特許 6987930 １−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン及びその誘導体の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6987930

(24)【登録日】2021年12月3日

(45)【発行日】2022年1月5日

(54)【発明の名称】１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン及びその誘導体の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 45/46 20060101AFI20211220BHJP

   C07C 49/80 20060101ALI20211220BHJP

   B01J 27/10 20060101ALI20211220BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20211220BHJP

【ＦＩ】

   C07C45/46

   C07C49/80

   B01J27/10 Z

   !C07B61/00 300

【請求項の数】1

【外国語出願】

【全頁数】16

(21)【出願番号】特願2020-114073(P2020-114073)

(22)【出願日】2020年7月1日

(62)【分割の表示】特願2017-519682(P2017-519682)の分割

【原出願日】2015年10月7日

(65)【公開番号】特開2020-183395(P2020-183395A)

(43)【公開日】2020年11月12日

【審査請求日】2020年7月30日

(31)【優先権主張番号】14188744.8

(32)【優先日】2014年10月14日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】300091441

【氏名又は名称】シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100103610

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(74)【代理人】

【識別番号】100196405

【弁理士】

【氏名又は名称】小松 邦光

(72)【発明者】

【氏名】グリブコフ デニス

【審査官】 高森 ひとみ

(56)【参考文献】

【文献】 SIMCHEN, G. et al.，Eine einfache Methode zur Darstellung von Aryl-trifluormethylketonen，SYNTHESIS，1996年，Vol.9，pp.1093-1094

【文献】 LIVSHITS, B. R. et al.，Reactions of polyfluoro ketones with aromatic compounds，BULLETIN OF THE ACADEMY OF SCIENCES OF THE USSR，1967年，Vol.16, No.3，pp.591-595，DOI:10.1055/s-1996-4444

【文献】 社団法人日本化学会編，新実験化学講座１３ 有機構造Ｉ，丸善株式会社，p.40

【文献】 SIMONS, J. H. et al.，Fluorocarbon Aromatic Ketones，Journal of the American Chemical Society，1953年，Vol.75, No.22，pp.5621-5622

【文献】 OHNO, A. et al.，NAD(P)+-NSD(P)H MODEL. 46. KINETIC STUDY ON THE REDUCTION WITH A SULFER-CONTAINING NAD(P)H MODEL，Tetrahedron Letters，1983年，Vol.24, No.46，pp.5123-5126

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式ＩＩ

【化1】

（式中、Ｒ₁は、フルオロである）の化合物を調製する方法であって、フルオロベンゼンを、塩化アルミニウムの存在下で、塩化トリフルオロアセチルと反応させることを特徴とする、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ハロ置換１−アリール−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（化合物Ｉａ、ＩｂおよびＩｃ）：

【化1】

の調製およびそのプロセスに有用な中間体に関する。前記化合物は、例えば、欧州特許出願公開第１９３２８３６号明細書に開示されている１−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（Ｉｃ）として、有害生物の防除に活性なイソキサゾリン置換ベンズアミドを調製するための重要な中間体である。

【背景技術】

【0002】

典型的には、式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの前記化合物は、式ＶＩａ、ＶＩｂおよびＶＩｃ

【化2】

のハロ置換５−ブロモ−ベンゼンから誘導された対応する有機金属試薬とトリフルオロ酢酸の誘導体（例えばトリフルオロ酢酸エチル）との反応により調製される。例えば、２，２，２−トリフルオロ−１−（３，４，５−トリクロロフェニル）エタノン（Ｉｂ）の調製が国際公開第２０１２／１２０１３５号に記載されている。

【0003】

式ＶＩａ、ＶＩｂおよびＶＩｃの対応するブロモ誘導体の入手は容易ではなく、多段法で調製される。例えば、５−ブロモ−１，２，３−トリクロロ−ベンゼン（ＶＩｂ）は、Ｓｏｔｔ，Ｒ．；Ｈａｗｎｅｒ，Ｃ．；Ｊｏｈａｎｓｅｎ，Ｊ．Ｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００８，６４，４１３５に記載されているように調製することができる。５−ブロモ−１，３−ジクロロ−２−フルオロ−ベンゼン（ＶＩｃ）は、とりわけ、既述の合成がＭｉｌｌｅｒ，Ｍ．Ｗ．；Ｍｙｌａｒｉ，Ｂ．Ｌ．；Ｈｏｗｅｓ，Ｈ．Ｌ．；Ｆｉｇｄｏｒ，Ｓ．Ｋ．；Ｌｙｎｃｈ，Ｍ．Ｊ．；Ｌｙｎｃｈ，Ｊ．Ｅ．；Ｋｏｃｈ，Ｒ．Ｃ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，２３，１０８３、また、中国特許第１０１１７７３７９号明細書、中国特許第１０１３３７８６２号明細書および中国特許第１０３６６４５１１号明細書（スキーム１）における非効率的な多段式アプローチであるため、特に大規模での調製が困難である。

【0004】

スキーム１

【化3】

【0005】

これらの公知のプロセスは、反応ステップが多い（４〜６）ために全収率が低く、結果的に製造費が高くなるという顕著な欠点を有する。また、この合成では廃棄物が大量に生成され、原子効率が低い。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

従って、本発明の目的は、反応ステップ数が少なく、高収率であり、実質的に製造費が低いハロ置換１−アリール−２，２，２−トリフルオロ−エタノンを調製するプロセスを提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0007】

従って、本発明によれば、式Ｉ

【化4】

（式中、Ｒ₁は水素、フルオロまたはクロロである）の化合物を調製するプロセスであって、
ａ）式ＩＩ

【化5】

（式中、Ｒ₁は水素、フルオロまたはクロロである）の化合物とニトロ化剤とを反応させて、式ＩＩＩ

【化6】

（式中、Ｒ₁は水素、フルオロまたはクロロである）の化合物を得るステップ；
ｂ）式ＩＩＩの化合物とトリクロロイソシアヌル酸とを硫酸または発煙硫酸の存在下で反応させて、式ＩＶ

【化7】

（式中、Ｒ₁は水素、フルオロまたはクロロである）の化合物を得るステップ；および
ｃ）式ＩＶの化合物と塩素ガスとを１８０℃〜２５０℃の温度で反応させて、式Ｉの化合物を得るステップ
を含むプロセスが提供される。

【発明を実施するための形態】

【0008】

反応ステップａ）：
式ＩＩの化合物は市販されており、かつ文献においていくつかの調製方法が報告されている。例えば、式ＩＩ（式中、Ｒ₁は水素またはクロロである）の化合物は、ルイス酸触媒（塩化アルミニウム）の存在下における、ベンゼンおよびクロロベンゼンのそれぞれ塩化トリフルオロアセチルまたはトリフルオロ酢酸無水物によるフリーデルクラフツアシル化により、高い収率で容易に合成できる。しかしながら、フリーデルクラフツ法による式ＩＩ（式中、Ｒ₁はフルオロである）の化合物の調製は、高価な１−（トリフルオロアセチル）−４−（ジメチルアミノ）ピリジニウムトリフルオロ酢酸塩をアシル化剤として用いるものが単一の刊行物に報告されているのみである。

【0009】

驚くべきことに、式ＩＩ（式中、Ｒ₁はフルオロである）の化合物は、塩化アルミニウムの存在下で塩化トリフルオロアセチルを用いる式ＩＩ（式中、Ｒ₁はクロロである）の化合物の合成と同様に、良好な収率で合成できることが見出された。従って、本発明は、式ＩＩ

【化8】

（式中、Ｒ₁はフルオロである）の化合物を調製するプロセスにおいて、フルオロベンゼンが塩化アルミニウムの存在下で塩化トリフルオロアセチルと反応させられることを特徴とする、プロセスにも関する。

【0010】

式ＩＩＩ（式中、Ｒ₁は水素である）の化合物は公知であり（ＣＡＳ１９６０−２７−６）、Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６４，ｖｏｌ．４２，ｐ．４３９−４４６；およびＣａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．３８，ｎｏ．３，ｐａｇｅｓ ３９９−４０６，ＩＳＳＮ：０００８−４０４２に従うニトロ化を介して調製することができる。

【0011】

式ＩＩＩ（式中、Ｒ₁は水素である）の化合物（ＣＡＳ６５７−１５−８）は市販されており、かつ例えば国際公開第２０１３／１００６３２号に従うニトロ化により調製することができる。式ＩＩＩ（式中、Ｒ₁はフルオロである）の化合物（ＣＡＳ１２９７５５３−４５−７）は、例えば米国特許出願公開第２０１１／１３０４４５号明細書に記載されている。式ＩＩＩ（式中、Ｒ₁はクロロである）の化合物は新規のものであり、式Ｉの化合物の調製のために特定的に開発された。従って、前記化合物も本発明の主題の一部を形成する。

【0012】

式ＩＩの化合物のニトロ化は、溶媒を伴うことなく、２０℃〜１００℃の温度で濃硫酸（４〜６当量、濃硫酸または発煙硫酸）と濃硝酸または発煙硝酸（１．０２〜１．１当量６５％）との混合物のようなニトロ化剤を用いることにより行うことができる。硝酸の代わりに、そのナトリウムまたはカリウム塩（硝酸ナトリウムまたは硝酸カリウム）も使用することができる。硫酸の廃棄を最小限にし、かつ以下のステップをワンポットで行うことができるように、発煙硫酸（２０、３０または６６％の溶解したＳＯ₃）と発煙硝酸（９０〜１００％）との組み合わせを有利に用いることができる。例えば、ＳＯ₃含有量が３０％である発煙硫酸を９９％発煙硝酸と組み合わせることで、酸の使用割合を５０％（２〜３当量）削減することが可能になる。

【0013】

反応ステップｂ）：
式ＩＶの化合物への式ＩＩＩの化合物のクロロ化は、求電子置換に対する化合物ＩＩＩの固有反応性が低いため、非常に強力な求電子性塩素化試薬を必要とする。この不活性度は、３個の強電子求引性基（式ＩＩＩ（式中、Ｒ₁はフルオロである）の化合物中のＦ、ＮＯ₂およびトリフルオロカルボニル基）が存在することに起因する。驚くべきことに、式ＩＩＩの化合物は、市販されている安価なトリクロロイソシアヌル酸を濃硫酸または発煙硫酸と組み合わせて、高温（８０〜１６０℃）で用いることにより塩素化できることが見出された。トリクロロイソシアヌル酸は、硫酸と組み合わされた場合に強力な塩素化試薬であることが知られており、しかしながら、このような不活性な基質のクロロ化の例は報告されていなかった。９８％硫酸中における１３０℃でのトリクロロイソシアヌル酸による１，３−ジニトロベンゼンのクロロ化が報告されているのみであり、対応する生成物に係る収率もわずかに５０％であった（Ｍｅｎｄｏｃａ，Ｇ．Ｆ．；Ｓｅｎｒａ，Ｍ．Ｒ．，Ｅｓｔｅｖｅｓ，Ｐ．Ｍ．；ｄｅ Ｍａｔｔｏｓ，Ｍ．Ｃ．Ｓ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ Ａ：Ｇｅｎｅｒａｌ，２０１１，ｖｏｌ．４０１，ｐ．１７６−１８１）。従って、この変換の成功は驚くべきことであった。

【0014】

有利には、式ＩＩＩの化合物の式ＩＶの化合物への変換は、反応媒体（Ｈ₂ＳＯ₄）が両方の反応ステップについて同じであるため、式ＩＩＩの中間体を単離することなくワンポット法で行うこともできる。塩素化試薬は、ニトロ化が完了した際に、単に粗反応混合物に数回に分けて添加される。

【0015】

式ＩＶ

【化9】

（式中、Ｒ₁は水素、フルオロまたはクロロである）の化合物は新規のものであり、式（Ｉ）の化合物の調製のために特定的に開発された。従って、これらも本発明の主題の一部を形成する。

【0016】

反応ステップｃ）：
塩素ガスを高温（２００℃）で用いる塩素原子による芳香族ニトロ基の置換は、周知の変換である。しかしながら、この変換は、このような過激な条件に耐える得る特別な種類の基質にのみ適用可能である。置換基としてトリフルオロアセチル基を芳香族環上に有する基質に係るこの変換に関して、従来技術における記載例は存在していない。

【0017】

この反応は、１８０〜２５０℃、好ましくは２００〜２２０℃の温度で無希釈の式ＩＶの化合物（溶媒なし）に塩素ガスを通すことにより行われる。生成物は、反応中に蒸留によって有利に取り出すことができる。これにより、残留している出発材料の転換も加速される。蒸留を促進させるためにわずかに減圧することができる。反応の途中において生成物の取り出しを蒸留により効率的に行うことができない場合、式ＩＶの未反応の出発材料は、後に分留によって生成物から分離して、次の実施において再度使用することができる。この反応混合物は腐食性が高い。

【0018】

欧州特許出願公開第０１６３２３０号明細書によれば、腐食は、例えば無水塩化カルシウムまたは二酸化ケイ素などの少量のＨＦ／水結合剤を添加することにより、許容可能なレベルに実質的に低減させることができる。本発明の好ましい実施形態では、ガラス表面の腐食を低減させるため、少量の無水塩化カルシウム（１〜５ｍｏｌ％）が反応混合物に添加される。

【実施例】

【0019】

調製例：
実施例Ｐ１：式ＩＩＩｂの化合物：１−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの調製

【化10】

磁気スターラ、温度計および滴下漏斗を備えた５０ｍＬの３首丸底フラスコ中に発煙硫酸（１２．０ｇ、２０〜３０％ＳＯ₃）を入れた。フラスコの内容物を５℃に冷却し、式ＩＩｂの化合物（１−（４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、９．４８ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。発煙硝酸（３．０９ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）をこの混合物に５分間かけて添加した。温度を６０℃に昇温させた。添加が完了した後、冷却浴を外し、この反応混合物を周囲温度で４０分間撹拌した。（この時点で、ＨＰＬＣ分析は、出発材料の式ＩＩＩｂの化合物への完全な転換を示していた）。反応混合物を氷浴に入れ、水（１．４ｇ）を混合物に添加した。溶液をジクロロメタン（１０ｍＬおよび５ｍＬ）で２回抽出した。溶媒を減圧下で除去して、表題の式ＩＩＩｂの化合物（１−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、１１．４０ｇ）を得た。定量¹Ｈ ＮＭＲ分析（内標準として１，１，２，２−テトラクロロエタン）によれば、材料は９７％の純度を有していた。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）
¹³Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ １１６．１（ｑ，１Ｊ_C-F＝２９０．５Ｈｚ），１２６．９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１２９．１，１３３．１，１３３．５（ｑ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），１３４．６，１４８．４，１７７．９（ｑ，２Ｊ_C-F＝３６．６Ｈｚ）。
¹⁹Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ−７１．９２。

【0020】

実施例Ｐ２：式ＩＶｂの化合物：１−（３，４−ジクロロ−５−ニトロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの調製

【化11】

磁気スターラを備えた５０ｍＬの１首丸底フラスコに式ＩＩＩｂの化合物（１−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、６．５３５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、９７％純度）および発煙硫酸（１０．０ｇ、２０〜３０％ＳＯ₃）を仕込んだ。このフラスコを油浴に入れ、１０５℃（外部温度）に加熱した。トリクロロイソシアヌル酸（１．９６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を１時間１５分撹拌し、続いて、第２の分量のトリクロロイソシアヌル酸（０．４７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間１５分攪拌した後、出発材料の転換率は９６％であった（ＨＰＬＣ分析、２２０ｎｍでの面積％）。第３の分量のトリクロロイソシアヌル酸（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応を一晩撹拌した。翌日の朝（最後の分量のトリクロロイソシアヌル酸を添加してから１４時間後）、転換率は１００％であり、少量のポリ塩素化副生成物が観察された（＜１０面積％）。反応混合物を周囲温度に冷却し、水浴中で冷却しながら水（１．６ｇ）を添加した。溶液をジクロロメタン（１０ｍＬおよび５ｍＬ）で２回抽出した。溶媒を減圧下で除去して、表題の式ＩＶｂの化合物（１−（３，４−ジクロロ−５−ニトロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン）を薄い黄色の液体（７．３９ｇ）として得た。定量¹Ｈ ＮＭＲ分析（内標準として１，１，２，２−テトラクロロエタン）によれば、材料は８８．５％の純度を有していた。

【0021】

粗材料を０．０７ｍｂａｒで１０ｃｍビクリューカラムを用いて分留により精製して、６．０１ｇの式ＩＶｂの化合物を９３％の化学純度（定量¹Ｈ ＮＭＲ分析、内標準として１，１，２，２−テトラクロロエタン）で得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ ８．３４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ）
¹³Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ １１５．９（ｑ，１Ｊ_C-F＝２９０．５Ｈｚ），１２４．０（ｍ），１２９．０，１３３．３，１３３．８（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），１３７．３，１５０．１，１７７．２（ｑ，２Ｊ_C-F＝３７．３Ｈｚ）。
¹⁹Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ−７１．８５。

【0022】

実施例Ｐ３：式Ｉｂの化合物：２，２，２−トリフルオロ−１−（３，４，５−トリクロロフェニル）エタノンの調製

【化12】

磁気スターラ、ガス導入用のガラス管および還流凝縮器を備えた１０ｍＬの２首丸底フラスコに式ＩＶｂの化合物（１−（３，４−ジクロロ−５−ニトロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、５．８２ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、９３％純度）を入れた。このフラスコを油浴に入れ、２２０℃（外部温度）に加熱した。低速の塩素ガス流を９．５時間かけて液体の表面下に導入した。反応オフガスは、１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。この時点の後、出発材料の転換率は９９．５％（ＧＣ面積％、ＦＩＤ）であった。反応混合物を窒素でパージしてこの系から塩素ガスを除去し、同時に約６０℃に冷却した。ジクロロメタン（５ｍＬ）を還流凝縮器を通して導入し、得られた溶液を排出した。このフラスコを少量のジクロロメタン（５ｍＬ）ですすいだ。溶媒を減圧下で除去して、式Ｉｂの化合物（２，２，２−トリフルオロ−１−（３，４，５−トリクロロフェニル）エタノン）を白色の結晶性材料（５．３７ｇ）として得た。式Ｉｃの表題の化合物は、定量¹Ｈ ＮＭＲ分析（内標準として１，１，２，２−テトラクロロエタン）で９３％の化学純度を有していた。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ ８．０５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ）
¹³Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ １１６．１（ｑ，１Ｊ_C-F＝２９０．５Ｈｚ），１２９．０，１２９．５（ｍ），１３５．８，１３９．５，１７７．９（ｑ，２Ｊ_C-F＝３６．６Ｈｚ）。
¹⁹Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ−７１．６８。

【0023】

実施例Ｐ４：式ＩＩｃの化合物：２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エタノンの調製

【化13】

冷却用サーキュレータ、機械式スターラおよびガス導入用のガラス管を備えた２Ｌのガラス反応器中にフルオロベンゼン（８６５ｇ、９．００ｍｏｌ）を入れた。反応器の内容物を−５℃に冷却し、細かく粉末化した無水塩化アルミニウム（４４４ｇ、３．３０ｍｏｌ）を一度に添加した。塩化トリフルオロアセチルガス流（４００ｇ、３．０２ｍｏｌ）を３時間かけて−５℃で液体の表面下に導入した（２．２ｇ／分）。反応オフガスは、１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。反応混合物を０℃でさらに３時間撹拌し、次いで、３０℃未満の温度を維持しながら（強力な冷却が必要）、この混合物を氷冷水（１２００ｇ）にゆっくりと添加した。水性の下方の層を分離し、有機層を水（３００ｍＬ）で洗浄した。生成物を、５０ｃｍのビクリューカラムを用い、以下のとおり分留して単離した：バッド温度（ｂａｄ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）を１００℃から１４０℃に昇温させながら、フルオロベンゼンの大部分を常圧で蒸留した。次いで、バッド温度（ｂａｄ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）を８０℃に下げ、装置を２００ｍｂａｒに排気した。残りのフルオロベンゼンを蒸留した後、生成物を１００〜１０１℃のヘッド温度（２００ｍｂａｒ）で収集した。収率４３７ｇ。定量¹Ｈ ＮＭＲ分析（内標準として１，１，２，２−テトラクロロエタン）によれば、材料は９９％の純度を有していた。回収したフルオロベンゼン（５４６ｇ）を次の実施で用いた。

【0024】

Ａｌｓスペクトルデータは市販されている材料のものと一致していた。

【0025】

実施例Ｐ５：式ＩＩＩｃの化合物：２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）エタノンの調製

【化14】

磁気スターラ、温度計および滴下漏斗を備えた１００ｍＬの３首丸底フラスコ中に式ＩＩｃの化合物（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン、１９．８ｇ、１０２．０ｍｍｏｌ）および濃硫酸（５０．０ｇ、９５〜９８％、４９２ｍｍｏｌ）を入れた。濃硝酸（１０．５ｇ、６５％、１０７．１ｍｍｏｌ）を１５分間かけて添加した。添加時間中、反応混合物は５５℃に達し、次いで、水浴を用いて冷却することによりこの温度に維持した。添加が完了した後、水浴を外し、反応混合物を周囲温度で一晩（１５時間）撹拌した。水（１３．０ｇ）を反応混合物に添加した。薄い黄色の有機層を分離したところ、主に式ＩＩＩｃの化合物を含有していた。定量¹Ｈ ＮＭＲ分析（内標準として１，１，２，２−テトラクロロエタン）によれば、材料は９５．６％の純度を有していた。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ ７．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｍ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）
¹³Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ １１６．１（ｑ，１Ｊ_C-F＝２９０．５Ｈｚ），１２０．０（ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ），１２６．６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），１２８．６，１３６．８（ｄｍ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），１３７．９，１５９．３（ｄ，１Ｊ_C-F＝２７６．６Ｈｚ），１７７．６（ｑ，２Ｊ_C-F＝３６．８Ｈｚ）
¹⁹Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ−１０４．９５（ｓ，１Ｆ），−７１．７８（ｓ，３Ｆ）。

【0026】

実施例Ｐ６：式ＩＩＩｃの化合物：２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）エタノン（発煙硝酸を使用）の調製

【化15】

磁気スターラ、温度計および滴下漏斗を備えた１００ｍＬの３首丸底フラスコ中に式ＩＩｃの化合物（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン、３８．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）および濃硫酸（４０．０ｇ、９５〜９８％、４００ｍｍｏｌ）を入れた。発煙硝酸（１３．９ｇ、９９％、２１５ｍｍｏｌ）を１時間３０分かけて添加した。添加時間中、反応混合物は６０℃に達した。添加が完了した後、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。薄い黄色の有機層を分離して４６．０ｇの表題の化合物を得た。定量¹Ｈ ＮＭＲ分析（内標準として１，１，２，２−テトラクロロエタン）によれば、材料は９７．５％の純度を有していた。

【0027】

実施例Ｐ７：式ＩＶｂの化合物：１−（３−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの調製（化合物ＩＩｃ、２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エタノンからのワンポット反応）

【化16】

磁気スターラ、温度計および滴下漏斗を備えた５０ｍＬの３首丸底フラスコ中に発煙硫酸（２０．４ｇ、２０〜３０％ＳＯ₃）を入れた。フラスコの内容物を氷浴中において５℃に冷却し、式ＩＩｃの化合物（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン、１０．０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。発煙硝酸（３．４２ｇ、５４ｍｍｏｌ）を、２５℃未満の温度を維持しながら１５分間かけてこの混合物に添加した。冷却浴を外し、この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この時点で、ＨＰＬＣ分析は、式ＩＩｃの出発材料から式ＩＩＩｃの中間体への９９．４％の転換率を示していた。このフラスコを油浴に入れ、１２０℃（外部温度）に加熱した。トリクロロイソシアヌル酸（４．００ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を１時間２０分撹拌し、続いて、第２の分量のトリクロロイソシアヌル酸（１．０５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。１４時間攪拌した後、出発材料の転換率は７５％（ＨＰＬＣ）であった。第３の分量のトリクロロイソシアヌル酸（０．９７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、温度を１４０℃に昇温した。１４０℃でさらに６時間攪拌した後、転換率は９４％に達した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水浴中で冷却しながらゆっくりと水（４．２ｇ）を添加した。生成物をジクロロメタン（１０ｍＬおよび５ｍＬ）で２回抽出した。溶媒を減圧下で除去して、表題の式ＩＶｂの化合物を黄色の油状の液体（１３．２ｇ）として得た。定量¹Ｈ ＮＭＲ分析（内標準として１，１，２，２−テトラクロロエタン）によれば、材料は８８．０％の純度を有していた。

【0028】

異なる実験からの式ＩＶｂの粗材料（４７．６ｇ）を０．０７ｍｂａｒで２５ｃｍビクリューカラムを用いて分留により精製して、式ＩＶｂの化合物（４４．６２ｇ、ｂ．ｐ．５８〜６１℃）を９２％の化学純度（定量¹Ｈ ＮＭＲ分析、内標準として１，１，２，２−テトラクロロエタン）で得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ ８．４１（ｄｍ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｍ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
¹⁹Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ−１０５．９５（ｓ，１Ｆ），−７１．６７（ｓ，３Ｆ）。

【0029】

実施例Ｐ８：式ＩＶｂの化合物：１−（３−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの調製（化合物ＩＩｃ、２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エタノンからのワンポット反応、生成物は蒸留により単離した）

【化17】

冷却用サーキュレータ、機械式スターラおよび２つの滴下漏斗を備えた０．５Ｌのガラス反応器中に式ＩＩｃの化合物（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン、１９４ｇ、１．００ｍｏｌ）および濃硫酸（７０．０ｇ、９５〜９８％、０．７０ｍｍｏｌ）を入れた。発煙硫酸（６６％ＳＯ₃、１２７ｇ、１．０５ｍｏｌ ＳＯ₃）および発煙硝酸（９９％、６６．８ｇ、１．０５ｍｏｌ）を、５０℃未満の温度に維持しながら２時間かけて同時に添加した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌し、次いで、１時間で５０℃撹拌した。

【0030】

発煙硫酸（６６％ＳＯ₃、１５０ｇ、１．２４ｍｏｌ ＳＯ₃）を反応混合物に１時間かけて添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、続いて、トリクロロイソシアヌル酸（８１ｇ、０．３３ｍｏｌ）を１００〜１０５℃で２時間以内に数回に分けて添加した。反応混合物を３時間３０分撹拌し、続いて、トリクロロイソシアヌル酸（１５．２ｇ、０．０６２ｍｏｌ）を一度に添加した。１００〜１０５℃で３時間攪拌した後、次の分量のトリクロロイソシアヌル酸（７．７ｇ、０．０３１ｍｏｌ）を添加し、温度を１２０℃に昇温した。最後に、１２０℃で４時間攪拌した後、最後の分量のトリクロロイソシアヌル酸（７．７ｇ、０．０３１ｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間続けた。この時点で、転換率は９９％に達した。

【0031】

反応混合物を周囲温度に冷却し、水（２５ｇ）をゆっくりと添加した。反応混合物から直接、２０ｃｍのビクリューカラムによる減圧下での蒸留で生成物を単離した（ｂ．ｐ．９７〜１００℃、４ｍｂａｒ）。収率２６９ｇ。定量¹Ｈ ＮＭＲ分析（内標準として１，１，２，２−テトラクロロエタン）によれば、材料は９１．５％の純度を有していた。

【0032】

実施例Ｐ９：式Ｉｃの化合物、１−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの調製

【化18】

磁気スターラ、温度計、ガス導入用のガラス管および還流凝縮器を備えた１００ｍＬの２首丸底フラスコ中に式ＩＶｃの化合物（１−（３−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、１０．０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ、９２％純度）を入れた。このフラスコを油浴に入れ、２３０℃（外部温度）に加熱した。低速の塩素ガス流を１８時間３０分かけて液体の表面下に導入した。反応オフガスは、１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。この時点で、出発材料の転換率は、¹Ｈ ＮＭＲ分析で７１％であった。反応混合物を周囲温度に冷却し、排出した。粗反応混合物を、１０ｃｍのビクリューカラムを用いて減圧下（１８ｍｂａｒ）で分留して、式Ｉｃの表題の化合物（ｂ．ｐ．８８〜９０℃、６．２５ｇ）を出発材料ＩＶｃ（３．２５ｇ、蒸留残渣）から分離した。式Ｉｃの表題の化合物は、定量¹Ｈ ＮＭＲ分析（内標準として１，１，２，２−テトラクロロエタン）で８８％の純度を有していた。蒸留残渣は、８１．５％の式ＩＶｃの化合物および７．３％の式Ｉｃの化合物を含んでいた。
式Ｉｃの化合物の単離収率 ６２．２％。
回収した出発材料ＩＶｃの収率 ２６．４％。
式Ｉｃの化合物：
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．８Ｈｚ，２Ｈ）。
¹³Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ−１１６．２（ｑ，１Ｊ_C-F＝２９０．５４Ｈｚ），１２４．１（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ），１２６．８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），１３１．０，１５８．７（ｄ，１Ｊ_C-F＝２６２．７Ｈｚ），１７７．６（ｑ，２Ｊ_C-F＝３７．０８Ｈｚ）。
¹⁹Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ−１０２．５１（ｓ，１Ｆ），−７１．５６（ｓ，３Ｆ）。

【0033】

実施例Ｐ１０：式Ｉｃの化合物、１−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの調製（大規模実験；塩化カルシウムの存在下での反応）

【化19】

磁気スターラ、温度計、ガス導入用のガラス管および還流凝縮器を備えた２５０ｍＬの３首丸底フラスコ中に式ＩＶｃの化合物（１−（３−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、２０４．０ｇ、０．６８７ｍｏｌ、９１．５％純度）および無水塩化カルシウム（３．９ｇ）を入れた。フラスコを砂浴に入れ、２１０℃（内部温度）に加熱した。低速の塩素ガス流（約１．５ｇ／ｈ）を３３時間かけて液体の表面下に導入した。この時間中、反応温度は２１０℃から１８３℃にゆっくりと低下した。反応オフガスは、１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。この時点で、出発材料の転換率は¹Ｈ ＮＭＲ分析で９６％であった。反応混合物を周囲温度に冷却し、排出した。粗反応混合物を３０ｃｍの蒸留カラム（排気し、銀コーティングによる断熱ジャケット有し、ガラス床を充填したもの）を用いて減圧下（９３ｍｂａｒ）で分留して、式Ｉｃの表題の化合物（ｂ．ｐ．１００〜１０２℃、１４２ｇ）を得た。式Ｉｃの表題の化合物は、定量ＧＣ分析で９５％の純度を有していた。

本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕式Ｉ

【化20】

（式中、Ｒ₁は、水素、フルオロまたはクロロである）の化合物を調製する方法であって、
ａ）式ＩＩ

【化21】

（式中、Ｒ₁は、水素、フルオロまたはクロロである）の化合物とニトロ化剤とを反応させて、式ＩＩＩ

【化22】

（式中、Ｒ₁は、水素、フルオロまたはクロロである）の化合物とする工程；
ｂ）前記式ＩＩＩの化合物とトリクロロイソシアヌル酸とを、硫酸または発煙硫酸の存在下で反応させて、式ＩＶ

【化23】

（式中、Ｒ₁は、水素、フルオロまたはクロロである）の化合物とする工程；および
ｃ）前記式ＩＩＩの化合物と塩素ガスとを１８０℃〜２５０℃の温度で反応させて、前記式Ｉの化合物とする工程、
を含むことを特徴とする方法。
〔２〕前記ニトロ化剤が、硫酸、硝酸およびそれらの塩から選択されることで特徴付けられる、前記〔１〕に記載の方法。
〔３〕前記方法が、式ＩＩＩの中間体を単離することなく行われることで特徴付けられる、前記〔１〕に記載の方法。
〔４〕式ＩＩＩ

【化24】

（式中、Ｒ₁は、クロロである）の化合物。
〔５〕式ＩＶ

【化25】

（式中、Ｒ₁は、水素、フルオロまたはクロロである）の化合物。
〔６〕式ＩＩ

【化26】

（式中、Ｒ₁は、フルオロである）の化合物を調製する方法であって、フルオロベンゼンを、塩化アルミニウムの存在下で、塩化トリフルオロアセチルと反応させることを特徴とする、方法。