特開 2022-101520 ＥＰ２アンタゴニストを含有する医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2022101520

(43)【公開日】2022-07-06

(54)【発明の名称】ＥＰ２アンタゴニストを含有する医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   C07C 233/81 20060101AFI20220629BHJP

   C07C 235/56 20060101ALI20220629BHJP

   C07C 327/48 20060101ALI20220629BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 13/10 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 1/12 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 19/06 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 9/14 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20220629BHJP

   A61K 31/401 20060101ALI20220629BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20220629BHJP

   A61K 31/415 20060101ALI20220629BHJP

   A61K 31/44 20060101ALI20220629BHJP

   A61K 31/4965 20060101ALI20220629BHJP

   A61K 31/4418 20060101ALI20220629BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20220629BHJP

   A61K 31/196 20060101ALI20220629BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220629BHJP

   A61K 33/243 20190101ALI20220629BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20220629BHJP

   C07D 207/34 20060101ALN20220629BHJP

   C07D 231/12 20060101ALN20220629BHJP

   C07D 241/18 20060101ALN20220629BHJP

   C07D 213/64 20060101ALN20220629BHJP

   C07D 213/61 20060101ALN20220629BHJP

   C07D 487/04 20060101ALN20220629BHJP

   C07D 231/14 20060101ALN20220629BHJP

【ＦＩ】

C07C233/81

C07C235/56 CSP

C07C327/48

C07D401/12

A61P43/00 111

A61P43/00 121

A61P35/00

A61P35/02

A61P15/00

A61P29/00

A61P25/04

A61P25/06

A61P13/10

A61P13/12

A61P1/12

A61P25/16

A61P25/28

A61P21/00

A61P25/00

A61P19/02

A61P29/00 101

A61P19/06

A61P37/08

A61P9/12

A61P9/10

A61P9/10 101

A61P9/14

A61P37/06

A61P37/02

A61P17/02

A61P11/06

A61P13/08

A61K31/401

A61K31/4439

A61K31/415

A61K31/44

A61K31/4965

A61K31/4418

A61K31/519

A61K31/196

A61K45/00

A61K33/243

A61K39/395 D

A61K39/395 N

C07D207/34

C07D231/12 C

C07D241/18

C07D213/64

C07D213/61

C07D487/04 142

C07D231/14

【審査請求】未請求

【請求項の数】16

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2021209580

(22)【出願日】2021-12-23

(31)【優先権主張番号】P 2020214609

(32)【優先日】2020-12-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(71)【出願人】

【識別番号】000185983

【氏名又は名称】小野薬品工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000796

【氏名又は名称】特許業務法人三枝国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】渡邊 晃生

(72)【発明者】

【氏名】吉田 篤史

(72)【発明者】

【氏名】廣岡 康男

(72)【発明者】

【氏名】ヤン マイケル ジー．

(72)【発明者】

【氏名】リー ニン

【テーマコード（参考）】

4C050

4C055

4C063

4C069

4C084

4C085

4C086

4C206

4H006

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB05

4C050CC08

4C050EE03

4C050FF01

4C050GG03

4C050HH01

4C055AA01

4C055BA02

4C055BA03

4C055BA06

4C055BA13

4C055BA39

4C055BA42

4C055BB04

4C055BB11

4C055CA01

4C055CA02

4C055CA08

4C055CA34

4C055CB04

4C055CB11

4C055DB01

4C063AA01

4C063BB08

4C063CC12

4C063DD04

4C063EE01

4C069AC04

4C069AC07

4C069AC08

4C069BA01

4C069BA08

4C069BB02

4C069BB16

4C069BD06

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZA021

4C084ZA022

4C084ZA081

4C084ZA082

4C084ZA161

4C084ZA162

4C084ZA221

4C084ZA222

4C084ZA361

4C084ZA362

4C084ZA421

4C084ZA422

4C084ZA451

4C084ZA452

4C084ZA591

4C084ZA592

4C084ZA731

4C084ZA732

4C084ZA811

4C084ZA812

4C084ZA891

4C084ZA892

4C084ZA941

4C084ZA942

4C084ZA961

4C084ZA962

4C084ZB071

4C084ZB072

4C084ZB081

4C084ZB082

4C084ZB111

4C084ZB112

4C084ZB131

4C084ZB132

4C084ZB151

4C084ZB152

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZB271

4C084ZB272

4C084ZC032

4C084ZC202

4C084ZC311

4C084ZC312

4C084ZC421

4C084ZC422

4C084ZC751

4C085AA13

4C085AA14

4C085BB31

4C085CC22

4C085CC23

4C085EE03

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC05

4C086BC17

4C086BC36

4C086BC48

4C086CB06

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA16

4C086HA12

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA05

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA08

4C086ZA16

4C086ZA22

4C086ZA36

4C086ZA42

4C086ZA45

4C086ZA59

4C086ZA73

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZA94

4C086ZA96

4C086ZB07

4C086ZB08

4C086ZB11

4C086ZB13

4C086ZB15

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC31

4C086ZC42

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206GA07

4C206GA31

4C206JA66

4C206KA01

4C206KA17

4C206MA01

4C206MA02

4C206MA03

4C206MA04

4C206MA05

4C206NA05

4C206NA14

4C206ZA02

4C206ZA08

4C206ZA16

4C206ZA22

4C206ZA36

4C206ZA42

4C206ZA45

4C206ZA59

4C206ZA73

4C206ZA81

4C206ZA89

4C206ZA94

4C206ZA96

4C206ZB07

4C206ZB08

4C206ZB11

4C206ZB13

4C206ZB15

4C206ZB26

4C206ZB27

4C206ZC31

4C206ZC42

4C206ZC75

4H006AA01

4H006AB20

4H006AC80

4H006AC81

4H006BJ20

4H006BJ50

4H006BM10

4H006BM30

4H006BM71

4H006BM72

4H006BP30

4H006BV74

4H006TN10

4H006TN30

4H006TN60

(57)【要約】

【課題】ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療に有用な医薬組成物を提供すること。
【解決手段】一般式（Ｉ－Ａ）

（式中、すべての記号は、明細書記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩は、ＥＰ_２受容体に対して強力な拮抗活性を有することから、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＥＰ_２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療剤となり得る。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ－Ａ）：

【化1】

（式中、
Ｌ^１は－（ＣＲ^３８Ｒ^３９）－（ＣＲ^４０Ｒ^４１）－を表し、
Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０およびＲ^４１は、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、または（３）Ｃ１－４アルキル基を表し、
Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０およびＲ^４１中のＣ１－４アルキル基は、それぞれ独立して、少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０およびＲ^４１から選択される２個の置換基がＣ１－４アルキル基の時、結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６飽和炭素環を形成してもよく、
Ｌ^２は、（１）結合手、（２）Ｃ１－８アルキレン基、（３）Ｃ２－８アルケニレン基、または（４）Ｃ２－８アルキニレン基を表し、該Ｃ１－８アルキレン基、Ｃ２－８アルケニレン基、およびＣ２－８アルキニレン基中の１～２個の炭素原子（－ＣＨ_２－）は、酸素原子（－Ｏ－）または酸化されていてもよい硫黄原子（－Ｓ－、－ＳＯ－、または－ＳＯ_２－）で置き換わっていてもよく、該Ｃ１－８アルキレン基、Ｃ２－８アルケニレン基、およびＣ２－８アルキニレン基は１～８個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｙは、（１）結合手、（２）酸素原子、または（３）酸化されていてもよい硫黄原子を表し、
Ｒ^１は、（１）－ＣＯＯＲ^１０、（２）－ＳＯ_３Ｈ、（３）－ＳＯ_２ＮＨＲ^１１、（４）－ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１２、（５）－ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^１３、（６）－ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、（７）テトラゾリル基、または（８）ヒドロキサム酸基を表し、
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、それぞれ独立して（１）水素原子または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
Ｒ^２は、（１）水素原子または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
Ｒ^３は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）３－６員環状基、（７）(３－６員環状基)－Ｏ－、または（８）(３－６員環状基)－（Ｃ１－４アルキレン）－を表し、
Ｒ^３中の（２）～（８）は１～９個のＲ^１６で置換されていてもよく、
Ｒ^３が複数の場合、複数のＲ^３は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ^１６は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ２－６アシル基、（５）Ｃ３－６シクロアルキル基、（６）水酸基、または（７）－ＮＲ^１７Ｒ^１８を表し、
Ｒ^１６が複数の場合、複数のＲ^１６は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ^１７およびＲ^１８は、それぞれ独立して、（１）水素原子または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
Ｒ^４は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）３－６員環状基、（７）(３－６員環状基)－Ｏ－、または（８）(３－６員環状基)－（Ｃ１－４アルキレン）－を表し、
Ｒ^４中の（２）～（８）は１～９個のＲ^１９で置換されていてもよく、
Ｒ^４が複数の場合、複数のＲ^４は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ^１９は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ２－６アシル基、（５）Ｃ３－６シクロアルキル基、（６）水酸基、または（７）－ＮＲ^２０Ｒ^２１を表し、
Ｒ^２０およびＲ^２１は、それぞれ独立して、（１）水素原子または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
Ｒ^１９が複数の場合、複数のＲ^１９は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ^５は、（１）水素原子、（２）Ｃ３－１０炭素環、または（３）３－１０員複素環を表し、該Ｃ３－１０炭素環および３－１０員複素環は、１～５個のＲ^２２で置換されていてもよく、
但し、Ｌ^２が結合手の場合は、Ｒ^５は水素原子でなく、
Ｒ^２２は、（１）Ｃ１－６アルキル基、（２）Ｃ２－６アルケニル基、（３）Ｃ２－６アルキニル基、（４）Ｃ３－６シクロアルキル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、（７）Ｃ２－６アシル基、（８）Ｃ２－６アシルオキシ基、（９）Ｃ１－６アルキルチオ基、（１０）Ｃ３－６シクロアルキルチオ基、（１１）Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、（１２）Ｃ３－６シクロアルキルスルフィニル基、（１３）Ｃ１－６アルキルスルホニル基、（１４）Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル基、（１５）Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、（１６）５－６員環状基、（１７）（５－６員環状基）－（Ｃ１－４アルキレン）－、（１８）（５－６員環状基）－（Ｃ１－４アルキレン）－Ｏ－基、（１９）（５－６員環状基）－Ｃ１－４アシル基、（２０）ハロゲン原子、（２１）水酸基、（２２）ニトロ基、（２３）シアノ基、（２４）－ＮＲ^２３Ｒ^２４、（２５）－ＣＯＮＲ^２５Ｒ^２６または（２６）－ＳＯ_２ＮＲ^２７Ｒ^２８を表し、
Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７およびＲ^２８は、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アシル基または（４）Ｃ１－６アルキルスルホニル基を表し、
Ｒ^２２のうち（１）～（１９）の基は、１～９個のＲ^２９で置換されていてもよく、
Ｒ^２２が複数の場合、複数のＲ^２２は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ^２９は、（１）Ｃ１－４アルキル基、（２）Ｃ１－４アルコキシ基、（３）Ｃ２－６アシル基、（４）Ｃ３－６シクロアルキル基、（５）水酸基、（６）－ＮＲ^３０Ｒ^３１または（７）ハロゲン原子を表し、
Ｒ^３０およびＲ^３１は、それぞれ独立して、（１）水素原子または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
Ｒ^２９が複数の場合、複数のＲ^２９は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｑは（１）酸素原子または（２）硫黄原子を表し、
Ｘは（１）ＣＲ^６または（２）ＮＲ^７を表し、
Ｒ^６は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）３－６員環状基、（７）(３－６員環状基)－Ｏ－、または（８）(３－６員環状基)－（Ｃ１－４アルキレン）－を表し、
Ｒ^６中の（２）～（８）は１～９個のＲ^３２で置換されていてもよく、
Ｒ^３２は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ２－６アシル基、（５）Ｃ３－６シクロアルキル基、（６）水酸基、または（７）－ＮＲ^３３Ｒ^３４を表し、
Ｒ^３３およびＲ^３４は、それぞれ独立して、（１）水素原子または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
Ｒ^３２が複数の場合、複数のＲ^３２は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ^７は、（１）Ｃ１－６アルキル基、（２）Ｃ２－６アルケニル基、（３）Ｃ２－６アルキニル基、（４）３－６員環状基、または（５）(３－６員環状基)－（Ｃ１－４アルキレン）－を表し、
Ｒ^７は１～９個のＲ^３５で置換されていてもよく、
Ｒ^３５は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ２－６アシル基、（５）Ｃ３－６シクロアルキル基、（６）水酸基、または（７）－ＮＲ^３６Ｒ^３７を表し、
Ｒ^３６およびＲ^３７は、それぞれ独立して、（１）水素原子または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
Ｒ^３５が複数の場合、複数のＲ^３５は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
環Ａは、（１）ベンゼン環、または（２）５－６員含窒素芳香族複素環を表し、
環Ａ中の

【化2】

は、単結合または二重結合を表し、
ｎは１～４の整数を表し、
ｍは０～３の整数を表し、
ただし、３－［３－［（２，６－ジメトキシベンゾイル）アミノ］－４－プロポキシフェニル］プロパン酸、
３－［５－（｛［１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（４－フルオロフェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルボニル｝アミノ－２－クロロフェニル］プロパン酸メチル、
３－［５－（｛［１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（４－フルオロフェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルボニル｝アミノ－２－クロロフェニル］プロパン酸、
α－エチル－３－［Ｎ－（１’－フェニル－５’－メチル－１’，２’，３’－トリアゾールカルボニル）］アミノ－２，４，６－トリヨードヒドロシンナム酸、および
α－エチル－３－｛Ｎ－（１’－（４”－ヨードフェニル）－５’－メチル－１，２，３－トリアゾールカルボニル］｝アミノ－２，４，６－トリヨードヒドロシンナム酸は除外される。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。

【請求項2】

一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩が、一般式（Ｉ）：

【化3】

（式中、すべての記号は請求項１記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の医薬組成物。

【請求項3】

一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩が、一般式（Ｉ－Ｂ）：

【化4】

（式中、Ｘ^ａはＣＲ^６ａまたはＮＲ^７ａを表し、
Ｒ^６ａは、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）（３－６員環状基）－Ｏ－、または（７）（３－６員環状基）－（Ｃ１－４アルキレン）－を表し、
Ｒ^６ａ中の（２）～（７）は１～９個のＲ^３２で置換されていてもよく、
Ｒ^７ａは、（１）Ｃ１－６アルキル基、（２）Ｃ２－６アルケニル基、（３）Ｃ２－６アルキニル基、（４）３－６員環状基、または（５）（３－６員環状基）－（Ｃ１－４アルキレン）－を表し、
Ｒ^７ａは１～９個のＲ^３５で置換されていてもよく、
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃはそれぞれ独立して（１）水素原子（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１－６アルキル基、（４）Ｃ２－６アルケニル基、（５）Ｃ２－６アルキニル基、（６）Ｃ１－６アルコキシ基、（７）３－６員環状基、（８）(３－６員環状基)－Ｏ－、または（９）(３－６員環状基)－（Ｃ１－４アルキレン）－を表し、
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃ中の（３）～（９）は１～９個のＲ^１６で置換されていてもよく、
ただし、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃのうち少なくとも一つは水素原子以外の置換基を表し、
請求項１記載の記号と同じ記号は請求項１記載の記号と同じ意味を表し、
ただし、３－［３－［（２，６－ジメトキシベンゾイル）アミノ］－４－プロポキシフェニル］プロパン酸は除外される。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の医薬組成物。

【請求項4】

一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩が、一般式（Ｉ－１）：

【化5】

（式中、ｐは１～４の整数を表し、その他の記号は請求項１記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の医薬組成物。

【請求項5】

一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩が、一般式（Ｉ－Ｃ）：

【化6】

（式中、Ｘ^ａはＣＲ^６ａまたはＮＲ^７ａを表し、
Ｒ^６ａは、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）（３－６員環状基）－Ｏ－、または（７）（３－６員環状基）－（Ｃ１－４アルキレン）－を表し、
Ｒ^６ａ中の（２）～（７）は１～９個のＲ^３２で置換されていてもよく、
Ｒ^７ａは、（１）Ｃ１－６アルキル基、（２）Ｃ２－６アルケニル基、（３）Ｃ２－６アルキニル基、（４）３－６員環状基、または（５）（３－６員環状基）－（Ｃ１－４アルキレン）－を表し、
Ｒ^７ａは１～９個のＲ^３５で置換されていてもよく、
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃはそれぞれ独立して（１）水素原子（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１－６アルキル基、（４）Ｃ２－６アルケニル基、（５）Ｃ２－６アルキニル基、（６）Ｃ１－６アルコキシ基、（７）３－６員環状基、（８）(３－６員環状基)－Ｏ－、または（９）(３－６員環状基)－（Ｃ１－４アルキレン）－を表し、
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃ中の（３）～（９）は１～９個のＲ^１６で置換されていてもよく、
ただし、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃのうち少なくとも一つは水素原子以外の置換基を表し、
ｐは１～４の整数を表し、
請求項１記載の記号と同じ記号は請求項１記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

環Ａがベンゼン環または５員含窒素芳香族複素環である、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

環Ａがピロール環であり、Ｙが結合手である、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

環Ａがベンゼン環であり、Ｙが酸素原子である、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩が、
（１）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［１－ｓｅｃ－ブチル－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボニル］アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（３）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－５－メチルフェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（４）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－５－メチルフェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（５）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛５－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－２－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（６）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－｛５－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－２－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（７）（１Ｓ，２Ｒ）－２－［３－（｛［１－イソプロピル－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（８）（１Ｒ，２Ｒ）－２－［３－（｛［１－イソプロピル－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（９）（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－メトキシフェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（１０）（１Ｓ，２Ｒ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（１１）（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（１２）（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－クロロフェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（１３）（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛５－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（１４）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［（１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－｛２－［（２－フルオロ－４－ピリジニル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１５）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［（１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－｛２－［（２－クロロ－６－フルオロ－４－ピリジニル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１６）（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－［２－（２－クロロ－３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（１７）（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－［２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）エチル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（１８）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［（１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１９）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２０）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（３－フェニルプロピル）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２１）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（２，４－ジフルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２２）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－（２，３－ジクロロ－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸、
（２３）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジクロロ－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸、
（２４）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［２－クロロ－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２５）（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－クロロ－３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸、
（２６）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－（２，３－ジクロロ－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸、
（２７）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジクロロ－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸、
（２８）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２９）（１Ｓ，２Ｒ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（３０）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛２，６－ジメチル－４－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（３１）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（２－シクロプロピルエトキシ）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（３２）（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２，６－ジメチル－４－プロポキシベンゾイル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（３３）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（ヘキシルオキシ）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（３４）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（ベンジルオキシ）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（３５）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（２－メトキシエトキシ）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（３６）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛２，６－ジメチル－４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（３７）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（２－フリル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（３８）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（２－クロロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（３９）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（３－クロロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（４０）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（４１）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（２，６－ジフルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（４２）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（４３）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［（６－クロロ－２－ピラジニル）オキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（４４）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（６－フルオロ－３－ピリジニル）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（４５）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（４－ヒドロキシフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（４６）３－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸、
（４７）３－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン酸、
（４８）３－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－メチルプロパン酸、
（４９）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブタンカルボン酸、および
（５０）（１Ｒ，２Ｒ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－メチルシクロプロパンカルボン酸
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の医薬組成物。

【請求項10】

一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩が、
（１）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２－メチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２－クロロ－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（３）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（２－フェニルエトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（４）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（５）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（１，２，３，４－テトラヒドロ－１－ナフタレニルメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（６）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛２，６－ジメチル－４－［２－（３－ピリジニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（７）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛２，６－ジメチル－４－［２－（４－ピリジニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（８）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛２，６－ジメチル－４－［２－（２－ピリジニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（９）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（２－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１０）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（２－フルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１１）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（３－フルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１２）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（４－フルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１３）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１４）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロポキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１５）（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２，６－ジメチル－４－｛［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル］オキシ｝ベンゾイル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（１６）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１７）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸、
（１８）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（ベンジルオキシ）－２－イソプロピルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１９）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２－イソプロピル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２０）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２－イソプロピル－４－（３－フェニルプロポキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２１）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［３－（ベンジルオキシ）－２－イソプロピルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２２）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２－イソプロピル－３－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２３）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２－イソプロピル－３－（３－フェニルプロポキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２４）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［４－（トリフルオロメチル）－３－｛［２，３，５－トリメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２５）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［３－イソプロピル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２６）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［５－イソプロピル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２７）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）フェニル］カルボノチオイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２８）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［４－（２－シクロプロピルエトキシ）－２，６－ジメチルフェニル］カルボノチオイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２９）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［２－ｓｅｃ－ブチル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（３０）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［２－イソプロピル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、および
（３１）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［２－（２－メチル－２－プロパニル）－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の医薬組成物。

【請求項11】

ＥＰ_２受容体拮抗剤である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項12】

ＥＰ_２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療剤である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項13】

ＥＰ_２受容体の活性化に起因する疾患が、子宮内膜症、子宮筋腫、月経過多、腺筋症、月経困難症、慢性骨盤痛症候群、がん、炎症性疼痛、神経因性疼痛、頭痛、片頭痛、術後の痛み、間質性膀胱炎、平滑筋腫、過敏性大腸症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、リウマチ、骨関節炎、痛風、アレルギー性疾患、高血圧、脳障害、虚血、脳卒中、腎疾患、移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、尋常性ざ瘡、喘息、前立腺炎、糸球体腎炎、サルコイドーシス、血管炎、または、自己免疫疾患である、請求項１２記載の医薬組成物。

【請求項14】

ＥＰ_２受容体の活性化に起因する疾患ががんであり、がんが、乳がん、卵巣がん、大腸がん、肺がん、前立腺がん、頭頸部がん、リンパ腫、ぶどう膜悪性黒色腫、胸腺腫、中皮腫、食道がん、胃がん、十二指腸がん、肝細胞がん、胆管がん、胆のうがん、膵臓がん、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、陰茎がん、精巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、皮膚がん、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病、骨髄異形成症候群、脳腫瘍または多発性骨髄腫である、請求項１２または１３記載の医薬組成物。

【請求項15】

アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、プロテアソーム阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、および免疫調整薬から選ばれる少なくとも１種以上と組み合わせて投与される、請求項１１～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項16】

請求項１記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有するＥＰ_２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＥＰ_２受容体拮抗活性を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物等に関する。詳しくは、一般式（Ｉ－Ａ）:

【0002】

【化1】

【0003】

（式中、全ての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩（以下、本発明化合物という。）を含有する医薬組成物等に関する。

【背景技術】

【0004】

プロスタグランジンＥ_２（ＰＧＥ_２）は、アラキドン酸カスケード中の代謝産物として知られており、細胞保護作用、子宮収縮作用、疼痛閾値の低下作用、消化管の蠕動運動促進作用、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等を有していることが知られている。

【0005】

ＰＧＥ_２受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在し、ＥＰ_１受容体、ＥＰ_２受容体、ＥＰ_３受容体、ＥＰ_４受容体と呼ばれている（非特許文献１）。

【0006】

これらのサブタイプのうち、ＥＰ_２受容体はｃＡＭＰのシグナルに関与していることから、気管や回腸の輪状筋の弛緩や、種々の血管の拡張に関与していることが知られている。また、ＥＰ_２受容体はＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ、またはＧＳＫ－３βの発現や、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、ＩＬ－２７に関与していることが知られている。さらに、ＥＰ_２受容体はマクロファージからのＭＣＰ－１産生抑制、リンパ球からのＴＮＦ－α、ＩＬ－２、およびＩＦＮ－γ産生抑制、ならびにＩＬ－１０産生増強による抗炎症、血管拡張、血管新生、弾性線維の形成抑制、ＭＭＰ－９発現制御に関与していると考えられている。そのほか、ＥＰ_２受容体は、骨髄（ミエロイド）由来免疫抑制細胞（Ｍｙｅｌｏｉｄ Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ Ｃｅｌｌｓ）、制御性Ｔ細胞およびナチュラルキラー細胞を介したがん免疫制御にも関与していると考えられている。

【0007】

これらより、ＥＰ_２受容体は抗炎症作用、神経保護作用、抗腫瘍効果に関与していることが知られており、ＥＰ_２受容体に強く結合し、拮抗作用を有する化合物は、ＥＰ_２受容体の活性化による疾患、例えば、子宮内膜症、子宮筋腫、月経過多、腺筋症、月経困難症、慢性骨盤痛症候群、がん、炎症性疼痛、神経因性疼痛、頭痛、片頭痛、術後の痛み、間質性膀胱炎、平滑筋腫、過敏性大腸症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、リウマチ、骨関節炎、痛風、アレルギー性疾患、高血圧、脳障害、虚血、脳卒中、腎疾患、移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、尋常性ざ瘡、喘息、前立腺炎、糸球体腎炎、サルコイドーシス、血管炎、及び自己免疫疾患等の予防および／または治療に有用であると考えられる（非特許文献２－４）。

【0008】

一方、特許文献１に記載の下記一般式（Ａ）で示される化合物は、ＳＲＳ－Ａに関連する疾患、例えばアレルギー性疾患、虚血性心疾患、または炎症などの治療に用いられることが記載されている。

【0009】

一般式（Ａ）は、

【0010】

【化2】

【0011】

（式中、Ａ_Ａは、水素原子、フェニル基、またはフェノキシ基を表し；
ｎ_Ａは、３から１０の整数を表し；
Ｒ_１Ａは、水素原子または低級アルコキシ基を表し；
Ｘ_１Ａは、－ＣＯ－Ｙ_２Ａ－（Ｙ_２Ａは、－ＮＨ－等）等を表し；

【0012】

【化3】

【0013】

は、

【0014】

【化4】

【0015】

等を表し、Ｒ_２Ａは、水素原子、ハロゲン、低級ハロアルキル基等を表し、
Ｘ_２Ａは、－Ｙ_３Ａ－Ｙ_４Ａ－を表し、Ｙ_３Ａは、単結合等を表し、Ｙ_４Ａは、１～６個の炭素原子からなるアルキレン基等を表し；
Ｄ_Ａは、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基等を表す（基の定義を一部抜粋した。））である。

【0016】

また、ＥＰ_２アンタゴニストとして、例えば、特許文献２中の下記一般式（Ｂ）で示される化合物や、特許文献３中の下記一般式（Ｃ）で示される化合物等が知られている。

【0017】

一般式（Ｂ）は、

【0018】

【化5】

【0019】

（式中、Ａ^ＢはＮＲ^５Ｂ等を表し；
Ｕ^Ｂは、ＣＸ^５ＢまたはＮを表し；
Ｗ^Ｂは、ＣＸ^６ＢまたはＮを表し；
ｎ^Ｂは、１、２、３、または４を表し；
Ｒ^１Ｂは、炭素環、アリール、ヘテロ環などを表し；
Ｘ^１Ｂ、Ｘ^２Ｂ、Ｘ^３Ｂ、Ｘ^４Ｂはそれぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、ハロゲン等を表し；
Ｒ^５Ｂは、水素原子またはアルキル基等を表し；
Ｘ^５Ｂ、Ｘ^６Ｂはそれぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子またはアルキル基等を表す。（基の定義を一部抜粋した。））である。

【0020】

一般式（Ｃ）は、

【0021】

【化6】

【0022】

（式中、Ａ^ｃは置換されていてもよいＣ５～１２のヘテロアリール基を表し；
Ｒ^’ｃは‐Ｓ（Ｏ）_ｐ－Ｃ１～Ｃ６アルキル基などを表し、ｐは０～２であり；
Ｒ^１ｃは水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基などを表し；
Ｒ^２ｃ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^４ｃはそれぞれ水素原子またはハロゲン等を表し；
Ｘ^ｃは、－Ｃ＝Ｃ－等を表し；
Ｙ^ｃは、－（ＣＨ_２）_ｎ－を表し、ｎは２または３である（基の定義を一部抜粋した。））である。

【0023】

特許文献４には、３－［５－（｛［１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（４－フルオロフェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルボニル｝アミノ－２－クロロフェニル］プロパン酸メチル、および３－［５－（｛［１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（４－フルオロフェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルボニル｝アミノ－２－クロロフェニル］プロパン酸が記載されている。

【0024】

しかし、いずれの先行技術文献にも、本発明化合物について記載も示唆もない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0025】

【特許文献1】国際公開第１９８６／００５７７９号パンフレット

【特許文献2】国際公開第２０１２／１７７６１８号パンフレット

【特許文献3】国際公開第２００８／１５２０９７号パンフレット

【特許文献4】国際公開第２００７／０５２８４３号パンフレット

【非特許文献】

【0026】

【非特許文献1】ジャーナル・オブ・リピッド・メディエーターズ・アンド・セル・シグナリング（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）、第１２巻、３７９－３９１ページ、１９９５年

【非特許文献2】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第５７巻、４４５４－４４６５ページ、２０１４年

【非特許文献3】トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、第３４巻、４１３－４２３ページ、２０１３年

【非特許文献4】インターナショナル・ジャーナル・オブ・モレキュラー・メディシン（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ）第４２巻 １２０３－１２１４ページ、２０１８年

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0027】

本発明の課題は、ＥＰ_２受容体に対して強力な拮抗活性を有し、ＥＰ_２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療剤として有用である化合物を含有する医薬組成物を見出すことである。

【課題を解決するための手段】

【0028】

本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意研究した結果、後述の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物を含有する医薬組成物等が、前記課題を解決することを見出した。

【0029】

すなわち、本発明は、下記の実施態様を包含する。
〔１〕一般式（Ｉ－Ａ）：

【0030】

【化7】

【0031】

（式中、
Ｌ^１は－（ＣＲ^３８Ｒ^３９）－（ＣＲ^４０Ｒ^４１）－を表し、
Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０およびＲ^４１は、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、または（３）Ｃ１－４アルキル基を表し、
Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０およびＲ^４１中のＣ１－４アルキル基は、それぞれ独立して、少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０およびＲ^４１から選択される２個の置換基がＣ１－４アルキル基の時、結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６飽和炭素環を形成してもよく、
Ｌ^２は、（１）結合手、（２）Ｃ１－８アルキレン基、（３）Ｃ２－８アルケニレン基、または（４）Ｃ２－８アルキニレン基を表し、該Ｃ１－８アルキレン基、Ｃ２－８アルケニレン基、およびＣ２－８アルキニレン基中の１～２個の炭素原子（－ＣＨ_２－）は、酸素原子（－Ｏ－）または酸化されていてもよい硫黄原子（－Ｓ－、－ＳＯ－、または－ＳＯ_２－）で置き換わっていても（または－ＣＨ_２－Ｏ－のように付加されていても）よく、該Ｃ１－８アルキレン基、Ｃ２－８アルケニレン基、およびＣ２－８アルキニレン基は１～８個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｙは、（１）結合手、（２）酸素原子、または（３）酸化されていてもよい硫黄原子を表し、
Ｒ^１は、（１）－ＣＯＯＲ^１０、（２）－ＳＯ_３Ｈ、（３）－ＳＯ_２ＮＨＲ^１１、（４）－ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１２、（５）－ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^１３、（６）－ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、（７）テトラゾリル基、または（８）ヒドロキサム酸基（－ＣＯＮＨＯＨ）を表し、
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、それぞれ独立して（１）水素原子または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
Ｒ^２は、（１）水素原子または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
Ｒ^３は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）３－６員環状基、（７）(３－６員環状基)－Ｏ－、または（８）(３－６員環状基)－（Ｃ１－４アルキレン）－を表し、
Ｒ^３中の（２）～（８）は１～９個のＲ^１６で置換されていてもよく、
Ｒ^３が複数の場合、複数のＲ^３は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ^１６は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ２－６アシル基、（５）Ｃ３－６シクロアルキル基、（６）水酸基、または（７）－ＮＲ^１７Ｒ^１８を表し、
Ｒ^１６が複数の場合、複数のＲ^１６は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ^１７およびＲ^１８は、それぞれ独立して、（１）水素原子または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
Ｒ^４は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）３－６員環状基、（７）(３－６員環状基)－Ｏ－、または（８）(３－６員環状基)－（Ｃ１－４アルキレン）－を表し、
Ｒ^４中の（２）～（８）は１～９個のＲ^１９で置換されていてもよく、
Ｒ^４が複数の場合、複数のＲ^４は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ^１９は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ２－６アシル基、（５）Ｃ３－６シクロアルキル基、（６）水酸基、または（７）－ＮＲ^２０Ｒ^２１を表し、
Ｒ^２０およびＲ^２１は、それぞれ独立して、（１）水素原子または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
Ｒ^１９が複数の場合、複数のＲ^１９は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ^５は、（１）水素原子、（２）Ｃ３－１０炭素環、または（３）３－１０員複素環を表し、該Ｃ３－１０炭素環および３－１０員複素環は、１～５個のＲ^２２で置換されていてもよく、
但し、Ｌ^２が結合手の場合は、Ｒ^５は水素原子でなく、
Ｒ^２２は、（１）Ｃ１－６アルキル基、（２）Ｃ２－６アルケニル基、（３）Ｃ２－６アルキニル基、（４）Ｃ３－６シクロアルキル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、（７）Ｃ２－６アシル基、（８）Ｃ２－６アシルオキシ基、（９）Ｃ１－６アルキルチオ基、（１０）Ｃ３－６シクロアルキルチオ基、（１１）Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、（１２）Ｃ３－６シクロアルキルスルフィニル基、（１３）Ｃ１－６アルキルスルホニル基、（１４）Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル基、（１５）Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、（１６）５－６員環状基、（１７）（５－６員環状基）－（Ｃ１－４アルキレン）－、（１８）（５－６員環状基）－（Ｃ１－４アルキレン）－Ｏ－、（１９）（５－６員環状基）－Ｃ１－４アシル基、（２０）ハロゲン原子、（２１）水酸基、（２２）ニトロ基、（２３）シアノ基、（２４）－ＮＲ^２３Ｒ^２４、（２５）－ＣＯＮＲ^２５Ｒ^２６または（２６）－ＳＯ_２ＮＲ^２７Ｒ^２８を表し、
Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７およびＲ^２８は、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アシル基または（４）Ｃ１－６アルキルスルホニル基を表し、
Ｒ^２２のうち（１）～（１９）の基は、１～９個のＲ^２９で置換されていてもよく、
Ｒ^２２が複数の場合、複数のＲ^２２は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ^２９は、（１）Ｃ１－４アルキル基、（２）Ｃ１－４アルコキシ基、（３）Ｃ２－６アシル基、（４）Ｃ３－６シクロアルキル基、（５）水酸基、（６）－ＮＲ^３０Ｒ^３１または（７）ハロゲン原子を表し、
Ｒ^３０およびＲ^３１は、それぞれ独立して、（１）水素原子または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
Ｒ^２９が複数の場合、複数のＲ^２９は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｑは（１）酸素原子または（２）硫黄原子を表し、
Ｘは（１）ＣＲ^６または（２）ＮＲ^７を表し、
Ｒ^６は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）３－６員環状基、（７）(３－６員環状基)－Ｏ－、または（８）(３－６員環状基)－（Ｃ１－４アルキレン）－を表し、
Ｒ^６中の（２）～（８）は１～９個のＲ^３２で置換されていてもよく、
Ｒ^３２は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ２－６アシル基、（５）Ｃ３－６シクロアルキル基、（６）水酸基、または（７）－ＮＲ^３３Ｒ^３４を表し、
Ｒ^３３およびＲ^３４は、それぞれ独立して、（１）水素原子または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
Ｒ^３２が複数の場合、複数のＲ^３２は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ^７は、（１）Ｃ１－６アルキル基、（２）Ｃ２－６アルケニル基、（３）Ｃ２－６アルキニル基、（４）３－６員環状基、または（５）(３－６員環状基)－（Ｃ１－４アルキレン）－を表し、
Ｒ^７は１～９個のＲ^３５で置換されていてもよく、
Ｒ^３５は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ２－６アシル基、（５）Ｃ３－６シクロアルキル基、（６）水酸基、または（７）－ＮＲ^３６Ｒ^３７を表し、
Ｒ^３６およびＲ^３７は、それぞれ独立して、（１）水素原子または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
Ｒ^３５が複数の場合、複数のＲ^３５は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
環Ａは、（１）ベンゼン環、または（２）５－６員含窒素芳香族複素環を表し、
環Ａ中の

【0032】

【化8】

【0033】

は、単結合または二重結合を表し、
ｎは１～４の整数を表し、
ｍは０～３の整数を表し、
ただし、３－［３－［（２，６－ジメトキシベンゾイル）アミノ］－４－プロポキシフェニル］プロパン酸、
３－［５－（｛［１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（４－フルオロフェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルボニル｝アミノ－２－クロロフェニル］プロパン酸メチル、
３－［５－（｛［１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（４－フルオロフェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルボニル｝アミノ－２－クロロフェニル］プロパン酸、
α－エチル－３－［Ｎ－（１’－フェニル－５’－メチル－１’，２’，３’－トリアゾールカルボニル）］アミノ－２，４，６－トリヨードヒドロシンナム酸、および
α－エチル－３－｛Ｎ－（１’－（４”－ヨードフェニル）－５’－メチル－１，２，３－トリアゾールカルボニル］｝アミノ－２，４，６－トリヨードヒドロシンナム酸は除外される。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物、

【0034】

〔２〕一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩が、一般式（Ｉ）：

【0035】

【化9】

【0036】

（式中、すべての記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、前記〔１〕記載の医薬組成物、

【0037】

〔３〕一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩が、一般式（Ｉ－Ｂ）：

【0038】

【化10】

【0039】

（式中、Ｘ^ａはＣＲ^６ａまたはＮＲ^７ａを表し、
Ｒ^６ａは、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）（３－６員環状基）－Ｏ－、または（７）（３－６員環状基）－（Ｃ１－４アルキレン）－を表し、
Ｒ^６ａ中の（２）～（７）は１～９個のＲ^３２で置換されていてもよく、
Ｒ^７ａは、（１）Ｃ１－６アルキル基、（２）Ｃ２－６アルケニル基、（３）Ｃ２－６アルキニル基、（４）３－６員環状基、または（５）（３－６員環状基）－（Ｃ１－４アルキレン）－を表し、
Ｒ^７ａは１～９個のＲ^３５で置換されていてもよく、
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃはそれぞれ独立して（１）水素原子（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１－６アルキル基、（４）Ｃ２－６アルケニル基、（５）Ｃ２－６アルキニル基、（６）Ｃ１－６アルコキシ基、（７）３－６員環状基、（８）(３－６員環状基)－Ｏ－、または（９）(３－６員環状基)－（Ｃ１－４アルキレン）－を表し、
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃ中の（３）～（９）は１～９個のＲ^１６で置換されていてもよく、
ただし、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃのうち少なくとも一つは水素原子以外の置換基を表し、
前記〔１〕記載の記号と同じ記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表し、
ただし、３－［３－［（２，６－ジメトキシベンゾイル）アミノ］－４－プロポキシフェニル］プロパン酸は除外される。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、前記〔１〕記載の医薬組成物、

【0040】

〔４〕一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩が、一般式（Ｉ－１）：

【0041】

【化11】

【0042】

（式中、ｐは１～４の整数を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、前記〔１〕記載の医薬組成物、

【0043】

〔５〕一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩が、一般式（Ｉ－Ｃ）：

【0044】

【化12】

【0045】

（式中、Ｘ^ａはＣＲ^６ａまたはＮＲ^７ａを表し、
Ｒ^６ａは、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）（３－６員環状基）－Ｏ－、または（７）（３－６員環状基）－（Ｃ１－４アルキレン）－を表し、
Ｒ^６ａ中の（２）～（７）は１～９個のＲ^３２で置換されていてもよく、
Ｒ^７ａは、（１）Ｃ１－６アルキル基、（２）Ｃ２－６アルケニル基、（３）Ｃ２－６アルキニル基、（４）３－６員環状基、または（５）（３－６員環状基）－（Ｃ１－４アルキレン）－を表し、
Ｒ^７ａは１～９個のＲ^３５で置換されていてもよく、
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃはそれぞれ独立して（１）水素原子（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１－６アルキル基、（４）Ｃ２－６アルケニル基、（５）Ｃ２－６アルキニル基、（６）Ｃ１－６アルコキシ基、（７）３－６員環状基、（８）(３－６員環状基)－Ｏ－、または（９）(３－６員環状基)－（Ｃ１－４アルキレン）－を表し、
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃ中の（３）～（９）は１～９個のＲ^１６で置換されていてもよく、
ただし、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃのうち少なくとも一つは水素原子以外の置換基を表し、
ｐは１～４の整数を表し、
前記〔１〕記載の記号と同じ記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、前記〔１〕～〔４〕のいずれか１項に記載の医薬組成物、

【0046】

〔６〕環Ａがベンゼン環または５員含窒素芳香族複素環である、前記〔１〕～〔５〕のいずれか１項に記載の医薬組成物、

【0047】

〔７〕Ｌ^２が、Ｃ１－８アルキレン基、Ｃ２－８アルケニレン基、またはＣ２－８アルキニレン基であり、該Ｃ１－８アルキレン基、Ｃ２－８アルケニレン基、およびＣ２－８アルキニレン基中の１～２個の炭素原子は、酸素原子で置き換わっていてもよく、該Ｃ１－８アルキレン基、Ｃ２－８アルケニレン基、およびＣ２－８アルキニレン基は１～８個のハロゲン原子で置換されていてもよい、前記〔１〕～〔６〕のいずれか１項に記載の医薬組成物、

【0048】

〔８〕Ｒ^５が、Ｃ３－６炭素環、または３－６員複素環を表し、該Ｃ３－６炭素環および３－６員複素環は、１～５個のＲ^２２で置換されていてもよい、前記〔１〕～〔７〕のいずれか１項に記載の医薬組成物、

【0049】

〔９〕環Ａが、ベンゼン環、またはピロール環である、前記〔１〕～〔８〕のいずれか１項に記載の医薬組成物、

【0050】

〔１０〕環Ａがピロール環であり、Ｙが結合手である、前記〔１〕～〔９〕のいずれか１項に記載の医薬組成物、

【0051】

〔１１〕環Ａがベンゼン環であり、Ｙが酸素原子である、前記〔１〕～〔９〕のいずれか１項に記載の医薬組成物、

【0052】

〔１２〕一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩が、
（１）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［１－ｓｅｃ－ブチル－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボニル］アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（３）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－５－メチルフェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（４）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－５－メチルフェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（５）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛５－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－２－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（６）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－｛５－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－２－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（７）（１Ｓ，２Ｒ）－２－［３－（｛［１－イソプロピル－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（８）（１Ｒ，２Ｒ）－２－［３－（｛［１－イソプロピル－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（９）（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－メトキシフェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（１０）（１Ｓ，２Ｒ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（１１）（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（１２）（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－クロロフェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（１３）（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛５－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（１４）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［（１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－｛２－［（２－フルオロ－４－ピリジニル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１５）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［（１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－｛２－［（２－クロロ－６－フルオロ－４－ピリジニル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１６）（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－［２－（２－クロロ－３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（１７）（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－［２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）エチル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（１８）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［（１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１９）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２０）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（３－フェニルプロピル）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２１）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（２，４－ジフルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２２）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－（２，３－ジクロロ－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸、
（２３）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジクロロ－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸、
（２４）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［２－クロロ－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２５）（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－クロロ－３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸、
（２６）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－（２，３－ジクロロ－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸、
（２７）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジクロロ－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸、
（２８）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２９）（１Ｓ，２Ｒ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（３０）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛２，６－ジメチル－４－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（３１）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（２－シクロプロピルエトキシ）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（３２）（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２，６－ジメチル－４－プロポキシベンゾイル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（３３）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（ヘキシルオキシ）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（３４）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（ベンジルオキシ）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（３５）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（２－メトキシエトキシ）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（３６）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛２，６－ジメチル－４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（３７）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（２－フリル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（３８）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（２－クロロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（３９）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（３－クロロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（４０）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（４１）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（２，６－ジフルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（４２）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（４３）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［（６－クロロ－２－ピラジニル）オキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（４４）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（６－フルオロ－３－ピリジニル）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（４５）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（４－ヒドロキシフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（４６）３－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸、
（４７）３－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン酸、
（４８）３－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－メチルプロパン酸、
（４９）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブタンカルボン酸、および
（５０）（１Ｒ，２Ｒ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－メチルシクロプロパンカルボン酸
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、前記〔１〕記載の医薬組成物、

【0053】

〔１３〕一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩が、
（１）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２－メチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２－クロロ－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（３）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（２－フェニルエトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（４）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（５）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（１，２，３，４－テトラヒドロ－１－ナフタレニルメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（６）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛２，６－ジメチル－４－［２－（３－ピリジニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（７）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛２，６－ジメチル－４－［２－（４－ピリジニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（８）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛２，６－ジメチル－４－［２－（２－ピリジニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（９）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（２－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１０）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（２－フルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１１）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（３－フルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１２）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（４－フルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１３）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１４）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロポキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１５）（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２，６－ジメチル－４－｛［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル］オキシ｝ベンゾイル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（１６）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１７）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸、
（１８）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（ベンジルオキシ）－２－イソプロピルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１９）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２－イソプロピル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２０）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２－イソプロピル－４－（３－フェニルプロポキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２１）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［３－（ベンジルオキシ）－２－イソプロピルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２２）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２－イソプロピル－３－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２３）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２－イソプロピル－３－（３－フェニルプロポキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２４）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［４－（トリフルオロメチル）－３－｛［２，３，５－トリメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２５）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［３－イソプロピル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２６）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［５－イソプロピル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２７）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）フェニル］カルボノチオイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２８）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［４－（２－シクロプロピルエトキシ）－２，６－ジメチルフェニル］カルボノチオイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２９）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［２－ｓｅｃ－ブチル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（３０）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［２－イソプロピル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、および
（３１）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［２－（２－メチル－２－プロパニル）－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、前記〔１〕記載の医薬組成物、

【0054】

〔１４〕ＥＰ_２受容体拮抗剤である、前記〔１〕～〔１３〕のいずれか１項に記載の医薬組成物、

【0055】

〔１５〕ＥＰ_２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療剤である、前記〔１〕～〔１４〕のいずれか１項に記載の医薬組成物、

【0056】

〔１６〕ＥＰ_２受容体の活性化に起因する疾患が、子宮内膜症、子宮筋腫、月経過多、腺筋症、月経困難症、慢性骨盤痛症候群、がん、炎症性疼痛、神経因性疼痛、頭痛、片頭痛、術後の痛み、間質性膀胱炎、平滑筋腫、過敏性大腸症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、リウマチ、骨関節炎、痛風、アレルギー性疾患、高血圧、脳障害、虚血、脳卒中、腎疾患、移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、尋常性ざ瘡、喘息、前立腺炎、糸球体腎炎、サルコイドーシス、血管炎、または、自己免疫疾患である、前記〔１５〕記載の医薬組成物、

【0057】

〔１７〕ＥＰ_２受容体の活性化に起因する疾患ががんであり、がんが、乳がん、卵巣がん、大腸がん、肺がん、前立腺がん、頭頸部がん、リンパ腫、ぶどう膜悪性黒色腫、胸腺腫、中皮腫、食道がん、胃がん、十二指腸がん、肝細胞がん、胆管がん、胆のうがん、膵臓がん、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、陰茎がん、精巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、皮膚がん（例えば、悪性黒色腫など）、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病、骨髄異形成症候群、脳腫瘍または多発性骨髄腫である、前記〔１５〕または〔１６〕記載の医薬組成物、

【0058】

〔１８〕がんが、乳がん、卵巣がん、大腸がん、肺がん、または胃がんである、前記〔１７〕記載の医薬組成物、

【0059】

〔１９〕アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、プロテアソーム阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、および免疫調整薬から選ばれる少なくとも１種以上と組み合わせて投与される、前記〔１４〕～〔１８〕のいずれか１項に記載の医薬組成物、

【0060】

〔２０〕前記〔１〕記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する、ＥＰ_２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療剤、

【0061】

〔２１〕ＥＰ_２受容体拮抗剤を製造するための、前記〔１〕記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用、

【0062】

〔２２〕ＥＰ_２受容体の活性化に起因する疾患を予防および／または治療するための医薬組成物を製造するための、前記〔１〕記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用、

【0063】

〔２３〕ＥＰ_２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療剤を製造するための、前記〔１〕記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用等。

【発明の効果】

【0064】

本発明化合物は、ＥＰ_２受容体に対して強力な拮抗活性を有し、さらに良好な薬物動態特性（例えば、溶解度および肝ミクロソーム安定性）を有することから、本発明化合物を含有する医薬組成物は、ＥＰ_２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療剤等として有用である。

【図面の簡単な説明】

【0065】

【図1】マウス大腸がん細胞株ＣＴ２６の同種移植モデルにおける本発明化合物の抗腫瘍効果を示した図である。

【発明を実施するための形態】

【0066】

以下、本発明を詳細に説明する。

【0067】

本明細書中、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子である。

【0068】

本明細書中、Ｃ１－４アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基、およびそれらの異性体である。

【0069】

本明細書中、Ｃ１－６アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル基、およびそれらの異性体である。

【0070】

本明細書中、Ｃ２－６アルケニル基とは、例えば、二重結合を１～２個有するＣ２－６アルケニル基を意味し、具体的にはエテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル基、およびそれらの異性体などである。

【0071】

本明細書中、Ｃ２－６アルキニル基とは、例えば、三重結合を１～２個有するＣ２－６アルキニル基を意味し、具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ブタジイニル、ペンチニル、ペンタジイニル、ヘキシニル、ヘキサジイニル基、およびそれらの異性体などである。

【0072】

本明細書中、Ｃ１－４アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン基、およびそれらの異性体である。

【0073】

本明細書中、Ｃ１－８アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン基、およびそれらの異性体である。

【0074】

本明細書中、Ｃ２－８アルケニレン基とは、例えば、二重結合を１～２個有するＣ２－８アルケニレン基を意味し、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン、ヘプテニレン、ヘプタジエニレン、オクテニレン、オクタジエニレン、およびそれらの異性体である。

【0075】

本明細書中、Ｃ２－８アルキニレン基とは、例えば、三重結合を１～２個有するＣ２－８アルキニレン基を意味し、具体的にはエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ブタジイニレン、ペンチニレン、ペンタジイニレン、ヘキシニレン、ヘキサジイニレン、ヘプチニレン、ヘプタジイニレン、オクチニレン、オクタジイニレン基、およびそれらの異性体などである。

【0076】

本明細書中、Ｃ１－４アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基、およびそれらの異性体である。

【0077】

本明細書中、Ｃ１－６アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基、およびそれらの異性体である。

【0078】

本明細書中、Ｃ１－６アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ基、およびそれらの異性体である。

【0079】

本明細書中、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基とは、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル基、およびそれらの異性体である。

【0080】

本明細書中、Ｃ１－６アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル基、およびそれらの異性体である。

【0081】

本明細書中、Ｃ３－６シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル基である。

【0082】

本明細書中、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基とは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、およびシクロヘキシルオキシ基である。

【0083】

本明細書中、Ｃ３－６シクロアルキルチオ基とは、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、およびシクロヘキシルチオ基である。

【0084】

本明細書中、Ｃ３－６シクロアルキルスルフィニル基とは、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、およびシクロヘキシルスルフィニル基である。

【0085】

本明細書中、Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル基とは、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、およびシクロヘキシルスルホニル基である。

【0086】

本明細書中、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基、およびそれらの異性体である。

【0087】

本明細書中、Ｃ１－４アシル基とは、メタノイル、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル基、およびそれらの異性体である。

【0088】

本明細書中、Ｃ２－６アシル基とは、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル基、およびそれらの異性体である。

【0089】

本明細書中、Ｃ２－６アシルオキシ基とは、エタノイルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ基、およびそれらの異性体である。

【0090】

本明細書中、Ｃ３－６飽和炭素環とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、およびシクロヘキサン環である。

【0091】

本明細書中、５員含窒素芳香族複素環とは、１以上の窒素原子を含む５員の芳香族複素環を意味し、具体的には、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、およびイソチアゾール環などである。

【0092】

本明細書中、５－６員含窒素芳香族複素環とは、１以上の窒素原子を含む５員または６員の芳香族複素環を意味し、具体的には、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、およびイソチアゾール環などである。

【0093】

本明細書中、５－６員環とは、Ｃ５－６炭素環および５－６員複素環を表わす。

【0094】

Ｃ５－６炭素環としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼンなどである。

【0095】

５－６員複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、チオフェン、チオピラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、およびジチアン環などである。

【0096】

本明細書中、５－６員環状基とは、５－６員環で構成され、結合する相手に応じた価数（例えば、１価または２価）を有する基である。また、本明細書中、Ｃ５－６炭素環および５－６員複素環と表記する場合でも、それぞれ、Ｃ５－６炭素環基および５－６員複素環基を意味する場合がある。

【0097】

本明細書中、３－６員環とは、Ｃ３－６炭素環および３－６員複素環を表わす。

【0098】

Ｃ３－６炭素環とは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロブタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、およびベンゼン環などである。

【0099】

３－６員複素環とは、アジリジン、アゼチジン、オキシラン、オキセタン、チイラン、チエタン、および前記５－６員複素環などである。

【0100】

本明細書中、３－６員環状基とは、３－６員環で構成され、結合する相手に応じた価数（例えば、１価または２価）を有する基である。また、本明細書中、Ｃ３－６炭素環および３－６員複素環と表記する場合でも、それぞれ、Ｃ３－６炭素環基および３－６員複素環基を意味する場合がある。

【0101】

本明細書中、Ｃ３－１０炭素環とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロノネン、シクロデセン、シクロブタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、およびパーヒドロナフタレン環などである。

【0102】

本明細書中、３－１０員複素環とは、例えば、前記５－６員複素環および、アジリジン、アゼチジン、オキシラン、オキセタン、チイラン、チエタン、アゼピン、ジアゼピン、オキセピン、チエピン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、アザスピロ［４．４］ノナン、オキサザスピロ［４．４］ノナン、ジオキサスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、チアスピロ［４．５］デカン、ジチアスピロ［４．５］デカン、ジオキサスピロ［４．５］デカン、オキサザスピロ［４．５］デカン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、オキサビシクロ［３．２．１］オクタン環などである。

【0103】

本発明において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩として好ましくは一般式（Ｉ）：

【0104】

【化13】

【0105】

（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0106】

本発明において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩として好ましくは一般式（Ｉ－ａ）：

【0107】

【化14】

【0108】

（式中、環Ａ－１はベンゼン環または５員含窒素芳香族複素環を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0109】

本発明において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩として好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ－ｂ）：

【0110】

【化15】

【0111】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0112】

本発明において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩として好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ－ｃ）：

【0113】

【化16】

【0114】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0115】

本発明において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩としてより好ましくは、一般式（Ｉ－１）：

【0116】

【化17】

【0117】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0118】

本発明において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩としてより好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ－ｄ）：

【0119】

【化18】

【0120】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0121】

本発明において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩としてより好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ－ｅ）：

【0122】

【化19】

【0123】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0124】

本発明において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩としてより好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ－f）：

【0125】

【化20】

【0126】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0127】

本発明において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩として好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ－ｇ）：

【0128】

【化21】

【0129】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0130】

本発明において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩として好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ－ｈ）：

【0131】

【化22】

【0132】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0133】

本発明において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩として好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ－Ｂ）：

【0134】

【化23】

【0135】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0136】

本発明において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩として好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ－ｉ）：

【0137】

【化24】

【0138】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0139】

本発明において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩として好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ－ｊ）：

【0140】

【化25】

【0141】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0142】

本発明において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩として好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ－ｋ）：

【0143】

【化26】

【0144】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0145】

本発明において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩として好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ－Ｌ）：

【0146】

【化27】

【0147】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0148】

本発明において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩としてより好ましくは、一般式（Ｉ－ｍ）：

【0149】

【化28】

【0150】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0151】

本発明において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩としてより好ましくは、一般式（Ｉ－ｎ）：

【0152】

【化29】

【0153】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0154】

本発明において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩としてより好ましくは、一般式（Ｉ－ｏ）：

【0155】

【化30】

【0156】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0157】

本発明において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩としてより好ましくは、一般式（Ｉ－ｐ）：

【0158】

【化31】

【0159】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0160】

本発明において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩としてより好ましくは、一般式（Ｉ－ｑ）：

【0161】

【化32】

【0162】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0163】

本発明において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩としてさらに好ましくは、一般式（Ｉ－Ｃ）：

【0164】

【化33】

【0165】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0166】

本発明において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩として好ましくは一般式（ＩＩ）：

【0167】

【化34】

【0168】

（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0169】

本発明において、Ｒ^１として好ましくは－ＣＯＯＲ^１０または－ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５であり、より好ましくは－ＣＯＯＲ^１０であり、さらに好ましくは－ＣＯＯＨである。

【0170】

本発明において、Ｒ^１０として好ましくは水素原子である。

【0171】

本発明において、Ｒ^２として好ましくは水素原子である。

【0172】

本発明において、Ｒ^３として好ましくはハロゲン原子、少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基である。前記少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基において、ハロゲン原子は、例えばフッ素原子、塩素原子、または臭素原子であり、好ましくはフッ素原子であり、ハロゲン原子の数は、例えば１～６個である。前記少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基において、ハロゲン原子は、例えばフッ素原子、塩素原子、または臭素原子であり、好ましくはフッ素原子であり、ハロゲン原子の数は、例えば１～６個である。Ｒ^３としてより好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、またはトリフルオロメチル基であり、最も好ましくはトリフルオロメチル基である。

【0173】

本発明において、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、およびＲ^３ｃのうち少なくとも一つは水素原子以外の置換基を表す。Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、およびＲ^３ｃの組み合わせとしてＲ^３ｂが水素原子以外の置換基であり、Ｒ^３ａおよび／またはＲ^３ｃが水素原子であってもよく、Ｒ^３ｃが水素原子以外の置換基であり、Ｒ^３ａおよび／またはＲ^３ｂが水素原子であってもよく、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂが水素原子以外の置換基であり、Ｒ^３ｃが水素原子であってもよく、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｃが水素原子以外の置換基であり、Ｒ^３ｂが水素原子であってもよく、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃが水素原子以外の置換基であり、Ｒ^３ａが水素原子であってもよく、Ｒ^３ａ～Ｒ^３ｃが水素原子以外の置換基であってもよいが、好ましくは、Ｒ^３ａが水素原子以外の置換基であり、Ｒ^３ｂおよび／またはＲ^３ｃが水素原子である。より好ましくは、Ｒ^３ａが水素原子以外の置換基であり、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃが水素原子である。該水素原子以外の置換基として好ましくはハロゲン原子、少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基であり、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、またはトリフルオロメチル基であり、最も好ましくはトリフルオロメチル基である。

【0174】

本発明において、Ｒ^４として好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、またはＣ１－６アルコキシ基であり、より好ましくはＣ１－６アルキル基であり、さらに好ましくはメチル基である。

【0175】

本発明において、Ｒ^５として好ましくは水素原子、Ｃ３－６炭素環、または３－６員複素環であり、より好ましくはＣ３－６炭素環、または３－６員複素環であり、またはより好ましくは、水素原子、シクロプロパン、ベンゼン、または５－６員複素環であり、より好ましくはシクロプロパン、ベンゼン、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、フラン、またはテトラヒドロピラン環であり、最も好ましくはベンゼン環である。Ｒ^５は１～５個のＲ^２２で置換されていてもよい。

【0176】

本発明において、Ｒ^２２として好ましくはハロゲン原子、水酸基、またはＣ１－６アルキルであり、より好ましくは、フッ素原子、塩素原子、水酸基、またはメチル基である。

【0177】

本発明において、Ｒ^６として好ましくはハロゲン原子、または少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である。前記少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基において、ハロゲン原子は、例えばフッ素原子、塩素原子、または臭素原子であり、好ましくはフッ素原子であり、ハロゲン原子の数は、例えば１～６個である。Ｒ^６としてより好ましくはＣ１－６アルキル基であり、さらに好ましくはメチルまたはイソプロピル基であり、特に好ましくはメチル基である。

【0178】

本発明において、Ｒ^６ａとして好ましくはハロゲン原子、または少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり、より好ましくはＣ１－６アルキル基であり、さらに好ましくはメチルまたはイソプロピル基であり、特に好ましくはメチル基である。

【0179】

本発明において、Ｒ^７として好ましくはＣ１－６アルキル基または３－６員環状基であり、より好ましくはイソプロピル、２－ブチル、３－ペンチル、またはシクロプロピル基であり、より好ましくはイソプロピル、３－ペンチル、または２－ブチル基であり、さらに好ましくは２－ブチル基である。なお、環Ａ中の

【0180】

【化35】

【0181】

が二重結合である場合、Ｒ^７は存在しない。

【0182】

本発明において、Ｒ^７ａとして好ましくはＣ１－６アルキル基または３－６員環状基であり、より好ましくはイソプロピル、２－ブチル、３－ペンチル、またはシクロプロピル基であり、より好ましくはイソプロピル、３－ペンチル、または２－ブチル基であり、さらに好ましくは２－ブチル基である。なお、環Ａ中の

【0183】

【化36】

【0184】

が二重結合である場合、Ｒ^７ａは存在しない。

【0185】

本発明において、Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－４アルキル基である。

【0186】

本発明において、Ｑとして好ましくは酸素原子である。

【0187】

本発明において、Ｌ^１として好ましくは、

【0188】

【化37】

【0189】

（式中、*はベンゼン環またはＲ^１との結合位置を示し、結合の向きはどちらでもよい。）であり、より好ましくは、

【0190】

【化38】

【0191】

（式中、*はベンゼン環またはＲ^１との結合位置を示し、結合の向きはどちらでもよい。）である。また、本発明において、Ｌ^１として好ましくはＣ３－６飽和炭素環である。

【0192】

本発明において、環Ａとして好ましくはベンゼン環または５員含窒素芳香族複素環であり、より好ましくはベンゼン、ピロール、またはピラゾール環であり、特に好ましくはベンゼンまたはピロール環である。

【0193】

本発明において、Ｙとして好ましくは結合手または酸素原子である。

【0194】

本発明において、環Ａ及びＹの組み合わせとして好ましくは環Ａがベンゼン環、Ｙが酸素原子である組み合わせ、環Ａが５員含窒素芳香族複素環（より好ましくはピロールまたはピラゾール環、特に好ましくはピロール環）、Ｙが結合手である組み合わせである。

【0195】

本発明において、Ｌ^２として好ましくは結合手、または１個の炭素原子（－ＣＨ_２－）が酸素原子（－Ｏ－）で置き換わっていてもよいＣ１－８アルキレン基（または２個の隣接する炭素原子間に１個の酸素原子を含んでいてもよいＣ１－８アルキレン基）であり、より好ましくは１個の炭素原子（－ＣＨ_２－）が酸素原子（－Ｏ－）で置き換わっていてもよいＣ１－８アルキレン基（または２個の隣接する炭素原子間に１個の酸素原子を含んでいてもよいＣ１－８アルキレン基）であり、さらに好ましくはエチレン、プロピレン、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２－、または－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－である。

【0196】

本発明において、環Ａ－１として好ましくは、ベンゼン、ピロール、またはピラゾール環であり、より好ましくはベンゼンまたはピロール環である。

【0197】

本発明において、ｐとして好ましくは１または２であり、より好ましくは１である。

【0198】

本発明において、ｍとして好ましくは０、１、または２であり、より好ましくは、０または１である。

【0199】

本発明において、ｎとして好ましくは、１、２、または３であり、より好ましくは１である。

【0200】

本発明において、上記の一般式（Ｉ－Ａ）、一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－ａ）、一般式（Ｉ－ｂ）、一般式（Ｉ－ｃ）、一般式（Ｉ－ｄ）、一般式（Ｉ－ｅ）、一般式（Ｉ－f）、一般式（Ｉ－ｇ）、一般式（Ｉ－ｈ）、一般式（Ｉ－ｉ）、一般式（Ｉ－ｊ）、一般式（Ｉ－ｋ）、一般式（Ｉ－Ｌ）、一般式（Ｉ－ｍ）、一般式（Ｉ－ｎ）、一般式（Ｉ－ｏ）、一般式（Ｉ－ｐ）、一般式（Ｉ－ｑ）、一般式（Ｉ－Ｂ）、一般式（Ｉ－Ｃ）、または一般式（ＩＩ）、において、それぞれ独立して、Ｌ^２として好ましくは結合手、または１個の炭素原子（－ＣＨ_２－）が酸素原子（－Ｏ－）で置き換わっていてもよいＣ１－８アルキレン基（または２個の隣接する炭素原子間に１個の酸素原子を含んでいてもよいＣ１－８アルキレン基）であり、より好ましくは１個の炭素原子（－ＣＨ_２－）が酸素原子（－Ｏ－）で置き換わっていてもよいＣ１－８アルキレン基（または２個の隣接する炭素原子間に１個の酸素原子を含んでいてもよいＣ１－８アルキレン基）であり、さらに好ましくはエチレン、プロピレン、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２－、または－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－であり、Ｒ^５として好ましくはＣ３－６炭素環、または３－６員複素環であり、該Ｃ３－６炭素環および３－６員複素環は、１～５個のＲ^２２で置換されていてもよく、Ｒ^１は－ＣＯＯＨが好ましく、Ｒ^２は水素原子が好ましい。

【0201】

本発明において、一般式（Ｉ－Ａ）として好ましくは、前記のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｑ、環Ａ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｘ、Ｙ、ｎ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。

【0202】

本発明において、一般式（Ｉ）として好ましくは、前記のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、環Ａ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｘ、Ｙ、ｎ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。

【0203】

本発明において、一般式（Ｉ－１）として好ましくは、前記のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^３８、Ｒ^４０、環Ａ、Ｌ^２、Ｘ、Ｙ、ｐ、ｎ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。

【0204】

本発明において、一般式（Ｉ－ａ）として好ましくは、前記のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、環Ａ－１、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｘ、Ｙ、ｎ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。

【0205】

本発明において、一般式（Ｉ－ｂ）として好ましくは、前記のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｙ、ｎ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。

【0206】

本発明において、一般式（Ｉ－ｃ）として好ましくは、前記のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｌ^１、Ｌ^２、ｎ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。

【0207】

本発明において、一般式（Ｉ－ｄ）として好ましくは、前記のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^３８、Ｒ^４０、環Ａ－１、Ｌ^２、Ｘ、Ｙ、ｐ、ｎ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。

【0208】

本発明において、一般式（Ｉ－ｅ）として好ましくは、前記のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^３８、Ｒ^４０、Ｌ^２、Ｙ、ｐ、ｎ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。

【0209】

本発明において、一般式（Ｉ－ｆ）として好ましくは、前記のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^３８、Ｒ^４０、Ｌ^２、ｐ、ｎ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。

【0210】

本発明において、一般式（Ｉ－ｇ）として好ましくは、前記のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｑ、環Ａ、Ｌ¹、Ｌ^２、Ｘ^ａ、Ｙ、ｎ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。

【0211】

本発明において、一般式（Ｉ－ｈ）として好ましくは、前記のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３b、Ｒ^３c、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｑ、環Ａ、Ｌ¹、Ｌ^２、Ｘ、Ｙ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。

【0212】

本発明において、一般式（Ｉ－ｉ）として好ましくは、前記のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３b、Ｒ^３c、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｑ、環Ａ－１、Ｌ¹、Ｌ^２、Ｘ^ａ、Ｙ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。

【0213】

本発明において、一般式（Ｉ－ｊ）として好ましくは、前記のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３b、Ｒ^３c、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６ａ、Ｑ、Ｌ¹、Ｌ^２、Ｙ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。

【0214】

本発明において、一般式（Ｉ－ｋ）として好ましくは、前記のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３b、Ｒ^３c、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７ａ、Ｑ、Ｌ¹、Ｌ^２、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。

【0215】

本発明において、一般式（Ｉ－Ｌ）として好ましくは、前記のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３b、Ｒ^３c、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６ａ、Ｑ、Ｌ¹、Ｌ^２、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。

【0216】

本発明において、一般式（Ｉ－ｍ）として好ましくは、前記のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^３８、Ｒ^４０、Ｑ、環Ａ、Ｌ^２、Ｘ、Ｙ、ｐ、ｎ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。

【0217】

本発明において、一般式（Ｉ－ｎ）として好ましくは、前記のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^３８、Ｒ^４０、Ｑ、環Ａ－１、Ｌ^２、Ｘ、Ｙ、ｐ、ｎ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。

【0218】

本発明において、一般式（Ｉ－ｏ）として好ましくは、前記のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^３８、Ｒ^４０、Ｑ、Ｌ^２、Ｙ、ｐ、ｎ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。

【0219】

本発明において、一般式（Ｉ－ｐ）として好ましくは、前記のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^３８、Ｒ^４０、Ｑ、Ｌ^２、ｐ、ｎ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。

【0220】

本発明において、一般式（Ｉ－ｑ）として好ましくは、前記のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^３８、Ｒ^４０、Ｑ、Ｌ^２、ｐ、ｎ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。

【0221】

本発明において、一般式（Ｉ－Ｂ）として好ましくは、前記のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３b、Ｒ^３c、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｑ、環Ａ、Ｌ¹、Ｌ^２、Ｘ^ａ、Ｙ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。

【0222】

本発明において、一般式（Ｉ－Ｃ）として好ましくは、前記のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３b、Ｒ^３c、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^３８、Ｒ^４０、環Ａ、Ｌ^２、Ｘ^ａ、Ｙ、ｐ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。

【0223】

本発明において、一般式（ＩＩ）として好ましくは、前記のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、環Ａ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｘ、Ｙ、ｎ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。

【0224】

本発明において、一般式（Ｉ－Ａ）の別の態様として最も好ましくは、後記の実施例に記載の実施例化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0225】

本発明において、一般式（Ｉ－Ａ）の別の態様として最も好ましくは、（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、またはその薬学的に許容される塩である。

【0226】

本発明化合物においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基およびアルキレン基などには直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在などによる異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明化合物に含まれる。また、本発明化合物においては、互変異性による異性体をもすべて包含する。

【0227】

本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号

【0228】

【化39】

【0229】

は紙面の向こう側（すなわちα－配置）に結合していることを表し、

【0230】

【化40】

【0231】

は紙面の手前側（すなわちβ－配置）に結合していることを表し、

【0232】

【化41】

【0233】

は、α－配置とβ－配置の任意の混合物であることを表す。
［塩］
一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。

【0234】

塩としては薬学的に許容される塩である。

【0235】

塩は、水溶性のものが好ましい。

【0236】

薬学的に許容される塩としては、例えば、酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、またはアミン塩などが挙げられる。

【0237】

酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、またはグルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。

【0238】

アルカリ金属塩としては、例えば、カリウム塩およびナトリウム塩などが挙げられる。

【0239】

アルカリ土類金属塩としては、例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩などが挙げられる。

【0240】

アンモニウム塩としては、例えば、テトラメチルアンモニウム塩などが挙げられる。

【0241】

アミン塩としては、例えば、トリエチルアミン塩、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、ベンジルアミン塩、フェネチルアミン塩、ピペリジン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩、リジン塩、アルギニン塩、およびＮ－メチル－Ｄ－グルカミン塩などが挙げられる。

【0242】

また、本発明化合物は、任意の方法でＮ－オキシド体にすることができる。Ｎ－オキシド体とは、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。

【0243】

一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物およびその塩は、溶媒和していない形態で存在してもよいし、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒と溶媒和した形態で存在してもよい。溶媒和物として好ましくは水和物である。一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物およびその塩は、溶媒和物に変換することができる。

【0244】

一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができる。共結晶としては、薬学的に許容される共結晶形成剤と形成される、薬学的に許容されるものが好ましい。共結晶は、典型的に、２種以上の異なる分子がイオン結合とは異なる分子間相互作用で形成される結晶として定義される。また、共結晶は中性分子と塩の複合体であってもよい。共結晶は、公知の方法、例えば、融解結晶化により、溶媒からの再結晶により、又は成分を一緒に物理的に粉砕することにより、調製することができる。適当な共結晶形成剤としては、ＷＯ２００６／００７４４８に記載のものを含む。

【0245】

本発明において、本発明化合物に関する言及はすべて、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物（例えば、水和物）、もしくはその共結晶、または一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物の塩のＮ－オキシド体、その溶媒和物（例えば、水和物）、もしくはその共結晶を包含する。

【0246】

［プロドラッグ］
一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸などによる反応により一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物など）；一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）が挙げられ；一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、１－｛（エトキシカルボニル）オキシ｝エチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、１－｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）などが挙げられる。これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３～１９８頁に記載されているような、生理的条件において一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物に変化するものであってもよい。

【0247】

さらに、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物を構成する各原子は、その同位元素（例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１６Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^７７Ｂｒ、^１２５Ｉなど）などで置換されていてもよい。
［本発明化合物の製造方法］
本発明化合物は、公知の方法、例えば、以下に示す方法、これらに準ずる方法、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ， ２０１８）に記載された方法、または実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。出発原料は、塩を用いてもよい。それぞれの反応を行う順序は、導入されている保護基や反応条件によって適宜いれかえることができる。

【0248】

一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物は、反応工程式１で製造することができる。

【0249】

【化42】

【0250】

（反応工程式１中、Ｒ^１－１は保護されていてもよいＲ^１を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
反応工程式１中、反応１－１はアミド化反応である。アミド化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法、
等が挙げられる。これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と－２０℃～還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アミンと有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０～４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、アミンと０～４０℃で反応させることにより行なうこともできる。

【0251】

（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０～４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アミンと０～４０℃で反応させることにより行なわれる。

【0252】

（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨウ素、１－プロピルホスホン酸環状無水物（１－ｐｒｏｐａｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｃｙｃｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、ＰＰＡ）等）を用い、１－ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０～４０℃で反応させることにより行なわれる。

【0253】

これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。

【0254】

反応工程式１中、反応１－２はチオ化反応である。チオ化反応は公知であり、一般式１ｃで示される化合物を有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ピリジンなど）中、塩基（炭酸水素ナトリウムなど）の存在下または非存在下、チオ化試薬（例えば、ローソン試薬（２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド）、テトラホスホラスデカスルフィド、ジホスホラスペンタスルフィド、硫化水素、硫黄など）とホスフィン試薬（例えば、トリクロロホスフェートなど）の存在下または非存在下、室温～還流温度で反応させることにより製造することができる。

【0255】

反応工程式１中、一般式１ｃまたは１ｄで示される化合物を、必要に応じて脱保護反応に付すことにより、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物を製造することができる。

【0256】

カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリクロロエチル、ベンジル（Ｂｎ）、フェナシル、ｐ－メトキシベンジル、トリチル、２－クロロトリチル等が挙げられる。

【0257】

アミノ基、またはテトラゾリル基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１－メチル－１－（４－ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９－フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ－メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。

【0258】

水酸基またはヒドロキサム酸基の保護基としては、例えば、メチル、トリチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、１－エトキシエチル（ＥＥ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２－テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、アセチル（Ａｃ）、ピバロイル、ベンゾイル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）等が挙げられる。

【0259】

脱保護反応は公知であり、以下の方法で行うことができる。例えば、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いる脱保護反応、
（６）金属錯体を用いる脱保護反応、等が挙げられる。

【0260】

これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０～４０℃で行われる。

【0261】

（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、アニソール等）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トシル酸等）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、２，２，２－トリフルオロエタノールの存在下または非存在下、０～１００℃で行われる。

【0262】

（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば溶媒（例えば、エーテル系（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（例えば、メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（例えば、アセトニトリル等）、アミド系（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（例えば、パラジウム－炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム－炭素、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０～２００℃で行われる。

【0263】

（４）シリル基の脱保護反応は、例えば水と混和しうる有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０～４０℃で行われる。また、例えば、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トシル酸等）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、－１０～１００℃で行われる。

【0264】

（５）金属を用いる脱保護反応は、例えば酸性溶媒（例えば、酢酸、ｐＨ４．２～７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０～４０℃で行われる。

【0265】

（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（例えば、水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、２－エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（例えば、２－エチルヘキサン酸ナトリウム、２－エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（例えば、トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０～４０℃で行われる。

【0266】

また、上記以外にも、例えばＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２０１４に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。

【0267】

一般式１ａで示されるカルボン酸の代表的な例は、反応工程式２で製造することができる。

【0268】

【化43】

【0269】

（反応工程式２中、Ｒ^ｘはカルボン酸の保護基を表し、Ｚ^１は水酸基またはチオール基、を表し、Ｚ^２はハロゲン原子または水酸基を表し、Ｚ^３はＨ_２Ｃ＝ＣＨ－基、水酸基、アミノ基、ボロン酸基、ボロン酸エステル基、トリアルキルスズ基、トリアルキルシラン基またはハロゲン化亜鉛基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
反応工程式２中、反応２は公知であり、Ｚ^２がハロゲン原子の場合、ハロゲン置換反応により一般式２ｃで示される化合物を製造することができる。

【0270】

ハロゲン置換反応は公知であり、例えば有機溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔ－ブチルエーテル等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）もしくは炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）またはその水溶液あるいはこれらの混合物の存在下、０～１００℃で反応させることにより行なわれる。

【0271】

反応工程式２中、Ｚ^１が水酸基またはチオール基であり、Ｚ^２が水酸基である場合、光延反応により一般式２ｃで示される化合物を製造することができる。

【0272】

光延反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等）中、アゾ化合物（アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’－アゾビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）等）およびホスフィン化合物（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン、ポリマーサポートトリフェニルホスフィン等）の存在下、相当するアルコール化合物と０～６０℃で反応させることにより行なわれる。

【0273】

一般式２ｃで示される化合物を製造する別の方法として、一般式２ｄで示される化合物をトリフラート化した後、一般式２ｆで示される化合物とパラジウム触媒を用いたカップリング反応を行うことにより製造することができる。

【0274】

トリフラート化は公知であり、典型的には有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン）中で塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド、またはトリフルオロメタンスルホン酸無水物を反応させることで実施することができる。

【0275】

パラジウム触媒を用いたカップリング反応としては、例えば、鈴木カップリング、Ｓｔｉｌｌｅカップリング、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリング、根岸カップリング、Ｈｅｃｋ反応および檜山カップリングなどが挙げられる。

【0276】

これらの反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、ジメトキシエタン、アセトン等）中、塩基（ナトリウムエチラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、水酸化バリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム等））もしくはその水溶液、またはこれらの混合物および触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）、パラジウム黒、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２）、二塩化ジアリルパラジウム（ＰｄＣｌ_２（ａｌｌｙｌ）_２）、ヨウ化フェニルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｈＰｄＩ（ＰＰｈ_３）_２）等）存在下、室温～１２０℃で反応させることにより行われる。

【0277】

一般式２ｃで示される化合物を用いて前記のカルボキシル基の脱保護反応を行うことにより、一般式１ａで示されるカルボン酸を製造することができる。

【0278】

一般式１ｂで示されるアミン化合物の代表的な例は、反応工程式３で製造することができる。

【0279】

【化44】

【0280】

（式中、Ｚ^４はハロゲン原子を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
反応工程式３中、ニトロ基の還元反応は公知であり、例えば水に混和する溶媒（エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン等）中、酸（塩酸、臭化水素酸、塩化アンモニウム、酢酸、ギ酸アンモニウム等）の存在下または非存在下、金属試薬（亜鉛、鉄、スズ、塩化スズ、塩化鉄、サマリウム、インジウム、水素化ホウ素ナトリウム－塩化ニッケル等）を用いて、０～１５０℃の温度で行なわれる。

【0281】

反応工程式３中、パラジウム触媒を用いたカップリング反応は、前記と同様の反応条件に付すことにより、一般式３ｄまたは一般式１ｂで示される化合物を製造することができる。

【0282】

反応工程式３中、還元的アミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸およびこれらの混合物等）中、還元剤（水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下、０～４０℃の温度で行なわれ、一般式３ｆまたは一般式１ｂで示される化合物を製造することができる。

【0283】

一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のうち、Ｑが酸素原子であり、Ｌ^１がＣ３－６飽和炭素環である化合物、すなわち、一般式（Ｉ－１）：

【0284】

【化45】

【0285】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は反応工程式４で製造することができる。

【0286】

【化46】

【0287】

（式中、－Ｂ（ＯＲ^Ｙ）^２は、ボロン酸またはボロン酸エステル（例えば、ボロン酸ジメチル、ジオキサボロラン、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、ジオキサボリナン、５，５－ジメチル１，３，２－ジオキサボリナン等）を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）

【0288】

反応工程式４中、反応４－１は公知であり、一般式３ｆで示される化合物と一般式４ａで示される化合物とを前記の鈴木カップリング反応の条件に付すことで、一般式４ｂで示される化合物を製造することができる。一般式４ｂで示される化合物を製造する別の方法として、一般式３ｆで示される化合物を反応４－２によって一般式４ｃで示されるボロン酸エステルに変換した後、一般式４ｄで示される化合物を用いて反応４－３を行うことにより、一般式４ｂで示されるアミン化合物を製造することができる。

【0289】

反応４－２は公知であり、例えばビス（ピナコラート）ジボロンを用いて鈴木カップリング反応を行うことにより製造することができる。

【0290】

反応４－３は公知であり、一般式４ｃで示される化合物と一般式４ｄで示される化合物とを鈴木カップリング反応に付すことで、一般式４ｂで示される化合物を製造することができる。

【0291】

一般式４ｂで示されるアミン化合物と一般式１aで示されるカルボン酸化合物とを前記の方法でアミド化することで、一般式４eで示される化合物を製造することができる。

【0292】

一般式４eで示される化合物を必要に応じて脱保護することで、一般式（Ｉ－１）で示される化合物を調製することができる。

【0293】

一般式（Ｉ－１）で示される化合物は、一般式１ａで示される化合物と一般式３ｆで示される化合物をアミド化した後、一般式４ａで示される化合物と反応４－１を行った後、必要に応じて脱保護することにより製造することもできる。

【0294】

一般式（Ｉ－１）で示される化合物は、一般式１ａで示される化合物と一般式３ｆで示される化合物をアミド化した後、反応４－２を行った後、一般式４ｄで示される化合物と反応４－３を行い、必要に応じて脱保護することにより製造することもできる。

【0295】

一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のうち、Ｑが酸素原子であり、環Ａが５員含窒素芳香族複素環であり、ＸがＮＲ^７であり、Ｙが結合であり、Ｌ^１がＣ３－６飽和炭素環である化合物、すなわち、一般式（Ｉ－２）：

【0296】

【化47】

【0297】

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２はそれぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ^４、または窒素原子を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、下記で示される反応工程式５によって製造することができる。

【0298】

【化48】

【0299】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
反応５－１は公知であり、ノルボルネンを用いたＣ－Ｈ活性化反応で実施することができる。例えば、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ－Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１３，ｖｏｌ．５２，＃２３，ｐ．６０８０‐６０８３に記載されているように、一般式５ｃで示される化合物は、一般式５ａで示される化合物および一般式５ｂで示される化合物を用いて、有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎジメチルアセトアミド、アセトニトリル等）中、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等）の存在下でノルボルネン、およびパラジウム触媒（例えば、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）等）を加え、７０℃～９０℃の温度で反応を行うことにより製造することができる。

【0300】

反応工程式５中、反応５－２は公知であり、前記ハロゲン置換反応または前記の光延反応に付すことにより、一般式５ｅで示される化合物を製造することができる。

【0301】

一般式５eで示される化合物に対するカルボン酸の脱保護、アミド化および脱保護反応は前記と同様の方法で実施することができる。

【0302】

一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のうち、Ｑが酸素原子であり、環Ａが５員含窒素芳香族複素環であり、ＸがＣＲ^６であり、Ｙが結合であり、Ｌ^１がＣ３－６飽和炭素環である化合物、すなわち、一般式（Ｉ－３）：

【0303】

【化49】

【0304】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）は、反応工程式５中の一般式５ｆで示される化合物を、一般式６ｄ：

【0305】

【化50】

【0306】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物に置き換えることにより製造することができる。一般式６ｄで示される化合物は、反応工程式６で製造することができる。

【0307】

【化51】

【0308】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
反応工程式６中、ハロゲン置換反応とカルボン酸の脱保護反応は前記と同様の条件で行うことができる。

【0309】

一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のうち、Ｑが酸素原子であり、環Ａがベンゼン環であり、Ｙが酸素原子であり、Ｌ^１がＣ３－６飽和炭素環である化合物、すなわち、一般式（Ｉ－４）：

【0310】

【化52】

【0311】

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３はそれぞれ独立して、ＣＨ、またはＣＲ^４を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、下記で示される反応工程式７によって製造することができる。

【0312】

【化53】

【0313】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
反応工程式７中、反応７は公知であり、Ｚ^３が水酸基の場合、前記の光延反応を行うことにより一般式７ｃで示される化合物を製造することができる。

【0314】

Ｚ^２が水酸基であり、Ｚ^３がハロゲン原子の場合、ウルマンエーテル化反応によって一般式７ｃで示される化合物を製造することができる。

【0315】

このウルマンエーテル化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、ジメトキシエタン、アセトン等）中、ホスフィンリガンド（トリフェニルホスフィン、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（キサントフォス）等）、塩基（ナトリウムエチラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、水酸化バリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム等）もしくはその水溶液、またはこれらの混合物および触媒（ヨウ化銅等）存在下、室温～１３０℃で反応させることにより行われる。

【0316】

反応工程式７中、一般式７ｃで示される化合物に対するカルボン酸の脱保護、アミド化および脱保護反応は前記と同様の方法で実施することができる。 本明細書中の各反応において、出発原料として用いた、各々一般式２ａ、一般式２ｂ、一般式２ｄ、一般式２ｆ、一般式３ａ、一般式３ｃ、一般式３ｅ、一般式４ａ、一般式４ｄ、一般式５ａ、一般式５b、一般式５d、一般式６ａ、一般式６bおよび一般式７ａで示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ，２０１８）等に記載された方法、または公知の方法を一部改変した方法等を組み合わせて用いることで容易に製造することができる。

【0317】

また、アミノ基、カルボキシ基、または水酸基を有する本発明に用いられる化合物は、必要に応じて、これらの基に対して汎用される保護基、例えばＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２０１４に記載の保護基で保護された化合物を用いて、適切な反応工程の後、公知の脱保護反応を行って製造することができる。

【0318】

本発明に用いられる化合物のうち、光学活性を有する化合物は、光学活性を有する出発原料または試薬を用いて製造するか、ラセミ体の製造中間体を光学分割し、次いで本発明化合物に導くか、あるいはラセミ体の本発明化合物を光学分割することで製造することができる。

【0319】

この光学分割は公知であり、例えば、他の光学活性な化合物と塩・錯体などを形成させ、再結晶を行った後、目的とする化合物を単離するか、あるいは直接キラルカラムなどを用いて分離する方法などが挙げられる。

【0320】

本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。

【0321】

本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。

【0322】

本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。

【0323】

［毒性］
本発明化合物の毒性は低いものであるため、本発明化合物を含有する医薬組成物は安全に使用することができる。

【0324】

［医薬組成物］
本発明の課題は、ＥＰ_２受容体に対して強力な拮抗活性を有し、ＥＰ_２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療剤として有用である化合物を含有する医薬組成物を見出すことである。

【0325】

本発明化合物は、ＥＰ_２受容体に対して強力な拮抗活性を示すため、本発明化合物を含有する医薬組成物は、ＥＰ_２受容体拮抗剤として有用である。また、本発明化合物を含有する医薬組成物は、ＥＰ_２受容体の活性化に起因する疾患、例えば、子宮内膜症、子宮筋腫、月経過多、腺筋症、月経困難症、慢性骨盤痛症候群、がん、炎症性疼痛、神経因性疼痛、頭痛、術後の痛み、間質性膀胱炎、平滑筋腫、過敏性大腸症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、リウマチ、骨関節炎、痛風、アレルギー性疾患、高血圧、脳障害、虚血、脳卒中、腎疾患、移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、尋常性ざ瘡、喘息、前立腺炎、糸球体腎炎、サルコイドーシス、血管炎、自己免疫疾患などを予防および／または治療するための医薬組成物、あるいは上記の疾患の予防および／または治療剤として有用である。

【0326】

より具体的には、がんとして、例えば、乳がん、卵巣がん、大腸がん（例えば、結腸がんなど）、肺がん（例えば、非小細胞肺がんなど）、前立腺がん、頭頸部がん（例えば、口腔扁平上皮がん、頭頸部扁平上皮がん、咽頭がん、喉頭がん、舌がん、甲状腺がん、聴神経鞘腫など）、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫など）、ぶどう膜悪性黒色腫、胸腺腫、中皮腫、食道がん、胃がん、十二指腸がん、肝細胞がん、胆管がん、胆のうがん、膵臓がん、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、陰茎がん、精巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、皮膚がん（例えば、悪性黒色腫など）、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病など）、骨髄異形成症候群、脳腫瘍または多発性骨髄腫などが挙げられる。がんとして、好ましくは、乳がん、卵巣がん、大腸がん、肺がん、または胃がんである。

【0327】

自己免疫疾患として、例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、シェーグレン症候群、全身性エリトマトーデス、ＡＩＤＳなどが挙げられる。アレルギー性疾患として、例えば、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、乾癬などが挙げられる。頭痛としては、例えば、片頭痛、緊張型頭痛またはそれらの混合型頭痛、または群発性頭痛などが挙げられる。

【0328】

本発明化合物を含有する医薬組成物は、通常、薬学的に許容される担体を含む。上記の疾患の予防および／または治療の目的に用いるには、本発明化合物を含有する医薬組成物は、通常、有効成分である本発明化合物を、各種の添加剤または溶媒などの薬学的に許容される担体とともに製剤化したうえで、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。ここで、薬学的に許容される担体とは、一般的に医薬品の製剤に用いられる、有効成分以外の物質を意味する。薬学的に許容される担体は、その製剤の投与量において薬理作用を示さず、無害で、有効成分の治療効果を妨げないものが好ましい。また、薬学的に許容される担体は、有効成分および製剤の有用性を高める、製剤化を容易にする、品質の安定化を図る、または使用性を向上させるなどの目的で用いることもできる。具体的には、薬事日報社２０００年刊「医薬品添加物事典」（日本医薬品添加剤協会編集）などに記載されているような物質を、適宜目的に応じて選択すればよい。

【0329】

本発明化合物を含有する医薬組成物は、本発明化合物が薬学的有効量で対象（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト、さらに好ましくはヒト患者）へ投与される医薬組成物であってもよい。

【0330】

本発明化合物の投与量は年令、体重、症状、望まれる治療効果、投与の経路、治療の期間等に依存するため、必然的に変動が生じる。一般的に、患者一人当たり、一回につき、０．１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で経口投与されるか、または患者一人当たり、一回につき、０．０１ｍｇから１００ｍｇの範囲で非経口投与されるか、または静脈内に持続投与される。

【0331】

もちろん前記したように、本発明化合物の投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。

【0332】

本発明化合物を含有する医薬組成物は、各種製剤の形態にすることができ、その剤型としては、例えば、経口投与用製剤（例：錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤など）、口腔用製剤（例：口腔用錠剤、口腔用スプレー剤、口腔用半固形剤、含嗽剤など）、注射用製剤（例：注射剤など）、透析用製剤（例：透析用剤など）、吸入用製剤（例：吸入剤など）、眼科用製剤（例：点眼剤、眼軟膏剤など）、耳科用製剤（例：点耳剤など）、鼻科用製剤（例：点鼻剤など）、直腸用製剤（例：坐剤、直腸用半固形剤、腸注剤など）、腟用製剤（例：腟錠、腟用坐剤など）、および皮膚用製剤（例：外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤など）などが挙げられる。

【0333】

［経口投与用製剤］
経口投与用製剤には、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤等が含まれる。また、経口投与用製剤には、製剤からの有効成分の放出性を特に調節していない速崩性製剤と、固有の製剤設計および製法により放出性を目的にあわせて調節した、例えば、腸溶性製剤や徐放性製剤等の放出調節製剤がある。腸溶性製剤は、有効成分の胃内での分解を防ぐ、または有効成分の胃に対する刺激作用を低減させる等の目的で、有効成分を胃内で放出せず、主として小腸内で放出するよう設計された製剤をいい、通常、酸不溶性の腸溶性基剤を用いて皮膜を施すことにより製造することができる。徐放性製剤は、投与回数の減少または副作用の低減を図る等の目的で、製剤からの有効成分の放出速度、放出時間、放出部位を調節した製剤をいい、通常、適切な徐放化剤を用いることにより製造することができる。経口投与用製剤のうち、カプセル剤、顆粒剤、錠剤等では、服用を容易にする、または有効成分の分解を防ぐ等の目的で、糖類または糖アルコール類、高分子化合物等適切なコーティング剤で剤皮を施すこともできる。

【0334】

（１）錠剤
錠剤は、経口的に投与される一定の形状を有する固形の製剤であり、素錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、多層錠、有核錠等の一般的に錠剤と称されるもののほか、口腔内速崩錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠等が含まれる。素錠を製造する際には、通常、下記の（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の手法：
（ａ）有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤等の添加剤を加えて混和して均質とし、水または結合剤を含む溶液を用いて適切な方法で粒状とした後、滑沢剤等を加えて混和し、圧縮成形する；
（ｂ）有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤等の添加剤を加えて混和して均質としたものを、直接圧縮成形するか、または予め添加剤で製した顆粒に有効成分および滑沢剤等を加えて混和して均質とした後、圧縮成形する；
（ｃ）有効成分に賦形剤、結合剤等の添加剤を加えて混和して均質とし、溶媒で湿潤させた練合物を一定の型に流し込んで成形した後、適切な方法で乾燥する；
が用いられる。フィルムコーティング錠は、通常、素錠に高分子化合物等の適切なコーティング剤で薄く剤皮を施すことにより製造することができる。糖衣錠は、通常、素錠に糖類または糖アルコールを含むコーティング剤で剤皮を施すことにより製造することができる。多層錠は、適切な方法により、組成の異なる粉粒体を層状に積み重ね、圧縮成形することにより製造することができる。有核錠は、内核錠を組成の異なる外層で覆うことにより製造することができる。また、錠剤は、公知の適切な手法を用いて腸溶錠または徐放錠とすることもできる。口腔内速崩錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、および溶解錠は、添加剤の適切な選択により錠剤に独特の機能を付与したものであり、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。なお、口腔内速崩錠とは、口腔内で速やかに溶解または崩壊させて服用できる錠剤を；チュアブル錠とは、咀嚼して服用する錠剤を；発泡錠とは、水中で急速に発泡しながら溶解または分散する錠剤を；分散錠とは、水に分散して服用する錠剤を；溶解錠とは、水に溶解して服用する錠剤をいう。発泡錠は、適切な酸性物質、炭酸塩、炭酸水素塩等を添加剤に用いることにより製造することができる。

【0335】

（２）カプセル剤
カプセル剤は、カプセルに充填またはカプセル基剤で被包成形した製剤であり、硬カプセル剤、軟カプセル剤等が含まれる。硬カプセル剤は、有効成分に賦形剤等の添加剤を加えて混和して均質としたもの、または適切な方法で粒状もしくは成形物としたものを、カプセルにそのまま、または軽く成形して充填することにより製造することができる。軟カプセル剤は、有効成分に添加剤を加えたものを、グリセリン、Ｄ－ソルビトール等を加えて塑性を増したゼラチン等の適切なカプセル基剤で、一定の形状に被包成形することにより製造することができる。カプセル剤は、公知の適切な手法を用いて腸溶性カプセル剤または徐放性カプセル剤とすることもでき、また、カプセル基剤に着色剤または保存剤等を加えることもできる。

【0336】

（３）顆粒剤
顆粒剤は、粒状に造粒した製剤であり、一般的に顆粒剤と称されるもののほか、発泡性顆粒剤等も含まれる。顆粒剤を製造する際には、通常、下記の（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の手法：
（ａ）粉末状の有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤、またはその他の添加剤を加えて混和して均質にした後、適切な方法により粒状とする；
（ｂ）予め粒状に製した有効成分に賦形剤等の添加剤を加えて混和し、均質とする；
（ｃ）予め粒状に製した有効成分に賦形剤等の添加剤を加えて混和し、適切な方法により粒状とする；
が用いられる。顆粒剤には、必要に応じて剤皮を施すこともでき、また、公知の適切な手法を用いて腸溶性顆粒剤または徐放性顆粒剤とすることもできる。発泡顆粒剤は、適切な酸性物質、炭酸塩、炭酸水素塩等を添加剤に用いることにより製造することができる。なお、発泡顆粒剤とは、水中で急速に発泡しながら溶解または分散する顆粒剤をいう。顆粒剤は、粒子の大きさを調節することにより、細粒剤とすることもできる。

【0337】

（４）散剤
散剤は、粉末状の製剤であり、通常、有効成分に賦形剤またはその他の添加剤を加えて混和し、均質とすることにより製造することができる。

【0338】

（５）経口液剤
経口液剤は、液状または流動性のある粘稠なゲル状の製剤であり、一般的に経口液剤と称されるもののほか、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤等が含まれる。経口液剤は、通常、有効成分に添加剤および精製水を加え、混和して均質に溶解、または乳化もしくは懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。エリキシル剤とは、甘味および芳香のあるエタノールを含む澄明な液状の経口液剤をいい、通常、固形の有効成分またはその浸出液に、エタノール、精製水、着香剤、および白糖、その他の糖類、または甘味剤を加えて溶かし、濾過またはその他の方法によって澄明な液とすることにより製造することができる。懸濁剤とは、有効成分を微細均質に懸濁した経口液剤をいい、通常、固形の有効成分に懸濁化剤またはその他の添加剤と精製水または油を加え、適切な方法で懸濁し、全体を均質とすることにより製造することができる。乳剤とは、有効成分を微細均質に乳化した経口液剤をいい、通常、液状の有効成分に乳化剤と精製水を加え、適切な方法で乳化し、全体を均質とすることにより製造することができる。なお、リモナーデ剤とは、甘味および酸味のある澄明な液状の経口液剤をいう。

【0339】

（６）シロップ剤
シロップ剤は、糖類または甘味剤を含む粘稠性のある液状または固形の製剤であり、シロップ用剤等が含まれる。シロップ剤は、通常、白糖、その他の糖類、もしくは甘味剤の溶液、または単シロップに有効成分を加えて溶解、混和、懸濁、または乳化し、必要に応じて混液を煮沸した後、熱時濾過することにより製造することができる。シロップ用剤とは、水を加えるとシロップ剤となる顆粒状または粉末状の製剤をいい、ドライシロップ剤とも称されることがある。シロップ用剤は、通常、糖類または甘味剤を添加剤として用いて、前記顆粒剤または散剤の製造手法に準じて製造することができる。

【0340】

（７）経口ゼリー剤
経口ゼリー剤は、流動性のない成形したゲル状の製剤であり、通常、有効成分に添加剤および高分子ゲル基剤を加えて混和し、適切な方法でゲル化させ一定の形状に成形することにより製造することができる。

【0341】

［注射用製剤］
（１）注射剤
注射剤は、皮下、筋肉内、または血管等の体内組織や器官に直接投与する、溶液、懸濁液、もしくは乳濁液、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の無菌製剤であり、一般的に注射剤と称されるもののほか、凍結乾燥注射剤、粉末注射剤、充填済みシリンジ剤、カートリッジ剤、輸液剤、埋め込み注射剤、および持続性注射剤等が含まれる。注射剤を製造する際には、通常、下記の（ａ）または（ｂ）の手法：
（ａ）有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加えたものを注射用水、他の水性溶剤、または非水性溶剤等に溶解、懸濁、もしくは乳化して均質としたものを注射剤用の容器に充填して密封し、滅菌する；
（ｂ）有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加えたものを注射用水、他の水性溶剤、または非水性溶剤等に溶解、懸濁、もしくは乳化して均質としたものを無菌濾過するか、無菌的に調製して均質としたものを注射剤用の容器に充填して密封する；
が用いられる。凍結乾燥注射剤は、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および賦形剤等の添加剤を注射用水に溶解し、無菌濾過し、注射剤用の容器に充填した後に凍結乾燥するか、または専用容器で凍結乾燥した後に直接の容器に充填することにより製造することができる。粉末注射剤は、通常、無菌濾過により処理した後、晶析により得た粉末またはその粉末に滅菌処理した添加剤を加えて注射剤用の容器に充填することにより製造することができる。充填済みシリンジ剤は、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および添加剤を用いて溶液、懸濁液、または乳濁液を調製して注射筒に充填することにより製造することができる。カートリッジ剤とは、薬液が充填されたカートリッジを専用の注射器に入れて用いる注射剤をいい、薬液が充填されたカートリッジは、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および添加剤を用いて溶液、懸濁液、または乳濁液を調製してカートリッジに充填することにより製造することができる。輸液剤とは、静脈内に投与される通常１００ｍＬ以上の注射剤をいう。埋め込み注射剤とは、長期にわたる有効成分の放出を目的として、皮下、筋肉内等に埋め込み用の器具を用いて、または手術により適用する固形またはゲル状の注射をいう。埋め込み注射剤は、通常、生分解性高分子化合物を用い、ペレット、マイクロスフェア、またはゲル状にすることにより製造することができる。持続性注射剤とは、長期にわたる有効成分の放出を目的として、筋肉内等に適用する注射剤をいい、通常、有効成分を植物油等に溶解もしくは懸濁するか、または生分解性高分子化合物を用いたマイクロスフェアの懸濁液とすることにより製造することができる。

【0342】

本発明化合物を含有する医薬組成物は、
１）本発明化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）本発明化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）本発明化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて投与する医薬組成物（または併用剤）であってもよい。

【0343】

前記医薬組成物（または併用剤）は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態であってもよく、また別々の製剤にして投与する形態であってもよい。この別々の製剤にして投与する形態には、同時投与および時間差で投与する形態が含まれる。また、時間差で投与する形態は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与する形態であってもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与する形態であってもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。

【0344】

上記医薬組成物（または併用剤）により、予防および／または治療の対象とする疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。

【0345】

本発明化合物のがんに対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、プロテアソーム阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、および免疫調整薬などが挙げられる。

【0346】

アルキル化剤としては、例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、ダカルバジン、テモゾロミド、塩酸ニムスチン、ラニムスチン、ベンダムスチン、チオテパ、およびカルボコンなどが挙げられる。

【0347】

代謝拮抗剤としては、例えば、メトトレキサート、ペメトレキセド、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、テガフール・ギメスタット・オタスタットカリウム、ドキシフルリジン、カペシタビン、シタラビン、塩酸ゲムシタビン、フルダラビン、ネララビン、カルモフール、および塩酸プロカルバジンなどが挙げられる。

【0348】

抗癌性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、エピルビシン、クロモマイシンＡ３、ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、およびテラルビシンなどが挙げられる。

【0349】

植物性製剤としては、例えば、塩酸イリノテカン、エトポシド、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンデシン、酒石酸ビノレルビン、ドセタキセル水和物、エリブリンメシル酸塩、およびパクリタキセルなどが挙げられる。

【0350】

ホルモン剤としては、例えば、リン酸エストラムスチンナトリウム、フルタミド、ビカルタミド、酢酸ゴセレリン、酢酸リュープロレリン、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、メピチオスタン、酢酸メドロキシプロゲステロン、エピチオスタノール、ホスフェストロール、塩酸ファドロゾール水和物、アビラテロン、フルベストラント、およびアミノグルテチミドなどが挙げられる。

【0351】

白金化合物としては、例えば、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、およびオキサリプラチンなどが挙げられる。

【0352】

トポイソメラーゼ阻害剤としては、例えば、トポテカンおよびソブゾキサンなどが挙げられる。

【0353】

キナーゼ阻害剤としては、例えば、ＥＧＦＲ阻害剤であるエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ＨＥＲ２阻害剤であるラパチニブ、ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤であるイマチニブ、ＡＬＫ阻害剤であるクリゾチニブ、マルチキナーゼ阻害剤であるレゴラフェニブ、およびダサチニブなどが挙げられる。

【0354】

抗ＣＤ２０抗体としては、例えば、リツキシマブ、イブリツモマブ、イブリツモマブチウキセタン、およびオクレリズマブなどが挙げられる。

【0355】

抗ＨＥＲ２抗体としては、例えば、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、およびペルツズマブなどが挙げられる。

【0356】

抗ＥＧＦＲ抗体としては、例えば、セツキシマブおよびパニツムマブなどが挙げられる。

【0357】

抗ＶＥＧＦ抗体としては、例えば、ベバシズマブなどが挙げられる。

【0358】

プロテアソーム阻害剤としては、例えば、ボルテゾミブなどが挙げられる。

【0359】

ＨＤＡＣ阻害剤としては、例えば、ボリノスタットなどが挙げられる。

【0360】

免疫調整薬としては、例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、ＢＣＧ、およびインターフェロン製剤などが挙げられる。

【0361】

他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。

【0362】

また、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。

【0363】

他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術的、科学的用語、および略語は、本発明の分野に属する当業者によって普通に理解されるものと同様の意味を有する。

【0364】

また、本明細書において、明示的に引用される全ての特許文献および非特許文献もしくは参考文献の内容は、全て本明細書の一部としてここに引用し得る。

【0365】

[合成実施例]
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。

【0366】

ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。

【0367】

本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）を用いるか、Ｃｈｅｍｄｒａｗ Ｕｌｔｒａ（バージョン１２．０、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｓｏｆｔ社製）を用いるか、またはＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。

【0368】

ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤは、下記条件で行った。
条件Ａ；
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ_１８（粒子径：1.9 x 10^-6 m；カラム長：30 x 2.0 mm I.D.）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：30℃；移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（以下、ＴＦＡと略記）；移動相（Ｂ）：０．１％ＴＦＡ－アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９５：５；［０．１分］９５：５；［１．２分］５：９５；［１．４分］５：９５；［１．４１分］９５：５；［１．５分］９５：５；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ。
条件Ｂ；
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ_１８（粒子径：1.9 x 10^-6 m；カラム長：30 x 2.0 mm I.D.）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：30℃；移動相（Ａ）：０．１％ＴＦＡ；移動相（Ｂ）：０．１％ＴＦＡ－アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９５：５；［０．１５分］９５：５；［１．１５分］５：９５；［２．８０分］５：９５；［２．８１分］９５：５；［３分］９５：５；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ。
条件Ｃ；
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ_１８（粒子径：1.7 x 10^-6 m；カラム長：50 x 2.1 mm）；流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：35℃；移動相（Ａ）：０．１％ＴＦＡ；移動相（Ｂ）：０．１％ＴＦＡ－アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９７：３；［０．４分］９７：３；［２．５分］２：９８；［３．５分］２：９８；［４．０１分］９７：３；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ。
条件Ｄ；
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ_１８（粒子径：3.5 x 10^-6 m）；流速：１．０００ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：35℃；移動相（Ａ）：１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム水溶液；移動相（Ｂ）：アセトニトリル；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９５：５；［０．８分］９５：５；［５分］２：９８；［６分］２：９８；［８．０１分］９５：５；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ。
条件Ｅ；
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ_１８（粒子径：1.7 x 10^-6 m；カラム長：50 x 2.1 mm）；流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：35℃；移動相（Ａ）：０．０５％ＴＦＡ；移動相（Ｂ）：０．０５％ＴＦＡ－アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９７：３；［０．４分］９７：３；［２．５分］２：９８；［３．５分］２：９８；［３．８分］９７：３；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ。
条件Ｆ；
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ_１８（粒子径：1.7 x 10^-6 m；カラム長：50 x 2.1 mm）；流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：35℃；移動相（Ａ）：０．０７％ＴＦＡ；移動相（Ｂ）：０．０７％ＴＦＡ－アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９７：３；［０．４分］９７：３；［２．５分］２：９８；［３．５分］２：９８；［３．８分］９７：３；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ。

【0369】

ＨＰＬＣ保持時間は、別途記載がなければ前記ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤに記載の条件Ａでの保持時間を示す。

【0370】

マイクロウェーブ反応装置はＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ６０ ＥＸＰを用いた。

【0371】

高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣと略記）による分取精製は、下記の条件で行った。
移動相Ａ（０．１％ＴＦＡ）：移動相Ｂ（０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）＝９５：５→５：９５

【0372】

参考例１：エチル ５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート
エチル １Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート（ＣＡＳ番号：２１９９－４３－１、２．５０ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡと略記）（３ｍＬ）溶液に、ビシクロ［２．２．２］－２－ヘプテン（以下、ノルボルネンと略記）（ＣＡＳ番号：４９８－６６－８、３．４０ｇ）、炭酸水素カリウム（５．４０ｇ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ番号：１４５９２－５６－４、２３０ｍｇ）を加え、超音波により脱気した。反応混合液に１－ブロモ－３－フェニルプロパン（ＣＡＳ番号：６３７－５９－２、７．２０ｇ）を加え、９０℃で２０時間撹拌した。反応液を酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で希釈し、セライト（商品名）でろ過した。ろ液を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→３：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（３．８２ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１２；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２５８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0373】

参考例２：エチル １－（ブタン－２－イル）－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート
参考例１で製造した化合物（０．２７ｇ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に２－ブタノール（０．７８ｇ）及びシアノメチレントリブチルホスホラン（以下、ＣＭＢＰと略記）（ＣＡＳ番号：１５７１４１－２７－０、０．７６ｇ）を加え、マイクロウェーブ装置を用いて１３０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（０．２４ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３４；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：３１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0374】

参考例３：１－（ブタン－２－イル）－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
参考例２で製造した化合物（０．２４ｇ）の１，２－ジメトキシエタン（以下、ＤＭＥと略記）（２ｍＬ）溶液にメタノール（２ｍＬ）及び５０％水酸化カリウム水溶液（１ｍＬ）を加え９０℃で２２時間撹拌した。反応液を放冷後１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→４：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（０．１８ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１３；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２８６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0375】

参考例３－１～３－２：
２－ブタノールの代わりに対応するアルコール体を用いて、参考例２→参考例３と同様の反応を行うことにより以下の物性値を有する表題化合物を得た。

【0376】

参考例３－１：１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１０；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２８６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0377】

参考例３－２：５－（３－フェニルプロピル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１０；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２７２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0378】

参考例４：エチル ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－アミノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパン－１－カルボキシラート ラセミ混合物
５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）アニリン（ＣＡＳ番号：７０３－９１－３、３ｇ）の１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）溶液にエチル ２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロプロパンカルボキシラート（ＣＡＳ番号：１２１５１０７－２９－１、３ｇ）、２Ｍリン酸カリウム水溶液（１８．８ｍＬ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン付加物（ＣＡＳ番号：９５４６４－０５－４、１ｇ）を加え１００℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣにより精製し、以下の物性値を有する表題化合物（０．８ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０３；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２７３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0379】

参考例５：５－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）アニリン
５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）アニリン（１ｇ）及びビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（ＣＡＳ番号：２０１７３３－５６－４、１．９ｇ）のジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯと略記）（１０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（１．２ｇ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン付加物（３４０ｍｇ）を加え１００℃で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、２－メトキシ－２－メチルプロパン（以下、ＭＴＢＥと略記）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→０：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１ｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ1.55, 3.76, 4.06-4.15, 7.16-7.21, 7.39-7.42。

【0380】

参考例６：エチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－アミノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパン－１－カルボキシラート
参考例５で製造した化合物（４９１ｍｇ）及びエチル （１Ｓ，２Ｓ）－２－ヨードシクロプロパンカルボキシラート（ＣＡＳ番号：１６２９１２５－７６－３、４００ｍｇ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、２Ｍ炭酸セシウム水溶液（２．２ｍＬ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル）（２’－アミノビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（以下、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２と略記）（ＣＡＳ番号：１３１０５８４－１４－５、２３６ｍｇ）を加えて１００℃で４．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカ）（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→０：１）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９５；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２７４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0381】

参考例７：エチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［５－アミノ－２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパン－１－カルボキシラート
参考例６で製造した化合物（５０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にＮ－クロロスクシンイミド（ＣＡＳ番号：１２８－０９－６、３７ｍｇ）を加え６０℃で１時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→０：１）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１３ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０２；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：３０８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0382】

参考例８：エチル ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［１－（ブタン－２－イル）－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパン－１－カルボキシラート ラセミ混合物
参考例４で製造した化合物（１０５ｍｇ）及び参考例３で製造した化合物（１００ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（以下、ＤＩＰＥＡと略記）（ＣＡＳ番号：７０８７－６８－５、１３５ｍｇ）及びクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（以下、ＴＣＦＨと略記）（ＣＡＳ番号：９４７９０－３５－９、１４７ｍｇ）を加え室温で１３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮しＨＰＬＣで精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３９；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５４１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0383】

実施例１：ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［１－ｓｅｃ－ブチル－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボニル］アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸 ラセミ混合物

【0384】

【化54】

【0385】

参考例８で製造した化合物（９５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略記）（２．５ｍＬ）及びメタノール（２．５ｍＬ）溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え室温で３．５時間撹拌した。反応液を５Ｎ塩酸で中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する本発明化合物（８２ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２２；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５１３（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ0.58-0.82, 1.34-1.53, 1.61-2.22, 2.54-2.81, 4.63-5.18, 5.93-6.04, 6.58-6.71, 7.07-7.13, 7.17-7.24, 7.28-7.35, 7.46-7.54, 7.86-7.97, 8.06-8.18。

【0386】

参考例９：Ｎ－［５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
参考例４で製造した化合物の代わりに５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）アニリンを用いて、参考例３で製造した化合物の代わりに参考例３－１で製造した化合物を用いて、参考例８と同様の反応を行うことにより、以下の物性を有する表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．４３；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５０７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0387】

参考例１０：エチル ２－［３－（｛１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパン－１－カルボキシラート
参考例９で製造した化合物（２００ｍｇ）の１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ）にエチル ２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロプロパンカルボキシラート（９４ｍｇ）、２Ｍリン酸カリウム水溶液（０．５９ｍＬ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン付加物（９６ｍｇ）を加えマイクロウェーブ装置を用いて１２０℃で１時間撹拌した。この反応液を精製せずそのまま次反応に用いた。

【0388】

実施例２：ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸 ジアステレオマー混合物

【0389】

【化55】

【0390】

参考例１０で得られた反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え５０℃で２時間撹拌した。反応液を５Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、ＨＰＬＣで精製することにより、以下の物性値を有する本発明化合物（４５ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２２；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５１３（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ0.76, 1.36-1.45, 1.51, 1.62-1.72, 1.73-1.87, 1.90-2.14, 2.57-2.79, 4.58-5.27, 5.98, 6.65, 7.03, 7.17-7.24, 7.28-7.35, 7.47, 7.94, 8.22。

【0391】

実施例２－１～２－４：
５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに対応するアニリン誘導体を用い、エチル ２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロプロパンカルボキシラートまたは対応するボロン酸エステルを用いて、参考例９→参考例１０→実施例２と同様の操作を行うことにより、以下の物性を有する本発明化合物を得た。

【0392】

実施例２－１：ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－５－メチルフェニル｝シクロプロパンカルボン酸 ジアステレオマー混合物

【0393】

【化56】

【0394】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３６；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４５９（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ0.68-0.81, 1.31-1.39, 1.50, 1.61-1.87, 1.96-2.12, 2.26-2.30, 2.51-2.80, 4.21-5.10, 5.95, 6.61, 6.83, 7.11-7.36, 7.58。

【0395】

実施例２－２：ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－５－メチルフェニル｝シクロプロパンカルボン酸 ジアステレオマー混合物

【0396】

【化57】

【0397】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３８；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４５９（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ0.76, 1.36-1.47, 1.52, 1.57-1.66, 1.71-2.08, 2.31, 2.49-2.61, 2.65-2.81, 4.43-5.37, 5.95, 6.59, 6.65, 7.09-7.36, 7.49-7.57。

【0398】

実施例２－３：ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛５－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－２－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸 ジアステレオマー混合物

【0399】

【化58】

【0400】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．４１；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５１３（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ0.73-0.80, 1.42-1.57, 1.95-2.09, 2.14-2.28, 2.61-2.87, 4.32-5.33, 5.97, 6.67, 7.17-7.36, 7.42, 7.54-7.59, 7.62-7.78。

【0401】

実施例２－４：ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－｛５－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－２－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸 ジアステレオマー混合物

【0402】

【化59】

【0403】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．４３；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５１３（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ0.77, 1.47-1.57, 1.63-1.88, 1.90-2.08, 2.63-2.93, 4.26-5.25, 5.98, 6.66, 7.12-7.34, 7.39, 7.44-7.50, 7.57-7.62, 7.68。

【0404】

実施例３－１～３－２：
２－ブタノールの代わりにイソプロパノールを用いて、エチル ２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロプロパンカルボキシラートの代わりに対応するボロン酸エステルを用いて、参考例２→参考例３→参考例９→参考例１０→実施例１と同様の反応を行うことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。

【0405】

実施例３－１：（１Ｓ，２Ｒ）－２－［３－（｛［１－イソプロピル－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸

【0406】

【化60】

【0407】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１９；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４９９（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ1.39-1.47, 1.52, 1.64-1.74, 1.96-2.13, 2.58-2.80, 5.00-5.21, 5.97, 6.65, 6.90-7.17, 7.17-7.24, 7.28-7.36, 7.48, 7.95, 8.26。

【0408】

実施例３－２：（１Ｒ，２Ｒ）－２－［３－（｛［１－イソプロピル－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸

【0409】

【化61】

【0410】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２１；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４９９（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ1.45-1.51, 1.54, 1.66-1.76, 1.96-2.09, 2.60-2.83, 5.05-5.18, 5.97, 6.65, 6.89, 7.18-7.24, 7.28-7.34, 7.51, 7.98, 8.17。

【0411】

参考例１１：４－ヨード－１－メトキシ－２－ニトロベンゼン
１－フルオロ－４－ヨード－２－ニトロベンゼン（ＣＡＳ番号：３６４－７５－０、３．２ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（７．３ｍＬ）を加え５０℃で１５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮することで以下の物性値を有する表題化合物（３．３ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９４；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ3.95, 6.87, 7.81, 8.12。

【0412】

参考例１２：５－ヨード－２－メトキシアニリン
参考例１１で製造した化合物（２．３ｇ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に水（１ｍＬ）及び鉄粉（１．４ｇ）を加え５０℃で６時間撹拌した。反応液をＭＴＢＥ及びヘキサンで希釈し、セライト（商品名）でろ過した。ろ液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカ）（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１．８ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．６３；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0413】

参考例１３：１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－Ｎ－（５－ヨード－２－メトキシフェニル）－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
参考例４で製造した化合物の代わりに参考例１２で製造した化合物を用いて、参考例３で製造した化合物の代わりに参考例３－１で製造した化合物を用いて、参考例８と同様の反応を行うことにより、以下の物性を有する表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．４１；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５１７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0414】

参考例１４：１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－Ｎ－［５－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－２－メトキシフェニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
参考例１３で製造した化合物（５０ｍｇ）及びビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（４３ｍｇ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に酢酸カリウム（２８ｍｇ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン付加物（８ｍｇ）を加え１００℃で１時間撹拌した。反応液をＭＴＢＥで希釈して水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→０：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（３５ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１４。

【0415】

参考例１５：エチル （１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－メトキシフェニル｝シクロプロパンカルボキシラート
参考例１４で製造した化合物（３５ｍｇ）及びエチル （１Ｓ，２Ｓ）－２－ヨードシクロプロパンカルボキシラート（２２．３ｍｇ）の１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ）に２Ｍ炭酸セシウム水溶液（０．１７ｍＬ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１１ｍｇ）を加えて１００℃で３０分撹拌した。反応液は精製せずにそのまま次反応に使用した。

【0416】

実施例４：（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－メトキシフェニル｝シクロプロパンカルボン酸

【0417】

【化62】

【0418】

参考例１５の反応液にメタノール（１ｍＬ）及び５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え５０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に戻し、５Ｎ塩酸で中和しＭＴＢＥで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣによって精製することにより、以下の物性値を有する本発明化合物（３ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３９；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４７５（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ0.72-0.81, 1.33-1.44, 1.48-1.55, 1.62-1.71, 1.75-2.16, 2.59-2.79, 3.83-3.87, 4.62-5.16, 5.93-5.99, 6.59-6.66, 6.75-6.81, 6.87-6.94, 7.14-7.24, 7.27-7.35, 8.17-8.27, 8.32-8.36。

【0419】

参考例１６：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（プロパン－２－イル）シクロヘキシル ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパン－１－カルボキシラート ジアステレオマー混合物
実施例２で製造した化合物（５０ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（６３ｍｇ）、Ｌ－メントール（４５ｍｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（以下、ＤＭＡＰと略記）及び１－（クロロ－１－ピロリジニルメチレン）ピロリジニウムヘキサフルオロホスファート（以下、ＣｙＣＩＵと略記）（ＣＡＳ番号：１３５５４０－１１－３、６５ｍｇ）を加え７０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し次の分割に用いた。

【0420】

参考例１６－１～１６－２：分割
参考例１６で得られた混合物をＨＰＬＣによって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物を得た。

【0421】

参考例１６－１：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（プロパン－２－イル）シクロヘキシル （１Ｓ，２Ｒ）－２－［３－（｛１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパン－１－カルボキシラート
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．６７（条件Ｂ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：６５１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0422】

参考例１６－２：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（プロパン－２－イル）シクロヘキシル （１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパン－１－カルボキシラート
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．７０（条件Ｂ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：６５１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0423】

実施例５：（１Ｓ，２Ｒ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸

【0424】

【化63】

【0425】

参考例１６－１で製造した化合物のメタノール（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え５０℃で１時間撹拌した。反応液を５Ｎ塩酸で中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する本発明化合物（１６ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２９；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５１３（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ0.72-0.81, 1.17-1.47, 1.48-1.54, 1.63-1.87, 1.92-2.16, 2.58-2.80, 4.38-4.84, 5.95-6.01, 6.62-6.68, 7.03-7.08, 7.17-7.24, 7.28-7.35, 7.44-7.51, 7.91-7.98, 8.19-8.24。

【0426】

実施例６：（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸

【0427】

【化64】

【0428】

参考例１６－２で製造した化合物のメタノール（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え５０℃で１時間撹拌した。反応液を５Ｎ塩酸で中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する本発明化合物（１１ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２９；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５１３（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ0.76, 1.37-1.46, 1.52, 1.62-1.72, 1.73-1.86, 1.89-2.17, 2.56-2.82, 4.34-5.29, 5.98, 6.65, 7.02, 7.17-7.24, 7.27-7.35, 7.47, 7.94, 8.22。

【0429】

実施例７：（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－クロロフェニル｝シクロプロパンカルボン酸

【0430】

【化65】

【0431】

参考例４で製造した化合物の代わりに５－ブロモ－２－クロロアニリンを用いて、参考例９→参考例１０→実施例１と同様の操作を行うことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．４１；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４７９（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ0.62-0.69, 1.11-1.51, 1.63-2.12, 2.34-2.80, 4.58-5.26, 5.88-6.00, 6.83-6.88, 6.97-7.07, 7.12-7.41, 7.50-7.56, 9.20-9.24, 11.90。

【0432】

参考例１７：エチル ５－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート
エチル １Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート（３７ｇ）及びノルボルネン（５０ｇ）のＤＭＡ（２６５ｍＬ）溶液に炭酸水素カリウム（８０ｇ）、２－ブロモエトキシメチルベンゼン（ＣＡＳ番号：１４６２－３７－９、５７ｇ）及びビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．５ｇ）を加え１００℃で２４時間撹拌した。反応液に水を加えセライト（商品名）でろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１→６：１）で精製した。得られた残渣をヘプタンに溶解し、メタノールと水１：１の混合液で洗浄し、へプタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→６：４）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１１ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３４ （ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０４；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２７４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0433】

参考例１８：エチル ５－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート
参考例１７で製造した化合物（６ｇ）のトルエン（２２ｍＬ）溶液に（Ｒ）－（－）－２－ブタノール（ＣＡＳ番号：１４８９８－７９－４、１２ｍＬ）及びＣＭＢＰ（１２ｍＬ）を加えてマイクロウェーブ装置を用いて１３０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（４．６ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３２；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：３３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0434】

参考例１９：５－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
参考例１８で製造した化合物（３ｇ）の１－メチルピロリジノン（以下、ＮＭＰと略記）（８ｍＬ）及びメタノール（２．７ｍＬ）の溶液に５０％水酸化カリウム水溶液（２．７ｍＬ）を加え８５℃で１時間撹拌した。反応液にＭＴＢＥを加え氷冷して１０％のリン酸水溶液でｐＨ５にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することで、以下の物性値を有する表題化合物（２．７ｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ0.69-0.80, 1.45-1.55, 1.74-1.92, 1.96-2.08, 2.91-3.11, 3.69-3.78, 4.53-4.59, 5.16-5.92, 5.95-6.02, 7.09-7.15, 7.27-7.40。

【0435】

参考例２０：エチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛５－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボキシラート
参考例３で製造した化合物の代わりに参考例１９で製造した化合物を用いて、参考例４で製造した化合物の代わりに参考例６で製造した化合物を用いて、参考例８と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する表題化合物（３０５ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２７；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５５７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0436】

実施例８：（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛５－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸

【0437】

【化66】

【0438】

参考例８で製造した化合物の代わりに参考例２０で製造した化合物を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１３；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５２９（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ0.61-0.70, 1.05-1.31, 1.33-1.46, 1.80-2.03, 2.20-2.39, 2.93-3.02, 3.69-3.75, 4.53-4.57, 4.64-4.95, 5.94-5.98, 6.61-6.66, 7.13-7.39, 7.41-7.48, 7.57-7.64, 7.80-7.87。

【0439】

参考例２１：エチル １－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－５－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート
参考例１８で製造した化合物（１．５ｇ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に水酸化パラジウム（ＣＡＳ番号：１２１３５－２２－７、３００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。反応液をセライト（商品名）でろ過し減圧濃縮した。得られた残渣は精製せずそのまま次反応に用いた。

【0440】

参考例２２：エチル １－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－５－｛２－［（２－フルオロピリジン－４－イル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート
参考例２１で製造した反応混合物と２－フルオロピリジン－４－オール（ＣＡＳ番号：２２２８２－６９－５、１ｇ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液にＣＭＢＰ（２．２ｇ）を加え９０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→０：１）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（０．９５ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２０；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：３３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0441】

参考例２３：１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－５－｛２－［（２－フルオロピリジン－４－イル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
参考例２２で製造した化合物（０．９５ｇ）のＮＭＰ（１５ｍＬ）溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え８０℃で２時間撹拌した。反応液をＭＴＢＥで洗浄後、水層を５％リン酸水溶液で中和し、ＭＴＢＥで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→０：１）及びジオールシリカ（富士シリシア社製、クロマトレックスＤＩＯＬ６０）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（０．１９ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９５；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：３０７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0442】

実施例９：ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［（１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－｛２－［（２－フルオロ－４－ピリジニル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸 ジアステレオマー混合物

【0443】

【化67】

【0444】

参考例３で製造した化合物の代わりに参考例２３で製造した化合物を用いて、参考例８→実施例１と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１１；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５３４（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ0.70, 1.20-1.28, 1.32-1.39, 1.42-1.57, 1.71-1.87, 2.04-2.12, 2.63-2.74, 3.12-3.20, 4.35-4.41, 4.68-5.27, 6.05, 6.81, 6.92-6.96, 7.29, 7.36-7.41, 7.61, 8.04, 9.44, 11.98。

【0445】

参考例２４：エチル （１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボキシラート
参考例２０で製造した化合物（２２０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に氷冷下、１Ｍの三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（ＣＡＳ番号：１０２９４－３３－４、０．６ｍＬ）を加え室温で２．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：９→０：１）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１４０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０２；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４６７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0446】

参考例２５：エチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［（１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－｛２－［（２－クロロ－６－フルオロ－４－ピリジニル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキシラート
参考例２４で製造した化合物（０．８ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）懸濁液に２－クロロ－６－フルオロピリジン－４－オール（ＣＡＳ番号：１８０７２０６－９９－０、０．３ｇ）およびＣＭＢＰ（０．５ｇ）を加え９０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：９７→１：１）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（０．９ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．４３；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0447】

実施例１０：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［（１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－｛２－［（２－クロロ－６－フルオロ－４－ピリジニル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸

【0448】

【化68】

【0449】

参考例２５で製造した化合物（９００ｍｇ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に硫酸（２ｍＬ）を加え１００℃で４８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣで精製することによって、以下の物性値を有する本発明化合物（３００ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３１；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５６８（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ0.67-0.73, 1.21-1.29, 1.33-1.41, 1.43-1.50, 1.51-1.58, 1.71-1.84, 2.03-2.20, 2.63-2.73, 3.10-3.19, 4.39-4.45, 4.94-5.44, 6.02-6.07, 6.77-6.84, 6.87-6.93, 7.15-7.20, 7.25-7.31, 7.37-7.40, 7.61, 9.42-9.46, 11.98。

【0450】

実施例１０－１～１０－３：
２－クロロ－６－フルオロピリジン－４－オールの代わりに対応するアルコール体を用いて、参考例２５→実施例１０と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。

【0451】

実施例１０－１：（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－［２－（２－クロロ－３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３７；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５８５（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ0.83, 1.42-1.53, 1.61, 1.68-1.80, 1.83-1.97, 2.02-2.16, 2.63-2.77, 3.26-3.33, 4.22-4.30, 4.71-5.33, 6.07-6.14, 6.47-6.62, 6.65-6.70, 7.11-7.16, 7.50-7.56, 7.90-7.97, 8.14-8.20。

【0452】

実施例１０－２：（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－［２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）エチル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３２；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５５１（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ0.82, 1.41-1.52, 1.59, 1.69-1.77, 1.83-1.95, 1.98-2.25, 2.61-2.76, 3.16-3.29, 4.27, 4.69-5.28, 6.08, 6.67, 6.74-6.98, 7.12, 7.48-7.55, 7.94, 8.18。

【0453】

実施例１０－３：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［（１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１４；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５１９（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ 0.82, 1.40-1.51, 1.58, 1.67-1.75, 1.78-1.92, 1.95-2.21, 2.60-2.74, 3.15, 3.84, 4.14, 4.66-5.21, 6.03, 6.66, 7.06-7.16, 7.48-7.56, 7.94, 8.19。

【0454】

参考例２６：メチル ２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾアート
４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル安息香酸メチル（ＣＡＳ番号：８３１９４－７０－１、２．５ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５．８ｇ）及び２－ブロモエチルベンゼン（ＣＡＳ番号：１０３－６３－９、７．７ｇ）を加え８０℃で１５時間撹拌した。さらに２－ブロモエチルベンゼン（１．４ｇ）及び炭酸カリウム（１ｇ）を追加して終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルとヘキサンで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（３．３ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１５；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２８５（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ 2.29, 3.08, 3.88, 4.16, 6.56, 7.11-7.46。

【0455】

参考例２７：２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）安息香酸
参考例２６で製造した化合物（２ｇ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液に５０％水酸化カリウム水溶液（４ｍＬ）を加え１２０℃で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルとヘキサンで洗浄し、塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンでスラリー洗浄することにより、以下の物性値を有する表題化合物（０．８３ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９８；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２７１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0456】

実施例１１：ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸 ラセミ混合物

【0457】

【化69】

【0458】

参考例３で製造した化合物の代わりに参考例２７で製造した化合物を用いて、参考例８→実施例１と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１５；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４９８（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ1.47, 1.66-1.77, 2.11-2.22, 2.35, 2.62-2.74, 3.10, 4.17, 6.60, 7.14, 7.21-7.37, 7.43-7.54, 8.27。

【0459】

実施例１１－１～１１－３：
４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル安息香酸メチルの代わりに対応するフェノール体を用い、参考例４で製造した化合物の代わりに参考例６で製造した化合物を用いて、参考例２６→参考例２７→参考例８→実施例１と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。

【0460】

実施例１１－１：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２－メチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸

【0461】

【化70】

【0462】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．２８（条件Ｃ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４８４（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ0.95-1.02, 1.21-1.29, 1.70-1.79, 2.04-2.13, 2.40, 3.05, 4.24, 6.83-6.89, 7.20-7.27, 7.29-7.43, 7.44-7.52, 9.76。

【0463】

実施例１１－２：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２－クロロ－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸

【0464】

【化71】

【0465】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．３１（条件Ｃ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５０４（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ1.36-1.41, 1.51-1.59, 2.07-2.15, 2.64-2.75, 3.05, 4.29, 7.02-7.07, 7.05, 7.21-7.28, 7.29-7.37, 7.42-7.52, 7.65, 10.06, 12.01。

【0466】

実施例１１－３：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（２－フェニルエトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸

【0467】

【化72】

【0468】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．３２（条件Ｃ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５３８（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ1.30-1.38, 1.45-1.56, 2.02-2.13, 2.56-2.69, 3.08, 4.35, 7.20-7.41, 7.55-7.67, 10.19, 12.01。

【0469】

参考例２８：メチル ２，６－ジメチル－４－［（１Ｅ）－３－フェニルプロプ－１－エン－１－イル］ベンゾアート
４－ブロモ－２，６－ジメチル安息香酸メチル（ＣＡＳ番号：９０８４１－４６－６、１ｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にアリルベンゼン（ＣＡＳ番号：３００－５７－２、０．７３ｇ）、酢酸パラジウム（ＣＡＳ番号：３３７５－３１－３、４６ｍｇ）、トリ－２－トリルホスフィン（ＣＡＳ番号：６１６３－５８－２、０．１９ｇ）及びＤＩＰＥＡ（１．６ｇ）を加えて、窒素雰囲気下９０℃で６時間、１２０℃で３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→２：３）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１．１ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２７；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２８１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0470】

参考例２９：メチル ２，６－ジメチル－４－（３－フェニルプロピル）ベンゾアート
参考例２８で製造した化合物（１８０ｍｇ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液に水酸化パラジウム（４５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。反応液をセライト（商品名）でろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９５：５）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１６０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ1.87-1.97, 2.29, 2.57, 2.64, 3.90, 6.85, 7.15-7.23, 7.25-7.32。

【0471】

参考例３０：２，６－ジメチル－４－（３－フェニルプロピル）安息香酸
参考例２９で製造した化合物（１６０ｍｇ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液に水（２ｍＬ）及び水酸化カリウム（６００ｍｇ）を加え１２０℃で２１時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えて酸性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する表題化合物（２１０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ1.89-1.97, 2.40, 2.59, 2.65, 6.88, 7.15-7.24, 7.26-7.33。

【0472】

参考例３１：４－（アセチルオキシ）－２，６－ジメチル安息香酸
４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル安息香酸（ＣＡＳ番号：７５０５６－９７－２、３ｇ）の酢酸エチル（１８ｍＬ）懸濁液に、無水酢酸（２ｍＬ）及びピリジン（１．８ｍＬ）を加え室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン及び酢酸エチルでスラリー洗浄することにより、以下の物性値を有する表題化合物（２．９ｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ 2.30, 2.45, 6.82。

【0473】

参考例３２：ベンジル ４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンゾアート
参考例３１で製造した化合物（５０ｇ）のＤＭＦ（１７５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５０ｇ）及びベンジルブロミド（４３ｇ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液にメタノール（１２５ｍＬ）及び炭酸カリウム（５０ｇ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液を５Ｎ塩酸及び水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンでスラリー洗浄することにより、以下の物性値を有する表題化合物（５７ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６０（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ2.13, 3.32, 5.27, 6.44, 7.31-7.48, 9.63。

【0474】

参考例３３：ベンジル ４－［２－（２，４－ジフルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾアート
参考例３２で製造した化合物（１．６ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に２－（２，４－ジフルオロフェニル）エタノール（ＣＡＳ番号：８１２２８－０２－６、１ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．５ｇ）及びジエチルアゾジカルボキシラート（以下、ＤＥＡＤと略記）のトルエン溶液（２．２Ｍ，４．３ｍＬ）を加え室温で５時間撹拌した。さらにＤＥＡＤのトルエン溶液（２．２Ｍ，２ｍＬ）を加え室温で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７５：２５）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１．８ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７９（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。

【0475】

参考例３４：４－［２－（２，４－ジフルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチル安息香酸
参考例３３で製造した化合物（１．８ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／カーボン（０．６ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３．５時間撹拌した。反応液をセライト（商品名）でろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１．４ｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ2.40, 3.08, 4.15, 6.57, 6.76-6.88, 7.17-7.28。

【0476】

参考例３５：エチル （１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（３－フェニルプロピル）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート
参考例３０で製造した化合物（２３ｍｇ）のトルエン（１ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（０．０１ｍＬ）を加え８０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解した。反応液に参考例６で製造した化合物（２０ｍｇ）を加えて室温で２１時間撹拌した。反応液を濃縮し次の反応に使用した。

【0477】

実施例１２：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（３－フェニルプロピル）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸

【0478】

【化73】

【0479】

参考例８で製造した化合物の代わりに参考例３５で製造した化合物を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３２；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４９６（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ1.46-1.54, 1.67-1.79, 1.89-2.00, 2.16-2.24, 2.36, 2.56-2.74, 6.90, 7.15-7.23, 7.26-7.32, 7.46-7.57, 8.17。

【0480】

実施例１３：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（２，４－ジフルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
参考例３０で製造した化合物の代わりに参考例３４で製造した化合物を用いて参考例３５→実施例１２と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。

【0481】

【化74】

【0482】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２７；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５３４（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ1.46-1.56, 1.75, 2.15-2.27, 2.35, 2.66-2.78, 3.09, 4.15, 6.59, 6.76-6.89, 7.16-7.32, 7.46-7.57, 8.23。

【0483】

参考例３６：エチル ２－（２，３－ジクロロ－４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキシラート
１－ブロモ－２，３－ジクロロ－４－フルオロベンゼン（ＣＡＳ番号：１０９３０９２－１４－８、２００ｍｇ）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）溶液にエチル ２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロプロパンカルボキシラート（１９７ｍｇ）、２Ｍリン酸カリウム水溶液（１．２ｍＬ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン付加物（１３４ｍｇ）を加え、１００℃で２０時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→３：１）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物を含む混合物（１５０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１２， １．１７；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0484】

参考例３７：エチル ２－（２，３－ジクロロ－４－フルオロ－５－ニトロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキシラート
参考例３６で製造した混合物（１５０ｍｇ）の濃硫酸（０．１５ｍＬ）溶液に氷冷下、濃硫酸（０．１５ｍＬ）と発煙硝酸（０．０７ｍＬ）の混合物を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣は精製せずそのまま次の反応に使用した。

【0485】

参考例３８：エチル ２－（５－アミノ－２，３－ジクロロ－４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキシラート
参考例１１で製造した化合物の代わりに参考例３７で製造した化合物を用いて参考例１２と同様の操作を行うことにより、表題化合物を含む混合物を得た。

【0486】

実施例１４－１～１４－２：
参考例３０で製造した化合物の代わりに参考例２７で製造した化合物を用いて、参考例６で製造した化合物の代わりに参考例３８で製造した化合物を用いて参考例３５→実施例１と同様の操作を行った後、ＨＰＬＣで分取精製することにより以下の物性値を有する本発明化合物を得た。

【0487】

実施例１４－１：ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－（２，３－ジクロロ－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸 ラセミ混合物

【0488】

【化75】

【0489】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３１；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５１６（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ1.53-1.60, 1.69-1.77, 2.23-2.31, 2.34, 2.57-2.66, 3.10, 4.18, 6.60, 7.20-7.37, 7.39-7.43, 8.37。

【0490】

実施例１４－２：ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジクロロ－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸 ラセミ混合物

【0491】

【化76】

【0492】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３２；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５１６ （Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ1.50-1.62, 1.68-1.81, 1.85-1.94, 2.33, 2.74-2.87, 3.10, 4.18, 6.61, 7.21-7.38, 7.44, 8.25。

【0493】

参考例３９：エチル （１Ｒ，２Ｓ）－２－｛２－クロロ－５－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート
参考例２７で製造した化合物（８ｍｇ）及び参考例７で製造した化合物（６ｍｇ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（４ｍｇ）及びオキシ塩化リン（３ｍｇ）を加え５０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→４：１）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（６ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２５；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５６０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0494】

実施例１５：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［２－クロロ－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸

【0495】

【化77】

【0496】

参考例３９で製造した化合物（６ｍｇ）のメタノール（０．３ｍＬ）溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０５ｍＬ）を加え室温で１７時間撹拌した。反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０５ｍＬ）を追加し３時間撹拌した。ＤＭＥ（０．１ｍＬ）を加え１時間撹拌した。反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）を追加して２２時間撹拌した。反応液を５Ｎ塩酸で中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する本発明化合物を含む混合物（４ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１２；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５３２（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３：δ1.54-1.62, 1.67-1.76, 2.22-2.37, 2.59-2.66, 3.10, 4.16-4.20, 6.59, 7.18-7.37, 7.45, 7.59, 8.30。

【0497】

実施例１６：（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－クロロ－３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸

【0498】

【化78】

【0499】

参考例４で製造した化合物の代わりに５－ブロモ－２－クロロアニリンを用いて、参考例３で製造した化合物の代わりに参考例２７で製造した化合物を用いて、参考例８→参考例１４→参考例１５→参考例３５→実施例１と同様の操作を行うことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４６４（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ1.21-1.27, 1.30-1.36, 1.42-1.49, 2.00-2.07, 2.28-2.32, 2.99-3.05, 4.19, 6.67, 7.06-7.10, 7.19-7.24, 7.28-7.34, 7.36-7.41, 7.49, 9.90, 11.94。

【0500】

実施例１７－１～１７－２：
参考例１１で製造した化合物の代わりに３－ブロモ－４，５－ジクロロニトロベンゼンを用い、参考例３０で製造した化合物の代わりに参考例２７で製造した化合物を用い、エチル ２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロプロパンカルボキシラートの代わりに対応するボロン酸エステルを用いて参考例１２→参考例３５→参考例１０→実施例１と同様の操作を行った後、ＨＰＬＣで分取精製することにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。

【0501】

実施例１７－１：ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－（２，３－ジクロロ－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸 ラセミ混合物

【0502】

【化79】

【0503】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３０；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４９８（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ1.44-1.69, 2.32, 2.56-2.70, 3.07-3.12, 4.13-4.19, 6.58, 7.20-7.38, 7.91。

【0504】

実施例１７－２：ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジクロロ－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸 ラセミ混合物

【0505】

【化80】

【0506】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３２；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４９８（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ1.39-1.49, 1.67-1.73, 1.81-1.88, 2.32, 2.73-2.90, 3.10, 4.17, 6.59, 7.19-7.42, 7.72。

【0507】

参考例４０：Ｎ－［５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド
参考例２７で製造した化合物（１ｇ）及び５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）アニリン（１．１ｇ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．７２ｇ）及びオキシ塩化リン（０．６２ｇ）を加え５０℃で１２時間撹拌した。反応液にオキシ塩化リン（０．１２ｇ）追加し６時間撹拌した。反応液を室温に戻し１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え１０分撹拌した。析出した沈殿をろ取し、ヘキサンで洗浄することにより、下記物性値を有する表題化合物（１．５ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２６；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４９２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0508】

参考例４１：Ｎ－［５－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド
参考例４０で製造した化合物（５００ｍｇ）のＤＭＥ（５ｍＬ）溶液にビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（４５９ｍｇ）および酢酸カリウム（３００ｍｇ）を加え脱気し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン付加物（８３ｍｇ）を加えて８８℃で１．５時間撹拌した。反応液をＭＴＢＥで希釈し、セライト（商品名）でろ過した。ろ液を水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→１：４）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（５０８ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０３。

【0509】

参考例４２：エチル （１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート
参考例４１で製造した化合物（４８８ｍｇ）の１，４－ジオキサン（５．４ｍＬ）溶液にエチル （１Ｓ，２Ｓ）－２－ヨードシクロプロパンカルボキシラート（１８５ｍｇ）及び２Ｍ炭酸セシウム水溶液（１．２ｍＬ）を加えて脱気し、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１２２ｍｇ）を加え１００℃で１．５時間撹拌した。反応液をＭＴＢＥで希釈し、水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→０：１）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（３１６ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２０；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５２６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0510】

実施例１８：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸

【0511】

【化81】

【0512】

参考例４２で製造した化合物（５００ｍｇ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びメタノール（１．５ｍＬ）溶液に氷冷下で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加えヘキサンで洗浄した。水層に５Ｎ塩酸を加え中和しＭＴＢＥで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→１：１）で精製することにより、以下の物性値を有する本発明化合物（３９５ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０６；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４９８（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ1.39-1.51, 1.64-1.75, 2.09-2.21, 2.34, 2.62-2.73, 3.10, 4.15-4.21, 6.59, 7.11-7.18, 7.22-7.37, 7.45-7.53, 8.24。

【0513】

実施例１９：（１Ｓ，２Ｒ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸

【0514】

【化82】

【0515】

エチル （１Ｓ，２Ｓ）－２－ヨードシクロプロパンカルボキシラートの代わりに対応するヨウ素化合物を用いて参考例４２→実施例１８と同様の操作を行うことにより以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０８；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４９８（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ1.43-1.53, 1.68-1.77, 2.10-2.21, 2.34, 2.63-2.76, 3.10, 4.17, 6.59, 7.17, 7.22-7.36, 7.47-7.58, 8.22。

【0516】

参考例４３：エチル （１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［４－（アセチルオキシ）－２，６－ジメチルベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート
参考例３１で製造した化合物（９１４ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（０．４ｍＬ）及びＤＭＦ（４２ｍｇ）を加え７５℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に参考例６で製造した化合物（１ｇ）のアセトニトリル溶液を加えて５５℃で２時間撹拌した。反応液をヘキサン及びＭＴＢＥで希釈し１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、５Ｎ塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１．４ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０３；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0517】

参考例４４：エチル （１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンズアミド）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパン－１－カルボキシラート
参考例４３で製造した化合物（１．４ｇ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．３ｇ）を加え室温で２２時間撹拌した。反応液をセライト（商品名）でろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→０：１）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１．１ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９４；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４２２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0518】

実施例２０：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛２，６－ジメチル－４－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸

【0519】

【化83】

【0520】

参考例４４で製造した化合物（２０ｍｇ）のトルエン（０．５ｍＬ）溶液に２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタノール（ＣＡＳ番号：１７６６６１－７５－９、１２ｍｇ）及びＣＭＢＰ（１７ｍｇ）を加えて、８０℃で２時間撹拌した。反応液にＣＭＢＰ（１７ｍｇ）を追加し１．５時間撹拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をメタノール（０．３ｍＬ）に溶解し５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０５ｍＬ）を加え５０℃で１４時間撹拌した。反応液を５Ｎ塩酸で中和し、ＨＰＬＣを用いて精製することにより、以下の物性値を有する本発明化合物（４ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０５；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５０２（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ1.45-1.53, 1.71-1.78, 2.15-2.23, 2.36, 2.64-2.76, 2.93, 3.87, 4.04-4.11, 6.61, 7.18, 7.27, 7.40, 7.48, 7.53, 8.29。

【0521】

実施例２０－１～２０－２３：
２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタノールの代わりに対応するアルコール体を用いて、実施例２０と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。

【0522】

実施例２０－１：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（２－シクロプロピルエトキシ）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸

【0523】

【化84】

【0524】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２４；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４６２（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ0.09-0.17, 0.47-0.53, 0.77-0.91, 1.44-1.55, 1.65-1.78, 2.20, 2.36, 2.63-2.75, 4.04, 6.62, 7.20, 7.46-7.58, 8.18。

【0525】

実施例２０－２：（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２，６－ジメチル－４－プロポキシベンゾイル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１９；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４３６（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ1.04, 1.45-1.53, 1.66-1.87, 2.11-2.26, 2.35, 2.62-2.74, 3.93, 6.60, 7.20, 7.44-7.58, 8.17。

【0526】

実施例２０－３：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（ヘキシルオキシ）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１４；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４７８（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ0.86-0.98, 1.04-1.16, 1.03-1.55, 1.72-1.83, 1.84-1.95, 2.19-2.31, 3.95, 6.53, 7.07-7.14, 7.31-7.39, 7.46-7.57, 7.67-7.76。

【0527】

実施例２０－４：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（ベンジルオキシ）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２２；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４８４（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ1.43-1.55, 1.73, 2.14-2.27, 2.36, 2.65-2.76, 5.07, 6.69, 7.20, 7.31-7.46, 7.49-7.59, 8.17。

【0528】

実施例２０－５：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（２－メトキシエトキシ）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０７；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４５２（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ1.35-1.43, 1.49-1.59, 2.05-2.15, 2.30, 2.63-2.79, 3.30, 3.60-3.68, 4.08, 6.67, 7.27-7.34, 7.44, 7.58-7.68, 9.95, 12.03。

【0529】

実施例２０－６：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛２，６－ジメチル－４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２１；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５０６（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ1.22-1.76, 1.80-1.96, 2.15-2.24, 2.35, 2.63-2.77, 3.35-3.60, 3.91-4.18, 6.62, 7.19, 7.46-7.57, 8.19。

【0530】

実施例２０－７：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（２－フリル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２０；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４８８（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ1.45-1.55, 1.69-1.76, 2.16-2.23, 2.35, 2.62-2.77, 3.13, 4.22, 6.15, 6.32, 6.61, 7.20, 7.29-7.40, 7.44-7.59, 8.18。

【0531】

実施例２０－８：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（２－クロロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３０；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５３２（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ1.43-1.53, 1.67-1.78, 2.18, 2.34, 2.61-2.74, 3.24, 4.20, 6.61, 7.14-7.26, 7.32-7.42, 7.44-7.50, 7.50-7.56, 8.22。

【0532】

実施例２０－９：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（３－クロロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３０；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５３２（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ1.44-1.55, 1.67-1.77, 2.16-2.24, 2.35, 2.65-2.74, 3.07, 4.17, 6.59, 7.14-7.31, 7.45-7.55, 8.20。

【0533】

実施例２０－１０：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８４；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４８８（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ1.46-1.55, 1.69-1.78, 2.17-2.27, 2.33, 2.65-2.74, 4.28-4.34, 4.52-4.59, 6.55, 7.19-7.30, 7.37, 7.48, 7.53-7.57, 8.18, 8.96。

【0534】

実施例２０－１１：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（２，６－ジフルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２６；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５３４（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ1.45-1.56, 1.67-1.79, 2.15-2.26, 2.34, 2.65-2.76, 3.18, 4.16, 6.60, 6.83-6.94, 7.14-7.25, 7.45-7.57, 8.19。

【0535】

実施例２０－１２：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２７；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５３４（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ1.57-1.58, 1.70-1.79, 2.15-2.28, 2.36, 2.68-2.78, 3.07, 4.17, 6.60, 6.65-6.73, 6.78-6.88, 7.17-7.23, 7.50, 7.55, 8.23。

【0536】

実施例２０－１３：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０９；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５２４（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ1.35-1.47, 1.51-1.60, 2.32, 2.65-2.74, 5.21, 6.79, 7.31-7.36, 7.40-7.48, 7.54-7.60, 7.65,7.84, 8.09, 9.95, 12.62-13.37。

【0537】

実施例２０－１４：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（１，２，３，４－テトラヒドロ－１－ナフタレニルメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３３；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５３８（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ1.34-1.46, 1.49-1.58, 1.62-2.02, 2.04-2.20, 2.28-2.35, 2.65-2.80, 3.16-3.28, 3.99-4.10, 4.15-4.22, 6.73, 7.07-7.19, 7.29-7.37, 7.46, 7.61-7.70, 9.94, 12.1。

【0538】

実施例２０－１５：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛２，６－ジメチル－４－［２－（３－ピリジニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８９；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）４９９：（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ1.35-1.46, 1.50-1.58, 2.04-2.20, 2.31, 2.62-2.77, 3.21, 4.29, 6.68, 7.31-7.39, 7.45, 7.66, 7.81, 8.27-8.30, 8.70, 8.80 9.93, 11.48-12.44。

【0539】

実施例２０－１６：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛２，６－ジメチル－４－［２－（４－ピリジニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８８；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４９９（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ1.38-1.43, 1.50-1.59, 2.07-2.18, 2.31, 2.66-2.75, 3.16-3.19, 4.31, 6.68, 7.34 ,7.45, 7.60, 7.66, 8.63, 9.94, 11.70-12.35。

【0540】

実施例２０－１７：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛２，６－ジメチル－４－［２－（２－ピリジニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９０；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４９９（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ1.34-1.44, 1.49-1.59, 2.05-2.17, 2.31, 2.66-2.79, 3.36, 4.40, 6.67, 7.30-7.38, 7.45, 7.66, 7.73-7.85, 8.09-8.36, 8.73, 9.93, 12.03。

【0541】

実施例２０－１８：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（２－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０５；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５２２（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ1.33-1.47, 1.50-1.59, 2.05-2.18, 2.31, 2.67-2.75, 4.25-4.31, 4.33-4.39, 6.66, 6.91-6.96, 7.30-7.37, 7.38-7.41, 7.44-7.48, 7.65, 9.95。

【0542】

実施例２０－１９：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（２－フルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２５；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５１６（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ1.33-1.45, 1.48-1.59, 2.10-2.16, 2.31, 2.63-2.77, 3.08, 4.21, 6.68, 7.12-7.23, 7.25-7.38, 7.39-7.49, 7.65, 9.95, 12.10。

【0543】

実施例２０－２０：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（３－フルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２４；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５１６（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ1.34-1.46, 1.48-1.60, 2.05-2.19, 2.31, 2.64-2.78, 3.07, 4.22, 6.69, 7.02-7.10, 7.15-7.24, 7.30-7.40, 7.45, 7.65, 9.95, 12.10。

【0544】

実施例２０－２１：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（４－フルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２３；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５１６（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ1.38-1.45, 1.50-1.61, 2.08-2.17, 2.31, 2.64-2.73, 3.03, 4.19, 6.68, 7.11-7.19, 7.29-7.42, 7.45, 7.65, 9.94, 12.06。

【0545】

実施例２０－２２：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１７；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４９０（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ1.38-1.46, 1.50-1.58, 2.07-2.17, 2.33, 2.68-2.74, 2.74-2.85, 4.22, 6.72, 7.34, 7.46, 7.66, 9.98, 12.02。

【0546】

実施例２０－２３：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロポキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２０；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５０４（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ1.21, 1.36-1.48, 1.50-1.62, 2.07-2.18, 2.33, 2.64-2.74, 2.82-3.02, 4.03-4.19, 6.72, 7.30-7.37, 7.46, 7.66, 9.97, 11.99。

【0547】

参考例４５：エチル （１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛４－［（６－クロロピラジン－２－イル）オキシ］－２，６－ジメチルベンズアミド｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパン－１－カルボキシラート
参考例４４で製造した化合物（５０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に２，６－ジクロロピラジン（ＣＡＳ番号：４７７４－１４－５、２１ｍｇ）及び炭酸カリウム（２５ｍｇ）を加え５０℃で２時間撹拌した。反応液をＭＴＢＥで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣は精製せず次反応に用いた。
実施例２１：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［（６－クロロ－２－ピラジニル）オキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸

【0548】

【化85】

【0549】

参考例４５で製造した粗生成物の１，４－ジオキサン（０．２ｍＬ）溶液に、水（０．２ｍＬ）及び濃硫酸（０．０５ｍＬ）を加え１００℃で１５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣで精製することによって、以下の物性値を有する本発明化合物（３０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１６；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５０６（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ1.46-1.55, 1.70-1.77, 2.16-2.24, 2.41, 2.66-2.76, 6.89, 7.21, 7.53-7.59, 8.20, 8.31, 8.32。

【0550】

実施例２１－１～２１－２：
２，６－ジクロロピラジンの代わりに対応するクロル体を用いて、参考例４５→実施例２１と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。

【0551】

実施例２１－１：（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２，６－ジメチル－４－｛［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル］オキシ｝ベンゾイル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸

【0552】

【化86】

【0553】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２１；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５３９（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ1.37-1.47, 1.52-1.61, 2.09-2.19, 2.37, 2.66-2.80, 6.98, 7.27-7.43, 7.48, 7.68, 8.02-8.27, 10.22, 12.05。

【0554】

実施例２１－２：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸

【0555】

【化87】

【0556】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０６；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５１１（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ1.39-1.46, 1.52-1.59, 2.10-2.17, 2.39, 2.69-2.81, 6.38, 6.83, 7.03, 7.36, 7.49, 7.68, 8.08, 9.08, 10.27, 12.16。

【0557】

参考例４６：エチル （１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛２，６－ジメチル－４－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］ベンズアミド｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパン－１－カルボキシラート
参考例４４で製造した化合物（１００ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（ＣＡＳ番号：３７５９５－７４－７、１２７ｍｇ）及びトリエチルアミン（７２ｍｇ）を加え、室温で８８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→１：１）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１２０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１４；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５５４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0558】

参考例４７：エチル （１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－２，６－ジメチルベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート
参考例４６で製造した化合物（３０ｍｇ）の１，４－ジオキサン溶液（３ｍＬ）に２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（ＣＡＳ番号：４４４１２０－９５－０、１２７ｍｇ）、２Ｍ炭酸セシウム水溶液（０．０８ｍＬ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（８ｍｇ）を加え１００℃で２．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０７；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0559】

実施例２２：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（６－フルオロ－３－ピリジニル）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸

【0560】

【化88】

【0561】

参考例４７で製造した化合物のメタノール（１ｍＬ）溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）を加え５０℃で１７時間撹拌した。反応液を５Ｎ塩酸で中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、ＨＰＬＣで精製することにより、以下の物性値を有する本発明化合物（１２ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１３；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４７３（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ1.46-1.58, 1.71-1.80, 2.16-2.28, 2.47, 2.66-2.78, 7.01-7.09, 7.18-7.27, 7.52-7.61, 7.94-8.03, 8.21, 8.43。

【0562】

参考例４８：２－｛４－［（４－メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝エタノール
４－（２－ヒドロキシエチル）フェノール（ＣＡＳ番号：５０１－９４－０、２ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３ｇ）及び４－メトキシベンジルクロリド（ＣＡＳ番号：８２４－９４－２、２．５ｇ）を加え５０℃で１４時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した沈殿をろ取した。得られた粗生成物を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する表題化合物（３．４ｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ2.81, 3.75-3.90, 4.97, 6.85-6.98, 7.11-7.19, 7.33-7.38。

【0563】

参考例４９：（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［４－（２－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル｝エトキシ）－２，６－ジメチルベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸
参考例４４で製造した化合物（２０ｍｇ）のトルエン（０．５ｍＬ）溶液に参考例４８で製造した化合物（２５ｍｇ）及びＣＭＢＰ（１７ｍｇ）を加え８０℃で２７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にメタノール（０．３ｍＬ）、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）及び５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０５ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌し、さらに室温で２１時間撹拌した。反応液を５Ｎ塩酸で中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣は精製することなく次反応に使用した。

【0564】

実施例２３：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（４－ヒドロキシフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸

【0565】

【化89】

【0566】

参考例４９で得られた粗生成物の酢酸（１ｍＬ）溶液を、マイクロウェーブ反応装置を用いて１５０℃で１５分加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア社製、クロマトレックスＤＩＯＬ６０、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→０：１）で精製することにより、以下の物性値を有する本発明化合物（１８ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１３；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５１４（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ1.43-1.51, 1.64-1.75, 2.17, 2.34, 2.63-2.72, 3.02, 4.13, 6.59, 6.75-6.82, 7.08-7.20, 7.45-7.49, 7.50-7.55, 8.16-8.24。

【0567】

参考例５０：エチル （２Ｅ）－３－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝プロプ－２－エノアート
参考例４０で製造した化合物（３０ｍｇ）の１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ）にアクリル酸エチル（１８ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（２４ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（ＣＡＳ番号：１４２２１－０１－３、１４ｍｇ）を加えて１００℃で終夜撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→０：１）で精製し、得られた表題化合物を次反応に使用した。

【0568】

参考例５１：（２Ｅ）－３－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝プロプ－２－エン酸
参考例５０で製造した化合物のＴＨＦ／メタノール（１ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を２Ｎ塩酸で中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣は精製せずそのまま次反応に使用した。

【0569】

実施例２４：３－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸

【0570】

【化90】

【0571】

参考例５１で得られた残渣のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に水酸化パラジウム（３ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応液をセライト（商品名）でろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣで精製することにより、以下の物性値を有する本発明化合物（０．６２ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２０；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４８６（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ2.30, 2.56-2.62, 2.92, 3.02, 4.19, 6.66, 7.19-7.25, 7.28-7.34, 7.34-7.37, 7.41, 7.67, 9.92, 12.11-12.32。

【0572】

実施例２４－１～２４－２：
アクリル酸エチルの代わりに、クロトン酸エチルまたはメタクリル酸エチルを用いて、参考例５０→参考例５１→実施例２４と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。

【0573】

実施例２４－１：３－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン酸

【0574】

【化91】

【0575】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２３；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５００（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ1.24, 2.30, 2.55-2.63, 2.96-3.05, 3.20-3.29, 4.19, 6.66, 7.17-7.25, 7.28-7.35, 7.38-7.43, 7.66-7.69, 9.91, 12.06-12.24。

【0576】

実施例２４－２：３－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－メチルプロパン酸

【0577】

【化92】

【0578】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２３；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５００（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ1.08, 2.29, 2.64-2.78, 2.94-3.04, 4.15-4.23, 6.66, 7.18-7.25, 7.27-7.36, 7.39, 7.67, 9.92, 12.25。

【0579】

参考例５２：Ｎ－［５－ヨード－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド
参考例３１で製造した化合物の代わりに参考例２７で製造した化合物を用い、参考例６で製造した化合物の代わりに５－ヨード－２－（トリフルオロメチル）アニリン（ＣＡＳ番号：１５４４－８９－４）を用いて、参考例４３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する表題化合物（１．４５ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２５；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0580】

参考例５３：２－メチル－２－プロパニル［１－（ジメチルアミノ）－１－オキソ－３－フェニル－２－プロパニル］カルバマート
２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－３－フェニルプロパン酸（ＣＡＳ番号：１３７３４－３４－４、６．６ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＣＡＳ番号：２５９２－９５－２、３．４ｇ）及びジメチルアミン塩酸塩（ＣＡＳ番号：５０６－５９－２、４．５ｇ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に氷冷下１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＣＡＳ番号：２５９５２－５３－８、５．７ｇ）及びＤＩＰＥＡ（１０ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣は精製せず次反応に用いた。

【0581】

参考例５４：２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－フェニルプロパンアミド 塩酸塩
参考例５３で製造した粗生成物を４Ｎ 塩酸の酢酸エチル溶液（２５ｍＬ）に溶解し、室温で５分撹拌した。４Ｎ 塩酸の酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を追加し室温で３時間撹拌した。析出物をろ取することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１．４５ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．４９；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ2.63, 2.79, 2.88-3.00, 3.00-3.10, 4.50-4.61, 7.14-7.24, 7.27-7.42, 8.24。

【0582】

参考例５５：（２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ１－ジメチル－３－フェニル－１，２－プロパンジアミン
水素化リチウムアルミニウム（０．９４ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、参考例５４で製造した化合物（３ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液を滴下し、５０℃で２時間撹拌した。反応液を氷冷し、精製水（１ｍＬ）、４Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）及び精製水（３ｍＬ）を加え室温で３０分撹拌した。反応液に無水硫酸マグネシウムを加え室温で１５分撹拌し、セライト（商品名）でろ過し、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する表題化合物（２．２ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．３４；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：１７９（Ｍ＋Ｈ）^＋；
参考例５６：Ｎ－［（２Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）－３－フェニル－２－プロパニル］アセトアミド
参考例５５で製造した化合物（２．１ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）に、氷冷下、塩化アセチル（１ｍＬ）を加え、室温で５分撹拌し、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をＭＴＢＥに溶解し、５Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンでスラリー洗浄することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１．５ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．５０；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２２１（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ1.97, 2.12-2.23, 2.26-2.36, 2.72-2.90, 2.93-3.04, 4.08-4.27, 5.50-5.65, 7.11-7.40。

【0583】

実施例２５：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブタンカルボン酸

【0584】

【化93】

【0585】

参考例５２で製造した化合物（５０ｍｇ）の１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール（ＣＡＳ番号：２９４６３－７７－２、０．５ｍＬ）溶液にシクロブタンカルボン酸（ＣＡＳ番号：３７２１－９５－７、１９ｍｇ）、炭酸銀（２５ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１５ｍｇ）、参考例５６で製造した化合物（４ｍｇ）及び酢酸パラジウム（２５ｍｇ）を加えて８５℃で２０時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→０：１）で精製することにより、以下の物性値を有する本発明化合物（１０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１２；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５１２（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ2.22-2.48, 2.58-2.74, 3.10, 3.58-3.70, 4.03-4.24, 6.60, 7.18, 7.23-7.39, 7.47, 7.57, 8.14。

【0586】

実施例２６：（１Ｒ，２Ｒ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－メチルシクロプロパンカルボン酸

【0587】

【化94】

【0588】

シクロブタンカルボン酸の代わりに、１－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（ＣＡＳ番号：６９１４－７６－７）を用いて実施例２５と同様の操作を行うことにより以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３０；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５１２（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ1.23-1.30, 1.52, 1.92-2.00, 2.35, 2.41-2.49, 3.10, 4.18, 6.60, 7.12-7.20, 7.20-7.37, 7.44-7.54, 8.13。

【0589】

実施例２７：ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸 ラセミ混合物

【0590】

【化95】

【0591】

５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、５－ブロモ－２－メチルアニリン（ＣＡＳ番号：３９４７８－７８－９）を用いて参考例４０→参考例４→実施例１と同様の操作を行うことにより以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．１９（条件Ｂ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４４４（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ1.20-1.45, 1.75-2.02, 2.21, 2.31, 3.03, 4.20, 6.68, 6.94-6.99, 7.05-7.11, 7.20-7.37, 9.65。

【0592】

参考例５７：メチル ４－（ベンジルオキシ）－２－ブロモベンゾアート
２－ブロモ－４－ヒドロキシ安息香酸メチル（ＣＡＳ番号：１０１０８５－０３－４、４．０ｇ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、炭酸カリウム（４．７８ｇ）、ベンジルブロミド（２．１ｍＬ）を加えて７０℃で３時間撹拌した。反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣は精製することなく次反応に使用した。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．３８；（条件Ｅ）
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：３２１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0593】

参考例５８：メチル ４－（ベンジルオキシ）－２－イソプロぺニルベンゾアート
参考例５７で製造した化合物のエタノール（１５ｍＬ）、水（３．６ｍＬ）溶液を脱気し、２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン（ＣＡＳ番号：１２６７２６－６２－３、２．６４ｇ）、２，６－ジ－tert－ブチル－４－メチルフェノール（ＣＡＳ番号：１２８－３７－０、０．５８ｇ）、酢酸パラジウム（０．４４ｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（ＣＡＳ番号：２６２２－１４－２、０．３７ｇ）、リン酸カリウム（８．３２ｇ）を加えて９０℃で１６時間撹拌した。反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、以下の物性値を有する表題化合物（３ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．４６；（条件Ｅ）
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２８３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0594】

参考例５９：メチル ４－（ベンジルオキシ）－２－イソプロピルベンゾアート
参考例５８で製造した化合物のメタノール（２．４ｍＬ）溶液に酸化白金（ＣＡＳ番号：１３１４－１５－４、１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣は精製することなく次反応に使用した。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．５６；（条件Ｅ）
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0595】

参考例６０：４－（ベンジルオキシ）－２－イソプロピル安息香酸
参考例５９で製造した化合物のメタノール（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）溶液に水酸化リチウム 水和物（ＣＡＳ番号：１３１０－６６－３、８８ｍｇ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣は精製することなく次反応に使用した。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．２０；（条件Ｅ）
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２７１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0596】

実施例２８：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（ベンジルオキシ）－２－イソプロピルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸

【0597】

【化96】

【0598】

実施例３で製造した化合物の代わりに参考例６０で製造した化合物を用い、参考例８→実施例１と同様の操作を行うことにより以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．３６（条件Ｃ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４９８（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ1.20, 1.31-1.40, 1.51-1.59, 2.03-2.12, 2.62-2.71, 3.33-3.45, 5.17, 6.93-6.96, 7.01, 7.30-7.51, 7.63, 9.91, 12.02。

【0599】

実施例２８－１～２８－２
ベンジルブロミドの代わりに対応するブロモ化合物を用いて参考例５７→参考例５８→参考例５９→参考例６０→参考例８→実施例１と同様の操作を行うことにより以下の物性値を有する本発明化合物を得た。

【0600】

実施例２８－１：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２－イソプロピル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸

【0601】

【化97】

【0602】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．４２（条件Ｃ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５１２（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ1.20, 1.30-1.38, 1.49-1.56, 2.01-2.13, 2.55-2.66, 3.06, 3.33-3.45, 4.25, 6.83-6.94, 7.20-7.27, 7.29-7.45, 7.62, 9.89。

【0603】

実施例２８－２：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２－イソプロピル－４－（３－フェニルプロポキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸

【0604】

【化98】

【0605】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．５２（条件Ｃ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５２６（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ1.19, 1.32-1.41, 1.51-1.59, 1.99-2.14, 2.60-2.72, 2.77, 3.34-3.49, 4.04, 6-83-6.89, 6.93, 7.16-7.46, 7.64, 9.91, 11.83。

【0606】

実施例２９－１～２９－３
２－ブロモ－４－ヒドロキシ安息香酸メチルの代わりに２－ブロモ－３－ヒドロキシ安息香酸メチル（ＣＡＳ番号：１２６０７８３－８２－１）を用い、ベンジルブロミドまたはベンジルブロミドの代わりに対応するブロモ化合物を用いて参考例５７→参考例５８→参考例５９→参考例６０→参考例８→実施例１と同様の操作を行うことにより以下の物性値を有する本発明化合物を得た。

【0607】

実施例２９－１：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［３－（ベンジルオキシ）－２－イソプロピルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸

【0608】

【化99】

【0609】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：４．９６（条件Ｄ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４９８（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ1.17-1.55, 1.91-2.04, 2.40-2.59, 3.11-3.25, 5.18, 6.97, 7.15, 7.21-7.53, 7.59, 10.02。

【0610】

実施例２９－２：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２－イソプロピル－３－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸

【0611】

【化100】

【0612】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．４２（条件Ｃ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５１２（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ1.21, 1.25-1.34, 1.45-1.53, 2.00-2.09, 2.51-2.62, 3.07-3.27, 4.26, 6.93, 7.08, 7.19-7.43, 7.60, 8.47, 9.97。

【0613】

実施例２９－３：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２－イソプロピル－３－（３－フェニルプロポキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸

【0614】

【化101】

【0615】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．５２（条件Ｃ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５２６（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ1.33-1.42, 1.51-1.62, 2.03-2.15, 2.61-2.87, 3.22-3.30, 4.00, 6.95, 7.03, 7.18-7.36, 7.44, 7.64, 10.02, 11.73。

【0616】

参考例６１：４－ブロモ－２，３，６－トリメチルフェノール
２，３，６－トリメチルフェノール（ＣＡＳ番号：２４１６－９４－６、４．０ｇ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に、臭素（１．６ｍＬ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を加えて室温で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、チオ硫酸ナトリウム溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで、以下の物性値を有する表題化合物（５．９ｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ2.19, 2.21, 2.34, 4.56, 7.18。

【0617】

参考例６２：１－ブロモ－２，３，５－トリメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゼン
参考例６１で製造した化合物（２．０ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に２－フェニルエタノール（１．３６ｇ）、トリフェニルホスフィン（４．８７ｇ）を加えた。その後、ＤＥＡＤ（３．２３ｇ、４０％トルエン溶液）を滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝９：１）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１．５ｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ2.11, 2.14, 2.30, 3.09, 3.89, 7.20-7.22, 7.27-7.32。

【0618】

参考例６３：２，３，５－トリメチル－４－（２－フェニルエトキシ）安息香酸
参考例６２で製造した化合物（０．３ｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、－７８℃でｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．５ｍｏｌ／Ｌ、０．４６ｍＬ）を加え、－７８℃で１５分間撹拌した。反応液に－７８℃で二酸化炭素ガスを５分間通気し、－７８℃で２０分間撹拌した。 反応液に塩酸を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣は精製することなく次反応に使用した。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．５９（条件Ｆ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0619】

実施例３０：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［４－（トリフルオロメチル）－３－｛［２，３，５－トリメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル］シクロプロパンカルボン酸

【0620】

【化102】

【0621】

参考例３で製造した化合物の代わりに、参考例６６で製造した化合物を用いて参考例８→実施例１と同様の操作を行うことにより以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．４２（条件Ｃ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５１２（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ1.31-1.36, 1.50-1.56, 2.04-2.13, 2.23, 2.55-2.66, 3.07, 3.93, 7.12, 7.22-7.26, 7.30-7.39, 7.42, 7.62, 9.90。

【0622】

参考例６４：（１）メチル ３－イソプロピル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート、および（２）メチル ５－イソプロピル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
メチル ３－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート（ＣＡＳ番号：１１８６５３７－９７－２、０．４ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．９８５ｇ）、１－ブロモ－３－フェニルプロパン（１．４２ｇ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８８：１２）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（０．４１ｇ、混合物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２８７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0623】

実施例３１－１～３１－２
参考例２６で製造した化合物の代わりに参考例６４で製造した化合物を用いて参考例２７→実施例１１と同様の操作を行うことにより以下の物性値を有する本発明化合物を得た。

【0624】

実施例３１－１：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［３－イソプロピル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸

【0625】

【化103】

【0626】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．２６（条件Ｃ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５００（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ1.15-1.21, 1.31-1.42, 1.50-1.58, 2.04-2.13, 2.55-2.73, 3.44-3.53, 4.09, 7.16-7.41, 7.62, 8.26, 9.37, 12.00。

【0627】

実施例３１－２：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［５－イソプロピル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸

【0628】

【化104】

【0629】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．２５（条件Ｃ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５００（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ1.16-1.32, 1.38-1.48, 1.90-2.09, 2.38-2.51, 2.59-2.68, 4.15, 7.15-7.25, 7.26-7.37, 7.56, 7.95, 9.53。

【0630】

参考例６５：エチル （１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）フェニル］カルボノチオイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキシラート
参考例４２で製造した化合物（５０ｍｇ）のベンゼン（ＣＡＳ番号：７１－４３－２，２ｍＬ）溶液に５硫化リン（ＣＡＳ番号：１３１４－８０－３，４２ｍｇ）を０℃で加え、６０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣は精製することなく次反応に使用した。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．９３（条件Ｆ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５４２（Ｍ＋Ｈ）^＋；
実施例３２：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）フェニル］カルボノチオイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸

【0631】

【化105】

【0632】

参考例４２で製造した化合物の代わりに参考例６５で製造した化合物を用いて実施例１８と同様の操作を行うことにより以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．３９（条件Ｆ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５１４（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ1.21-1.34, 1.66-1.82, 2.28, 2.32-2.61, 3.01, 4.13, 6.45, 6.81-6.92, 7.05-7.14, 7.19-7.27, 7.29-7.36。

【0633】

実施例３３：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［４－（２－シクロプロピルエトキシ）－２，６－ジメチルフェニル］カルボノチオイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸

【0634】

【化106】

【0635】

参考例４２で製造した化合物の代わりに実施例２０－１の中間体であるエチル （１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（２－シクロプロピルエトキシ）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキシラートを用いて参考例６５→実施例１８と同様の操作を行うことにより以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．３６（条件Ｆ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４７８（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ0.10-0.15, 0.41-0.47, 0.78-0.89, 1.37-1.44, 1.51-1.56, 1.59-1.66, 2.10-2.15, 2.34, 2.35, 2.67-2.75, 4.03, 6.68, 7.38-7.44, 7.68-7.73, 11.73, 12.02。

【0636】

参考例６６：エチル ２－ｓｅｃ－ブチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシラート
エチル ４－メチル－３－オキソヘキサノアート（ＣＡＳ番号：９８１９２－７２－４，１．０ｇ）および２－クロロアセトアルデヒド水溶液（ＣＡＳ番号：１０７－２０－０，５０ｗｔ％、０．８１５ｍＬ）の混合液にアンモニア水（２８％ＮＨ_３水溶液、３．２ｍＬ）および水（３．２ｍＬ）を加え、７０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（３００ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １９６（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ0.91, 1.28, 1.37, 1.58-1.70, 3.65-3.73, 4.24-4.33, 6.58-6.61, 6.61-6.63, 8.19。

【0637】

参考例６７：エチル ２－ｓｅｃ－ブチル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシラート
参考例６６で製造した化合物（１１０ｍｇ）および（３－ブロモプロピル）ベンゼン（１２３ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（０．１８４ｇ）を加え、８０℃で２０時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（９８ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ３１４（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ0.82, 1.32-1.40, 1.74, 1.88, 2.00-2.12, 2.68, 3.23, 3.84-3.97, 4.25, 6.46, 6.59, 7.16-7.21, 7.21-7.27, 7.31-7.36。

【0638】

参考例６８： ２－ｓｅｃ－ブチル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸
参考例６７で製造した化合物（１２６ｍｇ）のＴＨＦ／メタノール（１：１、１ｍＬ）溶液に１０Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．１ｍＬ）を加え、８０℃で２０時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸（０．２ｍＬ）を加えた。続いてジクロロメタン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（９０ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ２８６（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ0.71, 1.25, 1.63, 1.80, 1.89-2.06, 2.61, 3.20-3.39, 3.93, 6.37, 6.66, 7.18-7.26, 7.31。

【0639】

実施例３４：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［２－ｓｅｃ－ブチル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸

【0640】

【化107】

【0641】

参考例３で製造した化合物の代わりに参考例６８で製造した化合物を用いて参考例８→実施例１と同様の操作を行うことにより以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ５１３（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ0.72, 1.16-1.31, 1.38, 1.47-1.58, 1.58-1.69, 1.78, 1.88-2.03, 2.03-2.20, 2.59-2.75, 3.32, 3.94, 6.54, 6.73, 7.19-7.28, 7.28-7.34, 7.50, 7.60, 8.94。

【0642】

実施例３４－１～３４－２
エチル ４－メチル－３－オキソヘキサノアートの代わりに対応する化合物を用いて参考例６６→参考例６７→参考例６８→参考例８→実施例１と同様の操作を行うことにより以下の物性値を有する本発明化合物を得た。

【0643】

実施例３４－１：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［２－イソプロピル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸

【0644】

【化108】

【0645】

ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ４９９（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ1.27, 1.38, 1.51-1.56, 1.97, 2.07-2.13, 2.58-2.71, 3.35-3.59, 3.95, 6.52, 6.70, 7.18-7.28, 7.28-7.34, 7.51, 7.60, 8.95。

【0646】

実施例３４－２：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［２－（２－メチル－２－プロパニル）－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸

【0647】

【化109】

【0648】

ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ５１３（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ1.30-1.35, 1.38, 1.49, 1.98-2.16, 2.57-2.63, 2.70, 3.99-4.16, 6.09, 6.76, 7.20-7.25, 7.25-7.31, 7.31-7.37, 7.42, 7.60, 9.39。

【0649】

薬理実験例：
薬理実験例１：プロスタノイドレセプター発現細胞を用いたＥＰ ₂ 拮抗活性測定実験
ニシガキ（Ｎｉｓｈｉｇａｋｉ）らの方法（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第３６４巻、３３９－３４１ページ、１９９５年）に準じて、ヒトＥＰ₂受容体を発現させたＣＨＯ細胞を調製し，ＣＥＬＬＢＡＮＫＥＲ２（日本全薬工業株式会社製）中で１．５ｘ１０^７ｃｅｌｌｓ／ｍＬ／ｖｉａｌとなるように凍結保存したものを実験に供した。細胞を解凍し，５ｘ１０^５ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるようにアッセイミディアム（ａｓｓａｙ ｍｅｄｉｕｍ）（Ｄ－ＰＢＳ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ １ｍｍｏｌ／Ｌ ＩＢＭＸ，２μｍｏｌ／Ｌ Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）に懸濁した。細胞懸濁液（１０μＬ）を終濃度１０ｎｍｏｌ／ＬのＰＧＥ_２単独、またはこれと試験化合物を共に含む溶液（１０μＬ）を添加して反応を開始し、室温で１時間反応した後、ｃＡＭＰ Ｇｓ Ｄｙｎａｍｉｃ ｋｉｔ（ＣＩＳＢＩＯ社製）に記載されている方法に準じ、細胞内のｃＡＭＰ量を定量した。

【0650】

なお、試験化合物のアンタゴニスト作用（ＩＣ_５０値）は、ＰＧＥ_２単独でサブマキシマル（ｓｕｂｍａｘｉｍａｌ）なｃＡＭＰ産生作用を示す濃度である１０ｎＭの反応に対する抑制率として算出し、ＩＣ_５０値を求めた。

【0651】

上記薬理実験により、本発明化合物が強力なＥＰ_２受容体拮抗活性を有することがわかった。例えば、いくつかの本発明化合物のＩＣ_５０値は、下記の表１に示したとおりであった。

【0652】

【表1】

【0653】

特許文献１記載の実施例４３化合物のＥＰ_２受容体拮抗活性は＞１００００ｎＭであった。

【0654】

薬理実験例２：マウス大腸がん細胞株ＣＴ２６の同種移植モデルにおける抗腫瘍効果
マウス大腸がん細胞株であるＣＴ２６の同種移植モデルにて、本発明化合物の抗腫瘍効果を評価した。ＣＴ２６は、１０ｖｏｌ％の非働化済ウシ胎児血清（Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ；ＦＢＳ）、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬのＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎおよび１００μｇ／ｍＬのＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎを含むＲＰＭＩ－１６４０培地でＣＯ_２インキュベーター内にて培養した。移植当日、培養上清を取り除き、ＣＴ２６をリン酸緩衝液（以下、ＰＢＳと略す。）で洗浄したのち、回収した。回収したＣＴ２６をＰＢＳに懸濁し、移植用細胞とした。麻酔下で雌性Ｂａｌｂ／Ｃマウス（日本チャールスリバー株式会社）の右側背部に、３０万個の移植用細胞を皮下移植した。移植４日後に当該マウスを媒体群および化合物Ａ群の２群に１０例ずつ割り当てた。媒体および化合物Ａとして１０ｍｇ／ｋｇの本発明化合物を、移植４日目は1回、移植５日から移植２５日目までは１日２回、マウスに反復投与した。腫瘍体積（ｍｍ^３）は、電子ノギスを用いて、腫瘍の短径および長径を測定し、以下の数式１にて腫瘍体積を算出した。なお、投与期間中において腫瘍に潰瘍が形成されたマウスはその時点以降の評価から除外した。

【0655】

【数1】

【0656】

その結果、本発明化合物は腫瘍増殖の抑制作用を有していた。例えば、化合物Ａとして実施例１８の化合物を選択した場合、化合物Ａ投与群の移植２５日目における腫瘍体積は、図１に示すとおり、媒体投与群に比べ優位に小さかった。

【0657】

動態実験例１：肝ミクロソーム安定性試験
（１）被験物質溶液の調製
被験物質のＤＭＳＯ溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ；５μＬ）を５０％アセトニトリル水溶液（１９５μＬ）で希釈して、２５０μｍｏｌ／Ｌの被験物質溶液を調製した。
（２）標準サンプル（反応開始直後のサンプル）調製
ウォーターバスであらかじめ３７℃に加温した反応用容器に、ＮＡＤＰＨ－Ｃｏ－Ｆａｃｔｏｒ（ＢＤ－Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）および１ｍｇ／ｍＬラットおよびヒト肝ミクロソームを含む０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）２４５μＬを添加して、５分間プレインキュベーションした。そこに先の被験物質溶液５μＬを添加して、反応を開始した（最終濃度１μｍｏｌ／Ｌ）。反応開始直後に反応溶液２０μＬを採取して、この溶液をアセトニトリル（内部標準物質カンデサルタン含有）１８０μＬに添加して反応を停止した。この反応が停止した溶液（２０μＬ；反応開始直後のサンプル溶液）を除蛋白用フィルタープレート上で５０％アセトニトリル（１８０μＬ）と撹拌した後、吸引ろ過して、ろ液を標準サンプルとした。
（３）反応サンプル（反応６０分後のサンプル）調製
先の反応溶液を３７℃で６０分間インキュベーションした後、この反応溶液２０μＬを採取して、アセトニトリル（内部標準物質カンデサルタン含有）１８０μＬに添加して、反応を停止した。この反応が停止した溶液（２０μＬ；６０分間反応させたサンプル溶液）を除蛋白用フィルタープレート上で５０％アセトニトリル（１８０μＬ）と撹拌した後、吸引ろ過して、ろ液を反応サンプルとした。
（４）評価方法
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで得られたピーク面積を用いて、標準サンプルの被験物質量（Ｘ）および反応サンプルの被験物質量（Ｙ）から、次式に従い、被験物質の残存率（％）を算出した。
残存率（％）＝（Ｙ／Ｘ）ｘ１００
Ｘ：標準サンプルの被験物質量（Ｒａｔｉｏ＝被験物質のピーク面積／内部標準物質のピーク面積）
Ｙ：反応サンプルの被験物質量（Ｒａｔｉｏ＝被験物質のピーク面積／内部標準物質のピーク面積）
（５）結果
本発明化合物は、ヒト肝ミクロソームに対する安定性が高いことが分かった。

【0658】

動態実験例２：溶解度測定試験
（１）検量線溶液の調製
検量線溶液は、被験物質のＤＭＳＯ溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）をアセトニトリルで希釈し、内標準物質（ニカルジピン）を含むアセトニトリルを添加して５、２０及び１００ｎｍｏｌ／Ｌに調製した．
（２）試料溶液の調製
試料溶液は，局法II液４９５μＬに被験物質のＤＭＳＯ溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ；５μＬ）を添加し，室温で５時間攪拌した後，溶液を溶解度用フィルタープレートに移し吸引ろ過してろ液１０μＬをアセトニトリルで希釈し，内標準物質（ニカルジピン）を含むアセトニトリルを添加して調製した．
（３）評価
検量線溶液および試料溶液５μＬをＬＣ－ＭＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製 Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ Ｆｏｃｕｓ）に注入し定量した（定量範囲５～１００ｎｍｏｌ／Ｌ）．溶解度は定量値を１０００倍して算出した．定量範囲以下の値が得られた場合の溶解度は＜５μｍｏｌ／Ｌ，定量範囲以上の値が得られた場合の溶解度は１００μｍｏｌ／Ｌとする．
（４）結果
本発明化合物は、良好な溶解度を有することが分かった。

【0659】

［製剤例］
製剤例
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤約１万錠が得られる。
・（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－クロロフェニル｝シクロプロパンカルボン酸 ……１００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） …… ２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） …… １０ｇ
・微結晶セルロース ……８７０ｇ

【産業上の利用可能性】

【0660】

本発明化合物は、ＥＰ_２受容体に対して拮抗活性を有しているため、本発明化合物を含有する医薬組成物は、ＥＰ_２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療剤として有効である。

【図1】