特開 2022-106935 輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を再生するための新規組成物および方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2022106935

(43)【公開日】2022-07-20

(54)【発明の名称】輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を再生するための新規組成物および方法

(51)【国際特許分類】

   A61M 1/16 20060101AFI20220712BHJP

【ＦＩ】

A61M1/16 190

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2022077339

(22)【出願日】2022-05-10

(62)【分割の表示】P 2019551684の分割

【原出願日】2017-03-28

(71)【出願人】

【識別番号】518175588

【氏名又は名称】アドビトス ゲーエムベーハー

【氏名又は名称原語表記】ＡＤＶＩＴＯＳ ＧｍｂＨ

(74)【代理人】

【識別番号】100094640

【弁理士】

【氏名又は名称】紺野 昭男

(74)【代理人】

【識別番号】100103447

【弁理士】

【氏名又は名称】井波 実

(74)【代理人】

【識別番号】100111730

【弁理士】

【氏名又は名称】伊藤 武泰

(74)【代理人】

【識別番号】100180873

【弁理士】

【氏名又は名称】田村 慶政

(72)【発明者】

【氏名】クレイマン、ベルンハルト

(72)【発明者】

【氏名】ヒュースディーゲ、クリストフ

(57)【要約】      （修正有）

【課題】本発明は、特に透析流体中の輸送蛋白質、例えばアルブミンを確実に再生するために、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を処理する組成物を提供する。
【解決手段】輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を処理するためのキットであって、（ａ）生体適合性酸を含む酸性組成物と、（ｂ）生体適合性塩基を含むアルカリ性組成物とを含み、前記酸性組成物（ａ）中の前記生体適合性酸の濃度対前記アルカリ性組成物（ｂ）中の前記生体適合性塩基の濃度の比が０．７～１．３の範囲、好ましくは０．７５～１．２５の範囲、より好ましくは０．８～１．２の範囲であり、前記酸性組成物中の前記生体適合性酸の濃度および前記アルカリ性組成物中の前記生体適合性塩基の濃度が、少なくとも５０ｍｍｏｌ／ｌかつ５００ｍｍｏｌ／ｌ以下である、キット。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を処理するためのキットであって、
（ａ）生体適合性酸を含む酸性組成物と、
（ｂ）生体適合性塩基を含むアルカリ性組成物と
を含み、
前記酸性組成物（ａ）中の前記生体適合性酸の濃度対前記アルカリ性組成物（ｂ）中の前記生体適合性塩基の濃度の比が０．７～１．３の範囲、好ましくは０．７５～１．２５の範囲、より好ましくは０．８～１．２の範囲であり、前記酸性組成物中の前記生体適合性酸の濃度および前記アルカリ性組成物中の前記生体適合性塩基の濃度が、少なくとも５０ｍｍｏｌ／ｌかつ５００ｍｍｏｌ／ｌ以下である、キット。

【請求項2】

前記酸性組成物（ａ）中の前記生体適合性酸の濃度および前記アルカリ性組成物（ｂ）中の前記生体適合性塩基の濃度が、少なくとも６０ｍｍｏｌ／ｌかつ４００ｍｍｏｌ／ｌ以下、好ましくは少なくとも７０ｍｍｏｌ／ｌかつ３００ｍｍｏｌ／ｌ以下、より好ましくは少なくとも１００ｍｍｏｌ／ｌかつ２００ｍｍｏｌ／ｌ以下である、請求項１に記載のキット。

【請求項3】

前記酸性組成物（ａ）が前記生体適合性酸の水溶液であり、所望により追加の成分を含み、前記アルカリ性組成物（ｂ）が前記生体適合性塩基の水溶液であり、所望により追加の成分を含む、請求項１または２に記載のキット。

【請求項4】

前記キットが、輸送蛋白質の安定剤、特にアルブミンの安定剤を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載のキット。

【請求項5】

前記キットが、
（ｃ１）前記輸送蛋白質の安定剤、特に前記アルブミンの安定剤を含む安定剤組成物を含み、当該安定剤組成物（ｃ１）が、前記酸性組成物（ａ）および前記アルカリ性組成物（ｂ）とは異なるものである、請求項４に記載のキット。

【請求項6】

前記輸送蛋白質の安定剤、特に前記アルブミンの安定剤が、アミノ酸、アミノ酸の塩、アミノ酸の誘導体、脂肪酸、脂肪酸の塩、脂肪酸の誘導体、糖、ポリオールおよびオスモライトからなる群から選択される、請求項４または５に記載のキット。

【請求項7】

前記安定剤が、脂肪酸、脂肪酸の塩および脂肪酸の誘導体からなる群から選択される、請求項６に記載のキット。

【請求項8】

前記安定剤が、カプリレート、カプリル酸、カプレート、カプリン酸、カプロン酸およびカプロエートからなる群から選択され、好ましくは、前記安定剤がカプリレートである、請求項７に記載のキット。

【請求項9】

前記安定剤組成物（ｃ１）中の前記安定剤の濃度が、１～２５００ｍｍｏｌ／ｌ、より好ましくは５０～１５００ｍｍｏｌ／ｌ、さらにより好ましくは１００～１０００ｍｍｏｌ／ｌ、最も好ましくは１５０～５００ｍｍｏｌ／ｌの範囲である、請求項５～８のいずれか一項に記載のキット。

【請求項10】

前記キットが、
（ｃ２）栄養素、特に糖を含む栄養素組成物を含み、当該栄養素組成物（ｃ２）が、前記酸性組成物（ａ）および前記アルカリ性組成物（ｂ）とは異なるものである、請求項１～９のいずれか一項に記載のキット。

【請求項11】

前記栄養素がグルコースである、請求項１０に記載のキット。

【請求項12】

前記キットが、ナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ホスフェートおよびカーボネート／ビカーボネートからなる群から選択される少なくとも１つの成分を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載のキット。

【請求項13】

ナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートからなる群から選択される少なくとも１つの成分が前記酸性組成物（ａ）に含まれる、請求項１２に記載のキット。

【請求項14】

ナトリウム、クロリド、カリウム、ホスフェート、カーボネート／ビカーボネートおよびトリスからなる群から選択される少なくとも１つの成分が前記アルカリ性組成物（ｂ）に含まれる、請求項１２または１３に記載のキット。

【請求項15】

前記キットは、
（ｃ３）ナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートからなる群から選択される少なくとも１つの成分を含む電解質組成物を含み、ここで前記電解質組成物（ｃ３）が、前記酸性組成物（ａ）および前記アルカリ性組成物（ｂ）とは異なるものである、請求項１２～１４のいずれか一項に記載のキット。

【請求項16】

ナトリウムの供給源が、ＮａＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ＮａＨＣＯ_３、ＮａＣｌ、および／またはラクテート、アセテート、グルコネート、シトレート、マレエート、タータレートおよび／または脂肪酸、例えば、カプリレートのナトリウム塩である、請求項１２～１５のいずれか一項に記載のキット。

【請求項17】

クロリドの供給源が、ＨＣｌ、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＭｇＣｌ_２および／またはＣａＣｌ_２である、請求項１２～１６のいずれか一項に記載のキット。

【請求項18】

カリウムの供給源がＫＯＨおよび／またはＫＣｌである、請求項１２～１７のいずれか一項に記載のキット。

【請求項19】

カルシウムの供給源が、ＣａＣｌ_２、ＣａＣＯ_３、および／またはラクテート、アセテート、グルコネート、シトレート、マレエート、タータレートおよび／または脂肪酸のカルシウム塩であり、好ましくは、カルシウムの供給源が、ラクテート、アセテート、グルコネート、シトレート、マレエートおよび／またはタータレートのカルシウム塩である、請求項１２～１８のいずれか一項に記載のキット。

【請求項20】

マグネシウムの供給源が、ＭｇＣｌ_２、ＭｇＣＯ_３、および／またはラクテート、アセテート、グルコネート、シトレート、マレエート、タータレートおよび／または脂肪酸のマグネシウム塩であり、好ましくは、マグネシウムの供給源が、ラクテート、アセテート、グルコネート、シトレート、マレエートおよび／またはタータレートのマグネシウム塩である、請求項１２～１９のいずれか一項に記載のキット。

【請求項21】

前記キットは、
（ｃ４）緩衝剤、特に、カーボネート／ビカーボネートを含む緩衝組成物を含み、当該緩衝組成物（ｃ４）が、前記酸性組成物（ａ）および前記アルカリ性組成物（ｂ）とは異なるものである、請求項１２～２０のいずれか一項に記載のキット。

【請求項22】

前記キットが、安定剤組成物（ｃ１）および栄養素組成物（ｃ２）を含み、前記安定剤組成物（ｃ１）および前記栄養素組成物（ｃ２）は同じ組成物（ｃ５）であるか、または別個の組成物である、請求項５～２１のいずれか一項に記載のキット。

【請求項23】

前記キットが、電解質組成物（ｃ３）および緩衝組成物（ｃ４）を含み、前記電解質組成物（ｃ３）および前記緩衝組成物（ｃ４）は同じ組成物（ｃ６）であるか、または別個の組成物である、請求項１５～２２のいずれか一項に記載のキット。

【請求項24】

前記キットが、安定剤組成物（ｃ１）および電解質組成物（ｃ３）を含み、前記安定剤組成物（ｃ１）および前記電解質組成物（ｃ３）は同じ組成物（ｃ７）であるか、または別個の組成物である、請求項５～２３のいずれか一項に記載のキット。

【請求項25】

前記キットが、栄養素組成物（ｃ２）および電解質組成物（ｃ３）を含み、前記栄養素組成物（ｃ２）および前記電解質組成物（ｃ３）は同じ組成物（ｃ８）であるか、または別個の組成物である、請求項１０～２４のいずれか一項に記載のキット。

【請求項26】

前記キットが、安定剤組成物（ｃ１）および緩衝組成物（ｃ４）を含み、前記安定剤組成物（ｃ１）および前記緩衝組成物（ｃ４）は同じ組成物（ｃ９）であるか、または別個の組成物である、請求項５～２５のいずれか一項に記載のキット。

【請求項27】

前記キットが、栄養素組成物（ｃ２）および緩衝組成物（ｃ４）を含み、前記栄養素組成物（ｃ２）および前記緩衝組成物（ｃ４）は同じ組成物（ｃ１０）であるか、または別個の組成物である、請求項１０～２６のいずれか一項に記載のキット。

【請求項28】

前記キットが、安定剤組成物（ｃ１）、栄養素組成物（ｃ２）および電解質組成物（ｃ３）を含み、前記安定剤組成物（ｃ１）、前記栄養素組成物（ｃ２）および前記電解質組成物（ｃ３）は同じ組成物（ｃ１１）であるか、または別個の組成物である、請求項５～２７のいずれか一項に記載のキット。

【請求項29】

前記キットが、安定剤組成物（ｃ１）、栄養素組成物（ｃ２）、電解質組成物（ｃ３）および緩衝組成物（ｃ４）を含み、前記安定剤組成物（ｃ１）、前記栄養素組成物（ｃ２）、前記電解質組成物（ｃ３）および前記緩衝組成物（ｃ４）は同じ組成物（ｃ１２）であるか、または別個の組成物である、請求項５～２８のいずれか一項に記載のキット。

【請求項30】

（ａ）前記酸性組成物（ａ）が、ナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートからなる群から選択される少なくとも１つの成分を含み、
（ｂ）前記アルカリ性組成物（ｂ）は、ナトリウム、クロリド、カリウム、ホスフェートおよびカーボネート／ビカーボネートからなる群から選択される少なくとも１つの成分、ならびに所望により、輸送蛋白質の安定剤、特にアルブミンの安定剤を含む、請求項１～２９のいずれか一項に記載のキット。

【請求項31】

（ａ）前記酸性組成物（ａ）が、ナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートからなる群から選択される少なくとも１つの成分を含み、
（ｂ）前記アルカリ性組成物（ｂ）が、ナトリウム、クロリド、カリウム、ホスフェート、カーボネート／ビカーボネートからなる群から選択される少なくとも１つの成分を含み、
前記キットがさらに、
－ 輸送蛋白質の安定剤、特にアルブミンの安定剤を含む、前記酸性組成物（ａ）および前記アルカリ性組成物（ｂ）とは異なるものである安定剤組成物（ｃ１）、および／または
－ 栄養素、特に糖を含む、前記酸性組成物（ａ）および前記アルカリ性組成物（ｂ）とは異なるものである栄養素組成物（ｃ２）
を含む、請求項１～３０のいずれか一項に記載のキット。

【請求項32】

前記キットが、安定剤／栄養素組成物（ｃ５）を含み、当該安定剤／栄養素組成物（ｃ５）が、
－ 糖、好ましくはグルコースと、
－ 輸送蛋白質の安定剤、特にアルブミンの安定剤、好ましくはカプリレートと
を含み、かつ
前記組成物（ｃ５）は、前記酸性組成物（ａ）および前記アルカリ性組成物（ｂ）とは異なるものである、請求項３１に記載のキット。

【請求項33】

前記キットが、安定剤／栄養素／電解質組成物（ｃ１１）を含み、当該安定剤／栄養素／電解質組成物（ｃ１１）は、
－ 糖、好ましくはグルコースと、
－ 輸送蛋白質の安定剤、特にアルブミンの安定剤、好ましくはカプリレートと、
－ ナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートからなる群から選択される少なくとも１つの成分と
を含み、かつ
前記組成物（ｃ１１）は、前記酸性組成物（ａ）および前記アルカリ性組成物（ｂ）とは異なるものである、請求項３２に記載のキット。

【請求項34】

輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を処理する、特に再生するための、請求項１～３３のいずれか一項に記載のキットの使用。

【請求項35】

輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を再生する方法であって、
前記輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体が、
－ 生体適合性酸を含む酸性組成物（ａ）を用いて、また
－ 生体適合性塩基を含むアルカリ性組成物（ｂ）を用いて、処理され、特に再生され、
－ 前記酸性組成物（ａ）中の前記生体適合性酸の濃度対前記アルカリ性組成物（ｂ）中の前記生体適合性塩基の濃度の比が０．７～１．３の範囲、好ましくは０．７５～１．２５の範囲、より好ましくは０．８～１．２の範囲であり、前記酸性組成物（ａ）中の前記生体適合性酸の濃度および前記アルカリ性組成物（ｂ）中の前記生体適合性塩基の濃度が少なくとも５０ｍｍｏｌ／ｌかつ５００ｍｍｏｌ／ｌ以下である、方法。

【請求項36】

前記酸性組成物（ａ）および前記アルカリ性組成物（ｂ）を用いた前記輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の処理が連続して行われる、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

（ｉ）前記輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を透析器に通す工程と、
（ｉｉ）前記輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の流れを第１の流れと第２の流れとに分割する工程と、
（ｉｉｉ）前記酸性組成物（ａ）を前記輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の前記第１の流れに、前記アルカリ性組成物（ｂ）を前記輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の前記第２の流れに添加する工程と、
（ｉｖ）前記酸性組成物（ａ）で処理された前記輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の前記第１の流れおよび前記アルカリ性組成物（ｂ）で処理された前記輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の前記第２の流れを濾過する工程と、
（ｖ）前記酸性組成物（ａ）で処理された前記輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の前記第１の流れおよび前記アルカリ性組成物（ｂ）で処理された前記輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の前記第２の流れを再び一緒にする工程と、
（ｖｉ）所望により、工程（ｉ）から始まるさらなるサイクルを実行する工程と
を含む、請求項３５に記載の方法。

【請求項38】

工程（ｉｉｉ）において、前記輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の前記第１の流れへの前記酸性組成物（ａ）の添加が、前記輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の前記第２の流れへの前記アルカリ性組成物（ｂ）の添加とほぼ同時に行われる、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

前記輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体が安定剤組成物（ｃ１）を用いて処理され、当該安定剤組成物（ｃ１）が輸送蛋白質の安定剤、特にアルブミンの安定剤を含み、前記酸性組成物（ａ）および前記アルカリ性組成物（ｂ）とは異なるものであ、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体が栄養素組成物（ｃ２）を用いて処理され、当該栄養素組成物（ｃ２）が、栄養素、特に糖を含み、前記酸性組成物（ａ）および前記アルカリ性組成物（ｂ）とは異なるものである、請求項３５～３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体が電解質組成物（ｃ３）を用いて処理され、当該電解質組成物（ｃ３）が、ナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートからなる群から選択される少なくとも１つの成分を含み、前記酸性組成物（ａ）および前記アルカリ性組成物（ｂ）とは異なるものである、請求項３５～４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

前記輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体が緩衝組成物（ｃ４）を用いて処理され、当該緩衝組成物（ｃ４）が、緩衝剤、特にカーボネート／ビカーボネートを含み、前記酸性組成物（ａ）および前記アルカリ性組成物（ｂ）とは異なるものである、請求項３５～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

前記輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体が安定剤組成物（ｃ１）、栄養素組成物（ｃ２）および／または電解質組成物（ｃ３）を用いて処理され、前記安定剤組成物（ｃ１）、前記栄養素組成物（ｃ２）および／または前記電解質組成物（ｃ３）は同じ組成物または異なる組成物である、請求項３５～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

前記輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体が安定剤組成物（ｃ１）、栄養素組成物（ｃ２）、電解質組成物（ｃ３）および／または緩衝組成物（ｃ４）を用いて処理され、前記安定剤組成物（ｃ１）、前記栄養素組成物（ｃ２）、前記電解質組成物（ｃ３）および／または前記緩衝組成物（ｃ４）は同じ組成物または異なる組成物である、請求項３５～４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

前記安定剤組成物（ｃ１）、前記栄養素組成物（ｃ２）、前記電解質組成物（ｃ３）および／または前記緩衝組成物（ｃ４）が、
－ 前記酸性組成物（ａ）および前記アルカリ性組成物（ｂ）を用いた前記輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の処理後、好ましくは請求項３７に記載の工程（ｖ）の後、かつ
－ 前記輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を前記透析器に通す前に
前記輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体に添加される、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

工程（ｖ）の後、かつ工程（ｖｉ）に先立つ工程（ｖ－１）、すなわち、
（ｖ－１）前記輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体に、（ｉ）輸送蛋白質の安定剤、特にアルブミンの安定剤を含む安定剤組成物（ｃ１）、（ｉｉ）栄養素、特に糖を含む栄養素組成物（ｃ２）、（ｉｉｉ）ナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートからなる群から選択される少なくとも１つの成分を含む電解質組成物（ｃ３）、および／または（ｉｖ）緩衝剤、特にカーボネート／ビカーボネートを含む緩衝組成物（ｃ４）を添加する工程を含み、
前記安定剤組成物（ｃ１）、前記栄養素組成物（ｃ２）、前記電解質組成物（ｃ３）および／または前記緩衝組成物（ｃ４）は同じ組成物または異なる組成物である、請求項３７～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

（ｉ）生体適合性酸を含む酸性組成物（ａ）および生体適合性塩基を含むアルカリ性組成物（ｂ）を提供する工程であって、前記酸性組成物（ａ）中の前記生体適合性酸の濃度対前記アルカリ性組成物（ｂ）中の前記生体適合性塩基の濃度の比が０．７～１．３の範囲、好ましくは０．７５～１．２５の範囲、より好ましくは０．８～１．２の範囲であり、前記酸性組成物（ａ）中の前記生体適合性酸の濃度および前記アルカリ性組成物（ｂ）中の前記生体適合性塩基の濃度が少なくとも５０ｍｍｏｌ／ｌかつ５００ｍｍｏｌ／ｌ以下である、工程と
（ｉｉ）前記酸性組成物（ａ）を前記アルカリ性組成物（ｂ）と合流させる工程と、
（ｉｉｉ）輸送蛋白質、好ましくはアルブミン、より好ましくはヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を添加する工程と
を含む、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を提供する方法。

【請求項48】

工程（ｉｉ）に続き、工程（ｉｉｉ）に先行する工程（ｉｉ－１）、すなわち、
（ｉｉ－１）（ｉ）輸送蛋白質の安定剤、特にアルブミンの安定剤を含む安定剤組成物（ｃ１）、（ｉｉ）糖を含む栄養素組成物（ｃ２）、（ｉｉｉ）ナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートからなる群から選択される少なくとも１つの成分を含む電解質組成物（ｃ３）、および／または（ｉｖ）緩衝剤、特にカーボネート／ビカーボネートを含む緩衝組成物（ｃ４）を添加する工程を含み、
前記安定剤組成物（ｃ１）、前記栄養素組成物（ｃ２）、前記電解質組成物（ｃ３）および／または前記緩衝組成物（ｃ４）は同じ組成物または異なる組成物である、請求項４７に記載の方法。

【請求項49】

請求項３５～４８のいずれか一項に記載の方法における、請求項１～３３のいずれか一項に記載のキットの使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の再生の分野に関する。より具体的には、本発明は、特に透析流体中の輸送蛋白質、例えばアルブミンを確実に再生するために、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を処理するために使用可能な組成物に関する。本発明はさらに、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を提供および再生する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ヒトの肝臓または腎臓がその正常な機能を果たせなくなると、ある種の物質の除去または代謝ができなくなり、これらの物質が体内に蓄積することになる。これらの物質は、水に対する溶解度に従って水溶性物質および不水溶性（または蛋白質結合）物質に分類することができる。機能不全状態の解消を手助けするためにさまざまな体外治療が利用可能である。血液透析は、腎不全を罹患した患者を治療するための代表的な方法である。この目的のために、半透膜によって２区画に仕切られた透析器が用いられる。血液は、透析器の血液区画中を通り、当該透析器の透析区画中を通る透析流体とは半透膜により分離されている。生理学的透析流体は、血漿中での濃度が正常になるように所望の濃度の電解質、栄養素および緩衝液を含むべきである。

【0003】

通常行われている血液透析は、肝不全を罹患している患者で特に腎不全を罹患していない場合にはほとんど役に立たない。これは主に、肝不全において蓄積する代謝産物のような主な毒素、例えばビリルビンおよび胆汁酸は、蛋白質に結合しており、それ故に従来の（腎臓用）血液透析ではほとんど除去されないためである。

【0004】

透析治療の効率を改善するために、血液から、また血液への物質の輸送を通常の物理的現象により向上させる。これは、透析器よりも前（希釈前）および／または透析器の後（希釈後）の血液の希釈を通して実現される。このようにして、肝不全患者の血液中に存在するさまざまな物質（有害な物質および有用な物質）は、圧力勾配を用いて血液から除去される。しかし、いわゆる中分子の除去は濾過容量に大きく依存する。

【0005】

蛋白質結合物質の除去を改善するために、輸送蛋白質、例えばアルブミンを含むように透析流体を改質した。アルブミンは、血液から半透膜を通って透析流体へと移動する非結合毒素に結合する。透析流体中の輸送蛋白質、例えばアルブミンの存在により、血液からの蛋白質結合物質の除去が容易になる。特に、アルブミンは血液中の蛋白質結合毒素のための主な輸送蛋白質である。したがって、アルブミンを用いて血液から蛋白質結合物質を除去するこのような治療様式を「アルブミン透析」と呼ぶ。

【0006】

標準的な腎機能代替療法マシンが使用可能なアルブミン透析の簡単な方法は、「シングルパスアルブミン透析」（ＳＰＡＤ）である。ＳＰＡＤにおいて、患者の血液は高流束中空糸型ヘモダイアフィルタを備えた回路を流れる。この膜の反対側は、向流させた輸送蛋白質溶液で洗浄され、これはフィルタを通った後廃棄される。

【0007】

しかしながら、市販のアルブミンは非常に高価である。したがって、ＳＰＡＤではシングルパスの後に廃棄されるアルブミン故に高いコストを招く。したがって、マルチプルパスアルブミン透析デバイスが開発された。このようなデバイスの１つは「分子吸着再循環システム」（ＭＡＲＳ）であり、これは３つの異なる回路、すなわち、血液、アルブミンおよび低流量透析で構成される体外血液透析システムである。血液は、アルブミン透析液に接触して透析される。その後、アルブミン透析液は、低流量ｄｉａＦＬＵＸフィルタの繊維を通ることによってＭＡＲＳ回路内のループで再生され、標準的な透析流体により水溶性毒素を除去し、電解質／酸塩基のバランスをもたらす。次に、アルブミン透析液は２つの異なる吸着筒を通り、蛋白質結合物質およびアニオン性物質を除去する。しかし、ＭＡＲＳを用いた治療のコストは、特に高価な「ＭＡＲＳ治療キット」のため依然として非常に高い。さらに、解毒効率は不十分であり、蛋白質結合物質のマーカーとしてのビリルビン濃度は平均してわずか最高３０％の除去しか達成できない。アルブミンに基づく透析プロセスは肝性脳症の症状の改善をもたらすが、限られた解毒効果および高い治療コストの結果、値の正常化を達成することはできない。

【0008】

国際公開第０３／０９４９９８号、米国特許出願公開第２００５／００８２２２５号および国際公開第２００９／０７１１０３号は、特にアルブミン含有マルチプルパス透析流体を処理するための酸および塩基の添加により、ｐＨを変えることによってアルブミンが再生されるマルチプルパスアルブミン透析を記載している。したがって、透析流体のｐＨが低下または上昇し、それによってその酸性範囲またはアルカリ性範囲内におけるある種の毒素の輸送蛋白質への結合を少なくし、したがって、蛋白質から透析流体中の蛋白質結合毒素を「放出」し、流体中の遊離毒素濃度を上昇させる。すると、毒素は濾過により容易に除去できる。次に、「遊離」輸送蛋白質は透析のさらなるサイクルに入ることが可能になる。

【0009】

透析流体のこのようなｐＨ値の変更により、透析流体のｐＨ値を透析治療の必要性に応じて調節可能な透析システムを可能とする。このことにより、（ｉ）例えば腎補助、肝補助および／または肺補助（例えばアシドーシスを治療するため）のための種々の透析治療、ならびに（ｉｉ）多臓器補助が同じ１つの透析システムで実現可能となる。

【発明の概要】

【0010】

上記に鑑みて、本発明の目的は、輸送蛋白質含有マルチパス透析流体を処理するための組成物を提供することであり、これにより（ｉ）ｐＨ値の変更により毒素を運ぶ輸送蛋白質の「洗浄」を可能にし、（ｉｉ）必要な電解質および／または栄養素を提供し、（ｉｉｉ）透析流体（透析に、すなわち透析器内で使用される）のｐＨを６．３５～１１．４、特に６．５～１０、好ましくは７．４～９の値に調節することを可能にする。したがって、このような組成物は、さまざまな透析治療において、例えば、腎補助、肝補助、肺補助のため；多臓器補助のため；および／または特にビカーボネートを（増やして）投与することなくアシドーシスを治療するために使用可能である。このような組成物は、透析器に入るときに、６．３５～１１．４、特に６．５～１０、好ましくは７．４～９のｐＨ値を有する輸送蛋白質含有マルチパス透析流体を再生するのに特に有用である。また、本発明の目的は、さまざまな透析治療、特に６．３５～１１．４、特に６．５～１０、好ましくは７．４～９のｐＨ値を必要とする透析治療に使用可能な、輸送蛋白質含有マルチパス透析流体を再生する方法を提供することである。

【0011】

この目的は、下記および添付の特許請求の範囲に記載の主題によって達成される。

【0012】

以下に本発明を詳述するが、本発明は、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコルおよび試薬はさまざまであり得ることから、これらに限定されないと理解すべきである。本明細書において使用する用語は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定しようとするものではないことも理解すべきである。特に定義しない限り、本明細書で用いるすべての技術的および科学的用語は、当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。

【0013】

以下、本発明の要素を説明する。これらの要素を特定の実施形態と共に列挙するが、それらを任意の方法および任意の数で組み合わせてさらなる実施形態を作り出し得ることが理解されるべきである。さまざまに記載される実施例および好ましい実施形態は、本発明を明示的に記載された実施形態のみに限定すると解釈されるべきではない。本記載は、明示的に記載された実施形態と任意の数の開示されたおよび／または好ましい要素とを組み合わせた実施形態をサポートし、包含するものであると理解されるべきである。さらに、本願に記載したすべての要素の任意の順列および組合せは、文脈上別の意味を示していない限り、本願の記載により開示されているとみなされるべきである。

【0014】

本明細書およびそれに続く特許請求の範囲の全体を通して、文脈上他の意味に解釈すべき場合を除き、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」ならびにその変形、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、記載された構成要素、物または工程の包含を示唆するが、いかなる他の記載されていない構成要素、物または工程の除外も示唆するものではないと理解すべきである。用語「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」は、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」の特定の実施形態であり、いかなる他の記載されていない構成要素、物または工程も除外される。本発明との関連で、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」は「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」を包含する。したがって、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」を包含し、例えば、Ｘを「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」／「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」組成物は、Ｘのみからなっていても、または追加の何かを含んでもよく、例えば、Ｘ＋Ｙである。

【0015】

本発明の説明との関連で（特に特許請求の範囲との関連で）使用される用語「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」ならびに類似の指示対象は、本明細書で別様に指示されるか、または文脈によって明確に矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を対象にすると解釈されるべきである。本明細書の値の範囲の記載は、その範囲内に入る各別個の値を個別に指す簡便な方法として役立つことを意図するにすぎない。本明細書で別様に指示されない限り、個々の値それぞれは、本明細書に個別に記載されたかのように本明細書に組み込まれる。本明細書中のいずれの言葉も、特許請求の範囲に記載されない何らかの要素を、本発明の実施の必須要件であることを示すものと解釈してはならない。

【0016】

語句「実質的に」は「完全に」を除外するものではなく、例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物はＹをまったく含まなくてもよい。必要であれば、語句「実質的に」は本発明の定義から省略されてもよい。

【0017】

数値ｘに関連する用語「約」は、ｘ±１０％を意味する。

【0018】

輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を処理するキット
第１の態様において、本発明は、
（ａ）生体適合性酸を含む酸性組成物と、
（ｂ）生体適合性塩基を含むアルカリ性組成物と
を含む輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を処理するためのキットであって、
酸性組成物（ａ）中の生体適合性酸の濃度対アルカリ性組成物（ｂ）中の生体適合性塩基の濃度の比は、０．７～１．３の範囲、好ましくは０．７５～１．２５の範囲、より好ましくは０．８～１．２の範囲であり、
酸性組成物中の生体適合性酸の濃度およびアルカリ性組成物中の生体適合性塩基の濃度は、少なくとも５０ｍｍｏｌ／ｌかつ５００ｍｍｏｌ／ｌ以下である、キットを提供する。

【0019】

このようなキットによって、（ｉ）ｐＨ値の変更により毒素を運ぶ輸送蛋白質、特にアルブミンの「再生」（特に「洗浄」）を可能にし、（ｉｉ）必要な電解質および／または栄養素を提供し、（ｉｉｉ）透析流体のｐＨを６．３５～１１．４、特に６．５～１０、好ましくは７．４～９の値に調節することを可能にする。したがって、このような組成物は、さまざまな透析治療において、例えば、腎補助、肝補助、肺補助のため；多臓器補助のため；酸塩基ホメオスタシスの調節のため；および／またはアシドーシスを治療するため、特に、６．３５～１１．４、特に６．５～１０、好ましくは７．４～９のｐＨ値を有する、輸送蛋白質を含有する、特にアルブミンを含有するマルチプルパス透析流体を再生するために使用可能である。

【0020】

本明細書で使用する場合（すなわち、本明細書全体を通して）、特に、「輸送蛋白質、例えばアルブミンを再生する」との関連での用語「再生する」は、透析器を通った後、血液から除去されるべき物質、例えば、毒素が輸送蛋白質に結合することを意味する。これらの物質は、マルチプルパス透析の次のサイクルで輸送蛋白質を再利用するために、輸送蛋白質から放出される必要がある。したがって、（輸送蛋白質を）「再生する」とは、輸送蛋白質が、毒素または除去されるべき他の物質が輸送蛋白質に結合している状態（Ｘ）から、輸送蛋白質が「結合していない」（または含まれていない）状態（Ｙ）に移行することを意味する。特に、このような非結合状態（Ｙ）では、輸送蛋白質は、輸送蛋白質が毒素および血液から除去されるべき他の物質に結合することが可能となる構造を持つ。

【0021】

本明細書で使用する場合（すなわち、本明細書全体を通して）、用語「輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を処理する」は、一般に（ｉ）本発明に係るキットの構成成分それぞれ（例えば、酸性組成物（ａ）、アルカリ性組成物（ｂ）および任意のさらなる所望の構成成分、例えば、本明細書に記載の組成物（ｃ１）～（ｃ１２）のそれぞれ）を輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体と接触させること、したがって（ｉｉ）輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の性質に影響を与える、例えば、透析流体のｐＨ値を変える、透析流体の組成を変える、および／または、最も好ましくは、輸送蛋白質を再生することを意味する。本文脈中、本明細書で使用する場合（すなわち、本明細書全体を通して）、用語「輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を処理する」は、好ましくは、上記のように輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体中の輸送蛋白質を再生することを意味する。特に、本発明に係るキットの構成成分それぞれ（例えば、酸性組成物（ａ）、アルカリ性組成物（ｂ）および任意のさらなる所望の構成成分、例えば、本明細書に記載の組成物（ｃ１）～（ｃ１２）のそれぞれ）は、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体に直接添加される。好ましくは、本発明に係るキットの構成成分それぞれ（例えば、酸性組成物（ａ）、アルカリ性組成物（ｂ）および任意のさらなる所望の構成成分、例えば、本明細書に記載の組成物（ｃ１）～（ｃ１２）のそれぞれ）は、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体に別々に直接添加される。換言すると、キットの構成成分（例えば、酸性組成物（ａ）、アルカリ性組成物（ｂ）および任意のさらなる所望の構成成分、例えば、本明細書に記載の組成物（ｃ１）～（ｃ１２）のそれぞれ）は、好ましくは、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体と接触する（例えば、添加される）前に互いと混合されない。

【0022】

本明細書で使用する場合、用語「輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体」は、（ｉ）透析器を繰り返し、好ましくは連続して通過し（したがって、血液の透析に繰り返し使用される）、（ｉｉ）輸送蛋白質、すなわち、イオン、小分子または高分子の移動に関与する蛋白質を含む透析流体を意味する。特に、透析流体中の輸送蛋白質は、透析中に血液から毒性の、および／または望ましくないイオン、小分子または高分子の除去を可能にする。輸送蛋白質は、好ましくは水溶性蛋白質である。本明細書に記載の本発明との関連では、好ましい輸送蛋白質はアルブミン、好ましくは血清アルブミン、より好ましくはウシまたはヒト血清アルブミン等の哺乳動物血清アルブミン、さらにより好ましくはヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）である。アルブミンは、自然に存在した状態のまま使用されても、または遺伝子組み換えされたアルブミンであってもよい。アルブミンおよび少なくとも１種のさらなる輸送蛋白質を含有する混合物、ならびに異なる種類のアルブミンの混合物、例えば、ヒト血清アルブミンと別の哺乳動物血清アルブミンとの混合物も好ましい。いずれの場合も、本明細書で指定のアルブミン濃度は、単一の種類のアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）またはさまざまな種類のアルブミンの混合物が使用されるかどうかに関係なく、アルブミンの総濃度を意味する。本発明で使用される透析流体は、３～８０ｇ／ｌのアルブミン、好ましくは１２～６０ｇ／ｌのアルブミン、より好ましくは１５～５０ｇ／ｌのアルブミン、最も好ましくは約２０ｇ／ｌのアルブミンを含む。アルブミンの濃度は％値として示すこともでき、したがって、例えば３０ｇ／ｌのアルブミンは３％のアルブミン（ｗｔ．／ｖｏｌ）に相当する。

【0023】

好ましくは、本明細書に記載の本発明に係るキットは、輸送蛋白質、例えばアルブミンを含まない。

【0024】

好ましくは、本明細書に記載の本発明に係るキットにおいて、酸性組成物（ａ）およびアルカリ性組成物（ｂ）は、空間的に分離させて、例えば別個の容器で提供される。より好ましくは、本明細書に記載の本発明に係るキットは、酸性組成物（ａ）を含む（アルカリ性組成物（ｂ）は含まない）第１の容器およびアルカリ性組成物（ｂ）を含む（酸性組成物（ａ）は含まない）第２の容器を含む。

【0025】

本発明に係るキットは、（ａ）生体適合性酸を含む酸性組成物を含む。好ましくは、酸性組成物（ａ）は、生体適合性酸の水溶液を含むか、またはこれからなる。本明細書で使用する場合、用語「酸」は、アレニウス酸、すなわち、溶液中で解離して水素イオン（Ｈ^＋）を放出する酸を意味する。本明細書で使用する場合、「生体適合性酸」は、本明細書に記載の生体適合性塩基も含む透析流体に含まれる場合、透析を用いて治療される対象に中毒または有害作用を及ぼさない、特に、透析された血液に中毒または有害作用を及ぼさない任意の酸を意味する。生体適合性酸の非限定的な例としては、（ｉ）強無機酸、例えば、塩酸、硫酸、スルファミン酸および硝酸；（ｉｉ）有機酸、例えば、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、馬尿酸、グルクロン酸、尿酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｍ－ヒドロキシ馬尿酸、ｐ－ヒドロキシフェニル－ヒドロアクリル酸、アミノイソ酪酸、ギ酸、ピルビン酸、アスコルビン酸、オキソグルタル酸、グアニジノ酢酸、デヒドロアスコルビン酸、アミノイソ酪酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸および酒石酸、ならびに（ｉｉｉ）酸、例えば、硫酸水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウム（ＮａＨＳＯ_４およびＫＨＳＯ_４）、フタル酸水素カリウム、インドキシル硫酸およびリン酸が挙げられる。さらに、用語「生体適合性酸」は、酸の混合物、例えば上記で例示した酸の混合物も意味する。好ましくは、酸性組成物（ａ）は、塩酸、硫酸および／または酢酸を含む。したがって、酸性組成物（ａ）は好ましくは、塩酸、硫酸および／または酢酸の水溶液を含むかまたはこれからなる。より好ましくは、酸性組成物（ａ）は塩酸の水溶液を含むかまたはこれからなる。塩酸は、水酸化ナトリウム（例えば、本発明のキットのアルカリ性組成物（ｂ）中の生体適合性塩基として）と組み合わせた結果が塩化ナトリウムであるという利点を有する。

【0026】

酸性組成物（ａ）において、生体適合性酸は、解離および／または非解離であってよく、例えば、完全に解離しているか、部分的に解離している／解離していないか、または完全に解離していない。典型的には、酸性組成物（ａ）では、生体適合性酸は部分的または完全に解離している。酸性組成物（ａ）は、固体、例えば、粉末、ゲル、部分的に結晶質、気相、または液体の物理的状態であってよい。好ましくは、酸性組成物は、液体、例えば、生体適合性酸の水溶液である。

【0027】

酸の反応は、ＨＡ⇔Ｈ^＋＋Ａ^－の形で一般化されることが多く、ＨＡは酸を表し、Ａ^－は共役塩基を表す。酸が荷電種であり得、共役塩基が中性であり得る可能性もある（反応スキーム：ＨＡ^＋⇔Ｈ^＋＋Ａ。溶液中では、通常、酸とその共役塩基とは平衡状態である。酸解離定数Ｋ_ａは一般に、酸塩基反応との関連で用いられる。Ｋ_ａの数値は、生成物の濃度の積を反応物の濃度で除したものに等しく、反応物は酸（ＨＡ）であり、生成物は共役塩基およびＨ^＋である。換言すると、

【化1】

であり、括弧は濃度を示す（すなわち、［Ａ^－］は共役塩基の濃度を意味する等）。

【0028】

酸に対する水素イオンの比率は通常、強い酸ほど高くなるため（強い酸ほどプロトンを失う傾向が強いため）、強い酸ほどＫ_ａは大きくなる。Ｋ_ａの可能な値の範囲は何桁にも及ぶため、扱いやすい定数であるｐＫ_ａがより頻繁に使用される（ｐＫ_ａ＝－ｌｏｇ_１０Ｋ_ａ）。強い酸ほど、弱い酸よりも小さなｐＫ_ａを有する。典型的には、所与のｐＫ_ａ値は、水溶液中で２５℃で実験的に決定されたｐＫ_ａ値である。酸性組成物（ａ）に含まれる生体適合性酸のｐＫ_ａ値は、好ましくは－６．５～６．５の範囲、より好ましくは－６．５～５．０の範囲である。

【0029】

好ましくは、酸性組成物（ａ）は、例えば０．５～３．０の範囲、好ましくは０．７～２．０の範囲、より好ましくは０．９～１．２の範囲、最も好ましくは１．０～１．１の範囲、例えば、約１．０５のｐＨを有する。輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体に含まれる輸送蛋白質は、極端に酸性のｐＨ値でアンフォールディングし、それによって運ばれた物質、例えば毒素を放出する。すると、遊離毒素は濾過等によって容易に除去できる。他方では、輸送蛋白質が極端に酸性のｐＨ値に曝されることにより輸送蛋白質が変性し得る。徹底的な試験によれば、１．５～５の範囲、好ましくは１．８～４．５の範囲、より好ましくは２．３～４の範囲の透析流体のｐＨ値によって毒素の十分な除去が可能となり、輸送蛋白質の変性が回避されることが明らかになった。透析流体のこのようなｐＨ値は、０．５～３．０の範囲、好ましくは０．７～２．０の範囲、より好ましくは０．９～１．２の範囲、最も好ましくは１．０～１．１の範囲、例えば、約１．０５のｐＨを有する酸性組成物（ａ）を透析流体（酸性組成物（ａ）の添加前に６．３５～１１．４、特に６．５～１０、好ましくは７．４～９の範囲のｐＨを有する）に添加することによって得られる。

【0030】

特に上記のようなｐＨ値を得るために、酸性組成物（ａ）中の生体適合性酸の濃度、特にＨＣｌの濃度はそれに応じて調整されてよい。例えば、生体適合性酸は、希釈された状態で、または希釈されていない状態で提供されてよい。好ましくは、生体適合性酸は酸性組成物（ａ）中で希釈される。したがって、酸性組成物（ａ）が生体適合性酸の溶液である（所望により、追加の成分を含む）ことがより好ましい。さらにより好ましくは、酸性組成物（ａ）は、生体適合性酸の水溶液である（所望により、追加の成分を含む）。

【0031】

酸性組成物（ａ）中の生体適合性酸の濃度、特にＨＣｌの濃度は、少なくとも５０ｍｍｏｌ／ｌ、好ましくは少なくとも６０ｍｍｏｌ／ｌ、より好ましくは少なくとも７０ｍｍｏｌ／ｌ、さらにより好ましくは少なくとも８０ｍｍｏｌ／ｌ、最も好ましくは少なくとも１００ｍｍｏｌ／ｌである。

【0032】

酸性組成物（ａ）中の生体適合性酸の濃度、特にＨＣｌの濃度は、例えば、６２００ｍｍｏｌ／ｌであってよい。好ましくは、酸性組成物（ａ）中の生体適合性酸の濃度、特にＨＣｌの濃度は、０．５ｍｏｌ／ｌ以下、より好ましくは０．４ｍｏｌ／ｌ以下、さらにより好ましくは０．３ｍｏｌ／ｌ以下、最も好ましくは０．２ｍｏｌ／ｌ以下である。

【0033】

したがって、酸性組成物（ａ）中の生体適合性酸、特にＨＣｌの濃度は、好ましくは５０ｍｍｏｌ／ｌ～６．２０ｍｏｌ／ｌ、より好ましくは６０ｍｍｏｌ／ｌ～０．４ｍｏｌ／ｌ、さらにより好ましくは７０ｍｍｏｌ／ｌ～０．３ｍｏｌ／ｌ、最も好ましくは１００ｍｍｏｌ／ｌ～２００ｍｍｏｌ／ｌである。

【0034】

酸性組成物（ａ）は好ましくは、本明細書に記載の輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体に直接（すなわち、さらなる変更なしで、特に希釈せずに）添加される。より好ましくは、生体適合性酸を含む酸性組成物（ａ）は、生体適合性酸の水溶液であり（所望により、追加の成分を含む）、これは本明細書に記載の透析流体に直接添加可能である。

【0035】

好ましくは、酸性組成物（ａ）は、生体適合性酸および所望によりＨ_２Ｏに加えて、追加の成分を含む。したがって、後述の輸送蛋白質、特にアルブミンの安定剤、電解質および／または栄養素が好ましい追加の成分である。より好ましくは、酸性組成物（ａ）は、本明細書に記載の電解質をさらに含む。酸性組成物（ａ）が輸送蛋白質の安定剤、栄養素および／またはビカーボネートを含まないことも好ましい。あるいは、酸性組成物（ａ）が、生体適合性酸および所望によりＨ_２Ｏに加えて、いかなる追加の成分も含まないことも好ましい。

【0036】

本発明に係るキットは、（ｂ）生体適合性塩基を含むアルカリ性組成物をさらに含む。好ましくは、アルカリ性組成物（ｂ）は、生体適合性塩基の水溶液を含むか、またはこれからなる。本明細書で使用する場合、用語「塩基」は、アレニウス塩基、すなわち、溶液中で解離して水酸化物イオン（ＯＨ^－）を放出する塩基を意味する。本明細書で使用する場合、「生体適合性塩基」は、本明細書に記載の生体適合性酸も含む透析流体に含まれる場合、透析を用いて治療される対象に中毒または有害作用を及ぼさない、特に、透析された血液に中毒または有害作用を及ぼさない任意の塩基を意味する。生体適合性塩基の非限定的な例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウムおよび水酸化カルシウムが挙げられる。さらに、用語「生体適合性塩基」は、塩基の混合物、例えば上記で例示した塩基の混合物も意味する。好ましくは、アルカリ性組成物（ｂ）は、水酸化ナトリウムおよび／または水酸化カリウムを含む。したがって、アルカリ性組成物（ｂ）は好ましくは、水酸化ナトリウムおよび／または水酸化カリウムの水溶液を含むかまたはこれからなる。より好ましくは、アルカリ性組成物（ｂ）は、水酸化ナトリウムの水溶液を含むかまたはこれからなる。水酸化ナトリウムは、塩酸（例えば、本発明のキットの酸性組成物（ａ）中の生体適合性酸として）と組み合わせた結果が塩化ナトリウムであるという利点を有する。

【0037】

アルカリ性組成物（ｂ）において、生体適合性塩基は、解離および／または非解離であってよく、例えば、完全に解離しているか、部分的に解離している／解離していないか、または完全に解離していない。典型的には、アルカリ性組成物（ｂ）では、生体適合性塩基は部分的または完全に解離している。アルカリ性組成物（ｂ）は、固体、例えば、粉末、ゲル、部分的に結晶質、気相、または液体の物理的状態であってよい。好ましくは、アルカリ性組成物は、液体、例えば、生体適合性塩基の水溶液である。

【0038】

塩基の反応は、Ｂ＋Ｈ_２Ｏ⇔ＯＨ^－＋ＢＨ^＋の形で一般化されることが多く、Ｂは塩基を表し、ＢＨ^＋はその酸を表す。塩基解離定数Ｋ_ｂは一般に、酸塩基反応との関連で用いられる。Ｋ_ｂの数値は、生成物の濃度の積を反応物の濃度で除したものに等しく、反応物は塩基（Ｂ）であり、生成物は共役酸（ＢＨ^＋）およびＯＨ^－である。換言すれば、以下となる。

【化2】

括弧は濃度を示す（すなわち、［ＯＨ^－］は水酸化物イオンの濃度を意味する等）。

【0039】

塩基が強いほど、Ｋ_ｂは高くなる。Ｋ_ｂの可能な値の範囲は何桁にも及ぶため、扱いやすい定数であるｐＫ_ｂ（ｐＫ_ｂ＝－ｌｏｇ_１０Ｋ_ｂ）がより頻繁に使用される。塩基が強いほど、弱い塩基よりも小さなｐＫ_ｂを有する。典型的には、所与のｐＫ_ｂ値は、水溶液中で２５℃で実験的に決定されたｐＫ_ｂ値である。アルカリ性組成物（ｂ）に含まれる生体適合性塩基のｐＫ_ｂ値は、好ましくは－６．５～６．５の範囲、より好ましくは－６．５～５．０の範囲である。

【0040】

好ましくは、アルカリ性組成物（ｂ）は、例えば１０．０～１４．０の範囲、好ましくは１１．５～１３．５の範囲、より好ましくは１２．０～１３．０の範囲、最も好ましくは１２．３～１２．９の範囲、例えば約１２．６のｐＨを有する。輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体に含まれる輸送蛋白質は、極端にアルカリ性のｐＨ値でアンフォールディングし、それによって運ばれた物質、例えば毒素を放出する。すると、遊離毒素は濾過等によって容易に除去できる。他方では、輸送蛋白質が極端にアルカリ性のｐＨ値に曝されることにより輸送蛋白質が変性し得る。徹底的な試験によれば、９．５～１２．５の範囲、好ましくは１０．５～１２．０の範囲、より好ましくは１１～１１．５の範囲の透析流体のｐＨ値によって毒素の十分な除去が可能となり、輸送蛋白質の変性が回避されることが明らかになった。透析流体のこのようなｐＨ値は、１０．０～１４．０の範囲、好ましくは１１．５～１３．５の範囲、より好ましくは１２．０～１３．０の範囲、最も好ましくは１２．３～１２．９の範囲、例えば、約１２．６のｐＨを有するアルカリ性組成物（ｂ）を透析流体（アルカリ性組成物（ｂ）の添加前に６．３５～１１．４、特に６．５～１０、好ましくは７．４～９の範囲のｐＨを有する）に添加することによって得られる。

【0041】

特に上記のようなｐＨ値を得るために、アルカリ性組成物（ｂ）中の生体適合性塩基の濃度、特にＮａＯＨの濃度はそれに応じて調整されてよい。例えば、生体適合性塩基は、希釈された状態で、または希釈されていない状態で提供されてよい。好ましくは、生体適合性塩基は、アルカリ性組成物（ｂ）中で希釈される。したがって、アルカリ性組成物（ｂ）が生体適合性塩基の溶液である（所望により、追加の成分を含む）ことがより好ましい。さらにより好ましくは、アルカリ性組成物（ｂ）は、生体適合性塩基の水溶液である（所望により、追加の成分を含む）。

【0042】

アルカリ性組成物（ｂ）中の生体適合性塩基の濃度、特にＮａＯＨの濃度は、少なくとも５０ｍｍｏｌ／ｌ、好ましくは少なくとも６０ｍｍｏｌ／ｌ、より好ましくは少なくとも７０ｍｍｏｌ／ｌ、さらにより好ましくは少なくとも８０ｍｍｏｌ／ｌ、最も好ましくは少なくとも１００ｍｍｏｌ／ｌである。

【0043】

アルカリ性組成物（ｂ）中の生体適合性塩基の濃度、特にＮａＯＨの濃度は、例えば、６２００ｍｍｏｌ／ｌであってよい。好ましくは、アルカリ性組成物（ｂ）中の生体適合性塩基の濃度、特にＮａＯＨの濃度は、０．５ｍｏｌ／ｌ以下、より好ましくは０．４ｍｏｌ／ｌ以下、さらにより好ましくは０．３ｍｏｌ／ｌ以下、最も好ましくは０．２ｍｏｌ／ｌ以下である。

【0044】

したがって、アルカリ性組成物（ｂ）中の生体適合性塩基、特にＮａＯＨの濃度は、好ましくは５０ｍｍｏｌ／ｌ～６．２０ｍｏｌ／ｌ、より好ましくは６０ｍｍｏｌ／ｌ～０．４ｍｏｌ／ｌ、さらにより好ましくは７０ｍｍｏｌ／ｌ～０．３ｍｏｌ／ｌ、最も好ましくは１００ｍｍｏｌ／ｌ～２００ｍｍｏｌ／ｌである。

【0045】

アルカリ性組成物（ｂ）は好ましくは、本明細書に記載の輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体に直接（すなわち、さらなる変更なしで、特に希釈せずに）添加される。より好ましくは、生体適合性塩基を含むアルカリ性組成物（ｂ）は、生体適合性塩基の水溶液であり（所望により、追加の成分を含む）、これは本明細書に記載の透析流体に直接添加可能である。

【0046】

好ましくは、アルカリ性組成物（ｂ）は、生体適合性塩基および所望によりＨ_２Ｏに加えて、追加の成分を含む。したがって、後述の輸送蛋白質、特にアルブミンの安定剤、電解質および／または栄養素が好ましい追加の成分である。より好ましくは、アルカリ性組成物（ｂ）は、本明細書に記載の輸送蛋白質の安定剤および／または本明細書に記載の電解質をさらに含むが、マグネシウムおよび／またはカルシウムは含まないことが好ましい。アルカリ性組成物（ｂ）が栄養素および／またはマグネシウムおよび／またはカルシウムを含まないことも好ましい。あるいは、アルカリ性組成物（ｂ）が、生体適合性塩基および所望によりＨ_２Ｏに加えて、いかなる追加の成分も含まないことも好ましい。

【0047】

本発明に係るキットにおいて、酸性組成物（ａ）中の生体適合性酸の濃度対アルカリ性組成物（ｂ）中の生体適合性塩基の濃度の比は、０．７～１．３の範囲、好ましくは０．７５～１．２５の範囲、より好ましくは０．８～１．２の範囲である。このような比により、透析器を通る透析流体のｐＨ値は、６．３５～１１．４の値、特に６．５～１０の値、好ましくは７．４～９の値に確実に調節可能である。

【0048】

好ましくは、キットは、輸送蛋白質の安定剤、特にアルブミンの安定剤を含む。輸送蛋白質の安定剤、特にアルブミンの安定剤は、輸送蛋白質、特にアルブミンの寿命を延ばす。各透析サイクルにおいて、輸送蛋白質、特にアルブミンは、輸送蛋白質を再生するために酸性組成物（ａ）および／またはアルカリ性組成物（ｂ）を用いた処理が施される。輸送蛋白質（アルブミン等）の再生は、輸送蛋白質（アルブミン等）を、本明細書に記載の酸性組成物（ａ）およびアルカリ性組成物（ｂ）によって提供される極端に酸性およびアルカリ性のｐＨ値に曝し、それによって輸送蛋白質（アルブミン等）をアンフォールディングし、運ばれた物質、例えば、毒素を放出することによって達成される。しかし、（例えば、各透析／再生サイクルでの）輸送蛋白質、特にアルブミン分子のフォールディング／アンフォールディングの繰り返しは、輸送蛋白質、特にアルブミン分子の不可逆的な変性を引き起こす場合がある。輸送蛋白質の安定剤、特にアルブミンの安定剤は、輸送蛋白質、特にアルブミンをそのような不可逆的な変性から保護し、安定剤を用いることで安定剤がない場合よりも多くの透析／再生サイクルを単一の輸送蛋白質分子に行うことができる。したがって、酸性組成物（ａ）およびアルカリ性組成物（ｂ）を用いて処理することにより輸送蛋白質が再生される場合、安定剤は輸送蛋白質を不可逆的な変性から保護し、したがって輸送蛋白質の寿命を延ばす。

【0049】

輸送蛋白質の安定剤、特にアルブミンの安定剤は好ましくは、アルカリ性組成物（ｂ）または（別個の）安定剤組成物（ｃ１）に含まれる。「（別個の）安定剤組成物（ｃ１）」は、この組成物が酸性組成物（ａ）およびアルカリ性組成物（ｂ）とは異なることを意味する。

【0050】

好ましくは、輸送蛋白質の安定剤、特にアルブミンの安定剤は、酸性組成物（ａ）に含まれない。

【0051】

特に好ましくは、本明細書に記載の本発明に係るキットは、
（ｃ１）輸送蛋白質の安定剤、特にアルブミンの安定剤を含む安定剤組成物
を含み、安定剤組成物（ｃ１）は、酸性組成物（ａ）およびアルカリ性組成物（ｂ）とは異なる。

【0052】

したがって、安定剤組成物（ｃ１）は、空間的に分離して、例えば、安定剤組成物（ｃ１）を含む容器（ただし、この容器は酸性組成物（ａ）もアルカリ性組成物（ｂ）も含まない）で提供されることが好ましい。

【0053】

安定剤組成物（ｃ１）は、固体、例えば、粉末、ゲル、部分的に結晶質、気相、または液体の物理的状態であってよい。好ましくは、安定剤組成物は、輸送蛋白質の安定剤、特にアルブミンの安定剤を含む液体、例えば溶液、特に水溶液である。

【0054】

輸送蛋白質の安定剤、特にアルブミンの安定剤は典型的には、蛋白質安定剤である。蛋白質安定剤は当技術分野で公知であり、それ自体が市販されている。一般に、蛋白質安定剤は溶液中の蛋白質の安定性を高める。本明細書で使用する場合、用語「蛋白質安定剤」は、蛋白質の天然の状態が改善または促進されるように、蛋白質の反応平衡状態を変化させることができる任意の化合物を意味する。さらに、蛋白質安定剤を選択するとき、当業者は、除去されるべき毒素の輸送蛋白質、特にアルブミンへの結合が、輸送蛋白質、特にアルブミンを破壊する非常に極端なｐＨ値が、輸送蛋白質、特にアルブミンから毒素を放出するために必要とされるように蛋白質安定剤によって強化されてはならないことを知っている。

【0055】

本発明との関連で有用な蛋白質安定剤の例としては、糖、例えば、スクロース、ソルビトールまたはグルコース；多価アルコール、例えば、グリセロールまたはソルビトール；ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびα－シクロデキストリン；アミノ酸、例えば、アルギニン、プロリンおよびグリシンおよび／またはその塩；脂肪酸および／またはその塩；オスモライト；ホフマイスター塩（Ｈｏｆｆｍｅｉｓｔｅｒ ｓａｌｔ）、例えば、トリス、硫酸ナトリウムおよび硫酸カリウム；ならびにそれらの誘導体および構造類似体が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、それらの組み合わせも蛋白質安定剤として役立ち得る。一般に、脂肪酸、アミノ酸、糖およびオスモライトからなる群から選択される蛋白質安定剤が好ましく；脂肪酸、アミノ酸、糖からなる群から選択される蛋白質安定剤がより好ましく；脂肪酸およびアミノ酸からなる群から選択される蛋白質安定剤がさらにより好ましく；脂肪酸である蛋白質安定剤が最も好ましい。

【0056】

本明細書で使用する場合、用語「誘導体」は、（単一の）化学反応によって参照化合物から誘導される化合物を意味する。典型的には、「誘導体」は、（少なくとも理論的には）（前駆体）化合物から形成できる（前駆体化合物は参照化合物である）。誘導体は、原子または原子団、例えば、官能基が別の原子または原子団、例えば、官能基で置き換えられた場合、参照化合物から生じると考えられる化合物を意味する「構造類似体」とは異なる。例えば、「構造類似体」では、官能基は、好ましくは官能基の「機能」を変化させることなく、別の官能基で置き換えられてもよい。本明細書で使用する場合、用語「官能基」は、分子の特徴的な化学反応に関与するそれら分子内の原子または結合の特定の基（部分）を意味する。典型的には、同じ官能基は、それが属する分子のサイズにかかわらず、同じまたは類似の化学反応を経るが、その相対的な反応性は近くの他の官能基によって変わり得る。

【0057】

本発明に係るキットにおいて、輸送蛋白質の安定剤、特にアルブミンの安定剤は好ましくは、アミノ酸、アミノ酸の塩、アミノ酸の誘導体、脂肪酸、脂肪酸の塩、脂肪酸の誘導体、糖、ポリオールおよびオスモライトからなる群から選択される。

【0058】

アミノ酸の中では、小さな中性アミノ酸、例えば、アラニン、セリン、スレオニン、プロリン、メチオニン、バリンおよびグリシンが好ましい。このような小さな中性アミノ酸は、濃度に依存しない程度の選択的水和を呈するため、好ましい蛋白質安定剤に属する。さらに、本発明に係るキットにおける好ましい安定剤は、アセチルトリプトファンまたはトリプトファンである。例えばアセチルトリプトファン等の貯蔵寿命が延びた変性アミノ酸も好ましい。

【0059】

また、糖は水和状態を強化し、それにより変性を防ぐ。糖の中では、スクロース、ソルビトール、グルコース、デキストランおよびマンニトールが好ましい。ソルビトールおよびデキストランがより好ましい。

【0060】

オスモライトの中では、好ましい蛋白質安定剤は、タウリン、ベタイン、グリシンおよびサルコシンからなる群から選択されてよい。より好ましくは、蛋白質安定剤は、オスモライトのうち、タウリン、グリシンおよびサルコシンからなる群から選択されてよい。さらにより好ましくは、蛋白質安定剤は、オスモライトのうち、タウリンおよびサルコシンから選択されてよい。蛋白質安定剤として最も好ましいオスモライトはタウリンである。

【0061】

本発明に係るキットにおいて特に好ましい安定剤は、脂肪酸、脂肪酸の塩および脂肪酸の誘導体からなる群から選択される。好ましい脂肪酸（およびその塩または誘導体）は、２０個以下の炭素原子を有する飽和または不飽和脂肪酸（およびその塩または誘導体）、例えば、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、オレイン酸およびパルミチン酸（およびそれらの塩または誘導体）であり；より好ましいのは、１５個以下の炭素原子を有する飽和または不飽和脂肪酸（およびその塩または誘導体）、例えば、カプリル酸、カプリン酸およびラウリン酸（およびそれらの塩または誘導体）であり；さらにより好ましいのは、１３個以下の炭素原子を有する飽和または不飽和脂肪酸（およびその塩または誘導体）、例えば、カプリル酸、カプリン酸およびラウリン酸（およびそれらの塩または誘導体）である。

【0062】

脂肪酸は抗菌作用を発揮できるため、透析デバイス内での病原微生物の増殖を防ぐ。好ましくは、安定剤は、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、オレイン酸およびパルミチン酸ならびにそれらの塩または誘導体からなる群から選択される。より好ましくは、安定剤は、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸およびオレイン酸、ならびにそれらの塩または誘導体からなる群から選択される。さらにより好ましくは、安定剤は、カプリル酸、カプリン酸およびラウリン酸、ならびにそれらの塩または誘導体からなる群から選択される。最も好ましくは、安定剤は、カプリル酸およびカプリン酸ならびにそれらの塩または誘導体からなる群から；特に、カプリレート、カプリル酸、カプレート、カプリン酸、カプロン酸およびカプロエートからなる群から選択される。特に好ましくは、安定剤はカプリレート、例えばカプリル酸ナトリウム（Ｃ_８Ｈ_１５ＮａＯ_２）である。換言すると、変性の防止、生体適合性、溶解度および解毒の改善の観点から、カプリレートは最も好ましい蛋白質安定剤である。加えて、カプリレートは、再循環する透析流体中の、少なくとも２４時間の治療中における細菌の増殖を防ぐ。

【0063】

好ましくは、特に酸性組成物（ａ）とは異なり、かつアルカリ性組成物（ｂ）とは異なる、安定剤組成物（ｃ１）または安定剤／栄養素組成物（ｃ５）等の組成物に含まれる場合、輸送蛋白質の安定剤の濃度は、１～２５００ｍｍｏｌ／ｌ、好ましくは３７～２０２０ｍｍｏｌ／ｌ、より好ましくは５０～１５００ｍｍｏｌ／ｌ、さらにより好ましくは１００～１０００ｍｍｏｌ／ｌ、最も好ましくは１５０～５００ｍｍｏｌ／ｌの範囲である。

【0064】

輸送蛋白質の安定剤、特にアルブミンの安定剤がアルカリ性組成物（ｂ）に含まれる場合、アルカリ性組成物（ｂ）中の安定剤の濃度は好ましくは、０．０１ｍｍｏｌ／ｌ～２００ｍｍｏｌ、より好ましくは０．１～１００ｍｍｏｌ／ｌ、さらにより好ましくは０．５～５０ｍｍｏｌ／ｌ、最も好ましくは１～１０ｍｍｏｌ／ｌの範囲である。

【0065】

本発明に係るキットが栄養素を含むことも好ましい。本明細書で使用する場合、用語「栄養素」は、生物の代謝に使用される物質を意味する。栄養素の好ましい例としては、蛋白質またはアミノ酸、微量元素、脂溶性または水溶性ビタミン等のビタミン、糖等の炭水化物およびそれらの組み合わせが挙げられる。好ましい栄養アミノ酸は、例えば、必須アミノ酸のフェニルアラニン、バリン、スレオニン、トリプトファン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、リジンおよびヒスチジンである。本明細書で使用する場合、「微量元素」とは、生物の適切な成長、発達および生理機能のために非常に微量で必要とされる食物元素（ｄｉｅｔａｒｙ ｅｌｅｍｅｎｔ）を意味する。微量元素の例としては、ホウ素、コバルト、クロム、銅、フルオリド、ヨウ素、鉄、マンガン、モリブデン、セレンおよび亜鉛が挙げられる。ビタミンの例としては、ビタミンＡ（レチノール）、ビタミンＢ_１（チアミン）、ビタミンＢ_２（リボフラビン）、ビタミンＢ_３（ナイアシン）、ビタミンＢ_５（パントテン酸）、ビタミンＢ_６（ピリドキシン、ピリドキサールおよびピリドキサミン）、ビタミンＢ_７（ビオチン）が、ビタミンＢ_８（エルガデニル酸）、ビタミンＢ_９（葉酸）、ビタミンＢ_１２（シアノコバラミン）、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＤ、ビタミンＥ（トコフェロール）、ビタミンＫ、コリンおよびカロテノイド、例えば、αカロチン、βカロチン、クリプトキサンチン、ルテイン、リコピンおよびゼアキサンチンが挙げられる。

【0066】

より好ましくは、本発明に係るキットは糖を含む。本明細書で使用する場合、用語「糖」は、典型的には可溶性である短鎖炭水化物を意味する。用語「糖」としては、単糖類、例えば、グルコース、フルクトースおよびガラクトース；二糖類、例えば、スクロース、マルトース、トレハロースおよびラクトース；ならびに少数（典型的には３～９個）の単糖を有する糖ポリマーであるオリゴ糖が挙げられる。本発明に係るキットは、上記糖のうちの１種または複数種、すなわち、単独またはそれらの組み合わせを含んでよい。

【0067】

さらに、本発明に係るキットが１種または複数種の糖を含む場合、好ましくは１種または複数種の上記の蛋白質またはアミノ酸をさらに含む。さらに、本発明に係るキットが１種または複数種の糖を含む場合、好ましくは１種または複数種の上記の微量元素をさらに含む。さらに、本発明に係るキットが１種または複数種の糖を含む場合、好ましくは１種または複数種の上記のビタミンをさらに含む。

【0068】

好ましくは、本発明に係るキットに含まれる糖はグルコースである。より好ましくは、グルコースは、本発明に係るキットに含まれる唯一の糖である。さらにより好ましくは、グルコースは、本発明に係るキットに含まれる唯一の栄養素である。最も好ましくは、グルコースはＤ－グルコースである。

【0069】

好ましくは、本明細書に記載の栄養素、特に糖は、酸性組成物（ａ）にもアルカリ性組成物（ｂ）にも含まれない。したがって、本発明に係るキットは、
（ｃ２）栄養素、特に糖を含む栄養素組成物
を含むことが好ましく、栄養素組成物（ｃ２）は、酸性組成物（ａ）およびアルカリ性組成物（ｂ）とは異なる。

【0070】

したがって、栄養素組成物（ｃ２）は、空間的に分離して、例えば、栄養素組成物（ｃ２）を含む容器（ただし、この容器は酸性組成物（ａ）もアルカリ性組成物（ｂ）も含まない）で提供されることが好ましい。

【0071】

したがって、本発明に係るキットは好ましくは、安定剤組成物（ｃ１）および栄養素組成物（ｃ２）を含み、安定剤組成物（ｃ１）および栄養素組成物（ｃ２）は同じ組成物（ｃ５）であっても、または別個の組成物であってもよい。好ましくは、栄養素組成物（ｃ２）は安定剤組成物（ｃ１）と同じ組成物である。換言すると、本発明に係るキットは、上記の安定剤および上記の栄養素、特に糖の両方を含む栄養素／安定剤組成物（ｃ５）を含むことが好ましい。好ましくは、栄養素／安定剤組成物（ｃ５）は、空間的に分離して、例えば、栄養素／安定剤組成物（ｃ５）を含む容器（ただし、この容器は酸性組成物（ａ）もアルカリ性組成物（ｂ）も含まない）で提供される。

【0072】

好ましくは、栄養素組成物（ｃ２）（または安定剤／栄養素組成物（ｃ５））に含まれる糖は、上記のようにグルコースである。

【0073】

栄養素組成物（ｃ２）（または安定剤／栄養素組成物（ｃ５））は、固体、例えば、粉末、ゲル、部分的に結晶質、気相、または液体の物理的状態であってよい。好ましくは、栄養素組成物は、栄養素、特にグルコースを含む液体、例えば溶液、特に水溶液である。

【0074】

特に酸性組成物（ａ）とは異なり、かつアルカリ性組成物（ｂ）とは異なる、栄養素組成物（ｃ２）または安定剤／栄養素組成物（ｃ５）等の組成物に含まれる場合、栄養素、好ましくは糖、特にグルコースの濃度は好ましくは、１００～３５００ｍｍｏｌ／ｌの範囲、より好ましくは１６０～２７８０ｍｍｏｌ／ｌの範囲、さらにより好ましくは２００～２５００ｍｍｏｌ／ｌの範囲であり、最も好ましくは２５０～２２８０ｍｍｏｌ／ｌの範囲である。

【0075】

本発明に係るキットは、栄養素、好ましくはグルコースと、輸送蛋白質の安定剤、好ましくはカプリレートとを含む栄養素／安定剤組成物（ｃ５）を含むことが特に好ましく、組成物（ｃ５）は酸性組成物（ａ）およびアルカリ性組成物（ｂ）とは異なる。

【0076】

好ましくは、本発明に係るキットは、ナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ホスフェートおよびカーボネート／ビカーボネート（水素カーボネート）からなる群から選択される少なくとも１つの成分を含む。好ましくは、このような成分はイオンとして提供され、すなわち、本発明に係るキットは好ましくは、ナトリウムイオン（Ｎａ^＋）、クロリドイオン（Ｃｌ^－）、カルシウムイオン（Ｃａ^２＋）、マグネシウムイオン（Ｍｇ^２＋）、カリウム（Ｋ^＋）、ホスフェートイオン（Ｈ_２ＰＯ_４ ^－、ＨＰＯ_４ ^２－またはＰＯ_４ ^３－）および／または（水素）カーボネートイオン（ＣＯ_３ ^２－、ＨＣＯ_３ ^－）を含む。

【0077】

ヒトの血液は多くの成分を含有する。透析患者はしばしば、電解質の不足または過剰に苦しみ、これは透析によって補われる。これは、一方では血液と透析流体との間の濃度勾配によって、他方では濾過によって達成される。したがって、透析流体は好ましくは、上記のように（ｉ）電解質、（ｉｉ）ビカーボネート緩衝系、および／または（ｉｉｉ）グルコースを含む。したがって、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、クロリドイオン、グルコースおよび緩衝液等の成分が本発明に係るキットに含まれることが好ましい。

【0078】

好ましくは、本発明に係るキットは、カルシウム、マグネシウム、およびカーボネート／ビカーボネート（水素カーボネート）を含まず、特に、本発明に係るキットは好ましくは、カルシウムイオン（Ｃａ^２＋）、マグネシウムイオン（Ｍｇ^２＋）および（水素）カーボネートイオン（ＣＯ_３ ^２－、ＨＣＯ_３ ^－）を含まない。これらの３つの成分を含まない場合、キットを使用して、６．３５～１１．４の範囲、特に６．５～１０の範囲、好ましくは７．４～９の範囲のｐＨを持つ輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体、すなわち、さらに広い範囲のｐＨ値を有する透析流体を得る／再生することができる。

【0079】

好ましくは、本発明に係るキットは、ナトリウム、特にナトリウムイオンを含む。患者の血液中の最低ナトリウム濃度は、典型的には、生理学的範囲で１３３～１３５ｍｍｏｌ／ｌである（病理学的最小値：１２０ｍｍｏｌ／ｌ）。ナトリウム濃度の増減は非常にゆっくりと実行する必要があるが、これは誤ったナトリウム濃度で患者を透析することは患者にとって非常に有害である可能性があり、低血圧または脳水腫が起こり得るためである。血液中のナトリウム濃度が非常に低い患者の透析を可能にするために、ナトリウム濃度が可能な限り低い透析流体がしばしば選択される。よりナトリウム濃度が高い患者に透析流体を適応させるために、追加のナトリウムが提供され得る。

【0080】

好ましくは、ナトリウム、特にナトリウムイオンの供給源は、ＮａＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ＮａＨＣＯ_３、ＮａＣｌ、および／またはラクテート、アセテート、グルコネート、シトレート、マレエート、タータレートおよび／または脂肪酸、例えば、カプリレートのナトリウム塩である。好ましくは、本発明に係るキットにおいて、ナトリウムの主要な供給源はＮａＯＨである。

【0081】

例えば、ナトリウム等の成分は、酸性組成物（ａ）、アルカリ性組成物（ｂ）、またはキットの任意の他の組成物／構成成分中で提供されてもよい。このような組成物は、固体または液体の物理的状態であってもよい。ナトリウム等の成分が液体組成物に含まれる場合、それは典型的には、特定の物質に由来するイオン、例えば（解離した）ＮａＣｌ、ＮａＯＨ等に由来するナトリウムイオン（上記）である。したがって、本明細書で使用する場合、「～の供給源」は、イオンが由来する物質を意味する。

【0082】

好ましくは、本発明に係るキットは、クロリド、特にクロリドイオンを含む。好ましくは、クロリド、特にクロリドイオンの供給源は、ＨＣｌ、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＭｇＣｌ_２および／またはＣａＣｌ_２である。

【0083】

患者のクロリド濃度は、生理学的範囲に維持する必要がある。好ましいクロリドの供給源はＨＣｌである。クロリド濃度を低く保つ場合、上記のようにＮａＣｌ以外のナトリウム塩をナトリウム供給源として使用できる。しかし、透析流体中の高濃度の緩衝剤（例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ホスフェート）も典型的には大量のＨＣｌを必要とするため、非生理学的な高クロリド濃度となる。したがって、緩衝液の濃度は可能な限り低い値に制限すべきである。

【0084】

好ましくは、本発明に係るキットは、カリウム、特にカリウムイオンを含む。カリウムの濃度が低すぎると、不整脈および筋肉の痙攣または麻痺を引き起こす可能性がある。集中治療室（ＩＣＵ）の患者は、高カリウム血症と低カリウム血症の両方に罹患している可能性がある。特にアシドーシスの回復後に低カリウム血症が起こり得る。

【0085】

好ましくは、カリウム、特にカリウムイオンの供給源は、ＫＯＨ、および／またはＫＣｌ、および／またはラクテート、アセテート、グルコネート、シトレート、マレエート、タータレートおよび／または脂肪酸、例えば、カプリレートのカリウム塩である。好ましくは、本発明に係るキットにおいて、カリウムの主要な供給源はＫＯＨおよび／またはＫＣｌである。

【0086】

好ましくは、本発明に係るキットは、カルシウム、特にカルシウムイオンを含む。患者の血液中のカルシウム濃度が低すぎると、低血圧または心不整脈を引き起こす可能性がある。さらに、カルシウムは、輸送蛋白質、例えばアルブミンの構造に対する保護効果を持つ。

【0087】

患者の血液中では、イオン化された蛋白質結合型および複合体様型のカルシウムが存在する。透析流体のｐＨ値が高いほど、透析流体のより多くの遊離カルシウムが、透析流体に含まれる輸送蛋白質、例えばアルブミンに結合する。透析流体中のイオン化カルシウムの濃度が低下すると、血液から透析液への遊離カルシウムの拡散が引き起こされ、これにより患者のカルシウム濃度が低下し得る。

【0088】

好ましくは、カルシウム、特にカルシウムイオンの供給源は、ＣａＣｌ_２、ＣａＣＯ_３、および／またはラクテート、アセテート、グルコネート、シトレート、マレエート、タータレートおよび／または脂肪酸のカルシウム塩であり、好ましくは、カルシウムの供給源は、ラクテート、アセテート、グルコネート、シトレート、マレエートおよび／またはタータレートのカルシウム塩である。

【0089】

好ましくは、カルシウム、特にカルシウムイオンは、アルカリ性組成物（ｂ）中に存在しない。

【0090】

好ましくは、本発明に係るキットは、マグネシウム、特にマグネシウムイオンを含む。患者の血液中のマグネシウム値が低すぎると、重度の心不整脈または筋肉の痙攣を引き起こす可能性がある。したがって、マグネシウムは好ましくは透析流体に添加される。さらに、カルシウムと同様に、マグネシウムは、輸送蛋白質、例えばアルブミンの構造に対する保護効果を持つ。興味深いことに、本発明者らは、透析流体のｐＨがマグネシウム濃度にカルシウム濃度よりもはるかに少ない影響しか与えないことを発見した。

【0091】

好ましくは、マグネシウム、特にマグネシウムイオンの供給源は、ＭｇＣｌ_２、ＭｇＣＯ_３、および／またはラクテート、アセテート、グルコネート、シトレート、マレエート、タータレートおよび／または脂肪酸のマグネシウム塩であり、好ましくは、マグネシウムの供給源は、ラクテート、アセテート、グルコネート、シトレート、マレエートおよび／またはタータレートのマグネシウム塩である。

【0092】

好ましくは、マグネシウム、特にマグネシウムイオンは、アルカリ性組成物（ｂ）中に存在しない。

【0093】

特に、本発明に係るキットがＩＣＵの患者に使用される場合、キットは好ましくは、ホスフェート、特にホスフェートイオン（Ｈ_２ＰＯ_４ ^－、ＨＰＯ_４ ^２－またはＰＯ_４ ^３－）を含む。例えば、ＩＣＵの患者では低リン血症が観察される。したがって、本発明に係るキットは好ましくはホスフェートを含む。

【0094】

好ましくは、ホスフェート（イオン）の供給源は、リン酸の塩、特に、任意の種類のリン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウムおよび／またはリン酸マグネシウム、例えば、ＮａＨ_２ＰＯ_４、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、Ｎａ_３ＰＯ_４、ＫＨ_２ＰＯ_４、Ｋ_２ＨＰＯ_４、Ｋ_３ＰＯ_４、ＣａＨＰＯ_４、（Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２）、Ｃａ（Ｈ_２ＰＯ_４）_２、（Ｃａ_５（ＰＯ_４）_３・ＯＨ）、Ｃａ_２Ｐ_２Ｏ_７、ＭｇＨＰＯ_４、Ｍｇ_３（ＰＯ_４）_２、Ｍｇ（Ｈ_２ＰＯ_４）_２、Ｍｇ_２Ｐ_２Ｏ_７、（Ｍｇ_５（ＰＯ_４）_３・ＯＨ）およびそれらの組み合わせである。リン酸のナトリウム塩およびカリウム塩、例えば、ＮａＨ_２ＰＯ_４、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、Ｎａ３ＰＯ_４、ＫＨ_２ＰＯ_４、Ｋ_２ＨＰＯ_４、Ｋ_３ＰＯ_４およびそれらの組み合わせが好ましい。

【0095】

好ましくは、本発明に係るキットは、例えばビカーボネート緩衝系として、カーボネート／ビカーボネート（水素カーボネート）、特に、（水素）カーボネートイオン、例えば、ＨＣＯ_３ ^－およびＣＯ_３ ^２－を含む。カーボネート／ビカーボネート（水素カーボネート）は、血液透析に使用される主な緩衝物質である。患者の肺、肝臓または腎臓の機能が低下したために残っているすべての酸を置換および緩衝するために、従来の透析では、透析流体中の非生理学的に高い濃度のカーボネート／ビカーボネート（水素カーボネート）が必要であった。しかし、ＨＣＯ_３ ^－を用いた緩衝はＣＯ_２も増加させるため、これにより透析治療セッションの開始時に細胞酸性度が上昇し得る。しかし、カーボネート／ビカーボネート（水素カーボネート）の濃度が低すぎると、代謝性アシドーシスの患者には危険な場合がある。カーボネート／ビカーボネート（水素カーボネート）の血液緩衝能は、カーボネート／ビカーボネート（水素カーボネート）の濃度が高くなると向上する。

【0096】

好ましくは、カーボネート／ビカーボネート（水素カーボネート）、特に（水素）カーボネートイオン、例えば、ＣＯ_３ ^２－およびＨＣＯ_３ ^－の供給源は、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、カーボネート、水素カーボネートクエン酸（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｃａｒｂｏｎａｔｅ ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）および／または水素カーボネートアセテート（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｃａｒｂｏｎａｔｅ ａｃｅｔａｔｅ）である（後者の２つの化合物は、肝臓でビカーボネートに変換される）。一般に、カーボネート／ビカーボネートは、その塩のいずれか、例えば、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の形で添加でき、あるいは、所望により炭酸脱水酵素の存在下で二酸化炭素を導入し、適切な塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム（水酸化ナトリウムが非常に好まれる）の添加によって必要に応じてｐＨを調整することによって間接的に添加することもできる。塩の形で添加する場合、重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウムが非常に好ましい。あるいは、カリウム塩、またはナトリウム塩とカリウム塩の混合物を使用できる。高いｐＨを有する透析液体に添加するのに特に有用な塩は、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。

【0097】

好ましくは、カーボネート／ビカーボネート（水素カーボネート）、特に（水素）カーボネートイオンは、酸性組成物（ａ）中に存在しない。

【0098】

好ましくは、本発明に係るキットにおいて、酸性組成物（ａ）は、ナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートからなる群から選択される少なくとも１つの成分を含む。より好ましくは、本発明に係るキットにおいて、酸性組成物（ａ）は少なくともクロリドを含む。

【0099】

好ましくは、本発明に係るキットにおいて、酸性組成物（ａ）は、例えば上記の供給源に由来するナトリウムを含む。酸性組成物（ａ）中のナトリウムの好ましい濃度は、１．０ｍｏｌ／ｌ以下、好ましくは５００ｍｍｏｌ／ｌ以下、より好ましくは３００ｍｍｏｌ／ｌ以下、さらにより好ましくは２００ｍｍｏｌ／ｌ以下、最も好ましくは１５０ｍｍｏｌ／ｌ以下である。さらに、酸性組成物（ａ）中のナトリウムの濃度は、０．０１ｍｍｏｌ／ｌ～１．０ｍｏｌ／ｌの範囲、好ましくは０．０５ｍｍｏｌ／ｌ～５００ｍｍｏｌ／ｌの範囲、より好ましくは０．１ｍｍｏｌ／ｌ～３００ｍｍｏｌ／ｌの範囲、さらにより好ましくは０．５ｍｍｏｌ／ｌ～２００ｍｍｏｌ／ｌの範囲、最も好ましくは１．０ｍｍｏｌ／ｌ～１５０ｍｍｏｌ／ｌの範囲であることが好ましい。しかし、本発明に係るキットでは、酸性組成物（ａ）がナトリウムを含まないことも好ましい。

【0100】

好ましくは、本発明に係るキットにおいて、酸性組成物（ａ）は、例えば上記の供給源に由来するクロリドを含む。酸性組成物（ａ）中のクロリドの好ましい濃度は、２．０ｍｏｌ／ｌ以下、好ましくは１．０ｍｏｌ／ｌ以下、より好ましくは５００ｍｍｏｌ／ｌ以下、さらにより好ましくは３００ｍｍｏｌ／ｌ以下、最も好ましくは２５０ｍｍｏｌ／ｌ以下である。さらに、酸性組成物（ａ）中のクロリドの濃度は、１ｍｍｏｌ／ｌ～２．０ｍｏｌ／ｌの範囲、好ましくは１０ｍｍｏｌ／ｌ～１．０ｍｏｌ／ｌの範囲、より好ましくは５０ｍｍｏｌ／ｌ～５００ｍｍｏｌ／ｌ、さらにより好ましくは１００ｍｍｏｌ／ｌ～３００ｍｍｏｌ／ｌの範囲、最も好ましくは１５０ｍｍｏｌ／ｌ～２５０ｍｍｏｌ／ｌの範囲であることが好ましい。

【0101】

好ましくは、本発明に係るキットにおいて、酸性組成物（ａ）は、例えば上記の供給源に由来するカルシウムを含む。酸性組成物（ａ）中のカルシウムの好ましい濃度は、５．０ｍｍｏｌ／ｌ以下、好ましくは３．０ｍｍｏｌ／ｌ以下、より好ましくは２．８８ｍｍｏｌ／ｌ以下、さらにより好ましくは２．８ｍｍｏｌ／ｌ以下、最も好ましくは、２．７ｍｍｏｌ／ｌ以下である。さらに、酸性組成物（ａ）中のカルシウムの濃度は、少なくとも２．３ｍｍｏｌ／ｌ、好ましくは少なくとも２．４ｍｍｏｌ／ｌ、より好ましくは少なくとも２．４８ｍｍｏｌ／ｌ、さらにより好ましくは少なくとも２．６ｍｍｏｌ／ｌ、いっそうより好ましくは少なくとも２．７ｍｍｏｌ／ｌ、最も好ましくは少なくとも２．８ｍｍｏｌ／ｌであることが好ましい。さらに、酸性組成物（ａ）中のカルシウムの濃度は、０．１ｍｍｏｌ／ｌ～５０ｍｍｏｌ／ｌの範囲、好ましくは０．５ｍｍｏｌ／ｌ～２０ｍｍｏｌ／ｌの範囲、より好ましくは１．０ｍｍｏｌ／ｌ～１０ｍｍｏｌ／ｌの範囲、さらにより好ましくは２．０ｍｍｏｌ／ｌ～５．０ｍｍｏｌ／ｌの範囲、最も好ましくは２．３ｍｍｏｌ／ｌ～３．０ｍｍｏｌ／ｌの範囲であることが好ましい。２．４８～２．８８ｍｍｏｌ／ｌの範囲の酸性組成物（ａ）中のカルシウム濃度が特に好ましい。最も好ましくは、酸性組成物（ａ）中のカルシウムの濃度は２．５～２．８ｍｍｏｌ／ｌ、例えば２．６または２．７ｍｍｏｌ／ｌである。しかし、本発明に係るキットでは、酸性組成物（ａ）がカルシウムを含まないことも好ましい。

【0102】

好ましくは、本発明に係るキットにおいて、酸性組成物（ａ）は、例えば上記の供給源に由来するマグネシウムを含む。酸性組成物（ａ）中のマグネシウムの好ましい濃度は、５０ｍｍｏｌ／ｌ以下、好ましくは２０ｍｍｏｌ／ｌ以下、より好ましくは１０ｍｍｏｌ／ｌ以下、さらにより好ましくは５ｍｍｏｌ／ｌ以下、最も好ましくは２ｍｍｏｌ／ｌ以下である。さらに、酸性組成物（ａ）中のマグネシウムの濃度は、０．００５ｍｍｏｌ／ｌ～５０ｍｍｏｌ／ｌの範囲、好ましくは０．０１ｍｍｏｌ／ｌ～２０ｍｍｏｌ／ｌの範囲、より好ましくは０．０５ｍｍｏｌ／ｌ～１０ｍｍｏｌ／ｌの範囲、さらにより好ましくは０．１ｍｍｏｌ／ｌ～５．０ｍｍｏｌ／ｌの範囲、最も好ましくは０．５ｍｍｏｌ／ｌ～２．０ｍｍｏｌ／ｌの範囲であることが好ましい。しかし、本発明に係るキットでは、酸性組成物（ａ）がマグネシウムを含まないことも好ましい。

【0103】

好ましくは、本発明に係るキットにおいて、酸性組成物（ａ）は、例えば上記の供給源に由来するカリウムを含む。酸性組成物（ａ）中のカリウムの好ましい濃度は、２００ｍｍｏｌ／ｌ以下、好ましくは１００ｍｍｏｌ／ｌ以下、より好ましくは５０ｍｍｏｌ／ｌ以下、さらにより好ましくは２０ｍｍｏｌ／ｌ以下、最も好ましくは１０ｍｍｏｌ／ｌ以下である。さらに、酸性組成物（ａ）中のカリウムの濃度は、０．０１ｍｍｏｌ／ｌ～２００ｍｍｏｌ／ｌの範囲、好ましくは０．０５ｍｍｏｌ／ｌ～１００ｍｍｏｌ／ｌの範囲、より好ましくは０．１ｍｍｏｌ／ｌ～５０ｍｍｏｌ／ｌの範囲、さらにより好ましくは０．５ｍｍｏｌ／ｌ～２０ｍｍｏｌ／ｌの範囲、最も好ましくは１．０ｍｍｏｌ／ｌ～１０ｍｍｏｌ／ｌの範囲であることが好ましい。しかし、本発明に係るキットでは、酸性組成物（ａ）がカリウムを含まないことも好ましい。

【0104】

好ましくは、本発明に係るキットにおいて、酸性組成物（ａ）は、例えば上記の供給源に由来するホスフェート、特にホスフェートイオン（Ｈ_２ＰＯ_４ ^－、ＨＰＯ_４ ^２－またはＰＯ_４ ^３－）、好ましくはＨＰＯ_４ ^２－を含む。酸性組成物（ａ）中のホスフェートの好ましい濃度は、５０ｍｍｏｌ／ｌ以下、好ましくは２０ｍｍｏｌ／ｌ以下、より好ましくは１０ｍｍｏｌ／ｌ以下、さらにより好ましくは５ｍｍｏｌ／ｌ以下、最も好ましくは２ｍｍｏｌ／ｌ以下である。さらに、酸性組成物（ａ）中のホスフェートの濃度は、０．００５ｍｍｏｌ／ｌ～５０ｍｍｏｌ／ｌの範囲、好ましくは０．０１ｍｍｏｌ／ｌ～２０ｍｍｏｌ／ｌの範囲、より好ましくは０．０５ｍｍｏｌ／ｌ～１０ｍｍｏｌ／ｌの範囲、さらにより好ましくは０．１ｍｍｏｌ／ｌ～５．０ｍｍｏｌ／ｌの範囲、最も好ましくは０．５ｍｍｏｌ／ｌ～２．０ｍｍｏｌ／ｌの範囲であることが好ましい。しかし、本発明に係るキットでは、酸性組成物（ａ）がホスフェートを含まないことも好ましい。

【0105】

好ましくは、本発明に係るキットにおいて、アルカリ性組成物（ｂ）は、ナトリウム、クロリド、カリウム、ホスフェート、カーボネート／ビカーボネート（水素カーボネート）およびトリスからなる群から選択される少なくとも１つの成分を含む。より好ましくは、本発明に係るキットにおいて、アルカリ性組成物（ｂ）は少なくともナトリウムおよび／またはカリウムを含み、さらにより好ましくは、アルカリ性組成物（ｂ）は少なくともナトリウムを含む。

【0106】

好ましくは、本発明に係るキットにおいて、アルカリ性組成物（ｂ）は、例えば上記の供給源に由来するナトリウムを含む。アルカリ性組成物（ｂ）中のナトリウムの好ましい濃度は、２．０ｍｏｌ／ｌ以下、好ましくは１．０ｍｏｌ／ｌ以下、より好ましくは７５０ｍｍｏｌ／ｌ以下、さらにより好ましくは５００ｍｍｏｌ／ｌ以下、最も好ましくは３００ｍｍｏｌ／ｌ以下である。さらに、アルカリ性組成物（ｂ）中のナトリウムの濃度は、１ｍｍｏｌ／ｌ～２．０ｍｏｌ／ｌの範囲、好ましくは５ｍｍｏｌ／ｌ～１．０ｍｏｌ／ｌの範囲、より好ましくは１０ｍｍｏｌ／ｌ～７５０ｍｍｏｌ／ｌの範囲、さらにより好ましくは５０ｍｍｏｌ／ｌ～５００ｍｍｏｌ／ｌの範囲、最も好ましくは１００ｍｍｏｌ／ｌ～３００ｍｍｏｌ／ｌの範囲であることが好ましい。

【0107】

好ましくは、本発明に係るキットにおいて、アルカリ性組成物（ｂ）は、例えば上記の供給源に由来するクロリドを含む。アルカリ性組成物（ｂ）中のクロリドの好ましい濃度は、５００ｍｍｏｌ／ｌ以下、好ましくは１００ｍｍｏｌ／ｌ以下、より好ましくは５０ｍｍｏｌ／ｌ以下、さらにより好ましくは２０ｍｍｏｌ／ｌ以下、最も好ましくは１０ｍｍｏｌ／ｌ以下である。さらに、アルカリ性組成物（ｂ）中のクロリドの濃度は、０．０５ｍｍｏｌ／ｌ～５００ｍｍｏｌ／ｌの範囲、好ましくは０．１ｍｍｏｌ／ｌ～１００ｍｍｏｌ／ｌの範囲、より好ましくは０．２ｍｍｏｌ／ｌ～５０ｍｍｏｌ／ｌの範囲、さらにより好ましくは０．５ｍｍｏｌ／ｌ～２０ｍｍｏｌ／ｌの範囲、最も好ましくは１ｍｍｏｌ／ｌ～１０ｍｍｏｌ／ｌの範囲であることが好ましい。しかし、本発明に係るキットでは、アルカリ性組成物（ｂ）がクロリドを含まないことも好ましい。

【0108】

好ましくは、本発明に係るキットにおいて、アルカリ性組成物（ｂ）は、例えば上記の供給源に由来するカリウムを含む。アルカリ性組成物（ｂ）中のカリウムの好ましい濃度は、５００ｍｍｏｌ／ｌ以下、好ましくは１００ｍｍｏｌ／ｌ以下、より好ましくは５０ｍｍｏｌ／ｌ以下、さらにより好ましくは２０ｍｍｏｌ／ｌ以下、最も好ましくは１５ｍｍｏｌ／ｌ以下である。アルカリ性組成物（ｂ）中のカリウムの濃度は、０．０５ｍｍｏｌ／ｌ～５００ｍｍｏｌ／ｌの範囲、好ましくは０．１ｍｍｏｌ／ｌ～１００ｍｍｏｌ／ｌの範囲、より好ましくは０．５ｍｍｏｌ／ｌ～５０ｍｍｏｌ／ｌの範囲、さらにより好ましくは１ｍｍｏｌ／ｌ～２０ｍｍｏｌ／ｌの範囲、最も好ましくは１ｍｍｏｌ／ｌ～１０ｍｍｏｌ／ｌの範囲であることが好ましい。しかし、本発明に係るキットでは、アルカリ性組成物（ｂ）がカリウムを含まないことも好ましい。

【0109】

好ましくは、本発明に係るキットにおいて、アルカリ性組成物（ｂ）は、例えば上記の供給源に由来するホスフェート、特にホスフェートイオン（Ｈ_２ＰＯ_４ ^－、ＨＰＯ_４ ^２－またはＰＯ_４ ^３－）、好ましくはＨＰＯ_４ ^２－を含む。アルカリ性組成物（ｂ）中のホスフェートの好ましい濃度は、５０ｍｍｏｌ／ｌ以下、好ましくは２０ｍｍｏｌ／ｌ以下、より好ましくは１０ｍｍｏｌ／ｌ以下、さらにより好ましくは５ｍｍｏｌ／ｌ以下、最も好ましくは２ｍｍｏｌ／ｌ以下である。さらに、アルカリ性組成物（ｂ）中のホスフェートの濃度は、０．００５ｍｍｏｌ／ｌ～５０ｍｍｏｌ／ｌの範囲、好ましくは０．０１ｍｍｏｌ／ｌ～２０ｍｍｏｌ／ｌの範囲、より好ましくは０．０５ｍｍｏｌ／ｌ～１０ｍｍｏｌ／ｌの範囲、さらにより好ましくは０．１ｍｍｏｌ／ｌ～５．０ｍｍｏｌ／ｌの範囲、最も好ましくは０．５ｍｍｏｌ／ｌ～２．０ｍｍｏｌ／ｌの範囲であることが好ましい。しかし、本発明に係るキットでは、アルカリ性組成物（ｂ）がホスフェートを含まないことも好ましい。

【0110】

好ましくは、本発明に係るキットにおいて、アルカリ性組成物（ｂ）は、例えば上記の供給源に由来するカーボネート／ビカーボネート（水素カーボネート）、例えば、ＨＣＯ_３ ^－およびＣＯ_３ ^２－を含む。アルカリ性組成物（ｂ）中のカーボネート／ビカーボネート（水素カーボネート）の好ましい濃度は、１．０ｍｏｌ／ｌ以下、好ましくは５００ｍｍｏｌ／ｌ以下、より好ましくは２００ｍｍｏｌ／ｌ以下、さらにより好ましくは１００ｍｍｏｌ／ｌ以下、最も好ましくは８０ｍｍｏｌ／ｌ以下、例えば６０ｍｍｏｌ／ｌ以下である。さらに、アルカリ性組成物（ｂ）中のカーボネート／ビカーボネート（水素カーボネート）の濃度は、０．１ｍｍｏｌ／ｌ～１．０ｍｏｌ／ｌの範囲、好ましくは１ｍｍｏｌ／ｌ～５００ｍｍｏｌ／ｌの範囲、より好ましくは５ｍｍｏｌ／ｌ～２００ｍｍｏｌ／ｌの範囲、さらにより好ましくは１０ｍｍｏｌ／ｌ～１００ｍｍｏｌ／ｌの範囲、最も好ましくは５０ｍｍｏｌ／ｌ～６０ｍｍｏｌ／ｌの範囲であることが好ましい。しかし、本発明に係るキットでは、アルカリ性組成物（ｂ）がカーボネート／ビカーボネート（水素カーボネート）を含まないことも好ましい。

【0111】

好ましくは、本発明に係るキットにおいて、アルカリ性組成物（ｂ）は、トリス（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（（ＨＯＣＨ_２）_３ＣＮＨ_２）、ＴＨＡＭとも呼ばれる）を含む。アルカリ性組成物（ｂ）中のトリスの好ましい濃度は、１．０ｍｏｌ／ｌ以下、好ましくは５００ｍｍｏｌ／ｌ以下、より好ましくは１００ｍｍｏｌ／ｌ以下、さらにより好ましくは５０ｍｍｏｌ／ｌ以下、最も好ましくは２０ｍｍｏｌ／ｌ以下、例えば１０ｍｍｏｌ／ｌ以下である。さらに、アルカリ性組成物（ｂ）中のトリスの濃度は、０．００１ｍｍｏｌ／ｌ～１．０ｍｏｌ／ｌの範囲、好ましくは０．０１ｍｍｏｌ／ｌ～１００ｍｍｏｌ／ｌの範囲、より好ましくは０．１ｍｍｏｌ／ｌ～５０ｍｍｏｌ／ｌの範囲、さらにより好ましくは０．５ｍｍｏｌ／ｌ～２０ｍｍｏｌ／ｌの範囲、最も好ましくは１ｍｍｏｌ／ｌ～１０ｍｍｏｌ／ｌの範囲であることが好ましい。しかし、本発明に係るキットでは、アルカリ性組成物（ｂ）がトリスを含まないことも好ましい。

【0112】

好ましくは、本発明に係るキットは、
（ｃ３）ナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートからなる群から選択される少なくとも１つの成分を含む電解質組成物
を含み、電解質組成物（ｃ３）は、酸性組成物（ａ）およびアルカリ性組成物（ｂ）とは異なる。

【0113】

したがって、電解質組成物（ｃ３）は、空間的に分離して、例えば、電解質組成物（ｃ３）を含む容器（ただし、酸性組成物（ａ）もアルカリ性組成物（ｂ）も含まない容器）で提供されることが好ましい。

【0114】

電解質組成物（ｃ３）は、固体、例えば、粉末、ゲル、部分的に結晶質、気相、または液体の物理的状態であってよい。好ましくは、電解質組成物（ｃ３）は、上記のようにナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートからなる群から選択される少なくとも１つの成分を含む液体、例えば溶液、特に水溶液である。

【0115】

好ましくは、電解質組成物（ｃ３）は、例えば上記の供給源に由来する上記のナトリウムを含む。

【0116】

好ましくは、電解質組成物（ｃ３）は、例えば上記の供給源に由来する上記のクロリドを含む。

【0117】

好ましくは、電解質組成物（ｃ３）は、例えば上記の供給源に由来する上記のカルシウムを含む。

【0118】

好ましくは、電解質組成物（ｃ３）は、例えば上記の供給源に由来する上記のマグネシウムを含む。

【0119】

好ましくは、電解質組成物（ｃ３）は、例えば上記の供給源に由来する上記のカリウムを含む。

【0120】

好ましくは、電解質組成物（ｃ３）は、例えば上記の供給源に由来する上記のホスフェート、特にホスフェートイオン（Ｈ_２ＰＯ_４ ^－、ＨＰＯ_４ ^２－またはＰＯ_４ ^３－）、好ましくはＨＰＯ_４ ^２－を含む。

【0121】

電解質組成物（ｃ３）中のナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートの各成分の濃度は、酸性組成物（ａ）およびアルカリ性組成物（ｂ）に対して上述したナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートから選択される特定の成分の濃度から選択されてよい。例えば、電解質組成物（ｃ３）中のナトリウムの濃度は、上記の酸性組成物（ａ）中のナトリウムの濃度および上記のアルカリ性組成物（ｂ）中のナトリウムの濃度から選択されてよい。例えば、電解質組成物（ｃ３）中のクロリドの濃度は、上記の酸性組成物（ａ）中のクロリドの濃度および上記のアルカリ性組成物（ｂ）中のクロリドの濃度から選択されてよい。例えば、電解質組成物（ｃ３）中のカルシウムの濃度は、上記の酸性組成物（ａ）中のカルシウムの濃度から選択されてよい。例えば、電解質組成物（ｃ３）中のマグネシウムの濃度は、上記の酸性組成物（ａ）中のマグネシウムの濃度から選択されてよい。例えば、電解質組成物（ｃ３）中のカリウムの濃度は、上記の酸性組成物（ａ）中のカリウムの濃度および上記のアルカリ性組成物（ｂ）中のカリウムの濃度から選択されてよい。例えば、電解質組成物（ｃ３）中のホスフェート、特にホスフェートイオン（Ｈ_２ＰＯ_４ ^－、ＨＰＯ_４ ^２－またはＰＯ_４ ^３－）、好ましくはＨＰＯ_４ ^２－の濃度は、上記の酸性組成物（ａ）中のホスフェート、特にホスフェートイオン（Ｈ_２ＰＯ_４ ^－、ＨＰＯ_４ ^２－またはＰＯ_４ ^３－）、好ましくはＨＰＯ_４ ^２－の濃度および上記のアルカリ性組成物（ｂ）中のホスフェート、特にホスフェートイオン（Ｈ_２ＰＯ_４ ^－、ＨＰＯ_４ ^２－またはＰＯ_４ ^３－）、好ましくはＨＰＯ_４ ^２－の濃度から選択されてよい。

【0122】

好ましくは、本発明に係るキットは好ましくは、安定剤組成物（ｃ１）および電解質組成物（ｃ３）を含み、安定剤組成物（ｃ１）および電解質組成物（ｃ３）は同じ組成物（ｃ７）であっても、または別個の組成物であってもよい。好ましくは、電解質組成物（ｃ３）は安定剤組成物（ｃ１）と同じである。換言すると、本発明に係るキットは、上記のナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートからなる群から選択される少なくとも１つの成分と、上記の安定剤、特にカプリレートの両方を含む電解質／安定剤組成物（ｃ７）を含むことが好ましい。好ましくは、電解質／安定剤組成物（ｃ７）は、空間的に分離して、例えば、電解質／安定剤組成物（ｃ７）を含む容器（ただし、この容器は酸性組成物（ａ）もアルカリ性組成物（ｂ）も含まない）で提供される。

【0123】

好ましくは、本発明に係るキットは好ましくは、栄養素組成物（ｃ２）および電解質組成物（ｃ３）を含み、栄養素組成物（ｃ２）および電解質組成物（ｃ３）は同じ組成物（ｃ８）であっても、または別個の組成物であってもよい。好ましくは、電解質組成物（ｃ３）は栄養素組成物（ｃ２）と同じである。換言すると、本発明に係るキットは、上記のナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートからなる群から選択される少なくとも１つの成分と、上記の栄養素、特に糖、例えばグルコースの両方を含む電解質／栄養素組成物（ｃ８）を含むことが好ましい。好ましくは、電解質／栄養剤組成物（ｃ８）は、空間的に分離して、例えば、電解質／栄養剤組成物（ｃ８）を含む容器（ただし、この容器は酸性組成物（ａ）もアルカリ性組成物（ｂ）も含まない）で提供される。

【0124】

好ましくは、本発明に係るキットは好ましくは、安定剤組成物（ｃ１）、栄養素組成物（ｃ２）および電解質組成物（ｃ３）を含み、安定剤組成物（ｃ１）、栄養素組成物（ｃ２）および電解質組成物（ｃ３）は同じ組成物（ｃ１１）であっても、または別個の組成物であってもよい。好ましくは、電解質組成物（ｃ３）は安定剤組成物（ｃ１）と同じであり、安定剤組成物（ｃ１）は栄養素組成物（ｃ２）と同じである。換言すると、本発明に係るキットは、（ｉ）上記の栄養素、特に糖、例えばグルコース、（ｉｉ）上記のナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートからなる群から選択される少なくとも１つの成分と、（ｉｉｉ）上記の安定剤、特にカプリレートとを含む電解質／安定剤／栄養素組成物（ｃ１１）を含むことが好ましい。

【0125】

したがって、本発明に係るキットは、（ｉ）糖、好ましくはグルコースと、（ｉｉ）輸送蛋白質の安定剤、特にアルブミンの安定剤、好ましくはカプリレートと、（ｉｉｉ）ナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートからなる群から選択される少なくとも１つの成分とを含む組成物（ｃ１１）を含み、組成物（ｃ１１）は酸性組成物（ａ）およびアルカリ性組成物（ｂ）とは異なることが好ましい。好ましくは、組成物（ｃ１１）は、空間的に分離して、例えば、組成物（ｃ１１）を含む容器（ただし、この容器は酸性組成物（ａ）もアルカリ性組成物（ｂ）も含まない）で提供される。

【0126】

本発明に係るキットが、
（ｃ４）緩衝剤、特に、カーボネート／ビカーボネート（水素カーボネート）を含む緩衝組成物
を含み、緩衝組成物（ｃ４）は、酸性組成物（ａ）およびアルカリ性組成物（ｂ）とは異なることも好ましい。

【0127】

好ましくは、緩衝組成物（ｃ４）は、空間的に分離して、例えば、緩衝組成物（ｃ４）を含む容器（ただし、この容器は酸性組成物（ａ）もアルカリ性組成物（ｂ）も含まない）で提供される。

【0128】

しかし、下記の緩衝剤は、別個の緩衝組成物（ｃ４）を提供する代わりにアルカリ性組成物（ｂ）に含まれてもよい。しかし、最高４０ｍｍｏｌ／ｌの高濃度の緩衝剤（例えば、カーボネート／ビカーボネート）には、別個の緩衝組成物（ｃ４）が好ましいのに対し、最高６０ｍｍｏｌ／ｌの緩衝剤（例えば、カーボネート／ビカーボネート）の濃度は好ましくはアルカリ性組成物（ｂ）に含まれる。

【0129】

緩衝組成物（ｃ４）は、固体、例えば、粉末、ゲル、部分的に結晶質、気相、または液体の物理的状態であってよい。好ましくは、緩衝組成物（ｃ４）は、緩衝剤、特に、カーボネート／ビカーボネート（水素カーボネート）を含む液体、例えば溶液、特に水溶液である。

【0130】

緩衝組成物（ｃ４）に含まれる好ましい緩衝剤としては、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス、ＴＨＡＭ）；カーボネート／ビカーボネート；水溶性蛋白質、好ましくはアルブミンのうちのいずれか１つまたは複数が挙げられる。

【0131】

一般に、アルブミンは水性液体緩衝能を有しており、アルブミンの特定のアミノ酸残基（例えば、ヒスチジンのイミダゾール基、システインのチオール基）が重要であると考えられており、（Ｃａｉｒｏｎｉら、Ｂｌｏｏｄ Ｔｒａｎｓｆｕｓ．、２００９；７（４）：２５９－２６７）、より高いｐＨ値では、リジン側鎖およびＮ末端のアミノ基が緩衝に寄与し得る。しかし、アルブミンの緩衝能は、従来血液（ヒトまたは動物の体内で自然に発生する）で利用されている。ビカーボネートは、例えば、生理学的ｐＨ緩衝系を提供することが公知である。本明細書に記載の緩衝組成物（ｃ４）においては、緩衝剤、例えば、アルブミン、カーボネート／ビカーボネートまたはトリスそれぞれの緩衝能が利用されてよい。所望により、他の無機または有機緩衝剤が存在していてもよい。好ましくは、緩衝組成物（ｃ４）中の緩衝剤は、６．５～１０、特に７．０～９．０の範囲の少なくとも１つのｐＫａ値を有する。より好ましくは、それぞれ７．０～９．０の範囲のｐＫａ値を有する２種または３種のそのような緩衝剤を利用してもよい。さらなる適切な有機緩衝剤としては、蛋白質、特に水溶性蛋白質、またはアミノ酸、またはトリスが挙げられ、さらなる適切な無機緩衝分子としては、ＨＰＯ_４ ^２－／Ｈ_２ＰＯ_４ ^－が挙げられる。

【0132】

緩衝組成物（ｃ４）に含まれるべき適切な緩衝剤としては、特に、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス、ＴＨＡＭ）；カーボネート／ビカーボネート；水溶性蛋白質、好ましくはアルブミンのうちのいずれか１つまたは複数が挙げられる。

【0133】

ビカーボネートは１０．３の酸性度（ｐＫａ）（共役塩基：カーボネート）を特徴とする。したがって、ビカーボネートを含有する水溶液中に、溶液のｐＨに応じてカーボネートも存在していてもよい。便宜上、表現「カーボネート／ビカーボネート」は、本明細書ではビカーボネートおよびその対応する塩基カーボネートの両方を意味するために使用される。「カーボネート／ビカーボネート濃度」または「（組み合わせた）カーボネート／ビカーボネート濃度」等は、本明細書では、カーボネートおよびビカーボネートの総濃度を意味する。例えば、「２０ｍｍｏｌ／ｌのカーボネート／ビカーボネート」とは、２０ｍｍｏｌ／ｌの総濃度のビカーボネートおよびその対応する塩基カーボネートを含む組成物を意味する。ビカーボネート対カーボネートの比は、典型的には、組成物のｐＨによって決まる。

【0134】

通常「トリス」と呼ばれるトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン。トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンは「ＴＨＡＭ」としても知られている。トリスは、式（ＨＯＣＨ_２）_３ＣＮＨ_２の有機化合物である。トリスの酸性度（ｐＫａ）は８．０７である。トリスは非毒性であり、ｉｎ ｖｉｖｏでアシドーシスを治療するために従来より使用されてきた（例えば、Ｋａｌｌｅｔら，Ａｍ．Ｊ．ｏｆ Ｒｅｓｐ． ａｎｄ Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１６１：１１４９－１１５３；Ｈｏｓｔｅら，Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．１８：３０３－７）。トリスを含む水溶液では、溶液のｐＨに応じて、対応する塩基も存在していてもよい。便宜上、表現「トリス」は、文脈上別の意味を示していない限り、本明細書ではトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよびその対応する塩基の両方を意味するために使用される。例えば、「２０ｍｍｏｌ／ｌのトリス」は、２０ｍｍｏｌ／ｌの総濃度のトリスおよびその対応する塩基を有する組成物を意味する。トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン対その対応する塩基の比は、組成物のｐＨによって決まる。

【0135】

水溶性蛋白質は、少なくとも１つのイミダゾール（ヒスチジン側）鎖および／または少なくとも１つのアミノ基（リジン）側鎖および／または少なくとも１つのスルフヒドリル（システイン）側鎖を含んでいれば、本発明の目的のための緩衝剤として好適である。典型的には、これらの側鎖は７．０～１１．０の範囲のｐＫａ値を有する。少なくとも１０ｇ／ｌの蛋白質がｐＨ７．４～９の範囲のｐＨを有する水溶液に可溶性である場合、蛋白質は「水溶性」の定義に該当する。本明細書に記載のように、本発明との関連において非常に好ましい水溶性蛋白質はアルブミンである。

【0136】

アルブミンは、本発明との関連において好ましい水溶性蛋白質である。一般に、アルブミンは、典型的には対応するｐＫａ値を有するいくつかのアミノ酸側鎖のおかげで、ｐＨ６．３５～１１．４の望ましいｐＨ範囲、特に６．５～１０のｐＨ範囲、好ましくは７．４～９のｐＨ範囲でより良好な緩衝能を有する。特に、アルブミンは、カルバミノ基の形でカーボネートに結合することにより、緩衝能に寄与できる。

【0137】

好ましくは、緩衝組成物（ｃ４）は、例えば上記の供給源に由来する、本明細書に記載のカーボネート／ビカーボネート（水素カーボネート）を含む。例えば、緩衝組成物（ｃ４）中のカーボネート／ビカーボネート（水素カーボネート）の濃度は、上記のアルカリ性組成物（ｂ）中のカーボネート／ビカーボネート（水素カーボネート）の濃度から選択されてよい。しかし、カーボネート／ビカーボネートの濃度が高すぎると非生理学的であり、起こり得る副作用を考慮して、透析流体中においてカーボネート／ビカーボネート（総）濃度が４０ｍｍｏｌ／ｌを超えることは望ましくない。それに応じて、透析流体へのカーボネート／ビカーボネートの添加を避けることが望ましい場合があり、したがって、本発明に係る好ましいキットはカーボネート／ビカーボネートを含まない。ビカーボネートが血液等の液体を適切に緩衝できるｐＨ範囲は、当技術分野で、例えば生化学の教科書からよく知られている。

【0138】

好ましくは、本発明に係るキットは、緩衝組成物（ｃ４）および電解質組成物（ｃ３）を含むことが好ましく、緩衝組成物（ｃ４）および電解質組成物（ｃ３）は同じ組成物（ｃ６）であっても、または別個の組成物であってもよい。好ましくは、電解質組成物（ｃ３）は緩衝組成物（ｃ４）と同じである。換言すると、本発明に係るキットは、上記のナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートからなる群から選択される少なくとも１つの成分と、上記の緩衝剤、特にカーボネート／ビカーボネート（水素カーボネート）の両方を含む電解質／緩衝組成物（ｃ６）を含むことが好ましい。好ましくは、電解質／緩衝組成物（ｃ６）は、空間的に分離して、例えば、電解質／緩衝組成物（ｃ６）を含む容器（ただし、この容器は酸性組成物（ａ）もアルカリ性組成物（ｂ）も含まない）で提供される。

【0139】

好ましくは、本発明に係るキットは好ましくは、安定剤組成物（ｃ１）および緩衝組成物（ｃ４）を含み、安定剤組成物（ｃ１）および緩衝組成物（ｃ４）は同じ組成物（ｃ９）であっても、または別個の組成物であってもよい。好ましくは、緩衝組成物（ｃ４）は安定剤組成物（ｃ１）と同じである。換言すると、本発明に係るキットは、上記の緩衝剤、特に上記のカーボネート／ビカーボネート（水素カーボネート）と、上記の安定剤、特にカプリレートの両方を含む緩衝／安定剤組成物（ｃ９）を含むことが好ましい。好ましくは、緩衝／安定剤組成物（ｃ９）は、空間的に分離して、例えば、緩衝／安定剤組成物（ｃ９）を含む容器（ただし、この容器は酸性組成物（ａ）もアルカリ性組成物（ｂ）も含まない）で提供される。

【0140】

好ましくは、本発明に係るキットは好ましくは、栄養素組成物（ｃ２）および緩衝組成物（ｃ４）を含み、栄養素組成物（ｃ２）および緩衝組成物（ｃ４）は同じ組成物（ｃ１０）であっても、または別個の組成物であってもよい。好ましくは、緩衝組成物（ｃ４）は栄養素組成物（ｃ２）と同じである。換言すると、本発明に係るキットは、上記の緩衝剤、特にカーボネート／ビカーボネート（水素カーボネート）と、上記の栄養素、特に糖、例えばグルコースの両方を含む緩衝／栄養素組成物（ｃ１０）を含むことが好ましい。好ましくは、緩衝／栄養素組成物（ｃ１０）は、空間的に分離して、例えば、緩衝／栄養素組成物（ｃ１０）を含む容器（ただし、この容器は酸性組成物（ａ）もアルカリ性組成物（ｂ）も含まない）で提供される。

【0141】

より好ましくは、本発明に係るキットは好ましくは、安定剤組成物（ｃ１）、栄養素組成物（ｃ２）および緩衝組成物（ｃ４）を含み、安定剤組成物（ｃ１）、栄養素組成物（ｃ２）および緩衝組成物（ｃ４）は同じ組成物であっても、または別個の組成物であってもよい。好ましくは、緩衝組成物（ｃ４）は安定剤組成物（ｃ１）および栄養素組成物（ｃ２）と同じである。換言すると、本発明に係るキットは、上記の緩衝剤、特に上記のカーボネート／ビカーボネート（水素カーボネート）と、上記の栄養素、特に糖、例えばグルコースと、上記の安定剤、特にカプリレートとを含む緩衝／栄養素／安定剤組成物を含むことが好ましい。

【0142】

より好ましくは本発明に係るキットは好ましくは、安定剤組成物（ｃ１）、電解質組成物（ｃ３）および緩衝組成物（ｃ４）を含み、安定剤組成物（ｃ１）、電解質組成物（ｃ３）および緩衝組成物（ｃ４）は同じ組成物であっても、または別個の組成物であってもよい。好ましくは、緩衝組成物（ｃ４）は安定剤組成物（ｃ１）および電解質組成物（ｃ３）と同じである。換言すると、本発明に係るキットは、上記の緩衝剤、特にカーボネート／ビカーボネート（水素カーボネート）と、上記の安定剤、特にカプリレートと、上記のナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートからなる群から選択される少なくとも１つの成分とを含む緩衝／電解質／安定剤組成物を含むことが好ましい。

【0143】

より好ましくは、本発明に係るキットは好ましくは、栄養素組成物（ｃ２）、電解質組成物（ｃ３）および緩衝組成物（ｃ４）を含み、栄養素組成物（ｃ２）、電解質組成物（ｃ３）および緩衝組成物（ｃ４）は同じ組成物であっても、または別個の組成物であってもよい。好ましくは、緩衝組成物（ｃ４）は電解質組成物（ｃ３）および栄養素組成物（ｃ２）と同じである。換言すると、本発明に係るキットは、上記の緩衝剤、特にカーボネート／ビカーボネート（水素カーボネート）と、上記の栄養素、特に糖、例えばグルコースと、上記のナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートからなる群から選択される少なくとも１つの成分とを含む緩衝／栄養素／電解質組成物を含むことが好ましい。

【0144】

さらにより好ましくは、本発明に係るキットは好ましくは、安定剤組成物（ｃ１）、栄養素組成物（ｃ２）、電解質組成物（ｃ３）および緩衝組成物（ｃ４）を含み、安定剤組成物（ｃ１）、栄養素組成物（ｃ２）、電解質組成物（ｃ３）および緩衝組成物（ｃ４）は同じ組成物（ｃ１２）であっても、または別個の組成物であってもよい。好ましくは、緩衝組成物（ｃ４）は安定剤組成物（ｃ１）と同じであり、安定剤組成物（ｃ１）は栄養素組成物（ｃ２）と同じであり、栄養素組成物（ｃ２）は電解質組成物（ｃ３）と同じである。換言すると、本発明に係るキットは、（ｉ）上記の栄養素、特に糖、例えばグルコース、（ｉｉ）上記のナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートからなる群から選択される少なくとも１つの成分と、（ｉｉｉ）上記の安定剤、特にカプリレートと、（ｉｖ）上記の緩衝剤、特にカーボネート／ビカーボネート（水素カーボネート）とを含む電解質／安定剤／栄養素／緩衝組成物（ｃ１２）を含むことが好ましい。好ましくは、組成物（ｃ１２）は、空間的に分離して、例えば、組成物（ｃ１２）を含む容器（ただし、この容器は酸性組成物（ａ）もアルカリ性組成物（ｂ）も含まない）で提供される。

【0145】

さらにより好ましくは、本発明に係るキットは組成物（ｃ１２）を含み、組成物（ｃ１２）は、
（ｉ）糖、好ましくはグルコースと；
（ｉｉ）輸送蛋白質の安定剤、特にアルブミンの安定剤、好ましくはカプリレートと；
（ｉｉｉ）ナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートからなる群から選択される少なくとも１つの成分と；
（ｉｖ）緩衝剤、好ましくはカーボネート／ビカーボネート（水素カーボネート）と
を含み、組成物（ｃ１２）は、酸性組成物（ａ）およびアルカリ性組成物（ｂ）とは異なる。

【0146】

好ましくは、本発明に係るキットは、
（ａ）ナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートからなる群から選択される少なくとも１つの成分を含む酸性組成物と、
（ｂ）ナトリウム、クロリド、カリウム、ホスフェート、カーボネート／ビカーボネート（水素カーボネート）およびトリスからなる群から選択される少なくとも１つの成分、ならびに所望により、輸送蛋白質の安定剤、特にアルブミンの安定剤を含むアルカリ性組成物と
を含む。

【0147】

それにより、酸性組成物（ａ）は好ましくは少なくともクロリドを含み、アルカリ性組成物（ｂ）は好ましくは、少なくともナトリウムおよび／またはカリウム、より好ましくは少なくともナトリウムを含む。そのような組成物において、酸性組成物（ａ）中の各成分の濃度は、酸性組成物（ａ）中の濃度について上述したように選択できる。したがって、そのような組成物において、アルカリ性組成物（ｂ）中の各成分の濃度は、アルカリ性組成物（ｂ）中の濃度について上述したように選択できる。

【0148】

本発明に係るキットが、
（ａ）ナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートからなる群から選択される少なくとも１つの成分を含む酸性組成物；
（ｂ）ナトリウム、クロリド、カリウム、ホスフェート、およびカーボネート／ビカーボネート（水素カーボネート）からなる群から選択される少なくとも１つの成分を含むアルカリ性組成物；ならびに
－ 上記の輸送蛋白質の安定剤、特にアルブミンの安定剤、例えば、カプリレートを含む上記の安定剤組成物（ｃ１）であって、安定剤組成物（ｃ１）は、酸性組成物（ａ）およびアルカリ性組成物（ｂ）とは異なる、安定剤組成物（ｃ１）；および／または
－ 上記の栄養素、特に糖、例えばグルコースを含む栄養素組成物（ｃ２）であって、栄養素組成物（ｃ２）は、酸性組成物（ａ）およびアルカリ性組成物（ｂ）とは異なる、栄養素組成物（ｃ２）
を含み、
－ キットが、安定剤組成物（ｃ１）および栄養素組成物（ｃ２）を含む場合、安定剤組成物（ｃ１）および栄養素組成物（ｃ２）は同じ組成物（ｃ５）であっても、または別個の組成物であってもよいことも好ましい。

【0149】

より好ましくは、そのようなキットは、安定剤／栄養素組成物（ｃ５）を含み、安定剤／栄養素組成物（ｃ５）は、
－ 糖、好ましくはグルコースと、
－ 輸送蛋白質の安定剤、特にアルブミンの安定剤、好ましくはカプリレートと
を含み、組成物（ｃ５）は、酸性組成物（ａ）およびアルカリ性組成物（ｂ）とは異なる。

【0150】

換言すると、本発明に係るキットは好ましくは、（ｉ）本明細書に記載の酸性組成物（ａ）、本明細書に記載のアルカリ性組成物（ｂ）および本明細書に記載の安定剤組成物（ｃ１）；（ｉｉ）本明細書に記載の酸性組成物（ａ）、本明細書に記載のアルカリ性組成物（ｂ）および本明細書に記載の栄養素組成物（ｃ２）；または（ｉｉｉ）本明細書に記載の酸性組成物（ａ）、本明細書に記載のアルカリ性組成物（ｂ）、本明細書に記載の安定剤組成物（ｃ１）および本明細書に記載の栄養素組成物（ｃ２）を含み、後者の組成物（ｃ１）および（ｃ２）は同じまたは異なった組成物であってよく、好ましくは、組成物（ｃ１）および（ｃ２）は同じ組成物（ｃ５）である。

【0151】

さらにより好ましくは、そのようなキットは、安定剤／栄養素／電解質組成物（ｃ１１）を含み、安定剤／栄養素／電解質組成物（ｃ１１）は、
－ 糖、好ましくはグルコースと、
－ 輸送蛋白質の安定剤、特にアルブミンの安定剤、好ましくはカプリレートと、
－ ナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートからなる群から選択される少なくとも１つの成分と
を含み、組成物（ｃ１１）は、酸性組成物（ａ）およびアルカリ性組成物（ｂ）とは異なる。

【0152】

さらに、キット、特に本明細書に記載の安定剤組成物（ｃ１）、栄養素組成物（ｃ２）、電解質組成物（ｃ３）、緩衝組成物（ｃ４）およびそれらを組み合わせた組成物（（ｃ５）～（ｃ１２））のいずれかは、追加の成分、例えば、尿素；血液を希釈するか、または凝固および／または血小板凝集を阻害する化合物、例えば、ヘパリンまたはアスピリン；および／あるいはフルーツ酸またはその塩、例えば、シトレート、マレエート、タータレート等を含んでよい。例えば、後者の利点は、透析装置の腐食のリスクを低減することである。

【0153】

第２の態様において、本発明は、
（ａ）生体適合性酸を含む酸性組成物と、
（ｂ）生体適合性塩基を含むアルカリ性組成物と
を含む輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を処理するためのキットであって、酸性組成物（ａ）中の生体適合性酸の濃度対アルカリ性組成物（ｂ）中の生体適合性塩基の濃度の比は、０．８未満、好ましくは０．７５未満、より好ましくは０．７未満、さらにより好ましくは０．６７５未満、最も好ましくは０．６５未満、例えば約０．６２５であり、酸性組成物中の生体適合性酸の濃度およびアルカリ性組成物中の生体適合性塩基の濃度は、少なくとも５０ｍｍｏｌ／ｌかつ５００ｍｍｏｌ／ｌ以下である、キットを提供する。

【0154】

本発明の第２の態様に係るキットは、酸性組成物（ａ）中の生体適合性酸の濃度対アルカリ性組成物（ｂ）中の生体適合性塩基の濃度の比がより小さいという点で第２の発明の第１の態様に係るキットとは異なる。したがって、より高いｐＨ値、好ましくはｐＨ＞１０を有する透析流体を得、および／または再生することができる。このこと以外は、本発明の第２の態様に係るキットは本発明の第１の態様に係るキットに本質的に対応する。特に、本発明の第２の態様に係るキットの好ましい実施形態は本発明の第１の態様に係るキットの好ましい実施形態に対応する。本発明の第２の態様に係るキットの実施例は、下記の「実施例１」の「キットＩ」（本発明の第１の態様に係るキットに対する「比較例」としての役割も果たす）として本明細書で説明される。

【0155】

本発明に係るキットの使用および方法
さらなる態様において、本発明は、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体、特にアルブミン含有マルチプルパス透析流体を処理する、特に再生するための本明細書に記載の本発明に係るキットの使用を提供する。

【0156】

上記のように、本明細書で使用する場合（すなわち、本明細書全体を通して）、「輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を処理する」は、一般に（ｉ）本発明に係るキットの構成成分それぞれ（例えば、酸性組成物（ａ）、アルカリ性組成物（ｂ）および任意のさらなる所望の構成成分、例えば、本明細書に記載の組成物（ｃ１）～（ｃ１２）のそれぞれ）を輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体と接触させること、したがって（ｉｉ）輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の性質に影響を与える、例えば、透析流体のｐＨ値を変える、透析流体の組成を変える、透析流体の密度、電気抵抗、伝導度、蒸気圧、粘度、緩衝能、表面張力、屈折度および他の重要な性質を変える、および／または、最も好ましくは、輸送蛋白質を再生することを意味する。本文脈中、本明細書で使用する場合（すなわち、本明細書全体を通して）、用語「輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を処理する」は、好ましくは、本明細書に記載の輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体中の輸送蛋白質を再生することを意味する。特に、本発明に係るキットの構成成分それぞれ（例えば、酸性組成物（ａ）、アルカリ性組成物（ｂ）および任意のさらなる所望の構成成分、例えば、本明細書に記載の組成物（ｃ１）～（ｃ１２）のそれぞれ）は、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体に直接添加される。好ましくは、本発明に係るキットの構成成分それぞれ（例えば、酸性組成物（ａ）、アルカリ性組成物（ｂ）および任意のさらなる所望の構成成分、例えば、本明細書に記載の組成物（ｃ１）～（ｃ１２）のそれぞれ）は、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体に別々に直接添加される。換言すると、キットの構成成分（例えば、酸性組成物（ａ）、アルカリ性組成物（ｂ）および任意のさらなる所望の構成成分、例えば、本明細書に記載の組成物（ｃ１）～（ｃ１２）のそれぞれ）は、好ましくは、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体と接触する（例えば、添加される）前に互いと混合されない。

【0157】

本明細書で使用する場合（すなわち、本明細書全体を通して）、特に、「輸送蛋白質、例えばアルブミンを再生する」との関連での用語「再生する」は、透析器を通った後、血液から除去されるべき物質、例えば、毒素が輸送蛋白質に結合することを意味する。これらの物質は、マルチプルパス透析の次のサイクルで輸送蛋白質を再利用するために、輸送蛋白質から放出される必要がある。したがって、（輸送蛋白質を）「再生する」とは、輸送蛋白質が、毒素または除去されるべき他の物質が輸送蛋白質に結合している状態（Ｘ）から、輸送蛋白質が「結合していない」（または含まれていない）状態（Ｙ）に移行することを意味する。特に、このような非結合状態（Ｙ）では、輸送蛋白質は、輸送蛋白質が毒素または血液から除去されるべき他の物質に結合することが可能となる構造を持つ。

【0158】

本明細書で使用する場合、「輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体」は、（ｉ）透析器を繰り返し（好ましくは連続して、またはパルス状に）通過し（したがって、血液の透析に繰り返し使用される）、（ｉｉ）輸送蛋白質、すなわち、イオン、例えばプロトンもしくは水酸化物イオン（Ｈ^＋またはＯＨ^－）、気体、小分子または高分子の移動に関与する蛋白質を含む透析流体を意味する。特に、透析流体中の輸送蛋白質は、透析中に血液から毒性の、および／または望ましくないイオン、例えばプロトンもしくは水酸化物イオン（Ｈ^＋またはＯＨ^－）、気体、小分子または高分子の除去を可能にする。輸送蛋白質は、好ましくは水溶性蛋白質である。本明細書に記載の本発明との関連では、好ましい輸送蛋白質はアルブミン、好ましくは血清アルブミン、より好ましくはウシまたはヒト血清アルブミン等の哺乳動物血清アルブミン、さらにより好ましくはヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）である。アルブミンは、自然に存在した状態のまま使用されても、または遺伝子組み換えされたアルブミンであってもよい。アルブミンおよび少なくとも１種のさらなる輸送蛋白質を含有する混合物、ならびに異なる種類のアルブミンの混合物、例えば、ヒト血清アルブミンと別の哺乳動物血清アルブミンとの混合物も好ましい。いずれの場合も、本明細書で指定のアルブミン濃度は、単一の種類のアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）が使用されるか、またはさまざまな種類のアルブミンの混合物が使用されるかどうかに関係なく、アルブミンの総濃度を意味する。本発明で使用される透析流体は、３～８０ｇ／ｌのアルブミン、好ましくは１２～６０ｇ／ｌのアルブミン、より好ましくは１５～５０ｇ／ｌのアルブミン、最も好ましくは約２０ｇ／ｌのアルブミンを含む。アルブミンの濃度は％値としても示すこともでき、したがって、例えば３０ｇ／ｌのアルブミンは３％のアルブミン（ｗｔ．／ｖｏｌ）に相当する。

【0159】

本発明は、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体、特にアルブミン含有マルチプルパス透析流体を製造する（または「生成する」）ための本明細書に記載の本発明に係るキットの使用をさらに提供する。

【0160】

さらなる態様において、本発明は、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を再生するための方法であって、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体は、
－ 生体適合性酸を含む酸性組成物（ａ）、および
－ 生体適合性塩基を含むアルカリ性組成物（ｂ）
を用いて処理され、酸性組成物（ａ）中の生体適合性酸の濃度対アルカリ性組成物（ｂ）中の生体適合性塩基の濃度の比は、０．７～１．３の範囲、好ましくは０．７５～１．２５の範囲、より好ましくは０．８～１．２の範囲であり、酸性組成物中の生体適合性酸の濃度およびアルカリ性組成物中の生体適合性塩基の濃度は、少なくとも５０ｍｍｏｌ／ｌかつ５００ｍｍｏｌ／ｌ以下である、方法を提供する。

【0161】

好ましくは、本明細書に記載の輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を処理するために使用される、本明細書に記載の酸性組成物（ａ）は、例えば０．５～３．０の範囲、好ましくは０．７～２．０の範囲、より好ましくは０．９～１．２の範囲、最も好ましくは１．０～１．１の範囲、例えば、約１．０５のｐＨを有する。上記のように、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体に含まれる輸送蛋白質は、極端に酸性のｐＨ値でアンフォールディングし、それによって運ばれた物質、例えば毒素を放出する。すると、遊離毒素は濾過等によって容易に除去できる。他方では、輸送蛋白質が極端に酸性のｐＨ値に曝されることにより輸送蛋白質が変性し得る。徹底的な試験によれば、１．５～５の範囲、好ましくは１．８～４．５の範囲、より好ましくは２．３～４の範囲の透析流体のｐＨ値によって毒素の十分な除去が可能となり、輸送蛋白質の変性が回避されることが明らかになった。透析流体のこのようなｐＨ値は、０．５～３．０の範囲、好ましくは０．７～２．０の範囲、より好ましくは０．９～１．２の範囲、最も好ましくは１．０～１．１の範囲、例えば、約１．０５のｐＨを有する酸性組成物（ａ）を透析流体（酸性組成物（ａ）の添加前に６．３５～１１．４、特に６．５～１０、好ましくは７．４～９の範囲のｐＨを有する）に添加することによって得られる。

【0162】

好ましくは、本明細書に記載の輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を処理するために使用される、本明細書に記載のアルカリ性組成物（ｂ）は、例えば１０．０～１４．０の範囲、好ましくは１１．５～１３．５の範囲、より好ましくは１２．０～１３．０の範囲、最も好ましくは１２．３～１２．９の範囲、例えば約１２．６のｐＨを有する。上記のように、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体に含まれる輸送蛋白質は、極端にアルカリ性のｐＨ値でアンフォールディングし、それによって運ばれた物質、例えば毒素を放出する。すると、遊離毒素は濾過等によって容易に除去できる。他方では、輸送蛋白質が極端にアルカリ性のｐＨ値に曝されることにより輸送蛋白質が変性し得る。徹底的な試験によれば、９．５～１２．５の範囲、好ましくは１０．５～１２．０の範囲、より好ましくは１１～１１．５の範囲の透析流体のｐＨ値によって毒素の十分な除去が可能となり、輸送蛋白質の変性が回避されることが明らかになった。透析流体のこのようなｐＨ値は、１０．０～１４．０の範囲、好ましくは１１．５～１３．５の範囲、より好ましくは１２．０～１３．０の範囲、最も好ましくは１２．３～１２．９の範囲、例えば、約１２．６のｐＨを有するアルカリ性組成物（ｂ）を透析流体（アルカリ性組成物（ｂ）の添加前に６．３５～１１．４、特に６．５～１０、好ましくは７．４～９の範囲のｐＨを有する）に添加することによって得られる。

【0163】

好ましくは、本発明に係る方法では、酸性組成物（ａ）およびアルカリ性組成物（ｂ）を用いた輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の処理は連続して行われる。例えば、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体は、まず酸性組成物（ａ）を用いて、その後アルカリ性組成物（ｂ）を用いて処理されてよい。あるいは、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体は、まずアルカリ性組成物（ｂ）を用いて、その後酸性組成物（ａ）を用いて処理されてよい。好ましくは、そのような治療は、透析流体が透析器を通過した後に行われる。

【0164】

しかし、このような連続的な処理では、透析流体のｐＨ値を２回、つまり、酸性またはアルカリ性組成物を用いた最初の処理後および他方の（酸性またはアルカリ性）組成物を用いた２回目の処理後に調整することが必要とされる。

【0165】

したがって、本明細書に記載の本発明に係る方法が、
（ｉ）輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を透析器に通す工程と、
（ｉｉ）特に毒素を運ぶ輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の流れを第１の流れと第２の流れとに分割、すなわち分流させる工程と、
（ｉｉｉ）酸性組成物（ａ）を輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の第１の流れに、アルカリ性組成物（ｂ）を輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の第２の流れに添加する工程と、
（ｉｖ）酸性組成物（ａ）で処理された輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の第１の流れおよびアルカリ性組成物（ｂ）で処理された輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の第２の流れを濾過する工程と、
（ｖ）酸性組成物（ａ）で処理された輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の第１の流れおよびアルカリ性組成物（ｂ）で処理された輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の第２の流れを再び一緒にする、すなわち合流させる工程と、
（ｖｉ）所望により、工程（ｉ）から始まるさらなるサイクルを実行する工程と
を含む場合、より好ましい。

【0166】

そのような方法の原理、ならびにそのような方法を実施するために使用可能な方法およびデバイスのさらなる詳細は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２００９／０７１１０３号に記載されている。

【0167】

そのような方法では、工程（ｉｉｉ）において、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の第１の流れへの酸性組成物（ａ）の添加は、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の第２の流れへのアルカリ性組成物（ｂ）の添加とほぼ同時に行われることが好ましい。

【0168】

さらに、本明細書に記載の本発明に係る方法では、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体は、本明細書に記載のように輸送蛋白質の安定剤、特にアルブミンの安定剤、例えばカプリレートを含む安定剤組成物（ｃ１）を用いて処理されることが好ましい。特に、本明細書に記載の本発明に係る方法では、本明細書に記載の安定剤組成物（ｃ１）を（直接）輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体に添加することが好ましい。

【0169】

さらに、本明細書に記載の本発明に係る方法では、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体は、本明細書に記載のように栄養素、特に糖、例えばグルコースを含む栄養素組成物（ｃ２）を用いて処理されることが好ましい。特に、本明細書に記載の本発明に係る方法では、本明細書に記載の栄養素組成物（ｃ２）を（直接）輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体に添加することが好ましい。

【0170】

さらに、本明細書に記載の本発明に係る方法では、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体は、本明細書に記載のナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートからなる群から選択される少なくとも１つの成分を含む電解質組成物（ｃ３）を用いて処理されることが好ましい。特に、本明細書に記載の本発明に係る方法では、本明細書に記載の電解質組成物（ｃ３）を（直接）輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体に添加することが好ましい。

【0171】

さらに、本明細書に記載の本発明に係る方法では、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体は、本明細書に記載のナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ホスフェート、トリス、蛋白質ＨＳＡおよびカーボネート／ビカーボネート（水素カーボネート）からなる群から選択される少なくとも１つの成分を含む緩衝組成物（ｃ４）を用いて処理されることが好ましい。特に、本明細書に記載の本発明に係る方法では、本明細書に記載の緩衝組成物（ｃ４）を（直接）輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体に添加することが好ましい。

【0172】

さらに、本明細書に記載の本発明に係る方法では、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体は、好ましくは本明細書に記載のようにカプリレートを含む安定剤組成物（ｃ１）および好ましくは本明細書に記載のように糖、例えばグルコースを含む栄養素組成物（ｃ２）を用いて処理され、安定剤組成物（ｃ１）および栄養素組成物（ｃ２）は同じ組成物であっても、または別個の組成物であってもよく、好ましくは、安定剤組成物（ｃ１）および栄養素組成物（ｃ２）は同じ組成物（ｃ５）である。

【0173】

さらにより好ましくは、本明細書に記載の本発明に係る方法では、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体は、好ましくは本明細書に記載のようにカプリレートを含む安定剤組成物（ｃ１）、好ましくは本明細書に記載のように糖、例えばグルコースを含む栄養素組成物（ｃ２）および／または電解質組成物（ｃ３）を用いて処理され、安定剤組成物（ｃ１）、栄養素組成物（ｃ２）および／または電解質組成物（ｃ３）は同じ組成物であっても、または別個の組成物であってもよく、好ましくは、安定剤組成物（ｃ１）、栄養素組成物（ｃ２）および／または電解質組成物（ｃ３）は同じ組成物（ｃ１１）である。

【0174】

特に好ましくは、本明細書に記載の本発明に係る方法では、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体は、好ましくは本明細書に記載のようにカプリレートを含む安定剤組成物（ｃ１）、好ましくは本明細書に記載のように糖、例えばグルコースを含む栄養素組成物（ｃ２）、電解質組成物（ｃ３）および／または緩衝組成物（ｃ４）を用いて処理され、安定剤組成物（ｃ１）、栄養素組成物（ｃ２）、電解質組成物（ｃ３）および／または緩衝組成物（ｃ４）は同じ組成物であっても、または別個の組成物であってもよく、好ましくは、安定剤組成物（ｃ１）、栄養素組成物（ｃ２）、電解質組成物（ｃ３）および／または緩衝組成物（ｃ４）は同じ組成物（ｃ１２）である。

【0175】

さらに、本明細書に記載の本発明に係る方法では、本明細書に記載の安定剤組成物（ｃ１）、栄養素組成物（ｃ２）、電解質組成物（ｃ３）、緩衝組成物（ｃ４）および／またはそれらを組み合わせた任意の組成物（例えば、（ｃ５）～（ｃ１２））を、
－ 酸性組成物（ａ）およびアルカリ性組成物（ｂ）を用いた輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の処理後、好ましくは上記方法の工程（ｖ）の後、および／または
－ 輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を透析器に通す前
に輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体に添加することが好ましい。

【0176】

さらに、本明細書に記載の本発明に係る方法では、本明細書に記載の安定剤組成物（ｃ１）、栄養素組成物（ｃ２）、電解質組成物（ｃ３）、緩衝組成物（ｃ４）および／またはそれらを組み合わせた任意の組成物（例えば、（ｃ５）～（ｃ１２））を、処理前、好ましくは工程（ｉｉ）の前に輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体に添加することが好ましい。

【0177】

好ましくは、本明細書に記載の本発明に係る方法は、工程（ｖ）の後、かつ工程（ｖｉ）に先立つ工程（ｖ－１）、すなわち、
（ｖ－１）輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体に、（ｉ）輸送蛋白質の安定剤、特にアルブミンの安定剤、例えばカプリレートを含む安定剤組成物（ｃ１）；（ｉｉ）栄養素、特に糖、例えばグルコースを含む栄養素組成物（ｃ２）；（ｉｉｉ）ナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートからなる群から選択される少なくとも１つの成分を含む電解質組成物（ｃ３）；および／または（ｖｉ）緩衝剤、特にカーボネート／ビカーボネートを含む緩衝組成物（ｃ４）を添加する工程を含み、
安定剤組成物（ｃ１）、栄養素組成物（ｃ２）、電解質組成物（ｃ３）および／または緩衝組成物（ｃ４）は同じ組成物（ｃ１２）または異なる組成物である。好ましくは、安定剤組成物（ｃ１）、栄養素組成物（ｃ２）、電解質組成物（ｃ３）および／または緩衝組成物（ｃ４）は同じ組成物（ｃ１２）である。

【0178】

さらなる態様において、本発明は、
（ｉ）生体適合性酸を含む酸性組成物（ａ）および生体適合性塩基を含むアルカリ性組成物（ｂ）を提供する工程であって、
酸性組成物（ａ）中の生体適合性酸の濃度対アルカリ性組成物（ｂ）中の生体適合性塩基の濃度の比は、０．７～１．３の範囲、好ましくは０．７５～１．２５の範囲、より好ましくは０．８～１．２の範囲であり、
酸性組成物中の生体適合性酸の濃度およびアルカリ性組成物中の生体適合性塩基の濃度は、少なくとも５０ｍｍｏｌ／ｌかつ５００ｍｍｏｌ／ｌ以下である、工程と、
（ｉｉ）酸性組成物（ａ）をアルカリ性組成物（ｂ）と合流させる工程と、
（ｉｉｉ）輸送蛋白質、好ましくはアルブミン、より好ましくはヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を添加する工程と
を含む輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を提供する方法をさらに提供する。

【0179】

したがって、本明細書に記載の本発明に係るキットは、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の治療に有用であるだけでなく、有利には輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を提供するための「基礎」としても役立ち得る。好ましくは、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を提供するために、輸送蛋白質それ自体のみを添加する必要がある。したがって、本発明に係るキットの同じ構成成分は、例えば、治療開始時に、透析流体の「基礎」を提供し、例えば、治療の後の時点で、透析流体の再生に必要な成分を提供してもよい。有利には、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を提供するために、追加の成分（輸送蛋白質を除く）は必要ないか、または任意の追加の成分、例えば、本明細書に記載の栄養素、安定剤、電解質、緩衝剤等を必要に応じてモジュール方式で添加してもよい。

【0180】

好ましくは、本方法は、工程（ｉｉ）に続き、工程（ｉｉｉ）に先行する工程（ｉｉ－１）、すなわち、
（ｉｉ－１）（ｉ）本明細書に記載の輸送蛋白質の安定剤、特にアルブミンの安定剤、例えばカプリレートを含む安定剤組成物（ｃ１）；（ｉｉ）本明細書に記載の栄養素、特に糖、例えばグルコースを含む栄養素組成物（ｃ２）；および／または（ｉｉｉ）本明細書に記載のナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートからなる群から選択される少なくとも１つの成分を含む電解質組成物（ｃ３）を添加する工程をさらに含み、
安定剤組成物（ｃ１）、栄養素組成物（ｃ２）および／または電解質組成物（ｃ３）は同じ組成物（ｃ１１）であっても、または別個の組成物であってもよい。

【0181】

より好ましくは、上記の工程（ｉｉ－１）は、次の通りである：
（ｉｉ－１）（ｉ）本明細書に記載の輸送蛋白質の安定剤、特にアルブミンの安定剤、例えばカプリレートを含む安定剤組成物（ｃ１）；（ｉｉ）本明細書に記載の栄養素、特に糖、例えばグルコースを含む栄養素組成物（ｃ２）；（ｉｉｉ）本明細書に記載のナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートからなる群から選択される少なくとも１つの成分を含む電解質組成物（ｃ３）；および／または（ｉｖ）本明細書に記載の緩衝剤、特にカーボネート／ビカーボネートを含む緩衝組成物（ｃ４）を添加する工程であって、
安定剤組成物（ｃ１）、栄養素組成物（ｃ２）、電解質組成物（ｃ３）および／または緩衝組成物（ｃ４）は同じ組成物であっても、または別個の組成物でもあってもよい、工程。

【0182】

さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の本発明に係る方法のいずれかにおける本明細書に記載の本発明に係るキットの使用も提供する。特に、本発明に係る上記の方法のいずれにおいても、本明細書に記載の本発明に係るキットを使用することが有利である。

【0183】

以下、添付図面を簡単に説明する。図面は、本発明をより詳細に説明することを意図している。しかし、図面は本発明の主題を限定することを決して意図していない。

【図面の簡単な説明】

【0184】

【図1】例示透析システムの概略図を示し、これは好ましくは、本発明に係る輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を再生する方法に使用される。

【図2】実施例３について、解毒、すなわち、実施例２に記載の方法において実施例１に記載のキットＨを用いて達成される血液からのビリルビン（Ａ）および尿素（Ｂ）の除去を示す。

【図3】実施例３について、透析流体（Ａ）のｐＨ値および血液（Ｂ）のｐＨ値の変化を示す。各グラフの太い縦線は、実験中の工程の変化（すなわち、透析流体のｐＨ値の実験的操作）を示す。

【図4】実施例３について、血液および透析流体中のナトリウム濃度を示す。グラフの縦線は、実施例３に示され記載される実験中の透析液のｐＨ値変化を示す。

【図5】実施例３について、血液および透析流体中のカリウム濃度を示す。グラフの縦線は、実施例３に示され記載される実験中の透析液のｐＨ値変化を示す。

【図6】実施例３について、血液および透析流体中のマグネシウム濃度を示す。グラフの縦線は、実施例３に示され記載される実験中の透析液のｐＨ値変化を示す。

【図7】実施例３について、血液および透析流体中のカルシウム濃度を示す。グラフの縦線は、実施例３に示され記載される実験中の透析液のｐＨ値変化を示す。

【図8】実施例３について、血液および透析流体中のクロリド濃度を示す。グラフの縦線は、実施例３に示され記載される実験中の透析液のｐＨ値変化を示す。

【図9】実施例３について、血液および透析流体中のホスフェート濃度を示す。グラフの縦線は、実施例３に示され記載される実験中の透析液のｐＨ値変化を示す。

【図10】実施例４について、血液中のカルシウム濃度に対する（透析流体の）ｐＨ９で輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を処理するための、組成物（ａ）中の異なるカルシウム濃度、すなわち、１．９０ｍｍｏｌ／ｌ、２．０６ｍｍｏｌ／ｌ、２．２０ｍｍｏｌ／ｌ、２．３２ｍｍｏｌ／ｌ、２．４８ｍｍｏｌ／ｌ、２．７２ｍｍｏｌ／ｌおよび２．８８ｍｍｏｌ／ｌの効果を示す。

【図11】実施例５について、本発明に係るキットを使用した透析中の、血液中のμｍｏｌ／ｌでの銅濃度を示す。

【図12】実施例６について、濁度を測定するためのシミュレーションモデルのさまざまな工程を概略的に示す。

【図13】実施例８について、異なる濃度の蛋白質安定剤、つまりカプリレートを有する本発明に係るキットを使用した透析中の、血液中のビリルビン濃度を示す。

【図14】実施例９について、５－（ヒドロキシメチル）－２－フラルデヒド（ＨＭＦ）の濃度を示す。ＨＭＦは糖の脱水から得られるため、グルコースの安定性を示す。（Ａ）示されている異なる温度におけるグルコースを含むがカプリレートを含まない組成物の安定性。（Ｂ）示されている異なる温度におけるグルコースおよびカプリレートを含む組成物の安定性。

【実施例0185】

以下、本発明の種々の実施形態および態様を示す特定の実施例を提示する。しかし、本発明は本明細書に記載される特定の実施形態によって範囲が限定されるものではない。以下の調製および実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるようにするために与えられる。しかし、本発明は、例示された実施形態によって範囲が限定されない。例示された実施形態は、本発明の単一の態様の例示としてのみ意図され、機能的に等価である方法は本発明の範囲内にある。実際に、本明細書に記載されているものに加えて、本発明の種々の変形が前述の記述、添付図面および以下の実施例から当業者に容易に明らかになるであろう。そのような変形はすべて添付の特許請求の範囲に含まれる。

【0186】

実施例１：本発明の第１の態様に係る種々のキットの実施例
以下に、本発明の第１の態様に係る好ましい例示キットを記述する。以下のキットにおいて、例示キットの提供された組成物、特に酸性組成物（ａ）、アルカリ性組成物（ｂ）、および所望により記載されるさらなる組成物は、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を提供および／または処理するために直接使用可能である。換言すると、本発明に係る方法では、例示キットの提供された組成物、特に酸性組成物（ａ）、アルカリ性組成物（ｂ）、および所望により記載されるさらなる組成物は、直接添加される（希釈されない）。特に、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の再生および／または提供のためにさらなる組成物は必要とされない。

【0187】

キットＡ
生体適合性酸を含む酸性組成物（ａ）は、以下の成分を含む水溶液である。
ＨＣｌ １８５．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＣａＣｌ_２ ２Ｈ_２Ｏ ３．２ｍｍｏｌ／ｌ
ＭｇＣｌ_２ ６Ｈ_２Ｏ １．４ｍｍｏｌ／ｌ
グルコース ３００．０ｍｇ／ｄｌ

【0188】

生体適合性塩基を含むアルカリ性組成物（ｂ）は、以下の成分を含む水溶液である。
ＮａＯＨ １９５．０ｍｍｏｌ／ｌ
Ｎａ_２ＨＰＯ_４ ２Ｈ_２Ｏ １．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＫＣｌ ６．０ｍｍｏｌ／ｌ
Ｎａ－カプリレート（Ｃ_８Ｈ_１５Ｏ_２Ｎａ） ３００．０ｍｇ／ｄｌ

【0189】

キットＢ
生体適合性酸を含む酸性組成物（ａ）は、以下の成分を含む水溶液である。
ＨＣｌ １１０．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＮａＣｌ １１０．０ｍｍｏｌ／ｌ

【0190】

生体適合性塩基を含むアルカリ性組成物（ｂ）は、以下の成分を含む水溶液である。
ＮａＯＨ １３５．０ｍｍｏｌ／ｌ
Ｎａ_２ＨＰＯ_４ ２Ｈ_２Ｏ １．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＫＣｌ ６．０ｍｍｏｌ／ｌ
Ｎａ－カプリレート（Ｃ_８Ｈ_１５Ｏ_２Ｎａ） ５．０ｍｍｏｌ／ｌ

【0191】

キットＣ
生体適合性酸を含む酸性組成物（ａ）は、以下の成分を含む水溶液である。
ＨＣｌ １１０．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＮａＣｌ ９０．０ｍｍｏｌ／ｌ

【0192】

生体適合性塩基を含むアルカリ性組成物（ｂ）は、以下の成分を含む水溶液である。
ＮａＯＨ １３５．０ｍｍｏｌ／ｌ
Ｎａ_２ＨＰＯ_４ ２Ｈ_２Ｏ １．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＫＣｌ ６．０ｍｍｏｌ／ｌ
Ｎａ－カプリレート（Ｃ_８Ｈ_１５Ｏ_２Ｎａ） １．２５ｍｍｏｌ／ｌ

【0193】

キットＤ
生体適合性酸を含む酸性組成物（ａ）は、以下の成分を含む水溶液である。
ＨＣｌ １６４．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＮａＣｌ １２．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＫＣｌ ７．６ｍｍｏｌ／ｌ
Ｎａ_２ＨＰＯ_４ ２Ｈ_２Ｏ １．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＭｇＣｌ_２ ６Ｈ_２Ｏ １．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＣａＣｌ_２ ２Ｈ_２Ｏ １．９ｍｍｏｌ／ｌ

【0194】

生体適合性塩基を含むアルカリ性組成物（ｂ）は、以下の成分を含む水溶液である。
ＮａＯＨ １６０．０ｍｍｏｌ／ｌ
Ｎａ_２ＣＯ_３ ５４．０ｍｍｏｌ／ｌ

【0195】

好ましくは、キットＤは、酸性組成物（ａ）およびアルカリ性組成物（ｂ）に加えて、以下の成分を含む安定剤／電解質組成物（ｃ７）を含む。
Ｎａ－カプリレート（Ｃ_８Ｈ_１５Ｏ_２Ｎａ） ２４０ｍｍｏｌ／ｌ

【0196】

より好ましくは、キットＤは、酸性組成物（ａ）およびアルカリ性組成物（ｂ）に加えて、以下の成分を含む安定剤／電解質／栄養素組成物（ｃ１１）を含む。
Ｎａ－カプリレート（Ｃ_８Ｈ_１５Ｏ_２Ｎａ） ２４０ｍｍｏｌ／ｌ
グルコース ４０ｗ／ｗ％

【0197】

キットＥ
生体適合性酸を含む酸性組成物（ａ）は、以下の成分を含む水溶液である。
ＨＣｌ １８４．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＫＣｌ ７．６ｍｍｏｌ／ｌ
Ｎａ_２ＨＰＯ_４ ２Ｈ_２Ｏ １．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＭｇＣｌ_２ ６Ｈ_２Ｏ １．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＣａＣｌ_２ ２Ｈ_２Ｏ ２．８８ｍｍｏｌ／ｌ

【0198】

生体適合性塩基を含むアルカリ性組成物（ｂ）は、以下の成分を含む水溶液である。
ＮａＯＨ １７６．０ｍｍｏｌ／ｌ
Ｎａ_２ＣＯ_３ ５１．８ｍｍｏｌ／ｌ

【0199】

好ましくは、キットＥは、酸性組成物（ａ）およびアルカリ性組成物（ｂ）に加えて、以下の成分を含む安定剤／電解質組成物（ｃ７）を含む。
Ｎａ－カプリレート（Ｃ_８Ｈ_１５Ｏ_２Ｎａ） ２４０ｍｍｏｌ／ｌ

【0200】

より好ましくは、キットＥは、酸性組成物（ａ）およびアルカリ性組成物（ｂ）に加えて、以下の成分を含む安定剤／電解質／栄養素組成物（ｃ１１）を含む。
Ｎａ－カプリレート（Ｃ_８Ｈ_１５Ｏ_２Ｎａ） ２４０ｍｍｏｌ／ｌ
グルコース ４０ｗ／ｗ％

【0201】

キットＦ
生体適合性酸を含む酸性組成物（ａ）は、以下の成分を含む水溶液である。
ＨＣｌ １６４．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＮａＣｌ １２．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＫＣｌ ７．６ｍｍｏｌ／ｌ
Ｎａ_２ＨＰＯ_４ ２Ｈ_２Ｏ １．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＭｇＣｌ_２ ６Ｈ_２Ｏ １．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＣａＣｌ_２ ２Ｈ_２Ｏ １．９ｍｍｏｌ／ｌ

【0202】

生体適合性塩基を含むアルカリ性組成物（ｂ）は、以下の成分を含む水溶液である。
ＮａＯＨ １６０．０ｍｍｏｌ／ｌ
Ｎａ_２ＣＯ_３ ５４．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＫＯＨ １０．０ｍｍｏｌ／ｌ

【0203】

好ましくは、キットＦは、酸性組成物（ａ）およびアルカリ性組成物（ｂ）に加えて、以下の成分を含む安定剤／電解質組成物（ｃ７）を含む。
Ｎａ－カプリレート（Ｃ_８Ｈ_１５Ｏ_２Ｎａ） ２４０ｍｍｏｌ／ｌ

【0204】

より好ましくは、キットＦは、酸性組成物（ａ）およびアルカリ性組成物（ｂ）に加えて、以下の成分を含む安定剤／電解質／栄養素組成物（ｃ１１）を含む。
Ｎａ－カプリレート（Ｃ_８Ｈ_１５Ｏ_２Ｎａ） ２４０ｍｍｏｌ／ｌ
グルコース ４０ｗ／ｗ％

【0205】

キットＧ
生体適合性酸を含む酸性組成物（ａ）は、以下の成分を含む水溶液である。
ＨＣｌ １６４．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＮａＣｌ １２．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＫＣｌ ７．６ｍｍｏｌ／ｌ
Ｎａ_２ＨＰＯ_４ ２Ｈ_２Ｏ １．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＭｇＣｌ_２ ６Ｈ_２Ｏ １．０ｍｍｏｌ／ｌ

【0206】

生体適合性塩基を含むアルカリ性組成物（ｂ）は、以下の成分を含む水溶液である。
ＮａＯＨ １６０．０ｍｍｏｌ／ｌ
Ｎａ_２ＣＯ_３ ５４．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＫＯＨ １０．０ｍｍｏｌ／ｌ

【0207】

好ましくは、キットＧは、酸性組成物（ａ）およびアルカリ性組成物（ｂ）に加えて、以下の成分を含む安定剤／電解質組成物（ｃ７）を含む。
Ｎａ－カプリレート（Ｃ_８Ｈ_１５Ｏ_２Ｎａ） ２４０ｍｍｏｌ／ｌ

【0208】

より好ましくは、キットＧは、酸性組成物（ａ）およびアルカリ性組成物（ｂ）に加えて、以下の成分を含む安定剤／電解質／栄養素組成物（ｃ１１）を含む。
Ｎａ－カプリレート（Ｃ_８Ｈ_１５Ｏ_２Ｎａ） ２４０ｍｍｏｌ／ｌ
グルコース ４０ｗ／ｗ％

【0209】

キットＨ
生体適合性酸を含む酸性組成物（ａ）は、以下の成分を含む水溶液である。
ＨＣｌ １８４．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＮａＣｌ ６．０ｍｍｏｌ／ｌ
Ｎａ_２ＨＰＯ_４ ２Ｈ_２Ｏ １．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＭｇＣｌ_２ ６Ｈ_２Ｏ １．０ｍｍｏｌ／ｌ
Ｎａ_３シトレート ０．８ｍｍｏｌ／ｌ
ＣａＣｌ_２ ２Ｈ_２Ｏ ２．８８ｍｍｏｌ／ｌ

【0210】

生体適合性塩基を含むアルカリ性組成物（ｂ）は、以下の成分を含む水溶液である。
ＮａＯＨ １６８．４ｍｍｏｌ／ｌ
Ｎａ_２ＣＯ_３ ５１．８ｍｍｏｌ／ｌ
ＫＯＨ ７．６ｍｍｏｌ／ｌ

【0211】

好ましくは、キットＨは、酸性組成物（ａ）およびアルカリ性組成物（ｂ）に加えて、以下の成分を含む安定剤／電解質組成物（ｃ７）を含む。
Ｎａ－カプリレート（Ｃ_８Ｈ_１５Ｏ_２Ｎａ） ２４０ｍｍｏｌ／ｌ

【0212】

より好ましくは、キットＨは、酸性組成物（ａ）およびアルカリ性組成物（ｂ）に加えて、以下の成分を含む安定剤／電解質／栄養素組成物（ｃ１１）を含む。
Ｎａ－カプリレート（Ｃ_８Ｈ_１５Ｏ_２Ｎａ） ２４０ｍｍｏｌ／ｌ
グルコース ４０ｗ／ｗ％

【0213】

上記のキットＡ～Ｈはそれぞれ、６．５～１０、特に７．４５～９のｐＨを有する輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を得る／再生するために使用可能である。カルシウム、マグネシウムおよびビカーボネートを含まないキットＢおよびＣでさえも、６．３５～１１．４のｐＨを有する輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を得る／再生するために使用可能である。

【0214】

比較例－キットＩ
生体適合性酸を含む酸性組成物（ａ）は、以下の成分を含む水溶液である。
ＨＣｌ １００．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＮａＣｌ １２．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＫＣｌ ７．６ｍｍｏｌ／ｌ
Ｎａ_２ＨＰＯ_４ ２Ｈ_２Ｏ １．０ ｍｍｏｌ／ｌ

【0215】

生体適合性塩基を含むアルカリ性組成物（ｂ）は、以下の成分を含む水溶液である。
ＮａＯＨ １６０．０ ｍｍｏｌ／ｌ
ＮａＣｌ ６８．０ ｍｍｏｌ／ｌ

【0216】

キットＩは、主に酸性組成物（ａ）中の生体適合性酸の濃度対アルカリ性組成物（ｂ）中の生体適合性塩基の濃度の比が、０．６２５であるのに対し、キットＡ～Ｈについてはその比が０．７～１．３の範囲である点でキットＡ～Ｈとは異なる。キットＩにより得た／再生された輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体は１０を超えるｐＨを有するのに対し、キットＡ～Ｈでは透析流体のｐＨは６．５～１０、特に７．４５～９の値に調節可能である。

【0217】

実施例２：輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を再生する方法
図１は、例示透析システムの概略図を示し、これは好ましくは、本発明に係る輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を再生する方法に使用される。透析システムは、参照することにより本明細書に組み込まれる国際公開第２００９／０７１１０３号により詳細に記載されている。

【0218】

患者の血液は、血液ポンプ（２２）を介して管類を通って輸送される。血液が患者に戻される前に、血液は半透膜を含む２つの透析器（８）を通る。当該透析器では、血液は半透膜によって透析流体から分離されている。希釈流体、すなわち、希釈前流体（５）および希釈後流体（６）は、所望により、希釈前ポンプ（２１）および希釈後ポンプ（２３）を介して患者の血液に添加できる。一般に、血流量は、通常透析の種類および期間に応じて５０～２０００ｍｌ／分である。好ましくは、血流量は１５０～６００ｍｌ／分であり、より好ましくは２５０～４００ｍｌ／分である。希釈前流量は、好ましくは１～１０ｌ／時、より好ましくは４～７ｌ／時である。希釈後流量は、選択した血流量の５～３０％が好ましく、より好ましくは１５～２０％である。

【0219】

透析流体は、透析流体リザーバ（７）からポンプ（１６）を使用して、５０～４０００ｍｌ／分、好ましくは１５０～２０００ｍｌ／分、より好ましくは５００～１１００ｍｌ／分、最も好ましくは約８００ｍｌ／分の流量で透析器の透析流体区画へとポンピングされる。所望により希釈前流体および希釈後流体を添加した透析流体ならびに患者の容量負荷を軽減するために患者から採取した他の流体は、希釈前流体、希釈後流体および透析液の流量ならびに患者から取り除かれるべき流体の量に応じた流量でポンプ（２４）を介して透析流体リザーバ（７）に戻される。

【0220】

一般に、透析流体は、追加の成分、例えば、安定剤、栄養素、緩衝液および／または電解質の添加ならびに濾過と組み合わせて、（ｉ）ｐＨおよび温度の操作、ならびに（ｉｉ）波、光、電場および／または磁場の照射によって光学的に、連続的または断続的に洗浄される。透析器（８）および透析流体リザーバ（７）を通過した後、例えば毒素を含有する輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の流れは、第１の流れおよび第２の流れに分かれる。再生ポンプ（１８、１９）は、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の第１の流れと、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の第２の流れとを、管類を介して透析流体リザーバ（７）を行き来させる。「酸側」のポンプ（１８）および「塩基側」のポンプ（１９）は、透析流体を弁機構（２５、２６）を通して透析液再生回路（２７）内に存在する２つのフィルタ（９、１０）の一方へと下流に運ぶ。

【0221】

容器（１）で保管および／または混合される酸性組成物（ａ）は、ポンプ（１７）を介して「酸側」で輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の第１の流れに添加される。容器（2）で保管および／または混合されるアルカリ性組成物（ｂ）は、ポンプ（２０）を介して「塩基側」で輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の第２の流れに添加される。酸性組成物（ａ）の添加およびアルカリ性組成物（ｂ）の添加により、輸送蛋白質、例えばアルブミンから輸送蛋白質に結合した毒素が放出される。

【0222】

弁（２５、２６）により、（ｉ）酸性組成物（ａ）を用いて処理された輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の第１の流れがフィルタ（９）またはフィルタ（１０）（弁２５）のいずれかに向かって運ばれ、（ｉｉ）アルカリ性組成物（ｂ）を用いて処理された輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の第２の流れは、フィルタ（９）またはフィルタ（１０）（弁２６）のいずれかに向かって運ばれることが可能になる。弁（２５、２６）は、各フィルタ（９、１０）が一度に一方のポンプ（１８または１９）から流体を受け取るように、例えば５分から１時間毎、好ましくは１０分毎に流れの方向を変えてもよい。

【0223】

酸性組成物（ａ）で処理された輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の第１の流れおよびアルカリ性組成物（ｂ）で処理された輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の第２の流れは、フィルタ（９、１０）で濾過し、それによって毒素を取り除き、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を「洗浄」し、流体は２つの濾液ポンプ（１３、１４）を用いて各フィルタ（９、１０）から取り除かれる。濾過後、酸性組成物（ａ）で処理された輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の第１の流れは、アルカリ性組成物（ｂ）で処理された輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の第２の流れと再び一緒になり、それにより第１の流れおよび第２の流れが混合される。

【0224】

所望により、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の第１の流れおよび第２の流れが再び一緒になった後、安定剤組成物、栄養素組成物、緩衝剤組成物および／または電解質組成物がそこに添加される。例えば、安定剤組成物、栄養素組成物、緩衝剤組成物および／または電解質組成物は、容器（３、４）で保管および／または希釈され、１つまたは２つのポンプ（１１、１５）を介して輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体に添加され得る。より一般的には、安定剤組成物、栄養素組成物、緩衝組成物および／または電解質組成物は好ましくは、図１に示す位置ＩからＸのいずれかにて透析流体に添加可能である。

【0225】

実施例３：実施例２に記載の方法におけるキットＨの試験
実施例１に記載のキットＨを、透析流体の異なるｐＨ値および流量で血液および透析流体中の解毒および電解質含有量を評価するために実施例２に記載の方法で試験した。

【0226】

この目的のために、ブタの血液および２つの透析デバイスＬＫ２００１（Ｈｅｐａ Ｗａｓｈ ＧｍｂＨ、ミュンヘン、ドイツ）を使用して、合計６回の実験を行った。示されている値は、血液（または透析液）が透析器に入る直前に、それぞれ血液および透析液で測定されたものである。結果は、６回の実験データの平均として表す。

【0227】

さまざまなｐＨ値および流量を評価するために、以下の表１に示す工程を実行した。

【0228】

【表1】

【0229】

図２は、本研究で達成された解毒（血液中のビリルビンおよび尿素）を示す。図２から読み取れるように、尿素濃度は２０ｍｍｏｌ／ｌ超からほぼ０ｍｍｏｌ／ｌに減少し（図２Ｂ）、ビリルビン濃度はほぼ３０ｍｇ／ｄｌから約１１ｍｇ／ｄｌに減少する（図２Ａ）。

【0230】

図３は、透析流体（Ａ）のｐＨ値および血液（Ｂ）のｐＨ値の変化を示す。各グラフの太い縦線は、上記実験中の工程の変化（すなわち、透析流体のｐＨ値の実験的操作）を示す。図３Ｂに示すように、適用される透析液のｐＨは９であり、透析流体の緩衝能が調整されているため、血液のｐＨは０１：２０から０２：４０まで、および０４：００から終わりまでの間上昇する。血液中のアシドーシスをシミュレートするために、ＣＯ_２が血液に投与され、アシドーシスはｐＨ９の透析液体で処理されるため、ｐＨ９の透析液が適用された。

【0231】

図４は、血液および透析流体中のナトリウム濃度の変化を示す。血液中のナトリウム濃度は、治療全体を通じて生理学的限界である１２５～１４２ｍｍｏｌ／ｌである。ｐＨ９でナトリウム濃度の上昇が認められた。

【0232】

図５は、血液および透析流体中のカリウム濃度の変化を示す。血液中のカリウム濃度は、生理学的限界である３．４～４．５ｍｍｏｌ／ｌである。ｐＨ７．４５の透析液とｐＨ９の透析液との間に顕著な変化はない。ブタの血液は通常、測定の最初に高濃度のカリウムを示すため、血液の最初のカリウム値はこの範囲の端にある。透析液の値も、０～５．０ｍｍｏｌ／ｌの限度内にある。

【0233】

図６は、血液および透析流体中のマグネシウム濃度の変化を示す。血液中のマグネシウム濃度は、治療全体を通じて生理学的限界である０．５～１．３ｍｍｏｌ／ｌである。透析液の値も、その限度内にある。

【0234】

図７は、血液および透析流体中のカルシウム濃度の変化を示す。血液中のカルシウム濃度は、治療全体を通じて生理学的限界である１．０～１．７ｍｍｏｌ／ｌである。ｐＨ９の透析液は、カルシウム濃度の低下を引き起こす。透析液の値も、その限度内にある。

【0235】

図８は、血液および透析流体中のクロリド濃度の変化を示す。血液中のクロリド濃度は、治療全体を通じて生理学的限界である９５～１１０ｍｍｏｌ／ｌである。透析液の値も、その限度内にある。

【0236】

図９は、血液および透析流体中のホスフェート濃度の変化を示す。血液中のホスフェート濃度は、治療全体を通じて生理学的限界である０．５～２ｍｍｏｌ／ｌである。透析液の値も、その限度内にある。

【0237】

総合すると、測定された電解質の血液中濃度はすべて生理学的限度内であり、血液の解毒が観察された。したがって、キットＨは、透析流体の変動するｐＨ値（７．４５および９）および透析流体のさまざま流量において有用である。

【0238】

実施例４：血液中のカルシウム濃度に対する透析液のｐＨの影響
実施例３（図７）に示すように、９の上昇した透析液ｐＨは、血液のカルシウム濃度の低下を引き起こす。イオン化された蛋白質結合型および複合体様型のカルシウムが存在する。透析液のｐＨ値が高いほど、透析流体のより多くの遊離カルシウムが、透析流体に含まれる輸送蛋白質、例えばアルブミンに結合する。透析流体中のイオン化カルシウムの濃度が低下すると、血液から透析液への遊離カルシウムの拡散が引き起こされ、これにより患者のカルシウム濃度が低下する。

【0239】

したがって、透析液のｐＨ値が変動する治療にもかかわらず血液中の生理学的カルシウム濃度を保証するキットを提供するために、血液中のカルシウム濃度に対する透析液ｐＨの影響がさらに調査された。

【0240】

この目的のために、ブタの血液および透析デバイスＬＫ２００１（Ｈｅｐａ Ｗａｓｈ ＧｍｂＨ、ミュンヘン、ドイツ）を使用して実験を行った。この実験では、ＣａＣｌ_２の濃度のみが異なる次のキットを使用した。

【0241】

キット４Ａ
生体適合性酸を含む酸性組成物（ａ）は、以下の成分を含む水溶液である。
ＨＣｌ １６４．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＮａＣｌ １２．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＫＣｌ ７．６ｍｍｏｌ／ｌ
Ｎａ_２ＨＰＯ_４ ２Ｈ_２Ｏ １．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＭｇＣｌ_２ ６Ｈ_２Ｏ １．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＣａＣｌ_２ ２Ｈ_２Ｏ １．９ｍｍｏｌ／ｌ
ｐＨ １．０５

【0242】

生体適合性塩基を含むアルカリ性組成物（ｂ）は、以下の成分を含む水溶液である。
ＮａＯＨ １６０．０ｍｍｏｌ／ｌ
Ｎａ_２ＣＯ_３ ５４．０ｍｍｏｌ／ｌ
ｐＨ １２．６

【0243】

キット４Ｂ
キット４Ｂでは、キット４Ａとまったく同一の構成成分を使用したが、ただし、ＣａＣｌ_２の濃度は１．９ｍｍｏｌ／ｌではなく２．０６ｍｍｏｌ／ｌであった。したがって、キット４Ｂは、ＣａＣｌ_２の濃度のみがキット４Ａと異なっていた。

【0244】

キット４Ｃ
キット４Ｃでは、キット４Ａとまったく同一の構成成分を使用したが、ただし、ＣａＣｌ_２の濃度は１．９ｍｍｏｌ／ｌではなく２．２ｍｍｏｌ／ｌであった。したがって、キット４Ｃは、ＣａＣｌ_２の濃度のみがキット４Ａと異なっていた。

【0245】

キット４Ｄ
キット４Ｄでは、キット４Ａとまったく同一の構成成分を使用したが、ただし、ＣａＣｌ_２の濃度は１．９ｍｍｏｌ／ｌではなく２．３２ｍｍｏｌ／ｌであった。したがって、キット４Ｄは、ＣａＣｌ_２の濃度のみがキット４Ａと異なっていた。

【0246】

キット４Ｅ
キット４Ｅでは、キット４Ａとまったく同一の構成成分を使用したが、ただし、ＣａＣｌ_２の濃度は１．９ｍｍｏｌ／ｌではなく２．４８ｍｍｏｌ／ｌであった。したがって、キット４Ｅは、ＣａＣｌ_２の濃度のみがキット４Ａと異なっていた。

【0247】

キット４Ｆ
キット４Ｆでは、キット４Ａとまったく同一の構成成分を使用したが、ただし、ＣａＣｌ_２の濃度は１．９ｍｍｏｌ／ｌではなく２．７２ｍｍｏｌ／ｌであった。したがって、キット４Ｆは、ＣａＣｌ_２の濃度のみがキット４Ａと異なっていた。

【0248】

キット４Ｇ
キット４Ｇでは、キット４Ａとまったく同一の構成成分を使用したが、ただし、ＣａＣｌ_２の濃度は１．９ｍｍｏｌ／ｌではなく２．８８ｍｍｏｌ／ｌであった。したがって、キット４Ｇは、ＣａＣｌ_２の濃度のみがキット４Ａと異なっていた。

【0249】

これらキットの酸性組成物（ａ）およびアルカリ性組成物（ｂ）は、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を直接処理するために使用された。

【0250】

好ましくは、上記キット４Ａ～４Ｇのすべてにおいて、以下の成分：
Ｎａ－カプリレート（Ｃ_８Ｈ_１５Ｏ_２Ｎａ） ２４０ｍｍｏｌ／ｌ
グルコース ４０ｗ／ｗ％
を含む安定剤／栄養素組成物（ｃ５）が、酸性組成物（ａ）およびアルカリ性組成物（ｂ）に加えて使用された。

【0251】

上記キットでは、カルシウムは酸性組成物（ａ）中で提供された。カルシウム供給源はＣａＣｌ_２であった。カルシウム濃度が異なるさまざまな酸性組成物（ａ）が提供された。以下のカルシウム濃度を有する酸性組成物（ａ）が、上記のキットで提供された。
１．９ｍｍｏｌ／ｌ、２．０６ｍｍｏｌ／ｌ、２．２ｍｍｏｌ／ｌ、２．３２ｍｍｏｌ／ｌ、２．４８ｍｍｏｌ／ｌ、２．７２ｍｍｏｌ／ｌおよび２．８８ｍｍｏｌ／ｌ

【0252】

透析流体のｐＨ値９でこれらの異なるカルシウム濃度を上記のキットで試験した。

【0253】

結果を図１０に示す。これらの結果は、血液中で１．０ｍｍｏｌ／ｌを超えるイオン化カルシウムの値を得るには、少なくとも２．４８ｍｍｏｌ／ｌのカルシウム濃度が必要であったことを示す。血液中で約１．１ｍｍｏｌ／ｌのカルシウム濃度を得るには、少なくとも２．８８ｍｍｏｌ／ｌのカルシウム濃度が必要であった。

【0254】

次の工程では、透析流体のｐＨ７．４５における最高カルシウム濃度（２．８８ｍｍｏｌ／ｌ）の影響を評価した。そのような条件下で、１．７ｍｍｏｌ／ｌのカルシウム濃度が血液中で観察された。血液中の生理学的カルシウム濃度は１．０～１．７ｍｍｏｌ／ｌの範囲であるため、酸性組成物（ａ）が最高カルシウム濃度（２．８８ｍｍｏｌ／ｌ）でも血液中では生理学的カルシウム濃度をもたらした。

【0255】

実施例５：本発明に係るキットを使用した血液からの銅の除去
血液から銅を除去する本発明に係るキットの能力を評価するために、ブタの血液および透析デバイスＬＫ２００１（Ｈｅｐａ Ｗａｓｈ ＧｍｂＨ、ミュンヘン、ドイツ）を使用して実験を行った。この実験では、次の組成物を含むキットを使用した。

【0256】

生体適合性酸を含む酸性組成物（ａ）は、以下の成分を含む水溶液である。
ＨＣｌ １６４．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＮａＣｌ １２．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＫＣｌ ７．６ｍｍｏｌ／ｌ
Ｎａ_２ＨＰＯ_４ ２Ｈ_２Ｏ １．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＭｇＣｌ_２ ６Ｈ_２Ｏ １．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＣａＣｌ_２ ２Ｈ_２Ｏ １．９ｍｍｏｌ／ｌ
ｐＨ １．０５

【0257】

生体適合性塩基を含むアルカリ性組成物（ｂ）は、以下の成分を含む水溶液である。
ＮａＯＨ １６０．０ｍｍｏｌ／ｌ
Ｎａ_２ＣＯ_３ ５４．０ｍｍｏｌ／ｌ
ｐＨ １２．６

【0258】

より好ましくは、酸性組成物（ａ）およびアルカリ性組成物（ｂ）に加えて、以下の成分を含む安定剤／栄養素組成物（ｃ５）
Ｎａ－カプリレート（Ｃ_８Ｈ_１５Ｏ_２Ｎａ） ２４０ ｍｍｏｌ／ｌ
グルコース ４０ｗ／ｗ％

【0259】

このキットの酸性組成物（ａ）およびアルカリ性組成物（ｂ）は、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を直接処理するために使用された。

【0260】

ブタの血液を、実施例２に記載の透析デバイスＬＫ２００１（Ｈｅｐａ Ｗａｓｈ ＧｍｂＨ、ミュンヘン、ドイツ）で２時間処理し、血液中の銅濃度を測定した。

【0261】

結果を図１１に示す。約４０分で、銅濃度は１２４．２０μｍｏｌ／ｌから７４．４０μｍｏｌ／ｌに減少した。換言すると、透析中に銅の４０％超が除去された。

【0262】

実施例６：アルブミンの安定性に対する異なる蛋白質安定剤の影響
実施例２に記載の方法でアルブミンの安定性に対する異なる蛋白質安定剤の影響を評価するために、「中和領域」のシミュレーションモデルが開発された。本明細書で使用する場合、用語「中和領域」とは、酸性組成物（ａ）で処理された輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の第１の流れとアルカリ性組成物（ｂ）で処理された輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の第２の流れとの混合が、実施例２に記載のようにそれらの分離後に起こる、透析装置の領域を意味する。図１に示す例示透析システムの概略図では、中和領域は「ＶＩＩＩ」として参照される。実施例２の方法では、中和領域は、輸送蛋白質、例えばアルブミンが特に分解されやすい領域である。

【0263】

透析流体（透析液）の調製
このシミュレーションモデルでアルブミンの安定性を試験するために、透析液の溶液は各実験の開始前に新たに調製した。透析液は、例えば図１２に示すように、大型キャニスタ（３３）で調製してもよい。透析液を調製するために、次の酸性組成物（ａ）およびアルカリ性組成物（ｂ）を使用した。

【0264】

生体適合性酸を含む酸性組成物（ａ）は、以下の成分を含む水溶液である。
ＨＣｌ １６４．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＮａＣｌ １２．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＫＣｌ ７．６ｍｍｏｌ／ｌ
Ｎａ_２ＨＰＯ_４ ２Ｈ_２Ｏ １．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＭｇＣｌ_２ ６Ｈ_２Ｏ １．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＣａＣｌ_２ ２Ｈ_２Ｏ １．９ｍｍｏｌ／ｌ
ｐＨ １．０５

【0265】

生体適合性塩基を含むアルカリ性組成物（ｂ）は、以下の成分を含む水溶液である。
ＮａＯＨ １６０．０ｍｍｏｌ／ｌ
Ｎａ_２ＣＯ_３ ５４．０ｍｍｏｌ／ｌ
ｐＨ １２．６

【0266】

透析液を調製するために、酸性組成物（ａ）とアルカリ性組成物（ｂ）とを混合し、（浸透）水を添加して表２に示す濃度を得た。

【0267】

使用した透析流体は７．４５のｐＨを有し、以下の表２に示す成分を含んでいた。

【0268】

【表2】

【0269】

電解質の濃度は、人体の生理学的値と同程度になるように、また流体にて一定の状態を得るように制御された。

【0270】

図１２に示すように、表２に示す透析液は、いくつかの小さなキャニスタ（３４）に充填した。各キャニスタ（３４）には、表３に示すように異なる種類および／または濃度の安定剤を添加し、混合した。したがって、各キャニスタ（３４）には同じ透析液（表２に記載）が入っていたが、表３に示すように安定剤の種類および／または安定剤の濃度が異なっていた。

【0271】

実験０１～２４
実験０１～２４はすべて、以下の安定化試験の詳細な説明に従って実行した。使用した溶液および試験工程はすべての実験で同じだったが、表３に従って異なる安定剤を含む安定剤組成物（ｃ１）のみが異なっていた。表３に示す安定剤濃度はそれぞれ、各キャニスタ（３４）内の透析液の各安定剤の濃度である。

【0272】

実験０１～２３では、さまざまな安定剤を試験した。実験２４では、安定剤は添加されなかった（対照実験）。実験はすべて、表３に示すように使用した安定剤のみが異なっていた。

【0273】

【表3】

【0274】

要約すれば、実験０１～２４では安定剤組成物（ｃ１）のみが異なっていた。

【0275】

実験手順および測定機器
１）温度およびｐＨ値は、ｐＨセンサタイプＩｎＰｒｏ ３２５０を備えたｐＨメータＭ７００Ｃ（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｕｒｄｏｒｆ、スイス）を用いて測定した。

【0276】

２）Ｈａｃｈ Ｍｏｄｅｌ ２１００Ｐ ＩＳＯポータブル濁度計（ＨＡＣＨ、デュッセルドルフ、ドイツ）を使用して、アルブミンの濁度を測定した。濁度計の概要を以下で説明する。
－ 濁度
濁度は、水サンプル中の粒子状物質の総量を監視するための代用物として長年使用されていた。これは、水質の基本的な評価を行うために使用されるパラメータの１つである。現在の安定化試験では、濁度測定は、透析液の変性を判定するために使用されている。濁度は、懸濁物質および一部の溶解物質の透明度の低下として定義できる。懸濁物質および一部の溶解物質により、入射光が直線状に透過するのではなく、散乱、反射および減衰される。散乱光または減衰光の強度が高いほど、濁度の値は高くなる。
－ 特性
濁度は比濁計濁度単位（ＮＴＵ）で表すことができる。使用する方法に応じて、ＮＴＵとしての濁度単位は、懸濁粒子によって散乱もしくは減衰された、または合成化学的に調製した標準物質と比較した入射光の経路から方法によって指定した角度、通常は９０°で吸着された、特定の波長における光の強度として定義できる。
濁度の測定値は、特定の粒子数または粒子形状に直接関係していない。その結果、濁度は歴史的には定性的測定とみなされている。現在、ＮＴＵ単位は、すべての濁度測定に使用されており、報告された値には使用されている機器技術に対するトレーサビリティがまったくない。最後に、単位は、測定単位に対してＮＴＵ（白色光、９０°検出のみ）、ＦＮＵ（ホルマジン比濁計単位、９０°検出を用いた８６０ｎｍ光）、またはＦＡＵ（ホルマジン減衰単位、検出角度は入射光線の１８０°である）のレベルまでリストすべきである。
濁度値は、濁度の定性的現象の定量的な記述である。濁度を測定する目的は、媒質中の散乱粒子の濃度（固体の濃度）に関する情報を取得することである。これは、基本的に異なる２つの方法、すなわち、透過ビームの光損失（散乱係数）の決定または横方向に散乱した光の強度の決定のうちの一方を用いて行うことができる。
濁度値の実用的な解釈は、標準的な懸濁液との比較によって行われ、すなわち、濁度計は参照溶液（ホルマジン）を用いて較正される。ホルマジンを用いて較正された機器は、どのホルマジン濃度も正しく測定する。他の濁った媒体に関しては、濁度値と固体濃度との直接的な相関関係を特定することはできないが、これは指示値が、媒体に対する粒子の粒径と屈折率とによっても影響を受けるためである。
異なる機器によって生成された指示値を比較する試みは、それらが光の波長、散乱角、光学的配置、較正および色調補正に関して同じ特性を有する場合にのみ許される。これらの実験プロセスでの連続測定では、高い安定性が必要となるため、適用される測定技術（光度計）も非常に重要である。
比率光学システムは、ＬＥＤランプ、散乱光を監視する９０°検出器および透過光検出器を備える。マイクロプロセッサは、９０°および透過光検出器からの信号の比率を計算する。この比法は、色および／または光吸収材料（活性炭等）による干渉を補正し、ランプ強度のゆらぎを補うことで長期的な較正安定性を提供する。光学設計によってさらに迷光が最小限に抑えられ、測定精度が向上する。

【0277】

３）Ｖｉｔｒｏｓ ２５０ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ
－ Ｖｉｔｒｏｓ ２５０ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｎｅｃｋａｒｇｅｍｕｅｎｄ、ドイツ）を使用した実験中に、アルブミンおよび他の電解質の濃度を測定した。
－ Ｖｉｔｒｏｓ ２５０ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｙｓｔｅｍは、ヒトの体液試料中の分析濃度の個別の定量的測定に使用される自動臨床化学システムである。Ｖｉｔｒｏｓ ２５０ Ｓｙｓｔｅｍのスループットは、１時間あたり最大２５０件である。方法論としては、多層Ｖｉｔｒｏｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｌｉｄｅｓを使用した比色、電位差、免疫速度（ｉｍｍｕｎｏ－ｒａｔｅ）および速度試験が含まれる。
－ スライドは、試験の種類毎に指定されたカートリッジにパッケージされている。カートリッジは１８枚または５０枚のスライドを収容している。分析器は各スライドを１回使用し、スライドは使用後に破棄される。サンプル処理の前にカートリッジをロードし、システムを較正し、サンプルをプログラムした。
－ これらのスライド特有の性質により、液体試薬化学物質を保管、混合および廃棄する必要がなくなり、非常に少量のサンプルで信頼性の高い分析が可能となる。
－ １回の試験結果には、試験の種類に応じて約２～８分かかる。

【0278】

安定化試験
既に述べたように、「中和領域」のシミュレーションモデルは、実施例２で記載した方法でアルブミン（透析液）の変性を評価し、異なる蛋白質安定剤の効果を比較するために確立された。

【0279】

図１２は、安定化試験の概略を提供しており、これは次の工程を含む：
工程Ｉ）：ＨＳＡ、電解質および上記のような他の望ましい化学物質（例えば、表２）を含む溶液をキャニスタ（３３）に充填し、キャニスタを４０℃に保つ。この溶液は、透析流体／透析溶液を表す。
工程ＩＩ）：その後、透析流体を小さなキャニスタに充填する（３４）。各キャニスタ（３４）に異なる安定剤を添加した。次いで、アルカリ性組成物（３１；例えば、後述の３Ｍの水酸化ナトリウム）を透析液キャニスタ（３４）に加え、透析マシンのアルカリ性レベルをシミュレートした。
工程ＩＩＩ）：可変時間後、酸性組成物（３２；例えば後述の０．５Ｍの塩酸）を透析液キャニスタ（３４）に加え、透析マシンの酸性レベルをシミュレートした。
工程ＩＶ）：サンプルの濁度をＨＡＣＨ ２１００Ｐポータブル濁度計で測定した。

【0280】

詳細な説明：
Ｉ）酸性組成物（ａ）、アルカリ性組成物（ｂ）、ならびに当業者に公知でありかつ文献に記載されている必要な溶液および化学物質を混合することにより、５％ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）からアルブミンを含む透析流体を調製した。溶質と緩衝液の混合物は、最終ＨＳＡ濃度が３０ｍｇ／ｍｌ（０．０４５４ｍｍｏｌ／Ｌ）になるように調製し、その後、１Ｌのガラスキャニスタ（３３）に充填し、磁気撹拌機で１０分間連続的に混合し、すべての化学物質を透析液中に溶解させた。アルブミンの濃度は、Ｖｉｔｒｏｓ ２５０ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｙｓｔｅｍを使用して実験の開始前に測定した。次に、８０ｍｌの各サンプルについて、透析液は１０個の小さなグラス（３４）内で分離させた（透析液の変性時間を決定するための同一実験）。
次に、サンプルを２０分後に水浴に置いた。これを利用して、透析液の温度を４０±０．３℃の範囲に維持した。透析液のｐＨおよび温度を監視および制御するために、温度センサが内蔵されたｐＨ電極を透析液キャニスタに挿入した。
ＩＩ）サンプルが望ましい温度である４０℃に達したら、水酸化ナトリウム（３１）３Ｍを透析液に添加して、１１．６の望ましいｐＨを得た。添加したアルカリ量を記録した。
ＩＩＩ）アルカリとのさまざまな混合時間（５、１０、１５分間等）後、塩酸（３２）０．５Ｍを透析液に添加してｐＨ３を得た。添加した酸の量も記録した。
ＩＶ）次に、サンプル（３４）中のＮａ、Ｃｌ、Ｃａ、Ｍｇおよび総蛋白質の濃度をＶｉｔｒｏｓ ２５０ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｙｓｔｅｍを使用して求めた。その後、濃度の結果を通常の生理学的範囲と比較した。次に、サンプルの濁度をＨＡＣＨ ２１００Ｐポータブル濁度計で測定した。測定した濁度からＨＳＡの変性の程度を推定した。安定化試験の目的は、アルカリを添加した後の変性時間を遅らせることであった。

【0281】

結果：
さらなる安定剤を添加しない対照実験２４では、アルブミンは９．９分間±１．３分間以内に透析流体中で変性した。安定剤を添加しない場合、濁度が５０％上昇するまでの時間は２０．３±１．９分間であった。

【0282】

アルギニン、ベタイン、デキストラン、ソルビトール、グルコネート、サルフェート、または脂肪酸であるヘプタン酸、ヘキサン酸、カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、またはドコサヘキサエン酸のいずれかの添加により、安定剤を添加しない透析流体と比較して、１１．２～２２．５％の範囲で変性時間の改善（すなわち延長）がもたらされた。

【0283】

デオキシコール酸は、変性時間を２７±２．１分間へと顕著に増加させた。デオキシコール酸は天然物質であり、血液からアルブミン含有透析流体に移動する。

【0284】

カプリレート１０ｍｍｏｌ／ｌ、５ｍｍｏｌ／ｌ、２．５ｍｍｏｌ／ｌおよび１．２５ｍｍｏｌ／ｌの添加により、安定剤を添加しないか、または上記安定剤を添加した透析流体と比較して、変性時間のさらに顕著な改善（すなわち延長）がもたらされた。すなわち、カプリレートは変性時間を３０．５６±６．０７分間に増加させた。

【0285】

実施例７：アルブミンの機能性に対する異なる蛋白質安定剤の効果
透析流体中のアルブミンの安定性に対するさまざまな安定剤の影響（変性時間）を評価する上記実施例に加えて、本実施例は、アルブミンの機能性に対する異なる安定剤の効果について記述する。この目的のために、実施例２に記載の方法（ビリルビン除去については実施例３、図２Ａを参照）ならびに実施例６に記載の透析流体、酸性組成物（ａ）およびアルカリ性組成物（ｂ）を使用した。血液中のビリルビン濃度は５１０μｍｏｌ／ｌであり、ブタの血液はＬＫ２００１（Ｈｅｐａ Ｗａｓｈ ＧｍｂＨ、ミュンヘン、ドイツ）で１時間処理した。

【0286】

本実施例では、安定剤のいずれかが、アルブミン含有透析流体に添加された場合、ビリルビン除去に対してさらなる効果を示すかどうかが試験された。この目的のために、表４に示す安定剤をそれぞれ本実験で個別に試験した。透析液中の安定剤の異なる濃度を表４に示す。

【0287】

以下の表４はその結果（％単位での血液からのビリルビン除去）を示す。対照実験のために、アルブミン溶液からすべての安定剤が除去され、処理中にさらなる安定剤は追加しなかった。

【0288】

【表4】

【0289】

したがって、試験した全濃度においてカプリレートを用いた場合およびアセチルトリプトファンを用いた場合に最良の結果が得られた。しかし、トリプトファンおよびアセチルトリプトファンは溶液中で安定していない。

【0290】

試験した脂肪酸はすべてビリルビンの解毒を改善し、他の部類の安定剤よりも優れている。最大の効果は、１０ｍｍｏｌ／ｌ濃度のカプリレートの添加による８４％の減少であった。

【0291】

実施例８：輸送蛋白質の安定性に対する異なる濃度のカプリレートの影響
輸送蛋白質、例えばアルブミンの安定性に対する異なる濃度のカプリレートを含む本発明に係るキットの能力を評価するために、異なる濃度のカプリレートを含む本発明に係るキットを使用して血液からのビリルビンの除去を試験した。ブタの血液および透析デバイスＬＫ２００１（Ｈｅｐａ Ｗａｓｈ ＧｍｂＨ、ミュンヘン、ドイツ）を使用して実験を行った。この実験では、次の組成物を含むキットを使用した：

【0292】

生体適合性酸を含む酸性組成物（ａ）は、以下の成分を含む水溶液である。
ＨＣｌ １６４．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＮａＣｌ １２．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＫＣｌ ７．６ｍｍｏｌ／ｌ
Ｎａ_２ＨＰＯ_４ ２Ｈ_２Ｏ １．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＭｇＣｌ_２ ６Ｈ_２Ｏ １．０ｍｍｏｌ／ｌ
ＣａＣｌ_２ ２Ｈ_２Ｏ ２．８ｍｍｏｌ／ｌ
ｐＨ １．０５

【0293】

生体適合性塩基を含むアルカリ性組成物（ｂ）は、以下の成分を含む水溶液である。
ＮａＯＨ １６０．０ｍｍｏｌ／ｌ
Ｎａ_２ＣＯ_３ ５４．０ｍｍｏｌ／ｌ
ｐＨ １２．６

【0294】

キットの酸性組成物（ａ）およびアルカリ性組成物（ｂ）は、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を直接処理するために使用された。

【0295】

酸性組成物（ａ）およびアルカリ性組成物（ｂ）に加えて、以下の成分を含む安定剤／栄養素組成物（ｃ５）
Ｎａ－カプリレート（Ｃ_８Ｈ_１５Ｏ_２Ｎａ） ０－２４０ｍｍｏｌ／ｌ
グルコース ４０ｗ／ｗ％

【0296】

同一の酸性組成物（ａ）およびアルカリ性組成物（ｂ）をすべてのキットで使用した。これらのキットは、ＮＡ^－カプリレート（Ｃ_８Ｈ_１５Ｏ_２Ｎａ）の濃度のみが異なっていた。表５は、使用したカプリレート（Ｃ_８Ｈ_１５Ｏ_２Ｎａ）の濃度を示す。

【0297】

【表5】

【0298】

各キット／実験について、ブタの血液を、実施例２に記載の透析デバイスＬＫ２００１（Ｈｅｐａ Ｗａｓｈ ＧｍｂＨ、ミュンヘン、ドイツ）で４時間処理し、血液中のビリルビン濃度を測定した。

【0299】

結果を図１３に示す。図１３から読み取れるように、透析液に添加されたカプリレートの濃度が高いほど、より多くのビリルビンが除去される。これらの結果は、カプリレートの濃度が高くなるとアルブミンの安定性が高まることを示す。

【0300】

実施例９：カプリレートを含むかまたは含まない溶液中のグルコースの安定性
同じ組成物中に存在する場合、糖、例えばグルコースの安定性に対するカプリレート等の蛋白質安定剤の影響を評価するために、ＨＭＦ（５－（ヒドロキシメチル）－２－フラルデヒド）濃度を評価した。ＨＭＦは、特定の糖の脱水に由来する有機化合物である。したがって、ＨＭＦ濃度は糖の安定性を示しており、ＨＭＦが多ければ多いほど糖の安定性は低下する。

【0301】

このために、４２８ｍｍｏｌ／ｌのＣ_８Ｈ_１５ＮａＯ_２および２２２０ｍｍｏｌ／ｌのＤ－グルコースを含む安定剤／栄養素組成物（ｃ５）と、２２２０ｍｍｏｌ／ｌのＤ－グルコースを含むがカプリレートを含まない栄養素組成物（ｃ２）を異なる温度に曝露し、ＨＭＦ濃度を評価した。

【0302】

結果を図１４に示す。図１４から読み取れるように、カプリレート等を含む安定剤／栄養素組成物（ｃ５）（図１４Ｂ）中のＤ－グルコースは、栄養素組成物（ｃ２）（図１４Ａ）中のＤ－グルコース単独よりも安定する。５－（ヒドロキシメチル）－２－フラルデヒド（ＨＭＦ）は、Ｄ－フルクトースの脱水生成物である。したがって、ＨＭＦの濃度が高くなればなるほど、組成物中のグルコースの安定性は低下する。一般に、図１４は、高温であるほどＨＭＦ濃度が上昇することを示す。図１４Ａに示す安定剤を含まない組成物は、図１４Ｂに示す安定剤を含む組成物と比較して、どんな保管温度でもＨＭＦがかなり多いことを示す。したがって、安定剤を組成物に添加することにより、グルコースの安定性が改善する。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【手続補正書】

【提出日】2022-06-08

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【請求項1】

輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を処理するためのキットであって、
（ａ）生体適合性酸を含む酸性組成物と、
（ｂ）生体適合性塩基を含むアルカリ性組成物と
を含み、
前記酸性組成物（ａ）中の前記生体適合性酸の濃度対前記アルカリ性組成物（ｂ）中の前記生体適合性塩基の濃度の比が０．７～１．３の範囲、好ましくは０．７５～１．２５の範囲、より好ましくは０．８～１．２の範囲であり、前記酸性組成物中の前記生体適合性酸の濃度および前記アルカリ性組成物中の前記生体適合性塩基の濃度が、少なくとも５０ｍｍｏｌ／ｌかつ５００ｍｍｏｌ／ｌ以下である、キット。

【外国語明細書】