特開 2022-109975 セレブロン系のヘテロ二量体化可能なキメラ抗原受容体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2022109975

(43)【公開日】2022-07-28

(54)【発明の名称】セレブロン系のヘテロ二量体化可能なキメラ抗原受容体

(51)【国際特許分類】

   C12N 15/62 20060101AFI20220721BHJP

   C07K 19/00 20060101ALI20220721BHJP

   C07K 16/00 20060101ALI20220721BHJP

   C07K 14/705 20060101ALI20220721BHJP

   C12N 15/13 20060101ALI20220721BHJP

   C12N 1/21 20060101ALI20220721BHJP

   C12N 5/10 20060101ALI20220721BHJP

   C12N 5/0783 20100101ALI20220721BHJP

   C12N 15/867 20060101ALN20220721BHJP

【ＦＩ】

C12N15/62 Z

C07K19/00

C07K16/00

C07K14/705

C12N15/13

C12N1/21

C12N5/10

C12N5/0783

C12N15/867 Z

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2022071498

(22)【出願日】2022-04-25

(62)【分割の表示】P 2019521065の分割

【原出願日】2017-10-19

(31)【優先権主張番号】62/410,822

(32)【優先日】2016-10-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】509307635

【氏名又は名称】セルジーン コーポレイション

(74)【代理人】

【識別番号】100097456

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 徹

(72)【発明者】

【氏名】シュイチャン シュ

【テーマコード（参考）】

4B065

4H045

【Ｆターム（参考）】

4B065AA01X

4B065AA01Y

4B065AA90X

4B065AA90Y

4B065AA94X

4B065AA94Y

4B065AB01

4B065AC14

4B065BA02

4B065CA24

4B065CA25

4B065CA44

4H045AA10

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA41

4H045CA40

4H045DA50

4H045DA76

4H045EA20

4H045FA72

4H045FA74

(57)【要約】      （修正有）

【課題】現在のＣＡＲ設計の欠点を克服する修飾キメラ受容体を提供する。
【解決手段】ａ）抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及びセレブロンまたはその機能部分であり、セレブロン結合化合物に結合することができる前記セレブロンまたはその機能部分を含む第一のポリペプチド、ならびに（ｂ）膜貫通ドメイン、Ａｉｏｌｏｓもしくはその機能部分またはＩｋａｒｏｓもしくはその機能部分であり、セレブロン結合化合物と結合することができる前記Ａｉｏｌｏｓもしくはその機能部分またはＩｋａｒｏｓもしくはその機能部分、及び一次細胞シグナル伝達ドメインを含むポリペプチドを含む第二のポリペプチド含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であって、前記第一のポリペプチド及び前記第二のポリペプチドは、前記セレブロン結合化合物の存在下でヘテロ二量体を形成する、前記キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ａ）抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及びセレブロンまたはその機能部分であり
、セレブロン結合化合物に結合することができる前記セレブロンまたはその機能部分を含
む第一のポリペプチド、ならびに（ｂ）膜貫通ドメイン、Ａｉｏｌｏｓもしくはその機能
部分またはＩｋａｒｏｓもしくはその機能部分であり、セレブロン結合化合物と結合する
ことができる前記Ａｉｏｌｏｓもしくはその機能部分またはＩｋａｒｏｓもしくはその機
能部分、及び一次細胞シグナル伝達ドメインを含むポリペプチドを含む第二のポリペプチ
ド含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であって、前記第一のポリペプチド及び前記第二の
ポリペプチドは、前記セレブロン結合化合物の存在下でヘテロ二量体を形成する、前記キ
メラ抗原受容体（ＣＡＲ）。

【請求項2】

前記第一のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、前記抗原結合ドメイン、前記膜
貫通ドメイン、及び前記セレブロンまたはその機能部分を含み、前記第二のポリペプチド
が、Ｎ末端からＣ末端の順に、前記膜貫通ドメイン、前記Ａｉｏｌｏｓもしくはその機能
部分または前記Ｉｋａｒｏｓもしくはその機能部分、及び一次Ｔ細胞シグナル伝達ドメイ
ンを含む前記ポリペプチドを含む、請求項１に記載のＣＡＲ。

【請求項3】

前記第一のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、前記抗原結合ドメイン、前記セ
レブロンまたはその機能部分、及び前記膜貫通ドメインを含み、前記第二のポリペプチド
が、Ｎ末端からＣ末端の順に、前記Ａｉｏｌｏｓもしくはその機能部分または前記Ｉｋａ
ｒｏｓもしくはその機能部分、前記膜貫通ドメイン、及び一次Ｔ細胞シグナル伝達ドメイ
ンを含む前記ポリペプチドを含む、請求項１に記載のＣＡＲ。

【請求項4】

前記第一のポリペプチドが、さらに共刺激ドメインを含む、請求項１～３のいずれかに
記載のＣＡＲ。

【請求項5】

前記第二のポリペプチドが、さらに共刺激ドメインを含む、請求項１～４のいずれかに
記載のＣＡＲ。

【請求項6】

前記第一のポリペプチド及び前記第二のポリペプチドが、共刺激ドメインを含む、請求
項１～５のいずれかに記載のＣＡＲ。

【請求項7】

（ａ）抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、セレブロンまたはその機能部分であり、セ
レブロン結合化合物に結合することができる前記セレブロンまたはその機能部分、及び一
次細胞シグナル伝達ドメインを含み、共刺激ドメインを含まない前記第一のポリペプチド
、ならびに（ｂ）膜貫通ドメイン、Ａｉｏｌｏｓもしくはその機能部分またはＩｋａｒｏ
ｓもしくはその機能部分であり、セレブロン結合化合物と結合することができる前記Ａｉ
ｏｌｏｓもしくはその機能部分またはＩｋａｒｏｓもしくはその機能部分、及び共刺激ド
メインを含む第二のポリペプチド含むＣＡＲであって、前記第一のポリペプチド及び前記
第二のポリペプチドは、前記セレブロン結合化合物の存在下でヘテロ二量体を形成する、
前記ＣＡＲ。

【請求項8】

前記第一のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、前記抗原結合ドメイン、前記膜
貫通ドメイン、前記セレブロンまたはその機能部分、及び一次細胞シグナル伝達ドメイン
を含む前記ポリペプチドを含み、前記第二のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
前記膜貫通ドメイン、前記Ａｉｏｌｏｓもしくはその機能部分または前記Ｉｋａｒｏｓも
しくはその機能部分、及び前記共刺激ドメインを含む、請求項７に記載のＣＡＲ。

【請求項9】

前記第一のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、前記抗原結合ドメイン、前記セ
レブロンまたはその機能部分、前記膜貫通ドメイン、及び一次細胞シグナル伝達ドメイン
を含む前記ポリペプチドを含み、前記第二のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
前記Ａｉｏｌｏｓもしくはその機能部分または前記Ｉｋａｒｏｓもしくはその機能部分、
前記膜貫通ドメイン、及び前記共刺激ドメインを含む、請求項７に記載のＣＡＲ。

【請求項10】

一次細胞シグナル伝達ドメインを含む前記ポリペプチドが、ＣＤ３ζである、請求項１
～９のいずれかに記載のＣＡＲ。

【請求項11】

一次細胞シグナル伝達ドメインを含む前記ポリペプチドが、免疫受容活性化チロシンモ
チーフ（ＩＴＡＭ）であるか、またはこれを含む、請求項１～９のいずれかに記載のＣＡ
Ｒ。

【請求項12】

ＩＴＡＭを含む前記ポリペプチドが、ＦｃＲγ、ＦｃＲβ、ＣＤ３ζ、ＣＤ３γ、ＣＤ
３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ５、ＣＤ２２、ＣＤ２０、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ２７８（
ＩＣＯＳ）、ＦｃＥＲＩ、ＣＤ６６ｄ、ＤＡＰ１０、及び／またはＤＡＰ１２のうちの１
つ以上に由来するシグナル伝達ドメインである、請求項１１に記載のＣＡＲ。

【請求項13】

請求項４～１２のいずれかに記載のＣＡＲであって、前記共刺激ドメインが、１つ以上
の共刺激ドメインであり、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、活性化ＮＫ
細胞受容体、ＢＴＬＡ、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ３０
、ＣＤ４０、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－Ｌ ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、Ｂ７－Ｈ３
、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＬＩＧＨＴ
、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＫＩＲＤＳ２、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）
、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８α、ＣＤ８β、ＩＬ
２Ｒβ、ＩＬ２Ｒγ、ＩＬ７Ｒα、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、Ｉ
Ａ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、Ｉ
ＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ
、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ－１
、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｃ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮ
ＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔ
ａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（Ｂ
Ｙ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ
－Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ
（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ
－７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａ、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、ＣＤ８３のリガンド、
ＭＨＣクラスＩ分子、ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカ
イン受容体、インテグリン、及び／またはシグナル伝達リンパ球活性化分子のうちの１つ
以上の機能的シグナル伝達ドメインを含む、前記ＣＡＲ。

【請求項14】

前記膜貫通ドメインが、Ｔ細胞受容体のアルファ鎖、Ｔ細胞受容体のベータ鎖、Ｔ細胞
受容体のゼータ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３ε、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、
ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４
、ＣＤ１３７、またはＣＤ１５４由来の膜貫通ドメインである、請求項１～１３のいずれ
かに記載のＣＡＲ。

【請求項15】

前記抗原結合ドメインが、前記抗原の受容体である、請求項１～１４のいずれかに記載
のＣＡＲ。

【請求項16】

前記抗原結合ドメインが、前記抗原と結合する抗体またはその結合フラグメントである
、請求項１～１４のいずれかに記載のＣＡＲ。

【請求項17】

前記抗体が、一本鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ）である、請求項１７に記載のＣＡＲ
。

【請求項18】

前記抗原が、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）である、請求項
１～１７のいずれかに記載のＣＡＲ。

【請求項19】

前記ＴＡＡまたはＴＳＡが、４－１ＢＢ、５Ｔ４、８Ｈ９、Ｂ７－Ｈ６、腺癌抗原、α
－フェトプロテイン、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、ＢＡＦＦ、Ｂ－リンパ腫細胞、Ｃ２
４２抗原、ＣＡ９、癌胎児抗原、ＣＡ－１２５、カルボニックアンヒドラーゼ９（ＣＡ－
ＩＸ）、ＣＣＲ４、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３（ＩｇＥ
受容体）、ＣＤ２８、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４０、Ｃ
Ｄ４４ｖ６、ＣＤ４４ｖ７／８、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７４、ＣＤ８０、
ＣＤ１２３、ＣＤ１５２、ＣＤ１７１、ＣＤ２００、ＣＤ２２１、ＣＥ７、ＣＥＡ、Ｃ－
ＭＥＴ、ＣＮＴ０８８８、ＣＴＬＡ－４、ＤＲＳ、ＥｐＣＡＭ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３
／４、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥｐｈＡ２、ＥＧＰ２、ＥＧＰ４０、ＦＡＰ、胎児
ＡｃｈＲ、フィブロネクチンエキストラドメイン－Ｂ、葉酸受容体－ａ、葉酸受容体１、
Ｇ２５０／ＣＡＩＸ、ＧＤ２、ＧＤ３、グリコプロテイン７５、ＧＰＮＭＢ、ＨＥＲ２／
ｎｅｕ、ＨＧＦ、ＨＬＡ－ＡＩ ＭＡＧＥ Ａ１、ＨＬＡ－Ａ２ ＮＹ－ＥＳ０－１、Ｈ
ＭＷ－ＭＡＡ、ヒト細胞分散因子受容体キナーゼ、ＩＧＦ－１受容体、ＩＧＦ－Ｉ、Ｉｇ
Ｇｌ、ＩＬ－６、ＩＬ－１３、ＩＬ－１３受容体ａ２、ＩＬ－１１受容体ａ、インスリン
様成長因子Ｉ受容体、インテグリンａ５Ｉ３１、インテグリンａｖＩ３３、カッパ軽鎖、
Ｌ１－ＣＡＭ、ラムダ軽鎖、ルイスＹ、メソテリン、ＭＯＲＡｂ－００９、ＭＳ４Ａ１、
ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ムチンＣａｎＡｇ、ＮＣＡＭ、Ｎ－グリコリルノイラミン酸、Ｎ
ＫＧ２Ｄリガンド、ＮＰＣ－１Ｃ、ＰＤＧＦ－Ｒ ａ、ＰＤＬ１９２、ホスファチジルセ
リン、前立腺特異的がん抗原（ＰＳＣＡ）、前立腺癌細胞、ＰＳＭＡ、ＰＳＣ１、ＲＡＮ
ＫＬ、ＲＯＮ、ＲＯＲ１、ＳＣＨ ９００１０５、ＳＤＣ１、ＳＬＡＭＦ７、ｓｐ１７、
ＴＡＧ７２、テネイシンＣ、ＴＧＦ β２、ＴＧＦ－Ｉ３、ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１
、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２、腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ受容体、Ｖ
ＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ２、ＴＥＭ１、ＴＥＭ８、及び／またはビメンチンのうちの１
つ以上である、請求項１８に記載のＣＡＲ。

【請求項20】

請求項１～１９のいずれかに記載のＣＡＲであって、前記第一のポリペプチド及び前記
第二のポリペプチドが、Ｔ細胞またはＮＫ細胞内で発現され、ヘテロ二量体化されると、
前記ＣＡＲが一次活性化シグナル、または一次活性化シグナル及び共刺激シグナルを伝達
し、Ｔ細胞またはＮＫ細胞を活性化することができる、前記ＣＡＲ。

【請求項21】

請求項１～２０のいずれかに記載のＣＡＲを構成する前記第一のポリペプチド及び第二
のポリペプチドの一方または両方をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチド。

【請求項22】

ポリヌクレオチドベクター内に含まれる、請求項２１に記載のポリヌクレオチド。

【請求項23】

前記ベクターが、レトロウイルスベクターである、請求項２２に記載のポリヌクレオチ
ド。

【請求項24】

前記ベクターが、レンチウイルスベクターである、請求項２２に記載のポリヌクレオチ
ド。

【請求項25】

前記核酸配列が、ＮＫ細胞特異的プロモーターのＴ細胞特異的プロモーターに作動可能
に連結される、請求項２０～２３のいずれかに記載のポリヌクレオチド。

【請求項26】

前記核酸配列が、Ｔ細胞またはＮＫ細胞内で機能する誘導性プロモーターに作動可能に
連結される、請求項２０～２３のいずれかに記載のポリヌクレオチド。

【請求項27】

前記核酸配列が、構成的プロモーターに作動可能に連結される、請求項２０～２３のい
ずれかに記載のポリヌクレオチド。

【請求項28】

請求項２１～２７のいずれかに記載のポリヌクレオチドを含む細胞。

【請求項29】

細菌細胞である、請求項２８に記載の細胞。

【請求項30】

哺乳類細胞である、請求項２８に記載の細胞。

【請求項31】

前記細胞がＴ細胞である、請求項３０に記載の細胞。

【請求項32】

前記Ｔ細胞がＣＤ４＋Ｔ細胞である、請求項３１に記載の細胞。

【請求項33】

前記Ｔ細胞がＣＤ８＋Ｔ細胞である、請求項３１に記載の細胞。

【請求項34】

前記Ｔ細胞がＴエフェクター細胞である、請求項３１に記載の細胞。

【請求項35】

前記Ｔ細胞がＴ記憶細胞である、請求項３１に記載の細胞。

【請求項36】

前記細胞がナチュラルキラー細胞である、請求項３０に記載の細胞。

【請求項37】

Ｔ細胞またはＮＫ細胞を、（ａ）抗原結合ドメインが特異的である抗原、及び（ｂ）セ
レブロン結合化合物と接触させることを含む、前記Ｔ細胞またはＮＫ細胞を活性化する方
法であって、前記Ｔ細胞は、請求項１～２０のいずれかに記載のＣＡＲの前記第一及び第
二のポリペプチドを発現するように修飾されており、前記セレブロン結合化合物は、前記
第一のポリペプチド及び第二のポリペプチドに二量体化を引き起こし、これらに前記Ｔ細
胞またはＮＫ細胞を活性化させる、前記方法。

【請求項38】

前記抗原結合ドメインが、４－１ＢＢ、５Ｔ４、８Ｈ９、Ｂ７－Ｈ６、腺癌抗原、α－
フェトプロテイン、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、ＢＡＦＦ、Ｂ－リンパ腫細胞、Ｃ２４
２抗原、ＣＡ９、癌胎児抗原、ＣＡ－１２５、カルボニックアンヒドラーゼ９（ＣＡ－Ｉ
Ｘ）、ＣＣＲ４、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３（ＩｇＥ受
容体）、ＣＤ２８、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ
４４ｖ６、ＣＤ４４ｖ７／８、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７４、ＣＤ８０、Ｃ
Ｄ１２３、ＣＤ１５２、ＣＤ１７１、ＣＤ２００、ＣＤ２２１、ＣＥ７、ＣＥＡ、Ｃ－Ｍ
ＥＴ、ＣＮＴ０８８８、ＣＴＬＡ－４、ＤＲＳ、ＥｐＣＡＭ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３／
４、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥｐｈＡ２、ＥＧＰ２、ＥＧＰ４０、ＦＡＰ、胎児Ａ
ｃｈＲ、フィブロネクチンエキストラドメイン－Ｂ、葉酸受容体－ａ、葉酸受容体１、Ｇ
２５０／ＣＡＩＸ、ＧＤ２、ＧＤ３、グリコプロテイン７５、ＧＰＮＭＢ、ＨＥＲ２／ｎ
ｅｕ、ＨＧＦ、ＨＬＡ－ＡＩ ＭＡＧＥ Ａ１、ＨＬＡ－Ａ２ ＮＹ－ＥＳ０－１、ＨＭ
Ｗ－ＭＡＡ、ヒト細胞分散因子受容体キナーゼ、ＩＧＦ－１受容体、ＩＧＦ－Ｉ、ＩｇＧ
ｌ、ＩＬ－６、ＩＬ－１３、ＩＬ－１３受容体ａ２、ＩＬ－１１受容体ａ、インスリン様
成長因子Ｉ受容体、インテグリンａ５Ｉ３１、インテグリンａｖＩ３３、カッパ軽鎖、Ｌ
１－ＣＡＭ、ラムダ軽鎖、ルイスＹ、メソテリン、ＭＯＲＡｂ－００９、ＭＳ４Ａ１、Ｍ
ＵＣ１、ＭＵＣ１６、ムチンＣａｎＡｇ、ＮＣＡＭ、Ｎ－グリコリルノイラミン酸、ＮＫ
Ｇ２Ｄリガンド、ＮＰＣ－１Ｃ、ＰＤＧＦ－Ｒ ａ、ＰＤＬ１９２、ホスファチジルセリ
ン、前立腺特異的がん抗原（ＰＳＣＡ）、前立腺癌細胞、ＰＳＭＡ、ＰＳＣ１、ＲＡＮＫ
Ｌ、ＲＯＮ、ＲＯＲ１、ＳＣＨ ９００１０５、ＳＤＣ１、ＳＬＡＭＦ７、ｓｐ１７、Ｔ
ＡＧ７２、テネイシンＣ、ＴＧＦ β２、ＴＧＦ－Ｉ３、ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１、
ＴＲＡＩＬ－Ｒ２、腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ受容体、ＶＥ
ＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ２、ＴＥＭ１、ＴＥＭ８、及び／またはビメンチンのうちの１つ
以上に対して特異的である、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

標的細胞を死滅させる方法であって、前記標的細胞を、請求項３７または請求項３８に
記載の活性化Ｔ細胞またはＮＫ細胞と接触させることを含む、前記方法。

【請求項40】

前記標的細胞が、がん細胞である、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

前記がん細胞が血液がん細胞である、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

前記がん細胞が固形腫瘍細胞である、請求項４０に記載の方法。

【請求項43】

前記標的細胞が、４－１ＢＢ、５Ｔ４、８Ｈ９、Ｂ７－Ｈ６、腺癌抗原、α－フェトプ
ロテイン、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、ＢＡＦＦ、Ｂ－リンパ腫細胞、Ｃ２４２抗原、
ＣＡ９、癌胎児抗原、ＣＡ－１２５、カルボニックアンヒドラーゼ９（ＣＡ－ＩＸ）、Ｃ
ＣＲ４、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３（ＩｇＥ受容体）、
ＣＤ２８、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４ｖ６
、ＣＤ４４ｖ７／８、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７４、ＣＤ８０、ＣＤ１２３
、ＣＤ１５２、ＣＤ１７１、ＣＤ２００、ＣＤ２２１、ＣＥ７、ＣＥＡ、Ｃ－ＭＥＴ、Ｃ
ＮＴ０８８８、ＣＴＬＡ－４、ＤＲＳ、ＥｐＣＡＭ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３／４、ＥＧ
ＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥｐｈＡ２、ＥＧＰ２、ＥＧＰ４０、ＦＡＰ、胎児ＡｃｈＲ、
フィブロネクチンエキストラドメイン－Ｂ、葉酸受容体－ａ、葉酸受容体１、Ｇ２５０／
ＣＡＩＸ、ＧＤ２、ＧＤ３、グリコプロテイン７５、ＧＰＮＭＢ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、Ｈ
ＧＦ、ＨＬＡ－ＡＩ ＭＡＧＥ Ａ１、ＨＬＡ－Ａ２ ＮＹ－ＥＳ０－１、ＨＭＷ－ＭＡ
Ａ、ヒト細胞分散因子受容体キナーゼ、ＩＧＦ－１受容体、ＩＧＦ－Ｉ、ＩｇＧｌ、ＩＬ
－６、ＩＬ－１３、ＩＬ－１３受容体ａ２、ＩＬ－１１受容体ａ、インスリン様成長因子
Ｉ受容体、インテグリンａ５Ｉ３１、インテグリンａｖＩ３３、カッパ軽鎖、Ｌ１－ＣＡ
Ｍ、ラムダ軽鎖、ルイスＹ、メソテリン、ＭＯＲＡｂ－００９、ＭＳ４Ａ１、ＭＵＣ１、
ＭＵＣ１６、ムチンＣａｎＡｇ、ＮＣＡＭ、Ｎ－グリコリルノイラミン酸、ＮＫＧ２Ｄリ
ガンド、ＮＰＣ－１Ｃ、ＰＤＧＦ－Ｒ ａ、ＰＤＬ１９２、ホスファチジルセリン、前立
腺特異的がん抗原（ＰＳＣＡ）、前立腺癌細胞、ＰＳＭＡ、ＰＳＣ１、ＲＡＮＫＬ、ＲＯ
Ｎ、ＲＯＲ１、ＳＣＨ ９００１０５、ＳＤＣ１、ＳＬＡＭＦ７、ｓｐ１７、ＴＡＧ７２
、テネイシンＣ、ＴＧＦ β２、ＴＧＦ－Ｉ３、ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１、ＴＲＡＩ
Ｌ－Ｒ２、腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ受容体、ＶＥＧＦＲ－
１、ＶＥＧＦＲ２、ＴＥＭ１、ＴＥＭ８、及び／またはビメンチンのうちの１つ以上を発
現する、請求項３９～４２のいずれかに記載の方法。

【請求項44】

（ａ）アポトーシス誘導ドメイン、及びセレブロンまたはその機能部分であり、セレブ
ロン結合化合物に結合することができる前記セレブロンまたはその機能部分を含む第一の
ポリペプチド、ならびに（ｂ）アポトーシス誘導ドメイン、及びＡｉｏｌｏｓもしくはそ
の機能部分またはＩｋａｒｏｓもしくはその機能部分であり、セレブロン結合化合物に結
合することができる前記Ａｉｏｌｏｓもしくはその機能部分またはＩｋａｒｏｓもしくは
その機能部分を含む第二のポリペプチドを含む、二量体化可能な人工細胞死受容体であっ
て、前記第一のポリペプチド及び前記第二のポリペプチドは、前記セレブロン結合化合物
の存在下で二量体を形成し、アポトーシス誘導シグナルを生じる、前記二量体化可能な人
工細胞死受容体。

【請求項45】

前記第一のポリペプチドが、膜貫通ドメインならびに前記アポトーシス誘導ドメイン及
び前記セレブロンを含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質である、請求項４４に記
載の細胞死受容体。

【請求項46】

前記第一のポリペプチドが、前記セレブロンまたはその機能部分を含む細胞外ドメイン
、膜貫通ドメイン、及び前記アポトーシス誘導ドメインを含む細胞内ドメインを含む膜貫
通タンパク質である、請求項４４に記載の細胞死受容体。

【請求項47】

前記第二のポリペプチドが、膜貫通ドメインならびに前記アポトーシス誘導ドメイン及
び前記ＡｉｏｌｏｓまたはＩｋａｒｏｓを含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質で
ある、請求項４４に記載の細胞死受容体。

【請求項48】

前記第二のポリペプチドが、前記Ａｉｏｌｏｓもしくはその機能部分または前記Ｉｋａ
ｒｏｓもしくはその機能部分を含む細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び前記アポトー
シス誘導ドメインを含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質である、請求項４４に記
載の細胞死受容体。

【請求項49】

前記第一のポリペプチドが、膜貫通ドメインならびに前記アポトーシス誘導ドメイン及
び前記セレブロンを含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質であり、前記第二のポリ
ペプチドが、膜貫通ドメインならびに前記アポトーシス誘導ドメイン及び前記Ａｉｏｌｏ
ｓまたはＩｋａｒｏｓを含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質である、請求項４４
に記載の細胞死受容体。

【請求項50】

前記第一のポリペプチドが、前記セレブロンまたはその機能部分を含む細胞外ドメイン
、膜貫通ドメイン、及び前記アポトーシス誘導ドメインを含む細胞内ドメインを含む膜貫
通タンパク質であり、前記第二のポリペプチドが、前記Ａｉｏｌｏｓもしくはその機能部
分またはＩｋａｒｏｓもしくはその機能部分を含む細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及
び前記アポトーシス誘導ドメインを含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質である、
請求項４４に記載の細胞死受容体。

【請求項51】

前記第一のポリペプチド及び前記第二のポリペプチドの前記アポトーシス誘導ドメイン
が、カスパーゼである、請求項４４～５０のいずれかに記載の細胞死受容体。

【請求項52】

前記カスパーゼが、カスパーゼ９である、請求項５１に記載の細胞死受容体。

【請求項53】

前記カスパーゼが、カスパーゼ８である、請求項５１に記載の細胞死受容体。

【請求項54】

前記カスパーゼが、カスパーゼ３である、請求項５１に記載の細胞死受容体。

【請求項55】

請求項４４～５４のいずれかに記載の細胞死受容体の前記第一のポリペプチド及び前記
第二のポリペプチドの一方または両方をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチド。

【請求項56】

ポリヌクレオチドベクター内に含まれる、請求項５５に記載のポリヌクレオチド。

【請求項57】

前記ベクターが、レトロウイルスベクターである、請求項５６に記載のポリヌクレオチ
ド。

【請求項58】

前記ベクターが、レンチウイルスベクターである、請求項５６に記載のポリヌクレオチ
ド。

【請求項59】

前記核酸配列が、ＮＫ細胞特異的プロモーターのＴ細胞特異的プロモーターに作動可能
に連結される、請求項５５～５８のいずれかに記載のポリヌクレオチド。

【請求項60】

前記核酸配列が、Ｔ細胞またはＮＫ細胞内で機能する誘導性プロモーターに作動可能に
連結される、請求項５５～５８のいずれかに記載のポリヌクレオチド。

【請求項61】

前記核酸配列が、構成的プロモーターに作動可能に連結される、請求項５５～５８のい
ずれかに記載のポリヌクレオチド。

【請求項62】

請求項５５～６１のいずれかに記載のポリヌクレオチドを含む細胞。

【請求項63】

細菌細胞である、請求項６２に記載の細胞。

【請求項64】

哺乳類細胞である、請求項６２に記載の細胞

【請求項65】

前記哺乳類細胞がＴ細胞である、請求項６４に記載の細胞。

【請求項66】

前記Ｔ細胞がＣＤ４＋Ｔ細胞である、請求項６５に記載の細胞。

【請求項67】

前記Ｔ細胞がＣＤ８＋Ｔ細胞である、請求項６５に記載の細胞。

【請求項68】

前記Ｔ細胞がＴエフェクター細胞である、請求項６５に記載の細胞。

【請求項69】

前記Ｔ細胞がＴ記憶細胞である、請求項６５に記載の細胞。

【請求項70】

前記哺乳類細胞がナチュラルキラー細胞である、請求項６４に記載の細胞。

【請求項71】

前記細胞が、さらにキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む、請求項６２～７０のいずれか
に記載の細胞。

【請求項72】

前記ＣＡＲが、請求項１～２０のいずれかに記載のＣＡＲである、請求項７１に記載の
細胞。

【請求項73】

前記ＣＡＲが、第一世代のＣＡＲである、請求項７１に記載の細胞。

【請求項74】

前記ＣＡＲが、第二世代のＣＡＲである、請求項７１に記載の細胞。

【請求項75】

前記ＣＡＲが、第三世代のＣＡＲである、請求項７１に記載の細胞。

【請求項76】

前記ＣＡＲが、２つ以上の細胞外抗原標的ドメインを含むＣＡＲである、請求項７１に
記載の細胞。

【請求項77】

前記ＣＡＲが、Ｔ細胞活性の負の調節因子であるインターロイキンに結合する細胞外ド
メイン、及びＴ細胞活性の正の調節因子であるインターロイキン受容体由来の細胞内ドメ
インを含む、請求項７１に記載の細胞。

【請求項78】

アポトーシス誘導ドメイン及び二量体化ドメインを含む人工細胞死ポリペプチドを含む
請求項２８～３６のいずれかに記載の細胞であって、前記ポリペプチドは、二量体化剤を
用いて二量体化可能であり、前記ポリペプチドが二量体化されると、前記ポリペプチドは
、前記細胞にてアポトーシス誘導シグナルを生じる、前記細胞。

【請求項79】

前記二量体化剤が、セレブロン結合化合物ではない、請求項７８に記載の細胞。

【請求項80】

前記二量体化剤が、ラパマイシンまたはラパマイシンの類似体（ラパログ）である、請
求項７９に記載の細胞。

【請求項81】

前記二量体化剤が、ＡＰ１９０３（ｒｉｍｉｄｕｃｉｄ）である、請求項８０に記載の
細胞。

【請求項82】

前記二量体化ドメインが、ＦＫ結合ドメインまたはその類似体である、請求項８０また
は請求項８１に記載の細胞。

【請求項83】

前記二量体化剤が、前記二量体化ドメインに結合する抗体である、請求項８０に記載の
細胞。

【請求項84】

細胞を死滅させる方法であって、前記細胞は、請求項４４～５４のいずれかに記載の人
工細胞死受容体を発現するものであり、前記細胞をセレブロン結合化合物と接触させるこ
とを含む、前記方法。

【請求項85】

前記細胞が、請求項６２～７７のいずれかに記載の細胞である、請求項８４に記載の方
法。

【請求項86】

細胞を死滅させる方法であって、前記細胞は、請求項７８～８３のいずれかに記載の細
胞であり、前記細胞を二量体化剤と接触させることを含む、前記方法。

【請求項87】

前記二量体化剤が、ラパマイシンまたはラパマイシンの類似体（ラパログ）である、請
求項７９に記載の方法。

【請求項88】

前記二量体化剤が、ＡＰ１９０３（ｒｉｍｉｄｕｃｉｄ）である、請求項８０に記載の
方法。

【請求項89】

前記二量体化ドメインが、ＦＫ結合ドメインまたはその類似体である、請求項８０また
は請求項８１に記載の細胞。

【請求項90】

前記二量体化剤が、前記二量体化ドメインに結合する抗体である、請求項８０に記載の
細胞。

【請求項91】

前記セレブロン結合化合物が、サリドマイド（（ＲＳ）－２－（２，６－ジオキソピペ
リジン－３－イル）－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン）、レナリドミド
（３－（４－アミノ－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル
）ピペリジン－２，６－ジオン）、ポマリドミド（４－アミノ－２－［（３ＲＳ）－（２
，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオ
ン）、３－［４－（４－モルホリン－４－イルメチル－ベンジルオキシ）－１－オキソ－
１，３－ジヒドロ－イソインドール－２－イル］－ピペリジン－２，６－ジオン、または
３－（４－（（４－（（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メ
チル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６
－ジオンである、請求項１～２０のいずれかに記載のＣＡＲ。

【請求項92】

前記セレブロン結合化合物が、サリドマイド（（ＲＳ）－２－（２，６－ジオキソピペ
リジン－３－イル）－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン）、レナリドミド
（３－（４－アミノ－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル
）ピペリジン－２，６－ジオン）、ポマリドミド（４－アミノ－２－［（３ＲＳ）－（２
，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオ
ン）、３－［４－（４－モルホリン－４－イルメチル－ベンジルオキシ）－１－オキソ－
１，３－ジヒドロ－イソインドール－２－イル］－ピペリジン－２，６－ジオン、または
３－（４－（（４－（（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メ
チル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６
－ジオンである、請求項３７～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項93】

前記セレブロン結合化合物が、サリドマイド（（ＲＳ）－２－（２，６－ジオキソピペ
リジン－３－イル）－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン）、レナリドミド
（３－（４－アミノ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオ
ン）、ポマリドミド（４－アミノ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソ
インドリン－１，３－ジオン）、３－［４－（４－モルホリン－４－イルメチル－ベンジ
ルオキシ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－イソインドール－２－イル］－ピペリジン
－２，６－ジオン、または３－（４－（（４－（（４－（２，４－ジフルオロフェニル）
ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－
イル）ピペリジン－２，６－ジオンである、請求項４４～５４のいずれかに記載の細胞死
受容体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

１.分野
本明細書において、本開示は、免疫学の分野に関し、より具体的には、Ｔリンパ球また
は他の免疫細胞の修飾に関する。

【背景技術】

【0002】

２.背景
Ｔリンパ球（Ｔ細胞とも呼ばれる）等の免疫系の細胞は、受容体または受容体複合体を
介して特定の抗原を認識しかつこれらと相互作用し、かかる抗原を認識またはこれらと相
互作用すると、これら受容体または受容体複合体は当該細胞の活性化を引き起こす。かか
る受容体の一例は、８つのタンパク質の複合体である抗原特異的Ｔリンパ球受容体複合体
（ＴＣＲ／ＣＤ３）である。該Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）は、Ｔリンパ球の表面で発現する
。不変構造を有する一成分であるＣＤ３は、リガンドによるＴＣＲの占有後の細胞内シグ
ナル伝達に関与する。抗原－ＣＤ３複合体（ＴＣＲ／ＣＤ３）に対するＴリンパ球受容体
は、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）のタンパク質によってそれに提示される抗原性
ペプチドを認識する。ＭＨＣとペプチドの複合体は、抗原提示細胞及び他のＴリンパ球標
的の表面で発現する。ＴＣＲ／ＣＤ３複合体の刺激は、Ｔリンパ球の活性化及びその結果
として抗原特異的免疫反応をもたらす。該ＴＣＲ／ＣＤ３複合体は、エフェクター機能及
び免疫系の調節において中心的な役割を果たす。

【0003】

Ｔリンパ球は、完全に活性化するために第二の、すなわち、共刺激シグナルを必要とす
る。かかるシグナルなしでは、Ｔリンパ球は、ＴＣＲへの抗原結合に反応しないか、また
はアネルギー性になる。かかる共刺激シグナルは、例えば、抗原産生細胞上のＣＤ８０及
びＣＤ８６と相互作用するＴリンパ球タンパク質であるＣＤ２８によって提供される。別
のＴリンパ球タンパク質であるＩＣＯＳ（誘導性共刺激分子）は、ＩＣＯＳリガンドに結
合した時に共刺激シグナルを提供する。

【0004】

キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、ＴＣＲ複合体の必須の抗原結合、シグナル伝達、及び
刺激性機能を含むように遺伝子操作されたポリペプチドである。かかるＣＡＲを有するＴ
リンパ球は、一般にＣＡＲ－Ｔ細胞またはＣＡＲ－Ｔリンパ球と呼ばれる。しかしながら
、ＣＡＲはＴリンパ球を特定の腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原に効果的に標的化する
ことができるが、かかる抗原を同様に発現する正常な健康細胞もまた標的化され得る。本
明細書に記載するのは、現在のＣＡＲ設計のこの欠点を克服する修飾キメラ受容体である
。

【発明の概要】

【0005】

３.概要
１つの態様において、本明細書に提供するのは、（ａ）セレブロンまたはその機能部分
を含む第一のポリペプチド及び（ｂ）セレブロン関連タンパク質またはその機能部分を含
む第二のポリペプチドを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であり、該第一のポリペプチド
もしくは第二のポリペプチド、または両方のポリペプチドは、ＣＡＲのさらなる成分、例
えば、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞シグナル伝達ドメイン、及び／または共
刺激ドメインを含む。該ＣＡＲの該第一及び第二のポリペプチドは、セレブロン結合化合
物（例えば、本明細書に記載される）の存在下、免疫細胞中（例えば、Ｔリンパ球中）で
一緒に発現されると、該第一のポリペプチドの該セレブロン（または、例えば、本明細書
に記載される通り、その機能部分）及び該第二のポリペプチドのセレブロン関連タンパク
質（または、例えば、本明細書に記載される通り、その機能部分）は、該セレブロン結合
化合物と結合し、ＣＡＲ機能を有するヘテロ二量体の形成をもたらす。従って、本明細書
に記載のＣＡＲの活性（例えば、インビボ活性）は、該ＣＡＲの該第一及び第二のポリペ
プチドを発現する細胞（例えば、当該ＣＡＲを発現するように操作されたＴリンパ球）を
セレブロン結合化合物と接触させることによって選択的に制御することができる。免疫細
胞で発現された該ＣＡＲがセレブロン結合化合物と接触され、該ＣＡＲが抗原、例えば、
腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原に結合すると、該ＣＡＲは、一次シグナル及び共刺激
シグナルの両方を伝達し、これにより該免疫細胞を活性化する。

【0006】

特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、（ａ）抗原結合ドメイン、膜貫通
ドメイン、及びセレブロンまたはその機能部分であり、セレブロン結合化合物に結合する
ことができる、該セレブロンまたはその機能部分を含む第一のポリペプチド、ならびに（
ｂ）膜貫通ドメイン、セレブロン関連タンパク質またはその機能部分であり、セレブロン
結合化合物と結合することができる、該セレブロン関連タンパク質またはその機能部分、
及び一次細胞シグナル伝達ドメインを含む第二のポリペプチドを含むＣＡＲであり、該第
一のポリペプチド及び該第二のポリペプチドは、該セレブロン結合化合物の存在下でヘテ
ロ二量体を形成する。特定の実施形態において、該セレブロン関連タンパク質はＡｉｏｌ
ｏｓまたはＩｋａｒｏｓである。別の特定の実施形態において、該第一のポリペプチドは
、共刺激ドメインを含む。別の特定の実施形態において、該第二のポリペプチドは、共刺
激ドメインを含む。別の特定の実施形態において、該第一のポリペプチド及び該第二のポ
リペプチドは、共刺激ドメインを含む。別の特定の実施形態において、該第一のポリペプ
チドは、共刺激ドメインを含み、該第二のポリペプチドは、共刺激ドメインを含まない。
別の特定の実施形態において、該第二のポリペプチドは、共刺激ドメインを含み、該第一
のポリペプチドは、共刺激ドメインを含まない。別の特定の実施形態において、該セレブ
ロン結合化合物は、ポマリドミド（４－アミノ－２－［（３ＲＳ）－（２，６－ジオキソ
ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン）である。別
の特定の実施形態において、該セレブロン結合化合物は、サリドマイド（（ＲＳ）－２－
（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－
ジオン）である。別の特定の実施形態において、該セレブロン結合化合物は、レナリドミ
ド（３－（４－アミノ－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イ
ル）ピペリジン－２，６－ジオン）である。別の特定の実施形態において、該セレブロン
結合化合物は、３－［４－（４－モルホリン－４－イルメチル－ベンジルオキシ）－１－
オキソ－１，３－ジヒドロ－イソインドール－２－イル］－ピペリジン－２，６－ジオン
である。別の特定の実施形態において、該セレブロン結合化合物は、３－（４－（（４－
（（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）オ
キシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンである。

【0007】

別の特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、（ａ）Ｎ末端からＣ末端の順
に、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及びセレブロンまたはその機能部分を含む第一
のポリペプチド、ならびに（ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、膜貫通ドメイン、セレブロン
関連タンパク質またはその機能部分、及び一次Ｔ細胞シグナル伝達ドメインを含む第二の
ポリペプチドを含むＣＡＲである。特定の実施形態において、該セレブロン関連タンパク
質はＡｉｏｌｏｓまたはＩｋａｒｏｓである。別の特定の実施形態において、該第一のポ
リペプチドは、共刺激ドメインを含む。別の特定の実施形態において、該第二のポリペプ
チドは、共刺激ドメインを含む。別の特定の実施形態において、該第一のポリペプチド及
び該第二のポリペプチドは、共刺激ドメインを含む。別の特定の実施形態において、該第
一のポリペプチドは、共刺激ドメインを含み、該第二のポリペプチドは、共刺激ドメイン
を含まない。別の特定の実施形態において、該第二のポリペプチドは、共刺激ドメインを
含み、該第一のポリペプチドは、共刺激ドメインを含まない。別の実施形態において、該
セレブロン（またはその機能部分）及び該セレブロン関連タンパク質（またはその機能部
分）は、両方ともセレブロン結合化合物と結合することができ、ここで、該セレブロン結
合化合物は、ポマリドミド、サリドマイド、レナリドミド、３－［４－（４－モルホリン
－４－イルメチル－ベンジルオキシ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－イソインドール
－２－イル］－ピペリジン－２，６－ジオン、または３－（４－（（４－（（４－（２，
４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）オキシ）－１－オ
キソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンである。

【0008】

別の特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、（ａ）Ｎ末端からＣ末端の順
に、抗原結合ドメイン、セレブロンまたはその機能部分、及び膜貫通ドメインを含む第一
のポリペプチド、ならびに（ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、セレブロン関連タンパク質ま
たはその機能部分、膜貫通ドメイン、及び一次Ｔ細胞シグナル伝達ドメインを含む第二の
ポリペプチドを含むＣＡＲである。特定の実施形態において、該セレブロン関連タンパク
質はＡｉｏｌｏｓまたはＩｋａｒｏｓである。別の特定の実施形態において、該第一のポ
リペプチドは、共刺激ドメインを含む。別の特定の実施形態において、該第二のポリペプ
チドは、共刺激ドメインを含む。別の特定の実施形態において、該第一のポリペプチド及
び該第二のポリペプチドは、共刺激ドメインを含む。別の特定の実施形態において、該第
一のポリペプチドは、共刺激ドメインを含み、該第二のポリペプチドは、共刺激ドメイン
を含まない。別の特定の実施形態において、該第二のポリペプチドは、共刺激ドメインを
含み、該第一のポリペプチドは、共刺激ドメインを含まない。別の実施形態において、該
セレブロン（またはその機能部分）及び該セレブロン関連タンパク質（またはその機能部
分）は、両方ともセレブロン結合化合物と結合することができ、ここで、該セレブロン結
合化合物は、ポマリドミド、サリドマイド、レナリドミド、３－［４－（４－モルホリン
－４－イルメチル－ベンジルオキシ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－イソインドール
－２－イル］－ピペリジン－２，６－ジオン、または３－（４－（（４－（（４－（２，
４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）オキシ）－１－オ
キソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンである。

【0009】

別の特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、（ａ）抗原結合ドメイン、膜
貫通ドメイン、及びセレブロン関連タンパク質またはその機能部分であり、セレブロン結
合化合物に結合することができる、該セレブロン関連タンパク質またはその機能部分を含
む第一のポリペプチド、ならびに（ｂ）膜貫通ドメイン、セレブロンまたはその機能部分
であり、セレブロン結合化合物と結合することができる、該セレブロンまたはその機能部
分は、及び一次細胞シグナル伝達ドメインを含む第二のポリペプチドを含むＣＡＲであり
、該第一のポリペプチド及び該第二のポリペプチドは、該セレブロン結合化合物の存在下
でヘテロ二量体を形成する。特定の実施形態において、該セレブロン関連タンパク質はＡ
ｉｏｌｏｓまたはＩｋａｒｏｓである。特定の実施形態において、該第一のポリペプチド
は、共刺激ドメインを含む。別の特定の実施形態において、該第二のポリペプチドは、共
刺激ドメインを含む。別の特定の実施形態において、該第一のポリペプチド及び該第二の
ポリペプチドは、共刺激ドメインを含む。別の特定の実施形態において、該第一のポリペ
プチドは、共刺激ドメインを含み、該第二のポリペプチドは、共刺激ドメインを含まない
。別の特定の実施形態において、該第二のポリペプチドは、共刺激ドメインを含み、該第
一のポリペプチドは、共刺激ドメインを含まない。特定の実施形態において、該セレブロ
ン結合化合物は、ポマリドミド（４－アミノ－２－［（３ＲＳ）－（２，６－ジオキソピ
ペリジン－３－イル）－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン）である。別の
特定の実施形態において、該セレブロン結合化合物は、サリドマイド（（ＲＳ）－２－（
２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジ
オン）である。別の特定の実施形態において、該セレブロン結合化合物は、レナリドミド
（３－（４－アミノ－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル
）ピペリジン－２，６－ジオン）である。別の特定の実施形態において、該セレブロン結
合化合物は、３－［４－（４－モルホリン－４－イルメチル－ベンジルオキシ）－１－オ
キソ－１，３－ジヒドロ－イソインドール－２－イル］－ピペリジン－２，６－ジオンで
ある。別の特定の実施形態において、該セレブロン結合化合物は、３－（４－（（４－（
（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）オキ
シ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンである。

【0010】

別の特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、（ａ）Ｎ末端からＣ末端の順
に、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及びセレブロン関連タンパク質またはその機能
部分を含む第一のポリペプチド、ならびに（ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、膜貫通ドメイ
ン、セレブロンまたはその機能部分、及び一次Ｔ細胞シグナル伝達ドメインを含む第二の
ポリペプチドを含むＣＡＲである。特定の実施形態において、該セレブロン関連タンパク
質はＡｉｏｌｏｓまたはＩｋａｒｏｓである。特定の実施形態において、該第一のポリペ
プチドは、共刺激ドメインを含む。別の特定の実施形態において、該第二のポリペプチド
は、共刺激ドメインを含む。別の特定の実施形態において、該第一のポリペプチド及び該
第二のポリペプチドは、共刺激ドメインを含む。別の特定の実施形態において、該第一の
ポリペプチドは、共刺激ドメインを含み、該第二のポリペプチドは、共刺激ドメインを含
まない。別の特定の実施形態において、該第二のポリペプチドは、共刺激ドメインを含み
、該第一のポリペプチドは、共刺激ドメインを含まない。別の実施形態において、該セレ
ブロン（またはその機能部分）及び該セレブロン関連タンパク質（またはその機能部分）
は、両方ともセレブロン結合化合物と結合することができ、ここで、該セレブロン結合化
合物は、ポマリドミド、サリドマイド、レナリドミド、３－［４－（４－モルホリン－４
－イルメチル－ベンジルオキシ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－イソインドール－２
－イル］－ピペリジン－２，６－ジオン、または３－（４－（（４－（（４－（２，４－
ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソ
イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンである。

【0011】

別の特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、（ａ）Ｎ末端からＣ末端の順
に、抗原結合ドメイン、セレブロン関連タンパク質またはその機能部分、及び膜貫通ドメ
インを含む第一のポリペプチド、ならびに（ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、セレブロンま
たはその機能部分、膜貫通ドメイン、及び一次Ｔ細胞シグナル伝達ドメインを含む第二の
ポリペプチドを含むＣＡＲである。特定の実施形態において、該セレブロン関連タンパク
質はＡｉｏｌｏｓまたはＩｋａｒｏｓである。別の特定の実施形態において、該第一のポ
リペプチドは、共刺激ドメインを含む。別の特定の実施形態において、該第二のポリペプ
チドは、共刺激ドメインを含む。別の特定の実施形態において、該第一のポリペプチド及
び該第二のポリペプチドは、共刺激ドメインを含む。別の特定の実施形態において、該第
一のポリペプチドは、共刺激ドメインを含み、該第二のポリペプチドは、共刺激ドメイン
を含まない。別の特定の実施形態において、該第二のポリペプチドは、共刺激ドメインを
含み、該第一のポリペプチドは、共刺激ドメインを含まない。別の実施形態において、該
セレブロン（またはその機能部分）及び該セレブロン関連タンパク質（またはその機能部
分）は、両方ともセレブロン結合化合物と結合することができ、ここで、該セレブロン結
合化合物は、ポマリドミド、サリドマイド、レナリドミド、３－［４－（４－モルホリン
－４－イルメチル－ベンジルオキシ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－イソインドール
－２－イル］－ピペリジン－２，６－ジオン、または３－（４－（（４－（（４－（２，
４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）オキシ）－１－オ
キソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンである。

【0012】

別の特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、（ａ）Ｎ末端からＣ末端の順
に、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、セレブロンまたはその機能部分、及び一次細胞
シグナル伝達ドメインを含む第一のポリペプチド、ならびに（ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順
に、膜貫通ドメイン、セレブロン関連タンパク質またはその機能部分、及び共刺激ドメイ
ンを含む第二のポリペプチドを含むＣＡＲである。特定の実施形態において、該セレブロ
ン関連タンパク質はＡｉｏｌｏｓまたはＩｋａｒｏｓである。別の実施形態において、該
セレブロン（またはその機能部分）及び該セレブロン関連タンパク質（またはその機能部
分）は、両方ともセレブロン結合化合物と結合することができ、ここで、該セレブロン結
合化合物は、ポマリドミド、サリドマイド、レナリドミド、３－［４－（４－モルホリン
－４－イルメチル－ベンジルオキシ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－イソインドール
－２－イル］－ピペリジン－２，６－ジオン、または３－（４－（（４－（（４－（２，
４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）オキシ）－１－オ
キソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンである。

【0013】

別の特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、（ａ）Ｎ末端からＣ末端の順
に、抗原結合ドメイン、セレブロンまたはその機能部分、膜貫通ドメイン、及び一次細胞
シグナル伝達ドメインを含むポリペプチドを含む第一のポリペプチド、ならびに（ｂ）Ｎ
末端からＣ末端の順に、セレブロン関連タンパク質またはその機能部分、膜貫通ドメイン
、及び共刺激ドメインを含む第二のポリペプチドを含むＣＡＲである。特定の実施形態に
おいて、該セレブロン関連タンパク質はＡｉｏｌｏｓまたはＩｋａｒｏｓである。別の実
施形態において、該セレブロン（またはその機能部分）及び該セレブロン関連タンパク質
（またはその機能部分）は、両方ともセレブロン結合化合物と結合することができ、ここ
で、該セレブロン結合化合物は、ポマリドミド、サリドマイド、レナリドミド、３－［４
－（４－モルホリン－４－イルメチル－ベンジルオキシ）－１－オキソ－１，３－ジヒド
ロ－イソインドール－２－イル］－ピペリジン－２，６－ジオン、または３－（４－（（
４－（（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル
）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンである
。

【0014】

別の特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、（ａ）Ｎ末端からＣ末端の順
に、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、セレブロン関連タンパク質またはその機能部分
、及び一次細胞シグナル伝達ドメインを含む第一のポリペプチド、ならびに（ｂ）Ｎ末端
からＣ末端の順に、膜貫通ドメイン、セレブロンまたはその機能部分、及び共刺激ドメイ
ンを含む第二のポリペプチドを含むＣＡＲである。特定の実施形態において、該セレブロ
ン関連タンパク質はＡｉｏｌｏｓまたはＩｋａｒｏｓである。別の実施形態において、該
セレブロン（またはその機能部分）及び該セレブロン関連タンパク質（またはその機能部
分）は、両方ともセレブロン結合化合物と結合することができ、ここで、該セレブロン結
合化合物は、ポマリドミド、サリドマイド、レナリドミド、３－［４－（４－モルホリン
－４－イルメチル－ベンジルオキシ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－イソインドール
－２－イル］－ピペリジン－２，６－ジオン、または３－（４－（（４－（（４－（２，
４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）オキシ）－１－オ
キソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンである。

【0015】

別の特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、（ａ）Ｎ末端からＣ末端の順
に、抗原結合ドメイン、セレブロン関連タンパク質またはその機能部分、膜貫通ドメイン
、及び一次細胞シグナル伝達ドメインを含むポリペプチドを含む第一のポリペプチド、な
らびに（ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、セレブロンまたはその機能部分、膜貫通ドメイン
、及び共刺激ドメインを含む第二のポリペプチドを含むＣＡＲである。特定の実施形態に
おいて、該セレブロン関連タンパク質はＡｉｏｌｏｓまたはＩｋａｒｏｓである。別の実
施形態において、別の実施形態において、該セレブロン（またはその機能部分）及び該セ
レブロン関連タンパク質（またはその機能部分）は、両方ともセレブロン結合化合物と結
合することができ、ここで、該セレブロン結合化合物は、ポマリドミド、サリドマイド、
レナリドミド、３－［４－（４－モルホリン－４－イルメチル－ベンジルオキシ）－１－
オキソ－１，３－ジヒドロ－イソインドール－２－イル］－ピペリジン－２，６－ジオン
、または３－（４－（（４－（（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－
イル）メチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン
－２，６－ジオンである。

【0016】

ある特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲの該第一または第二のポリペプ
チドが一次細胞シグナル伝達ドメインを含む場合、該ポリペプチドはＣＤ３ζである。特
定の実施形態において、該細胞シグナル伝達ドメインはヒトである。

【0017】

ある特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲの該第一または第二のポリペプ
チドが一次細胞シグナル伝達ドメインを含む場合、該一次細胞シグナル伝達ドメインは、
免疫受容活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）の一次細胞シグナル伝達ドメインであるか
、またはこれを含む。特定の実施形態において、該ＩＴＡＭは、以下のうちの１つ以上に
由来する：ＦｃＲγ、ＦｃＲβ、ＣＤ３ζ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ５、Ｃ
Ｄ２２、ＣＤ２０、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ２７８（ＩＣＯＳ）、ＦｃεＲＩ、Ｃ
Ｄ６６ｄ、ＤＡＰ１０、及び／またはＤＡＰ１２。特定の実施形態において、該細胞シグ
ナル伝達ドメインはヒトである。

【0018】

ある特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲの該第一及び／または第二のポ
リペプチドが共刺激ドメインを含む場合、該共刺激ドメインは、以下のうちの１つ以上に
由来する：ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、活性化ＮＫ細胞受容体、Ｂ
ＴＬＡ、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ４０、Ｃ
ＤＳ、ＩＣＡＭ－Ｌ ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤＳ、ＩＣ
ＡＭ－１、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ（Ｌ
ＩＧＨＴＲ）、ＫＩＲＤＳ２、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、
ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８α、ＣＤ８β、ＩＬ２Ｒβ、ＩＬ２
Ｒγ、ＩＬ７Ｒα、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９
Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ
１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、
ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＢ７、
ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｃ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２
２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）
、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳ
ＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙ１０
８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８
）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ－７６、ＰＡＧ
／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａ、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、ＣＤ８３のリガンド、ＭＨＣクラスＩ
分子、ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、イ
ンテグリン、及び／またはシグナル伝達リンパ球活性化分子。特定の実施形態において、
該共刺激ドメインはヒトである。

【0019】

ある特定の実施形態において、本明細書に提供するＣＡＲの該第一のポリペプチド及び
／または第二のポリペプチドの膜貫通ドメインは、Ｔ細胞受容体のアルファ鎖、Ｔ細胞受
容体のベータ鎖、Ｔ細胞受容体のゼータ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３ε、ＣＤ４５、ＣＤ４、Ｃ
Ｄ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０
、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、またはＣＤ１５４由来の膜貫通ドメインを含む。
特定の実施形態において、該膜貫通ドメインはヒトである。

【0020】

ある特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲの抗原結合ドメインは、受容体
を含む。

【0021】

ある特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲの抗原結合ドメインは、抗体ま
たはその結合フラグメントを含む。特定の実施形態において、該抗体の結合フラグメント
は、一本鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ）である。

【0022】

ある特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲの抗原結合ドメインが結合する
抗原は、腫瘍細胞上の抗原である。特定の実施形態において、該抗原は、固形腫瘍細胞の
抗原である。別の特定の実施形態において、該抗原は、血液がん細胞の抗原である。

【0023】

別の特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲの抗原結合ドメインが結合さす
る抗原は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）である。特定の実施
形態において、該ＴＡＡまたはＴＳＡは、以下のうちの１つ以上、またはそのフラグメン
トである：４－１ＢＢ、５Ｔ４、８Ｈ９、Ｂ７－Ｈ６、腺癌抗原、α－フェトプロテイン
、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、ＢＡＦＦ、Ｂ－リンパ腫細胞、Ｃ２４２抗原、ＣＡ９、
癌胎児抗原、ＣＡ－１２５、カルボニックアンヒドラーゼ９（ＣＡ－ＩＸ）、ＣＣＲ４、
ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３（ＩｇＥ受容体）、ＣＤ２８
、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４
４ｖ７／８、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７４、ＣＤ８０、ＣＤ１２３、ＣＤ１
５２、ＣＤ１７１、ＣＤ２００、ＣＤ２２１、ＣＥ７、ＣＥＡ、Ｃ－ＭＥＴ、ＣＮＴ０８
８８、ＣＴＬＡ－４、ＤＲＳ、ＥｐＣＡＭ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３／４、ＥＧＦＲ、Ｅ
ＧＦＲｖＩＩＩ、ＥｐｈＡ２、ＥＧＰ２、ＥＧＰ４０、ＦＡＰ、胎児ＡｃｈＲ、フィブロ
ネクチンエキストラドメイン－Ｂ、葉酸受容体－ａ、葉酸受容体１、Ｇ２５０／ＣＡＩＸ
、ＧＤ２、ＧＤ３、グリコプロテイン７５、ＧＰＮＭＢ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＧＦ、Ｈ
ＬＡ－ＡＩ ＭＡＧＥ Ａ１、ＨＬＡ－Ａ２ ＮＹ－ＥＳ０－１、ＨＭＷ－ＭＡＡ、ヒト
細胞分散因子受容体キナーゼ、ＩＧＦ－１受容体、ＩＧＦ－Ｉ、ＩｇＧｌ、ＩＬ－６、Ｉ
Ｌ－１３、ＩＬ－１３受容体ａ２、ＩＬ－１１受容体ａ、インスリン様成長因子Ｉ受容体
、インテグリンａ５Ｉ３１、インテグリンａｖＩ３３、カッパ軽鎖、Ｌ１－ＣＡＭ、ラム
ダ軽鎖、ルイスＹ、メソテリン、ＭＯＲＡｂ－００９、ＭＳ４Ａ１、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１
６、ムチンＣａｎＡｇ、ＮＣＡＭ、Ｎ－グリコリルノイラミン酸、ＮＫＧ２Ｄリガンド、
ＮＰＣ－１Ｃ、ＰＤＧＦ－Ｒ ａ、ＰＤＬ１９２、ホスファチジルセリン、前立腺特異的
がん抗原（ＰＳＣＡ）、前立腺癌細胞、ＰＳＭＡ、ＰＳＣ１、ＲＡＮＫＬ、ＲＯＮ、ＲＯ
Ｒ１、ＳＣＨ ９００１０５、ＳＤＣ１、ＳＬＡＭＦ７、ｓｐ１７、ＴＡＧ７２、テネイ
シンＣ、ＴＧＦ β２、ＴＧＦ－Ｉ３、ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２
、腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ受容体、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥ
ＧＦＲ２、ＴＥＭ１、ＴＥＭ８、及び／またはビメンチン。

【0024】

別の態様において、本明細書に提供するのは、本明細書に記載のＣＡＲをコードする核
酸、すなわち、本明細書に記載のＣＡＲの第一のポリペプチドをコードする核酸及び第二
のポリペプチドをコードする核酸である。ある特定の実施形態において、本明細書に記載
のＣＡＲの第一のポリペプチドは、第一の核酸（ポリヌクレオチド）によってコードされ
、本明細書に記載のＣＡＲの第二のポリペプチドは、第二の核酸（ポリヌクレオチド）に
よってコードされる。特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、本明細書に記
載のＣＡＲの該第一のポリペプチド及び第二のポリペプチドの両方をコードする核酸（ポ
リヌクレオチド）である。

【0025】

ある特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲのポリペプチドをコードする核
酸は、核酸ベクター内に含まれる。特定の実施形態において、該ベクターはレトロウイル
スベクターである。別の特定の実施形態において、該ベクターはレンチウイルスベクター
である。

【0026】

ある特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲのポリペプチドをコードする核
酸は、プロモーターに作動可能に連結される。特定の実施形態において、該プロモーター
は、Ｔ細胞特異的プロモーター、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞特異的プロモーター、Ｔ
細胞またはＮＫ細胞内で機能する誘導性プロモーター、または構成的プロモーターである
。

【0027】

別の態様において、本明細書に提供するのは、本明細書に記載のＣＡＲをコードする核
酸及び／またはベクターを含む細胞（本明細書では「ＣＡＲ細胞」と呼ばれる）である。
該細胞としては、原核（例えば、細菌）細胞及び真核（例えば、哺乳類）細胞が挙げられ
る。特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、本明細書に記載のＣＡＲを含む
Ｔ細胞、例えば、ＣＤ４＋、ＣＤ＋Ｔ細胞、Ｔエフェクター細胞、またはＴ記憶細胞であ
る。別の特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、本明細書に記載のＣＡＲを
含むナチュラルキラー細胞である。

【0028】

本明細書に提供するＣＡＲ細胞、例えば、本明細書に記載のＣＡＲをコードする核酸（
複数可）を含むＴ細胞、または本明細書に記載のＣＡＲを発現する（すなわち、本明細書
に記載のＣＡＲの該第一及び第二のポリペプチドを発現する）Ｔ細胞は、（ｉ）該ＣＡＲ
が特異的である抗原（すなわち、該ＣＡＲの抗原結合ドメインによって認識される抗原）
及び（ｉｉ）セレブロン結合化合物に接触された場合に活性化され得る。従って、別の態
様において、本明細書に提供するのは、本明細書に記載のＣＡＲを含む、及び／またはこ
れを発現する細胞（例えば、Ｔ細胞またはＮＫ細胞）を活性化する方法であり、該方法は
、ＣＡＲの抗原結合ドメインと結合する抗原に該細胞を接触させること、及び該細胞をさ
らにセレブロン結合化合物と接触させることを含む。特定の実施形態において、該細胞は
、該抗原及び該セレブロン結合化合物とインビボで接触される。すなわち、接触は、該細
胞を対象に投与した後に生じる。別の特定の実施形態において、該細胞は、対象に投与さ
れ、当該ＣＡＲが特異的である抗原を見つけて接触するための特定の時間が与えられ、続
いてセレブロン結合化合物が該対象に投与される。

【0029】

ある特定の実施形態において、本明細書に提供するＣＡＲ細胞は、さらに、アポトーシ
ス誘導ドメイン及び二量体化ドメインを含む人工細胞死ポリペプチドを含み、該人工細胞
死ポリペプチドは、二量体化剤を用いて二量体化可能であり、該人工細胞死ポリペプチド
が二量体化されると、該ポリペプチドは、当該細胞にてアポトーシス誘導シグナルを生じ
る。特定の実施形態において、該二量体化剤は、ラパマイシンまたはラパマイシンの類似
体（ラパログ）である。別の特定の実施形態において、該二量体化剤はＡＰ１９０３（ｒ
ｉｍｉｄｕｃｉｄ）である。別の特定の実施形態において、該二量体化剤は、セレブロン
結合化合物ではない。特定の実施形態において、該二量体化ドメインは、ＦＫ結合ドメイ
ンまたはその類似体である。別の特定の実施形態において、該二量体化剤は、該ＦＫ結合
ドメインに結合する抗体である。

【0030】

別の態様において、本明細書に提供するのは、本明細書に記載のＣＡＲの抗原結合ドメ
インが結合する抗原を発現する標的細胞を死滅させる方法であり、該方法は、（ｉ）本明
細書に記載のＣＡＲを含む／発現する細胞（例えば、Ｔ細胞またはＮＫ細胞）に該標的細
胞を接触させること、及び（ｉｉ）該ＣＡＲを発現する細胞をセレブロン結合化合物に接
触させることを含み、該抗原及び該セレブロン結合化合物の存在下で該ＣＡＲを発現する
細胞が活性化する。特定の実施形態において、該標的細胞は、がん細胞、例えば、血液が
ん細胞または固形腫瘍細胞である。別の特定の実施形態において、該標的細胞は、以下の
抗原のうちの１つ以上、またはその抗原フラグメントを発現する：４－１ＢＢ、５Ｔ４、
８Ｈ９、Ｂ７－Ｈ６、腺癌抗原、α－フェトプロテイン、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、
ＢＡＦＦ、Ｂ－リンパ腫細胞、Ｃ２４２抗原、ＣＡ９、癌胎児抗原、ＣＡ－１２５、カル
ボニックアンヒドラーゼ９（ＣＡ－ＩＸ）、ＣＣＲ４、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ１９、ＣＤ
２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３（ＩｇＥ受容体）、ＣＤ２８、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）、
ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４４ｖ７／８、ＣＤ５１、ＣＤ５２
、ＣＤ５６、ＣＤ７４、ＣＤ８０、ＣＤ１２３、ＣＤ１５２、ＣＤ１７１、ＣＤ２００、
ＣＤ２２１、ＣＥ７、ＣＥＡ、Ｃ－ＭＥＴ、ＣＮＴ０８８８、ＣＴＬＡ－４、ＤＲＳ、Ｅ
ｐＣＡＭ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３／４、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥｐｈＡ２、Ｅ
ＧＰ２、ＥＧＰ４０、ＦＡＰ、胎児ＡｃｈＲ、フィブロネクチンエキストラドメイン－Ｂ
、葉酸受容体－ａ、葉酸受容体１、Ｇ２５０／ＣＡＩＸ、ＧＤ２、ＧＤ３、グリコプロテ
イン７５、ＧＰＮＭＢ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＧＦ、ＨＬＡ－ＡＩ ＭＡＧＥ Ａ１、Ｈ
ＬＡ－Ａ２ ＮＹ－ＥＳ０－１、ＨＭＷ－ＭＡＡ、ヒト細胞分散因子受容体キナーゼ、Ｉ
ＧＦ－１受容体、ＩＧＦ－Ｉ、ＩｇＧｌ、ＩＬ－６、ＩＬ－１３、ＩＬ－１３受容体ａ２
、ＩＬ－１１受容体ａ、インスリン様成長因子Ｉ受容体、インテグリンａ５Ｉ３１、イン
テグリンａｖＩ３３、カッパ軽鎖、Ｌ１－ＣＡＭ、ラムダ軽鎖、ルイスＹ、メソテリン、
ＭＯＲＡｂ－００９、ＭＳ４Ａ１、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ムチンＣａｎＡｇ、ＮＣＡＭ
、Ｎ－グリコリルノイラミン酸、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＰＣ－１Ｃ、ＰＤＧＦ－Ｒ ａ
、ＰＤＬ１９２、ホスファチジルセリン、前立腺特異的がん抗原（ＰＳＣＡ）、前立腺癌
細胞、ＰＳＭＡ、ＰＳＣ１、ＲＡＮＫＬ、ＲＯＮ、ＲＯＲ１、ＳＣＨ ９００１０５、Ｓ
ＤＣ１、ＳＬＡＭＦ７、ｓｐ１７、ＴＡＧ７２、テネイシンＣ、ＴＧＦ β２、ＴＧＦ－
Ｉ３、ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２、腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８、
ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ受容体、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ２、ＴＥＭ１、ＴＥＭ８、
及び／またはビメンチン。

【0031】

別の態様において、本明細書に提供するのは、がんを治療する方法であり、該方法は、
（ｉ）本明細書に記載のＣＡＲであって、当該ＣＡＲが、がん抗原（例えば、ＴＳＡまた
はＴＡＡ）に対して特異的な抗原結合ドメインを含む、当該ＣＡＲを含む／発現する（例
えば、本明細書に記載のＣＡＲをコードする核酸（複数可）を含む、または本明細書に記
載のＣＡＲを発現する）本明細書に記載のＣＡＲ細胞、例えば、Ｔ細胞またはＮＫ細胞の
集団を対象（例えば、ヒト対象）に投与すること、及び（ｉｉ）セレブロン結合化合物を
含む組成物を該対象に投与することを含む。特定の実施形態において、該細胞の集団が最
初に該対象に投与され、その後、該細胞集団の投与後の特定の時点で、例えば、該細胞集
団の投与後３０分、１時間、６時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、
または１週間で、セレブロン結合化合物を含む該組成物が投与される。特定の実施形態に
おいて、該ＣＡＲが結合する該抗原は、４－１ＢＢ、５Ｔ４、８Ｈ９、Ｂ７－Ｈ６、腺癌
抗原、α－フェトプロテイン、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、ＢＡＦＦ、Ｂ－リンパ腫細
胞、Ｃ２４２抗原、ＣＡ９、癌胎児抗原、ＣＡ－１２５、カルボニックアンヒドラーゼ９
（ＣＡ－ＩＸ）、ＣＣＲ４、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３
（ＩｇＥ受容体）、ＣＤ２８、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ
４０、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４４ｖ７／８、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７４、Ｃ
Ｄ８０、ＣＤ１２３、ＣＤ１５２、ＣＤ１７１、ＣＤ２００、ＣＤ２２１、ＣＥ７、ＣＥ
Ａ、Ｃ－ＭＥＴ、ＣＮＴ０８８８、ＣＴＬＡ－４、ＤＲＳ、ＥｐＣＡＭ、ＥｒｂＢ２、Ｅ
ｒｂＢ３／４、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥｐｈＡ２、ＥＧＰ２、ＥＧＰ４０、ＦＡ
Ｐ、胎児ＡｃｈＲ、フィブロネクチンエキストラドメイン－Ｂ、葉酸受容体－ａ、葉酸受
容体１、Ｇ２５０／ＣＡＩＸ、ＧＤ２、ＧＤ３、グリコプロテイン７５、ＧＰＮＭＢ、Ｈ
ＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＧＦ、ＨＬＡ－ＡＩ ＭＡＧＥ Ａ１、ＨＬＡ－Ａ２ ＮＹ－ＥＳ０
－１、ＨＭＷ－ＭＡＡ、ヒト細胞分散因子受容体キナーゼ、ＩＧＦ－１受容体、ＩＧＦ－
Ｉ、ＩｇＧｌ、ＩＬ－６、ＩＬ－１３、ＩＬ－１３受容体ａ２、ＩＬ－１１受容体ａ、イ
ンスリン様成長因子Ｉ受容体、インテグリンａ５Ｉ３１、インテグリンａｖＩ３３、カッ
パ軽鎖、Ｌ１－ＣＡＭ、ラムダ軽鎖、ルイスＹ、メソテリン、ＭＯＲＡｂ－００９、ＭＳ
４Ａ１、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ムチンＣａｎＡｇ、ＮＣＡＭ、Ｎ－グリコリルノイラミ
ン酸、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＰＣ－１Ｃ、ＰＤＧＦ－Ｒ ａ、ＰＤＬ１９２、ホスファ
チジルセリン、前立腺特異的がん抗原（ＰＳＣＡ）、前立腺癌細胞、ＰＳＭＡ、ＰＳＣ１
、ＲＡＮＫＬ、ＲＯＮ、ＲＯＲ１、ＳＣＨ ９００１０５、ＳＤＣ１、ＳＬＡＭＦ７、ｓ
ｐ１７、ＴＡＧ７２、テネイシンＣ、ＴＧＦ β２、ＴＧＦ－Ｉ３、ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＩ
Ｌ－Ｒ１、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２、腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ受
容体、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ２、ＴＥＭ１、ＴＥＭ８、及び／またはビメンチンで
ある。

【0032】

特定の実施形態において、本明細書に記載のがんを治療する方法に従って対象に投与さ
れるセレブロン結合化合物は、ポマリドミド、サリドマイド、レナリドミド、３－［４－
（４－モルホリン－４－イルメチル－ベンジルオキシ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ
－イソインドール－２－イル］－ピペリジン－２，６－ジオン、または３－（４－（（４
－（（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）
オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンである。

【0033】

本明細書に記載の治療方法に従って治療することができるがんの限定されないリストに
は、リンパ腫、白血病、肺癌、乳癌、前立腺癌、副腎皮質癌、甲状腺癌、上咽頭癌、メラ
ノーマ、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイ
ング肉腫、末梢性原始神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横
紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、神経膠腫
、神経膠芽腫、粘液腫、線維腫、及び脂肪腫が含まれる。例示的なリンパ腫及び白血病と
しては、慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、
リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、脾臓辺縁帯
リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリン
パ腫、結節性周辺帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性
大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大Ｂ細胞性リン
パ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔリンパ球前リンパ球性白血病、Ｔ
リンパ球大顆粒リンパ球性白血病、悪性ＮＫ細胞性白血病、成人Ｔリンパ球性白血病／リ
ンパ腫、結節外ＮＫ／Ｔリンパ球性リンパ腫、鼻型、腸症型Ｔリンパ球リンパ腫、肝脾Ｔ
リンパ球リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、原発性皮膚
未分化大細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔリンパ球リンパ腫、末梢性
Ｔリンパ球リンパ腫（不特定）、未分化大細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、または非ホ
ジキンリンパ腫が挙げられるがこれらに限定されない。

【0034】

別の態様において、本明細書に提供するのは、（ａ）アポトーシス誘導ドメイン（また
はその機能部分）及びセレブロン（またはその機能部分）を含む第一のポリペプチドなら
びに（ｂ）アポトーシス誘導ドメイン（またはその機能部分）及びＡｉｏｌｏｓ（または
その機能部分）を含む第二のポリペプチドを含む二量体化可能な人工細胞死受容体であり
、該セレブロン（またはその機能部分）及び該Ａｉｏｌｏｓ（またはその機能部分）の両
方が、セレブロン結合化合物と結合することができ、該第一のポリペプチド及び該第二の
ポリペプチドは、該セレブロン結合化合物の存在下で二量体を形成し、アポトーシス誘導
シグナルを生じる。特定の実施形態において、該セレブロン結合化合物は、ポマリドミド
、サリドマイド、レナリドミド、３－［４－（４－モルホリン－４－イルメチル－ベンジ
ルオキシ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－イソインドール－２－イル］－ピペリジン
－２，６－ジオン、または３－（４－（（４－（（４－（２，４－ジフルオロフェニル）
ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－
イル）ピペリジン－２，６－ジオンである。

【0035】

特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、（ａ）膜貫通ドメインならびにア
ポトーシス誘導ドメイン（またはその機能部分）及びセレブロン（またはその機能部分）
を含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質を含む第一のポリペプチド、ならびに（ｂ
）アポトーシス誘導ドメイン（またはその機能部分）及びセレブロン関連タンパク質（ま
たはその機能部分）を含む第二のポリペプチドを含む二量体化可能な人工細胞死受容体で
ある。特定の実施形態において、該第二のポリペプチドは、膜貫通ドメインならびにアポ
トーシス誘導ドメイン（またはその機能部分）及びセレブロン関連タンパク質（またはそ
の機能部分）を含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質を含む。特定の実施形態にお
いて、該セレブロン関連タンパク質はＡｉｏｌｏｓまたはＩｋａｒｏｓである。

【0036】

別の特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、（ａ）セレブロン（またはそ
の機能部分）を含む細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及びアポトーシス誘導ドメイン（
またはその機能部分）を含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質を含む第一のポリペ
プチド、ならびに（ｂ）アポトーシス誘導ドメイン（またはその機能部分）及びセレブロ
ン関連タンパク質（またはその機能部分）を含む第二のポリペプチドを含む二量体化可能
な人工細胞死受容体である。別の特定の実施形態において、該第二のポリペプチドは、膜
貫通ドメインならびにアポトーシス誘導ドメイン（またはその機能部分）及びセレブロン
関連タンパク質（またはその機能部分）を含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質を
含む。別の特定の実施形態において、該第二のポリペプチドは、セレブロン関連タンパク
質（またはその機能部分）を含む細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及びアポトーシス誘
導ドメイン（またはその機能部分）を含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質を含む
。特定の実施形態において、該セレブロン関連タンパク質はＡｉｏｌｏｓまたはＩｋａｒ
ｏｓである。

【0037】

別の特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、（ａ）アポトーシス誘導ドメ
イン（またはその機能部分）及びセレブロン（またはその機能部分）を含む膜貫通タンパ
ク質を含む第一のポリペプチド、ならびに（ｂ）膜貫通ドメインならびにアポトーシス誘
導ドメイン（またはその機能部分）及びセレブロン関連タンパク質（またはその機能部分
）を含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質を含む第二のポリペプチドを含む二量体
化可能な人工細胞死受容体である。特定の実施形態において、該セレブロン関連タンパク
質はＡｉｏｌｏｓまたはＩｋａｒｏｓである。

【0038】

別の特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、（ａ）アポトーシス誘導ドメ
イン（またはその機能部分）及びセレブロン（またはその機能部分）を含む膜貫通タンパ
ク質を含む第一のポリペプチド、ならびに（ｂ）セレブロン関連タンパク質（またはその
機能部分）を含む細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及びアポトーシス誘導ドメイン（ま
たはその機能部分）を含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質を含む第二のポリペプ
チドを含む二量体化可能な人工細胞死受容体である。特定の実施形態において、該セレブ
ロン関連タンパク質はＡｉｏｌｏｓまたはＩｋａｒｏｓである。

【0039】

ある特定の実施形態において、本明細書に提供する二量体化可能な人工細胞死受容体の
アポトーシス誘導ドメインは、カスパーゼである。特定の実施形態において、該カスパー
ゼは、カスパーゼ９、カスパーゼ８、またはカスパーゼ３である。

【0040】

別の態様において、本明細書に提供するのは、本明細書に記載の二量体化可能な人工細
胞死受容体をコードする核酸、すなわち、本明細書に記載の二量体化可能な人工細胞死受
容体の第一のポリペプチドをコードする核酸及び第二のポリペプチドをコードする核酸で
ある。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の二量体化可能な人工細胞死受容体
の第一のポリペプチドは、第一の核酸（ポリヌクレオチド）によってコードされ、本明細
書に記載の二量体化可能な人工細胞死受容体の第二のポリペプチドは、第二の核酸（ポリ
ヌクレオチド）によってコードされる。特定の実施形態において、本明細書に提供するの
は、本明細書に記載の二量体化可能な人工細胞死受容体の第一のポリペプチド及び第二の
ポリペプチドの両方をコードする核酸（ポリヌクレオチド）である。

【0041】

ある特定の実施形態において、本明細書に記載の二量体化可能な人工細胞死受容体をコ
ードする核酸は、核酸ベクター内に含まれる。特定の実施形態において、該ベクターはレ
トロウイルスベクターである。別の特定の実施形態において、該ベクターはレンチウイル
スベクターである。

【0042】

ある特定の実施形態において、本明細書に記載の二量体化可能な人工細胞死受容体をコ
ードする核酸は、プロモーターに作動可能に連結される。特定の実施形態において、該プ
ロモーターは、Ｔ細胞特異的プロモーター、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞特異的プロモ
ーター、Ｔ細胞またはＮＫ細胞内で機能する誘導性プロモーター、または構成的プロモー
ターである。

【0043】

別の態様において、本明細書に提供するのは、本明細書に記載の二量体化可能な人工細
胞死受容体をコードする核酸及び／または本明細書に記載のベクターを含む細胞（本明細
書では「細胞死受容体細胞」と呼ばれる）である。該細胞としては、原核（例えば、細菌
）細胞及び真核（例えば、哺乳類）細胞が挙げられる。特定の実施形態において、本明細
書に提供するのは、本明細書に記載の二量体化可能な人工細胞死受容体を含むＴ細胞、例
えば、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋Ｔ細胞、Ｔエフェクター細胞、またはＴ記憶細胞である。別の
特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、本明細書に記載の二量体化可能な人
工細胞死受容体を含むナチュラルキラー細胞である。

【0044】

本明細書に提供する細胞死受容体細胞、例えば、本明細書に記載の二量体化可能な人工
細胞死受容体をコードする核酸（複数可）を含むまたは本明細書に記載の二量体化可能な
人工細胞死受容体を発現する（すなわち、本明細書に記載の二量体化可能な人工細胞死受
容体の第一及び第二のポリペプチドを発現する）Ｔ細胞またはＮＫ細胞は、セレブロン結
合化合物と接触された場合に、例えば、ポマリドミド、サリドマイド、レナリドミド、３
－［４－（４－モルホリン－４－イルメチル－ベンジルオキシ）－１－オキソ－１，３－
ジヒドロ－イソインドール－２－イル］－ピペリジン－２，６－ジオン、または３－（４
－（（４－（（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベ
ンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
と接触された場合に、誘導されてアポトーシスを受け得る。

【0045】

ある特定の実施形態において、本明細書に提供する細胞死受容体細胞はさらに、ＣＡＲ
、例えば、第一世代のＣＡＲ、第二世代のＣＡＲ、または第三世代のＣＡＲを含む。特定
の実施形態において、該ＣＡＲは、２つ以上の細胞外抗原標的ドメインを含む。別の特定
の実施形態において、該ＣＡＲは、Ｔ細胞活性の負の調節因子であるインターロイキンに
結合する細胞外ドメイン、及びＴ細胞活性の正の調節因子であるインターロイキン受容体
由来の細胞内ドメインを含む。別の特定の実施形態において、アポトーシスは、人工細胞
死受容体及びＣＡＲを含む細胞において、該細胞をセレブロン結合化合物、例えば、ポマ
リドミド、サリドマイド、レナリドミド、３－［４－（４－モルホリン－４－イルメチル
－ベンジルオキシ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－イソインドール－２－イル］－ピ
ペリジン－２，６－ジオン、または３－（４－（（４－（（４－（２，４－ジフルオロフ
ェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリ
ン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンに接触させることによって誘導される。

【図面の簡単な説明】

【0046】

３．１.図面の簡単な説明

【図1】ＣＡＲ Ｔ細胞活性を調節するためのセレブロン結合化合物（例えば、ポマリドミド）の使用。ポマリドミド及び腫瘍抗原への曝露後に活性化されるＴ細胞上の分割ＣＡＲの概略図を示す（腫瘍抗原結合ドメイン、ＣＤ２８等の共刺激ドメイン、及びセレブロンを含む第一のポリペプチド、ならびにＣＤ３ζ等のＩＴＡＭ及びＡｉｏｌｏｓ等のセレブロン関連タンパク質を含む第二のポリペプチドを備える）。ここで、ポマリドミドは、分割ＣＡＲの二量体化を誘導することによってＣＡＲ活性を調節する。ＣＲＢＮ：セレブロン、ＰＯＭ：ポマリドミド、Ｃｏｓｔｉｍ．Ｄｏｍａｉｎ：共刺激ドメイン。

【発明を実施するための形態】

【0047】

４.詳細な説明
潜在的に毒性をもたらすＣＡＲを発現する治療的免疫細胞によって媒介される標的上で
あるが腫瘍外の効果は、活性化のために一次及び共刺激シグナルの両方を必要とする調節
可能なＣＡＲをかかる細胞において発現させることによって低減または除去することがで
きる。本明細書に開示するこの分離は、２つの人工ポリペプチドを含むＣＡＲの使用によ
って達成される。ここで、（ｉ）第一のポリペプチドは、セレブロン（またはその機能部
分）を含み、第二のポリペプチドは、セレブロン関連タンパク質（またはその機能部分）
を含み、（ｉｉ）活性化に必要とされる該ＣＡＲの成分は、２つのポリペプチドに分けら
れ、（ｉｉｉ）該ＣＡＲは、セレブロン及び該セレブロン関連タンパク質と結合するセレ
ブロン結合化合物の存在下で活性化される。

【0048】

ＣＡＲが媒介する標的上、腫瘍外効果は、二量体化可能な人工細胞死受容体の使用によ
っても低減または除去することができる。これは、かかる受容体を発現する細胞を要求に
応じて死滅させる。本明細書に記載のかかる二量体化可能な人工細胞死受容体は、アポト
ーシス誘導ドメイン及び二量体化ドメイン、例えば、セレブロン（またはその機能部分）
を含む第一のポリペプチド、ならびにアポトーシス誘導ドメイン及び相補的二量体化ドメ
イン、例えば、セレブロン関連タンパク質（またはその機能部分）を含む第二のポリペプ
チドを含む。かかる二量体化可能な人工細胞死受容体を発現する細胞は、該第一及び第二
のポリペプチドを二量体化することができるセレブロン結合化合物とそれらを接触させる
ことによって、従って、該アポトーシス誘導ドメインを活性化することによってアポトー
シスを受けさせることができる。

【0049】

４．１．キメラ抗原受容体及びそれらの使用
４．１．１．キメラ抗原受容体構築物
本明細書に提供するのは、（ａ）セレブロンまたはその機能部分を含む第一のポリペプ
チド及び（ｂ）セレブロン関連タンパク質またはその機能部分を含む第二のポリペプチド
を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であり、ここで、該第一のポリペプチドもしくは第二
のポリペプチド、または両方のポリペプチドは、ＣＡＲの残りの成分、例えば、抗原結合
ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞シグナル伝達ドメイン、及び／または共刺激ドメインを
含む。該ＣＡＲの該第一及び第二のポリペプチドは、セレブロン結合化合物の存在下、免
疫細胞中（例えば、Ｔリンパ球またはナチュラルキラー細胞中）で一緒に発現されると、
該第一のポリペプチドのセレブロン（またはその機能部分）及び該第二のポリペプチドの
該セレブロン関連タンパク質（またはその機能部分）は、該セレブロン結合化合物に結合
し、ＣＡＲ機能を有するヘテロ二量体の形成をもたらす。従って、本明細書に記載のＣＡ
Ｒの活性（例えば、インビボ活性）は、該ＣＡＲの該第一及び第二のポリペプチドを発現
する細胞（例えば、当該ＣＡＲを発現するように操作されたＴリンパ球）をセレブロン結
合化合物と接触させることによって選択的に制御することができる。本明細書で使用され
る、「膜貫通ドメイン」としては、該膜貫通ドメインを含むタンパク質が細胞内及び細胞
外ドメインの両方を含むパススルー膜貫通ドメイン、ならびに該膜貫通ドメインを含むタ
ンパク質が細胞内ドメインを含むが細胞外ドメインは含まない膜アンカードメインが挙げ
られる。

【0050】

特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、（ａ）抗原結合ドメイン、膜貫通
ドメイン、及びセレブロンまたはその機能部分であり、セレブロン結合化合物に結合する
ことができる、該セレブロンまたはその機能部分を含む第一のポリペプチド、ならびに（
ｂ）膜貫通ドメイン、セレブロン関連タンパク質またはその機能部分であり、セレブロン
結合化合物と結合することができる、該セレブロン関連タンパク質またはその機能部分）
、及び一次細胞シグナル伝達ドメインを含む第二のポリペプチドを含むＣＡＲであり、こ
こで、該第一のポリペプチド及び該第二のポリペプチドは、該セレブロン結合化合物の存
在下でヘテロ二量体を形成する。特定の実施形態において、該セレブロン関連タンパク質
はＡｉｏｌｏｓまたはＩｋａｒｏｓである。

【0051】

別の特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、（ａ）Ｎ末端からＣ末端の順
に、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及びセレブロンまたはその機能部分を含む第一
のポリペプチド、ならびに（ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、膜貫通ドメイン、セレブロン
関連タンパク質またはその機能部分、及び一次Ｔ細胞シグナル伝達ドメインを含む第二の
ポリペプチドを含むＣＡＲである。特定の実施形態において、該セレブロン関連タンパク
質はＡｉｏｌｏｓまたはＩｋａｒｏｓである。別の特定の実施形態において、該第一のポ
リペプチドは、共刺激ドメインを含む。別の特定の実施形態において、該第二のポリペプ
チドは、共刺激ドメインを含む。別の特定の実施形態において、該第一のポリペプチド及
び該第二のポリペプチドは、共刺激ドメインを含む。別の特定の実施形態において、該第
一のポリペプチドは、共刺激ドメインを含み、該第二のポリペプチドは、共刺激ドメイン
を含まない。別の特定の実施形態において、該第二のポリペプチドは、共刺激ドメインを
含み、該第一のポリペプチドは、共刺激ドメインを含まない。別の実施形態において、該
セレブロン（またはその機能部分）及び該セレブロン関連タンパク質（またはその機能部
分）は、両方ともセレブロン結合化合物と結合することができ、ここで、該セレブロン結
合化合物は、ポマリドミド、サリドマイド、レナリドミド、３－［４－（４－モルホリン
－４－イルメチル－ベンジルオキシ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－イソインドール
－２－イル］－ピペリジン－２，６－ジオン、または３－（４－（（４－（（４－（２，
４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）オキシ）－１－オ
キソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンである。

【0052】

別の特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、（ａ）Ｎ末端からＣ末端の順
に、抗原結合ドメイン、セレブロンまたはその機能部分、及び膜貫通ドメインを含む第一
のポリペプチド、ならびに（ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、セレブロン関連タンパク質ま
たはその機能部分、膜貫通ドメイン、及び一次Ｔ細胞シグナル伝達ドメインを含む第二の
ポリペプチドを含むＣＡＲである。特定の実施形態において、該セレブロン関連タンパク
質はＡｉｏｌｏｓまたはＩｋａｒｏｓである。別の特定の実施形態において、該第一のポ
リペプチドは、共刺激ドメインを含む。別の特定の実施形態において、該第二のポリペプ
チドは、共刺激ドメインを含む。別の特定の実施形態において、該第一のポリペプチド及
び該第二のポリペプチドは、共刺激ドメインを含む。別の特定の実施形態において、該第
一のポリペプチドは、共刺激ドメインを含み、該第二のポリペプチドは、共刺激ドメイン
を含まない。別の特定の実施形態において、該第二のポリペプチドは、共刺激ドメインを
含み、該第一のポリペプチドは、共刺激ドメインを含まない。別の実施形態において、該
セレブロン（またはその機能部分）及び該セレブロン関連タンパク質（またはその機能部
分）は、両方ともセレブロン結合化合物と結合することができ、ここで、該セレブロン結
合化合物は、ポマリドミド、サリドマイド、レナリドミド、３－［４－（４－モルホリン
－４－イルメチル－ベンジルオキシ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－イソインドール
－２－イル］－ピペリジン－２，６－ジオン、または３－（４－（（４－（（４－（２，
４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）オキシ）－１－オ
キソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンである。

【0053】

別の特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、（ａ）抗原結合ドメイン、膜
貫通ドメイン、及びセレブロン関連タンパク質またはその機能部分であり、セレブロン結
合化合物に結合することができる、該セレブロン関連タンパク質またはその機能部分を含
む第一のポリペプチド、ならびに（ｂ）膜貫通ドメイン、セレブロンまたはその機能部分
であり、セレブロン結合化合物と結合することができる、該セレブロンまたはその機能部
分、及び一次細胞シグナル伝達ドメインを含む第二のポリペプチドを含むＣＡＲであり、
ここで、該第一のポリペプチド及び該第二のポリペプチドは、該セレブロン結合化合物の
存在下でヘテロ二量体を形成する。特定の実施形態において、該セレブロン関連タンパク
質はＡｉｏｌｏｓまたはＩｋａｒｏｓである。特定の実施形態において、該セレブロン結
合化合物は、ポマリドミド（４－アミノ－２－［（３ＲＳ）－（２，６－ジオキソピペリ
ジン－３－イル）－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン）である。別の特定
の実施形態において、該セレブロン結合化合物は、サリドマイド（（ＲＳ）－２－（２，
６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン
）である。別の特定の実施形態において、該セレブロン結合化合物は、レナリドミド（３
－（４－アミノ－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）ピ
ペリジン－２，６－ジオン）である。別の特定の実施形態において、該セレブロン結合化
合物は、３－［４－（４－モルホリン－４－イルメチル－ベンジルオキシ）－１－オキソ
－１，３－ジヒドロ－イソインドール－２－イル］－ピペリジン－２，６－ジオンである
。別の特定の実施形態において、該セレブロン結合化合物は、３－（４－（（４－（（４
－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）オキシ）
－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンである。

【0054】

別の特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、（ａ）Ｎ末端からＣ末端の順
に、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及びセレブロン関連タンパク質またはその機能
部分を含む第一のポリペプチド、ならびに（ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、膜貫通ドメイ
ン、セレブロンまたはその機能部分、及び一次Ｔ細胞シグナル伝達ドメインを含む第二の
ポリペプチドを含むＣＡＲである。特定の実施形態において、該セレブロン関連タンパク
質はＡｉｏｌｏｓまたはＩｋａｒｏｓである。特定の実施形態において、該第一のポリペ
プチドは、共刺激ドメインを含む。別の特定の実施形態において、該第二のポリペプチド
は、共刺激ドメインを含む。別の特定の実施形態において、該第一のポリペプチド及び該
第二のポリペプチドは、共刺激ドメインを含む。別の特定の実施形態において、該第一の
ポリペプチドは、共刺激ドメインを含み、該第二のポリペプチドは、共刺激ドメインを含
まない。別の特定の実施形態において、該第二のポリペプチドは、共刺激ドメインを含み
、該第一のポリペプチドは、共刺激ドメインを含まない。別の実施形態において、該セレ
ブロン（またはその機能部分）及び該セレブロン関連タンパク質（またはその機能部分）
は、両方ともセレブロン結合化合物と結合することができ、ここで、該セレブロン結合化
合物は、ポマリドミド、サリドマイド、レナリドミド、３－［４－（４－モルホリン－４
－イルメチル－ベンジルオキシ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－イソインドール－２
－イル］－ピペリジン－２，６－ジオン、または３－（４－（（４－（（４－（２，４－
ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソ
イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンである。

【0055】

別の特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、（ａ）Ｎ末端からＣ末端の順
に、抗原結合ドメイン、セレブロン関連タンパク質またはその機能部分、及び膜貫通ドメ
インを含む第一のポリペプチド、ならびに（ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、セレブロンま
たはその機能部分、膜貫通ドメイン、及び一次Ｔ細胞シグナル伝達ドメインを含む第二の
ポリペプチドを含むＣＡＲである。特定の実施形態において、該セレブロン関連タンパク
質はＡｉｏｌｏｓまたはＩｋａｒｏｓである。別の特定の実施形態において、該第一のポ
リペプチドは、共刺激ドメインを含む。別の特定の実施形態において、該第二のポリペプ
チドは、共刺激ドメインを含む。別の特定の実施形態において、該第一のポリペプチド及
び該第二のポリペプチドは、共刺激ドメインを含む。別の特定の実施形態において、該第
一のポリペプチドは、共刺激ドメインを含み、該第二のポリペプチドは、共刺激ドメイン
を含まない。別の特定の実施形態において、該第二のポリペプチドは、共刺激ドメインを
含み、該第一のポリペプチドは、共刺激ドメインを含まない。別の実施形態において、該
セレブロン（またはその機能部分）及び該セレブロン関連タンパク質（またはその機能部
分）は、両方ともセレブロン結合化合物と結合することができ、ここで、該セレブロン結
合化合物は、ポマリドミド、サリドマイド、レナリドミド、３－［４－（４－モルホリン
－４－イルメチル－ベンジルオキシ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－イソインドール
－２－イル］－ピペリジン－２，６－ジオン、または３－（４－（（４－（（４－（２，
４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）オキシ）－１－オ
キソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンである。

【0056】

別の特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、（ａ）Ｎ末端からＣ末端の順
に、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、セレブロンまたはその機能部分、及び一次細胞
シグナル伝達ドメインを含む第一のポリペプチド、ならびに（ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順
に、膜貫通ドメイン、セレブロン関連タンパク質またはその機能部分、及び共刺激ドメイ
ンを含む第二のポリペプチドを含むＣＡＲである。特定の実施形態において、該セレブロ
ン関連タンパク質はＡｉｏｌｏｓまたはＩｋａｒｏｓである。別の実施形態において、該
セレブロン（またはその機能部分）及び該セレブロン関連タンパク質（またはその機能部
分）は、両方ともセレブロン結合化合物と結合することができ、ここで、該セレブロン結
合化合物は、ポマリドミド、サリドマイド、レナリドミド、３－［４－（４－モルホリン
－４－イルメチル－ベンジルオキシ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－イソインドール
－２－イル］－ピペリジン－２，６－ジオン、または３－（４－（（４－（（４－（２，
４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）オキシ）－１－オ
キソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンである。

【0057】

別の特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、（ａ）Ｎ末端からＣ末端の順
に、抗原結合ドメイン、セレブロンまたはその機能部分、膜貫通ドメイン、及び一次細胞
シグナル伝達ドメインを含むポリペプチドを含む第一のポリペプチド、ならびに（ｂ）Ｎ
末端からＣ末端の順に、セレブロン関連タンパク質またはその機能部分、膜貫通ドメイン
、及び共刺激ドメインを含む第二のポリペプチドを含むＣＡＲである。特定の実施形態に
おいて、該セレブロン関連タンパク質はＡｉｏｌｏｓまたはＩｋａｒｏｓである。別の実
施形態において、該セレブロン（またはその機能部分）及び該セレブロン関連タンパク質
（またはその機能部分）は、両方ともセレブロン結合化合物と結合することができ、ここ
で、該セレブロン結合化合物は、ポマリドミド、サリドマイド、レナリドミド、３－［４
－（４－モルホリン－４－イルメチル－ベンジルオキシ）－１－オキソ－１，３－ジヒド
ロ－イソインドール－２－イル］－ピペリジン－２，６－ジオン、または３－（４－（（
４－（（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル
）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンである
。

【0058】

別の特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、（ａ）Ｎ末端からＣ末端の順
に、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、セレブロン関連タンパク質またはその機能部分
、及び一次細胞シグナル伝達ドメインを含む第一のポリペプチド、ならびに（ｂ）Ｎ末端
からＣ末端の順に、膜貫通ドメイン、セレブロンまたはその機能部分、及び共刺激ドメイ
ンを含む第二のポリペプチドを含むＣＡＲである。特定の実施形態において、該セレブロ
ン関連タンパク質はＡｉｏｌｏｓまたはＩｋａｒｏｓである。別の実施形態において、該
セレブロン（またはその機能部分）及び該セレブロン関連タンパク質（またはその機能部
分）は、両方ともセレブロン結合化合物と結合することができ、ここで、該セレブロン結
合化合物は、ポマリドミド、サリドマイド、レナリドミド、３－［４－（４－モルホリン
－４－イルメチル－ベンジルオキシ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－イソインドール
－２－イル］－ピペリジン－２，６－ジオン、または３－（４－（（４－（（４－（２，
４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）オキシ）－１－オ
キソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンである。

【0059】

別の特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、（ａ）Ｎ末端からＣ末端の順
に、抗原結合ドメイン、セレブロン関連タンパク質またはその機能部分、膜貫通ドメイン
、及び一次細胞シグナル伝達ドメインを含むポリペプチドを含む第一のポリペプチド、な
らびに（ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、セレブロンまたはその機能部分、膜貫通ドメイン
、及び共刺激ドメインを含む第二のポリペプチドを含むＣＡＲである。特定の実施形態に
おいて、該セレブロン関連タンパク質はＡｉｏｌｏｓまたはＩｋａｒｏｓである。別の実
施形態において、該セレブロン（またはその機能部分）及び該セレブロン関連タンパク質
（またはその機能部分）は、両方ともセレブロン結合化合物と結合することができ、ここ
で、該セレブロン結合化合物は、ポマリドミド、サリドマイド、レナリドミド、３－［４
－（４－モルホリン－４－イルメチル－ベンジルオキシ）－１－オキソ－１，３－ジヒド
ロ－イソインドール－２－イル］－ピペリジン－２，６－ジオン、または３－（４－（（
４－（（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル
）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンである
。

【0060】

セレブロン及びセレブロン関連タンパク質
本明細書に提供するＣＡＲは、セレブロンもしくはその機能部分またはセレブロン関連
タンパク質（例えば、ＡｉｏｌｏｓまたはＩｋａｒｏｓ）もしくはそのいずれかの機能部
分を含むポリペプチドを含む。本明細書で使用される、セレブロンまたはセレブロン関連
タンパク質の「機能部分」という用語は、セレブロン結合化合物と結合することができる
セレブロンまたはセレブロン関連タンパク質の一部と定義される。いくつかの実施形態に
おいて、セレブロンまたはセレブロン関連タンパク質の機能部分は、該セレブロンまたは
該セレブロン関連タンパク質の全ポリペプチドコード配列を含む。他の実施形態において
、セレブロンまたはセレブロン関連タンパク質の機能部分は、それぞれ、該セレブロンま
たは該セレブロン関連タンパク質の切断短縮されたものを含む。当業者には、機能を維持
するために必要な、及び／またはセレブロン結合化合物への各タンパク質の結合を確保す
るために必要な各タンパク質の成分が認識されよう。他の実施形態において、セレブロン
またはセレブロン関連タンパク質の機能部分は、それぞれ、該セレブロンまたは該セレブ
ロン関連タンパク質由来のペプチド配列を含む。当業者には、機能を維持するために必要
な、及び／またはセレブロン結合化合物への各タンパク質の結合を確保するために必要な
各タンパク質の成分が認識されよう。

【0061】

いくつかの実施形態において、本明細書に提供するＣＡＲは、セレブロン結合化合物と
結合することができるセレブロンまたはその機能部分を含むポリペプチドを含む。いくつ
かの実施形態において、本明細書に提供するＣＡＲは、セレブロン結合化合物と結合する
ことができるセレブロン関連タンパク質（例えば、ＡｉｏｌｏｓもしくはＩｋａｒｏｓ）
またはその機能部分を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本明細書
に提供するＣＡＲは、セレブロン結合化合物と結合することができるＡｉｏｌｏｓまたは
その機能部分を含むポリペプチドを含む。特定の実施形態において、本明細書に提供する
ＣＡＲは、（ｉ）セレブロン結合化合物と結合することができるセレブロンまたはその機
能部分を含む第一のポリペプチド、及び（ｉｉ）セレブロン結合化合物と結合することが
できるセレブロン関連タンパク質（例えば、ＡｉｏｌｏｓもしくはＩｋａｒｏｓ）または
その機能部分を含む第二のポリペプチドを含む。

【0062】

セレブロンは、タンパク質「精神遅滞、非症候性、常染色体劣性、２Ａ」、ＣＲＢＮ、
ＭＲＴ２、ＭＲＴ２Ａ、及びＡＤ－００６としても知られる。セレブロンをコードする例
示的な核酸は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ遺伝子ＩＤ５１１８５として提供されている。例
示的なセレブロンのアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉｐｒｏｔのＩＤ Ｑ９６ＳＷ２－１
として提供されている。当業者には、組み換え操作を用いたセレブロン含有ポリペプチド
の作製及び使用方法が容易に理解されよう。

【0063】

本明細書で使用される、「セレブロン」という用語は、天然に存在するセレブロンタン
パク質またはその部分、及び天然に存在するセレブロンタンパク質またはその部分に対し
て少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９
％の相同性または配列同一性を含むポリペプチドを指し、ここで、該配列は、例えば、本
明細書に記載のセレブロン結合化合物の存在下で、セレブロン関連タンパク質と結合する
ことができる。

【0064】

本明細書で使用される、「セレブロン関連タンパク質」は、セレブロンの基質としての
機能を果たす、例えば、セレブロン結合化合物の存在下で、例えば、セレブロンに結合す
ることができる及び／またはセレブロンと会合することができるタンパク質（またはその
部分）を指す。例えば、Ｇａｎｄｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａ
ｔｏｌ．１６４（６）：８１１－８２１を参照されたい。

【0065】

特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲで使用される該セレブロン関連タン
パク質はＡｉｏｌｏｓである。Ａｉｏｌｏｓは、「ＩＫＡＲＯＳファミリージンクフィン
ガー３」、「ジンクフィンガータンパク質、サブファミリー１Ａ、３」、及びＺＮＦＮ１
Ａ３としても知られる。Ａｉｏｌｏｓをコードする例示的な核酸は、Ｇｅｎｂａｎｋ遺伝
子ＩＤ２２８０６として提供されている。例示的なＡｉｏｌｏｓのアミノ酸配列は、例え
ば、ＵｎｉｐｒｏｔのＩＤ Ｑ９ＵＫＴ９－１として提供されている。当業者には、組み
換え操作を用いたＡｉｏｌｏｓ含有ポリペプチドの作製及び使用方法が容易に理解されよ
う。本明細書で使用される、「Ａｉｏｌｏｓ」という用語は、天然に存在するＡｉｏｌｏ
ｓタンパク質またはその部分、及び天然に存在するＡｉｏｌｏｓタンパク質またはその部
分に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もし
くは９９％の相同性または配列同一性を含むポリペプチドを指す。

【0066】

別の特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲで使用される該セレブロン関連
タンパク質はＩｋａｒｏｓである。Ｉｋａｒｏｓは、「ＩＫＡＲＯＳファミリージンクフ
ィンガー１」、ＩＫＺＦ１、ＩＫ１、ＬＹＦ１、ＬｙＦ－１、ＣＶＩＤ１３、ＰＰＰ１Ｒ
９２、ＰＲＯ０７５８、ＺＮＦＮ１Ａ１、及びＨｓ．５４４５２としても知られる。Ｉｋ
ａｒｏｓをコードする例示的な核酸は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ遺伝子ＩＤ１０３２０と
して提供されている。例示的なＩｋａｒｏｓのアミノ酸配列は、例えば、Ｕｎｉｐｒｏｔ
のＩＤ Ｑ０３２６７－１として提供されている。当業者には、組み換え操作を用いたＩ
ｋａｒｏｓ含有ポリペプチドの作製及び使用方法が容易に理解されよう。本明細書で使用
される、「Ｉｋａｒｏｓ」という用語は、天然に存在するＩｋａｒｏｓタンパク質または
その部分、及び天然に存在するＩｋａｒｏｓタンパク質またはその部分に対して少なくと
も８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の相同性
または配列同一性を含むポリペプチドを指す。

【0067】

抗原結合ドメイン
本明細書に提供するＣＡＲの抗原結合ドメインは、抗原に結合する任意のポリペプチド
ドメイン、モチーフ、または配列であり得る。

【0068】

ある特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲの抗原結合ドメインは、受容体
の抗原結合部分である。特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲの抗原結合ド
メインは、腫瘍細胞によって産生されるリガンドに対する受容体である。

【0069】

ある特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲの抗原結合ドメインは、抗体の
抗原結合部分である。ある特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲの抗原結合
ドメインは、抗体、抗体鎖、一本鎖抗体、もしくはその抗原結合部分、Ｆｃドメイン、グ
リコホスファチジルイノシトールアンカードメイン、またはｓｃＦｖ抗体フラグメントで
ある。

【0070】

ある特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲの抗原結合ドメインは、ペプチ
ド系の高分子抗原結合剤、例えば、ファージ提示タンパク質である。

【0071】

ある特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲの抗原結合ドメインによる抗原
結合は、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）に関連した抗原提示に限定される。ある特
定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲの抗原結合ドメインによる抗原結合は、
ＭＨＣに限定されない。

【0072】

本明細書に記載のＣＡＲの抗原結合ドメインが結合する／認識する抗原は、任意の目的
の抗原であり得る。特定の実施形態において、該抗原は、細胞（例えば、固形腫瘍細胞ま
たは血液がんの腫瘍細胞等の腫瘍細胞）の表面で発現される抗原である。

【0073】

特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲの抗原結合ドメインが結合する／認
識する抗原は、腫瘍細胞上の抗原であり、例えば、該抗原は、ＴＳＡまたはＴＡＡである
。本明細書に記載のＣＡＲが認識し得る（すなわち、ＣＡＲの抗原結合ドメインが結合す
る）例示的な腫瘍細胞抗原としては、４－１ＢＢ、５Ｔ４、８Ｈ９、Ｂ７－Ｈ６、腺癌抗
原、α－フェトプロテイン、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、ＢＡＦＦ、Ｂ－リンパ腫細胞
、Ｃ２４２抗原、ＣＡ９、癌胎児抗原、ＣＡ－１２５、カルボニックアンヒドラーゼ９（
ＣＡ－ＩＸ）、ＣＣＲ４、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３（
ＩｇＥ受容体）、ＣＤ２８、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４
０、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４４ｖ７／８、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７４、ＣＤ
８０、ＣＤ１２３、ＣＤ１５２、ＣＤ１７１、ＣＤ２００、ＣＤ２２１、ＣＥ７、ＣＥＡ
、Ｃ－ＭＥＴ、ＣＮＴ０８８８、ＣＴＬＡ－４、ＤＲＳ、ＥｐＣＡＭ、ＥｒｂＢ２、Ｅｒ
ｂＢ３／４、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥｐｈＡ２、ＥＧＰ２、ＥＧＰ４０、ＦＡＰ
、胎児ＡｃｈＲ、フィブロネクチンエキストラドメイン－Ｂ、葉酸受容体－ａ、葉酸受容
体１、Ｇ２５０／ＣＡＩＸ、ＧＤ２、ＧＤ３、グリコプロテイン７５、ＧＰＮＭＢ、ＨＥ
Ｒ２／ｎｅｕ、ＨＧＦ、ＨＬＡ－ＡＩ ＭＡＧＥ Ａ１、ＨＬＡ－Ａ２ ＮＹ－ＥＳ０－
１、ＨＭＷ－ＭＡＡ、ヒト細胞分散因子受容体キナーゼ、ＩＧＦ－１受容体、ＩＧＦ－Ｉ
、ＩｇＧｌ、ＩＬ－６、ＩＬ－１３、ＩＬ－１３受容体ａ２、ＩＬ－１１受容体ａ、イン
スリン様成長因子Ｉ受容体、インテグリンａ５Ｉ３１、インテグリンａｖＩ３３、カッパ
軽鎖、Ｌ１－ＣＡＭ、ラムダ軽鎖、ルイスＹ、メソテリン、ＭＯＲＡｂ－００９、ＭＳ４
Ａ１、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ムチンＣａｎＡｇ、ＮＣＡＭ、Ｎ－グリコリルノイラミン
酸、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＰＣ－１Ｃ、ＰＤＧＦ－Ｒ ａ、ＰＤＬ１９２、ホスファチ
ジルセリン、前立腺特異的がん抗原（ＰＳＣＡ）、前立腺癌細胞、ＰＳＭＡ、ＰＳＣ１、
ＲＡＮＫＬ、ＲＯＮ、ＲＯＲ１、ＳＣＨ ９００１０５、ＳＤＣ１、ＳＬＡＭＦ７、ｓｐ
１７、ＴＡＧ７２、テネイシンＣ、ＴＧＦ β２、ＴＧＦ－Ｉ３、ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＩＬ
－Ｒ１、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２、腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ受容
体、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ２、ＴＥＭ１、ＴＥＭ８、及びビメンチンが挙げられる
がこれらに限定されない。

【0074】

別の特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲの抗原結合ドメインが結合する
／認識する抗原は、リンパ腫／白血病、肺癌、乳癌、前立腺癌、副腎皮質癌、甲状腺癌、
上咽頭癌、メラノーマ、例えば、悪性メラノーマ、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形
成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末梢性原始神経外胚葉性腫瘍、固形
胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫
、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、神経膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫等の腫瘍細胞で発
現されるまたはこれと関連する抗原である。

【0075】

別の特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲの抗原結合ドメインが結合する
／認識する抗原は、慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ細胞性前リンパ球
性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、
脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、Ｍ
ＡＬＴリンパ腫、結節性周辺帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫
、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大Ｂ
細胞性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔリンパ球前リンパ球性
白血病、Ｔリンパ球大顆粒リンパ球性白血病、悪性ＮＫ細胞性白血病、成人Ｔリンパ球性
白血病／リンパ腫、結節外ＮＫ／Ｔリンパ球性リンパ腫、鼻型、腸症型Ｔリンパ球リンパ
腫、肝脾Ｔリンパ球リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、
原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔリンパ球リンパ
腫、末梢性Ｔリンパ球リンパ腫（不特定）、未分化大細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、
または非ホジキンリンパ腫の腫瘍細胞で発現されるまたはこれと関連する抗原である。

【0076】

別の特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲの抗原結合ドメインが結合する
／認識する抗原は、非腫瘍関連抗原または非腫瘍特異的抗原である。ある特定の実施形態
において、該抗原は、腫瘍の状況、例えば、腫瘍環境に関連する。例えば、腫瘍は、当該
腫瘍を囲む組織において炎症状態を誘導することができ、また、当該腫瘍の中及び当該腫
瘍の周辺で血管新生を促進する血管新生成長因子、インターロイキン、及び／またはサイ
トカインを放出し得る。従って、ある特定の実施形態において、該抗原は、成長因子、サ
イトカイン、またはインターロイキン（例えば、血管新生もしくは血管形成に関連する成
長因子、サイトカイン、またはインターロイキン）である。かかる成長因子、サイトカイ
ン、及びインターロイキンとしては、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞
成長因子（ｂＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、
インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、及びインターロイキン－８（ＩＬ－８）を挙げること
ができるが、これらに限定されない。

【0077】

別の特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲの抗原結合ドメインが結合する
／認識する抗原は、腫瘍が引き起こす傷害の局在に反応して、正常組織によって放出され
る傷害関連分子パターン分子（ＤＡＭＰ、アラーミンとしても知られる）である。本明細
書に記載のＣＡＲの抗原結合ドメインが結合することができる例示的なＤＡＭＰとしては
、熱ショックタンパク質、クロマチン関連タンパク質高移動度群ボックス１（ＨＭＧＢ１
）、Ｓ１００Ａ８（ＭＲＰ８、カルグラニュリンＡ）、Ｓ１００Ａ９（ＭＲＰ１４、カル
グラニュリンＢ）、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、デオキシリボ核酸、アデノシン三リン
酸、尿酸、及びヘパリン硫酸を挙げることができるがこれらに限定されない。

【0078】

膜貫通ドメイン
本明細書に記載のＣＡＲの膜貫通ドメインは、膜貫通ドメインとして機能することが当
技術分野で知られる、例えば、ＣＡＲとの関連で機能することが当業者に知られる任意の
分子を含むことができる。本明細書に記載のＣＡＲの膜貫通ドメインは、任意の膜貫通タ
ンパク質の膜貫通ドメインから得られ得、またはそれに由来し得、かかる膜貫通ドメイン
のすべて、または一部を含み得る。

【0079】

特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲの該第一及び／または第二のポリペ
プチドの膜貫通ドメインは、Ｔ細胞受容体から得られるか、またはこれに由来し、例えば
、本明細書に記載のＣＡＲの該第一及び／または第二のポリペプチドの膜貫通ドメインは
、Ｔ細胞受容体のアルファ鎖、Ｔ細胞受容体のベータ鎖、Ｔ細胞受容体のゼータ鎖から得
られるか、またはこれに由来する。

【0080】

特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲの該第一及び／または第二のポリペ
プチドの膜貫通ドメインは、ＣＤ２８、ＣＤ３ε、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、
ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｃ
Ｄ１３４、ＣＤ１３７もしくはＣＤ１５４、サイトカイン受容体、インターロイキン受容
体、または成長因子受容体から得られるか、またはこれに由来する。

【0081】

シグナル伝達ドメイン
本明細書に記載のＣＡＲの一次細胞シグナル伝達ドメインは、細胞シグナル伝達ドメイ
ンとして機能することが当技術分野で知られる、例えば、ＣＡＲとの関連で機能すること
が当業者に知られる任意の分子を含むことができる。特定の実施形態において、本明細書
に記載のＣＡＲの細胞シグナル伝達ドメインは、一次Ｔ細胞シグナル伝達ドメインを含む
。

【0082】

特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲの一次細胞シグナル伝達ドメインは
、ＺＡＰ－７０もしくはそのシグナル伝達変異体であるか、それを含む。

【0083】

別の特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲの一次細胞シグナル伝達ドメイ
ンは、ＩＴＡＭであるか、それを含む。特定の実施形態において、該ＩＴＡＭは、ＦｃＲ
γ、ＦｃＲβ、ＣＤ３ζ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ５、ＣＤ２２、２０ Ｃ
Ｄ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ２７８（ＩＣＯＳ）、ＦｃＥＲＩ、ＣＤ６６ｄ、ＤＡＰ１０
、またはＤＡＰ１２のＩＴＡＭである。

【0084】

共刺激ドメイン
ある特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲの該第一及び／または第二のポ
リペプチドは、共刺激ドメインを含む。本明細書に記載のＣＡＲの共刺激ドメイン（複数
可）は、共刺激ドメインとして機能することが当技術分野で知られる、例えば、ＣＡＲと
の関連で機能することが当業者に知られる任意の分子を含むことができる。

【0085】

特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲの該第一及び／または第二のポリペ
プチドの共刺激ドメインは、共刺激ＣＤ２７ポリペプチド配列、共刺激ＣＤ２８ポリペプ
チド配列、共刺激ＯＸ４０（ＣＤ１３４）ポリペプチド配列、共刺激４－１ＢＢ（ＣＤ１
３７）ポリペプチド配列、または共刺激誘導性Ｔ細胞共刺激性（ＩＣＯＳ）ポリペプチド
配列から得られるか、またはこれに由来する。

【0086】

別の特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲの該第一及び／または第二のポ
リペプチドの共刺激ドメインは、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、活性
化ＮＫ細胞受容体、ＢＴＬＡ、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、Ｃ
Ｄ３０、ＣＤ４０、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－Ｌ ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、Ｂ７
－Ｈ３、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＬＩ
ＧＨＴ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＫＩＲＤＳ２、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲ
Ｆ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８α、ＣＤ８β
、ＩＬ２Ｒβ、ＩＬ２Ｒγ、ＩＬ７Ｒα、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ
４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１
ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ
１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦ
Ａ－１、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｃ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ
、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９
６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６
０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（
ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬ
ＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、
ＳＬＰ－７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａ、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、ＣＤ８３のリガ
ンド、ＭＨＣクラスＩ分子、ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サ
イトカイン受容体、インテグリン、またはシグナル伝達リンパ球活性化分子であるか、こ
れを含む。

【0087】

他の修飾
ある特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲの該第一及び／または第二のポ
リペプチドはさらに、調節剤（すなわち、セレブロン結合化合物以外の薬剤）に反応する
二量体化ドメインを含む。

【0088】

ある特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲの該第一及び／または第二のポ
リペプチドはさらに、Ｔ細胞生存モチーフを含む。該Ｔ細胞生存モチーフは、抗原による
刺激後のＴリンパ球の生存を促進する任意のポリペプチド配列またはモチーフであり得る
。ある特定の実施形態において、該Ｔ細胞生存モチーフは、ＣＤ３、ＣＤ２８、ＩＬ－７
受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン（ＩＬ－７Ｒ）、ＩＬ－１２受容体の細胞内シグナ
ル伝達ドメイン、ＩＬ－１５受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＬ－２１受容体の
細胞内シグナル伝達ドメイン、または形質転換成長因子β（ＴＧＦβ）受容体の細胞内シ
グナル伝達ドメインであるか、またはそれに由来する。

【0089】

４．１．２．ＣＡＲのポリペプチド修飾
ある特定の実施形態において、本明細書に提供するＣＡＲの該第一及び／または第二の
ポリペプチドは、例えば、アシル化、アミド化、グリコシル化、メチル化、リン酸化、硫
酸化、ＳＵＭＯ化、及び／またはユビキチン化（または他のタンパク質修飾）によって修
飾される。

【0090】

ある特定の実施形態において、本明細書に提供するＣＡＲの該第一及び／または第二の
ポリペプチドは、検出可能なシグナルを提供することができる標識、例えば、放射性同位
体または蛍光化合物で標識される。

【0091】

ある特定の実施形態において、本明細書に提供するＣＡＲの該第一及び／または第二の
ポリペプチドの１つ以上の側鎖は誘導体化されており、例えば、リシニル及びアミノ末端
残基のコハク酸もしくは他のカルボン酸無水物による誘導体化、または例えば、イミドエ
ステル、例えば、メチルピコリンイミデート、ピリドキサールリン酸、ピリドキサール、
クロロボロヒドリド、トリニトロベンゼンスルホン酸、Ｏ－メチルイソ尿素、２，４ペン
タンジオン、及びグリオキシル酸とのトランスアミナーゼ触媒反応による誘導体化である
。ある特定の実施形態において、カルボキシル側鎖、アスパルチルまたはグルタミルは、
カルボジイミド（Ｒ－Ｎ＝Ｃ＝Ｎ－Ｒ’）、例えば、１－シクロヘキシル－３－（２－モ
ルホリニル－（４－エチル）カルボジイミドまたは１－エチル－３－（４－アゾニア－４
，４－ジメチルペンチル）カルボジイミドとの反応によって選択的に修飾され得る。

【0092】

４．１．３．核酸
本明細書に提供するのは、本明細書に記載のＣＡＲをコードする核酸、すなわち、本明
細書に記載のＣＡＲの該第一のポリペプチドをコードする核酸及び該第二のポリペプチド
をコードする核酸である。ある特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲの第一
のポリペプチドは、第一の核酸（ポリヌクレオチド）によってコードされ、本明細書に記
載のＣＡＲの第二のポリペプチドは、第二の核酸（ポリヌクレオチド）によってコードさ
れる。特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、本明細書に記載のＣＡＲの該
第一のポリペプチド及び第二のポリペプチドの両方をコードする核酸（ポリヌクレオチド
）である。

【0093】

本明細書に記載のＣＡＲの製造に有用な核酸には、ＤＮＡ、ＲＮＡ、及び核酸類似体が
含まれる。核酸類似体は、その塩基部分、糖部分、またはリン酸骨格で修飾され得、デオ
キシチミジンに対するデオキシウリジン置換、デオキシシチジンに対する５－メチル－２
’－デオキシシチジンまたは５－ブロモ－２’－デオキシシチジン置換を挙げることがで
きる。糖部分の修飾としては、リボース糖の２’ヒドロキシルの２’－Ｏ－メチルまたは
２’－Ｏ－アリル糖を形成する修飾を挙げることができる。デオキシリボースリン酸骨格
は、各塩基部分が６員のモルホリノ環に結合するモルホリノ核酸を製造するように、また
は該デオキシリン酸骨格がプソイドペプチド骨格で置換され、４つの塩基が保持されるペ
プチド核酸を製造するように修飾され得る。例えば、Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎ ａｎｄ Ｗｅ
ｌｌｅｒ（１９９７）Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅ
ｖ．７：１８７－１９５、及びＨｙｒｕｐ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｂｉｏｏｒｇａｎ
．Ｍｅｄ． Ｃｈａｉｎ．４：５－２３を参照されたい。さらに、該デオキシリン酸骨格
は、例えば、ホスホロチオエートもしくはホスホロジチオエート骨格、ホスホロアミダイ
ト、またはアルキルホスホトリエステル骨格で置換され得る。

【0094】

ある特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲのポリペプチドをコードする核
酸は、核酸ベクター内に含まれる。例えば、目的の細胞、例えば、Ｔリンパ球は、本明細
書に記載のＣＡＲの該第一及び／または第二のポリペプチドをコードする核酸（ポリヌク
レオチド）を含む合成ベクター、レンチウイルスもしくはレトロウイルスベクター、自律
複製プラスミド、ウイルス（例えば、レトロウイルス、レンチウイルス、アデノウイルス
、またはヘルペスウイルス）等を用いて形質転換することができる。特定の実施形態にお
いて、本明細書に記載のＣＡＲの該第一及び／または第二のポリペプチドを含むベクター
は、レトロウイルスベクターである。別の特定の実施形態において、本明細書に記載のＣ
ＡＲの該第一及び／または第二のポリペプチドを含むベクターは、レンチウイルスベクタ
ーである。細胞、例えば、Ｔリンパ球の形質転換に適するレンチウイルスベクターとして
は、米国特許第５，９９４，１３６号、第６，１６５，７８２号、第６，４２８，９５３
号、第７，０８３，９８１号、及び第７，２５０，２９９号に記載のレンチウイルスベク
ターが挙げられるがこれらに限定されない。細胞、例えば、Ｔリンパ球の形質転換に適す
るＨＩＶベクターとしては、米国特許第５，６６５，５７７号に記載のベクターが挙げら
れるがこれらに限定されない。

【0095】

ある特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲのポリペプチドをコードする核
酸は、プロモーターに作動可能に連結される。特定の実施形態において、該プロモーター
は、Ｔ細胞特異的プロモーター、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞特異的プロモーター、Ｔ
細胞またはＮＫ細胞内で機能する誘導性プロモーター、または構成的プロモーターである
。

【0096】

４．１．４．細胞
本明細書に提供するＣＡＲは、ＣＡＲの発現が有用な細胞において発現させることがで
き、すなわち、細胞は、該細胞において当該核酸が発現すると、該細胞が本明細書に記載
のＣＡＲを発現するように、本明細書に提供するＣＡＲをコードする核酸を含むように操
作される。例えば、本明細書に記載のＣＡＲは、Ｔリンパ球またはナチュラルキラー細胞
において発現され得る。本明細書に記載のＣＡＲを発現する本明細書に提供する細胞は、
「ＣＡＲ細胞」と呼ばれる。

【0097】

ある特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、（ｉ）セレブロン結合化合物
と結合することができるセレブロンまたはその機能部分を含む第一のポリペプチド、及び
（ｉｉ）セレブロン結合化合物と結合することができるセレブロン関連タンパク質（例え
ば、ＡｉｏｌｏｓもしくはＩｋａｒｏｓ）またはその機能部分を含む第二のポリペプチド
を含むＣＡＲを発現するように修飾された細胞（例えば、Ｔリンパ球またはナチュラルキ
ラー細胞）である。特定の実施形態において、該第一のポリペプチドはさらに、抗原結合
ドメイン及び膜貫通ドメイン（ならびに、任意に、共刺激ドメイン）を含む。特定の実施
形態において、該第二のポリペプチドはさらに、膜貫通ドメイン及び一次細胞シグナル伝
達ドメイン（ならびに、任意に、共刺激ドメイン）を含む。

【0098】

特定の実施形態において、本明細書に提供するＣＡＲは、Ｔリンパ球において発現され
る。該Ｔリンパ球は、ナイーブＴリンパ球またはＭＨＣ拘束性Ｔリンパ球であり得る。あ
る特定の実施形態では、該Ｔリンパ球は、腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）である。ある特
定の実施形態において、該Ｔリンパ球は、腫瘍生検から単離されたものであるか、または
腫瘍生検から単離されたＴリンパ球から拡大されたものである。ある特定の他の実施形態
において、該Ｔリンパ球は、末梢血、臍帯血、もしくはリンパから拡大されたＴリンパ球
から単離されたものであるか、または末梢血、臍帯血、もしくはリンパから拡大されたＴ
リンパ球から拡大される。

【0099】

特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲを含む／発現するように操作された
細胞（例えば、Ｔリンパ球）は、該細胞（例えば、Ｔリンパ球）が本明細書に記載の治療
方法の一部として投与される個体にとって自己である。他の実施形態において、本明細書
に記載のＣＡＲを含む／発現するように操作された細胞（例えば、Ｔリンパ球）は、該細
胞（例えば、Ｔリンパ球）が投与される個体にとって同種である。同種異系細胞（例えば
、Ｔリンパ球）がＣＡＲ細胞を調製するために使用される場合、当該個体における移植片
対宿主病（ＧＶＨＤ）の可能性を低減する細胞（例えば、Ｔリンパ球）を選択することが
好ましい。例えば、ある特定の実施形態において、ウイルス特異的Ｔリンパ球がＣＡＲ
Ｔリンパ球の調製のために選択され、かかるリンパ球は、任意のレシピエント抗原に結合
し、したがってそれらによって活性化される著しく低減された天然能力を有することが予
想される。ある特定の実施形態において、同種異系細胞（例えば、Ｔリンパ球）のレシピ
エント媒介性拒絶は、１つ以上の免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、
シロリムス、シクロホスファミド等の宿主への共投与により減少され得る。

【0100】

１つの実施形態において、Ｔリンパ球は、個体から得られ、任意にその後拡大され、次
いで本明細書に記載のＣＡＲの該第一のポリペプチドをコードする第一のベクター及び本
明細書に記載のＣＡＲの該第二のポリペプチドをコードする第二のベクターで形質転換さ
れ、任意にその後拡大される。二重形質転換体は、例えば、当該ベクターの各々に固有の
選択マーカーを用いて選択され得る。

【0101】

別の実施形態において、Ｔリンパ球は、個体から得られ、任意にその後拡大され、次い
で本明細書に記載のＣＡＲの該第一のポリペプチド及び本明細書に記載のＣＡＲの該第二
のポリペプチドをコードするベクターで形質転換され、任意にその後拡大される。該ベク
ターを含む細胞は、選択マーカーを用いて得ることができる。

【0102】

ある特定の実施形態において、本明細書に提供するＣＡＲ細胞を生成するために使用さ
れるＴリンパ球は、人工共刺激ポリペプチド（共刺激ポリペプチドが使用される実施形態
において）に加えて、または該第一のポリペプチド及び第二のポリペプチド（ＣＡＲ細胞
が該抗原結合シグナル伝達及び共刺激シグナル伝達を分離しているポリペプチドを含む実
施形態において）に加えて、天然のＴＣＲタンパク質、例えば、天然のＴＣＲ複合体を形
成することができるＴＣＲ－α及びＴＣＲ－βを含む。ある特定の他の実施形態において
、該Ｔリンパ球でＴＣＲ－α及びＴＣＲ－βをコードする天然遺伝子のいずれかまたは両
方は、機能しないように修飾され、例えば、一部またはすべてが欠失しているか、または
突然変異が挿入されている。

【0103】

ある特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲの該シグナル伝達ドメイン（複
数可）は、該ＣＡＲを含む／発現する細胞（例えば、Ｔリンパ球）の増殖及び拡大を促進
するために使用され得る。例えば、未修飾のＴリンパ球、ならびにＣＤ３ζシグナル伝達
ドメイン及びＣＤ２８共刺激ドメインを含むポリペプチドを含むＴリンパ球は、ＣＤ３及
びＣＤ２８に対する抗体、例えば、ビーズに結合した抗体を使用して拡張することができ
る。例えば、米国特許第５，９４８，８９３号、第６，５３４，０５５号、第６，３５２
，６９４号、第６，６９２，９６４号、第６，８８７，４６６号、及び第６，９０５，６
８１号を参照されたい。同様に、シグナル伝達モチーフに対する抗体を、本明細書に記載
のＣＡＲを含む細胞（例えば、Ｔリンパ球）の増殖を刺激するために使用することができ
る。

【0104】

ある特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲ細胞は、必要に応じて実質的に
すべてのＣＡＲ細胞を死滅させるようにする「自殺遺伝子」または「安全スイッチ」を含
む。例えば、本明細書に記載のＣＡＲ細胞は、ある特定の実施形態において、ガンシクロ
ビルと接触した際に細胞死をもたらす、ＨＳＶチミジンキナーゼ遺伝子（ＨＳＶ－ＴＫ）
を含む。別の実施形態において、該ＣＡＲ細胞は、誘導性カスパーゼ、例えば、誘導性カ
スパーゼ９（ｉｃａｓｐａｓｅ９）、例えば、カスパーゼ９と特定の小分子医薬を使用し
た二量体化を可能にするヒトＦＫ５０６結合タンパク質との融合タンパク質を含む。Ｓｔ
ｒａａｔｈｏｆ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １０５（１１）：４２４７－４２５４（２
００５）を参照されたい。

【0105】

ある特定の実施形態において、本明細書に提供するＣＡＲ細胞は、さらに、アポトーシ
ス誘導ドメイン及び二量体化ドメインを含む人工細胞死ポリペプチドを含み、該人工細胞
死ポリペプチドは、二量体化剤を用いて二量体化可能であり、該人工細胞死ポリペプチド
が二量体化されると、該ポリペプチドは、当該細胞にてアポトーシス誘導シグナルを生じ
る。特定の実施形態において、該二量体化剤は、ラパマイシンまたはラパマイシンの類似
体（ラパログ）である。別の特定の実施形態において、該二量体化剤はＡＰ１９０３（ｒ
ｉｍｉｄｕｃｉｄ）である。別の特定の実施形態において、該二量体化剤は、セレブロン
結合化合物ではない。特定の実施形態において、該二量体化ドメインは、ＦＫ結合ドメイ
ンまたはその類似体である。別の特定の実施形態において、該二量体化剤は、該ＦＫ結合
ドメインに結合する抗体である。

【0106】

４．１．５．使用方法
本明細書に記載のＣＡＲ細胞、例えば、本明細書に記載のＣＡＲを含む／発現するよう
に修飾されたＴリンパ球細胞は、該細胞によって標的化される（例えば、死滅させる）こ
とが望ましい１つ以上の細胞型を有する個体を治療するために使用することができる。

【0107】

特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、本明細書に記載のＣＡＲの抗原結
合ドメインが結合する抗原を発現する標的細胞を死滅させる方法であり、該方法は、（ｉ
）本明細書に記載のＣＡＲを含む／発現する細胞（例えば、Ｔ細胞またはＮＫ細胞）に該
標的細胞を接触させること、及び（ｉｉ）該ＣＡＲを発現する細胞をセレブロン結合化合
物に接触させることを含み、該抗原及び該セレブロン結合化合物の存在下で該ＣＡＲを発
現する細胞が活性化する。特定の実施形態において、該標的細胞は、がん細胞、例えば、
血液がん細胞または固形腫瘍細胞である。別の特定の実施形態において、該標的細胞は、
以下の抗原のうちの１つ以上、またはそのフラグメント発現する：４－１ＢＢ、５Ｔ４、
８Ｈ９、Ｂ７－Ｈ６、腺癌抗原、α－フェトプロテイン、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、
ＢＡＦＦ、Ｂ－リンパ腫細胞、Ｃ２４２抗原、ＣＡ９、癌胎児抗原、ＣＡ－１２５、カル
ボニックアンヒドラーゼ９（ＣＡ－ＩＸ）、ＣＣＲ４、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ１９、ＣＤ
２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３（ＩｇＥ受容体）、ＣＤ２８、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）、
ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４４ｖ７／８、ＣＤ５１、ＣＤ５２
、ＣＤ５６、ＣＤ７４、ＣＤ８０、ＣＤ１２３、ＣＤ１５２、ＣＤ１７１、ＣＤ２００、
ＣＤ２２１、ＣＥ７、ＣＥＡ、Ｃ－ＭＥＴ、ＣＮＴ０８８８、ＣＴＬＡ－４、ＤＲＳ、Ｅ
ｐＣＡＭ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３／４、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥｐｈＡ２、Ｅ
ＧＰ２、ＥＧＰ４０、ＦＡＰ、胎児ＡｃｈＲ、フィブロネクチンエキストラドメイン－Ｂ
、葉酸受容体－ａ、葉酸受容体１、Ｇ２５０／ＣＡＩＸ、ＧＤ２、ＧＤ３、グリコプロテ
イン７５、ＧＰＮＭＢ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＧＦ、ＨＬＡ－ＡＩ ＭＡＧＥ Ａ１、Ｈ
ＬＡ－Ａ２ ＮＹ－ＥＳ０－１、ＨＭＷ－ＭＡＡ、ヒト細胞分散因子受容体キナーゼ、Ｉ
ＧＦ－１受容体、ＩＧＦ－Ｉ、ＩｇＧｌ、ＩＬ－６、ＩＬ－１３、ＩＬ－１３受容体ａ２
、ＩＬ－１１受容体ａ、インスリン様成長因子Ｉ受容体、インテグリンａ５Ｉ３１、イン
テグリンａｖＩ３３、カッパ軽鎖、Ｌ１－ＣＡＭ、ラムダ軽鎖、ルイスＹ、メソテリン、
ＭＯＲＡｂ－００９、ＭＳ４Ａ１、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ムチンＣａｎＡｇ、ＮＣＡＭ
、Ｎ－グリコリルノイラミン酸、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＰＣ－１Ｃ、ＰＤＧＦ－Ｒ ａ
、ＰＤＬ１９２、ホスファチジルセリン、前立腺特異的がん抗原（ＰＳＣＡ）、前立腺癌
細胞、ＰＳＭＡ、ＰＳＣ１、ＲＡＮＫＬ、ＲＯＮ、ＲＯＲ１、ＳＣＨ ９００１０５、Ｓ
ＤＣ１、ＳＬＡＭＦ７、ｓｐ１７、ＴＡＧ７２、テネイシンＣ、ＴＧＦ β２、ＴＧＦ－
Ｉ３、ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２、腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８、
ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ受容体、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ２、ＴＥＭ１、ＴＥＭ８、
及び／またはビメンチン。

【0108】

別の特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、がんを治療する方法であり、
該方法は、（ｉ）本明細書に記載のＣＡＲであって、当該ＣＡＲが、がん抗原（例えば、
ＴＳＡまたはＴＡＡ）に対して特異的な抗原結合ドメインを含む、当該ＣＡＲを含む／発
現する（例えば、本明細書に記載のＣＡＲをコードする核酸（複数可）を含む、または本
明細書に記載のＣＡＲを発現する）本明細書に記載のＣＡＲ細胞、例えば、Ｔ細胞または
ＮＫ細胞の集団を対象（例えば、ヒト対象）に投与すること、及び（ｉｉ）セレブロン結
合化合物を含む組成物を該対象に投与することを含む。特定の実施形態において、該細胞
の集団が最初に該対象に投与され、その後、該細胞集団の投与後の特定の時点で、例えば
、該細胞集団の投与後３０分、１時間、６時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５
日、６日、または１週間で、セレブロン結合化合物を含む該組成物が投与される。特定の
実施形態において、該ＣＡＲが結合する該抗原は、４－１ＢＢ、５Ｔ４、８Ｈ９、Ｂ７－
Ｈ６、腺癌抗原、α－フェトプロテイン、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、ＢＡＦＦ、Ｂ－
リンパ腫細胞、Ｃ２４２抗原、ＣＡ９、癌胎児抗原、ＣＡ－１２５、カルボニックアンヒ
ドラーゼ９（ＣＡ－ＩＸ）、ＣＣＲ４、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２
、ＣＤ２３（ＩｇＥ受容体）、ＣＤ２８、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）、ＣＤ３３、ＣＤ
３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４４ｖ７／８、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５６、Ｃ
Ｄ７４、ＣＤ８０、ＣＤ１２３、ＣＤ１５２、ＣＤ１７１、ＣＤ２００、ＣＤ２２１、Ｃ
Ｅ７、ＣＥＡ、Ｃ－ＭＥＴ、ＣＮＴ０８８８、ＣＴＬＡ－４、ＤＲＳ、ＥｐＣＡＭ、Ｅｒ
ｂＢ２、ＥｒｂＢ３／４、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥｐｈＡ２、ＥＧＰ２、ＥＧＰ
４０、ＦＡＰ、胎児ＡｃｈＲ、フィブロネクチンエキストラドメイン－Ｂ、葉酸受容体－
ａ、葉酸受容体１、Ｇ２５０／ＣＡＩＸ、ＧＤ２、ＧＤ３、グリコプロテイン７５、ＧＰ
ＮＭＢ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＧＦ、ＨＬＡ－ＡＩ ＭＡＧＥ Ａ１、ＨＬＡ－Ａ２ Ｎ
Ｙ－ＥＳ０－１、ＨＭＷ－ＭＡＡ、ヒト細胞分散因子受容体キナーゼ、ＩＧＦ－１受容体
、ＩＧＦ－Ｉ、ＩｇＧｌ、ＩＬ－６、ＩＬ－１３、ＩＬ－１３受容体ａ２、ＩＬ－１１受
容体ａ、インスリン様成長因子Ｉ受容体、インテグリンａ５Ｉ３１、インテグリンａｖＩ
３３、カッパ軽鎖、Ｌ１－ＣＡＭ、ラムダ軽鎖、ルイスＹ、メソテリン、ＭＯＲＡｂ－０
０９、ＭＳ４Ａ１、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ムチンＣａｎＡｇ、ＮＣＡＭ、Ｎ－グリコリ
ルノイラミン酸、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＰＣ－１Ｃ、ＰＤＧＦ－Ｒ ａ、ＰＤＬ１９２
、ホスファチジルセリン、前立腺特異的がん抗原（ＰＳＣＡ）、前立腺癌細胞、ＰＳＭＡ
、ＰＳＣ１、ＲＡＮＫＬ、ＲＯＮ、ＲＯＲ１、ＳＣＨ ９００１０５、ＳＤＣ１、ＳＬＡ
ＭＦ７、ｓｐ１７、ＴＡＧ７２、テネイシンＣ、ＴＧＦ β２、ＴＧＦ－Ｉ３、ＴＬ１Ａ
、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２、腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８、ＶＥＧＦ－Ａ、
ＶＥＧＦ受容体、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ２、ＴＥＭ１、ＴＥＭ８、及び／またはビ
メンチンである。

【0109】

特定の実施形態において、本明細書に記載のがんを治療する方法に従って対象に投与さ
れるセレブロン結合化合物は、ポマリドミド、サリドマイド、レナリドミド、３－［４－
（４－モルホリン－４－イルメチル－ベンジルオキシ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ
－イソインドール－２－イル］－ピペリジン－２，６－ジオン、または３－（４－（（４
－（（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）
オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンである。

【0110】

本明細書に記載の治療方法に従って治療することができるがんの限定されないリストに
は、リンパ腫、白血病、肺癌、乳癌、前立腺癌、副腎皮質癌、甲状腺癌、上咽頭癌、メラ
ノーマ、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイ
ング肉腫、末梢性原始神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横
紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、神経膠腫
、神経膠芽腫、粘液腫、線維腫、及び脂肪腫が含まれる。例示的なリンパ腫及び白血病と
しては、慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、
リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、脾臓辺縁帯
リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリン
パ腫、結節性周辺帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性
大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大Ｂ細胞性リン
パ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔリンパ球前リンパ球性白血病、Ｔ
リンパ球大顆粒リンパ球性白血病、悪性ＮＫ細胞性白血病、成人Ｔリンパ球性白血病／リ
ンパ腫、結節外ＮＫ／Ｔリンパ球性リンパ腫、鼻型、腸症型Ｔリンパ球リンパ腫、肝脾Ｔ
リンパ球リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、原発性皮膚
未分化大細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔリンパ球リンパ腫、末梢性
Ｔリンパ球リンパ腫（不特定）、未分化大細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、または非ホ
ジキンリンパ腫が挙げられるがこれらに限定されない。

【0111】

疾患または障害の治療における、例えば、がんを有する個体の治療における本明細書に
記載のＣＡＲ細胞の有効性は、当業者に知られる、特定の疾患または障害に特異的な、該
疾患または障害の進行を示す１つ以上の基準で評価することができる。一般に、ＣＡＲ細
胞（例えば、ＣＡＲ Ｔリンパ球）の疾患／障害（例えば、がん）を有する個体への投与
は、１つ以上の該基準が検出可能に、例えば、有意に、疾患状態の値もしくは範囲から、
正常値もしくは範囲に、またはそれに向かって動いた場合に有効である。

【0112】

本明細書に記載のＣＡＲ細胞は、任意の医薬的に許容される溶液、好ましくは、生細胞
の送達に適した溶液、例えば、生理食塩水（リンゲル液等）、ゼラチン、炭水化物（例え
ば、ラクトース、アミロース、デンプン等）、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン等に製剤化され得る。かかる製剤は、好ましくは、ＣＡＲ細
胞の添加の前に滅菌され、滑沢剤、保存剤、安定剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、
緩衝剤、及び着色剤等の補助剤と混合されてもよい。本明細書に記載のＣＡＲ細胞の製剤
化に使用するのに適した医薬担体は、当技術分野で知られており、例えば、ＷＯ ９６／
０５３０９に記載されている。

【0113】

ある特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔリン
パ球）は、個々の用量に製剤化される。該個々の用量は、少なくとも、多くとも、または
約１×１０^４、５×１０^４、１×１０^５、５×１０^５、１×１０^６、５×１０^６、１×１
０^７、５×１０^７、１×１０^８、５×１０^８、１×１０^９、５×１０^９、１×１０^１０、
５×１０^１０、もしくは１×１０^１１のＣＡＲ細胞を含む。

【0114】

ある特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＡＲ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔリン
パ球）は、静脈内、動脈内、非経口、筋肉内、皮下、髄腔内、もしくは眼内投与、または
特定の器官もしくは組織内投与用に製剤化される。

【0115】

セレブロン結合化合物
本明細書で使用される、「セレブロン結合化合物」という用語は、セレブロン（または
その機能部分）と結合することができ、かつセレブロン関連タンパク質（またはその機能
部分）、例えば、Ａｉｏｌｏｓ（またはその機能部分）またはＩｋａｒｏｓ（またはその
機能部分）と結合することができる分子（例えば、小分子またはタンパク質／ポリペプチ
ド（例えば、抗体））を指す。特定の実施形態において、セレブロン結合化合物は、セレ
ブロン（またはその機能部分）及びＡｉｏｌｏｓ（またはその機能部分）の両方と結合す
ることができ、セレブロン（またはその機能部分）及びＡｉｏｌｏｓ（またはその機能部
分）の間に関連、例えば、ヘテロ二量体の形成をもたらす。別の特定の実施形態において
、セレブロン結合化合物は、セレブロン（またはその機能部分）及びＩｋａｒｏｓ（また
はその機能部分）の両方と結合することができ、セレブロン（またはその機能部分）及び
Ｉｋａｒｏｓ（またはその機能部分）の間に関連、例えば、ヘテロ二量体の形成をもたら
す。

【0116】

特定の実施形態において、本明細書に記載の方法に従って使用される該セレブロン結合
化合物は、ポマリドミド（４－アミノ－２－［（３ＲＳ）－（２，６－ジオキソピペリジ
ン－３－イル）－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン）である。別の特定の
実施形態において、本明細書に記載の方法に従って使用される該セレブロン結合化合物は
、サリドマイド（（ＲＳ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－イ
ソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン）である。別の特定の実施形態において、本明細
書に記載の方法に従って使用される該セレブロン結合化合物は、レナリドミド（３－（４
－アミノ－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジ
ン－２，６－ジオン）である。別の特定の実施形態において、本明細書に記載の方法に従
って使用される該セレブロン結合化合物は、３－［４－（４－モルホリン－４－イルメチ
ル－ベンジルオキシ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－イソインドール－２－イル］－
ピペリジン－２，６－ジオンである。別の特定の実施形態において、本明細書に記載の方
法に従って使用される該セレブロン結合化合物は、３－（４－（（４－（（４－（２，４
－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）オキシ）－１－オキ
ソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンである。これらの化合物に関
連する開示に関しては、例えば、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる
米国特許出願公開第２０１４／０１６２２８２号を参照されたい。

【0117】

本明細書に記載の方法に従って使用されるセレブロン結合化合物、またはそのエナンチ
オマーもしくはそのエナンチオマーの混合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和
物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体は、単回投与、例えば、単回ボーラス
注入、または経口錠剤もしくは丸剤等として、または徐々に、例えば、時間をかけた持続
注入もしくは時間をかけた分割ボーラス投与等として送達することができる。

【0118】

本明細書に記載の方法に従って使用されるセレブロン結合化合物は、静脈内、動脈内、
非経口、筋肉内、皮下、髄腔内、もしくは眼内投与、または特定の器官もしくは組織内投
与用に製剤化することができる。

【0119】

４．２．人工細胞死ポリペプチド
４．２．１．細胞死ポリペプチド構築物
また、本明細書に提供するのは、セレブロンまたはその機能部分を含む第一のポリペプ
チド、及びセレブロン関連タンパク質またはその機能部分を含む第二のポリペプチドを含
む二量体化可能な人工細胞死受容体であり、これは、細胞、例えば、Ｔリンパ球またはＮ
Ｋ細胞にて発現された場合、セレブロン結合化合物の存在下で該細胞の死をもたらし得る
。セレブロン、セレブロン関連タンパク質、及びセレブロン結合化合物は、上記第４．１
節に詳述されている。

【0120】

特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、（ａ）アポトーシス誘導ドメイン
（またはその機能部分）及びセレブロン（またはその機能部分）を含む第一のポリペプチ
ドならびに（ｂ）アポトーシス誘導ドメイン（またはその機能部分）及びＡｉｏｌｏｓ（
またはその機能部分）を含む第二のポリペプチドを含む二量体化可能な人工細胞死受容体
であり、該セレブロン（またはその機能部分）及び該Ａｉｏｌｏｓ（またはその機能部分
）の両方が、セレブロン結合化合物と結合することができ、該第一のポリペプチド及び該
第二のポリペプチドは、該セレブロン結合化合物の存在下でヘテロ二量体を形成し、アポ
トーシス誘導シグナルを生じる。特定の実施形態において、該セレブロン結合化合物は、
ポマリドミド、サリドマイド、レナリドミド、３－［４－（４－モルホリン－４－イルメ
チル－ベンジルオキシ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－イソインドール－２－イル］
－ピペリジン－２，６－ジオン、または３－（４－（（４－（（４－（２，４－ジフルオ
ロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソイン
ドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンである。

【0121】

別の特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、（ａ）膜貫通ドメインならび
にアポトーシス誘導ドメイン（またはその機能部分）及びセレブロン（またはその機能部
分）を含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質を含む第一のポリペプチド、ならびに
（ｂ）アポトーシス誘導ドメイン（またはその機能部分）及びセレブロン関連タンパク質
（またはその機能部分）を含む第二のポリペプチドを含む二量体化可能な人工細胞死受容
体である。特定の実施形態において、該第二のポリペプチドは、膜貫通ドメインならびに
アポトーシス誘導ドメイン（またはその機能部分）及びセレブロン関連タンパク質（また
はその機能部分）を含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質を含む。特定の実施形態
において、該セレブロン関連タンパク質はＡｉｏｌｏｓまたはＩｋａｒｏｓである。

【0122】

別の特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、（ａ）セレブロン（またはそ
の機能部分）を含む細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及びアポトーシス誘導ドメイン（
またはその機能部分）を含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質を含む第一のポリペ
プチド、ならびに（ｂ）アポトーシス誘導ドメイン（またはその機能部分）及びセレブロ
ン関連タンパク質（またはその機能部分）を含む第二のポリペプチドを含む二量体化可能
な人工細胞死受容体である。別の特定の実施形態において、該第二のポリペプチドは、膜
貫通ドメインならびにアポトーシス誘導ドメイン（またはその機能部分）及びセレブロン
関連タンパク質（またはその機能部分）を含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質を
含む。別の特定の実施形態において、該第二のポリペプチドは、セレブロン関連タンパク
質（またはその機能部分）を含む細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及びアポトーシス誘
導ドメイン（またはその機能部分）を含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質を含む
。特定の実施形態において、該セレブロン関連タンパク質はＡｉｏｌｏｓまたはＩｋａｒ
ｏｓである。

【0123】

別の特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、（ａ）アポトーシス誘導ドメ
イン（またはその機能部分）及びセレブロン（またはその機能部分）を含む膜貫通タンパ
ク質を含む第一のポリペプチド、ならびに（ｂ）膜貫通ドメインならびにアポトーシス誘
導ドメイン（またはその機能部分）及びセレブロン関連タンパク質（またはその機能部分
）を含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質を含む第二のポリペプチドを含む二量体
化可能な人工細胞死受容体である。特定の実施形態において、該セレブロン関連タンパク
質はＡｉｏｌｏｓまたはＩｋａｒｏｓである。

【0124】

別の特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、（ａ）アポトーシス誘導ドメ
イン（またはその機能部分）及びセレブロン（またはその機能部分）を含む膜貫通タンパ
ク質を含む第一のポリペプチド、ならびに（ｂ）セレブロン関連タンパク質（またはその
機能部分）を含む細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及びアポトーシス誘導ドメイン（ま
たはその機能部分）を含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質を含む第二のポリペプ
チドを含む二量体化可能な人工細胞死受容体である。特定の実施形態において、該セレブ
ロン関連タンパク質はＡｉｏｌｏｓまたはＩｋａｒｏｓである。

【0125】

該細胞死ポリペプチドのアポトーシス誘導ドメインは、例えば、二量体化された場合に
アポトーシス誘導シグナルを当該細胞にて開始する任意のタンパク質またはその部分であ
り得る。ある特定の実施形態において、該アポトーシス誘導ドメインは、ホモ二量体化す
る任意のカスパーゼである。特定の実施形態において、該アポトーシス誘導ドメインは、
カスパーゼ、例えば、カスパーゼ９、カスパーゼ８、またはカスパーゼ３（例えば、ヒト
カスパーゼ９、カスパーゼ８、またはカスパーゼ３）であるか、これを含む。ヒトカスパ
ーゼ９、ヒトカスパーゼ８、及びヒトカスパーゼ３を含めたヒトカスパーゼのアミノ酸配
列は、当技術分野で周知である。例えば、ヒトカスパーゼ３は、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ８３
６を割り当てられ、ヒトカスパーゼ８は、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ８４１を割り当てられ、ヒ
トカスパーゼ９は、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ８４２を割り当てられている。ある特定の実施形
態において、カスパーゼドメインであるか、またはそれを含む該細胞内ドメイン及び該細
胞外ドメインは、ＣＤ８αストークまたはＣＤ８βストークによって結合され、その少な
くとも一部は、膜貫通ドメインとして機能することができる。

【0126】

４．２．２．核酸
本明細書に提供するのは、本明細書に記載の二量体化可能な人工細胞死受容体をコード
する核酸、すなわち、本明細書に記載の二量体化可能な人工細胞死受容体の第一のポリペ
プチドをコードする核酸及び第二のポリペプチドをコードする核酸である。ある特定の実
施形態において、本明細書に記載の二量体化可能な人工細胞死受容体の第一のポリペプチ
ドは、第一の核酸（ポリヌクレオチド）によってコードされ、本明細書に記載の二量体化
可能な人工細胞死受容体の第二のポリペプチドは、第二の核酸（ポリヌクレオチド）によ
ってコードされる。特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、本明細書に記載
の二量体化可能な人工細胞死受容体の第一のポリペプチド及び第二のポリペプチドの両方
をコードする核酸（ポリヌクレオチド）である。

【0127】

本明細書に記載の人工細胞死受容体の製造に有用な核酸には、ＤＮＡ、ＲＮＡ、及び核
酸類似体が含まれる。核酸類似体は、その塩基部分、糖部分、またはリン酸骨格で修飾さ
れ得、デオキシチミジンに対するデオキシウリジン置換、デオキシシチジンに対する５－
メチル－２’－デオキシシチジンまたは５－ブロモ－２’－デオキシシチジン置換を挙げ
ることができる。糖部分の修飾としては、リボース糖の２’ヒドロキシルの２’－Ｏ－メ
チルまたは２’－Ｏ－アリル糖を形成する修飾を挙げることができる。デオキシリボース
リン酸骨格は、各塩基部分が６員のモルホリノ環に結合するモルホリノ核酸を製造するよ
うに、または該デオキシリン酸骨格がプソイドペプチド骨格で置換され、４つの塩基が保
持されるペプチド核酸を製造するように修飾され得る。例えば、Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎ ａ
ｎｄ Ｗｅｌｌｅｒ（１９９７）Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｄｒ
ｕｇ Ｄｅｖ． ７：１８７－１９５、及びＨｙｒｕｐ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｂｉ
ｏｏｒｇａｎ．Ｍｅｄ．Ｃｈａｉｎ．４：５－２３を参照されたい。さらに、該デオキシ
リン酸骨格は、例えば、ホスホロチオエートもしくはホスホロジチオエート骨格、ホスホ
ロアミダイト、またはアルキルホスホトリエステル骨格で置換され得る。

【0128】

ある特定の実施形態において、本明細書に記載の人工細胞死受容体をコードする核酸は
、核酸ベクター内に含まれる。例えば、目的の細胞、例えば、Ｔリンパ球は、本明細書に
記載の人工細胞死受容体の該第一及び／または第二のポリペプチドをコードする核酸（ポ
リヌクレオチド）を含む合成ベクター、レンチウイルスもしくはレトロウイルスベクター
、自律複製プラスミド、ウイルス（例えば、レトロウイルス、レンチウイルス、アデノウ
イルス、またはヘルペスウイルス）等を用いて形質転換することができる。特定の実施形
態において、本明細書に記載の人工細胞死受容体の該第一及び／または第二のポリペプチ
ドを含むベクターは、レトロウイルスベクターである。別の特定の実施形態において、本
明細書に記載の人工細胞死受容体の該第一及び／または第二のポリペプチドを含むベクタ
ーは、レンチウイルスベクターである。細胞、例えば、Ｔリンパ球の形質転換に適するレ
ンチウイルスベクターとしては、米国特許第５，９９４，１３６号、第６，１６５，７８
２号、第６，４２８，９５３号、第７，０８３，９８１号、及び第７，２５０，２９９号
に記載のレンチウイルスベクターが挙げられるがこれらに限定されない。細胞、例えば、
Ｔリンパ球の形質転換に適するＨＩＶベクターとしては、米国特許第５，６６５，５７７
号に記載のベクターが挙げられるがこれらに限定されない。

【0129】

ある特定の実施形態において、本明細書に記載の人工細胞死受容体をコードする核酸は
、プロモーターに作動可能に連結される。特定の実施形態において、該プロモーターは、
Ｔ細胞特異的プロモーター、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞特異的プロモーター、Ｔ細胞
またはＮＫ細胞内で機能する誘導性プロモーター、または構成的プロモーターである。

【0130】

４．２．３．細胞
本明細書に提供する人工細胞死受容体は、発現が有用な細胞において発現され得、すな
わち、細胞は、該細胞において当該核酸が発現すると、該細胞が本明細書に記載の人工細
胞死受容体を発現するように、本明細書に提供する人工細胞死受容体をコードする核酸を
含むように操作される。例えば、本明細書に記載の人工細胞死受容体は、Ｔリンパ球また
はナチュラルキラー細胞において発現され得る。本明細書に記載の人工細胞死受容体を発
現する本明細書に提供する細胞は、「細胞死受容体細胞」と呼ばれる。

【0131】

特定の実施形態において、本明細書に提供する人工細胞死受容体は、Ｔリンパ球におい
て発現される。該Ｔリンパ球は、ナイーブＴリンパ球またはＭＨＣ拘束性Ｔリンパ球であ
り得る。ある特定の実施形態では、該Ｔリンパ球は、腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）であ
る。ある特定の実施形態において、該Ｔリンパ球は、腫瘍生検から単離されたものである
か、または腫瘍生検から単離されたＴリンパ球から拡大されたものである。ある特定の他
の実施形態において、該Ｔリンパ球は、末梢血、臍帯血、もしくはリンパから拡大された
Ｔリンパ球から単離されたものであるか、または末梢血、臍帯血、もしくはリンパから拡
大されたＴリンパ球から拡大される。

【0132】

特定の実施形態において、本明細書に記載の細胞死受容体細胞は、該細胞（例えば、Ｔ
リンパ球）が本明細書に記載の治療方法の一部として投与される個体にとって自己である
。他の実施形態において、本明細書に記載の細胞死受容体細胞は、該細胞（例えば、Ｔリ
ンパ球）が投与される個体にとって同種である。同種異系細胞（例えば、Ｔリンパ球）が
人工細胞死受容体を含む／発現する細胞を調製するために使用される場合、当該個体にお
ける移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の可能性を低減する細胞（例えば、Ｔリンパ球）を選択
することが好ましい。第４．１節を参照されたい。

【0133】

１つの実施形態において、Ｔリンパ球は、個体から得られ、任意にその後拡大され、次
いで本明細書に記載の人工細胞死受容体の該第一のポリペプチドをコードする第一のベク
ター及び本明細書に記載の人工細胞死受容体の該第二のポリペプチドをコードする第二の
ベクターで形質転換され、任意にその後拡大される。二重形質転換体は、例えば、当該ベ
クターの各々に固有の選択マーカーを用いて選択され得る。

【0134】

別の実施形態において、Ｔリンパ球は、個体から得られ、任意にその後拡大され、次い
で本明細書に記載の人工細胞死受容体の該第一のポリペプチド及び該第二のポリペプチド
をコードするベクターで形質転換され、任意にその後拡大される。該ベクターを含む細胞
は、選択マーカーを用いて得ることができる。

【0135】

ある特定の実施形態において、本明細書に提供する細胞死受容体細胞を生成するために
使用されるＴリンパ球は、人工共刺激ポリペプチド（共刺激ポリペプチドが使用される実
施形態において）に加えて、または該第一のポリペプチド及び第二のポリペプチド（該細
胞が該抗原結合シグナル伝達及び共刺激シグナル伝達を分離しているポリペプチドを含む
実施形態において）に加えて、天然のＴＣＲタンパク質、例えば、天然のＴＣＲ複合体を
形成することができるＴＣＲ－α及びＴＣＲ－βを含む。ある特定の他の実施形態におい
て、該Ｔリンパ球でＴＣＲ－α及びＴＣＲ－βをコードする天然遺伝子のいずれかまたは
両方は、機能しないように修飾され、例えば、一部またはすべてが欠失しているか、また
は突然変異が挿入されている。

【0136】

本明細書に提供する細胞死受容体細胞、例えば、本明細書に記載の二量体化可能な人工
細胞死受容体をコードする核酸（複数可）を含むまたは本明細書に記載の二量体化可能な
人工細胞死受容体を発現する（すなわち、本明細書に記載の二量体化可能な人工細胞死受
容体の第一及び第二のポリペプチドを発現する）Ｔ細胞またはＮＫ細胞は、セレブロン結
合化合物と接触された場合に、例えば、ポマリドミド、サリドマイド、レナリドミド、３
－［４－（４－モルホリン－４－イルメチル－ベンジルオキシ）－１－オキソ－１，３－
ジヒドロ－イソインドール－２－イル］－ピペリジン－２，６－ジオン、または３－（４
－（（４－（（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベ
ンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
と接触された場合に、誘導されてアポトーシスを受け得る。

【0137】

本明細書に提供する細胞死受容体細胞はさらに、ＣＡＲ、例えば、腫瘍特異的抗原結合
ドメインを含むＣＡＲを発現するように操作され得る。該ＣＡＲは、例えば、第一世代の
ＣＡＲ（唯一のシグナル伝達ドメインがＣＤ３ζである）、第二世代のＣＡＲ（ＣＤ３ζ
からのシグナル伝達ドメイン及びＣＤ２８からの共刺激ドメインを含む）、ならびに第三
世代のＣＡＲ（ＣＤ３ζからのシグナル伝達ドメイン及びＣＤ２８からの共刺激ドメイン
ならびに４－１ＢＢ等の別のタンパク質を含む）から選択され得る。特定の実施形態にお
いて、本明細書に提供する細胞死受容体細胞のＣＡＲは、２つ以上の細胞外抗原標的ドメ
インを含む。別の特定の実施形態において、本明細書に提供する細胞死受容体細胞の該Ｃ
ＡＲは、Ｔ細胞活性の負の調節因子であるインターロイキンに結合する細胞外ドメイン、
及びＴ細胞活性の正の調節因子であるインターロイキン受容体由来の細胞内ドメインを含
む。別の特定の実施形態において、アポトーシスは、人工細胞死受容体及びＣＡＲを含む
細胞において、該細胞をセレブロン結合化合物、例えば、ポマリドミド、サリドマイド、
レナリドミド、３－［４－（４－モルホリン－４－イルメチル－ベンジルオキシ）－１－
オキソ－１，３－ジヒドロ－イソインドール－２－イル］－ピペリジン－２，６－ジオン
、または３－（４－（（４－（（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－
イル）メチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン
－２，６－ジオンに接触させることによって誘導される。

【0138】

４．２．４．使用方法
本明細書に提供する人工細胞死受容体及びＣＡＲを含む本明細書に提供する細胞、例え
ば、Ｔリンパ球、は、本明細書に記載の細胞によって標的化されることが望まれる１つ以
上の細胞型、例えば、死滅させる１つ以上の細胞型を有する個体を治療するために使用す
ることができ、該細胞死受容体細胞の活性は、セレブロン結合化合物の投与によって制御
され得る。特に、該細胞死受容体細胞は、それらのＣＡＲ成分の効果としての治療に使用
することができ、それらの細胞死受容体成分の効果として、必要に応じて死滅させられ、
該細胞死は、該細胞死受容体細胞をセレブロン結合化合物と接触させることによって達成
される。

【0139】

特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、標的細胞の制御された死滅方法で
あり、該方法は、（ｉ）当該標的細胞を、本明細書に提供する人工細胞死受容体及びＣＡ
Ｒを含む細胞死受容体細胞（例えば、Ｔ細胞またはＮＫ細胞）と接触させること、及び、
正当な場合、（ｉｉ）該細胞死受容体細胞を、セレブロン結合化合物と接触させることを
含み、ここで、該セレブロン結合化合物の存在下、該細胞死受容体細胞を死滅させ、例え
ば、該細胞死受容体細胞はアポトーシスを受ける。特定の実施形態において、該標的細胞
は、がん細胞、例えば、血液がん細胞または固形腫瘍細胞である。別の特定の実施形態に
おいて、該標的細胞は、以下の抗原のうちの１つ以上、またはそのフラグメントを発現す
る：４－１ＢＢ、５Ｔ４、８Ｈ９、Ｂ７－Ｈ６、腺癌抗原、α－フェトプロテイン、Ｂ細
胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、ＢＡＦＦ、Ｂ－リンパ腫細胞、Ｃ２４２抗原、ＣＡ９、癌胎児
抗原、ＣＡ－１２５、カルボニックアンヒドラーゼ９（ＣＡ－ＩＸ）、ＣＣＲ４、ＣＤ３
、ＣＤ４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３（ＩｇＥ受容体）、ＣＤ２８、ＣＤ
３０（ＴＮＦＲＳＦ８）、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４４ｖ７
／８、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７４、ＣＤ８０、ＣＤ１２３、ＣＤ１５２、
ＣＤ１７１、ＣＤ２００、ＣＤ２２１、ＣＥ７、ＣＥＡ、Ｃ－ＭＥＴ、ＣＮＴ０８８８、
ＣＴＬＡ－４、ＤＲＳ、ＥｐＣＡＭ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３／４、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ
ｖＩＩＩ、ＥｐｈＡ２、ＥＧＰ２、ＥＧＰ４０、ＦＡＰ、胎児ＡｃｈＲ、フィブロネクチ
ンエキストラドメイン－Ｂ、葉酸受容体－ａ、葉酸受容体１、Ｇ２５０／ＣＡＩＸ、ＧＤ
２、ＧＤ３、グリコプロテイン７５、ＧＰＮＭＢ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＧＦ、ＨＬＡ－
ＡＩ ＭＡＧＥ Ａ１、ＨＬＡ－Ａ２ ＮＹ－ＥＳ０－１、ＨＭＷ－ＭＡＡ、ヒト細胞分
散因子受容体キナーゼ、ＩＧＦ－１受容体、ＩＧＦ－Ｉ、ＩｇＧｌ、ＩＬ－６、ＩＬ－１
３、ＩＬ－１３受容体ａ２、ＩＬ－１１受容体ａ、インスリン様成長因子Ｉ受容体、イン
テグリンａ５Ｉ３１、インテグリンａｖＩ３３、カッパ軽鎖、Ｌ１－ＣＡＭ、ラムダ軽鎖
、ルイスＹ、メソテリン、ＭＯＲＡｂ－００９、ＭＳ４Ａ１、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ム
チンＣａｎＡｇ、ＮＣＡＭ、Ｎ－グリコリルノイラミン酸、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＰＣ
－１Ｃ、ＰＤＧＦ－Ｒ ａ、ＰＤＬ１９２、ホスファチジルセリン、前立腺特異的がん抗
原（ＰＳＣＡ）、前立腺癌細胞、ＰＳＭＡ、ＰＳＣ１、ＲＡＮＫＬ、ＲＯＮ、ＲＯＲ１、
ＳＣＨ ９００１０５、ＳＤＣ１、ＳＬＡＭＦ７、ｓｐ１７、ＴＡＧ７２、テネイシンＣ
、ＴＧＦ β２、ＴＧＦ－Ｉ３、ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２、腫瘍
抗原ＣＴＡＡ１６．８８、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ受容体、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ
２、ＴＥＭ１、ＴＥＭ８、及び／またはビメンチン。

【0140】

別の特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、がんを治療する方法であり、
該方法は、（ｉ）本明細書に提供する人工細胞死受容体及びＣＡＲであって、当該ＣＡＲ
が、がん抗原（例えば、ＴＳＡまたはＴＡＡ）に対して特異的な抗原結合ドメインを含む
、当該ＣＡＲを含む細胞死受容体細胞（例えば、Ｔ細胞またはＮＫ細胞）の集団をがんと
診断された対象（例えば、ヒト対象）に投与すること、及び正当な場合、（ｉｉ）該細胞
死受容体細胞を、セレブロン結合化合物と接触させることを含み、ここで、該セレブロン
結合化合物の存在下、該細胞死受容体細胞はアポトーシスを受ける。特定の実施形態にお
いて、該細胞の集団が最初に該対象に投与され、その後、該細胞集団の投与後の特定の時
点で、例えば、該細胞集団の投与後３０分、１時間、６時間、１２時間、１日、２日、３
日、４日、５日、６日、または１週間で、セレブロン結合化合物を含む該組成物が投与さ
れる。別の特定の実施形態において、セレブロン結合化合物を含む該組成物は、最初に該
対象に投与され、その後、セレブロン結合化合物を含む該組成物の投与後の特定の時点で
、例えば、セレブロン結合化合物を含む該組成物の投与後３０分、１時間、６時間、１２
時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、または１週間で、該細胞集団が投与される
。

【0141】

特定の実施形態において、該ＣＡＲが結合する該抗原は、４－１ＢＢ、５Ｔ４、８Ｈ９
、Ｂ７－Ｈ６、腺癌抗原、α－フェトプロテイン、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、ＢＡＦ
Ｆ、Ｂ－リンパ腫細胞、Ｃ２４２抗原、ＣＡ９、癌胎児抗原、ＣＡ－１２５、カルボニッ
クアンヒドラーゼ９（ＣＡ－ＩＸ）、ＣＣＲ４、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、
ＣＤ２２、ＣＤ２３（ＩｇＥ受容体）、ＣＤ２８、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）、ＣＤ３
３、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４４ｖ７／８、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ
５６、ＣＤ７４、ＣＤ８０、ＣＤ１２３、ＣＤ１５２、ＣＤ１７１、ＣＤ２００、ＣＤ２
２１、ＣＥ７、ＣＥＡ、Ｃ－ＭＥＴ、ＣＮＴ０８８８、ＣＴＬＡ－４、ＤＲＳ、ＥｐＣＡ
Ｍ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３／４、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥｐｈＡ２、ＥＧＰ２
、ＥＧＰ４０、ＦＡＰ、胎児ＡｃｈＲ、フィブロネクチンエキストラドメイン－Ｂ、葉酸
受容体－ａ、葉酸受容体１、Ｇ２５０／ＣＡＩＸ、ＧＤ２、ＧＤ３、グリコプロテイン７
５、ＧＰＮＭＢ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＧＦ、ＨＬＡ－ＡＩ ＭＡＧＥ Ａ１、ＨＬＡ－
Ａ２ ＮＹ－ＥＳ０－１、ＨＭＷ－ＭＡＡ、ヒト細胞分散因子受容体キナーゼ、ＩＧＦ－
１受容体、ＩＧＦ－Ｉ、ＩｇＧｌ、ＩＬ－６、ＩＬ－１３、ＩＬ－１３受容体ａ２、ＩＬ
－１１受容体ａ、インスリン様成長因子Ｉ受容体、インテグリンａ５Ｉ３１、インテグリ
ンａｖＩ３３、カッパ軽鎖、Ｌ１－ＣＡＭ、ラムダ軽鎖、ルイスＹ、メソテリン、ＭＯＲ
Ａｂ－００９、ＭＳ４Ａ１、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ムチンＣａｎＡｇ、ＮＣＡＭ、Ｎ－
グリコリルノイラミン酸、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＰＣ－１Ｃ、ＰＤＧＦ－Ｒ ａ、ＰＤ
Ｌ１９２、ホスファチジルセリン、前立腺特異的がん抗原（ＰＳＣＡ）、前立腺癌細胞、
ＰＳＭＡ、ＰＳＣ１、ＲＡＮＫＬ、ＲＯＮ、ＲＯＲ１、ＳＣＨ ９００１０５、ＳＤＣ１
、ＳＬＡＭＦ７、ｓｐ１７、ＴＡＧ７２、テネイシンＣ、ＴＧＦ β２、ＴＧＦ－Ｉ３、
ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２、腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８、ＶＥＧ
Ｆ－Ａ、ＶＥＧＦ受容体、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ２、ＴＥＭ１、ＴＥＭ８、及び／
またはビメンチンである。

【0142】

特定の実施形態において、本明細書に記載のがんを治療する方法に従って対象に投与さ
れるセレブロン結合化合物は、ポマリドミド、サリドマイド、レナリドミド、３－［４－
（４－モルホリン－４－イルメチル－ベンジルオキシ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ
－イソインドール－２－イル］－ピペリジン－２，６－ジオン、または３－（４－（（４
－（（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）
オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンである。

【0143】

本明細書に記載の治療方法に従って治療することができるがんの限定されないリストに
は、リンパ腫、白血病、肺癌、乳癌、前立腺癌、副腎皮質癌、甲状腺癌、上咽頭癌、メラ
ノーマ、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイ
ング肉腫、末梢性原始神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横
紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、神経膠腫
、神経膠芽腫、粘液腫、線維腫、及び脂肪腫が含まれる。例示的なリンパ腫及び白血病と
しては、慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、
リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、脾臓辺縁帯
リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリン
パ腫、結節性周辺帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性
大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大Ｂ細胞性リン
パ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔリンパ球前リンパ球性白血病、Ｔ
リンパ球大顆粒リンパ球性白血病、悪性ＮＫ細胞性白血病、成人Ｔリンパ球性白血病／リ
ンパ腫、結節外ＮＫ／Ｔリンパ球性リンパ腫、鼻型、腸症型Ｔリンパ球リンパ腫、肝脾Ｔ
リンパ球リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、原発性皮膚
未分化大細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔリンパ球リンパ腫、末梢性
Ｔリンパ球リンパ腫（不特定）、未分化大細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、または非ホ
ジキンリンパ腫が挙げられるがこれらに限定されない。

【実施例0144】

５.実施例
本実施例は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む修飾Ｔリンパ球の生成及び使用を記載
する。該ＣＡＲは、腫瘍特異的抗原に特異的な抗原結合ドメイン、共刺激ドメイン、及び
セレブロンを含む第一のポリペプチド、ならびにセレブロン関連タンパク質（例えば、Ａ
ｉｏｌｏｓ）、及びＣＤ３ζ免疫受容活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）の一次細胞シ
グナル伝達ドメインを含む第二のポリペプチドを含む。

【0145】

ＣＡＲ構築物
図１に示すＣＡＲを標準的な方法を用いて調製する。

【0146】

第一のポリペプチド、腫瘍抗原結合タンパク質（例えば、抗ＨＥＲ２ ｓｃＦｖ、抗Ｐ
ＳＣＡ ｓｖＦｖ、または抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）セレブロン（ＣＲＢＮ）系のＣＡＲ、
すなわち、抗腫瘍抗原抗体のｓｃＦｖ、ＣＤ２８膜貫通（ＴＭ）ドメイン、ＣＤ２８共刺
激ドメイン、及びＣＲＢＮを含む「第一のポリペプチド」をコードする第一のポリヌクレ
オチドを構築する。該第一のポリヌクレオチドをレンチウイルスベクターにクローニング
する。

【0147】

第二のポリペプチド、Ａｉｏｌｏｓ系のＩＴＡＭ ＣＡＲ、すなわち、ＣＤ２８膜貫通
（ＴＭ）ドメイン、Ａｉｏｌｏｓ、及びＣＤ３ζ ＩＴＡＭドメインを含む「第二のポリ
ペプチド」をコードする第二のポリヌクレオチドを構築する。該第二のポリヌクレオチド
をレンチウイルスベクターにクローニングする。

【0148】

Ｔ細胞におけるＣＡＲ構築物の発現
上記ＣＡＲ構築物のＴ細胞による発現を調べる。Ｔ細胞を単離するため、末梢血単核細
胞（ＰＢＭＣ）を健常ドナー血から分離する（例えば、Ｆｉｃｏｌｌ－Ｐａｑｕｅ Ｐｌ
ｕｓ（商標）密度勾配遠心法（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ
Ｊ）を用いて全血から得たバフィーコートからＰＢＭＣを分離する）。汎Ｔ細胞は、ＰＢ
ＭＣから陰性選択する（例えば、製造業者の指示に従って汎Ｔ単離キットＩＩ（Ｍｉｌｔ
ｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）を用いて）。

【0149】

該第一のポリペプチド及び第二のポリペプチドのＣＡＲをコードする構築物を含むプラ
スミドを（例えば、エレクトロポレーションにより）一次Ｔ細胞に導入し、このエレクト
ロポレートされたＴ細胞を次に培地（例えば、ＲＰＭＩ－１０）中で一夜培養する。該Ｃ
ＡＲの抗原結合ドメインの発現を検出し、該第一のポリペプチドをコードする構築物によ
るＴ細胞の安定なトランスフェクションを確認する。例えば、Ｔ細胞をエレクトロポレー
ションの２４時間後に採取し、染色して、該第一のポリペプチドの抗原結合ドメインを検
出する（例えば、抗ＨＥＲ２の検出のためには、ＨＥＲ２－ヒトＩｇＧ－Ｆｃキメラタン
パク質で染色し、その後、ＡＰＣと結合した抗ヒトＩｇＧ－Ｆｃ抗体で染色する）。染色
した細胞をフローサイトメトリーで分析する。該第二のポリペプチドをコードする構築物
によるＴ細胞の安定なトランスフェクションを確認する。例えば、該Ｔ細胞を、ポマリド
ミドまたはレナリドミドを追加した培地（例えば、ＲＰＭＩ－１０）中で一夜培養する。
Ｔ細胞をエレクトロポレーションの２４時間後に採取し、溶解し、その後、該第一のポリ
ペプチドの抗原結合ドメインと結合することができる薬剤で免疫沈降させる（例えば、抗
ＨＥＲ２の検出のためには、ＨＥＲ２－ヒトＩｇＧ－Ｆｃキメラタンパク質）。免疫沈降
物を、該第二のポリペプチドのＡｉｏｌｏｓまたはＣＤ３ζドメインを検出及び標識する
ことができる薬剤（例えば、抗ヒトＡｉｏｌｏｓ抗体または抗ヒトＣＤ３ζ抗体）で処理
する。標識された免疫沈降物をＥＬＩＳＡで分析し、該第二のポリペプチドを検出し、該
第二のポリペプチドをコードする構築物によるＴ細胞の安定なトランスフェクションを確
認する。

【0150】

ＣＡＲ Ｔ細胞活性をがん患者において制御するためのポマリドミドまたはレナリドミ
ドの使用
Ｔ細胞上の該第一のポリペプチド及び第二のポリペプチドのＣＡＲは、ポマリドミドま
たはレナリドミド及び腫瘍抗原への曝露で活性化される。ポマリドミドまたはレナリドミ
ドは、ヒトにおいて良好な耐容性を示す。

【0151】

第一及び第二のポリペプチドのＣＡＲの機能評価
Ｔ細胞における該第一及び第二のポリペプチドの機能評価を行う（例えば、ＨＥＲ２－
ＣＡＲの機能評価、以下参照）。Ｔ細胞を該第一及び第二のポリペプチドで安定にトラン
スフェクトし、ポマリドミドまたはレナリドミドの非存在下もしくは存在下、固定化した
腫瘍抗原Ｆｃキメラタンパク質で刺激する。ＣＤ２８共刺激の陽性対照として、ＣＤ３ζ
ＩＴＡＭ細胞内ドメインの包含及びセレブロンの除外を除いて該第一のポリペプチドと
して設計されたＣＡＲ構築物と同一である別の構築物を生成する。陰性対照として、第一
のポリペプチドのモックトランスフェクション（すなわち、第二のポリペプチドのみトラ
ンスフェクトする）、第二のポリペプチドのモックトランスフェクション（すなわち、第
一のポリペプチドのみトランスフェクトする）、及び第一及び第二の両ポリペプチドのモ
ックトランスフェクション（すなわち、第一及び第二のポリペプチドのいずれもトランス
フェクトしない）を行う。

【0152】

Ｔ細胞の刺激を評価するため、Ｔ細胞活性化マーカーであるＣＤ６９及びＣＤ７１の発
現を、刺激の４８時間後、フローサイトメトリー及び／またはＥＬＩＳＡによって調べる
。ＣＤ６９及びＣＤ７１の発現の上方制御は、Ｔ細胞の刺激を示す。該第一及び第二のポ
リペプチドをコードする構築物ならびに陽性及び陰性対照のポリペプチドをコードする構
築物でトランスフェクトされたＴ細胞をＣＤ６９及びＣＤ７１の発現に関して試験する。
該第一及び第二のポリペプチドをコードする構築物でトランスフェクトされたＴ細胞にお
けるＣＤ６９及びＣＤ７１発現の、陰性対照細胞で観察されたＣＤ６９及びＣＤ７１発現
に対する上方制御は、該第一及び第二のポリペプチドをコードする構築物でトランスフェ
クトされたＴ細胞の刺激を示す。

【0153】

乳癌の治療
ある個体は、少なくとも１つの所属リンパ節に広がっているステージ３の乳癌を呈して
いる。がん組織の切除手術後、この個体に、第一及び第二のキメラ受容体（上記の第一及
び第二のポリペプチド等）を含む、１０^９～１０^１０個の修飾Ｔリンパ球の２００ｍＬ生
理食塩水溶液を３０分間静注により投与する。該第一のキメラ受容体は、ＨＥＲ２に結合
する細胞外抗原結合領域、膜貫通ドメイン、ＣＤ２８の細胞内共刺激ドメイン、及びセレ
ブロンドメインを含む。該第二のキメラ受容体は、膜貫通ドメイン、セレブロン関連タン
パク質（例えば、Ａｉｏｌｏｓ）、及びＣＤ３ζ由来のシグナルトランスフェクションド
メインを含む。

【0154】

この個体に、該第一及び第二のキメラ受容体を含む修飾Ｔリンパ球の投与後の特定の時
点で、例えば、該細胞集団の投与後３０分、１時間、６時間、１２時間、１日、２日、３
日、４日、５日、６日、または１週間で、ポマリドミドまたはレナリドミドを投与する。

【0155】

別の方法として、この個体に、ポマリドミドまたはレナリドミドを最初に投与し、その
後、第一及び第二のキメラ受容体を含む該修飾Ｔリンパ球を、ポマリドミドまたはレナリ
ドミドの投与後の特定の時点で、例えば、ポマリドミドまたはレナリドミドの投与後３０
分、１時間、６時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、または１週間で
投与する。

【0156】

この個体を、投与後３０、６０、９０、及び１８０日で、残りの乳房組織の、及び他の
リンパ節に広がった乳癌に関して評価する。

【0157】

前立腺癌の治療
ある個体は、所属リンパ節にも他のリンパ節にも広がっていないステージＴ２の前立腺
癌を呈している（Ｎ０、Ｍ０）。組織学的グレードはＧ２と確定されている。全体的に見
て、この個体はステージＩＩの前立腺癌を有すると確定されている。この個体に、該第一
及び第二のキメラ受容体（上記の第一及び第二のポリペプチド等）を含む、１０^９～１０
^１０個の修飾Ｔリンパ球の２００ｍＬ生理食塩水溶液を３０分間静注により投与する。該
第一のキメラ受容体は、ＰＳＣＡに結合する細胞外抗原結合領域、膜貫通ドメイン、細胞
内共刺激ドメインＣＤ２８、及びセレブロンドメインを含む。該第二のキメラ受容体は、
膜貫通ドメイン、セレブロン関連タンパク質（例えば、Ａｉｏｌｏｓ）、及びＣＤ３ζ由
来のシグナルトランスフェクションドメインを含む。

【0158】

この個体に、該第一及び第二のキメラ受容体を含む修飾Ｔリンパ球の投与後の特定の時
点で、例えば、該細胞集団の投与後３０分、１時間、６時間、１２時間、１日、２日、３
日、４日、５日、６日、または１週間で、ポマリドミドまたはレナリドミドを投与する。

【0159】

別の方法として、この個体に、ポマリドミドまたはレナリドミドを最初に投与し、その
後、第一及び第二のキメラ受容体を含む該修飾Ｔリンパ球を、ポマリドミドまたはレナリ
ドミドの投与後の特定の時点で、例えば、ポマリドミドまたはレナリドミドの投与後３０
分、１時間、６時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、または１週間で
投与する。

【0160】

投与後３０、６０、及び９０日で、この個体を前立腺癌のステージ及びリンパ節に広が
った前立腺癌について再評価し、生検前立腺組織の組織学検査を行う。

【0161】

多発性骨髄腫の治療
ある個体は、ステージＩＩＩの多発性骨髄腫（国際分類システムまたはＤｕｒｉｅ－Ｓ
ａｌｍｏｎシステムによる）を呈しており、少なくとも１回の治療過程、例えば、レナリ
ドミドまたはポマリドミドで以前に治療されている。この個体に、該第一及び第二のキメ
ラ受容体（上記の第一及び第二のポリペプチド等）を含む、１０^８～１０^１０個の修飾Ｔ
リンパ球の２００ｍＬ生理食塩水溶液を３０分間静注により投与する。該第一のキメラ受
容体は、ＢＣＭＡに結合する細胞外抗原結合領域、膜貫通ドメイン、細胞内共刺激ドメイ
ンＣＤ２８、及びセレブロンドメインを含む。該第二のキメラ受容体は、膜貫通ドメイン
、セレブロン関連タンパク質（例えば、Ａｉｏｌｏｓ）、及びＣＤ３ζ由来のシグナル伝
達ドメインを含む。

【0162】

この個体に、該第一及び第二のキメラ受容体を含む修飾Ｔリンパ球の投与後の特定の時
点で、例えば、該細胞集団の投与後３０分、１時間、６時間、１２時間、１日、２日、３
日、４日、５日、６日、または１週間で、ポマリドミドまたはレナリドミドを投与する。

【0163】

別の方法として、この個体に、ポマリドミドまたはレナリドミドを最初に投与し、その
後、第一及び第二のキメラ受容体を含む該修飾Ｔリンパ球を、ポマリドミドまたはレナリ
ドミドの投与後の特定の時点で、例えば、ポマリドミドまたはレナリドミドの投与後３０
分、１時間、６時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、または１週間で
投与する。

【0164】

投与後３０、６０、及び９０日で、この個体を多発性骨髄腫のステージについて再評価
する。

【0165】

均等物
本開示は、本明細書に記載の特定の実施形態によって範囲を限定されるものではない。
実際には、本明細書に説明されるものに加えて、本明細書に提供する主題の様々な修正は
、前述の説明から当業者には明らかとなるであろう。かかる修正は、添付の特許請求の範
囲内に含まれることが意図される。

【0166】

様々な刊行物、特許、及び特許出願が本明細書に引用されており、これらの開示は、参
照することによりそれらの全体が組み込まれる。

【図1】

【手続補正書】

【提出日】2022-05-23

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【請求項1】

本願明細書に実質的に記載された、新規な物、方法及び製造方法。

【外国語明細書】