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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022012585
(43)【公開日】2022-01-17
(54)【発明の名称】酢酸亜鉛水和物を含有する医薬組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/315 20060101AFI20220107BHJP
A61P 3/02 20060101ALI20220107BHJP
A61K 47/14 20060101ALI20220107BHJP
【ＦＩ】
A61K31/315
A61P3/02
A61K47/14
【審査請求】未請求
【請求項の数】3
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2020114522
(22)【出願日】2020-07-02
(71)【出願人】
【識別番号】592073695
【氏名又は名称】日医工株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100114074
【弁理士】
【氏名又は名称】大谷 嘉一
(74)【代理人】
【識別番号】100222324
【弁理士】
【氏名又は名称】西野 千明
(72)【発明者】
【氏名】天野 祐一
(72)【発明者】
【氏名】衛藤 豪克
(72)【発明者】
【氏名】草島 諒徳
(72)【発明者】
【氏名】鷹澤 博明
(72)【発明者】
【氏名】熊田 俊吾
【テーマコード（参考）】
4C076
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C076AA30
4C076AA31
4C076AA37
4C076BB01
4C076CC21
4C076DD41
4C076DD41C
4C076DD46
4C076DD46Q
4C076DD47
4C076DD47Q
4C076EE31
4C076EE31A
4C076EE32
4C076EE52
4C076EE52Q
4C076FF01
4C076FF36
4C076FF63
4C206AA01
4C206AA02
4C206JB02
4C206KA15
4C206MA02
4C206MA05
4C206NA03
4C206ZC21
(57)【要約】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
酢酸亜鉛水和物と、油状成分とを含有する医薬組成物。
【請求項2】
前記油状成分は、油質の賦形剤である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記油状成分は、中鎖脂肪酸トリグリセリド、中鎖脂肪酸トリグリセリドを含有する油脂、酢酸モノグリセリドからなる群から選択される１種以上である請求項２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、有効成分として酢酸亜鉛水和物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
ウィルソン病や低亜鉛血症の治療に、酢酸亜鉛水和物（Ｃ４Ｈ６Ｏ４Ｚｎ・２Ｈ２Ｏ）は有用な成分である。
その一方で、二水和物である酢酸亜鉛水和物は、比較的低い温度の加熱によっても水和物中の結晶水が消失し、無水物に結晶転移することが知られている。
その一方で、二水和物である酢酸亜鉛水和物は、比較的低い温度の加熱によっても水和物中の結晶水が消失し、無水物に結晶転移することが知られている。
【0003】
そこで、特許文献１、２には、造粒物の製造工程における品温を４０℃未満にコントロールすることで、製造工程における酢酸亜鉛水和物中の結晶水の消失を抑制した酢酸亜鉛水和物錠の製造方法を開示する。
しかしながら、製造工程における熱量の制限は製造効率を低下させる。
そのため、製造工程における上記温度コントロールに頼らずに酢酸亜鉛水和物の結晶転移を抑制し、安定的に結晶水を維持した製造方法が望まれる。
また、酢酸亜鉛水和物の結晶転移を他の方法、例えば添加剤を加えることにより改善できれば、市場流通時の品質安定性を向上し、服薬アドヒアランスの向上に資することも可能である。
しかしながら、製造工程における熱量の制限は製造効率を低下させる。
そのため、製造工程における上記温度コントロールに頼らずに酢酸亜鉛水和物の結晶転移を抑制し、安定的に結晶水を維持した製造方法が望まれる。
また、酢酸亜鉛水和物の結晶転移を他の方法、例えば添加剤を加えることにより改善できれば、市場流通時の品質安定性を向上し、服薬アドヒアランスの向上に資することも可能である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】ＷＯ２０１６／０８８８１６
【特許文献2】特開２０１９－２１４６２５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本発明は、酢酸亜鉛水和物を含有し、酢酸亜鉛水和物中の結晶水の消失を抑制した医薬組成物の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明に係る医薬組成物は、酢酸亜鉛水和物と、油状成分とを含有することを特徴とする。
ここで、油状成分とは、常温にて、又は医薬組成物の製造時において、油状の液体である添加剤をいう。
ここで、油状成分とは、常温にて、又は医薬組成物の製造時において、油状の液体である添加剤をいう。
【0007】
本発明においては、油状成分が油質の賦形剤であることが好ましい。
この場合の油質の賦形剤としては、中鎖脂肪酸トリグリセリド、長鎖脂肪酸トリグリセリド、油脂、有機酸モノグリセリド等が例として挙げられる。
本発明における油状成分は、中鎖脂肪酸トリグリセリド、中鎖脂肪酸トリグリセリドを含有する油脂、酢酸モノグリセリドからなる群から選択される１種以上であることがより好ましい。
この場合の油質の賦形剤としては、中鎖脂肪酸トリグリセリド、長鎖脂肪酸トリグリセリド、油脂、有機酸モノグリセリド等が例として挙げられる。
本発明における油状成分は、中鎖脂肪酸トリグリセリド、中鎖脂肪酸トリグリセリドを含有する油脂、酢酸モノグリセリドからなる群から選択される１種以上であることがより好ましい。
【発明の効果】
【0008】
本発明に係る医薬組成物は、酢酸亜鉛水和物に油状成分を添加することで、酢酸亜鉛水和物中の結晶水の消失を抑制する。
これにより、製造工程における温度条件等に頼らずに、酢酸亜鉛水和物中の結晶水の消失を抑制した製剤が製造可能となる。
これにより、製造工程における温度条件等に頼らずに、酢酸亜鉛水和物中の結晶水の消失を抑制した製剤が製造可能となる。
【発明を実施するための形態】
【0009】
本発明は、酢酸亜鉛水和物（Ｃ４Ｈ６Ｏ４Ｚｎ・２Ｈ２Ｏ）と、油状成分とを含有する医薬組成物に関する。
【0010】
本発明における油状成分とは、常温にて、又は医薬組成物の製造時において、油状の液体である添加剤をいう。
常温とは、例えば５℃～３５℃であり、医薬組成物の製造時とは、例えば３５℃～６５℃の温度環境下をいう。
油状成分としては、例えば、中鎖脂肪酸トリグリセリド、長鎖脂肪酸トリグリセリド、油脂、植物油（ダイズ油、ゴマ油、ナタネ油、トウヒ油、トウモロコシ油、ヤシ油、ヒマシ油等）、有機酸モノグリセリド（酢酸モノグリセリド、乳酸モノグリセリド、クエン酸モノグリセリド等）、トリアセチン、クエン酸トリエチルなどが挙げられるが、脂肪酸類、油脂類、エステル類などの一般的に医薬品添加剤として用いられる公知の成分であればよい。
これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
常温とは、例えば５℃～３５℃であり、医薬組成物の製造時とは、例えば３５℃～６５℃の温度環境下をいう。
油状成分としては、例えば、中鎖脂肪酸トリグリセリド、長鎖脂肪酸トリグリセリド、油脂、植物油（ダイズ油、ゴマ油、ナタネ油、トウヒ油、トウモロコシ油、ヤシ油、ヒマシ油等）、有機酸モノグリセリド（酢酸モノグリセリド、乳酸モノグリセリド、クエン酸モノグリセリド等）、トリアセチン、クエン酸トリエチルなどが挙げられるが、脂肪酸類、油脂類、エステル類などの一般的に医薬品添加剤として用いられる公知の成分であればよい。
これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0011】
本発明においては、上記油状成分をさらに油質の賦形剤と、可塑剤とに分類する。
本明細書における油質の賦形剤とは、中鎖脂肪酸トリグリセリド、長鎖脂肪酸トリグリセリド、油脂、植物油（ダイズ油、ゴマ油、ナタネ油、トウヒ油、トウモロコシ油、ヤシ油、ヒマシ油等）、有機酸モノグリセリド（酢酸モノグリセリド、乳酸モノグリセリド、クエン酸モノグリセリド等）をいい、本明細書においては、トリアセチン、クエン酸トリエチルを可塑剤に分類する。
本発明における油状成分は、油質の賦形剤であることが好ましく、中鎖脂肪酸トリグリセリド、中鎖脂肪酸トリグリセリドを含有する油脂、酢酸モノグリセリドであることがより好ましい。
また、油状成分は、酢酸亜鉛水和物に対して０．０１μＬ／ｍｇ以上含有されているのが好ましく、０．０５μＬ／ｍｇ以上含有されているのがより好ましい。
本明細書における油質の賦形剤とは、中鎖脂肪酸トリグリセリド、長鎖脂肪酸トリグリセリド、油脂、植物油（ダイズ油、ゴマ油、ナタネ油、トウヒ油、トウモロコシ油、ヤシ油、ヒマシ油等）、有機酸モノグリセリド（酢酸モノグリセリド、乳酸モノグリセリド、クエン酸モノグリセリド等）をいい、本明細書においては、トリアセチン、クエン酸トリエチルを可塑剤に分類する。
本発明における油状成分は、油質の賦形剤であることが好ましく、中鎖脂肪酸トリグリセリド、中鎖脂肪酸トリグリセリドを含有する油脂、酢酸モノグリセリドであることがより好ましい。
また、油状成分は、酢酸亜鉛水和物に対して０．０１μＬ／ｍｇ以上含有されているのが好ましく、０．０５μＬ／ｍｇ以上含有されているのがより好ましい。
【0012】
本発明において、中鎖脂肪酸トリグリセリド（以下、ＭＣＴともいう）とは、グリセロールおよび脂肪酸のトリエステルをいい、炭素数６～１４程度、好ましくは炭素数６～１０、より好ましくは炭素数８～１０の脂肪酸から構成される。
具体的な脂肪酸としては、カプロン酸（炭素数６）、カプリル酸（炭素数８）、カプリン酸（炭素数１０）、ラウリン酸（炭素数１２）、ミリスチン酸（炭素数１４）等が挙げられるが、中鎖脂肪酸トリグリセリドの３つの脂肪酸は、同種であっても異種であってもよく、好ましくはカプリル酸（炭素数８）とカプリン酸（炭素数１０）から構成されるトリグリセリドであるが、一般に市販されているものを制限なく使用することができる。
具体的な脂肪酸としては、カプロン酸（炭素数６）、カプリル酸（炭素数８）、カプリン酸（炭素数１０）、ラウリン酸（炭素数１２）、ミリスチン酸（炭素数１４）等が挙げられるが、中鎖脂肪酸トリグリセリドの３つの脂肪酸は、同種であっても異種であってもよく、好ましくはカプリル酸（炭素数８）とカプリン酸（炭素数１０）から構成されるトリグリセリドであるが、一般に市販されているものを制限なく使用することができる。
【0013】
本発明において、長鎖脂肪酸トリグリセリドとは、グリセロールおよび炭素数１５以上の脂肪酸のトリエステルをいい、構成する具体的な脂肪酸としては、パルミチン酸（炭素数１６）、ステアリン酸（炭素数１８）、オレイン酸（炭素数１８）、リノール酸（炭素数１８）、リノレン酸（炭素数１８）等が挙げられる。
【0014】
本発明において、油脂とは、グリセロールおよび脂肪酸のトリエステルを主成分とするものであればよく、本発明においては中鎖脂肪酸トリグリセリドを含有しているのが好ましく、中鎖脂肪酸トリグリセリドの他に、長鎖脂肪酸トリグリセリドや他の脂質（脂肪酸、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセリド、リン脂質、ステロール等）を含有していてもよい。
【0015】
本発明に用いる酢酸亜鉛水和物（Ｃ４Ｈ６Ｏ４Ｚｎ・２Ｈ２Ｏ）は、特に限定はなく、一般に市販されているものを制限なく使用することができる。
本明細書においては、平均粒子径（Ｄ５０）の異なる２種類の酢酸亜鉛水和物を用いて試験評価した。
便宜上、Ｄ５０の粒子径が１００μｍ以上の酢酸亜鉛水和物を粗大粒子、１００μｍ未満の酢酸亜鉛水和物を微細粒子として以下説明する。
ここで、Ｄ５０は、体積基準での５０％積算粒径を意味し、粗大粒子は、例えば、Ｄ５０が１００μｍ～４００μｍであることが好ましく、Ｄ５０が２００μｍ～３００μｍであることがより好ましい。
また、微細粒子は、例えば、Ｄ５０が１μｍ～１０μｍであることが好ましく、Ｄ５０が３～６μｍであることがより好ましい。
本明細書においては、平均粒子径（Ｄ５０）の異なる２種類の酢酸亜鉛水和物を用いて試験評価した。
便宜上、Ｄ５０の粒子径が１００μｍ以上の酢酸亜鉛水和物を粗大粒子、１００μｍ未満の酢酸亜鉛水和物を微細粒子として以下説明する。
ここで、Ｄ５０は、体積基準での５０％積算粒径を意味し、粗大粒子は、例えば、Ｄ５０が１００μｍ～４００μｍであることが好ましく、Ｄ５０が２００μｍ～３００μｍであることがより好ましい。
また、微細粒子は、例えば、Ｄ５０が１μｍ～１０μｍであることが好ましく、Ｄ５０が３～６μｍであることがより好ましい。
【0016】
本発明に係る医薬組成物は、製剤形態の中でも携帯性等の観点から固形状製剤が好ましい。
固形状製剤としては、錠剤、トローチ剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ剤、カプセル剤等が例として挙げられる。
本発明に係る医薬組成物は、錠剤や顆粒剤が特に好ましいが、これに限定するものではない。
固形状製剤としては、錠剤、トローチ剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ剤、カプセル剤等が例として挙げられる。
本発明に係る医薬組成物は、錠剤や顆粒剤が特に好ましいが、これに限定するものではない。
【0017】
本発明に係る医薬組成物には、酢酸亜鉛水和物、上記油状成分以外にこの分野で通常使用される添加剤、例えば、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、矯味剤、着色剤などを含めることができる。
例えば、賦形剤は特に限定されないが、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、乳糖水和物、バレイショデンプン、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムなどを適宜組み合わせて使用することができる。
また、滑沢剤は特に限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ショ糖脂肪酸エステルなどを使用することができる。
例えば、賦形剤は特に限定されないが、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、乳糖水和物、バレイショデンプン、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムなどを適宜組み合わせて使用することができる。
また、滑沢剤は特に限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ショ糖脂肪酸エステルなどを使用することができる。
【0018】
以下、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【0019】
［実験例１］添加剤の配合適性を確認する実験
酢酸亜鉛水和物は、粗大粒子（Ｄ５０≒２３７μｍ）と微細粒子（Ｄ５０≒５μｍ）の２種類から選択した。
油状成分として、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、食用油、酢酸モノグリセリド、トリアセチン、クエン酸トリエチルを選択し、酢酸亜鉛水和物に対して油状成分を滴下し浸潤させて実施例１～９の試料を調製した。
食用油は、中鎖脂肪酸トリグリセリド又は長鎖脂肪酸トリグリセリドを含有する油脂の例として使用し、本実施例においてはヘルシーリセッタ（商品名）、日清オイリオグループ株式会社製を使用した。
比較例として、酢酸亜鉛水和物に添加剤を添加しない比較例１，２、参考例として、アルコール系可塑剤であるマクロゴール４００、プロピレングリコールを選択して酢酸亜鉛水和物に対して滴下し浸潤させて参考例１～４の試料を調製した。
具体的な成分とその成分量を、下記の表１，表２に示す。
酢酸亜鉛水和物は、粗大粒子（Ｄ５０≒２３７μｍ）と微細粒子（Ｄ５０≒５μｍ）の２種類から選択した。
油状成分として、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、食用油、酢酸モノグリセリド、トリアセチン、クエン酸トリエチルを選択し、酢酸亜鉛水和物に対して油状成分を滴下し浸潤させて実施例１～９の試料を調製した。
食用油は、中鎖脂肪酸トリグリセリド又は長鎖脂肪酸トリグリセリドを含有する油脂の例として使用し、本実施例においてはヘルシーリセッタ（商品名）、日清オイリオグループ株式会社製を使用した。
比較例として、酢酸亜鉛水和物に添加剤を添加しない比較例１，２、参考例として、アルコール系可塑剤であるマクロゴール４００、プロピレングリコールを選択して酢酸亜鉛水和物に対して滴下し浸潤させて参考例１～４の試料を調製した。
具体的な成分とその成分量を、下記の表１，表２に示す。
【表1】
【表2】
【0020】
上記実施例１～９、比較例１、２及び参考例１～４に対して、熱重量分析装置を用いて２０℃から６０℃まで昇温速度１℃／分で温度制御し、４０℃、５０℃および６０℃到達時点における試料をサンプリングして、その重量減少率を算出し、結晶水の消失を重量減少にて評価した。
なお、重量減少率は、添加剤重量を差し引いて原薬である酢酸亜鉛水和物の重量変化量に換算した値である。
その結果を、下記の表３，表４に示す。
なお、重量減少率は、添加剤重量を差し引いて原薬である酢酸亜鉛水和物の重量変化量に換算した値である。
その結果を、下記の表３，表４に示す。
【表3】
【表4】
【0021】
上記表３の結果から、粗大粒子である酢酸亜鉛水和物に対して油状成分を２μＬ／ｍｇ添加した実施例１～５は、添加剤を添加しない比較例１に比べて、６０℃における酢酸亜鉛水和物の重量減少率がいずれも低くなった。
油状成分の中でも、油質の賦形剤である中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、食用油、酢酸モノグリセリドを添加した実施例１～３は、５０℃および６０℃における重量減少率がより低く、４０℃から５０℃、６０℃への温度上昇に対して、酢酸亜鉛水和物中の結晶水の消失による重量減少が抑制されていた。
特に、ＭＣＴ、食用油を添加した実施例１、２は、４０℃における重量減少率と６０℃における重量減少率がほとんど変わらず、温度上昇に伴う結晶水の消失がほとんど抑制されている。
また、上記表４の結果から、微細粒子である酢酸亜鉛水和物に対して油状成分を２μＬ／ｍｇ添加した実施例６～９も、添加剤を添加しない比較例２に比べて、６０℃における酢酸亜鉛水和物の重量減少率がいずれも低く、油質の賦形剤を添加した実施例６～８は、５０℃および６０℃における重量減少率がより低くなった。
ここで、酢酸亜鉛水和物は、比較例１、２の結果から、その粒子径の違いによって４０℃の温度条件下では重量減少率にほとんど違いがみられないものの、５０℃、６０℃と温度が上昇することで、粗大粒子に比べて微細粒子である酢酸亜鉛水和物の重量減少率が増大することが明らかとなった。
微細粒子である酢酸亜鉛水和物については、アルコール系可塑剤に分類されるマクロゴール４００やプロピレングリコールを添加した場合にも、６０℃における酢酸亜鉛水和物の重量減少率を低くできたため、参考例３、４として表中に示した。
油状成分の中でも、油質の賦形剤である中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、食用油、酢酸モノグリセリドを添加した実施例１～３は、５０℃および６０℃における重量減少率がより低く、４０℃から５０℃、６０℃への温度上昇に対して、酢酸亜鉛水和物中の結晶水の消失による重量減少が抑制されていた。
特に、ＭＣＴ、食用油を添加した実施例１、２は、４０℃における重量減少率と６０℃における重量減少率がほとんど変わらず、温度上昇に伴う結晶水の消失がほとんど抑制されている。
また、上記表４の結果から、微細粒子である酢酸亜鉛水和物に対して油状成分を２μＬ／ｍｇ添加した実施例６～９も、添加剤を添加しない比較例２に比べて、６０℃における酢酸亜鉛水和物の重量減少率がいずれも低く、油質の賦形剤を添加した実施例６～８は、５０℃および６０℃における重量減少率がより低くなった。
ここで、酢酸亜鉛水和物は、比較例１、２の結果から、その粒子径の違いによって４０℃の温度条件下では重量減少率にほとんど違いがみられないものの、５０℃、６０℃と温度が上昇することで、粗大粒子に比べて微細粒子である酢酸亜鉛水和物の重量減少率が増大することが明らかとなった。
微細粒子である酢酸亜鉛水和物については、アルコール系可塑剤に分類されるマクロゴール４００やプロピレングリコールを添加した場合にも、６０℃における酢酸亜鉛水和物の重量減少率を低くできたため、参考例３、４として表中に示した。
【0022】
次に、添加剤の添加量による効果を確認した。
【0023】
［実験例２］添加剤の添加量適性を確認する実験
酢酸亜鉛水和物は、粗大粒子（Ｄ５０≒２３７μｍ）と微細粒子（Ｄ５０≒５μｍ）の２種類から選択した。
油状成分として中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）を選択し、酢酸亜鉛水和物に対して油状成分を各添加量滴下し浸潤させて実施例１，６，１０～１５の試料を調製した。
また、比較例として、酢酸亜鉛水和物に添加剤を添加しない比較例１，２を用いた。
具体的な成分とその成分量を、下記の表５，表６に示す。
酢酸亜鉛水和物は、粗大粒子（Ｄ５０≒２３７μｍ）と微細粒子（Ｄ５０≒５μｍ）の２種類から選択した。
油状成分として中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）を選択し、酢酸亜鉛水和物に対して油状成分を各添加量滴下し浸潤させて実施例１，６，１０～１５の試料を調製した。
また、比較例として、酢酸亜鉛水和物に添加剤を添加しない比較例１，２を用いた。
具体的な成分とその成分量を、下記の表５，表６に示す。
【表5】
【表6】
【0024】
上記実施例１，６，１０～１５及び比較例１、２に対して、熱重量分析装置を用いて２０℃から６０℃まで昇温速度１℃／分で温度制御し、４０℃、５０℃および６０℃到達時点における試料をサンプリングして、その重量減少率を算出し、結晶水の消失を重量減少にて評価した。
なお、重量減少率は、添加剤重量を差し引いて原薬である酢酸亜鉛水和物の重量変化量に換算した値である。
その結果を、下記の表７，表８に示す。
なお、重量減少率は、添加剤重量を差し引いて原薬である酢酸亜鉛水和物の重量変化量に換算した値である。
その結果を、下記の表７，表８に示す。
【表7】
【表8】
【0025】
上記表７の結果から、粗大粒子である酢酸亜鉛水和物に対して中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）を０．１２５μＬ／ｍｇ～２μＬ／ｍｇの範囲で添加した実施例１，１０～１３は、添加剤を添加しない比較例１に比べて、その添加量にかかわらず５０℃、６０℃における酢酸亜鉛水和物の重量減少率がいずれも低くなった。
実施例１，１０～１３を比べると、ＭＣＴ添加量の最も多い実施例１は、６０℃における酢酸亜鉛水和物の重量減少抑制効果が最も高いが、４０℃、５０℃における重量減少率に関してはＭＣＴ添加量による違いはほとんど認められず、いずれも酢酸亜鉛水和物中の結晶水の消失を抑制する結果となった。
また、上記表８の結果から、微細粒子である酢酸亜鉛水和物に対してＭＣＴを０．５μＬ／ｍｇ～２μＬ／ｍｇの範囲で添加した実施例６，１４，１５も、添加剤を添加しない比較例２に比べて、５０℃、６０℃における酢酸亜鉛水和物の重量減少率がいずれも低くなった。
実施例１，１０～１３を比べると、ＭＣＴ添加量の最も多い実施例１は、６０℃における酢酸亜鉛水和物の重量減少抑制効果が最も高いが、４０℃、５０℃における重量減少率に関してはＭＣＴ添加量による違いはほとんど認められず、いずれも酢酸亜鉛水和物中の結晶水の消失を抑制する結果となった。
また、上記表８の結果から、微細粒子である酢酸亜鉛水和物に対してＭＣＴを０．５μＬ／ｍｇ～２μＬ／ｍｇの範囲で添加した実施例６，１４，１５も、添加剤を添加しない比較例２に比べて、５０℃、６０℃における酢酸亜鉛水和物の重量減少率がいずれも低くなった。
【0026】
次に、本発明に係る医薬組成物として、錠剤又は造粒物を実施例とした具体的な処方例に基づき、以下説明する。
【0027】
＜錠剤＞
酢酸亜鉛水和物、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、結晶セルロースを袋混合し、その後、ステアリン酸マグネシウムを追加してさらに混合を行った。
この混合物を、打錠機（機種：ＨＡＮＤＴＡＢ－２００、市橋精機株式会社製あるいは機種：ＶＩＲＧＯ、株式会社菊水製作所製）を用いて打錠成形し、実施例１６の錠剤とした。
比較例３は、ＭＣＴを添加せずに上記混合、打錠により錠剤とした。
なお、本実施例における酢酸亜鉛水和物は粗大粒子（Ｄ５０≒２６９μｍ）を用いた。
錠剤を比較評価した処方例を、下記の表９に示す。
酢酸亜鉛水和物、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、結晶セルロースを袋混合し、その後、ステアリン酸マグネシウムを追加してさらに混合を行った。
この混合物を、打錠機（機種：ＨＡＮＤＴＡＢ－２００、市橋精機株式会社製あるいは機種：ＶＩＲＧＯ、株式会社菊水製作所製）を用いて打錠成形し、実施例１６の錠剤とした。
比較例３は、ＭＣＴを添加せずに上記混合、打錠により錠剤とした。
なお、本実施例における酢酸亜鉛水和物は粗大粒子（Ｄ５０≒２６９μｍ）を用いた。
錠剤を比較評価した処方例を、下記の表９に示す。
【表9】
【0028】
《重量変化測定》
上記実施例１６及び比較例３の各錠剤１０錠を、５０℃に設定した定温乾燥器（型式：ＤＳ４０１、ヤマト科学株式会社製）に入れ、経時的（０分、３０分、６０分、１２０分、２４０分、４８０分）に電子天秤で重量を測定した。
重量測定後は速やかに定温乾燥器に戻し、同じ錠剤について重量変化を測定した。
結果を表１０、図１に示す。
上記実施例１６及び比較例３の各錠剤１０錠を、５０℃に設定した定温乾燥器（型式：ＤＳ４０１、ヤマト科学株式会社製）に入れ、経時的（０分、３０分、６０分、１２０分、２４０分、４８０分）に電子天秤で重量を測定した。
重量測定後は速やかに定温乾燥器に戻し、同じ錠剤について重量変化を測定した。
結果を表１０、図１に示す。
【表10】
【0029】
上記表１０，図１の結果から、酢酸亜鉛水和物に対して中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）を０．１ｍｇ／ｍｇ含有している実施例１６は、ＭＣＴを添加していない比較例３に比べて、酢酸亜鉛水和物の水分減少率が５０℃、各時間（３０分、６０分、１２０分、２４０分、４８０分）において、いずれも低くなった。
【0030】
《Ｘ線回折測定》
５０℃で各時間（０分、３０分、６０分、１２０分、４８０分）乾燥させた上記実施例１６及び比較例３の錠剤を、Ｘ線回折装置（機種：ＭｉｎｉＦｌｅｘ６００、波長：１．５４１８オングストローム［ＣｕＫα］、株式会社リガク製）を用いて測定し、原薬である酢酸亜鉛水和物ピーク面積（２θ＝１２．５±０．２°）と無水物ピーク面積（２θ＝１２．０±０．２°）から、無水物ピーク面積比を算出することにより無水物含有率を算出した。
結果を表１１、図２に示す。
５０℃で各時間（０分、３０分、６０分、１２０分、４８０分）乾燥させた上記実施例１６及び比較例３の錠剤を、Ｘ線回折装置（機種：ＭｉｎｉＦｌｅｘ６００、波長：１．５４１８オングストローム［ＣｕＫα］、株式会社リガク製）を用いて測定し、原薬である酢酸亜鉛水和物ピーク面積（２θ＝１２．５±０．２°）と無水物ピーク面積（２θ＝１２．０±０．２°）から、無水物ピーク面積比を算出することにより無水物含有率を算出した。
結果を表１１、図２に示す。
【表11】
【0031】
上記表１１，図２の結果から、５０℃、各時間（３０分、６０分、１２０分、４８０分）における酢酸亜鉛水和物の無水物含有率は、比較例３に比べて実施例１６がいずれの時間においても低くなった。
以上のことから、重量変化測定試験の結果だけでなくＸ線回折測定の結果からも、ＭＣＴ添加による酢酸亜鉛水和物の結晶水消失抑制効果が認められた。
以上のことから、重量変化測定試験の結果だけでなくＸ線回折測定の結果からも、ＭＣＴ添加による酢酸亜鉛水和物の結晶水消失抑制効果が認められた。
【0032】
＜造粒物＞
酢酸亜鉛水和物、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、結晶セルロースを混合して、流動層造粒機（型式：ＭＰ－０１、株式会社パウレック製）に投入した。
その後、ヒドロキシプロピルセルロースを精製水にて溶解した水溶液を用いて、噴霧造粒し、実施例１７の造粒物を得た。
比較例４は、ＭＣＴを添加せずに上記噴霧造粒により造粒物とした。
なお、本実施例における酢酸亜鉛水和物は粗大粒子（Ｄ５０≒２６９μｍ）を用いた。
造粒物を比較評価した処方例を、下記の表１２に示す。
酢酸亜鉛水和物、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、結晶セルロースを混合して、流動層造粒機（型式：ＭＰ－０１、株式会社パウレック製）に投入した。
その後、ヒドロキシプロピルセルロースを精製水にて溶解した水溶液を用いて、噴霧造粒し、実施例１７の造粒物を得た。
比較例４は、ＭＣＴを添加せずに上記噴霧造粒により造粒物とした。
なお、本実施例における酢酸亜鉛水和物は粗大粒子（Ｄ５０≒２６９μｍ）を用いた。
造粒物を比較評価した処方例を、下記の表１２に示す。
【表12】
【0033】
《製品温度におけるＸ線回折測定》
上記造粒後の実施例１７及び比較例４を、造粒物の温度が３５℃、４０℃、４５℃、５０℃になるまで乾燥し、各品温となった時点でＸ線回折装置（機種：ＭｉｎｉＦｌｅｘ６００、波長：１．５４１８オングストローム［ＣｕＫα］、株式会社リガク製）を用いて測定し、原薬である酢酸亜鉛水和物ピーク面積（２θ＝１２．５±０．２°）と無水物ピーク面積（２θ＝１２．０±０．２°）から、無水物ピーク面積比を算出することにより無水物含有率を算出した。
この結果を、製品温度における無水物含有率として表１３、図３に示す。
上記造粒後の実施例１７及び比較例４を、造粒物の温度が３５℃、４０℃、４５℃、５０℃になるまで乾燥し、各品温となった時点でＸ線回折装置（機種：ＭｉｎｉＦｌｅｘ６００、波長：１．５４１８オングストローム［ＣｕＫα］、株式会社リガク製）を用いて測定し、原薬である酢酸亜鉛水和物ピーク面積（２θ＝１２．５±０．２°）と無水物ピーク面積（２θ＝１２．０±０．２°）から、無水物ピーク面積比を算出することにより無水物含有率を算出した。
この結果を、製品温度における無水物含有率として表１３、図３に示す。
【表13】
【0034】
上記表１３，図３の結果から、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）を添加していない比較例４は、造粒物の製造工程における造粒後の乾燥により品温を３５℃、４０℃にした際には酢酸亜鉛水和物の無水物含有率が約１％であったのに対し、品温４５℃、５０℃に乾燥した場合はそれぞれ１１．６％、１５％と無水物含有率を増大させた。
一方、酢酸亜鉛水和物に対してＭＣＴを０．１ｍｇ／ｍｇ含有している実施例１７は、いずれの品温（３５℃、４０℃、４５℃、５０℃）に乾燥した場合であっても、無水物含有率の値が０％～０．２％と低く、ほぼ酢酸亜鉛水和物中の結晶水の消失を抑制した。
一方、酢酸亜鉛水和物に対してＭＣＴを０．１ｍｇ／ｍｇ含有している実施例１７は、いずれの品温（３５℃、４０℃、４５℃、５０℃）に乾燥した場合であっても、無水物含有率の値が０％～０．２％と低く、ほぼ酢酸亜鉛水和物中の結晶水の消失を抑制した。
【0035】
《保存後再乾燥温度におけるＸ線回折測定》
上記品温５０℃まで乾燥した実施例１７及び比較例４を、その後保管室（０℃～３０℃）で３日間保存した。
保存後の実施例１７及び比較例４を流動層造粒機に再投入し、造粒機から排出される空気温度が３５℃、４０℃、４５℃、５０℃になるまで再度乾燥し、各排気温度となった時点でＸ線回折装置（機種：ＭｉｎｉＦｌｅｘ６００、波長：１．５４１８オングストローム［ＣｕＫα］、株式会社リガク製）を用いて測定し、原薬である酢酸亜鉛水和物ピーク面積（２θ＝１２．５±０．２°）と無水物ピーク面積（２θ＝１２．０±０．２°）から、無水物ピーク面積比を算出することにより無水物含有率を算出した。
この結果を、保存後再乾燥温度における無水物含有率として表１４、図４に示す。
上記品温５０℃まで乾燥した実施例１７及び比較例４を、その後保管室（０℃～３０℃）で３日間保存した。
保存後の実施例１７及び比較例４を流動層造粒機に再投入し、造粒機から排出される空気温度が３５℃、４０℃、４５℃、５０℃になるまで再度乾燥し、各排気温度となった時点でＸ線回折装置（機種：ＭｉｎｉＦｌｅｘ６００、波長：１．５４１８オングストローム［ＣｕＫα］、株式会社リガク製）を用いて測定し、原薬である酢酸亜鉛水和物ピーク面積（２θ＝１２．５±０．２°）と無水物ピーク面積（２θ＝１２．０±０．２°）から、無水物ピーク面積比を算出することにより無水物含有率を算出した。
この結果を、保存後再乾燥温度における無水物含有率として表１４、図４に示す。
【表14】
【0036】
上記表１４、図４の結果から、ＭＣＴを添加していない比較例４は、排気温度３５℃においてすでに１６．９％と無水物化が進行し、排気温度が上昇するとより酢酸亜鉛水和物の無水物含有率が増大していた。
一方、実施例１７は排気温度３５℃において無水物含有率を０．３％に抑制し、排気温度４０℃～５０℃においても、その無水物含有率が比較例４と比べて低い値であった。
一方、実施例１７は排気温度３５℃において無水物含有率を０．３％に抑制し、排気温度４０℃～５０℃においても、その無水物含有率が比較例４と比べて低い値であった。
【0037】
以上のことから、酢酸亜鉛水和物に油状成分、特に油質の賦形剤を添加することで、温度条件をコントロール、例えば品温を４０℃未満にコントロールしなくても、酢酸亜鉛水和物中の結晶水の消失を抑制できることが明らかとなった。
また、酢酸亜鉛水和物は、その亜鉛イオンが酸化反応によって酸化亜鉛に化学的変化することが懸念されるため、油状成分の添加により酢酸亜鉛水和物の酸化防止効果も期待される。
また、酢酸亜鉛水和物は、その亜鉛イオンが酸化反応によって酸化亜鉛に化学的変化することが懸念されるため、油状成分の添加により酢酸亜鉛水和物の酸化防止効果も期待される。
【図面の簡単な説明】
【0038】
【図1】乾燥時間毎の錠剤の水分減少率変化を示すグラフである。
【図2】乾燥時間毎の錠剤の無水物含有率変化を示すグラフである。
【図3】造粒物の製品温度における無水物含有率変化を示すグラフである。
【図4】造粒物の保存後再乾燥温度における無水物含有率変化を示すグラフである。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】