次いで、これらの動物を、ビヒクル対照、モルヒネ対照を含む１１の異なる治療群のうちの１つに無作為に割り当て、３０ｍｇ／Ｋｇの９個の化合物を筋肉内に投与する。用量投与後、震えまたは発作、多動性、浅い、急速な、または抑圧された呼吸、及びグルーミングの失敗を含む毒性の徴候について、動物を注視する。各化合物の最適なインキュベーション時間は、回帰分析によって決定される。試験化合物の鎮痛作用は、最大可能効果のパーセンテージ（ＭＰＥ％）として表され、以下の式を使用して計算される：

【数1】

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式中、
投与後潜時 ＝ 薬物を投与された後、各個々の動物が熱源から尾を遠ざける（フリックする）までにかかった潜時。
投与前潜時 ＝ 薬物を投与される前に、各個々の動物が熱源から尾を遠ざける（フリックする）までにかかった潜時。
カットオフ時間（１０秒） ＝ 熱源に曝される最大時間。

【0695】

急性疼痛（ホルマリン試験）
ホルマリン試験は、急性疼痛の動物モデルとして使用される。ホルマリン試験では、実験日の前日に、動物を２０分間、プレキシガラス試験件室に一時的に慣れさせる。試験日に、動物に試験品を無作為に注射する。薬物投与の３０分後、ラットの左後肢の足底表面に５０μＬの１０％ホルマリンを皮下注射する。ホルマリン投与の直後に、９０分間のビデオデータの取得を開始する。

【0696】

Ａｃｔｉｍｅｔｒｉｘ Ｌｉｍｅｌｉｇｈｔソフトウェアを使用して画像を取り込み、^＊．ｌｌｉｉ拡張子でファイルを保存し、次いで、それをＭＰＥＧ−４コーディングに変換する。次いで、挙動解析ソフトウェア「Ｔｈｅ Ｏｂｓｅｒｖｅｒ ５．１」（バージョン５．０、Ｎｏｌｄｕｓ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗａｇｅｎｉｎｇｅｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を使用してビデオを分析する。動物行動を観察し、種類に応じてそれぞれをスコアリングし、行動の長さを定めることによって、ビデオ分析を実施する（Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ，１９７７）。スコアリングされた行動には以下が含まれる：（１）正常な行動、（２）肢に体重をかけない、（３）肢を持ち上げる、（４）肢を舐める／噛む、または引っ掻く。注射した肢を持ち上げること、いたわること、または過剰に舐めること、噛むこと、及び引っ掻くことは、疼痛応答を示す。注射した肢を明らかにいたわること、過剰に舐めること、噛むこと、または引っ掻くことを伴わずに両肢を床に置いている場合、化合物からの鎮痛応答または保護が示されている。

【0697】

以下の２つの要因に応じて、ホルマリン試験データの分析を行う：（１）最大潜在的阻害効果パーセント（ＭＰＩＥ％）及び（２）疼痛スコア。ＭＰＩＥ％は、一連のステップによって計算され、最初に各動物の非正常行動（行動１、２、３）の長さを合計する。ビヒクル群のための単一の値は、ビヒクル治療群内の全てのスコアを平均することによって得られる。以下のケイ酸は、各動物のためのＭＰＩＥ値をもたらす：
ＭＰＩＥ（％） ＝ １００−［（治療合計／ビヒクル平均値）×１００％］
疼痛スコアは、上記のように加重尺度から計算される。行動の持続時間を、重み（反応の重症度の評価）で乗じ、観察の全長で割り、各動物の疼痛の格付けを決定する。計算は、以下の式で表される：
疼痛の格付け ＝ ［０（Ｔｏ）＋１（Ｔ１）＋２（Ｔ２）＋３（Ｔ３）］／（Ｔｏ＋Ｔ１＋Ｔ２＋Ｔ３）

【0698】

ＣＦＡ誘発性慢性炎症性疼痛
この試験では、較正したフォン・フライフィラメントを用いて機械的アロディニアを評価する。１週間の飼育施設への順化後、イソフルラン浅麻酔下で、１５０μＬの「フロイント完全アジュバント」（ＣＦＡ）エマルジョン（０．５ｍｇ／ｍＬの濃度の油／食塩水（１：１）エマルジョンに懸濁されたＣＦＡ）をラットの左後肢の足底表面に皮下注射する。動物を麻酔から回復させ、ＣＦＡ投与の１週間後に、全動物のベースラインの熱的及び機械的侵害受容閾値を評価する。全動物を実験開始の前日に２０分間実験装置に慣れさせる。試験及び対照物品を動物に投与し、薬物投与後の所定の時点に侵害受容閾値を測定して、６つの利用可能な治療のそれぞれの鎮痛応答を決定する。使用される時点は、各試験化合物について最も高い鎮痛効果を示すように予め決定される。

【0699】

ハーグリーブス試験を使用して、動物の熱的侵害受容閾値を評価する。動物を、加熱ユニットを備えた高いガラスプラットフォームの上部に設定されたプレキシガラスの囲いの中に配置する。ガラスプラットフォームは、全試験試行についてサーモスタットで約３０℃に制御される。エンクロージャ内に置いた後、全ての探索行動が完全に停止するまで、２０分間動物を適応させる。Ｍｏｄｅｌ ２２６ Ｐｌａｎｔａｒ／Ｔａｉｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ Ａｎａｌｇｅｓｉａ Ｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して、ガラスプラットフォームの下から放射熱ビームを後肢の足底表面に当てる。全ての試験試行中、熱源のアイドリング強度及び活性強度をそれぞれ１及び４５に設定し、組織損傷を防止するために２０秒のカットオフ時間を用いる。

【0700】

触覚刺激に対する動物の応答閾値は、ハーグリーブス試験後に、Ｍｏｄｅｌ ２２９０ Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ麻酔計（ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して測定する。動物を、ｍｉｒｅメッシュ面上に設定された高いプレキシガラスの囲いの中に配置する。１０分間の適応後、予め較正されたフォン・フライの毛を、毛が肢に対してわずかに折れ曲がるのに十分な力で、０．１ｇの毛から始まる昇順で、動物の両肢の足底表面に対して垂直に当てる。肢の急速なフリッキングを誘発する最も低い力の毛が判定されるまで、または約２０ｇのカットオフ力に達するまで、試験を継続する。このカットオフ力は、それが動物の体重の約１０％に相当するために使用され、刺激の性質を変え得るより硬い毛の使用による肢全体の持ち上げを防止するために役立つ。

【0701】

痛覚の術後モデル
このモデルでは、動物が適用した刺激から肢を引っ込めるまで肢に増加した触覚刺激を適用することによって、肢の平面内切開によって引き起こされる痛覚過敏を測定する。ノーズコーンを介して送達される３．５％イソフルラン下で動物に麻酔をかけ、左後肢の足底側面に、Ｎｏ．１０外科用メスを使用して、皮膚及び筋膜を通って、かかとの近位縁から０．５ｃｍからつま先に向かって延びて縦に１ｃｍ切開する。切開後、２，３−０滅菌絹縫合糸を使用して皮膚を並置する。損傷部位をポリスポリン及びべタジンで覆う。一晩回復させるために、動物をホームケージに戻す。

【0702】

手術をした肢（同側）と手術をしていない肢（反対側）の両方について、触覚刺激に対する動物の逃避反射閾値は、Ｍｏｄｅｌ ２２９０ Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して測定することができる。動物を、ｍｉｒｅメッシュ面上に設定された高いプレキシガラスの囲いの中に配置する。少なくとも１０分間の順応後、予め較正されたフォン・フライの毛を、毛が肢に対してわずかに折れ曲がるのに十分な力で、１０ｇの毛から始まる昇順で、動物の両肢の足底表面に対して垂直に当てる。肢の急速なフリッキングを誘発する最も低い力の毛が判定されるまで、または約２０ｇのカットオフ力に達するまで、試験を継続する。このカットオフ力は、それが動物の体重の約１０％に相当するために使用され、刺激の性質を変え得るより硬い毛の使用による肢全体の持ち上げを防止するために役立つ。

【0703】

神経障害性疼痛モデル：慢性絞扼損傷
簡潔には、ｎｏ．１０外科用メスを使用して、動物の左後肢の大腿中央部に、皮膚及び筋膜を通して約３ｃｍの切開を作る。出血を最小限に抑えるために、大腿二頭筋を通る鈍的解剖によって左坐骨神経を慎重に露出する。４−０非分解性滅菌絹縫合糸を使用して、１〜２ｍｍの間隔で坐骨神経に沿って４つの緩い結紮糸で結ぶ。緩い結紮糸の張力は、４倍の倍率で解剖顕微鏡下で見たときに、坐骨神経のわずかな収縮を誘発するのに十分に堅い。偽手術された動物では、左坐骨神経は、さらに操作されることなく露出している。抗菌軟膏を創傷に直接塗布し、滅菌縫合糸を使用して筋肉を閉じる。筋肉及びその周囲にべタジンを塗布し、続いて外科用クリップで皮膚を閉じる。

【0704】

触覚刺激に対する動物の応答閾値は、Ｍｏｄｅｌ ２２９０ Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ麻酔計（ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して測定する。動物を、ｍｉｒｅメッシュ面上に設定された高いプレキシガラスの囲いの中に配置する。１０分間の適応後、予め較正されたフォン・フライの毛を、毛が肢に対してわずかに折れ曲がるのに十分な力で、０．１ｇの毛から始まる昇順で、動物の両肢の足底表面に対して垂直に当てる。肢の急速なフリッキングを誘発する最も低い力の毛が判定されるまで、または約２０ｇのカットオフ力に達するまで、試験を継続する。このカットオフ力は、それが動物の体重の約１０％に相当するために使用され、刺激の性質を変え得るより硬い毛の使用による肢全体の持ち上げを防止するために役立つ。

【0705】

ハーグリーブス試験を使用して、動物の熱的侵害受容閾値を評価する。触覚閾値の測定後、動物を、加熱ユニットを備えた高いガラスプラットフォームの上部に設定されたプレキシガラスの囲いの中に配置する。ガラスプラットフォームは、全試験試行についてサーモスタットで約２４〜２６℃に制御される。エンクロージャ内に置いた後、全ての探索行動が完全に停止するまで、１０分間動物を適応させる。Ｍｏｄｅｌ ２２６ Ｐｌａｎｔａｒ／Ｔａｉｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ Ａｎａｌｇｅｓｉａ Ｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して、ガラスプラットフォームの下から放射熱ビームを後肢の足底表面に当てる。全ての試験試行中、熱源のアイドリング強度及び活性強度をそれぞれ１及び５５に設定し、組織損傷を防止するために２０秒のカットオフ時間を使用する。

【0706】

神経障害性疼痛モデル：脊髄神経結紮
脊髄神経結紮（ＳＮＬ）神経障害性疼痛モデルは、神経障害性疼痛の動物（すなわち、ラット）として使用される。ＳＮＬ試験では、脊髄神経Ｌ５及びＬ６の腰椎根をしっかりと結紮して、神経損傷を引き起こし、機械的痛覚過敏、機械的アロディニア、及び熱過敏症をもたらす。動物において疼痛状態を完全に発生させるために、試験日の２週間前に手術を行う。本発明の化合物の鎮痛特性を特徴付けるために、いくつかの脊髄神経結紮の変形が使用される。
Ｌ５脊髄神経の結紮；
Ｌ５及びＬ６脊髄神経の結紮；
Ｌ５脊髄神経の結紮及び離断；
Ｌ５及びＬ６脊髄神経の結紮及び離断；または
上記（１）〜（４）のうちのいずれか１つと組み合わせて、Ｌ４脊髄神経の軽度の炎症。

【0707】

ノーズコーンを介して送達される３．５％イソフルラン下で動物に麻酔をかけ、切開の中間点として後部腸骨稜のレベルを使用して、背側正中線のすぐ横の皮膚に、Ｎｏ．１０外科用メスを使用して縦に約２．５ｃｍ切開する。切開後、イソフルランは、維持レベル（１．５％〜２．５％）に再調整される。中央仙骨部では、外科用メスで、刃が仙骨に当たるまで（矢状面で）脊柱の側面に沿って刃をスライドさせて切開する。はさみの先端を、切開部を通って導入し、筋肉及び靭帯を脊柱から切り離し、脊柱を２〜３ｃｍ露出させる。神経が椎骨から出るポイントを見つけるために、筋肉及び筋膜を脊椎の椎骨から切り離す。小さなガラスフックを脊髄神経に対して内側に配置し、脊髄神経を周囲組織から穏やかに上昇させる。脊髄神経が単離されたら、短い長さの非分解性６−０滅菌絹糸を、ガラスフックの先端のボールの周りに２回巻き、神経の下に戻す。次いで、結び目を作ることによって脊髄神経を堅く結紮し、神経が結紮糸の両側に突き出るようにする。必要に応じて手順を繰り返してもよい。いくつかの動物では、神経因性疼痛の発症を最大にするために、Ｌ４脊髄神経を小さなガラスフックで（最大２０回）軽く擦ってもよい。抗菌軟膏を切開部に直接塗布し、滅菌縫合糸を使用して筋肉を閉じる。ベタジンを、筋肉及びその周辺に塗布し、外科用ステープルまたは滅菌非吸収性モノフィラメント５−０ナイロン縫合糸で、皮膚を閉じる。

【0708】

次いで、本発明の化合物を動物に局所投与することによって生じる鎮痛効果は、機械的触覚刺激に対する動物の肢の逃避閾値を測定することによって観察することができる。これらは、機械的アロディニアの手順または以下に記載される機械的痛覚過敏の手順のいずれかを用いて測定することができる。いずれかの方法により、適切なベースライン測定値を確立した後、本発明の化合物の局所製剤を、同側の足首及び足に塗布する。次いで、治療領域を舐める及び化合物を除去するのを防ぐために、動物をプラスチックトンネル内に１５分間配置する。以下に記載される方法のうちのいずれかによって同側の足を試験する前に１５分間、動物をアクリルの囲いに配置し、治療から０．５、１．０、及び２．０時間後に反応を記録する。

【0709】

機械的アロディニアの方法
手術を受けた動物及び対照動物の両方について、以下のように手動で較正されたフォン・フライフィラメントを使用して、機械的アロディニアに対する動物の痛覚閾値を、手術後約１４日間、測定することができる。動物を、ｍｉｒｅメッシュ面上に設定された高いプレキシガラスの囲いの中に配置する。動物を２０〜３０分間順応させる。予め較正されたフォン・フライの毛を、ベースライン測定値を確立するために、肢に対して毛髪のわずかに折れ曲がるのに十分な力で、２．０ｇの毛から開始して、動物の同側の肢の足底表面に対して垂直に当てる。反応の最初の変化が認められるまで、刺激を昇順または降順のいずれかで、連続した方法で表し、全部で６つの反応について、４つの追加の反応を記録する。グラムで測定される６つの反応を、Ｃｈａｐｌａｎ，Ｓ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ.Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１９９４ Ｊｕｌ；５３（１）：５５−６３によって記載される式に入力し、５０％の逃避閾値を計算する。これが、機械的アロディニアの値を構成する。

【0710】

機械的痛覚過敏の方法
触覚刺激に対する動物の応答閾値は、Ｍｏｄｅｌ ２２９０ Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ麻酔計（ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して測定する。動物をワイヤメッシュ面上に設定された高いプレキシガラスの囲いの中に配置する。この囲いの中で１５分間の適応後、フォン・フライの毛を、十分な力で動物の同側後肢の足底表面に垂直に当て、グラムで測定して、肢の鮮明な反応を引き出す。反応は、痛みを伴う刺激からの逃避を示し、有効性エンドポイントを構成した。データは、グラムで測定されたベースライン閾値からのパーセント変化として表した。

【0711】

実施例２３７ 掻痒症の治療のためのインビボアッセイ
本発明の化合物は、齧歯類モデルを使用したインビボ試験によって、止痒剤としての活性について評価することができる。末梢的に誘発された掻痒症の１つの確立されたモデルは、無毛ラットの吻側背面領域（首）にセロトニンを注射することによる。セロトニン注射（例えば、２ｍｇ／ｍＬ、５０μＬ）の前に、ある用量の本発明の化合物を、経口、静脈内、もしくは腹腔内経路を介して全身に投与するか、または円形領域の固定直径（例えば、１８ｍｍ）に局所的に投与することができる。投与後、セロトニン注射を局所投与の領域に行う。セロトニン注射後、動物の行動を２０分〜１．５時間ビデオ録画することによってモニタリングし、この時点の引っ掻き回数を、ビヒクル治療した動物と比較する。したがって、本発明の化合物の適用は、ラットにおけるセロトニン誘導性の引っ掻きを抑制することができた。

【0712】

本明細書で言及した米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許刊行物の全ては、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0713】

前述の発明は、理解を容易にするために、ある程度詳細に説明してきたが、特定の変更及び改変が、添付の特許請求の範囲内で実施され得ることは明らかであろう。したがって、記載された実施形態は例示であり、限定するものではないと考えられるべきであり、本発明は、本明細書に与えられた詳細に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲及び均等物内で改変することができる。