特許 6987875 ヒトの心臓および心房をモデル化するための方法およびシステム

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6987875

(24)【登録日】2021年12月3日

(45)【発行日】2022年1月5日

(54)【発明の名称】ヒトの心臓および心房をモデル化するための方法およびシステム

(51)【国際特許分類】

   G01T 1/161 20060101AFI20211220BHJP

【ＦＩ】

   G01T1/161 D

【請求項の数】24

【全頁数】37

(21)【出願番号】特願2019-546970(P2019-546970)

(86)(22)【出願日】2017年11月10日

(65)【公表番号】特表2019-537035(P2019-537035A)

(43)【公表日】2019年12月19日

(86)【国際出願番号】DK2017050367

(87)【国際公開番号】WO2018086667

(87)【国際公開日】20180517

【審査請求日】2020年11月9日

(31)【優先権主張番号】PA201670895

(32)【優先日】2016年11月11日

(33)【優先権主張国】DK

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】520237638

【氏名又は名称】メドトレース・ファーマ・エーエス

【氏名又は名称原語表記】ＭｅｄＴｒａｃｅ Ｐｈａｒｍａ Ａ／Ｓ

(74)【代理人】

【識別番号】100209048

【弁理士】

【氏名又は名称】森川 元嗣

(72)【発明者】

【氏名】ハームス、ヘンドリク・ヨハネス

(72)【発明者】

【氏名】ソレンセン、イエンス

【審査官】 亀澤 智博

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１４／１９４４１２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 中国特許出願公開第１０２９６１１６１（ＣＮ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１２／００２６１６９（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特開２０１１−０４３４８９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／０９２９１９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００６−５２４０９２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００５／０２８８５９８（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００５／０２１５８９０（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特開昭６１−２５１７８２（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｇ０１Ｔ １／１６１ − １／１６６

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

複数の放出断層撮影画像に基づいて心房（左（ＬＡ）または右（ＲＡ））の容積を推定するための方法であって、
ａ）複数のピクセルおよび／またはボクセルに対する注入されたトレーサの時間放射能曲線を抽出するステップと、
ｂ）前記時間放射能曲線のファーストパスピークを、
ｉ．最大ダウンスロープをもつ２つ以上の連続したフレームｔ_x〜ｔ_x+nを検出し、ここにおいて、ｘおよびｎは両方とも正の整数であり、
ｉｉ．あてはめ手順を使用して、前記連続したフレーム内でＣ_PET（ｔ_x）およびＣ_PET（ｔ_x+n）を使用する前記最大ダウンスロープを外挿し、
ｉｉｉ．ｔ_x+nまで元のＣ_PET（ｔ）の活性として前記ファーストパスピークを規定し、それに続いて、最大ダウンスロープをもつ前記フレームから始まる前記最大ダウンスロープのあてはめを行うこと、
によって隔離するステップと、
ｃ）質量中心および総面積を使用して前記ファーストパスピークのセントロイド時間ｔ_midと曲線下面積ＡＵＣとをそれぞれ抽出し、それによって、ｔ_midとＡＵＣの両方に対する３次元画像を与えるステップと、
ｄ）高い心室−血液コントラストを示す画像またはトレーサ保持の後期画像を使用して心室を規定するステップと、
ｅ）心室領域の内部にある心室腔を規定するステップと、
ｆ）腔時間放射能曲線を取得するステップと、
ｇ）前記ファーストパスピークを抽出するステップと、
ｈ）ｔ_LV、ｔ_RV、ＡＵＣ_LV、およびＡＵＣ_RVを与えるために、前記ファーストパスピークの抽出の結果として生じる前記セントロイド時間及び前記ＡＵＣと、前記心室腔の場所とを、ｔ_midおよびＡＵＣとして記憶するステップと、
ｉ）ｔ_midに対する３次元画像とＡＵＣに対する３次元画像とを使用して、ＡＵＣ_LVの３分の２よりも大きいＡＵＣをもつすべての領域としてマスクを規定するステップと、
ｊ）前記マスクから、
・ＬＡ容積推定の場合
ｉｖ．ｔ_LVからｔ_LVとｔ_RVの差の半分を差し引いた値よりも小さいｔ_mid、もしくは
ｖ．ｔ_LVプラス２つの心拍の持続時間よりも大きいｔ_mid、もしくは
ｖｉ．ＬＶ腔内に位置する領域、
のいずれかをもつ領域を除去するか、または
ｖｉｉ．前記マスクの重心を規定し、
ｖｉｉｉ．この重心から各領域までの距離により定まる中間距離の１倍よりも大きい、前記マスク内のすべての領域を除去するか、または
ｉｘ．薄いチューブ状領域を除去するために、引き続く拡張／拡大を伴うステップであって、結果として生成されるマスクを損なうステップ、
・ＲＡ容積推定の場合
ｘ．ｔ_LVからｔ_LVとｔ_RVの差の半分を差し引いた値よりも大きいｔ_mid、または
ｘｉ．ｔ_RVプラス２つの心拍の持続時間よりも大きいｔ_mid、もしくはＲＶ腔内に位置する領域、または
ｘｉｉ．垂直方向で見て真上にあるスライスと比較して前記スライスに対する前記マスクの面積の増加をもつ垂直方向スライスを識別することによる、垂直方向のチューブ状形状を描く領域、
のいずれかをもつ領域を除去するステップと、
ｋ）残りのマスクの総容積を、平均ＬＡまたはＲＡ容積の推定として使用するステップと
を備える方法。

【請求項2】

前記容積が推定される心房が左心房（ＬＡ）である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記容積が推定される心房が右心房（ＲＡ）である、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

それぞれ、前記質量中心が、

【数1】

として計算され、前記総面積が、ＡＵＣ＝ΣＣ_firstpass（ｔ）・フレーム持続時間として計算される、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記複数の放出断層撮影画像が、
・０．５〜１０秒隔てられた時間フレームと１０〜１２０秒のスキャニング時間とを使用したコンピュータ断層撮影、
・０．１〜１０秒隔てられた時間フレームと、１０〜１２０秒のスキャニング時間とを使用するＣＭＲ、
・同位元素分子リガンドが注入後に肺を通るファーストパス中に肺組織内に保持されない限り、３〜１０秒隔てられた時間フレームと１０〜１２０秒のスキャニング時間とを使用した単一光子放出断層撮影（ＳＰＥＣＴ／ガンマ線カメラ）、または
・注入後に肺を通る前記ファーストパス中に肺組織内に同位元素および標識分子が保持されない限り、１〜１０秒隔てられた時間フレームと１０〜１２０秒のスキャニング時間とを使用した任意のＰＥＴ対応可能な放射性同位元素を用いたＰＥＴ、
から選択される方法によって生成される、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

動的ＭＢＦ ＰＥＴスキャンに基づいた、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記トレーサが、心臓の右心房に入る静脈内に注入されている、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

注入された前記トレーサが、放射線不透過性造影剤のボーラスである、ここにおいて、各時間放射能曲線の前記ファーストパスピークが、前記ピクセル／ボクセルに到達する前記ボーラスに対応する、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

前記トレーサが、¹¹Ｃ−アセテートおよび¹⁵Ｏ−水から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

請求項１に記載の方法によって取得される左心房または右心房の推定容積を分析する方法。

【請求項11】

プロセッサによって遂行されるとき、前記プロセッサに請求項１に記載の方法を遂行または実行させるコンピュータ実行命令を含む、非一時的なコンピュータ可読記憶媒体。

【請求項12】

複数の放出断層撮影画像に基づいてヒト心臓の左心房または右心房の容積を推定するためのシステムであって、請求項１に記載の方法を実行するように配置されたプロセッサを備えるシステム。

【請求項13】

前記放出断層撮影画像を提供するように配置された放射イメージングデバイスをさらに備える、請求項１２に記載のシステム。

【請求項14】

前記複数の放出断層撮影画像は、陽電子放出断層撮影画像または単一光子放出コンピュータ断層撮影画像を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項15】

前記あてはめ手順は、指数関数あてはめ、線形あてはめ、またはガンマ関数あてはめを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項16】

高い心室−血液コントラストを示す画像は、基底関数方法を使用して生成されるパラメトリック画像を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項17】

ＬＡ容積推定の場合、この重心からの前記中間距離の１．５倍よりも大きい、前記マスク内のすべての領域を除去する、請求項１に記載の方法。

【請求項18】

ＬＡ容積推定の場合、肺静脈を除去するために、引き続く拡張／拡大を伴う、結果として生成されるマスクを損なう、請求項１に記載の方法。

【請求項19】

ＲＡ容積推定の場合、垂直方向で見て真上にあるスライスと比較して前記スライスに対する前記マスクの面積の５０％の増加をもつ垂直方向スライスを識別することにより大静脈を描く領域を前記マスクから除去する、請求項１に記載の方法。

【請求項20】

前記複数の放出断層撮影画像は、０．５〜１０秒隔てられた時間フレームと３０〜６０秒のスキャニング時間とを使用して、ヨウ化造影剤の静脈内注入を用いたコンピュータ断層撮影によって生成される、請求項５に記載の方法。

【請求項21】

前記複数の放出断層撮影画像は、０．１〜１０秒隔てられた時間フレームと３０〜６０秒のスキャニング時間とを使用して、ガドリニウム系造影剤を用いたＣＭＲによって生成される、請求項５に記載の方法。

【請求項22】

前記複数の放出断層撮影画像は、３〜１０秒隔てられた時間フレームと３０〜６０秒のスキャニング時間とを使用して、前記同位元素分子リガンドが、注入後に肺を通る前記ファーストパス中に肺組織内に保持されない限り、任意の分子とリンクされたＳＰＥＣＴ対応可能な同位元素を用いた単一光子放出断層撮影（ＳＰＥＣＴ／ガンマ線カメラ）によって生成される、請求項５に記載の方法。

【請求項23】

前記複数の放出断層撮影画像は、１〜１０秒隔てられた時間フレームと３０〜６０秒のスキャニング時間とを使用したＰＥＴによって生成される、請求項５に記載の方法。

【請求項24】

前記複数の放出断層撮影画像は、陽電子放出断層撮影画像または単一光子放出コンピュータ断層撮影画像を含む、請求項５に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、放出断層撮影画像に基づいて、ヒトの心臓、ならびに／または左心房および右心房などのその中の心室および腔をモデル化するための方法およびシステムに関する。本開示は、モデルに基づいて条件の識別にさらに関する。

【背景技術】

【0002】

陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）は、身体内の代謝プロセスを観察するために使用されるイメージング技法である。システムは、陽電子放出型放射性核種（トレーサ）によって間接的に放出され、身体へと導入されるガンマ線を検出する。次いで、身体内のトレーサ濃度の３次元画像は、コンピュータ分析によって構築される。現代のスキャナでは、３次元イメージングは、同じ機械において、同じセッション中に患者上で実行されるコンピュータ断層撮影（ＣＴ）Ｘ線スキャンを用いて達成される。

【0003】

ＰＥＴは、心筋自体内の血流を定量化するためにますます使用される。血流は、心臓疾患における重要な予後および診断マーカである。［¹⁵Ｏ］標識水は、血流をＰＥＴから取得するために使用されてきた。複数の公報は、［¹⁵Ｏ］Ｈ₂Ｏ（¹⁵Ｏ−水）が、ＰＥＴスキャニングにおいて血流を取得する正確なやり方であることを示す。この血流を計算する方法が知られている。

【0004】

しかしながら、血流は、心臓疾患または心診断法における唯一の要因ではない。血流計算に加えて、たとえば、心臓の一回拍出量、心臓の寸法、ならびに心臓の充満および収縮中の圧力、ならびに他のパラメータを取得するために、さらなる臨床検査が必要とされることは、一般的である。そのような検査は、たとえば、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）を含み得る。

【0005】

左心房（ＬＡ）は、心臓の４つの腔の１つであり、肺から左心室に通過し、さらに大動脈血流に入る血液のための貯蔵部として機能する。ＬＡの充満パターンは、充満期および収縮期からなる。充満および収縮は、通常、肺静脈から左心室に流れる血液に対する抵抗を最小にするために、シームレスに働く。正常な心臓では、ＬＡ容積（ＬＡＶ）は、１回の心拍の間に周期的に３０％変化する。通常、最大容積が到達されたとき、ＬＡＶは、４０〜６０ミリリットルである。ＬＡＶは、身体のサイズとともに生理的に変化するので、容積は、一般に、体面積（ｍ²）に対する正規化によってインデックス付与（index）される。正常なＬＡＶＩは、一般的には、３４ｍＬ／ｍ²を超えない。

【0006】

ＬＡＶは、左心室充満に対する抵抗があるときはいつでも増加する傾向があり、これは、心筋虚血、肥大、拡張期心不全、または収縮期心不全などのさまざまな心疾患に関連して発生することがある。そのうえ、心房細動または心房変性などの、ＬＡに直接的に影響を与える疾患は、膨張につながることがある。増加されたＬＡＶは強力な予後インジケータであり、測定は、数多くの最先端ガイドラインにおいて推奨される。

【0007】

ＬＡＶを測定するための最も一般的な方法は、心エコー法である。一般的には、次いで、ＬＡＶは、標準化されたＬＡ面積に基づいた幾何方程式によって近似される。

【0008】

ＬＡ構成は非常に変わりやすいので、面積から容積への変換は、測定誤差および観察者バイアスを受ける。ＬＡの直接的３次元測定は、専門機器を使用して可能であるが、臨床ルーチンにおいて実行されるのは稀である。ＬＡＶを測定するためのゴールドスタンダードは、現在、心磁気共鳴断層撮影イメージング（ＣＭＲ）技法であり、ＬＡは、各スライスに対して手動プラニメトリ法を使用して血液プールの輪郭が描かれる薄いセクションを用いて画像化される。ＣＭＲでも、３Ｄ技法は、主にこれは、追加のスキャニング時間と労働時間とを必要とするので、日常的に使用されない。代わりに、ＬＡＶは、４つの心室すべてを通る標準化された２Ｄ像内の断面積を測定することによって日常的に近似される。

【0009】

したがって、ＬＡ容積は、心筋血流（ＭＢＦ）と無関係な心血管系リスクのマーカであり、別個の検査によってではなく両方のパラメータを同時にアセスメントすることは、リスク層別化の品質を改善するであろう。左心房腫脹の予後値のみは、明白に示されている。しかしながら、現在までのところ、単一の試験のみが、定量的な心筋灌流イメージングと左心房腫脹とを、予後マーカとして完全に統合している［Ｋｏｈ ＡＳら、Ｌｅｆｔ ａｔｒｉａｌ ｅｎｌａｒｇｅｍｅｎｔ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｍａｊｏｒ ａｄｖｅｒｓｅ ｃａｒｄｉａｃ ｅｖｅｎｔｓ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒ ｃａｐａｃｉｔｙ。ＥｕｒＪ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ ＭｏｌＩｍａｇｉｎｇ。２０１５年、４２：１５５１〜６１］。その研究では、左心房腫脹は、心イベントの独立予測子であり、母集団全体におけるリスクは２．７倍増加し、最も顕著であるのは、維持された血流予備能をもつ患者における５．４倍の増加であった。しかしながら、この研究において用いられる方法は完全に手動であり、標準的なワークフローにおいてＭＢＦとＬＡ容積の尺度とを統合するための、ある程度観察者に依存した複雑な取り組みであった。

【0010】

したがって、ＰＥＴデータからＬＡ容積を導き出すことは、労働集約的であることが知られており、観察者変動を受けやすい。したがって、単一の動作で左心房（ＬＡ）容積と心筋血流（ＭＢＦ）とを測定することができる方法が要求されている。

【0011】

別の心疾患例として、肺うっ血が言及可能である。肺うっ血は、心不全（ＨＦ）における重要な知見であり、予後に関係する。現在、肺うっ血は、肺血管外水分量（ＥＶＬＷ）を測定する経肺熱希釈と、ＰＩＣＣＯ（パルスインデックス付き輪郭心拍出量（pulse indexed contour cardiac output））デバイスによる心臓拡張末期容積（ＧＥＤＶ）による前負荷とによって、および侵襲的肺楔入圧（ＰＣＷＰ）から、侵襲的に評価可能である。しかしながら、現在では、信頼できる非侵襲的方法は、ＥＶＬＷを量的に測定することおよび前負荷に利用できない。したがって、肺うっ血を推定し、侵襲的方法に頼らなくても定量的に前負荷を加えることができる方法も要求されている。

【発明の概要】

【0012】

本開示は、ＰＥＴ画像に基づいてヒト心臓ならびに／もしくは左心房および右心房などの、その中の心室および腔、またはヒト心臓を備えるヒト中心循環をモデル化するための方法に関し、この方法は、心疾患またはその疑いに関連して使用される現在用いられている診断方法に関わる問題の多くに対処する。

【0013】

いくつかの実施形態に開示されている方法は、ヒト心臓の個々の心室、腔、または心房の容積を推定するのに特に適している。

【0014】

さまざまな心室と中心循環内の大血管とをセグメント化することによって、セグメント化されたモデルが取得され、それから、さらなるパラメータおよび情報が取得可能である。方法は、たとえば、心臓の動的ＰＥＴスキャンの分析のためにコンピュータソフトウェアプログラムにおいて使用されてもよいし、これによって行われてもよい。

【0015】

したがって、本発明は、一般的な意味で、ヒト心臓の陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）および単一光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）画像などの複数の放出断層撮影画像に基づいて前記ヒト心臓ならびに／または左心房および右心房などのその中の心室および腔をモデル化するための方法であって、各画像は、特定の時間に注入されたトレーサの濃度を表し、
Ａ．複数のピクセルおよび／またはボクセルに対して注入されたトレーサの時間放射能曲線を抽出するステップと、
Ｂ．時間放射能曲線のファーストパスピークを隔離するステップであって、各ピークは、対応するピクセル／ボクセルにおける注入されたトレーサの到達時間に対応する、隔離するステップと、
Ｃ．心臓の少なくとも２つの部分を備えるモデルを規定するステップであって、少なくとも２つの部分は、閾値に対するファーストパスピークの比較に基づいてピクセルおよび／またはボクセルを選択することによって隔離される、規定するステップと、
Ｄ．少なくとも２つの部分内のピクセルおよび／またはボクセルのファーストパスピークの到達時間を比較することによって、互いに対して少なくとも２つの部分を配置し、それによって、ヒト心臓のセグメント化されたモデルを取得するステップと
を備える方法に関する。

【0016】

好ましくは、ステップは逐次的である。方法は、特定の実施形態では、前記ヒト心臓の左心房または右心房の容積の推定を取得するために使用されてよい。

【0017】

本発明の１つの特定の目的は、さまざまな心室と中心循環内の大血管と（左心房と右心房とを含む心臓、肺、ならびに肺血管などの）をセグメント化することである。このセグメント化から、次いで、追加分析が、たとえば各領域の容積または領域もしくはサブ領域の経時的なＰＥＴ活性に対して実行され、中心循環の小さいサブ領域の通過時間を生じ得る。方法は、心臓の動的ＰＥＴスキャンの標準的な分析に使用されるソフトウェアプログラム内で統合されることがある。開示される方法は、機能パラメータが、血流心を測定するために従来の方法で実行される同じ¹⁵Ｏ−水ＰＥＴスキャンから取得可能であるように、ヒト心臓ならびに／または左心房および右心房などのその中の心室および腔をモデル化することによって、心臓の追加の臨床検査の必要性を克服するために使用されることがある。ヒト心臓のモデルは、３次元モデルであってよい。方法は、具体的には、ヒト心臓の左心房または右心房の推定を対象にすることがある。

【0018】

セグメント化は、経時的ないくつかのトレーサ濃度曲線に対するファーストパスピークが識別され、第１のステップでは、強度のマップに基づいて領域が識別されるように、実行されることがある。領域の境界は、ある事前に規定されたレベルを超える強度を有するピクセルを含め、そのレベルを下回るピクセルを除外することによって達成される。少なくとも２つの部分（領域）が確立されると、ピークの到達時間が、順番に部分を配置するために使用される。血液が既知の順番でいくつかの領域を通過する既知の心臓の逐次的モデルを参照すると、セグメント化されたモデルは、ステップにおいて構築可能である。

【0019】

参照点は、複数のピクセルおよび／またはボクセルから選択されることがあり、この参照点は、ヒト心臓内の参照点に対応する。ステップＣ〜Ｄを反復的に繰り返すことによって、モデルは、サブ部分（ステップＣ）にさらに分割されてよく、サブ部分は、それらのファーストパスピークの到達時間を比較することによって互いに対して配置され（ステップＤ）、それによって、ヒト心臓ならびに／または左心房および右心房などのその中の心室および腔のモデルをさらにセグメント化する。これは、大静脈（ＶＣ）、右心房（ＲＡ）、右心室（ＲＶ）、肺動脈（ＰＡ）の基部、左心房に近い肺静脈（ＰＶ）、左心房（ＬＡ）自体、左心室（ＬＶ）、および上行大動脈（ＡＡ）の基部などの、心臓のいくつかの領域の表現を取得するために使用されることがある。

【0020】

現在開示されている、ヒト心臓ならびに／または左心房および右心房などのその中の心室および腔をモデル化するための一般的な方法は、いくつかの特定の目的に使用されてよい。本開示のさらなる１つの方法は、本開示によるヒト心臓をモデル化するための方法において取得されたセグメント化されたモデルのサブ部分の容積を分析することによって心疾患を識別することに関する。本開示は、拡張末期容積に基づいて患者の前負荷条件を識別するための方法であって、前記拡張末期容積は、ヒト心臓をモデル化するための方法において取得された心臓の右部分または左部分の容積である、識別するための方法と、ヒト心臓、左心室の前方一回拍出量および前方心拍出量をモデル化するための方法において取得されたセグメント化されたモデルに基づいて心臓弁の漏出を識別するための方法とに関する。

【0021】

本発明者らは、とりわけ、左心房（ＬＡ）と右心房（ＲＡ）が両方とも、ボーラス曲線下面積の画像と中間時間とを使用して自動的にセグメント化可能であることを見出した。たとえば、左心室（ＬＶ）腔の中間時間を参照として使用して、ＬＡは、高いファーストパス活性とＬＶの中間時間よりも短い中間時間とをもつ領域としてセグメント化可能である。ＲＡは、類似の様式で自動的にセグメント化可能である。

【0022】

第１の好ましい実施形態では、したがって、本発明は、電子放出断層撮影画像または単一光子放出コンピュータ断層撮影画像などの複数の放出断層撮影画像に基づいて心房（左（ＬＡ）または右（ＲＡ））の容積を推定するための方法に関し、この方法は、発明を実施するための形態において詳細に説明される。

【0023】

本発明者らは、¹⁵Ｏ−Ｈ₂Ｏ−ＰＥＴが、確立された経肺希釈方法を使用して、心筋の¹⁵Ｏ−Ｈ₂Ｏ−ＰＥＴによって同時におよび量的にうっ血と前負荷とを推定するために使用可能であり、これは、パルスインデックス付き輪郭心拍出量（ＰＩＣＣＯ）によって適用されるものに類似していることをさらに説明する。

【0024】

第２の好ましい実施形態では、したがって、本発明は、陽電子放出断層撮影画像または単一光子放出コンピュータ断層撮影画像などの複数の放出断層撮影画像に基づいた、血管外肺水（ＥＶＬＷ）および前負荷の定量的な推定のための方法に関し、この方法は、発明を実施するための形態において詳細に説明される。

【0025】

第１の実施形態ならびに第２の好ましい実施形態のステップは、プロセッサによって遂行されるときに前記コンピューティングデバイスに前記方法ステップを遂行または実行させるように構成された命令を含むコンピュータ可読記憶媒体を備えるコンピューティングデバイスを用いることによって、好都合に自動化可能である。

【0026】

定義：
以下の略語は、本出願全体を通じて使用される。
ＡＡ：上行大動脈
ＡＮＯＶＡ：分散分析
ＡＵＣ：曲線下面積
ＣＡＤ：冠動脈疾患（ＣＡＤ）
ＣＦＲ：冠血流予備能
ＣＭＲ：心磁気共鳴断層撮影イメージング
ＣＯ：心拍出量
ＣＴ：コンピュータ断層撮影
ＣＴＴ：心通過時間
ＥＶＬＷ：肺血管外水分量
ＧＥＤＶ：心臓拡張末期容積
ＨＦ：心不全
ＩＴＢＶ：胸腔内血液量
ＩＴＴＶ：胸腔内総容積
ＬＡ：左心房。ＬＡは、心臓の４つの腔の１つであり、肺から左心室に通過し、さらに大動脈血流に入る血液のための貯蔵部として機能する。
ＬＡＬ：ＬＡ長
ＬＡＶ：ＬＡ容積。これは、周期的に１つの心拍中に３０％変化する。通常、ＬＡＶは、最大容積が到達されるとき４０〜６０ミリリットルである。
ＬＡＶＩ：ＬＡ容積係数
ＬＧＥＤＶ：左の心臓拡張末期容積
ＬＴＴ：左心臓通過時間
ＬＶ：左心室
ＬＶＯＴ：左心室流出路
ＭＢＦ：心筋血流
ＭＲＩ：磁気共鳴映像法
ＭＶＤ：微小血管機能障害
ＰＡ：肺動脈
ＰＡＣ：肺動脈カテーテル法
ＰＶ：肺静脈
ＰＥＴ：陽電子放出断層撮影
ＰＣＷＰ：肺楔入圧
ＰＩＣＣＯ：パルスインデックス付き輪郭心拍出量
ＰＴＦ：灌流可能組織分画
ＰＡＰ：肺動脈圧
ＰＴＴ：肺通過時間
ＰＷＶ：肺水容積
ＲＡ：右心房
ＲＧＥＤＶ：右の心臓拡張末期容積
ＲＴＴ：右心臓通過時間
ＲＶ：右心室
ＳＰＥＣＴ：単一光子放出コンピュータ断層撮影
ＳＶ：一回拍出量
ＳＶＲ：全身血管抵抗
ＴＴＴ：総通過時間
ＶＣ：大静脈

【図面の簡単な説明】

【0027】

【図1】さまざまな時点における心臓内のいくつかのＰＥＴトレーサ濃度を示す図。

【図2】１つのピクセルに対する経時的なＰＥＴトレーサ濃度と、ピークの対応する指数関数ダウンスロープ（downslope）あてはめとを示す図。

【図3】さまざまな心室および中心循環における大血管の逐次的ブロック図。

【図4】心臓の異なる部分内に位置するいくつかのピクセルに対するＰＥＴトレーサ濃度を示す図。

【図5A】いくつかのピクセルに対する曲線下面積（ＡＵＣ）のマップ。

【図5B】いくつかのピクセルに対するセントロイド（centroid）のマップ。

【図6A】セントロイド画像のマップ。肺は、参照点として使用され、肺内の血管の平均セントロイドのセントロイドは、心臓モデルを動脈部分（左）と静脈部分（右）に分割するために使用される。

【図6B】セントロイド画像のマップ。肺は、参照点として使用され、肺内の血管の平均セントロイドのセントロイドは、心臓モデルを動脈部分（左）と静脈部分（右）に分割するために使用される。

【図7】ＨＦ患者に対するＰＥＴ由来ＬＡ容積と心エコー法由来ＬＡ容積の高い（ｒ＝０．８４）相関を示す図。

【図8】ＰＥＴに対する平均ＬＡ容積であるがＭＲＩに対する最大ＬＡ容積を示す、２つの異なるＭＲＩ尺度をもつＰＥＴの比較を示す図。

【図9】ＰＥＴに対する平均ＬＡ容積であるがＭＲＩに対する最大ＬＡ容積を示す、２つの異なるＭＲＩ尺度をもつＰＥＴの比較を示す図。

【図10】ＬＡＶＩの検定−再検定再現性の相関（Ａ）およびブランドアルトマン（Ｂ）プロット。

【図11】肺のそれに対するボーラス到達時間ｔ_mid（Ａ）、およびＣ_LV（ｔ）のＡＵＣに対して正規化されたＡＵＣ（Ｂ）曲線下面積の画像の一般的な例。

【図12】患者スキャンに対する３×２画像。各患者に対して、それらに投影され、解剖学的参照のためにＣＴスキャン上にも投影された、ＬＡの輪郭をもつ曲線下面積画像を示す画像が含まれる。患者スキャンは、以下の通りである。健康な対照（正常な心臓）。

【図13】患者スキャンに対する３×２画像。各患者に対して、それらに投影され、解剖学的参照のためにＣＴスキャン上にも投影された、ＬＡの輪郭をもつ曲線下面積画像を示す画像が含まれる。患者スキャンは、以下の通りである。アミロイドーシスに苦しむ患者。

【図14】患者スキャンに対する３×２画像。各患者に対して、それらに投影され、解剖学的参照のためにＣＴスキャン上にも投影された、ＬＡの輪郭をもつ曲線下面積画像を示す画像が含まれる。患者スキャンは、以下の通りである。漏出弁をもつ患者。

【図15】心エコー心尖部４心室（左）像および２心室（右）像。

【図16A-16F】第１の好ましい実施形態による方法において使用されるマスクがどのように開発されるかを示す図。

【図17A】ハンスフィールドユニット（ＨＵ）と血管外含水量（ＥＶＬＷ）との間の相関を示す図。

【図17B】ＰＩＣＣＯによって測定された心臓拡張末期容積（ＧＥＤＶ）とＰＥＴとの間の相関を示す図。

【図18】ベースライン（左）および試験の終了時（右）におけるブタの冠ＣＴスキャン。増加された肺密度（白いエリア）によって明らかなうっ血を示す。

【発明を実施するための形態】

【0028】

本開示は、言及されたように、一般に、ＰＥＴ画像に基づいて、ヒト心臓ならびに／もしくは左心房および右心房などのその中の心室および腔、またはヒト心臓を備えるヒト中心循環をモデル化するための方法に関する。さまざまな心室と中心循環における大血管とをセグメント化することによって、セグメント化されたモデルが取得され、それから、さらなるパラメータおよび情報が取得可能である。

【0029】

ガンマ線カメラを使用する、ＣＴ、ＭＲＩ、およびシンチグラフィなどの他のイメージング技術も使用可能である。

【0030】

本開示は、特に、とりわけ、左心房（ＬＡ）が、ボーラス曲線下面積および中間時間の画像を使用して自動的にセグメント化可能であるという発明者の知見に関係する。左心室（ＬＶ）腔の中間時間を参照として使用して、ＬＡは、高いファーストパス活性とＬＶの中間時間よりも短い中間時間とをもつ領域としてセグメント化可能である。類似したやり方では、右心房（ＲＡ）がセグメント化可能であり、それによって、ＬＡとＲＡの両方に対して、特定の心房の容積の正確な推定が取得可能である。

【0031】

この方法を使用して、いくつかの患者コホートのデータがレトロスペクティブに分析された。確認された心不全（ＨＦ）をもつ３４人の患者および僧帽弁閉鎖不全（ＭＩ）をもつ１４人の患者において、本発明の方法によって測定されたＬＡ容積は、それぞれ心エコー法または心磁気共鳴映像法（ＣＭＲ）から導き出されたＬＡ容積と比較された。心筋症の疑いがある１５人の患者は、再現性をアセスメントするために２回スキャンされた。最後に、技法は、進行する冠動脈疾患におけるＬＡ容積をアセスメントするために充血心筋血流（ＭＢＦ）および冠血流予備能に基づいてグループ化された、冠動脈疾患の疑いのある患者の大規模なグループに適用された。

【0032】

良好な相関が、心エコー法（ｒ²＝０．７９）およびＣＭＲ（ｒ²＝０．６７）に対して見出されたが、有意差があった（ｐ＜０．００１）。方法の再現性は高かった（クラス内相関係数＝０．９４５）。正常なＭＢＦおよびＣＦＲをもつ患者では、ＬＡインデックスは、心機能障害の進行ともに増加された２６．５±７．０ｍＬ・ｍ^-2（ａｎｏｖａ ｐ＜０．００１）であり、ＨＦおよびＭＩをもつ患者において最も高かった（それぞれ４２．４±１７．５ｍＬ・ｍ^-2および５９．５±２１．５ｍＬ・ｍ^-2）
第１の好ましい実施形態では、したがって、本発明は、電子放出断層撮影画像または単一光子放出コンピュータ断層撮影画像などの複数の放出断層撮影画像に基づいて心房（左（ＬＡ）または右（ＲＡ））の容積を推定するための方法に関し、前記方法は、
ａ）複数のピクセルおよび／またはボクセルに対する注入されたトレーサの時間放射能曲線を抽出するステップと、
ｂ）時間放射能曲線のファーストパスピークを、
ｉ．最大ダウンスロープをもつ２つ以上の連続したフレームｔ_x〜ｔ_x+nを検出し、ここにおいて、ｘおよびｎは両方とも正の整数である、
ｉｉ．たとえば、限定するものではないが、指数関数あてはめ、線形あてはめ、またはガンマ関数あてはめなどのあてはめ手順を使用して、前記連続したフレーム内でＣ_PET（ｔ_x）およびＣ_PET（ｔ_x+n）を使用する最大ダウンスロープを外挿し、
ｉｉｉ．ｔ_x+nまで元のＣ_PET（ｔ）の活性としてファーストパスピークを規定し、それに続いて、最大ダウンスロープをもつフレームから始まるダウンスロープのあてはめを行うこと
によって隔離するステップと、
ｃ）それぞれ、質量中心および総面積を使用して前記ファーストパスピークのセントロイド時間ｔ_midと曲線下面積ＡＵＣとを抽出し、それによって、ｔ_midとＡＵＣの両方に対する３次元画像を与えるステップと、
ｄ）高い心室−血液コントラストを示す画像、たとえば、限定するものではないが、基底関数方法を使用して生成されるパラメトリック画像またはトレーサ保持の後期画像を使用して心室を規定するステップと、
ｅ）心室領域の内部にある心室腔を規定するステップと、
ｆ）腔時間放射能曲線を取得するステップと、
ｇ）ファーストパスピークを抽出するステップと、
ｈ）結果として生じるセントロイドと、ＡＵＣと、心室腔の場所とをｔ_midとして、ＡＵＣをｔ_LV、ｔ_RV、ＡＵＣ_LV、およびＡＵＣ_RVとして記憶するステップと、
ｉ）ｔ_midとＡＵＣ画像とを使用して、ＡＵＣ_LVの３分の２よりも大きいＡＵＣをもつすべての領域としてマスクを規定するステップと、
ｊ）前記マスクから、
・ＬＡ容積推定の場合
ｉｖ．ｔ_LVマイナスｔ_LVとｔ_RVとの差の半分よりも小さいｔ_mid、または
ｖ．ｔ_LVプラス２つの心拍の持続時間よりも大きいｔ_mid、または
ｖｉ．ＬＶ腔内に位置する領域、
のいずれかをもつすべての領域を除去し、
ｖｉｉ．マスクの重心を規定し、
ｖｉｉｉ．この重心からの中間距離の１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、または１．９倍などの、好ましくは１．５倍である、１よりも大きい、前記マスク内のすべての領域を除去し、
ｉｘ．結果として生成されるマスクを損ない、続いて、薄いチューブ状領域すなわち肺静脈を除去するために拡張／拡大を行うステップ、
・ＲＡ容積推定の場合
ｘ．ｔ_LVマイナスｔ_LVとｔ_RVとの差の半分よりも大きいｔ_mid、または
ｘｉ．ｔ_RVプラス２つの心拍の持続時間よりも大きいｔ_mid、もしくはＲＶ腔内に位置する領域、または
ｘｉｉ．真上にあるスライスと比較して前記スライスに対するマスクの面積の、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、もしくは６０％、好ましくは約５０％などの、かなりの増加をもつ垂直方向スライスを識別することによる、垂直方向のチューブ状形状すなわち大静脈を描く領域
のいずれかをもつすべての領域を除去するステップと、
ｋ）残りのマスクの総容積を、平均ＬＡまたはＲＡ容積の推定として使用するステップと
を備える。

【0033】

一実施形態では、ＭＢＦ、ＰＴＦ（灌流可能組織分画）、ならびに血液量補正Ｖ_AおよびＶ_RVのパラメトリック画像は、心¹⁵Ｏ−水試験に対する単一組織コンパートメントモデルの基底関数実装

【0034】

【数1】

【0035】

を使用して推定され、ここで、Ｖ_Tは０．９１ｍｌ・ｇ^-1に固定されている。

【0036】

第１の好ましい実施形態による方法のステップａ）〜ｋ）は、好都合には、プロセッサによって遂行されるとき、前記コンピューティングデバイスに、前記ステップａ）〜ｋ）を備える方法を遂行または実行させるように構成される命令を含むコンピュータ可読記憶媒体を備えるコンピューティングデバイスを用いることによって自動化可能である。

【0037】

本開示は、¹⁵Ｏ−Ｈ₂Ｏ−ＰＥＴが、確立された経肺希釈方法を使用して、心筋の¹⁵Ｏ−Ｈ₂Ｏ−ＰＥＴによって同時におよび量的にうっ血と前負荷とを推定可能であり、これは、パルスインデックス付き輪郭心拍出量（ＰＩＣＣＯ）によって適用されるものに類似しているという本発明者らの知見にさらに関係する。

【0038】

本発明者らは、心臓拡張末期容積（ＧＥＤＶ）および肺含水量（ＥＶＬＷ）は¹⁵Ｏ−Ｈ₂Ｏ−ＰＥＴ検査によって測定可能であるという仮説を立てた。したがって、試験は、ＰＩＣＣＯによって測定されたＥＶＬＷおよびＧＥＤＶならびに肺動脈カテーテル法（ＰＡＣ）によって測定された肺毛細血管楔入圧（ＰＣＷＰ）を、肺うっ血のブタモデルにおけるＥＶＬＷおよびＧＥＤＶの陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）由来尺度と比較するために行われた。試験は、心拍出量（ＣＯ）、ＥＶＬＷ、およびＧＥＤＶのＰＥＴとＰＩＣＣＯ測定との間の良好な相関をそれぞれ示した。

【0039】

第２の好ましい実施形態では、したがって、本発明は、陽電子放出断層撮影画像または単一光子放出コンピュータ断層撮影画像などの複数の放出断層撮影画像に基づいた肺血管外水分量（ＥＶＬＷ）および心臓拡張末期容積（ＧＥＤＶ）の定量的推定のための方法に関し、この方法は、
ａ）対象となる以下の領域に対して、複数のピクセルおよび／またはボクセルに対する注入されたトレーサの時間放射能曲線を取得するステップと、
（１）右心室の外側すぐの大静脈内（たとえば、右心臓の前、ＶＣ）、
（２）肺動脈の基部において（右心臓の後／肺の前、ＰＡ）、
（３）肺静脈の１つ、左心房の外側すぐ（左心臓の前、肺の後、ＰＶ）、
（４）ＬＶＯＴのすぐ上の大動脈の基部において（左心臓の後、ＡＡ）、
ｂ）各時間放射能曲線に対して、ボーラスのファーストパスピークを隔離し、対応するセントロイドを取得するステップと、
ｃ）以下の通過時間を計算するステップと、：
・右心臓通過時間（ＲＴＴ）＝ＰＡ−ＶＣ
・肺通過時間（ＰＴＴ）＝ＰＶ−ＰＡ
・左心臓通過時間（ＬＴＴ）＝ＡＡ−ＰＶ
・総通過時間（ＴＴＴ）＝ＡＡ−ＶＣ
・心通過時間（ＣＴＴ）＝ＲＴＴ＋ＬＴＴ
ｄ）以下の各コンパートメントの容積を取得するために、上記の通過時間の各々にトレーサ（たとえば¹⁵Ｏ−Ｈ₂Ｏ−ＰＥＴ）由来心拍出量（ＣＯ）を乗算するステップと、
・右の心臓拡張末期容積（ＲＧＥＤＶ）＝ＣＯ×ＲＴＴ
・肺水容積（ＰＷＶ）＝ＣＯ×ＰＴＴ
・左の心臓拡張末期容積（ＬＧＥＤＶ）＝ＣＯ×ＬＴＴ
・胸腔内総容積（ＩＴＴＶ）＝ＣＯ×ＴＴＴ
ｅ）ＧＥＤＶをＬＧＥＤＶとＲＧＥＤＶの合計として計算するステップと、
・ＧＥＤＶ＝ＬＧＥＤＶ＋ＲＧＥＤＶ
ｆ）ＥＶＬＷを胸腔内総容積と胸腔内血液量との間の差として計算するステップであって、
・ＥＶＬＷ＝ＩＴＴＶ−ＩＴＢＶ
ＩＴＢＶは１．２５＊ＧＥＤＶ−２８．４ｍＬとして規定される、ステップ
を備える。

【0040】

第２の好ましい実施形態による方法のステップａ）〜ｆ）は、好都合には、プロセッサによって遂行されるとき、コンピューティングデバイスに、前記ステップａ）〜ｆ）を備える方法を遂行または実行させるように構成される命令を含むコンピュータ可読記憶媒体を備える前記コンピューティングデバイスを用いることによって自動化可能である。

【0041】

ヒト心臓ならびに／または左心房および右心房などのその中の心室および腔をモデル化するための一般的な、または全体的な方法は、ヒト心臓の陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）および単一光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）画像などの複数の放出断層撮影画像に基づき、各画像は、特定の時間に注入されたトレーサの濃度を表す。この一般的な方法はＡ：複数のピクセルおよび／またはボクセルに対して注入されたトレーサの時間放射能曲線を抽出する、第１のステップを備えることがある。ＰＥＴシステムは、トレーサによって間接的に放出された放射線を検出し、すなわち、トレーサが血流内に注入された後、時間放射能曲線は、経時的にピクセル／ボクセル内の放射線を観察することによって取得可能である。この方法は、Ｂ：時間放射能曲線のファーストパスピークを隔離するステップであって、各ピークは、対応するピクセル／ボクセルにおける注入されたトレーサの到達時間に対応する、隔離するステップをさらに備えることがある。「ファーストパス」は、トレーサがピクセル／ボクセルに到達する第１の時間を指すことがある。次いで、トレーサは、より低い濃度で循環する。この方法は、Ｃ：心臓の少なくとも２つの部分を備えるモデルを規定するステップであって、少なくとも２つの部分は、閾値に対するファーストパスピークの比較に基づいてピクセルおよび／またはボクセルを選択することによって隔離される、規定するステップをさらに備えることがある。

【0042】

ＰＥＴは、上記で参照されたように、ヒト心臓ならびに／または左心房および右心房などのその中の心室および腔を前記モデル化するために好ましい方法であるが、トモグラフィ画像を生成するための他の方法も、本発明の好ましい実施形態による方法において使用可能である。推奨トレーサおよび／またはパラメータ設定に関するいくつかの可能な選択肢は、以下で例示的な実施形態として言及される。
・０．５〜１０秒隔てられた時間フレームと１０〜１２０秒、好ましくは３０〜６０秒のスキャニング時間とを使用して、好ましくはヨウ化造影剤の静脈内注入を用いた、コンピュータ断層撮影、
・０．１〜１０秒隔てられた時間フレームと、１０〜１２０秒、好ましくは３０〜６０秒のスキャニング時間とを使用する、好ましくはガドリニウム系造影剤を用いた、ＣＭＲ、
・３〜１０秒隔てられた時間フレームと１０〜１２０秒、好ましくは３０〜６０秒のスキャニング時間とを使用して、前記同位元素分子リガンドが、注入後に肺を通るファーストパス中に肺組織内に保持されない限り、好ましくは放射性同位元素（任意の分子とリンクされた任意のＳＰＥＣＴ対応可能な（amenable）同位元素）を用いた、単一光子放出断層撮影（ＳＰＥＣＴ／ガンマ線カメラ）、または
・１〜１０秒隔てられた時間フレームと１０〜１２０秒、好ましくは３０〜６０秒のスキャニング時間とを使用する、注入後に肺を通る前記ファーストパス中に肺組織内に前記同位元素および標識分子が保持されない限り、任意のＰＥＴ対応可能な放射性同位元素を用いたＰＥＴ。

【0043】

上記で説明される好ましい実施形態による方法は、対象となる部分に対する輪郭と領域とを規定するためのさまざまな技法を伴うことがある。トレーサの濃度、またはたとえばピークの大きさは、周囲組織に対して、心室および心臓の大血管内で比較的高い。いくつかのピクセルに対する曲線下面積（ＡＵＣ）と質量中心（セントロイド時間）のｘ座標とを計算することによって、ＡＵＣの画像およびセントロイドの画像が取得される。一般的な方法は、少なくとも２つの部分内のピクセルおよび／またはボクセルのファーストパスピークの到達時間を比較することによって、互いに対して少なくとも２つの部分を配置し、それによって、ヒト心臓のセグメント化されたモデルを取得するステップＤをさらに備えることがある。部分の既知の逐次的順序を利用することによって、部分は、セグメント化されたモデルを取得するために、互いに対して配置可能である。次いで、一般的な方法のステップＣおよびＤは、少なくとも２つの部分をサブ部分にさらに分割し（一般的な方法のステップＣ）、それらのファーストパスピークの到達時間を比較することによって互いに対してサブ部分を配置する（一般的な方法のステップＤ）ことによって反復的に繰り返され、ヒト心臓のモデルは、さらにセグメント化され得る。たとえば、大静脈と、右心房と、右心室と、肺動脈の基部と、左心房に近い肺静脈と、左心房と、左心室と、心臓の上行大動脈の基部とを備えるモデルなどの、心室と心臓の大血管とを備えるセグメント化されたモデルが、取得されることがある。

【0044】

放出断層撮影画像は、陽電子放出断層撮影画像または単一光子放出コンピュータ断層撮影画像であってよい。放射性トレーサは、放出断層撮影イメージングに使用される放射性リガンドのタイプであると言われ得る。ＰＥＴにおいて使用可能であるいくつかの放射性トレーサがあり、これらの放射性トレーサは、Ｃ−１１、Ｎ−１３、Ｏ−１５、およびＦ−１８などの放射性同位元素を備える。ＰＥＴは、心臓疾患における最も重要な予後および診断マーカの１つである、心筋自体における血流を定量化するために、ますます使用される。ＰＥＴトレーサ¹⁵Ｏ−水は、血流を取得する最も正確なやり方である。現在開示されている方法の一実施形態では、トレーサは¹⁵Ｏ−水である。

【0045】

現在開示されている方法が実行される前に、トレーサは、血流内に、好ましくは、大静脈の直前などの、心臓の右心房に入る静脈内に、注入されていなければならない。一実施形態では、この方法は、心臓に入る静脈内にトレーサを注入するステップを備える。
部分の隔離
ＰＥＴの間、注入されたトレーサは、身体内を、特に血管を通って、伝播するとき、ＰＥＴスキャナによって画像化可能である。それによって、ＰＥＴスキャナは、いくつかの時点においてトレーサ濃度のいくつかの逐次的画像を生成し得る。点は、たとえば３０秒、１分、２分、またはより長い時間範囲中に画像を表すことがあり、たとえば毎秒、５秒、１０秒の間隔（およびそれによって、画像）で分割され得る。トレーサ注入と同時にＰＥＴ獲得を開始するとき、ＰＥＴトレーサのボーラスは追跡可能である。本開示では、ボーラスは、少ない注入量における高濃度のＰＥＴトレーサと呼ばれることがあり、濃度面積または領域を規定する。特に、注入後の限られた時間の間、ボーラスが追跡されることがある。しばらく後、トレーサは、身体全体を通じて分布され、本開示の意味におけるボーラスはない。トレーサの伝播（およびボーラス）の一例は、図１Ａ〜図１Ｄにおいて見られ得る。ボーラスが大静脈（ＶＣ）内に到達し（図１Ａ）、次いで、肺動脈上にさらに到達し（図１Ｂ）、次いで、肺静脈、心臓の左側、および大動脈上にさらに到達し（図１Ｃ）、次いで、下行大動脈上にさらに到達する（図１Ｄ）ことが見られ得る。

【0046】

次いで、トレーサは、身体全体を通じて分布する。一般的には、既知のシステムおよび方法では、これらの以下の画像が、次いで、灌流などの物理的進行を計算するために使用される。本開示では、注入に続く画像の初期シーケンスは、ヒト心臓のセグメント化モデルをモデル化するために使用される。

【0047】

１つのステップでは、インジケータ希釈分析が、トレーサのピクセル／ボクセルに対する時間放射能曲線を抽出するために実行されることがある。ピクセル／ボクセルに対するＰＥＴ濃度曲線の一例が、図２に示されている。プロセスは、いくつかのピクセル／ボクセルに対して実行される。ピクセルまたはボクセルは、血液分画を備えることがある。大きな血液分画を備えるピクセルは、一般的には、図２に示されるように、異なるピークを有する。図２では、トレーサが注入された直後、濃度が非常に低いことが見られ得る。ボーラスが、ピクセルによって表される血液内に到達したとき、濃度およびピークの急速な増加がある。ボーラスがピクセルを通過した後、濃度は、より一定で、より低いレベルに戻る。

【0048】

好ましくは、ファーストパスピークであることがあるピークが、別のステップにおいて識別され、好ましくは隔離され、これは、指数関数的ダウンスロープあてはめによって達成可能である。トレーサの再循環のための補正の後、ピーク曲線が取得され、これも図２に示されている。ピークから、曲線下面積が計算されてよく、セントロイド時間も計算されてよく、セントロイド時間は、図２の図のｘ軸の質量中心に対応する。次いで、これらの値は、図５Ａ〜図５Ｂに示されるように、いくつかのピクセル／ボクセルのためのマップとして表されることがある。図５Ａは、いくつかのピクセルに対するＡＵＣ値を示し、図５Ｂは、ボーラスのセントロイドのマップを示す。図５Ａでは、心臓の腔および下行大動脈がマップ内に見える。肺は、何らかの活性を示し、身体の残りはピークを示さない。

【0049】

図５Ｂは、ボーラスのセントロイドのマップを示す。したがって、この図は、ボーラスの到達時間の表現として見られてよい。カラースケールを使用した濃いエリアに対応する、右心房に対応する最小セントロイドをもつ領域があることが見られ得る。わずかに大きい到達時間、すなわちわずかに明るい色をもつ領域は、心臓の右心室を表す。肺に対応する領域に対する到達時間（またはセントロイド）は、心臓の右側の到達時間（またはセントロイド）よりもわずかに大きい（すなわち、時間的に遅い、明るい）が、心臓の左側よりも小さい（濃い）。最後に、左心房、左心室、および下行大動脈は、各々が肺のものよりも大きい増加していくセントロイド（ますます明るい灰色）を（その順番で）示す。

【0050】

以下で説明されるように、本発明によれば、マップ内の２つのタイプの情報（ボーラスの物理的留置およびボーラスのタイミング）が、心室と中心循環における大血管とを隔離および配置し、それによって、具体的には前記ヒト心臓の左心房または右心房の容積の推定を含む、ヒト心臓のセグメント化されたモデルを取得するために、組み合わされてよい。

【0051】

モデルを規定するステップは、心臓の少なくとも２つの部分を備えることがあり、周囲組織から２つの部分を隔離するステップを備える。現在開示されている方法の一実施形態では、少なくとも２つの部分が、閾値に対するピークの面積の比較に基づいてピクセルおよび／またはボクセルを選択することによって、隔離される。これは、ボーラスが、この初期フェーズでは、血液内すなわち血管内に滞在し、したがって、画像は、循環内の血液の変位を反映すると仮定されるという仮定を利用することによる物理的領域の隔離に対応することがある。一実施形態では、少なくとも２つの部分が、閾値に対するピークの面積の比較に基づいてピクセルおよび／またはボクセルを選択することによって、隔離される。ピークのある最小レベルは、血管内にあるピクセルに対応すると考えられるが、閾値を下回るピクセルは、他の組織を表すと考えられる。

【0052】

上記で述べたように、注入されたトレーサは、放射線不透過性造影剤のボーラスであってよく、各時間放射能曲線のファーストパスピークは、ピクセル／ボクセルに到達するボーラスに対応する。一実施形態では、時間における質量中心は、ピクセル／ボクセルの時間放射能曲線の各々に対して取得される。この情報は、次いで、特にヒト心臓の左心房または右心房の容積の推定を含む、本開示による前記ヒト心臓のセグメント化モデルを取得するために組み合わされることがある。
セグメント化
本発明の１つの目的は、さまざまな心室と中心循環内の大きな血管と（心臓、肺、ならびに肺血管などの）をセグメント化することである。一実施形態では、セグメント化は、最初、前記２つの部分の第１の部分が心臓の左部分であり、前記２つの部分の第２の部分が心臓の右部分であるように実行される。部分の隔離から、たとえば図５Ａにおいて説明され示されるように、いくつかの部分が利用可能である。図５Ｂに示されるように、部分に利用可能であるタイミング情報もある。次に、少なくとも２つの部分内のピクセルおよび／またはボクセルのファーストパスピークの到達時間を比較することによって、互いに対して少なくとも２つの部分を配置することで、特定の一実施形態ではヒト心臓の左心房または右心房の容積の推定を取得するために用いられ得る、前記ヒト心臓のセグメント化されたモデルが取得される。より具体的には、セントロイドおよび血液量（スケーリングされたＡＵＣ）画像が取得されているとき、それらは、何らかのランドマーク情報を使用して処理可能である。たとえば、肺が、手動でまたは自動的に識別される場合、中心循環の残りの領域は、動脈（セントロイド＞肺）領域および静脈（セントロイド＜肺）領域に分割可能である。

【0053】

一実施形態では、複数のピクセルおよび／またはボクセルは、ヒト心臓内の参照点に対応する。各参照点は、心臓の心室または血管に対応し得る。参照点を各部分に割り当てることによって、参照点の到達時間は、部分がどのように配置可能であるかを決定するために比較可能である。ｃ）心臓の少なくとも２つの部分を備えるモデルを規定するステップであって、少なくとも２つの部分は、閾値に対するファーストパスピークの比較に基づいてピクセルおよび／またはボクセルを選択することによって隔離される、規定するステップと、ｄ）その部分内のピクセルおよび／またはボクセルのファーストパスピークの到達時間を比較することによって、少なくとも２つの部分を互いに対して配置するステップとが反復的に繰り返される場合、モデルは、さらにセグメント化されてよい。少なくとも２つの部分のうちの１つまたは複数をサブ部分にさらに分割し、ファーストパスピークの到達時間を比較することによって互いに対してサブ部分を配置することによって、中心循環における心室および大血管のモデルが取得されることがある。

【0054】

一実施形態では、モデル化されることになる心室は、心臓の右心房、右心室、左心房、および左心室から選択される。より好ましくは、少なくとも２つの部分は、大静脈、右心房、右心室、肺動脈の基部、左心房に近い肺静脈、左心房、左心室、および心臓の上行大動脈の基部から選択される、心臓の心室および大血管に対応する。一実施形態では、ｃ）心臓の少なくとも２つの部分を備えるモデルを規定するステップであって、この少なくとも２つの部分は、閾値に対するファーストパスピークの比較に基づいてピクセルおよび／またはボクセルを選択することによって隔離される、規定するステップと、ｄ）少なくとも２つの部分内のピクセルおよび／またはボクセルのファーストパスピークの到達時間を比較することによって互いに対して少なくとも２つの部分を配置するステップとは、大静脈、右心房、右心室、肺動脈の基部、左心房に近い肺静脈、左心房、左心室、および心臓の上行大動脈の基部が取得されるまで、反復的に繰り返される。心臓の心室および大血管に対応する少なくとも２つの部分は、順次フローモデルを形成することがある。大静脈、右心房、右心室、肺動脈の基部、左心房に近い肺静脈、左心房、左心室、および心臓の上行大動脈の基部のいずれかを備えるフローモデルなどの順次フローモデルを血流がそれらを通って流れる順に使用することによって、参照点に対する到達時間は、セグメントを識別するために比較および配置可能である。

【0055】

述べられたように、部分内のピクセルおよび／またはボクセルのファーストパスピークの到達時間を比較することによって、部分は、部分の所定の順番を考慮して画像内で配置され、それによって、ヒト中心循環のセグメント化モデルを取得することができる。参照点を部分に割り当てることによって、次いで、通過時間が、部分および／またはサブ部分の任意の２つの参照点間で計算可能であり、計算される。次いで、異なる部分間の通過時間および心臓のセグメント化モデルが、スキャンからいくつかのパラメータをさらに抽出および計算するために使用され、これらのパラメータは、そうでない場合、追加の臨床検査を必要とするであろう。

【0056】

一実施形態では、通過時間が、心臓の右部分の入口境界における参照点と心臓の右部分の出口境界における参照点との間で、および／または肺の入口境界における参照点と肺の出口境界における参照点との間で、および／または心臓の左部分の入口境界における参照点と心臓の左部分の出口境界における参照点との間で、計算される。通過時間は、任意の２つ以上のサブ部分の間でも計算され得る。
適用例
セグメント化モデルは、いくつかの適用例に利用され得る。一実施形態では、方法は、セグメント化モデルに基づいて部分および／またはサブ部分の容積を計算する追加ステップをさらに備える。心拍出量も、取得されたセグメント化モデルに基づいて計算されることがある。部分間の通過時間は、各心室の有効容積を計算するために、心拍出量が乗算されることがある。したがって、他の実施形態では、部分および／またはサブ部分の容積を計算するステップは、部分またはサブ部分に対する通過時間に、同じ部分／サブ部分に対して計算された心拍出量を乗算するステップを備える。拡張した心室は、心疾患の徴候であり、拡張した特定の心室は、心疾患のタイプを示す。さらに、心臓拡張末期容積は、この方法を使用して非侵襲的に計算可能である。容積は、心前負荷条件の強力なマーカであるが、通常は、動脈カテーテル法を必要とし、したがって、重篤な患者においてのみ使用される。

【0057】

本発明の第１の好ましい実施形態は、心疾患エリアにおける例に関する。左心房（ＬＡ）容積は、心筋血流（ＭＢＦ）と無関係な心血管系リスクのマーカであり、同時に両方をアセスメントすることは、リスク層別化の助けとなる。しかしながら、ＰＥＴデータからＬＡ容積を導き出すことは、労働集約的であり、観察者変動を受けやすい。

【0058】

陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）を使用した定量的心筋血流（ＭＢＦ）測定は、冠動脈疾患（ＣＡＤ）における虚血性負荷をアセスメントするために、または微小血管機能障害（ＭＶＤ）をアセスメントするために、ますます使用されている。ＣＡＤとＭＶＤの両方は、減少された心機能および心不全につながり得る。結果として、構造情報および機能情報は、疾患重症度を完全に評価するために、ＭＢＦ測定よりも必要とされる。左心室（ＬＶ）構造および機能のアセスメントは、定量的なＭＢＦ測定と同時に実行可能であり、収縮機能に関する情報を生じる。一方、左心房（ＬＡ）構造は、アセスメントするのがより複雑であり、別個の構造イメージングを必要とすることが多いが、ＬＶ充満圧力と、したがって拡張期機能の強力なマーカとを提供する。

【0059】

ＬＡ容積の予後関連性は、いくつかの研究［Ｔｓａｎｇ ＴＳＭら、Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ． ２００６年、第４７巻、１０１８〜２３］、［Ｍｏｌｌｅｒ ＪＥら、Ｌ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００３年、第１０７巻、２２０７〜１２］、および［Ｂｅｎｊａｍｉｎ ＥＪら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９５年、第９２巻、８３５〜４１］において実証されており、ＭＢＦまたは冠血流予備能（ＣＦＲ）と無関係な心イベントにおけるリスク要因であることがわかった。心臓および肺を通るＰＥＴトレーサのボーラスのファーストパスの間、血液プールのみが見える。したがって、このフェーズは、以前に示されるように［Ｋｏｈ ＡＳら、ＥｕｒＪ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ ＭｏｌＩｍａｇｉｎｇ． ２０１５年、第４２巻、１５５１〜６１］、左心房輪郭を手動で追跡することによって左心房の輪郭を描くために利用可能であるが、これは、労働集約的であり、観察者変動を受けやすい。

【0060】

これまで、ＭＢＦおよびＣＦＲに加えて左心房容積を取得するための動的心ＰＥＴスキャンのファーストパスフェーズの完全自動分析は利用可能でなく、したがって、動的ＭＢＦ ＰＥＴスキャンからＬＡ容積を取得するための自動化された方法に関する本発明の第１の好ましい実施形態は、臨床的に非常に重要な開発である。

【0061】

以下でさらに説明される前記自動化された方法は、心エコー法または心磁気共鳴（ＣＭＲ）イメージングのどちらかとの比較によって検証された。方法の再現性は、異なるトレーサを使用したテストを含む検定−再検定設定においてアセスメントされた。最後に、新しい方法が、ＭＢＦの標準的な臨床アセスメントのために参照された患者の大規模コホートに適用された。
心房容積の推定のためのＰＥＴ−ＣＴ
被験者は、水と毎日の摂取が処方された医薬品を除いて、各ＰＥＴ試験の前に＞４時間絶食するように指示された。偵察（scout）ＣＴスキャンの後、低線量ＣＴスキャン（１２０ｋＶ、３０ｍＡｓ、４ｍｍスライス厚）が実行された。これに続いて、自動注入システムを使用した、末梢静脈内の５〜１０ｍＬボーラス（１ｍＬ・ｓ^-1）としての¹⁵Ｏ−水の４００ＭＢｑのボーラス注入と同時に始まり、続いて、係属中のＰＣＴ出願ＷＯ２０１６／２０３０５５において説明されるのと同様に３５ｍＬ生理食塩水フラッシュ（２．０ｍＬ・ｓ^-1）が行われる、６分リストモード放出スキャンが実行された。放出データは、リストモードで獲得され、¹⁵Ｏ−水に対して２２の時間フレーム（１×１０ｓ、８×５ｓ、４×２０ｓ、２×１５ｓ、３×２０ｓ、２×３０ｓ、２×６０ｓ）を用いた動的シリーズにおいて再構成された。

【0062】

すべての動的画像は、各スキャナの標準的な動的再構成プロトコルを使用して再構成され、ベンダによって提供された減衰、散乱、不感時間、および崩壊のためのすべてのルーチン補正を適用した。ＭＲ患者を除いて、すべての被験者は、１４０ｕｇ／ｋｇの持続的な注入の後でアデノシン誘発ストレススキャンを受けた。繰り返された試験の場合、第２の¹⁵Ｏ−水スキャンは、第１の¹⁵Ｏ−水スキャンの終了の少なくとも１０分（５半減期）後に始められた。
心エコー法
心エコー記録は、Ｖｉｖｉｄ９スキャナ（バージョンＢＴ１２、ＧＥ Ｖｉｎｇｍｅｄ、Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ、Ｈｏｒｔｅｎ、Ｎｏｒｗａｙ）を使用して取得された。ＬＡ容積は、ＬＶ駆出分画に対してｂｉｐｌａｎｅ方法を使用して決定されたが、ＥｃｈｏＰＡＣ（ＧＥ Ｖｉｎｇｍｅｄ、Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ、Ｈｏｒｔｅｎ、Ｎｏｒｗａｙ）において「容積／心房」機能を使用した。手短に言えば、ＬＡの心エコー境界線は、収縮末期では、僧帽弁の開放の直前においてトレースされ、拡張末期では、心尖部４つの心室（４ＣＨ）像および２つの心室（２ＣＨ）像の両方における僧帽弁平面の閉鎖において追跡された（図１５を参照されたい）。心耳および肺静脈は除外された。画像獲得中、４ＣＨと２ＣＨとの間で０．５ｃｍよりも大きいＬＡ長（ＬＡＬ）における偏差を回避するために注意が払われた。３つの心周期の平均が測定されたが、心房細動の場合は、５サイクルが使用された。
左心房容積の計算
左心房容積は、到達時間とファーストパスボーラスの場所とを追跡することによって取得された。これは、ボーラス到達時間と曲線下面積の両方の画像の作成と、これらのパラメータの、右心室腔および左心室腔の基準値との比較とを必要とする。
ボーラスエリアおよび到達時間のパラメトリック画像
データは、以下のように分析された［Ｈａｒｍｓ ＨＪら、Ａｕｔｏｍａｔｉｃ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｂｓｏｌｕｔｅ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ｉｍａｇｅｓ ｕｓｉｎｇ ¹⁵Ｏ−Ｈ₂Ｏ ａｎｄ ａ ｃｌｉｎｉｃａｌ ＰＥＴ／ＣＴ ｓｃａｎｎｅｒ、ＥｕｒＪＮｕｃｌＭｅｄＭｏｌＩｍａｇｉｎｇ、２０１１年、第３８巻、９３０〜９と、Ｈａｒｍｓ ＨＪら、Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ Ｍａｓｓ ａｎｄ Ｖｏｌｕｍｅ Ｕｓｉｎｇ Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｅｓ ｆｒｏｍ Ｄｙｎａｍｉｃ Ｎｏｎｇａｔｅｄ ＰＥＴ、Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ［インターネット］、２０１６年、第５７巻、１３８２〜７を参照されたい］。最初に、各ボクセルに対して、ファーストパスピークが自動的に抽出された。これに関して、最大ダウンスロープをもつ２つの連続したフレームｔ₁およびｔ₂が、最初に検出された。次いで、これらのフレーム内のＣ_PET（ｔ₁）およびＣ_PET（ｔ₂）が、ダウンスロープの指数関数あてはめを規定するために使用され、その後、次いで、ファーストパスピークが、最大ダウンスロープをもつフレームから始まるダウンスロープの指数関数あてはめに続く、ｔ₂までの元のＣ_PET（ｔ）の活性として規定された。このピークのセントロイド時間ｔ_midおよび曲線下面積ＡＵＣはそれぞれ、質量中心および総面積を使用して抽出された。これは、ｔ_mid（図１１Ａ）およびＡＵＣ（図１１Ｂ）の両方に対する３次元画像という結果になる。高いＡＵＣおよび１．５分未満のｔ_midをもつ領域が識別され、血液領域と考えられた。
左心室および右心室のセグメント化
動脈入力関数および静脈入力関数は、６つのクラスタを使用するクラスタ分析［Ｈａｒｍｓ ＨＪら、ＥｕｒＪＮｕｃｌＭｅｄＭｏｌＩｍａｇｉｎｇ、２０１１年、第３８巻、９３０〜９］を使用して取得された。この後、ＭＢＦ、ＰＴＦ、ならびに血液量補正Ｖ_AおよびＶ_RVのパラメトリック画像が、心¹⁵Ｏ−水試験に対する単一組織コンパートメントモデルの基底関数実装

【0063】

【数2】

【0064】

を使用して推定され、ここで、Ｖ_Tは０．９１ｍｌ・ｇ^-1に固定された。

【0065】

結果として生じるパラメトリック画像は、短軸画像に自動的に向きが変えられ、左心室は、以前に説明された方法［Ｈａｒｍｓ ＨＪら、Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ［インターネット］、２０１６年、第５７巻、１３８２〜７］を使用してセグメント化された。短軸画像の同じセットを使用して、右心室（ＲＶ）は、Ｖ_A画像の代わりにＶ_RVが円周プロファイリングの開始点として使用されたことを除いて、ＬＶと類似のやり方でセグメント化された。

【0066】

次いで、ＬＶ腔およびＲＶ腔が、心筋領域の内部における、セグメント化された心筋領域から少なくとも１．３ｃｍ（６．５ｍｍ半値全幅の推定ＰＥＴ分解能の２倍）離れたすべての領域として規定された。両方の腔に対して、時間放射能曲線が取得され、ファーストパスピークが抽出され、結果として生じるｔ_midおよびＡＵＣに対する値は、ｔ_LV、ｔ_RV、ＡＵＣ_LV、およびＡＵＣ_RVとして記憶された。
左心房のセグメント化
パラメトリックｔ_midおよびＡＵＣ画像を使用して、マスクは、ＡＵＣ_LVの２／３よりも高いＡＵＣをもつすべての領域として規定された。次いで、ｔ_LVマイナスｔ_LVとｔ_RVとの間の差の半分よりも小さいｔ_mid、ｔ_LVプラス２つの心拍の持続時間よりも大きいｔ_mid、またはＬＶ腔内に位置する領域のどちらかをもつすべての領域が、僧帽弁平面がＬＶ壁のセグメント化中に適切に規定されたと仮定して、マスクから除去された。

【0067】

左心房から大動脈を分離するために、左心室流出路が、心筋セグメントの最も基礎的な短軸平面を使用して規定された。この平面内で、ＬＶＯＴは、０の壁厚をもつ領域として規定され、２つの別個の領域が見つけられるまで、より基礎的な平面に外挿された。

【0068】

マスクから肺静脈を除去するために、マスクの第１の重心が規定された。この重心からの中間距離の１．５倍よりも大きいマスク内のすべての領域は、左心房における少なくとも中程度の球形度を仮定して、除去される。最後に、結果として生じるマスクは損なわれ、これに続いて、薄いチューブ状領域すなわち肺静脈を除去するために、拡張が行われる。残りのマスクの総容積が取得され、平均ＬＡ容積の推定として使用される。
データ分析
グループ５内の患者は、それぞれのストレスＭＢＦ値に基づいて分割された。すべてのセグメント内で２．３ｍＬ／ｇ／分を上回るストレスＭＢＦおよび２．５を上回る冠血流予備能をもつ患者は正常と分類され、単一の領域内で２．３ｍＬ／ｇ／分を下回るストレスＭＢＦをもつ患者は１Ｖと分類され、２．５を下回るが１．５を上回る全体のＣＦＲをもつ患者は３Ｖと考えられ、１．５を下回るＣＦＲをもつ患者はＭＶＤとして分類された。

【0069】

ＰＥＴ尺度とエコー尺度との間の相関および合致は、線形回帰とブランドアルトマンプロットとを使用してアセスメントされ、クラス内相関係数（ＩＣＣ）は、再現性をアセスメントするために使用された。対応のあるｔ検定が、系統的な差の存在をアセスメントするために使用された。再現性係数（ＲＰＣ）は、差の標準偏差の２倍と規定された。患者グループ間の差は、スチューデントのｔ検定を使用してアセスメントされた。データは、平均±ＳＤとして提示される。

【0070】

ＣＭＲおよび心エコー法の場合、重み付き平均ＬＡ容積は、ＬＡ_mean＝（ＬＡ_ESV＋２＊ＬＡ_EDV）／３として計算された。
結果
左心房のセグメント化は、すべての被験者において成功した。ＨＦ患者に対するＰＥＴ由来ＬＡ容積と心エコー法由来ＬＡ容積（図７）およびＭＲ患者に対するＣＭＲ由来ＬＡ容積（図８および図９）の相関は、高かった（それぞれｒ＝０．８８およびｒ＝０．８２）。方法の再現性（図１０）は優れており（ＩＣＣ＝０．９３）、再現性係数は８．６ｍＬ／ｍ²であった。
議論、心房推定
本明細書で開示される本発明は、第１の好ましい実施形態では、動的¹⁵Ｏ−水ＰＥＴ試験において左心房または右心房をセグメント化する自動化された方法を提示し、標準的な情報ＭＢＦに加えて心房容積情報を生じる。高い相関は、解剖学的ゴールドスタンダード尺度を用いて見出され、方法は、検定−再検定設定において高度に再現可能であった。

【0071】

この試験に含まれるＭＩ患者は、ペアにされた¹⁵Ｏ−水試験および¹¹Ｃ−アセテート試験を受け、優れた相関が、¹⁵Ｏ−水由来ＬＡ容積と¹¹Ｃ−アセテート由来ＬＡ容積との間で、または¹¹Ｃ−アセテートとＣＭＲとの間で、見出された。さらに、比較的急速な注入を用いた⁸²Ｒｂ試験のみが含まれたならば、良好なトレーサ間再現性が、ペアにされた¹⁵Ｏ−水試験および⁸²Ｒｂ試験を受けた患者のコホートにおいて見出された。異なるトレーサおよび適切なゴールドスタンダードを用いたさらなる検証が必要とされるが、これらの結果は、本明細書で開示される方法が、さまざまなトレーサに適用するのに成功することができることを示す。

【0072】

本明細書において上記で開示された、第２の好ましい実施形態による方法は、以下でさらに説明される肺血管外水分量（ＥＶＬＷ）および心臓拡張末期容積（ＧＥＤＶ）の定量的な推定のための自動化された方法に関し、肺うっ血のブタモデルにおける、ＰＩＣＣＯによって測定されたＥＶＬＷおよびＧＥＤＶならびに肺動脈カテーテル法（ＰＡＣ）によって測定された肺毛細血管楔入圧（ＰＣＷＰ）と、ＥＶＬＷおよびＧＥＤＶの陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）由来尺度の比較によって検証された。

【0073】

データは、企業内で開発されたソフトウェアを使用して分析された。対象となる４つの領域（ＲＯＩ）のセットは、（１）右心室の外側すぐの大静脈内（たとえば、右心臓の前、ＶＣ）、（２）肺動脈の基部において（右心臓の後／肺の前、ＰＡ）、（３）肺静脈の１つ、左心房の外側すぐ（左心臓の前、肺の後、ＰＶ）、（４）ＬＶＯＴのすぐ上の大動脈の基部（左心臓の後、ＡＡ）において描かれた。各ＲＯＩに対して、時間放射能曲線が取得され、ボーラスのファーストパスのピークが隔離され、各曲線に対する対応するセントロイドを取得した。

【0074】

その後、以下の通過時間が計算可能である。
右心臓通過時間（ＲＴＴ）＝ＰＡ−ＶＣ
肺通過時間（ＰＴＴ）＝ＰＶ−ＰＡ
左心臓通過時間（ＬＴＴ）＝ＡＡ−ＰＶ
総通過時間（ＴＴＴ）＝ＡＡ−ＶＣ
心通過時間（ＣＴＴ）＝ＲＴＴ＋ＬＴＴ。

【0075】

次いで、これらの要因の各々は、各コンパートメントの容積を得るために、¹⁵Ｏ−Ｈ２Ｏ−ＰＥＴ由来心拍出量（ＣＯ）が乗算された。
右の心臓拡張末期容積（ＲＧＥＤＶ）＝ＣＯ×ＲＴＴ
肺水容積（ＰＷＶ）＝ＣＯ×ＰＴＴ
左の心臓拡張末期容積（ＬＧＥＤＶ）＝ＣＯ×ＬＴＴ
胸腔内総容積（ＩＴＴＶ）＝ＣＯ×ＴＴＴ
最後に、ＧＥＤＶは、ＬＧＥＤＶとＲＧＥＤＶの合計と規定される。ＰＩＣＣＯは、肺水容積のみを除く、冷たい生理食塩水の注入部位から動脈サーミスタ（termistor）部位までの容積全体を測定するが、ＰＥＴ方法は心腔内容積のみを表すことを確認することが重要である。したがって、ＰＥＴ由来ＧＥＤＶは、ＰＩＣＣＯから取得されたＧＥＤＶよりも低いことが予想された。

【0076】

胸腔内血液量（ＩＴＢＶ）を計算するために、純粋に血管内薬剤と含水量全体内で薄くなる薬剤との間に、ある関係すなわち（ＩＴＢＶ＝１．２５＊ＧＥＤＶ−２８．４ｍＬ）が適用された。以下では、ＥＶＬＷは、胸腔内総容積と胸腔内血液量との間の差、すなわち、ＥＶＬＷ＝ＩＴＴＶ−ＩＴＢＶと規定される。

【0077】

前方一回拍出量（ＳＶ）は、心拍出量を心拍数で除算することによって測定された。
結果
ＰＩＣＣＯおよびＰＥＴによって測定された心拍出量（ＣＯ）は、相関が認められた（ｒ²＝０．７９、ｐ＜０．００１）。ＨＲの初期変化および侵襲的な血行動態にもかかわらず、ＣＯは、生理食塩水が注入されるまで影響されなかった（ＰＩＣＣＯ：ｐ＝０．８０、ＰＥＴ：ｐ＝０．８３）。しかしながら、ＣＯは、生理食塩水の３Ｌと１０Ｌとの間で異ならず（ＰＩＣＣＯ：ｐ＝０．８０、ＰＥＴ：ｐ＝０．３９）、ＣＯのＰＩＣＣＯ測定とＰＥＴ測定との間に差はなかった（ｐ＝０．８５、双方向ａｎｏｖａ、相互作用検定）。これらの変化は、試験全体を通じた一回拍出量（ＳＶ）の全体的な減少を実証した（ＰＩＣＣＯ：ｐ＝０．００４、ＰＥＴ：ｐ＝０．０３）。しかしながら、これは主に、ベースライン（ＢＬ）からＡＢまでのＳＶの初期減少によって駆動され（ＰＩＣＣＯ：ｐ＝０．００１、ＰＥＴ：ｐ＝０．０３）、次いで、これに続いて、生理食塩水注入の開始後の増加がみられた（ＰＩＣＣＯとＰＥＴの両方に対してｐ＜０．００１）（表１）。

【0078】

ＰＩＣＣＯおよびＰＥＴによって測定されたＥＶＬＷは、相関が認められ（ｒ²＝０．４１、＜０．００１）、試験全体を通じて増加した（表１）。ハンスフィールドユニット（ＨＵ）は、試験中に徐々に増加し、ＰＩＣＣＯまたはＰＥＴのどちらかによって測定されたＥＶＬＷとの正の相関が認められ（両方に対して、ｐ＜０．００１）、うっ血が実証された（図１８）。しかしながら、ＨＵは、ＰＥＴによって測定されたＥＶＬＷと最良の相関を有した（ＰＩＣＣＯ：ｒ²＝０．３６、ＰＥＴ：ｒ²＝０．４５（両方に対してｐ＜０．００１））。

【0079】

ＥＶＬＷと同様に、ＰＩＣＣＯおよびＰＥＴによって測定されたＧＥＤＶは、相関が認められ（図１７、ｒ²＝０．４１（ｐ＜０．００１））、一回拍出量（ＳＶ）の初期減少にもかかわらず、ＢＬからＡＢ−１０Ｌまで着実に増加した（ｐ＜０．００１、表１）。

【0080】

【表1】

【0081】

この結果は、単一動的¹⁵Ｏ−Ｈ₂Ｏ ＰＥＴ検査は、ＥＶＬＷとＧＥＤＶとを測定するために適用可能であり、したがって、肺うっ血および前負荷の程度を定量的にアセスメントすることを実証する。そのような知見は、第２の好ましい実施形態による方法が、現在、通常の日常的な慣習中に外来患者設定でこれらの手段を非侵襲的に実行し、それらの手段を予後および治療手法の文脈において評価するやり方を提示するので、非常に興味深く、臨床的に関連がある。

【0082】

したがって、追加の予後値は、¹⁵Ｏ−Ｈ₂Ｏ−ＰＥＴ検査から導き出され得る。結果は、単一動的¹⁵Ｏ−Ｈ₂Ｏ ＰＥＴ検査は、肺血管外水分量（ＥＶＬＷ）と心臓拡張末期容積（ＧＥＤＶ）とを測定するために適用可能であり、したがって、肺うっ血および前負荷の程度を定量的にアセスメントすることを実証する。重要なことに、これらのパラメータは、心筋灌流イメージング中の副産物であり、追加のＰＥＴ検査を前提としない。したがって、方法は、通常の日常的な慣習中に外来患者設定でこれらの手段を非侵襲的に実行し、それらの手段を予後および治療手法の文脈において評価する便利で実践的なやり方を提供する。

【0083】

第１の好ましい実施形態および第２の好ましい実施形態により提示される方法は、完全に自動化され、心臓を通るファーストパス中のボーラスの変位を利用する。このフェーズは、大体においてトレーサとは無関係であり、本発明の他の、別個の実施形態では、本明細書で開示される方法は、任意のＰＥＴトレーサに変換可能である。

【0084】

本開示は、先行する請求項のいずれかに記載のヒト心臓をモデル化するための方法において取得されたセグメント化されたモデルのサブ部分の容積を分析することによって心疾患を識別するための方法にさらに関する。
システム
本開示は、ヒト心臓の陽電子放出断層撮影画像または単一光子放出コンピュータ断層撮影画像などの複数の放出断層撮影画像に基づいて前記ヒト心臓をモデル化するためのシステムであって、本開示において説明される方法によりヒト心臓をモデル化するための方法を実行するように配置されたシステムにさらに関する。これは、好ましくは、システムが、放出断層撮影画像を提供するように配置された放出イメージングデバイスと、ヒト心臓をモデル化するための方法を実行するように配置されたプロセッサまたは他の手段とを備えることを意味する。

【0085】

そのうえ、プロセッサによって遂行されるとき、上記で説明された、本開示によるさまざまな方法を実行する命令を記憶するための非一時的なコンピュータ可読記憶デバイス。本方法は、たとえばコンピュータプロセッサによって可読であり実行可能なソフトウェアとして実施されてよい。
図面の詳細な説明
本発明は、以下では、添付の図面を参照しながら、より詳細に説明される。図面は例示的なものであり、ヒト心臓ならびに／または左心房および右心房などのその中の心室および腔をモデル化するための現在開示されている方法およびシステムの特徴のいくつかを示すことを意図したものであり、現在開示されている発明に限定すると解釈されるべきでない。

【0086】

図１は、心臓に入る前の、血流内のトレーサの注入後の、さまざまな時点における心臓内のいくつかのＰＥＴトレーサ濃度を示す。図１Ａでは、ボーラスが大静脈内に到達したことが見られ得る。図１Ｂでは、ボーラスは、心臓の右側および肺動脈内に位置する。図１Ｃでは、ボーラスは、肺静脈、心臓の左側、および大動脈内に到達している。図１Ｄでは、ボーラスは、下行大動脈内に位置する。このフェーズ後、トレーサは身体全体に通じて分布し、ボーラスは、明確なボーラスがないという意味で、失われる。

【0087】

図２は、１つのピクセルに対する経時的なトレーサ濃度と、ピークの対応する指数関数ダウンスロープあてはめとを示す。濃度は、最初は低く、ボーラスがピクセルを通過するとき、急速に増加する。ボーラスがピクセルを通過した後、濃度は、より一定で低いレベルに戻る。トレーサ濃度曲線は、最初に０．６分の間、ピーク曲線の後ろに隠れている（したがって、これを実質的にたどる）ことがわかる。

【0088】

図３は、さまざまな心室および中心循環における大きな血管の逐次的ブロック図を示す。シーケンスは、大静脈（ＶＣ）と、右心房（ＲＡ）と、右心室（ＲＶ）と、肺動脈（ＰＡ）と、肺（Ｌ）と、肺静脈（ＰＶ）と、左心房（ＬＡ）と、左心室（ＬＶ）と、上行大動脈（ＡＡ）とを表す。

【0089】

図４は、心臓の異なる部分内に位置するいくつかのピクセルに対するＰＥＴトレーサ濃度を示す。部分、および結果として、トレーサ濃度が経時的に示される異なる部分も、大静脈（ＶＣ）、右心房（ＲＡ）、右心室（ＲＶ）、肺動脈（ＰＡ）、肺静脈（ＰＶ）、左心房（ＬＡ）、左心室（ＬＶ）、上行大動脈（ＡＡ）である。曲線は、連続した領域の各々におけるＰＥＴ放射性トレーサの注入されたボーラスの到達時間の漸進的なシフトを示す。肺動脈と肺静脈との間で時間的に小さいギャップがあることがわかり、これは、ボーラスが肺を通過する時間によって説明される。

【0090】

図５Ａ〜図５Ｂはそれぞれ、いくつかのピクセルに対する曲線下面積（ＡＵＣ）のおよびセントロイドのマップである。５Ａのマップは、異なる場所におけるボーラスの強度を表すと言われ得る。図５Ａは、いくつかのピクセルに対するＡＵＣ値を示し、図５Ｂは、ボーラスのセントロイドのマップを示す。図５Ａでは、心臓の腔および下行大動脈がマップ内に見える。肺は、何らかの活性を示し、身体の残りはピークを示さない。図５Ｂは、ボーラスの到達時間の表現を示すと言われ得る。カラースケールを使用した濃いエリアに対応する、右心房に対応する最小セントロイドをもつ領域がある。わずかに大きい到達時間、すなわちわずかに明るい色をもつ領域は、心臓の右心室を表す。肺に対応する領域に対する到達時間（またはセントロイド）は、心臓の右側の到達時間（またはセントロイド）よりもわずかに大きい（すなわち、時間的に遅い、明るい）が、心臓の左側よりも小さい（濃い）。最後に、左心房、左心室、および下行大動脈は、各々が肺のものよりも大きい増加していくセントロイド（ますます明るい色）を（その順番で）示す。

【0091】

図６Ａ〜図６Ｂは、セントロイド画像のマップを示す。肺は、参照点として使用され、肺内の血管の平均セントロイドのセントロイドは、心臓モデルを動脈部分（左）と静脈部分（右）に分割するために使用される。肺がセグメント化されており、肺の場所が既知であると考えられる場合、肺における中程度のサイズの血管の平均セントロイドは、血液領域を動脈（セントロイド＞肺）領域および静脈（セントロイド＜肺）領域に分割するために使用可能である。

【0092】

図７：ＨＦ患者に対するＰＥＴ由来ＬＡ容積と心エコー法由来ＬＡ容積の高い（ｒ＝０．８４）相関を示す。

【0093】

図８および図９：ＰＥＴに対する平均ＬＡ容積であるがＭＲＩに対する最大ＬＡ容積を示す、２つの異なるＭＲＩ尺度をもつＰＥＴの比較。

【0094】

図１０：ＬＡＶＩの検定−再検定再現性の相関（Ａ）およびブランドアルトマン（Ｂ）プロット。黒色の線および灰色の線は、識別の線と、（Ａ）における線形あてはめと、（Ｂ）における平均差と９５％信頼区間とを示す。ＲＰＣ：繰り返し性係数。この図は、患者が２回スキャンされるときＰＥＴを使用して導き出されたＬＡの高い再現性を示す（ＩＣＣ＝０．９３および８．６ｍＬ／ｍ²の再現性係数）。

【0095】

図１１：肺のそれに対するボーラス到達時間ｔ_mid（Ａ）、およびＣ_LV（ｔ）のＡＵＣに対して正規化されたＡＵＣ（Ｂ）曲線下面積の画像の一般的な例。表示目的のために、左心室腔のボーラス到達時間の後で２０秒よりも長いボーラス到達時間をもつ領域が画像から除去され、非血液領域を効果的に除去する。

【0096】

図１２〜図１４：患者スキャンに対する３×２画像を示す。各患者に対して、それらに投影され、解剖学的参照のためにＣＴスキャン上にも投影された、ＬＡの輪郭をもつ曲線下面積画像を示す画像が含まれる。患者スキャンは、以下の通りである。
図１２：健康な対照、正常な心臓、正常な（小さい）左心房、すべてが正常である。
図１３：アミロイドーシスに苦しむ患者。そのような患者は、正常に収縮するが適切に弛緩しない硬直した心臓（左心室）を有し、増加した充満圧力とＬＡの過負荷を引き起こし、これは、画像に見られるような腫脹されたＬＡにつながる。ＬＶ自体は、腫脹されない。
図１４：漏出弁を有する患者−各心拍に対して、かなりの量の血液が、大動脈を通る代わりに漏出弁を通ってポンピングされ、左心室のバルーニング（十分な血液が大動脈に入ることを保証するために）と、もちろん心拍ごとにそれほど多くの血液を受け入れるように対応されない左心房のバルーニングという結果になる。

【0097】

図１５：心エコー心尖部４心室（左）像および２心室（右）像。左心房は、収縮末期では、僧帽弁の開放の直前において手動でトレースされる。

【0098】

図１６Ａ〜図１６Ｆ：第１の好ましい実施形態による方法において使用されるマスクがどのように開発されるかを示す。図１６Ａは、ＡＵＣに対する閾値処理の後の結果を示す（すべてのもの＞ＡＵＣ_LVの結果の２／３）。図１６Ｂは、図１６Ａと同じマスクであるが、ｖｉｉ）ＬＶおよびＲＶの平均セントロイド時間（すなわち、ステップｇの後）を使用して分離され、明るい灰色を左心房に、濃い灰色を右心房に使用する。

【0099】

図１６Ｃ〜図１６Ｆは、左心房に焦点を当てる。図１６Ｃは、ＬＶ＋２心拍のセントロイドよりも大きいセントロイドをもつすべての領域を除去した後の、図１６Ｂの明るい灰色領域（そのため、＞ＬＶセントロイドおよびＲＶセントロイドの平均）に対応する。これは、画像から下行大動脈および上行大動脈の大部分を除去する（ステップｇの後）、ｖｉｉｉ）。残りの３つの画像に対して、図１６Ｄは、ＬＶ腔（ステップｇ）を除去した後の初期推定を示し、ｉｘ）、図１６Ｅは、ステップｈ）およびｉ）の後のマスクを示し、最後に、図１６Ｆは、マスクを示し、これは、最終的なＬＡ容積が得られる。

【0100】

図１７Ａ〜図１７Ｂ：図１７Ａは、ハンスフィールドユニット（ＨＵ）と血管外含水量（ＥＶＬＷ）との間の相関を示す。ＥＶＬＷは、ＰＩＣＣＯ（ｒ²＝０．３６）またはＰＥＴ（ｒ²＝０．４５）のどちらかを用いて測定されたＨＵとの正の相関が認められた。相関係数は、２つの方法とＨＵとの間で有意に異ならなかった（ｐ＝０．３２）。図１７Ｂは、ＰＩＣＣＯによって測定された心臓拡張末期容積（ＧＥＤＶ）とＰＥＴとの間の相関を示す。ＰＩＣＣＯによって測定されたＧＥＤＶとＰＥＴとは、正の相関が認められた（灰色の線は信頼区間を示し、黒色の線は予測区間を示す）。

【0101】

図１８は、ベースライン（左）および試験の終了時（右）におけるブタの冠ＣＴスキャンで、増加された肺密度（白いエリア）によって明らかなうっ血を示す。
方法
本明細書で開示される第１の好ましい実施形態による方法は、心エコー法（グループ１）または心磁気共鳴（ＣＭＲ）イメージング（グループ２）のどちらかとの比較によって検証された。次いで、再現性は、検定−再検定設定でアセスメントされた（グループ３）。精度および再現性に対する追加データは、異なるトレーサを使用して取得された。最後に、新しい方法が、ＭＢＦの標準的な臨床アセスメントのために参照された患者の大規模コホート（グループ４）に適用された。
患者集団
第１のグループ（ＨＦ）は、確認された心不全をもつ３６人の患者からなり、これは、ＬＩＶＥ試験のサブ試験の一部であった［Ｊｏｒｓａｌ Ａら、Ａ ｐｒｏｔｏｃｏｌ ｆｏｒ ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＬＩｒａｇｌｕｔｉｄｅ ｏｎ ｌｅｆｔ ＶＥｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｎｄ ｗｉｔｈｏｕｔ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ（Ｔｈｅ ＬＩＶＥ Ｓｔｕｄｙ）。ＢＭＪ Ｏｐｅｎ［インターネット］。２０１４年、第４巻、ｅ００４８８５］。第２のグループ（ＭＲ）は、僧帽弁逆流および軽度から中程度の（ＮＹＨＡクラスＩまたはＩＩ）心不全をもつ３４人の患者からなった。グループ３（ＣＡＤ）は、冠動脈疾患の臨床評価のために参照された１５人の患者からなった。これらの患者は、同じ日に、安静時に２つの¹⁵Ｏ−水ＰＥＴスキャンを受けた。最後に、グループ４は、心筋血流の標準的な臨床評価のために参照された、冠動脈疾患の中間の可能性をもつ１０７人の患者からなった。

【0102】

ＨＦ患者は、Ａａｒｈｕｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、Ａａｒｈｕｓ、Ｄｅｎｍａｒｋにおいてスキャンされたが、ＭＲ患者、ＣＡＤ患者、および臨床患者は、Ｕｐｐｓａｌａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎにおいてスキャンされた。
スキャニングプロトコル
すべての試験は、同一のスキャニングプロトコルを用いて、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｂｉｏｇｒａｐｈ ＴｒｕｅＰｏｉｎｔ ＴｒｕｅＶ６４ ＰＥＴ／ＣＴスキャナ（ＨＦ患者）、ＧＥ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＳＴ（２０人のＭＲ患者、すべてのＣＡＤ患者および臨床患者）、またはＧＥ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＭＩ（１４人のＭＲ患者）のいずれかに対して行われた。

【0103】

本明細書で開示される第２の好ましい実施形態による方法は、８匹の麻酔および換気されたブタの調査を含んだ。肺うっ血は、β遮断薬（ＢＢ）、アンギオテンシン−２アゴニスト（ＡＴ−２ａ）、および生理食塩水注入の組み合わせによって誘発された。侵襲的な圧力測定、ＰＩＣＣＯ、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、および¹⁵Ｏ−Ｈ₂Ｏ−ＰＥＴが実行された。
データ収集
動脈圧測定、スワン−ガンツカテーテルによる侵襲的な血流動態、およびＰＩＣＣＯ検査が、ベースライン時ならびに４つのＰＥＴの直前およびその直後に実行された（１：介入前（ＢＡＬ）、２：ＡＴ２およびＢＢ投与の開始後（ＡＢ）、３：３Ｌの生理食塩水注入後に再度（ＡＢ−３Ｌ）、最後に、４：１０Ｌ生理食塩水の注入後（ＡＢ−１０Ｌ））。各検査ブロックは、１時間隔てられた。
肺カテーテル測定
スワン−ガンツカテーテルは、咽喉の前外側部上の内頸静脈内に留置されたシースを通って挿入された。シースは、十分な血管アクセスを保証するために、反対側に留置された。スワン−ガンツ肺カテーテル技法は、以下の血行動態変数、すなわち、中心静脈圧力（ＣＶＰ）、肺毛細血管楔入圧（ＰＣＷＰ）、および肺動脈圧（ＰＡＰ）、の測定および計算を可能にする。
ＰＩＣＣＯ測定
ＰＩＣＣＯ（Ｐｕｌｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｍａｑｕｅｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）測定は、経肺熱希釈に基づく。ＰＩＣＣＯカテーテルは、ブタ大腿動脈内のシースを通って挿入された。１５ｍｌの冷却された生理食塩水（４度）は、中心静脈アクセスのレベルでスワン−ガンツカテーテルを通って注がれ、動脈血内の温度の低下が測定された。次いで、心拍出量（ＣＯ）、心臓拡張末期容積（ＧＥＤＶ）、および肺含水量（ＥＶＬＷ）が推定された。侵襲的な血圧は、対側性大腿動脈内のシースを通して測定され、全身血管抵抗（ＳＶＲ）が計算された。
コンピュータ断層撮影検査
ＣＴ検査は、ＴｒｕｅＶ、１２０ｋＶ、１．０ｍｍスライス厚、０．５ピッチ、３５０ｍＡｓ参照線量（Ｃａｒｅｄｏｓｅ）およびＢ３１ｓフィルタを用いて、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｂｉｏｇｒａｐｈ６４ ＴｒｕｅＰｏｉｎｔ ＰＥＴ／ＣＴ上で行われた。検査は、吸息終期における息こらえ（breath hold）の間に実行された。肺は、以前に説明された方法（１２）として使用してセグメント化された。平均肺密度は、胸膜内のすべての実質組織と規定された対象となる容積に基づいて計算され、ハンスフィールドユニット（ＨＵ）は、−９００から−３５０の範囲に及ぶ。ＣＴスキャンは、各ＰＥＴ検査の前およびその後に行われ、肺全体に対する平均ＨＵ値は、各段階において計算された（ＢＡＬ−ＡＢ−ＡＢ３−ＡＢ１０）。
ＰＥＴ検査［¹⁵Ｏ］−Ｈ２Ｏ
¹⁵Ｏ−水ＰＥＴは、標準的な臨床プロトコルにより実行された。低線量ＣＴスキャンを実行した後、約５ｍＬの生理食塩水中に溶解された¹⁵Ｏ−水の４００ＭＢｑが、（係属中のＰＣＴ出願ＷＯ２０１６／２０３０５５に記載されたのと同様に）自動化された注入システムを使用して２ｍＬ／ｓのスピードで静脈内に注入され、これに続いて、３５ｍＬ生理食塩水フラッシュがなされた。トレーサ注入と同時に、１０分獲得プロトコルが始められた。データは、散乱、崩壊、減衰、およびスキャナ正規化に対する適切な補正を使用して、動的スキャンとして再構成された。スキャニングは、注入の前に開始され、１０分間継続された。

【0104】

さらに、本発明は、以下の番号付与された対象を備える。
１．ヒト心臓の、電子放出断層撮影画像または単一光子放出コンピュータ断層撮影画像などの複数の放出断層撮影画像に基づいて前記ヒト心臓をモデル化するための方法であって、各画像は、特定の時間に注入されたトレーサの濃度を表し、この方法は、
Ａ．複数のピクセルおよび／またはボクセルに対して注入されたトレーサの時間放射能曲線を抽出するステップと、
Ｂ．時間放射能曲線のファーストパスピークを識別するステップであって、各ピークは、対応するピクセル／ボクセルにおける注入されたトレーサの到達時間に対応する、識別するステップと、
Ｃ．心臓の少なくとも２つの部分を備えるモデルを規定するステップであって、少なくとも２つの部分は、閾値に対するファーストパスピークの比較に基づいてピクセルおよび／またはボクセルを選択することによって隔離される、規定するステップと、
Ｄ．少なくとも２つの部分内のピクセルおよび／またはボクセルのファーストパスピークの到達時間を比較することによって、少なくとも２つの部分を互いに対して配置し、それによって、ヒト心臓のセグメント化モデルを取得するステップと
を備える。
２．前記２つの部分の第１の部分は心臓の左部分であり、前記２つの部分の第２の部分は心臓の右部分である、対象１に記載の方法。
３．ヒト心臓の参照点は、複数のピクセルおよび／またはボクセルから選択される、対象１から２のいずれかに記載の方法。
４．ステップＣ〜Ｄは、少なくとも２つの部分のうちの１つまたは複数をサブ部分にさらに分割し（ステップＣ）、ファーストパスピークの到達時間を比較することによって互いに対してサブ部分を配置する（ステップＤ）ことによって反復的に繰り返され、それによって、ヒト心臓のモデルをさらにセグメント化する、対象１から３のいずれかに記載の方法。
５．各参照点は、心臓の心室または血管に対応する、対象３から４のいずれかに記載の方法。
６．心室は、心臓の右心房、右心室、左心房、および左心室から選択される、対象５に記載の方法。
７．少なくとも２つの部分は、大静脈、右心房、右心室、肺動脈の基部、左心房に近い肺静脈、左心房、左心室、および心臓の上行大動脈の基部から選択される、心臓の心室および大血管に対応する、対象１から６のいずれかに記載の方法。
８．心臓の心室および大血管に対応する少なくとも２つの部分は、順次フローモデルを形成する、対象１から７のいずれかに記載の方法。
９．ステップは逐次的である、対象１から８のいずれかに記載の方法。
１０．心臓の少なくとも２つの部分を備えるモデルを規定するステップは、周囲組織から２つの部分を隔離するステップを備える、対象１から９のいずれかに記載の方法。
１１．トレーサは１５Ｏ−水である、対象１から１０のいずれかに記載の方法。
１２．トレーサは、心臓の右心房に入る静脈内に注入されている、対象１から１１のいずれかに記載の方法。
１３．少なくとも２つの部分は、閾値に対するピークの面積の比較に基づいてピクセルおよび／またはボクセルを選択することによって、隔離される、対象１から１２のいずれかに記載の方法。
１４．注入されたトレーサは、放射線不透過性造影剤のボーラスであり、ここにおいて、各時間放射能曲線のファーストパスピークは、ピクセル／ボクセルに到達するボーラスに対応する、対象１から１３のいずれかに記載の方法。
１５．時間における質量中心は、ピクセル／ボクセルの時間放射能曲線の各々に対して取得される、対象１から１４のいずれかに記載の方法。
１６．部分および／またはサブ部分の２つの参照点間の通過時間が計算される、対象１から１５のいずれかに記載の方法。
１７．通過時間は、心臓の右部分の入口境界における参照点と心臓の右部分の出口境界における参照点との間で、および／または肺の入口境界における参照点と肺の出口境界における参照点との間で、および／または心臓の左部分の入口境界における参照点と心臓の左部分の出口境界における参照点との間で、計算される、対象１６に記載の方法。
１８．通過時間は、２つ以上のサブ部分の間で計算される、対象１から１７のいずれかに記載の方法。
１９．部分および／またはサブ部分の容積を計算するステップをさらに備える、対象１から１８のいずれかに記載の方法。
２０．部分および／またはサブ部分の容積を計算するステップは、部分またはサブ部分に対する通過時間に、同じ部分／サブ部分に対して計算された心拍出量を乗算するステップを備える、対象１９に記載の方法。
２１．ヒト心臓のモデルは３次元モデルである、対象１から２０のいずれかに記載の方法。
２２．対象１から２１のいずれかに記載のヒト心臓をモデル化するための方法において取得されたセグメント化されたモデルのサブ部分の容積を分析することによって心疾患を識別するための方法。
２３．拡張末期容積に基づいて患者の前負荷条件を識別するための方法であって、前記拡張末期容積は、対象１から２１のいずれかに記載のヒト心臓をモデル化するための方法において取得される心臓の右部分または左部分の容積である、方法。
２４．対象１から２１のいずれかに記載のヒト心臓をモデル化するための方法において取得されたセグメント化モデル、左心室の前方一回拍出量および前方心拍出量に基づいて心臓弁の漏出を識別するための方法。
２５．プロセッサによって遂行されるとき、対象１から２１のいずれかに記載のヒト心臓をモデル化するための方法を実行する命令を記憶するための非一時的なコンピュータ可読記憶デバイス。
２６．ヒト心臓の、陽電子放出断層撮影画像または単一光子放出コンピュータ断層撮影画像などの複数の放出断層撮影画像に基づいて前記ヒト心臓をモデル化するためのシステムであって、対象１から２１のいずれかに記載のヒト心臓をモデル化するための方法を実行するように配置されたシステム。

【0105】

２７．放出断層撮影画像を提供するように配置された放出イメージングデバイスと、ヒト心臓をモデル化するための方法を実行するように配置されたプロセッサとを備える、対象２６に記載のシステム。
以下に、出願当初の特許請求の範囲に記載の事項を、そのまま、付記しておく。
［１］ 陽電子放出断層撮影画像または単一光子放出コンピュータ断層撮影画像などの複数の放出断層撮影画像に基づいて心房（左（ＬＡ）または右（ＲＡ））の容積を推定するための方法であって、
ａ）複数のピクセルおよび／またはボクセルに対する注入されたトレーサの時間放射能曲線を抽出するステップと、
ｂ）前記時間放射能曲線のファーストパスピークを、
ｉ．最大ダウンスロープをもつ２つ以上の連続したフレームｔ_x〜ｔ_x+nを検出し、ここにおいて、ｘおよびｎは両方とも正の整数であり、
ｉｉ．たとえば、限定するものではないが、指数関数あてはめ、線形あてはめ、またはガンマ関数あてはめなどのあてはめ手順を使用して、前記連続したフレーム内でＣ_PET（ｔ_x）およびＣ_PET（ｔ_x+n）を使用する前記最大ダウンスロープを外挿し、
ｉｉｉ．ｔ_x+nまで元のＣ_PET（ｔ）の活性として前記ファーストパスピークを規定し、それに続いて、最大ダウンスロープをもつ前記フレームから始まる前記最大ダウンスロープのあてはめを行うこと、
によって隔離するステップと、
ｃ）それぞれ、質量中心および総面積を使用して前記ファーストパスピークのセントロイド時間ｔ_midと曲線下面積ＡＵＣとを抽出し、それによって、ｔ_midとＡＵＣの両方に対する３次元画像を与えるステップと、
ｄ）高い心室−血液コントラストを示す画像、たとえば、限定するものではないが、基底関数方法を使用して生成されるパラメトリック画像またはトレーサ保持の後期画像を使用して心室を規定するステップと、
ｅ）心室領域の内部にある心室腔を規定するステップと、
ｆ）腔時間放射能曲線を取得するステップと、
ｇ）前記ファーストパスピークを抽出するステップと、
ｈ）結果として生じる前記セントロイドと、前記ＡＵＣと、前記心室腔の場所とをｔ_midとして、ＡＵＣをｔ_LV、ｔ_RV、ＡＵＣ_LV、およびＡＵＣ_RVとして記憶するステップと、
ｉ）ｔ_midとＡＵＣ画像とを使用して、ＡＵＣ_LVの３分の２よりも大きいＡＵＣをもつすべての領域としてマスクを規定するステップと、
ｊ）前記マスクから、
・ＬＡ容積推定の場合
ｉｖ．ｔ_LVマイナスｔ_LVとｔ_RVとの差の半分よりも小さいｔ_mid、または
ｖ．ｔ_LVプラス２つの心拍の持続時間よりも大きいｔ_mid、または
ｖｉ．ＬＶ腔内に位置する領域、
のいずれかをもつすべての領域を除去し、
ｖｉｉ．前記マスクの重心を規定し、
ｖｉｉｉ．この重心からの中間距離の１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、または１．９倍などの、好ましくは１．５倍である、１よりも大きい、前記マスク内のすべての領域を除去し、
ｉｘ．結果として生成されるマスクを損ない、続いて、薄いチューブ状領域すなわち肺静脈を除去するために拡張／拡大を行うステップ、
・ＲＡ容積推定の場合
ｘ．ｔ_LVマイナスｔ_LVとｔ_RVとの差の半分よりも大きいｔ_mid、または
ｘｉ．ｔ_RVプラス２つの心拍の持続時間よりも大きいｔ_mid、もしくはＲＶ腔内に位置する領域、または
ｘｉｉ．真上にあるスライスと比較して前記スライスに対する前記マスクの面積の、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、もしくは６０％、好ましくは約５０％などの、かなりの増加をもつ垂直方向スライスを識別することによる、垂直方向のチューブ状形状すなわち大静脈を描く領域
のいずれかをもつすべての領域を除去するステップと、
ｋ）残りのマスクの総容積を、平均ＬＡまたはＲＡ容積の推定として使用するステップと
を備える方法。
［２］ 前記容積が推定される心房が左心房（ＬＡ）である、［１］に記載の方法。
［３］ 前記容積が推定される心房が右心房（ＲＡ）である、［１］に記載の方法。
［４］ それぞれ、前記質量中心が、

【数3】

として計算され、前記総面積が、ＡＵＣ＝ΣＣ_firstpass（ｔ）・フレーム持続時間として計算される、［１］から［３］のいずれか一項に記載の方法。
［５］ 前記複数の放出断層撮影画像が、
・０．５〜１０秒隔てられた時間フレームと１０〜１２０秒、好ましくは３０〜６０秒のスキャニング時間とを使用して、好ましくはヨウ化造影剤の静脈内注入を用いた、コンピュータ断層撮影、
・０．１〜１０秒隔てられた時間フレームと、１０〜１２０秒、好ましくは３０〜６０秒のスキャニング時間とを使用する、好ましくはガドリニウム系造影剤を用いた、ＣＭＲ、
・３〜１０秒隔てられた時間フレームと１０〜１２０秒、好ましくは３０〜６０秒のスキャニング時間とを使用して、前記同位元素分子リガンドが、注入後に肺を通る前記ファーストパス中に肺組織内に保持されない限り、好ましくは放射性同位元素（任意の分子とリンクされた任意のＳＰＥＣＴ対応可能な同位元素）を用いた、単一光子放出断層撮影（ＳＰＥＣＴ／ガンマ線カメラ）、または
・１〜１０秒隔てられた時間フレームと１０〜１２０秒、好ましくは３０〜６０秒のスキャニング時間とを使用する、注入後に肺を通る前記ファーストパス中に肺組織内に前記同位元素および前記標識分子が保持されない限り、任意のＰＥＴ対応可能な放射性同位元素を用いたＰＥＴ
から選択される方法によって生成される、［１］から［４］のいずれか一項に記載の方法。
［６］ 動的ＭＢＦ ＰＥＴスキャンに基づいた、［１］から［５］のいずれか一項に記載の方法。
［７］ 前記トレーサが、心臓の右心房に入る静脈内に注入されている、［１］から［６］のいずれか一項に記載の方法。
［８］ 注入された前記トレーサが、放射線不透過性造影剤のボーラスである、ここにおいて、各時間放射能曲線の前記ファーストパスピークが、前記ピクセル／ボクセルに到達する前記ボーラスに対応する、［１］から［７］のいずれか一項に記載の方法。
［９］ 前記トレーサが、¹¹Ｃ−アセテートおよび¹⁵Ｏ−水から選択され、好ましくは¹⁵Ｏ−水である、［１］から［８］のいずれか一項に記載の方法。
［１０］ ［１］から［９］のいずれか一項に記載の方法によって取得される左心房または右心房の推定容積を分析することによって心疾患を識別するための方法。
［１１］ プロセッサによって遂行されるとき、前記コンピューティングデバイスに［１］から［１０］のいずれか一項に記載の方法を遂行または実行させるように構成される命令を含む、非一時的なコンピュータ可読記憶媒体。
［１２］ ヒト心臓の陽電子放出断層撮影画像または単一光子放出コンピュータ断層撮影画像などの複数の放出断層撮影画像に基づいて前記ヒト心臓の左心房または右心房の容積を推定するためのシステムであって、［１］から［１０］のいずれか一項に記載の方法を実行するように配置されたシステム。
［１３］ 前記放出断層撮影画像を提供するように配置された放射イメージングデバイスと、［１］から［１０］のいずれか一項に記載の方法を実行するように配置されたプロセッサとを備える、［１２］に記載のシステム。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図6A】

【図6B】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16A】

【図16B】

【図16C】

【図16D】

【図16E】

【図16F】

【図17A】

【図17B】

【図18】