(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022121165
(43)【公開日】2022-08-19
(54)【発明の名称】サキサグリプチン含有錠剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/403 20060101AFI20220812BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20220812BHJP
A61K 47/10 20060101ALI20220812BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20220812BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20220812BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20220812BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20220812BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20220812BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20220812BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220812BHJP
【ＦＩ】
A61K31/403
A61K9/20
A61K47/10
A61K47/26
A61K47/32
A61K47/38
A61K47/34
A61K47/36
A61P3/10
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【請求項の数】6
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2021018357
(22)【出願日】2021-02-08
(71)【出願人】
【識別番号】592073695
【氏名又は名称】日医工株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110000084
【氏名又は名称】特許業務法人アルガ特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】飯野 弥生
(72)【発明者】
【氏名】杉浦 大介
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA36
4C076DD38
4C076EE06
4C076EE16
4C076EE32
4C076EE38
4C076FF05
4C076FF36
4C076GG01
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC10
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA04
4C086MA05
4C086MA35
4C086NA03
4C086ZC35
4C086ZC41
(57)【要約】 （修正有）
【課題】高湿度条件下においても安定性が良好な、錠剤内部にサキサグリプチンを含有する錠剤を提供すること。
【解決手段】錠剤内部にサキサグリプチンを含有する、打錠圧５０Ｎ～３５０Ｎによる錠剤。
【選択図】なし
【解決手段】錠剤内部にサキサグリプチンを含有する、打錠圧５０Ｎ～３５０Ｎによる錠剤。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
錠剤内部にサキサグリプチンを含有する、打錠圧５０Ｎ～３５０Ｎによる錠剤。
【請求項2】
錠剤内部にサキサグリプチンを含有する、打錠圧５０Ｎ～３５０Ｎによる湿製錠剤。
【請求項3】
錠剤内部にさらに賦形剤を含有する請求項１又は２記載の錠剤。
【請求項4】
錠剤内部にさらに賦形剤及び結合剤を含有する請求項１又は２記載の錠剤。
【請求項5】
賦形剤が、乳糖、マンニトール、キシリトール及びソルビトールから選ばれる１種以上である請求項３又は４記載の錠剤。
【請求項6】
結合剤が、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール－アクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体、デンプングリコール酸ナトリウム及びヒドロキシエチルセルロースから選ばれる１種以上である請求項４又は５記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、錠剤内部にサキサグリプチンを含有する錠剤に関する。
【背景技術】
【0002】
サキサグリプチンは、ＧＬＰ－１を分解するＤＰＰ－４活性を阻害することにより活性型ＧＬＰ－１の血中濃度を上昇させ、インスリン分泌促進作用を介して血糖低下作用を発揮する２型糖尿病治療剤である。
【0003】
サキサグリプチンは、分子内環化反応によりサイクリックアミジン（主としてシス－サイクリックアミジン）を生成する不安定な化合物であり、当該分子内環化反応は、通常の錠剤化プロセス、例えば湿式造粒法、ローラー圧縮、錠剤化を受けるときに加速されることが知られている（特許文献１）。
この課題を解決するため、特許文献１では、錠剤内部ではなく、第２フィルムコーティング被膜中にサキサグリプチンを含有する錠剤が開示されている。
また、特許文献２には、サキサグリプチンとヒドロキシプロピルセルロースなどのポリマーとを溶媒に溶解し、ｐＨを調整していない状態のｐＨより高く且つ４．０未満に調整して溶液を調製し、溶液を乾燥させて粉末とすることにより、サキサグリプチンの安定化を図る方法が開示されている。
この課題を解決するため、特許文献１では、錠剤内部ではなく、第２フィルムコーティング被膜中にサキサグリプチンを含有する錠剤が開示されている。
また、特許文献２には、サキサグリプチンとヒドロキシプロピルセルロースなどのポリマーとを溶媒に溶解し、ｐＨを調整していない状態のｐＨより高く且つ４．０未満に調整して溶液を調製し、溶液を乾燥させて粉末とすることにより、サキサグリプチンの安定化を図る方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】特許第４９０１７２７号公報
【特許文献2】特開２０２０－１９６７０５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
しかしながら、特許文献１記載のフィルムコーティング被膜中にサキサグリプチンを含有させた錠剤は、加湿条件における安定性が十分ではなく、更なる安定性の改善が必要であり、また、有効成分をフィルムコーティング被膜中に含有することは溶出性のばらつきが大きいという新たな課題を見出した。また、特許文献２では、安定なサキサグリプチン含有粉末が得られているが、この粉末を錠剤化した場合の安定性については全く記載されていない。
従って、本発明の課題は、高湿度条件下においても安定性が良好な、錠剤内部にサキサグリプチンを含有する錠剤を提供することにある。
従って、本発明の課題は、高湿度条件下においても安定性が良好な、錠剤内部にサキサグリプチンを含有する錠剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0006】
そこで本発明者は、サキサグリプチンを用いて種々の方法でサキサグリプチンを内部に含有する錠剤を製造し、その安定性を評価したところ、サキサグリプチンに種々の賦形剤などの添加剤を添加し、５０Ｎ～３５０Ｎという低い打錠圧により錠剤とすれば、錠剤内部にサキサグリプチンを含有し、高湿度条件下でもサイクリックアミジンをほとんど生じることがなく、かつ溶出性の安定した錠剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
【0007】
すなわち、本発明は、次の発明［１］～［６］を提供するものである。
［１］錠剤内部にサキサグリプチンを含有する、打錠圧５０Ｎ～３５０Ｎによる錠剤。
［２］錠剤内部にサキサグリプチンを含有する、打錠圧５０Ｎ～３５０Ｎによる湿製錠剤。
［３］錠剤内部にさらに賦形剤を含有する［１］又は［２］記載の錠剤。
［４］錠剤内部にさらに賦形剤及び結合剤を含有する［１］又は［２］記載の錠剤。
［５］賦形剤が、乳糖、マンニトール、キシリトール及びソルビトールから選ばれる１種以上である［３］又は［４］記載の錠剤。
［６］結合剤が、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール－アクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体、デンプングリコール酸ナトリウム及びヒドロキシエチルセルロースから選ばれる１種以上である［４］又は［５］記載の錠剤。
［１］錠剤内部にサキサグリプチンを含有する、打錠圧５０Ｎ～３５０Ｎによる錠剤。
［２］錠剤内部にサキサグリプチンを含有する、打錠圧５０Ｎ～３５０Ｎによる湿製錠剤。
［３］錠剤内部にさらに賦形剤を含有する［１］又は［２］記載の錠剤。
［４］錠剤内部にさらに賦形剤及び結合剤を含有する［１］又は［２］記載の錠剤。
［５］賦形剤が、乳糖、マンニトール、キシリトール及びソルビトールから選ばれる１種以上である［３］又は［４］記載の錠剤。
［６］結合剤が、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール－アクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体、デンプングリコール酸ナトリウム及びヒドロキシエチルセルロースから選ばれる１種以上である［４］又は［５］記載の錠剤。
【発明の効果】
【0008】
本発明の錠剤は、錠剤内部にサキサグリプチンを安定に含有する錠剤であり、かつ溶出性も安定しており医薬製剤として優れた錠剤である。
【発明を実施するための形態】
【0009】
本発明の医薬は、錠剤内部にサキサグリプチンを含有する、打錠圧５０Ｎ～３５０Ｎによる錠剤である。
【0010】
本発明の医薬の有効成分はサキサグリプチンである。サキサグリプチンは、化学名（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－２－（３－ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ－１－イル）アセチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニトリルであり、水和物として用いるのが好ましい。
サキサグリプチンは、ＤＰＰ－４活性を阻害することにより活性型ＧＬＰ－１の血中濃度を上昇させ、インスリン分泌促進作用を介して血糖低下作用を発揮するので、本発明の医薬は２型糖尿病治療剤として用いられる。
サキサグリプチンは、ＤＰＰ－４活性を阻害することにより活性型ＧＬＰ－１の血中濃度を上昇させ、インスリン分泌促進作用を介して血糖低下作用を発揮するので、本発明の医薬は２型糖尿病治療剤として用いられる。
【0011】
本発明の錠剤中のサキサグリプチンの含有量は、特に制限されるものではないが、０．５質量％～５０質量％が好ましく、０．５質量％～３０質量％がより好ましく、０．５質量％～２０質量％がさらに好ましい。また、本発明の錠剤１錠中のサキサグリプチン又はサキサグリプチン水和物の含有量は、サキサグリプチンとして２．５ｍｇ～５ｍｇであるのが好ましい。
【0012】
本発明の錠剤は、打錠圧５０Ｎ～３５０Ｎによる錠剤であるが、打錠圧５０Ｎ～３５０Ｎによる湿製錠剤であるのがサキサグリプチンの安定性及び溶出性の安定化の点から、より好ましい。
本発明の錠剤には、通常、賦形剤、結合剤などが含まれる。
ここで、湿製錠剤とは、第１７改正日本薬局方に薬品を含む湿潤した練合物を一定の型にはめ込んで成形した後、乾燥して製される錠剤と定義されており、通常、有効成分又は有効成分を含む主薬顆粒と賦形剤との混合物に、結合剤を溶解した水又は含水有機溶媒を加えて練合して練合物を得、当該練合物を低圧で圧縮成形し、乾燥して得られる錠剤；あるいは有効成分又は有効成分と結合剤を溶解した水又は含水有機溶媒の溶液に賦形剤を加えて練合して練合物を得、当該練合物を低圧で圧縮成形し、乾燥して得られる錠剤である。
従って、通常、本発明の湿製錠剤には、サキサグリプチン以外に、賦形剤、又は賦形剤及び結合剤が含まれる。
本発明の錠剤には、通常、賦形剤、結合剤などが含まれる。
ここで、湿製錠剤とは、第１７改正日本薬局方に薬品を含む湿潤した練合物を一定の型にはめ込んで成形した後、乾燥して製される錠剤と定義されており、通常、有効成分又は有効成分を含む主薬顆粒と賦形剤との混合物に、結合剤を溶解した水又は含水有機溶媒を加えて練合して練合物を得、当該練合物を低圧で圧縮成形し、乾燥して得られる錠剤；あるいは有効成分又は有効成分と結合剤を溶解した水又は含水有機溶媒の溶液に賦形剤を加えて練合して練合物を得、当該練合物を低圧で圧縮成形し、乾燥して得られる錠剤である。
従って、通常、本発明の湿製錠剤には、サキサグリプチン以外に、賦形剤、又は賦形剤及び結合剤が含まれる。
【0013】
賦形剤としては、サキサグリプチンを安定に製剤中に存在させる観点から、乳糖及び糖アルコールから選ばれる１種以上が好ましく、乳糖、マンニトール、キシリトール及びソルビトールから選ばれる１種以上がより好ましく、乳糖及びマンニトールから選ばれる１種以上がさらに好ましい。
これらの賦形剤は、サキサグリプチンを安定に製剤中に存在させる観点から、本発明の錠剤中に７０質量％～９９．５質量％含有するのが好ましく、８０質量％～９９．５質量％含有するのがより好ましく、８５質量％～９９．５質量％含有するのが更に好ましい。
これらの賦形剤は、サキサグリプチンを安定に製剤中に存在させる観点から、本発明の錠剤中に７０質量％～９９．５質量％含有するのが好ましく、８０質量％～９９．５質量％含有するのがより好ましく、８５質量％～９９．５質量％含有するのが更に好ましい。
【0014】
結合剤としては、サキサグリプチンを安定に製剤中に存在させる観点から、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール－アクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体、デンプングリコール酸ナトリウム及びヒドロキシエチルセルロースから選ばれる１種以上が好ましく、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーから選ばれる１種以上がより好ましい。
これらの結合剤は、サキサグリプチンを安定に製剤中に存在させる観点から、本発明の錠剤中に０質量％～５質量％含有するのが好ましく、０質量％～３質量％含有するのがより好ましく、０質量％～２質量％含有するのが更に好ましい。
これらの結合剤は、サキサグリプチンを安定に製剤中に存在させる観点から、本発明の錠剤中に０質量％～５質量％含有するのが好ましく、０質量％～３質量％含有するのがより好ましく、０質量％～２質量％含有するのが更に好ましい。
【0015】
さらに、本発明の錠剤には、ステアリン酸マグネシウム、トウモロコシデンプン、軽質無水ケイ酸、ジメチルポリシロキサン（内服用）などの滑沢剤、矯味剤、着色剤、香料、ｐＨ調整剤などを含有させることができる。
【0016】
本発明の錠剤は、打錠圧を５０Ｎ～３５０Ｎとする以外は、通常の錠剤又は湿製錠剤の製造法と同様の方法で製造される。
湿製錠剤の場合には、具体的には、サキサグリプチン又はサキサグリプチンを含む主薬顆粒と賦形剤との混合物に、結合剤を溶解した水又は含水有機溶媒を加えて練合して練合物を得、当該練合物を打錠圧５０Ｎ～３５０Ｎで圧縮成形し、乾燥して得られる。
ここで、打錠圧が５０Ｎ未満では良好な錠剤の形態を保持できない可能性があり、３５０Ｎを超えると錠剤の崩壊性が低下する可能性があり、サキサグリプチンの安定性も保持できない可能性がある。好ましい打錠圧は、７５Ｎ～３００Ｎであり、より好ましくは１００Ｎ～２５０Ｎである。
湿製錠剤の場合には、具体的には、サキサグリプチン又はサキサグリプチンを含む主薬顆粒と賦形剤との混合物に、結合剤を溶解した水又は含水有機溶媒を加えて練合して練合物を得、当該練合物を打錠圧５０Ｎ～３５０Ｎで圧縮成形し、乾燥して得られる。
ここで、打錠圧が５０Ｎ未満では良好な錠剤の形態を保持できない可能性があり、３５０Ｎを超えると錠剤の崩壊性が低下する可能性があり、サキサグリプチンの安定性も保持できない可能性がある。好ましい打錠圧は、７５Ｎ～３００Ｎであり、より好ましくは１００Ｎ～２５０Ｎである。
【0017】
主薬顆粒及び練合物の製造方法としては、湿式造粒法ならば特に限定されないが、安定性の観点から攪拌造粒法による造粒あるいは練合が望ましい。
【0018】
含水有機溶媒における有機溶媒としては、エタノールが好ましい。好ましい溶媒としては、含水エタノールが挙げられる。
これらの溶媒の使用量は、サキサグリプチン、賦形剤及び結合剤の合計量１００質量部に対して、５質量部～６０質量部が好ましく、１０質量部～５０質量部がより好ましい。
ここで、サキサグリプチン又はサキサグリプチン及び結合剤を含有する水又は含水有機溶媒の溶液のｐＨは、サキサグリプチンの安定性確保の観点から、１～４が好ましく、１～３がより好ましく、２～３がさらに好ましい。
これらの溶媒の使用量は、サキサグリプチン、賦形剤及び結合剤の合計量１００質量部に対して、５質量部～６０質量部が好ましく、１０質量部～５０質量部がより好ましい。
ここで、サキサグリプチン又はサキサグリプチン及び結合剤を含有する水又は含水有機溶媒の溶液のｐＨは、サキサグリプチンの安定性確保の観点から、１～４が好ましく、１～３がより好ましく、２～３がさらに好ましい。
【0019】
本発明の錠剤の硬度は、輸送時及び取扱い性の点から、２０Ｎ以上が好ましく、４０Ｎ以上がより好ましい。
【0020】
本発明の錠剤は、錠剤内部にサキサグリプチンを安定に含有する錠剤であり、かつ溶出性のばらつきもなく医薬製剤として優れた錠剤である。
【実施例0021】
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【0022】
実施例１
精製水４４．８ｇ、無水エタノール（エタノール（９９．５）、富士フィルム和光純薬製）１９．２ｇを混和した液にサキサグリプチン水和物（三洋化学研究所製）１０．５６ｇを添加して混合した後、６Ｍ塩酸（富士フィルム和光純薬製）、１Ｍ 塩酸（富士フィルム和光純薬製）及び６Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（キシダ化学製）でｐＨ２に調整し、練合液とした。Ｄ－マンニトール（マンニットＰ、三菱商事ライフサイエンス製）６２９．４４ｇを攪拌造粒機（ＶＧ－０５、パウレック製）に投入し、練合液を加えて練合し、サキサグリプチンを含有する練合物を得た。
この練合物を湿式打錠機（ＥＭＴ－１８、三共製作所製）で打錠圧１５０Ｎの条件下で圧縮成形し、ベルトコンベア式乾燥機（ＥＴＤ－１８、三共製作所製）を用いて、８５℃の温度で約５分間乾燥し、錠剤を得た。
精製水４４．８ｇ、無水エタノール（エタノール（９９．５）、富士フィルム和光純薬製）１９．２ｇを混和した液にサキサグリプチン水和物（三洋化学研究所製）１０．５６ｇを添加して混合した後、６Ｍ塩酸（富士フィルム和光純薬製）、１Ｍ 塩酸（富士フィルム和光純薬製）及び６Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（キシダ化学製）でｐＨ２に調整し、練合液とした。Ｄ－マンニトール（マンニットＰ、三菱商事ライフサイエンス製）６２９．４４ｇを攪拌造粒機（ＶＧ－０５、パウレック製）に投入し、練合液を加えて練合し、サキサグリプチンを含有する練合物を得た。
この練合物を湿式打錠機（ＥＭＴ－１８、三共製作所製）で打錠圧１５０Ｎの条件下で圧縮成形し、ベルトコンベア式乾燥機（ＥＴＤ－１８、三共製作所製）を用いて、８５℃の温度で約５分間乾燥し、錠剤を得た。
【0023】
実施例２
精製水４４．８ｇ、無水エタノール（エタノール（９９．５）、富士フィルム和光純薬製）１９．２ｇにポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ－０３Ｐ、日本合成化学工業製）３．２ｇを溶解させた結合液にサキサグリプチン水和物（三洋化学研究所製）１０．５６ｇを添加して混合させた後、６Ｍ 塩酸（富士フィルム和光純薬製）、１Ｍ 塩酸（富士フィルム和光純薬製）及び６Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（キシダ化学製）でｐＨ２に調整し、練合液とした。Ｄ－マンニトール（マンニットＰ、三菱商事ライフサイエンス製）６２６．２４ｇを攪拌造粒機（ＶＧ－０５、パウレック製）に投入し、練合液を加えて練合し、サキサグリプチンを含有する練合物を得た。
この練合物を湿式打錠機（ＥＭＴ－１８、三共製作所製）で打錠圧１５０Ｎの条件下で圧縮成形し、ベルトコンベア式乾燥機（ＥＴＤ－１８、三共製作所製）を用いて、８５℃の温度で約５分間乾燥し、錠剤を得た。
精製水４４．８ｇ、無水エタノール（エタノール（９９．５）、富士フィルム和光純薬製）１９．２ｇにポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ－０３Ｐ、日本合成化学工業製）３．２ｇを溶解させた結合液にサキサグリプチン水和物（三洋化学研究所製）１０．５６ｇを添加して混合させた後、６Ｍ 塩酸（富士フィルム和光純薬製）、１Ｍ 塩酸（富士フィルム和光純薬製）及び６Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（キシダ化学製）でｐＨ２に調整し、練合液とした。Ｄ－マンニトール（マンニットＰ、三菱商事ライフサイエンス製）６２６．２４ｇを攪拌造粒機（ＶＧ－０５、パウレック製）に投入し、練合液を加えて練合し、サキサグリプチンを含有する練合物を得た。
この練合物を湿式打錠機（ＥＭＴ－１８、三共製作所製）で打錠圧１５０Ｎの条件下で圧縮成形し、ベルトコンベア式乾燥機（ＥＴＤ－１８、三共製作所製）を用いて、８５℃の温度で約５分間乾燥し、錠剤を得た。
【0024】
実施例３
精製水４４．８ｇ、無水エタノール（エタノール（９９．５）、富士フィルム和光純薬製）１９．２ｇにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－ＳＳＬ、日本曹達製）３．２ｇを溶解させた結合液にサキサグリプチン水和物（三洋化学研究所製）１０．５６ｇを添加して混合させた後、６Ｍ 塩酸（富士フィルム和光純薬製）、１Ｍ 塩酸（富士フィルム和光純薬製）及び６Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（キシダ化学製）でｐＨ２に調整し、練合液とした。Ｄ－マンニトール（マンニットＰ、三菱商事ライフサイエンス製）６２６．２４ｇを攪拌造粒機（ＶＧ－０５、パウレック製）に投入し、練合液を加えて練合し、サキサグリプチンを含有する練合物を得た。
この練合物を湿式打錠機（ＥＭＴ－１８、三共製作所製)で打錠圧１５０Ｎの条件下で圧縮成形し、ベルトコンベア式乾燥機（ＥＴＤ－１８、三共製作所製）を用いて、８５℃の温度で約５分間乾燥し、錠剤を得た。
精製水４４．８ｇ、無水エタノール（エタノール（９９．５）、富士フィルム和光純薬製）１９．２ｇにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－ＳＳＬ、日本曹達製）３．２ｇを溶解させた結合液にサキサグリプチン水和物（三洋化学研究所製）１０．５６ｇを添加して混合させた後、６Ｍ 塩酸（富士フィルム和光純薬製）、１Ｍ 塩酸（富士フィルム和光純薬製）及び６Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（キシダ化学製）でｐＨ２に調整し、練合液とした。Ｄ－マンニトール（マンニットＰ、三菱商事ライフサイエンス製）６２６．２４ｇを攪拌造粒機（ＶＧ－０５、パウレック製）に投入し、練合液を加えて練合し、サキサグリプチンを含有する練合物を得た。
この練合物を湿式打錠機（ＥＭＴ－１８、三共製作所製)で打錠圧１５０Ｎの条件下で圧縮成形し、ベルトコンベア式乾燥機（ＥＴＤ－１８、三共製作所製）を用いて、８５℃の温度で約５分間乾燥し、錠剤を得た。
【0025】
実施例４
精製水４４．８ｇ、無水エタノール（エタノール（９９．５）、富士フィルム和光純薬製）１９．２ｇを混和した液にマクロゴール６０００（マクロゴール６０００（粉末）、三洋化成製）６．４ｇを添加して溶解させた後、サキサグリプチン水和物（三洋化学研究所製）１０．５６ｇを添加して混合させた後、６Ｍ 塩酸(富士フィルム和光純薬製)、１Ｍ 塩酸（富士フィルム和光純薬製）及び６Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（キシダ化学製）でｐＨ２に調整し、練合液とした。Ｄ－マンニトール（マンニットＰ、三菱商事ライフサイエンス製）６２３．０４ｇを攪拌造粒機（ＶＧ－０５、パウレック製）に投入し、練合液を加えて練合し、サキサグリプチンを含有する練合物を得た。
この練合物を湿式打錠機（ＥＭＴ－１８、三共製作所性）で打錠圧１５０Ｎの条件下で圧縮成形し、ベルトコンベア式乾燥機（ＥＴＤ－１８、三共製作所製）を用いて、８５℃の温度で約５分間乾燥し、錠剤を得た。
精製水４４．８ｇ、無水エタノール（エタノール（９９．５）、富士フィルム和光純薬製）１９．２ｇを混和した液にマクロゴール６０００（マクロゴール６０００（粉末）、三洋化成製）６．４ｇを添加して溶解させた後、サキサグリプチン水和物（三洋化学研究所製）１０．５６ｇを添加して混合させた後、６Ｍ 塩酸(富士フィルム和光純薬製)、１Ｍ 塩酸（富士フィルム和光純薬製）及び６Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（キシダ化学製）でｐＨ２に調整し、練合液とした。Ｄ－マンニトール（マンニットＰ、三菱商事ライフサイエンス製）６２３．０４ｇを攪拌造粒機（ＶＧ－０５、パウレック製）に投入し、練合液を加えて練合し、サキサグリプチンを含有する練合物を得た。
この練合物を湿式打錠機（ＥＭＴ－１８、三共製作所性）で打錠圧１５０Ｎの条件下で圧縮成形し、ベルトコンベア式乾燥機（ＥＴＤ－１８、三共製作所製）を用いて、８５℃の温度で約５分間乾燥し、錠剤を得た。
【0026】
実施例５
精製水４４．８ｇ、無水エタノール（エタノール（９９．５）、富士フィルム和光純薬製）１９．２ｇにポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ－０３Ｐ、日本合成化学工業製）３．２ｇを溶解させた結合液にマクロゴール６０００（マクロゴール６０００（粉末）、三洋化成製）６．４ｇを添加して溶解させた後、サキサグリプチン水和物（三洋化学研究所製）１０．５６ｇを添加して混合させた後、６Ｍ 塩酸（富士フィルム和光純薬製）、１Ｍ 塩酸（富士フィルム和光純薬製）及び６Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（キシダ化学製）でｐＨ２に調整し、練合液とした。Ｄ－マンニトール（マンニットＰ、三菱商事ライフサイエンス製）６１９．８４ｇを攪拌造粒機（ＶＧ－０５、パウレック製）に投入し、練合液を加えて練合し、サキサグリプチンを含有する練合物を得た。
この練合物を湿式打錠機（ＥＭＴ－１８、三共製作所製）で打錠圧１５０Ｎの条件下で圧縮成形し、ベルトコンベア式乾燥機（ＥＴＤ－１８、三共製作所製）を用いて、８５℃の温度で約５分間乾燥し、錠剤を得た。
精製水４４．８ｇ、無水エタノール（エタノール（９９．５）、富士フィルム和光純薬製）１９．２ｇにポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ－０３Ｐ、日本合成化学工業製）３．２ｇを溶解させた結合液にマクロゴール６０００（マクロゴール６０００（粉末）、三洋化成製）６．４ｇを添加して溶解させた後、サキサグリプチン水和物（三洋化学研究所製）１０．５６ｇを添加して混合させた後、６Ｍ 塩酸（富士フィルム和光純薬製）、１Ｍ 塩酸（富士フィルム和光純薬製）及び６Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（キシダ化学製）でｐＨ２に調整し、練合液とした。Ｄ－マンニトール（マンニットＰ、三菱商事ライフサイエンス製）６１９．８４ｇを攪拌造粒機（ＶＧ－０５、パウレック製）に投入し、練合液を加えて練合し、サキサグリプチンを含有する練合物を得た。
この練合物を湿式打錠機（ＥＭＴ－１８、三共製作所製）で打錠圧１５０Ｎの条件下で圧縮成形し、ベルトコンベア式乾燥機（ＥＴＤ－１８、三共製作所製）を用いて、８５℃の温度で約５分間乾燥し、錠剤を得た。
【0027】
実施例６
精製水４４．８ｇ、無水エタノール（エタノール（９９．５）、富士フィルム和光純薬製）１９．２ｇにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－ＳＳＬ、日本曹達製）３．２ｇを溶解させた結合液にマクロゴール６０００（マクロゴール６０００（粉末）、三洋化成製）６．４ｇを添加して溶解させた後、サキサグリプチン水和物（三洋化学研究所製）１０．５６ｇを添加して混合させた後、６Ｍ塩酸（富士フィルム和光純薬製）、１Ｍ 塩酸（富士フィルム和光純薬製）及び６Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（キシダ化学製）でｐＨ２に調整し、練合液とした。Ｄ－マンニトール（マンニットＰ、三菱商事ライフサイエンス製）６１９．８４ｇを攪拌造粒機（ＶＧ－０５、パウレック製）に投入し、練合液を加えて練合し、サキサグリプチンを含有する練合物を得た。
この練合物を湿式打錠機（ＥＭＴ－１８、三共製作所製）で打錠圧１５０Ｎの条件下で圧縮成形し、ベルトコンベア式乾燥機（ＥＴＤ－１８、三共製作所製)を用いて、８５℃の温度で約５分間乾燥し、錠剤を得た。
精製水４４．８ｇ、無水エタノール（エタノール（９９．５）、富士フィルム和光純薬製）１９．２ｇにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－ＳＳＬ、日本曹達製）３．２ｇを溶解させた結合液にマクロゴール６０００（マクロゴール６０００（粉末）、三洋化成製）６．４ｇを添加して溶解させた後、サキサグリプチン水和物（三洋化学研究所製）１０．５６ｇを添加して混合させた後、６Ｍ塩酸（富士フィルム和光純薬製）、１Ｍ 塩酸（富士フィルム和光純薬製）及び６Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（キシダ化学製）でｐＨ２に調整し、練合液とした。Ｄ－マンニトール（マンニットＰ、三菱商事ライフサイエンス製）６１９．８４ｇを攪拌造粒機（ＶＧ－０５、パウレック製）に投入し、練合液を加えて練合し、サキサグリプチンを含有する練合物を得た。
この練合物を湿式打錠機（ＥＭＴ－１８、三共製作所製）で打錠圧１５０Ｎの条件下で圧縮成形し、ベルトコンベア式乾燥機（ＥＴＤ－１８、三共製作所製)を用いて、８５℃の温度で約５分間乾燥し、錠剤を得た。
【0028】
比較例１（実施例３の練合物の乾燥物に滑沢剤を添加し、乾式打錠したもの）
実施例３で得たサキサグリプチン含有の練合物を熱風乾燥機（ＤＡＥ－２０、三和化機工業製）で約８時間乾燥し、得られた乾燥物９．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム－Ｓ、日油製）０．１ｇを袋の中で混合した。この混合物を卓上精密万能試験機 （オートグラフＡＧＳ－Ｘ島津製作所製）で直径８ｍｍ、打錠圧を８０００Ｎの条件下で圧縮成形し、錠剤を得た。
実施例３で得たサキサグリプチン含有の練合物を熱風乾燥機（ＤＡＥ－２０、三和化機工業製）で約８時間乾燥し、得られた乾燥物９．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム－Ｓ、日油製）０．１ｇを袋の中で混合した。この混合物を卓上精密万能試験機 （オートグラフＡＧＳ－Ｘ島津製作所製）で直径８ｍｍ、打錠圧を８０００Ｎの条件下で圧縮成形し、錠剤を得た。
【0029】
比較例２（実施例６の練合物の乾燥物に滑沢剤を添加し、乾式打錠したもの）
実施例６で得たサキサグリプチン含有の練合物を熱風乾燥機ＤＡＥ－２０（三和化機工業製）で約８時間乾燥し、得られた乾燥物９．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム－Ｓ、日油製）０．１ｇを袋の中で混合した。直径８ｍｍ、打錠圧を８０００Ｎの条件下で圧縮成形し、錠剤を得た。
実施例６で得たサキサグリプチン含有の練合物を熱風乾燥機ＤＡＥ－２０（三和化機工業製）で約８時間乾燥し、得られた乾燥物９．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム－Ｓ、日油製）０．１ｇを袋の中で混合した。直径８ｍｍ、打錠圧を８０００Ｎの条件下で圧縮成形し、錠剤を得た。
【0030】
比較例３（フィルムコーティング層にサキサグリプチンを含有させた例）
乳糖（ＳｕｐｅｒＴａｂ ３０ＧＲ、ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ製）１４８５ｇ、結晶セルロース１３５０ｇ（セオラスＵＦ－７１１、旭化成製）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ、ＦＭＣ製）１５０ｇを袋の中で混合した。次に、混合物にステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム－Ｓ、日油製）を添加して混合後、小型高速起点式打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所製）で圧縮成形し、２００ｍｇプラセボ錠剤を得た。 ６Ｍ 塩酸（富士フィルム和光純薬製）を希釈して調整した０．１Ｎ 塩酸 （約３４０ｇ）にコーティング剤（ＯＰＡＤＲＹ II ＷＨＩＴＥ、日本カラコン製）６０ｇを混合し、１Ｍ塩酸（富士フィルム和光純薬製）、６Ｍ 塩酸（富士フィルム和光純薬製）及び６Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（キシダ化学製）でｐＨ２にｐＨを調整する。ＯＰＡＤＲＹ II ＷＨＩＴＥはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）４０％、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）２０％、タルク１５％、二酸化チタンを２５％含む。錠剤コーティング装置にプラセボ錠剤約３００ｇを投入し、ｐＨを調整した液を添加してフィルムコーティングを行い、インナーシール層をプラセボ錠剤にコートした。
次に６Ｍ 塩酸（富士フィルム和光純薬製）を希釈して調整した０．１Ｎ 塩酸 （約６００ｇ）にサキサグリプチン水和物（三洋化学研究所製）７．９４ｇを添加して混合させた後、６Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（キシダ化学製）でｐＨ２に調整する。その後コーティング剤（ＯＰＡＤＲＹ II ＷＨＩＴＥ、日本カラコン製） ６０ｇを添加し ６Ｍ塩酸（富士フィルム和光純薬製）でｐＨ２に調整する。ＯＰＡＤＲＹ II ＷＨＩＴＥはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）４０％、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）２０％、タルク１５％、二酸化チタンを２５％含む。錠剤コーティング装置（ＨＣ－Ｌａｂｏ、フロイント産業製）にインナーシール層をコートしたプラセボ錠剤約３００ｇを投入し、ｐＨを調整した液を添加してフィルムコーティングを行い、第１層にインナーシール層、第２層にサキサグリプチンを含有する層を有する錠剤を得た。
乳糖（ＳｕｐｅｒＴａｂ ３０ＧＲ、ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ製）１４８５ｇ、結晶セルロース１３５０ｇ（セオラスＵＦ－７１１、旭化成製）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ、ＦＭＣ製）１５０ｇを袋の中で混合した。次に、混合物にステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム－Ｓ、日油製）を添加して混合後、小型高速起点式打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所製）で圧縮成形し、２００ｍｇプラセボ錠剤を得た。 ６Ｍ 塩酸（富士フィルム和光純薬製）を希釈して調整した０．１Ｎ 塩酸 （約３４０ｇ）にコーティング剤（ＯＰＡＤＲＹ II ＷＨＩＴＥ、日本カラコン製）６０ｇを混合し、１Ｍ塩酸（富士フィルム和光純薬製）、６Ｍ 塩酸（富士フィルム和光純薬製）及び６Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（キシダ化学製）でｐＨ２にｐＨを調整する。ＯＰＡＤＲＹ II ＷＨＩＴＥはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）４０％、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）２０％、タルク１５％、二酸化チタンを２５％含む。錠剤コーティング装置にプラセボ錠剤約３００ｇを投入し、ｐＨを調整した液を添加してフィルムコーティングを行い、インナーシール層をプラセボ錠剤にコートした。
次に６Ｍ 塩酸（富士フィルム和光純薬製）を希釈して調整した０．１Ｎ 塩酸 （約６００ｇ）にサキサグリプチン水和物（三洋化学研究所製）７．９４ｇを添加して混合させた後、６Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（キシダ化学製）でｐＨ２に調整する。その後コーティング剤（ＯＰＡＤＲＹ II ＷＨＩＴＥ、日本カラコン製） ６０ｇを添加し ６Ｍ塩酸（富士フィルム和光純薬製）でｐＨ２に調整する。ＯＰＡＤＲＹ II ＷＨＩＴＥはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）４０％、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）２０％、タルク１５％、二酸化チタンを２５％含む。錠剤コーティング装置（ＨＣ－Ｌａｂｏ、フロイント産業製）にインナーシール層をコートしたプラセボ錠剤約３００ｇを投入し、ｐＨを調整した液を添加してフィルムコーティングを行い、第１層にインナーシール層、第２層にサキサグリプチンを含有する層を有する錠剤を得た。
【0031】
【表1】
【0032】
【表2】
【0033】
<結果>
開始時及び４０℃７５％ＲＨで開放及び密封条件下、６０℃（湿度なりゆき）で開放及び密封条件下で１週間保管した錠剤について、液体クロマトグラフ法によりサイクリックアミジン及び総類縁物質量を測定した。
表３～６に示す通り、一般的な乾式打錠法で製造した錠剤と比べて、湿式打錠法により製造した錠剤は、保存中のサイクリックアミジン及び総類縁物質の増加量が少なかった。また、湿式打錠法により得られた錠剤（実施例１～６）は、薬物をフィルムコート部に含む特許４９０１７２７号を参照した比較例３と比較して、加湿条件下における安定性が向上するのみならず、密封条件で保存したときの安定性も向上していた。
開始時及び４０℃７５％ＲＨで開放及び密封条件下、６０℃（湿度なりゆき）で開放及び密封条件下で１週間保管した錠剤について、液体クロマトグラフ法によりサイクリックアミジン及び総類縁物質量を測定した。
表３～６に示す通り、一般的な乾式打錠法で製造した錠剤と比べて、湿式打錠法により製造した錠剤は、保存中のサイクリックアミジン及び総類縁物質の増加量が少なかった。また、湿式打錠法により得られた錠剤（実施例１～６）は、薬物をフィルムコート部に含む特許４９０１７２７号を参照した比較例３と比較して、加湿条件下における安定性が向上するのみならず、密封条件で保存したときの安定性も向上していた。
【0034】
【表3】
【0035】
【表4】
【0036】
【表5】
【0037】
【表6】
【0038】
液体クロマトグラフ法による測定条件を以下に示す。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ 粒径１．７μｍ
２．１ｍｍ×１００ｍｍ
カラム温度：３０℃付近の一定温度
移動相Ａ：Ｂｕｆｆｅｒ／アセトニトリル混液（９０：１０）
移動相Ｂ：Ｂｕｆｆｅｒ／アセトニトリル混液（６０：４０）
Ｂｕｆｆｅｒ：リン酸二水素カリウム２．７２ｇに１０００ｍＬ水を加え、リン酸を用いてｐＨ４．０に調整する。
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を、下記の表７に示すように制御した。
流量：０．３ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ 粒径１．７μｍ
２．１ｍｍ×１００ｍｍ
カラム温度：３０℃付近の一定温度
移動相Ａ：Ｂｕｆｆｅｒ／アセトニトリル混液（９０：１０）
移動相Ｂ：Ｂｕｆｆｅｒ／アセトニトリル混液（６０：４０）
Ｂｕｆｆｅｒ：リン酸二水素カリウム２．７２ｇに１０００ｍＬ水を加え、リン酸を用いてｐＨ４．０に調整する。
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を、下記の表７に示すように制御した。
流量：０．３ｍＬ／ｍｉｎ
【0039】
【表7】
【0040】
製造例１
精製水４４．８ｇ、無水エタノール（エタノール（９９．５））１９．２ｇに ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ-ＳＳＬ）３．２ｇを溶解させた結合液にサキサグリプチン水和物１０．５６ｇを添加して混合させた後、６Ｍ塩酸、１Ｍ塩酸及び６Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ３に調整し、練合液とする。Ｄ－マンニトール（マンニットＰ）６２６．２４ｇを攪拌造粒機（ＶＧ－０５、パウレック製）に投入し、練合液を加えて練合し、サキサグリプチンを含有する練合物を得る。
この練合物を湿式打錠機（ＥＭＴ－１８、三共製作所製)で圧縮成形し、ベルトコンベア式乾燥機（ＥＴＤ－１８、三共製作所製）を用いて、８５℃の温度で約５分間乾燥する。
精製水４４．８ｇ、無水エタノール（エタノール（９９．５））１９．２ｇに ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ-ＳＳＬ）３．２ｇを溶解させた結合液にサキサグリプチン水和物１０．５６ｇを添加して混合させた後、６Ｍ塩酸、１Ｍ塩酸及び６Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ３に調整し、練合液とする。Ｄ－マンニトール（マンニットＰ）６２６．２４ｇを攪拌造粒機（ＶＧ－０５、パウレック製）に投入し、練合液を加えて練合し、サキサグリプチンを含有する練合物を得る。
この練合物を湿式打錠機（ＥＭＴ－１８、三共製作所製)で圧縮成形し、ベルトコンベア式乾燥機（ＥＴＤ－１８、三共製作所製）を用いて、８５℃の温度で約５分間乾燥する。
【0041】
製造例２
精製水４４．８ｇ、無水エタノール（エタノール（９９．５））１９．２ｇにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－ＳＳＬ）３．２ｇを溶解させた結合液にサキサグリプチン水和物２１．１６ｇを添加して混合させた後、６Ｍ塩酸、１Ｍ塩酸及び６Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ３に調整し、練合液とする。Ｄ－マンニトール（マンニットＰ）６２６．２４ｇを攪拌造粒機（ＶＧ－０５、パウレック製）に投入し、練合液を加えて練合し、サキサグリプチンを含有する練合物を得る。
この練合物を湿式打錠機（ＥＭＴ－１８、三共製作所製)で圧縮成形し、ベルトコンベア式乾燥機（ＥＴＤ－１８、三共製作所製)を用いて、８５℃の温度で約５分間乾燥する。
精製水４４．８ｇ、無水エタノール（エタノール（９９．５））１９．２ｇにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－ＳＳＬ）３．２ｇを溶解させた結合液にサキサグリプチン水和物２１．１６ｇを添加して混合させた後、６Ｍ塩酸、１Ｍ塩酸及び６Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ３に調整し、練合液とする。Ｄ－マンニトール（マンニットＰ）６２６．２４ｇを攪拌造粒機（ＶＧ－０５、パウレック製）に投入し、練合液を加えて練合し、サキサグリプチンを含有する練合物を得る。
この練合物を湿式打錠機（ＥＭＴ－１８、三共製作所製)で圧縮成形し、ベルトコンベア式乾燥機（ＥＴＤ－１８、三共製作所製)を用いて、８５℃の温度で約５分間乾燥する。
【0042】
製造例３
精製水６７．２ｇ、無水エタノール（エタノール（９９．５））２８．８ｇにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－ＳＳＬ）３．２ｇを溶解させた結合液にサキサグリプチン水和物２１．１６ｇを添加して混合させた後、６Ｍ塩酸、１Ｍ塩酸及び６Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ３に調整し、練合液とする。Ｄ－マンニトール（マンニットＰ）６２６．２４ｇを攪拌造粒機（ＶＧ－０５、パウレック製)に投入し、練合液を加えて練合し、サキサグリプチンを含有する練合物を得る。
この練合物を湿式打錠機（ＥＭＴ－１８、三共製作所製)で圧縮成形し、ベルトコンベア式乾燥機（ＥＴＤ－１８、三共製作所製)を用いて、８５℃の温度で約５分間乾燥する。
精製水６７．２ｇ、無水エタノール（エタノール（９９．５））２８．８ｇにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－ＳＳＬ）３．２ｇを溶解させた結合液にサキサグリプチン水和物２１．１６ｇを添加して混合させた後、６Ｍ塩酸、１Ｍ塩酸及び６Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ３に調整し、練合液とする。Ｄ－マンニトール（マンニットＰ）６２６．２４ｇを攪拌造粒機（ＶＧ－０５、パウレック製)に投入し、練合液を加えて練合し、サキサグリプチンを含有する練合物を得る。
この練合物を湿式打錠機（ＥＭＴ－１８、三共製作所製)で圧縮成形し、ベルトコンベア式乾燥機（ＥＴＤ－１８、三共製作所製)を用いて、８５℃の温度で約５分間乾燥する。
【0043】
製造例４
精製水８９．６ｇ、無水エタノール（エタノール（９９．５））３８．４ｇにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－ＳＳＬ）３．２ｇを溶解させた結合液にサキサグリプチン水和物２１．１６ｇを添加して混合させた後、６Ｍ塩酸、１Ｍ塩酸及び６Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ３に調整し、練合液とする。Ｄ－マンニトール（マンニットＰ）６２６．２４ｇを攪拌造粒機（ＶＧ－０５、パウレック製)に投入し、練合液を加えて練合し、サキサグリプチンを含有する練合物を得る。
この練合物を湿式打錠機（ＥＭＴ－１８、三共製作所製)で圧縮成形し、ベルトコンベア式乾燥機（ＥＴＤ－１８、三共製作所製)を用いて、８５℃の温度で約５分間乾燥する。
精製水８９．６ｇ、無水エタノール（エタノール（９９．５））３８．４ｇにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－ＳＳＬ）３．２ｇを溶解させた結合液にサキサグリプチン水和物２１．１６ｇを添加して混合させた後、６Ｍ塩酸、１Ｍ塩酸及び６Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ３に調整し、練合液とする。Ｄ－マンニトール（マンニットＰ）６２６．２４ｇを攪拌造粒機（ＶＧ－０５、パウレック製)に投入し、練合液を加えて練合し、サキサグリプチンを含有する練合物を得る。
この練合物を湿式打錠機（ＥＭＴ－１８、三共製作所製)で圧縮成形し、ベルトコンベア式乾燥機（ＥＴＤ－１８、三共製作所製)を用いて、８５℃の温度で約５分間乾燥する。
【0044】
製造例５
精製水６７．２ｇ、無水エタノール（エタノール（９９．５））２８．８ｇにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－ＳＳＬ）３．２ｇを溶解させた結合液にサキサグリプチン水和物２１．１６ｇを添加して混合させた後、６Ｍ塩酸、１Ｍ塩酸及び６Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ２に調整し、練合液とする。Ｄ－マンニトール（マンニットＰ）６２６．２４ｇを攪拌造粒機（ＶＧ－０５、パウレック製)に投入し、練合液を加えて練合し、サキサグリプチンを含有する練合物を得る。
この練合物を湿式打錠機（ＥＭＴ－１８、三共製作所製)で圧縮成形し、ベルトコンベア式乾燥機（ＥＴＤ－１８、三共製作所製)を用いて、８５℃の温度で約５分間乾燥する。
精製水６７．２ｇ、無水エタノール（エタノール（９９．５））２８．８ｇにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－ＳＳＬ）３．２ｇを溶解させた結合液にサキサグリプチン水和物２１．１６ｇを添加して混合させた後、６Ｍ塩酸、１Ｍ塩酸及び６Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ２に調整し、練合液とする。Ｄ－マンニトール（マンニットＰ）６２６．２４ｇを攪拌造粒機（ＶＧ－０５、パウレック製)に投入し、練合液を加えて練合し、サキサグリプチンを含有する練合物を得る。
この練合物を湿式打錠機（ＥＭＴ－１８、三共製作所製)で圧縮成形し、ベルトコンベア式乾燥機（ＥＴＤ－１８、三共製作所製)を用いて、８５℃の温度で約５分間乾燥する。