特許 6989150 ＨＰＶ皮膚感染症の治療のための医療デバイス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6989150

(24)【登録日】2021年12月6日

(45)【発行日】2022年1月5日

(54)【発明の名称】ＨＰＶ皮膚感染症の治療のための医療デバイス

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/616 20060101AFI20211220BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20211220BHJP

   A61P 17/12 20060101ALI20211220BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20211220BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20211220BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20211220BHJP

   A61K 47/08 20060101ALI20211220BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20211220BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20211220BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20211220BHJP

   A61K 9/12 20060101ALI20211220BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/616

   A61P17/00

   A61P17/12

   A61P31/20

   A61K47/38

   A61K47/10

   A61K47/08

   A61K47/44

   A61K45/00

   A61P43/00 121

   A61K9/12

【請求項の数】10

【全頁数】21

(21)【出願番号】特願2019-524275(P2019-524275)

(86)(22)【出願日】2018年7月11日

(65)【公表番号】特表2020-537628(P2020-537628A)

(43)【公表日】2020年12月24日

(86)【国際出願番号】IB2018055092

(87)【国際公開番号】WO2019025884

(87)【国際公開日】20190207

【審査請求日】2020年8月17日

(31)【優先権主張番号】102017000090344

(32)【優先日】2017年8月4日

(33)【優先権主張国】IT

(31)【優先権主張番号】102018000006535

(32)【優先日】2018年6月21日

(33)【優先権主張国】IT

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】518073251

【氏名又は名称】ポリ・エムディー・エス．アール．エル．

【氏名又は名称原語表記】ＰＯＬＩ ＭＤ Ｓ．Ｒ．Ｌ．

(74)【代理人】

【識別番号】110000659

【氏名又は名称】特許業務法人広江アソシエイツ特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ポリ，エレナ

【審査官】 参鍋 祐子

(56)【参考文献】

【文献】 特開２０１６−１７２７４８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１７／０３７６８４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００８／０３１２１９６（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２００９−５０８８１４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６０−０６４９２１（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００

Ａ６１Ｋ ４７／００

Ａ６１Ｋ ９／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＨＰＶ皮膚感染症の治療に使用するための、コロジオンに基づく組成物であって、
アセチルサリチル酸１０重量％〜３０重量％と、
コロジオンまたは弾性コロジオン５０重量％〜８０重量％、もしくは５０重量％〜７０重量％と、
溶媒と、
を含むことを特徴とする組成物。

【請求項2】

前記弾性コロジオンは、コロジオンとヒマシ油の混合物を含んでなるものである、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

アセチルサリチル酸１０重量％〜２５重量％と、
コロジオンまたは弾性コロジオン５０重量％〜７０重量％と、
グリコール５重量％〜１５重量％と、を含み、
残部が溶媒である、請求項１又は２に記載の組成物。

【請求項4】

前記グリコールが、プロピレングリコールであり、および／または
前記溶媒が、エタノール／エチルエーテルの１：１混合物であり、および／または
前記コロジオンが、弾性コロジオンである、
ことを特徴とする、請求項３に記載の組成物。

【請求項5】

請求項３又は４に記載の組成物であって、
以下に示す重量百分率組成を有することを特徴とする組成物。
ＡＳＡ １５〜２２％
エチルエーテル ７〜１１％
純エチルアルコール ７〜１１％
弾性コロジオン ５０〜５７％
プロピレングリコール ７〜１３％

【請求項6】

請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物であって、
抗血管活性(antivascular activity)を有する物質、および／または
疣贅の増殖を消失させる治療に役立つ物質、および／または
鎮痛もしくは麻酔作用を有する物質、を更に含むことを特徴とする組成物。

【請求項7】

請求項６に記載の組成物であって、
抗血管活性を有する前記物質が、
デヒドロ−α−ラパチョン、コンブレタスタチン、ピプタジニアストルム・アフリカヌム（Ｐｉｐｔａｄｉｎｉａｓｔｒｕｍ ａｆｒｉｃａｎｕｍ）の抽出物、ソーセージノキ（Ｋｉｇｅｌｉａ ａｆｒｉｃａｎａ）の抽出物、ツボクサ（Ｃｅｎｔｅｌｌａ ａｓｉａｔｉｃａ）の抽出物、ケモクリスタ・ニグリカンス（Ｃｈａｅｍｏｃｒｉｓｔａ ｎｉｇｒｉｃａｎｓ）の抽出物、オレウロペイン／オリーブの葉の抽出物、またはこれらの混合物から選択される；
疣贅の増殖を消去させる治療に役立つ前記物質が、
ペイルヤギチコリ（Ａｇｏｓｅｒｉｓ ｇｌａｕｃａ）、アメリカアサ（Ａｐｏｃｙｎｕｍ ｃａｎｎａｂｉｎｕｍ）、アザミゲシ（Ａｒｇｅｍｏｎｅ Ｍｅｘｉｃａｎａ）、アスクレピアス・エリオカルパ（Ａｓｃｌｅｐｉａｓ ｅｒｉｏｃａｒｐａ）、アスクレピアス・ハリイ（Ａｓｃｌｅｐｉａｓ ｈａｌｌｉｉ）、アスクレピアス・ランセオラタ（Ａｓｃｌｅｐｉａｓ ｌａｎｃｅｏｌａｔａ）、アスクレピアス・プルプラセンス（Ａｓｃｌｅｐｉａｓ ｐｕｒｐｕｒａｓｃｅｎｓ）、アスクレピアス・クアドリフォリア（Ａｓｃｌｅｐｉａｓ ｑｕａｄｒｉｆｏｌｉａ）、アスクレピアス・ルブラ（Ａｓｃｌｅｐｉａｓ ｒｕｂｒａ）、アスクレピアス・スペシオサ（Ａｓｃｌｅｐｉａｓ ｓｐｅｃｉｏｓａ）、オオトウワタ（Ａｓｃｌｅｐｉａｓ ｓｙｒｉａｃａ）、ヒメキンセンカ（Ｃａｌｅｎｄｕｌａ ａｒｖｅｎｓｉｓ）、キンセンカ（Ｃａｌｅｎｄｕｌａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、カルタ・レプトセパラ（Ｃａｌｔｈａ ｌｅｐｔｏｓｅｐａｌａ）、カルタ・ナタンス（Ｃａｌｔｈａ ｎａｔａｎｓ）、リュウキンカ（Ｃａｌｔｈａ ｐａｌｕｓｔｒｉｓ）、クサノオウ（Ｃｈｅｌｉｄｏｎｉｕｍ ｍａｊｕｓ）、キクニガナ（Ｃｉｃｈｏｒｉｕｍ ｉｎｔｙｂｕｓ）、ジュズダマ（Ｃｏｉｘ ｌａｃｒｙｍａ−ｊｏｂｉ）、デルフィニウム・スタフィサグリア（Ｄｅｌｐｈｉｎｉｕｍ ｓｔａｐｈｉｓａｇｒｉａ）、アメリカガキ（Ｄｉｏｓｐｙｒｏｓ ｖｉｒｇｉｎｉａｎａ）、オニナベナ（Ｄｉｐｓａｃｕｓ ｆｕｌｌｏｎｕｍ）、ラシャカギクサ（Ｄｉｐｓａｃｕｓ ｓａｔｉｖｕｓ）、モウセンゴケ（Ｄｒｏｓｅｒａ ｒｏｔｕｎｄｉｆｏｌｉａ）、シマニシキソウ（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ ｈｉｒｔａ）、ホルトソウ（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ ｌａｔｈｙｒｉｓ）、ユーフォルビア・セルピリフォリア（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ ｓｅｒｐｙｌｌｉｆｏｌｉａ）、イチジク（Ｆｉｃｕｓ ｃａｒｉｃａ）、エチオピアイチジク（Ｆｉｃｕｓ ｐａｌｍａｔａ）、インパチェンス・アウレラ（Ｉｍｐａｔｉｅｎｓ ａｕｒｅｌｌａ）、ホウセンカ（Ｉｍｐａｔｉｅｎｓ ｂａｌｓａｍｉｎａ）、アカボシツリフネ（Ｉｍｐａｔｉｅｎｓ ｃａｐｅｎｓｉｓ）、インパチェンス・エカルカラタ（Ｉｍｐａｔｉｅｎｓ ｅｃａｌｃａｒａｔａ）、インパチェンス・オクシデンタリス（Ｉｍｐａｔｉｅｎｓ ｏｃｃｉｄｅｎｔａｌｉｓ）、スモールバルサム（Ｉｍｐａｔｉｅｎｓ ｐａｒｖｉｆｌｏｒａ）、サビナ（Ｊｕｎｉｐｅｒｕｓ ｓａｂｉｎａ）、ラクツカ・カナデンシス（ｌａｃｔｕｃａ ｃａｎａｄｅｎｓｉｓ）、メルクリアリス・アヌア（Ｍｅｒｃｕｒｉａｌｉｓ ａｎｎｕａ）、メルクリアリス・ペレンニス（Ｍｅｒｃｕｒｉａｌｉｓ ｐｅｒｅｎｎｉｓ）、ギンリョウソウモドキ（Ｍｏｎｏｔｒｏｐａ ｕｎｉｆｌｏｒａ）、ブッシュバジル（Ｏｃｉｍｕｍ ｍｉｎｉｍｕｍ）、エンブセン（Ｏｐｕｎｔｉａ ｃｏｍｐｒｅｓｓａ）、キリ（Ｐａｕｌｏｗｎｉａ ｔｏｍｅｎｔｏｓａ）、ポドフィルム（Ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｕｍ ｐｅｌｔａｔｕｍ）、ミヤマキンポウゲ（Ｒａｎｕｎｃｕｌｕｓ ａｃｒｉｓ）、ルス・ジベルシロバ（Ｒｈｕｓ ｄｉｖｅｒｓｉｌｏｂａ）、ルス・ティフィナ（Ｒｈｕｓ ｔｙｐｈｉｎａ）、サルビア・リラータ（Ｓａｌｖｉａ ｌｙｒａｔａ）、ヤネバンダイソウ（Ｓｅｍｐｅｒｖｉｖｕｍ ｔｅｃｔｏｒｕｍ）、ノゲシ（Ｓｏｎｃｈｕｓ ｏｌｅｒａｃｅｕｓ）、セッコウボク（Ｓｙｍｐｈｏｒｉｃａｒｐｏｓ ａｌｂｕｓ ｌａｅｖｉｇａｔｕｓ）、セイヨウタンポポ（Ｔａｒａｘａｃｕｍ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）、トウモロコシ（Ｚｅａ ｍａｙｓ）の各抽出物、またはこれらの混合物から選択される；
鎮痛または麻酔作用を有する前記物質が、
カラトリカブト（Ａｃｏｎｉｔｕｍ ｃａｒｍｉｃｈａｅｌｉｉ）、アコニタム・フェロクス（Ａｃｏｎｉｔｕｍ ｆｅｒｏｘ）、アコニタム・フィッシェリ（Ａｃｏｎｉｔｕｍ ｆｉｓｃｈｅｒｉ）、ホナガウズ（Ａｃｏｎｉｔｕｍ ｋｕｓｎｅｚｏｆｆｉｉ）、イエロー・アコナイト（Ａｃｏｎｉｔｕｍ ｌｙｃｏｃｔｏｎｕｍ）、アコニタム・ウンシナツム（Ａｃｏｎｉｔｕｍ ｕｎｃｉｎａｔｕｍ）、アコニタム・ボルビル（Ａｃｏｎｉｔｕｍ ｖｏｌｕｂｉｌｅ）、ウラシマソウ（Ａｒｉｓａｅｍａ ｔｈｕｎｂｅｒｇｉｉ）、オクエゾサイシン（Ａｓａｒｕｍ ｈｅｔｅｒｏｔｒｏｐｏｉｄｅｓ）、ウスバサイシン（Ａｓａｒｕｍ ｓｉｅｂｏｌｄｉｉ）、キダチトウガラシ（Ｃａｐｓｉｃｕｍ ｆｒｕｔｅｓｃｅｎｓ）、トウオウレン（Ｃｏｐｔｉｓ ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）、コプティス・テータ（Ｃｏｐｔｉｓ ｔｅｅｔａ）、チョウセンアサガオ（Ｄａｔｕｒａ ｍｅｔｅｌ）、フリチラリア・セウェルゾウィ（Ｆｒｉｔｉｌｌａｒｉａ ｓｅｗｅｒｚｏｗｉｉ）、グレジトシア・マクラカンサ（Ｇｌｅｄｉｔｓｉａ ｍａｃｒａｃａｎｔｈａ）、アメリカサイカチ（Ｇｌｅｄｉｔｓｉａ ｔｒｉａｃａｎｔｈｏｓ）、ヨウシュハッカ（Ｍｅｎｔｈａ ａｒｖｅｎｓｉｓ）、ニホンハッカ（Ｍｅｎｔｈａ ａｒｖｅｎｓｉｓ ｐｉｐｅｒａｓｃｅｎｓ）、モナルダ・メンシフォリア（Ｍｏｎａｒｄａ ｍｅｎｔｈｉｆｏｌｉａ）、トウレンゲツツジ（Ｒｈｏｄｏｄｅｎｄｒｏｎ ｍｏｌｌｅ）、チャバヤナギ（Ｓａｌｉｘ ｐｕｌｃｈｒａ）、ニオイマンジュギク（Ｔａｇｅｔｅｓ ｌｕｃｉｄａ）、カホクザンショウ（Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ ｂｕｎｇｅａｎｕｍ）、イヌザンショウ（Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ ｓｃｈｉｎｉｆｏｌｉｕｍ）の各抽出物、またはこれらの混合物から選択される、ことを特徴とする組成物。

【請求項8】

請求項６又は７に記載の組成物であって、
抗血管活性を有する、および／または疣贅の増殖を消失させる治療に役立つ、および／または鎮痛もしくは麻酔作用を有する前記物質が、０．０１重量％〜１０重量％の重量百分率で当該組成物中に含有される、ことを特徴とする組成物。

【請求項9】

前記ＨＰＶ皮膚感染症が、良性皮膚感染症、尋常性の足底もしくは扁平疣贅、パピローマ、コンジローマ、またはこれらに類するものである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項10】

ＨＰＶ皮膚感染症の治療に使用するためのキットであって、
単回もしくは複数回適用のための量の請求項１〜８のいずれか一項に記載された組成物と、
病変の機械的除去のためのデバイス、又は、機械的な研磨特性を有する、数回使用することができるやすり、一連の使い捨てやすり、もしくは軽石と、
を備えることを特徴とする、キット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、パピローマウイルス（ＨＰＶ）による皮膚感染症の治療のための、特に、疣贅（ゆうぜい）および関連疾患の治療のための、医療デバイスに関する。

【背景技術】

【0002】

ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）は、パピローマウイルス科の小型ＤＮＡウイルスである。莢膜を有さないが、ＨＰＶは、非常に耐性の強いウイルスであり、約５５ｎｍの直径を有する。それらのゲノムは、ヒストンと会合して小さい染色体の実体に類似した構造を形成する、約８０００のヌクレオチド塩基対を含有する環状二本鎖ＤＮＡからなる。

【0003】

ＨＰＶは、それらの指向性に従って、皮膚型および粘膜型に分類することができる。皮膚型の中には、一般に集団（ＨＰＶ１、２および４）で見いだされるものと、疣贅型表皮発育異常（ｖｅｒｒｕｃｉｆｏｒｍ ｅｐｉｄｅｒｍｏｄｙｓｐｌａｓｉａ）に関連するものとがあり、疣贅型表皮発育異常に関連するものの中で最も重要であるのは、悪性形質転換傾向が高いため、ＨＰＶ５およびＨＰＶ８である。粘膜型は、一般に、高リスク型と低リスク型に分けられる。浸潤性扁平上皮癌には、低リスク型（ＨＰＶ６および１１）は、ほとんどの場合、存在しないが、高リスク型は、常に存在する（ＨＰＶ１６および１８）。

【0004】

良性ＨＰＶ皮膚感染症は、一般に、疣贅、パピローマおよびコンジローマとして分類される。パピローマは、口腔に発症し、その一方で、コンジローマは、男性と女性両方の生殖器に発症する。

【0005】

疣贅は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）により誘導される皮膚の形成であり、血管により供給され、上皮組織の層で裏打ちされている、内部組織の芯からなる良性の病態である。このウイルスは、表皮を透過し、表皮に感染する。

【0006】

疣贅の外観は、疣贅が発生する部位、および疣贅を引き起こすウイルス株に依存して変わる。疣贅は、以下のものに分けられる：
１．尋常性疣贅：パピローマウイルスにより誘発されるこれらの皮膚病変は、一般に、不規則な形状を有し、無症状の形で発生することが（常にではないが）多い。
２．足底疣贅：足底に特有のものであり、ＨＰＶウイルスにより引き起こされるこれらのいぼ状病変は、スイミングプールおよびジムで容易に伝染する。
３．扁平疣贅：隆起した疣贅病変；パピローマウイルスは、手、足、顔および脚に感染し、これらの皮膚の損傷を引き起こすが、これらの損傷は、短期間で消える。

【0007】

尋常性疣贅は、ちりめん状で見苦しいことが多い特有の粗面を有し、通常は手、肘および膝に現れる。

【0008】

疣贅は、かなり一般的な問題である：疣贅は、世界人口の約１０％に発症すると推定され、増加傾向にある。最も罹患しやすい人口群としては、学齢児童、若者および若年成人が挙げられる。１０〜１５歳の間の年齢群でピークに達する。

【0009】

疣贅は、多くの場合、無症状であり、治療しなくても消滅する傾向があるが、治癒にかかる時間は非常に長く、数年であることさえある。このような皮膚の病態の見苦しい外観から、罹患者は、それらを消失させるための治療を用いることが多い。

【0010】

現在使用されている治療としては、以下のものが挙げられる：
−外科的除去：これは、皮膚感染部位の完全除去からなる。この方法は有効であるが、非常に侵襲的であり、いずれにせよ、疣贅再発の問題を取り除かない；
−凍結療法：これは、患部を液体窒素で凍結させることからなる；
−角質溶解薬：これらは、疣贅成熟サイクルを加速して、疣贅を表面に浮かび上がらせ、自然剥離を可能にする；
−病変内注射：ウイルス感染細胞のアポトーシスを誘導するための、疣贅自体へのインターフェロンの注射；
−レーザ療法：これは、レーザにより疣贅を焼くことからなる；
−ビタミンＥ適用：抗炎症ローションとしても使用される油性調製品で局所適用されるビタミンＥは、疣贅の消失をもたらし、ことによると治癒力を向上させる。

【0011】

これらの治療は、ほとんどが侵襲性であり、７０％以下の成功確率を有する。

【0012】

それ故、ＨＰＶ皮膚感染症、特に、良性皮膚感染症、例えば疣贅および関連病態の、有効であり且つ侵襲の少ない治療が、必要とされている。

【0013】

最近、疣贅およびパピローマの治療のためのアセチルサリチル酸の使用が、本特許出願の同じ発明者により提案された。国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１６／０５５３００（以下「特許文献１」という）には、固体形態のＡＳＡ、または親水性および疎水性ゲルにもしくはシクロデキストリンに添合されたＡＳＡを含有する医薬組成物、特に、パッチまたは硬膏剤が、記載されている。

【0014】

アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のクラスに属する。ＡＳＡは、分子の抗炎症活性の原因となる２位のアセチル基の存在を特徴とする、サリチル酸誘導体である。ＡＳＡは、シクロオキシゲナーゼ酵素（ＣＯＸ）の活性部位におけるセリンアセチル化によりプロスタグランジンの合成を阻害することによって、抗炎症作用を発揮する。低用量（７５〜８１ｍｇ／日）では、ＡＳＡの作用は、血小板レベルで選択的であり、ＡＳＡは、ＣＯＸ１のセリン５３０を阻害して、抗血栓効果を発揮する。より高用量（６５０〜４０００ｍｇ／日）では、ＡＳＡは、ＣＯＸ１およびＣＯＸ２を阻害して、プロスタグランジンの合成を阻止し、解熱および鎮痛効果をもたらす。この分子の他の作用機序が、その多くの薬理学的特性を説明するために研究され、提案されてきたが、ＡＳＡについての可能性のある抗ウイルス活性に関しては、ほとんど判っていない。

【0015】

特許文献１に記載されている製剤、特に、硬膏剤またはパッチは、疣贅、パピローマおよび疣贅の治療に有効であることが証明されているが、このタイプの適用に関するすべての問題を解決しない。特に、パッチには、非審美的である、面倒くさい、およびそれが適用される部分が水と接触すると簡単に外れうるといった欠点がある。

【0016】

更に、前記パッチに含有されるＡＳＡは、最適でない安定性を示し、室温で数ヶ月の保管後にＡＳＡの加水分解生成物として無視できない百分率のサリチル酸を生じさせた。

【0017】

理想的な製剤が解決すべき様々な技術的問題がある。特に、製剤は（次のようにあるべきである）、即ち、
・活性成分の有効だが非毒性の濃度、すなわち、より深部の皮膚層を損傷させることなく病変を有効に除去するのに十分な最低濃度、を含有するべきである；
・血流に侵入せず、全身的効果を発揮しないような、活性成分濃度を含有するべきであり、詳細には、局所的効果しか有さず、後続の望ましくない全身的効果を伴う血流への侵入のリスクのない濃度で、ＡＳＡを含むべきである；
・日常衛生動作中に外れたり、洗い流されたりしないように、または対象が、プール、ビーチなどをしばしば訪れる場合でさえ適用することができるように、好ましくは耐水性であるべきである。後述のケースでは、実際、製剤は、病原体によるさらなる汚染から病変を保護するのに役立つであろうし、微感染した皮膚の環境への放出を阻止することになるので他の対象に対する接触感染を制限するのに役立つであろう；
・ＡＳＡの加水分解に対する安定性を最大化するべきである；
・病変を迅速に除去すべきであり、これは、対象のコンプライアンスを増す；
・対象が、自宅で、医師に頼ることなく、自己適用できるようにするべきである；
・使用が容易であるべきであり、これは、小児などの対象における使用についても病変への、および周囲の健常組織に分配されることなく病変のみへの、適用が容易であることと理解される；
・適用すると、快適であり、目立たず、対象に不快感を生じさせないものであるべきである；
・これらの病変は、手、足および生殖器の皮膚に発症することが非常に多いという事実にかんがみて、日常活動をしていて、例えば、衣類、布、リネン、履物および日用品で擦れて、薬物がなくならないように、耐摩擦性および耐擦れ性があるべきである；
・低いコストを有するべきである。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0018】

【特許文献1】国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１６／０５５３００号明細書

【発明の概要】

【0019】

従って、本発明は、アセチルサリチル酸を含む、コロジオンに基づく組成物(collodion-based composition)に関する。
本発明はまた、アセチルサリチル酸とグリコールとを含む組成物に関する。
更に本発明は、コロジオンおよびグリコールに基づく組成物であって、アセチルサリチル酸を、唯一の活性成分として含むか、あるいは任意選択で、抗血管活性(antivascular activity)を有する物質、および／または疣贅の増殖を消失させる治療に役立つ物質、および／または鎮痛もしくは麻酔作用を有する物質に加えて含有する、組成物に関する。
更に本発明は、ＨＰＶ皮膚感染症、特に、良性感染症（例えば、疣贅、パピローマおよびコンジローマ）の処置に使用するための組成物に関する。

【0020】

更には、本発明は、アセチルサリチル酸を含む組成物と、病変の機械的除去のためのデバイスとを備えたキットに関する。

【0021】

添付の特許請求範囲の文は、本明細書に不可欠な要素を形成する。

【0022】

本発明による方法の更なる特徴および利点は、非限定的な例として与えられる、好ましい実施形態についての以下の記載から明らかとなろう。

【図面の簡単な説明】

【0023】

【図1】対照ファブリック（対照組織）と対比させた、本発明のコロジオンに基づく組成物で処置したファブリック（組織）の実体顕微鏡写真を示す図である。

【図2】対照ファブリック（対照組織）と対比させた、本発明のコロジオンに基づく組成物で処置したファブリック（組織）についての組織学的評価のための写真を示す図である。

【図3】未処置のヒト皮膚の人工構築物に関する、顆粒層についての、第１の角質層についての、および間に配置されたデスモソームについての、組織学的評価のための写真を示す図である。

【図4】未処置のヒト皮膚の人工構築物に関する基底層についての組織学的評価のための写真（２０００倍）を示す図である。

【図5】本発明のＡＳＡおよびコロジオンに基づく組成物で処置したヒト皮膚の人工構築物に関する基底層についての組織学的評価のための写真を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0024】

［発明の詳細な説明］
第１の実施形態によれば、本発明は、アセチルサリチル酸を含む、コロジオンに基づく組成物であって、ＨＰＶ皮膚感染症の、特に、良性皮膚感染症、例えば、疣贅、尋常性疣贅と足裏または扁平疣贅の両方、パピローマ、コンジローマおよびこれらに類するものの、処置に使用するための組成物に関する。

【0025】

コロジオン(collodion)は、エーテル／アルコール中のピロキシリン(pyroxylin)の溶液である。ピロキシリン（綿火薬、爆鳴性の綿（ｆｕｌｍｉｎａｎｔ ｃｏｔｔｏｎ）またはコロジオン綿）は、ジニトロセルロースを多く含む、セルロースニトロエーテルの混合物である。

【0026】

コロジオンは、イタリア公式薬局方（ＦＵＩ）にはもはや登録されていないが、その第ＶＩ版によれば、コロジオンは、１部のピロキシリンを４部の９６°アルコールおよび１２部のエチルエーテルに溶解することにより調製される。皮膚に適用すると、溶媒が迅速に蒸発し、その結果、閉塞性薄膜が残り、この薄膜は、小さい病変を保護することができ、外科用包帯を封鎖することができ、または以前は溶媒に溶解していた薬物の表皮との長期にわたる接触を保つことができる。

【0027】

バージンヒマシ油をコロジオンに添加することによって、弾性コロジオンが得られ、これは、より耐性が強く、皮膚のしわに適応できる。ＦＵＩ第ＶＩ版では、他の物質は含まれないが、米国薬局方では、カンファーも挿入されており、英国薬局方では、コロホニーも挿入されている（Ｆｌｅｘｉｂｌｅ Ｃｏｌｌｏｄｉｏｎ ＵＳＰおよびＢＰ）。

【0028】

弾性コロジオンは、オーストリア薬局方またはドイツＮＲＦ処方集で入手できる指示：
コロジオン ９７重量部
ヒマシ油 ３重量部
から出発して調製することができる。

【0029】

コロジオンは、アルコール／エチルエーテル混合物中の５重量％のピロキシリンで使用することができる。

【0030】

好ましい実施形態では、本発明の組成物は、１０重量％〜３０重量％のアセチルサリチル酸と、５０重量％〜８０重量％、より好ましくは５０重量％〜７０重量％の、上で説明したようにして得られる、コロジオンまたは弾性コロジオンとを含み、残部は溶媒である。弾性コロジオンが特に好ましい。好ましくは、溶媒は、エチルアルコール、またはエチルアルコールとエチルエーテルの混合物、より好ましくは、重量で約１：１のエチルアルコール／エチルエーテル混合物である。

【0031】

好ましい実施形態では、本発明の組成物は、１０重量％〜２５重量％のアセチルサリチル酸と、５０重量％〜７０重量％の、上で説明したようにして得られる、コロジオンまたは弾性コロジオンと、５重量％〜１５重量％のグリコールとを含み、残部は溶媒である。グリコールは、好ましくは、プロピレングリコール（１，２−プロパンジオール）である。溶媒は、好ましくは、エタノール／エチルエーテルの１：１混合物である。コロジオンは、好ましくは、弾性コロジオンである。

【0032】

特に好ましい組成物は、以下の重量百分率組成を有する：
ＡＳＡ １５〜２２％
エチルエーテル ７〜１１％
純エチルアルコール ７〜１１％
弾性コロジオン ５０〜５７％
プロピレングリコール ７〜１３％。

【0033】

コロジオンに基づくまたはコロジオンおよびグリコールに基づく組成物は、以下の例に従って調製することができる。

【0034】

純エチルアルコール（９ｇ）を密閉容器に入れ、それに粒状ＡＳＡ（１８ｇ）を注いで、粉末が予備分散されるまで、撹拌し続けた。コロジオンまたは弾性コロジオン（５４ｇ）をエチルエーテル（９ｇ）と共に添加し、完全に可溶化するまで混合し続けた。次いで、グリコール（プロピレングリコール、１０ｇ）を添加した。可溶化を助長するために、３５〜４０℃の温度の水浴を使用した。コロジオンだけに基づく調製物の場合、グリコールは入っていない。両方のケースに異なる溶媒を使用することができる。

【0035】

上記のＡＳＡおよびコロジオンに基づく、又はＡＳＡ、コロジオンおよびグリコールに基づく組成物は、溶液の形態であり、それらをスポイトまたはピペットにより治療部位（疣贅、パピローマ、コンジローマまたは類似のもの）に投与することができる。疣贅のまたはコンジローマの拡大は、一般に、１ｍｍ〜１０ｍｍの間であることを考えれば、介在領域を覆ってその上に薄膜を形成するために、通常は、この溶液の約１０マイクロリットルの量で十分である。

【0036】

本発明のある特定の実施形態では、アセチルサリチル酸を含む組成物は、グリコールを更に含む。

【0037】

グリコールは、好ましくは、プロピレングリコール（１，２−プロパンジオール）、１，３−プロパンジオール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、またはこれらの混合物から選択される。

【0038】

好ましい実施形態では、組成物は、５〜３０重量％の間のＡＳＡ、および１重量％〜３０重量％の間のグリコールを含有する。

【0039】

組成物は、調製される製剤のタイプに応じて、更なる賦形剤も含有することになる。

【0040】

ある特定の実施形態では、ＡＳＡとグリコールの組成物は、例えば、ブラッシング、スプレーまたはゲルによって適用される溶液である。
好ましくは、この組成物は、（重量組成）：
ＡＳＡ ５〜３０％
グリコール １〜３０％
セルロースポリマー ０〜３０％
アクリルポリマー ０〜３５％
溶媒 十分な量
を含む。

【0041】

ブラッシング可能な溶液の形態の組成物についての特に好ましい形態は、以下のものである：（即ち）

【0042】

［製剤Ａ（ブラッシング可能な溶液）］
ＡＳＡ ５〜３０％
１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、またはブチレングリコールもしくはペンチレングリコール １〜１０％
ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはヒドロキシエチルセルロース １〜１０％
ＶＰ／ＶＡコポリマー １〜１５％
ＰＶＰ １〜５％
水 ０〜５％
エチルアルコール １００にするために十分な量
なお、この製剤は、均質化タービンを備えている好適なシステムで、完全に溶解するまで、ある部数のアルコールと前記ポリマー類とを混合することにより得られる。次いで、残部に、または代替的にプロピレングリコールに、ＡＳＡを溶解し、完全に溶解するまで混合し、全部を、前の溶液に加える。最後に、残りの水を添加する。

【0043】

［製剤Ｂ（ブラッシング可能な溶液）］
ＡＳＡ ５〜３０％
１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、またはブチレングリコールもしくはペンチレングリコール １〜１０％
ニトロセルロース １〜３０％
ヒドロキシプロピルセルロース １〜１０％
ヒマシ油 １〜５％
酢酸エチル １〜３０％
エチルアルコール １００にするために十分な量

【0044】

［製剤Ｃ（ブラッシング可能な溶液）］
ＡＳＡ ５〜３０％
１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、またはブチレングリコールもしくはペンチレングリコール １〜１０％
ヒドロキシエチルセルロース １〜１０％
ＶＰ／ＶＡコポリマー １〜１５％
ポリビニルアルコール １〜５％
エチルアルコール １００にするために十分な量

【0045】

［製剤Ｄ（ブラッシング可能な溶液）］
ＡＳＡ ５〜３０％
１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、またはブチレングリコールもしくはペンチレングリコール １〜１０％
アクリル酸エステルポリマー ５〜３５％
イソオクタン １０〜９０％

【0046】

スプレー形態の組成物についての特に好ましい形態は、以下のものである：

【0047】

［製剤Ｅ（スプレー）］
ＡＳＡ ５〜３０％
１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、またはブチレングリコールもしくはペンチレングリコール １〜１０％
アクリル酸エステルポリマー １〜２０％
ポリウレタン １〜２０％
エチルエーテル １〜２０％
エチルアルコール １０〜８０％
水 １００にするために十分な量

【0048】

［製剤Ｆ（スプレーエアロゾル）］
ＡＳＡ ５〜３０％
１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、またはブチレングリコールもしくはペンチレングリコール １〜１０％
ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはヒドロキシエチルセルロース １〜１０％
ＶＰ／ＶＡコポリマー １〜１５％
ＰＶＰ １〜５％
エチルアルコール １０〜４０％
水 ０〜５％
ブタン、プロパンまたはイソブタン １００にするために十分な量

【0049】

［製剤Ｇ（ゲル）］
ＡＳＡ ５〜３０％
１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、またはブチレングリコールもしくはペンチレングリコール １〜１０％
ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはヒドロキシエチルセルロース １〜１０％
アクリル酸エステルポリマー １〜５％
ＶＰ／ＶＡコポリマー １〜１５％
エチルアルコール １０〜４０％
水 １００にするために十分な量
なお、アクリル酸エステルポリマーを水中で水和させ、次いで、その溶液を、ゲルが得られるまで撹拌することにより、ゲルを調製する。ポリマーを、均質化タービンを備えている好適なシステムで、完全に溶解するまで、エチルアルコールに可溶化する。次いで、ＡＳＡを別アリコートの（別分量の）エチルアルコールまたはグリコールに溶解し、その全体を、完全に溶解するまで混合し、次いで、前に調製した溶液に添加する。

【0050】

［製剤Ｈ（膣用ゲル）］
ＡＳＡ ５〜３０％
１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、またはブチレングリコールもしくはペンチレングリコール １〜３０％
ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはヒドロキシエチルセルロース １〜１０％
ポリカルボフィル ０〜１％
パラベン混合物 ０〜１％
水 １００にするために十分な量

【0051】

本発明の異なる態様によれば、以下の重量組成が、提供される。

【0052】

［製剤Ｉ（軟膏）］
セチルアルコール １〜５％
ラノリンアルコールまたはラノリンエステル ０〜１５％
ワセリン １〜６０％
流動パラフィン １〜２０％
水 １００にするために十分な量
アセチルサリチル酸 ５〜３０％

【0053】

［製剤Ｌ（膣坐剤）］
半合成グリセリド 十分な量
ポリカルボフィル ０〜１％
アセチルサリチル酸 ５〜３０％

【0054】

上記組成物のすべてが、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、編者Ａｌｌｅｎ，Ｌｏｙｄ Ｖ．，Ｊｒ、第２２版、２０１２年」に記載されているものなどの、従来の方法に従って調製することができる。

【0055】

好ましい実施形態では、ＡＳＡの投薬量は、０．３〜１．２ｇ／日、好ましくは、０．５〜１ｇ／日である。

【0056】

ある特定の実施形態では、グリコールを含むもしくは含まない、本発明のコロジオンに基づく組成物、またはグリコールと会合しているＡＳＡを含むものは、抗血管活性を有する物質、および／または疣贅の増殖を消失させる治療に役立つ物質、および／または鎮痛もしくは麻酔作用を有する物質を含有しうる。本発明の組成物中のそのような物質の量は、物質の性質に、およびもたらされる効果に依存することになるが、一般には０．０１重量％〜１０重量％の間の範囲であるだろう。

【0057】

本発明の組成物に使用することができる好ましい物質の例は、以下のものである：

【0058】

＜抗血管作用を有する物質＞
−デヒドロ−α−ラパチョン
−コンブレタスタチン
−ピプタジニアストルム・アフリカヌム（Ｐｉｐｔａｄｉｎｉａｓｔｒｕｍ ａｆｒｉｃａｎｕｍ）の抽出物
−ソーセージノキ（Ｋｉｇｅｌｉａ ａｆｒｉｃａｎａ）の抽出物
−ツボクサ（Ｃｅｎｔｅｌｌａ ａｓｉａｔｉｃａ）の抽出物
−ケモクリスタ・ニグリカンス（Ｃｈａｅｍｏｃｒｉｓｔａ ｎｉｇｒｉｃａｎｓ）の抽出物
−オレウロペイン／オリーブの葉の抽出物。

【0059】

＜増殖および疣贅の治療に役立つ特性を有する物質＞
ペイルヤギチコリ（Ａｇｏｓｅｒｉｓ ｇｌａｕｃａ）、アメリカアサ（Ａｐｏｃｙｎｕｍ ｃａｎｎａｂｉｎｕｍ）、アザミゲシ（Ａｒｇｅｍｏｎｅ Ｍｅｘｉｃａｎａ）、アスクレピアス・エリオカルパ（Ａｓｃｌｅｐｉａｓ ｅｒｉｏｃａｒｐａ）、アスクレピアス・ハリイ（Ａｓｃｌｅｐｉａｓ ｈａｌｌｉｉ）、アスクレピアス・ランセオラタ（Ａｓｃｌｅｐｉａｓ ｌａｎｃｅｏｌａｔａ）、アスクレピアス・プルプラセンス（Ａｓｃｌｅｐｉａｓ ｐｕｒｐｕｒａｓｃｅｎｓ）、アスクレピアス・クアドリフォリア（Ａｓｃｌｅｐｉａｓ ｑｕａｄｒｉｆｏｌｉａ）、アスクレピアス・ルブラ（Ａｓｃｌｅｐｉａｓ ｒｕｂｒａ）、アスクレピアス・スペシオサ（Ａｓｃｌｅｐｉａｓ ｓｐｅｃｉｏｓａ）、オオトウワタ（Ａｓｃｌｅｐｉａｓ ｓｙｒｉａｃａ）、ヒメキンセンカ（Ｃａｌｅｎｄｕｌａ ａｒｖｅｎｓｉｓ）、キンセンカ（Ｃａｌｅｎｄｕｌａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、カルタ・レプトセパラ（Ｃａｌｔｈａ ｌｅｐｔｏｓｅｐａｌａ）、カルタ・ナタンス（Ｃａｌｔｈａ ｎａｔａｎｓ）、リュウキンカ（Ｃａｌｔｈａ ｐａｌｕｓｔｒｉｓ）、クサノオウ（Ｃｈｅｌｉｄｏｎｉｕｍ ｍａｊｕｓ）、キクニガナ（Ｃｉｃｈｏｒｉｕｍ ｉｎｔｙｂｕｓ）、ジュズダマ（Ｃｏｉｘ ｌａｃｒｙｍａ−ｊｏｂｉ）、デルフィニウム・スタフィサグリア（Ｄｅｌｐｈｉｎｉｕｍ ｓｔａｐｈｉｓａｇｒｉａ）、アメリカガキ（Ｄｉｏｓｐｙｒｏｓ ｖｉｒｇｉｎｉａｎａ）、オニナベナ（Ｄｉｐｓａｃｕｓ ｆｕｌｌｏｎｕｍ）、ラシャカギクサ（Ｄｉｐｓａｃｕｓ ｓａｔｉｖｕｓ）、モウセンゴケ（Ｄｒｏｓｅｒａ ｒｏｔｕｎｄｉｆｏｌｉａ）、シマニシキソウ（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ ｈｉｒｔａ）、ホルトソウ（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ ｌａｔｈｙｒｉｓ）、ユーフォルビア・セルピリフォリア（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ ｓｅｒｐｙｌｌｉｆｏｌｉａ）、イチジク（Ｆｉｃｕｓ ｃａｒｉｃａ）、エチオピアイチジク（Ｆｉｃｕｓ ｐａｌｍａｔａ）、インパチェンス・アウレラ（Ｉｍｐａｔｉｅｎｓ ａｕｒｅｌｌａ）、ホウセンカ（Ｉｍｐａｔｉｅｎｓ ｂａｌｓａｍｉｎａ）、アカボシツリフネ（Ｉｍｐａｔｉｅｎｓ ｃａｐｅｎｓｉｓ）、インパチェンス・エカルカラタ（Ｉｍｐａｔｉｅｎｓ ｅｃａｌｃａｒａｔａ）、インパチェンス・オクシデンタリス（Ｉｍｐａｔｉｅｎｓ ｏｃｃｉｄｅｎｔａｌｉｓ）、スモールバルサム（Ｉｍｐａｔｉｅｎｓ ｐａｒｖｉｆｌｏｒａ）、サビナ（Ｊｕｎｉｐｅｒｕｓ ｓａｂｉｎａ）、ラクツカ・カナデンシス（Ｌａｃｔｕｃａ ｃａｎａｄｅｎｓｉｓ）、メルクリアリス・アヌア（Ｍｅｒｃｕｒｉａｌｉｓ ａｎｎｕａ）、メルクリアリス・ペレンニス（Ｍｅｒｃｕｒｉａｌｉｓ ｐｅｒｅｎｎｉｓ）、ギンリョウソウモドキ（Ｍｏｎｏｔｒｏｐａ ｕｎｉｆｌｏｒａ）、ブッシュバジル（Ｏｃｉｍｕｍ ｍｉｎｉｍｕｍ）、エンブセン（Ｏｐｕｎｔｉａ ｃｏｍｐｒｅｓｓａ）、キリ（Ｐａｕｌｏｗｎｉａ ｔｏｍｅｎｔｏｓａ）、ポドフィルム（Ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｕｍ ｐｅｌｔａｔｕｍ）、ミヤマキンポウゲ（Ｒａｎｕｎｃｕｌｕｓ ａｃｒｉｓ）、ルス・ジベルシロバ（Ｒｈｕｓ ｄｉｖｅｒｓｉｌｏｂａ）、ルス・ティフィナ（Ｒｈｕｓ ｔｙｐｈｉｎａ）、サルビア・リラータ（Ｓａｌｖｉａ ｌｙｒａｔａ）、ヤネバンダイソウ（Ｓｅｍｐｅｒｖｉｖｕｍ ｔｅｃｔｏｒｕｍ）、ノゲシ（Ｓｏｎｃｈｕｓ ｏｌｅｒａｃｅｕｓ）、セッコウボク（Ｓｙｍｐｈｏｒｉｃａｒｐｏｓ ａｌｂｕｓ ｌａｅｖｉｇａｔｕｓ）、セイヨウタンポポ（Ｔａｒａｘａｃｕｍ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）、トウモロコシ（Ｚｅａ ｍａｙｓ）の抽出物。

【0060】

＜鎮痛／麻酔作用を有する物質＞
カラトリカブト（Ａｃｏｎｉｔｕｍ ｃａｒｍｉｃｈａｅｌｉｉ）、アコニタム・フェロクス（Ａｃｏｎｉｔｕｍ ｆｅｒｏｘ）、アコニタム・フィッシェリ（Ａｃｏｎｉｔｕｍ ｆｉｓｃｈｅｒｉ）、ホナガウズ（Ａｃｏｎｉｔｕｍ ｋｕｓｎｅｚｏｆｆｉｉ）、イエロー・アコナイト（Ａｃｏｎｉｔｕｍ ｌｙｃｏｃｔｏｎｕｍ）、アコニタム・ウンシナツム（Ａｃｏｎｉｔｕｍ ｕｎｃｉｎａｔｕｍ）、アコニタム・ボルビル（Ａｃｏｎｉｔｕｍ ｖｏｌｕｂｉｌｅ）、ウラシマソウ（Ａｒｉｓａｅｍａ ｔｈｕｎｂｅｒｇｉｉ）、オクエゾサイシン（Ａｓａｒｕｍ ｈｅｔｅｒｏｔｒｏｐｏｉｄｅｓ）、ウスバサイシン（Ａｓａｒｕｍ ｓｉｅｂｏｌｄｉｉ）、キダチトウガラシ（Ｃａｐｓｉｃｕｍ ｆｒｕｔｅｓｃｅｎｓ）、トウオウレン（Ｃｏｐｔｉｓ ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）、コプティス・テータ（Ｃｏｐｔｉｓ ｔｅｅｔａ）、チョウセンアサガオ（Ｄａｔｕｒａ ｍｅｔｅｌ）、フリチラリア・セウェルゾウィ（Ｆｒｉｔｉｌｌａｒｉａ ｓｅｗｅｒｚｏｗｉｉ）、グレジトシア・マクラカンサ（Ｇｌｅｄｉｔｓｉａ ｍａｃｒａｃａｎｔｈａ）、アメリカサイカチ（Ｇｌｅｄｉｔｓｉａ ｔｒｉａｃａｎｔｈｏｓ）、ヨウシュハッカ（Ｍｅｎｔｈａ ａｒｖｅｎｓｉｓ）、ニホンハッカ（Ｍｅｎｔｈａ ａｒｖｅｎｓｉｓ ｐｉｐｅｒａｓｃｅｎｓ）、モナルダ・メンシフォリア（Ｍｏｎａｒｄａ ｍｅｎｔｈｉｆｏｌｉａ）、トウレンゲツツジ（Ｒｈｏｄｏｄｅｎｄｒｏｎ ｍｏｌｌｅ）、チャバヤナギ（Ｓａｌｉｘ ｐｕｌｃｈｒａ）、ニオイマンジュギク（Ｔａｇｅｔｅｓ ｌｕｃｉｄａ）、カホクザンショウ（Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ ｂｕｎｇｅａｎｕｍ）、イヌザンショウ（Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ ｓｃｈｉｎｉｆｏｌｉｕｍ）の抽出物。

【実施例】

【0061】

［実験］
［皮膚の粗度分析による、ブタの皮膚に対する本発明の組成物の角質溶解効果の評価］

【0062】

ブタの皮膚は、組織学的にヒトの皮膚と似ている［ＧｒａｙおよびＹａｒｄｌｅｙ、１９７５年；Ｗｅｓｔｅｒら、１９９８年］。毛包の平均密度さえも似ている：ヒトの前頭部の皮膚についての１４〜３２個／ｃｍ^２と比較して、ブタの耳の皮膚については２０個／ｃｍ^２［Ｊａｃｏｂｉら、２００７年］。したがって、ブタの皮膚は、角質溶解の有効性研究を行うために適便な基質である。

【0063】

本明細書に記載のアッセイを遂行するために、ブタの皮膚を、地元の屠殺場（Ｓａｎ Ｇｉｕｌｉａｎｏ Ｔｅｒｍｅ、Ｐｉｓａ、Ｉｔａｌｙ）から入手した。皮膚を水で洗浄し、目に見える剛毛を付け根で切断した。

【0064】

上記の弾性コロジオンと２０％ＡＳＡに基づく組成物を、いかなる処置もしていないブタの皮膚からなる陰性対照に加えて、このアッセイに付した。

【0065】

組成物を、ブタの皮膚に、６ｍｍの円形面を覆うように塗布し、これを３回繰り返し、組成物をブタの皮膚と接触した状態に１４時間保った。この時間の後、Ｍａｉｋｏｎｇ ＩｎｄｕｓｔｒｙによるＩｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ Ｓｋｉｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ（ＧＢＳ−１８００）デジタルデルマトスコープの使用により、皮膚の粗度の測定を行った。１５％未満のＣＶ（測定の変動係数）を有するように、各評価を行った。

【0066】

結果を下の表に平均＋／−ＳＤとして与える。対照に対する様々な処置の効果をｔ検定(t-test)により評価した。

【0067】

【表1】

【0068】

［再構築されたヒトの皮膚に対する本発明の組成物の角質溶解効果の評価］

【0069】

組織を試料で１４時間処置した。この期間の終了時に、それらを支持体から取り外し、ＰＢＳで洗浄し、次いで、４％パラホルムアルデヒド溶液で固定した。

【0070】

固定された組織を、先ず、巨視的分析に付してケラチノサイト表層中のあらゆる可視病変の存在を強調し、次いで、組織化学的分析に付した。このために、組織を、先ず、アルコールの度数を上げながら（７０°〜８５°〜９０°〜１００°）で、それぞれの段階で６０〜１００分間にわたって脱水し、キシレンでダイアファナイズし（ｄｉａｐｈａｎｉｚｅｄ）、５１℃で２時間、次いで６０℃で１時間、オーブンで溶融されたパラフィンに移し、室温で放置して凝固させる。
（訳注：「ダイアファナイズする」とは、一般に、体形及び骨格を染色するが、皮膚及び組織を透明にするように、生体標本を処理すること。）

【0071】

ヘマトキシリン／エオシンで染色するために、スライドガラス上に置いた切片を、１５分間、キシレンで脱パラフィンし、水へとアルコール度数を下げていくことで再水和した。次いで、スライドガラスをＭａｙｅｒによるＥｍａｌｌｕｍｅ（ヘマトキシリン）に３分間、浸漬し、流水で洗浄し、次いで、１％エオシンＧ溶液に３分間、浸漬した。染色終了時に、アルコール度を上昇させることで切片を脱水し、ＤＰＸでマウントした。

【0072】

図１に示す、巨視的評価（実体顕微鏡から撮影した写真）に基づいて、処置した組織では、大部分の表層についての変化が認められる。損傷は、コロジオンに基づく組成物で処置した組織において、特に顕著である。

【0073】

組織学的評価（図２）に基づいて、コロジオンで処置した組織では、角質組織にはまだ存在する表面角質層の非存在が認められる。

【0074】

［ヒト皮膚の人工構築物（ＳｋｉｎＥｔｈｉｃ）の超微細構造を用いて、異なるＡＳＡ含有組成物を比較する実験］
以下の組成物を比較して評価した。

【0075】

［組成物１−弾性コロジオンを含む溶液］
前述の通り調製した組成物は、以下のもの（重量百分率）を含有した：
ＡＳＡ ２０％
エチルエーテル １０％
純エチルアルコール １０％
弾性コロジオン ６０％。

【0076】

［組成物２−弾性コロジオン＋プロピレングリコールを含む、溶液］
前述の通り調製した組成物は、以下のもの（重量百分率）を含有した：
ＡＳＡ １８％
エチルエーテル ９％
純エチルアルコール ９％
弾性コロジオン ５４％
プロピレングリコール １０％。

【0077】

［組成物３−高濃度のプロピレングリコールを含む溶液］
組成物３は、９９％より高い純度で、排他的にプロピレングリコールを含有した。

【0078】

［組成物４−親水性ゲル］
この組成物は、以下のもの（重量百分率）を含有した：
ＡＳＡ ２％
純エチルアルコール １８％
植物性グリセリン ５％
プロピレングリコール ５％
キサンタンガム ２．５％
カラギーナン １．５％
フェノキシエタノール ０．５％
精製水 １００にするために十分な量
（注釈）
調製：
完全に透明溶液になるまでＡＳＡをエタノールに可溶化し、次いで、それを、ゲル中にゆっくりと、少しずつ添合する。
ゲルについて： キサンタンガムおよびカラギーナンを、グリセリン＋プロピレングリコールに予備分散させ、次いで、水を添加し、その混合物を５５〜６０℃にし、真空下、ブレードおよびタービンで均質化する。
ゲルを室温に冷却し、フェノキシエタノールを添加し、次いで、ＡＳＡアルコール溶液を添加する。

【0079】

［組成物５−ワセリンに基づくＡＳＡ軟膏］
この組成物は、以下のもの（重量百分率）を含有した：
ＡＳＡ ２０％
石油ゼリー／ワセリン ７８％
流動パラフィン ２％
（注釈）
調製：
均質になるまで、ＡＳＡを少しずつ石油ゼリー中で混合し、次いで、流動パラフィンを添加する。調製物をさらに精製するために、微粒子化したＡＳＡおよび軟膏精製器を使用して、手で触ることにより知覚されうる結晶のない生成物を得、活性成分の接触面を増加させ、したがって、その有効性を増大させた。

【0080】

［組成物６−親水性エマルジョン］
この組成物は、以下のもの（重量百分率）を含有した：
ＡＳＡ ２％
純エチルアルコール １８％
両親媒性基剤 ８０％
（注釈）
調製：
完全に透明な溶液になるまでＡＳＡをエタノールに可溶化し、次いで、それを、ブレードによって的確かつ継続的に撹拌しながら両親媒性基剤中にゆっくりと、少しずつ添合する。従来の機械において真空下で操作する。
基剤組成：水１００％にするに十分な量；ワセリン２５．５％；プロピレングリコール１０％；トリ（カプリル／カプリン酸）グリセリル７．５％；ステアリン酸ＰＥＧ−８ ７％；セチルアルコール６％；ステアリン酸グリセリル４％；フェノキシエタノール０．５％；安息香酸ナトリウム０．４％；ソルビン酸カリウム０．３％；所定のｐＨにするためのクエン酸。

【0081】

［組成物７−パッチ］
この組成物は、以下のもの（重量百分率）を含有した：
ＡＳＡ ５％。
（注釈）
調製：
個々の原料を計量した：パッチの調製の際の従来の高分子接着剤を、ＡＳＡを添加するバルク接着剤の調製に使用した。
このようして得たバルク接着剤をポリエステル支持体上に塗り広げた。塗沫を乾燥器の中で乾燥させ、次いで、乾燥器から出てくる半完成品をポリウレタンフィルムと結合し、その後、「母材」コイルで巻いた。
前記「母材」コイルは、他のより小さいコイルに切断されている。切断されたコイルを自動型抜きに付して、１２ｍｍの直径を有する１０個の円形パッチのライナーを得た。得られた円形パッチを包装した。

【0082】

＊ ＊ ＊
様々な組成物に使用したＡＳＡの量は、様々な試験から出発し、巨視的に安定な組成物を生じさせるもの、すなわち、ＡＳＡが、組成物から固体として分離しないものの中から選択することによって、決定した。

【0083】

［ヒトの皮膚の人工構築物］
ＳｋｉｎＥｔｈｉｃ（商標）ＲＨＥ／Ｓ／１７再建ヒト表皮試料を使用した。これは、ポリカーボネートフィルター上の気液界面で増殖させた正常ヒトケラチノサイトから、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で再建されたヒト表皮である。

【0084】

組織試料を保護アガロースから除去し、６ウェルを有するマルチウェルにおいて、１ウェルにつき１ｍｌの維持培地と共にインキュベートした。おおよそ２７時間のインキュベーション後、試料を次のように試験した：
−組成物１、２、３の溶液および純水（対照）１００μｌを、マイクロピペットを使用してそれぞれの表皮シートの上に付けた。
−組成物４（親水性ゲル）、５（軟膏）および６（親水性エマルジョン）の混合物の十分な量を、それぞれの表皮シートの表面に、綿棒を使用して塗り広げた；
−パッチ（組成物７）の小片を上皮シート上に接着した。

【0085】

上記（各）組成物との約１４時間のインキュベーション後、表皮挿入物を切断し、５００マイクロリットルの固定剤（ｐＨ７．４のカコジル酸緩衝液中、０．１Ｍ中、グルタルアルデヒド２．５％、パラホルムアルデヒド２％）で２時間、室温で固定した。

【0086】

小さい長方形のファブリック（小片）を切り取った後、試料をエポキシ樹脂に含めた。極薄切片を得、銅製スクリーン上に配置し、次いで、酢酸ウラニルおよびクエン酸鉛で染色した。

【0087】

未処置の表皮組織（水のみで処置した対照試料）のＴＥＭ電子顕微鏡観察は、非常に多数のデスモソームによる２４〜２５層の角質細胞層の第１層との顆粒層結合部を示した（図３）。

【0088】

処置後、組成物３、７および５で処置した試料では基底層、棘層および顆粒層の全体的外観が保存され、対照と同様であった（図４）。組成物１、２および４で処置した試料では、すべての細胞層が壊死しているように見え（図５）、非常に高い細胞傷害指数を有する。組成物６で処置した試料では、棘層に全般的な細胞の被害が存在し、壊死細胞もあり、濃縮した核もあり、これは、アポトーシス過程の誘導を示唆する。

【0089】

それ故、処置の有効性を評価するための重要なパラメータである、処置後の試料上に残存する角質細胞層の数を、判定した。これは残存角質層厚の指標であるからである。

【0090】

下記の表は、この判定の結果を示す。

【0091】

【表2】

【0092】

表に提示したデータは、組成物５（軟膏）および６（親水性エマルジョン）の実質的無効性；組成物３（プロピレングリコールに基づく組成物）の不良な有効性；組成物４（親水性ゲル）および７（パッチ）の中程度の有効性；組成物１（コロジオンに基づく組成物）のより顕著な有効性；組成物２（コロジオン＋プロピレングリコールに基づく組成物）の極めて高い有効性を示す。

【0093】

したがって、最後に述べたデータは、ＡＳＡとコロジオンとプロピレングリコールの組合せの注目に値する相乗効果を示す。組成物２の結果は、組成物１および３について報告したものの相加（的）効果と見なすことができないからである。

【0094】

例えば、組成物４（ＡＳＡ２％）および７（ＡＳＡ５％）のほうが、組成物５（ＡＳＡ２０％）より活性であるので、組成物中のＡＳＡの量が活性組成物と不活性組成物との間の判別子ではないことにも注目されうる。

【0095】

＜組成物の安定性＞
室温で約５カ月の期間にわたって保管後に本発明の一部の組成物中に存在するサリチル酸（ＳＡ）の量を判定した。この評価は、ＥＵＥＰおよびＵＳＰ薬局方に従って妥当性が確認されているＨＰＬＣ／ＵＶ法を使用して行った。結果は、次の通りである：
組成物７（パッチ） ＳＡ ７５．８６重量％
組成物１（コロジオン） ＳＡ １５．５７重量％
組成物２（コロジオン＋プロピレングリコール） ＳＡ 約７重量％。

【0096】

＜組成物の具体例＞

【0097】

［製剤Ａ（ブラッシング可能な溶液）］
ＡＳＡ １０％
１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、またはブチレングリコールもしくはペンチレングリコール １０％
ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはヒドロキシエチルセルロース １０％
ＶＰ／ＶＡコポリマー １０％
ＰＶＰ ３％
水 ３％
エチルアルコール ５４％

【0098】

［製剤Ｂ（ブラッシング可能な溶液）］
ＡＳＡ ２０％
１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、またはブチレングリコールもしくはペンチレングリコール １０％
ニトロセルロース ２０％
ヒドロキシプロピルセルロース １０％
ヒマシ油 ４％
酢酸エチル ２６％
エチルアルコール １０％

【0099】

［製剤Ｃ（ブラッシング可能な溶液）］
ＡＳＡ １５％
１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、またはブチレングリコールもしくはペンチレングリコール ８％
ヒドロキシエチルセルロース １０％
ＶＰ／ＶＡコポリマー １２％
ポリビニルアルコール ５％
エチルアルコール ５０％

【0100】

［製剤Ｄ（ブラッシング可能な溶液）］
ＡＳＡ ２５％
１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、またはブチレングリコールもしくはペンチレングリコール ５％
アクリル酸エステルポリマー ２５％
イソオクタン ４５％

【0101】

［製剤Ｅ（スプレー）］
ＡＳＡ １０％
１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、またはブチレングリコールもしくはペンチレングリコール １０％
アクリル酸エステルポリマー １８％
ポリウレタン １２％
エチルエーテル ２０％
エチルアルコール ２０％
水 １０％

【0102】

［製剤Ｆ（エアロゾルスプレー）］
ＡＳＡ ２５％
１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、またはブチレングリコールもしくはペンチレングリコール １０％
ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはヒドロキシエチルセルロース ５％
ＶＰ／ＶＡコポリマー １５％
ＰＶＰ ４％
エチルアルコール ２０％
水 ５％
ブタン、プロパンまたはイソブタン １６％

【0103】

［製剤Ｇ（ゲル）］
ＡＳＡ １５％
１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、またはブチレングリコールもしくはペンチレングリコール ７％
ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはヒドロキシエチルセルロース ８％
アクリル酸エステルポリマー ５％
ＶＰ／ＶＡコポリマー １０％
エチルアルコール ３０％
水 ２５％

【0104】

［製剤Ｈ（膣用ゲル）］
ＡＳＡ ２０％
１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、またはブチレングリコールもしくはペンチレングリコール ２０％
ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはヒドロキシエチルセルロース １０％
ポリカルボフィル １％
パラベン混合物 １％
水 ４８％

【0105】

［製剤Ｉ（溶液）］
ＡＳＡ ２０％
エチルエーテル １０％
純エチルアルコール １０％
弾性コロジオン ６０％

【0106】

［製剤Ｌ（溶液）］
ＡＳＡ １８％
エチルエーテル ９％
純エチルアルコール ９％
弾性コロジオン ５４％
プロピレングリコール １０％

【0107】

本発明は更に、単回もしくは複数回適用のための量の本発明の組成物と、病変の機械的除去のためのデバイスとを含むキットに関する。

【0108】

有用なデバイスは、例えば、機械的な研磨特性を有する、数回使用することができるやすり、一連の使い捨てやすり、軽石またはこれらに類するものでありうる。研磨材は、出血を避けるために、病変に冒された組織のみを除去するような粒度分布を有さなければならない。やすりから除去される感染した皮膚の微小鱗屑が、環境に残存し、何らかの接触感染の原因となりうることを回避するために、一連の使い捨てやすりが、好ましいであろう。

【0109】

＊＊＊ ＊＊＊
説明してきた本発明のほんの一部の特定の実施形態に対して、技術者が、本発明の保護範囲から逸脱することなく、特定の用途へのそれらの適用に必要なあらゆる変更を加えることができることは、明らかである。

【符号の説明】

【0110】

図１，図２，図３および図５中の英文字説明は、次の通りである。
図１
「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｏ ｎｅｔａｔｉｖｉｏ」＝陰性対照
「Ｃｏｌｌｏｄｉｏ ＡＳＡ」＝コロジオンＡＳＡ
図２
「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｏ ｎｅｔａｔｉｖｉｏ」＝陰性対照
「Ｃｏｌｌｏｄｉｏ ＡＳＡ」＝コロジオンＡＳＡ
図３
「Ｐｒｉｍｏ ｓｔｒａｔｏ ｃｏｒｎｅｏ」＝第１の角質層
「Ｓｔｒａｔｏ ｇｒａｎｕｌｏｓｏ」＝顆粒層
図５
「Ｓｔｒａｔｏ ｂａｓａｌｅ」＝基底層

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】