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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022103591
(43)【公開日】2022-07-08
(54)【発明の名称】時限放出型顆粒およびその用途
(51)【国際特許分類】
A61K 9/52 20060101AFI20220701BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20220701BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20220701BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20220701BHJP
A61K 9/22 20060101ALI20220701BHJP
A61K 9/58 20060101ALI20220701BHJP
A61K 31/5383 20060101ALI20220701BHJP
A61K 31/401 20060101ALI20220701BHJP
【ＦＩ】
A61K9/52
A61K47/32
A61K47/04
A61K47/02
A61K9/22
A61K9/58
A61K31/5383
A61K31/401
【審査請求】未請求
【請求項の数】15
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2020218322
(22)【出願日】2020-12-28
(71)【出願人】
【識別番号】591040753
【氏名又は名称】東和薬品株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100142594
【弁理士】
【氏名又は名称】阪中 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100090686
【弁理士】
【氏名又は名称】鍬田 充生
(72)【発明者】
【氏名】佐藤 正樹
(72)【発明者】
【氏名】河合 和紀
(72)【発明者】
【氏名】弓樹 佳曜
(72)【発明者】
【氏名】本庄 達哉
(72)【発明者】
【氏名】佐伯 勇
(72)【発明者】
【氏名】奥田 豊
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA44
4C076AA67
4C076CC29
4C076CC40
4C076DD22
4C076DD22B
4C076DD27C
4C076DD27M
4C076DD38
4C076DD41
4C076DD67B
4C076EE13
4C076EE13M
4C076EE16
4C076EE16B
4C076EE32
4C076EE32B
4C076EE38B
4C076EE48
4C076FF06
4C076FF31
4C076FF68
4C076GG13
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC07
4C086CB22
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA37
4C086NA12
(57)【要約】
【課題】ラグ時間まで有効成分の溶出を高度に抑制でき、ラグ時間経過後は速やかに有効成分を溶出できる汎用性の高い時限放出型顆粒を提供する。
【解決手段】有効成分を含む核部を、水不溶性高分子および無機化合物を含み、かつ前記無機化合物の含有質量が前記水不溶性高分子の含有質量よりも大きいコーティング層で被覆して、顆粒を調製する。この顆粒は、溶出試験パドル法において、有効成分が５％溶出するのに３分以上を要し、かつ３０分で有効成分が９０％以上溶出する。前記水不溶性高分子は、アンモニオメタクリレート単位を有する（メタ）アクリル系重合体を含んでいてもよい。前記核部中の水膨潤性物質の含有質量は３０質量％未満であってもよい。前記核部は水膨潤性物質を実質的に含まなくてもよい。前記無機化合物は、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸アルミニウムからなる群から選ばれる１種であってもよい。
【選択図】なし
【解決手段】有効成分を含む核部を、水不溶性高分子および無機化合物を含み、かつ前記無機化合物の含有質量が前記水不溶性高分子の含有質量よりも大きいコーティング層で被覆して、顆粒を調製する。この顆粒は、溶出試験パドル法において、有効成分が５％溶出するのに３分以上を要し、かつ３０分で有効成分が９０％以上溶出する。前記水不溶性高分子は、アンモニオメタクリレート単位を有する（メタ）アクリル系重合体を含んでいてもよい。前記核部中の水膨潤性物質の含有質量は３０質量％未満であってもよい。前記核部は水膨潤性物質を実質的に含まなくてもよい。前記無機化合物は、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸アルミニウムからなる群から選ばれる１種であってもよい。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
有効成分を含む核部と、この核部を被覆するコーティング層とで形成されている顆粒であって、前記コーティング層は、水不溶性高分子および無機化合物を含み、かつ前記無機化合物の含有質量が前記水不溶性高分子の含有質量よりも大きく、
溶出試験パドル法において、有効成分が５％溶出するのに３分以上を要し、かつ３０分で有効成分が９０％以上溶出する顆粒。
溶出試験パドル法において、有効成分が５％溶出するのに３分以上を要し、かつ３０分で有効成分が９０％以上溶出する顆粒。
【請求項2】
前記水不溶性高分子が、アンモニオメタクリレート単位を有する（メタ）アクリル系重合体を含む請求項１に記載の顆粒。
【請求項3】
前記（メタ）アクリル系重合体が、アンモニオメタクリレート単位の含有割合が７．５質量％未満である低水浸透性重合体と、アンモニオメタクリレート単位の含有割合が７．５質量％以上である高水浸透性重合体との組み合わせであり、かつ前記低水浸透性重合体と前記高水浸透性重合体との質量比が、前者／後者＝９０／１０～１０／９０である請求項２記載の顆粒。
【請求項4】
前記（メタ）アクリル系重合体の含有質量が、前記核部１００質量部に対して９質量部以上である請求項２～３のいずれか一項に記載の顆粒。
【請求項5】
前記核部中の水膨潤性物質の含有質量が３０質量％未満である請求項１～４のいずれか一項に記載の顆粒。
【請求項6】
前記核部が水膨潤性物質を実質的に含まない請求項１～５のいずれか一項に記載の顆粒。
【請求項7】
前記無機化合物が滑沢剤である請求項１～６のいずれか一項に記載の顆粒。
【請求項8】
前記無機化合物がケイ酸類である請求項１～７のいずれか一項に記載の顆粒。
【請求項9】
前記無機化合物が、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸アルミニウムからなる群から選ばれる１種以上を含む請求項１～８のいずれか一項に記載の顆粒。
【請求項10】
前記コーティング層において、前記無機化合物の含有質量が、前記水不溶性高分子１００質量部に対して１２０～５００質量部である請求項１～９のいずれか一項に記載の顆粒。
【請求項11】
前記核部が球状である請求項１～１０のいずれか一項に記載の顆粒。
【請求項12】
前記有効成分が、栄養補助成分、生理活性成分および薬理活性成分からなる群より選択された少なくとも１種である請求項１～１１のいずれか一項に記載の顆粒。
【請求項13】
請求項１～１２のいずれか一項に記載の顆粒を含む製剤。
【請求項14】
有効成分を含む核部を製造する工程と、
水不溶性高分子および無機化合物を含み、かつ、前記無機化合物の含有質量が前記水不溶性高分子の含有質量よりも大きいコーティング組成物によって、前記核部を被覆する工程とを
含む顆粒の製造方法。
水不溶性高分子および無機化合物を含み、かつ、前記無機化合物の含有質量が前記水不溶性高分子の含有質量よりも大きいコーティング組成物によって、前記核部を被覆する工程とを
含む顆粒の製造方法。
【請求項15】
水不溶性高分子および無機化合物を含み、かつ前記無機化合物の含有質量が前記水不溶性高分子の含有質量よりも大きいコーティング層で、有効成分を含む核部を被覆することにより、前記有効成分の溶出速度を制御する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、有効成分の溶出のラグ時間を制御できる時限放出型顆粒およびその用途に関する。
【背景技術】
【0002】
薬効成分などの有効成分には苦味を有する成分があり、このような有効成分を含む組成物（製剤）の服用性を向上するには、口腔内で有効成分が溶け出すことを抑制する必要がある。一方で、有効成分による治療効果を十分に満足するには、有効成分が体内で速やかに溶解し、体内へ吸収される必要がある。このように苦味の抑制と、薬物の溶解はトレードオフ関係にある。そのため、苦味を有する有効成分においては、有効成分の溶出を目的のラグ時間で抑制するとともに、ラグ時間後、速やかに有効成分を溶出させる時限放出性が要求される。
【0003】
このような時限放出性を有する時限放出型組成物として、特開２０１９－１５１６７０号公報（特許文献１）には、口中に含んだときに速やかに崩壊し、口当たりが良く、不快な味や刺激が抑制され、かつ十分な硬度を有し、保存安定性にも優れた口腔内崩壊錠として、かさ密度が０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、糖アルコールおよびアルファー化デンプンを含有し、薬物を含有しない薬物不含有顆粒を含む口腔内崩壊錠が開示されている。この文献の実施例１６では、メタクリル酸コポリマー５１．８％、タルク７．８％を含むコーティング液で薬物含有造粒物をコーティングしている。
【0004】
特開２０１８－１５０３８４号公報（特許文献２）には、ブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味を遮蔽した口腔内崩壊錠として、タルクおよび水不溶性ポリマーを含む苦味マスキング層を備えた口腔内崩壊錠が開示されている。この文献には、苦味マスキング層中のタルクの含有量は、好ましくは５～７０質量％、より好ましくは１０～５０質量％、さらに好ましくは２０～４０質量％であり、苦味マスキング層中の水不溶性ポリマーの含有量は、好ましくは５０～８０質量％、より好ましくは５５～７５質量％、さらに好ましくは５５～７０質量％であると記載されている。
【0005】
特開２００９－１９１０３６号公報（特許文献３）には、製剤から薬物が放出を開始する時間および薬物放出開始後の薬物放出速度を自由に調節できる時限放出製剤として、薬物および水膨潤性物質を含む中心核が、水不溶性高分子および水不溶性賦形剤を含む皮膜で被覆されている時限放出製剤が開示されている。この文献には、中心核中の水膨潤性物質の含有量は３０質量％以上であり、この水膨潤性物質の膨潤によって皮膜が破壊されて薬物が瞬時に全量放出されると記載されている。実施例では、水不溶性高分子であるアクリル酸エチル－メタクリル酸メチル－メチルアンモニウムエチル三元共重合体１００質量部に対して、水不溶性賦形剤であるタルクが１００質量部以下配合されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】特開２０１９－１５１６７０号公報
【特許文献2】特開２０１８－１５０３８４号公報
【特許文献3】特開２００９－１９１０３６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
しかし、特許文献１～２の組成物では、所定の時間まで高度に有効成分の溶出を抑制することができず、ラグ時間を調整するのが困難であり、特に、ラグ時間を長くするのが困難である。苦味などを抑制するためには、有効成分の溶出を所定時間遮蔽する必要があるが、遮蔽精度を向上させると、溶出が困難となるトレードオフの関係にあるため、ラグ時間の調整は困難である。さらに、特許文献３の時限放出製剤では、水膨潤性物質を多量に含むため、製剤が大型化する上に、生産性も低い。
【0008】
従って、本発明の目的は、ラグ時間まで有効成分の溶出を高度に抑制でき、ラグ時間経過後は速やかに有効成分を溶出できる汎用性の高い時限放出型顆粒およびその用途を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明者等は、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、有効成分を含む核部を、水不溶性高分子および無機化合物を含み、かつ前記無機化合物の含有質量が前記水不溶性高分子の含有質量よりも大きいコーティング層で被覆することにより、ラグ時間まで有効成分の溶出を高度に抑制でき、ラグ時間経過後は速やかに有効成分を溶出できる汎用性の高い時限放出型顆粒を提供できることを見出し、本発明を完成した。
【0010】
すなわち、本発明の顆粒は、有効成分を含む核部と、この核部を被覆するコーティング層とで形成されている顆粒であって、前記コーティング層は、水不溶性高分子および無機化合物を含み、かつ前記無機化合物の含有質量が前記水不溶性高分子の含有質量よりも大きく、溶出試験パドル法において、有効成分が５％溶出するのに３分以上を要し、かつ３０分で有効成分が９０％以上溶出する。前記水不溶性高分子は、アンモニオメタクリレート単位を有する（メタ）アクリル系重合体を含んでいてもよい。前記（メタ）アクリル系重合体は、アンモニオメタクリレート単位の含有割合が７．５質量％未満である低水浸透性重合体と、アンモニオメタクリレート単位の含有割合が７．５質量％以上である高水浸透性重合体との組み合わせであってもよい。前記低水浸透性重合体と前記高水浸透性重合体との質量比は、前者／後者＝９０／１０～１０／９０であってもよい。前記（メタ）アクリル系重合体の含有質量は、前記核部１００質量部に対して９質量部以上であってもよい。前記核部中の水膨潤性物質の含有質量は３０質量％未満であってもよい。前記核部は水膨潤性物質を実質的に含まなくてもよい。核部中の水膨潤性物質の含有質量を３０％質量未満に制御することで、水膨潤性物質によるコーティング皮膜の破壊を抑制し、コーティング皮膜によるラグ時間の制御が容易となる。前記無機化合物は滑沢剤（特に、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸アルミニウムからなる群から選ばれる１種以上を含むケイ酸類）であってもよい。前記コーティング層において、前記無機化合物の含有質量は、前記水不溶性高分子１００質量部に対して１２０～５００質量部であってもよい。前記核部は球状であってもよい。前記有効成分は、栄養補助成分、生理活性成分および薬理活性成分からなる群より選択された少なくとも１種であってもよい。
【0011】
本発明には、前記顆粒を含む製剤も含まれる。また、本発明には、有効成分を含む核部を製造する工程と、水不溶性高分子および無機化合物を含み、かつ、前記無機化合物の含有質量が前記水不溶性高分子の含有質量よりも大きいコーティング組成物によって、前記核部を被覆する工程とを含む顆粒の製造方法も含まれる。さらに、本発明には、水不溶性高分子および無機化合物を含み、かつ前記無機化合物の含有質量が前記水不溶性高分子の含有質量よりも大きいコーティング層で、有効成分を含む核部を被覆することにより、前記有効成分の溶出速度を制御する方法も含まれる。
【発明の効果】
【0012】
本発明では、有効成分を含む核部が、水不溶性高分子および無機化合物を含み、かつ前記無機化合物の含有質量が前記水不溶性高分子の含有質量よりも大きいコーティング層で被覆されているため、ラグ時間まで有効成分の溶出を高度に抑制でき、ラグ時間経過後は速やかに有効成分を溶出できる。特に、核部は有効成分を含んでいればよく、崩壊剤などの他の添加剤が必須成分ではないため、製剤の小型化が容易であり、核部の成分は有効成分の性質に合わせて適宜調整可能となり（種々の有効成分に本発明の顆粒を適用でき）、汎用性が高い。さらに、水膨潤性物質の割合が少なくても、時限放出型顆粒を調製できるため、高い生産性で、時限放出性を有する小型の顆粒を製造できる。
【図面の簡単な説明】
【0013】
【発明を実施するための形態】
【0014】
［時限放出型顆粒］
本発明の顆粒は、有効成分を含む核部と、この核部を被覆するコーティング層とで形成されており、経口製剤として口から服用すると、所定時間後に有効成分を溶出できる時限放出型顆粒である。
本発明の顆粒は、有効成分を含む核部と、この核部を被覆するコーティング層とで形成されており、経口製剤として口から服用すると、所定時間後に有効成分を溶出できる時限放出型顆粒である。
【0015】
（核部）
核部に含まれる有効成分としては、例えば、栄養補助成分、生理活性成分、薬理活性成分などが挙げられる。これらの有効成分は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらのうち、厳密なラグ時間を要求されることが多い有効成分が汎用される。
核部に含まれる有効成分としては、例えば、栄養補助成分、生理活性成分、薬理活性成分などが挙げられる。これらの有効成分は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらのうち、厳密なラグ時間を要求されることが多い有効成分が汎用される。
【0016】
有効成分としては、慣用または新規のいずれの有効成分も利用でき、例えば、滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神病薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、胃腸薬、制酸剤、鎮咳去痰剤、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、血管収縮剤、冠血管拡張剤、末梢血管拡張剤、利胆剤、抗結核剤、抗生物質、抗ウイルス剤、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、骨格筋弛緩薬などが挙げられる。これらのうち、苦味などのマスキングが必要な有効成分（例えば、レボフロキサシンなどの抗生物質など）が好ましい。
【0017】
有効成分の含有質量は、核部中１～５０質量％であってもよく、例えば２～３０質量％、好ましくは３～１０質量％、さらに好ましくは４～８質量％である。有効成分の含有質量が少なすぎると、顆粒が大型化する虞があり、多すぎると、核部の成形性が低下する虞がある。
【0018】
核部は、有効成分に加えて、賦形剤をさらに含んでいてもよい。賦形剤としては、乳糖、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、ショ糖、白糖、粉末還元麦芽糖水アメなどの糖類；ソルビトール、マンニトール、還元麦芽糖水飴（マルチトール）、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、ブドウ糖を醗酵させた４炭糖（例えば、エリスリトールなど）などの糖アルコール；メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）などのアルキルセルロースなどが挙げられる。これらの賦形剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらのうち、乳糖、白糖などの糖類、マンニトールなどの糖アルコール、結晶セルロースなどのセルロース類が好ましく、マンニトールが特に好ましい。
【0019】
核部が球状である場合、賦形剤は、これらの賦形剤で形成された慣用の製剤用球形核粒子であってもよい。
【0020】
賦形剤の含有質量は、核部中１～９８質量％であってもよく、例えば５～９５質量％、好ましくは１０～９３質量％であり、賦形剤が球状賦形剤である場合、球状賦形剤の含有質量は、核部中３０～９８質量％であってもよく、例えば５０～９５質量％、好ましくは６０～９３質量％である。賦形剤の割合が少なすぎると、顆粒形態の均一性が低下する虞があり、多すぎると、顆粒が大型化する虞がある。
【0021】
核部は、有効成分に加えて、結合剤をさらに含んでいてもよい。結合剤は、前記賦形剤が球状賦形剤であり、球状賦形剤を核として球状核部を製造する場合、結合剤は有効成分を球状核部に付着させるためのコーティング剤であってもよい。
【0022】
結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン類（ポビドン、酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体など）、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸系ポリマー（ポリアクリル酸ナトリウム、アクリル酸共重合体など）、ポリ乳酸、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニルなどの合成高分子；メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロースまたはＨＰＭＣ）などのヒドロキシアルキルセルロースエーテル類；酢酸セルロースなどのセルロースエステル類などが挙げられる。
【0023】
これらの結合剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらのうち、ヒプロメロースなどのヒドロキシＣ２－４アルキルＣ１－２アルキルセルロースが好ましい。
【0024】
結合剤の含有質量は、核部中０．１～５０質量％であってもよく、例えば０．５～３０質量％以下、好ましくは１～２０質量％以下、さらに好ましくは１．５～１５質量％である。結合剤の割合が少なすぎると、顆粒の機械的特性が低下し、賦形剤が球状賦形剤である場合は、有効成分を球状賦形剤表面に付着させるのが困難となる虞があり、逆に多すぎると、顆粒が大型化する虞がある。
【0025】
核部は、有効成分に加えて、崩壊剤をさらに含んでいてもよい。崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、クロスポビドンコポリマーなどの架橋ポリビニルピロリドン類；トウモロコシデンプン、バレイショデンプンなどのデンプン；アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン、酸化デンプン、デキストリン、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウムなどのデンプン誘導体；微結晶セルロース、結晶セルロース、粉末セルロースなどのセルロース類；低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（カルメロースまたはＣＭＣ）、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなどのセルロースエーテル類；結晶セルロース・カルメロースナトリウム；寒天、カラギーナン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、グアーガム、ローカストビンガム、アラビアガム、トラガントガム、プルラン、キサンタンガム、ヒアルロン酸、ペクチン、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどの多糖類；ゼラチン、カゼイン、ダイズタンパク質などのタンパク質類；タルク、軽質無水ケイ酸などの無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどのケイ酸類；ベントナイト、合成ヒドロタルサイト、カオリンなどの鉱物類などが挙げられる。これらの崩壊剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。
【0026】
崩壊剤の含有質量は、核部中５０質量％以下であってもよく、例えば４０質量％以下、好ましくは３０質量％以下（例えば５～３０質量％）である。崩壊剤の割合が多すぎると、顆粒が大型化する虞がある。
【0027】
崩壊剤は、水膨潤性物質であってもよいが、本発明では、特許文献３とは異なり、コーティング層を破壊させることなく有効成分を溶出させるため、水膨潤性物質は必須成分ではない。水膨潤性物質は、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、結晶セルロース、Ｌ－ＨＰＣ、カルメロースまたはその塩、および結晶セルロース・カルメロースナトリウムからなる群より選択された少なくとも１種であってもよい。
【0028】
水膨潤性物質の含有質量は、核部中３０質量％未満が好ましく、コーティング層を破壊することなく、有効成分を溶出でき、顆粒の小型化および生産性を向上できる点から、１５質量％以下がさらに好ましく、１０質量％以下がより好ましく、５質量％以下が最も好ましい。さらに、核部は、水膨潤性物質を実質的に含んでいなくてもよく、完全に含んでいなくてもよい。
【0029】
核部は、有効成分に加えて、経口製剤に配合される慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。慣用の添加剤としては、例えば、滑沢剤、可塑剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、着色剤、甘味剤または矯味剤、抗酸化剤、防腐剤または保存剤、湿潤剤、帯電防止剤、崩壊補助剤などが挙げられる。これらの添加剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらの添加剤は、核部中３０質量％以下であってもよく、例えば０．０１～２０質量％、好ましくは０．０５～１０質量％、さらに好ましくは０．１～５質量％である。
【0030】
核部の形状は、特に限定されず、無定形状、繊維状、楕円体状、球状、平板状、粉粒状などであってもよいが、球状が好ましい。さらに、核部の形状は、中空形状であってもよいが、顆粒を小型化できる点から、中実状が好ましい。
【0031】
核部の体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ５０）は、例えば１００～５００μｍ、好ましくは１００～４５０μｍ、さらに好ましくは１００～３５０μｍ、より好ましくは１００～２５０μｍ、最も好ましくは１５０～２５０μｍである。
【0032】
なお、本明細書および特許請求の範囲において、体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ５０）は、レーザー回折式粒度分布計を用いて体積基準で測定できる。
【0033】
核部が球状である場合、有効成分を含む組成物を球状に成形または造粒した球状核部であってもよいが、生産性などの点から、球状賦形剤を核として有効成分および結合剤を含むコーティング層を形成することにより得られた球状核部が好ましい。
【0034】
（コーティング層）
本発明の顆粒は、水不溶性高分子および無機化合物を含むコーティング層で前記核部を被覆している。本発明では、前記無機化合物の含有質量が前記水不溶性高分子の含有質量よりも大きいため、ラグ時間まで有効成分の溶出を高度に遮蔽できる。さらに、無機化合物の割合を調整することにより、ラグ時間を容易に調整でき、無機化合物の割合を増加させることによってラグ時間を長く調整できる。本発明において、このような作用が発現するメカニズムは、水が浸透しない無機化合物の割合が多いことにより、核部への水の浸透を遅らせることができることが一因と推定できる。
本発明の顆粒は、水不溶性高分子および無機化合物を含むコーティング層で前記核部を被覆している。本発明では、前記無機化合物の含有質量が前記水不溶性高分子の含有質量よりも大きいため、ラグ時間まで有効成分の溶出を高度に遮蔽できる。さらに、無機化合物の割合を調整することにより、ラグ時間を容易に調整でき、無機化合物の割合を増加させることによってラグ時間を長く調整できる。本発明において、このような作用が発現するメカニズムは、水が浸透しない無機化合物の割合が多いことにより、核部への水の浸透を遅らせることができることが一因と推定できる。
【0035】
（Ａ）水不溶性高分子
水不溶性高分子としては、例えば、（メタ）アクリル系樹脂、ビニル系樹脂、セルロース誘導体などが挙げられる。
水不溶性高分子としては、例えば、（メタ）アクリル系樹脂、ビニル系樹脂、セルロース誘導体などが挙げられる。
【0036】
（メタ）アクリル系樹脂は、（メタ）アクリル系単量体（（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸エステル単量体など）の単独または共重合体であってもよく、（メタ）アクリル系単量体と共重合性単量体（ビニルエステル系単量体、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノエチル（メタ）アクリレート、アンモニオ（メタ）アクリレート、複素環式ビニル系単量体、重合性不飽和ジカルボン酸またはその誘導体などのビニル系単量体）との共重合体であってもよい。
【0037】
（メタ）アクリル系体の単独または共重合体としては、例えば、メタクリル酸－アクリル酸エチル共重合体（メタクリル酸コポリマーＬＤ）、メタクリル酸－アクリル酸ｎ－ブチル共重合体、メタクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体（メタクリル酸コポリマーＬ，Ｓ）などが挙げられる。
【0038】
（メタ）アクリル系単量体と共重合性単量体との共重合体としては、例えば、メタクリル酸メチル－メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、アクリル酸エチル－メタクリル酸メチル－メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル（アンモニオメタクリレート）共重合体、メタクリル酸メチル－メタクリル酸ブチル－メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体などが挙げられる。
【0039】
ビニル系樹脂としては、例えば、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートなどが挙げられる。
【0040】
セルロース誘導体は、セルロースエーテル類、セルロースエステル類、セルロースエーテルエステル類のいずれであってもよい。
【0041】
セルロースエーテル類としては、例えば、エチルセルロース、エチルメチルセルロース、エチルプロピルセルロース、イソプロピルセルロース、ブチルセルロースなどのセルロースアルキルエーテル類；カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）などのセルロースカルボキシアルキルアルキルエーテル類；ベンジルセルロースなどのセルロースアラルキルエーテル類；シアノエチルセルロースなどのセルロースシアノアルキルエーテル類などが挙げられる。
【0042】
セルロースエステル類としては、例えば、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースフタレート、セルロースアセテートフタレートなどが挙げられる。
【0043】
セルロースエーテルエステル類としては、例えば、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＦ）などが挙げられる。
【0044】
これらの水不溶性高分子は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらのうち、アンモニオメタクリレート（メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル）単位を有する（メタ）アクリル系重合体が好ましく、アクリル酸エチル－メタクリル酸メチル－アンモニオメタクリレート共重合体が特に好ましい。
【0045】
さらに、アンモニオメタクリレート単位を有する（メタ）アクリル系重合体は、コーティング層に対する水の浸透性を調整できる点から、アンモニオメタクリレート単位の含有割合が７．５質量％未満である低水浸透性重合体と、アンモニオメタクリレート単位の含有割合が７．５質量％以上である高水浸透性重合体との組み合わせが好ましい。低水浸透性重合体と高水浸透性重合体とを組み合わせることにより、ラグ時間を調整できるとともに、コーティング層の厚みが小さくても、ラグ時間を長くできるため、顆粒を小型化できる。
【0046】
低水浸透性重合体において、アンモニオメタクリレート単位の含有割合は、７．５質量％未満であればよく、例えば１～７．４質量％、好ましくは２～７．３質量％、さらに好ましくは３～７．２質量％、より好ましくは４～７質量％、最も好ましくは４．３～６．８質量％である。アンモニオメタクリレート単位の割合が多すぎると、コーティング層に対する水の浸透性が高くなってラグ時間が短くなる虞がある。低水浸透性重合体としては、市販品として、エボニック社製のアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー「オイドラギットＲＳＰＯ」などを利用できる。
【0047】
高水浸透性重合体において、アンモニオメタクリレート単位の含有割合は、７．５質量％以上であればよく、例えば７．５～３０質量％、好ましくは７．８～２０質量％、さらに好ましくは８～１５質量％、より好ましくは８．５～１３質量％、最も好ましくは８．８～１２質量％である。アンモニオメタクリレート単位の割合が少なすぎると、コーティング層に対する水の浸透性が低くなって有効成分の溶出性が低下する虞がある。高水浸透性重合体としては、市販品として、エボニック社製のアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー「オイドラギットＲＬＰＯ」などを利用できる。
【0048】
低水浸透性重合体と高水浸透性重合体との質量比は、前者／後者＝９９／１～０／１００程度の範囲から選択でき、例えば９０／１０～１０／９０、好ましくは９０／１０～３０／７０、さらに好ましくは９０／１０～５０／５０、より好ましくは８８／１２～７０／３０、最も好ましくは８５／１５～７５／２５である。低水浸透性重合体の割合が多すぎると、有効成分の溶出性が低下する虞があり、高水浸透性重合体の割合が多すぎると、ラグ時間が短くなる虞がある。
【0049】
アンモニオメタクリレート単位を有する（メタ）アクリル系重合体（低水浸透性重合体および高水浸透性重合体の合計）の含有質量は、前記核部１００質量部に対して４質量部以上であってもよく、例えば４～２０質量部、好ましくは５～１８質量部、さらに好ましくは７～１５質量部、より好ましくは８～１２質量部である。前記（メタ）アクリル系重合体の割合が少なすぎると、ラグ時間を制御するのが困難となる虞があり、多すぎると、有効成分の溶出性が低下する上に、顆粒が大型化する虞がある。
【0050】
（無機化合物）
無機化合物は、滑沢剤であってもよい。滑沢剤としては、例えば、タルク、軽質無水ケイ酸などの無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素（含水無水ケイ酸）、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどのケイ酸類；酸化マグネシウム、酸化チタンなどの金属酸化物；沈降性炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどの炭酸塩；無水リン酸水素カルシウム、リン酸一水素カルシウムなどのリン酸塩；ベントナイト、合成ヒドロタルサイト、カオリンなどの鉱物類などが挙げられる。
無機化合物は、滑沢剤であってもよい。滑沢剤としては、例えば、タルク、軽質無水ケイ酸などの無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素（含水無水ケイ酸）、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどのケイ酸類；酸化マグネシウム、酸化チタンなどの金属酸化物；沈降性炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどの炭酸塩；無水リン酸水素カルシウム、リン酸一水素カルシウムなどのリン酸塩；ベントナイト、合成ヒドロタルサイト、カオリンなどの鉱物類などが挙げられる。
【0051】
これらの無機化合物は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらのうち、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸アルミニウムからなる群から選ばれる１種以上のケイ酸類が好ましく、タルクが特に好ましい。
【0052】
ケイ酸類のＢＥＴ比表面積は、例えば５０～１０００ｍ２／ｇ、好ましくは１００～５００ｍ２／ｇ、さらに好ましくは１５０～４５０ｍ２／ｇ、最も好ましくは２００～４００ｍ２／ｇである。
【0053】
無機化合物（特に、タルク）の形状は、特に限定されず、無定形状、繊維状、楕円体状、球状、平板状、粉粒状などであってもよく、通常、無定形状、粉粒状などである。
【0054】
無機化合物（特に、タルク）の体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ５０）は、例えば０．３～１０μｍ、好ましくは０．５～８μｍ、さらに好ましくは１～７μｍ、さらに好ましくは１．５～５μｍ、最も好ましくは２～４μｍである。
【0055】
無機化合物（特に、タルク）は、水不溶性高分子の含有質量よりも大きければよいが、水不溶性高分子１００質量部に対して１２０～５００質量部であるのが好ましく、さらに好ましくは１５０～４５０質量部、より好ましくは１５０～３５０質量部、最も好ましくは２００～３００質量部である。無機化合物の割合が少なすぎると、ラグ時間まで有効成分の溶出を高度に遮蔽することができず、ラグ時間を長くすることもできない。
【0056】
コーティング層は、水不溶性高分子および無機化合物に加えて、経口製剤に配合される慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。慣用の添加剤としては、例えば、賦形剤、前記水膨潤性物質を含む崩壊剤、可塑剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、着色剤、甘味剤または矯味剤、抗酸化剤、防腐剤または保存剤、湿潤剤、帯電防止剤、崩壊補助剤などが挙げられる。これらの添加剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらの添加剤は、コーティング層中３０質量％以下であってもよく、例えば０．０１～２０質量％、好ましくは０．０５～１０質量％、さらに好ましくは０．１～５質量％である。
【0057】
コーティング層の平均厚みは、例えば５～５０μｍ、好ましくは１０～３０μｍ、さらに好ましくは１３～２８μｍ、より好ましくは１５～２５μｍ、最も好ましくは１８～２２μｍである。厚みが薄すぎると、有効成分の溶出の遮蔽が困難となる虞があり、厚すぎると、有効成分の溶出性が低下する上に、顆粒の小型化も困難となる虞がある。
【0058】
［時限放出型顆粒の特性および製造方法］
本発明の時限放出型顆粒は、有効成分の溶出のラグ時間を制御でき、比較的長いラグ時間にも調整でき、例えば、ラグ時間を５分程度に調整し、１５～３０分後には溶出が完了する経口製剤を容易に調製できる。そのため、有効成分が苦味を有していても、口腔内では有効成分の溶出を抑制し、胃の中で溶出が完了するように設計することもできる。
本発明の時限放出型顆粒は、有効成分の溶出のラグ時間を制御でき、比較的長いラグ時間にも調整でき、例えば、ラグ時間を５分程度に調整し、１５～３０分後には溶出が完了する経口製剤を容易に調製できる。そのため、有効成分が苦味を有していても、口腔内では有効成分の溶出を抑制し、胃の中で溶出が完了するように設計することもできる。
【0059】
すなわち、本発明の時限放出型顆粒は、ラグ時間までは高度に抑制でき、ラグ時間経過後は３０分以内の短時間で速やかに有効成分を溶出できる即時放出製剤としての特徴を有している。
【0060】
具体的には、本発明の時限放出型顆粒は、溶出試験パドル法において、有効成分の５％が溶出する時間（溶出率５％に達するまでの時間）が３分以上であり、例えば３～３０分、好ましくは３．３～２０分、さらに好ましくは３．５～１０分、より好ましくは３．８～８分、最も好ましくは４～６分である。前記溶出時間が短すぎると、口腔内で有効成分の溶出を高度に抑制して、苦味などを低減することができない。
【0061】
さらに、本発明の時限放出型顆粒は、溶出試験パドル法において、３０分経過時における有効成分の溶出率が８５％以上であり、例えば８５～１００％、好ましくは９０～１００％、さらに好ましくは９５～１００％である。前記溶出率が低すぎると、即時放出性が低下する。
【0062】
なお、本明細書および特許請求の範囲において、溶出試験パドル法の溶出率は、日本薬局方 溶出試験法 パドル法に準拠して測定でき、詳細には、後述する実施例に記載の方法で測定できる。
【0063】
本発明の顆粒の体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ５０）は、例えば１３０～５００μｍ、好ましくは１３０～４５０μｍ、さらに好ましくは１５０～４００μｍ、より好ましくは１８０～３５０μｍ、最も好ましくは１８０～３００μｍである。
【0064】
本発明の顆粒は、有効成分を含む核部を製造する工程（核部調製工程）と、水不溶性高分子および無機化合物を含み、かつ、前記無機化合物の含有質量が前記水不溶性高分子の含有質量よりも大きいコーティング組成物によって、前記核部を被覆する工程（被覆工程）とを経ることにより製造できる。
【0065】
核部調製工程において、核部が球状核部である場合は、球状賦形剤に対して、有効成分を含む組成物を慣用のコーティング方法でコーティングしてもよい。慣用のコーティング方法としては、例えば、塗布、噴霧、含浸・浸漬、パンコーティング、流動層コーティング、転動コーティング、転動流動コーティングなどが挙げられる。これらのうち、流動層コーティング、転動流動コーティングが好ましく、転動流動コーティングが特に好ましい。
【0066】
被覆工程におけるコーティング層のコーティング方法としても、前記慣用の方法を利用でき、流動層コーティング、転動流動コーティングが好ましく、転動流動コーティングが特に好ましい。
【0067】
［製剤］
本発明の製剤は、前記時限放出型顆粒を含んでいればよく、なかでも、各種の経口製剤に対して好適に利用できる。経口製剤としては、例えば、丸剤、液剤、散剤、トローチ剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤などが挙げられる。これらのうち、有効成分が口腔内に溶出し易い経口製剤、例えば、散剤、トローチ剤、ドライシロップ剤、錠剤、懸濁剤などに対して有効であり、口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）に対して特に有効である。
本発明の製剤は、前記時限放出型顆粒を含んでいればよく、なかでも、各種の経口製剤に対して好適に利用できる。経口製剤としては、例えば、丸剤、液剤、散剤、トローチ剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤などが挙げられる。これらのうち、有効成分が口腔内に溶出し易い経口製剤、例えば、散剤、トローチ剤、ドライシロップ剤、錠剤、懸濁剤などに対して有効であり、口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）に対して特に有効である。
【実施例0068】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。以下の例における評価方法を以下に示す。また、使用した原料の質量は全て固形分質量である。
【0069】
［粒径分布］
粒径分布（Ｄ５０）は、レーザー回折式粒度分布測定装置（マルバーン社製、商品名「マスターサイザー３０００」）を用いて、体積基準で測定した。
粒径分布（Ｄ５０）は、レーザー回折式粒度分布測定装置（マルバーン社製、商品名「マスターサイザー３０００」）を用いて、体積基準で測定した。
【0070】
［コーティング層の平均厚み］
コーティング前後の粒径分布（Ｄ５０）から算出した。
コーティング前後の粒径分布（Ｄ５０）から算出した。
【0071】
［顆粒の平均溶出率］
日本薬局方 溶出試験法 パドル法（回転数５０ｒｐｍ、溶出試験第２液９００ｍＬ）に準拠して、コーティング顆粒の平均溶出率を測定した。溶出試験中のコーティング顆粒同士の付着・凝集を防ぐため、事前にコーティング顆粒に対して等倍の崩壊性顆粒（下記製造方法で得られた賦形剤と崩壊剤で構成される顆粒）を混合し、試験ベッセルへ投入した。
日本薬局方 溶出試験法 パドル法（回転数５０ｒｐｍ、溶出試験第２液９００ｍＬ）に準拠して、コーティング顆粒の平均溶出率を測定した。溶出試験中のコーティング顆粒同士の付着・凝集を防ぐため、事前にコーティング顆粒に対して等倍の崩壊性顆粒（下記製造方法で得られた賦形剤と崩壊剤で構成される顆粒）を混合し、試験ベッセルへ投入した。
【0072】
サンプルを採取して試験を開始し、サンプリング時間ごとに溶出液を採取し、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、試料溶液を調製した。
【0073】
別途、標準品約２８ｍｇを精密に量り、溶解液を加えて正確に１００ｍＬとした。この溶液２．０ｍＬを正確に量り、溶解液を正確に加えて５０ｍＬとし、標準溶液を調製した。
【0074】
試料溶液および標準溶液につき、紫外可視吸光度測定法により試験を行い、波長２９４ｎｍにおけるそれぞれの液の吸光度を測定した。
【0075】
（崩壊性顆粒の製造方法）
流動層造粒乾燥機にＤ－マンニトール７１質量部、エチルセルロース２質量部、軽質無水ケイ酸１質量部を投入した。精製水にコーンスターチ２０質量部およびクロスポビドン６質量部を水に分散させ、この液をスプレーして造粒した後、乾燥し、３０Ｍで分級し、崩壊性顆粒を得た。
流動層造粒乾燥機にＤ－マンニトール７１質量部、エチルセルロース２質量部、軽質無水ケイ酸１質量部を投入した。精製水にコーンスターチ２０質量部およびクロスポビドン６質量部を水に分散させ、この液をスプレーして造粒した後、乾燥し、３０Ｍで分級し、崩壊性顆粒を得た。
【0076】
［ラグ時間］
溶出率が５％に達した時点をラグ時間とした。具体的には、測定した時間と溶出率とのグラフにおいて、溶出率が５％に達する前後のポイントを結んだ直線に基づいて、溶出率が５％に達するラグ時間とみなした。
溶出率が５％に達した時点をラグ時間とした。具体的には、測定した時間と溶出率とのグラフにおいて、溶出率が５％に達する前後のポイントを結んだ直線に基づいて、溶出率が５％に達するラグ時間とみなした。
【0077】
比較例１
［球状核部の調製］
マンニトール球状顆粒（フロイント産業社製、商品名「ノンパレル－１０８（グレード２００）」）を転動流動層造粒乾燥機に投入した。
［球状核部の調製］
マンニトール球状顆粒（フロイント産業社製、商品名「ノンパレル－１０８（グレード２００）」）を転動流動層造粒乾燥機に投入した。
【0078】
精製水とエタノールとを混和し、混和液にレボフロキサシン水和物およびヒプロメロースを溶解・分散させ、この液を全量スプレーしてコーティングした後、乾燥し、３０Ｍ篩で分級し、粒径（Ｄ５０）２３４μｍの球状核部を得た。球状核部を調製するための組成物を下記表１に示す。なお、表１中の配合比（％）は、球状核部の配合成分（溶媒を除く）の合計質量に対する各配合成分の質量比（％）である。
【0079】
【表1】
【0080】
［コーティング層の被覆工程］
得られた球状核部を転動流動層造粒乾燥機に投入した。
得られた球状核部を転動流動層造粒乾燥機に投入した。
【0081】
球状核部１００質量部に対して、高水浸透性重合体（エボニック社製のアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー「オイドラギットＲＬＰＯ」）１６質量部、低水浸透性重合体（エボニック社製のアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー「オイドラギットＲＳＰＯ」）４質量部、タルク２０質量部を精製水に分散させた分散液を混和し、１００Ｍ篩でろ過した液を、全量スプレーしてコーティングした後、乾燥し、４２Ｍ篩で分級し、粒径（Ｄ５０）２４８μｍの時限放出型顆粒を得た。タルクの割合は、水不溶性高分子１００質量部に対して１００質量部である。
【0082】
実施例１
コーティング層の被覆工程において、タルクの配合量を、球状核部１００質量部に対して４０質量部に変更する以外は比較例１と同様にして時限放出型顆粒を得た。タルクの割合は、水不溶性高分子１００質量部に対して２００質量部である。
コーティング層の被覆工程において、タルクの配合量を、球状核部１００質量部に対して４０質量部に変更する以外は比較例１と同様にして時限放出型顆粒を得た。タルクの割合は、水不溶性高分子１００質量部に対して２００質量部である。
【0083】
実施例２
コーティング層の被覆工程において、タルクの配合量を、球状核部１００質量部に対して６０質量部に変更する以外は比較例１と同様にして時限放出型顆粒を得た。タルクの割合は、水不溶性高分子１００質量部に対して３００質量部である。
コーティング層の被覆工程において、タルクの配合量を、球状核部１００質量部に対して６０質量部に変更する以外は比較例１と同様にして時限放出型顆粒を得た。タルクの割合は、水不溶性高分子１００質量部に対して３００質量部である。
【0084】
実施例３
コーティング層の被覆工程において、タルクの配合量を、球状核部１００質量部に対して１００質量部に変更する以外は比較例１と同様にして時限放出型顆粒を得た。タルクの割合は、水不溶性高分子１００質量部に対して５００質量部である。
コーティング層の被覆工程において、タルクの配合量を、球状核部１００質量部に対して１００質量部に変更する以外は比較例１と同様にして時限放出型顆粒を得た。タルクの割合は、水不溶性高分子１００質量部に対して５００質量部である。
【0085】
比較例１および実施例１～３で得られた時限放出型顆粒の溶出プロファイルを図１～２に示す。なお、図２は、図１において試験時間５分までの溶出初期のプロファイルを拡大したグラフである。図１～２に基づいて算出したラグ時間を下記表２に示す。
【0086】
【表2】
【0087】
図１～２および表２の結果から明らかなように、比較例１ではラグ時間が短く、ラグ時間を長時間にコントロールできない。これに対して、実施例１～３では、ラグ時間を調整でき、長いラグ時間も達成できる。
【0088】
さらに、実施例２で得られた時限放出型顆粒の溶出前後の状態のＳＥＭ写真を図８～９に示す。実施例２で得られた顆粒は、溶出後も皮膜が残った状態を維持しており、これによりラグ時間を容易に制御できることが分かる。
【0089】
比較例２
表３に、コーティング層における各成分の組成比を示す。コーティング層の被覆工程において、表３に示すように、球状核部に対する水不溶性高分子およびタルクの合計量の割合を変化させる以外は比較例１と同様の方法で顆粒を製造し（表３に示すように、低水浸透性重合体と高水浸透性重合体とタルクとの質量比は比較例１と同一にして、球状核部に対する水不溶性高分子およびタルクの合計量を後述する図３に示すように変化させて顆粒を製造し）、得られた各顆粒の溶出プロファイルをそれぞれ求めた。
表３に、コーティング層における各成分の組成比を示す。コーティング層の被覆工程において、表３に示すように、球状核部に対する水不溶性高分子およびタルクの合計量の割合を変化させる以外は比較例１と同様の方法で顆粒を製造し（表３に示すように、低水浸透性重合体と高水浸透性重合体とタルクとの質量比は比較例１と同一にして、球状核部に対する水不溶性高分子およびタルクの合計量を後述する図３に示すように変化させて顆粒を製造し）、得られた各顆粒の溶出プロファイルをそれぞれ求めた。
【0090】
実施例４
コーティング層の被覆工程において、表３に示すように、球状核部に対する水不溶性高分子およびタルクの合計量の割合を変化させる以外は実施例１と同様の方法で顆粒を製造し、得られた各顆粒の溶出プロファイルをそれぞれ求めた。
コーティング層の被覆工程において、表３に示すように、球状核部に対する水不溶性高分子およびタルクの合計量の割合を変化させる以外は実施例１と同様の方法で顆粒を製造し、得られた各顆粒の溶出プロファイルをそれぞれ求めた。
【0091】
実施例５
コーティング層の被覆工程において、表３に示すように、球状核部に対する水不溶性高分子およびタルクの合計量の割合を変化させる以外は実施例２と同様の方法で顆粒を製造し、得られた各顆粒の溶出プロファイルをそれぞれ求めた。
コーティング層の被覆工程において、表３に示すように、球状核部に対する水不溶性高分子およびタルクの合計量の割合を変化させる以外は実施例２と同様の方法で顆粒を製造し、得られた各顆粒の溶出プロファイルをそれぞれ求めた。
【0092】
実施例６
コーティング層の被覆工程において、表３に示すように、球状核部に対する水不溶性高分子およびタルクの合計量の割合を変化させる以外は実施例３と同様の方法で顆粒を製造し、得られた各顆粒の溶出プロファイルをそれぞれ求めた。
コーティング層の被覆工程において、表３に示すように、球状核部に対する水不溶性高分子およびタルクの合計量の割合を変化させる以外は実施例３と同様の方法で顆粒を製造し、得られた各顆粒の溶出プロファイルをそれぞれ求めた。
【0093】
図３は、比較例２および実施例４～６において、それぞれの例で求めた溶出プロファイルからラグ時間を算出し、横軸に水不溶性高分子の比率（球状核部に対する水不溶性高分子の比率）、縦軸にラグ時間をプロットしたグラフである。図３に基づいて、得られる近似直線からラグ時間が３分となる水不溶性高分子の比率（球状核部に対する水不溶性高分子の比率）を算出した結果を下記表３に示す。
【0094】
【表3】
【0095】
表３の結果から明らかなように、水不溶性高分子１００質量部に対するタルクの質量が多いほど、ラグ時間３分の水不溶性高分子比率（％）が小さく、実施例では、球状核部に対して１００質量部に対して、水不溶性高分子が１７．６質量部程度以上使用することにより、ラグ時間を３分以上に調整できた。
【0096】
実施例７
コーティング層の被覆工程において、低水浸透性重合体は使用せずに、水不溶性高分子（高水浸透性重合体のみ）とタルクと質量比率は実施例５と同様の比率にする以外は実施例５と同様の方法で顆粒を製造し、得られた各顆粒の溶出プロファイルをそれぞれ求めた。
コーティング層の被覆工程において、低水浸透性重合体は使用せずに、水不溶性高分子（高水浸透性重合体のみ）とタルクと質量比率は実施例５と同様の比率にする以外は実施例５と同様の方法で顆粒を製造し、得られた各顆粒の溶出プロファイルをそれぞれ求めた。
【0097】
実施例８
コーティング層の被覆工程において、低水浸透性重合体と高水浸透性重合体との質量比率を５０／５０とする以外は実施例５と同様の方法で顆粒を製造し、得られた各顆粒の溶出プロファイルをそれぞれ求めた。
コーティング層の被覆工程において、低水浸透性重合体と高水浸透性重合体との質量比率を５０／５０とする以外は実施例５と同様の方法で顆粒を製造し、得られた各顆粒の溶出プロファイルをそれぞれ求めた。
【0098】
実施例９
コーティング層の被覆工程において、低水浸透性重合体と高水浸透性重合体との質量比率を８０／２０とする以外は実施例５と同様の方法で顆粒を製造し、得られた各顆粒の溶出プロファイルをそれぞれ求めた。
コーティング層の被覆工程において、低水浸透性重合体と高水浸透性重合体との質量比率を８０／２０とする以外は実施例５と同様の方法で顆粒を製造し、得られた各顆粒の溶出プロファイルをそれぞれ求めた。
【0099】
図４は、実施例５および７～９において、それぞれの例で求めた溶出プロファイルからラグ時間を算出し、横軸に水不溶性高分子の比率（球状核部に対する水不溶性高分子の比率）、縦軸にラグ時間をプロットしたグラフである。表４に、実施例５および７～９のコーティング層における各成分の組成比と、図４に基づいて、得られる近似直線からラグ時間が３分となる水不溶性高分子の比率（球状核部に対する水不溶性高分子の比率）を算出した結果を下記表４に示す。
【0100】
【表4】
【0101】
表４の結果から明らかなように、低水浸透性重合体と高水浸透性重合体の合計量に対する低水浸透性重合体の割合が大きいほど、ラグ時間３分の水不溶性高分子比率（％）が大きく、実施例では、球状核部に対して１００質量部に対して、水不溶性高分子が９質量部程度以上使用することにより、ラグ時間を３分に調整できた。
【0102】
実施例１０～１２
［球状核部の調製］
実施例１０は実施例１と同様にして球状核部を調製し、実施例１１および１２については、下記表５に示すように、水膨潤性物質として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業（株）製「ＬＨ－３１」、粒径２０μｍ）をコーティング組成物として追加し、実施例１１では水膨潤性物質の含有割合が１０質量％であり、実施例１２では水膨潤性物質の含有割合が２５質量％である球状核部を調製した。球状核部を調製するための組成物を表５に示す。なお、表５中の配合比（％）は、球状核部の配合成分（溶媒を除く）の合計質量に対する各配合成分の質量比（％）である。
［球状核部の調製］
実施例１０は実施例１と同様にして球状核部を調製し、実施例１１および１２については、下記表５に示すように、水膨潤性物質として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業（株）製「ＬＨ－３１」、粒径２０μｍ）をコーティング組成物として追加し、実施例１１では水膨潤性物質の含有割合が１０質量％であり、実施例１２では水膨潤性物質の含有割合が２５質量％である球状核部を調製した。球状核部を調製するための組成物を表５に示す。なお、表５中の配合比（％）は、球状核部の配合成分（溶媒を除く）の合計質量に対する各配合成分の質量比（％）である。
【0103】
【表5】
【0104】
［コーティング層の被覆工程］
得られた球状核部を転動流動層造粒乾燥機に投入した。
得られた球状核部を転動流動層造粒乾燥機に投入した。
【0105】
球状核部に対して、高水浸透性重合体（エボニック社製のアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー「オイドラギットＲＬＰＯ」）、低水浸透性重合体（エボニック社製のアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー「オイドラギットＲＬＰＯ」）、タルクを精製水に分散させた分散液を混和し、１００Ｍ篩でろ過した液を全量スプレーしてコーティングした後、乾燥し、４２Ｍ篩で分級し、時限放出型顆粒を得た。低水浸透性重合体と高水浸透性重合体とタルクとの質量比は、低水浸透性重合体／高水浸透性重合体／タルク＝２０／８０／３００に調整した。コーティング層としては、球状核部の質量に対して６０質量％、８０質量％、１００質量％の３種類の厚みが異なるコーティング層を形成した。
【0106】
得られた各顆粒の平均粒径およびコーティング層の平均厚みを下記表６に示す。
【0107】
【表6】
【0108】
表６の結果から明らかなように、水膨潤性物質の有無によって、球状核部の粒径に差が生じており、同じコーティング量でも膜厚に違いが生じた。そこで、コーティング層の厚みが２１～２２μｍの厚みにおいて、溶出率を測定したプロファイルを図５～６に示す。図５は、全体のプロファイルであり、図６は、溶出初期のプロファイル（図５の拡大図）であるが、実施例１２では、実施例５及び１０と比べて溶出速度が速くなったのに対して、実施例１０と実施例１１とでは溶出速度に差は生じなかった。ただし、いずれの顆粒においても、３分以上のラグ時間の形成が認められ、特に水膨潤性物質の含有割合が少ない実施例１０および１１においてラグ時間を長く調整できることが分かった。
【0109】
実施例１３
［球状核部の調製］
ビルダグリプチン、ヒドロキシプロピルセルロース、精製水とエタノールとの混和液を用いて、造粒した。得られた造粒物を乾燥させ、３０Ｍ篩で分級して、球状核部を得た。球状核部を調製するための組成物を下記表７に示す。
［球状核部の調製］
ビルダグリプチン、ヒドロキシプロピルセルロース、精製水とエタノールとの混和液を用いて、造粒した。得られた造粒物を乾燥させ、３０Ｍ篩で分級して、球状核部を得た。球状核部を調製するための組成物を下記表７に示す。
【0110】
【表7】
【0111】
［コーティング層の被覆工程］
得られた球状核部を流動層造粒乾燥機に投入した。
得られた球状核部を流動層造粒乾燥機に投入した。
【0112】
球状核部１００質量部に対して、高水浸透性重合体（エボニック社製のアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー「オイドラギットＲＬＰＯ」）９質量部、低水浸透性重合体（エボニック社製のアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー「オイドラギットＲＳＰＯ」）９質量部を、精製水とエタノールの混和液に溶解させ、タルク３６質量部を分散させた分散液を全量スプレーしてコーティングした後、乾燥し、３０Ｍ篩で分級し、時限放出型顆粒を得た。タルクの割合は、水不溶性高分子１００質量部に対して２００質量部である。
【0113】
実施例１３で得られた時限放出型顆粒の溶出プロファイルを図７に示す。図７に基づいて算出したラグ時間は３．３分であり、実施例１３の時限放出型顆粒においても、３分以上のラグ時間の形成が認められた。また、３０分時点の溶出率は１００％であった。
【0114】
実施例１４
［口腔内崩壊錠の製造］
実施例１３で得られた時限放出型顆粒を乾燥し、整粒した後、崩壊性顆粒、タルク、エチルセルロース、軽質無水ケイ酸、クロスポビドン、およびステアリン酸マグネシウムと混合して打錠し、口腔内崩壊錠を得た。なお、本実施例において、崩壊性顆粒は、乳糖水和物、エチルセルロース、軽質無水ケイ酸を流動層造粒機に投入し、トウモロコシデンプンおよびクロスポビドンを水に分散させた液をスプレーして造粒した後、乾燥、整粒して、崩壊性顆粒を得た。本口腔内崩壊錠の１錠あたりの組成を下記表８に示す。
［口腔内崩壊錠の製造］
実施例１３で得られた時限放出型顆粒を乾燥し、整粒した後、崩壊性顆粒、タルク、エチルセルロース、軽質無水ケイ酸、クロスポビドン、およびステアリン酸マグネシウムと混合して打錠し、口腔内崩壊錠を得た。なお、本実施例において、崩壊性顆粒は、乳糖水和物、エチルセルロース、軽質無水ケイ酸を流動層造粒機に投入し、トウモロコシデンプンおよびクロスポビドンを水に分散させた液をスプレーして造粒した後、乾燥、整粒して、崩壊性顆粒を得た。本口腔内崩壊錠の１錠あたりの組成を下記表８に示す。
【0115】
【表8】
【0116】
実施例１４の口腔内崩壊錠では、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（オイドラギットＲＬＰＯ及びオイドラギットＲＳＰＯ）によって、口腔内で感じるビルダグリプチンの苦味が抑制されており、且つ、保存安定性が担保されたもの（類縁物質の生成が抑制されたもの）であった。また、即時放出製剤として、良好な溶出特性を示した。
【0117】
なお、本実施例１４に示すようなビルダグリプチンを含有する口腔内崩壊錠において、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（オイドラギットＲＬＰＯ）とアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（オイドラギットＲＳＰＯ）との配合比は、適宜、調整可能であり、質量比で、前者：後者＝１００：０～２０：８０とすることが可能である。また、ビルダグリプチンを含む即時放出顆粒において、核部１００質量部に対するコーティング層の水不溶性高分子の量（すなわち、オイドラギットＲＬＰＯとオイドラギットＲＳＰＯとの合計量）は、５～７０質量部とすることができる。
【産業上の利用可能性】
【0118】
本発明の時限放出型顆粒は、栄養補助成分、生理活性成分、薬理活性成分などの各種の有効成分を含む経口製剤に含まれる顆粒として利用でき、ラグ時間経過後は速やかに有効成分が溶出し、３０分程度の短時間で溶出を完了するため、即時放出製剤に含まれる顆粒として特に有効に利用できる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
