特開 2022-101535 抗Ｃ５抗体クロバリマブの使用によるＣ５関連疾患の治療または予防のための薬用量および投与レジメン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2022101535

(43)【公開日】2022-07-06

(54)【発明の名称】抗Ｃ５抗体クロバリマブの使用によるＣ５関連疾患の治療または予防のための薬用量および投与レジメン

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20220629BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 7/04 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 13/02 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20220629BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20220629BHJP

   A61K 31/713 20060101ALI20220629BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220629BHJP

   C07K 16/18 20060101ALI20220629BHJP

   C12N 15/113 20100101ALN20220629BHJP

   C12P 21/08 20060101ALN20220629BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 D

A61P43/00 111

A61P1/16 ZNA

A61P7/00

A61P7/04

A61P9/00

A61P9/10

A61P13/02

A61P13/12

A61P15/00

A61P17/00

A61P19/02

A61P21/04

A61P25/00

A61P27/02

A61P29/00

A61P29/00 101

A61K39/395 N

A61K31/713

A61K45/00

C07K16/18

C12N15/113 Z

C12P21/08

【審査請求】未請求

【請求項の数】19

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2022036164

(22)【出願日】2022-03-09

(62)【分割の表示】P 2020129462の分割

【原出願日】2020-07-30

(31)【優先権主張番号】19189442

(32)【優先日】2019-07-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】20174790

(32)【優先日】2020-05-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】20179591

(32)【優先日】2020-06-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(71)【出願人】

【識別番号】306021192

【氏名又は名称】エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】ソステリ， アレクサンドル アントワーヌ ベルナール

(72)【発明者】

【氏名】ブアトワ， シモン ベルトラン マリー

(72)【発明者】

【氏名】ソウブレ， アントワーヌ

(72)【発明者】

【氏名】ジャミノン， フェリクス グレゴワール ジャゾン

(72)【発明者】

【氏名】ジョーダン， グレゴール

(72)【発明者】

【氏名】ブッチャー， クリストフ

(72)【発明者】

【氏名】チャロイン， ジャン－エリク

【テーマコード（参考）】

4B064

4C084

4C085

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4B064AG26

4B064AG27

4B064CA19

4B064CC24

4B064DA01

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZA022

4C084ZA332

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4C084ZA532

4C084ZA752

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4C084ZA942

4C084ZA962

4C084ZB112

4C084ZB152

4C084ZC412

4C085AA13

4C085AA14

4C085CC23

4C085EE01

4C085EE03

4C085GG02

4C085GG04

4C086AA01

4C086AA02

4C086EA16

4C086MA02

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4C086NA05

4C086ZA02

4C086ZA33

4C086ZA36

4C086ZA53

4C086ZA75

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4C086ZA89

4C086ZA94

4C086ZA96

4C086ZB11

4C086ZB15

4C086ZC41

4H045AA10

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045CA40

4H045DA75

4H045DA76

4H045EA20

4H045FA74

(57)【要約】      （修正有）

【課題】Ｃ５関連疾患を治療または予防する方法における使用のための、抗Ｃ５抗体、特に抗Ｃ５抗体クロバリマブの薬用量および投与レジメンを提供する。
【解決手段】対象のＣ５関連疾患を治療または予防する方法における使用のための抗Ｃ５抗体であって、前記方法が、以下の連続する工程：（ａ）対象に負荷用量１５００ｍｇの抗Ｃ５抗体を一回静脈内投与し、続いて対象に負荷用量３４０ｍｇの抗Ｃ５抗体を少なくとも一回皮下投与する工程；および（ｂ）対象に維持用量１０２０ｍｇの抗Ｃ５抗体を少なくとも一回皮下投与する工程を含む。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象のＣ５関連疾患を治療または予防する方法における使用のための抗Ｃ５抗体であって、前記方法が、以下の連続する工程：
（ａ）対象に負荷用量１５００ｍｇの抗Ｃ５抗体を一回静脈内投与し、続いて対象に負荷用量３４０ｍｇの抗Ｃ５抗体を少なくとも一回皮下投与する工程；および
（ｂ）対象に維持用量１０２０ｍｇの抗Ｃ５抗体を少なくとも一回皮下投与する工程
を含む、抗Ｃ５抗体。

【請求項2】

皮下投与される負荷用量３４０ｍｇの抗体が、抗Ｃ５抗体の静脈内投与の開始の１日から３週間後に、少なくとも一回対象に投与される、請求項１に記載の使用のための抗Ｃ５抗体。

【請求項3】

皮下投与される負荷用量３４０ｍｇの抗体が、抗Ｃ５抗体の静脈内投与の開始の１日後に一回対象に投与される、請求項２に記載の使用のための抗Ｃ５抗体。

【請求項4】

少なくとも一回の追加負荷用量３４０ｍｇの抗Ｃ５抗体が、抗Ｃ５抗体の静脈内投与開始の１週間または２週間後に、対象に皮下投与される、請求項２または請求項３に記載の使用のための抗Ｃ５抗体。

【請求項5】

追加負荷用量３４０ｍｇの抗Ｃ５抗体が、抗Ｃ５抗体の静脈内投与開始の１週間後および２週間後に、週一回対象に皮下投与される、請求項２から４のいずれか一項に記載の使用のための抗Ｃ５抗体。

【請求項6】

少なくとも一回の維持用量１０２０ｍｇの抗Ｃ５抗体が、抗Ｃ５抗体の静脈内投与開始の４週間後に、対象に皮下投与される、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用のための抗Ｃ５抗体。

【請求項7】

維持用量１０２０ｍｇの抗Ｃ５抗体が、抗Ｃ５抗体の静脈内投与の開始から４週間後に、対象に一回皮下投与される、請求項６に記載の使用のための抗Ｃ５抗体。

【請求項8】

対象に対する維持用量１０２０ｍｇの抗Ｃ５抗体の皮下投与が、少なくとも４週間の時間間隔で複数回繰り返される、請求項６または請求項７に記載の使用のための抗Ｃ５抗体。

【請求項9】

方法が以下の投与工程によって実行される、請求項１から８のいずれか一項記載の使用のための抗Ｃ５抗体：
（ｉ）対象に負荷用量１５００ｍｇの抗Ｃ５抗体を一回静脈内投与する工程；
（ｉｉ）抗Ｃ５抗体の静脈内投与開始の１日後に、対象に対し、負荷用量３４０ｍｇの抗Ｃ５抗体を皮下投与する工程；
（ｉｉｉ）抗Ｃ５抗体の静脈内投与開始から１週間、２週間および３週間後に、対象に対し、負荷用量３４０ｍｇの抗Ｃ５抗体を週一回皮下投与する工程；
（ｉｖ）抗Ｃ５抗体の静脈内投与開始の４週間後に、対象に対し、維持用量１０２０ｍｇの抗Ｃ５抗体を皮下投与する工程；および
（ｖ）４週間の時間間隔で工程（ｉｖ）を複数回繰り返す工程。

【請求項10】

対象が、Ｃ５関連疾患の治療または予防に有用な少なくとも一つの薬理学的製品による前治療を受け、静脈内投与される負荷用量１５００ｍｇの抗Ｃ５抗体が、薬理学的製品の最終用量の後で対象に投与される、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用のための抗Ｃ５抗体。

【請求項11】

静脈内投与される負荷用量１５００ｍｇの抗Ｃ５抗体が、薬理学的製品の最終用量の投与から３日目または同投与の３日後に、対象に投与される、請求項１０に記載の使用のための抗Ｃ５抗体。

【請求項12】

薬理学的製品が、Ｃ５ ｍＲＮＡを標的とするｓｉＲＮＡ、または皮下もしくは静脈内注射用の組成物に含まれる抗Ｃ５抗体とは異なる抗Ｃ５抗体を含む、請求項１０または請求項１１に記載の使用のための抗Ｃ５抗体。

【請求項13】

薬理学的製品がエクリズマブ、ラブリズマブまたはそれらの変異体を含む、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の使用のための抗Ｃ５抗体。

【請求項14】

対象が１００ｋｇ以上の体重を有する、請求項１から１３のいずれか一項記載の使用のための抗Ｃ５抗体。

【請求項15】

前記対象の生物学的試料中において決定される抗Ｃ５抗体濃度が１００μｇ／ｍｌ以上である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の使用のための抗Ｃ５抗体。

【請求項16】

前記対象の生物学的試料中において決定される溶血活性が１０Ｕ／ｍＬ未満である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の使用のための抗Ｃ５抗体。

【請求項17】

生物学的試料が血液試料、好ましくは赤血球試料である、請求項１５または請求項１６に記載の使用のための抗Ｃ５抗体。

【請求項18】

抗Ｃ５抗体がクロバリマブである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の使用のための抗Ｃ５抗体。

【請求項19】

Ｃ５関連疾患が、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、関節リウマチ（ＲＡ）、ループス腎炎、虚血－再灌流障害、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、濃厚沈着疾患（ＤＤＤ）、黄斑変性、溶血、肝酵素上昇、低血小板（ＨＥＬＬＰ）症候群、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、自然発生的胎児喪失、Ｐａｕｃｉ－免疫性血管炎、表皮水疱症、再発性胎児喪失、多発性硬化症（ＭＳ）、外傷性脳損傷、心筋梗塞、心肺バイパスまたは血液透析に起因する損傷、難治性全身性重症筋無力症（ｇＭＧ）、および視神経脊髄炎（ＮＭＯ）からなる群より選択される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の使用のための抗Ｃ５抗体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を含む、対象におけるＣ５関連疾患を治療または予防する方法における使用のための、抗Ｃ５抗体、特に抗Ｃ５抗体クロバリマブの薬用量および投与レジメンに関する。本発明の薬用量および治療レジメンは、対象に対して負荷用量に続いて抗Ｃ５抗体の維持用量を投与する、抗Ｃ５抗体、好ましくは抗Ｃ５抗体クロバリマブの投与を含み、ここで、最初に投与される負荷用量は対象に静脈内投与され、残りの負荷用量および維持用量は、静脈内投与される負荷用量より低い薬用量で皮下投与される。

【背景技術】

【0002】

補体系は、免疫複合体のクリアランスにおいて、ならびに感染因子、外来抗原、ウイルス感染細胞および腫瘍細胞に対する免疫応答において、中心的な役割を果たしている。約２５～３０種類の補体タンパク質があり、それらは血漿タンパク質と膜補因子との複合集合体として見出される。補体成分は、一連の複雑な酵素切断と膜結合事象において相互作用することにより、その免疫防御機能を達成する。その結果生じる補体カスケードにより、オプソニン機能、免疫調節機能、溶菌機能を有する生成物が生成される。

【0003】

補体系は、古典的経路、レクチン経路、および代替経路の三つの別個の経路を通して活性化されうる。これらの経路は多くの成分を共有しており、それらはその初期段階を異にするものの、収束して、標的細胞の活性化と破壊を担う同じ末端補体成分（Ｃ５からＣ９）を共有する。

【0004】

古典的経路は通常、抗原抗体複合体の形成によって活性化される。独立して、レクチン経路の活性化の第一段階は、マンナン結合型レクチン（ＭＢＬ）、Ｈ－フィコリン、Ｍ－フィコリン、Ｌ－フィコリン、Ｃ型レクチンＣＬ－１１のような特定のレクチンの結合である。対照的に、代替経路は低レベルの代謝回転活性化を自然に受けており、これは外来または他の異常表面（細菌、酵母、ウイルス感染細胞、または損傷組織）上で容易に増幅することができる。これらの経路は、補体成分Ｃ３が活性型プロテアーゼによって切断されてＣ３ａとＣ３ｂを生じる点で収束する。

【0005】

Ｃ３ａはアナフィラトキシンである。Ｃ３ｂは、細菌およびその他の細胞、並びにある種のウイルスおよび免疫複合体に結合し、循環からの除去のためにそれらに標識する（オプソニンとして知られる役割）。Ｃ３ｂは他の成分と複合体を形成してＣ５転換酵素を形成し、これによりＣ５はＣ５ａとＣ５ｂに切断される。

【0006】

Ｃ５は正常血清中に約８０μｇ／ｍｌ（０．４μＭ）見られる１９０ｋＤａのタンパク質である。Ｃ５はグリコシル化され、その質量の約１．５～３．０％が炭水化物に起因する。成熟Ｃ５は、７５ｋＤａのベータ鎖にジスルフィド結合した１１５ｋＤａのα鎖のヘテロ二量体である。Ｃ５は、１６７６のアミノ酸の単鎖前駆体タンパク質（プロＣ５前駆体）として合成される（例えば、ＵＳ－Ｂ１ ６，３５５，２４５およびＵＳ－Ｂ１ ７，４３２，３５６参照）。プロＣ５前駆体は切断されて、アミノ末端断片としてβ鎖を、カルボキシル末端断片としてアルファ鎖を生じる。アルファ鎖とベータ鎖ポリペプチド断片はジスルフィド結合を介して互いに結合し、成熟Ｃ５タンパク質を構成する。

【0007】

補体系の終末経路はＣ５の捕捉と切断から始まる。成熟Ｃ５は、補体経路の活性化の間にＣ５ａ断片とＣ５ｂ断片に切断される。Ｃ５ａはＣ５転換酵素によってＣ５のアルファ鎖からアルファ鎖の最初の７４のアミノ酸を含むアミノ末端断片として切断される。成熟Ｃ５の残りの部分は断片Ｃ５ｂであり、ベータ鎖に結合したアルファ鎖ジスルフィドの残りの部分を含む。Ｃ５ａの１１ｋＤａ質量の約２０％は炭水化物に起因する。

【0008】

Ｃ５ａは別のアナフィラトキシンである。Ｃ５ｂはＣ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９と結合し、標的細胞の表面で膜攻撃複合体（ＭＡＣ、Ｃ５ｂ－９、終末補体複合体（ＴＣＣ））を形成する。十分な数のＭＡＣが標的細胞膜に挿入されると、ＭＡＣ孔が形成され、標的細胞の急速な浸透圧溶解を媒介する。

【0009】

前述したように、Ｃ３ａおよびＣ５ａはアナフィラトキシンである。これらはマスト細胞の脱顆粒を誘発することができ、これにより炎症のヒスタミンおよび他のメディエーターが放出され、その結果、平滑筋収縮、血管透過性の亢進、白血球の活性化、および過形成をもたらす細胞増殖を含む他の炎症現象が生じる。Ｃ５ａはまた、好中球、好酸球、好塩基球および単球などの顆粒球を補体活性化部位に引き寄せる働きをする走化性ペプチドとして機能する。

【0010】

Ｃ５ａの活性は、Ｃ５ａ－ｄｅｓ－Ａｒｇ誘導体を形成するＣ５ａからカルボキシ末端アルギニンを除去する血漿酵素カルボキシペプチダーゼＮによって調節される。Ｃ５ａ－ｄｅｓ－Ａｒｇは、わずか１％の非修飾Ｃ５ａのアナフィラキシー活性および多形核走化活性を呈する。

【0011】

適切に機能する補体系は、感染微生物に対する強固な防御を提供するが、例えば、不適切な補体の制御または活性化は、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）；関節リウマチ；虚血－再潅流障害；非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）；黄斑変性（例えば、加齢黄斑変性（ＡＭＤ））；溶血、肝酵素上昇、および低血小板（ＨＥＬＬＰ）症候群；血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）；自然発生的な胎児喪失；Ｐａｕｃｉ－免疫性血管炎；表皮水疱症；再発性胎児喪失；多発性硬化症；心筋梗塞、心肺バイパスおよび血液透析に起因する損傷を含む様々な障害の病因に関与している（例えば、Ｈｏｌｅｒｓ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｒｅｖ． （２００８）， Ｖｏｌ． ２２３， ｐｐ． ３００－３１６参照）。したがって、補体カスケードの過剰なまたは制御不能な活性化を阻害することにより、このような障害を有する患者に臨床的利益をもたらすことができる。

【0012】

発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）はまれな血液疾患であり、赤血球（ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ／ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ）が傷つき、したがって正常な赤血球よりも急速に破壊される。ＰＮＨは、Ｘ染色体上に位置するＰＩＧ－Ａ（ホスファチジルイノシトールグリカンクラスＡ）遺伝子に体細胞変異を有する造血幹細胞のクローン増殖に起因する。ＰＩＧ－Ａの変異は、多くのタンパク質の細胞表面へのアンカーに必要な分子であるグリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）の合成を早期にブロックする。その結果、ＰＮＨ血球は、補体制御タンパク質ＣＤ５５およびＣＤ５９を含むＧＰＩアンカータンパク質を欠損している。通常の状況下では、これらの補体制御タンパク質は細胞表面でのＭＡＣの形成をブロックし、それによって赤血球の溶解を妨げる。ＧＰＩアンカー型タンパク質の欠如は、ＰＮＨにおける補体媒介性溶血を引き起こす。

【0013】

ＰＮＨは、溶血性貧血（赤血球数の減少）、ヘモグロビン尿症（特に睡眠後に明らかな尿中のヘモグロビンの存在）、ヘモグロビン血症（血流中のヘモグロビンの存在）を特徴とする。ＰＮＨに罹患した対象は発作性であることが知られており、これはここで暗色尿の発生として定義される。溶血性貧血は、補体成分による赤血球の血管内破壊に起因する。他に知られている症状には、不全失語、疲労、勃起障害、血栓症および反復性腹痛が含まれる。

【0014】

エクリズマブは、補体タンパク質Ｃ５に対するヒト化モノクローナル抗体であり、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）および非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の治療のために承認された最初の治療法である（例えば、Ｄｍｙｔｒｉｊｕｋ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ（２００８）， １３（９）， ｐｐ． ９９３－１０００参照）。エクリズマブは、Ｃ５転換酵素によるＣ５のＣ５ａおよびＣ５ｂへの切断を阻害し、これにより終末補体複合体Ｃ５ｂ－９の生成が妨げられる。Ｃ５ａおよびＣ５ｂ－９はいずれも、ＰＮＨおよびａＨＵＳに特徴的な終末補体媒介性事象を引き起こす（例えば、ＷＯ－Ａ２ ２００５／０７４６０７、ＷＯ－Ａ１ ２００７／１０６５８５、ＷＯ－Ａ２ ２００８／０６９８８９、およびＷＯ－Ａ２ ２０１０／０５４４０３参照）。ＰＮＨの治療のために、抗Ｃ５抗体であるエクリズマブまたはラブリズマブが一般的な治療法である。しかしながら、アジア系の個体の最大３．５％がＡｒｇ８８５に影響を及ぼすＣ５に多型を保有しており、これはエクリズマブおよびラブリズマブ結合部位に相当する（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、Ｖｏｌ． ３７０， ｐｐ． ６３２－６３９（２０１４）；ＤＯＩ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ１３１１０８４）。これらの多型を有するＰＮＨ患者は、エクリズマブまたはラブリズマブによる血管内溶血の制御不良を経験するため、アンメット・メディカル・ニーズの高いグループを構成する。

【0015】

いくつかの報告は抗Ｃ５抗体を記載している。例えば、ＷＯ ９５／２９６９７には、Ｃ５のアルファ鎖に結合するがＣ５ａには結合せず、Ｃ５の活性化をブロックする抗Ｃ５抗体が記載されている。ＷＯ－Ａ２ ２００２／３０９８５には、Ｃ５ａ形成を阻害する抗Ｃ５モノクローナル抗体が記載されている。一方、ＷＯ－Ａ１ ２００４／００７５５３には、Ｃ５のアルファ鎖上のＣ５転換酵素に対するタンパク質分解部位を認識し、Ｃ５のＣ５ａおよびＣ５ｂへの変換を阻害する抗Ｃ５抗体が記載された。ＷＯ－Ａ１ ２０１０／０１５６０８は、少なくとも１ｘ１０^７Ｍ^－１の親和定数を有する抗Ｃ５抗体を記載した。さらに、ＷＯ－Ａ１ ２０１７／１２３６３６およびＷＯ－Ａ１ ２０１７／１３２２５９には抗Ｃ５抗体が記載されている。さらに、ＷＯ－Ａ ２０１６／０９８３５６は、酸性ｐＨよりも中性ｐＨで高い親和性でＣ５のベータ鎖内のエピトープに結合することを特徴とする抗Ｃ５抗体の生成を開示した。ＷＯ－Ａ１ ２０１６／０９８３５６に開示されている抗Ｃ５抗体の一つは、抗Ｃ５抗体クロバリマブを指す（詳細は以下の実施例１を参照のこと）。クロバリマブは、Ｃ５のベータサブユニット上の別個のエピトープに結合する抗Ｃ５抗体であり、エクリズマブ／ラブリズマブ結合エピトープとは異なる。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験により、抗Ｃ５抗体クロバリマブが野生型およびＡｒｇ８８５変異型Ｃ５と等しく結合し、その活性を阻害することが実証された（Ｆｕｋｕｚａｗａ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉ Ｒｅｐ、７（１）：１０８０． ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１５９８－０１７－０１０８７－７（２０１７））。対照的に、ＷＯ－Ａ１ ２０１７／１０４７７９は、抗Ｃ５抗体エクリズマブがＡｒｇ８５５変異Ｃ５を阻害しなかったことを図２１において報告している。さらに、ＷＯ－Ａ１ ２０１８／１４３２６６は、Ｃ５関連疾患の治療または予防における使用のための薬学的組成物に関する。さらに、ＷＯ－Ａ１ ２０１８／１４３２６６は、ＣＯＭＰＯＳＥＲ研究（ＢＰ３９１４４）で使用される抗Ｃ５抗体クロバリマブの薬用量および投与スキームを開示している。ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験は、健常な対象およびＰＮＨに罹患した対象における、抗Ｃ５抗体クロバリマブの安全性および有効性、薬物動態（ＰＫ）、ならびに薬力学（ＰＤ）を評価するための、第Ｉ／ＩＩ相国際多施設非盲検試験を指す。ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験には、三つのパート：健常な関係者におけるパート１と、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）患者を対象としたパート２およびパート３。さらに、本試験のパート３に含まれる患者は、抗Ｃ５抗体のエクリズマブによる治療を少なくとも３ヵ月受けた患者であった。ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のパート１の関係者は、３群の健常患者を含むように設計された：当初のプロトコール設計に従い、第１群は、抗Ｃ５抗体クロバリマブを７５ｍｇ／ｂｏｄｙの用量で一回静脈内（ＩＶ）投与する患者群であり；患者の第２群は、抗Ｃ５抗体クロバリマブを１５０ｍｇ／ｂｏｄｙの用量で一回静脈内（ＩＶ）投与する関係者群であり、第３群は、抗Ｃ５抗体クロバリマブを１７０ｍｇ／ｂｏｄｙの用量で一回皮下（ＳＣ）投与する対象群である。ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のパート１は本質的に適応的であるため（安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）および薬力学（ｐＤ）データの進行中の評価に基づく）、パート１の実際の用量は以下のとおりであった：ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のパート１に登録された第１群の患者に７５ｍｇを静注、第２群の患者に１２５ｍｇを静注、第３群の患者に１００ｍｇを皮下投与。

【0016】

ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のパート２は、抗Ｃ５抗体クロバリマブが三回静脈内投与される対象群を含むように設計された：当初のプロトコール設計に従い、抗Ｃ５抗体クロバリマブは、最初に３００ｍｇ／ｂｏｄｙ（ＩＶ）の用量で投与され、次いで初回投与の一週間後に５００ｍｇ／ｂｏｄｙ（ＩＶ）で投与され、最後に２回目の投与の二週間後に１０００ｍｇ／ｂｏｄｙ（ＩＶ）で投与された。最終静脈内投与の二週間後から開始して、抗Ｃ５抗体クロバリマブは１７０ｍｇ／ｂｏｄｙの用量で週一回皮下投与される。パート１の新たな臨床データおよびＰＫシミュレーションに基づき、ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のパート２の患者に対する開始用量は３００ｍｇから３７５ｍｇ ＩＶに変更された。したがって、ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のパート２で与えられた実際の用量は以下のとおりである：抗Ｃ５抗体クロバリマブは、初回３７５ｍｇ／ｂｏｄｙで静脈内（ＩＶ）投与され、続いて初回投与の一週間後に５００ｍｇ／ｂｏｄｙ（ＩＶ）で、最後に２回目の投与の二週間後に１０００ｍｇ／ｂｏｄｙ（ＩＶ）で投与される。最終静脈内投与の二週間後から、抗Ｃ５抗体クロバリマブが１７０ｍｇ／ｂｏｄｙの用量で週一回皮下（ＳＣ）投与される。

【0017】

試験のパート３は試験登録前の３カ月間抗Ｃ５抗体エクリズマブによる治療を受けた患者を含んでおり、これら患者は定期的にエクリズマブの点滴静注を受けなければならなかった。本試験のパート３は、三つの対象群を含むように設計された。抗Ｃ５抗体クロバリマブは、最初に、全群の対象に対し、１０００ｍｇ／ｂｏｄｙの用量で一回静脈内投与される。抗Ｃ５抗体クロバリマブは、初回静脈内投与の一週間後（初回静脈内投与後８日目）から開始して、第１群の対象に１７０ｍｇ／ｂｏｄｙの用量で週一回、第２群の対象に３４０ｍｇ／ｂｏｄｙの用量で二週間に一回、第３群の対象に６８０ｍｇ／ｂｏｄｙの用量で４週間に一回、それぞれ皮下投与される。ＣＯＭＰＯＳＥＲのパート３では、抗Ｃ５抗体エクリズマブからクロバリマブに切り替えたＰＮＨ患者全例で、クロバリマブ、ヒトＣ５、および抗体エクリズマブ間の薬物－標的－薬物－複合体（ＤＴＤＣ）を検出した。ＤＴＤＣは、終末補体経路の完全な阻害の一時的な喪失のリスクを潜在的に増加させることができるクロバリマブクリアランスの一過性の増加を引き起こす（Ｒｏｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ（２０２０）， Ｖｏｌ． １３５， ｐｐ． ９１２-９２０；ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ．２０１９００３３９９ ａｎｄ Ｓｏｓｔｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ（２０１９）， Ｖｏｌ． １３４、ｐ． ３７４５））。

【0018】

さらに、ＷＯ－Ａ１ ２０１８／１４３２６６には、エクリズマブで治療された対象において、クロバリマブ、ヒトＣ５および抗体エクリズマブの間に免疫複合体（薬物－標的－薬物－複合体）が形成されうることが記載されている。対象、特にＰＮＨまたはａＨＵＳ患者のように完全なＣ５阻害の維持を必要とする対象が抗Ｃ５抗体エクリズマブからクロバリマブに切り替えると、両方の抗Ｃ５抗体はヒトＣ５の異なるエピトープに結合するために血液循環中に存在することとなり、薬物－標的－薬物－複合体（ＤＴＤＣ）を形成する。これらのＤＴＤＣは、分子のエクリズマブ－Ｃ５－クロバリマブ－Ｃ５鎖の反復から構築され、二つのＤＴＤＣが集合してより大きなＤＴＤＣを形成して増殖しうる。クロバリマブを用いたＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のパート３に含まれる患者の治療目標は、終末補体経路の迅速かつ持続的な完全阻害を確実にすることである。しかしながら、クロバリマブ、ヒトＣ５、およびエクリズマブからなる薬物－標的－薬物－複合体（ＤＴＤＣ）は、ＣＯＭＰＯＳＥＲのパート３において、エクリズマブから切り替えたすべての者で検出された。ＤＴＤＣおよび特に大きなＤＴＤＣは、より緩慢に除去され、毒性を引き起こす可能性がより高い。このようなＤＴＤＣの形成は、循環障害、複雑なサイズによる血管炎リスク、ＩＩＩ型過敏症反応、または補体系の異常な活性化といった潜在的リスクを引き起こす可能性があるため、そのようなＤＴＤＣの形成は避けるべきである（Ｒｏｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ（２０２０）， Ｖｏｌ．， １３５， ｐｐ． ９１２-９２０；ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ．２０１９００３３９９も参照）。

【0019】

さらに、その作用機序に基づき、抗Ｃ５抗体クロバリマブは、補体調節タンパクを欠く赤血球の補体媒介性溶解を抑制する。治療間隔中に終末補体経路が一時的にブロックされない場合、これらの赤血球は溶解し、ＰＮＨ患者の重篤な臨床的合併症であるブレイクスルー溶血をもたらす可能性がある。生物学的ストレス（感染、手術、妊娠）は、Ｃ５の上方制御を伴う補体経路の生理学的活性化に繋がる（Ｓｃｈｕｔｔｅ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ Ａｒｃｈ Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｐｐｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ． （１９７５）， Ｖｏｌ． ４８（５）， ｐｐ． ７０６－７２０）。したがって、ＰＮＨ患者では、投与期間を通じて終末補体活性の完全な遮断を維持するだけでなく、ブレイクスルー溶血の発生を最小限に抑えるために、クロバリマブの遊離結合部位の予備を維持することが重要である。

【0020】

したがって、（１）Ｃ５関連疾患に罹患した患者、特に抗Ｃ５抗体エクリズマブからクロバリマブに切り替えた患者において、ＤＴＤＣの形成を最小限に抑え、（２）クロバリマブ遊離結合部位のレベルを最大化し、かつ（３）個体間のばらつきにもかかわらず、終末補体阻害に必要な抗Ｃ５抗体標的閾値濃度を患者が常に上回っていることを保証する薬用量および投与レジメンを特定する必要がある。

【発明の概要】

【0021】

本発明は、この必要性に、特許請求の範囲に定義されている実施態様を提供することにより対処する。

【0022】

本発明は、対象においてＣ５関連疾患を治療または予防する方法における使用のための抗Ｃ５抗体に関し、この方法は、以下の連続する工程を含む：
（ａ）対象に負荷用量１５００ｍｇの抗Ｃ５抗体を一回静脈内投与し、続いて対象に負荷用量３４０ｍｇの抗Ｃ５抗体を少なくとも一回皮下投与する工程；および
（ｂ）対象に維持用量１０２０ｍｇの抗Ｃ５抗体を少なくとも一回皮下投与する工程
を含む、Ｃ５関連疾患を治療または予防する方法における使用のための抗Ｃ５抗体。

【0023】

本発明の文脈において、治療対象は、好ましくは体重が１００ｋｇ以上の患者である。本発明の文脈において、治療対象は、補体活性の阻害を必要とするＣ５関連疾患（例えば、ＰＮＨおよびａＨＵＳ）に罹患した治療対象（複数可）である。さらに、本発明は、Ｃ５関連疾患、特にＰＮＨの治療または予防のための抗Ｃ５抗体の使用を目的とする。本発明の文脈において、本発明は、Ｃ５関連疾患、好ましくはＰＮＨの治療または予防に有用な一つの医薬品で治療された患者における、Ｃ５関連疾患、好ましくはＰＮＨの治療または予防を目的として、静脈内投与される抗Ｃ５抗体の負荷用量が、薬理学的製品の最終投与後に対象に投与される。したがって、抗Ｃ５抗体、特に抗Ｃ５抗体クロバリマブのここに記載される薬用量および投与レジメンは、Ｃ５関連疾患、好ましくはＰＮＨの治療または予防に有用な一つの医薬品で治療された患者に与えられる。以下でより詳細に説明するように、特許請求される薬用量および治療レジメンの開始前に対象に与えられるＣ５関連疾患の治療に有用な医薬品は、抗Ｃ５抗体エクリズマブまたはラブリズマブ、好ましくは抗Ｃ５抗体エクリズマブを指す。

【0024】

実施例に示すように、特許請求の範囲に規定される用量および治療レジメンは、終末補体活性の持続的かつ一貫した遮断を保証する（約９５％を上回る対象が標的閾値である１００μｇ／ｍｌ超に維持される）（図４および７参照）。さらに、終末補体の阻害は、初回投与直後に達成され、投与間隔を通じて概ね維持された（図８参照）。さらに、本発明の薬用量および治療レジメンはまた、治療未経験患者およびエクリズマブ前治療患者の両方において、投与間隔の大部分にわたり、遊離結合部位の十分な予備を確保する（図２参照）。クロバリマブとエクリズマブは異なるＣ５エピトープに結合するため、ＤＴＤＣが形成されると予想される。エクリズマブから抗Ｃ５抗体クロバリマブへの切り替え期間中に、患者がクロバリマブとエクリズマブに同時に曝露された場合、ＤＴＤＣが発生すると予想される（図５参照）。ＤＴＤＣの形成は、クロバリマブのクリアランス増大の一因となる可能性があり、上記のようなＩＩＩ型過敏症反応などの潜在的リスクを生じさせうる。エクリズマブからクロバリマブに切り替えた患者では、特許請求の範囲に規定される用量および治療レジメンによりＤＴＤＣの形成が減少すると予測される（図３および１２参照）。したがって、ここに記載される薬用量および治療レジメンは、Ｃ５関連疾患、好ましくはＰＮＨの治療または予防のための、抗Ｃ５抗体、好ましくは抗Ｃ５抗体クロバリマブの、新規で改良された投薬レジメンを概説する。特許請求される薬用量および治療レジメンの安全性および治療効果は、図９から１１にさらに報告されている。

【0025】

したがって、本発明は、対象、好ましくは１００ｋｇ以上の体重を有する対象における、Ｃ５関連疾患を治療または予防する方法における使用のための、抗Ｃ５抗体、好ましくは抗Ｃ５抗体クロバリマブに関し、この方法は、以下の連続する工程を含む：
（ａ）対象に負荷用量１５００ｍｇの抗Ｃ５抗体を一回静脈内投与し、続いて対象に負荷用量３４０ｍｇの抗Ｃ５抗体を少なくとも一回皮下投与する工程；および
（ｂ）対象に維持用量１０２０ｍｇの抗Ｃ５抗体を少なくとも一回皮下投与する工程
を含む、Ｃ５関連疾患を治療または予防する方法における使用のための抗Ｃ５抗体。

【0026】

「負荷用量」は、治療の開始時、すなわち治療レジメンの開始時に、Ｃ５関連疾患、好ましくはＰＮＨに罹患している対象に投与される抗Ｃ５抗体の用量を指す。薬物動態（ＰＫ）において、「負荷用量」は、より低い用量に落とされる前に、治療の過程の最初に患者に投与されうる薬物の初期のより高い用量である。本発明の文脈において、負荷用量は、静脈内投与により、続いて皮下投与により、治療対象に最初に与えられる。本発明の文脈において、負荷用量は、１５００ｍｇの用量で一回与えられる。したがって、本発明の文脈において、静脈内投与用に処方された組成物の負荷用量は、対象に一回静脈内投与され、その後皮下投与用に処方された薬学的組成物の一または複数回の負荷用量が皮下投与される。

【0027】

本発明の文脈において、抗Ｃ５抗体の一または複数回の負荷用量は、負荷用量１５００ｍｇの抗Ｃ５抗体の静脈内投与後に、患者に皮下投与される。皮下投与される負荷用量（複数可）は、抗Ｃ５抗体の静脈内投与開始の１日から３週間（２１日）後に、対象に対して少なくとも一回、抗Ｃ５抗体の用量３４０ｍｇで皮下投与される。したがって、本発明の文脈において、抗Ｃ５抗体の静脈内投与の開始から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１日後に、抗Ｃ５抗体の負荷用量３４０ｍｇが、対象に対し少なくとも一回皮下投与される。好ましくは、抗Ｃ５抗体の負荷用量３４０ｍｇが、抗Ｃ５抗体の静脈内投与の開始から１日後に対象に投与される。より好ましくは、静脈内投与開始の１日後に、負荷用量３４０ｍｇの抗Ｃ５抗体が、一回皮下投与される。本発明の文脈において、抗Ｃ５抗体の静脈内投与の開始から一週間（７日）、二週間（１４日）、または３週間（２１日）後に、追加負荷用量３４０ｍｇの抗Ｃ５抗体が、少なくとも一回対象に皮下投与される。最も好ましくは、抗Ｃ５抗体の静脈内投与の開始から１週間（７日）、２週間（１４日）および３週間（２１日）後に、追加負荷用量３４０ｍｇの抗Ｃ５抗体が皮下投与される。したがって、本発明の文脈において、１、２、３、４および／または５回の負荷用量が患者に投与され、ここで一回の負荷用量、好ましくは初回負荷用量が、１５００ｍｇの用量で患者に静脈内投与され、１、２、３または４回の負荷用量が、３４０ｍｇの用量で患者に皮下投与される。本発明の文脈において、各々が薬用量３４０ｍｇの抗Ｃ５抗体を有する４回の負荷投与量の皮下投与が好ましく、ここで、追加負荷用量は、抗Ｃ５抗体の静脈内投与開始の１日後に一回皮下投与され、続いて、抗Ｃ５抗体の静脈内投与開始の１週間後、２週間後および３週間後に、週一回負荷用量が皮下投与される。したがって、総量２８６０ｍｇの抗Ｃ５抗体が負荷用量で患者に投与されうる。総量は、治療２２日後に投与された抗Ｃ５抗体の総用量、すなわち、治療２２日目の終わりに到達した用量を指し、これは、１日目の負荷用量（最初に静脈内投与された負荷用量１５００ｍｇ）、２日目（抗Ｃ５抗体の静脈内投与開始の１日後に患者に最初に皮下投与される負荷用量３４０ｍｇ）、８日目（静脈内投与開始の１週間後に２回目に皮下投与される負荷用量３４０ｍｇ）、１５日目（静脈内投与開始の２週間後に３回目に皮下投与される負荷用量３４０ｍｇ）、および２２日目（静脈内投与開始の３週間後に４回目に皮下投与される負荷用量３４０ｍｇ）を合計することにより算出される。例えば、１５００ｍｇの静脈内投与（１日目）と、それに続く３４０ｍｇ（２日目）、３４０ｍｇ（８日目）、３４０ｍｇ（１５日目）および３４０ｍｇ（２２日目）に対応する負荷用量（複数可）により与えられる抗Ｃ５抗体の総量は２８６０ｍｇである。

【0028】

本発明によれば、初回用量（複数可）に続いて、抗Ｃ５抗体の濃度を有効な標的レベルまたはそれ以上に維持するのに十分に短い間隔で、等量またはより少量の抗Ｃ５抗体がその後投与される。したがって、本発明の文脈において、維持用量（複数可）は、負荷用量の後で患者に投与される。「維持用量」は、抗Ｃ５抗体の濃度を抗Ｃ５抗体濃度の特定の有効閾値を上回る値に維持するためにＣ５関連疾患に罹患している対象に与えられる抗Ｃ５抗体の用量を指す。本発明の文脈において、抗Ｃ５抗体の標的レベルは約１００μｇ／ｍｌ以上である。本発明内の抗Ｃ５濃度の標的レベルは、治療対象の生物学的試料において決定されうる。生物学的試料中の抗Ｃ５濃度の決定のための手段および方法は、当業者の一般知識の範囲内にあり、例えば、イムノアッセイによって決定することができる。好ましくは、本発明の文脈において、イムノアッセイはＥＬＩＳＡである。同様に、溶血活性は、特許請求される薬用量および治療レジメンによる、Ｃ５関連疾患に罹患している患者の有効な治療のためのパラメータとして使用することができる。本発明の文脈において、溶血活性は、治療される患者の生物学的試料において決定することができる。本発明の文脈において、完全な終末補体阻害（補体系の末端経路の完全な阻害）は、１０Ｕ／ｍＬ未満の溶血活性により定義することができる。溶血活性は１０Ｕ／ｍＬ未満、即ち１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、または０Ｕ／ｍＬであることが好ましい。本発明による薬用量および投与レジメンによって治療される患者の生物学的試料中の溶血活性の決定のための手段および方法は、当業者には既知である。例示的に、溶血活性はイムノアッセイによって決定することができる。好ましくは、本発明の文脈において、イムノアッセイはｅｘ ｖｉｖｏリポソームイムノアッセイ（ＬＩＡ）である。本発明の文脈において、生物学的試料は血液試料である。好ましくは、血液試料は赤血球試料である。好ましくは、維持用量（複数可）は、抗Ｃ５抗体の用量（複数可）１０２０ｍｇで患者に皮下投与される。したがって、本発明の文脈内で、少なくとも一つの維持用量、またはそれより多い維持用量が対象に与えられ、ここで、維持用量（複数可）は用量１０２０ｍｇで皮下投与される。本発明の文脈において、抗Ｃ５抗体の静脈内投与の開始から４週間（２８日）後に、少なくとも一回の維持用量１０２０ｍｇの抗Ｃ５抗体が対象に皮下投与される。好ましくは、抗Ｃ５抗体の静脈内投与開始から４週間後に、対象に対し、維持用量１０２０ｍｇが一回皮下投与される。したがって、本発明の文脈内において、少なくとも一回の維持用量１０２０ｍｇが、抗Ｃ５抗体の静脈内投与開始から４週間（２８日）後、すなわち治療レジメンの２９日目に、患者に皮下投与される。したがって、本発明の文脈において、維持用量１０２０ｍｇが、好ましくは抗Ｃ５抗体の静脈内投与開始から４週間（２８日）後に、一回皮下投与される。本発明の文脈において、総量３８８０ｍｇの抗Ｃ５抗体が、本発明に従って負荷用量および維持用量で患者に投与されうる。総量は、治療２９日後に投与された抗Ｃ５抗体の総用量、すなわち、治療２９日目の終わりに到達した用量を指し、これは、１日目の負荷用量（最初に静脈内投与される負荷用量１５００ｍｇ）、２日目（抗Ｃ５抗体の静脈内投与開始の１日後に患者に最初に皮下投与される負荷用量３４０ｍｇ）、８日目（静脈内投与開始の１週間後に２回目に皮下投与される負荷用量３４０ｍｇ）、１５日目（静脈内投与開始の２週間後に３回目に皮下投与される負荷用量３４０ｍｇ）、２２日目（静脈内投与開始の３週間後に４回目に皮下投与される負荷用量３４０ｍｇ）、および皮下投与される維持用量１０２０ｍｇ（２９日目）を合計することにより算出される。例えば、１５００ｍｇの静脈内投与（１日目）、それに続く３４０ｍｇ（２日目）、３４０ｍｇ（８日目）、３４０ｍｇ（１５日目）、３４０ｍｇ（２２日目）および１０２０ｍｇ（２９日目）の皮下投与に対応する負荷用量および維持用量により与えられる抗Ｃ５抗体の総量は、３８８０ｍｇである。

【0029】

維持用量１０２０ｍｇの皮下投与は、４週間の時間間隔で（Ｑ４Ｗ）数回繰り返すことができる。本発明の文脈において、１０２０ｍｇの維持用量が、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、３６、４８カ月目に繰り返されることが好ましい。本発明の文脈において好ましいのは、４週間の時間間隔で維持用量１０２０ｍｇを繰り返し、患者の全生涯にわたって継続することである。

【0030】

特に、本発明は、対象、好ましくは１００ｋｇ以上の体重を有する対象において、Ｃ５関連疾患を処置または予防する方法において使用するための抗Ｃ５抗体に関し、この方法は、以下の連続工程を含む：
（ｉ）対象に負荷用量１５００ｍｇの抗Ｃ５抗体を一回静脈内投与する工程；
（ｉｉ）抗Ｃ５抗体の静脈内投与開始の１日後に、対象に対し、負荷用量３４０ｍｇの抗Ｃ５抗体を皮下投与する工程；
（ｉｉｉ）抗Ｃ５抗体の静脈内投与開始から１週間（７日）、２週間（１４日）および３週間（２１日）後に、対象に対し、負荷用量３４０ｍｇの抗Ｃ５抗体を皮下投与する工程；
（ｉｖ）抗Ｃ５抗体の静脈内投与開始の４週間（２８日）後に、対象に対し、維持用量１０２０ｍｇの抗Ｃ５抗体を皮下投与する工程；および
（ｖ）工程（ｉｖ）を４週間（２８日）の時間間隔で複数回繰り返す工程。

【0031】

用語「静脈内投与」／「静脈内投与する」は、本発明の文脈では、治療される患者の身体が約１５分以下、好ましくは５分以下の間に抗Ｃ５抗体を受け取るように、抗Ｃ５抗体を対象の静脈内に投与することを指す。静脈内投与の場合、抗Ｃ５抗体は、シリンジなどの（限定されないが）適切なデバイスを介して投与されるように処方されなければならない。本発明の文脈において、静脈内投与のための製剤は、５０～３５０ｍｇの抗Ｃ５抗体、１～１００ｍＭの緩衝剤、例えばｐＨ５．５±１．０、１～１００ｍＭのアルギニンなどのアミノ酸を含むヒスチジン／アスパラギン酸、および０．０１～０．１％のポロキサマーなどの非イオン性界面活性剤を含む。本発明の文脈において好ましいのは、静脈内投与用の製剤が、以下の成分を含む２ｍＬのガラスバイアル中に提供されることである：１７０ｍｇ／ｍｌのクロバリマブ、３０ｍＭのヒスチジン／アスパル酸（ｐＨ５．８）、１００ｍＭのアルギニン塩酸塩、および０．０５％ポロキサマー１８８^ＴＭ。この製剤は次いで、５分、１５分、３０分、９０分以下といった許容時間内に患者に投与される。さらに、静脈内投与用の製剤は、治療対象患者に対し、１ｍｌ～１５ｍｌ、好ましくは約９ｍｌの注射容量で与えられる。

【0032】

用語「皮下投与」／「皮下投与する」は、本発明の文脈において、動物またはヒトの患者の皮下への抗Ｃ５抗体の導入を指し、好ましくは、皮膚とその下の組織との間のポケット内で、薬物リセプタクルからの比較的緩慢で持続的な送達によって行われる。ポケットは、皮膚をつまんだり、引き上げたり、下の組織から離したりすることで作り出される。皮下投与のために、抗Ｃ５抗体は、シリンジ、プレフィルドシリンジ、注射装置、輸液ポンプ、インジェクターペン、無針装置などの（限定されないが）適切な装置を介して、または皮下パッチデリバリーシステムを介して投与されうるように製剤化しなければならない。本発明の文脈において、皮下投与のための製剤は、５０～３５０ｍｇの抗Ｃ５抗体、１～１００ｍＭの緩衝剤、例えばｐＨ５．５±１．０、１～１００ｍＭのアルギニンなどのアミノ酸を含むヒスチジン／アスパラギン酸、および０．０１～０．１％のポロキサマーなどの非イオン性界面活性剤を含む。本発明の文脈において好ましいのは、静脈内投与用の製剤が、以下の成分を含む２．２５プレフィルドシリンジ中に提供されることである：１７０ｍｇ／ｍｌのクロバリマブ、３０ｍＭのヒスチジン／アスパル酸（ｐＨ５．８）、１００ｍＭのアルギニン塩酸塩、および０．０５％ポロキサマー１８８^ＴＭ。本発明の文脈において、皮下投与用の製剤は、針安全装置を備えたプレフィルドシリンジ中に提供される。皮下投与用の注射装置は、抗Ｃ５抗体を含む皮下投与用の製剤約１～１５ｍｌ以上、好ましくは２．２５ｍｌを含む。正常な状況下では、皮下投与される注射量は１～１５ｍｌ、好ましくは２ｍｌ（クロバリマブ３４０ｍｇ）、または６ｍｌ（クロバリマブ１０２０ｍｇ）である。本発明の文脈において、皮下投与は、３０分以下、９０分以下を含むがこれらに限定されない期間にわたり、薬物リセプタクルからの比較的緩慢で持続的な送達によって治療される患者の皮下に抗Ｃ５抗体を導入することを指す。任意で、投与は、治療される患者の皮下に埋め込まれた薬物送達ポンプの皮下埋め込みによって行われてもよく、ここで、ポンプは、所定の量の抗Ｃ５抗体を、３０分、９０分、または治療レジメンの長さに及ぶ時間といった所定の期間にわたって送達する。

【0033】

本発明の文脈において、上記の薬用量および治療レジメンは、疾患の治療または予防における一回以上の使用のための少なくとも一つの薬理学的製品で治療された対象における、Ｃ５関連疾患の治療または予防に有用でありうる。例えば、本発明の治療レジメンは、Ｃ５関連疾患の治療または予防方法における使用のための少なくとも一つの薬理学的製品で前治療されたが、本発明による治療レジメンの方により良好に応答すると予測される、前記疾患を有する患者を治療するために有用でありうる。このような場合、投薬は、薬理学的製品から、本発明によるＣ５関連疾患の治療または予防における使用のための抗Ｃ５抗体に切り替えることができる。好ましくは、抗Ｃ５抗体の静脈内投与される負荷用量は、医薬品の最終用量の後で治療対象に与えられる。抗Ｃ５抗体の静脈内投与される負荷用量は、好ましくは用量１５００ｍｇを有する。

【0034】

本発明の文脈において、薬理学的製品は、本発明に従って静脈内または皮下に与えられる抗Ｃ５抗体とは異なる活性物質を含む。薬理学的製品の活性物質は、本発明の文脈では、Ｃ５ ｍＲＮＡを標的とするｓｉＲＮＡ、または本発明に従って治療される対象に皮下または静脈内投与される抗Ｃ５抗体とは異なる抗Ｃ５抗体でありうる。薬理学的製品は、本発明の文脈において患者に与えられる抗Ｃ５抗体とは異なる抗Ｃ５抗体を含みうる。前治療に使用される医薬品に含まれる抗体は、ラブリズマブ、またはエクリズマブまたはその変異体でありうる。好ましくは、先行技術による治療に使用される薬理学的製品に含まれる抗体は、エクリズマブまたはその変異体である。抗Ｃ５抗体エクリズマブの例示的な配列変異体は、配列番号：１１および１２に示される。

【0035】

本発明の文脈における抗体変異体は、一または複数のアミノ酸の修飾が抗体の天然配列Ｆｃ領域に導入されているＦｃ領域変異体を含む抗Ｃ５抗体でありうる。Ｆｃ領域変異体は、一または複数のアミノ酸位置におけるアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含みうる。本発明の文脈において、抗体変異体は、すべてではないが一部のエフェクター機能を有し、これにより変異体は、ｉｎ ｖｉｖｏでの抗体の半減期が重要であるが、特定のエフェクター機能（例えば補体およびＡＤＣＣ）が不要または有害である適用ための望ましい候補となる。ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏ細胞傷害性アッセイを、ＣＤＣおよび／またはＡＤＣＣの活性の低下／枯渇を確認するために実施することができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを実施して、抗体がＦｃガンマＲ結合を欠く（したがって恐らくはＡＤＣＣ活性を欠く）が、ＦｃＲｎ結合能を保持していることを確認することができる。ＡＤＣＣを媒介するための初代細胞であるＮＫ細胞はＦｃＲガンマＩＩＩのみを発現するが、単球は、ＦｃガンマＲＩ、ＦｃガンマＲＩＩ、およびＦｃガンマＲＩＩＩを発現する。造血細胞におけるＦｃＲの発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ、Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ９：４５７－４９２（１９９１）の４６４ページの表３に要約されている。注目される分子のＡＤＣＣ活性を評価するｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイの非限定的な例は、ＵＳ－Ｂ１ ５，５００，３６２に記載されている（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ（１９８３）， Ｖｏｌ． ８３， ｐｐ． ７０５９－７０６３）およびＨｅｌｌｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ（１９８５）， Ｖｏｌ． ８２， ｐｐ． １４９９－１５０２；ＵＳ－Ｂ１ ５，８２１，３３７参照（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． （１９８７）， Ｖｏｌ． １６６， ｐｐ． １３５１－１３６１参照）。代替的に、非放射性アッセイ法を用いてもよい（例えばフローサイトメトリー用のＡＣＴＩ^ＴＭ非放射性細胞傷害性アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｃ． Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）；およびＣｙｔｏＴｏｘ ９６（登録商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）参照）。このようなアッセイに有用なエフェクター細胞は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む。代替的に、または追加的に、目的の分子のＡＤＣＣ活性は、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ（１９９８）， Ｖｏｌ． ９５， ｐｐ． ６５２－６５６に開示されているような動物モデルにおいて、ｉｎ ｖｉｖｏで評価されてもよい。Ｃ１ｑ結合アッセイはまた、抗体がＣ１ｑに結合できないこと、それ故ＣＤＣ活性を欠くことを確認するために行うこともできる。例えば、ＷＯ－Ａ２ ２００６／０２９８７９およびＷＯ－Ａ１ ２００５／１００４０２のＣ１ｑおよびＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照。補体活性化を評価するため、ＣＤＣアッセイを実施してもよい（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９９６）， Ｖｏｌ． ２０２， ｐｐ． １６３；Ｃｒａｇｇ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ（２００３）， Ｖｏｌ． １０１， ｐｐ． １０４５－１０５２およびＣｒａｇｇ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ（２００４）， Ｖｏｌ． １０３， ｐｐ． ２７３８－２７４３参照）。ＦｃＲｎ結合、およびｉｎ ｖｉｖｏでのクリアランス／半減期の決定も、当分野で既知の方法を用いて行うことができる（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ’ｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． （２００６）， Ｖｏｌ． １８（１２）， ｐｐ． １７５９－１７６９を参照）。

【0036】

エフェクター機能が低下した抗体は、Ｆｃ領域残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７、および３２９のうちの一または複数の置換を伴うものを含む（ＵＳ－Ｂ１ ６，７３７，０５６）。そのようなＦｃ変異体は、残基２６５および２９７のアラニンへの置換を有するいわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ変異体を含め、アミノ酸位置２６５、２６９、２７０、２９７、および３２７のうちの二以上において置換を有するＦｃ変異体を含む（ＵＳ－Ｂ１ ７，３３２，５８１）。

【0037】

ＦｃＲへの結合が改善または減少した特定の抗体変異体が記載されている。（例えば、ＵＳ－Ｂ１６７３７０５６号；ＷＯ－Ａ２公開第２００４／０５６３１２号、およびＳｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． （２００１）， Ｖｏｌ． ９（２）， ｐｐ． ６５９１－６６０４を参照）。

【0038】

特定の実施態様では、抗体変異体は、ＡＤＣＣを改善する一または複数のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８位、３３３位，および／または３３４位（残基のＥＵ番号付け）における置換を含むＦｃ領域を含む。

【0039】

いくつかの実施態様では、例えば、ＵＳ－Ｂ１ ６，１９４，５５１、ＷＯ １９９９／５１６４２、およびＩｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． （２０００）， Ｖｏｌ． １６４， ｐｐ． ４１７８－４１８４に記載されるような、改変された（即ち改善されたまたは減少した）Ｃ１ｑ結合および／または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を生じる、Ｆｃ領域における改変がなされる。

【0040】

半減期が延長し、かつ母系ＩｇＧの胎児への移行を担う（Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． （１９７６）， Ｖｏｌ． １１７， ｐｐ． ５８７ ａｎｄ Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． （１９９４）， Ｖｏｌ． ２４， ｐｐ． ２４９）新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に対する結合が改善された抗体は、ＵＳ ２００５／００１４９３４に記載されている。これらの抗体は、ＦｃＲｎへのＦｃ領域の結合を改善する一または複数の置換を伴うＦｃ領域を含む。このようなＦｃ変異体には、以下のＦｃ領域残基のうちの一または複数に置換を有するものが含まれる：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４または４３４、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換（ＵＳ－Ｂ１ ７，３７１，８２６）。Ｆｃ領域変異体の他の例に関しては、Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． （１９７６）， Ｖｏｌ． １１７， ｐｐ． ５８７およびＫｉｍ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． （１９９４）， Ｖｏｌ． ２４， ｐｐ． ２４９も参照のこと。

【0041】

本発明の文脈において、本発明の静脈内注入用組成物の初期用量は、薬理学的製品の最終用量と同日、または同最終用量の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日（一週間）、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日（二週間）、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日（３週間）以上後に、治療対象患者に投与される。好ましくは、本発明の文脈において、抗Ｃ５抗体の静脈内投与される負荷用量は、薬理学的製品の最終用量から３日目、または同最終容量の３日、４日、５日、６日、７日（１週間）、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日（２週間）、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日（３週間）、もしくはそれ以上後に投与される。好ましくは、抗Ｃ５抗体の静脈内投与される負荷用量は、薬理学的製剤の最終用量の７日（一週間）、またはそれ以上後に患者に与えられる。また、本発明の文脈において好ましいのは、薬理学的製品の最終用量の１４日（２週間）後、またはそれ以上後に負荷用量を静脈内投与することである。本発明の文脈において最も好ましいのは、薬理学的製品の最終用量の２１日（３週間）後に抗Ｃ５抗体を静脈内投与することである。

【0042】

本発明の文脈において、「週」は、７日の期間を指す。

【0043】

本発明の文脈において、「月」は、４週の期間を指す。

【0044】

本発明の文脈における「治療」は、「導入治療」および少なくとも「維持治療」の順次連続を含む。典型的には、本発明による治療は、「導入治療」および少なくとも一回の「維持治療」を含む。典型的には、本発明による治療は、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１年（１２カ月）、２年（２４カ月）、３年（３６カ月）、または４年（４８カ月）である。本発明の文脈において好ましいのは、患者の全生涯にわたり継続する治療である。

【0045】

「導入治療」は、（ｉ）負荷用量、好ましくは用量１５００ｍｇの抗Ｃ５抗体の、対象への静脈内投与、および（ｉｉ）その後に行われる少なくとも一回の負荷用量、好ましくは用量３４０ｍｇの、抗Ｃ５抗体の対象への投与で構成される。上述のように、本発明の文脈内では、抗Ｃ５抗体の負荷用量３４０ｍｇが、静脈内投与される負荷用量が対象に与えられた１日、１週間（７日）、２週間（１４日）および３週間（２１日）後に与えられることが好ましい。好ましくは、静脈内投与する負荷用量は１５００ｍｇの用量を有する。治療される対象に皮下投与される負荷用量は、１３６０ｍｇの用量を有する。したがって、本発明の文脈では、２８６０ｍｇの負荷用量が、導入治療の間に治療対象に静脈内投与または皮下投与される。「維持療法」は、（ｉ）一または複数回の維持用量が対象に皮下投与される維持期間の順次連続からなる。本発明の文脈において、抗Ｃ５抗体の維持用量１０２０ｍｇが、好ましくは一回、抗Ｃ５抗体の負荷用量の静脈内投与の開始から４週間（１か月）後に対象に与えられることが好ましい。上述のように、維持用量１０２０ｍｇの皮下投与は、４週間の時間間隔で（Ｑ４Ｗ）数回繰り返すことができる。本発明の文脈において好ましいのは、４週間の時間間隔で維持用量１０２０ｍｇを繰り返し、患者の全生涯にわたって継続することである。

【0046】

本発明の文脈において、Ｃ５関連疾患は、Ｃ５の過剰なまたは制御不能な活性化を含む補体媒介疾患または状態である。特定の実施態様において、Ｃ５関連疾患は、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、関節リウマチ（ＲＡ）、ループス腎炎、虚血－再灌流障害、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、濃厚沈着疾患（ＤＤＤ）、黄斑変性、溶血、肝酵素上昇、低血小板（ＨＥＬＬＰ）症候群、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、自然発生的胎児喪失、Ｐａｕｃｉ－免疫性血管炎、表皮水疱症、再発性胎児喪失、多発性硬化症（ＭＳ）、外傷性脳損傷、心筋梗塞、心肺バイパスまたは血液透析に起因する損傷、難治性全身性重症筋無力症（ｇＭＧ）、および視神経脊髄炎（ＮＭＯ）からなる群より選択される少なくとも一つである。好ましくは、本発明の文脈では、Ｃ５関連疾患は、ＰＮＨ、ａＨＵＳ、ｇＭＧおよびＮＭＯからなる群より選択される少なくとも一つである。最も好ましくは、Ｃ５関連疾患はＰＮＨである。さらに、本発明の文脈において、Ｃ５関連疾患ＰＮＨに罹患している対象は、Ｃ５のＡｒｇ８８５－突然変異の存在について試験されうる。したがって、ここに開示される投薬レジメンは、対象がＣ５のＡｒｇ８５５－突然変異を有することを特徴とする、ＰＮＨに罹患している対象の治療および／または予防のためにも使用されうる。これに関連して、Ａｒｇ８８５－突然変異は、８８５位のＡｒｇがＨｉｓで置換されたＣ５の遺伝的変異を意味する。この文脈では、用語「Ｃ５」は、配列番号１３に示されるアミノ酸配列を有するタンパク質を指す。

【0047】

本発明の文脈において、抗Ｃ５抗体は、好ましくはクロバリマブである。抗Ｃ５抗体クロバリマブの配列詳細（ＣＡＳ番号：１９１７３２１－２６－６）の配列詳細は、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（２０１８）， Ｖｏｌ． ３２， Ｎｏ． ２の３０２および３０３頁に公開されているＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｎ－ｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ Ｎａｍｅｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ（ＩＮＮ）案のリストＮｏ． １１９に開示されている。抗Ｃ５抗体クロバリマブの配列はまた、配列番号３（重鎖）および配列番号４（軽鎖）に示される。本発明で使用される抗Ｃ５抗体クロバリマブの生成は、ＷＯ ２０１６／０９８３５６に記載されている（詳細は実施例１を参照）。さらに、本発明の文脈では、抗Ｃ５抗体クロバリマブは、静脈内投与用または皮下投与用の製剤によって患者に投与される。本発明の文脈において好ましいのは、固定用量として提供される薬用量の静脈内または皮下投与である。

【0048】

静脈内投与用の製剤は、５０から３５０ｍｇの抗Ｃ５抗体クロバリマブと、１から１００ｍＭの緩衝剤、例えばｐＨ５．５±１．０、１から１００ｍＭのアルギニンなどのアミノ酸と、０．０１から０．１％の非イオン性界面活性剤、例えばポロキサマーとを含む。本発明の文脈において好ましいのは、静脈内投与用の製剤が、以下の成分を含む２ｍＬのガラスバイアル中に提供されることである：１７０ｍｇ／ｍｌのクロバリマブ、３０ｍＭのヒスチジン／アスパル酸（ｐＨ５．８）、１００ｍＭのアルギニン塩酸塩、および０．０５％ポロキサマー１８８^ＴＭ。

【0049】

皮下内投与用の製剤は、５０から３５０ｍｇの抗Ｃ５抗体クロバリマブと、１から１００ｍＭの緩衝剤、例えばｐＨ５．５±１．０、１から１００ｍＭのアルギニンなどのアミノ酸と、０．０１から０．１％の非イオン性界面活性剤、例えばポロキサマーとを含む。本発明の文脈において好ましいのは、静脈内投与用の製剤が、以下の成分を含む２．２５プレフィルドシリンジ中に提供されることである：１７０ｍｇ／ｍｌのクロバリマブ、３０ｍＭのヒスチジン／アスパル酸（ｐＨ５．８）、１００ｍＭのアルギニン塩酸塩、および０．０５％ポロキサマー１８８^ＴＭ。

【0050】

抗Ｃ５抗体エクリズマブは、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．社によりＳｏｌｉｒｉｓ（登録商標）の商品名で販売されている。抗Ｃ５抗体エクリズマブの配列は、配列番号１（重鎖）および配列番号２（軽鎖）に示される。さらに、抗Ｃ５抗体エクリズマブの配列変異体が配列番号：１１および１２に示される。

【0051】

抗Ｃ５抗体クロバリマブの配列は、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．社によりＵｌｔｏｍｉｒｉｓ（登録商標）の商品名で販売されている。抗Ｃ５抗体の配列（ＣＡＳ番号：１８０３１７１－５５－２）は、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（２０１７）， Ｖｏｌ． ３１、Ｎｏ． ２の３１９および３２０頁に公開されているＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｎ－ｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ Ｎａｍｅｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ（ＩＮＮ）案のリストＮｏ．１１７に開示されている。抗Ｃ５抗体ラブリズマブの配列は、配列番号５（重鎖）および配列番号６（軽鎖）にも示されている。

【0052】

本発明の文脈において記載される患者は、Ｃ５関連疾患に罹患している患者である。本発明の文脈において好ましい患者は、１００ｋｇ以上の体重を有する患者である。本発明の文脈において、Ｃ５関連疾患は、Ｃ５の過剰なまたは制御不能な活性化を含む補体媒介疾患または状態である。特定の実施態様において、Ｃ５関連疾患は、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、関節リウマチ（ＲＡ）、ループス腎炎、虚血－再灌流障害、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、濃厚沈着疾患（ＤＤＤ）、黄斑変性、溶血、肝酵素上昇、低血小板（ＨＥＬＬＰ）症候群、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、自然発生的胎児喪失、Ｐａｕｃｉ－免疫性血管炎、表皮水疱症、再発性胎児喪失、多発性硬化症（ＭＳ）、外傷性脳損傷、心筋梗塞、心肺バイパスまたは血液透析に起因する損傷、難治性全身性重症筋無力症（ｇＭＧ）、および視神経脊髄炎（ＮＭＯ）からなる群より選択される少なくとも一つである。好ましくは、本発明の文脈では、Ｃ５関連疾患は、ＰＮＨ、ａＨＵＳ、ｇＭＧおよびＮＭＯからなる群より選択される少なくとも一つである。最も好ましくは、Ｃ５関連疾患はＰＮＨである。

【0053】

さらに、本発明は、対象のＣ５関連疾患を治療または予防する方法に関し、この方法は、以下の連続する工程を含む：
（ａ）対象に負荷用量１５００ｍｇの抗Ｃ５抗体を一回静脈内投与し、続いて対象に負荷用量３４０ｍｇの抗Ｃ５抗体を少なくとも一回皮下投与する工程；および
（ｂ）対象に維持用量１０２０ｍｇの抗Ｃ５抗体を少なくとも一回皮下投与する工程
を含む、Ｃ５関連疾患を治療または予防する方法における使用のための抗Ｃ５抗体。

【0054】

本発明の文脈においては、対象のＣ５関連疾患を治療または予防する方法が、以下の投与工程によって実行されることが好ましい：
（ｉ）対象に負荷用量１５００ｍｇの抗Ｃ５抗体を一回静脈内投与する工程；
（ｉｉ）抗Ｃ５抗体の静脈内投与開始の１日後に、対象に対し、負荷用量３４０ｍｇの抗Ｃ５抗体を皮下投与する工程；
（ｉｉｉ）抗Ｃ５抗体の静脈内投与開始の１週間、２週間および３週間後に、対象に対し、負荷用量３４０ｍｇの抗Ｃ５抗体を皮下投与する工程；
（ｉｖ）抗Ｃ５ 抗体の静脈内投与開始の４週間後に、対象に対し、維持用量１０２０ｍｇの抗Ｃ５抗体を皮下投与する工程；および
（ｖ）４週間の間隔をおいてステップ（ｉｖ）を数回繰り返す工程。

【0055】

上述のように、本発明の文脈では、薬用量および投与レジメンの文脈で使用される抗Ｃ５抗体がクロバリマブであることが好ましい。さらに、上記の定義は、Ｃ５関連疾患を治療または予防する上記方法に同様に適用される。また、本発明の文脈では、治療対象の体重が１００ｋｇ以上であることが好ましい。

【図面の簡単な説明】

【0056】

【図1】リポソームイムノアッセイ（ＬＩＡ）法により測定した、抗Ｃ５抗体クロバリマブおよび溶血活性と、健常な対象およびＣ５関連疾患発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を有する対象との関係 曝露－反応関係の評価により、完全な終末補体阻害を達成するために、約１００ｇ／ｍＬのクロバリマブが必要であることが実証される。完全な終末補体阻害（補体系の終末経路の完全阻害）は、溶血活性＜１０Ｕ／ｍＬと定義される。縦の点線は、クロバリマブ１００ｇ／ｍｌの薬力学（ＰＤ）閾値を示す。

【図2】抗Ｃ５抗体クロバリマブの利用可能な遊離結合部位 灰色の線は、ＣＯＭＰＯＳＥＲ（ＢＰ３９１４４）データから推定したパラメータに基づく１５の個体のシミュレーションに対応する。シミュレーションには、ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のデータを用いた。ｙ軸は、抗Ｃ５抗体クロバリマブ（ＲＯ７１１２６８９；ＳＫＹ５９）の濃度を示す。ｘ軸は時間（日）を示す。濃い灰色の線は、これら１５名の患者の中央値に対応する。Ｓ０：ＣＯＭＰＯＳＥＲパート３レジメンＳ５：ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のパート４および第III相の提案されたレジメン

【図3】薬物－標的－薬物－複合体（ＤＴＤＣ）の時間プロファイル 灰色の線は、ＣＯＭＰＯＳＥＲ（ＢＰ３９１４４）データから推定したパラメータに基づく１５の個体のシミュレーションに対応する。シミュレーションには、ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のデータを用いた。濃い灰色の線は、これら１５名の患者の中央値に対応する。Ｓ０：ＣＯＭＰＯＳＥＲパート３レジメン；Ｓ５：ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のパート４および第III相（ＲＯ７１１２６８９）の提案されたレジメン：クロバリマブ（ＳＫＹ５９）。

【図4】治療歴のない患者（上図）およびエクリズマブからクロバリマブに治療を切り替えたＰＮＨ患者（下図）におけるクロバリマブの濃度－時間プロファイルのシミュレーション 灰色の区間は９０％予測区間に対応し、灰色の線は予測中央値に対応する。黒点線は抗Ｃ５抗体クロバリマブの標的濃度レベル１００μｇ／ｍＬに対応する。

【図5】クロバリマブ、ヒトＣ５および抗体エクリズマブ間の薬物－標的－薬物－複合体（ＤＴＤＣ）が、より小さなＤＴＤＣからどのようにクリアされ、リサイクルされ、連続的に構築されるかを説明するモデル 患者が抗Ｃ５抗体エクリズマブからクロバリマブに切り替えると、両方の抗Ｃ５抗体がヒトＣ５の異なるエピトープに結合するために血液循環血行中に存在することとなり、ＤＴＤＣを形成する。これらのＤＴＤＣは、分子のエクリズマブ－Ｃ５－クロバリマブ－Ｃ５鎖の反復から構築され、二つのＤＴＤＣが集合してより大きなＤＴＤＣを形成するとき、時間の経過とともに増殖する。このモデル（図５）は、抗Ｃ５抗体クロバリマブのＦｃＲｎ受容体によってＤＴＤＣがどのようにクリアおよびリサイクルされるかを報告する。（１）ＤＴＤＣは、抗体によるＣ５の異なるエピトープ認識により、１つの薬物から他の薬物へのスイッチ期間中に患者がクロバリマブおよびエクリズマブに同時に曝露される場合に発生する。ＤＴＤＣは食作用を介してエンドソームに取り込まれる。（２）ヒトＣ５にｐＨ依存的に結合するクロバリマブ抗体は、エンドソーム内の酸性条件下（ｐＨ６．０）で、可溶性ヒトＣ５（抗Ｃ５抗体クロバリマブに結合している）から解離し、ここで抗Ｃ５抗体エクリズマブは、エンドソーム内の酸性条件下で依然として可溶性ヒトＣ５に結合する。（３）抗Ｃ５抗体（抗Ｃ５抗体クロバリマブおよびＣ５－エクリズマブ複合体）は、細胞膜上に発現しているＦｃＲｎに結合することによって細胞に取り込まれる。Ｃ５－エクリズマブ複合体はリソソームに移動し、抗体に依然として結合しているＣ５－タンパク質と共に分解またはリサイクルされる。対照的に、抗Ｃ５抗体クロバリマブは、酸性条件下でエンドソーム内のＦｃＲｎから解離して、Ｃ５タンパク質なしで血漿中に再び放出されるため、機能性／有効性が改善されている。（４），（５）放出された抗Ｃ５抗体クロバリマブは、再びヒトＣ５に結合し、さらにより小さなＤＴＤＣを構築するために利用可能である。これは、抗Ｃ５抗体クロバリマブを「リサイクル」する効果を有する。ＤＴＤＣおよび特にＣ５－エクリズマブ複合体は、その後、エンドソームによって再度分解され、一方、抗Ｃ５抗体クロバリマブは、再びリサイクルされてより小さなＤＴＤＣを構築する。

【図6】ＣＯＭＰＯＳＥＲのパート４はＰＮＨ患者を含んだ ＣＯＭＰＯＳＥＲパート４では、抗Ｃ５療法、好ましくはクロバリマブ療法の治療歴がないＰＮＨ患者、またはエクリズマブから切り替えたＰＮＨ患者における、最適化されたクロバリマブレジメンの安全性、薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）効果を評価し、２０週後に主要評価を行った。登録された１５名の患者のうち、８名（５３％）は以前にＣ５阻害剤による治療を受けておらず、７名（４７％）はエクリズマブからクロバリマブに切り替えられた。

【図7】ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のパート４に登録された患者におけるクロバリマブ曝露 すべての患者において、クロバリマブのレベルは、終末補体活性阻害と関連付けられる約１００μｇ／ｍＬのＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}値を上回る値に維持された。線は平均値を、陰影領域は９５％信頼区間を示す。

【図8】ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のパート４に登録された患者における補体活性の中央値を示すリポソームイムノアッセイ（ＬＩＡ）の経時変化 終末補体阻害は、初回用量の直後に達成され、試験期間を通じて概ね維持された。線は中央値を表し、ウィスカーは９５％信頼区間を示す。ＬＩＡアッセイの定量の下限は１０Ｕ／ｍＬである。ＬＩＡ、リポソームイムノアッセイ。

【図9】ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のパート４に登録された患者における総Ｃ５レベルおよび遊離Ｃ５レベルの測定 （Ａ）未治療の患者では限定された総Ｃ５蓄積が観察され、切り替え患者では減少が見られた。（Ｂ）遊離Ｃ５レベルは初回用量後急速に低下し、追跡期間を通じて低いままであった。

【図10】ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のパート４に登録された患者における正規化乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）の測定 未治療患者では、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）レベルの中央値は１５日目までに≦１．５×基準値上限（ＵＬＮ）まで低下し、観察期間を通じてそのレベルを下回ったままであった。エクリズマブからクロバリマブに切り替えた患者では、ベースラインのＬＤＨの中央値が≦１．５×ＵＬＮのであり、観察期間を通じてそのままであった。ＬＤＨ：乳酸脱水素酵素、ＵＬＮ：正常値上限。

【図11】クロバリマブ治療関連有害事象（ＡＥ）のまとめ クロバリマブの忍容性は良好であり、重篤な治療関連有害事象（ＡＥ）は観察されなかった。

【図12】ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のパート３およびパート４のクロバリマブレジメンで観察された経時的ＤＴＤＣプロファイル 実線は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）の画分１～４（左パネル）および画分５～６（右パネル）に溶出したクロバリマブの割合の中央値の合計である。ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のパート３の投薬レジメンは淡灰色で、パート４の投薬レジメンは暗灰色で示す。

【図13】クロバリマブで処理したＣ５ Ａｒｇ８８５Ｈｉｓ変異を担持するＰＮＨ患者の正規化ＬＤＨレベル クロバリマブは、Ａｒｇ８８５多型を有するＰＮＨ患者において持続的な終末補体阻害を達成した。すべての患者は、リポソームイムノアッセイ（ＬＩＡ）で測定した場合に完全な終末補体阻害を達成した。ＬＩＡのレベルは、試験登録時に３２～４２Ｕ／ｍＬにわたり、２日目までに≦１０Ｕ／ｍＬに低下し、その後維持された。ＬＩＡアッセイの定量の下限は１０Ｕ／ｍＬである。ＬＩＡ、リポソームイムノアッセイ。

【0057】

以下の実施例は本発明を例示する
実施例１：抗Ｃ５抗体
抗Ｃ５抗体クロバリマブの配列は、配列番号３（重鎖）および配列番号４（軽鎖）に示される。さらに、本発明で使用される抗Ｃ５抗体クロバリマブの生成は、ＷＯ ２０１６／０９８３５６に記載されている。簡潔には、３０５ＬＯ１５（配列番号７）の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）をコードする遺伝子を、修飾ヒトＩｇ１重鎖定常ドメイン（ＣＨ）変異体ＳＧ１１５（配列番号８）をコードする遺伝子と組み合わせた。３０５ＬＯ１５（配列番号９）の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）をコードする遺伝子を、ヒト軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）をコードする遺伝子（ＳＫ１、配列番号１０）と組み合わせた。抗体を、重鎖および軽鎖発現ベクターの組み合わせと共にコトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞中で発現させ、タンパク質によって精製した。

【0058】

実施例２：ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験（ＢＰ３９１４４；ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０３１５７６３５）で用いられた薬用量および投与レジメン
適切な薬用量および投与レジメンを決定するため、第Ｉ／ＩＩ相ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験（ＢＰ３９１４４）を開始した。本試験は当初、以下の三つのパートから構成されていた：健常な関係者におけるパート１と、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）患者を対象としたパート２およびパート３。さらに、本試験のパート３に含まれる患者は、抗Ｃ５抗体のエクリズマブによる治療を少なくとも３ヵ月受けた患者であった。

【0059】

本試験のパート１は、三群の健常な患者を含むように設計された。第１群は、抗Ｃ５抗体クロバリマブを７５ｍｇ／ｂｏｄｙの用量で一回静脈内（ＩＶ）投与する患者群である。第２の患者群は、抗Ｃ５抗体クロバリマブを１５０ｍｇ／ｂｏｄｙの用量で一回静脈内（ＩＶ）投与する関係者群である。第３群は、抗Ｃ５抗体クロバリマブを１７０ｍｇ／ｂｏｄｙの用量で一回皮下投与（ＳＣ）する対象群である。ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のパート１は本質的に適応的であるため（安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）および薬力学（ｐＤ）データの進行中の評価に基づく）、パート１の実際の用量は以下のとおりであった：ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のパート１に登録された第１群の患者に７５ｍｇを静注、第２群の患者に１２５ｍｇを静注、第３群の患者に１００ｍｇを皮下投与。

【0060】

試験のパート２は、抗Ｃ５抗体クロバリマブが三回静脈内投与される対象群を含むように設計された：当初のプロトコール設計に従い、抗Ｃ５抗体クロバリマブは、最初に３００ｍｇ／ｂｏｄｙ（ＩＶ）の用量で投与され、次いで初回投与の一週間後に５００ｍｇ／ｂｏｄｙ（ＩＶ）で投与され、最後に２回目の投与の二週間後に１０００ｍｇ／ｂｏｄｙ（ＩＶ）で投与された。最終静脈内投与の二週間後から、抗Ｃ５抗体クロバリマブが１７０ｍｇ／ｂｏｄｙの用量で週一回皮下（ＳＣ）投与される。パート１の新たな臨床データおよびＰＫシミュレーションに基づき、ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のパート２の患者に対する開始用量は３００ｍｇから３７５ｍｇ ＩＶに変更された。したがって、ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のパート２で与えられた実際の用量は以下のとおりである：抗Ｃ５抗体クロバリマブは、初回３７５ｍｇ／ｂｏｄｙで静脈内（ＩＶ）投与され、続いて初回投与の一週間後に５００ｍｇ／ｂｏｄｙ（ＩＶ）で、最後に２回目の投与の二週間後に１０００ｍｇ／ｂｏｄｙ（ＩＶ）で投与される。最終静脈内投与の二週間後から、抗Ｃ５抗体クロバリマブが１７０ｍｇ／ｂｏｄｙの用量で週一回皮下（ＳＣ）投与される。

【0061】

試験のパート３は試験登録前の少なくとも３カ月間抗Ｃ５抗体エクリズマブによる治療を受けた患者を含んでおり、これら患者は定期的にエクリズマブの点滴静注を受けなければならなかった。本試験のパート３は、三つの対象群を含むように設計された。抗Ｃ５抗体クロバリマブは、最初に、全群の対象に対し、１０００ｍｇ／ｂｏｄｙの用量で一回静脈内投与される。抗Ｃ５抗体クロバリマブは、初回静脈内投与の一週間後（静脈内投与後８日目）から開始して、第１群の対象に１７０ｍｇ／ｂｏｄｙの用量で週一回、第２群の対象に３４０ｍｇ／ｂｏｄｙの用量で二週間に一回、第３群の対象に６８０ｍｇ／ｂｏｄｙの用量で４週間に一回、それぞれ皮下（ＳＣ）投与される。ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のパート１には、１５名の健常な患者が登録された。パート１は無作為に割り付けられたため、最初の１５名の患者のうちクロバリマブを投与されたのはわずか９名であった。ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のパート３には１９名の患者が登録されたが、３名が中止した。

【0062】

ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験（パート１、パート２およびパート３）に含まれる患者の詳細は、以下のように要約することができる：

【0063】

【0064】

ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のパート１～パート３に含まれる患者の上記詳細の作成後、ＣＯＭＰＯＳＥＲのパート３試験のさらに一名の患者が試験を中止した。

【0065】

実施例３：抗Ｃ５抗体クロバリマブによる治療を通じて完全かつ持続的な終末補体阻害を達成するための投薬レジメンの決定
好ましくは発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）などのＣ５関連疾患におけるクロバリマブの治療目標は、終末補体経路の迅速かつ持続的な完全阻害を確実にすることである。エクリズマブからクロバリマブに切り替えた患者では、休薬期間は臨床的に不適切である。したがって、設計上、クロバリマブ投与を開始したとき、残留濃度のエクリズマブが存在している。クロバリマブ、ヒトＣ５、エクリズマブからなる薬物－標的－薬物－複合体（ＤＴＤＣ）が、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）とサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を組み合わせた多種検定を用いて、ＣＯＭＰＯＳＥＲパート３でエクリズマブから切り替えたすべての患者において検出された。ＳＥＣは、ストークス半径の違いとタンパク質の幾何学に基づく分離技術である：ＳＥＣは、カラムに充填されたゲルろ過媒体を通って充填ベッドを形成する際に、サイズの違いにより分子を分離する。イオン交換またはアフィニティークロマトグラフィーとは異なり、分子はクロマトグラフィー媒体に結合しないので、バッファーの媒体組成は分解能（ピーク間の分離度）に直接影響しない。媒体は、化学的および物理的安定性および不活性（反応性および吸着特性の欠如）を有する球状粒子の多孔性マトリックスである。ＳＥＣを分割モードで使用し、それらのサイズの違いに基づいて試料中の複数の成分を分離した。血清のような異なるタンパク質を有する複雑な試料組成については、ＳＥＣと分析物（クロバリマブ）特異的ＥＬＩＳＡとの組み合わせにより、分離された各分画におけるクロバリマブ濃度を検出するための所望の特異性および感度が得られた。ＥＬＩＳＡによるクロバリマブ濃度の検出を可能にするために、ＳＥＣ分離を８分画に分画する。各個体について、このアプローチを用いて経時的なＤＴＤＣプロファイルを記載した。投与期間を通して完全かつ持続的な終末補体阻害を達成することが期待される投薬レジメンを決定するため、臨床試験で使用する用量（第ＩＩＩ相用量）を推奨するために、二つの相補的なモデル情報に基づく薬物開発（ＭＩＤＤ）アプローチが開発された：
● 患者において投与間隔を通じてクロバリマブ濃度を標的閾値濃度１００μｇ／ｍｌを上回るように維持する皮下（ＳＣ）投与量およびレジメンを推奨するために使用される、経験的母集団薬物動態モデル。
●エクリズマブからクロバリマブに切り替えた患者における大きなＤＴＤＣの形成を最小化する用量およびレジメンを推奨するために使用される、総Ｃ５および遊離Ｃ５の動態、クロバリマブおよびエクリズマブの薬物動態、ならびにＤＴＤＣの動態を同時に説明し、すべての患者の遊離クロバリマブ結合部位のレベルを最大化する生化学的モデル。

【0066】

３．１ 集団薬物動態モデル
抗Ｃ５抗体クロバリマブの濃度－時間プロファイルは、皮下（ＳＣ）投与を説明する一次消失および一次吸収を有する２コンパートメントオープンモデルを用いて最もよく説明された（Ｂｅｔｔｓ Ａ． ｅｔ ａｌ．， ｍＡｂｓ（２０１８）， Ｖｏｌ． １０、Ｎｏ． ５， ｐｐ． ７５１－７６４参照）。ＣＯＭＰＯＳＥＲパート３のエクリズマブから治療を切り替えた患者における薬物動態（ＰＫ）プロファイルは、健常志願者および治療歴のないＰＮＨ患者には観察されない一過性の速い消失を示している。エクリズマブから抗Ｃ５抗体クロバリマブに治療を切り替えた患者の薬物動態（ＰＫ）を説明するために、クロバリマブの消失を、治療歴のない患者に用いられる一次消失と、経時的に指数関数的に減少するより速いクリアランスの組み合わせとしてモデル化した。体重（中央値：７２．３（４０．６－１３１．５）［ｋｇ］）はクリアランスおよび容積の共変量として試験され、クリアランスについては係数を０．７５に、容積については係数を１に固定した非比例的スケーリングを用いて組み込んだとき、これらのパラメータに有意な影響を及ぼすことが分かった。パラメータ「クリアランス」は、身体が薬物を排泄する能力の尺度である。クリアランスは単位時間あたりの容積で表される。パラメータ「容積」は、抗Ｃ５抗体クロバリマブを含有することのできる体内の見かけの上の空間の尺度である分布容積を表す。また、吸収率に対する共変量として年齢が認められ、カテゴリー共変量としてモデルに導入された。年齢５０歳以上の患者は、より若い患者よりも吸収率が低いようであった。皮下（ＳＣ）投与後のバイオアベイラビリティは約１００％と推定される。

【0067】

このモデルは、ＰＫパラメータを正確に推定することができ、シミュレーション目的の使用を適格とする良好な予測性能を有していた。

【0068】

３．２ Ｄｒｕｇ－Ｔａｒｇｅｔ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ（ＤＴＤＣ）生化学モデル
より小さな複合体が可逆的に結合することによりサイズが増大した複合体が形成されるという仮定の下で、ＤＴＤＣの形成と消失の動態を調査するために、生化学的な数学モデルを開発した（図５参照）。このモデルは、最も小さい複合体（Ａｂ１－Ａｇ－Ａｂ２）から開始して、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＳＥＣアッセイで観察される４ Ａｂ１、４ Ａｂ２、および８ Ａｇを含む最も大きな複合体（例えば、複合体Ａｂ１－Ａｇ－Ａｇ－Ａｂ２－Ａｇ－Ａｂ１－Ａｇ－Ａｂ２－Ａｇ－Ａｂ１－Ａｇ－Ａｂ２－Ａｇ－Ａｂ２－Ａｇ）まで、Ａｂ１－Ａｇ－Ａｂ２ユニット反復（抗体１（Ａｂ１）、抗体２（Ａｂ２）、および抗原（Ａｇ）は、それぞれクロバリマブ、エクリズマブ、及びＣ５を表す）から作られるすべての複合体を説明する。リガンド結合モデルを用いて、２つのより小さい複合体の結合を介した複合体の形成を説明するそれぞれの可能な生化学反応を説明した。複合体のクリアランスとＤＴＤＣからの遊離クロバリマブのリサイクル（ＳＭＡＲＴ－Ｉｇ Ｒｅｃｙｃｌｉｎｇ（登録商標）により、リソソームの酸性条件下でクロバリマブからＣ５が放出されるため）も、それぞれの結合反応で説明された。ＳＭＡＲＴ－Ｉｇ Ｒｅｃｙｃｌｉｎｇ（登録商標）システムの詳細は、Ｆｕｋｕｚａｗａ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉ Ｒｅｐ． （２０１７）， Ｖｏｌ． ７（１）：１０８０；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１５９８－０１７－０１０８７－７により記載された。モデルパラメータは、ＣＯＭＰＯＳＥＲ研究で収集されたデータを使用する非線形混合効果アプローチを用いて推定した。ＤＴＤＣがその分子量に従って検出される総クロバリマブ、総Ｃ５、および８ ＳＥＣ分画を用いてモデルを開発した。モデル適切性の評価はシミュレーション目的について満足のゆくものであった。このモデルは、切り替え時のエクリズマブ濃度と、第Ｉ／ＩＩ相ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験から得られた総クロバリマブの時間プロファイル、総Ｃ５濃度、およびＤＴＤＣサイズ分布のクロマトグラフィーに基づく測定値を用いて較正されたＲｏｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ（２０２０）， Ｖｏｌ．， １３５， ｐｐ． ９１２-９２０；ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ．２０１９００３３９９参照）。

【0069】

３．３ 第III相用量決定
両モデル－集団薬物動態モデルおよびＤＴＤＣ生化学モデル－を並行して使用することにより、（１）エクリズマブからクロバリマブに切り替えた患者におけるより大きなＤＴＤＣの形成を最小限に抑え、（２）クロバリマブ遊離結合部位のレベルを最大化し、（３）患者が、生来の個人間変動にもかかわらず、補体阻害に必要な標的閾値濃度を上回る（標的Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}がクロバリマブ約１００μｇ／ｍＬを上回る）ことを確実にする、固定用量および投薬レジメンの同定が可能となった。

【0070】

その作用機序に基づき、クロバリマブは、補体制御タンパク質を欠損した赤血球の補体介在性溶解を阻害する。治療間隔中に終末補体経路が一時的にブロックされない場合、これらの赤血球は溶解し、ＰＮＨ患者の重篤な臨床的合併症であるブレイクスルー溶血をもたらす可能性がある。生物学的ストレス（感染、手術、妊娠）は、Ｃ５の上方制御を伴う補体経路の生理学的活性化を導く（Ｓｃｈｕｔｔｅ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ Ａｒｃｈ Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｐｐｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ． （１９７５）， Ｖｏｌ． ４８（５）， ｐｐ． ７０６－７２０）。したがって、ＰＮＨ患者では、投与期間を通じて終末補体活性の完全な遮断を維持するだけでなく、ブレイクスルー溶血の発生を最小限に抑えるために、クロバリマブの遊離結合部位の予備を維持することが重要である。

【0071】

ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のパート１、２および３から得られた利用可能な薬物動態（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）データを統合し、ＩＶおよびＳＣ投与後のクロバリマブのＰＫ／ＰＤ関係の特徴づけを可能にし、終末補体系の活性を完全に阻害するために必要な曝露レベルを特定した。パート１の健常志願者９名、パート２のＰＮＨ患者１０名、パート３のＰＮＨ患者１６名由来のＰＫおよびＰＤデータをプールすることにより、クロバリマブは、ｅｘ ｖｉｖｏリポソームイムノアッセイ（ＬＩＡ）により測定した場合、濃度依存的な血清溶血活性の阻害を誘発することが示された。暴露反応関係の評価から、溶血活性＜１０Ｕ／ｍＬと定義される完全な終末補体阻害を達成するには、クロバリマブ約１００μｇ／ｍＬが必要であることが実証されている（図１参照）。

【0072】

集団ＰＫモデルでは、体重を、クロバリマブのクリアランスおよび分布容積の共変量として試験し、非比例的スケーリングを用いて組み込んだときにこれらのパラメータに統計学的に影響を及ぼすことがわかった。その結果、所定の用量について、より大きな患者は、より小さい患者と比較して曝露が不足する、より低い曝露量を有する傾向がある。体重の影響を補うため、すべての患者が投薬間隔を通じて確実に同等のクロバリマブ曝露を受けるように、体重に基づく段階的投薬アプローチが提案される。

【0073】

以下二つの投薬レジメンが設定された：
● 体重＞４０ｋｇから＜１００ｋｇの患者
負荷用量：１日目にクロバリマブ１０００ｍｇを静脈内投与（ＩＶ）し、続いて２、８、１５および２２日目にクロバリマブ３４０ｍｇを皮下投与（ＳＣ）する。

【0074】

維持用量：２９日目にクロバリマブ６８０ｍｇをＳＣし、続いてその後４週間に一回（Ｑ４Ｗ）クロバリマブ６８０ｍｇを皮下投与（ＳＣ）する。
● 体重＞／＝１００ｋｇの患者
負荷用量：１日目にクロバリマブ１５００ｍｇをＩＶし、続いて２日、８日、１５日、および２２日目にクロバリマブ３４０ｍｇをＳＣ。

【0075】

維持用量：２９日目にクロバリマブ１０２０ｍｇをＳＣし、続いてその後４週間に一回（Ｑ４Ｗ）クロバリマブ６８０ｍｇを皮下投与（ＳＣ）する。

【0076】

実施例４：ＤＴＤＣモデルシミュレーションの結果
このモデルに基づいて実施されたシミュレーションは、用量および投薬レジメンの特定、エクリズマブからクロバリマブへ切り替えた患者におけるより大きなＤＴＤＣの形成の最小化、およびエクリズマブから切り替えた患者または治療歴のないＰＮＨ患者における十分な遊離クロバリマブ結合部位予備の提供を目的とした。後者の基準は、投薬レジメンがブレイクスルー溶血からの保護を提供する溶血制御のマージンの客観的評価を提供する。エクリズマブからクロバリマブに切り替えたＣＯＭＰＯＳＥＲパート３の患者由来のパラメータ推定値のみを用いてシミュレーションを行った。エクリズマブによる前治療を受けた患者における遊離クロバリマブエピトープの十分な予備を提供する投薬レジメンは、未治療患者の治療にも適切である。図２および図３に示すように、上述の投薬レジメンは、遊離エピトープの利用性を最大にしながら、最も大きなＤＴＤＣの形成を最小化することが期待される。

【0077】

実施例５：集団薬物動態モデルシミュレーションの結果
投与歴のないＰＮＨ患者とエクリズマブによる前治療を受けたＰＮＨ患者のいずれにおいても、投薬間隔を通じて大半の患者で１００μｇ／ｍＬを超えるトラフ濃度が維持されるとともに定常状態濃度が速やかに確立されることを確実にする用量および投薬レジメンを推奨するために、集団ＰＫモデルに基づくシミュレーションを実施した。

【0078】

治療歴のないＰＮＨ患者２０，０００名およびエクリズマブからクロバリマブに治療を切り替えたＰＮＨ患者２０，０００名を対象に、体重中央値７５．６ｋｇ（標準偏差±２０．３ｋｇ；４２．２ｋｇおよび１０９．０ｋｇ、それぞれ５パーセンタイルおよび９５パーセンタイル）でクロバリマブの濃度－時間プロファイルをシミュレートした。シミュレーションは年齢効果を説明し、シミュレーション集団の５０％が５０歳以上であり、シミュレーション集団の５０％が５０歳以上であった。体重分布の選択は、ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験で観察された分布に基づいている。

【0079】

シミュレーション結果（図４）に基づくと、上記の薬用量および治療レジメンにより、体重にかかわらず投与間隔を通じて定常状態における濃度が速やかに確立され、約９５％の個体で１００μｇ／ｍＬを超える持続的なＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}値が得られることが予測される。この投薬レジメンでは、クロバリマブクリアランスの一過性の上昇が観察され、その結果として定常状態濃度に達するまでの時間が後者の方が長かったにもかかわらず、治療歴のない患者とエクリズマブから切り替えた患者のいずれにおいても、１００μｇ／ｍＬを超える濃度が維持されると予測される。

【0080】

上記で提案された用量および投薬レジメンにより、終末補体活性の完全かつ一貫した遮断（約９５％の患者が標的閾値を超えて維持される）が確実に得られ、また、治療歴のない患者およびエクリズマブにより前治療された患者のいずれにおいても、投薬間隔の大部分において遊離結合部位の十分な予備が確保されることが期待される。また、エクリズマブから切り替えた患者においては、より大きなＤＴＤＣの形成が減少すると予想される。上記薬用量は、エクリズマブからクロバリマブに切り替えた７名の患者におけるＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のパート４で確認された。パート４では、抗Ｃ５療法未治療のＰＮＨ患者（８名（５３％）または抗Ｃ５抗体エクリズマブによる治療歴のあるＰＮＨ患者（７名（４７％））を含む１５名の患者（２０２０年１月２９日のデータカットオフ）において、上記の最適化クロバリマブレジメンの安全性、薬物動態（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）効果を評価した。ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のパート４に登録した患者のベースライン特性を図６に示す。ＤＴＤＣ、特に大きなＤＴＤＣの持続性を低下させるために最も適切な薬用量は、一連の負荷用量（１日目にクロバリマブ１０００ｍｇを静脈内投与（ＩＶ）し、続いて２、８、１５、２２日目にクロバリマブ３４０ｍｇを皮下投与（ＳＣ）する）と、それに続く維持用量（２９日目にクロバリマブ６８０ｍｇをＳＣし、続いてクロバリマブ６８０ｍｇをその後４週に一回（Ｑ４Ｗ）皮下投与する）とからなっていた。ＣＯＭＰＯＳＥＲパート４のデータから、ＤＴＤＣのサイズ分布は、特許請求される最適化された投薬レジメンにより、より小さな複合体にシフトしたことが確認された。上記クロバリマブの用量およびレジメン（１日目にクロバリマブ１０００ｍｇを静脈内投与（ＩＶ）し、続いて２、８、１５、２２日目にクロバリマブ３４０ｍｇを皮下投与（ＳＣ）する）と、それに続く維持用量（２９日目にクロバリマブ６８０ｍｇをＳＣし、続いてクロバリマブ６８０ｍｇをその後４週に一回（Ｑ４Ｗ）皮下投与する）のさらなる結果が図７から１１に報告される。

【0081】

図７に示すように、この最適な投薬レジメンにより、２０週（１４０日）の追跡調査期間を通じて、クロバリマブの曝露量は、約１００μｇ／ｍＬ（補体阻害に関連するレベル）のＣ_{ｔｈｒｏｕｇｈ}値を超えて持続的に維持された。

【0082】

さらに、最終補体阻害は初回投与直後に達成され、試験期間を通じて維持された（図８参照）。

【0083】

さらに、抗Ｃ５療法未治療のＰＮＨ患者（８名、図９（Ａ））において、限定された総Ｃ５の蓄積が観察され、切り替え患者（抗Ｃ５抗体エクリズマブによる治療歴を有するＰＮＨ患者（７名、図９（Ｂ））では、Ｃ５レベルの低下が見られた。

【0084】

さらに、図１０は、血管内溶血が制御され、患者の大部分がヘモグロビン安定化を有し、輸血を回避したと報告している：合計で、未治療患者８名のうちの５名、切替え患者７名のうちの５名を含む１０名（６７％）の患者が、２０週目にヘモグロビン安定化（輸血を行わない場合に、ベースラインからのヘモグロビンの≧２ｇ／ｄＬの減少を回避）を達成した。ベースラインから２０週目までに、未治療患者８名のうちの５名、切替え患者７名のうちの６名を含む１１名（７３％）の患者が輸血を受けていなかった。リスクのある７．２総患者年にわたり、Ｋｕｌａｓｅｋａｒａｒａｊ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ（２０１９）， Ｖｏｌ． ３３， ｐｐ． ５４０－５４９で定義されるブレイクスルー溶血（ＢＴＨ）事象を経験した患者はいなかった。

【0085】

さらに、上記の抗Ｃ５抗体クロバリマブの用量および治療レジメンの忍容性は良好であり、重篤な治療関連有害事象（ＡＥ）は観察されなかったことが明らかとなった（図１１参照）。

【0086】

このように、ここに記載されたモデル化アプローチは、特許請求される投薬レジメンが、未治療の対象および特にエクリズマブにより前治療された対象の両方において、ＰＮＨのようなＣ５関連疾患の治療または予防に優れていることを証明する。

【0087】

実施例６：ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のパート３とパート４とのＤＴＤＣサイズ分布の比較結果
ＣＯＭＰＯＳＥＲのパート３では、抗Ｃ５抗体エクリズマブからクロバリマブに切り替えたＰＮＨ患者全例で、クロバリマブ、ヒトＣ５、および抗体エクリズマブ間の薬物－標的－薬物－複合体（ＤＴＤＣ）が検出された。本実施例の目的は、ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のパート３とパート４の投薬レジメン間のＤＴＤＣサイズ分布の比較結果を説明することである。ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のパート３では、抗Ｃ５抗体クロバリマブが、最初に、１０００ｍｇ／ｂｏｄｙの用量で一回対象に静脈内投与される。初回静脈内投与の一週間（ＩＶ投与の８日）後に開始して、抗Ｃ５抗体クロバリマブは、１７０ｍｇ／ｂｏｄｙの用量で週一回、３４０ｍｇ／ｂｏｄｙの用量で２週に一回、または６８０ｍｇ／ｂｏｄｙの用量で４週に一回、皮下（ＳＣ）投与される。ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のパート４では、上記の薬用量および治療レジメンに従ってクロバリマブを投与した：最適化された用量およびレジメンは、１日目の１０００ｍｇと、２、８、１５、および２２日目の３４０ｍｇのＳＣとの一連の負荷であり、続いて２９日目（５週目）から開始して４週間ごとに６８０ｍｇをＳＣする維持投与を行った。一連の負荷用量は、複合体形成の格子理論に沿って、より大きなＤＴＤＣの形成を減少させるために、治療の最初の１か月間に受けるクロバリマブの総用量を増加させた。この最適化された投薬戦略を、治療を切り替えているパート４の患者において調査し、パート３に登録された、エクリズマブからクロバリマブに切り替えた１９名のＰＮＨ患者と比較した。ＤＴＤＣサイズ分布を、ＥＬＩＳＡと結合したサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を用いて測定した。ＳＥＣはＤＴＤＣをそのサイズに従って分画に分割した：より大きなＤＴＤＣは画分１～４に見られ、単一モチーフおよび非ＤＴＤＣといったより小さな複合体は画分５～６に見られる。ＤＴＤＣはパート３のすべての患者で観察された（図１２；より大きなＤＴＤＣが第１～４画分に見られ、単一モチーフおよび非ＤＴＤＣといったより小さな複合体が第５～６画分に見られる）。２名のパート３の患者は、ＤＴＤＣに起因するＩＩＩ型過敏症反応と一致する臨床症状を経験した。最適な投薬戦略を受けたパート４の患者におけるＤＴＤＣサイズ分布は、パート３の患者とは異なって展開し、モデル予測と一致した。パート４の切り替え患者（ｎ＝７；２０２０年１月２９日のデータカットオフ）では、画分１～４のＤＴＤＣの合計は、パート３とは対照的に、８日目に減少し始め、減少し続けた。２２日目に、パート３の患者と比較してパート４の患者では最大のＤＴＤＣの平均割合が５６％低下した。加えて、パート４の患者の血清クロバリマブ濃度は、補体阻害に関連付けられるレベルである１００μｇ／ｍＬを超えたままであった。エクリズマブから切り替えたすべてのパート４の患者にＤＴＤＣが観察されたにもかかわらず、ＩＩＩ型過敏症反応を示唆する有害事象は起らなかった。結論として、最適化されたクロバリマブレジメンは、パート３のレジメンを受けた患者よりも大きなＤＴＤＣの濃度が低かった。

【0088】

実施例７：Ｃ５多型を有するＰＮＨ患者のクロバリマブに対する反応の結果
発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）は、造血細胞上の内因性補体制御因子ＣＤ５９およびＣＤ５５の欠失を特徴とする。末梢血要素は、血管内溶血および血栓症をもたらす補体による破壊を受けやすい。標準的な治療法は、抗Ｃ５モノクローナル抗体（ｍＡｂ）であるエクリズマブによる終末補体阻害である。しかしながら、アジア系の個体の最大３．５％がＡｒｇ８８５に影響を及ぼすＣ５に多型を保有しており、これはエクリズマブおよびラブリズマブ結合部位に相当する（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、Ｖｏｌ）。３７０， ｐｐ． ６３２－６３９（２０１４）；ＤＯＩ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ１３１１０８４参照）。これらの多型を有するＰＮＨ患者は、エクリズマブによる血管内溶血の制御不良を経験するため、アンメット・メディカル・ニーズの高いグループを構成する。クロバリマブは、Ｃ５のベータサブユニット上の別個のエピトープに結合する新規抗Ｃ５ ｍＡｂである。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験により、クロバリマブが野生型およびＡｒｇ８８５変異型Ｃ５と等しく結合し、その活性を阻害することが実証された（Ｆｕｋｕｚａｗａ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉ Ｒｅｐ、７（１）：１０８０． ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１５９８－０１７－０１０８７－７（２０１７））。

【0089】

目的：本実施例の目的は、Ｃ５多型を有するＰＮＨ患者のクロバリマブに対する反応を説明することである。

【0090】

方法：上記クロバリマブの用量およびレジメン（１日目にクロバリマブ１０００ｍｇを静脈内投与（ＩＶ）し、続いて２、８、１５、２２日目にクロバリマブ３４０ｍｇを皮下投与（ＳＣ）する）と、それに続く維持用量（２９日目にクロバリマブ６８０ｍｇをＳＣし、続いてクロバリマブ６８０ｍｇをその後４週に一回（Ｑ４Ｗ）皮下投与する）とを、Ｃ５多型（Ｃ５のＡｒｇ８８５変異（配列番号１３））を有するＰＮＨ患者に投与した。クロバリマブの血漿濃度、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、遊離および総Ｃ５、並びに補体活性を来院毎に決定した。輸血、ブレイクスルー溶血（ＢＴＨ）事象の発生、および安全性について、患者を追跡した。

【0091】

結果：ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０３１５７６３５）のパート２（ｎ＝１０）、パート３（ｎ＝１９）およびパート４（ｎ＝１５）に登録された４４名の患者のうち、四名が、Ａｒｇ８８５Ｈｉｓ置換を予測するｃ．２６５４Ｇ－＞Ａヌクレオチド多形を有していた。２０１９年９月のデータカットオフ時、追跡は１２．４～９８．３週にわたった。四名の患者はすべて男性で、登録の４４～７３４週前に診断され、ＰＮＨ顆粒球クローンサイズは８９～９５％の範囲であった。登録時、一名の患者はエクリズマブによる継続中の治療から切り替え、三名はそれ以前にエクリズマブの投与を中止していた。すべての患者の登録時ＬＤＨは＞基準値上限（ＵＬＮ）の３倍であり、これは速やかに低下して、追跡期間を通じてＵＬＮの１．５倍未満に維持された（図１３）。一名の患者は、登録後に輸血を必要とした（６ヵ月間で赤血球（ＲＢＣ）１２単位）；この患者は再生不良性貧血の基礎診断を受けており、登録前１２ヵ月間でＲＢＣ１９８単位を必要とした。四名の患者のうち、ブレイクスルー溶血（ＢＴＨ）事象を経験した者はいなかった。四名すべての患者は、リポソームイムノアッセイ（ＬＩＡ）で測定された完全な終末補体阻害を達成した。ＬＩＡのレベルは、試験登録時に３２～４２Ｕ／ｍＬにわたり、２日目までに≦１０Ｕ／ｍＬに低下し（低レベルの定量化）、その後維持された。同様に、第６週（４３日目）以降、遊離Ｃ５レベルは＜０．５μｇ／ｍＬに維持された。これらの患者の安全性プロファイルは、残りの関係者と同様であった。三名の重篤な有害事象（ＳＡＥ）が報告されたが、いずれも治験に関係していなかった。一名の患者は２つのＳＥＡ、胆管結石および胆石症を有していた。二人目の患者は入院時に上気道感染のＳＥＡを有し、これは２０ヵ月後に発生したもので、治療中に消失した。

【0092】

結論：クロバリマブは、Ａｒｇ８８５多型を有するＰＮＨ患者において完全かつ持続的な終末補体阻害を達成した。したがって、クロバリマブはＰＮＨに罹患した患者の治療および／または予防のための有望な抗Ｃ５抗体であり、患者はＣ５ Ａｒｇ８８５Ｈｉｓ変異を有することを特徴とする。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【配列表】

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