特開 2022-116254 心筋梗塞の再構成された高密度リポタンパク質治療

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2022116254

(43)【公開日】2022-08-09

(54)【発明の名称】心筋梗塞の再構成された高密度リポタンパク質治療

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/17 20060101AFI20220802BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20220802BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20220802BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20220802BHJP

   A61K 47/24 20060101ALI20220802BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20220802BHJP

   A61K 47/28 20060101ALI20220802BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220802BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220802BHJP

   A61K 9/19 20060101ALN20220802BHJP

【ＦＩ】

A61K38/17

A61P9/10

A61P3/06

A61K9/08

A61K47/24

A61K47/26

A61K47/28

A61K45/00

A61P43/00 121

A61K9/19

【審査請求】有

【請求項の数】13

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2022089334

(22)【出願日】2022-06-01

(62)【分割の表示】P 2019524144の分割

【原出願日】2017-11-10

(31)【優先権主張番号】62/420,050

(32)【優先日】2016-11-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/472,240

(32)【優先日】2017-03-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】500021413

【氏名又は名称】シーエスエル、リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(72)【発明者】

【氏名】サミュエル・ライト

(72)【発明者】

【氏名】チャールズ・シアラー

(72)【発明者】

【氏名】デニス・ダンドレア

(72)【発明者】

【氏名】アンドレアス・ジル

(72)【発明者】

【氏名】ダニエル・ダフィ

(57)【要約】      （修正有）

【課題】中程度の腎機能障害（Ｍｏｄ ＲＩ）を有するヒト患者における急性心筋梗塞（ＭＩ）イベント後のさらなるＭＩイベントの可能性を減少させるための製剤を提供する。
【解決手段】急性心筋梗塞（ＭＩ）イベント後の、中程度の腎機能障害（Ｍｏｄ ＲＩ）を有するヒト患者を治療し、さらなるＭＩイベントの可能性を減少させるための再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤であって、該ｒＨＤＬ製剤は、少なくとも６ｇのアポリポタンパク質ＡＩ（ＡｐｏＡ－Ｉ）、脂質、安定剤、及び、場合により界面活性剤を含み、該製剤中のアポリポタンパク質とリン脂質比は、約１：２０～１：１２０（モル：モル）である、前記ｒＨＤＬ製剤である。前記脂質としてはホスファチジルコリンが好ましく、前記安定剤としてはスクロースが好ましく、前記界面活性剤としてはコール酸ナトリウムが好ましい。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

急性心筋梗塞（ＭＩ）イベント後に、ヒトにおいてコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させるための方法であって、
該急性ＭＩイベントの約七（７）日以内に、アポリポタンパク質またはその断片、脂質、安定剤、場合により、界面活性剤を含む再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤を、患者に投与する工程であって、アポリポタンパク質と脂質との間の比は、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）である、前記工程と；
続いて、好ましくは、少なくとも約四（４）週間、ヒトにｒＨＤＬ製剤を投与し、それによって、ヒトの肝および／または腎機能において実質的な変更をもたらさずに、該ヒトにおいてコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させる工程と
を含む前記方法。

【請求項2】

ヒトにおいて急性心筋梗塞（ＭＩ）イベントを治療するための方法であって、
該急性ＭＩイベントの約七（７）日以内に、再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤、アポリポタンパク質またはその断片、脂質、安定剤、場合により、界面活性剤を、患者に投与する工程であって、アポリポタンパク質とリン脂質との間の比は、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）である、前記工程と；
続いて、好ましくは、少なくとも約四（４）週間、ヒトにｒＨＤＬ製剤を投与し、それによって、ヒトの肝および／または腎機能において実質的な変更をもたらさずに、該ヒトにおいて急性心筋梗塞（ＭＩ）イベントを治療する工程と
を含む前記方法。

【請求項3】

アポリポタンパク質またはその断片、脂質、安定剤、場合により、界面活性剤を含む再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤であって、
該アポリポタンパク質と該脂質との間の比が、ヒトの患者において、コレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させることにおける使用のために、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）であり、急性心筋梗塞（ＭＩ）イベント後に、該ｒＨＤＬ製剤が、急性ＭＩイベントの約七（７）日以内に、該ヒトの患者に投与され、次いで、続いて、好ましくは、少なくとも約四（４）週間該患者に投与される、前記再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤。

【請求項4】

アポリポタンパク質またはその断片、脂質、安定剤、場合により、界面活性剤を含む再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤であって、
該アポリポタンパク質と該脂質との間の比が、ヒトの患者において急性心筋梗塞（ＭＩ）イベントを治療することにおける使用のための、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）であり、該ｒＨＤＬ製剤が、急性ＭＩイベントの約七（７）日以内に、該ヒトの患者に投与され、次いで、続いて、好ましくは、少なくとも約四（４）週間該患者に投与される、前記再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤。

【請求項5】

ｒＨＤＬ製剤のその後の投与は、毎週である、請求項１もしくは請求項２に記載の方法または請求項３もしくは請求項４に記載の使用のためのｒＨＤＬ製剤。

【請求項6】

ヒトの患者におけるコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）の増加を含む、請求項２に記載の方法または請求項４に記載の使用のためのｒＨＤＬ製剤。

【請求項7】

総ＣＥＣの増加は、１．５倍～２．５倍の範囲となる、請求項１もしくは請求項６に記載の方法または請求項４もしくは請求項６に記載の使用のためのｒＨＤＬ製剤。

【請求項8】

ＡＢＣＡ１－依存性コレステロール引き抜き能の増加は、約３倍～約５倍である、請求
項１、請求項６もしくは請求項７に記載の方法または請求項４、請求項６もしくは請求項７に記載の使用のためのｒＨＤＬ製剤。

【請求項9】

ヒトの患者は、急性ＭＩイベントの五（５）日以内に、ｒＨＤＬ製剤を最初に投与される、請求項１～８のいずれか１項に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項10】

ヒトの患者は、急性ＭＩイベント後または血管造影用の造影剤の投与後１２時間より後に、ｒＨＤＬ製剤を最初に投与される、請求項１～９のいずれか１項に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項11】

ｒＨＤＬ製剤は、静脈内に（ＩＶ）注入される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項12】

注入の速度は、１時間当たりアポリポタンパク質約１～３ｇである、請求項１１に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項13】

肝機能の有意な変更は、正常値範囲の上限（ＵＬＮ）の３倍を超えるアラニンアミノトランスフェラーゼ活性（ＡＬＴ）および／または少なくとも２×ＵＬＮの、総ビリルビンの増加である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項14】

腎機能における有意な変更は、ベースライン値の少なくとも１．５倍の血清クレアチニンおよび／または腎代替療法の必要性として測定される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項15】

腎機能における有意な変更は、６０ｍＬ／分／ｍ^２未満（例えば、６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２未満）の推定糸球体ろ過率（ｅＧＦＲ）として測定される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項16】

患者は、急性ＭＩイベントの５日以内に第１の用量を投与される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項17】

患者は、急性ＭＩイベントの少なくとも１２時間または急性ＭＩイベント後もしくは血管造影用の造影剤の投与後１２時間より後に、第１の用量を投与される、請求項１６に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項18】

ｒＨＤＬ製剤におけるアポリポタンパク質の量は、少なくとも２ｇもしくは少なくとも６ｇである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項19】

アポリポタンパク質は、アポ－ＡＩもしくはその断片である、請求項１８に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項20】

安定剤は、約１．０％～６．０％ｗ／ｗ未満；約１．０～５．９％（ｗ／ｗ）；約３．０～５．９％（ｗ／ｗ）；約４．０～５．５％（ｗ／ｗ）；約４．３～５．３％（ｗ／ｗ）；もしくは約４．６～４．８％（ｗ／ｗ）の濃度でｒＨＤＬ製剤中に存在する、請求項１～１９のいずれか１項に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項21】

アポリポタンパク質と安定剤との間の比は、約１：１（ｗ：ｗ）～約１：７（ｗ：ｗ）；約１：１（ｗ：ｗ）～約１：３（ｗ：ｗ）；約１：１（ｗ：ｗ）～約１：２．４（ｗ：
ｗ）；もしくは約１：１（ｗ：ｗ）から１：２（ｗ：ｗ）未満である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項22】

安定剤は、スクロースである、請求項１～２１のいずれか１項に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項23】

アポリポタンパク質と脂質との間の比は、約１：２０～約１：１００（モル：モル）；約１：２０～約１：７５（モル：モル）；または約１：４５～１：６５（モル：モル）である、請求項１～２２のいずれか１項に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項24】

ｒＨＤＬ製剤は、界面活性剤を含む、請求項１～２３のいずれか１項に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項25】

界面活性剤は、約０．５～１．５ｇ／Ｌである、請求項２４に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項26】

界面活性剤のレベルは、アポリポタンパク質約０．０１５～０．０３０ｇ／ｇである、請求項２４もしくは請求項２５に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項27】

界面活性剤は、胆汁酸塩もしくは胆汁酸である、請求項２４～２６のいずれか１項に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項28】

界面活性剤は、コール酸ナトリウムである、請求項２７に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項29】

脂質は、リン脂質である、請求項１～２８のいずれか１項に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項30】

リン脂質は、ホスファチジルコリンである、請求項２９に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項31】

急性心筋梗塞（ＭＩ）イベント後に、ヒトの患者においてコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させるための方法であって、
アポＡ－Ｉ約０．５～１．５ｇ／Ｌおよび／または約０．０１０～０．０３０ｇ／ｇ、ならびにスクロース約１．０％～６．０％ｗ／ｗ未満からなる群から選択されるレベルの、アポＡ－Ｉ少なくとも６ｇ、ホスファチジルコリン、安定剤およびコール酸ナトリウムを含む再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤を、該急性ＭＩイベントの約七（７）日以内に、患者に投与する工程であって、該アポＡ－Ｉと該ホスファチジルコリンとの間の比が、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）である、前記工程と；続いて、少なくとも四（４）週間、ｒＨＤＬ製剤をヒトに投与し、それによって、該ヒトの肝および／または腎機能において実質的な変更をもたらさずに、該ヒトの患者においてコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させる工程と
を含み、該肝機能における実質的な変更が、正常値範囲の上限（ＵＬＮ）の約２もしくは３倍を超えるＡＬＴ；またはＵＬＮの少なくとも１．５～２倍の、総ビリルビンの増加であり；腎機能における該実質的な変更が、ベースライン値の約１．２～１．５倍以上の血清クレアチニンおよび／またはほぼ９０ｍＬ／分／ｍ^２未満（例えば、９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２未満）のｅＧＦＲである、前記方法。

【請求項32】

アポＡ－Ｉ約０．５～１．５ｇ／Ｌおよび／または約０．０１０～０．０３０ｇ／ｇ、ならびにスクロース約１．０％～６．０％ｗ／ｗ未満からなる群から選択されるレベルの
、アポＡ－Ｉ少なくとも６ｇ、ホスファチジルコリン、安定剤およびコール酸ナトリウムを含む再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤であって、
急性ＭＩイベントの約七（７）日以内の、ヒトの患者においてコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させることにおける使用のために、該アポＡ－Ｉと該ホスファチジルコリンとの間の比が、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）であり、続いて、少なくとも四（４）週間該ヒトの患者に投与され、それによって、ヒトの肝および／または腎機能において実質的な変更をもたらさずに、該ヒトの患者においてコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させ；
該肝機能における実質的な変更が、正常値範囲の上限（ＵＬＮ）の約２もしくは３倍を超えるＡＬＴが；またはＵＬＮの少なくとも１．５～２倍の、総ビリルビンの増加；腎機能における該実質的な変更が、血清クレアチニンのベースライン値の約１．２～１．５倍以上および／またはｅＧＦＲほぼ９０ｍＬ／分／ｍ^２未満（例えば、９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２未満）である、前記再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤。

【請求項33】

これまでＭＩイベントを経験したことがない、または治療開始前の７日以内にＭＩイベントを経験していない、中等度の腎機能障害（Ｍｏｄ ＲＩ）を伴うヒトの患者において、主要有害心臓イベント（ＭＡＣＥ）のリスクを低下させるための方法であって、
アポリポタンパク質またはその断片、脂質、安定剤、場合により、界面活性剤を含む再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤を、患者に投与する工程であって、該アポリポタンパク質と該脂質との間の比は、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）であり、それによって、該患者においてＭＡＣＥのリスクを低下させる前記工程
を含む前記方法。

【請求項34】

これまでＭＩイベントを経験したことがない、または治療開始前の７日以内にＭＩイベントを経験していない、中等度の腎機能障害（Ｍｏｄ ＲＩ）を伴うヒトの患者においてコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させるための方法であって、
アポリポタンパク質またはその断片、脂質、安定剤、場合により、界面活性剤を含む再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤を、患者に投与する工程であって、該アポリポタンパク質と該脂質との間の比は、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）であり、それによって、該ＣＥＣを増加させる前記工程
を含む前記方法。

【請求項35】

アポリポタンパク質またはその断片、脂質、安定剤、場合により、界面活性剤を含む再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤であって、
これまでＭＩイベントを経験したことがない、または治療開始前の７日以内にＭＩイベントを経験していない、中等度の腎機能障害（Ｍｏｄ ＲＩ）を伴うヒトの患者においてＭＡＣＥのリスクを低下させる方法における使用のために、該アポリポタンパク質と該脂質との間の比が、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）である、前記再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤。

【請求項36】

アポリポタンパク質またはその断片、脂質、安定剤、場合により、界面活性剤を含む再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤であって、
これまでＭＩイベントを経験したことがない、または治療開始の７日以内にＭＩイベントを経験していない中等度の腎機能障害（Ｍｏｄ ＲＩ）を伴うヒトの患者において、コレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させる方法における使用のために、該アポリポタンパク質と該脂質との間の比が、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）である、前記再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤。

【請求項37】

ｒＨＤＬ製剤は、毎週、好ましくは、少なくとも約四（４）週間投与される、請求項３３もしくは請求項３４に記載の方法または請求項３５もしくは請求項３６に記載の使用の
ためのｒＨＤＬ製剤。

【請求項38】

ヒトの患者においてコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させる工程を含む、請求項３３に記載の方法または請求項３５に記載の使用のためのｒＨＤＬ製剤。

【請求項39】

総ＣＥＣの増加は、１．５倍～２．５倍の範囲となる、請求項３４もしくは請求項３８に記載の方法または請求項３６もしくは請求項３８に記載の使用のためのｒＨＤＬ製剤。

【請求項40】

ＡＢＣＡ１－依存性コレステロール引き抜き能の増加は、約３倍～約５倍である、請求項３４、３８もしくは３９に記載の方法または請求項３６、３８もしくは３９に記載の使用のためのｒＨＤＬ製剤。

【請求項41】

ヒトの患者は、血管造影用の造影剤の投与の１２時間後より後に、ｒＨＤＬ製剤を最初に投与される、請求項３３～４０のいずれか１項に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項42】

ｒＨＤＬ製剤は、静脈内に（ＩＶ）注入される、請求項３３～４１のいずれか１項に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項43】

注入の速度は、１時間当たりアポリポタンパク質約１～３ｇである、請求項４２に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項44】

治療は、腎および／または肝機能において実質的な変更を引き起こさない、請求項３３～４３のいずれか１項に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項45】

ｒＨＤＬ製剤におけるアポリポタンパク質の量は、少なくとも２ｇもしくは少なくとも６ｇである、請求項３３～４４のいずれか１項に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項46】

アポリポタンパク質は、アポ－ＡＩもしくはその断片である、請求項３３～４５のいずれか１項に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項47】

安定剤は、約１．０％～６．０％ｗ／ｗ未満；約１．０～５．９％（ｗ／ｗ）；約３．０～５．９％（ｗ／ｗ）；約４．０～５．５％（ｗ／ｗ）；約４．３～５．３％（ｗ／ｗ）；もしくは約４．６～４．８％（ｗ／ｗ）の濃度でｒＨＤＬ製剤中に存在する、請求項３３～４６のいずれか１項に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項48】

アポリポタンパク質と安定剤との間の比は、約１：１（ｗ：ｗ）～約１：７（ｗ：ｗ）；約１：１（ｗ：ｗ）～約１：３（ｗ：ｗ）；約１：１（ｗ：ｗ）～約１：２．４（ｗ：ｗ）；もしくは約１：１（ｗ：ｗ）から１：２（ｗ：ｗ）未満である、請求項３３～４７のいずれか１項に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項49】

安定剤は、スクロースである、請求項３３～４８のいずれか１項に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項50】

アポリポタンパク質と脂質との間の比は、約１：２０～約１：１００（モル：モル）；約１：２０～約１：７５（モル：モル）；もしくは約１：４５～１：６５（モル：モル）である、請求項３３～４９のいずれか１項に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項51】

ｒＨＤＬ製剤は、界面活性剤を含む、請求項３３～５０のいずれか１項に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項52】

界面活性剤は、約０．５～１．５ｇ／Ｌである、請求項５１に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項53】

界面活性剤のレベルは、アポリポタンパク質１ｇ当たり約０．０１５～０．０３０ｇである、請求項５１もしくは請求項５２に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項54】

界面活性剤は、胆汁酸塩もしくは胆汁酸である、請求項５１～５３のいずれか１項に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項55】

界面活性剤は、コール酸ナトリウムである、請求項５４に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項56】

脂質は、リン脂質である、請求項３３～５５のいずれか１項に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項57】

リン脂質は、ホスファチジルコリンである、請求項５６に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項58】

Ｍｏｄ ＲＩを有するおよびこれまでＭＩイベントを経験したことがない、または治療開始前の７日以内にＭＩイベントを経験していないヒトの患者において、ＭＡＣＥのリスクを低下するおよび／またはコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させるための方法であって、
アポＡ－Ｉ約０．５～１．５ｇ／Ｌおよび／または約０．０１０～０．０３０ｇ／ｇ、ならびにスクロース約１．０％～６．０％ｗ／ｗ未満からなる群から選択されるレベルの、アポＡ－Ｉ少なくとも６ｇ、ホスファチジルコリン、安定剤およびコール酸ナトリウムを含む再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤を、患者に投与する工程であって、該アポＡ－Ｉと該ホスファチジルコリンとの間の比が、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）であり、それによって、該ヒトの患者において、ＭＡＣＥのリスクを低下させるおよび／またはコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させる前記工程
を含む前記方法。

【請求項59】

アポＡ－Ｉ約０．５～１．５ｇ／Ｌおよび／または約０．０１０～０．０３０ｇ／ｇ、ならびにスクロース約１．０％～６．０％ｗ／ｗ未満からなる群から選択されるレベルの、アポＡ－Ｉ少なくとも６ｇ、ホスファチジルコリン、安定剤およびコール酸ナトリウムを含む再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤であって、Ｍｏｄ ＲＩを有するおよびこれまでＭＩイベントを経験したことがない、または治療開始前の７日以内にＭＩイベントを経験していないヒトの患者においてＭＡＣＥのリスクを低下させるおよび／またはコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させることにおける使用のために、該アポＡ－Ｉと該ホスファチジルコリンとの間の比が、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）である、前記再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤。

【請求項60】

患者は、これまでＭＩイベントを経験したことがない、請求項３３～５９のいずれか１項に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項61】

急性心筋梗塞（ＭＩ）イベントおよび／もしくはＭＡＣＥの治療、予防もしくはそのリスクの低下、および／またはヒトの患者におけるコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）の増加を補助するまたは容易にする１種またはそれ以上の治療薬が、さらに投与される、請
求項１～６０のいずれか１項に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項62】

１種またはそれ以上の治療薬は、１種またはそれ以上の脂質調整剤；１種またはそれ以上のコレステロール吸収阻害剤；１種またはそれ以上の抗凝固剤；１種またはそれ以上の高血圧治療薬；および１個またはそれ以上の胆汁酸結合分子を含む、請求項６１に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項63】

１種もしくはそれ以上の脂質調整剤は、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、フィブレート、プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシンタイプ９（ＰＣＳＫ９）阻害剤およびナイアシンを含む、請求項６２に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項64】

１種もしくはそれ以上のＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、スタチンを含む、請求項６３に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項65】

１種もしくはそれ以上のスタチンは、ロバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンおよびシンバスタチンを含む、請求項６４に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項66】

１種もしくはそれ以上のフィブレートは、フェノフィブレートおよびゲムフィブロジルを含む、請求項６３に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項67】

１種もしくはそれ以上の脂質調整剤は、プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシンタイプ９（ＰＣＳＫ９）阻害剤を含む、請求項６３に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項68】

１種もしくはそれ以上のコレステロール吸収阻害剤は、エゼチミブを含む、請求項６２に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項69】

１種またはそれ以上のコレステロール吸収阻害剤は、スタチンと共に投与される、請求項６２もしくは６８に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項70】

１種またはそれ以上のコレステロール吸収阻害剤は、ロバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンおよびシンバスタチンを含めた、１種もしくはそれ以上のスタチンと共に投与される、請求項６９に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項71】

１種またはそれ以上の抗凝固剤は、ワルファリン、ビタミンＫアンタゴニスト、ヘパリンもしくはそれらの誘導体、第Ｘａ因子インヒビターおよびトロンビン阻害剤を含む、請求項６２に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【請求項72】

ヒトの患者は、中等度の腎機能障害（Ｍｏｄ ＲＩ）である、請求項１～１４、請求項１６～３０のいずれか１項に記載の使用のための方法またはｒＨＤＬ製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、急性心筋梗塞の治療に関する。より詳細には、本発明は、急性心筋梗塞を治療するためのある特定の低毒性の再構成された高密度リポタンパク質製剤の使用に関する。これまでまたは最近急性心筋梗塞（ＭＩ）イベントを経験していない患者を治療して、かかる患者における主要有害心イベント（ＭＡＣＥ）のリスクを低下させるためのこのような製剤の使用をも記載する。

【背景技術】

【0002】

急性心筋梗塞（ＭＩ）の治療戦略の進歩にも関わらず、患者は、再発性の虚血イベントの、特に、イベント直後の数週間から数カ月においてリスクが高いままである^１。再発性のイベントは、さらなるプラーク破綻または侵食によるものが最も一般的であり、著しい罹患率および死亡率に関連する^２、３。これらは、インデックスＭＩ管の部位で起こるおそれがあり、これらは、冠動脈の枝分かれのいかなる異なる部位でも等しく起こる可能性が高い^２。低レベルの高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ－Ｃ）が、主要有害心イベント（ＭＡＣＥ）についてのリスク因子であるけれども^４～１２、ＨＤＬ－Ｃを上昇させるいくつかの療法に臨床成績の改善が伴わなかったため、ＨＤＬの上昇が、ＭＡＣＥを減少させるかどうかは依然として明らかでない^{１３～１７}。これらの試験は、修正可能な高いリスクを伴う患者を濃縮できなかったこと、オフターゲットの毒性、または機能的ＨＤＬを上昇させることができなかったことにより制限されている。ＨＤＬ機能のｅｘ－ｖｉｖｏ測度であるコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ：Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｅｆｆｌｕｘ ｃａｐａｃｉｔｙ）は、肝臓に輸送するために、動脈硬化性プラークから過剰のコレステロールを除去するＨＤＬの能力として評価される。ＣＥＣは、ＨＤＬ－Ｃとは無関係である、ＭＡＣＥと相関するものであり、ＣＥＣは、ＨＤＬを単独で上昇させる療法よりもむしろ、急性ＭＩ後速やかに働いて、コレステロール引き抜きを改善し、それによって、プラーク面積率を減少させ、脆弱なプラークを安定させる薬物療法を同定することにより、臨床成績を改善する上で実用的な可能性がある^{１８～２０}。重要なことに、失敗に終わったＨＤＬ－Ｃを上昇させる試験の大部分は、長期にわたる薬物療法を評価し、療法は、コレステロール引き抜きが、著しく障害される期間である、心筋梗塞（ＭＩ）期間直後に開始されなかった^{２１～２３}。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

本発明は、急性心筋梗塞（ＭＩ）イベント後に患者を治療するための、再構成されたＨＤＬ（ｒＨＤＬ）製剤の使用を広く対象とする。ある特定の形態において、本発明は、コレステロール引き抜き能を増強し、肝または腎機能において有意な変更をもたらさないｒＨＤＬの注入の繰り返しによるＭＩ患者の治療を提供する。いくつかの実施形態では、ＭＩ患者は、正常な腎機能を有する。いくつかの実施形態では、ＭＩ患者は、軽度の腎機能障害を有する。いくつかの実施形態では、ＭＩ患者は、中等度の腎機能障害を有する。本発明はまた、これまでＭＩイベントを経験したことがない患者、または最近ＭＩイベントを経験していない（すなわち、治療開始前の７日以内にＭＩイベントを経験していない）患者において、主要有害心イベント（ＭＡＣＥ）のリスクを低下させるためのｒＨＤＬ製剤の使用を広く対象とする。詳細な実施形態では、かかる患者は、中等度の腎機能障害を有する。いくつかの実施形態では、かかる患者は、軽度の腎機能障害を有する。いくつかの実施形態では、かかる患者は、正常な腎機能を有する。これまでまたは最近ＭＩイベントがなかった患者の治療は、ｒＨＤＬの注入の繰り返しによるものとなり得、コレステロール引き抜き能を増強することができ、好ましい実施形態では、肝または腎機能において実質的な変更をもたらさない。

【課題を解決するための手段】

【0004】

本発明の一態様は、急性心筋梗塞（ＭＩ）イベント後にヒトの患者においてコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させるための方法であって、急性ＭＩイベントの約七（７）日以内に、アポリポタンパク質またはその断片、脂質、安定剤、場合により、界面活性剤を含む再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤を、患者に投与する工程であって、アポリポタンパク質と脂質との間の比は、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）である、工程と；
続いて、好ましくは、少なくとも約四（４）週間、ｒＨＤＬ製剤を患者に投与し、それによって、ヒトの肝もしくは腎機能において実質的な変更をもたらさずに、コレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させる工程と
を含む方法を提供する。

【0005】

適切には、急性ＭＩイベントの約七（７）日以内の用量は、再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤の初回量である。続いて、患者は、初回量からおよび初回量を含めて、好ましくは、少なくとも約四（４）週間にわたって、合計が（初回量を含めて）少なくとも４回の用量のため、ｒＨＤＬ製剤の少なくとも三（３）回の用量がさらに投与される。治療期間は、ｒＨＤＬの初回量の投与から、最終投与用量の１週間後までの期間として定義され得る。

【0006】

本発明の関連した態様は、アポリポタンパク質またはその断片、脂質、安定剤、場合により、界面活性剤を含む再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤を提供し、アポリポタンパク質と脂質との間の比は、急性心筋梗塞（ＭＩ）イベント後に、ヒトの患者において、コレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させることにおける使用のために、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）であり、ｒＨＤＬ製剤は、急性ＭＩイベントの約七（７）日以内に、ヒトの患者に投与され、次いで、続いて、好ましくは、少なくとも約四（４）週間患者に投与される。

【0007】

本発明の他の態様は、ヒトの患者において急性心筋梗塞（ＭＩ）イベントを治療するための方法であって、急性ＭＩイベントの約七（７）日以内に、アポリポタンパク質またはその断片、脂質、安定剤、場合により、界面活性剤を含む再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤を患者に投与する工程であって、アポリポタンパク質と脂質との間の比は、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）である、工程と；
続いて、好ましくは、少なくとも約四（４）週間、ｒＨＤＬ製剤を患者に投与し、それによって、患者の肝もしくは腎機能において実質的な変更をもたらさずに、患者において急性心筋梗塞（ＭＩ）イベントを治療する工程と
を含む方法を提供する。

【0008】

適切には、急性ＭＩイベントの約七（７）日以内の用量は、再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤の初回量である。続いて、患者は、初回量からおよび初回量を含めて、好ましくは、少なくとも約四（４）週間にわたって、合計が（初回量を含めて）少なくとも４回の用量のため、ｒＨＤＬ製剤の少なくとも三（３）回の用量がさらに投与される。治療期間は、ｒＨＤＬの初回量の投与から、最終投与用量の１週間後までの期間として定義され得る。

【0009】

本発明の関連した態様は、アポリポタンパク質またはその断片、脂質、安定剤、場合により、界面活性剤を含む再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤を提供し、アポリポタンパク質と脂質との間の比は、ヒトの患者において急性心筋梗塞（ＭＩ）イベントを治療することにおける使用のための、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）であり、ｒＨＤＬ製剤は、急性ＭＩイベントの約七（７）日以内に、ヒトの患者に投与さ
れ、次いで、続いて、好ましくは、少なくとも約四（４）週間患者に投与される。

【0010】

本発明の他の態様は、これまでＭＩイベントを経験したことがないヒトの患者、または治療開始前の７日以内にＭＩイベントを経験していないヒトの患者において、主要有害心臓イベント（ＭＡＣＥ）のリスクを低下させるための方法であって、
アポリポタンパク質またはその断片、脂質、安定剤、場合により、界面活性剤を含む再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤を、患者に投与する工程であって、アポリポタンパク質と脂質との間の比は、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）であり、それによって、患者においておよびいくつかの実施形態では、患者の肝もしくは腎機能において実質的な変更をもたらさずに、ＭＡＣＥのリスクを低下させる工程
を含む方法を提供する。

【0011】

本発明の関連した態様は、アポリポタンパク質またはその断片、脂質、安定剤、場合により、界面活性剤を含む再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤を提供し、これまでＭＩイベントを経験したことがないヒトの患者、または治療開始前の７日以内にＭＩイベントを経験していないヒトの患者において、およびいくつかの実施形態では、患者の肝もしくは腎機能において実質的な変更をもたらさずに、ＭＡＣＥのリスクを低下させる方法における使用のために、アポリポタンパク質と脂質との間の比は、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）である。

【0012】

本発明の他の態様は、これまでＭＩイベントを経験したことがないヒトの患者、または治療開始前の７日以内にＭＩイベントを経験していないヒトの患者において、ＣＥＣを増加させるための方法であって、
アポリポタンパク質またはその断片、脂質、安定剤、場合により、界面活性剤を含む再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤を、患者に投与する工程であって、アポリポタンパク質と脂質との間の比は、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）であり、それによって、コレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させ、いくつかの実施形態では、ヒトの肝もしくは腎機能において実質的な変更をもたらさない工程
を含む方法を提供する。

【0013】

本発明の関連した態様は、アポリポタンパク質またはその断片、脂質、安定剤、場合により、界面活性剤を含む再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤を提供し、これまでＭＩイベントを経験したことがないヒトの患者、または治療開始前の７日以内にＭＩイベントを経験していないヒトの患者において、およびいくつかの実施形態では、ヒトの肝もしくは腎機能において実質的な変更をもたらさずに、コレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させる方法における使用のために、アポリポタンパク質と脂質との間の比は、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）である。

【0014】

患者が、これまでＭＩイベントを経験したことがない、もしくは治療開始前の７日以内にＭＩイベントを経験していない実施形態において、患者は、正常な腎機能、中等度の腎機能障害を有し得る、または軽度の腎機能障害を有し得る。詳細な実施形態では、患者は、実施例２などの場合、中等度の腎機能を有する。

【0015】

好ましくは、本明細書に記載した方法によって、ヒトにおけるコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させる。

【0016】

前述の態様のいくつかの実施形態では、総ＣＥＣは、１．５倍から２．５倍の範囲で増加される。

【0017】

前述の態様のいくつかの実施形態では、ＡＢＣＡ１－依存性ＣＥＣは、約３倍から約５
倍の範囲で増加される。

【0018】

適切には、前述の態様によれば、患者が、最近急性ＭＩイベントを経験している場合、患者は、急性ＭＩイベントの５日以内にｒＨＤＬを最初に投与される。いくつかの実施形態では、ヒトの患者は、急性ＭＩイベント後または血管造影用の造影剤の投与後１２時間より後に、ｒＨＤＬ製剤を最初に投与される。

【0019】

好ましくは、ｒＨＤＬ製剤のその後の投与は、毎週、好ましくは、少なくとも四（４）週間である。

【0020】

患者が、これまでＭＩイベントを経験したことがない、または治療開始前の７日以内にＭＩイベントを経験していない場合、ｒＨＤＬ製剤の初回の投与は、任意の時間となり得、その後、１、２、３もしくは４週間、またはそれ以上にわたってのような、適当な時点で、投与してもよい。好ましくは、ｒＨＤＬ製剤のその後の投与は、毎週、好ましくは、四（４）週間、またはそれ以上である。

【0021】

適切には、前述の態様によれば、ｒＨＤＬ製剤は、静脈内に（ＩＶ）注入される。

【0022】

適切には、アポリポタンパク質は、アポＡＩである。好ましくは、ｒＨＤＬ製剤中のアポＡＩの量は、少なくとも２ｇまたは少なくとも４ｇまたは少なくとも６ｇである。詳細な実施形態では、ｒＨＤＬ製剤中のアポＡＩの量は、２ｇから８ｇである。一実施形態では、ｒＨＤＬ製剤中のアポＡＩの量は、６ｇである。

【0023】

適切には、安定剤は、スクロースである。好ましくは、スクロースは、約１．０％から６．０％ｗ／ｗ未満の濃度でｒＨＤＬ製剤中に存在する。

【0024】

詳細な実施形態では、急性ＭＩイベント後に、ヒトの患者において、コレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させるための方法であって、急性心筋梗塞（ＭＩ）イベントの約七（７）日以内に、アポＡ－Ｉ少なくとも６ｇ、ホスファチジルコリン、安定剤およびコール酸ナトリウムを含む再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤を、アポＡ－Ｉ約０．５～１．５ｇ／Ｌおよび／または約０．０１０～０．０３０ｇ／ｇ、ならびにスクロース約１．０％～６．０％ｗ／ｗ未満からなる群から選択されるレベルで、患者に投与する工程であって、アポＡ－Ｉとホスファチジルコリンとの間の比は、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）である、工程と；続いて、少なくとも四（４）週間、ｒＨＤＬ製剤をヒトに投与し、それによって、ヒトの肝および／または腎機能において実質的な変更をもたらさずに、ヒトの患者においてコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させる工程とを含み、肝機能における実質的な変更は、正常値範囲の上限（ＵＬＮ）の約２もしくは３倍を超えるＡＬＴ；またはＵＬＮの少なくとも１．５～２倍の、総ビリルビンの増加であり；腎機能における実質的な変更は、ベースライン値の約１．２～１．５倍を超えるもしくはそれに等しい血清クレアチニンがおよび／または実質的に、９０ｍＬ／分／ｍ２未満（例えば、実質的に９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２未満）のｅＧＦＲである、方法を提供する。例えば、腎機能における実質的な変更は、ｅＧＦＲが実質的に９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２未満であることにより示され得る。さらにまたはあるいは、患者は、腎機能の実質的な変更がないことを考慮してもよく、ｒＨＤＬ治療後のｅＧＦＲは、以下により詳細に論じる通り、治療前のｅＧＦＲが３０、２０または１０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２以内である。

【0025】

関連する詳細な実施形態では、アポＡ－Ｉ約０．５～１．５ｇ／Ｌおよび／または約０．０１０～０．０３０ｇ／ｇ、ならびにスクロース約１．０％～６．０％ｗ／ｗ未満からなる群から選択されるレベルで、アポＡ－Ｉ少なくとも６ｇ、ホスファチジルコリン、安
定剤およびコール酸ナトリウムを含む再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤が提供され、急性ＭＩイベントの約七（７）日以内の、ヒトの患者において、コレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させることにおける使用のために、アポＡ－Ｉとホスファチジルコリンとの間の比は、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）であり、ｒＨＤＬ製剤は、少なくとも約四（４）週間、ヒトの患者に、続いて投与され、それによって、ヒトの肝および／または腎機能において実質的な変更をもたらさずに、ヒトの患者においてコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させ；肝機能における実質的な変更は、正常値範囲の上限（ＵＬＮ）の約２もしくは３倍を超えるＡＬＴ；またはＵＬＮの少なくとも１．５～２倍の、総ビリルビンの増加であり；腎機能における実質的な変更は、ベースライン値の約１．２～１．５倍を超えるもしくはそれに等しい血清クレアチニンおよび／または実質的に９０ｍＬ／分／ｍ２未満（例えば、実質的に９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２未満）のｅＧＦＲである。例えば、腎機能における実質的な変更は、ｅＧＦＲが実質的に９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２未満であることにより示され得る）。さらにまたはあるいは、患者は、腎機能の実質的な変更がないことを考慮してもよく、ｒＨＤＬ治療後のｅＧＦＲは、以下により詳細に論じる通り、治療前のｅＧＦＲが３０、２０または１０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２以内である。

【0026】

さらなる実施形態では、これまでＭＩイベントを経験したことがないヒトの患者、または治療開始前の７日以内にＭＩイベントを経験していないヒトの患者において、ＭＡＣＥのリスクを低下させるおよび／またはＣＥＣを増加させるための方法であって、アポＡ－Ｉ約０．５～１．５ｇ／Ｌおよび／または約０．０１０～０．０３０ｇ／ｇ、ならびにスクロース約１．０％～６．０％ｗ／ｗ未満からなる群から選択されるレベルで、アポＡ－Ｉ少なくとも６ｇ、ホスファチジルコリン，安定剤およびコール酸ナトリウムを含む再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤を患者に投与する工程であって、アポＡ－Ｉとホスファチジルコリンとの間の比は、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）であり、それによって、ＭＡＣＥのリスクを低下させる、および／または患者においてＣＥＣを増加させる工程を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、患者におけるＭＡＣＥのリスクのこうした低下および／またはＣＥＣの増加は、ヒトの肝および／または腎機能において実質的な変更をもたらさずに生じる。

【0027】

関連する詳細な実施形態では、アポＡ－Ｉ約０．５～１．５ｇ／Ｌおよび／または約０．０１０～０．０３０ｇ／ｇ、ならびにスクロース約１．０％～６．０％ｗ／ｗ未満からなる群から選択されるレベルで、アポＡ－Ｉ少なくとも６ｇ、ホスファチジルコリン、安定剤およびコール酸ナトリウムを含む再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤が提供され、これまでＭＩイベントを経験したことがないヒトの患者、または治療開始前の７日以内にＭＩイベントを経験していないヒトの患者において、ＭＡＣＥのリスクを低下させるおよび／またはＣＥＣを増加させる方法における使用のために、アポＡ－Ｉとホスファチジルコリンとの間の比は、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）である。いくつかの実施形態では、患者におけるＭＡＣＥのリスクの低下および／またはＣＥＣの増加は、ヒトの肝および／または腎機能において実質的な変更をもたらさずに生じる。

【0028】

本明細書に開示される方法が、１種またはそれ以上の追加の治療薬の投与を含むことができることも理解されたい。同様に、本明細書に開示される特定の方法における使用のための、本明細書に開示される再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤は、１種またはそれ以上の追加の治療薬と共に使用することができる。適切には、１種またはそれ以上の追加の治療薬は、それだけには限らないが、急性心筋梗塞（ＭＩ）イベントおよび／もしくはＭＡＣＥの治療、予防もしくはそのリスクの低下、および／またはヒトの患者におけるコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）の増加を補助するまたは容易にすることができる。

【0029】

本明細書に開示される再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤が使用されるまたは１種もしくはそれ以上の追加の治療薬と共に本明細書において指定される、ある特定の方法における使用のためである場合、これは、１種またはそれ以上の追加の治療薬（例えば、１種またはそれ以上の脂質調整剤；１種またはそれ以上のコレステロール吸収阻害剤；１種またはそれ以上の抗凝固剤；１種またはそれ以上の高血圧治療薬；および１個またはそれ以上の胆汁酸結合分子）と組み合わせた、その方法における使用のための、本明細書で言及したｒＨＤＬ製剤として記載することができる。これはまた、本明細書で言及したｒＨＤＬ製剤と組み合わせた、その方法における使用のための、１種もしくはそれ以上の脂質調整剤；１種もしくはそれ以上のコレステロール吸収阻害剤；１種もしくはそれ以上の抗凝固剤；１種もしくはそれ以上の高血圧治療薬；および１個もしくはそれ以上の胆汁酸結合分子から選択される、１種またはそれ以上の治療薬として記載することができる。本明細書において指定されるある特定の方法における合わせた配合物としての使用のための、本明細書で言及したｒＨＤＬ製剤および１種またはそれ以上の追加の治療薬（例えば、１種またはそれ以上の脂質調整剤；１種またはそれ以上のコレステロール吸収阻害剤；１種またはそれ以上の抗凝固剤；１種またはそれ以上の高血圧治療薬；および１個またはそれ以上の胆汁酸結合分子）がやはり提供される。合わせた配合物の薬剤は、同時のまたは逐次の使用のためとなり得る。

【0030】

１種またはそれ以上の追加の治療薬には、１種またはそれ以上の脂質調整剤；１種またはそれ以上のコレステロール吸収阻害剤；１種またはそれ以上の抗凝固剤；１種またはそれ以上の高血圧治療薬；および１個またはそれ以上の胆汁酸結合分子を含むことができる。

【0031】

本明細書にわたって、別段の指示がない限り，「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」および「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」は、定められた整数または整数の群が、１もしくはそれ以上の他の定められていない整数または整数の群を含むことができるように、排他的にではなく包括的に使用される。

【0032】

不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、単数としてまたは不定冠詞が参照する、１人を超えるもしくは単数を超える対象を除くその他のものとして、読み取るべきではない。例えば、「ａ」ｐｒｏｔｅｉｎ（タンパク質）には、１種のタンパク質、１種もしくはそれ以上のタンパク質または複数種のタンパク質が含まれる。

【0033】

本明細書で使用される場合、「最近ＭＩイベントを経験していない」ヒトの患者とは、患者が、治療を開始する前の７日以内に、ＭＩイベントを経験していないことを意味する。すなわち、本明細書に記載したｒＨＤＬ製剤の第１の投与時に、患者がＭＩイベントを経験してから８日またはそれ以上である。いくつかの実施形態では、そのような患者は、治療開始前の８、９もしくは１０日以内、または２、３、もしくは４週間、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２カ月、またはそれ以上、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、もしくは９０年のように、ＭＩイベントを経験していない。さらにまたはあるいは、いくつかの実施形態では、かかる患者は、上記で参照された期間のうちに１回生じたＭＩイベントを診断されていない。

【0034】

上記で述べた通り、本明細書で使用される場合、「肝機能における実質的な変更」とは、正常値範囲の上限（ＵＬＮ）の約２倍もしくは３倍を超えるＡＬＴ；またはＵＬＮの少なくとも１．５～２倍の、総ビリルビンの増加を意味し、語句「肝機能の有意な変更」と同義的に使用される。

【0035】

上記で述べた通り、本明細書で使用される場合、「腎機能における実質的な変更」とは
、血清クレアチニンが、ベースライン値の約１．２～１．５倍以上であるかつ／またはｅＧＦＲが実質的に９０ｍＬ／分／ｍ^２未満（例えば、実質的に９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２未満）であることを意味する。例えば、腎機能における実質的な変更は、ｅＧＦＲが実質的に９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２未満）であることにより示すことができる。さらにまたはあるいは、患者は、腎機能の実質的な変更がないことを考慮してもよく、ｒＨＤＬ治療後のｅＧＦＲは、以下により詳細に論じる通り、治療前のｅＧＦＲが３０、２０または１０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２である。本明細書で使用される場合、「腎機能における実質的な変更」は、語句「肝機能の有意な変更」と同義的に使用される。

【図面の簡単な説明】

【0036】

【図1】Ｃｏｎｓｏｒｔ図である。

【図2】第１のＭＡＣＥの時間対発生率を示す図である。ＣＶ死、非致死性ＭＩ、虚血性脳卒中、および不安定狭心症のための入院の複合である。１１２日目の破線は、試験来診の最終を示す。

【図3】第１の探索的ＭＡＣＥの時間対発生率を示す図である。ＣＶ死、非致死性ＭＩ、および脳卒中の複合である。１１２日目の破線は、試験来診の最終を示す。

【図4】ランダム化から死亡までの日数を示す図である。

【図5】中等度の腎機能障害（Ｍｏｄ ＲＩ）または正常な腎機能（ＮＲＦ）を伴う対象におけるＣＳＬ１１２による注入後のアポＡ－Ｉプロファイルを示す図である。示された値は、標準偏差に加えた、（ベースライン補正された）平均である。

【図6A】中等度の腎機能障害（Ｍｏｄ ＲＩ）または正常な腎機能（ＮＲＦ）を伴う対象におけるＣＳＬ１１２による注入後のコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）およびｐｒｅ－β１－ＨＤＬ値を示す図である。示された値は、標準偏差に加えた、（ベースライン補正された）平均である。

【図6B】中等度の腎機能障害（Ｍｏｄ ＲＩ）または正常な腎機能（ＮＲＦ）を伴う対象におけるＣＳＬ１１２による注入後のコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）およびｐｒｅ－β１－ＨＤＬ値を示す図である。示された値は、標準偏差に加えた、（ベースライン補正された）平均である。

【図7A】中等度の腎機能障害（Ｍｏｄ ＲＩ）または正常な腎機能（ＮＲＦ）を伴う対象におけるコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）およびｐｒｅ－β１－ＨＤＬ値に対するＣＳＬ１１２の投与量の増加の効果を示す図である。回帰線と平行して個別のデータポイントが示される。

【図7B】中等度の腎機能障害（Ｍｏｄ ＲＩ）または正常な腎機能（ＮＲＦ）を伴う対象におけるコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）およびｐｒｅ－β１－ＨＤＬ値に対するＣＳＬ１１２の投与量の増加の効果を示す図である。回帰線と平行して個別のデータポイントが示される。

【図8】中等度の腎機能障害（Ｍｏｄ ＲＩ）および正常な腎機能（ＮＲＦ）を伴う対象におけるＣＳＬ１１２による注入後の、非エステル化コレステロール（ＨＤＬ－ＵＣ）のエステル化コレステロール（ＨＤＬ－ＥＣ）への転換を示す図である。示された値は、ＣＳＬ１１２ ６ｇの場合の、標準偏差に加えた、（ベースライン補正された）平均である。

【図9】対象の配列を示す図である。対象が、安全性フォローアップ期間／来診８回目までおよびそれらを含めた、予定された全試験来診を完了した場合、対象は、試験を終了したとみなされる。

【図10】ＡＥＧＩＳ－Ｉの集合箱ヒゲ図ならびに腎機能、来診および治療（安全性対象集団）によるベースライン値（中央測定施設）からの２００１血清クレアチニンの変化を示す図である。ｅＧＦＲ＝推定糸球体ろ過率である。注：各箱の末端は、上方および下方四分位数を表し、中央値は、箱の内側の横線によりしるし付けされ、円（ＣＳＬ１１２）および四角（プラセボ）は、平均値を表す。２つの垂直のひげは、それぞれ、下方および上方四分位数から最小および最大の非外れ値に伸びている。外れ値は、各ひげの終わりを超えて個別のデータポイントとして示される。傾向をより良く同定するために、Ｙ－軸は、切断されており、その結果、極値は示されない。ＣＳＬ１１２－２００１試験来診７回目、２９日目（最後の注入の７～１０日後）には、試験治療を中断したまたは試験早期から中止した対象についてのデータが含まれる。重症腎機能障害（ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２）を伴う対象は、集計分析から除外される。予定された試験日［Ｘ］：ＡＥＧＩＳ－Ｉ来診／２００１来診－２日目：２ａ／３、８日目：３／４、１５日目：４／５、２２日目：５／６、２９日目：６／７

【図11A】ＡＥＧＩＳ－Ｉの集合箱ヒゲ図ならびに血管造影および第１の用量の間の時間、腎機能、来診および治療（安全性対象集団）によるベースライン値（中央測定施設）からの２００１年血清クレアチニンの変化を示す図である。Ａ：サブグループ：１２～＜２４時間；Ｂ：サブグループ：２４～＜４８時間；Ｃ：サブグループ：＞＝４８時間。ｅＧＦＲ＝推定糸球体ろ過率。注：各箱の末端は、上方および下方四分位数を表し、中央値は、箱の内側の横線によりしるし付けされ、円（ＣＳＬ１１２）および四角（プラセボ）は、平均値を表す。２つの垂直のひげは、それぞれ、下方および上方四分位数から最小および最大の非外れ値に伸びている。外れ値は、各ひげの終わりを超えて個別のデータポイントとして示される。傾向をより良く同定するために、Ｙ－軸は、切断されており、その結果、極値は示されない。ＣＳＬ１１２－２００１試験来診７回目、２９日目（最後の注入の７～１０日後）には、試験治療を中断したまたは試験早期から中止した対象についてのデータが含まれる。重症腎機能障害（ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２）を伴う対象は、集計分析から除外される。予定された試験日［Ｘ］：ＡＥＧＩＳ－Ｉ来診／２００１来診－２日目：２ａ／３、８日目：３／４、１５日目：４／５、２２日目：５／６、２９日目：６／７。

【図11B】ＡＥＧＩＳ－Ｉの集合箱ヒゲ図ならびに血管造影および第１の用量の間の時間、腎機能、来診および治療（安全性対象集団）によるベースライン値（中央測定施設）からの２００１年血清クレアチニンの変化を示す図である。Ａ：サブグループ：１２～＜２４時間；Ｂ：サブグループ：２４～＜４８時間；Ｃ：サブグループ：＞＝４８時間。ｅＧＦＲ＝推定糸球体ろ過率。注：各箱の末端は、上方および下方四分位数を表し、中央値は、箱の内側の横線によりしるし付けされ、円（ＣＳＬ１１２）および四角（プラセボ）は、平均値を表す。２つの垂直のひげは、それぞれ、下方および上方四分位数から最小および最大の非外れ値に伸びている。外れ値は、各ひげの終わりを超えて個別のデータポイントとして示される。傾向をより良く同定するために、Ｙ－軸は、切断されており、その結果、極値は示されない。ＣＳＬ１１２－２００１試験来診７回目、２９日目（最後の注入の７～１０日後）には、試験治療を中断したまたは試験早期から中止した対象についてのデータが含まれる。重症腎機能障害（ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２）を伴う対象は、集計分析から除外される。予定された試験日［Ｘ］：ＡＥＧＩＳ－Ｉ来診／２００１来診－２日目：２ａ／３、８日目：３／４、１５日目：４／５、２２日目：５／６、２９日目：６／７。

【図11C】ＡＥＧＩＳ－Ｉの集合箱ヒゲ図ならびに血管造影および第１の用量の間の時間、腎機能、来診および治療（安全性対象集団）によるベースライン値（中央測定施設）からの２００１年血清クレアチニンの変化を示す図である。Ａ：サブグループ：１２～＜２４時間；Ｂ：サブグループ：２４～＜４８時間；Ｃ：サブグループ：＞＝４８時間。ｅＧＦＲ＝推定糸球体ろ過率。注：各箱の末端は、上方および下方四分位数を表し、中央値は、箱の内側の横線によりしるし付けされ、円（ＣＳＬ１１２）および四角（プラセボ）は、平均値を表す。２つの垂直のひげは、それぞれ、下方および上方四分位数から最小および最大の非外れ値に伸びている。外れ値は、各ひげの終わりを超えて個別のデータポイントとして示される。傾向をより良く同定するために、Ｙ－軸は、切断されており、その結果、極値は示されない。ＣＳＬ１１２－２００１試験来診７回目、２９日目（最後の注入の７～１０日後）には、試験治療を中断したまたは試験早期から中止した対象についてのデータが含まれる。重症腎機能障害（ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２）を伴う対象は、集計分析から除外される。予定された試験日［Ｘ］：ＡＥＧＩＳ－Ｉ来診／２００１来診－２日目：２ａ／３、８日目：３／４、１５日目：４／５、２２日目：５／６、２９日目：６／７。

【図12】ＡＥＧＩＳ－Ｉの集合箱ヒゲ図ならびに腎機能、来診および治療（安全性対象集団）によるベースライン値（中央測定施設）からの２００１血清クレアチニンの変化を示す図である。ｅＧＦＲ＝推定糸球体ろ過率である。注：各箱の末端は、上方および下方四分位数を表し、中央値は、箱の内側の横線によりしるし付けされ、円（ＣＳＬ１１２）および四角（プラセボ）は、平均値を表す。２つの垂直のひげは、それぞれ、下方および上方四分位数から最小および最大の非外れ値に伸びている。外れ値は、各ひげの終わりを超えて個別のデータポイントとして示される。ＣＳＬ１１２－２００１試験来診７回目、２９日目（最後の注入の７～１０日後）には、試験治療を中断したまたは試験早期から中止した対象についてのデータが含まれる。重症腎機能障害（ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２）を伴う対象は、集計分析から除外される。予定された試験日［Ｘ］：ＡＥＧＩＳ－Ｉ来診／２００１来診－２日目：２ａ／３、８日目：３／４、１５日目：４／５、２２日目：５／６、２９日目：６／７。

【図13】ベースライン、来診２、３および６回目に、ＣＳＬ１１２＿２００１（実施例３）からＣＳＬ１１２（６ｇ）を投与されている患者母集団から、ＡＥＧＩＳ－Ｉ（実施例１）からＣＳＬ１１２を投与されている患者における、総コレステロール引き抜き能ＣＥＣ（％）を示す図である。

【図14】ベースライン、来診２、３および６回目に、ＣＳＬ１１２＿２００１（実施例３）からＣＳＬ１１２（６ｇ）を投与されている患者母集団から、ＡＥＧＩＳ－Ｉ（実施例１）からＣＳＬ１１２を投与されている患者における、コレステロールＡＢＣＡ１非依存性ＣＥＣ引き抜き能（％）を示す図である。

【図15】ベースライン、来診２、３および６回目に、ＣＳＬ１１２＿２００１（実施例３）からＣＳＬ１１２（６ｇ）を投与されている患者母集団から、ＡＥＧＩＳ－Ｉ（実施例１）からＣＳＬ１１２を投与されている患者における、コレステロールＡＢＣＡ１依存性ＣＥＣ引き抜き能（％）を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0037】

いくつかの態様では、本発明は、再構成されたＨＤＬ（ｒＨＤＬ）製剤の投与が、急性ＭＩ患者を治療する上で有用となり得るという発見を前提としている。より詳細には、ＣＳＬ１１２のようなｒＨＤＬ製剤の注入毎週四（４）回は、有効であり、耐容性があり、肝もしくは腎機能におけるいかなる有意な変更または他の安全性上の懸念をも伴わない。ＣＳＬ１１２のような製剤は、患者への投与後にコレステロール引き抜き（ＣＥＣ）を増強する。この効果は、正常な腎機能および軽度の腎機能障害を伴う急性ＭＩ患者について示されている（実施例１を参照のこと）。

【0038】

いくつかの態様では、本発明は、中等度の腎機能障害（Ｍｏｄ ＲＩ）を伴う患者への再構成されたＨＤＬ（ｒＨＤＬ）製剤の投与によって、コレステロール引き抜き（ＣＥＣ）が増強されるという発見に関する。ＣＥＣに対する類似の効果は、実施例１に示される結果によると、ｒＨＤＬ製剤の投与後に、健常者および中等度の腎機能障害患者において観察された。さらに、ｐｒｅ－β１－ＨＤＬの増加は、正常な腎機能を伴う患者の場合よりも中等度の腎機能障害（Ｍｏｄ ＲＩ）を伴う患者の場合の方が大きかった（実施例２を参照のこと）。これらの結果は、治療開始前の７日以内にＭＩイベントを経験しなかったＭｏｄ ＲＩ対象において得られた。したがって、いくつかの態様では、本発明は、これまでＭＩイベントを経験したことがない患者、または最近ＭＩイベントを経験していない患者への再構成されたＨＤＬ（ｒＨＤＬ）製剤の投与によって、コレステロール引き抜き（ＣＥＣ）が増強され、したがって、ＭＡＣＥのリスクを低下させるのに有用となり得るという発見に関する。かかる対象は、中等度の腎機能障害、軽度の腎機能障害、または正常な腎機能を有し得る。さらなる実施形態では、実施例３に示されたデータは、Ｍｏｄ
ＲＩを伴う対象へのｒＨＤＬの投与の安全性および効能を示し、これらの患者は、まだ
対応されない重要な医学上の必要性を有するＭＩ患者の重要な高リスクサブセットとなっている。

【0039】

理論に縛られることを望むわけではないが、Ｍｏｄ ＲＩ患者において達成されたこれらの結果は、二重の意味で臨床的に有意義である。初めに、急性ＭＩ患者におけるＣＥＣに対するｒＨＤＬの効果は、Ｍｏｄ ＲＩ患者において反復させることができるということが確認されている。さらに、ＣＥＣの増加が、急性ＭＩ患者でなかった患者において、ｒＨＤＬ投与後に観察されたという事実は、ｒＨＤＬの使用が、ＣＥＣを増加させるその能力に基づいて、ＭＡＣＥのリスクを低下させることを裏付けている。

【0040】

本明細書に開示される通り、いくつかの態様では、本発明は、急性ＭＩイベント後のヒトの患者の治療を提供する。ＭＩは、通常、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）、または冠動脈疾患、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、狭心症、心室性不整脈および／または心室細動を含めた関連疾患、障害もしくは状態の結果である。ＣＨＤは、心筋の潜在的に致命的な破壊である、心筋梗塞（ＭＩ）をもたらすおそれがある、冠動脈におけるコレステロールの徐々の蓄積によって生じる。

【0041】

急性冠症候群（ＡＣＳ）とは、ＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）の場合の臨床像から非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）または不安定狭心症（ＵＡ）において見出される臨床像までに及ぶ臨床像のスペクトルを意味する。これは、動脈硬化性プラークの破裂または侵食および梗塞関連動脈の部分的なもしくは完全な血栓症をほぼ常に伴う。

【0042】

本明細書において一般に用いられる通り、「主要有害心臓イベント」または「ＭＡＣＥ」には、心血管死、致死性もしくは非致死性ＭＩ、ＵＡ、致死性もしくは非致死性脳卒中、血行再建手順の必要性、心不全、心停止の蘇生、および／または虚血の新たな客観的証拠、ならびにこれらのイベント型のそれぞれに属するイベントのすべてのサブカテゴリー（例えば、ＳＴＥＭＩおよびＮＳＴＥＭＩ、緊急の入院を要するＵＡの考証）が含まれる。いくつかの実施形態では、ＭＡＣＥは、心血管死、致死性もしくは非致死性ＭＩ、（緊急の入院を要するＵＡを含めた）ＵＡ、致死性もしくは非致死性脳卒中、および／または血行再建のリスクまたは血行再建に伴う危険である。いくつかの実施形態では、ＭＡＣＥは、心血管死、致死性または非致死性ＭＩ、および虚血性脳卒中である。いくつかの実施形態では、ＭＡＣＥは、心血管死、致死性または非致死性ＭＩ、例えば、ＭＩである。いくつかの実施形態では、ｒＨＤＬのような製剤により冠動脈心疾患を治療するまたは予防する（または冠動脈心疾患のリスクを低下させる、または急性ＭＩがあった患者もしくは急性ＭＩがなかった患者、または治療開始前の７日以内にＭＩイベントを経験していない患者を含めて、ＭＡＣＥのリスクがある患者を治療する）ことによって、ＭＡＣＥの発生の可能性が低くなり、ＭＡＣＥの発生が遅延し、かつ／またはＭＡＣＥの重症度が下がる。これらのそれぞれの場合、ＭＡＣＥに対する効果は、一般にＭＡＣＥに対する効果（例えば、ＭＡＣＥのすべてのタイプの発生の可能性の低下）、ＭＡＣＥの１つもしくはそれ以上の特定のタイプに対する効果、例えば、死亡、非致死性ＭＩ、緊急の入院を要するＵＡ、非致死性脳卒中、または血行再建手順についての必要性または血行再建手順に関するリスク、またはその組み合わせの可能性の低下に関することもある。

【0043】

本明細書に記載したいくつかの態様によれば、ｒＨＤＬ製剤は、ｉ）最近ＭＩを経験した（すなわち、治療開始前の７日以内にＭＩを経験した）患者においてさらなるＭＡＣＥのリスクを低下させるまたは（ｉｉ）ＭＩを経験していない、もしくは最近ＭＩイベントを経験していない（すなわち、治療開始前の７日以内にＭＩイベントを経験していない）患者においてＭＡＣＥのリスクを低下させることにおける使用のためである。これらの文脈において、ＭＡＣＥのリスクを低下させるとは、ＭＡＣＥの発生の可能性を低くする、ＭＡＣＥの発生を遅延させる、および／またはＭＡＣＥの重症度を下げることを意味し得
る。これは、ＣＥＣを増加させることにより起こり得；したがって、好ましい実施形態では、ＭＡＣＥのリスク（またはさらなるＭＡＣＥのリスク）の低下は、ＣＥＣの増加、より好ましくは、ＡＢＣＡ１－依存性ＣＥＣの増加に伴う。

【0044】

ＭＡＣＥのリスクがある患者には、ＭＩを経験した患者、および冠動脈心疾患または上記に記載した関連疾患を伴う患者が含まれる。かかる患者は、本発明において対象として特に想定される。

【0045】

用語「心筋梗塞」（「急性心筋梗塞」、「急性ＭＩ」または「ＡＭＩ」とも称する）は、当技術分野で十分に理解され、より一般的に使用される用語「心臓発作」と同義である。血流が、心筋への損傷を引き起こす心臓の一部を停止する場合、急性ＭＩは起こる。急性ＭＩは、心不全、（重篤なタイプを含めて）不規則な心拍、心原性ショック、または心停止を引き起こすおそれがある。

【0046】

急性ＭＩの主な原因は、冠動脈疾患であり、急性ＭＩは、動脈硬化性プラークの破裂によって引き起こされる冠動脈の封鎖によってしばしば生じる。危険因子には、高血圧、喫煙、糖尿病、運動不足、肥満、高血中コレステロール、不十分な食事、および過剰なアルコール摂取が含まれる。

【0047】

急性ＭＩは、心電図（ＥＣＧ、これにより、急性ＭＩがＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）または非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）であるか否かを決定することができる）、血液検査（例えば、トロポニンを検出するため）および冠血管造影図により一般に診断される。したがって、急性ＭＩ患者は、ＳＴＥＭＩまたはＮＳＴＥＭＩを経験するおそれがある。急性ＭＩを決定するための認識される基準は、例えば、Ｔｈｙｇｅｓｅｎらにおいて記載される^３０。

【0048】

理論に縛られずに、（これらの例で示される通り）ｒＨＤＬの投与によって生じるＣＥＣの増加は、動脈硬化性プラークからコレステロールの引き抜き、およびＭＡＣＥの可能性の結果的な低下に関連すると考えられる。

【0049】

本明細書で使用される場合、「治療している」または「治療する」または「治療」とは、疾患または状態の１種もしくはそれ以上の既存のまたは前もって同定された病態もしくは症状を少なくとも部分的に（ｐａｒｔｙ）除去するまたは軽快させる治療介入を意味する。いくつかの実施形態では、急性ＭＩイベント後の治療は、さらなるＭＩイベントの可能性を、少なくとも部分的にもしくは一時的に防止するまたは抑制する、または低下させることができる。

【0050】

疾患または状態のいくつかの症状が、現れまたは持続し、疾患、状態もしくは症状の完全なまたは絶対的な除去、軽快、予防または抑制を要さない場合でも、治療は行われることが考えられ得るということが理解されよう。

【0051】

本明細書で言及した通り、任意のパラメーターにおける「減少」または「増加」は、通常、任意の量によるものであるが、好ましくは、統計的に有意な量によるものであり、参照される治療の非存在下のパラメーターに関してである。例えば、ＭＡＣＥのリスクの低下（例えば、ＭＡＣＥの発生の可能性の低下またはＭＡＣＥの重症度の低下）は、本明細書に記載した治療の非存在下のＭＡＣＥのリスク（例えば、ＭＡＣＥの発生の可能性またはＭＡＣＥの重症度）と比較した場合のＭＡＣＥのリスクの低下である。この減少または低下は、任意の量（例えば、５、１０、１５、２０、２５、５０％、またはそれ以上）によるものとなり得る。同様に、リスクの低下が、ＭＡＣＥの発生の遅延として明らかである場合、この遅延は、本明細書に記載した治療の非存在下のＭＡＣＥのタイミングに関し
てであり、任意の量（例えば、１、２、３、４、５、または６カ月、もしくはそれ以上、または１、２、５，または１０年、もしくはそれ以上の遅延、例えば、１カ月～１０年の遅延）によるものとなり得るが、好ましくは、統計的に有意な遅延である。

【0052】

本発明のいくつかの態様では、ヒトの患者は、急性ＭＩイベントの７日以内に治療される。他の態様において、ヒトの患者は、ＭＩイベントがない、または最近ＭＩイベントがない、すなわち、治療開始前の７日以内にＭＩイベントを経験していない（すなわち、治療開始時に、患者が、ＭＩイベントがあってから７日よりも長期である）。上記で論じられる通り、ＭＩ診断は、ルーチン的である。いくつかの実施形態では、ヒトの患者は、治療開始前の８、９、もしくは１０日またはそれ以上の期間内に、または治療開始前の２、３、もしくは４週間、またはそれ以上の期間内に、または治療開始前の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２カ月、またはそれ以上の期間内に、または治療開始前の１、２、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０年の期間内にＭＩイベントを経験していない。あるいは、ヒトの患者は、上記で参照した期間中に１回起こったＭＩイベントと診断されてない。

【0053】

患者が、冠動脈心疾患、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、狭心症、心室性不整脈および／または心室細動に罹患しているから、または患者が、（過去７日以内に急性ＭＩを有するものを含めて）急性ＭＩを有するおそれがあるからのような、任意の理由により、患者は、ＭＡＣＥのリスクがあり得る。あるいはまたはさらに、患者は、ＭＡＣＥについての１つまたはそれ以上の他の危険因子を有し得、例えば、患者は：
・ ４５歳またはそれ以上（例えば、少なくとも５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、または８５歳）となり；
・ 喫煙し；
・ 高血圧（１４０／９０ｍｍＨｇまたはそれ以上）であり；
・ 血中コレステロールまたはトリグリセリドレベルが高く、例えば、高低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール（空腹ＬＤＬ－コレステロール値が１６０～１９９ｍｇ／ｄＬもしくは４．１～４．９ｍｍｏｌ／Ｌ）または高トリグリセリドレベルであり；
・ 糖尿病を有し；
・ ＭＩの家族歴があり；
・ 身体的に非活動的であり；
・ 肥満（例えば、ＢＭＩが３０またはそれ以上）であり得る。

【0054】

治療しようとするヒトの患者は、患者の腎機能に関して任意の状態を有し得る。好ましい例には、正常な腎機能、軽度の腎機能障害および中等度の腎機能障害を伴う患者が含まれる。腎機能障害は、急性冠症候群において一般的に同時に起こる状態であり、対象のおよそ３０％が、ステージ３の慢性腎疾患を有する。腎機能は、Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ Ｅｑｕａｔｉｏｎ（例えば、Ｌｅｖｅｙ、２００９年Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ ５月５日；１５０巻（９号）：６０４～６１２頁を参照のこと）を使用してルーチン的に決定され、腎機能の状態と相関する推定糸球体ろ過率（ｅＧＦＲ）の値を得る（例えば、Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｇｌｏｂａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＫＤＩＧＯ）ＣＫＤ Ｗｏｒｋ Ｇｒｏｕｐ．ＫＤＩＧＯ ２０１２ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ
Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｔｅｒ、Ｓｕｐｐｌ．２０１３年；３巻：１～１５０頁を参照のこと）。糸球体ろ過率（ＧＦＲ）は、健常および疾患において腎機能の最良の全指数と考えられる。正常な腎機能（腎機能ステージ１）は、ｅＧＦＲ≧９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２として一般に定義される。軽度の腎機能障害（腎機能ステージ２）を伴う患者は、ｅＧＦＲが≧６０～＜９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２であり、中等度の腎機能障害を伴う患者は、ｅＧＦ
Ｒが≧３０～＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２である。中等度の腎機能障害を伴う患者は、ｅＧＦＲが≧４５～＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２（腎機能ステージ３ａ）である患者およびｅＧＦＲが≧３０～＜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２（腎機能ステージ３ｂ）である患者にさらに分類することができる。重症腎機能障害を伴う患者は、ｅＧＦＲが≧１５～＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２（腎機能ステージ４）であり、ｅＧＦＲが＜１５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２（腎機能ステージ５）を有する患者は、腎不全となると考えられる。

【0055】

他で述べた通り、好ましい実施形態では、ｒＨＤＬ治療は、腎機能における実質的な変更をもたらさないが、ｒＨＤＬ治療が始まる前に腎機能障害、例えば、軽度もしくは中等度の腎機能障害を有する患者は、本発明に従って治療することができる。

【0056】

いくつかの実施形態では、急性心筋イベントの７日以内に治療されるヒトの患者は、正常な腎機能、軽度の腎機能障害、または中等度の腎機能障害を有する。

【0057】

いくつかの実施形態では、これまでＭＩイベントを経験したことがない、または最近ＭＩイベントを経験していない（すなわち、治療開始前の７日以内にＭＩイベントを経験していない）ヒトの患者は、中等度の腎機能障害を有する。他の実施形態では、かかる患者は、軽度の腎機能障害を有する。他の実施形態では、かかる患者は、正常な腎機能を有する。詳細な実施形態では、治療は、実施例２および実施例３において例示される通り、中等度の腎機能障害を伴う患者のものである。

【0058】

本発明の文脈内で、用語「再構成されたＨＤＬ（ｒＨＤＬ）製剤」とは、通常、血漿中に存在する高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）と機能的に同様の、それと類似の、それに対応するもしくはそれを模倣する任意の人工的に製造されたリポタンパク質製剤または組成物を意味する。ｒＨＤＬ製剤には、これらの範囲内で、「ＨＤＬ模倣体」および「合成ＨＤＬ粒子」が含まれる。ｒＨＤＬ製剤は、適切には、アポリポタンパク質、脂質、安定剤、場合により界面活性剤を含む。ｒＨＤＬ製剤の詳細な実施形態は、以下に、より詳細に論じる。ｒＨＤＬ製剤の詳細な好ましい実施形態は、「ＣＳＬ１１２」として本明細書で言及される。国際公開ＷＯ２０１２／００００４８、ＷＯ２０１３／０９０９７８およびＷＯ２０１４／０６６９４３に参照がなされ、これらは、ＣＳＬ１１２製剤の詳細な例を提供する。

【0059】

適切には、前述の態様の治療の方法（例えば、患者は、急性心筋イベントの約７日以内に治療される）には、急性ＭＩイベントの約七（７）日以内のヒトの患者へのｒＨＤＬ製剤の初回量の投与が含まれる。これは、急性ＭＩイベントの数時間（例えば、４、６、１２もしくは１８時間）後、または急性ＭＩイベントの１、２、３、４、５、６もしくは７日後（またはこれらの間の任意の時間単位の期間）の初回の投与を含んでもよい。好ましくは、治療には、急性ＭＩイベントの約五（５）日以内のヒトの患者へのｒＨＤＬ製剤の初回量の投与が含まれる。

【0060】

患者が急性ＭＩの７日以内に治療されない場合（例えば、患者が、ＭＩを有していない、または最近ＭＩを有していないため）、初回量は、任意の適当な時間で投与することができる。

【0061】

詳細な実施形態では、ヒトの患者は、血管造影用の造影剤を投与される場合もある。そのような実施形態では、ｒＨＤＬ製剤の初回量は、造影剤の投与の１２時間後よりも遅く行う。

【0062】

続いて、ｒＨＤＬ製剤の同じまたは異なる投与量は、約２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０週間の場合、１週間当たり１回またはそれ以上ヒトの患者に投与してもよ
い。続いて、好ましい形態では、ｒＨＤＬ製剤の同じ投与量は、約４週間の場合週１回ヒトの患者に投与される。治療期間は、ｒＨＤＬの初回量の投与から最終の注入後１週間までの時間として定義することができる。（例えば、患者が、ＭＩを有していないまたは最近ＭＩを有していないため）患者が、急性ＭＩの７日以内に治療されない場合、これは、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６カ月までもしくは少なくとも１、２、３、４、５、６カ月または少なくとも１、２、３、４、５年までまたは少なくとも１、２、３、４、５年継続することができる。

【0063】

好ましくは、ｒＨＤＬ製剤は、注入として静脈内に（ＩＶ）投与される。ＩＶ注入は、約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５または４時間の期間にわたって行うことができる。詳細な実施形態では、ＩＶ注入は、約２時間の期間にわたって行う。いくつかの実施形態では、ｒＨＤＬ製剤中のアポ－ＡＩのようなアポリポタンパク質の量は、２ｇ（「低用量」と称される）でも６ｇ（「高用量」と称される）でもよい。したがって、これらの実施形態の注入の好ましい速度は、１時間当たりアポ－ＡＩ約１ｇ～３ｇである。

【0064】

好ましい形態では、ｒＨＤＬ製剤は、毎週２時間の静脈内注入として連続４週間投与される。治療期間は、ｒＨＤＬの初回量の投与から最終の注入後１週間までの時間として定義することができる。患者が、ＡＭＩの７日以内に治療されない場合（例えば、患者が、ＭＩを有していないまたは最近ＭＩを有していないため）、これは、例えば、１、２、３、４、５、６カ月までもしくは少なくとも１、２、３、４、５、６カ月、または１、２、３、４、５年までもしくは少なくとも１、２、３、４、５年継続することができる。

【0065】

本発明の特徴は、前述の態様の方法によって、例えば、急性ＭＩイベント後、ヒトの患者においてコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）が増加するということである。コレステロール引き抜き能は、肝臓に輸送するために動脈硬化性プラークから過剰のコレステロールを除去するＨＤＬの能力を評価するＨＤＬ機能のｅｘ－ｖｉｖｏ測度である。ＣＥＣは、ＨＤＬ－Ｃとは無関係であるＭＡＣＥと相関するものであるが、それによって、ＣＥＣを増加させるまたは改善するｒＨＤＬ製剤は、プラーク面積率を減少させ、脆弱なプラークを安定させることができ、これは、ＨＤＬ単独で上昇するよりも有益な効果となり得る。

【0066】

適切には、ＣＥＣは、好ましくは、％／４時間として測定されるまたは表される総コレステロール引き抜き能である。一実施形態では、ＣＥＣは、算術平均値が少なくとも約１２で測定される。好ましくは、ＣＥＣは、ＡＢＣＡ１－依存性コレステロール引き抜き能（好ましくは、％／４時間として測定されるまたは表される）を含み、算術平均が、少なくとも約５である。コレステロール引き抜きアッセイは、ｄｅ ｌｅ Ｌｌｅｒａ－Ｍｏｙａら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２０１０年；３０－７９６－８０１に記載されるような、Ｊ７７４マクロファージを使用して、アポＢ－除去血清サンプルにおいて行うことができる。

【0067】

適切には、本明細書に開示される方法は、少なくとも約１．５倍、約２．５倍まで総コレステロール引き抜き能を増加させる。ＡＢＣＡ１－依存性コレステロール引き抜き能の増加は、少なくとも約３倍および約５倍までとなり得る。（循環アポ－ＡＩレベルの増加と比較してもより大きな）ＡＢＣＡ１－依存性コレステロール引き抜き能のこのより大きな増加は、ＣＳＬ１１２が、循環アポＡ－Ｉの量だけでなく、アポＡ－Ｉ当たりでＡＢＣＡ１－依存性引き抜きを増加させることもできることを示唆する。ＡＢＣＡ１－依存性コレステロール引き抜き能のための循環アポＡ－Ｉプールの「比活性」は、注入の終了時にＡＢＣＡ１－依存性コレステロール引き抜き能／アポＡ－Ｉ比として算出することができる。例として、ＣＳＬ１１２を注入すると、プラセボ群（０．０２）と比較して、２ｇ用量群（０．０５）の比が、２．５１倍増加し、６ｇ用量群（０．０３５）の比が１．７８
倍増加した。ＡＢＣＡ１－依存性引き抜き能力の上昇は、アポＡ－Ｉの上昇よりも高かった。理論に縛られることを望まないが、ＣＳＬ１１２注入によって、物質量が上昇するだけでなく、アポＡ－Ｉプールの機能性も高まることが推測される。ＡＢＣＡ１－依存性コレステロール引き抜き能／アポＡ－Ｉ比は、プラセボと比較してＣＳＬ１１２の用量２ｇおよび６ｇの両方で上昇した。

【0068】

適切には、ＣＥＣの増加は、ヒトの患者の肝もしくは腎機能において実質的な変更を伴わない、またはもたらさない。

【0069】

肝機能（複数可）の指示薬の非限定的な例には、アラニンアミノトランスフェラーゼ活性（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）活性および／またはビリルビンレベルが含まれる。これらの指示薬の測定は、当技術分野で周知であり（例えば、Ｆｉｓｃｈｂａｃｈ ＦＴ、Ｄｕｎｎｉｎｇ ＭＢ ＩＩＩ編．（２００９年）。Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｔｅｓｔｓ、第８版．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓを参照のこと）、医療検査室においてルーチン的に行われる。これらの指示薬を測定するためのキットは、市販されている。通常、肝および／または腎機能は、ｒＨＤＬ製剤の投与後に測定される。これによって、例えば、機能の変更が起こっているか否かを決定するために、ｒＨＤＬ製剤の投与前に肝および／または腎機能と比較することができる。肝および／または腎機能における実質的な変更の回避は、有利である。治療前に観察される肝および／または腎機能のレベルを維持することが好ましく、例えば、ｒＨＤＬ治療が、肝および／または腎機能におけるいかなる変更をももたらさないことが好ましい。いくつかの実施形態では、肝および／または腎機能のレベルは、改善し得る（すなわち、治療の非存在下においてよりも、より良い肝および／または腎機能の適応を生じる）が、任意のイベントにおいて、肝および／または腎機能の実質的な低下を回避することが好ましい。

【0070】

いくつかの実施形態では、これらの方法は、（ｉ）ｒＨＤＬ製剤の投与後に、場合により、（ｉｉ）ｒＨＤＬ製剤の投与前にも、肝および／または腎機能を測定する工程をさらに含むことができる。ｒＨＤＬ製剤の投与前および投与後の腎および／または肝機能パラメーターは、肝および／または腎機能における変更が生じるか否かを決定するために、比較することができる。かかる方法は、いくつかの実施形態では、ヒトの患者から得られた適当なサンプル（例えば、血液、血清、血漿）を得る工程をさらに含むことができる。

【0071】

いくつかの実施形態では、肝機能における実質的な変更は、正常値範囲の上限（ＵＬＮ）の約２もしくは３倍を超えるＡＬＴ；またはＵＬＮの少なくとも１．５～２倍の、総ビリルビンの増加である。したがって、好ましくは、ヒトの患者は、ＡＬＴが、ｒＨＤＬ治療前もしくはｒＨＤＬ治療後に、正常値範囲の上限（ＵＬＮ）の約２または３倍を超えない。さらに好ましくは、ヒトの患者は、総ビリルビンが、ｒＨＤＬ治療前またはｒＨＤＬ治療後に、ＵＬＮの少なくとも１．５～２倍でない。いくつかの好ましい実施形態では、ＡＬＴは、治療前および治療後に、依然としてほぼ一定である（例えば、治療前の値が依然として１０％または２０％以内のままである）。

【0072】

腎毒性は、血清クレアチニンレベルによって定義することができる。いくつかの実施形態では、腎機能における実質的な変更は、ベースライン値の約１．２～１．５倍以上の血清クレアチニンである。したがって、好ましくは、ヒトの患者は、血清クレアチニン値が、ｒＨＤＬ治療前またはｒＨＤＬ治療後に、ベースライン値の約１．２～１．５倍以上でない。いくつかの好ましい実施形態では、血清クレアチニン値は、治療前および治療後に、依然としてほぼ一定のままである（例えば、依然として治療前の値が１０％または２０％以内のままである）。

【0073】

さらにまたはあるいは、腎毒性は、糸球体ろ過率（ｅＧＦＲ）の減少によって定義することができる。ヒトの正常な糸球体ろ過率（ｅＧＦＲ）は、少なくとも約９０ｍＬ／分／ｍ^２（例えば、少なくとも約９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２）である。これは、ＣＫＤ－ＥＰＩ式を使用して算出することができる（例えば、Ｌｅｖｅｙ、２００９年 Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ Ｍａｙ ５；１５０巻（９号）：６０４～６１２頁を参照のこと）。ｅＧＦＲおよび腎疾患の間の相関は、当技術分野で十分に確立され、標準化されている（例えば、Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｇｌｏｂａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＫＤＩＧＯ）ＣＫＤ Ｗｏｒｋ Ｇｒｏｕｐ．ＫＤＩＧＯ ２０１２ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｔｅｒ．、Ｓｕｐｐｌ．２０１３年；３巻：１～１５０頁を参照のこと）。したがって、腎機能における実質的な変更は、実質的に９０ｍＬ／分／ｍ^２未満（例えば、実質的に９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２未満）のｅＧＦＲとして測定される。軽度の腎機能障害は、通常、ｅＧＦＲ約６０ｍＬ／分／ｍ^２以上（例えば、約６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２以上）を伴う。

【0074】

上記で述べた通り、本発明は、正常な腎機能、軽度の腎機能障害および中等度の腎機能障害を伴う患者に関連する。したがって、ｅＧＦＲが、ｒＨＤＬ治療前に９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２未満である患者（例えば、軽度もしくは中等度の腎機能障害を有する患者）は、ｒＨＤＬ治療後に９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２未満であるｅＧＦＲを有し得、そのｅＧＦＲレベルは、治療により引き起こされないことが理解される。したがって、このような場合には、ｒＨＤＬ治療は、単にｅＧＦＲが９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２未満であることに基づいて、本明細書で使用される「腎機能における変更」を引き起こすとはみなされない。したがって、治療によって、腎機能における変更がもたらされているか否かを決定するために、治療前に患者の腎機能を知ることは有用となり得る。

【0075】

したがって、例えば、ヒトの患者が、ｒＨＤＬ治療前に、ｅＧＦＲが実質的に９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２未満でない場合、前記患者は、好ましくは、ｒＨＤＬ治療後にｅＧＦＲが実質的に９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２未満でない。さらに、ヒトの患者が、ｒＨＤＬ治療前にｅＧＦＲが実質的に６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２未満でなく、前記患者は、好ましくは、ｒＨＤＬ治療後にｅＧＦＲが、実質的に６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２未満でない。同様に、ヒトの患者が、ｒＨＤＬ治療前にｅＧＦＲが実質的に３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２未満でない場合、前記患者は、好ましくは、ｒＨＤＬ治療後にｅＧＦＲが実質的に３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２未満でない。言い換えるならば、好ましい実施形態では、ｒＨＤＬ治療は、Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｇｌｏｂａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＫＤＩＧＯ）ＣＫＤ Ｗｏｒｋ Ｇｒｏｕｐ．ＫＤＩＧＯ ２０１２ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｔｅｒ．、Ｓｕｐｐｌ．２０１３年；３巻：１～１５０頁において使用されるおよび本明細書の他で参照される、標準的な定義によれば、患者の腎臓の状態に変化をもたらさない。

【0076】

腎疾患モデルが、上記群の患者をいくつかの別々のカテゴリーに適用され、ｅＧＦＲ値が継続するならば、ｒＨＤＬ治療前のｅＧＦＲと比較して、ｒＨＤＬ治療後のｅＧＦＲの１０または２０または３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、もしくはそれ以上の変化（例えば、ｒＨＤＬ治療後のｅＧＦＲの１０または２０または３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、もしくはそれ以上の減少）に基づいて、腎機能における実質的な変更を決定するのに有用となり得る。例として、患者は、好ましくは、ｒＨＤＬ治療後のｅＧＦＲが、ｒＨＤＬ治療前のｅＧＦＲの１０、２０または３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２以内である。例えば、患者は、
ｒＨＤＬ治療後のｅＧＦＲが、治療前のｅＧＦＲの３０、２０または１０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２以内である腎機能の実質的な変更がないと考えられる。

【0077】

あるいは、腎毒性は、腎代替療法の必要性として定義され得る。

【0078】

適切には、ｒＨＤＬ製剤は、アポリポタンパク質またはその断片を含む。アポリポタンパク質は、任意のアポリポタンパク質となり得、これは、天然のＨＤＬまたは再構成された高密度リポタンパク質／ｒＨＤＬの機能的な、生物学的活性構成成分である。通常、アポリポタンパク質は、アポＡ－Ｉ、アポＡ－ＩＩ、アポＡ－Ｖ、ｐｒｏ－アポＡ－Ｉのような血漿－由来のもしくは組換え型アポリポタンパク質またはアポＡ－Ｉ Ｍｉｌａｎｏのような変種である。好ましくは、アポリポタンパク質は、アポＡ－Ｉである。より好ましくは、アポＡ－Ｉは、野生型配列またはＭｉｌａｎｏ配列を含む、組換え由来である、あるいは、これは、ヒト血漿から精製される。アポリポタンパク質は、アポリポタンパク質の生物学的活性断片の形態となり得る。かかる断片は、天然のものでも、化学合成されても組換え型でもよい。ただの例として、アポＡ－Ｉの生物学的活性断片は、好ましくは、アポＡ－Ｉのレシチン－コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＬＣＡＴ）刺激活性が、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくは９５％から１００％であり、さらには、１００％を超える。

【0079】

いくつかの一般的な実施形態では、アポリポタンパク質は、約５～約５０ｍｇ／ｍｌの濃度である。これには、５、８、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５および５０ｍｇ／ｍｌならびにこれらの量の間の任意の範囲が含まれる。アポリポタンパク質は、好ましくは、約２５～４５ｍｇ／ｍｌの濃度である。詳細な実施形態では、アポリポタンパク質は、好ましくは、約２５～４５ｍｇ／ｍｌの濃度のアポＡ－Ｉである。他の実施形態では、アポリポタンパク質は、約５～２０ｍｇ／ｍｌの濃度、例えば、約８～１２ｍｇ／ｍｌの濃度となり得る。いくつかの実施形態では、アポリポタンパク質は、アポＡ－Ｉであり、ｒＨＤＬ製剤中のその含有量は、約２５～４５ｍｇ／ｍＬである。他の実施形態では、再構成されたｒＨＤＬ製剤中のアポＡ－Ｉ含有量が、約５～５０ｍｇ／ｍＬであるように、ｒＨＤＬは、凍結乾燥後再構成される。凍結乾燥されたｒＨＤＬ製剤の再構成後のアポＡ－Ｉ含有量は、好ましくは、約２５～４５ｍｇ／ｍｌの濃度である。詳細な実施形態では、凍結乾燥されたｒＨＤＬ製剤の再構成後のアポＡ－Ｉ含有量は、約３０～４０ｍｇ／ｍＬである。一実施形態では、凍結乾燥されたｒＨＤＬ製剤の再構成後のアポＡ－Ｉ含有量は、約３０ｍｇ／ｍＬである。

【0080】

一般に、ｒＨＤＬ製剤の投与される投与量は、体重ｋｇ当たり約１～約１２０ｍｇの範囲となり得る。好ましくは、投与量は、投与量８ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、および７０ｍｇ／ｋｇを含めて、約５～約８０ｍｇ／ｋｇの範囲となり得る。

【0081】

代替の実施形態では、ｒＨＤＬ製剤は、「固定された投与量」の製剤の形態であってよい。適切には、固定された投与量のアポリポタンパク質製剤は、任意の体重またはある体重の範囲における任意の体重のヒトの患者への投与後に治療的に有効である投与量である。したがって、ｒＨＤＬ製剤投与量は、「体重について調整される投薬」の場合に通常行うはずであるようにヒトの特定の体重に応じて算出、決定または選択されることはない。

【0082】

それに反して、固定された投与量のアポリポタンパク質製剤は、任意の体重またはある体重の範囲における任意の体重のヒトの患者に投与される場合、アポリポタンパク質製剤のアポリポタンパク質構成物への曝露に関して、患者間の変動性の相対的な減少を示すはずである、投与量として決定される。患者間の変動性の相対的な減少は、患者母集団の体重について調整される投薬によって観察されるものまたはそれに伴うものと比較される。

【0083】

曝露の変動性は、固定された投与量のアポリポタンパク質製剤の投与後の患者のアポリポタンパク質への曝露における変動に関して、表すまたは測定することができる。好ましくは、この変動性は、固定された投与量のアポリポタンパク質製剤が、ある範囲の体重にわたって、ヒトの患者に投与される場合に生じるはずの変動性を、固定された投与量の患者と同じ範囲の体重にわたって、ヒトの患者に投与される、体重について調整される投与量について生じるはずである変動性と比較したものである。いくつかの実施形態では、アポリポタンパク質への曝露は、平均曝露（例えば、平均または中央値曝露）、総曝露（例えば、曝露の時間にわたって積分された量）または最大曝露レベル（例えば、Ｃｍａｘ）として測定することができる。一般に、体重または体重の範囲は、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０もしくは２００ｋｇ、またはこれらの値間の任意の範囲である。好ましくは、体重または体重の範囲は、２０～２００ｋｇ、２０～６０ｋｇ、４０～１６０ｋｇ、５０～８０ｋｇ、６０～１４０ｋｇ、７０～８０ｋｇ、８０～１２０ｋｇ、１００～１８０ｋｇまたは１２０～２００ｋｇである。

【0084】

適切には、変動性は、１００％未満、または、好ましくは、体重について調整される投薬によって生じる変動性９９％、９８％、９７％、９６％ ９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、または９０％、８５％もしくは８０％未満である。変動性は、それだけには限らないが、変動の係数（例えば、％ＣＶ）、標準偏差、標準誤差などとして含めた、当技術分野で公知の任意の統計的表示によって算出し、表すことができる。

【0085】

著しく異なる体重の患者に固定された投与量のアポリポタンパク質製剤を投与したにも関わらず、アポリポタンパク質への患者の曝露は、驚くべきことに、均一である。したがって、固定された投与量のアポリポタンパク質製剤の治療効果が、体重について調整される投与量と比較して、実質的に損なわれないまたは減少しないことが提唱される。

【0086】

ただの例として、体重の範囲６０～１２０ｋｇの患者に固定された投与量のアポリポタンパク質製剤を投与した後、アポリポタンパク質への総曝露における差がないことが示されている。さらに、アポリポタンパク質についてのＣ_ｍａｘは、体重の範囲６０～１２０ｋｇに対して平均１６％まで減少した。

【0087】

比較において、同じアポリポタンパク質製剤を用いた、体重について調整される投薬レジメン（ｒｅｇｉｍｅ）の場合、６０ｋｇ～１２０ｋｇまでの体重の倍加は、アポリポタンパク質の投与量の倍加およびアポＡ－Ｉ曝露の増加を要する。

【0088】

固定された投与量のアポリポタンパク質製剤は、毎日、週２回、毎週、２週間毎または毎月を含めて、任意の適当な頻度で、複数の用量で投与することができる。固定された投与量のアポリポタンパク質製剤は、静脈内投与（例えば、ボーラスとしてまたは６０、９０、１２０もしくは１８０分にわたるような、ある期間にわたる連続的な注入により）のような、当技術分野で公知の投与の任意の経路により、筋肉内、腹腔内、直接冠動脈を含めた動脈内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑膜内、くも膜下腔内、経口、局所、または吸入経路により投与することができる。通常、固定された投与量のアポリポタンパク質製剤は、静脈内注入または注射によるような、非経口で投与される。

【0089】

好ましい固定された投与量には、アポリポタンパク質０．１～１５ｇ、０．５～１２ｇ、１～１０ｇ、２～９ｇ、３～８ｇ、４～７ｇまたは５～６ｇが含まれる。特に好ましい固定された投与量には、アポリポタンパク質１～２ｇ、３～４ｇ、５～６ｇまたは６～７ｇが含まれる。詳細な固定された投与量の非限定的な例には、アポリポタンパク質０．２５ｇ、０．５ｇ、１ｇ、１．７ｇ、２ｇ、３．４ｇ、４ｇ、５．１ｇ、６ｇ、６．８ｇお
よび８ｇが含まれる。したがって、固定された投与量のｒＨＤＬ製剤のバイアルは、バイアル当たりのアポリポタンパク質含有量が０．２５ｇ、０．５ｇ、１、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、８または１０ｇである、凍結乾燥されたｒＨＤＬ製剤を、好ましくは含む。より好ましくは、アポリポタンパク質含有量は、バイアル当たり２、４、６、８、または１０ｇである。特に好ましいバイアルは、ｒＨＤＬ製剤６ｇまたはそれ以上を含む。

【0090】

固定された投与量ＣＳＬ１１２ ｒＨＤＬ製剤の非限定的な例は、国際公開ＷＯ２０１３／０９０９７８において見出すことができる。

【0091】

ｒＨＤＬ製剤中の脂質は、任意の脂質となり得、これは、天然に存在するＨＤＬまたは再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）の機能的な、生物学的活性構成成分である。かかる脂質には、リン脂質、コレステロール、コレステロール－エステル、脂肪酸および／またはトリグリセリドが含まれる。好ましくは、脂質は、少なくとも１種の荷電もしくは非荷電リン脂質またはその混合物である。

【0092】

好ましい実施形態では、本発明によるｒＨＤＬ製剤は、界面活性剤および非荷電リン脂質の組み合わせを含む。代替の好ましい実施形態では、ｒＨＤＬ製剤は、荷電リン脂質を含むが、界面活性剤は全く含まない。さらなる好ましい実施形態では、ｒＨＤＬ製剤は、荷電および非荷電脂質ならびに界面活性剤を含む。

【0093】

本明細書で使用される場合、中性リン脂質とも呼ばれる「非荷電リン脂質」は、生理的ｐＨで実効電荷が約０であるリン脂質である。非荷電リン脂質は、中性リン脂質の他のタイプが公知であるとしても、両性イオンとなり得、使用することができる。「荷電リン脂質」は、生理的ｐＨにおける実効電荷を有するリン脂質である。荷電リン脂質は、荷電リン脂質の単一タイプ、または２種もしくはそれ以上の異なる、通常、様－荷電リン脂質の混合物を含むことができる。いくつかの例では、荷電リン脂質は、負に荷電した糖リン脂質である。

【0094】

ｒＨＤＬ製剤はまた、いくつかの非電荷脂質の混合物または非電荷脂質および荷電脂質の混合物のような、異なる脂質の混合物をも含むこともできる。リン脂質の例には、ホスファチジルコリン（レシチン）、ホスファチジン酸、ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）、ホスファチジルグリセリン（ＰＧ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）およびスフィノゴミエリン（ＳＭ）またはそれらの天然もしくは合成の誘導体が含まれる。天然の誘導体には、卵ホスファチジルコリン、卵ホスファチジルグリセリン、ダイズホスファチジルコリン、水素化ダイズホスファチジルコリン、ダイズホスファチジルグリセリン、脳ホスファチジルセリン、スフィンゴ脂質、脳スフィンゴミエリン、卵スフィンゴミエリン、ガラクトセレブロシド、ガングリオシド、セレブロシド、セファリン、カルジオリピンおよびジセチルホスペート（ｄｉｃｅｔｙｌｐｈｏｓｐａｔｅ）が含まれる。合成の誘導体には、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジデカノイルホスファチジルコリン（ＤＤＰＣ）、ジエルコイルホスファチジルコリン（ＤＥＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＬＰＣ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン（ＰＭＰＣ）、パルミトイルステアロイルホスファチジルコリン（ＰＳＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、ジラウロイルホスファチジルグリセリン（ＤＬＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルグリセリン（ＤＳＰＧ）、ジオレオイルホスファチジルグリセリン（ＤＯＰＧ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルグリセリン（ＰＯＰＧ）、ジミリストイルホスファチジン酸（ＤＭＰＡ）、ジパルミトイルホスファチジン酸（ＤＰＰＡ）、ジステアロイルホスファチジン酸（ＤＳＰＡ）、ジパルミトイルホスファチジルセリン（ＤＰＰＳ）、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジオレオイルホスファチジ
ルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、ジオレオイルホスファチジルセリン（ＤＯＰＳ）、ジパルミトイルスフィンゴミエリン（ＤＰＳＭ）およびジステアロイルスフィンゴミエリン（ＤＳＳＭ）が含まれる。

【0095】

リン脂質はまた、上記リン脂質のうちのいずれかの誘導体またはアナログとなり得る。最善の結果は、ホスファチジルコリンで得られ得る。他の実施形態では、本発明による製剤中の脂質は、スフィンゴミエリンおよびホスファチジルグリセリン（例えば、ＤＰＰＧ）のような、負に荷電したリン脂質である。

【0096】

ｒＨＤＬ製剤は、スフィンゴミエリンおよびホスファチジルグリセリン（特に、ＤＰＰＧ）の混合物を含むことができる。これらの実施形態では、スフィンゴミエリンおよびホスファチジルグリセリンは、任意の適当な比、例えば、９０：１０～９９：１（ｗ：ｗ）、通常、９５：５～９８：２、最も通常には、９７：３で存在し得る。他の実施形態では、ｒＨＤＬ製剤は、スフィンゴミエリンおよびホスファチジルグリセリン（特に、ＤＰＰＧ）の混合物を含まない。

【0097】

適切には、アポリポタンパク質：脂質のモル比は、通常、約１：２０～約１：１２０、好ましくは、約１：２０～約１：１００、より好ましくは、約１：２０～約１：７５（モル：モル）、特に、１：４５～１：６５である。この範囲には、約１：２５、１：３０、１：３５、１：４０、１：４５、１：５０、１：５５、１：６０、１：６５、１：７０、１：７５、１：８０、１：８５、１：９０、１：９５および１：１００のような、モル比が含まれる。アポリポタンパク質：脂質の特に有利な比は、１：４０～１：６５（モル：モル）である。これによって、本発明によるｒＨＤＬ製剤は、肝毒性を引き起こさないレベルで、脂質を含むことが保証される。

【0098】

他の実施形態では、アポリポタンパク質：脂質のモル比は、約１：８０～約１：１２０の範囲となり得る。例えば、この比は、１：１００～１：１１５、または１：１０５～１：１１０となり得る。これらの実施形態では、モル比は、例えば、１：８０～１：９０、１：９０～１：１００、または１：１００～１：１１０となり得る。別の実施形態として、アポリポタンパク質：脂質のモル比は、約１：８０～約１：１２０の範囲とならない。

【0099】

適切には、ｒＨＤＬ製剤は、安定剤を含む。通常、安定剤は、約１．０％～約６．０％の濃度、例えば、１．０、１．１、１．２または１．３％～５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、または６．０％の濃度、好ましくは、約１．０％～６．０％未満の濃度、例えば、約１．０％～５．９％の濃度（ｒＨＤＬ製剤ｗ／ｗ）で存在する。好ましくは、約３．０％～６．０％未満、例えば、約３．０％～５．９％未満、好ましくは、約４．０～５．９％、好ましくは、約４．０％～５．５％、好ましくは、４．３～５．３％、好ましくは、４．３～５．０％、最も好ましくは、４．６～４．８％（ｗ／ｗ）であり、前記製剤中で、アポリポタンパク質と脂質との間の比は、好ましくは、約１：２０～約１：７５であり、より好ましくは、約１：４５～約１：６５（モル：モル）である。凍結乾燥安定剤は、好ましくは、糖類（例えば、スクロースのような二糖類）である。

【0100】

この比較的低量の安定剤は、腎毒性のリスクを低下することができる。これらの薬剤が、腎臓におけるクリアランスのための安定剤と競合することがあるため、これはまた、急性冠症候群療法（ＡＣＳ）中に造影剤を投与されている患者に特に適している。

【0101】

好ましくは、安定剤は、「凍結乾燥安定剤」であり、これは、凍結乾燥中、タンパク質を安定させる物質である。好ましい凍結乾燥安定剤は、糖類を含む。例えば、スクロースのような二糖は、凍結乾燥安定剤として使用するための、特に適当な糖類である。使用することができる他の二糖には、果糖、トレハロース、マルトースおよび乳糖が含まれる。
二糖の他に、ラフィノースおよびマルトトリオースのような三糖を使用することができる。より大型のオリゴ糖はまた、適当となり得、例えば、マルトペンタオース、マルトヘキサオース（ｍａｌｔｏｈｅｘａｏｓｅ）およびマルトヘプタオース（ｍａｌｔｏｈｅｐｔａｏｓｅ）である。あるいは、ブドウ糖、マンノースおよびガラクトースのような単糖類を、使用することができる。これらのモノ－、ジ－、トリ－およびより大型のオリゴ糖は、単独でまたは互いに組み合わせて使用することができる。

【0102】

他のいくつかの実施形態では、凍結乾燥安定剤は、糖アルコール、アミノ酸、または糖類および糖アルコールおよび／またはアミノ酸の混合物である。

【0103】

詳細な糖アルコールは、マンニトールである。使用することができる他の糖アルコールには、イノシトール、キシリトール、ガラクチトール、およびソルビトールが含まれる。グリセリンのようなポリオールはまた、適し得る。

【0104】

スクロースおよびマンニトールの混合物は、使用することができる。糖類および糖アルコールは、任意の適当な比、例えば、約１：１（ｗ：ｗ）～約３：１（ｗ：ｗ）、特に、約２：１（ｗ：ｗ）で混合することができる。２：１未満の比が、特に想定され、例えば、３：２未満である。通常、この比は、１：５を超え、例えば、１：２（ｗ：ｗ）を超える。いくつかの実施形態では、本製剤は、４％未満のスクロースおよび２％マンニトール（ｒＨＤＬ製剤のｗ／ｗ）、例えば、３％スクロースおよび２％マンニトールを含む。いくつかの実施形態では、本製剤は、４％スクロースおよび２％未満のマンニトールを含む。いくつかの実施形態では、本製剤は、４％未満のスクロースおよび２％未満のマンニトール、例えば、約１．０％～３．９％スクロースおよび約１．０％～１．９％（ｗ／ｗ）マンニトールを含む。

【0105】

凍結乾燥安定剤として使用することができるアミノ酸には、プロリン、グリシン、セリン、アラニン、およびリジンが含まれる。修飾アミノ酸を、やはり使用することもでき、例えば、４－ヒドロキシプロリン、Ｌ－セリン、グルタミン酸ナトリウム、サルコシン、およびγ－アミノ酪酸である。プロリンは、凍結乾燥安定剤として使用するための、特に適当なアミノ酸である。いくつかの実施形態では、凍結乾燥安定剤は、糖類およびアミノ酸の混合物を含む。例えば、スクロースおよびプロリンの混合物を、使用することができる。糖類およびアミノ酸は、任意の適当な比、例えば、約１：１～約３：１（ｗ：ｗ）、特に、約２：１（ｗ：ｗ）で混合することができる。２：１未満の比が、特に想定され、例えば、３：２（ｗ：ｗ）未満である。通常、比は、１：５を超え、例えば、１：２（ｗ：ｗ）を超える。好ましくは、アミノ酸は、約１．０～約２．５％の濃度、例えば、１．０、１．２、または１．３～２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、または２．５％（ｒＨＤＬ製剤のｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、本製剤は、１．０％スクロースおよび２．２％プロリン、または３．０％スクロースおよび１．５％プロリン、または４％スクロースおよび１．２％プロリンを含む。アミノ酸を、糖類に加えて、等張液を維持することができる。重量モル浸透圧濃度が３５０ｍｏｓｍｏｌ／ｋｇを超える溶液は、通常、高張であり、２５０ｍｏｓｍｏｌ／ｋｇ未満の溶液は、通常、低張である。重量モル浸透圧濃度が２５０ｍｏｓｍｏｌ／ｋｇ～３５０ｍｏｓｍｏｌ／ｋｇである溶液は、通常、等張である。

【0106】

アポリポタンパク質および凍結乾燥安定剤の間の比は、比が、約１：１～約１：７（ｗ：ｗ）であるように、通常調整される。より好ましくは、比は、約１：１～約１：３であり、特に、約１：１．１～約１：２である。したがって、詳細な実施形態では、ｒＨＤＬ製剤は、比が、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９または１：２（ｗ：ｗ）である。しかしながら、低量のタンパク質（例えば、＜２０ｍｇ／ｍＬ）がある詳細な実施形態の場合、アポ
リポタンパク質および凍結乾燥安定剤の間の比は、約１：７（ｗ：ｗ）と同程度、例えば、約１：４．５（ｗ：ｗ）に拡張することができると考えられる。

【0107】

国際公開ＷＯ２０１４／０６６９４３に参照がなされ、これは、ＣＳＬ１１２ ｒＨＤＬ製剤に関連して、凍結乾燥安定剤の、非限定的で詳細な例および考察が提供される。

【0108】

いくつかの場合による実施形態では、ｒＨＤＬ製剤は、界面活性剤を含む。界面活性剤は、ｒＨＤＬ製剤において使用するために適した、胆汁酸およびそれらの塩を含めた、任意のイオン性（例えば、陽イオン性、陰イオン性、両性イオン性）界面活性剤または非イオン性界面活性剤となり得る。イオン性界面活性剤は、胆汁酸およびそれらの塩、ポリソルベート（例えば、ＰＳ８０）、３－［（３－コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］－１－プロパン－スルフォネート（ＣＨＡＰＳ）、３－［（３－コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］－２－ヒドロキシ－１－プロパンスルフォネート（ＣＨＡＰＳＯ）、セチルトリメチル－アンモニウムブロミド、ラウロイルサルコシン、ｔｅｒｔ－オクチルフェニルプロパンスルホン酸および４’－アミノ－７－ベンゾアミド－タウロコール酸を含むことができる。

【0109】

胆汁酸は、コール酸、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸またはウルソデオキシコール酸を含めた、通常、２４個の炭素を有する、ジヒドロキシル化もしくはトリヒドロキシル化ステロイドである。好ましくは、界面活性剤は、胆汁酸塩、例えば、コール酸塩、デオキシコール酸塩、ケノデオキシコール酸塩またはウルソデオキシコール酸塩である。特に好ましい界面活性剤は、コール酸ナトリウムである。界面活性剤の濃度、特に、コール酸ナトリウムの濃度は、好ましくは、０．３～１．５ｍｇ／ｍＬである。本発明のいくつかの実施形態では、ｒＨＤＬ製剤は、アポリポタンパク質約０．０１５～０．０３０ｇ／ｇのコール酸塩レベルを含む。胆汁酸濃度は、比色アッセイ（例えば、Ｌｅｒｃｈら、１９９６年、Ｖｏｘ Ｓａｎｇ．７１巻：１５５～１６４頁；Ｓｈａｒｍａ、２０１２年、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ Ｂｉｏｍｅｄ．３巻（２号）、２８～３４頁；＆ Ｇａｌｌｓａｕｒｅｎ ｔｅｓｔ ｋｉｔ ａｎｄ Ｇａｌｌｓａｕｒｅｎ－Ｓｔｏｐｐｒｅａｇｅｎｓ（Ｔｒｉｎｉｔｙ Ｂｉｏｔｅｃｈ）を参照のこと）を含めた、様々な方法を使用して決定することができる。本発明のいくつかの実施形態では、ｒＨＤＬ製剤は、比色アッセイによって決定された通り、コール酸塩レベル０．５～１．５ｍｇ／ｍＬを含む。

【0110】

好ましい実施形態において、本明細書に開示されるｒＨＤＬ製剤は、ｐＨが、６～８の範囲であり、好ましくは、７～８の範囲内である。さらにより好ましくは、ｐＨは、７．３～７．７の範囲となる。

【0111】

好ましい実施形態において、ｒＨＤＬ製剤は、凍結乾燥される。アポリポタンパク質：脂質比と組み合わせた、前述した凍結乾燥安定剤、好ましくは、スクロースの存在により、凍結乾燥によって、長期の有効期間を有する安定した粉末が生成される。この粉末は、貯蔵することもでき、粉末として貯蔵後直接使用することもできるまたは再構成された高密度リポタンパク質製剤を形成するために、再水和後に使用することもできる。

【0112】

本発明は、ヒト血漿由来アポＡ－Ｉを使用して、大規模な生産で製造されたｒＨＤＬで使用することができる。凍結乾燥した生成物は、バルク製剤のために製造することができ、あるいは、混合されたタンパク質／脂質溶液は、凍結乾燥前に、より小型の容器（例えば、単一の用量単位）に分配することができ、かかるより小型の単位は、滅菌した単位剤形として使用することができる。凍結乾燥した製剤は、再構成された高密度リポタンパク質であるタンパク質－脂質複合体の溶液または懸濁液を得るために、再構成することができる。凍結乾燥された粉末は、適当な容積に水溶液で再水和される。好ましい水溶液は、注射用の水（ＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水または生理食塩水である。混合物は、振り混ぜ
て、再水和を容易にすることができる。好ましくは、再構成工程は、室温で行われる。

【0113】

ＷＯ２０１２／００００４８に記載されているような、脂質、およびアポリポタンパク質を含む溶液を得る方法は、当業者に周知である。

【0114】

本発明の凍結乾燥されたｒＨＤＬ製剤は、それだけには限らないが、フリーズドライを含めた、当技術分野で公知の凍結乾燥の任意の方法を使用して形成することができる、すなわち、アポリポタンパク質／脂質－含有溶液は、減圧蒸発後、凍結される。

【0115】

提供される凍結乾燥されたｒＨＤＬ製剤は、少なくとも２、４、６、８、１０、１２、１８、２４、３６カ月間またはそれ以上実質的にこれらの本来の安定性特性を保持することができる。例えば、２～８℃または２５℃で貯蔵された凍結乾燥されたｒＨＤＬ製剤は、６カ月間もしくはそれ以上貯蔵する場合、ＨＰＬＣ－ＳＥＣにより測定される通り、実質的に同じ分子サイズ分布を、通常、保持することができる。ｒＨＤＬ製剤の詳細な実施形態は、２～８℃および／または室温で貯蔵した場合、少なくとも６カ月、１２カ月、１８カ月、２４カ月、３６カ月さらにそれ以上の間、市販用の医薬品の使用を安定させることができ、それらの使用に適し得る。

【0116】

本明細書に開示される方法および／またはｒＨＤＬ製剤が、１種もしくはそれ以上の追加の治療薬を含むことができるということもやはり理解されよう。同様に、本明細書に開示される詳細な方法における使用のための、本明細書に開示される再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤は、１種またはそれ以上の追加の治療薬と共に使用することができる。適切には、１種またはそれ以上の追加の治療薬は、それだけには限らないが、急性心筋梗塞（ＭＩ）イベントおよび／もしくはＭＡＣＥの治療、予防もしくはそのリスクの低下、および／またはヒトの患者におけるコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）の増加を補助するまたは容易にすることができる。

【0117】

１種またはそれ以上の追加の治療薬には、１種またはそれ以上の脂質調整剤；１種またはそれ以上のコレステロール吸収阻害剤；１種またはそれ以上の抗凝固剤；１種またはそれ以上の高血圧治療薬；および１個またはそれ以上の胆汁酸結合分子を含むことができる。

【0118】

脂質調整剤は、ＬＤＬおよび／またはトリグリセリドを減少させるまたは低下させることができる、かつ／またはＨＤＬを増加させることができる。非限定的な例には、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、フィブレート（例えば、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル）、プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシンタイプ９（ＰＣＳＫ９）阻害剤およびナイアシンが含まれる。

【0119】

ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤の非限定的な例には、それだけには限らないが、ロバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンおよびシンバスタチンのような「スタチン」が含まれる。

【0120】

コレステロール吸収阻害剤の非限定的な例には、エゼチミブが含まれ、これは、単独でまたは前述したような、スタチンと一緒に、投与してもよい。

【0121】

抗凝固剤の非限定的な例には、それだけには限らないが、ワルファリン、ビタミンＫアンタゴニスト、ヘパリンまたはそれらの誘導体、第Ｘａ因子インヒビターおよびトロンビン阻害剤が含まれる。

【0122】

高血圧治療薬の非限定的な例には、それだけには限らないが、アンジオテンシン変換酵
素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、エナラプリル、ライミプリル、カプトプリルなど）、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えば、イルベサルタン）、レニン阻害剤、アドレナリン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、血管拡張剤、ベンゾジアゼピンおよび利尿剤（例えば、チアジド）が含まれる。

【0123】

胆汁酸結合分子または「捕捉剤」の非限定的な例には、それだけには限らないが、コレスチラミン、コレスチポールおよびコレセベラムが含まれる。

【0124】

１種またはそれ以上の追加の治療薬の適当な投与量は、これらの薬剤についての既存の、確立された安全な投与量レジメン（ｒｅｇｉｍｅ）への参照により容易に決定することができ、これは、当技術分野の実行者により容易に変更されても修正されてもよい。

【0125】

１種またはそれ以上の追加の治療薬は、本明細書に開示されるｒＨＤＬ製剤に組み込むことができるまたは本明細書に開示される治療もしくは治療的使用の方法に従って、別々に投与することができることが理解されよう。これには、本明細書に開示されるｒＨＤＬ製剤の投与前または投与後、ｒＨＤＬ製剤の投与の少なくとも２４、１８、１２、６、３、２もしくは１時間以内に、投与することを含むことができる。

【0126】

本発明の詳細な実施形態は、容易に理解し、実際的に実施することができるように、次の非限定的な例に言及する。

【実施例0127】

略語
ＡＣＳ：急性冠症候群
ＡＥ：有害事象
ＡＫＩ：急性腎傷害
ＡＭＩ：急性心筋梗塞
アポＡ－Ｉ：アポリポタンパク質Ａ－Ｉ
ＡＳＴ：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
ＡＵＣ：曲線下面積
ＢＡＲＣ：ＢＡＲＣ出血基準（Ｂｌｅｅｄｉｎｇ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ）
ＣＡＤ：冠動脈疾患
ＣＥＣ：コレステロール引き抜き能
ＣＫＤ－ＥＰＩ：慢性腎疾患疫学コラボレーション（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）
ＣＬ：全身クリアランス
Ｃ_ｍａｘ：血漿中最大濃度
ＣＶ：心血管の
ＤＳＭＢ：データ安全性モニタリング委員会
ｅＧＦＲ：推定糸球体ろ過率
ＨＡＶ：Ａ型肝炎ウイルス
ＨＢＶ：Ｂ型肝炎ウイルス
ＨＣＶ：Ｃ型肝炎ウイルス
ＨＤＬ：高密度リポタンパク質
ＨＩＶ：ヒト免疫不全ウイルス
ＩＴＴ：治療企図
ＬＶＥＦ：左室駆出分画
ＭＡＣＥ：主要有害心イベント
ＭＩ：心筋梗塞
Ｍｏｄ ＲＩ：中等度の腎機能障害
ＮＡＴ：核酸検査
ＮＲＦ：正常な腎機能
ＮＹＨＡ：ニューヨーク心臓病学会
ＰＣ：ホスファチジルコリン
ＰＣＩ：経皮的冠動脈形成術
ＰＫ／ＰＤ：薬物動態／薬力学
ＲＩ：腎機能障害
ＳＡＥ：重篤な有害事象
ｔ_１／２：半減期
ＴＥＡＥ：治療下で発現した有害事象
Ｔ_ｍａｘ：血漿中最大濃度到達時間
ＵＬＮ：正常値範囲の上限
Ｖ_ｓｓ：定常状態時の分布容積

【実施例0128】

ＣＳＬ１１２は、ホスファチジルコリンを有する円板型のリポタンパク質へと再構成され、スクロースで安定化される、ＨＤＬの第１の機能的構成成分である、血漿－由来のアポＡ－Ｉである^２４。ＣＳＬ１１２の初回の研究では、血漿アポＡ－Ｉの有意な用量－依存的増加、および全体における用量－依存的増加およびＡＢＣＡ１－依存性コレステロール引き抜き能を実証している^{２５～２７}。好ましい安全性プロファイルは、急性ＭＩを伴う患者において特徴付けられていないが、安定動脈硬化性疾患を伴う患者を含めて、現在まで臨床プログラムにおいて実証されている^２７。ＣＳＬ１１２のプロトタイプ製剤は、ホスファチジルコリン添加剤含有量に関連して推定された、肝酵素の一過的な上昇の発生により、開発が中断された^{２８、２９}。腎毒性のリスクは、高用量の静脈内のスクロースと共に記載されている。したがって、本発明者らは、ＭＩ患者におけるＣＳＬ１１２のこのより低いホスファチジルコリンおよび低スクロース－含有配合物の注入後の肝および腎機能の両方を評価した。

【0129】

Ａｐｏ－Ｉ Ｅｖｅｎｔ ｒｅｄｕｃｔｉｎＧ ｉｎ Ｉｓｃｈｅｍｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ Ｉ（ＡＥＧＩＳ－Ｉ：虚血性症候群におけるアポ－Ｉイベントの減少）試験は、多施設、ランダム化、プラセボ対照、用量設定２ｂ相臨床試験であり、安全性および忍容性を評価することが第１の目的であり、第２のおよび探索的な目的は、ＭＡＣＥの初回発生時間、ならびに急性ＭＩを伴う患者および正常な腎機能または軽度の腎機能障害を伴う患者間のプラセボと比較した、ＣＳＬ１１２の２種の用量の週４回投与の薬物動態および薬力学を含んだ（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ：ＮＣＴ０２１０８２６２）。

【0130】

方法
試験の監視
ＡＥＧＩＳ－Ｉは、試験スポンサー（ＣＳＬ Ｂｅｈｒｉｎｇ社）ならびに実行および運営委員会のメンバー間の協力で設計された、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、用量設定、２ｂ相試験であった。統計解析は、ＰＥＲＦＵＳＥ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐによって、ＳＤＴＭデータセットを使用して独立に実施された。実行委員会は、原稿のすべてのバージョンを起案し、最終バージョンの内容に同意した。スポンサーは、照査する機会を有し、原稿の最終草案に関して論評するが、編集の権限を持たなかった。試験デザインは、１９６４年ヘルシンキ宣言およびその後の改正と調和し、適切な各国および施設の規制当局ならびに倫理委員会によって承認された。独立したデータおよび安全性モニタリング委員会（ＤＳＭＢ）は、試験をモニターし、盲検化されていないデータを論評した。

【0131】

試験母集団
過去７日以内にＩ型（自発的な）ＭＩと一致する臨床像を有し、正常な腎機能または軽度の腎機能障害を有する、少なくとも１８歳の男性および女性が登録された。ＭＩの基準は、ＭＩの第３の普遍的定義に基づいた^３０。正常な腎機能は、ｅＧＦＲ≧９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２として定義され、軽度の腎機能障害は、ｅＧＦＲ＜９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２および≧６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２として定義された。

【0132】

主な除外基準には、現在の肝胆道疾患、ベースライン中等度もしくは重症慢性腎疾患、造影剤によって誘発された急性腎傷害の病歴、または進行中の血行動態不安定の証拠が含まれる。血管造影を行い、造影剤を投与した対象の中でもとりわけ、造影剤投与の少なくとも１２時間後の安定した腎機能（すなわち、造影剤投与前の値（ｐｒｅ－ｃｏｎｔｒａｓｔ ｖａｌｕｅ）から血清クレアチニン≧０．３ｍｇ／ｄＬの増加がない）は、登録のために必要とされた。本試験は、機関審査委員会によって承認され、すべての対象は、登録前に書面のインフォームドコンセントを提出した。

【0133】

試験プロトコール
米国食品医薬品局は、最初の９名の患者が登録された後、ＤＳＭＢによる腎臓および肝臓の安全性のレビューを命令し、ＤＳＭＢの承認後、主な試験における登録を開始した。適格とされた患者を、最初に腎機能（正常な腎機能または軽度の腎機能障害）により層別化し、次いで、１：１：１の比で、３つの治療群、すなわち、低用量ＣＳＬ１１２（用量当たりアポＡ－Ｉ２ｇ）、高用量ＣＳＬ１１２（用量当たりアポＡ－Ｉ６ｇ）、またはプラセボのうちの１つに、無作為に割り付けた。試験薬物を、週１回２時間（試験１、８、１５、および２２日目に）静脈内注入連続４週間として投与した。実薬による治療期間は、試験薬物の第１の用量の投与（試験１日目）から、最後の注入の１週間後まで（試験２９日目）の期間として定義された。

【0134】

患者を、スクリーニングから最終のフォローアップ来診までの予定された間隔でルーチン的に評価した。評価には、身体検査、血清クレアチニン、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＢＵＮ、Ｃｒ、ブドウ糖、代謝性、心血管、および脂質バイオマーカー、免疫原性のマーカー、および注入部位の評価、出血、および有害事象が含まれた。主要有害心イベント（ＭＡＣＥ）の発生を、ランダム化の１年後までまたは最終のランダム化対象が、試験１１２日目の来診を終了するまで、すべての対象についてやはりモニターした。

【0135】

アポＡ－Ｉの血漿濃度、およびｅｘ－ｖｉｖｏコレステロール引き抜きを、いくつかの時点で測定した。さらに、薬物動態／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）サブスタディを、患者６３名の間で実施した。サブスタディに含まれる対象を、腎機能により、等しく層別化し、プラセボ、低用量ＣＳＬ１１２（用量当たりアポＡ－Ｉ２ｇ）、または高用量ＣＳＬ１１２（用量当たりアポＡ－Ｉ６ｇ）に、それぞれ２：３：３の比で無作為に割り付けた。培養されたＪ７７４細胞からコレステロール引き抜きを媒介する血漿の能力を、前述のように測定した^２６。これらのアッセイは、総コレステロール引き抜き能ならびにＡＢＣＡ１輸送体に帰せられ得る引き抜きの両方を測定する。両方の引き抜きの測度は、細胞コレステロール含有量のパーセントとして示される。ＡＥＧＩＳ－Ｉ試験デザインの追加の詳細は、すでに公表されている^３１。

【0136】

共主要安全性評価項目（Ｃｏ－ｐｒｉｍａｒｙ Ｓａｆｅｔｙ Ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ）
共主要安全性評価項目は、肝毒性および腎毒性の率である。肝毒性を、ＡＬＴ＞３×正常値範囲の上限（ＵＬＮ）または反復測定において確認された、総ビリルビン＞２×ＵＬＮの発生率として定義した。腎毒性を、反復測定において確認された、血清クレアチニン≧１．５×ベースライン値、または新たに生じた、腎代替療法の必要性として定義した。
肝臓および腎臓の安全性評価項目は、ベースライン（第１の注入前）から実薬による治療期間の終了（試験２９日目）までを評価した。共主要安全性評価項目のすべての測度は、中央測定施設値に基づいた。

【0137】

第２および探索的評価項目
第２および探索的有効性評価項目を、治療企図（ＩＴＴ）母集団において評価し（すべての患者は、試験薬物を投与されなかった患者を含めてランダム化された）、ＭＡＣＥの初回発生時間を含め、ＭＡＣＥは、最後に治療された対象が、試験１１２日を終了するまで、ランダム化から、心血管死、非致死性ＭＩ、虚血性脳卒中、または不安定狭心症のための入院の複合として定義された。すべてのＭＡＣＥは、治療の割付けに関して盲検化された、独立した臨床事象委員会により決定された。

【0138】

対象の大部分が、ＭＩ後、抗血小板薬二剤併用療法で治療されることを予測されたため、出血を、第２の安全性評価項目として評価した。測定されたおよびベースライン補正された血漿アポＡ－Ｉ濃度、総およびＡＢＣＡ１－依存性コレステロール引き抜き測度（ｅｘ－ｖｉｖｏ）の変化を含めたＣＳＬ１１２の薬理学的特性の分析、ならびに脂質、代謝性、および心血管バイオマーカーを評価した。追加の予め指定された評価項目は、前もって記載されている^３１。

【0139】

統計解析
統計解析を、ＳＡＳ（登録商標）ｖｅｒｓｉｏｎ ９．４を使用して行った。すべての安全性評価項目を、安全性対象集団において評価し、これは、試験薬物の少なくとも１種の部分的な用量を投与されたランダム化された対象からなる。安全性対象集団では、対象を、患者が受けた実際の治療および患者の真の腎臓層（ｔｒｕｅ ｒｅｎａｌ ｓｔｒａｔｕｍ）に従って分類した。有効性評価項目を、ＩＴＴ母集団において評価し、この母集団は、すべてランダム化された対象からなる。ＩＴＴ母集団では、対象を、実際の治療または真の腎機能層に関わらず、患者がランダム化された治療に従っておよび患者がランダム化された腎機能層に従って分類した。ＰＫ分析母集団、ＰＫ／ＰＤ分析母集団、および生物マーカー分析母集団のような、追加の母集団を、試験プロトコールにおいて事前定義した。

【0140】

Ｎｅｗｃｏｍｂｅ－Ｗｉｌｓｏｎスコア法を使用して、共主要安全性評価項目についての率の差（ＣＳＬ１１２－プラセボ）の両側９５％信頼区間を算出した。両側９５％信頼区間の上限を、非劣性評価のための肝臓および腎臓の評価項目についての指定された閾値と比較し、共主要評価項目を試験するために、指定した。これにより、肝臓および腎臓の評価項目のそれぞれについて片側の２．５％の第一種の過誤を得、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ法の適用に基づいて５％で全般的な第一種の過誤を制御した。９５％信頼区間の上限が、対治療群比較についての、肝臓の予後が≦４％であり、腎臓の予後が≦５％である場合、非劣性基準を、予め指定して、率の差を満たした。出血率を、３群間で比較した。

【0141】

ＭＡＣＥにおける差の検出を行う検出力はなかったが、第２のおよび探索的なＭＡＣＥ転帰を、共変量として治療割付けおよびベースライン腎機能層と共に、Ｃｏｘの比例ハザードモデルを使用して、治療群間の第１のＭＡＣＥ時間の差を算出することにより評価した。両側ログランク検定ｐ値を、腎機能によって層別化される、各ＣＳＬ１１２用量対プラセボについて算出した。ＭＡＣＥについての正式な仮説検定を意図しなかった。

【0142】

結果
２０１５年１月から２０１５年１１月まで、１６カ国の合計１，２５８名の患者をランダム化し、そのうち１２４４名（９９．６％）に、少なくとも１種の用量の試験薬物を投与し、１１４７名（９１．２％）に、４種すべてを注入した。合計６８０名（５４．１％
）の患者を、正常な腎機能層に層別化し、５７８名（４５．９％）を、軽度の腎機能障害層に層別化した（図１）。インデックスイベントの場合、６１．６％の患者が、ＳＴＥＭＩを経験し、３８．４％の患者が、ＮＳＴＥＭＩを経験した。インデックスイベントからランダム化までの中央期間は、４日であり、治療群当たり２４～３４名の患者は、フォローアップ１年であり、フォローアップの中央期間は、７．５（ＩＱＲ５．８、９．７）カ月であった。ベースライン特性は、３つの治療群間でバランスが取れていた（表１）。

【0143】

共主要評価項目の結果
実薬による治療期間中、共主要安全性評価項目の肝障害は、プラセボ群における患者０（０．０％）において生じ、２ｇ用量群における患者４１５名のうち４名（１．０％）において生じ（ｐ＝０．１２対プラセボ）、６ｇ用量群における患者４１６名のうち２名（０．５％）において生じた（ｐ＝０．５０対プラセボ）。プラセボとの両用量の比較は、有意差はなく、予め指定したマージンは≦４％以内であった（表２）。試験中にＨｙの法則の症例はなかった（すなわち、組み合わせを説明するような他の理由がない、ＡＬＴ／ＡＳＴおよびビリルビンの同時の上昇）。確認値に関わらず、ベースラインビリルビンが上昇およびすべての値が上昇した患者を含めた、２つの予め指定した感度分析から得られた結果は、主要安全性分析の結果と整合した（表７）。

【0144】

共主要安全性評価項目の腎機能障害は、プラセボ群における患者４１３名のうち１名（０．２％）において生じ、２ｇ用量群における患者４１５名のうち０名（０．０％）において生じ（ｐ＝０．５０対プラセボ）、６ｇ用量群における患者４１６名のうち３名（０．７％）において生じた（ｐ＝０．６２対プラセボ）。プラセボとの両用量の比較は、有意差はなく、予め指定したマージンは、≦５％であった（表２）。追加の予め指定した探索的安全性分析および事後解析を、表８および表９に示す。

【0145】

第２および探索的評価項目の結果
１２カ月のフォローアップを通して、プラセボと比較した、ＣＳＬ１１２療法によるＭＡＣＥ複合第２評価項目（ＣＶ死、非致死性ＭＩ、虚血性脳卒中および不安定狭心症のための入院）のリスクは、類似した（低用量［２ｇ］（４１９名のうち２７名、６．４％）対プラセボ（４１８名のうち２３名、５．５％）：ハザード比、１．１８；９５％ＣＩ、０．６７～２．０５；ｐ＝０．７２）および高用量［６ｇ］：（４２１名のうち２４名、５．７％、ハザード比、１．０２；９５％ＣＩ、０．５７～１．８０；ｐ＝０．５２）（図２）。探索的ＭＡＣＥ複合評価項目についての治療群間の類似のリスクを、心血管死、非致死性ＭＩおよび脳卒中の伝統的な第３相評価項目を含めて観察した（図３）。第２のＭＡＣＥ複合評価項目に関して、追加の探索的ＭＡＣＥ評価項目の大部分は、治療群間で類似した。ＣＳＬ１１２ ６ｇアポＡ－Ｉ（ｎ＝４、１．０％；ｐ＝０．０４７７）対プラセボ（ｎ＝０、０．０％）を比較した場合、心血管関連死の数に差があったが、これは、ＣＳＬ１１２ ２ｇアポＡ－Ｉ（ｎ＝２、０．５％；ｐ＝０．３２）をプラセボと比較した場合示されなかった。しかしながら、心血管関連死を経験している患者の数は、少なかった（表３）。同様に、ＣＳＬ１１２ ６ｇアポＡ－Ｉ（ｎ＝４、１．０％；ｐ＝０．２５２５）をプラセボ（ｎ＝１、０．２％）と比較した場合およびＣＳＬ１１２ ２ｇアポＡ－Ｉ（ｎ＝５、１．２％；ｐ＝０．１２０５）をプラセボと比較した場合、心不全イベントの数の差が観察された。心不全を経験している患者の数は少なかった（表３）。

【0146】

ＢＡＲＣ出血のすべてのグレードの率は低く、３アーム間で同様であった（表４）。薬物過敏性反応および注入部位反応は、群間でバランスが取れていた。全体で、重篤なおよび生命を脅かす有害事象および薬物の中断をもたらす重篤な有害事象の率は、比較的低く、すべての群間で同様であった（表１０および表１１）。

【0147】

アポＡ－Ｉのベースライン血漿濃度、コレステロール引き抜き能ならびに脂質および心
血管バイオマーカーは、３つの治療群間で類似した（表５）。ＣＳＬ１１２の注入は、アポＡ－Ｉおよびコレステロール引き抜き能の用量依存的上昇をもたらした（表６）。用量２ｇでは、アポＡ－Ｉが１．２９倍、総コレステロール引き抜き能が１．８７倍上昇し、用量６ｇでは、アポＡ－Ｉが２．０６倍、総コレステロール引き抜き能が２．４５倍上昇した。前の知見と一致して、ＡＢＣＡ１－依存性コレステロール引き抜き能の上昇（用量２ｇの場合３．６７倍、用量６ｇの場合４．３０倍）は、アポＡ－Ｉの上昇または総コレステロール引き抜き能のいずれよりも実質的に高かった。これは、ＣＳＬ１１２が、循環アポＡ－Ｉの量を増加し得るだけでなく、アポＡ－Ｉ当たりでＡＢＣＡ１－依存性引き抜きについての活性も増加し得ることを示唆している^２６。本発明者らは、注入の終了時にＡＢＣＡ１－依存性コレステロール引き抜き能／アポＡ－Ｉ比を算出することにより、ＡＢＣＡ１－依存性コレステロール引き抜き能についての循環アポＡ－Ｉプールのこうした「比活性」を評価した。ＣＳＬ１１２の注入によって、プラセボ群（０．０２）と比較して、２ｇ用量群（０．０５）の場合の比が２．５１倍の増加をもたらし、６ｇ用量群（０．０３５）の場合の比が１．７８倍の増加をもたらした^２６。ＡＢＣＡ１－依存性引き抜き能力の上昇は、アポＡ－Ｉの上昇より高かった。この比が、バリデートされた測度でないが、注入によって、物質量だけでなく、アポＡ－Ｉプールの機能性も上昇させたことが推測され得る。実際、ＡＢＣＡ１－依存性コレステロール引き抜き能／アポＡ－Ｉ比は、プラセボと比較してＣＳＬ１１２の両用量と共に上昇した（表９）。

【0148】

考察
低［２ｇ］用量および高［６ｇ］用量で、急性ＭＩの７日以内に開始する週４回の注入として投与される、再構成された血漿－由来のアポＡ－ＩであるＣＳＬ１１２の注入は、肝もしくは腎機能における変更を伴わなかった。これは、ＣＳＬ１１２が、急性ＭＩ患者に投与された初めての試験であり、急性ＭＩの標準治療に加えられたのはこれが初めてであった。大規模な第３相転帰試験（ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｔｒｉａｌ）の開始前に、急性ＭＩの設定における安全性および実行可能性の確立は重要であった。ＡＥＧＩＳ－Ｉから得られた結果によって、プロトタイプ製剤と比較した、ＣＳＬ１１２の現在の製剤が、肝臓の安全性上の懸念を実証していなかったことが示唆される。さらに、ＭＩ患者間の造影剤負荷直後のＣＳＬ１１２の注入は、腎毒性を伴わず、血管造影直後に、正常な腎機能または軽度の腎機能障害を伴うＭＩ患者に、ＣＳＬ１１２を投与する実行可能性を実証している。中等度の腎機能障害を伴うＭＩ患者における試験は、進行中である。

【0149】

全体的なＭＡＣＥイベントの数は、１年を通じてフォローアップを終了する対象の数（１２５８名のうち８９名）と同じく、低かった（ｎ＝７４）。第２のＭＡＣＥ評価項目を評価する統計的検出力は、非常に低く、およそ８．４％であった（表１３）。心血管の死亡率が、プラセボと比較して、６ｇ群において高かったが（死亡４対０、ｐ＝０．０４７７）、ＭＡＣＥ率は、群間で全体として同様であった。算出されたｐ値を、３２個の効能の比較の多重性について調整しなかった。ＣＳＬ１１２注入の近傍で死亡のクラスター形成はなかった（表１２および図４）。死亡の不確定性の（ｉｎｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔ）原因が、心血管死として含まれるのは、留意すべきである。死亡率の分離された差は、ＭＡＣＥ率における全体的な類似性と整合しなかった。

【0150】

プラセボと比較して、ＣＳＬ１１２は、コレステロール引き抜き能の測度の改善をやはり伴った。ＨＤＬ濃度ではなく、ＨＤＬ機能の改善が、動脈硬化性プラーク病変の安定化およびＣＶイベントの減少のためにより重要となり得ることが仮定されている。Ｄａｌｌａｓ Ｈｅａｒｔ Ｓｔｕｄｙでは、有効なコレステロール逆転送のマーカーである、高コレステロール引き抜き能には、低コレステロール引き抜き能と比較して６７％低いＭＡＣＥリスクが関連し、この関連性は、ＨＤＬ濃度と無関係であった^１８。現在まで、ＨＤＬを上昇させる療法によって、実際にＨＤＬ濃度が上昇したが、ＨＤＬを上昇させる療法は、コレステロール引き抜きに対して適度の効果があるまたは効果がなかった。これは、
ＨＤＬを上昇させる療法が、なぜ過去においてＭＡＣＥ転帰を減少することに失敗したのかを少なくとも部分的に説明することができる知見である^{３２～３８}。それに対して、コレステロール引き抜き能は、ＣＳＬ１１２注入直後に著しく上昇した。特に、プラークにおいてコレステロールを含む細胞に特に関連する経路である、ＡＢＣＡ１－依存性引き抜きを、ＣＳＬ１１２の注入後３倍を超えて上昇した。ＡＢＣＡ１－依存性引き抜き能力の上昇が、アポＡ－Ｉの上昇より高かったことは注目すべきであり、したがって、注入は、物質量だけでなく、アポＡ－Ｉプールの機能性も上昇させることが示唆されている。実際、ＡＢＣＡ１－依存性コレステロール引き抜き能／アポＡ－Ｉ比は、プラセボと比較して、ＣＳＬ１１２の両用量で上昇した（表６）。以前のメカニズム試験^３９は、同様の機能的な変化を示しており、内因性のＨＤＬをリモデリングして、ＡＢＣＡ１と相互作用する高い能力を有する、より小型の、より多くの機能的ＨＤＬ種を形成することにより、ＣＳＬ１１２が、ＡＢＣＡ１－依存性引き抜きを上昇させることが決定される。

【0151】

ＣＳＬ１１２によりもたらされるコレステロール引き抜きの上昇は、一過的であり、アポＡ－Ｉのクリアランスによりベースラインまで後退することが示されている^２６。Ｄａｌｌａｓ Ｈｅａｒｔ Ｓｔｕｄｙにおいて評価されたコレステロール引き抜きの持続性のまたは長期の測度と比較して、急性ＭＩ直後のコレステロール引き抜き能の一過的な増強がどのように臨床成績に影響を与えるかは公知でない^１８。ＭＡＣＥイベントが、ＡＥＧＩＳ－Ｉにおいて減少しなかったが、この２ｂ相試験は、安全性試験として設計され、効能を評価するのに十分な検出力はなかった（表１３）。他の２相安全性試験と整合して、適切に行われた第３相試験が、この効能を決定的に評価する検出力を有するよう計画され得るように、主要有害心イベント（ＭＡＣＥ）を、ＡＥＧＩＳ－Ｉにおいて探索して、イベントのタイミングおよび頻度を評価し、イベントのより高いリスクの患者のサブグループを同定した。これらの分析が探索的であるとしても、第３相計画のための分析に焦点を合わせるよう、これらを予め指定した。

【0152】

共主要安全性評価項目は、非劣性分析について予測されたものより頻度が少なかったが、非常に低い頻度のこれらのイベントは、臨床的に関連する肝臓または腎臓の安全性シグナルがないことが示唆される。いくつかの脂質およびリポタンパク質分析が行われたが、Ｌｐ（ａ）およびアポＥは、注入後評価されなかった。

【0153】

これは、第２相安全性試験であり、効能を評価するには検出力不足であり、効能について規制当局への承認を求めるために設計されなかった。第２のＭＡＣＥ評価項目の場合、その検出力は、臨床的に関連する１５％のリスク低下を検出するのに８．４％であり、プラセボイベント率を５．５％と仮定した（表１３）。多くの第２相試験と同様に，適切な検出力がある重要な第３相試験が、効能を評価するために行われ得るように、本試験を主として行って、安全性を評価するだけでなく、ＭＡＣＥの頻度およびタイミングをも評価し、イベントのためのリスクで患者を同定した。

【0154】

結論として、急性ＭＩの７日以内に開始するおよび造影剤投与の近傍で低［２ｇ］および高［６ｇ］用量で、再構成された血漿－由来のアポＡ－ＩであるＣＳＬ１１２の週４回の注入は、適しており、肝もしくは腎機能または他の有意な安全性上の懸念の変更を伴わず、コレステロール引き抜き能の急性の増強を伴った。急性ＭＩ後の早期の再発性心血管イベントの減少のためのＣＳＬ１１２の臨床的効能のさらなる評価を、適切な検出力がある、多施設、ランダム化第３相試験において行うことが正当化される。