特開 2022-125137 コラーゲンペプチドに基づく医薬組成物及びデバイス、並びにその製造の方法及び使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2022125137

(43)【公開日】2022-08-26

(54)【発明の名称】コラーゲンペプチドに基づく医薬組成物及びデバイス、並びにその製造の方法及び使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/39 20060101AFI20220819BHJP

   A61K 47/64 20170101ALI20220819BHJP

   A61L 27/24 20060101ALI20220819BHJP

   A61L 27/54 20060101ALI20220819BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20220819BHJP

   A61P 27/04 20060101ALI20220819BHJP

   C07K 14/78 20060101ALN20220819BHJP

【ＦＩ】

A61K38/39

A61K47/64

A61L27/24

A61L27/54

A61P27/02

A61P27/04

C07K14/78 ZNA

【審査請求】有

【請求項の数】23

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2022104150

(22)【出願日】2022-06-29

(62)【分割の表示】P 2021012662の分割

【原出願日】2018-04-05

(31)【優先権主張番号】62/482,592

(32)【優先日】2017-04-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/581,927

(32)【優先日】2017-11-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】519359354

【氏名又は名称】サステイン ホールディングス，エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100094112

【弁理士】

【氏名又は名称】岡部 讓

(74)【代理人】

【識別番号】100128668

【弁理士】

【氏名又は名称】齋藤 正巳

(72)【発明者】

【氏名】シュランプ，エリック

(72)【発明者】

【氏名】バラッタ，ロバート

(72)【発明者】

【氏名】デロレイ，ショーン エー．

(57)【要約】

【課題】眼の疾患又は障害を含む、ヒト及び獣医動物の治療のための組成物を提供する。
【解決手段】（ａ）配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、または配列番号３９０に対応するアミノ酸配列を有する、少なくとも１つのコラーゲン模倣ペプチド（ＣＭＰ）と、（ｂ）１つ以上の薬学的に好適な担体とを含む、組成物。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ａ）配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、または配列番号３９０に対応するアミノ酸配列を有する、少なくとも１つのコラーゲン模倣ペプチド（ＣＭＰ）と、（ｂ）１つ以上の薬学的に好適な担体とを含む、組成物であって、
眼の疾患、障害、又は創傷を患うヒト又は獣医動物における、緑内障、ドライアイ症候群、結膜炎、角膜炎、角膜裂傷、角膜びらんおよび角膜上皮剥離からなる群から選ばれる前記眼の疾患、障害、又は創傷を、
前記眼の疾患、障害、又は創傷を治療するのに十分な投薬量で前記ヒト又は獣医動物の眼に前記組成物を投与し、
前記ヒト又は獣医動物において前記眼の状態を経時的にモニターし、
前記眼の疾患、障害又は創傷が治療される、又は改善されるまで前記組成物を前記眼に再度投与する、
ことによって、治療するための、組成物。

【請求項2】

前記眼の疾患、障害又は創傷が、ドライアイ症候群、角膜炎、角膜裂傷、角膜びらん及び角膜上皮剥離からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

眼の結膜に又は結膜下に投与するための、請求項１に記載の組成物。

【請求項4】

前記結膜下投与が、前記組成物を結膜下円蓋へと投与することによって達成される、請求項３に記載の組成物。

【請求項5】

１滴以上の溶液又は懸濁液に含まれている、請求項１に記載の組成物。

【請求項6】

注射により眼に投与するための、請求項１に記載の組成物。

【請求項7】

眼の構造内に埋め込まれる固形物上の被膜の形態を有する、請求項１に記載の組成物。

【請求項8】

ウエハー、フィルム、ゲル、メッシュ、又はパッチの形態を有する、請求項１に記載の組成物。

【請求項9】

眼の構造に又はその中に送達される１つ以上のスフェア又はナノ粒子に付着されている、請求項１に記載の組成物。

【請求項10】

前記コラーゲン模倣ペプチドが少なくとも１つの治療用化合物（ＴＣ）に付着されて、ＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートを形成する、請求項１に記載の組成物。

【請求項11】

前記少なくとも１つの治療用化合物が、前記コラーゲン模倣ペプチドに架橋することが可能な少なくとも１つの反応性ヒドロキシル基を含む、請求項１０に記載の組成物。

【請求項12】

前記少なくとも１つの治療用化合物が、前記治療用化合物上のヒドロキシル基に連結された前記コラーゲン模倣ペプチド上のアミノ基を介して前記コラーゲン模倣ペプチドに直接付着されている、請求項１１に記載の組成物。

【請求項13】

前記少なくとも１つの治療用化合物が、ステロイド系抗炎症薬、非ステロイド系抗炎症薬、局所麻酔剤、ビタミン又はその誘導体若しくは前駆体、治療用酵素又は治療的なそのフラグメント、抗生物質、治療用モノクローナル抗体又は治療的なそのフラグメント、治療用融合タンパク質、プロスタグランジン類縁体、増殖因子、神経ペプチド、α－アドレナリンアンタゴニスト、β－アドレナリンアンタゴニスト、細胞表面受容体アンタゴニスト、炭酸脱水酵素阻害剤、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル及び誘導体からなる群から選択される、請求項１０に記載の組成物。

【請求項14】

前記プロスタグランジン類縁体が、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ウノプロストン、タタノプロストンブノド及びビマトプロスト、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル及び誘導体からなる群から選択される、請求項１３に記載の組成物。

【請求項15】

前記プロスタグランジン類縁体が、ラタノプロストである、請求項１４に記載の組成物。

【請求項16】

前記コラーゲン模倣ペプチドが、前記少なくとも１つの治療用化合物に共有結合によって直接付着されている、請求項１０に記載の組成物。

【請求項17】

前記コラーゲン模倣ペプチドが付着手段を使用して前記少なくとも１つの治療用化合物に間接的に付着されている、請求項１０に記載の組成物。

【請求項18】

前記付着手段が、第１の末端及び第２の末端を有する少なくとも１つのポリマー鎖を含む、請求項１７に記載の組成物。

【請求項19】

前記ポリマー鎖が、少なくとも４個のエチレングリコールモノマーを含む直鎖ポリエチレングリコール鎖である、請求項１８に記載の組成物。

【請求項20】

前記ポリマー鎖が２０個～２５個のエチレングリコールモノマーを含む、請求項１９に記載の組成物。

【請求項21】

前記コラーゲン模倣ペプチドが、少なくとも１つのビオチン部分を備え、前記治療用分子が少なくとも１つのアビジン又はストレプトアビジンの部分を備え、前記コラーゲン模倣ペプチド上の前記ビオチン部分が前記治療用化合物上の前記アビジン又はストレプトアビジンの部分に結合することにより、前記治療用化合物に前記コラーゲン模倣ペプチドを付着させる、請求項１０に記載の組成物。

【請求項22】

前記コラーゲン模倣ペプチドが少なくとも１つのアビジン又はストレプトアビジンの部分を備え、前記治療用分子が少なくとも１つのビオチン部分を備え、前記コラーゲン模倣ペプチド上の前記アビジン又はストレプトアビジンの部分が前記治療用化合物上の前記ビオチン部分に結合することにより、前記治療用化合物に前記コラーゲン模倣ペプチドを付着させる、請求項１０に記載の組成物。

【請求項23】

前記眼の疾患、障害又は創傷が、ドライアイ症候群である、請求項１に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

連邦政府支援の研究又は開発に関する陳述
該当なし

【0002】

共同研究契約当事者の名称
該当なし

【0003】

電子提出された配列表の参照
該当なし

【0004】

発明者又は共同発明者による事前の開示に関する陳述
本明細書に開示される幾つかの材料は、いずれも「コラーゲンに基づく医薬組成物及びデバイス、並びにその製造の方法及び使用」と表題が付され、発明者らをEric Schlumpf、Robert Baratta、及びShawn A. DeLoreyと指定する、２０１７年４月６日付で出願された米国仮特許出願第６２／４８２，５９２号、及び２０１７年１１月６日付で出願された同第６２／５８１，９２７号に開示され、特許請求の範囲に記載されている。

【0005】

本発明は、医薬品化学、バイオテクノロジー、医薬品及び医療デバイス、並びに、ヒト及び獣医動物における疾患、障害及び身体的な病気の治療、予防及び改善に対する医薬品化合物及び医療デバイスの使用の分野にある。

【背景技術】

【0006】

コラーゲンは、脊椎動物で最も豊富なタンパク質であり、皮膚及びその他の上皮組織（胃腸管の内壁等のほとんどの管腔器官の内壁を含む）、腱、骨、血管、軟骨、靭帯、並びに歯を含む実質的に全ての組織で生じる、脊椎動物の組織の基本的な構造タンパク質である。ヒトでは、コラーゲンは、全てのタンパクの約三分の一、及び皮膚の乾重量の約四分の三を構成する（非特許文献１、非特許文献２を参照されたい）。

【0007】

コラーゲンは、一般的には、２本の同じ鎖と、その化学組成がわずかに異なる第３の鎖とからなる三重螺旋で構成される線維状タンパク質である。哺乳動物は、組み合わされてコラーゲンのバリアント又は「型」を形成する少なくとも４６個の全く異なるコラーゲンポリペプチド鎖を産生する。現在まで、２８種類のコラーゲンが説明されている。コラーゲンの種類は、一般的には、哺乳動物で見られる全てのコラーゲンタンパク質の約９０％を占める線維状（Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、Ｖ型及びＸＩ型）、及び非線維状（基底膜又はＩＶ型、及び中断された螺旋構造を有するその他の非線維状コラーゲン型）（同上）というそれらの構造形態に従って分類される。最も一般的な５つのコラーゲンの型、及びそれらの組織分布は以下の通りである：
Ｉ型：皮膚、腱、器官、骨、血管結合組織、
ＩＩ型：軟骨、
ＩＩＩ型：網様結合組織、Ｉ型コラーゲンと会合していることが多い、
ＩＶ型：上皮組織の基底膜及び或る特定の固形腫瘍、並びに、
Ｖ型：毛髪、胎盤、外部細胞膜。

【0008】

これらの各バリアントにおいて、コラーゲンのポリペプチド鎖は、通常、Ｘ－Ｙ－Ｇｌｙの配列（式中、ＸがしばしばＰｒｏ残基であり、Ｙがしばしば（Ｈｙｐ）残基である）のアミノ酸プロリン（Ｐｒｏ）、４（Ｒ）－ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）及びグリシン（Ｇｌｙ）のおよそ３００回のリピートで構成され、脊椎動物において、コラーゲンの典型的な反復モチーフはＰｒｏＰｒｏＧｌｙ（非特許文献３を参照されたい）である。その後、コラーゲン生合成の後であるが、鎖が三重螺旋を形成し始める前に、ｉｎ ｖｉｖｏでＰｒｏ残基のヒドロキシル化が酵素によって行われる。そのため、典型的にはＰｒｏＨｙｐＧｌｙを形成するＰｒｏＰｒｏＧｌｙモチーフのうち少なくとも１つのＰｒｏ残基のヒドロキシル化は、いずれもｉｎ ｖｉｖｏでのコラーゲンの正常な構造及び機能の鍵となるコラーゲン三重螺旋の適切な折り畳みと安定性との両方にとって重要であるようにみえる（非特許文献１を参照されたい）。例えば、（ＰｒｏＨｙｐＧｌｙ）_１０鎖の三重螺旋の融解温度は５８℃であるのに対し、（ＰｒｏＰｒｏＧｌｙ）_１０鎖の三重螺旋の融解温度は２４℃に過ぎず（非特許文献４）、（ＰｒｏＨｙｐＧｌｙ）_１０鎖が三重螺旋へと折り畳まれる速度は、実質的には（ＰｒｏＰｒｏＧｌｙ）_１０鎖に対する対応する速度よりも速い（非特許文献５）。

【0009】

Ｉ型コラーゲンは、最も豊富にあり、最もよく研究されているコラーゲンである。ヒト及びほとんどのその他の動物において、Ｉ型コラーゲンは、骨の有機質量の９０％超を形成し、硝子軟骨、脳、及び硝子体等のごくわずかな例外を除いて、腱、皮膚、靭帯、角膜、及び多くの間質結合組織の主なコラーゲンである。Ｉ型コラーゲンの三重螺旋は、通常、２本の同じα１鎖と１本のα２鎖とによりヘテロトリマーとして形成される。三重螺旋線維は、ｉｎ ｖｉｖｏでは、主にその他の型のコラーゲンを含む複合原線維に組み込まれ、上述のように、組織の種類及び場所に応じて変化する（非特許文献６、非特許文献７）。ほとんどの器官、特に腱及び筋膜では、Ｉ型コラーゲンは引張り剛性を提供し、骨では、耐荷重、引張り強さ及びねじり剛性に関連する生体力学的特性を規定する。

【0010】

結合組織（骨、腱、軟骨、靭帯、皮膚、血管、及び歯等）では、個々のコラーゲン分子同士が絡み合って、堅い三重螺旋になる。これらの螺旋は、個々の三重螺旋線維の架橋を経て（非特許文献８）、大きな引張り強さの原線維へと編成される（非特許文献９）。コラーゲン原線維の配置及び架橋を変化させることにより、脊椎動物が、一次元（腱）、二次元（皮膚）、又は三次元（軟骨）で負荷に耐えることを可能にする。

【0011】

コラーゲンは、体内での組織及び器官の構造的完全性の維持に大いに役立つ。全ての実質器官において、コラーゲンは、間質マトリクス及び基底膜の主な構成成分を占めるのに対し、全ての結合組織、特に骨及び軟骨において、コラーゲンは構造の主な機能性骨格を提供する。しかしながら、生体力学的側面の他に、コラーゲンは様々な追加の機能にも関与する。例えば、特定の細胞表面及び細胞内受容体はコラーゲンと相互作用し、これらの受容体によるシグナル伝達は、ｉｎ ｖｉｖｏとｉｎ ｖｉｔｒｏとの両方において、細胞の接着、分化、増殖、及びその他の細胞活動と並んで、細胞の生存に関与する（非特許文献１０、非特許文献２）。また、コラーゲンは、コラーゲンが見られる様々な組織において増殖因子及びサイトカインの捕捉、局所貯蔵、及び送達に関与する。これらの受容体の相互作用、並びに貯蔵及び送達の機能により、コラーゲンは、器官の発生、創傷治癒、及び組織修復に重要な役割を果たす（非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３、非特許文献１４、非特許文献１５、非特許文献１６、非特許文献１７）。また、これら機能は、治療用化合物の送達（例えば、非特許文献１８、非特許文献１９、非特許文献２０、非特許文献２１を参照されたい）、及び組織の修復又は再生を直接促進することによる創傷治癒における使用（非特許文献２２、非特許文献１７を参照されたい）に対する候補輸送ビヒクルとしてコラーゲンを適格なものとする。コラーゲン（より詳しくは、破壊されたコラーゲン）は、ヒト及びその他の脊椎動物における腫瘍の進行及び転移とも関係している（この問題の総説については、非特許文献２３を参照されたい）。

【0012】

しかしながら、無傷のコラーゲン分子を除いて、コラーゲンのフラグメントも治療的使用の可能性を有する場合があり、実際、未変性のコラーゲンと比べてより優れた様式でその役割を果たし得る。例えば、ＩＶ、ＸＶ、及びＸＶＩＩＩのコラーゲンの非コラーゲンフラグメントは、血管及び腫瘍の細胞の増殖を促進して、様々なその他の細胞活動に影響を及ぼすことが示されている（非特許文献２４、非特許文献２５、非特許文献２６）。同様に、以下により詳細に記載されるように、Ｉ型コラーゲンのフラグメント又は合成コラーゲン模倣ペプチド（ＣＭＰ：collagen mimetic peptide）は、近頃、それ自体で活性医薬成分（ＡＰＩ：active pharmaceutical ingredient）として、また皮膚創傷を治癒する薬剤の送達の両方での疾患及び医学的障害の治療におけるそれらの実用性について研究がなされている（いずれの開示も、全体を引用することにより本明細書の一部をなす、特許文献１、特許文献２、特許文献３、及び特許文献４を参照されたい；また、例えば、非特許文献１８、非特許文献１７も参照されたい）。

【0013】

コラーゲンの異常は、白内障及び緑内障等の眼の疾患及び障害（非特許文献２７、非特許文献２８、非特許文献２９）、関節炎、リウマチ、脆弱骨、アテローム性動脈硬化、及び肝硬変を含む多様なヒトの疾患と関連している。また、コラーゲンの破壊は、或る特定の癌（特に管腔器官の癌腫及び或る特定の肉腫）等の或る特定のヒト及び獣医学的な疾患と関連している。例えば、非特許文献３０を参照されたい。また、コラーゲンは、創傷治癒に極めて重要であり、皮膚及び眼の角膜を含む、治癒が起こる上皮創傷の領域においてアップレギュレートされることが知られている（例えば、全体を引用することにより本明細書の一部をなす、特許文献１及び特許文献２を参照されたい；また、非特許文献１８、非特許文献３１、非特許文献１７も参照されたい）。実際、コラーゲン、コラーゲンフラグメント、又は天然コラーゲンの或る特定の模倣ペプチドは、ヒト及び動物の或る特定の創傷及び疾患、特に皮膚創傷の治療に有望であると報告されている（例えば、いずれも全体を引用することにより本明細書の一部をなす、特許文献１、特許文献２、特許文献３、及び特許文献４を参照されたい；また、非特許文献１７も参照されたい）。これらのコラーゲンフラグメント又はコラーゲン模倣ペプチドは、破壊されたコラーゲンへとインターカレートして、未変性コラーゲンＩの三重螺旋を再編成することによって、皮膚創傷と関連するコラーゲン破壊の領域を特異的に標的化し得ると考えられる（例えば、非特許文献１８、非特許文献３１を参照されたい）。その結果、様々な成功の度合いで或る特定の薬物を送達するためのビヒクルとしてコラーゲンを使用することが試みられてきた（例えば、非特許文献３２、非特許文献３３を参照されたい）。また、複合化された（conjugated：コンジュゲート化された）治療用化合物、すなわちサブスタンスＰとして知られている神経ペプチドを皮膚創傷の領域へと送達するためにコラーゲン模倣ペプチドを局所塗布に使用したところ、かかるＣＭＰ－サブスタンスＰコンジュゲートがマウス皮膚モデルにおいて創傷治癒を加速することが示された（非特許文献１８）。

【0014】

疾患／障害の治療は高価で、特異性を伴って送達することが困難であり、意図する作用部位から離れた部位で有害作用を有する場合もある。例えば、抗生物質、低分子治療薬（例えば、抗癌化合物）、及び生物学的製剤（biologics）（例えば、モノクローナル抗体治療薬）を含む多くの医薬組成物は、標的化されていない様式で非経口投与して拡散させなければならないか、さもなければ医薬組成物の治療上の恩恵を提供できるようになるには罹患部位へとつながる道を見つけなくてはならない。治療法に対するこの「ショットガンアプローチ」は、必然的により高用量の投薬を必要とし、ヒト又は獣医動物における罹患部位で又はその近くで制御された又はプログラム化された放出を可能とし得る、より標的化された様式で治療用の化合物及び組成物を送達し得る治療アプローチよりも、長期間の治療及び患者コンプライアンスの低下を結果としてもたらすことがある。

【0015】

したがって、当該技術分野には、ヒト及び獣医動物における或る特定の疾患及び障害に対する従来の治療のこれらの欠点の多くを克服する薬物送達システム、すなわち組成物及び使用方法に対するニーズがある。かかる進歩した薬物送達システムは、より低用量の医薬の使用、及び意図した作用部位へのより標的化された医薬の送達、並びに、患者の服薬不履行（non-compliance）から生じる治療の問題又は遅延の軽減を可能とし得る。また、かかる疾患及び障害を患うヒト及び動物において、より迅速な治癒及び回復を促進するかかる組成物で被覆された医療デバイスに対するニーズも存在する。最後に、当該技術分野には、費用を削減しながら治療有効性を最大化するという医学界及び患者コミュニティのニーズを満たす、かかる組成物及び医療デバイスを製造する方法に対するニーズが存在する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0016】

【特許文献1】米国特許第５，９７３，１１２号

【特許文献2】米国特許第７，１２２，５２１号

【特許文献3】米国特許第７，８５８，７４１号

【特許文献4】米国特許出願公開第２００７／０２７５８９７号

【非特許文献】

【0017】

【非特許文献1】Shoulders, M.D., and Raines, R.T., Ann. Rev. Biochem. 78:929-958 (2009)

【非特許文献2】Gelse, K., et al., Adv. Drug Deliv. Rev. 55: 1531-1546 (2003)

【非特許文献3】Hulmes, D.J.S., "Collagen Diversity, Synthesis and Assembly, " in: Collagen: Structure and Mechanics, P. Fratzl, Ed., New York: Springer, pp. 15-47 (2008)

【非特許文献4】Sakakibara et al., Biochim. Biophys. Acta, 303: 198-202 (1973)

【非特許文献5】Chopra and Ananthanarayanan, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 79:7180-7184 (1982)

【非特許文献6】Fleischmajer, E. D. et al., J. Struct. Biol. 105: 162-169 (1990)

【非特許文献7】Niyibizi, C. and Eyre, D.R., Connect. Tissue Res. 20: 247-250 (1989)

【非特許文献8】Lodish, H. et al., "Collagen: The Fibrous Proteins of the Matrix", in: Molecular Cell Biology, 4th ed., Section 22.3, New York: W. H. Freeman (2000)

【非特許文献9】Jones & Miller, J. Mol. Biol., 218:209-219 (1991)

【非特許文献10】Vogel, W.F., Eur. J. Dermatol. 11: 506-514 (2001)

【非特許文献11】Chattopadhyay, S. and R. Raines, Biopolymers 101: 821-833 (2014)

【非特許文献12】Yamaguchi, Y. et al., Nature 346: 281-284 (1990)

【非特許文献13】Hay, E.D., J. Cell Biol. 91: 205s-223s (1981)

【非特許文献14】Bautista, C.M. et al., Metabolism 39: 96-100 (1990)

【非特許文献15】Zhu, Y. et al., J. Cell Biol. 144: 1069-1080 (1998)

【非特許文献16】Schlegel, K.A. et al., Biomaterials 25:5387-5393 (2004)

【非特許文献17】Kumar, V.A., et al., Biomacromol. 15: 1484-1490 (2014)

【非特許文献18】Chattopadhyay, S. et al., J. Tissue Eng. Regen. Med. 10: 1012-1020 (2012)

【非特許文献19】Schuppan, D. et al., Gastroenterol. 114: 139-152 (1998)

【非特許文献20】Frenkel, S.R. et al., J. Bone Jt. Surg. 79-B: 831-836 (1997)

【非特許文献21】Albu, M.G. et al., "Collagen-Based Drug Delivery Systems for Tissue Engineering", in: Biomaterials Applications for Nanomedicine, Pignatello, R. (Ed.), ISBN: 978-953-307-661-4, DOI: 10.5772/22981, Rijeka, Croatia: InTech（https://www.intechopen.com/books/biomaterials-applications-for-nanomedicine/collagen-based-drug-delivery-systems-for-tissue-engineering (2011)から入手可能）

【非特許文献22】Wakitani, S. et al., J. Bone Jt. Surg. 71-B: 74-80 (1989)

【非特許文献23】Fang, M., et al., Tumor Biol. 35:2871-2882 (2014)

【非特許文献24】Ortega, N. and Werb, Z., J. Cell Sci. 115: 4201-4214 (2002)

【非特許文献25】Davis, G.E. et al., Am. J. Pathol. 156: 1489-1498 (2000)

【非特許文献26】O'Reilly, M.S. et al., Cell 88: 277-285 (1997)

【非特許文献27】Coudrillier, B., et al., PLoS ONE 10: e0131396 (2015)

【非特許文献28】Huang, W. et al., Med.Sci. Monit. Basic Res. 19: 237-240 (2013)

【非特許文献29】Dua, H.S., et al., Br. J. Ophthalmol. 98: 691-697 (2014)

【非特許文献30】Lauer, J.L., and Fields, G.B., "Collagen in Cancer", in The Tumor Microenvironment, New York: Springer, pp. 477-507 (2010)

【非特許文献31】Chattopadhyay, S., et al., Org. Biomol. Chem. 10:5892-5897 (2012)

【非特許文献32】B. An, et al., Adv. Drug Deliv. Rev. 97:69-84 (2016)

【非特許文献33】V. Chak, et al., Intl. J. Pharm. Teaching and Practices 4:811 (2013)

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0018】

本発明者らは、コラーゲン破壊がヒト及びその他の動物において様々な疾患及び障害と関係していることから、コラーゲン又はコラーゲン模倣ペプチドに対する様々な治療用化合物及び／又は診断用化合物の複合化が、薬物送達における上に参照される多くの制限を克服する簡潔で迅速な、再現性のある方法を提供し得ると判断した。そのため、本発明は、かかる薬物送達システム、医療デバイス、及びそれらを製造する方法を提供する。したがって、本発明は、上に表される当該技術分野におけるニーズを満たす。

【課題を解決するための手段】

【0019】

一態様では、本発明は、或る特定の実施の形態において、１つ以上の治療用化合物及び／又は１つ以上の診断用化合物に複合化されることによりＣＭＰコンジュゲート及び組成物を形成する、１つ以上のコラーゲン模倣ペプチド（ＣＭＰ）を含む組成物を提供する。かかるＣＭＰ及びＣＭＰコンジュゲート、並びにかかるＣＭＰ及び／又はＣＭＰコンジュゲートを含む組成物は、ヒト及び獣医動物における様々な疾患、障害、及び身体の状態の治療、予防、改善、及び診断に有用である。この態様の或る特定の実施の形態では、本発明は、ヒト及び獣医動物における或る特定の疾患及び障害の治療、予防、改善、又は診断に有用な治療用及び診断用の組成物を提供するため、かかるＣＭＰ及び／又はＣＭＰコンジュゲートと、１つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は配合剤と、任意に１つ以上の追加の治療剤又は診断剤とを含む組成物を提供する。

【0020】

別の態様では、本発明は、本発明のコンジュゲート及び／又は組成物を、或る特定の疾患又は障害を患う又はその素因があるヒト又は獣医動物に投与することによって、ヒト及び獣医動物においてかかる疾患及び障害を治療、予防、改善、又は診断する方法を提供する。本発明のこの態様により好適に治療され、予防され、治され、改善され、又は診断される疾患及び障害としては、眼の疾患又は障害、皮膚の疾患又は障害、癌、胃腸の疾患又は障害、尿生殖路の疾患又は障害、線維性の疾患又は障害、心血管の疾患又は障害、骨の疾患又は障害、及びリウマチ性の疾患又は障害が挙げられる。

【0021】

更に別の態様では、本発明は、１つ以上の本発明のコンジュゲート又は組成物で被覆された又はそれを備える医療デバイスを提供する。関連する態様では、本発明は、疾患又は障害が治療され、治され、予防され、又は改善されるような条件下で、本発明のこの態様の１つ以上の医療デバイスをヒト又は獣医動物に埋め込むことを含む、ヒト又は獣医動物において疾患又は障害を治療する、治す、予防する、又は改善する方法を提供する。

【0022】

更にその他の態様では、本発明は、本発明の組成物、コンジュゲート、及び医療デバイスを製造する方法を提供する。

【0023】

本発明のその他の目的、利点、及び特徴は、本明細書に提示される説明、図面、実施例、及び特許請求の範囲を検討することにより当業者に容易に明らかとなろう。

【図面の簡単な説明】

【0024】

【図1】本発明の或る特定の組成物を用いた治療の際の、時間０及び創傷誘導の１６時間後におけるマウス眼の角膜の創傷の治癒を表す一連の顕微鏡写真である。マウスの角膜に創傷を誘導し、創傷誘導の直後に、ビヒクル（ＰＢＳ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）１００ｎｇ／ｍＬ、又は２５ｎＭ（約３ｍｇ／ｋｇ）の本発明の（Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ）_７ＣＭＰ（配列番号１）（「Ｃｍｐｄ３」）若しくは本発明の（Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ）_７－ＳｕｂＰ ＣＭＰ－ＴＣ（配列番号３９０）（「Ｃｍｐｄ１０」）でマウスを治療した。次いで、残った角膜上皮剥離及びその下の角膜実質への損傷の程度を、時間０及び創傷誘導の１６時間後に眼のフルオレセイン染色及び蛍光顕微鏡写真撮影で明らかにした。

【発明を実施するための形態】

【0025】

別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、この発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似する又はそれと等価な任意の方法及び材料が本発明の実施又は試験に使用され得るが、好ましい方法及び材料を以下に記載する。

【0026】

第１の態様によれば、本発明は、疾患又は障害の治療又は予防を必要とするヒト又は獣医動物において、かかる疾患又は障害を治療又は予防する医薬における使用に適した組成物を提供する。或る特定の実施形態では、本発明によって提供される組成物は、（ａ）少なくとも１つの治療用化合物（ＴＣ）に付着してＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートを形成する、少なくとも１つのコラーゲン模倣ペプチド（ＣＭＰ）と、（ｂ）１つ以上の薬学的に好適な担体とを含む。

【0027】

本発明の或る特定の実施形態では、コラーゲン模倣ペプチドは、配列（Ｘａａ－Ｙａａ－Ｇｌｙ）_ｎ（配列中、Ｘａａは、プロリン、４Ｓ－ヒドロキシプロリン、フルオロプロリン、クロロプロリン、リジン、システイン、及びメチオニンからなる群から独立して選択され、Ｙａａは、プロリン、４Ｒ－ヒドロキシプロリン、フルオロプロリン、クロロプロリン、リジン、システイン、及びメチオニンからなる群から独立して選択され、Ｇｌｙはグリシン残基であり、ｎは１～２０の範囲の整数、例えば３～１５、５～１５、又は５～１０、好ましくは５、６、７、８、９又は１０である）を有する特定のトリペプチドのマルチマーリピートであるアミノ酸配列を含む、それから本質的になる、又はそれからなる。

【0028】

本発明の或る特定の実施形態では、コラーゲン模倣ペプチドは、プロリン－プロリン－グリシンの３アミノ酸配列の７回リピート（（Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ）_７）、すなわちＰｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号１）のアミノ酸配列を含む２１－ｍｅｒである又はそれに対応するアミノ酸配列を含む、それから本質的になる、又はそれからなる。

【0029】

本発明の或る特定のその他の実施形態では、コラーゲン模倣ペプチドは、配列番号１においてプロリン_１がヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、好ましくは４Ｓ－ヒドロキシプロリン残基に置換されて、４Ｓ－ヒドロキシプロリン－プロリン－グリシンの７回リピート配列（（Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ）_７）、すなわちＨｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２）のアミノ酸配列を生じる、３アミノ酸配列の７回リピートを含む２１－ｍｅｒである又はそれに対応するアミノ酸配列を含む、それから本質的になる、又はそれからなる。

【0030】

本発明の或る特定のその他の実施形態では、コラーゲン模倣ペプチドは、配列番号１のプロリン_２がＨｙｐ、好ましくは４Ｓ－ヒドロキシプロリン残基に置換されて、４Ｓ－ヒドロキシプロリン－プロリン－グリシンの７回リピート配列（（Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ）_７）、すなわちＰｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号３）のアミノ酸配列を生じる、３アミノ酸配列の７回リピートを含む２１－ｍｅｒである又はそれに対応するアミノ酸配列を含む、それから本質的になる、又はそれからなる。

【0031】

本発明の或る特定のその他の実施形態では、コラーゲン模倣ペプチドは、配列番号１においてプロリン_１がフルオロプロリン（Ｆｌｐ）に置換されて、ヒドロキシプロリン－プロリン－グリシンの７回リピート配列（（Ｆｌｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ）_７）、すなわちＦｌｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号４）のアミノ酸配列を生じる、３アミノ酸配列の７回リピートを含む２１－ｍｅｒである又はそれに対応するアミノ酸配列を含む、それから本質的になる、又はそれからなる。

【0032】

本発明の或る特定のその他の実施形態では、コラーゲン模倣ペプチドは、配列番号１においてプロリン_２がＦｌｐに置換されて、プロリン－グリシンの７回リピート配列（（Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ）_７）、すなわちＰｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号５）のアミノ酸配列を生じる、３アミノ酸配列の７回リピートを含む２１－ｍｅｒである又はそれに対応するアミノ酸配列を含む、それから本質的になる、又はそれからなる。

【0033】

本発明の或る特定のその他の実施形態では、コラーゲン模倣ペプチドは、配列番号１においてプロリン_１がフルオロプロリン（Ｆｌｐ）に置換され、配列番号１のプロリン_２がＨｙｐに置換されて、フルオロプロリン－ヒドロキシプロリン－グリシンの７回リピート配列（（Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ）_７）、すなわちＦｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号６）のアミノ酸配列を生じる、３アミノ酸配列の７回リピートを含む２１－ｍｅｒである又はそれに対応するアミノ酸配列を含む、それから本質的になる、又はそれからなる。

【0034】

Ｆｌｐを含むＣＭＰでは、Ｆｌｐ部分は４－ｃｉｓ又は４－ｔｒａｎｓの配置であってもよく、好ましくは４－ｃｉｓ配置である。

【0035】

本発明の或る特定のその他の実施形態では、コラーゲン模倣ペプチドは、配列番号１においてプロリン_１がクロロプロリン（Ｃｌｐ）に置換されて、ヒドロキシプロリン－プロリン－グリシンの７回リピート配列（（Ｃｌｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ）_７）、すなわちＣｌｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号７）のアミノ酸配列を生じる、３アミノ酸配列の７回リピートを含む２１－ｍｅｒである又はそれに対応するアミノ酸配列を含んでもよく、それからなってもよく、又はそれを有してもよい。

【0036】

本発明の或る特定のその他の実施形態では、コラーゲン模倣ペプチドは、配列番号１においてプロリン_２がクロロプロリン（Ｃｌｐ）に置換されて、ヒドロキシプロリン－プロリン－グリシンの７回リピート配列（（Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ）_７）、すなわちＰｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号８）のアミノ酸配列を生じる、３アミノ酸配列の７回リピートを含む２１－ｍｅｒである又はそれに対応するアミノ酸配列を含んでもよく、それからなってもよく、又はそれを有してもよい。

【0037】

本発明の或る特定のその他の実施形態では、コラーゲン模倣ペプチドは、配列番号１においてプロリン_１がＣｌｐに置換され、配列番号１においてプロリン_２がＨｙｐに置換されて、フルオロプロリン－ヒドロキシプロリン－グリシンの７回リピート配列（（Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ）_７）、すなわちＣｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号９）のアミノ酸配列を生じる、３アミノ酸配列の７回リピートを含む２１－ｍｅｒである又はそれに対応するアミノ酸配列を含む、それから本質的になる、又はそれからなる。

【0038】

Ｃｌｐを含むＣＭＰでは、Ｃｌｐ部分は４－ｃｉｓ又は４－ｔｒａｎｓの配置であってもよく、好ましくは４－ｃｉｓ配置である。

【0039】

本発明の或る特定のその他の実施形態では、コラーゲン模倣ペプチドは、配列番号１～配列番号９のいずれか１つの２１－ｍｅｒである又はそれに対応するアミノ酸配列を含んでもよく、それからなってもよく、又はそれを有してもよく、配列番号１では少なくとも１つのプロリン残基が、配列番号２～配列番号３及び配列番号６では少なくとも１つのヒドロキシプロリン残基が、配列番号４～配列番号６では少なくとも１つのフルオロプロリン残基が、又は配列番号７～配列番号９では少なくとも１つのクロロプロリン残基が少なくとも１つのシステイン（Ｃｙｓ）残基に置換されて、例えば以下の配列を生じる：
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号１０）；
Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号１１）；
Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号１２）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号１３）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号１４）；
Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号１５）；
Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号１６）；
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号１７）；
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号１８）；
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号１９）；
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２０）；
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２１）；
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２２）；
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２３）；
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２４）；
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２５）；
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２６）；
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ（配列番号２７）；
Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２８）；
Ｈｙｐ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２９）；
Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号３０）；
Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号３１）；
Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号３２）；
Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号３３）；
Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号３４）；
Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号３５）；
Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号３６）；
Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号３７）；
Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号３８）；
Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号３９）；
Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ（配列番号４０）；
Ｃｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号４１）；
Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号４２）；
Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号４３）；
Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号４４）；
Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号４５）；
Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号４６）；
Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号４７）；
Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号４８）；
Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号４９）；
Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号５０）；
Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号５１）；
Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号５２）；
Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ（配列番号５３）；
Ｃｙｓ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号５４）；
Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号５５）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号５６）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号５７）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号５８）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号５９）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号６０）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号６１）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号６２）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号６３）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号６４）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号６５）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ（配列番号６６）；
Ｃｙｓ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号６７）；
Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号６８）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号６９）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号７０）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号７１）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号７２）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号７３）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号７４）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号７５）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号７６）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号７７）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号７８）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号７９）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ（配列番号８０）；
Ｃｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号８１）；
Ｆｌｐ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号８２）；
Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号８３）；
Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号８４）；
Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号８５）；
Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号８６）；
Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号８７）；
Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号８８）；
Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号８９）；
Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号９０）；
Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号９１）；
Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号９２）；
Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号９３）；
Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ（配列番号９４）；
Ｃｙｓ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号９５）；
Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号９６）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号９７）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号９８）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号９９）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号１００）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号１０１）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号１０２）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号１０３）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号１０４）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号１０５）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号１０６）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ（配列番号１０７）；
Ｃｙｓ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号１０８）；
Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号１０９）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号１１０）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号１１１）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号１１２）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号１１３）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号１１４）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号１１５）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号１１６）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号１１７）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号１１８）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号１１９）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号１２０）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ（配列番号１２１）；
Ｃｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号１２２）；
Ｃｌｐ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号１２３）；
Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号１２４）；
Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号１２５）；
Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号１２６）；
Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号１２７）；
Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号１２８）；
Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号１２９）；
Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号１３０）；
Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号１３１）；
Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号１３２）；
Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号１３３）；
Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号１３４）；及び、
Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ（配列番号１３５）。

【0040】

本発明の或る特定のその他の実施形態では、コラーゲン模倣ペプチドは、配列番号１～配列番号９のいずれか１つの２１－ｍｅｒである又はそれに対応するアミノ酸配列を含んでもよく、それからなってもよく、又はそれを有してもよく、配列番号１では少なくとも１つのプロリン残基が、配列番号２～配列番号３及び配列番号６では少なくとも１つのヒドロキシプロリン残基が、配列番号４～配列番号６では少なくとも１つのフルオロプロリン残基が、又は配列番号７～配列番号９では少なくとも１つのクロロプロリン残基が少なくとも１つのメチオニン（Ｍｅｔ）残基に置換されて、例えば以下の配列を生じる：
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｍｅｔ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号１３６）；
Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｍｅｔ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号１３７）；
Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号１３８）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号１３９）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号１４０）；
Ｍｅｔ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号１４１）；
Ｐｒｏ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号１４２）；
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｍｅｔ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号１４３）；
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号１４４）；
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号１４５）；
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｍｅｔ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号１４６）；
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号１４７）；
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｍｅｔ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号１４８）；
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号１４９）；
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｍｅｔ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号１５０）；
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号１５１）；
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｍｅｔ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号１５２）；
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ（配列番号１５３）；
Ｍｅｔ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号１５４）；
Ｈｙｐ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号１５５）；
Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｍｅｔ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号１５６）；
Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号１５７）；
Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号１５８）；
Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｍｅｔ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号１５９）；
Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号１６０）；
Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｍｅｔ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号１６１）；
Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号１６２）；
Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｍｅｔ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号１６３）；
Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号１６４）；
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Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ（配列番号１６６）；
Ｍｅｔ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号１６７）；
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Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号１７０）；
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Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号１７５）；
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Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｍｅｔ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号１７８）；
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Ｍｅｔ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号１８０）；
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Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｍｅｔ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号１９５）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号１９６）；
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Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号１９８）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｍｅｔ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号１９９）；
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Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号２１２）；
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Ｍｅｔ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号２２１）；
Ｐｒｏ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号２２２）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｍｅｔ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号２２３）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号２２４）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｍｅｔ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号２２５）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｍｅｔ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号２２６）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号２２７）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｍｅｔ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号２２８）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号２２９）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｍｅｔ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号２３０）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号２３１）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｍｅｔ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号２３２）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ（配列番号２３３）；
Ｍｅｔ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号２３４）；
Ｐｒｏ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号２３４）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｍｅｔ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号２３６）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号２３７）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｍｅｔ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号２３８）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号２３９）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｍｅｔ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号２４０）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号２４１）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｍｅｔ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号２４２）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号２４３）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｍｅｔ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号２４４）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号２４５）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｍｅｔ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号２４６）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ（配列番号２４７）；
Ｍｅｔ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号２４８）；
Ｃｌｐ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号２４９）；
Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｍｅｔ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号２５０）；
Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号２５１）；
Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｍｅｔ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号２５２）；
Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号２５３）；
Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｍｅｔ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号２５４）；
Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号２５５）；
Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｍｅｔ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号２５６）；
Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号２５７）；
Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｍｅｔ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号２５８）；
Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号２５９）；
Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｍｅｔ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号２６０）；及び、
Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ（配列番号２６１）。

【0041】

本発明の或る特定のその他の実施形態では、コラーゲン模倣ペプチドは、配列番号１～配列番号９のいずれか１つの２１－ｍｅｒである又はそれに対応するアミノ酸配列を含んでもよく、それからなってもよく、又はそれを有してもよく、配列番号１では少なくとも１つのプロリン残基が、配列番号２～配列番号３及び配列番号６では少なくとも１つのヒドロキシプロリン残基が、配列番号４～配列番号６では少なくとも１つのフルオロプロリン残基が、又は配列番号７～配列番号９では少なくとも１つのクロロプロリン残基が少なくとも１つのリジン（Ｌｙｓ）残基に置換されて、例えば以下の配列を生じる：
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２６２）；
Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２６３）；
Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号２６４）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号２６５）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号２６６）；
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２６７）；
Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２６８）；
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２６９）；
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２７０）；
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２７１）；
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２７２）；
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２７３）；
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２７４）；
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２７５）；
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２７６）；
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２７７）；
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２７８）；
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ（配列番号２７９）；
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２８０）；
Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２８１）；
Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２８２）；
Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２８３）；
Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２８４）；
Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２８５）；
Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２８６）；
Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２８７）；
Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２８８）；
Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２８９）；
Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２９０）；
Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２９１）；
Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ（配列番号２９２）；
Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号２９３）；
Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号２９４）；
Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号２９５）；
Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号２９６）；
Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号２９７）；
Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号２９８）；
Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号２９９）；
Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号３００）；
Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号３０１）；
Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号３０２）；
Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号３０３）；
Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号３０４）；
Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ（配列番号２０５）；
Ｌｙｓ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３０６）；
Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３０７）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３０８）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３０９）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３１０）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３１１）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３１２）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３１３）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３１４）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３１５）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３１６）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３１７）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ（配列番号３１８）；
Ｌｙｓ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３１９）；
Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３２０）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３２１）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３２２）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３２３）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３２４）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３２５）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３２６）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３２７）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３２８）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３２９）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３３０）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３３１）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ（配列番号３３２）；
Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号３３３）；
Ｆｌｐ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号３３４）；
Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号３３５）；
Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号３３６）；
Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号３３７）；
Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号３３８）；
Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号３３９）；
Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号３４０）；
Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号３４１）；
Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号３４２）；
Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号３４３）；
Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号３４４）；
Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号３４５）；
Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ（配列番号３４６）；
Ｌｙｓ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３４７）；
Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３４８）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３４９）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３５０）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３５１）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３５２）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３５３）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３５４）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３５５）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３５６）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３５７）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３５８）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ（配列番号３５９）；
Ｌｙｓ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３６０）；
Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３６１）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３６２）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３６３）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３６４）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３６５）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３６６）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３６７）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３６８）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３６９）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３７０）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３７１）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ（配列番号３７２）；
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ（配列番号３７３）；
Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号３７４）；
Ｃｌｐ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号３７５）；
Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号３７６）；
Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号３７７）；
Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号３７８）；
Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号３７９）；
Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号３８０）；
Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号３８１）；
Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号３８２）；
Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号３８３）；
Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号３８４）；
Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号３８５）；
Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（配列番号３８６）；及び、
Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ（配列番号３８７）。

【0042】

本発明のこの態様による好ましいＣＭＰとしては、配列番号１～配列番号１４、配列番号６６～配列番号９４、配列番号１０７～配列番号１３５、配列番号１３６～配列番号１４０、配列番号１９２～配列番号２２０、配列番号２３３～配列番号２６１、配列番号２６０～２６４、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３１８～３４６、配列番号３４７、配列番号３４８、及び配列番号３５９～配列番号３８７に対応するアミノ酸配列を有するＣＭＰが挙げられる。配列番号１、配列番号６、配列番号９、配列番号１０～配列番号２７、配列番号８１～配列番号９４、配列番号１２２～配列番号１３５、配列番号２０７～配列番号２２０、配列番号２４８～配列番号２６１、配列番号３３３～配列番号３４６、及び配列番号３７４～配列番号３８７に対応するアミノ酸配列を有するＣＭＰが特に好ましい。配列番号１、配列番号６、及び配列番号９に対応するアミノ酸配列を有するＣＭＰ（１つ以上の薬学的有効成分又は生物学的製剤に直接複合化されていないＣＭＰについて）、並びに配列番号１０～配列番号２７、配列番号８１～配列番号９４、配列番号１２２～配列番号１３５、配列番号２０７～配列番号２２０、配列番号２４８～配列番号２６１、配列番号３３３～配列番号３４６、及び配列番号３７４～配列番号３８７に対応するアミノ酸配列を有するＣＭＰ（１つ以上の薬学的有効成分又は生物学的製剤に直接複合化されているＣＭＰについて）がより一層好まししい。当然のことながら、当該技術分野における知識及び本明細書の教示に基づいて、かかるＣＭＰは２個以上のシステイン残基、メチオニン残基、及び／又はリジン残基を含んでもよく、ここで、少なくとも１つのプロリン、少なくとも１つのヒドロキシプロリン、少なくとも１つのフルオロプロリン、及び／又は少なくとも１つのクロロプロリンの残基を含む上述のいずれかのＣＭＰ配列において、少なくとも１つのプロリン残基、少なくとも１つのヒドロキプロリン残基、少なくとも１つのフルオロプロリン残基、及び／又は少なくとも１つのクロロプロリン残基が少なくとも１つの追加のシステイン残基、メチオニン残基、及び／又はリジン残基、又はそれらの任意の組み合わせに置換されてもよいことが当業者によって理解されるであろう。また、アミノ酸置換のその他の組み合わせも可能であり、本発明の範囲に含まれることが、本明細書の教示、及び当該技術分野において容易に利用可能な情報に基づいて当業者に明らかとなるであろう。

【0043】

本明細書に記載されるＣＭＰは、様々な目的に適している。例えば、本明細書に更に詳細に別記されるように、ＣＭＰは、ヒト又は獣医動物の身体に、特にコラーゲン破壊の部位又はコラーゲン破壊の可能性がある部位に直接適用されるか又は導入されることによって様々な治療用途又は予防用途に使用され得て、ここで、本明細書に記載されるＣＭＰは、コラーゲン破壊の部位に直接局在化し、破壊されたコラーゲン鎖にアニールし、更なる破壊に耐えるようにコラーゲン構造を安定化させ、場合によっては、コラーゲン破壊の部位において未変性コラーゲン三重螺旋を再形成する。かかる適用は、例えば、皮膚、腱、靭帯、軟骨、骨、並びにその他のコラーゲンを含有する構造及び器官に関わる創傷又は障害（例えば、瘢痕、しわ形成等）において、傷害の部位若しくは傷害の可能性がある部位、又は破壊の部位において破壊されたコラーゲンの修復及び強化の促進に有用である。また、本明細書に記載されるＣＭＰは、ヒト及び獣医動物における或る特定の疾患、障害、及び構造異常又は傷害の治療又は予防に或る特定の医療デバイスが使用される身体の領域、特に、かかる疾患、障害、及び構造異常又は傷害がコラーゲン及び／又はコラーゲンを含有する構造の破壊を伴う身体の領域において傷害及び障害の治癒を促進するためのかかるデバイスに対する生体適合性の被膜の提供に有用である。また、本明細書に記載されるＣＭＰは、特に、コラーゲン破壊が、疾患、障害、及び構造異常又は傷害の部位の原因であるか、それらと関連するか、又はそれらと共局在するかのいずれかである疾患、障害、病状、及び構造異常又は傷害の治療、予防、又は改善における使用のため、ヒト及び獣医動物における疾患、障害、及び構造異常又は傷害の部位に様々な治療用の化合物、組成物、及び医薬を送達するのに適した特有の送達ビヒクルの提供に有用である。本明細書に記載され、本発明の或る特定の態様において使用されるＣＭＰのその他の好適な使用は、本明細書における開示及び当該技術分野において容易に入手可能な情報に基づいて当業者に容易に明らかとなるであろう。

【0044】

或る特定の実施形態では、本明細書に記載されるＣＭＰは、本明細書に記載されるもの、及び関連する技術分野の当業者によく知られているその他のもの等の治療、予防、又は診断の用途のため、ヒト又は動物への導入又は埋め込みに適した形態で１つ以上のＣＭＰを含むフィルム、ウエハー、メンブレン、又はゲルへと成形するのに適している。例えば、フィルム、ウエハー、メンブレン、スフェア、ナノ粒子、又はゲルは、いずれもそれらの開示が全体を引用することにより本明細書の一部をなす、米国特許第６，１９７，９３４号、同第６，４４８，３７８号、及び同第９，２８９，３９６号に記載されるもの等の方法を使用して本明細書に記載される１つ以上のＣＭＰの溶液から形成され得る。代替的には、フィルム、ウエハー、メンブレン、スフェア、ナノ粒子、又はゲルは、アテロコラーゲン（米国特許第６，１９７，９３４号、同第６，４４８，３７８号、同第９，２８９，３９６号を参照されたい）、ポリ（乳酸）とポリ（グリコール酸）とのコポリマー（ＰＬＧＡ）（Bala, I, et al., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 21(5):387-422 (2004)を参照されたい）、及び当業者に知られているその他の材料（例えば、Kumar, V., et al., eds., "Polymer Gels: Perspectives and Applications", ISBN 978-981-10-6079-3, Singapore: Springer (2018)を参照されたい）等のその他の材料から形成されてもよく、１つ以上のＣＭＰは、かかるフィルム、ウエハー、メンブレン、スフェア、ナノ粒子、ゲル等の形成の間、約１％～９９％、約２％～９５％、約３％～９０％、約４％～９０％、約５％～９０％、約１０％～９０％、約１５％～９０％、約２０％～９０％、約２５％～９０％、約２５％～８５％、約２５％～７５％、約２５％～５０％、約３５％～５０％等の濃度で溶液中にＣＭＰを含むことによって、それらに好適に組み込まれ得る。フィルム、ウエハー、メンブレン、スフェア、ナノ粒子、ゲル等の形成中に溶液に好適に含まれ得る本明細書に記載されるＣＭＰの好適なその他の量又は濃度は、本明細書の教示、及び当該技術分野において当業者に容易に入手可能な情報に基づいて容易に明らかとなるであろう。或る特定のかかる実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の治療用化合物、及び／又は本明細書に記載される１つ以上のＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートを、フィルム、ウエハー、メンブレン、スフェア、ナノ粒子、ゲル等が形成される溶液に好適に組み込むことができる。代替的には、関連する態様において、１つ以上のフィルム、ウエハー、メンブレン、スフェア、ナノ粒子、ゲル等を上に記載されるように形成した後に、本明細書に記載されるもの等の治療、予防、又は診断の方法における使用に先立って、フィルム、ウエハー、メンブレン、スフェア、ナノ粒子、ゲル等を、好適な量又は濃度（本明細書に記載されるもの等）の本明細書に記載される１つ以上のＣＭＰ又はＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートを含む溶液、特に緩衝水溶液に浸漬させ、次いで、フィルム、ウエハー、メンブレン等を乾燥させることにより、本明細書に記載される１つ以上のＣＭＰ及び／又はＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートで処理又は被覆してもよい。

【0045】

ＣＭＰの付着／複合化
本発明の或る特定の実施形態では、本明細書に記載されるＣＭＰは、好適には１つ以上の治療用化合物又は診断用化合物に付着又は複合化されて、ＣＭＰコンジュゲート化合物を製造する。本発明のかかる実施形態では、或る特定の疾患、障害、及び構造異常を患うヒト又は獣医動物においてそれらを治療及び／又は予防及び／又は診断する方法において、ＣＭＰ－治療用化合物又はＣＭＰ－診断用化合物のコンジュゲート化合物は、その後、ヒト又は獣医動物の身体に導入され得る。したがって、或る特定の実施形態では、本発明は、複合化されたＣＭＰを製造するため、１つ以上の治療用化合物に付着又は複合化された本明細書に記載されるＣＭＰの使用、かかる複合化されたＣＭＰを含む組成物（任意に、１つ以上の追加の治療用又は薬学的な有効成分を含んでもよい）、かかるコンジュゲートを製造する方法、並びにヒト及び獣医動物における様々な疾患、障害、及び病状の治療、予防、及び診断におけるかかるコンジュゲート及び組成物の使用方法も提供する。

【0046】

本発明のこの態様によるＣＭＰと少なくとも１つの治療用化合物とのコンジュゲート（本明細書において「ＣＭＰ－ＴＣコンジュゲート」と記載される場合がある）は、少なくとも１つの治療用化合物に付着されてＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートを形成する、本明細書に記載される少なくとも１つのＣＭＰを含む。本発明のかかる態様において好適に使用されるＣＭＰとしては、配列番号１～配列番号３８７のいずれか１つに対応するアミノ酸配列を有するＣＭＰを含む、特に、ＣＭＰは、配列番号１～配列番号１４、配列番号６６～配列番号９４、配列番号１０７～配列番号１３５、配列番号１３６～配列番号１４０、配列番号１９２～配列番号２２０、配列番号２３３～配列番号２６１、配列番号２６０～配列番号２６４、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３１８～配列番号３４６、配列番号３４７、配列番号３４８、及び配列番号３５９～配列番号３８７のいずれか１つに対応するアミノ酸配列を有し、より詳しくは、配列番号１０～配列番号２７、配列番号８１～配列番号９４、配列番号１２２～配列番号１３５、配列番号２０７～配列番号２２０、配列番号２４８～配列番号２６１、配列番号３３３～配列番号３４６、及び配列番号３７４～配列番号３８７に対応するアミノ酸を有するＣＭＰを含む、本明細書に記載されるいずれかのものが挙げられる。その他の好適なＣＭＰ配列は、本明細書に含まれる教示に基づいて当業者に直ちに明らかとなるであろう。例えば、配列番号１～配列番号９において、少なくとも１個の、場合によっては２個以上のプロリン、ヒドロキシプロリン、フルオロプロリン、又はクロロプロリンの残基の場所に置換された少なくとも１個の、場合によっては２個以上のシステイン、メチオニン、又はリジンの残基を有するＣＭＰが、本発明によって提供され、本発明で使用されるＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートの産生における使用に特に適したものとなる。かかる好適なＣＭＰの例としては、配列番号１０～配列番号２７、配列番号８１～配列番号９４、配列番号１２２～配列番号１３５、配列番号２０７～配列番号２２０、配列番号２４８～配列番号２６１、配列番号３３３～配列番号３４６、及び配列番号３７４～配列番号３８７に対応するアミノ酸配列を有するものが挙げられる。

【0047】

本明細書に記載され、本発明において提供され、使用されるＣＭＰ及びＣＭＰ－ＴＣを作製する方法は、本明細書の教示及び当該技術分野で容易に入手可能な情報に基づけば当業者はわかるであろう。例えば、ＣＭＰは、それらのいずれの開示も全体を引用することにより本明細書の一部をなす特許文献１、特許文献２及び特許文献３、並びに特許文献４に記載される標準的なタンパク質／ペプチド合成手法を使用して合成され得る。また、ＣＭＰの合成は、例えばBachem（米国カリフォルニア州トーランス）及びRS Synthesis（米国ケンタッキー州ルイビル）によって商業的に生産されるカスタム合成されたＣＭＰを購入することによってなされてもよい。その他の実施形態では、ＣＭＰの合成は、遺伝子操作、及び原核生物又は真核生物の発現系からのＣＭＰの組み換え発現を使用してなされてもよい（例えば、Buechter, D.D., et al., J. Biol. Chem. 278(l):645-650 (2003)を参照されたい）。

【0048】

本明細書に記載されるペプチドを合成する際、或る特定の実施形態では、特にヒドロキシプロリン、フルオロプロリン、又はクロロプロリンが使用される場合、或る特定の立体化学をアミノ酸置換に使用することが好ましい。

【0049】

（１）上に言及されるＸａａ－Ｙａａ－ＧｌｙトリマーのＸａａ位のプロリンの場所にヒドロキシプロリンが置換される場合、或る特定の実施形態では、ヒドロキシプロリンは（２Ｒ，４Ｓ）立体化学、すなわちｃｉｓ又はｔｒａｎｓ、好ましくはｃｉｓ立体化学を有し、
（２）上に言及されるＸａａ－Ｙａａ－ＧｌｙトリマーのＹａａ位のプロリンの場所にヒドロキシプロリンが置換される場合、或る特定の実施形態では、ヒドロキシプロリンは（２Ｒ，４Ｓ）立体化学、すなわちｃｉｓ又はｔｒａｎｓ、好ましくはｃｉｓ立体化学を有し、
（３）上に言及されるＸａａ－Ｙａａ－ＧｌｙトリマーのＹａａ位のプロリンの場所にフルオロプロリンが置換される場合、或る特定の実施形態では、ヒドロキシプロリンは（２Ｒ，４Ｓ）立体化学、すなわちｃｉｓ又はｔｒａｎｓ、好ましくはｃｉｓ立体化学を有し、
（４）上に言及されるＸａａ－Ｙａａ－ＧｌｙトリマーのＹａａ位のプロリンの場所にクロロプロリンが置換される場合、或る特定の実施形態では、ヒドロキシプロリンは（２Ｒ，４Ｓ）立体化学、すなわちｃｉｓ又はｔｒａｎｓ、好ましくはｃｉｓ立体化学を有する。

【0050】

過度の実験に頼ることなく、その他の好適な立体化学を経験的に決定することができ、当業者に直ちに明らかとなるであろう。上に言及される通り、本発明によって提供され、本発明において使用される或る特定のＣＭＰは、１つ以上の追加の置換、例えば、所与のＣＭＰマルチマーにおいて１つ以上のプロリンの場所に、１つ以上のシステイン残基及び／又は１つ以上のメチオニン残基を含んでもよい。かかる置換は、好適には、本明細書に別記される方法及び当該技術分野で知られている方法等の標準的なペプチド合成法を使用する合成プロセスの間、成長するＣＭＰペプチド鎖にそれらの残基を付加することによってなされる。

【0051】

ＣＭＰを作製したら、好適には、ＣＭＰに１つ以上の治療用化合物を付着させることによる本発明のＣＭＰ－ＴＣ、すなわち本発明の治療用又は診断用の組成物の製造にＣＭＰを使用する。或る特定の実施形態では、本発明のＣＭＰ－ＴＣを、（ａ）配列番号１～配列番号３８７のいずれか１つに対応するアミノ酸配列を有するコラーゲン模倣ペプチドを準備すること、特に、ＣＭＰは、配列番号１～配列番号１４、配列番号６６～配列番号９４、配列番号１０７～配列番号１３５、配列番号１３６～配列番号１４０、配列番号１９２～配列番号２２０、配列番号２３３～配列番号２６１、配列番号２６０～配列番号２６４、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３１８～配列番号３４６、配列番号３４７、配列番号３４８、及び配列番号３５９～配列番号３８７のいずれか１つに対応するアミノ酸配列を有し、より詳しくは、配列番号１０～配列番号２７、配列番号８１～配列番号９４、配列番号１２２～配列番号１３５、配列番号２０７～配列番号２２０、配列番号２４８～配列番号２６１、配列番号３３３～配列番号３４６、及び配列番号３７４～配列番号３８７に対応するアミノ酸配列を有するＣＭＰを準備することと、（ｂ）ＣＭＰに複合化されるのに適した少なくとも１つの治療用又は診断用の化合物を準備することと、（ｃ）治療用又は診断用の化合物を直接又は間接的にＣＭＰに付着させることとを含む方法で作製され得る。或る特定の場合では、特に治療用化合物が低分子生物学的化合物である場合、治療用化合物は、ペプチド結合を介して、例えば、単にＣＭＰのカルボキシ末端を越えてペプチドの合成を延長させ、ペプチド結合を介して治療用化合物のアミノ末端のアミノ酸をＣＭＰのカルボキシ末端のアミノ酸に付着させることによってＣＭＰに直接付着され得る。かかるＣＭＰ－ＴＣの一例は、サブスタンスＰとして知られ、Ａｒｇ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ｍｅｔ（配列番号３８８）のアミノ酸配列を有する創傷治癒ペプチドが本明細書に記載されるＣＭＰに付着されているペプチドコンジュゲートである。かかるコンジュゲートの例としては、例えば以下が挙げられる：
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ｍｅｔ（配列番号３８９）；
Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ｍｅｔ（配列番号３９０）；
Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ｍｅｔ（配列番号３９１）；
Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ｍｅｔ（配列番号３９２）；
Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ｍｅｔ（配列番号３９３）；
Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｆｌｐ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ｍｅｔ（配列番号３９４）；及び、
Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｌｐ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ｍｅｔ（配列番号３９５）。

【0052】

本発明のその他の方法では、１つ以上の治療用化合物又は診断用化合物は、好適には、ペプチド結合以外の共有結合を介してＣＭＰに複合化又は付着される。例えば、治療用化合物は、治療用又は診断用の化合物（それが生体分子である場合）上のアミノ酸残基（例えば、リジン残基）上のヒドロキシル基又はアミノ基をＣＭＰのシステイン残基又はメチオニン残基上のスルフヒドリル基に共有結合することにより、本明細書に記載されるＣＭＰ上のシステイン残基又はメチオニン残基に直接付着されてもよい。代替的には、ＣＭＰがシステイン残基又はメチオニン残基を含まない場合、１つ以上の治療用化合物又は診断用化合物は、ＣＭＰ上のヒドロキシル基又はアミノ基と、治療用又は診断用の化合物（それが生体分子である場合）上のアミノ酸残基上の（例えば、システイン残基又はメチオニン残基における）スルフヒドリル基との間の反応によって、ＣＭＰに付着又は複合化されてもよい。複合化の更に別の代替法では、治療用化合物は、例えば、ＮＨＳエステル複合化を使用して、リジン上のアミノ基に治療用化合物を共有結合することによって本明細書に記載されるＣＭＰ上のリジン残基に直接付着されてもよい（例えば、Mattson, G., et al., Molec. Biol. Rep. 17: 167-183 (1993)、Grabarek, Z. and Gergely, J., Anal. Biochem. 185: 131-135 (1990)、Staros, J.V. et al., Anal. Biochem. 156:220-2 (1986)、Timkovich, R., Anal. Biochem. 79: 135-43 (1977)を参照されたい）。ＣＭＰと治療用／診断用化合物との間のかかる直接的な共有結合による付着又は複合化は、有機化学の当業者によく知られる標準的な反応手法を使用してなされてもよい。

【0053】

その他の実施形態では、特に、低分子の有機又は無機の治療用又は診断用化合物のように、治療用又は診断用の化合物が生物学的ではない（したがって、ＣＭＰ上のシステイン、メチオニン、リジン、若しくはその他の残基に好適に付着可能な基を有するペプチド構造又はアミノ酸残基を有しない）場合、少なくとも１つの治療用又は診断用の化合物は、付着手段を使用してコラーゲン模倣ペプチドに間接的に付着される。かかる実施形態では、付着手段は、２つの付着性末端を有し、そのうち一方はアミノ酸残基、好適にはＣＭＰのシステイン残基若しくはメチオニン残基上のスルフヒドリル基、又はリジン残基上のアミノ基に付着し、他方は治療用又は診断用の化合物上のヒドロキシル基又はアミノ基に付着する。例えば、或る特定のかかる実施形態では、付着手段は、第１の末端及び第２の末端を有する少なくとも１つのポリマー鎖を備え、該ポリマー鎖の第１の末端はコラーゲン模倣ペプチド上のシステイン残基若しくはメチオニン残基上のスルフヒドリル基、又はリジン残基上のアミノ基に結合し、ポリマー鎖の反対の又は第２の末端は、治療用化合物上のアミノ基又はヒドロキシル基に結合する。治療用又は診断用の化合物が本明細書に別記されるペプチド合成を経る直接的な付着に適していない生物学的製剤である実施形態では、付着手段の第２の末端は、生物学的な治療用又は診断用の化合物上のリジン残基等のアミノ酸残基上のアミノ基に付着され得る。好適なかかる付着手段は、当業者によく知られている。例えば、本発明のこの態様による使用に適した１つの付着手段としては、一方の末端（特にＣＭＰ結合末端）に、マレイミド等のスルフヒドリル結合基を備え、他方の末端（特に、治療用又は診断用の化合物結合末端）にＮ－ヒドロキシスクシンイミド等のアミノ結合基を備えるポリマー鎖である部分が挙げられる。或る特定のかかる実施形態では、ポリマー鎖は、少なくとも４個のエチレングリコールモノマー、例えば、４個～５０個のエチレングリコールモノマー、１０個～４０個のエチレングリコールモノマー、１５個～３０個のエチレングリコールモノマー、１５個～２５個のエチレングリコールモノマー、２０個～２５個のエチレングリコールモノマー、特に４個、６個、８個、１２個、２０個、２２個、２３個、２４個、又は２５個のエチレングリコールモノマーを含む直鎖ポリエチレングリコール鎖である。本明細書に記載される方法によって１つ以上の治療用又は診断用の化合物をＣＭＰに付着させるのに適したかかる付着手段は、例えば、Thermo Fisher Scientific（マサチューセッツ州ウォルサム）（例えば、ＳＭ（ＰＥＧ）６、ＳＭ（ＰＥＧ）８、ＳＭ（ＰＥＧ）１２、及びＳＭ（ＰＥＧ）２４）から商業的に入手可能である。ポリマー鎖の長さを調整することにより、ｉｎ ｖｉｖｏでの治療用又は診断用の化合物のバイオアベイラビリティ及び持続可能性を調節することができ、より長いポリマー鎖、例えば、２４個のエチレングリコールモノマーを含むポリマーの使用は、一旦ＣＭＰ－ＴＣがヒト又は獣医動物の体内に導入されると、化合物のバイオアベイラビリティ率を高めるのに対し、より短いポリマー鎖、例えば、６個のエチレングリコールモノマーを含むポリマーの使用は、バイオアベイラビリティ率を低下させるため、治療用又は診断用の化合物の持続可能性を高める（言い換えれば、遅延放出又は持続放出をもたらす）。したがって、本発明の或る特定のかかる態様によれば、少なくとも１つの治療用化合物は、ポリマーリンカーを使用してコラーゲン模倣ペプチドに架橋することが可能な少なくとも１つの反応性ヒドロキシル基を含む。

【0054】

また、１つ以上の治療用又は診断用の化合物をＣＭＰに又はその上に複合化するその他の間接的な付着方法も本発明により好適に使用される。例えば、少なくとも１つの治療用又は診断用の化合物は、本明細書に記載されるもの等の付着手段を介して、コラーゲン模倣ペプチドに付着される少なくとも１つのナノ粒子内に封入されてもよい。代替的には、コラーゲン模倣ペプチドは、好適には、少なくとも１つのビオチン部分を備えてもよく、治療用分子は好適には少なくとも１つのアビジン又はストレプトアビジンの部分を備えてもよく、コラーゲン模倣ペプチド上のビオチン部分は、治療用又は診断用の化合物上のアビジン又はストレプトアビジンの部分に結合することにより、治療用又は診断用の化合物にコラーゲン模倣ペプチドを付着させる。当然のことながら、コラーゲン模倣ペプチドが好適には少なくとも１つのアビジン又はストレプトアビジンの部分を備えてもよく、治療用又は診断用の化合物が好適には少なくとも１つのビオチン部分を備えてもよく、少なくとも１つの治療用又は診断用の化合物上のビオチン部分が、コラーゲン模倣ペプチド上のアビジン又はストレプトアビジンの部分に結合することにより、治療用化合物にコラーゲン模倣ペプチドを付着させる代替法も使用に適している。

【0055】

そのため、本発明の或る特定の実施形態によれば、治療用又は診断用の化合物は、好適には、本明細書に記載されるＣＭＰに直接付着されてもよい。本発明のその他の実施形態では、１つ以上の治療用又は診断用の化合物は、例えば、スペーサー、リンカー、又はブリッジ部分の使用により、本明細書に記載されるＣＭＰに間接的に付着されてもよい。１つ以上の治療用化合物が直接に又は間接的にＣＭＰに付着されるかどうかにかかわらず、かかる付着は結果として、本明細書においてＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートとして定義され得る、ＣＭＰと１つ以上の治療用化合物とのコンジュゲートの製造をもたらすと理解される。

【0056】

本発明のＣＭＰ－ＴＣを産生するＣＭＰへの付着又は複合化に適した治療用化合物又は診断用化合物としては、１つ以上の疾患、障害、身体的状態、又は苦痛（afflictions：不調）を患う又はその素因があるヒト又は獣医動物に導入された場合に、かかる疾患、障害、身体的状態、又は苦痛に対する特定の治療特性又は予防特性を有することが示されている任意の化合物が挙げられる。治療用又は診断用の化合物が本明細書の教示に従って少なくとも１つのＣＭＰに複合化可能又は付着可能であれば、本発明のコンジュゲート、組成物、及び方法に任意の治療用又は診断用の化合物を使用することができる。好適なかかる治療用化合物は、生物学的製剤であってもよく、又は非生物学的（例えば、いわゆる「低分子」）治療用化合物であってもよい。使用に適した化合物として、限定されるものではないが、ステロイド系抗炎症剤（例えばプレドニゾロン、又はその薬学的に許容可能な塩、例えば酢酸プレドニゾロン）、非ステロイド系抗炎症剤（例えばアセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ネパフェナク、ブロムフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、及びケトロラック、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル及び誘導体）、局所麻酔薬（例えばテトラカイン、リドカイン、オキシブプロカイン、プロパラカイン等）、ビタミン、ビタミン誘導体又はビタミン前駆体（例えばレチノール、トレチノイン、レチナール、カロテン並びに他のレチノイド及びレチノイド誘導体又は前駆体；葉酸;α－トコフェロール；カルシフェロール；フィロキノン、メナジオン及び他のビタミンＫの形態、前駆体又は誘導体、アスコルビン酸塩等）、治療用酵素又は治療的なそのフラグメント（例えばコラゲナーゼ及びセリンプロテアーゼ又はそれらの治療に有効なフラグメント）、抗生物質（例えばアミノグリコシド抗生物質（例えばゲンタマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、カナマイシン、ネオマイシン及びアミカシン、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩又はエステル、例えば、硫酸トブラマイシン）、フルオロキノロン抗生物質（例えばモキシフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ゲミフロキサシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン及びオフロキサシン、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル又は誘導体、例えば、塩酸モキシフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン及び塩酸ガチフロキサシン）、スルホンアミド抗生物質（例えばスルファセタミド、スルファジアジン、スルファジミジン、スルファフラゾール（スルフイソキサゾール）、スルフイソミジン（スルファイソジミジン）、スルファドキシン、スルファメトキサゾール、スルファモキソール、スルファニトラン、スルファメトキシン、スルファメトキシピリダジン、スルファメトキシジアジン、スルファメトピラジン及びテレフチル、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル又は誘導体）、β－ラクタム抗生物質（例えばペニシリン又はその誘導体（例えばペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ベンジルペニシリン及びフェノキシメチルペニシリン）、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、オキサシリン、ナフシリン、アモキシシリン、アンピシリン、チカルシリン、ピペラシリン、リチペネム、カルバペネム（例えばエルタペネム、ドリペネム、イミペネム及びメロペネム、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル又は誘導体）、セフェム（例えばセファゾリン、セファレキシン、セファドロキシル、セファピリン、セファクロル、セフォテタン、セファマイシン（セフォキシチン）、セフプロジル、セフロキシム・アキセチル、セフトリアキソン、セフタジジム、セフォペラゾン、セフジニル、セフカペン、セフダロキシム、セフチゾキシム、セフメノキシム、セフォタキシム、セフピラミド、セフポドキシム、セフチブテン、セフジトレン、セフェピム、セフタロリン・フォサミル、セフトロザン、セフトビプロール、セフチオフル、セフキノム及びセフォベシン、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル又は誘導体）、モノバクタム（例えばアズトレオナム、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくは誘導体）及びβ－ラクタマーゼ阻害剤（例えばスルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸及びアビバクタム、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩（正：salt）、エステル若しくは誘導体））、又は環状ペプチド抗生物質（例えばシクロスポリン））、治療用モノクローナル抗体又はその治療的なフラグメント（例えばアダリムマブ、アルツモマブ、アテゾリズマブ、アトリズマブ、ベバシズマブ、カナキヌマブ、カツマキソマブ、セルトリズマブ、セツキシマブ、クリバツズマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、フォントリズマブ、ギレンツキシマブ、ゴリムマブ、インフリキシマブ、ラベツズマブ、ＭＡＢｐ１（Ｘｉｌｏｎｉｘ（商標））、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、ペムツモマブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、ルプリズマブ、トラカツズマブ、トシリズマブ、トラスツズマブ、ウステキヌマブ、ベドリズマブ、ビシリズマブ、ボツムマブ、ザルツムマブ及びザノリムマブ、並びにそれらの活性フラグメント、組み合わせ又はコンジュゲート）、治療用融合タンパク質（或る特定の実施形態において、組み換え融合タンパク質、例えばアフリベルセプト（Regeneron）、エタネルセプト（Amgen）、アレファセプト（アステラス製薬株式会社）、アバタセプト（Bristol-Myers Squibb）、リロナセプト（Regeneron）、ロミプロスチム（Amgen）及びベラタセプト（Bristol-Myers Squibb））、プロスタグランジン類縁体（例えばラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ウノプロストン、ネタルスジル、タタノプロストンブノド、ネタルスジル及びビマトプロスト、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル及び誘導体）、増殖因子（例えばＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＴＧＦ－β、ＩＧＦ－１、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ－β、ＩＧＦ－１）又はそれらの治療促進又は成長促進（特に皮膚の成長を促進する）フラグメント、神経ペプチド（例えばサブスタンスＰ（配列番号３８８）、α－アドレナリンアンタゴニスト（例えばブリモニジン、クロニジン及びアプラクロニジン、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル又は誘導体）、β－アドレナリンアンタゴニスト（例えばチモロール、プロプラノール、アテノロール、レボブノロール、カルテオロール、ベタキソロール、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル及び誘導体、例えば、マレイン酸チモロール）、細胞表面受容体アンタゴニスト（例えばリフィテグラスト又はエタネルセプト）、炭酸脱水酵素阻害剤（例えばドルゾラミド、ブリンゾラミド、メタゾラミド及びアセタゾラミド、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル及び誘導体、例えば、塩酸ドルゾラミド）、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル及び誘導体が挙げられる。或る特定のかかる治療用化合物を用いる本明細書に記載されるＣＭＰと同時の投与は、ＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートとして、又は単に混合物中の１つ以上のＣＭＰと１つ以上のＴＣを用いて、又は別々に適用されるかどうかにかかわらず、治療用化合物の１つ以上の有害な副作用を予防、減弱、又は減少させ得る。例えば、或る特定のフルオロキノロン抗生物質の治療的投与は、フルオロキノロンで治療されたことのあるヒト又は獣医動物においてコラーゲン及びコラーゲンを含有する構造（例えば腱）に損傷を生じる場合があることが知られている（例えば、"FDA Drug Safety Communication: FDA updates warnings for oral and injectable fluoroquinolone antibiotics due to disabling side effects," https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm511530.htm（２０１７年１１月６日にアクセスした）を参照されたい）。その結果、フルオロキノロンによる治療を必要とするヒト又は獣医動物への、本明細書に記載される１以上のＣＭＰと１以上のフルオロキノロン抗生物質との同時の又は共投与は、ＣＭＰが、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて損傷されたコラーゲンの領域に局在化してそれらの領域を修復することができるため、かかる治療法に起因するコラーゲン破壊を緩和、改善、又は回避しながら、患者がフルオロキノロンの治療利益を受けることを可能とし得る。

【0057】

本発明のＣＭＰ－ＴＣの化合物、組成物、及びコンジュゲートにおける使用に対するその他の好適な治療用化合物としては、限定されないが、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、代謝拮抗剤、ホルモン剤、植物アルカロイド、血管新生阻害剤、ＧｎＲＨアゴニスト、チロシンキナーゼ阻害剤等を含むその他の非生物学的な低分子治療用化合物が挙げられる。本発明に従って好適に使用されるかかる非生物学的な低分子治療用化合物の例としては、限定されないが、ニトロソウレア、レナリドミド、イマチニブ、ペナトレキセド（penatrexed）、ボルテキソミブ（bortexomib）、アビラテロン酢酸エステル、エベロリムス、タキソール、ドセタキセル、パクリタキセル、カルバジタキセル（carbazitaxel）、ミトキサントロン、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、ドキソルビシン、カソデックス、フルタミド、エンザルタミド、アビラテロン、シプロイセル－Ｔ、及びケトコナゾールが挙げられる。本発明のＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートの形成、特に或る特定の癌の治療及び腫瘍転移の予防に有用なＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートの製造に有利に使用されるその他の好適な非生物学的な低分子治療用化合物としては、リシルオキシダーゼ（ＬＯＸ）、リシルオキシダーゼ様１（ＬＯＸＬ１）、及びリシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）の酵素の阻害剤が挙げられる。かかる阻害剤は、或る特定の癌及び固形腫瘍の転移の治療及び／又は予防における治療適用の可能性があると示唆されている（例えば、米国特許第５，２０１，４５６号、同第５，１２０，７６４号、同第５，２５２，６０８号、同第８，４６１，３０３号、同第８，６５８，１６７号、同第８，６８０，２４６号、同第９，１７６，１３９号、同第９，２５５，０８６号、及び同第９，２８９，４４７号を参照されたい；また、Erler, J.T., et al., Nature 440: 1222-1226 (2006)、Erler, J.T., et al., Cancer Cell 15(l):35-44 (2009)、Bondareva, A. , et al., PLoS ONE 4(5):e5620 (2009)、Granchi, C, et al., ChemMedChem 4(10: 1590-1594 (2009)、及び非特許文献２３も参照されたい；それらのいずれの開示も全体を引用することにより本明細書の一部をなす）。本発明の関連する態様では、ＬＯＸ酵素又はＬＯＸ様酵素の１つ以上の阻害剤を含むＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートは、好適には、ヒト及び獣医動物においてＬＯＸ酵素又はＬＯＸ様酵素（例えば、ＬＯＸＬ１及びＬＯＸＬ２）等のオキシドレダクターゼ酵素によって媒介される或る特定の線維性の疾患及び障害の治療及び／又は予防に使用される。本発明のこの態様により好適に治療及び／又は予防される線維性の疾患及び障害としては、限定されないが、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、手術瘢痕、全身性硬化症、強皮症、ケロイド形成、増殖性硝子体網膜症、並びに関連する技術分野の当業者によく知られるその他の線維性の疾患及び障害が挙げられる。ＬＯＸ及びＬＯＸ様タンパク質の特に有用な阻害剤としては、β－アミノプロピオニトリル、並びにその或る特定の誘導体及びプロドラッグ（例えば、米国特許第５，２０１，４５６号、同第５，１２０，７６４号、同第５，２５２，６０８号、同第８，４６１，３０３号、同第８，６８０，２４６号、同第９，１７６，１３９号、及び同第９，２５５，０８６号を参照されたい；それらのいずれの開示も全体が本明細書の一部をなす）、並びに抗体（ポリクローナルであってもよく、又は好ましくはモノクローナルであってもよい）、及び結合してＬＯＸ酵素及びＬＯＸ様酵素の活性又は機能を阻害するそのフラグメント又は部分（例えば、米国特許第８，４６１，３０３号を参照されたい；その開示は全体が本明細書の一部をなす）が挙げられる。

【0058】

本発明のコンジュゲート及び組成物を産生するためのＣＭＰへの付着又は複合化に適した診断用化合物としては、限定されないが、蛍光色素（例えば、量子ドット、インドシアニングリーン、フルオレセイン、ローダミン、メロシアニン色素、近赤外蛍光色素等）；放射性同位元素、ＰＥＴに使用される核種、ＳＰＥＣＴに使用される核種等の標識化プローブ（特に、ここで、放射性同位元素、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴに使用される核種は各々、^１１Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、^１８Ｆ、^６６Ｇａ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^６０Ｃｕ、^６１Ｃｕ、^６２Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^４８Ｖ、Ｔｃ－９９ｍ、^２４１Ａｍ、^５５Ｃｏ、^５７Ｃｏ、^１５３Ｇｄ、^１１１Ｉｎ、^１３３Ｂａ、^８２Ｒｂ、^１３９Ｃｅ、Ｔｅ－１２３ｍ、^１３７Ｃｓ、^８６Ｙ、^９０Ｙ、^{１８５／１８７}Ｒｅ、^{１８６／１８８}Ｒｅ、^１２５Ｉ、それらの錯体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される）；並びに、ＭＲＩ造影剤、ＣＴ造影剤、及び磁性材料（特に、ここで、ＭＲＩ造影剤、ＣＴ造影剤及び磁性材料は各々、ガドリニウム、Ｇｄ－ＤＴＰＡ、Ｇｄ－ＤＴＰＡ－ＢＭＡ、Ｇｄ－ＨＰ－Ｄ０３Ａ、ヨウ素、鉄、酸化鉄、クロム、マンガン、それらの錯体又はキレート錯体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される）が挙げられる。本発明のかかる態様によれば、ＣＭＰ及び標識化プローブは、好適には、例えば、配位結合、共有結合、水素結合、疎水的相互作用、又は物理吸着による直接複合化を介して互いに直接に、又は本明細書に記載されるもの及び当該技術分野で知られているその他のもの等の少なくとも１つの付着手段の使用により間接的に、物理的又は化学的に結合される。ＣＭＰ等のタンパク質に対して診断用化合物を複合化又は付着させる方法は、当該技術分野で知られている（例えば、その開示が全体を引用することにより本明細書の一部をなす、米国特許出願公開第２０１２／０１９５８２８号を参照されたい）。

【0059】

ＣＭＰ及びＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートの使用
したがって、本発明は、ヒト又は獣医動物における疾患、障害、又は病状の治療、予防、診断、又は改善に有用な組成物を作製する方法を提供する。更に別の態様では、本発明は、本発明の組成物を使用する、ヒト又は獣医動物における疾患、障害、又は病状若しくは身体的状態を治療、予防、診断、又は改善する方法を提供する。本発明のかかる態様における使用に特に好ましいＣＭＰとしては、（Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ）_７（配列番号１）、（Ｆｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ）_７（配列番号６）、又は（Ｃｌｐ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ）_７（配列番号９）のアミノ酸配列を有するＣＭＰ、及び本明細書に別記されるもの等の１つ以上のシステイン残基、メチオニン残基、又はリジン残基を含むそれらの誘導体を含む、それらから本質的になる、又はそれらからなるＣＭＰが挙げられる。

【0060】

本発明のＣＭＰ及び／又はＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートを含む、それから本質的になる、又はそれからなる溶液、ゲル、フィルム、ウエハー、メンブレン、スフェア、ナノ粒子、及び懸濁液を含む本発明のＣＭＰ及びＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートは、好適には、様々な疾患又は障害の治療又は予防を必要とするヒト又は獣医動物においてそれらの疾患若しくは障害の治療用、予防用若しくは改善用の医薬において若しくはそのような医薬として使用される組成物として使用される又はそれに含まれる。本発明のこの態様によって提供されるその他の組成物は、１つ以上の標識化プローブ等の１つ以上の診断用の化合物又は分子に複合化されたＣＭＰの使用を提供し、該ＣＭＰはその後、ヒト又は獣医動物において疾患、障害、又は身体的状態を診断するため、特にｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｓｉｔｕの様々な検査及びアッセイにおいて、診断用試薬として使用される。かかる医薬組成物又は診断用組成物は、ＣＭＰ、ＣＭＰ－ＴＣコンジュゲート、又は１つ以上の診断用の化合物若しくは分子に複合化されたＣＭＰに加えて、１つ以上の追加の治療用化合物又は薬学的有効成分（例えば本明細書に記載されるもの及び当該技術分野で知られているその他のものを含む、１つ以上の抗生物質、１つ以上の増殖因子、増殖因子に富む自己由来の血漿（ＰＲＧＦ：autologous plasma rich in growth factors）、１つ以上のサイトカイン、１つ以上の抗体、そのフラグメント、１つ以上の非生物学的な低分子治療用化合物、並びにそれらの薬学的に活性な塩、エステル及び誘導体等）を含んでもよい。本発明の組成物は、追加的に又は代替的には、１つ以上の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含んでもよい。本発明の組成物及び方法における使用に適した薬学的に許容可能な担体又は賦形剤としては、例えば、１つ以上の溶媒（水、有機溶媒、又は無機溶媒を含んでもよい）、１つ以上のバッファー、１つ以上のポリマー、１つ以上の塩、１つ以上の糖、１つ以上の糖アルコール、１つ以上の崩壊剤、１つ以上のアエロゾル化剤又は担体、１つ以上の防湿剤等が挙げられる。本発明の組成物における使用に適したその他の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤は、関連する技術分野の当業者であれば容易にわかるであろう。

【0061】

本発明の組成物及び方法を使用して好適に治療、予防、改善、又は診断される疾患、障害、身体的状態、及び病状としては、限定されないが、眼の疾患又は障害、皮膚の疾患又は障害、癌、胃腸の疾患又は障害、尿生殖路の疾患又は障害、線維性の疾患又は障害、心血管の疾患又は障害、骨の疾患又は障害、及びリウマチ性の疾患又は障害が挙げられる。

【0062】

本発明の組成物及び方法を使用して治療、予防、改善、又は診断され得る眼の疾患又は障害としては、限定されないが、緑内障、白内障、硝子体癒着又は飛蚊症、黄斑変性、ドライアイ症候群、角膜炎、非感染性角膜潰瘍形成、非感染性角膜融解、感染性角膜潰瘍形成、感染性角膜融解、結膜炎、スティーブンス－ジョンソン症候群、強膜炎、上強膜炎、拡張症、円錐角膜、角膜裂傷、角膜びらん、角膜上皮剥離、及び眼の手術に起因する術後の眼の苦痛が挙げられる。かかる眼の手術に起因する術後の眼の苦痛は、例えば、白内障手術又は緑内障手術の術後に生じる苦痛であってもよく、特に、それらの苦痛は薬物治療を必要とする術後の眼の状態を結果としてもたらす、又はそのような術後の眼の状態である。

【0063】

本発明のこの態様によれば、眼の疾患、障害、又は創傷を患う又はその素因があるヒト又は獣医動物において眼の疾患、障害、又は創傷を治療又は予防する方法は、本明細書に記載される組成物、特にＣＭＰ及びＣＭＰ－ＴＣコンジュゲート、及び／又はかかるコンジュゲートを含む組成物を、ヒト又は獣医動物の眼に投与することを含む。理論に拘束されることを望むものではないが、本発明者らは、眼の疾患及び障害の領域にはＩ型コラーゲンの破壊が十分にあるため、ＣＭＰが特異的に眼の疾患又は障害の部位を標的として、コラーゲン構造にインターカレートすることにより、眼の疾患又は障害を治療、予防、又は改善するように作用しなければならない部位に治療用化合物を送達すると推察する。コンジュゲート又は組成物を、好適には、眼の疾患、障害、又は創傷を治療又は予防するのに十分な投薬量で眼に適用し、次いで、上記ヒト又は獣医動物において、疾患又は身体的状態の改善について眼の状態を経時的にモニターする。必要に応じて、本発明のコンジュゲート又は組成物を、その後、眼の疾患、障害又は創傷が治る、予防される、又は改善されるまで、本明細書に記載される投薬及び治療のスケジュール及びプロトコル、並びに当業者によく知られるその他のものに従って、眼に定期的に再度投与する。かかる実施形態では、本発明のコンジュゲート又は組成物は、好適には結膜に又は結膜下に、特にコンジュゲート又は組成物を結膜下円蓋に投与することにより眼に投与されてもよい。眼へのコンジュゲート又は組成物の投与は、該組成物又はコンジュゲートを含む１以上の液滴又はアリコートの溶液、ゲル、又は懸濁液の形態で；注射により；眼の構造に埋め込まれるウエハー又はフィルム等（本明細書に記載されるもの等）の固形物の形態で；メッシュ又はパッチの形態で；コンジュゲート又は組成物を、その後に眼の構造へと送達される１つ以上のゲル、スフェア、又はナノ粒子に付着させる又はその内部に封入させることにより、眼にコンジュゲート又は組成物を適用することを含む、任意のよく知られている手段によってなされてもよい。本発明の治療及び診断の方法を遂行するために眼にコンジュゲート又は組成物を適用するその他の好適な方法は、当業者に容易に明らかとなるであろう。

【0064】

本発明の組成物及び方法を使用して治療、予防、改善、又は診断され得る皮膚の疾患又は障害としては、限定されないが、皮膚創傷、瘢痕、しわ、「クレーピースキン」、皮膚癌（例えば、黒色腫、皮膚癌腫、皮膚肉腫、組織球腫）及び日焼けを含む皮膚火傷が挙げられる。本発明により好適に治療、予防、改善、又は診断されるその他の皮膚の疾患又は障害としては、乾癬及び湿疹、帯状疱疹、刺激性接触皮膚炎及びアレルギー性接触皮膚炎（ポイズン・アイビー（poison ivy）、ポイズン・オーク（poison oak）、又はポイズン・スマック（poison sumac）等）が挙げられる。

【0065】

本発明のこの態様によれば、皮膚の疾患、障害、又は創傷を患う又はその素因があるヒト又は獣医動物において皮膚の疾患、障害、又は創傷を治療又は予防する方法は、本明細書に記載される組成物、特にＣＭＰ及びＣＭＰ－ＴＣコンジュゲート、並びにかかるＣＭＰ及びＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートを含む組成物を、皮膚の疾患、創傷、又は障害と関連する又はそれを引き起こす病変位置に近い部位でヒト又は獣医動物の皮膚に投与することを含む。理論に拘束されることを望むものではないが、本発明者らは、皮膚の疾患又は障害の領域にはＩ型コラーゲンの破壊が十分にあるため、ＣＭＰが特異的に皮膚の疾患又は障害の部位を標的として、コラーゲン構造にインターカレートすることにより、皮膚の疾患又は障害を治療、予防、又は改善するように作用しなければならない部位にＣＭＰ及び／又は治療用化合物を送達すると推察する。代替的には、皮膚が罹患する疾患又は障害は、皮膚から切除又は摘除され得て（例えば、外科的除去、例えば皮膚癌の外科的除去により）、かかる切除又は摘除に由来する皮膚の創傷は、本明細書に記載される方法に従って１つ以上の本発明の組成物を用いて治療され得る。或る特定の実施形態では、１つ以上のＣＭＰ自体、又は１つ以上のＣＭＰ－ＴＣコンジュゲート、又はそれらの任意の組み合わせは、いわゆる「機能性化粧品（cosmeceutical）」の形態で皮膚内部へと、特に表皮内に、真皮内に（intradermally：皮膚内に）、又は皮下に導入され得る（例えば、Epstein, H. , Clin. Dermatol. 27(5):453-460 (2009)を参照されたい）。本発明のかかる態様における使用に特に好ましいＣＭＰ－ＴＣコンジュゲート又は組成物としては、治療用化合物がサブスタンスＰ（配列番号３８８）であるもの、特に、ＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートが配列番号３８９～配列番号３９５のいずれか１つに対応するアミノ酸配列を有するものが挙げられる。本発明のかかる態様における使用に特に好ましい更なるＣＭＰ－ＴＣコンジュゲート又は組成物としては、治療用化合物がレチノール、又はその誘導体若しくは前駆体であるものが挙げられる。追加の好ましい組成物は、少なくとも１つの増殖因子、少なくとも１つの抗生物質、少なくとも１つの抗真菌性化合物、又は少なくとも１つの抗ウイルス性化合物を含む又は更に含むかかる組成物を含む。好適な増殖因子、抗生物質、抗真菌性化合物、及び抗ウイルス性化合物としては、本明細書に記載されるもの、並びに皮膚科学及びその他の関連する技術分野でよく知られているその他のものが挙げられる。本発明のこの態様によれば、コンジュゲート又は組成物を、好適には、皮膚の疾患、障害、又は創傷を治療又は予防するのに十分な投薬量で皮膚に又はその内部へと適用し、次いで、上記ヒト又は獣医動物において、疾患の状態又は身体的状態の改善について皮膚の状態を経時的にモニターする。必要に応じて、本発明のコンジュゲート又は組成物を、その後、皮膚の疾患、障害、又は創傷が治る、予防される、又は改善されるまで、本明細書に記載される投薬及び治療のスケジュール及びプロトコル、並びに当業者によく知られるものとなるその他のものに従って、皮膚に又はその内部へと定期的に再度投与する。かかる実施形態では、本発明のコンジュゲート又は組成物は、好適には、局所的にて、表皮内にて、真皮内にて、又は真皮下にて、皮膚に又はその内部へと投与される。皮膚への又はその内部へのコンジュゲート又は組成物の投与は、溶液、軟膏剤、軟膏、パッチ、クリーム、局所溶液、又は薬物溶出ウエハーの形態を含む、任意のよく知られている手段によってなされ得る。例えば、コンジュゲート又は組成物は、該組成物又はコンジュゲートを含む１滴以上の溶液又は懸濁液の形態で；注射により；皮膚に埋め込まれる固形物上の被膜の形態で；メッシュ又はパッチの形態で；コンジュゲート又は組成物を、その後に皮膚に送達される１つ以上のナノ粒子に付着させる又はその内部に封入させることにより、皮膚に適用され得る、又はその内部へと導入され得る。本発明の治療及び診断の方法を遂行するために皮膚に又はその内部へとコンジュゲート又は組成物を適用するその他の好適な方法は、当業者に容易に明らかとなるであろう。

【0066】

本発明の組成物及び方法を使用して治療、予防、改善、又は診断され得る癌としては、限定されないが、皮膚癌（例えば本明細書に別記されるもの）、管腔内癌、及び脳腫瘍が挙げられる。本発明のコンジュゲート、組成物、及び方法を使用して好適に治療、予防、診断、又は改善される管腔内癌としては、限定されないが、結腸直腸癌、腸癌、十二指腸癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、膀胱癌（例えば、筋層非浸潤性膀胱癌、又は膀胱上皮内癌）、上部尿路（或いは腎盂とも称され、当業者にも知られる）の癌（例えば、上部尿路上皮癌、ウィルムス腫瘍、及び腎臓癌）、膣癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌、ルミナール乳癌、及び肺癌が挙げられる。本発明のコンジュゲート、組成物、及び方法を使用して好適に治療、予防、診断、又は改善される脳腫瘍としては、限定されないが、神経膠腫、神経膠芽腫、髄膜腫、下垂体腫瘍、頭蓋咽頭腫、及び血管芽細胞腫が挙げられる。また、限定されないが、前立腺癌、精巣癌、非ルミナ－ル乳癌、骨癌、頭頸部癌、甲状腺癌、肝臓癌、肉腫（例えば、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、軟部組織肉腫、及び横紋筋肉腫）等を含むその他の非管腔癌も、好適には、本発明のコンジュゲート、組成物、及び方法を使用して治療、予防、診断、又は改善される。

【0067】

本発明のこの態様によれば、癌を患う又はその素因があるヒト又は獣医動物において癌を治療又は予防する方法は、本明細書に記載される組成物、特にＣＭＰ、並びにＣＭＰ及び／又はコンジュゲートを、癌又は腫瘍の位置に近い部位でヒト又は獣医動物の器官内腔へと、又は頭蓋内部へと、又は脳内部へと若しくは脳上に投与することを含む。理論に拘束されることを望むものではないが、本発明者らは、癌の領域には、Ｉ型コラーゲンの破壊が十分にあるため、又は脳腫瘍の場合にはＩ型コラーゲンのアップレギュレーションがあるため、ＣＭＰが特異的に癌の部位を標的として、コラーゲン構造にインターカレートすることにより、癌を治療、予防、又は改善するように作用しなければならない部位にＣＭＰ及び／又は治療用化合物を送達すると推察する。本発明のこの態様における使用に特に好ましいコンジュゲート又は組成物としては、治療用化合物が生物学的治療用化合物、特に１つ以上のモノクローナル抗体若しくはそのフラグメント、又は１つ以上の治療用融合タンパク質、特に、本明細書に記載されるものを含む組み換え融合タンパク質であるものが挙げられる。追加の好ましい組成物は、少なくとも１つの増殖因子、少なくとも１つの抗生物質、少なくとも１つの抗真菌性化合物、又は少なくとも１つの抗ウイルス性化合物を更に含むかかる組成物を含む。好適な増殖因子、抗生物質、抗真菌性化合物、及び抗ウイルス性化合物としては、本明細書に記載されるもの、並びに皮膚科学及びその他の関連する技術分野でよく知られているその他のものが挙げられる。本発明のこの態様によれば、コンジュゲート又は組成物を、好適には、癌を治療、予防、又は改善するのに十分な投薬量で器官内腔、又は頭蓋若しくは脳に又はその内部へと適用し、次いで、ヒト又は獣医動物において、癌の疾患状態の改善（例えば、腫瘍の縮小、又は少なくとも癌の非進行若しくは寛解）について癌の進行、寛解、又は停滞を経時的にモニターする。必要に応じて、本発明のコンジュゲート又は組成物を、その後、癌が治る、予防される若しくは改善される、又は永続的な寛解状態になるまで、本明細書に記載される投薬及び治療のスケジュール及びプロトコル、並びに当業者によく知られるものとなるその他のものに従って、器官内腔へと、又は頭蓋内部へと、又は脳内部へと若しくは脳上に定期的に再度投与する。かかる実施形態では、本発明のコンジュゲート又は組成物は、好適には、非経口的に器官内腔若しくは脳への若しくはその内部への、又は腫瘍部位への直接適用により、又は腫瘍の切除若しくは摘除の場合には、腫瘍の切除若しくは摘除後に残っている腫瘍床若しくは創傷への直接適用により投与される。本発明のコンジュゲート又は組成物の非経口投与は、皮下注射、静脈内注入、動脈内注入、経皮拡散、薬物溶出ウエハー若しくはフィルムの埋め込み、舌下、経口、エアロゾル吸入により、膣内、直腸、又は頭蓋内からなる群から選択される経路を経てなされ得る。或る特定のかかる実施形態では、コンジュゲート又は組成物は、癌の部位に又はその付近においてヒト又は獣医動物へと埋め込まれるメッシュ、フィルム、ウエハー、スフェア、ナノ粒子、ゲル、又はパッチの形態でヒト又は獣医動物に非経口投与され得る。その他のかかる実施形態、特に、癌が管腔内癌である場合には、本発明のコンジュゲート又は組成物は、内視鏡、気管支鏡（例えば、気管支癌又は肺癌等の肺経路の癌を治療、予防、又は診断するための気管支洗浄により）、直腸鏡、結腸鏡、膀胱鏡（例えば、膀胱鏡洗浄により膀胱又は上部尿路の内部に）、胃内視鏡、及び腹腔鏡、又は癌の部位において、ヒト若しくは獣医動物に対して本発明のコンジュゲート又は組成物等の或る用量の医薬を送達することができるその他の好適な手術用／医療用の機器等のかかる目的に適した医療機器を使用してヒト又は獣医動物において癌性の器官の内腔に投与されてもよい。或る特定のかかる実施形態では、コンジュゲート又は組成物は、固形腫瘍の外科的切除若しくは摘除、又は例えば、腹水の除去のため腹部へと導入されたトロカールを使用する腹水腫瘍（tumor ascites）の除去若しくは吸引の後に投与されてもよい。かかる実施形態では、本発明のコンジュゲート又は組成物は（任意に、１つ以上の追加の治療剤と共に）、例えば上に記載される機器又はデバイスのいずれかによって、外科的切除又は腹水の領域へと直接に導入されてもよい。

【0068】

その他の実施形態では、器官内腔若しくは脳に又はそれらの内部へのコンジュゲート又は組成物の投与は、溶液、軟膏剤、軟膏、パッチ、クリーム、局所溶液、及び薬物溶出ウエハーの形態を含む、任意のよく知られている手段によってなされてもよい。例えば、コンジュゲート又は組成物は、該組成物又はコンジュゲートを含む１滴以上の溶液又は懸濁液の形態で；注射により；器官内腔又は脳に埋め込まれる固形物上の被膜の形態で；メッシュ又はパッチの形態で；コンジュゲート又は組成物を、その後に器官内腔又は脳へと送達される１つ以上のナノ粒子に付着させる又はその内部へと封入させることにより、器官内腔若しくは脳に適用され得る、又はそれらの内部へと導入され得る。本発明の治療及び診断の方法を遂行するために器官内腔若しくは脳に又はそれらの内部へとコンジュゲート又は組成物を適用するその他の好適な方法は、当業者に容易に明らかとなるであろう。

【0069】

本発明の組成物及び方法を使用して治療、予防、改善、又は診断され得る胃腸の疾患又は障害としては、限定されないが、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍、潰瘍性大腸炎、食道炎、バレット食道炎、胃炎、及び直腸炎が挙げられる。

【0070】

本発明のこの態様によれば、胃腸の疾患又は障害を患う又はその素因があるヒト又は獣医動物において胃腸の疾患又は障害を治療又は予防する方法は、本明細書に記載される組成物、特にＣＭＰ及びＣＭＰ－ＴＣコンジュゲート、並びにかかるＣＭＰ及び／又はコンジュゲートを含む組成物を、胃腸の疾患又は障害と関連する又はそれを引き起こす病変位置に近い部位でヒト又は獣医動物の胃腸管へと投与することを含む。理論に拘束されることを望むものではないが、本発明者らは、或る特定の胃腸の疾患及び障害の領域にはＩ型コラーゲンの破壊が十分にあるため、ＣＭＰが特異的に胃腸の疾患又は障害の部位を標的として、コラーゲン構造にインターカレートすることにより、胃腸の疾患又は障害を治療、予防、又は改善するように作用しなければならない部位にＣＭＰ及び／又は治療用化合物を送達すると推察する。本発明のこの態様における使用に特に好ましいコンジュゲート又は組成物としては、治療用化合物が生物学的治療用化合物、特に１つ以上のモノクローナル抗体若しくはそのフラグメント、又は１つ以上の治療用融合タンパク質、特に、本明細書に記載されるものを含む組み換え融合タンパク質であるものが挙げられる。本発明のこの態様によれば、コンジュゲート又は組成物を、好適には、胃腸の疾患又は障害を治療、予防、又は改善するのに十分な投薬量で胃腸管に又はその内部へと適用し、次いで、ヒト又は獣医動物において、疾患又は障害の状態の改善について胃腸の疾患又は障害の進行、寛解、又は停滞を経時的にモニターする。必要に応じて、本発明のコンジュゲート又は組成物を、その後、胃腸の疾患又は障害が治る、予防される、又は改善されるまで、本明細書に記載される投薬及び治療のスケジュール及びプロトコル、並びに当業者によく知られるその他のものに従って、胃腸管へと定期的に再度投与する。かかる実施形態では、本発明のコンジュゲート又は組成物は、好適には、非経口的に又は局所的に胃腸管に又はその内部へと投与される。非経口投与は、胃腸管に対する治療法の任意の既知の投与経路によって、例えば、皮下注射、静脈内注入、動脈内注入、経皮拡散、薬物溶出ウエハーの埋め込み、舌下、経口、又は直腸からなる群から選択される経路を経てなされる。かかる方法では、組成物は、好適には、ヒト若しくは獣医動物によって摂取される丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤若しくは散剤の形態で、又は疾患若しくは障害の部位の若しくはその付近の胃腸管内部に埋め込まれるメッシュ若しくはパッチの形態でヒト又は獣医動物に非経口投与される。その他のかかる実施形態、特に疾患又は障害が胃腸管の管腔内にある場合には、本発明のコンジュゲート又は組成物は、直腸鏡、結腸鏡、膀胱鏡（例えば、膀胱鏡により膀胱又は上部尿路の内部へ）、胃内視鏡、及び腹腔鏡、又は胃腸の疾患若しくは障害の部位において、ヒト若しくは獣医動物に対して本発明のコンジュゲート及び組成物等の或る用量の医薬を送達することができるその他の好適な手術用／医療用の機器等のかかる目的に適した医療機器を使用して、ヒト又は獣医動物において胃腸器官の内腔に投与され得る。

【0071】

その他の実施形態では、胃腸管への又はその内部へのコンジュゲート又は組成物の投与は、溶液、軟膏剤、軟膏、パッチ、クリーム、局所溶液、及び薬物溶出ウエハーの形態を含む任意のよく知られている手段によってなされてもよい。例えば、コンジュゲート又は組成物は、該組成物又はコンジュゲートを含む１滴以上の溶液又は懸濁液の形態で；注射により；胃腸管へと埋め込まれる固形物上の被膜の形態で；メッシュ又はパッチの形態で；コンジュゲート又は組成物を、その後に胃腸管へと送達される１つ以上のナノ粒子に付着させる又はその内部に封入させることにより、胃腸管に適用され得る、又はその内部へと導入され得る。本発明の治療及び診断の方法を遂行するために胃腸管に又はその内部へとコンジュゲート又は組成物を適用するその他の好適な方法は、当業者に容易に明らかとなるであろう。

【0072】

本発明の組成物及び方法を使用して治療、予防、改善、又は診断され得る尿生殖器の疾患又は障害としては、限定されないが、女性の尿失禁、膀胱炎、間質性膀胱炎、過敏性膀胱症候群、尿管炎、及び腟炎が挙げられる。

【0073】

本発明のこの態様によれば、尿生殖器の疾患又は障害を患う又はその素因があるヒト又は獣医動物において尿生殖器の疾患又は障害を治療又は予防する方法は、本明細書に記載される組成物、特にＣＭＰ及びＣＭＰ－ＴＣコンジュゲート、並びにかかるＣＭＰ及び／又はコンジュゲートを含む組成物を、尿生殖路の疾患又は障害と関連する又はそれを引き起こす病変位置に近い部位でヒト又は獣医動物の尿生殖路へと投与することを含む。理論に拘束されることを望むものではないが、本発明者らは、或る特定の尿生殖器の疾患及び障害の領域にはＩ型コラーゲンの破壊が十分にあるため、ＣＭＰが特異的に尿生殖器の疾患又は障害の部位を標的として、コラーゲン構造にインターカレートすることにより、尿生殖器の疾患又は障害を治療、予防、又は改善するように作用しなければならない部位にＣＭＰ及び／又は治療用化合物を送達すると推察する。本発明のこの態様によれば、コンジュゲート又は組成物を、好適には、尿生殖器の疾患又は障害を治療、予防、又は改善するのに十分な投薬量で尿生殖路に又はその内部へと適用し、次いで、ヒト又は獣医動物において、疾患又は障害の状態の改善について尿生殖器の疾患又は障害の進行、寛解、又は停滞を経時的にモニターする。必要に応じて、本発明のコンジュゲート又は組成物を、その後、尿生殖器の疾患又は障害が治る、予防される、又は改善されるまで、本明細書に記載される投薬及び治療のスケジュール及びプロトコル、並びに当業者によく知られるその他のものに従って、尿生殖路に定期的に再度投与する。かかる実施形態では、本発明のコンジュゲート又は組成物は、好適には、非経口的に又は局所的に尿生殖路に又はその内部へと投与される。非経口投与は、胃腸管に対する治療法の任意の既知の投与経路によって、例えば、皮下注射、静脈内注入、動脈内注入、経皮拡散、薬物溶出ウエハーの埋め込み、舌下、経口、膣内、又は直腸からなる群から選択される経路を経てなされる。かかる方法では、組成物は、好適には、ヒト若しくは獣医動物によって摂取される丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤若しくは散剤の形態で、又は疾患若しくは障害の部位の若しくはその付近の尿生殖路内に埋め込まれるメッシュ若しくはパッチの形態でヒト又は獣医動物に非経口投与される。その他のかかる実施形態、特に疾患又は障害が胃腸管において管腔内にある場合には、本発明のコンジュゲート又は組成物は、内視鏡、腟鏡、及び腹腔鏡、又は尿生殖器の疾患若しくは障害の部位においてヒト若しくは獣医動物に対して本発明のコンジュゲート及び組成物等の或る用量の医薬を送達することができるその他の好適な手術用／医療用の機器等のかかる目的に適した医療機器を使用して、ヒト又は獣医動物において尿生殖器官の内腔に投与され得る。

【0074】

その他の実施形態では、尿生殖路への又はその内部へのコンジュゲート又は組成物の投与は、溶液、軟膏剤、軟膏、パッチ、ウエハー、フィルム、ゲル、スフェア、ナノ粒子、クリーム、局所溶液、及び薬物溶出ウエハーの形態を含む、任意のよく知られている手段によってなされ得る。例えば、コンジュゲート又は組成物は、該組成物又はコンジュゲートを含む１滴以上の溶液又は懸濁液の形態で；注射により；尿生殖路に埋め込まれる固形物上の被膜の形態で；メッシュ又はパッチの形態で；コンジュゲート又は組成物を、その後に尿生殖路へと送達される１つ以上のナノ粒子に付着させる又はその内部に封入させることにより、尿生殖路に適用され得る、又はその内部へと導入され得る。本発明の治療及び診断の方法を遂行するために尿生殖路に又はその内部へとコンジュゲート又は組成物を適用するその他の好適な方法は、当業者に容易に明らかとなるであろう。

【0075】

本発明の組成物及び方法を使用して治療、予防、改善、又は診断され得る線維性の疾患又は障害としては、限定されないが、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、手術瘢痕、全身性硬化症、強皮症、ケロイド形成、増殖性硝子体網膜症等が挙げられる。

【0076】

本発明のこの態様によれば、骨の疾患又は障害を患う又はその素因があるヒト又は獣医動物において線維性の疾患又は障害を治療又は予防する方法は、本明細書に記載される組成物、特にＣＭＰ及びＣＭＰ－ＴＣコンジュゲート、並びにかかるＣＭＰ及び／又はコンジュゲートを含む組成物を、線維性の疾患又は障害と関連する又はそれを引き起こす線維性の病変位置に近い部位でヒト又は獣医動物の１つ以上の組織、器官、又は器官系へと又はその付近に投与することを含む。理論に拘束されることを望むものではないが、本発明者らは、或る特定の線維性の疾患及び障害の領域にはＩ型コラーゲンの破壊が十分にあるため、ＣＭＰが特異的に線維性の疾患又は障害の部位を標的として、コラーゲン構造にインターカレートすることにより、線維性の疾患又は障害を治療、予防、又は改善するように作用しなければならない部位に治療用化合物を送達すると推察する。本発明のこの態様によれば、コンジュゲート又は組成物を、好適には、線維性の疾患又は障害を治療、予防、又は改善するのに十分な投薬量で組織、器官、又は器官系に、その付近に又はその内部へと適用し、次いで、ヒト又は獣医動物において、疾患又は障害の状態の改善について線維性の疾患又は障害の進行、寛解、又は停滞を経時的にモニターする。必要に応じて、本発明のコンジュゲート又は組成物を、その後、線維性の疾患又は障害が治る、予防される、又は改善されるまで、本明細書に記載され、当業者によく知られる投薬及び治療のスケジュール及びプロトコルに従って、１つ以上の組織、器官、又は器官系の内部へと、その付近に、又はその上へと定期的に再度投与する。かかる実施形態では、本発明のコンジュゲート又は組成物は、好適には、非経口的に又は局所的に組織、器官、又は器官系に、その付近に、その上に、又はその内部へと投与される。非経口投与は、組織、器官、又は器官系に対する治療法の任意の既知の投与経路によって、例えば、皮下注射、静脈内注入、動脈内注入、内視鏡適用、経皮拡散、薬物溶出ウエハー、フィルム、ゲル若しくはパテの埋め込み、舌下、経口、又は直腸からなる群から選択される経路を経てなされる。かかる方法では、組成物は、好適には、ヒト若しくは獣医動物によって摂取される丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤若しくは散剤の形態で、又は疾患若しくは障害の部位の若しくはその付近の線維性の組織、器官、又は器官系の付近に、その上に、又はその内部に埋め込まれるメッシュ、フィルム、ウエハー、ゲル、スフェア、ナノ粒子、パテ若しくはパッチの形態でヒト又は獣医動物に非経口投与される。

【0077】

その他の実施形態では、組織、器官又は器官系への、その付近の、又はその内部へのコンジュゲート又は組成物の投与は、溶液、軟膏剤、軟膏、パッチ、フィルム、ゲル、スフェア、ナノ粒子、パテ、クリーム、局所溶液、及び薬物溶出ウエハーの形態を含む任意のよく知られている手段によってなされてもよい。例えば、コンジュゲート又は組成物は、該組成物又はコンジュゲートを含む１滴以上の溶液又は懸濁液の形態で；注射により；組織、器官又は器官系の内部へと、その付近に又はその上に埋め込まれる固形物上の被膜の形態で；メッシュ又はパッチの形態で；コンジュゲート又は組成物を、その後に組織、器官又は器官系の内部へと、その付近に、又はその上に送達される１つ以上のナノ粒子に付着させる又はその内部に封入させることにより、組織、器官又は器官系に若しくはその付近に適用され得る、又はその内部へと導入され得る。本発明の治療及び診断の方法を遂行するために組織、器官又は器官系に、その上に、その付近に又はその内部にコンジュゲート又は組成物を適用するその他の好適な方法は、当業者に容易に明らかとなるであろう。

【0078】

本発明の組成物及び方法を使用して治療、予防、改善、又は診断され得る心血管の疾患又は障害としては、限定されないが、心筋梗塞、心不全、心臓弁障害、アテローム性動脈硬化、心筋症（正：cardiomyopathy）、不整脈、先天性心疾患、冠動脈疾患、心膜疾患、血管閉鎖性疾患（例えば、頸動脈、大動脈、腎動脈、大腿動脈、肺動脈、並びにその他の大血管、及び動脈、細動脈、静脈、細静脈等であってもよい小血管を冒す）、マルファン症候群等が挙げられる。

【0079】

本発明のこの態様によれば、心血管の疾患又は障害を患う又はその素因があるヒト又は獣医動物において心血管の疾患又は障害を治療又は予防する方法は、本明細書に記載される組成物、特にＣＭＰ及び／又はＣＭＰ－ＴＣコンジュゲート、並びにかかるＣＭＰ及び／又はコンジュゲートを含む組成物を、かかる疾患又は障害を患う又はその素因があるヒト又は獣医動物の血管系に投与することを含む。理論に拘束されることを望むものではないが、本発明者らは、或る特定の心血管の疾患及び障害の領域にはＩ型コラーゲンの破壊が十分にあるため、被験体の血管系へと導入されたＣＭＰが特異的に心血管の疾患又は障害の部位を標的として、コラーゲン構造にインターカレートすることにより、心血管の疾患又は障害を治療、予防、又は改善するように作用しなければならない部位にＣＭＰ及び／又は治療用化合物を送達すると推察する。本発明のこの態様によれば、コンジュゲート又は組成物を、好適には、心血管の疾患又は障害を治療、予防、又は改善するのに十分な投薬量で血管系に又はその内部へと適用し、次いで、ヒト又は獣医動物において、疾患又は障害の状態の改善について心血管の疾患又は障害の進行、寛解、又は停滞を経時的にモニターする。必要に応じて、本発明のコンジュゲート又は組成物を、その後、心血管の疾患又は障害が治る、予防される、又は改善されるまで、本明細書に記載される投薬及び治療のスケジュール及びプロトコル、並びに当業者によく知られるその他のものに従って、血管系に定期的に再度投与する。かかる実施形態では、本発明のコンジュゲート又は組成物は、好適には、非経口的に又は局所的に心臓、心膜、血管又は血管系のその他の関連する構成要素に、又はその内部に投与される。非経口投与は、血管系に対する治療法の任意の既知の投与経路によって、例えば、皮下注射、静脈内注入、動脈内注入、経皮拡散、カテーテル挿入による、塞栓療法、薬物溶出ウエハー又はフィルムの埋め込み、舌下、経口、直腸からなる群から選択される経路を経てなされる。かかる方法では、組成物は、好適には、ヒト若しくは獣医動物によって摂取される丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤若しくは散剤の形態で、又は心血管の疾患若しくは障害に関与する部位の若しくはその付近の心臓、心膜、血管若しくは血管系のその他の関連する構成要素の内部に埋め込まれるメッシュ、ウエハー、フィルム、ゲル、パテ、スフェア、ナノ粒子若しくはパッチの形態でヒト又は獣医動物に非経口投与される。

【0080】

その他の実施形態では、血管系への又はその内部へのコンジュゲート又は組成物の投与は、溶液、軟膏剤、軟膏、パッチ、フィルム、ゲル、スフェア、ナノ粒子、クリーム、局所溶液、及び薬物溶出ウエハーの形態を含む任意のよく知られている手段によってなされてもよい。例えば、コンジュゲート又は組成物は、該組成物又はコンジュゲートを含む１滴以上の溶液又は懸濁液の形態で；注射により；心臓、心膜、血管又は血管系のその他の関連する構成要素へと埋め込まれる固形物上の被膜の形態で；メッシュ又はパッチの形態で；コンジュゲート又は組成物を、その後に心臓、心膜、血管又は血管系のその他の関連する構成要素へと送達される１つ以上のナノ粒子に付着させる又はその内部に封入させることにより、心臓、心膜、血管又は血管系のその他の関連する構成要素に適用され得る、又はその内部へと導入され得る。本発明の治療及び診断の方法を遂行するために血管系に又はその内部へとコンジュゲート又は組成物を適用するその他の好適な方法は、当業者に容易に明らかとなるであろう。

【0081】

本発明の組成物及び方法を使用して治療、予防、改善、又は診断され得る骨の疾患又は障害としては、限定されないが、骨粗鬆症、骨折、骨髄炎、骨形成不全症、骨パジェット病、骨壊死、くる病、骨軟化症、先端肥大症等が挙げられる。

【0082】

本発明のこの態様によれば、骨の疾患又は障害を患う又はその素因があるヒト又は獣医動物において骨の疾患又は障害を治療又は予防する方法は、本明細書に記載される組成物、特にＣＭＰ及びＣＭＰ－ＴＣコンジュゲート、並びにかかるＣＭＰ及び／又はコンジュゲートを含む組成物を、骨の疾患又は障害と関連する又はそれを引き起こす病変位置に近い部位でヒト又は獣医動物の１つ以上の骨の内部に又はその付近に投与することを含む。理論に拘束されることを望むものではないが、本発明者らは、或る特定の骨の疾患及び障害の領域にはＩ型コラーゲンの破壊が十分にあるため、ＣＭＰが特異的に骨の疾患又は障害の部位を標的として、コラーゲン構造にインターカレートすることにより、骨の疾患又は障害を治療、予防、又は改善するように作用しなければならない部位に治療用化合物を送達すると推察する。本発明のこの態様によれば、コンジュゲート又は組成物を、好適には、骨の疾患又は障害を治療、予防、又は改善するのに十分な投薬量で骨に、その付近に又はその内部へと適用し、次いで、ヒト又は獣医動物において、疾患又は障害の状態の改善について骨の疾患又は障害の進行、寛解、又は停滞を経時的にモニターする。必要に応じて、本発明のコンジュゲート又は組成物を、その後、骨の疾患又は障害が治る、予防される、又は改善されるまで、本明細書に記載される投薬及び治療のスケジュール及びプロトコル、並びに当業者によく知られるその他のものに従って、１つ以上の骨の内部へと、その付近に、又はその上へと定期的に再度投与する。かかる実施形態では、本発明のコンジュゲート又は組成物は、好適には、非経口的に又は局所的に骨に、その付近に、その上に、又はその内部へと投与される。非経口投与は、骨に対する治療法の任意の既知の投与経路によって、例えば、皮下注射、静脈内注入、動脈内注入、内視鏡適用、経皮拡散、薬物溶出ウエハー、フィルム、ゲル若しくはパテの埋め込み、舌下、経口、又は直腸からなる群から選択される経路を経てなされる。かかる方法では、組成物は、好適には、ヒト若しくは獣医動物によって摂取される丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤若しくは散剤の形態で、又は疾患若しくは障害の部位の若しくはそれに近い骨の付近に、その上に、又はその内部に埋め込まれるメッシュ、フィルム、ウエハー、ゲル、スフェア、ナノ粒子、パテ若しくはパッチの形態でヒト又は獣医動物に非経口投与される。

【0083】

その他の実施形態では、骨への、その付近への又はその内部へのコンジュゲート又は組成物の投与は、溶液、軟膏剤、軟膏、パッチ、フィルム、ゲル、スフェア、ナノ粒子、パテ、クリーム、局所溶液、及び薬物溶出ウエハーの形態を含む任意のよく知られている手段によってなされてもよい。例えば、コンジュゲート又は組成物は、該組成物又はコンジュゲートを含む１滴以上の溶液又は懸濁液の形態で；注射により；骨の内部へと、その付近に、又はその上に埋め込まれる固形物上の被膜の形態で；メッシュ又はパッチの形態で；コンジュゲート又は組成物を、その後に骨の内部へと、その付近に、又はその上に送達される１つ以上のナノ粒子に付着させる又はその内部に封入させることにより、骨に若しくはその付近に適用され得る、又はその内部へと導入され得る。本発明の治療及び診断の方法を遂行するために骨に、その上に、その付近に又はその内部へとコンジュゲート又は組成物を適用するその他の好適な方法は、当業者に容易に明らかとなるであろう。

【0084】

本発明の組成物及び方法を使用して治療、予防、改善、又は診断され得るリウマチ性の疾患又は障害としては、限定されないが、関節炎（特に関節リウマチ、骨関節炎、及び乾癬性関節炎）、滑液嚢炎、クレピタス（crepitus：軋轢音）、脊椎症、強皮症、リウマチ性多発筋痛症、及び無関節炎性症候群（anarthritic syndrome）が挙げられる。

【0085】

本発明のこの態様によれば、リウマチ性の疾患又は障害を患う又はその素因があるヒト又は獣医動物においてリウマチ性の疾患又は障害を治療又は予防する方法は、本明細書に記載される組成物、特にＣＭＰ又はＣＭＰ－ＴＣコンジュゲート、並びにかかるＣＭＰ及び／又はコンジュゲートを含む組成物を、リウマチ性の疾患又は障害と関連する又はそれを引き起こす病変位置に近い部位でヒト又は獣医動物に投与することを含む。理論に拘束されることを望むものではないが、本発明者らは、或る特定のリウマチ性の疾患及び障害の領域にはＩ型コラーゲンの破壊が十分にあるため、ＣＭＰが特異的にリウマチ性の疾患又は障害の部位を標的として、コラーゲン構造にインターカレートすることにより、リウマチ性の疾患又は障害を治療、予防、又は改善するように作用しなければならない部位に治療用化合物を送達すると推察する。本発明のこの態様によれば、コンジュゲート又は組成物を、好適には、リウマチ性の疾患又は障害を治療、予防、又は改善するのに十分な投薬量でヒト又は獣医動物に又はその内部へと適用し、次いで、ヒト又は獣医動物において、疾患又は障害の状態の改善についてリウマチ性の疾患又は障害の進行、寛解、又は停滞を経時的にモニターする。必要に応じて、本発明のコンジュゲート又は組成物を、その後、リウマチ性の疾患又は障害が治る、予防される、又は改善されるまで、本明細書に記載される投薬及び治療のスケジュール及びプロトコル、並びに当業者によく知られるその他のものに従って、ヒト又は獣医動物に定期的に再度投与する。かかる実施形態では、本発明のコンジュゲート又は組成物は、好適には、非経口的に又は局所的にヒト又は獣医動物に又はその内部へと投与される。非経口投与は、リウマチ性の疾患又は障害を治療、予防、又は改善するために計画された治療法の任意の既知の投与経路によって、例えば、皮下注射、静脈内注入、動脈内注入、経皮拡散、薬物溶出ウエハーの埋め込み、舌下、経口、膣内、又は直腸からなる群から選択される経路を経てなされる。かかる方法では、組成物は、好適には、ヒト若しくは獣医動物によって摂取される丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤若しくは散剤の形態で、又は疾患若しくは障害の部位に若しくはそれに近い部位でヒト若しくは獣医動物の内部に埋め込まれるメッシュ若しくはパッチの形態でヒト又は獣医動物に非経口投与される。その他のかかる実施形態、特にリウマチ性の疾患又は障害が骨、腱、軟骨、靭帯、滑液嚢、関節又は関連する構造物に又はその付近に位置する実施形態では、本発明の組成物又はコンジュゲートは、好適には、腹腔鏡、又は尿生殖器の疾患若しくは障害の部位において、ヒト若しくは獣医動物に対して本発明のコンジュゲート及び組成物等の或る用量の医薬を送達することができるその他の好適な手術用／医療用の機器等の、かかる目的に適した医療機器を使用して、ヒト又は獣医動物に投与される。

【0086】

その他の実施形態では、ヒト又は獣医動物への又はその内部へのコンジュゲート又は組成物の投与は、溶液、軟膏剤、軟膏、パッチ、クリーム、局所溶液、及び薬物溶出ウエハーの形態を含む任意のよく知られている手段によってなされてもよい。例えば、コンジュゲート又は組成物は、該組成物又はコンジュゲートを含む１滴以上の溶液又は懸濁液の形態で；注射により；ヒト又は獣医動物へと埋め込まれる固形物上の被膜の形態で；メッシュ又はパッチの形態で；コンジュゲート又は組成物を、その後にヒト又は獣医動物へと送達される１つ以上のナノ粒子に付着させる又はその内部に封入させることにより、ヒト若しくは獣医動物に適用され得る、又はそれらの内部へと導入され得る。本発明の治療及び診断の方法を遂行するためコンジュゲート又は組成物をヒト又は獣医動物へと又はその内部に適用するその他の好適な方法は、当業者に容易に明らかとなるであろう。

【0087】

関連する実施形態では、本発明は、疾患、障害、又は病状を患う、又はその素因があるヒト又は獣医動物において、上記疾患、障害、又は病状を治療又は予防するのに適したデバイス、特に医療デバイスを提供する。かかるデバイスは、好適には、一旦ヒト又は獣医動物の体内に埋め込まれると、該デバイスから本発明の組成物が放出又は溶出されるように、デバイス上の被膜の形態で、又はデバイス内に包埋されている組成物の形態で、少なくとも１つの本発明の組成物を含む。好適なかかるデバイスとしては、限定されないが、人工関節、ステント、カテーテル、縫合糸、骨スクリュー、骨プレート、補綴材（例えば、人工の四肢、身体構造物、器官等）、吸収性又は非吸収性のメッシュ、吸収性又は非吸収性のパッチ、薬物放出ウエハー、脳神経刺激装置（例えば、脳深部神経刺激装置）、胃刺激装置、人工内耳、除細動器、心臓ペースメーカー、インシュリンポンプ、内部輸液ポンプ等が挙げられる。本発明のこの態様に従って有用である好適なその他のデバイスは、当業者に容易に明らかとなるであろう。

【0088】

本発明のこの態様によって提供されるデバイスは、疾患、障害、又は病状を患う又はその素因があるヒト又は獣医動物におけるかかる疾患、障害、及び病状の治療、予防、改善、又は診断に有用である。この態様による方法では、１つ以上の本発明の医療デバイスをヒト又は獣医動物に埋め込み、そのヒト又は獣医動物において疾患、障害、又は病状が治る、改善される、又は予防されるまで、ヒト又は獣医動物の病状をモニターする。本発明のデバイス及び方法を使用して治る、治療される、改善される、又は予防される可能性がある好適な疾患、障害、及び病状としては、癌（本明細書に別記されるもの等）、並びに外皮系（特に、本明細書に詳細に記載されるもの等の皮膚の疾患又は障害）、筋肉系、骨格系（特に、本明細書に詳細に記載されるもの等の骨、関節、軟骨、腱、又は靭帯の疾患又は障害）、神経系（特に、脳又は眼のもの（限定されないが、緑内障、白内障、硝子体癒着又は飛蚊症、黄斑変性、ドライアイ症候群、角膜炎、非感染性角膜潰瘍形成、非感染性角膜融解、感染性角膜潰瘍形成、感染性角膜融解、結膜炎、スティーブンス－ジョンソン症候群、強膜炎、上強膜炎、拡張症、円錐角膜、角膜裂傷、角膜びらん、角膜上皮剥離、及び薬物治療を必要とする術後の白内障手術の状態又は薬物治療を必要とする術後の緑内障手術の状態等の眼の手術に起因する術後の眼の苦痛を含む））、循環系、リンパ系、呼吸器系（ヒト又は獣医動物において喉頭蓋、気管、気管支、細気管支、又は肺を冒すそれらの疾患又は障害、特に本明細書に詳細に記載される疾患及び障害を含む）、内分泌系、尿／排泄系（ヒト又は獣医動物の腎臓、尿管、膀胱、上部尿路（すなわち、腎盂）、尿管、又は尿道を冒すそれらの疾患又は障害、特に本明細書に詳細に記載される疾患及び障害を含む）、生殖器系（上記ヒト又は獣医動物において睾丸、前立腺、陰茎、膣、子宮頸部、子宮、卵管、又は卵巣を冒す疾患又は障害、特に本明細書に詳細に記載される疾患及び障害を含む）及び消化器系（上記ヒト又は獣医動物において食道、胃、小腸、結腸又は直腸を冒すそれらの疾患又は障害、特に本明細書に詳細に記載される疾患及び障害を含む）を含むヒト又は獣医動物の器官系を冒す疾患又は障害が挙げられる。ヒト又は獣医動物において疾患、障害、又は病状若しくは身体的状態の治療、予防、改善、又は診断を遂行するために、本発明のこの態様によって提供される１つ以上のデバイスをヒト又は獣医動物に埋め込む好適な方法は、関連する医学及び外科の技術分野の当業者によく知られているであろう。

【0089】

本発明の方法による１つ以上の疾患又は障害の治療、予防、改善、又は診断に有用なＣＭＰ、又はＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートの濃度は、薬学及び医学の技術分野の当業者に容易に明らかとなるであろう。複合化されていないＣＭＰについて、被験体、特にヒト又は獣医動物に投与されるＣＭＰの好適な量又は濃度、体重の１キログラム（ｋｇ）当たりのＣＭＰの好適な量又は濃度は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、及び約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、又は約５ｍｇ／ｋｇである。複合化されたＣＭＰ－ＴＣについては、体重１ｋｇ当たり同じ量又は濃度のＣＭＰが好適に被験体に投与され、医薬有効成分又は生物学的製剤の量は、ヒト又は獣医動物において治療、予防、改善、又は診断される疾患又は障害に応じて、治療有効量の所望の医薬有効成分又は生物学的製剤を送達するように、複合化プロセスの間に計算される。本発明のこの態様によって使用される医薬有効成分又は生物学的製剤の好適な量又は濃度は、当業者によく知られ、本明細書に含まれる情報及び関連する技術分野において入手可能なその他の情報から容易に決定され得る。

【0090】

本発明及びその任意の実施形態の範囲から逸脱することなく、本明細書に記載される方法及び適用に対するその他の好適な修正及び適合が行われ得ることが、関連する技術分野の当業者に容易に明らかとなるであろう。ここに本発明を詳細に記載したが、解説を目的とするために含まれるにすぎず、本発明の限定を意図するものではない以下の実施例を参照することによって本発明がより明確に理解されるであろう。

【実施例0091】

実施例１：マウス角膜上皮のｉｎ ｖｉｖｏ治癒に対するＣＭＰ及びＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートの効果
本発明のＣＭＰ及びＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートの可能性のある治療効果を調査するため、創傷誘導したマウス眼のｉｎ ｖｉｖｏの状況での角膜上皮の治癒において或る特定のＣＭＰ及びＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートを試験するように研究を計画した。雌性マウス（８週齢のＣ５７ＢＬ／６、試験した１つの試料当たりマウス７匹）を麻酔し、前眼実質を露出させるのに十分な深さの表在性の上皮創傷１．５ｍｍによりマウス眼の角膜を傷つけることによってコラーゲンマトリクスを損傷させ、露出させた。トレフィンの後、Ａｌｇｅｒｂｒｕｓｈスカーリング手法（Algerbrush scouring technique）（Carlson, E., et al., "Impact of Hyaluronic Acid-Containing Artificial Tear Products on Reepithelialization in an In Vivo Corneal Wound Model," J. Ocular Pharmacol. Ther., published online February 2, 2018（https://doi.org/10.1089/jop.2017.0080よりアクセス可能）を参照されたい）を用いて創傷を作り出した。創傷誘導後、角膜をＰＢＳ水溶液中の２５ｎＭ（約３ｍｇ／ｋｇ）のＣＭＰ又はＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートで治療した。陰性対照マウスをビヒクルのみ（ＰＢＳ）で治療し、陽性対照マウスを１００ｎｇ／ｍＬの上皮増殖因子（ＥＧＦ）で治療した。４８時間に亘って様々な時点で創傷の大きさをフルオレセイン染色により調査し（Carlson et al.（同上）を参照されたい）、蛍光顕微鏡写真撮影によって記録して、Ｉｍａｇｅ Ｊソフトウェアを使用して定量した（Rush, J.S. et al., Investig. Ophthalmol. Visual Sci. 57(14):5864-5871 (2016)、Rush, J.S. et al., Investig. Ophthalmol. Visual Sci. 55(8):4691-4699 (2014)を参照されたい）。結果を図１に示す。

【0092】

図１は、本発明のＣＭＰ及びＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートが、ＥＧＦとビヒクルとの両方に対して、マウス眼の角膜における上皮下間質の再上皮化及び治癒を著しく加速したことを示す。左側の欄は、創傷を誘導した直後の創傷の大きさ（各顕微鏡写真においてフルオレセイン蛍光の円として可視化した）を示し、一方、右側の欄は、創傷誘導後及び様々な試験物質による治療後１６時間の創傷の大きさを示す。ＰＢＳ：陰性対照、ＥＧＦ：陽性対照。「Ｃｍｐｄ３」：本発明の（Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ）_７ＣＭＰ（配列番号１）、「Ｃｍｐｄ１０」：本発明の（Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ）_７ＣＭＰ－サブスタンスＰ（ＳｕｂＰ）コンジュゲート（配列番号３９０）。結果は、Ｃｍｐｄ３及びＣｍｐｄ１０はいずれも、より低いレベルの治癒を示したＰＢＳとＥＧＦとの両方の対照と比較して、治療後１６時間以内にマウスの角膜及び角膜実質の創傷治癒の著しい加速（直径の減少及び蛍光強度の減弱によって示される）を実証したことを示す。これらの結果は、ドライアイ及び角膜裂傷、又は様々な病因の潰瘍形成を含むヒト及び獣医動物の様々な眼の状態のモデルである、創傷誘導したマウス眼の角膜の創傷治癒及び間質コラーゲン修復の促進における本発明のＣＭＰ及びＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートの使用を支持する。

【0093】

本発明は、指定される機能の実行及びそれらの関係を解説する機能的な構成要素を用いて上に記載されている。これらの機能的な構成要素の境界は、本明細書の便宜上、恣意的に本明細書に定義されている。指定される機能及びそれらの関係が適切に実施される限り、それに代わる境界を定義することができる。

【0094】

上述の特定の実施形態の記載は、他者が、本発明の一般概念から逸脱することなく、当業者が備えている技能の範囲に含まれる知識を適用することによって、過度の実験を伴うことなく、かかる特定の実施形態を様々な用途に対して容易に修正及び／又は適合させることができる、本発明の一般的性質を完全に明らかにする。したがって、本明細書に具体的に記載されるものに加えて、本明細書のその他の好適な実施形態は、上述の記載及び実施例、並びに関連する技術分野で一般的に利用可能な知識に基づいて、当業者に容易に明らかとなるであろう。したがって、かかる適合及び修正は、本明細書に提示される教示及び手引きに基づいて、開示される実施形態の等価物の意味及び範囲に含まれることが意図される。本明細書における語法又は用語は、本明細書の用語又は語法が教示及び手引きに照らして当業者によって解釈されることとなるように、限定ではなく記述を目的とするものであることが理解されよう。

【0095】

本発明の広さ及び範囲は、上に記載される例示的な実施形態のいずれによっても限定されるべきではないが、添付の特許請求の範囲及びそれらの等価物に従ってのみ定義されるべきである。

【0096】

米国特許及び公開特許出願、国際特許及び国際特許出願、並びに学術論文又はその他の公的に入手可能な文書を含む、本明細書で引用される全ての参照文献は、関連する本出願の箇所に当てはまるかかる参照文献の部分（複数の場合もある）について各参照文献が具体的に引用されるのと同じ程度まで、それらの全体を引用することにより本明細書の一部をなす。

【図1】

【配列表】

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