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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022114727
(43)【公開日】2022-08-08
(54)【発明の名称】リナグリプチン結晶及びその製造法
(51)【国際特許分類】
C07D 473/04 20060101AFI20220801BHJP
A61K 31/522 20060101ALN20220801BHJP
A61P 3/10 20060101ALN20220801BHJP
【ＦＩ】
C07D473/04 CSP
A61K31/522
A61P3/10
【審査請求】未請求
【請求項の数】4
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2021011139
(22)【出願日】2021-01-27
(71)【出願人】
【識別番号】000207252
【氏名又は名称】ダイト株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100083301
【弁理士】
【氏名又は名称】草間 攻
(72)【発明者】
【氏名】日下部 瑛規
(72)【発明者】
【氏名】住吉 孝志郎
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA03
4C086AA04
4C086CB07
4C086GA15
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA03
4C086ZC20
4C086ZC35
(57)【要約】
【課題】 安定なリナグリプチンの新規多形体を提供すること、及び商業的な大量生産が容易であり、安全かつ簡単な手法によるリナグリプチンの新規多形体の製造方法を提供すること。
【解決手段】 粉末Ｘ線回折において、２θ（°）＝６．９、７．６、９．２、１４．５、１７．７、２０．９±０．２θにピークを有する化合物１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチンであるリナグリプチンの新規多形体、及びその製造方法である。
【選択図】 図１
【解決手段】 粉末Ｘ線回折において、２θ（°）＝６．９、７．６、９．２、１４．５、１７．７、２０．９±０．２θにピークを有する化合物１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチンであるリナグリプチンの新規多形体、及びその製造方法である。
【選択図】 図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
粉末Ｘ線回折において、２θ（°）＝６．９、７．６、９．２、１４．５、１７．７、２０．９±０．２θにピークを有する化合物１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチンであるリナグリプチンの新規多形体。
【請求項2】
化合物１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチンである新規多形体であって、以下の格子定数：
によって特徴づけられる、リナグリプチンの新規多形体。
【表1】
によって特徴づけられる、リナグリプチンの新規多形体。
【請求項3】
図１に示される粉末Ｘ線図を有する、リナグリプチンの新規多形体。
【請求項4】
粉末Ｘ線回折において、２θ（°）＝６．９、７．６、９．２、１４．５、１７．７、２０．９±０．２θにピークを有する、化合物１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチンであるリナグリプチンの新規多形体を調製する方法であって、該方法が、
（ａ）化合物１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチンのメタノール溶液を得る工程、
（ｂ）前記メタノール溶液への溶媒添加または冷却により、仕込み量の４５％以下の結晶が過溶解している溶液を調製する工程、
（ｃ）前記溶液から結晶を得る工程、
（ｄ）必要に応じて、前記操作（ｂ）、（ｃ）を繰り返す工程、
（ｅ）得られた懸濁液をろ過する工程、及び
（ｆ）３０℃以上の温度で乾燥する工程、
を含むことを特徴とする方法。
（ａ）化合物１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチンのメタノール溶液を得る工程、
（ｂ）前記メタノール溶液への溶媒添加または冷却により、仕込み量の４５％以下の結晶が過溶解している溶液を調製する工程、
（ｃ）前記溶液から結晶を得る工程、
（ｄ）必要に応じて、前記操作（ｂ）、（ｃ）を繰り返す工程、
（ｅ）得られた懸濁液をろ過する工程、及び
（ｆ）３０℃以上の温度で乾燥する工程、
を含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、新規なリナグリプチン結晶形及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
リナグリプチン（Linagliptin）（ＪＡＮ，ＩＮＮ）は、化学名：１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチンを有し、胆汁排泄型選択的DPP-4（ジペプチジルペプチダーゼ-4）阻害作用を有し、２型糖尿病薬として臨床的に使用されている薬剤である（販売名：トラゼンタ（登録商標）錠）。
【0003】
これまでに、リナグリプチンの結晶形態として数多くの出願がなされており、例えば、特許第５３２３６８４号において多形体Ａ～Ｅを開示している（特許文献１）。しかしながら、多形体ＡとＢは２５±１５℃で相互変換されると記述されており、室温において、一つの結晶形態から他の結晶形態へ転移する可能性が考えられるため、一定の品質を維持しなければならない医薬品の製造には適していない多形体である。
また、多形体Ｃ、ＤおよびＥに関しては、これらの多形体を得るために７０～１００℃の高温で乾燥する工程、または１５０℃で溶融する工程が必要であると記述されており、工業的な製造方法として好ましくない。
また、多形体Ｃ、ＤおよびＥに関しては、これらの多形体を得るために７０～１００℃の高温で乾燥する工程、または１５０℃で溶融する工程が必要であると記述されており、工業的な製造方法として好ましくない。
【0004】
特開２０１８－１７７７６９には多形体Ｆを開示している（特許文献２）。しかしながらこの多形体を得るためには、晶析後の懸濁液を１２時間以上攪拌する必要がある。
またその実施例をみると、リナグリプチンに対して２０ｖ／ｗ以上の溶媒を使用しており、生産効率が悪い。
またその実施例をみると、リナグリプチンに対して２０ｖ／ｗ以上の溶媒を使用しており、生産効率が悪い。
【0005】
さらに、特表２０１８－５２７３６３には、Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＤ）で５．６、９．８、１１．２、１１．８、１３．１、１４．４、１４．９、１６．１、１６．４、１８．４、１８．８、１９．９、２０．２、２０．７、２２．０の回折角度（２θ±０．２°）でのピークを含むリナグリプチン結晶形が開示されている（特許文献３）。
この結晶形の製造方法にあっては、
（１）水または有機溶媒に上記リナグリプチン４－ヒドロキシ安息香酸塩を入れ、塩基をさらに添加した後撹拌する工程、
（２）上記工程（１）の反応物をろ過し、ろ過された結晶を水及び有機溶媒で洗浄して乾燥する工程
を含むと記述されている。
この結晶形の製造方法にあっては、
（１）水または有機溶媒に上記リナグリプチン４－ヒドロキシ安息香酸塩を入れ、塩基をさらに添加した後撹拌する工程、
（２）上記工程（１）の反応物をろ過し、ろ過された結晶を水及び有機溶媒で洗浄して乾燥する工程
を含むと記述されている。
【0006】
しかしながら、上記工程（１）の攪拌時間は５ないし３０分間が好ましく、長くなった場合には、不純物の発生が抑えられないだけでなく、多形体の生成不良によりろ過不良につながる。
したがって固液分離操作に要する時間を考慮すると、工業的な生産工程に適していないものといえる。
また上記工程（２）で使用する有機溶媒として、静電気着火のリスクが高いヘプタン、ヘキサン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、イソプロピルエーテルが挙げられているが、これらの溶媒の単独使用は好ましいものではない。
したがって固液分離操作に要する時間を考慮すると、工業的な生産工程に適していないものといえる。
また上記工程（２）で使用する有機溶媒として、静電気着火のリスクが高いヘプタン、ヘキサン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、イソプロピルエーテルが挙げられているが、これらの溶媒の単独使用は好ましいものではない。
【0007】
また、国際公開第２０１３／１７１７５６号には安定なアモルファスのリナグリプチンを開示している（特許文献４）。
しかしながら、このアモルファスを得るためには、リナグリプチンの溶液から溶媒を完全に除去する工程が必要となるため、工業的な製造方法として好ましいものではない。
さらに、国際公開第２０１４／０８３５５４号もリナグリプチンのアモルファスを開示している（特許文献５）。しかし安定性に関するデータが示されておらず、室温におけるリナグリプチンの結晶形転移に関する課題は解決されていない。
しかしながら、このアモルファスを得るためには、リナグリプチンの溶液から溶媒を完全に除去する工程が必要となるため、工業的な製造方法として好ましいものではない。
さらに、国際公開第２０１４／０８３５５４号もリナグリプチンのアモルファスを開示している（特許文献５）。しかし安定性に関するデータが示されておらず、室温におけるリナグリプチンの結晶形転移に関する課題は解決されていない。
【0008】
その他、国際公開第２０１３／０７４８１７号はリナグリプチンの多形体Ｆｏｒｍ ＩないしＸＸＩＶ（特許文献６）、国際公開第２０１３／１２８３７９号はリナグリプチンの多形体Ｆｏｒｍ Ｉ及びＩＩ（特許文献７）、国際公開第２０２０／０４２９３９号はリナグリプチンの晶型Ｆ（特許文献８）、インド特許出願ＩＮ２０１６１１０３２０５１にはリナグリプチンの多形体Ｆｏｒｍ Ｍ（特許文献９）、インド特許出願ＩＮ２０１４ＭＵ０２２５０にはリナグリプチンの多形体Ｆｏｒｍ ＡＬを開示している（特許文献１０）。
【0009】
このように、上記した各特許を通じてリナグリプチンの新規結晶形が多様に紹介されているにもかかわらず、それらの物質の安定性に関するデータが十分に示されておらず、室温でのリナグリプチンの結晶形転移に関する課題は解決されていないのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0010】
【特許文献1】特許第５３２３６８４号掲載公報
【特許文献2】特開２０１８－１７７７６９号公報
【特許文献3】特表２０１８－５２７３６３号公報
【特許文献4】国際公開第２０１３／１７１７５６号
【特許文献5】国際公開第２０１４／０８３５５４号
【特許文献6】国際公開第２０１３／０７４８１７号
【特許文献7】国際公開第２０１３／１２８３７９号
【特許文献8】国際公開第２０２０／０４２９３９号
【特許文献9】インド特許出願ＩＮ２０１６１１０３２０５１
【特許文献10】インド特許出願ＩＮ２０１４ＭＵ０２２５０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
上記の現状に鑑み、本発明の目的は、これまで公知であるリナグリプチン多形体Ａ、多形体Ｂ、多形体Ｃより安定なリナグリプチンの新規多形体を提供することにある。
また、商業的な大量生産が容易であり、安全かつ簡単な手法によるリナグリプチンの新規多形体の製造方法を提供することにある。
また、商業的な大量生産が容易であり、安全かつ簡単な手法によるリナグリプチンの新規多形体の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0012】
かかる課題を解決するために、本発明者らは鋭意検討を行った結果、リナグリプチンのメタノール溶液あるいはメタノールとメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルの混合溶液から、ゆっくりと結晶を析出させて、固液分離後に乾燥することで安定な新規多形体を得ることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【0013】
したがって、本発明は一つの態様において、
（１）粉末Ｘ線回折において、２θ（°）＝６．９、７．６、９．２、１４．５、１７．７、２０．９±０．２θにピークを有する化合物１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチンであるリナグリプチンの新規多形体である。
（１）粉末Ｘ線回折において、２θ（°）＝６．９、７．６、９．２、１４．５、１７．７、２０．９±０．２θにピークを有する化合物１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチンであるリナグリプチンの新規多形体である。
【0014】
また本発明は、別の態様として、
（２）化合物１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチンである新規多形体であって、以下の格子定数：
（２）化合物１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチンである新規多形体であって、以下の格子定数：
【0015】
【表1】
【0016】
によって特徴づけられる、リナグリプチンの新規多形体である。
【0017】
さらに本発明は、具体的には、
（３）図１に示される粉末Ｘ線図を有する、リナグリプチンの新規多形体である。
（３）図１に示される粉末Ｘ線図を有する、リナグリプチンの新規多形体である。
【0018】
また、本発明はさらに別の態様として、
（４）粉末Ｘ線回折において、２θ（°）＝６．９、７．６、９．２、１４．５、１７．７、２０．９±０．２θにピークを有する、化合物１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチンであるリナグリプチンの新規多形体を調製する方法であって、該方法が、
（ａ）化合物１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチンのメタノール溶液を得る工程、
（ｂ）前記メタノール溶液への溶媒添加または冷却により、仕込み量の４５％以下の結晶が過溶解している溶液を調製する工程、
（ｃ）前記溶液から結晶を得る工程、
（ｄ）必要に応じて、前記操作（ｂ）、（ｃ）を繰り返す工程、
（ｅ）得られた懸濁液をろ過する工程、及び
（ｆ）３０℃以上の温度で乾燥する工程、
を含むことを特徴とする方法である。
（４）粉末Ｘ線回折において、２θ（°）＝６．９、７．６、９．２、１４．５、１７．７、２０．９±０．２θにピークを有する、化合物１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチンであるリナグリプチンの新規多形体を調製する方法であって、該方法が、
（ａ）化合物１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチンのメタノール溶液を得る工程、
（ｂ）前記メタノール溶液への溶媒添加または冷却により、仕込み量の４５％以下の結晶が過溶解している溶液を調製する工程、
（ｃ）前記溶液から結晶を得る工程、
（ｄ）必要に応じて、前記操作（ｂ）、（ｃ）を繰り返す工程、
（ｅ）得られた懸濁液をろ過する工程、及び
（ｆ）３０℃以上の温度で乾燥する工程、
を含むことを特徴とする方法である。
【発明の効果】
【0019】
本発明に係るリナグリプチンの新規多形体は、粉末Ｘ線回折装置を使用して分析したとき、室温において、他の多形体へ転移しないため、多形体Ａ、Ｂと比較して、一定の品質を維持しなければならない医薬品の製造に適している。
また水和物形態の多形体Ｃと比較して、温度に対する安定性に優れており、一定の品質を維持できるという長所を有する。
さらに、本発明のリナグリプチン新規多形体は、残留溶媒量が極めて少なく、薬剤学的組成物の有効成分として適している。
したがって、医薬品原体として、極めて有用性に優れたものである利点を有している。
また水和物形態の多形体Ｃと比較して、温度に対する安定性に優れており、一定の品質を維持できるという長所を有する。
さらに、本発明のリナグリプチン新規多形体は、残留溶媒量が極めて少なく、薬剤学的組成物の有効成分として適している。
したがって、医薬品原体として、極めて有用性に優れたものである利点を有している。
【0020】
また、本発明が提供するリナグリプチンの新規多形体は、リナグリプチンに対して１０ｖ／ｗ以下のメタノール、あるいはメタノールとメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルの混合溶媒を再結晶溶媒として使用し、ゆっくりと結晶化させて得られる湿結晶を、３０℃以上で乾燥することで製造できる。
【0021】
したがって、７０℃以上の加熱が必要な多形体Ｃ、ＤおよびＥの製造方法（国際公開第２００７／１２８７２１号）、リナグリプチンの溶液から溶媒を完全に除去する工程が必要なアモルファスの製造方法（国際公開第２０１３／１７１７５６号）、晶析時の攪拌時間に制限があり、静電気着火のリスクが高い溶媒を単独で使用する特表２０１８－５２７３６３記載の製造方法、および溶媒の使用量が２０ｖ/ｗ以上と推定される多形体Ｆの製造方法（特開２０１８－１７７７６９）より、商業的な大量生産が容易であり、安全に製造することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【0022】
【発明を実施するための形態】
【0023】
本発明が提供するリナグリプチンの新規多形体は、具体的には、リナグリプチンに対して１０ｖ／ｗ以下のメタノール、あるいはメタノールとメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（以下、「ＭＴＢＥ」と記す場合もある）の混合溶媒を再結晶溶媒として使用し、ゆっくりと結晶化させて得られる湿結晶を、３０℃以上で乾燥することで製造できる。
【0024】
ところで、リナグリプチンの多形体Ｃを得る製法は、既に明らかになっており、例えば特許第６６０２９０９号により、以下の工程を含む製法が報告されている。
（ａ）１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル）－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチンをメタノール中で還流してメタノール性溶液を得る工程、
（ｂ）前記メタノール性溶液を４０－６０℃の温度まで冷却する工程、
（ｃ）溶媒を加える工程、
（ｄ）得られた懸濁液をまずは１５－２５℃まで、続いて０－５℃まで冷却して結晶を得る工程、
（ｅ）前記結晶を吸引ろ過する工程、及び
（ｆ）７０℃の温度の真空下で乾燥する工程。
（ａ）１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル）－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチンをメタノール中で還流してメタノール性溶液を得る工程、
（ｂ）前記メタノール性溶液を４０－６０℃の温度まで冷却する工程、
（ｃ）溶媒を加える工程、
（ｄ）得られた懸濁液をまずは１５－２５℃まで、続いて０－５℃まで冷却して結晶を得る工程、
（ｅ）前記結晶を吸引ろ過する工程、及び
（ｆ）７０℃の温度の真空下で乾燥する工程。
【0025】
しかしながら、上述の方法を参考に晶出方法について検討したところ、結晶がゆっくりと成長するように、過溶解している結晶の割合が４５％を超えないよう操作することで、多形体Ｃではなく、新規多形体が得られることを見出した。
最終的に得られた新規多形体の安定性、溶解度などの物理的及び薬剤学的特性を評価して、その有用性を確認することで本発明を完成させるに至った。
最終的に得られた新規多形体の安定性、溶解度などの物理的及び薬剤学的特性を評価して、その有用性を確認することで本発明を完成させるに至った。
【0026】
なお、本発明に使用するリナグリプチンは、例えば、特許文献１（実施例１）、特許文献７（実施例１１）に記載の方法により調製することができる。
【実施例0027】
以下に本発明の実施の態様を、実施例、各種試験例を記載することにより詳細に説明する。
【0028】
実施例１：リナグリプチンの新規多形体の調製
メタノール（２２．５ｍＬ）にリナグリプチン５．０ｇ（９．８ｍｍｏｌ）を加えて５５℃まで加温し、溶解させた。その後、４５℃まで冷却し、同温度でメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０．０ｍＬ）、リナグリプチンの種晶０．０２５ｇを添加した。さらに同温度でメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１２．５ｍＬ）を添加し、４５℃で１時間撹拌後、４０℃まで冷却した。４０℃で１時間撹拌後、３５℃まで冷却し、３５℃で１時間撹拌後、２０℃まで冷却し、２０℃で１時間撹拌後、０～５℃まで冷却した。０～５℃で１時間攪拌後、析出した結晶をろ過し、ろ過物をメタノールとメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルの１：１混合溶媒（１０．０ｍＬ）で洗浄した後、６０℃で減圧乾燥し、リナグリプチンの新規多形体を白色結晶として３．５１ｇ得た。
メタノール（２２．５ｍＬ）にリナグリプチン５．０ｇ（９．８ｍｍｏｌ）を加えて５５℃まで加温し、溶解させた。その後、４５℃まで冷却し、同温度でメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０．０ｍＬ）、リナグリプチンの種晶０．０２５ｇを添加した。さらに同温度でメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１２．５ｍＬ）を添加し、４５℃で１時間撹拌後、４０℃まで冷却した。４０℃で１時間撹拌後、３５℃まで冷却し、３５℃で１時間撹拌後、２０℃まで冷却し、２０℃で１時間撹拌後、０～５℃まで冷却した。０～５℃で１時間攪拌後、析出した結晶をろ過し、ろ過物をメタノールとメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルの１：１混合溶媒（１０．０ｍＬ）で洗浄した後、６０℃で減圧乾燥し、リナグリプチンの新規多形体を白色結晶として３．５１ｇ得た。
【0029】
残留溶媒値はメタノール１０ｐｐｍ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル５１ｐｐｍであった（後記の試験例１を参照）。
また、得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図１に示すとおりであった。
過溶解していない場合の晶出率、晶出率および過溶解している結晶の割合は、以下に示す方法で算出した。その結果を後記表２に示した。
また、得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図１に示すとおりであった。
過溶解していない場合の晶出率、晶出率および過溶解している結晶の割合は、以下に示す方法で算出した。その結果を後記表２に示した。
【0030】
Ａ；晶出率の算出
リナグリプチンの晶出率は、検量線法を用いて溶液の屈折率から晶出率を算出した。
なお、検量線は下記表２中に示した作製ポイント（１１点）におけるリナグリプチンの均一な溶解溶液（メタノール４５ｍＬとＭＴＢＥ４５ｍＬの混合溶媒）の屈折率および晶出率から作成した。
リナグリプチンの晶出率は、検量線法を用いて溶液の屈折率から晶出率を算出した。
なお、検量線は下記表２中に示した作製ポイント（１１点）におけるリナグリプチンの均一な溶解溶液（メタノール４５ｍＬとＭＴＢＥ４５ｍＬの混合溶媒）の屈折率および晶出率から作成した。
【0031】
【表2】
【0032】
Ｂ：過溶解していない場合の晶出率
過溶解していない場合の晶出率は、以下のようにして算出した。
メタノール２２．５ｍＬとメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル２２．５ｍＬの混合溶媒を使用し、４５℃、４０℃、３５℃、２０℃、０～５℃におけるリナグリプチンの飽和溶液を調製。
それぞれの溶液の屈折率から上記の検量線を用いて晶出率を算出した。
過溶解していない場合の晶出率は、以下のようにして算出した。
メタノール２２．５ｍＬとメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル２２．５ｍＬの混合溶媒を使用し、４５℃、４０℃、３５℃、２０℃、０～５℃におけるリナグリプチンの飽和溶液を調製。
それぞれの溶液の屈折率から上記の検量線を用いて晶出率を算出した。
【0033】
Ｃ：過溶解している結晶の割合の晶出率
過溶解している結晶の割合の晶出率は、過溶解していない場合の晶出率から現時点の溶液の晶出率（懸濁液から結晶をろ過し、そのろ液の屈折率から上記の検量線を用いて算出）を減算することで算出した。
なお、過溶解状態の測定は京都電子工業株式会社の屈折率計（モデル：RA-620）を使用し、測定温度：１０℃で測定した。
それらの結果を下記表３に示した。
過溶解している結晶の割合の晶出率は、過溶解していない場合の晶出率から現時点の溶液の晶出率（懸濁液から結晶をろ過し、そのろ液の屈折率から上記の検量線を用いて算出）を減算することで算出した。
なお、過溶解状態の測定は京都電子工業株式会社の屈折率計（モデル：RA-620）を使用し、測定温度：１０℃で測定した。
それらの結果を下記表３に示した。
【0034】
【表3】
【0035】
実施例２：リナグリプチンの新規多形体の調製
メタノール（１３．５ｍＬ）にリナグリプチン３．０ｇ（５．９ｍｍｏｌ）を加えて５５℃まで加温し、溶解させた。その後、４５℃まで冷却し、同温度でメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（６．０ｍＬ）、リナグリプチンの種晶０．０１５ｇを添加した。さらに同温度でメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（７．５ｍＬ）を添加し、４５℃で１時間撹拌後、４０℃まで冷却し、４０℃で１時間撹拌後、３５℃まで冷却し、３５℃で１時間撹拌後、０～５℃まで冷却した。０～５℃で２４時間攪拌後、析出した結晶をろ過し、ろ過物をメタノールとメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルの１：１混合溶媒（６．０ｍＬ）で洗浄した後、６０℃で減圧乾燥し、リナグリプチンの新規多形体を白色結晶として１．９８ｇ得た。
また得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図１に示すとおりであった。
晶出率および過溶解している結晶の割合は、実施例１に示す方法で算出した。
その結果を、表４に示した。
メタノール（１３．５ｍＬ）にリナグリプチン３．０ｇ（５．９ｍｍｏｌ）を加えて５５℃まで加温し、溶解させた。その後、４５℃まで冷却し、同温度でメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（６．０ｍＬ）、リナグリプチンの種晶０．０１５ｇを添加した。さらに同温度でメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（７．５ｍＬ）を添加し、４５℃で１時間撹拌後、４０℃まで冷却し、４０℃で１時間撹拌後、３５℃まで冷却し、３５℃で１時間撹拌後、０～５℃まで冷却した。０～５℃で２４時間攪拌後、析出した結晶をろ過し、ろ過物をメタノールとメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルの１：１混合溶媒（６．０ｍＬ）で洗浄した後、６０℃で減圧乾燥し、リナグリプチンの新規多形体を白色結晶として１．９８ｇ得た。
また得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図１に示すとおりであった。
晶出率および過溶解している結晶の割合は、実施例１に示す方法で算出した。
その結果を、表４に示した。
【0036】
【表4】
【0037】
実施例３：リナグリプチンの新規多形体の調製
メタノール（２５．０ｍＬ）にリナグリプチン５．０ｇ（９．８ｍｍｏｌ）を加えて５５℃まで加温し、溶解させた。その後、４５℃まで冷却し、同温度で４時間撹拌後、析出した結晶をろ過した。得られた結晶を３０℃で減圧乾燥し、リナグリプチンの新規多形体を白色結晶として得た。
得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図１に示すとおりであった。
メタノール（２５．０ｍＬ）にリナグリプチン５．０ｇ（９．８ｍｍｏｌ）を加えて５５℃まで加温し、溶解させた。その後、４５℃まで冷却し、同温度で４時間撹拌後、析出した結晶をろ過した。得られた結晶を３０℃で減圧乾燥し、リナグリプチンの新規多形体を白色結晶として得た。
得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図１に示すとおりであった。
【0038】
なお、実施例１～３における粉末Ｘ線回折の測定条件は以下のとおりである。
＜粉末Ｘ線回折＞
粉末Ｘ線回折の測定はＲＩＧＡＫＵ社のＵｌｔｉｍａＩＶを使用した。
Ｘ線：Ｃｕ／４０ｋＶ／３０ｍＡ
発散スリット：１／２°
発散縦制限スリット：１０.００ｍｍ
散乱スリット：１／２°
受光スリット：０．１５ｍｍ
モノクロ受光スリット：０．８ｍｍ
スキャンスピード：２．００００°／ｍｉｎ
サンプリング幅：０．０２００°
走査範囲：２．００００～４０．００００°
＜粉末Ｘ線回折＞
粉末Ｘ線回折の測定はＲＩＧＡＫＵ社のＵｌｔｉｍａＩＶを使用した。
Ｘ線：Ｃｕ／４０ｋＶ／３０ｍＡ
発散スリット：１／２°
発散縦制限スリット：１０.００ｍｍ
散乱スリット：１／２°
受光スリット：０．１５ｍｍ
モノクロ受光スリット：０．８ｍｍ
スキャンスピード：２．００００°／ｍｉｎ
サンプリング幅：０．０２００°
走査範囲：２．００００～４０．００００°
【0039】
その粉末Ｘ線解析図から、前記した表１に示した格子定数が得られた。
【0040】
試験例１：残留溶媒試験
各実施例で得られたリナグリプチンの新規多形体について、下記の残留溶媒試験条件により残留溶媒の程度を観察した。
＜残留溶媒試験条件＞
ガスクロマトグラフ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ８８９０
検出器：水素炎イオン化検出器
カラム：内径０．３２ＭＭ、長さ３０Ｍのフューズドシリカ管の内面にガスクロマトグラフィー用６％シアノプロピルフェニル－９４％ジメチルポリシロキサンを厚さ１．８ΜＭで被覆する（ＡＧＩＬＥＮＴ製ＤＢ－６２４を使用）。
カラム温度：４０℃付近の一定温度で注入し、３分間保った後、６５℃になるまで毎分５℃、１８０℃になるまで毎分１０℃の割合で昇温する。その後、２１０℃になるまで毎分６０℃で昇温し、５分間保つ。
注入口温度：２５０℃付近の一定温度
検出器温度：２５０℃付近の一定温度
キャリヤーガス：ヘリウム
流量：３５ｃｍ／秒
スプリット比： １：２０
面積測定範囲：約１５分間
ヘッドスペースサンプラー：Agilent Technologies 7697A
バイアル内平衡温度：８０℃付近の一定温度
バイアル内平衡時間：４０分間
ループ温度：９５℃付近の一定温度
トランスファーライン温度：１０５℃付近の一定温度
キャリヤーガス：ヘリウム
加圧時間：３０秒間
試料注入量：１．０ｍＬ
各実施例で得られたリナグリプチンの新規多形体について、下記の残留溶媒試験条件により残留溶媒の程度を観察した。
＜残留溶媒試験条件＞
ガスクロマトグラフ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ８８９０
検出器：水素炎イオン化検出器
カラム：内径０．３２ＭＭ、長さ３０Ｍのフューズドシリカ管の内面にガスクロマトグラフィー用６％シアノプロピルフェニル－９４％ジメチルポリシロキサンを厚さ１．８ΜＭで被覆する（ＡＧＩＬＥＮＴ製ＤＢ－６２４を使用）。
カラム温度：４０℃付近の一定温度で注入し、３分間保った後、６５℃になるまで毎分５℃、１８０℃になるまで毎分１０℃の割合で昇温する。その後、２１０℃になるまで毎分６０℃で昇温し、５分間保つ。
注入口温度：２５０℃付近の一定温度
検出器温度：２５０℃付近の一定温度
キャリヤーガス：ヘリウム
流量：３５ｃｍ／秒
スプリット比： １：２０
面積測定範囲：約１５分間
ヘッドスペースサンプラー：Agilent Technologies 7697A
バイアル内平衡温度：８０℃付近の一定温度
バイアル内平衡時間：４０分間
ループ温度：９５℃付近の一定温度
トランスファーライン温度：１０５℃付近の一定温度
キャリヤーガス：ヘリウム
加圧時間：３０秒間
試料注入量：１．０ｍＬ
【0041】
その結果、実施例1で調製した本発明のリナグリプチンの新規多形体について、残留溶媒値はメタノール１０ｐｐｍ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル５１ｐｐｍであり、残留溶媒が極めて低いものであった。
【0042】
試験例２：保存安定性試験
本発明のリナグリプチンの新規多形体について、室温下、並びに４０℃／７５％ＲＨにおける結晶形の安定性を検討した。
なお、４０℃／７５％ＲＨにおける安定性については、対照品としてリナグリプチンの多形体Ｃと比較した。
それらの結果を下記表５及び表６に示した。
本発明のリナグリプチンの新規多形体について、室温下、並びに４０℃／７５％ＲＨにおける結晶形の安定性を検討した。
なお、４０℃／７５％ＲＨにおける安定性については、対照品としてリナグリプチンの多形体Ｃと比較した。
それらの結果を下記表５及び表６に示した。
【0043】
表５：新規多形体の室温での安定性
【0044】
【表5】
【0045】
表６：４０℃／７５％ＲＨにおける安定性
【0046】
【表6】
【0047】
各表に示した結果から判明するように、本発明のリナグリプチンの新規多形体は、結晶形の転移が認められず、保存安定性に優れたものであることが理解される。
【産業上の利用可能性】
【0048】
以上に記載のとおり、本発明が提供するリナグリプチンの新規多形体は、商業的な大量生産が容易で、安全に製造することが可能である。
さらに、本発明のリナグリプチン新規多形体は、残留溶媒量が極めて少なく、薬剤学的組成物の有効成分として適している。
かかる点でその産業上の利用可能性は多大なものである。
さらに、本発明のリナグリプチン新規多形体は、残留溶媒量が極めて少なく、薬剤学的組成物の有効成分として適している。
かかる点でその産業上の利用可能性は多大なものである。
【図1】