特開 2022-126634 全血の保存のための方法および全血の組成

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2022126634

(43)【公開日】2022-08-30

(54)【発明の名称】全血の保存のための方法および全血の組成

(51)【国際特許分類】

   A61K 35/14 20150101AFI20220823BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20220823BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220823BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20220823BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220823BHJP

【ＦＩ】

A61K35/14 A

A61P7/00

A61P35/00

A61P37/06

A61P43/00 105

【審査請求】有

【請求項の数】18

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2022079462

(22)【出願日】2022-05-13

(62)【分割の表示】P 2017560500の分割

【原出願日】2016-05-18

(31)【優先権主張番号】62/163,269

(32)【優先日】2015-05-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】507318956

【氏名又は名称】ヘマネクスト インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100103610

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(74)【代理人】

【識別番号】100168631

【弁理士】

【氏名又は名称】佐々木 康匡

(72)【発明者】

【氏名】吉田 達郎

(57)【要約】

【課題】全血輸血を受ける外傷患者の臨床転帰を改善するための方法および組成。癌患者への輸血の臨床転帰を改善するための方法および組成もまた提供される。
【解決手段】頻回輸血を必要とする患者の生存を改善するための方法であって、酸素を低減した保存赤血球（ＯＲ保存ＲＢＣ）を、それを必要とする、医療処置を受ける患者に提供することを含む、方法。
【選択図】図１Ａ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

頻回輸血を必要とする患者の生存を改善するための方法であって、酸素を低減した保存赤血球（ＯＲ保存ＲＢＣ）を、それを必要とする、医療処置を受ける患者に提供することを含む、方法。

【請求項2】

前記ＯＲ保存ＲＢＣは、酸素および二酸化炭素が低減されている（ＯＣＲ－保存ＲＢＣ）、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記ＯＲ保存ＲＢＣは、従来通りに保存された赤血球（保存ＲＢＣ）と比較して低レベルの未結合ＲＡＮＴＥＳ因子を含む、請求項１または請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記ＲＡＮＴＥＳのレベルは、２１日後には５００ｐｇ／ｍｌ未満である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記ＲＡＮＴＥＳのレベルは、脱酸素化条件下で２１日保存した後には３００ｐｇ／ｍｌ未満である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記ＯＲ保存ＲＢＣは、従来通りに保存された赤血球（保存ＲＢＣ）と比較して低レベルのエオタキシン因子を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記エオタキシンのレベルは、脱酸素化条件下で２１日保存した後には１５０ｐｇ／ｍｌ未満である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記エオタキシンのレベルは、脱酸素化条件下で２１日保存した後には１００ｐｇ／ｍｌ未満である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記ＯＲ保存ＲＢＣは、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記ＯＲ保存ＲＢＣは、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記頻回輸血を必要とする患者は、外傷患者、移植患者、心臓手術患者、産科患者、ＧＩ手術患者、または整形外科手術患者である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記外傷患者は、出血性外傷患者または鈍的外傷患者である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記患者は、癌患者であり、前記ＯＲ保存ＲＢＣは、酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

周術期の輸血後に、それを必要とする癌患者の生存を改善するための方法であって、酸素低減保存赤血球（ＯＲ保存ＲＢＣ）を、それを必要とする、外科的処置を受ける癌患者に提供することを含む、方法。

【請求項15】

前記ＯＲ保存ＲＢＣは、酸素および二酸化炭素低減赤血球（ＯＣＲ－保存ＲＢＣ）である、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記ＯＲ保存ＲＢＣは、酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）である、請求項１４または請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記ＯＲ保存ＲＢＣは、非酸素低減保存赤血球（保存ＲＢＣ）と比較して低レベルのＲＡＮＴＥＳまたはエオタキシン因子を含む、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記ＲＡＮＴＥＳのレベルは、２１日後には５００ｐｇ／ｍｌ未満であるか、前記エオタキシンのレベルは、脱酸素化条件下で２１日保存した後には１５０ｐｇ／ｍｌ未満である、請求項１４～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

保存血液中のサイトカインを減少させるための方法であって、
抗凝固剤溶液中に血液を採取することと、
前記採取した血液から白血球を低減することと、
保存前の酸素飽和度（ＳＯ2）を３０％以下に低下させることと、
前記採取した酸素低減血液を嫌気性条件下で保存して酸素低減保存血液を調製することと、を含む、方法。

【請求項20】

血小板を含む酸素低減濃厚赤血球（ＯＲ－ｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）を調製するために、血漿を低減することおよび添加液を加えることをさらに含む、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記白血球の前記低減は、血小板を低減することをさらに含む、請求項１９に記載の方法。

【請求項22】

酸素低減濃厚赤血球（ＯＲ－ｐＲＢＣ）を調製するために、血漿を低減することおよび添加液を加えることをさらに含む、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

１つ以上のサイトカインのレベルが、非酸素低減保存赤血球（保存ＲＢＣ）と比較して低い、請求項１９～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記サイトカインは、単球走化性タンパク質－１（ＭＣＰ－１）、活性化時調節正常Ｔ細胞発現および分泌物（ＲＡＮＴＥＳ）、アンジオゲニン、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、可溶性ＣＤ４０リガンド（ｓＣＤ４０Ｌ）、ならびに血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）からなる群から選択される、請求項１９～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記保存前の酸素飽和度を低下させることは、保存前の二酸化炭素分圧を６０ｍｍＨｇ未満に低下させることをさらに含む、請求項１９に記載の方法。

【請求項26】

血小板を含む炭素および二酸化炭素低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）を調製するために、血漿を低減することおよび添加液を加えることをさらに含む、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記白血球の前記低減は、血小板を低減することをさらに含む、請求項２５に記載の方法。

【請求項28】

酸素低減濃厚赤血球（ＯＲ－ｐＲＢＣ）を調製するために、血漿を低減することおよび添加液を加えることをさらに含む、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

前記酸素低減保存血液は、非酸素低減保存赤血球（保存ＲＢＣ）と比較して低レベルのＲＡＮＴＥＳ因子を含む、請求項１９または２５～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記酸素低減保存血液は、非酸素低減保存赤血球（保存ＲＢＣ）と比較して低レベルのエオタキシン因子を含む、請求項１９または２５～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記酸素低減保存血液は、改善されたレベルの２，３－ＤＰＧを有し、前記酸素低減‐白血球低減血液は、１５日目に、白血球低減血液の初期２，３－ＤＰＧレベルよりも高い２，３－ＤＰＧレベルを有する、請求項１９に記載の方法。

【請求項32】

前記２，３－ＤＰＧレベルは、０日目の血液の２，３－ＤＰＧレベルよりも少なくとも８０％またはそれ以上高い、請求項１９または請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

前記２，３－ＤＰＧレベルは、２１日目に５～２０μｍｏｌ ２，３－ＤＰＧ／ｇＨｂである、請求項１９、３１～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記酸素低減保存血液は、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１９～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

抗凝固剤溶液中に酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）を含み、３０％以下の保存前および保存中の酸素飽和度（ＳＯ2）を有し、１５日目に、前記酸素低減‐白血球低減全血の初期２，３－ＤＰＧレベルよりも高い２，３－ＤＰＧレベルを有するか、または、３０％以下の保存前および保存中の酸素飽和度（ＳＯ2）ならびに６０ｍｍＨｇ未満の保存前および保存中の二酸化炭素分圧を有する酸素および二酸化炭素‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）を含み、前記ＯＣＲ－ＬＲＷＢは、少なくとも３μｍｏｌ／ｇＨｂのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）レベルを有する、それを必要とする外傷患者への輸血のための血液組成。

【請求項36】

前記ＯＲ－ＬＲＷＢの前記２，３－ＤＰＧレベルは、０日目の血液の２，３－ＤＰＧレベルよりも少なくとも８０％またはそれ以上高い、請求項３５に記載の血液組成。

【請求項37】

前記ＯＲ－ＬＲＷＢの前記２，３－ＤＰＧレベルは、少なくとも５～２０ＤＰＧ μｍｏｌ／ｇＨｂである、請求項３５または請求項３６に記載の血液組成。

【請求項38】

前記保存前の酸素飽和度は、２０％未満、１０％未満、または５％未満である、請求項３５～３７のいずれか一項に記載の血液組成。

【請求項39】

前記保存前の分圧は、１～６０ｍｍＨｇ、１０～６０ｍｍＨｇ、２０～４０ｍｍＨｇ、１～２０ｍｍＨｇである、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の血液組成。

【請求項40】

前記抗凝固剤溶液は、クエン酸リン酸デキストロースアデニン（ＣＰＤＡ１）またはクエン酸リン酸デキストロース（ＣＰＤ）である、請求項３５～３９のいずれか一項に記載の血液組成。

【請求項41】

前記酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）または酸素および二酸化炭素‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）は、サイトカイン、ケモカイン、イソプロスタン、および酸化脂質産物からなる群から選択される、低レベルの生物学的応答調節物質（ＢＲＭ）を有する、請求項３５～４０のいずれか一項に記載の血液組成。

【請求項42】

前記酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）または酸素および二酸化炭素‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）を輸血される患者は、炎症反応の低下を示す、請求項４１に記載の血液組成。

【請求項43】

前記酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）または酸素および二酸化炭素‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）を輸血される患者は、免疫修飾作用の低下を示す、請求項４１または請求項４２に記載の血液組成。

【請求項44】

前記酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）または酸素および二酸化炭素‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）を輸血される患者は、多臓器機能障害のリスクが低下す
る、請求項４１～４３のいずれか一項に記載の血液組成。

【請求項45】

前記酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）または酸素および二酸化炭素‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）を輸血される患者は、敗血症のリスクが低下する、請求項４１～４４のいずれか一項に記載の血液組成。

【請求項46】

前記酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）または酸素および二酸化炭素‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）を輸血される患者は、感染のリスクが低下する、請求項４１～４５のいずれか一項に記載の血液組成。

【請求項47】

前記酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）または酸素および二酸化炭素‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）を輸血される患者は、死亡リスクが低下する、請求項４１～４６のいずれか一項に記載の血液組成。

【請求項48】

前記酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）または酸素および二酸化炭素‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）を輸血される患者は、より高い赤血球（ＲＢＣ）変形能を有する、請求項４１～４７のいずれか一項に記載の血液組成。

【請求項49】

前記血液は、非酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）または非酸素および二酸化炭素‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）と比較した場合に、トロンボエラストグラフィ（ＴＥＧ）によって測定される同等のまたはより良好な凝固パラメータを有する、請求項４１～４８のいずれか一項に記載の血液組成。

【請求項50】

前記血液は、非酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）または非酸素および二酸化炭素‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）と比較した場合に、ＰＴ／ＰＴＴ、フィブリノゲン、Ｄダイマー、およびトロンビン生成試験によって決定される同等のまたはより良好な凝固パラメータを有する、請求項４１～４９のいずれか一項に記載の血液組成。

【請求項51】

前記血液は、非酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）または非酸素および二酸化炭素‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）と比較した場合に、血小板凝集計によって測定される同等のまたはより良好な血小板機能パラメータを有する、請求項４１～５０のいずれか一項に記載の血液組成。

【請求項52】

前記血液は、非酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）または非酸素および二酸化炭素‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）と比較した場合に、第Ｖ因子、第ＶＩＩＩ因子、ＡＴ、プロテインＣ、またはｖＷＦを含む同等のまたはより良好なレベルの凝固因子を有する、請求項４１～５１のいずれか一項に記載の血液組成。

【請求項53】

前記血液は、それを必要としている患者への輸血に少なくとも３週間安全である、請求項４１～５２のいずれか一項に記載の血液組成。

【請求項54】

輸血を受ける患者における炎症反応を低下させる方法であって、酸素低減血液製剤を、それを必要とする患者に輸血することを含み、前記酸素低減血液製剤は、嫌気性条件下での保存後に低レベルの炎症性サイトカインを有する、方法。

【請求項55】

前記低レベルの炎症性サイトカインは、非酸素低減保存赤血球と比較して低レベルのサイトカイン、エオタキシンまたはＲＡＮＴＥＳである、請求項５４に記載の方法。

【請求項56】

前記血液製剤は、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）、血漿、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５４または請求項５５に記載の方法。

【請求項57】

輸血を受ける患者における免疫修飾作用を低下させる方法であって、酸素低減血液製剤を、それを必要とする患者に輸血することを含み、前記酸素低減血液製剤は、嫌気性条件下での保存後に低レベルのサイトカインを有し、前記サイトカインのレベルは、非酸素低減血液製剤と比較される、方法。

【請求項58】

前記サイトカインは、単球走化性タンパク質－１（ＭＣＰ－１）、活性化時調節正常Ｔ細胞発現および分泌物（ＲＡＮＴＥＳ）、アンジオゲニン、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、可溶性ＣＤ４０リガンド（ｓＣＤ４０Ｌ）、ならびに血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）からなる群から選択される、請求項５７に記載の方法。

【請求項59】

前記サイトカインは、エオタキシンまたはＲＡＮＴＥＳである、請求項５７または請求項５８に記載の方法。

【請求項60】

前記血液製剤は、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）、血漿、血小板濃縮物、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５７～５９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項61】

それを必要とする患者における酸素の灌流を改善するための方法であって、酸素低減血液製剤を、それを必要とする患者に輸血することを含み、前記酸素低減血液製剤は、従来通りに保存された血液製剤と比較してより高いＲＢＣ変形能を有する、方法。

【請求項62】

前記酸素低減血液製剤は、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）、血漿、血小板濃縮物、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６１に記載の方法。

【請求項63】

前記酸素低減血液製剤は、少なくとも１週間の保存後に、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）から、成分分離、血漿の低減、および添加液の添加によって得られた、酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）を含む、回収された血液製剤である、請求項６１または請求項６２に記載の方法。

【請求項64】

前記回収された血液製剤は、最長４２日間、最長５６日間、または最長６４日間保存される、請求項６１～６３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項65】

血液バンクを管理するための方法であって、
酸素低減全血および抗凝固剤、または酸素低減‐白血球低減全血および抗凝固剤を含む血液ユニットの在庫を維持することと、
患者の治療のために、前記在庫から前記血液ユニットのうちの１つ以上を提供することと、
前記在庫からの血液ユニットを再利用して、成分を分離した酸素低減血液ユニットを調製することと、を含む、方法。

【請求項66】

前記成分を分離した酸素低減血液ユニットは、血小板を含む酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）、血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）、酸素低減血漿、またはそれらの組み合わせを含む、請求項６５に記載の方法。

【請求項67】

前記成分を分離した酸素低減血液ユニットを再利用して大量輸血キットを調製する、請求項６５または請求項６６に記載の方法。

【請求項68】

前記抗凝固剤は、クエン酸リン酸デキストロース（ＣＰＤ）またはクエン酸リン酸デキストロースアデニン（ＣＰＤＡ－１）を含む、請求項６５～６７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項69】

前記血液ユニットの再利用は、ＣＰＤ含有血液ユニットの場合は保存の３週間前に、またはＣＰＤＡ１含有血液ユニットの場合は保存の５週間前に行われる、請求項６５～６８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項70】

前記血液ユニットの再利用は、２週間で行われる、請求項６５～６９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項71】

前記血液ユニットの再利用は、嫌気性条件下で行われる、請求項６５～７０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項72】

前記成分を分離した酸素低減血液ユニットは、添加液の添加後、最長６週間保存される、請求項６５～７１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項73】

ある体積の血漿およびある体積の血小板を含む白血球低減濃厚赤血球（ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）を含む大量輸血キットを調製することをさらに含む、請求項６５～７２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項74】

血漿対ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴの体積比は、１：１である、請求項７３に記載の方法。

【請求項75】

血漿対ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴの体積比は、１：２である、請求項７３または７４に記載の方法。

【請求項76】

前記大量輸血キットは、ある体積の血小板をさらに含み、血漿、血小板、およびＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴの体積比は、１：１：１である、請求項７３に記載の方法。

【請求項77】

前記大量輸血キットは、ある体積の血小板をさらに含み、血漿、血小板、およびＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴの体積比は、１：１：２である、請求項７３または７６に記載の方法。

【請求項78】

輸血医療のために血液製剤の供給を行う方法であって、
全血から酸素もしくは酸素および二酸化炭素を枯渇させて酸素低減全血（または酸素および二酸化炭素低減全血）を調製すること、ならびに
前記酸素もしくは酸素および二酸化炭素低減全血をある期間保存し、前記保存血液を、それを必要とする患者に提供すること、または
前記酸素もしくは酸素および二酸化炭素低減全血をある期間保存し、酸素もしくは酸素および二酸化炭素低減濃厚赤血球を調製すること、を含む、方法。

【請求項79】

前記酸素または酸素および二酸化炭素低減濃厚赤血球は、第２の期間保存され、次いで、それを必要とする患者に提供される、請求項７８に記載の方法。

【請求項80】

前記第２の期間は、最長６週間である、請求項７８または請求項７９に記載の方法。

【請求項81】

酸素低減濃厚赤血球および血小板を含み、１×１０⁵／Ｌ未満の白血球を有する、血液組成。

【請求項82】

前記組成は、１×１０⁴／Ｌ未満の白血球を含む、請求項８１に記載の血液組成。

【請求項83】

ＡＳ－１、ＡＳ－３（Ｎｕｔｒｉｃｅｌ（登録商標））、ＡＳ－５、ＳＡＧＭ、ＰＡＧＧ－ＳＭ、ＰＡＧＧ－ＧＭ、ＭＡＰ、ＡＳ－７、ＥＳＯＬ－５、ＥＡＳ６１、ＯＦＡＳ１、ＯＦＡＳ３、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される添加液をさらに含む、請求項８１または請求項８２に記載の血液組成。

【請求項84】

ある体積の血漿およびある体積のＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴを含む、大量輸血キット。

【請求項85】

血漿対ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴの体積比は、１：１である、請求項８４に記載の大量輸血キット。

【請求項86】

血漿対ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴの体積比は、１：２である、請求項８４または請求項８５に記載の大量輸血キット。

【請求項87】

ある体積の血小板をさらに含み、血漿、血小板、およびＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴの体積比は、１：１：１である、請求項８４に記載の大量輸血キット。

【請求項88】

ある体積の血小板をさらに含み、血漿、血小板、およびＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴの体積比は、１：１：１である、請求項８４または請求項８７に記載の大量輸血キット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、患者への輸血に有用な全血の品質を改善するための方法に関する。全血の嫌気的保存により、サイトカインレベルの低下、ならびに２，３－ジホスホグリセレート（２，３－ＤＰＧ）およびアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）レベルの改善がもたらされる。改善された血液組成は、癌患者および外傷患者への輸血に有用である。

【背景技術】

【0002】

保存血液を従来通りに保存した場合、特に、溶血、ヘモグロビン分解、ならびにＡＴＰおよび２，３－ＤＰＧ濃度の低下を含む、種々の保存障害に関連する劣化が着実に起こる。患者に輸血されると、保存中の着実な劣化の影響が、例えば、２４時間での体内回復として現れる。これらおよび他の保存血液の輸血による医学的後遺症のために、保存が血液に及ぼす影響を最小限に抑え、医学的転帰を改善するための様々な手法が開発されてきた。例えば、Ｚｉｍｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，「Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ａｎｄ ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ｆａｃｔｏｒｓ ｔｏ ｃｏｎｓｉｄｅｒ ｉｎ ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ ｒｅｄ ｃｅｌｌ ｓｔｏｒａｇｅ ｌｅｓｉｏｎ」 ｉｎ Ｂｌｏｏｄ，１２５：２１８５－９０（２０１５）を参照されたい。

【0003】

保存障害を最小限に抑え、輸血の転帰を改善することを目的とした数多くの手法が開発されている。ある手法は、保存中に含まれる添加液の開発であった。この手法の例として、血液の保存および活性化のための添加液を対象とする、Ｈａｍａｓａｋｉらに対する米国特許第４，７６９，３１８号およびＳａｓａｋａｗａらに対する米国特許第４，８８０，７８６号が挙げられる。例えば、Ｒｅｊｕｖｅｓｏｌ（登録商標）（Ｃｉｔｒａ Ｌａｂ ＬＬＣ、Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ，ＭＡから入手可能）は、低温保存（すなわち、４℃）の後で輸血の直前に、または長期保存のために凍結する（すなわち、グリセロールを用いて－８０℃）前に、血液に加えられる。Ｈｅｓｓらに対する米国特許第６，４４７，９８７号は、ヒト赤血球の冷蔵保存のための添加液を対象としている。代替の手法は、血液を冷凍して保存障害の発生を防止することである。凍結血液の保存は当該技術分野で既知であるが、そのような凍結血液には限界がある。Ｓｅｒｅｂｒｅｎｎｉｋｏｖらに対する米国特許第６，４１３，７１３号は、０℃未満の温度で血液を保存する方法を対象としている。Ｃｈａｐｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，」Ｂｌｏｏｄ，５９：１１１８－２０（１９８２）、およびＶａｌｅｒｉ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ，ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｈｅｍｏｌｙｓｉｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ＲＢＣｓ ｓｔｏｒｅｄ ａｔ ４ ｄｅｇｒｅｅｓ Ｃ ｉｎ ａｄｄｉｔｉｖｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＡＳ－１，ＡＳ－３，ｏｒ ＡＳ－５）ｆｏｒ ４２ ｄａｙｓ ａｎｄ ｔｈｅｎ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ ｍｏｄｉｆｉｅｄ，ｆｒｏｚｅｎ，ｔｈａｗｅｄ，ｗａｓｈｅｄ，ａｎｄ ｓｔｏｒｅｄ ａｔ ４ ｄｅｇｒｅｅｓ Ｃ ｉｎ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ａｎｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｆｏｒ ２４ ｈｏｕｒｓ，」Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，４０：１３４１－５（２０００）を参照されたい。別のアプローチは、Ｓａｔｏらに対する米国特許第４，８３７，０４７号に提供されるような血液保存のための容器に関する。

【0004】

血液の品質を改善し、その有用性を拡張することに成功することが証明されている手法の１つは、酸素の枯渇および嫌気性条件下での保存によるものである。Ｂｉｔｅｎｓｋｙらに対する米国特許第５，６２４，７９４号、Ｂｉｔｅｎｓｋｙらに対する米国特許第６，１６２，３９６号、およびＢｉｔｅｎｓｋｙに対する米国特許第５，４７６，７６４号は、酸素枯渇条件下での赤血球の保存を対象としている。Ｂｉｔｅｎｓｋｙらに対する米国特許第５，７８９，１５１号は、血液保存添加液を対象としている。酸素枯渇条件下で血液を保存することの利点の中には、ＡＴＰおよび２，３－ＤＰＧレベルの改善、ならびに溶血の低減がある。また、酸素枯渇条件下で血液を保存することは、従来の条件下で保存された血液と比較した場合に、微小粒子レベルの低下、変形能喪失の低減、脂質およびタンパク質酸化の低減、ならびにより高い輸血後生存率をもたらし得る。

【0005】

Ｂｉｔｅｎｓｋｙらに対する米国特許第６，１６２，３９６号（‘３９６特許）は、酸素不透過性の外層、酸素に対して透過性の赤血球（ＲＢＣ）適合性内層を備え、内層と外層との間に配置された酸素スクラバーを有する、血液保存のための嫌気的保存バッグを開示している。

【0006】

酸素枯渇が濃厚赤血球に及ぼす影響については調査されてきたが、酸素枯渇が全血に及ぼす影響は報告されていない。一つには、全血の脱酸素化に関する研究の欠如は、有害作用が血小板の酸素が不足したときに起こり得るという予想に起因している可能性がある。より具体的には、凝固プロセスにおける血小板の重要な役割を考えると、血小板機能の低下が凝固障害を引き起こし、臨床転帰に悪影響を与えるという懸念が存在する。

【0007】

血小板の保存は、温度、ｐＨ、Ｏ₂およびＣＯ₂濃度を含む最も好ましい条件を特定するために広く研究されてきた。この研究の結果は、保存血小板が輸血後にレシピエント内で生き残るために、血小板は、酸素への接触および室温での保存を必要とするという結論である。ＭｕｒｐｈｙおよびＧａｒｄｎｅｒは、１９７５年に、望ましくない形態学的変化は酸素消費量の低下と関連していると述べている。Ｍｕｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．，「Ｐｌａｔｅｌｅｔ ｓｔｏｒａｇｅ ａｔ ２２ ｄｅｇｒｅｅｓ Ｃ：ｒｏｌｅ ｏｆ ｇａｓ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ａｃｒｏｓｓ ｐｌａｓｔｉｃ ｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ ｉｎ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｏｆ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ，」Ｂｌｏｏｄ ４６（２）：２０９－２１８（１９７５）を参照されたい。著者は、酸素への接触の増加が好気的代謝（酸化的リン酸化）を可能にし、乳酸産生速度の低下を引き起こすと観察している。低ＰＯ₂レベルでは、パスツール効果と一致して乳酸産生が増加する。Ｍｏｒｏｆｆらは、保存血小板のｐＨをｐＨ７に維持するためには、持続的な酸素消費が必要であると述べている。Ｍｏｒｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，「Ｆａｃｔｏｒｓ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｐＨ ｄｕｒｉｎｇ Ｓｔｏｒａｇｅ ｏｆ Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｓ ａｔ ２０－２４℃，」Ｖｏｘ Ｓａｎｇｕｉｎｉｓ ４２（１）：３３－４５（１９８２）を参照されたい。特別に適合させた容器システムは、二酸化炭素および酸素に対する透過性を実現し、ｐＨの壊滅的な低下を防止する。Ｋａｋａｉｙａ ｅｔ ａｌ．，「Ｐｌａｔｅｌｅｔ ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｌａｒｇｅ ｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ，」Ｖｏｘ Ｓａｎｇｕｉｎｉｓ ４６（２）：１１１－１１８（１９８４）に示されるように、血小板の品質を維持することは、ガス交換に利用可能な表面積の増加によって達成される改善されたガス交換条件の結果であった。血小板の保存中に酸素レベルを維持することの重要性が、ガス透過性容器の開発、および酸素富化雰囲気中での血小板の保存に結び付いた。１９８４年６月１９日にＧｒｏｄｅに対して発行された米国特許第４，４５５，２９９号を参照されたい。保存血小板の生存能力に関する酸素の重要性は、酸素の乏しい環境では乳酸レベルが５～８倍増加するという観察によって裏付けられた。Ｋｉｌｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｐｌａｔｅｌｅｔ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｄｕｒｉｎｇ ｓｔｏｒａｇｅ ｏｆ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｓ ａｔ ２２ ｄｅｇｒｅｅｓ Ｃ．，」Ｂｌｏｏｄ ６４（２）：４０６－１４（１９８４）を参照されたい。Ｗａｌｌｖｉｋ ｅｔ ａｌ．，「Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｓ Ｓｔｏｒｅｄ ａｔ ２２℃ Ｎｅｅｄ Ｏｘｙｇｅｎ Ｔｈｅ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ Ｐｌａｓｔｉｃｓ ｉｎ Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ，」Ｖｏｘ Ｓａｎｇｕｉｎｉｓ ４５（４）：３０３－３１１（１９８３）は、保存の最初の５日間に酸素を維持することが血小板の保存にとって不可欠であったと報告している。また、Ｗａｌｌｖｉｋおよび同僚は、成功裏に５日間保存することができる最大血小板数は、保存バッグの酸素拡散能の決定に基づいて予測可能であることも示した。Ｗａｌｌｖｉｋ ｅｔ ａｌ，「Ｔｈｅ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｓｔｏｒａｇｅ ｃａｐａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｐｌａｓｔｉｃ ｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ，」Ｖｏｘ Ｓａｎｇｕｉｎｉｓ ５８（１）：４０－４（１９９０）を参照されたい。十分なガス交換特性を有する血液バッグを提供することにより、ｐＨが維持され、ＡＴＰの喪失およびα顆粒血小板因子４（ＰＦ４）の放出が防止された。上記参考文献の各々は、それらの全体が本明細書に組み込まれる。

【0008】

これらの知見は、特に、輸血後の生存能力を最大限に生かすために、室温での保存中に血小板の酸素添加を確実にするよう業務の標準化をもたらした。血小板が冷蔵温度で保存された場合、輸血後の生存能力が失われ、そのような血小板は、自身の血小板を産生することができない癌患者への予防的輸血には不適切となる。その一方で、冷蔵温度で保存された血小板は、レシピエントに輸血されたときに止血機能を維持する。したがって、外傷性出血を呈する患者に血小板を投与する場合、生存能力は止血活性ほど重要ではない。我々は、最長３週間冷蔵した全血の嫌気的保存が、従来通りに冷蔵保存した全血と一致する止血活性をもたらすことを実証し、たとえそれらが酸素欠乏状態であっても、血小板の止血活性は低温保存によって維持されることを明確に示した。

【0009】

全血中の酸素の枯渇は文献中に述べられているが、全血の嫌気的保存の影響については開示されていない。前述のように、レシピエントにおける血小板（ＰＬＴ）の長期生存（２４時間を上回る）のためには、室温での保存だけではなく保存中の酸素も必要であることは十分に確立されている。しかしながら、出血性外傷蘇生の場合、ＰＬＴの長期生存は、その止血能と比較して重要ではない。近頃、保存全血または新鮮全血、および再構成全血（血漿、赤血球、および血小板の混合物）を輸血された患者が、有意により低い外傷後死亡率を有することが明らかとなった。我々は、最近、低温保存がＰＬＴの嫌気的保存を可能にし、また、全血において、濃厚赤血球中に観察される嫌気的に保存されたＲＢＣの既知の利点も提供することを発見した。より具体的には、有害な影響を引き起こすことなく予想外に凝固能を保持する一方で、脱酸素化された全血は、２，３，－ＤＰＧレベルの改善を提供する。保存期間にわたって、ＲＢＣの変形能は、脱酸素化条件下で維持される。

【0010】

イソプロスタン等の脂質過酸化のマーカーの蓄積によって示唆されるように、保存中の酸化による損傷は、濃厚赤血球（ｐＲＢＣ）の膜損傷の主要原因として関与しているとされてきた。保存期間中のサイトカイン量の増加も、輸血の負の転帰に関する潜在的な臨床的意義を有する保存障害の発生の一因となり得る。

【0011】

ある特定の患者集団は、他の集団よりも保存障害の影響を受けやすい。これらのより感受性の高い集団の中には、非限定的な例として、外傷患者および癌患者が含まれる。有害な臨床転帰には、炎症を媒介し、細胞増殖を調節し、血管新生を調節し、Ｔ細胞の機能を調整する、サイトカインを含む生物学的応答調節物質（ＢＲＭ）の蓄積が関係している。これらのＢＲＭとして、インターロイキン１７（ＩＬ－１７）、エオタキシン（ＣＣＬ１１）、塩基性ＦＧＦ（ｂＦＧＦ）、マクロファージ炎症性タンパク質１ａ（ＭＩＰ－１ａ）、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ－１）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）が挙げられる。Ｂｅｈｒｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，「Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ ｄｕｒｉｎｇ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ ｃｏｌｄ ｓｔｏｒａｇｅ，」Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ ４９（Ｓｕｐｐｌ３）：１０Ａ（２００９）を参照されたい。また、サイトカインが血液の保存中に蓄積することも観察されており、これらの蓄積したサイトカインは、癌患者に周術期に投与された場合、負の転帰に関連する可能性がある。Ｂｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，「Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏ－Ｃａｎｃｅｒ Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｌａｓｍａ Ｆｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔｏｒｅｄ Ｐａｃｋｅｄ Ｒｅｄ Ｃｅｌｌｓ，」Ｊ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｓｕｒｇ．１６：４６０－４６８（２０１２）を参照されたい。ＢＲＭおよびサイトカインのレベル低下をもたらし、それによって患者転帰を改善する血液保存方法の必要性が存在する。

【0012】

外傷性損傷は、癌（生存年数の１６％）および心疾患（１２％）を上回り、米国で失われる生存年数の３０％を占めている。外傷は、１～４６歳の患者の間で死亡の主要原因となっている。出血による死亡は、外傷性損傷の２４時間以内に起こることが多いが、大量出血に起因する早期死亡（３～６時間以内）は、早急かつ適切な処置により回避可能である。

【0013】

Ｄａｍａｇｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ（ＤＣＲ）のプロトコルは、バランスの取れた比率の血液成分を使用することの概念について説明している。ＤＣＲは、急激な出血を呈する外傷患者の止血を行ってショックから回復させるための標準に急速になりつつある。民間の状況において、現在の血液貯蔵業務は全血の在庫を含まないため、ＤＣＲは、血液がレシピエント内で「再構成」されるように、別個の成分（ＲＢＣ、血漿、および血小板）の連続的輸血によって実行される。今年早くに、大規模なランダム化比較試験（ＲＣＴ）であるＰｒａｇｍａｔｉｃ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｏｐｔｉｍａｌ Ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｎｄ Ｐｌａｓｍａ Ｒａｔｉｏｓ（ＰＲＯＰＰＲ）が終了し、「再構成血液」を１：１：１のユニット比（血漿、血小板、およびＲＢＣ）および１：１：２の比で大量輸血を受ける外傷患者に輸血することの有効性を比較した。主な外傷センターでは、１：１：１の比の融解した新鮮凍結血漿（ＦＦＰ）、血小板、およびＲＢＣからなる包装済み血液製剤を組み合わせた大量輸血キットが、現在、容易に利用可能である。

【0014】

最近の研究によって、重度の出血を呈する患者を治療する場合、致命的な出血を起こしている患者の出血を制御し、ショックから回復させるために全血が優れていることが示されている。ＮＨＬＢＩ Ｓｔａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｉｎ Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍの２０１５年の議事録は、重度の出血がある患者のための全血の研究を優先事項にした。同様に、ダメージコントロール蘇生に焦点を当てている国際的団体であるＴＨＯＲ Ｎｅｔｗｏｒｋは、出血性ショックに対する全血および成分の有効性および安全性の比較を優先事項にしている。現代の血液バンクは全血を日常的に供給しないため、調査を行ったレベル１外傷センターの８０％超が、外傷性および非外傷性の両方の致命的な出血症例に対して、１：１：１～１：１：２の比で血漿、血小板、および赤血球ユニットを用いて、大量輸血プロトコルに必要とされる止血性のショック回復特性を模倣しようとしている。特に、融解した血漿の在庫が直ちに利用可能でない場合に、センターで血漿を融解する必要性を考慮すると、３つ全ての血液成分を迅速かつ安全に物理的に提供することは困難である。また最近のデータは、４℃で最長１４日間の全血の保存が、２２℃で保存するよりも優れた血小板機能および全体的な止血効果を維持することを示している。

【0015】

血液バンクがある特定の患者集団に使用するために全血を提供することの必要性に加えて、貴重な血液資源を保存する能力が重要である。特に、血液バンクは、通常、２週間後には全血ストックを廃棄するため（ＦＤＡの規制は、より長期の使用可能な有効期間を認めているにもかかわらず）、貴重な、そして不足しがちな資源を利用することができていない。そのような血液資源の価値を最大限に生かす能力は、レベルＩＩＩおよびレベルＩＶ外傷センターとしての役割を果たす小規模な病院にとって特に有用であり、その場合、酸素を枯渇させた止血性全血製剤を嫌気性条件下で維持し、次いで濃厚赤血球用に処理することができる。本明細書は、外傷患者に使用するための改善された全血の品質を提供し、またさらに、改善された特性を有し、保存障害の少ない濃厚赤血球のさらなる源も提供する。本明細書は、貴重なＯ型ＲＨ－のＲＢＣＳ（典型的には全血輸血に用いられる）の無駄に関する懸念を克服する。したがって、嫌気性ＲＢＣは、酸素低減全血から得ることができ、最長６週間の保存に適した酸素枯渇ＲＢＣユニット中に再利用することができる。本明細書で提供される場合、脱酸素化濃厚赤血球は、輸血に使用されるか、または嫌気性条件下で後に使用するために保存された、未使用の酸素枯渇全血から得ることができる。

【発明の概要】

【0016】

本開示は、頻回輸血を必要とする患者の生存を改善するための方法であって、酸素を低減した保存赤血球を、それを必要とする、医療処置を受ける患者に提供することを含む方法を提供し、かつ含む。

【0017】

本開示は、周術期の輸血後に、それを必要とする癌患者の生存を改善するための方法であって、酸素を低減した保存赤血球を、それを必要とする、外科的処置を受ける癌患者に提供することを含む方法を提供し、かつ含む。

【0018】

本開示は、保存血液中の癌促進性サイトカインを減少させるための方法であって、抗凝固剤溶液中に血液を採取することと、採取した血液から白血球を低減することと、保存前の酸素飽和度（ＳＯ₂）を３０％以下に低下させることおよび保存前の二酸化炭素分圧を６０ｍｍＨｇ未満に低下させることと、酸素および二酸化炭素低減血液を嫌気性条件下で保存することと、を含む、保存の前に血液から酸素を枯渇させることを含む、方法を提供し、かつ含む。

【0019】

本開示は、抗凝固剤溶液中に脱酸素化した白血球低減全血を含み、２０％以下の保存前の酸素飽和度（ＳＯ₂）および６０ｍｍＨｇ未満の保存前の二酸化炭素分圧を有し、脱酸素化した白血球低減全血は、１５日目に、脱酸素化した白血球低減血液の初期２，３－ＤＰＧレベルよりも高い２，３－ＤＰＧレベルを有する、それを必要とする外傷患者への輸血のための血液組成を提供し、かつ含む。

【0020】

本開示は、輸血を受ける患者における炎症反応を低下させる方法であって、酸素枯渇血液製剤を、それを必要とする患者に輸血することを含み、酸素枯渇全血は、嫌気性条件下での保存後に低レベルの炎症性サイトカインを有する方法を提供し、かつ含む。

【0021】

本開示は、輸血を受ける患者における免疫応答を低下させる方法であって、酸素枯渇血液製剤を、それを必要とする患者に輸血することを含み、酸素枯渇血液製剤は、嫌気性条件下での保存後に低レベルのサイトカインを有する方法を提供し、かつ含む。本開示による態様において、免疫応答は、免疫修飾作用または免疫抑制である。他の態様において、免疫応答は、例えば、炎症を含む活性化である。

【0022】

本開示は、それを必要とする患者における酸素の灌流を改善するための方法であって、酸素枯渇血液製剤を、それを必要とする患者に輸血することを含み、酸素枯渇血液製剤は、従来通りに保存された血液製剤と比較してより高いＲＢＣ変形能を有する方法を提供し、かつ含む。

【0023】

本開示は、血液バンクを管理するための方法であって、酸素低減全血および抗凝固剤、または酸素低減‐白血球低減全血および抗凝固剤を含む血液ユニットの在庫を維持することと、患者の治療のために、在庫から血液ユニットのうちの１つ以上を提供することと、在庫からの血液ユニットを再利用して成分を分離した酸素低減血液ユニットを調製することと、を含む方法を提供し、かつ含む。本開示はさらに、大量輸血を必要とする外傷患者の治療のために再構成血液ユニットを調製するための、再利用血液ユニットの使用を提供する。

【0024】

本開示は、輸血医療のために血液製剤の供給を行う方法であって、全血から酸素もしくは酸素および二酸化炭素を枯渇させて酸素低減もしくは酸素および二酸化炭素低減全血を調製すること、ならびに酸素低減もしくは酸素および二酸化炭素低減全血を一定期間保存し、保存血液を、それを必要とする患者に提供すること、または、酸素低減もしくは酸素および二酸化炭素低減全血をある期間保存し、酸素低減もしくは酸素および二酸化炭素低減濃厚赤血球を調製することを含む方法を提供し、かつ含む。

【0025】

本開示は、添付の図面を参照して開示される。

【図面の簡単な説明】

【0026】

【図1A】図１Ａ～１Ｄは、サイトカイン測定の結果を示すグラフであり、嫌気的に保存された濃厚赤血球中のエオタキシン（１Ａ）およびＲＡＮＴＥＳ（１Ｂ）レベルの低下を示す。図１Ｃは、好気的に保存された濃厚赤血球と比較して、無細胞ヘモグロビンレベルの低下を示す。図１Ｄは、嫌気的に保存された濃厚赤血球中のイソプロスタンレベルの低下を示す。破線＝好気的に保存された血液であり、実線＝嫌気的に保存された血液である。

【図1B】図１Ａ～１Ｄは、サイトカイン測定の結果を示すグラフであり、嫌気的に保存された濃厚赤血球中のエオタキシン（１Ａ）およびＲＡＮＴＥＳ（１Ｂ）レベルの低下を示す。図１Ｃは、好気的に保存された濃厚赤血球と比較して、無細胞ヘモグロビンレベルの低下を示す。図１Ｄは、嫌気的に保存された濃厚赤血球中のイソプロスタンレベルの低下を示す。破線＝好気的に保存された血液であり、実線＝嫌気的に保存された血液である。

【図1C】図１Ａ～１Ｄは、サイトカイン測定の結果を示すグラフであり、嫌気的に保存された濃厚赤血球中のエオタキシン（１Ａ）およびＲＡＮＴＥＳ（１Ｂ）レベルの低下を示す。図１Ｃは、好気的に保存された濃厚赤血球と比較して、無細胞ヘモグロビンレベルの低下を示す。図１Ｄは、嫌気的に保存された濃厚赤血球中のイソプロスタンレベルの低下を示す。破線＝好気的に保存された血液であり、実線＝嫌気的に保存された血液である。

【図1D】図１Ａ～１Ｄは、サイトカイン測定の結果を示すグラフであり、嫌気的に保存された濃厚赤血球中のエオタキシン（１Ａ）およびＲＡＮＴＥＳ（１Ｂ）レベルの低下を示す。図１Ｃは、好気的に保存された濃厚赤血球と比較して、無細胞ヘモグロビンレベルの低下を示す。図１Ｄは、嫌気的に保存された濃厚赤血球中のイソプロスタンレベルの低下を示す。破線＝好気的に保存された血液であり、実線＝嫌気的に保存された血液である。

【0027】

【図2A】図２Ａ～２Ｇは、酸素低減下、酸素および二酸化炭素低減下の抗凝固剤溶液ＣＰＤ中に採取された白血球低減全血（ＬＲＷＢ／ＣＰＤ）、ならびに従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤの保存を２１日の期間にわたって比較した、本開示による２つの実験の結果を表すグラフである。図２Ａは、２，３－ＤＰＧのレベルを表す。図２Ｂは、ＡＴＰのレベルを表す。図２Ｃは、ｐＨを表す。図２Ｄは、血小板数を表す。図２Ｅは、カリウムレベルを表す。図２Ｆは、０日目（Ｔ₀）の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して再度プロットした図２Ａのデータを表す。図２Ｇは、０日目（Ｔ₀）のＡＴＰのレベルと比較して再度プロットした図２Ｂのデータを表す。凡例：試料ｃ６８／８０は、６８％の初期酸素飽和度および８０ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｃ５０／９４は、５０％の初期酸素飽和度および９４ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｓｃ９１／７５は、９１％の初期酸素飽和度および７５ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｓｃ６９／８７は、６９％の初期酸素飽和度および８７ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｔｃ５／７８は、５％の初期酸素飽和度および７８ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である；試料ｔｃ７／６４は、７％の初期酸素飽和度および６４ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である；試料Ｔ５／２８は、５％の初期酸素飽和度および２８ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素および二酸化炭素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である；試料Ｔ４／２６は、４％の初期酸素飽和度および２６ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素および二酸化炭素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である。

【図2B】図２Ａ～２Ｇは、酸素低減下、酸素および二酸化炭素低減下の抗凝固剤溶液ＣＰＤ中に採取された白血球低減全血（ＬＲＷＢ／ＣＰＤ）、ならびに従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤの保存を２１日の期間にわたって比較した、本開示による２つの実験の結果を表すグラフである。図２Ａは、２，３－ＤＰＧのレベルを表す。図２Ｂは、ＡＴＰのレベルを表す。図２Ｃは、ｐＨを表す。図２Ｄは、血小板数を表す。図２Ｅは、カリウムレベルを表す。図２Ｆは、０日目（Ｔ₀）の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して再度プロットした図２Ａのデータを表す。図２Ｇは、０日目（Ｔ₀）のＡＴＰのレベルと比較して再度プロットした図２Ｂのデータを表す。凡例：試料ｃ６８／８０は、６８％の初期酸素飽和度および８０ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｃ５０／９４は、５０％の初期酸素飽和度および９４ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｓｃ９１／７５は、９１％の初期酸素飽和度および７５ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｓｃ６９／８７は、６９％の初期酸素飽和度および８７ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｔｃ５／７８は、５％の初期酸素飽和度および７８ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である；試料ｔｃ７／６４は、７％の初期酸素飽和度および６４ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である；試料Ｔ５／２８は、５％の初期酸素飽和度および２８ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素および二酸化炭素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である；試料Ｔ４／２６は、４％の初期酸素飽和度および２６ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素および二酸化炭素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である。

【図2C】図２Ａ～２Ｇは、酸素低減下、酸素および二酸化炭素低減下の抗凝固剤溶液ＣＰＤ中に採取された白血球低減全血（ＬＲＷＢ／ＣＰＤ）、ならびに従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤの保存を２１日の期間にわたって比較した、本開示による２つの実験の結果を表すグラフである。図２Ａは、２，３－ＤＰＧのレベルを表す。図２Ｂは、ＡＴＰのレベルを表す。図２Ｃは、ｐＨを表す。図２Ｄは、血小板数を表す。図２Ｅは、カリウムレベルを表す。図２Ｆは、０日目（Ｔ₀）の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して再度プロットした図２Ａのデータを表す。図２Ｇは、０日目（Ｔ₀）のＡＴＰのレベルと比較して再度プロットした図２Ｂのデータを表す。凡例：試料ｃ６８／８０は、６８％の初期酸素飽和度および８０ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｃ５０／９４は、５０％の初期酸素飽和度および９４ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｓｃ９１／７５は、９１％の初期酸素飽和度および７５ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｓｃ６９／８７は、６９％の初期酸素飽和度および８７ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｔｃ５／７８は、５％の初期酸素飽和度および７８ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である；試料ｔｃ７／６４は、７％の初期酸素飽和度および６４ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である；試料Ｔ５／２８は、５％の初期酸素飽和度および２８ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素および二酸化炭素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である；試料Ｔ４／２６は、４％の初期酸素飽和度および２６ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素および二酸化炭素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である。

【図2D】図２Ａ～２Ｇは、酸素低減下、酸素および二酸化炭素低減下の抗凝固剤溶液ＣＰＤ中に採取された白血球低減全血（ＬＲＷＢ／ＣＰＤ）、ならびに従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤの保存を２１日の期間にわたって比較した、本開示による２つの実験の結果を表すグラフである。図２Ａは、２，３－ＤＰＧのレベルを表す。図２Ｂは、ＡＴＰのレベルを表す。図２Ｃは、ｐＨを表す。図２Ｄは、血小板数を表す。図２Ｅは、カリウムレベルを表す。図２Ｆは、０日目（Ｔ₀）の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して再度プロットした図２Ａのデータを表す。図２Ｇは、０日目（Ｔ₀）のＡＴＰのレベルと比較して再度プロットした図２Ｂのデータを表す。凡例：試料ｃ６８／８０は、６８％の初期酸素飽和度および８０ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｃ５０／９４は、５０％の初期酸素飽和度および９４ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｓｃ９１／７５は、９１％の初期酸素飽和度および７５ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｓｃ６９／８７は、６９％の初期酸素飽和度および８７ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｔｃ５／７８は、５％の初期酸素飽和度および７８ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である；試料ｔｃ７／６４は、７％の初期酸素飽和度および６４ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である；試料Ｔ５／２８は、５％の初期酸素飽和度および２８ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素および二酸化炭素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である；試料Ｔ４／２６は、４％の初期酸素飽和度および２６ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素および二酸化炭素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である。

【図2E】図２Ａ～２Ｇは、酸素低減下、酸素および二酸化炭素低減下の抗凝固剤溶液ＣＰＤ中に採取された白血球低減全血（ＬＲＷＢ／ＣＰＤ）、ならびに従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤの保存を２１日の期間にわたって比較した、本開示による２つの実験の結果を表すグラフである。図２Ａは、２，３－ＤＰＧのレベルを表す。図２Ｂは、ＡＴＰのレベルを表す。図２Ｃは、ｐＨを表す。図２Ｄは、血小板数を表す。図２Ｅは、カリウムレベルを表す。図２Ｆは、０日目（Ｔ₀）の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して再度プロットした図２Ａのデータを表す。図２Ｇは、０日目（Ｔ₀）のＡＴＰのレベルと比較して再度プロットした図２Ｂのデータを表す。凡例：試料ｃ６８／８０は、６８％の初期酸素飽和度および８０ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｃ５０／９４は、５０％の初期酸素飽和度および９４ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｓｃ９１／７５は、９１％の初期酸素飽和度および７５ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｓｃ６９／８７は、６９％の初期酸素飽和度および８７ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｔｃ５／７８は、５％の初期酸素飽和度および７８ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である；試料ｔｃ７／６４は、７％の初期酸素飽和度および６４ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である；試料Ｔ５／２８は、５％の初期酸素飽和度および２８ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素および二酸化炭素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である；試料Ｔ４／２６は、４％の初期酸素飽和度および２６ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素および二酸化炭素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である。

【図2F】図２Ａ～２Ｇは、酸素低減下、酸素および二酸化炭素低減下の抗凝固剤溶液ＣＰＤ中に採取された白血球低減全血（ＬＲＷＢ／ＣＰＤ）、ならびに従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤの保存を２１日の期間にわたって比較した、本開示による２つの実験の結果を表すグラフである。図２Ａは、２，３－ＤＰＧのレベルを表す。図２Ｂは、ＡＴＰのレベルを表す。図２Ｃは、ｐＨを表す。図２Ｄは、血小板数を表す。図２Ｅは、カリウムレベルを表す。図２Ｆは、０日目（Ｔ₀）の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して再度プロットした図２Ａのデータを表す。図２Ｇは、０日目（Ｔ₀）のＡＴＰのレベルと比較して再度プロットした図２Ｂのデータを表す。凡例：試料ｃ６８／８０は、６８％の初期酸素飽和度および８０ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｃ５０／９４は、５０％の初期酸素飽和度および９４ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｓｃ９１／７５は、９１％の初期酸素飽和度および７５ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｓｃ６９／８７は、６９％の初期酸素飽和度および８７ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｔｃ５／７８は、５％の初期酸素飽和度および７８ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である；試料ｔｃ７／６４は、７％の初期酸素飽和度および６４ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である；試料Ｔ５／２８は、５％の初期酸素飽和度および２８ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素および二酸化炭素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である；試料Ｔ４／２６は、４％の初期酸素飽和度および２６ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素および二酸化炭素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である。

【図2G】図２Ａ～２Ｇは、酸素低減下、酸素および二酸化炭素低減下の抗凝固剤溶液ＣＰＤ中に採取された白血球低減全血（ＬＲＷＢ／ＣＰＤ）、ならびに従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤの保存を２１日の期間にわたって比較した、本開示による２つの実験の結果を表すグラフである。図２Ａは、２，３－ＤＰＧのレベルを表す。図２Ｂは、ＡＴＰのレベルを表す。図２Ｃは、ｐＨを表す。図２Ｄは、血小板数を表す。図２Ｅは、カリウムレベルを表す。図２Ｆは、０日目（Ｔ₀）の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して再度プロットした図２Ａのデータを表す。図２Ｇは、０日目（Ｔ₀）のＡＴＰのレベルと比較して再度プロットした図２Ｂのデータを表す。凡例：試料ｃ６８／８０は、６８％の初期酸素飽和度および８０ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｃ５０／９４は、５０％の初期酸素飽和度および９４ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｓｃ９１／７５は、９１％の初期酸素飽和度および７５ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｓｃ６９／８７は、６９％の初期酸素飽和度および８７ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｔｃ５／７８は、５％の初期酸素飽和度および７８ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である；試料ｔｃ７／６４は、７％の初期酸素飽和度および６４ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である；試料Ｔ５／２８は、５％の初期酸素飽和度および２８ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素および二酸化炭素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である；試料Ｔ４／２６は、４％の初期酸素飽和度および２６ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素および二酸化炭素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である。

【0028】

【図3A】図３Ａ～３Ｄは、酸素低減下、酸素および二酸化炭素低減下の抗凝固剤溶液ＣＰＤＡ１中に採取された白血球低減全血（ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１）、ならびに従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１の保存を２１日の期間にわたって比較した、本開示による２つの実験の結果を表すグラフである。図３Ａは、２，３－ＤＰＧのレベルを表す。図３Ｂは、ＡＴＰのレベルを表す。図３Ｃは、０日目（Ｔ₀）の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して再度プロットした図３Ａのデータを表す。図３Ｄは、０日目（Ｔ₀）のＡＴＰのレベルと比較して再度プロットした図３Ｂのデータを表す。凡例：試料ｃ３２／９８は、３２％の初期酸素飽和度および９８ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｃ５６／８６は、５６％の初期酸素飽和度および８６ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｓｃ５９／９５は、５９％の初期酸素飽和度および９５ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｓｃ８２／８４は、８２％の初期酸素飽和度および８４ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｔｃ７／８０は、７％の初期酸素飽和度および８０ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である；試料ｔｃ６／７７は、６％の初期酸素飽和度および７７ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である；試料Ｔ５／２８は、５％の初期酸素飽和度および２８ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素および二酸化炭素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である；試料Ｔ７／２３は、７％の初期酸素飽和度および２３ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素および二酸化炭素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である。

【図3B】図３Ａ～３Ｄは、酸素低減下、酸素および二酸化炭素低減下の抗凝固剤溶液ＣＰＤＡ１中に採取された白血球低減全血（ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１）、ならびに従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１の保存を２１日の期間にわたって比較した、本開示による２つの実験の結果を表すグラフである。図３Ａは、２，３－ＤＰＧのレベルを表す。図３Ｂは、ＡＴＰのレベルを表す。図３Ｃは、０日目（Ｔ₀）の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して再度プロットした図３Ａのデータを表す。図３Ｄは、０日目（Ｔ₀）のＡＴＰのレベルと比較して再度プロットした図３Ｂのデータを表す。凡例：試料ｃ３２／９８は、３２％の初期酸素飽和度および９８ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｃ５６／８６は、５６％の初期酸素飽和度および８６ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｓｃ５９／９５は、５９％の初期酸素飽和度および９５ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｓｃ８２／８４は、８２％の初期酸素飽和度および８４ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｔｃ７／８０は、７％の初期酸素飽和度および８０ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である；試料ｔｃ６／７７は、６％の初期酸素飽和度および７７ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である；試料Ｔ５／２８は、５％の初期酸素飽和度および２８ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素および二酸化炭素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である；試料Ｔ７／２３は、７％の初期酸素飽和度および２３ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素および二酸化炭素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である。

【図3C】図３Ａ～３Ｄは、酸素低減下、酸素および二酸化炭素低減下の抗凝固剤溶液ＣＰＤＡ１中に採取された白血球低減全血（ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１）、ならびに従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１の保存を２１日の期間にわたって比較した、本開示による２つの実験の結果を表すグラフである。図３Ａは、２，３－ＤＰＧのレベルを表す。図３Ｂは、ＡＴＰのレベルを表す。図３Ｃは、０日目（Ｔ₀）の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して再度プロットした図３Ａのデータを表す。図３Ｄは、０日目（Ｔ₀）のＡＴＰのレベルと比較して再度プロットした図３Ｂのデータを表す。凡例：試料ｃ３２／９８は、３２％の初期酸素飽和度および９８ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｃ５６／８６は、５６％の初期酸素飽和度および８６ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｓｃ５９／９５は、５９％の初期酸素飽和度および９５ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｓｃ８２／８４は、８２％の初期酸素飽和度および８４ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｔｃ７／８０は、７％の初期酸素飽和度および８０ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である；試料ｔｃ６／７７は、６％の初期酸素飽和度および７７ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である；試料Ｔ５／２８は、５％の初期酸素飽和度および２８ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素および二酸化炭素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である；試料Ｔ７／２３は、７％の初期酸素飽和度および２３ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素および二酸化炭素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である。

【図3D】図３Ａ～３Ｄは、酸素低減下、酸素および二酸化炭素低減下の抗凝固剤溶液ＣＰＤＡ１中に採取された白血球低減全血（ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１）、ならびに従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１の保存を２１日の期間にわたって比較した、本開示による２つの実験の結果を表すグラフである。図３Ａは、２，３－ＤＰＧのレベルを表す。図３Ｂは、ＡＴＰのレベルを表す。図３Ｃは、０日目（Ｔ₀）の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して再度プロットした図３Ａのデータを表す。図３Ｄは、０日目（Ｔ₀）のＡＴＰのレベルと比較して再度プロットした図３Ｂのデータを表す。凡例：試料ｃ３２／９８は、３２％の初期酸素飽和度および９８ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｃ５６／８６は、５６％の初期酸素飽和度および８６ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｓｃ５９／９５は、５９％の初期酸素飽和度および９５ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｓｃ８２／８４は、８２％の初期酸素飽和度および８４ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、従来通りに保存された血液である；試料ｔｃ７／８０は、７％の初期酸素飽和度および８０ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である；試料ｔｃ６／７７は、６％の初期酸素飽和度および７７ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である；試料Ｔ５／２８は、５％の初期酸素飽和度および２８ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素および二酸化炭素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である；試料Ｔ７／２３は、７％の初期酸素飽和度および２３ｍｍＨｇのＣＯ₂分圧を有する、酸素および二酸化炭素を枯渇させた、嫌気的に保存された血液である。

【0029】

【図4A】図４Ａ～４Ｃは、酸素低減（ＯＲ）下、酸素および二酸化炭素低減（ＯＣＲ）下の抗凝固剤溶液ＣＰＤＡ１中に採取された白血球低減全血（ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１）、ならびに従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１の保存を２１日の期間にわたって比較した、本開示による実験の結果を表すグラフである。図４Ａは、ＯＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１、および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１中のＡＴＰのレベルを表す。図４Ｂは、ＯＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１、および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１中の２，３－ＤＰＧのレベルを表す。図４Ｃは、ＯＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１、および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１中のパーセント溶血を表す。図４Ａ～４Ｃに表されるグラフにおいて、点線＝ＯＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１保存血液であり、破線＝ＯＲＣ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１保存血液であり、実線＝従来通りに保存された血液である。

【図4B】図４Ａ～４Ｃは、酸素低減（ＯＲ）下、酸素および二酸化炭素低減（ＯＣＲ）下の抗凝固剤溶液ＣＰＤＡ１中に採取された白血球低減全血（ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１）、ならびに従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１の保存を２１日の期間にわたって比較した、本開示による実験の結果を表すグラフである。図４Ａは、ＯＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１、および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１中のＡＴＰのレベルを表す。図４Ｂは、ＯＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１、および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１中の２，３－ＤＰＧのレベルを表す。図４Ｃは、ＯＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１、および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１中のパーセント溶血を表す。図４Ａ～４Ｃに表されるグラフにおいて、点線＝ＯＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１保存血液であり、破線＝ＯＲＣ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１保存血液であり、実線＝従来通りに保存された血液である。

【図4C】図４Ａ～４Ｃは、酸素低減（ＯＲ）下、酸素および二酸化炭素低減（ＯＣＲ）下の抗凝固剤溶液ＣＰＤＡ１中に採取された白血球低減全血（ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１）、ならびに従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１の保存を２１日の期間にわたって比較した、本開示による実験の結果を表すグラフである。図４Ａは、ＯＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１、および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１中のＡＴＰのレベルを表す。図４Ｂは、ＯＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１、および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１中の２，３－ＤＰＧのレベルを表す。図４Ｃは、ＯＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１、および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１中のパーセント溶血を表す。図４Ａ～４Ｃに表されるグラフにおいて、点線＝ＯＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１保存血液であり、破線＝ＯＲＣ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１保存血液であり、実線＝従来通りに保存された血液である。

【0030】

【図5A】図５Ａ～５Ｄは、酸素および二酸化炭素低減下の抗凝固剤溶液ＣＰＤＡ１中に採取された白血球低減全血（ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１）、ならびに従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１の保存を２１日の期間にわたって比較した、本開示による実験の結果を表すグラフである。図５Ａは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１における活性化部分トロンビン時間（ａＰＴＴ）を秒で表す。図５Ｂは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１におけるプロトロンビン時間（ＰＴ）を秒で表す。図５Ｃは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１中のフィブリノゲンのレベルを表す。図５Ｄは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１中のＤダイマーのレベルを表す。血漿凝固パラメータを表すグラフにおいて、破線＝ＯＲＣ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１保存血液であり、実線は＝従来通りに保存された血液である。

【図5B】図５Ａ～５Ｄは、酸素および二酸化炭素低減下の抗凝固剤溶液ＣＰＤＡ１中に採取された白血球低減全血（ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１）、ならびに従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１の保存を２１日の期間にわたって比較した、本開示による実験の結果を表すグラフである。図５Ａは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１における活性化部分トロンビン時間（ａＰＴＴ）を秒で表す。図５Ｂは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１におけるプロトロンビン時間（ＰＴ）を秒で表す。図５Ｃは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１中のフィブリノゲンのレベルを表す。図５Ｄは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１中のＤダイマーのレベルを表す。血漿凝固パラメータを表すグラフにおいて、破線＝ＯＲＣ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１保存血液であり、実線は＝従来通りに保存された血液である。

【図5C】図５Ａ～５Ｄは、酸素および二酸化炭素低減下の抗凝固剤溶液ＣＰＤＡ１中に採取された白血球低減全血（ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１）、ならびに従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１の保存を２１日の期間にわたって比較した、本開示による実験の結果を表すグラフである。図５Ａは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１における活性化部分トロンビン時間（ａＰＴＴ）を秒で表す。図５Ｂは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１におけるプロトロンビン時間（ＰＴ）を秒で表す。図５Ｃは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１中のフィブリノゲンのレベルを表す。図５Ｄは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１中のＤダイマーのレベルを表す。血漿凝固パラメータを表すグラフにおいて、破線＝ＯＲＣ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１保存血液であり、実線は＝従来通りに保存された血液である。

【図5D】図５Ａ～５Ｄは、酸素および二酸化炭素低減下の抗凝固剤溶液ＣＰＤＡ１中に採取された白血球低減全血（ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１）、ならびに従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１の保存を２１日の期間にわたって比較した、本開示による実験の結果を表すグラフである。図５Ａは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１における活性化部分トロンビン時間（ａＰＴＴ）を秒で表す。図５Ｂは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１におけるプロトロンビン時間（ＰＴ）を秒で表す。図５Ｃは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１中のフィブリノゲンのレベルを表す。図５Ｄは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１中のＤダイマーのレベルを表す。血漿凝固パラメータを表すグラフにおいて、破線＝ＯＲＣ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１保存血液であり、実線は＝従来通りに保存された血液である。

【0031】

【図6A】図６Ａ～６Ｅは、酸素および二酸化炭素低減下の抗凝固剤溶液ＣＰＤＡ１中に採取された白血球低減全血（ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１）、ならびに従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１の保存を２１日の期間にわたって比較した、本開示による実験の結果を表すグラフである。図６Ａは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１中の第Ｖ因子のレベルを表す。図６Ｂは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１中の第ＶＩＩＩ因子のレベルを表す。図６Ｃは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１におけるプロテインＣ活性を表す。図６Ｄは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１におけるプロテインＳ活性を表す。図６Ｅは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１中のフォン・ヴィルブランド因子（ｖＷＦ）のレベルを表す。血漿凝固因子を表すグラフにおいて、破線＝ＯＲＣ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１保存血液であり、実線＝従来通りに保存された血液である。

【図6B】図６Ａ～６Ｅは、酸素および二酸化炭素低減下の抗凝固剤溶液ＣＰＤＡ１中に採取された白血球低減全血（ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１）、ならびに従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１の保存を２１日の期間にわたって比較した、本開示による実験の結果を表すグラフである。図６Ａは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１中の第Ｖ因子のレベルを表す。図６Ｂは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１中の第ＶＩＩＩ因子のレベルを表す。図６Ｃは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１におけるプロテインＣ活性を表す。図６Ｄは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１におけるプロテインＳ活性を表す。図６Ｅは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１中のフォン・ヴィルブランド因子（ｖＷＦ）のレベルを表す。血漿凝固因子を表すグラフにおいて、破線＝ＯＲＣ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１保存血液であり、実線＝従来通りに保存された血液である。

【図6C】図６Ａ～６Ｅは、酸素および二酸化炭素低減下の抗凝固剤溶液ＣＰＤＡ１中に採取された白血球低減全血（ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１）、ならびに従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１の保存を２１日の期間にわたって比較した、本開示による実験の結果を表すグラフである。図６Ａは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１中の第Ｖ因子のレベルを表す。図６Ｂは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１中の第ＶＩＩＩ因子のレベルを表す。図６Ｃは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１におけるプロテインＣ活性を表す。図６Ｄは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１におけるプロテインＳ活性を表す。図６Ｅは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１中のフォン・ヴィルブランド因子（ｖＷＦ）のレベルを表す。血漿凝固因子を表すグラフにおいて、破線＝ＯＲＣ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１保存血液であり、実線＝従来通りに保存された血液である。

【図6D】図６Ａ～６Ｅは、酸素および二酸化炭素低減下の抗凝固剤溶液ＣＰＤＡ１中に採取された白血球低減全血（ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１）、ならびに従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１の保存を２１日の期間にわたって比較した、本開示による実験の結果を表すグラフである。図６Ａは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１中の第Ｖ因子のレベルを表す。図６Ｂは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１中の第ＶＩＩＩ因子のレベルを表す。図６Ｃは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１におけるプロテインＣ活性を表す。図６Ｄは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１におけるプロテインＳ活性を表す。図６Ｅは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１中のフォン・ヴィルブランド因子（ｖＷＦ）のレベルを表す。血漿凝固因子を表すグラフにおいて、破線＝ＯＲＣ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１保存血液であり、実線＝従来通りに保存された血液である。

【図6E】図６Ａ～６Ｅは、酸素および二酸化炭素低減下の抗凝固剤溶液ＣＰＤＡ１中に採取された白血球低減全血（ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１）、ならびに従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１の保存を２１日の期間にわたって比較した、本開示による実験の結果を表すグラフである。図６Ａは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１中の第Ｖ因子のレベルを表す。図６Ｂは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１中の第ＶＩＩＩ因子のレベルを表す。図６Ｃは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１におけるプロテインＣ活性を表す。図６Ｄは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１におけるプロテインＳ活性を表す。図６Ｅは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１中のフォン・ヴィルブランド因子（ｖＷＦ）のレベルを表す。血漿凝固因子を表すグラフにおいて、破線＝ＯＲＣ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１保存血液であり、実線＝従来通りに保存された血液である。

【0032】

【図7A】図７Ａ～７Ｄは、酸素および二酸化炭素低減（ＯＣＲ）下の抗凝固剤溶液ＣＰＤＡ１中に採取された白血球低減全血（ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１）、ならびに従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１の保存を２１日の期間にわたって比較した、本開示による実験の結果を表すグラフである。図７Ａは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１におけるフィブリンの堆積および架橋が起こる速度（ＴＥＧ角度）を表す。図７Ｂは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１における血中動態（ＴＥＧ Ｋ）の比較を表す。図７Ｃは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１における最大振幅を表す。図７Ｄは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１における反応時間を表す。トロンボエラストグラフィ（ＴＥＧ）のパラメータを表すグラフにおいて、破線＝ＯＲＣ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１保存血液であり、実線＝従来通りに保存された血液である。

【図7B】図７Ａ～７Ｄは、酸素および二酸化炭素低減（ＯＣＲ）下の抗凝固剤溶液ＣＰＤＡ１中に採取された白血球低減全血（ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１）、ならびに従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１の保存を２１日の期間にわたって比較した、本開示による実験の結果を表すグラフである。図７Ａは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１におけるフィブリンの堆積および架橋が起こる速度（ＴＥＧ角度）を表す。図７Ｂは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１における血中動態（ＴＥＧ Ｋ）の比較を表す。図７Ｃは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１における最大振幅を表す。図７Ｄは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１における反応時間を表す。トロンボエラストグラフィ（ＴＥＧ）のパラメータを表すグラフにおいて、破線＝ＯＲＣ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１保存血液であり、実線＝従来通りに保存された血液である。

【図7C】図７Ａ～７Ｄは、酸素および二酸化炭素低減（ＯＣＲ）下の抗凝固剤溶液ＣＰＤＡ１中に採取された白血球低減全血（ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１）、ならびに従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１の保存を２１日の期間にわたって比較した、本開示による実験の結果を表すグラフである。図７Ａは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１におけるフィブリンの堆積および架橋が起こる速度（ＴＥＧ角度）を表す。図７Ｂは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１における血中動態（ＴＥＧ Ｋ）の比較を表す。図７Ｃは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１における最大振幅を表す。図７Ｄは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１における反応時間を表す。トロンボエラストグラフィ（ＴＥＧ）のパラメータを表すグラフにおいて、破線＝ＯＲＣ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１保存血液であり、実線＝従来通りに保存された血液である。

【図7D】図７Ａ～７Ｄは、酸素および二酸化炭素低減（ＯＣＲ）下の抗凝固剤溶液ＣＰＤＡ１中に採取された白血球低減全血（ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１）、ならびに従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１の保存を２１日の期間にわたって比較した、本開示による実験の結果を表すグラフである。図７Ａは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１におけるフィブリンの堆積および架橋が起こる速度（ＴＥＧ角度）を表す。図７Ｂは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１における血中動態（ＴＥＧ Ｋ）の比較を表す。図７Ｃは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１における最大振幅を表す。図７Ｄは、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１および従来通りに保存されたＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１における反応時間を表す。トロンボエラストグラフィ（ＴＥＧ）のパラメータを表すグラフにおいて、破線＝ＯＲＣ－ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ１保存血液であり、実線＝従来通りに保存された血液である。

【発明を実施するための形態】

【0033】

別途定義されない限り、本明細書で使用される科学的用語および技術的用語は、当該技術分野の当業者が一般的に理解するのと同じ意味を有する。当業者は、多くの方法が本開示の実施において使用され得ることを認識するであろう。実際に、本開示は、記載される方法および材料を決して限定するものではない。本明細書に引用されるいずれの参考文献も、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。本開示の目的のために、以下の用語を下記に定義する。

【0034】

本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、血液製剤を受ける医療処置を必要とする人物を含む。

【0035】

本明細書で使用される場合、「頻回輸血」という用語は、患者が１９５ユニットを超える血液を受けることを指す。別の態様において、頻回輸血は、患者が少なくとも１×１０⁵ｍＬの血液を受けることを含むことができる。別の態様において、頻回輸血は、患者が１～１×１０⁵ｍＬの血液を受けることを含む。別の態様において、頻回輸血は、患者が１×１０⁴～１×１０⁵ｍＬの血液を受けることを含む。

【0036】

本明細書で使用される場合、「血液」という用語は、全血、白血球低減ＲＢＣ、血小板低減ＲＢＣ、ならびに白血球および血小板低減ＲＢＣを指す。血液という用語はさらに、濃厚赤血球、血小板低減濃厚赤血球、白血球低減濃厚赤血球（ＬＲｐＲＢＣ）、ならびに白血球および血小板低減濃厚赤血球を含む。血液の温度は、採取プロセスの段階に応じて異なり得るが、採取時点の正常な体温である３７℃から始まって、血液が患者の体外に出るとすぐに約３０℃まで急速に低下し、処理されない場合は、その後さらに約６時間で室温まで低下し、最終的には約４℃～６℃で冷蔵される。

【0037】

本明細書で使用される場合、「血液製剤」は、分離された血小板、血漿、または白血球を含む。

【0038】

本明細書で使用される場合、「回収された血液製剤」は、ドナーから採取された、分離された血小板、血漿、または白血球を含む。

【0039】

本明細書で使用される場合、「回収された血液」は、ドナーから採取され、以前に酸素低減条件下で保存されていた全血および赤血球を含む。本開示のある態様において、この方法における使用に適した血液は、少なくとも１週間の保存後に、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）から得られた、酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）を含む。別の態様において、この方法における使用に適した血液は、最長４２日間保存される。別の態様において、この方法における使用に適した血液は、最長５６日間保存される。別の態様において、この方法における使用に適した血液は、最長６４日間保存される。

【0040】

本明細書で使用される場合、「成分を分離した血液製剤」を得る方法は、血液バンクの在庫から再利用血液を得ることと、血小板、血漿、および白血球に分離することとを含む。この方法における使用に適した血液は、抗凝固剤を有する酸素低減全血および抗凝固剤を有する酸素低減‐白血球低減全血を含む。本開示の一態様において、成分を分離した酸素低減血液は、最長６週間保存される。別の態様において、成分を分離した酸素低減血液は、添加液を含む。ある特定の態様において、添加液は、ＡＳ－１であってもよい。ある特定の態様において、添加液は、ＡＳ－３（Ｎｕｔｒｉｃｅｌ（登録商標））である。ある特定の態様において、添加液は、ＡＳ－５である。ある特定の態様において、添加液は、ＳＡＧＭである。ある特定の態様において、添加液は、ＰＡＧＧ－ＳＭである。ある特定の態様において、添加液は、ＰＡＧＧ－ＧＭである。ある特定の態様において、添加液は、ＭＡＰである。ある特定の態様において、添加液は、ＳＯＬＸである。ある特定の態様において、添加液は、ＥＳＯＬである。ある特定の態様において、添加液は、ＥＡＳ６１である。ある特定の態様において、添加液は、ＯＦＡＳ１である。ある特定の態様において、添加液は、ＯＦＡＳ３である。ある特定の態様において、添加液は、単独のまたは併用される、ＡＳ－１、ＡＳ－３（Ｎｕｔｒｉｃｅｌ（登録商標））、ＡＳ－５、ＳＡＧＭ、ＰＡＧＧ－ＳＭ、ＰＡＧＧ－ＧＭ、ＭＡＰ、ＳＯＬＸ、ＥＳＯＬ、ＥＡＳ６１、ＯＦＡＳ１、およびＯＦＡＳ３の組み合わせである。

【0041】

本明細書で使用される場合、「再構成されたＷＢ」は、輸血の間に、血小板、ＲＢＣ、および血漿を並行して患者に提供することを含む。

【0042】

本明細書で使用される場合、「誘導されたＷＢ」は、酸素低減全血ならびに酸素および二酸化炭素低減全血を含む。

【0043】

本明細書で使用される場合、「保存赤血球」は、１～６℃で保存された、酸素低減赤血球または酸素および二酸化炭素低減赤血球を含む。一態様において、保存赤血球は、全血中に存在する赤血球（ＲＢＣ）を含む。別の態様において、保存赤血球は、白血球低減全血中に存在するＲＢＣを含む。別の態様において、保存赤血球は、白血球低減ＲＢＣ中に存在する赤血球（ＲＢＣ）を含む。さらなる態様において、保存赤血球は、血小板低減ＲＢＣ中に存在する赤血球（ＲＢＣ）を含む。さらに別の態様において、保存赤血球は、白血球低減ＲＢＣおよび血小板低減ＲＢＣ中に存在する赤血球（ＲＢＣ）を含む。

【0044】

本明細書で使用される場合、「全血」は、白血球（ＷＢＣ）、血漿中に懸濁された血小板を含み、電解質、ホルモン、ビタミン、抗体等を含む。全血中には、白血球が、通常、４．５～１１．０～１０⁹細胞／Ｌの範囲で存在し、海面位での正常なＲＢＣは、男性で４．６～６．２×１０¹²／Ｌ、女性で４．２～５．４×１０¹²／Ｌである。正常なヘマトクリット値、または血中血球容積は、男性で約４０～５４％、女性で約３８～４７％である。血小板数は、通常、男性および女性とも１５０～４５０×１０⁹／Ｌである。全血は、献血者から採取され、通常、抗凝固剤と組み合わされる。採取された全血は、最初は約３７℃であり、採取中および採取の直後には約３０℃まで急速に冷却するが、約６時間かけて周囲温度まで徐々に冷却する。全血は、３０～３７℃から開始して、または室温（典型的には約２５℃）で、採取時に本開示の方法に従って処理されてもよい。本明細書で使用される場合、血液の「ユニット」は、抗凝固剤を含めて約４５０～５００ｍｌである。適切な抗凝固剤として、ＣＰＤ、ＣＰＤＡ１、ＡＣＤ、およびＡＣＤ－Ａが挙げられる。本明細書で使用される場合、「採取時間」（Ｔｃ）は、患者から血液が採取される時間である。

【0045】

本明細書で使用される場合、「赤血球」（ＲＢＣ）、保存赤血球、酸素低減赤血球、ならびに酸素および二酸化炭素低減赤血球は、全血中に存在するＲＢＣ、白血球低減ＲＢＣ、血小板低減ＲＢＣ、白血球および血小板低減ＲＢＣ、ならびに濃厚赤血球（ｐＲＢＣ）を含む。体内にあるヒト赤血球は動的状態にある。赤血球は、体中に酸素を運び、赤い血液にその色を与える鉄含有タンパク質であるヘモグロビンを含有する。赤血球で構成される血液の体積の割合は、ヘマトクリット値と称される。本明細書で使用される場合、別途限定されない限り、ＲＢＣは濃厚赤血球（ｐＲＢＣ）も含む。濃厚赤血球は、当該技術分野で一般的に知られる遠心分離技術を使用して全血から調製される。本明細書で使用される場合、別途指示されない限り、ｐＲＢＣのヘマトクリット値は約７０％である。本明細書で使用される場合、酸素低減ＲＢＣ（ＯＲ－ＲＢＣ）は、酸素および二酸化炭素（ＯＣＲ－）を低減したＲＢＣ（ＯＣＲ－ＲＢＣ）を含むことができる。

【0046】

本明細書で使用される場合、「白血球低減全血」（ＬＲＷＢ）は、通常、濾過または遠心分離によって白血球および血小板を低減するために処理された、抗凝固剤を有する全血を含む。白血球低減全血は、少なくとも５対数低下した白血球のレベルを有する。

【0047】

本明細書で使用される場合、「酸素低減‐白血球低減全血」（ＯＲ－ＬＲＷＢ）は、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）を含むことができる。

【0048】

本明細書で使用される場合、「血小板を含む白血球低減全血」（ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、抗凝固剤を有し、血小板保存フィルタを用いて白血球を低減した酸素低減（ＯＲ－）全血を含む。本明細書で使用される場合、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ ＰＬＴ）は、血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）を含むことができる。

【0049】

本明細書で使用される場合、「白血球低減濃厚赤血球」（ＬＲｐＲＢＣ）は、通常、濾過または遠心分離によって白血球を低減するために処理された、抗凝固剤を有する酸素低減（ＯＲ－）全血を有する濃厚赤血球を含む。本明細書で使用される場合、酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ）は、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ）を含むことができる。

【0050】

本明細書で使用される場合、「血小板を含む白血球低減濃厚赤血球」（ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）は、血小板保存フィルタを用いて白血球を低減するために処理された、抗凝固剤を有する酸素低減全血から得られた血小板を有する濃厚赤血球を含む。本明細書で使用される場合、血小板を含む酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）は、血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）を含むことができる。

【0051】

本開示の態様において、方法および組成は、濃厚ＲＢＣに添加液を加えて懸濁液を形成することを含んでもよい。多数の添加液が、当該技術分野で既知である。ある特定の態様において、添加液は、ＡＳ－１、ＡＳ－３（Ｎｕｔｒｉｃｅｌ（登録商標））、ＡＳ－５、ＳＡＧＭ、ＰＡＧＧ－ＳＭ、ＰＡＧＧ－ＧＭ、ＭＡＰ、ＡＳ－７、ＥＳＯＬ－５、ＥＡＳ６１、ＯＦＡＳ１、およびＯＦＡＳ３からなる群から、単独でまたは組み合わせて選択されてもよい。添加剤ＡＳ－１は、Ｈｅａｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｕｓｅ ｏｆ Ａｄｓｏｌ ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｆｏｒ ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｓｔｏｒａｇｅ ｏｆ ｌｏｗ ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ＡＳ－１ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ，」Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ．，５７（３）：４６７－７８（１９８４）に開示されている。さらなる態様において、添加液は、５．０～９．０のｐＨを有してもよい。別の態様において、添加剤は、抗酸化剤を含んでもよい。本開示によるいくつかの態様において、抗酸化剤は、ケルセチン、αトコフェロール、アスコルビン酸、またはオキシダーゼ酵素阻害剤であってもよい。

【0052】

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、±１０％を指す。

【0053】

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語、およびそれらの活用形は、「限定されないが～を含む」を意味する。

【0054】

「～なる」という用語は、「～を含み、それに限定される」を意味する。

【0055】

「～から本質的になる」という用語は、追加の成分、ステップ、および／または部分が、特許請求される組成、方法、または構造の基本的なおよび新規の特徴に実質的に影響を及ぼさない場合に限り、組成、方法、または構造が、それらの追加の成分、ステップ、および／または部分を含んでもよいことを意味する。

【0056】

本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに別途指示されない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」または「少なくとも１つの化合物（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は、それらの混合物を含む複数の化合物を含んでもよい。

【0057】

本出願を通して、本開示の種々の態様が範囲形式で提示され得る。範囲形式の記載は、便宜上および簡潔さのためであるに過ぎず、本開示の範囲に対する確固たる制限として解釈されるべきではないことを理解されたい。したがって、範囲の記載は、全ての考えられる部分的な範囲、およびその範囲内の個々の数値を具体的に開示したと見なされるべきである。例えば、「１～６」等の範囲の記載は、「１～３」、「１～４」、「１～５」、「２～４」、「２～６」、「３～６」等の部分的な範囲だけではなく、その範囲内の個々の数字、例えば、１、２、３、４、５、および６も具体的に開示されたと見なされるべきである。これは、範囲の広さに関係なく適用される。

【0058】

本明細書に数値範囲が示される場合はいつでも、示される範囲内に挙げられたいかなる数値（分数または整数）も含むことを意味する。第１の指示数と第２の指示数「に及ぶ／との間の範囲」という句と、第１の指示数「から」第２の指示数「に及ぶ／までの範囲」という句は、本明細書において同義に使用され、第１および第２の指示数と、それらの間の全ての小数および整数を含むもことを意味する。

【0059】

本明細書で使用される場合、「方法」という用語は、既知であるか、または化学、薬理学的、生物学的、生化学、および医療分野の従事者によって、既知の様式、手段、技術、および手順から容易に開発されるかのいずれかである、様式、手段、技術、および手順を含むがこれに限定されない所与の作業を達成するための様式、手段、技術および手順を意味する。

【0060】

本明細書で使用される場合、「均等」という用語は、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）の測定値を、別の方法で同等に処理された従来通りに保存された血液の測定値と比較した場合に、各比較測定条件につき少なくとも５つの試料サイズで、互いの１標準偏差以内であることを意味する。

【0061】

本明細書で使用される場合、「より高い」または「増加した」という用語は、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）の測定値をＯＲ－ＷＢと比較した場合に、別の方法で同等に処理された従来通りに保存された血液の測定値と比較した場合に、各比較測定条件につき少なくとも５つの試料サイズで、少なくとも１標準偏差高いことを意味する。

【0062】

本明細書で使用される場合、「減少した」または「より少ない」という用語は、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）の測定値をＯＲ－ＷＢと比較した場合に、別の方法で同等に処理された従来通りに保存された血液の測定値と比較した場合に、各比較測定条件につき少なくとも５つの試料サイズで、少なくとも１標準偏差低いことを意味する。

【0063】

本明細書で使用される場合、「従来通りに保存された」、「従来の保存」、および「従来の条件」という用語は、保存前にガス低減ステップなしで、１～６℃の酸素および二酸化炭素透過性容器内に保存された、全血、白血球低減ＲＢＣ、血小板低減ＲＢＣ、白血球および血小板低減ＲＢＣ、濃厚赤血球、血小板低減濃厚赤血球、白血球低減濃厚赤血球（ＬＲｐＲＢＣ）、ならびに白血球および血小板低減濃厚赤血球を含む。本開示の一態様において、酸素および二酸化炭素は両方とも、従来通りに保存された全血、白血球低減ＲＢＣ、血小板低減ＲＢＣ、白血球および血小板低減ＲＢＣ、濃厚赤血球、血小板低減濃厚赤血球、白血球低減濃厚赤血球（ＬＲｐＲＢＣ）、ならびに白血球および血小板低減濃厚赤血球中で、酸素および二酸化炭素の容器透過性に起因して経時的に周囲レベルまで増加する。本来は従来通りであるとは見なされないが、本開示の目的のために、従来の保存は、６℃を上回る温度での保存を含むことができる。また、本来は従来通りであるとは見なされないが、本開示の目的のために従来の保存は、凍結温度での保存を含むことができる。

【0064】

本開示は、輸血用の血液製剤に望ましい特徴を提供するための方法を提供し、かつ含む。濃厚赤血球からの酸素の枯渇が、未結合サイトカイン、特に、ＲＡＮＴＥＳ（Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド５、ＣＣＬ５）およびエオタキシン（Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド１１、ＣＣＬ１１）、ならびに無細胞ヘモグロビンおよび８－イソプロスタンＦ_2αの蓄積の減少をもたらすことが発見された。理論によって拘束されるものではないが、ＲＡＮＴＥＳおよびエオタキシンは、通常、ＤＡＲＣ（非典型的ケモカイン受容体１、ＡＣＫＲ１）への結合およびＤＡＲＣへの酸化ストレスによる損傷によって隔離され、結合ケモカインを放出すると考えられる。したがって、ケモカインの総含有量は変化しないが、有効濃度（例えば、自由拡散および未結合）が上昇し、次いで、輸血された患者に影響を及ぼすことができる。理解されるように、これらの活性ケモカインの存在（用量依存様式で作用する）は、２回以上の輸血を受ける外傷患者および他の患者にとって有害であり得る。これらの知見は、２，３－ＤＰＧ値の上昇に関連する望ましい効率的な酸素送達に加えて、嫌気的に保存された血液の予想外の利点を実証するものであり、保存中のｐＲＢＣの酸化による損傷に起因する保存障害の成分のうちのいくつかの潜在的な減少を提供する。これらのサイトカインは、いくつかの患者集団において患者転帰と負の関連があることが知られている。したがって、未結合サイトカインの蓄積を減少させることができるという発見は、サイトカインの影響を受けやすい患者を治療する改善された方法を提供する。

【0065】

本開示は、酸素を低減した保存赤血球（ＯＲ保存ＲＢＣ）を、医療処置を受ける、それを必要とする患者に提供することにより、頻回輸血を必要とする患者の生存を改善することを提供し、かつ含む。理論によって拘束されるものではないが、サイトカインレベルの上昇は、レシピエント患者に有害な影響を及ぼし、死亡率を増加させると考えられる。一態様において、保存赤血球は、酸素が低減されている（ＯＲ）。さらなる態様において、保存赤血球は、酸素および二酸化炭素の両方が低減されている（ＯＣＲ）。実施例に示されるように、ＯＣＲ試料において、ＡＴＰのレベルが低下し、少なくとも１５日間より低いレベルで維持されたのに対し、ＯＲ試料では、ＡＴＰのレベルは従来通りに保存された試料と比較して上昇した（図４Ａを参照）。実施例に示されるように、ＯＣＲ試料において、２，３－ＤＰＧのレベルが上昇し、少なくとも１５日間高いレベルで維持されたのに対し、ＯＲ試料では、２，３－ＤＰＧレベルは従来の保存にわたって増加したが、ＯＣＲ試料の２，３－ＤＰＧレベルほど高くはなかった（図４Ｂを参照）。さらに、実施例に示されるように、溶血は、ＯＲ試料、ＯＣＲ試料、および従来通りに保存された試料において同等であった。

【0066】

本開示の一態様において、サイトカインは、単球走化性タンパク質－１（ＭＣＰ－１）を含む。別の態様において、サイトカインは、活性化時調節正常Ｔ細胞発現および分泌物（ＲＡＮＴＥＳ）を含む。別の態様において、サイトカインはアンジオゲニンを含む。本開示の別の態様において、サイトカインは、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）を含む。別の態様において、サイトカインは、上皮増殖因子（ＥＧＦ）を含む。さらなる態様において、サイトカインは、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）を含む。

【0067】

本開示の一態様において、ＲＡＮＴＥＳ因子のレベルは、ＯＲ条件下で２１日後には５００ｐｇ／ｍｌ未満である。別の態様において、ＲＡＮＴＥＳ因子のレベルは、ＯＲ条件下で２１日後には４００ｐｇ／ｍｌ未満である。別の態様において、ＲＡＮＴＥＳ因子のレベルは、ＯＲ条件下で２１日後には３００ｐｇ／ｍｌ未満である。別の態様において、ＲＡＮＴＥＳ因子のレベルは、ＯＲ条件下で２１日後には１００ｐｇ／ｍｌを上回る。さらなる態様において、ＲＡＮＴＥＳ因子のレベルは、ＯＲ条件下で２１日後には０～３００ｐｇ／ｍｌである。

【0068】

本開示の一態様において、エオタキシン因子のレベルは、ＯＲ条件下で２１日後には１５０ｐｇ／ｍｌ未満である。別の態様において、エオタキシン因子のレベルは、ＯＲ条件下で２１日後には１００ｐｇ／ｍｌ未満である。別の態様において、エオタキシン因子のレベルは、ＯＲ条件下で２１日後には０～１００ｐｇ／ｍｌである。別の態様において、エオタキシン因子のレベルは、好ましくはＯＲ条件下で２１日後には１００ｐｇ／ｍｌである。別の態様において、エオタキシン因子のレベルは、ＯＲ条件下で２１日後には１００ｐｇ／ｍｌを上回る。さらなる態様において、エオタキシン因子のレベルは、ＯＲ条件下で２１日後には０～３００ｐｇ／ｍｌである。

【0069】

本開示による態様において、ＯＲ保存ＲＢＣは、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される。他の態様において、前記ＯＲ保存ＲＢＣは、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）を含む。

【0070】

一態様において、頻回輸血を必要とする患者は、外傷患者である。別の態様において、頻回輸血を必要とする患者は、移植患者である。別の態様において、頻回輸血を必要とする患者は、心臓手術患者である。別の態様において、頻回輸血を必要とする患者は、産科患者である。別の態様において、頻回輸血を必要とする患者は、消化管（ＧＩ）手術患者である。さらなる態様において、患者は、整形外科手術患者である。

【0071】

一態様において、頻回輸血を必要とする患者は、外傷患者である。別の態様において、頻回輸血を必要とする患者は、出血性外傷患者である。さらなる態様において、頻回輸血を必要とする患者は、鈍的外傷患者である。

【0072】

一態様において、酸素低減保存濃厚赤血球中のサイトカインの減少は、輸血を必要とする癌患者の治療の改善を提供する。当該技術分野において、サイトカインは、癌患者の外科治療のために周術期輸血を受ける患者の負の患者転帰と関連していることが知られている。一態様において、酸素を枯渇させ、サイトカインを減少させた血液製剤は、手術を受ける前に癌患者に提供される。別の態様において、酸素を枯渇させ、サイトカインを減少させた血液製剤は、手術中に癌患者に提供される。別の態様において、酸素を枯渇させ、サイトカインを減少させた血液製剤は、手術後に癌患者に提供される。

【0073】

本開示による態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、従来通りに保存された白血球低減全血（ＷＢ）と比較してより高いレベルの２，３－ＤＰＧを有し、改善された酸素送達を提供する。嫌気性条件下では、２，３－ＤＰＧレベルは、全血中で最長４週間維持することができる。一態様において、２，３－ＤＰＧレベルは、生理学的レベルの５０％超で最長４週間維持される。本開示による態様において、改善された２，３－ＤＰＧレベルは２週間維持される。他の態様において、２，３－ＤＰＧレベルは３週間維持される。一態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）の２，３－ＤＰＧレベルは、ゼロ日目の血液の，３－ＤＰＧレベルの少なくとも８０％以上である。別の態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）の２，３－ＤＰＧレベルは、少なくとも５～２０ＤＰＧ μｍｏｌ／ｇＨｂである。

【0074】

また、従来通りに保存された全血と比較して低レベルの生物学的応答調節物質（ＢＲＭ）を有する、枯渇全血（ＯＲ－ＷＢ）を有する、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）も提供され、かつ本開示に含まれる。ある特定の態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）中に存在するＢＲＭは、２１日後には従来通りに保存された血液のレベルの約半分である。一態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、嫌気性条件下で保存した１０日後に、比較的変化してないサイトカインのレベルを有する。別の態様において、サイトカインレベルは、３０日保存した後に比較的変化していない。別の態様において、サイトカインレベルは、４０日保存した後に比較的変化していない。本明細書で使用される場合、「比較的変化していない」は、ヘモグロビンレベルに正規化されたサイトカインの濃度が、サイトカインの初期正規化濃度の１標準偏差以内であることを意味する。

【0075】

ある特定の態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、従来通りに保存された全血と比較して低レベルのサイトカインエオタキシンを有する。一態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）中のエオタキシンのレベルは、ヘモグロビン濃度に正規化された、２１日後に従来通りに保存された血液中に存在するエオタキシンのレベルの約半分である。一態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）中のエオタキシンのレベルは、４０日後には従来通りに保存された血液中に存在するエオタキシンのレベルの約２５％以下である。

【0076】

ある特定の態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、従来通りに保存された全血と比較して低レベルのサイトカインＲＡＮＴＥＳ（活性化時調節正常Ｔ細胞発現および分泌物）を有する。一態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）中のＲＡＮＴＥＳのレベルは、ヘモグロビン濃度に正規化された、２１日後に従来通りに保存された血液中のＲＡＮＴＥＳのレベルの約半分である。一態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）中のＲＡＮＴＥＳのレベルは、４０日後には従来通りに保存された血液中に存在するＲＡＮＴＥＳのレベルの約２５％以下である。

【0077】

ある特定の態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、従来通りに保存された全血と比較して低レベルの単球走化性タンパク質－１（ＭＣＰ－１）を有する。一態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）中のＭＣＰ－１のレベルは、ヘモグロビン濃度に正規化された、２１日後に従来通りに保存された血液中に存在するＭＣＰ－１のレベルの約半分である。一態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）中のＭＣＰ－１のレベルは、４０日後には従来通りに保存された血液中に存在するＭＣＰ－１のレベルの約２５％以下である。

【0078】

ある特定の態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、従来通りに保存された全血と比較して低レベルのアンジオゲニンを有する。一態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）中のアンジオゲニンのレベルは、ヘモグロビン濃度に正規化された、２１日後に従来通りに保存された血液中に存在するアンジオゲニンのレベルの約半分である。一態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）中のアンジオゲニンのレベルは、４０日後には従来通りに保存された血液中に存在するアンジオゲニンのレベルの約２５％以下である。

【0079】

ある特定の態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、従来通りに保存された全血と比較して低レベルの腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）を有する。一態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）中のＴＮＦ－αのレベルは、ヘモグロビン濃度に正規化された、２１日後に従来通りに保存された血液中に存在するＴＮＦ－αのレベルの約半分である。一態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）中のＴＮＦ－αのレベルは、４０日後には従来通りに保存された血液中に存在するＴＮＦ－αのレベルの約２５％以下である。

【0080】

ある特定の態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、従来通りに保存された全血と比較して低レベルの上皮増殖因子（ＥＧＦ）を有する。一態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）中のＥＧＦのレベルは、ヘモグロビン濃度に正規化された、２１日後に従来通りに保存された血液中に存在するＥＧＦのレベルの約半分である。一態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）中のＥＧＦのレベルは、４０日後には従来通りに保存された血液中に存在するＥＧＦのレベルの約２５％以下である。

【0081】

ある特定の態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、従来通りに保存された全血と比較して低レベルの可溶性ＣＤ４０リガンド（ｓＣＤ４０Ｌ）を有する。一態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）中のｓＣＤ４０Ｌのレベルは、ヘモグロビン濃度に正規化された、２１日後に従来通りに保存された血液中に存在するｓＣＤ４０Ｌのレベルの約半分である。一態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）中のｓＣＤ４０Ｌのレベルは、４０日後に従来通りに保存された血液中に存在するｓＣＤ４０Ｌのレベルの約２５％以下である。

【0082】

ある特定の態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、従来通りに保存された全血と比較して低レベルの血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）を有する。一態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）中のＰＤＧＦのレベルは、ヘモグロビン濃度に正規化された、２１日後に従来通りに保存された血液中に存在するＰＤＧＦのレベルの約半分である。一態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）中のＰＤＧＦのレベルは、４０日後には従来通りに保存された血液中に存在するＰＤＧＦのレベルの約２５％以下である。

【0083】

本開示は、従来通りに保存された酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）と比較して、患者に輸血されたときに炎症反応の低下を提供する、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）を提供し、かつ含む。

【0084】

本開示は、従来通りに保存された血液製剤と比較してより高いＲＢＣ変形能を有する血液製剤を提供する酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）を提供し、かつ含む。ある特定の態様において、血液製剤は全血製剤である。別の態様において、血液製剤は白血球低減全血である。別の態様において、血液製剤は、白血球低減全血および血小板低減全血である。さらなる態様において、血液製剤は、白血球低減濃厚赤血球または白血球および血小板低減濃厚赤血球である。

【0085】

本開示は、トロンボエラストグラフィ（ＴＥＧ）によって測定した場合に、従来通りに保存された全血の凝固パラメータの少なくとも７５％である凝固パラメータを有する酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）を提供し、かつ含む。一態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）のＴＥＧ凝固パラメータは、従来通りに保存された血液と同等である。さらに別の態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球除去全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、従来通りに保存された血液のＴＥＧ凝固パラメータよりも高いＴＥＧ凝固パラメータを有する。一態様において、ＴＥＧ角度は、４０度よりも大きい。別の態様において、ＴＥＧ動態（Ｋ）は、５分未満である。別の態様において、ＴＥＧ Ｋは、１～５分である。別の態様において、ＴＥＧ最大振幅（ＴＥＧ ＭＡ）は、５０ｍｍよりも大きい。別の態様において、ＴＥＧ最大振幅（ＴＥＧ ＭＡ）は、７０ｍｍ未満である。別の態様において、ＴＥＧ最大振幅（ＴＥＧ ＭＡ）は、３０～６５分である。別の態様において、ＴＥＧ反応時間（ＴＥＧ Ｒ）は、１０分未満である。別の態様において、ＴＥＧ反応時間（ＴＥＧ Ｒ）は、８分未満である。別の態様において、ＴＥＧ反応時間（ＴＥＧ Ｒ）は、少なくとも３分である。さらなる態様において、ＴＥＧ反応時間（ＴＥＧ Ｒ）は、４～８分である。

【0086】

本開示は、プロトロンビン時間（ＰＴ）によって測定した場合に、従来通りに保存された全血の凝固パラメータの少なくとも７５％である凝固パラメータを有する酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）を提供し、かつ含む。一態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）のＰＴは、従来通りに保存された血液と同等である。さらに別の態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、従来通りに保存された血液のＰＴよりも長いＰＴを有する。さらなる態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）は、１５秒未満のＰＴを有する。別の態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）は、５秒より長いＰＴを有する。別の態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）は、１０～１５秒のＰＴを有する。

【0087】

本開示は、部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）によって測定した場合に、従来通りに保存された全血の凝固パラメータの少なくとも７５％である凝固パラメータを有する、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）を提供し、かつ含む。一態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）のＰＴＴは、従来通りに保存された血液と同等である。さらに別の態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、従来通りに保存された血液のＰＴＴよりも長いＰＴＴを有する。さらなる態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、２５秒よりも長いＰＴＴを有する。別の態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、４０秒未満のＰＴＴを有する。別の態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、３２～４２秒のＰＴＴを有する。

【0088】

本開示は、フィブリノゲン活性のレベルによって測定した場合に、従来通りに保存された全血の凝固パラメータの少なくとも７５％である凝固パラメータを有する全血（ＯＲ－ＷＢ）を有する、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）を提供し、かつ含む。一態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）のフィブリノゲン活性は、従来通りに保存された血液と同等である。さらに別の態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、従来通りに保存された血液のフィブリノゲン活性よりも高いフィブリノゲン活性を有する。さらなる態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、少なくとも２００ｍｇ／ｍｌであるフィブリノゲンレベルを有する。別の態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、多くとも４００ｍｇ／ｍｌであるフィブリノゲンレベルを有する。別の態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、２５０～３５０ｍｇ／ｍｌのフィブリノゲンレベルを有する。別の態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、２５０～３００ｍｇ／ｍｌのフィブリノゲンレベルを有する。

【0089】

本開示は、Ｄダイマー分析によって測定した場合に、従来通りに保存された全血の凝固パラメータの少なくとも７５％である凝固パラメータを有する全血（ＯＲ－ＷＢ）を有する、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）を提供し、かつ含む。一態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）のＤダイマー値は、従来通りに保存された血液と同等である。さらに別の態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、従来通りに保存された血液のＤダイマー値よりも高いＤダイマー値を有する。

【0090】

本開示は、トロンビン生成試験によって測定した場合に、従来通りに保存された全血の凝固パラメータの少なくとも７５％である凝固パラメータを有する全血（ＯＲ－ＷＢ）を有する、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）を提供し、かつ含む。一態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）のトロンビン生成値は、従来通りに保存された血液と同等である。さらに別の態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、従来通りに保存された血液のトロンビン生成値よりも高いトロンビン生成値を有する。

【0091】

本開示は、血小板凝集計によって測定した場合に、従来通りに保存された全血の血小板機能パラメータの少なくとも７５％である血小板機能パラメータを有する、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）を提供し、かつ含む。一態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）の血小板機能パラメータは、従来通りに保存された血液の血小板機能パラメータと同等である。さらに別の態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、従来通りに保存された血液の血小板機能パラメータよりも高い血小板機能パラメータを有する。

【0092】

本開示は、従来通りに保存された血液中の凝固因子のレベルの少なくとも７５％である凝固因子のレベルを有する、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）を提供し、かつ含む。一態様において、凝固因子のレベルは、従来通りに保存された血液の凝固因子のレベルと同等である。さらに他の態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、従来通りに保存された血液の血小板機能パラメータよりも高い血小板機能パラメータを有する。理論によって拘束されるものではないが、凝固因子の酸化分解は、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）において防止または低減され、より高いレベルの凝固因子活性を提供すると考えられる。凝固能に関する治療の効果を評価するための方法は、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｐｉｄｃｏｋｅ ｅｔ ａｌ．，「Ｐｒｉｍａｒｙ ｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ ｃａｐａｃｉｔｙ ｏｆ ｗｈｏｌｅ ｂｌｏｏｄ：ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｐａｔｈｏｇｅｎ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｆｒｉｇｅｒａｔｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｖｅｒ ｔｉｍｅ，」Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ ５３：１３７Ｓ－１４９Ｓ（２０１３）に記載されている。

【0093】

本開示は、従来通りに保存された血液中に存在する第Ｖ因子活性のレベルの少なくとも７５％である特異的活性を有する第Ｖ因子のレベルを有する、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）を提供し、かつ含む。一態様において、第Ｖ因子の特異的活性は、従来通りに保存された血液の活性と同等である。さらに他の態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、従来通りに保存された血液の血小板機能パラメータよりも高い第Ｖ因子の特異的活性を有する。第Ｖ因子の特異的活性を測定する方法は、当該技術分野で既知である。

【0094】

本開示は、従来通りに保存された血液中に存在する第ＶＩＩＩ因子活性のレベルの少なくとも７５％である特異的活性を有する第Ｖ因子のレベルを有する、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）を提供し、かつ含む。一態様において、第ＶＩＩＩ因子の特異的活性は、従来通りに保存された血液の活性と同等である。さらに他の態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、従来通りに保存された血液の血小板機能パラメータよりも高い第ＶＩＩＩ因子の特異的活性を有する。第ＶＩＩＩ因子の特異的活性を測定する方法は、当該技術分野で既知である。ある態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、２１日保存した後に４０％未満である第Ｖ因子の特異的活性を有する。

【0095】

本開示は、従来通りに保存された血液中に存在するＡＴ活性のレベルの少なくとも７５％である特異的活性を有するアンチトロンビン（ＡＴ）のレベルを有する、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）を提供し、かつ含む。一態様において、ＡＴの特異的活性は、従来通りに保存された血液の活性と同等である。さらに他の態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、従来通りに保存された血液の血小板機能パラメータよりも高いＡＴの特異的活性を有する。ＡＴの特異的活性を測定する方法は、当該技術分野で既知である。

【0096】

本開示は、従来通りに保存された血液中に存在する第ＸＩＶ因子活性のレベルの少なくとも７５％である特異的活性を有する第ＸＩＶ因子（オートプロトロンビンＩＩＡまたはプロテインＣ）のレベルを有する、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）を提供し、かつ含む。一態様において、第ＸＩＶ因子の特異的活性は、従来通りに保存された血液の活性と同等である。さらに他の態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、従来通りに保存された血液の血小板機能パラメータよりも高い第ＸＩＶ因子の特異的活性を有する。第ＸＩＶ因子の特異的活性を測定する方法は、当該技術分野で既知である。

【0097】

本開示は、従来通りに保存された血液中に存在するｖＷＦ活性のレベルの少なくとも７５％である特異的活性を有するフォン・ヴィルブランド因子（ｖＷＦ）のレベルを有する、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）を提供し、かつ含む。一態様において、ｖＷＦの特異的活性は、従来通りに保存された血液と同等である。さらに他の態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、従来通りに保存された血液の血小板機能パラメータよりも高いｖＷＦの特異的活性を有する。別の態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、従来通りに保存された血液の血小板機能パラメータよりも低いｖＷＦの特異的活性を有する。ｖＷＦの特異的活性を測定する方法は、当該技術分野で既知である。

【0098】

本開示は、全血の保存有効期間を現在の２週間から３週間以上に延長するための方法を提供し、かつ含む。本開示の酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、従来の条件下で２週間保存された全血によって提供される患者転帰と同等である患者転帰を３週間で提供する。

【0099】

本明細書で提供される場合、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、従来通りに保存された血液と比較して輸血レシピエントへの副作用が少ない。一態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、従来通りに保存された血液と比較して、２週間の保存後に少ない炎症反応を示す。他の態様において、炎症反応は、３週間後に従来通りに保存された血液と比較して低下される。一態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、３週間よりも長く保存することができ、２週間後に、従来通りに保存された血液と比較して炎症反応のレベルを保持する。

【0100】

本明細書で提供される場合、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、従来通りに保存された血液と比較して輸血レシピエントへの副作用が少ない。一態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、従来通りに保存された血液と比較して、２週間の保存後に免疫修飾作用が低い。他の態様において、免疫修飾作用は、３週間保存した後に、従来通りに保存された血液と比較して低い。一態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、３週間より長く保存することができ、２週間後に、従来通りに保存された血液と比較して免疫修飾作用のレベルを保持する。

【0101】

本開示の方法および全血製剤は、輸血されると改善された患者転帰を提供する。特に、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、周術期の輸血において提供された場合、癌患者における生存の改善を提供する。ある特定の態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、膵癌患者に周術期に提供された場合、死亡率の低下および生存の改善を提供する。理論によって拘束されるものではないが、死亡率の低下は、サイトカインレベルの低下と、２，３－ＤＰＧおよびＡＴＰレベルの上昇に起因する酸素運搬および送達の改善とを組み合わせた結果である。

【0102】

一態様において、輸血を必要とする癌患者への輸血のための血液は、低レベルの活性化時調節正常Ｔ細胞発現および分泌物（ＲＡＮＴＥＳ）サイトカインを有する。一態様において、ＲＡＮＴＥＳレベルは、保存開始時に存在するＲＡＮＴＥＳのレベルと同等である。別の態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）のＲＡＮＴＥＳレベルは、従来通りに保存された血液中に存在するＲＡＮＴＥＳのレベルよりも低い。一態様において、ＲＡＮＴＥＳのレベルは、保存期間を通して、従来通りに保存された血液中に存在するＲＡＮＴＥＳのレベルよりも低い。他の態様において、ＲＡＮＴＥＳは、保存中に増加しない。

【0103】

一態様において、輸血を必要とする癌患者への輸血のための血液は、低レベルのＣＣケモカイン、すなわち、好酸球走化性タンパク質であるエオタキシンを有する。一態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）中で低レベルのエオタキシンは、エオタキシン－１であり、Ｃ－Ｃモチーフケモカイン１１としても知られている。一態様において、エオタキシンレベルは、保存開始時に存在するエオタキシンのレベルと同等である。別の態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）のエオタキシンレベルは、従来通りに保存された血液中に存在するエオタキシンのレベルよりも低い。一態様において、エオタキシンのレベルは、保存期間を通して、従来通りに保存された血液中に存在するエオタキシンのレベルよりも低い。他の態様において、エオタキシンは、保存期間中に増加しない。

【0104】

本開示の方法および全血製剤は、輸血されると、多臓器機能障害症候群の軽減および患者転帰の改善を提供する。特に、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、周術期の輸血において提供されると、外傷患者における多臓器機能障害症候群の軽減を提供する。ある特定の態様において、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、救急処置中に提供されると、外傷患者における多臓器機能障害症候群の軽減を提供する。

【0105】

本開示は、抗凝固剤を含む全血のユニットを得ることと、全血を濾過して白血球低減全血を生成することと、白血球低減全血から酸素を枯渇させることと、嫌気性条件下で酸素低減‐白血球低減全血を保存することとを含む、酸素低減‐白血球低減全血を調製する方法を提供し、かつ含む。

【0106】

本開示は、３０％以下の保存前の酸素飽和度（ＳＯ₂）を有する酸素低減‐白血球低減全血を調製する方法を提供し、かつ含む。静脈穿刺を用いてドナーから得られた全血は、約３０％～約７０％に及ぶ飽和酸素の範囲の酸素飽和度（ＳＯ₂）を有する。ある特定の態様において、ＳＯ₂は、２５％以下に低下させられる。ある特定の態様において、ＳＯ₂は、２０％以下に低下させられる。ある特定の態様において、ＳＯ₂は、１５％以下に低下させられる。他の態様において、ＳＯ₂は、１０％以下に低下させられる。さらに他の態様において、ＳＯ₂は、５％以下に低下させられる。

【0107】

また、酸素低減および二酸化炭素低減‐白血球低減全血の組成および組成を調製する方法も提供され、かつ本開示に含まれる。ある特定の態様において、ＳＯ₂値は２０％未満であり、二酸化炭素分圧は６０ｍｍＨｇ未満である。他の態様において、二酸化炭素分圧は、１０～６０ｍｍＨｇである。別の態様において、二酸化炭素分圧は、２０～４０ｍｍＨｇである。また、１５％以下のＳＯ₂および１０～６０ｍｍＨｇの二酸化炭素分圧を提供する全血組成および方法も含まれる。別の態様において、方法および組成は、１５％以下のＳＯ₂および２０～４０ｍｍＨｇの二酸化炭素分圧を有する全血製剤を含む。さらに別の態様において、本開示の血液組成および方法は、１０％以下のＳＯ₂および１０～６０ｍｍＨｇの二酸化炭素分圧を有する。他の態様において、本開示の血液組成および方法は、１０％以下のＳＯ₂および２０～４０ｍｍＨｇの二酸化炭素分圧を有する。さらなる態様において、本開示の血液組成および方法は、５％以下のＳＯ₂および１０～６０ｍｍＨｇの二酸化炭素分圧を有する。他の態様において、本開示の血液組成および方法は、５％以下のＳＯ₂および２０～４０ｍｍＨｇの二酸化炭素分圧を有する。

【0108】

また、酸素低減および二酸化炭素低減‐白血球低減全血の組成および組成を調製する方法も提供され、かつ本開示に含まれる。ある特定の態様において、ＳＯ₂値は２０％以下であり、二酸化炭素分圧は、１～６０ｍｍＨｇである。他の態様において、二酸化炭素分圧は、１０～６０ｍｍＨｇである。別の態様において、二酸化炭素分圧は、２０～４０ｍｍＨｇまたは１～２０ｍｍＨｇである。また、１５％以下のＳＯ₂および１０～６０ｍｍＨｇの二酸化炭素分圧を提供する全血組成および方法も含まれる。ある特定の態様において、ＳＯ₂値は１５％以下であり、二酸化炭素分圧は１～６０ｍｍＨｇである。別の態様において、方法および組成は、１５％以下のＳＯ₂および２０～４０ｍｍＨｇまたは１～２０ｍｍＨｇの二酸化炭素分圧を有する全血製剤を含む。さらに別の態様において、本開示の血液組成および方法は、１０％以下のＳＯ₂および１～６０ｍｍＨｇまたは１０～６０ｍｍＨｇの二酸化炭素分圧を有する。他の態様において、本開示の血液組成および方法は、１０％以下のＳＯ₂および２０～４０ｍｍＨｇまたは１～２０ｍｍＨｇの二酸化炭素分圧を有する。さらなる態様において、本開示の血液組成および方法は、５％以下のＳＯ₂および１～６０ｍｍＨｇまたは１０～６０ｍｍＨｇの二酸化炭素分圧を有する。他の態様において、本開示の血液組成および方法は、５％以下のＳＯ₂および２０～４０ｍｍＨｇまたは１～２０ｍｍＨｇの二酸化炭素分圧を有する。

【0109】

特に、また図２Ａ、２Ｂ、３Ａ、および３Ｂにおいて明らかなように、保存された酸素低減血液中のＡＴＰレベルは、ＣＯ₂分圧に依存する。具体的には、約１０％のＳＯ₂までの酸素の枯渇および約２５ｍｍＨｇまでの二酸化炭素の枯渇は、２１日を超えて持続する２，３－ＤＰＧレベルの増加をもたらす一方で、ＡＴＰは、初期値の約半分のレベルまで低減する。図２Ｇおよび３Ｄを参照されたい。したがって、本開示は、上昇したレベルの２，３－ＤＰＧを有し、かつ２０日目までＡＴＰの初期濃度の少なくとも５０％を保持する酸素および二酸化炭素低減全血を得るために、約５％のＳＯ₂レベルまでの酸素の枯渇、および約３０～４０ｍｍＨｇの分圧までの二酸化炭素の枯渇を提供し、かつ含む。他の態様において、ＣＯ₂分圧は、初期ＡＴＰ値の少なくとも７５％であるＡＴＰレベルを保持するように調整することができる。ＣＯ₂レベルの調整は、本開示を考慮して、当業者によって実験によって決定され得る。

【0110】

従来の条件下での長期低温保存は、保存ＲＢＣの変形能を損なうことが分かっており、輸血時に、それらが微小血管網を灌流して組織および重要な臓器に酸素を送達する能力に支障を来す可能性がある。酸化による損傷は、ＲＢＣの生体力学的機能喪失の主要原因であり得ると考えられる：したがって、酸素低減（ＯＲ）ならびに酸素および二酸化炭素低減（ＯＣＲ）条件下でＲＢＣを保存することは、酸化による損傷を改善し、それによって従来の（好気的）保存よりも優れた本来のレオロジー特性を保存する。この研究のために、我々は、保存された細胞に酸素低減が及ぼす影響を実証するために、体内微小血管の毛細血管床を再現した体外マイクロ流体システムを用いた。

【0111】

本開示は、外傷患者および頻回輸血を必要とする患者のために血液製剤の利用可能性を改善し、全体的な血液資源の節約を提供する、血液バンクを管理するための方法を提供し、かつ含む。成分血液製剤は、本出願の保存全血から調製することができ、輸血に使用することができるか、または大量輸血キットに組み込むことができる。血液化学の改善（低溶血性、２，３－ＤＰＧの改良等）に加えて、本方法は、ホメオスタシスの改善および変形能の向上を提供する。

【0112】

本明細書による態様において、本方法は、前述のような酸素低減全血および抗凝固剤を含む血液ユニットの在庫を維持することと、患者の治療のために、在庫から血液ユニットのうちの１つ以上を提供することと、在庫からの血液ユニットを再利用して、酸素低減血漿、および血小板を含む酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）を含む、成分を分離した酸素低減血液ユニットを調製することとを提供する。態様において、抗凝固剤は、クエン酸－リン酸－デキストロース（ＣＰＤ）、アデニンを含むクエン酸－リン酸－デキストロース（ＣＰＤＡ－１）、またはＣＰ２Ｄを含む。

【0113】

一態様において、本明細書は、前述のような酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血および抗凝固剤を含む血液ユニットの在庫を維持し、患者の治療のために、在庫から血液ユニットのうちの１つ以上を提供し、在庫からの血液ユニットを再利用して、酸素および二酸化炭素低減血漿、ならびに血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）を含む、成分を分離した酸素低減血液ユニットを調製するための方法を提供する。態様において、抗凝固剤は、クエン酸－リン酸－デキストロース（ＣＰＤ）、アデニンを含むクエン酸－リン酸－デキストロースアデニン（ＣＰＤＡ－１）、または抗凝固剤クエン酸リン酸２デキストロース（ＣＰ２Ｄ）を含む。

【0114】

本明細書は、酸素低減血漿、血小板を含む酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減血漿、ならびに血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）を含む、後に記載されるような１つ以上の大量輸血キットを調製することをさらに提供する。

【0115】

本発明による態様において、在庫の未使用の血液は、一定期間後に再利用される。ある特定の態様において、抗凝固剤がＣＰＤである場合、血液ユニットは、３週間保存される前に再利用される。他の態様において、抗凝固剤がＣＰＤＡ－１である場合、血液ユニットは、５週間保存される前に再利用される。さらに他の態様において、血液ユニットは、２週間後、またはそれ以前に再利用される。一態様において、血液ユニットの再利用は、２日～１週間で行われる。別の態様において、再利用は、２日～２週間で行われる。いくつかの態様において、再利用は、１週間～２週間で行われる。再利用の時期は、血液施設の回転率および必要性と一致して異なり得る。

【0116】

再利用プロセスは、好ましくは嫌気性条件下で行われるが、該プロセスは、好気性条件下で行われてもよい。好気性条件は、コストの節約を提供し得るが、同時に、より高い回転率の施設で適応とされ得る。回転率の高い施設では、回収された血液成分が、再利用プロセスの直後に使用され得るため、嫌気性条件下でのさらなる血液の保存は、追加の利点をほとんど提供し得ない。

【0117】

血液バンクを管理するための方法は、後に詳述するような大量輸血キットの調製をさらに提供する。

【0118】

本開示は、白血球低減全血から酸素を枯渇させて酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）を調製することと、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）を一定期間保存し、前記保存血液を、それを必要とする患者に提供することとを含む、輸血医療のための血液製剤の供給を行うための方法を提供し、かつ含む。ある特定の態様において、白血球低減ステップは、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）を生成するための血小板低減を含む。

【0119】

本開示は、白血球低減全血から酸素および二酸化炭素を枯渇させて酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）を調製することと、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）を一定期間保存し、前記保存血液を、それを必要とする患者に提供することとを含む、輸血医療のための血液製剤の供給を行うための方法を提供し、かつ含む。ある特定の態様において、白血球低減ステップは、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）を生成するための血小板低減を含む。

【0120】

本開示は、白血球低減全血から酸素を枯渇させて酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）を調製することと、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）を一定期間保存することと、血小板を含む酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）を調製することとを含む、輸血医療のための血液製剤の供給を行うための方法を提供し、かつ含む。ある特定の態様において、白血球低減ステップは、酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ）を生成するための血小板低減を含む。

【0121】

本開示は、白血球低減全血から酸素および二酸化炭素を枯渇させて酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）を調製することと、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）を一定期間保存することと、血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）を調製することとを含む、輸血医療のための血液製剤の供給を行うための方法を提供し、かつ含む。ある特定の態様において、白血球低減ステップは、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ）を生成するための血小板低減を含む。

【0122】

本明細書で提供される場合、ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ、ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ、ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ、およびＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣは、供給のために血液製剤の保存に戻され、患者による使用に必要になるまで一定期間保存されてもよい。本開示の態様において、全血製剤として、または濃厚ＲＢＣ製剤としての合計保存時間は、最長６週間であってもよい。いくつかの態様において、第２の保存期間は、２～４週間である。

【0123】

血液製剤の供給を行うための方法は、酸素または酸素および二酸化炭素のいずれかを枯渇させることを含み、かつ提供する。血液製剤の供給を行う方法のための酸素レベルについては上で詳述している。ある特定の態様において、ＳＯ₂値は２０％以下に低下させられ、二酸化炭素分圧は６０ｍｍＨｇ未満である。他の態様において、二酸化炭素分圧は、１０～６０ｍｍＨｇである。別の態様において、二酸化炭素分圧は、２０～４０ｍｍＨｇである。また、１５％以下のＳＯ₂および１０～６０ｍｍＨｇの二酸化炭素分圧を提供する方法も含まれる。別の態様において、本方法は、１５％以下のＳＯ₂および２０～４０ｍｍＨｇの二酸化炭素分圧を有する血液製剤を提供する。さらに別の態様において、本開示の方法は、１０％以下のＳＯ₂および１０～６０ｍｍＨｇの二酸化炭素分圧を有する血液製剤を提供する。他の態様において、血液製剤の供給を行うための方法は、１０％以下のＳＯ₂および２０～４０ｍｍＨｇの二酸化炭素分圧を提供する。さらなる態様において、本方法は、５％以下のＳＯ₂および１０～６０ｍｍＨｇの二酸化炭素分圧を提供する。他の態様において、本方法は、５％以下のＳＯ₂および２０～４０ｍｍＨｇの二酸化炭素分圧を提供する。

【0124】

本開示は、ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴおよびＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴの血液成分回収プロセスの間に得られる新しい血液組成を提供し、また含む。上に提供されるように、従来の全血製剤は、ＦＤＡ承認の有効期間（ＣＰＤ中のＷＢで３週間、ＣＰＤＡ１中で５週間）を有するが、ＷＢを使用する医師は、その有効期間を２～１４日に限定する。従来の保存において、血液は廃棄されることが多い。本開示では、血液をＯＲまたはＯＣＲ枯渇状態で保持するために改良された従来の成分分離法を用いて、ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴおよびＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴを処理することができる。一般に、方法は、成分に対して酸素不透過性ならびに酸素および二酸化炭素不透過性の障壁を組み込み、酸素の侵入を防ぐための特徴を組み込むように改良される。適切な手法は、例えば、２０１６年３月１０日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２１７９４号、および２０１６年４月２２日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２９０６９号に見出すことができ、これらは両方とも、参照により全体が本明細書に組み込まれる。

【0125】

本開示による態様において、１×１０⁵／Ｌ未満の白血球を有する酸素低減濃厚赤血球および血小板を含む血液組成が提供される。そのような組成は、ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴおよびＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴから得られる。一態様において、白血球のレベルは、１×１０⁴／Ｌ白血球未満である。本開示による態様において、血小板を含む酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）の酸素飽和度は、３０％未満である。一態様において、血小板を含む酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）の酸素飽和度は、２０％未満である。一態様において、血小板を含む酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）の酸素飽和度は、１０％未満である。さらなる態様において、血小板を含む酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）の酸素飽和度は、５％未満である。

【0126】

本開示は、３０％未満のＳＯ₂および６０ｍｍＨｇ未満の保存中の二酸化炭素分圧を有する血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）を提供し、かつ含む。一態様において、ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴは、３０％未満の酸素飽和度および２０～４０ｍｍＨｇの保存中の二酸化炭素分圧を有する。一態様において、ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴは、３０％未満の酸素飽和度および０～２０ｍｍＨｇの保存中の二酸化炭素分圧を有する。一態様において、ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴは、２０％未満の酸素飽和度および６０ｍｍＨｇ未満の保存中の二酸化炭素分圧を有する。一態様において、ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴは、２０％未満の酸素飽和度および２０～４０ｍｍＨｇの保存中の二酸化炭素分圧を有する。一態様において、ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴは、２０％未満の酸素飽和度および０～２０ｍｍＨｇの保存中の二酸化炭素分圧を有する。別の態様において、ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴは、１５％未満の酸素飽和度および６０ｍｍＨｇ未満の保存中の二酸化炭素分圧を有する。一態様において、ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴは、１５％未満の酸素飽和度および２０～４０ｍｍＨｇの保存中の二酸化炭素分圧を有する。一態様において、ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴは、１５％未満の酸素飽和度および０～２０ｍｍＨｇの保存中の二酸化炭素分圧を有する。別の態様において、ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴは、１０％未満の酸素飽和度および６０ｍｍＨｇ未満の保存中の二酸化炭素分圧を有する。一態様において、ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴは、１０％未満の酸素飽和度および２０～４０ｍｍＨｇの保存中の二酸化炭素分圧を有する。一態様において、ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴは、１０％未満の酸素飽和度および０～２０ｍｍＨｇの保存中の二酸化炭素分圧を有する。他の態様において、ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴは、５％未満の酸素飽和度および６０ｍｍＨｇ未満の保存中の二酸化炭素分圧を有する。一態様において、ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴは、５％未満の酸素飽和度および２０～４０ｍｍＨｇの保存中の二酸化炭素分圧を有する。一態様において、ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴは、５％未満の酸素飽和度および０～２０ｍｍＨｇの保存中の二酸化炭素分圧を有する。

【0127】

血小板を含む酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）および血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）は、通常、添加液をさらに含む。本開示による適切な添加液は、ＡＳ－１、ＡＳ－３（Ｎｕｔｒｉｃｅｌ（登録商標））、ＡＳ－５、ＳＡＧＭ、ＰＡＧＧ－ＳＭ、ＰＡＧＧ－ＧＭ、ＭＡＰ、ＡＳ－７、ＥＳＯＬ－５、ＥＡＳ６１、ＯＦＡＳ１、ＯＦＡＳ３、およびそれらの組み合わせを含む。一態様において、添加液は、成分分離の時点で加えられる。一態様において、添加液はＡＳ－１である。別の態様において、添加液はＡＳ－３である。他の態様において、添加液はＳＡＧＭである。

【0128】

本開示の方法および組成は、従来の組成から調製されるキットと比べて改善された特性を有する「大量輸血キット」（ＭＴＫ）の調製を提供し、かつ含む。本開示の大量輸血キットは、臨床上の必要性に応じて種々の構成で調製することができる。本開示のＭＴＫは、使用のために調製されるまで無酸素条件下または無酸素および無二酸化炭素条件下で保存される。ＯＲおよびＯＣＲ条件は、適切な吸収剤材料を用いてまたは用いずに、不透過性筐体内に密閉することによって維持することができる。本開示のＭＴＫは、使用前に再び酸素添加されてもよいか、または直接使用されてもよい。一般に、本明細書は、改善された２，３－ＤＰＧレベルを有するＲＢＣを送達するように最適化された大量輸血キットを提供する。そのようなキットは、血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）から得られた成分血液製剤から調製される。代替として、より高いレベルのＡＴＰを有するキットを生成するために、キットは、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）から得られた成分血液製剤から調製されてもよい。本明細書の方法を使用して調製されたキットは、酸素低減保存赤血球とともにホメオスタシスに適した血小板を提供する。したがって、本明細書の大量輸血キットは、より高い品質（例えば、より変形可能、より多くの２，３－ＤＰＧ、より少ない保存障害）のＲＢＣをさらに提供する一方で、追加の希釈を行わずに血小板の利用可能性を高めることができる。重要なのは、本開示の酸素低減全血からの血液成分の回収が、外傷患者のための輸血製剤の利用可能性を高め、貴重な、限りある資源を節約および保存するということである。前述のように、従来の大量輸血キットは、ある体積の血漿、ある体積のｐＲＢＣ、およびある体積の血小板を１：１：１の比で含み、３つの成分の量は、必要とする患者に連続的にまたは並行して輸血されたときの「再構成血液」のユニットに対応する。再構成血液は、添加液を含まない、より高いレベルの抗凝固剤を有する全血に直接対応しない。さらに、再構成血液は、典型的には、典型的な全血のユニットよりも多くの体積を含む。本開示の再構成血液は、ｐＲＢＣ画分（例えば、血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）ならびに血小板を含む酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ））中にさらなる血小板を提供するため、従来の再構成血液よりも改善されている。そのような低温保存された血小板は、血小板の保存障害（ＰＳＬ）として一般的に知られる変化を受け、また、低温保存された血小板は、体内の循環から迅速に低減される。重要なのは、低温保存された血小板が、凝集する能力を保持しており、凝集の増加および脱凝集に対する抵抗性を有すると報告されていることである。したがって、本明細書の酸素低減全血から得られた血液成分は、単独で、または従来の血小板と組み合わさって、外傷に対する輸血中にさらなる利点を提供する。

【0129】

本開示は、ある体積の血小板を含む酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）またはそれらの組み合わせを含む大量輸血キットを提供し、かつ含む。一態様において、大量輸血キットは、ある体積の血漿およびある体積のＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴを提供する。一態様において、血漿の体積およびＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴの体積は、１：１である。他の態様において、血漿対ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴの体積比は、１：１～１：２である。一態様において、血漿対ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴの体積比は、１：２である。

【0130】

本開示は、血漿と、血小板を含む酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）と一緒に、追加の血小板を含む大量輸血キットを提供し、かつ含む。

【0131】

本開示の大量輸血キットは、ある体積の血漿を提供する。ＭＴＫの血漿は、新鮮な血漿または融解した新鮮凍結血漿（ＦＦＰ）のいずれかであり得る。本明細書は、従来の源（例えば、非酸素低減）、または酸素低減もしくは酸素および二酸化炭素低減源のいずれかから、ＭＴＫのための血漿を得ることを提供する。一態様において、本開示のＭＴＫのための血漿は、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）から得られてもよい。理論によって拘束されるものではないが、酸素低減源から得られた血漿は、例えば、より低いレベルのサイトカイン、イソプロスタン、および微小粒子を含む、より低いレベルの保存障害を有する。本明細書で提供される場合、本明細書による血漿、血小板、およびｐＲＢＣを有するＭＴＫは、１：１：１または１：１：２の体積比で提供される。当業者は、本開示のＭＴＫは、従来のＭＴＫと同様に、１ユニットの血液の均等物を提供するように設計されることを理解するであろう。再構成血液と同等であるために必要な記載される比を維持する一方で、いずれの任意の総体積が選択されてもよいことを認識されたい。

【実施例0132】

実施例１：嫌気的保存中の濃厚赤血球におけるサイトカイン、無細胞ヘモグロビン、およびイソプロスタンの蓄積
１５個のｐＲＢＣユニットを健常なドナーから採取する。各ユニットを分割し、以下のように保存する：１つは、標準的な血液バンクの条件で保存し（対照）、他は、Ｙｏｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎａｅｒｏｂｉｃ Ｓｔｏｒａｇｅ ｏｆ Ｒｅｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌｓ ｉｎ ａ Ｎｏｖｅｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｉｍｐｒｏｖｅｓ Ｉｎ ｖｉｖｏ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ ４９：４５８－６４（２００８）に記載される方法に従って嫌気的に保存する（試験）。０、１、２、３、および６週目に、無菌接続デバイスを使用してＰＲＢＣユニットから試料を低減する。以下のアッセイのために血漿試料を凍結させる：Ｐｒｏｃａｒｔａ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｂｅａｄキットを使用した２２個のサイトカインに関する単一バッチ試験、質量分析アッセイによる８－イソプロスタンＦ_2α、およびＨｅｍｏＣｕｅ血漿／光度計（ＨｅｍｏＣｕｅ ＡＢ、Ａｎｇｅｌｈｏｌｍ，Ｓｗｅｄｅｎ）による無細胞ヘモグロビン。

【0133】

図１Ａに示されるように、エオタキシンは、２週目に統計学的有意差に達した（８６．６ｐｇ／ｍｌ－対照（ｃ）、６４．９－試験（ｔ）、Ｐ値－０．００２１３、ｐ＜０．０５の統計的優位性；４２日目（２９２－ｃ、１１２－ｔ；ｐ＝０．０００）。図１Ｂに示されるように、ＲＡＮＴＥＳは、３日目から始まって全ての時点で異なっており（３７４．６－ｃ、５５．１－ｔ）、ｐ－＝０．０００００であり、４２日目に非常に大きな差が観察される（３３７１．６－ｃ、８８．４－ｔ；ｐ＜０．００２）。図１Ｃに示されるように、無細胞ヘモグロビンにおける差は、２週目に見られる（９６．０ｍｇ／ｄｌ－ｃ、４１．７－ｔ）、ｐ－＝０．００００１；４２日目（１７０－ｃ、６３－ｔ、ｐ＝０．０００２）。図１Ｄに示されるように、保存３日目に、イソプロスタンにおける差が示される（４５．５ｐｇ／ｍｌ－ｃ、３２．１－ｔ）、ｐ＝０．００６８９；４２日目（１０１．９－ｃ、６４．７－ｔ、ｐ＝０．００４８）。

【0134】

実施例２：全血の採取、白血球低減、およびガスの枯渇
ヘパリン管の回収を含む標準的なプロトコルに従って、１ユニットの血液をドナー患者からＣＰＤＡ１またはＣＰＤＡのいずれかを含む抗凝固剤溶液中に採取する。最初の採血後４時間以内に、抗凝固剤を含有する採取した血液から製造業者の指示に従って白血球を低減する。ベースラインのＡＢＬ９０血液ガスおよび代謝パラメータは、標準的な手順に従ってドナーのヘパリン管および全血製剤から決定される。ＢＳＬ Ｈａｎｄｂｏｏｋ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ＢＳＬ－Ｐ０２４：Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ＭａｎｕａｌおよびＲａｄｉｏｍｅｔｅｒ ＡＢＬ９０ ＦＬＥＸ Ｇａｓ Ａｎａｌｙｚｅｒ ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｓを参照されたい。

【0135】

必要に応じて表示を付し、室温（１５℃～３０℃）に置いた１５０ｍＬ輸送バッグに、１２０ｍｌのＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ－１またはＬＲＷＢ／ＣＰＤを移すことにより白血球低減血液の各ユニットから嫌気性対照を調製する。

【0136】

Ｓｏｒｉｎ Ｄ１００に接続された血液処理用バッグに残りのＬＲＷＢ ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ－１またはＬＲＷＢ／ＣＰＤを移すことにより、酸素枯渇または酸素および二酸化炭素枯渇のために処理し、ＢＯＦ処理対照を作製するためにガスを用いずに７００ｍｌ／分の流速で５分間処理する。その結果得られた１２０ｇのＢＯＦ処理血液を、嫌気性条件下で保管されていた、ＢＯＦ処理対照と表示された３００ｍｌ輸送バッグに移す。残りのＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ－１またはＬＲＷＢ／ＣＰＤは、血液が約５％のＳＯ₂に達するまで、Ｓｏｒｉｎ Ｄ１００上で５％ＣＯ₂／９５％Ｎ₂を含むガス組成の３Ｌ／分のガス流速を用いて、７００ｍｌ／分のピーク流速で処理し、ラジオメーターＡＢＬ９０ ＦＬＥＸ Ｇａｓ Ａｎａｌｙｚｅｒで血液ガス値を３～５分間隔で測定する。二酸化炭素レベルを低下させるために、ＳＯ₂が５±１％に達し、ｐＣＯ₂が３０±３ｍｍＨｇに達するまで１～４分間、ガス混合物を１００％Ｎ₂に切り替え、脱酸素化速度を監視するために血液ガス値を１５～３０秒ごとに監視する。その結果得られた１２０ｇの酸素および二酸化炭素低減ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ－１またはＬＲＷＢ／ＣＰＤを、前述のように以前に嫌気性条件下で保管されていた３００ｍｌ輸送バッグに移し、（「Ｃ」）と表示を付す。ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ－１またはＬＲＷＢ／ＣＰＤが５±１％のＳＯ₂に達し、ｐＣＯ₂が７±３ｍｍＨｇに達するまで、Ｓｏｒｉｎ Ｄ１００上で、９９％Ｎ₂および１％Ｏ₂を用いて７００ｍｌ／分の流速でＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ－１またはＬＲＷＢ／ＣＰＤのさらなる処理を行う。その結果得られた１２０ｇの酸素および二酸化炭素低減ＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ－１またはＬＲＷＢ／ＣＰＤを、前述のように以前に嫌気性条件下で保管されていた３００ｍｌ輸送バッグに移し、（「Ｄ」）と表示を付す。新しいＳｏｒｉｎ Ｄ１００を使用して、さらなる試料を前述のように処理する。各試料を調製した直後に、製造業者の指示に従ってＡＢＬ９０血液ガスレベルを決定し、ベースラインのＳＯ₂およびｐＣＯ₂レベル（例えば、Ｔ₀）を画定する。ＢＳＬ Ｈａｎｄｂｏｏｋ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓを参照されたい。サイトカイン分析用の試料を採取し、後に分析するために－８０℃で保存する。

【0137】

全ての試料を、実施例６で後に記載されるように分析する。

【0138】

実施例３：嫌気性試験用製剤の保存
輸送バッグに入った酸素低減ならびに酸素および二酸化炭素低減血液を、メッシュに包み、ゴム紐で固定し、４つの吸収剤袋（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ、ＳＳ－３００）とともに嫌気性キャニスター内に入れる。キャニスターを密閉し、Ａｌｉｃａｔ Ｇａｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍを使用してキャニスターから空気を追放する。ＢＳＬ Ｈａｎｄｂｏｏｋ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ＢＳＬ－Ｐ０４０：Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｆｏｒ Ｐｌａｃｉｎｇ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｉｎ Ａｎａｅｒｏｂｉｃ Ｓｔｏｒａｇｅ ｉｎ Ｃａｎｉｓｔｅｒｓを参照されたい。嫌気性および好気性の血液を１～６℃の血液バンクの冷蔵庫内に入れる。キャニスターのゲージを毎日監視して、それらが５±１ｐｓｉを表示することを確認する。２ｐｓｉ未満のキャニスターは、標準的な手順に調整される。ＢＳＬ Ｈａｎｄｂｏｏｋ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ＢＳＬ－Ｐ０４０：Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｆｏｒ Ｐｌａｃｉｎｇ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｉｎ Ａｎａｅｒｏｂｉｃ Ｓｔｏｒａｇｅ ｉｎ Ｃａｎｉｓｔｅｒｓを参照されたい。

【0139】

実施例４：試料試験
指定された時点で試料を試験する：処理後０日目（Ｔ₀）、１日目、１週間目、２週間目、および３週間目。試料は、所与の試験の必要に応じて、新鮮な状態で、または後の試験のために凍結した状態で試験されてもよい。試験は、全血球数（ＣＢＣ）、トロンボエラストグラフィ（ＴＥＧ）を含む。

【0140】

製造業者の指示に従って、直ちに血小板凝集のための血小板に富んだ血漿（ＰＲＰ）を調製する。

【0141】

製造業者の指示に従って、凝固スクリーニングおよび追加のアッセイを行う。

【0142】

製造業者の指示に従って、直ちにサイトカインの試料を調製する。

【0143】

実施例５：ＡＴＰ試料採取および測定
ＡＴＰの測定のために、脱タンパク質および沈殿により試料を処理する。１ｍｌの試料（例えば、ＬＲＷＢ／ＣＰＤもしくはＬＲＷＢ／ＣＰＤＡ－１または前述の試料）を、１．０ｍｌの氷冷トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）（１２％ｗ／ｖ）で沈殿させ、１５～３０秒間ボルテックスし、氷上で５分間インキュベートする。ＴＣＡ／試料混合物を含む試験管を４℃で５分間、３６００ｇで遠心分離する。ＴＣＡへの曝露を最小限に抑えるために、試料を直ちに処理する。清澄な上清を予め冷却しておいた試験管に移し、ドライアイスアルコール浴で瞬間凍結させ、－７０℃で保存する。

【0144】

実施例６：酸素低減条件下で保存されていた保存ＲＢＣにおける変形能の改善
９ユニットの個々の全血を、標準的な５００ｍＬの献血を通じて、同意を得た健常なボランティアから得る。献血された全血を、標準的なＡＡＢＢ／ＦＤＡガイドラインに従って白血球低減赤血球（ＬＲ－ＲＢＣ）ユニットに処理し、得られたユニットを次いで２等分する。ユニットの一方の半分は、実施例２および３に記載されるようにＯ₂およびＣＯ₂を低減する。

【0145】

得られた試料を嫌気的に低温保存し、第２の半分は、従来通りに好気的に低温保存する。一対のＲＢＣユニットを血液バンクの冷蔵庫に保存し、６週間の保存期間全体を通して毎週評価する。試験前に、生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ；ＲＢＣ－Ｓ）を使用して全てのＲＢＣ試料のヘマトクリット値を４０％に調整した。試験開始時および試験中のＲＢＣ－Ｓの変形能を、２０１３年１１月２８日に公開された国際特許出願第ＷＯ２０１３／１７７３３９号に記載されるように決定する。人工微小血管網（ＡＭＶＮ）チップを横断する血液試料の高速画像シーケンス（約１５０ＦＰＳ）を録画する。変形不能な細胞によって妨げられた血管網を流れる時間である閉塞時間、および血管網を通る血液の灌流が中断される頻度（閉塞頻度）を決定する。

【0146】

ＡＭＶＮシステムを通る全体的な大量灌流速度は、好気的に保存されたユニットと比較して、Ｏ₂およびＣＯ₂を制御した血液の方が一貫してより速く、合計閉塞時間は、酸素低減ＲＢＣの方が一貫してより短い（表１）。これらの結果は、ＬＲ－ＲＢＣユニットにおける酸素レベルの低下が、低温保存中の赤血球の生体力学的特性の劣化を緩和することを示唆している。

【0147】

酸素枯渇および保存プロセスは、低温保存中にＲＢＣのレオロジー特性が劣化する速度を有意に遅らせ、保存中に生理的により適切な赤血球の生体力学的特性を保存することが可能である。ＲＢＣの改善された変形能は、全血輸血の利点と相まって、保存されたＲＢＣの機能が輸血後のＲＢＣ保持を改善すること、および輸血されたＲＢＣが微小血管系を灌流する能力の増大を意味する。
表１：酸素低減保存後の血液細胞の灌流速度

【0148】

実施例７：血小板の脱酸素化は止血性能を妨げない
８ユニットの全血（ＷＢ）を、標準的な５００ｍＬの献血を通じて、同意を得た健常なボランティアから得る。献血された全血を、実施例２に記載されるようにＣＰＤＡ－１抗凝固剤中に採取し（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．）、血小板保存フィルタ（Ｉｍｕｆｌｅｘ（登録商標）ＷＢ－ＳＰ）（ＬＲＷＢ；Ｔｅｒｕｍｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて白血球を低減する。その結果得られた濾過済みのユニットを、次いで２等分する。ユニットの一方の半分は、従来通りに好気的に低温保存し、第２の半分は、さらに分割して嫌気的に低温保存する。嫌気的に保存されたユニットは、酸素が低減されているか（ＯＲ－ＬＲＷＢ）または酸素および二酸化炭素が低減されている（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）。嫌気的に保存されたユニットを、Ｓｏｒｉｎ Ｄ１００膜型人工肺を用いて処理し、約５％のＳＯ₂および約３５ｍｍＨｇｐＣＯ₂を含む嫌気性ユニットを得る。その結果得られた嫌気性ユニットを標準的なＰＶＣバッグに入れ、酸素吸収剤および窒素ガスを含む嫌気性キャニスター内に保存する。一対の白血球低減血小板ユニットを、下記のように２１日の保存期間全体を通して毎週評価する。

【0149】

製造業者の指示に従って、パーセント溶血（Ｐｌａｓｍａ Ｌｏｗ、Ａｎｇｅｌｈｏｌｍ Ｓｗｅｄｅｎ）、ＡＴＰ（ＤｉａＳｙｓ、Ｆｌａｃｈｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、および２，３－ＤＰＧ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含む代謝パラメータについてユニットを評価する。図４Ａに示されるように、従来通りに保存されたＬＲＷＢ（実線）と比較して、保存ＯＣＲ－ＬＲＷＢにおいて低レベルのＡＴＰが維持されているが、保存ＯＲ－ＬＲＷＢでは増加する。図４Ｂに示されるように、保存ＯＣＲ－ＬＲＷＢおよびＯＲ－ＬＲＷＢにおいて、従来通りに保存されたＬＲＷＢと比較して上昇したレベルの２，３－ＤＰＧが、最長２１日間維持された。さらに、図４Ｃに示されるように、保存ＯＲ－ＬＲＷＢおよび保存ＯＣＲ－ＬＲＷＢを従来通りに保存されたＬＲＷＢ（実線）と比較した場合に、溶血に有意な変化は認められなかった。

【0150】

従来通りに保存されたＬＲＷＢおよびＯＣＲ－ＬＲＷＢを、プロトロンビン時間（ＰＴ）、活性化部分プロトロンビン時間（ａＰＴＴ）、ならびにフィブリノゲンおよびＤダイマーのレベルを評価することにより、血漿凝固パラメータについて評価する。図５に示されるように、ａＰＰＴおよびＰＴは、従来通りに保存されたＬＲＷＢ（実線）において若干延長されたが有意には延長されなかった。同様のフィブリノゲンレベルおよびＤダイマーレベルからも明らかであるように、凝固活性化の証拠は観察されなかった。

【0151】

従来通りに保存されたＬＲＷＢおよびＯＣＲ－ＬＲＷＢを、第Ｖ因子、第ＶＩＩＩ因子、プロテインＣ活性、プロテインＳ活性、およびフォン・ヴィルブランド因子（ｖＷＦ）の活性レベルを決定することにより、血漿凝固因子についてさらに評価する。プロテインＣおよびプロテインＳの分析は、製造業者の指示に従って、ＡＣＬ ＴＯＰ（登録商標）（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）およびＳＴＡ－Ｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒ（登録商標）（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ Ｓｔａｇｏ，Ｉｎｃ．）をそれぞれ使用して行う。図６に示されるように、従来通りに保存されたＷＢ（実線）と比較して、嫌気的に低温保存したＯＣＲ－ＬＲＷＢ（破線）における第Ｖ因子、第ＶＩＩＩ因子、プロテインＣ活性、プロテインＳ活性、およびｖＷＦのレベルに有意な変化は認められなかった。

【0152】

従来通りに保存されたＬＲＷＢおよびＯＣＲ－ＬＲＷＢを、製造業者の指示に従ってＨａｅｍｏｓｃｏｐｅ Ｔｈｒｏｍｂｏｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈ（登録商標）アナライザー（Ｈａｅｍｏｎｅｔｉｃｓ）を装備するトロンボエラストグラフィ（ＴＥＧ）を使用して、凝固についてさらに評価する。図７Ａ～７Ｄに示されるように、従来通りに保存されたＬＲＷＢ（実践）と比較して、ＯＣＲ－ＬＲＷＢ（破線）における伝播（ＴＥＧ角度）、増幅（ＴＥＧ Ｋ）、最大振幅（ＴＥＧ ＭＡ）、または反応時間（ＴＥＧ Ｒ）に有意差は観察されなかった。

【0153】

特定の実施形態を参照して本開示を説明してきたが、当業者は、本開示の範囲から逸脱することなく、種々の変更が行われてもよく、また均等物がその要素と置き換えられてもよいことを理解するであろう。さらに、本開示の範囲から逸脱することなく、特定の状況または材料を本開示の教示に適合させるために、多くの修正が行われてもよい。

【0154】

したがって、本開示は、本開示を実行するために企図される最良の形態として開示される特定の実施形態に限定されるのではなく、本開示は、添付の特許請求の範囲の範囲内および主旨に属する全ての実施形態を含むことが意図される。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図2E】

【図2F】

【図2G】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図3D】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図5D】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図6D】

【図6E】

【図7A】

【図7B】

【図7C】

【図7D】

【手続補正書】

【提出日】2022-06-13

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【請求項1】

周術期の輸血後に、生存の改善を必要とする癌患者の生存を改善するための保存全血製剤であって、嫌気性条件下で保存された、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）を含む、前記保存全血製剤。

【請求項2】

前記ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴは、嫌気性条件下で保存された、血小板を含む酸素及び二酸化炭素低減-白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）を含む、請求項１に記載の保存全血製剤。

【請求項3】

嫌気性条件下で保存された前記ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴは、従来通りに保存された血小板を含む非酸素低減の白血球低減全血（ｎｏｎ－ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）と比較して、低減された未結合レベルの活性化時調節正常Ｔ細胞発現および分泌物（ＲＡＮＴＥＳ）または低減されたレベルのエオタキシンを含む、請求項１又は２に記載の保存全血製剤。

【請求項4】

低減された未結合レベルの前記ＲＡＮＴＥＳは、嫌気性条件下で２１日保存後に５００ピコグラム／ミリリットル（ｐｇ／ｍｌ）未満であるか、低減されたレベルの前記エオタキシンは、嫌気性条件下で２１日保存後に１５０ｐｇ／ｍｌ未満である、請求項３に記載の保存全血製剤。

【請求項5】

輸血を受ける、炎症反応を低下させることを必要とする患者における炎症反応を低下させるための保存全血製剤であって、嫌気性条件下で保存された、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）を含み、ここで、前記ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴは、従来通りに保存された、血小板を含む、非酸素低減の白血球低減全血（ｎｏｎ－ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）と比較して、嫌気性条件下での前記保存の後に、低減されたレベルの炎症性サイトカインを有する、保存全血製剤。

【請求項6】

前記低減されたレベルの炎症性サイトカインは、前記従来通りに保存されたｎｏｎ－ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴと比較して低減されたレベルのエオタキシンまたは低減された未結合レベルの活性化時調節正常Ｔ細胞発現および分泌物（ＲＡＮＴＥＳ）である、請求項５に記載の保存全血製剤。

【請求項7】

前記ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴは、嫌気性条件下で保存された、血小板を含む酸素及び二酸化炭素低減-白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）を含む、請求項５または請求項６に記載の保存全血製剤。

【請求項8】

輸血を受ける免疫修飾作用を低下させることを必要とする患者における免疫修飾作用を低下させるための保存全血製剤であって、嫌気性条件下で保存された、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）を含み、ここで、前記ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴは、従来通りに保存された、血小板を含む、非酸素低減の白血球低減全血（ｎｏｎ－ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）と比較して、嫌気性条件下での前記保存の後に低減されたレベルのサイトカインを有する、保存全血製剤。

【請求項9】

前記サイトカインは、単球走化性タンパク質－１（ＭＣＰ－１）、エオタキシン、活性化時調節正常Ｔ細胞発現および分泌物（ＲＡＮＴＥＳ）、アンジオゲニン、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、可溶性ＣＤ４０リガンド（ｓＣＤ４０Ｌ）、ならびに血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）からなる群から選択される、請求項８に記載の保存全血製剤。

【請求項10】

前記サイトカインは、エオタキシンまたは活性化時調節正常Ｔ細胞発現および分泌物（ＲＡＮＴＥＳ）である、請求項８または請求項９に記載の保存全血製剤。

【請求項11】

前記ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴは、嫌気性条件下で保存された、血小板を含む酸素及び二酸化炭素低減-白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）を含む、請求項８～１０のいずれか一項に記載の保存全血製剤。

【請求項12】

酸素の灌流を改善することを必要とする患者における酸素の灌流を改善するための保存全血製剤であって、嫌気性条件下で保存された、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）を含み、ここで、前記ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴは、従来通りに保存された、血小板を含む、非酸素低減の白血球低減全血（ｎｏｎ－ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）と比較して、嫌気性条件下での前記保存の後に、より高い赤血球（ＲＢＣ）変形能を有する、保存全血製剤。

【請求項13】

前記ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴは、嫌気性条件下で保存された、血小板を含む酸素及び二酸化炭素低減-白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）を含む、請求項１２に記載の保存全血製剤。

【請求項14】

嫌気性条件下で２１日保存後の前記ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴにおけるＲＡＮＴＥＳの前記未結合レベルは、２１日保存後の前記従来通りに保存されたｎｏｎ－ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴにおけるＲＡＮＴＥＳの前記未結合レベルの約５０％である、請求項３に記載の保存全血製剤。

【請求項15】

嫌気性条件下で４０日保存後の前記ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴにおけるＲＡＮＴＥＳの前記未結合レベルは、４０日保存後の前記従来通りに保存されたｎｏｎ－ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴにおけるＲＡＮＴＥＳの前記未結合レベルの約２５％又はそれ以下である、請求項１４に記載の保存全血製剤。

【請求項16】

嫌気性条件下で２１日保存後の前記ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴにおける前記エオタキシンのレベルは、２１日保存後の前記従来通りに保存されたｎｏｎ－ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴにおけるエオタキシンのレベルの約５０％である、請求項３に記載の保存全血製剤。

【請求項17】

嫌気性条件下で４０日保存後の前記ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴにおける前記エオタキシンのレベルは、４０日保存後の前記従来通りに保存されたｎｏｎ－ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴにおけるエオタキシンのレベルの約２５％又はそれ以下である、請求項１６に記載の保存全血製剤。

【請求項18】

前記保存全血製剤が、最長４２日間、最長５６日間、および最長６４日間からなる群から選択される期間保存されている、請求項１２又は１３に記載の保存全血製剤。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１５４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0154】

したがって、本開示は、本開示を実行するために企図される最良の形態として開示される特定の実施形態に限定されるのではなく、本開示は、添付の特許請求の範囲の範囲内および主旨に属する全ての実施形態を含むことが意図される。
なお、本発明としては、以下の態様も好ましい。
〔１〕
頻回輸血を必要とする患者の生存を改善するための方法であって、酸素を低減した保存赤血球（ＯＲ保存ＲＢＣ）を、それを必要とする、医療処置を受ける患者に提供することを含む、方法。
〔２〕
前記ＯＲ保存ＲＢＣは、酸素および二酸化炭素が低減されている（ＯＣＲ－保存ＲＢＣ）、〔１〕〔に記載の方法。
〔３〕
前記ＯＲ保存ＲＢＣは、従来通りに保存された赤血球（保存ＲＢＣ）と比較して低レベルの未結合ＲＡＮＴＥＳ因子を含む、〔１〕または〔２〕に記載の方法。
〔４〕
前記ＲＡＮＴＥＳのレベルは、２１日後には５００ｐｇ／ｍｌ未満である、〔１〕～〔３〕のいずれか一項に記載の方法。
〔５〕
前記ＲＡＮＴＥＳのレベルは、脱酸素化条件下で２１日保存した後には３００ｐｇ／ｍｌ未満である、〔１〕～〔４〕のいずれか一項に記載の方法。
〔６〕
前記ＯＲ保存ＲＢＣは、従来通りに保存された赤血球（保存ＲＢＣ）と比較して低レベルのエオタキシン因子を含む、〔１〕～〔５〕のいずれか一項に記載の方法。
〔７〕
前記エオタキシンのレベルは、脱酸素化条件下で２１日保存した後には１５０ｐｇ／ｍｌ未満である、〔１〕～〔６〕のいずれか一項に記載の方法。
〔８〕
前記エオタキシンのレベルは、脱酸素化条件下で２１日保存した後には１００ｐｇ／ｍｌ未満である、〔１〕～〔７〕のいずれか一項に記載の方法。
〔９〕
前記ＯＲ保存ＲＢＣは、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、〔１〕～〔８〕のいずれか一項に記載の方法。
〔１０〕
前記ＯＲ保存ＲＢＣは、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白
血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）を含む、〔１〕～〔９〕のいずれか一項に記載の方法。
〔１１〕
前記頻回輸血を必要とする患者は、外傷患者、移植患者、心臓手術患者、産科患者、ＧＩ手術患者、または整形外科手術患者である、〔１〕～〔１０〕のいずれか一項に記載の方法。
〔１２〕
前記外傷患者は、出血性外傷患者または鈍的外傷患者である、〔１〕～〔１１〕のいずれか一項に記載の方法。
〔１３〕
前記患者は、癌患者であり、前記ＯＲ保存ＲＢＣは、酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）である、〔１〕～〔１２〕のいずれか一項に記載の方法。
〔１４〕
周術期の輸血後に、それを必要とする癌患者の生存を改善するための方法であって、酸素低減保存赤血球（ＯＲ保存ＲＢＣ）を、それを必要とする、外科的処置を受ける癌患者に提供することを含む、方法。
〔１５〕
前記ＯＲ保存ＲＢＣは、酸素および二酸化炭素低減赤血球（ＯＣＲ－保存ＲＢＣ）である、〔１４〕に記載の方法。
〔１６〕
前記ＯＲ保存ＲＢＣは、酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）である、〔１４〕または〔１５〕に記載の方法。
〔１７〕
前記ＯＲ保存ＲＢＣは、非酸素低減保存赤血球（保存ＲＢＣ）と比較して低レベルのＲＡＮＴＥＳまたはエオタキシン因子を含む、〔１４〕～〔１６〕のいずれか一項に記載の方法。
〔１８〕
前記ＲＡＮＴＥＳのレベルは、２１日後には５００ｐｇ／ｍｌ未満であるか、前記エオタキシンのレベルは、脱酸素化条件下で２１日保存した後には１５０ｐｇ／ｍｌ未満である、〔１４〕～〔１７〕のいずれか一項に記載の方法。
〔１９〕
保存血液中のサイトカインを減少させるための方法であって、
抗凝固剤溶液中に血液を採取することと、
前記採取した血液から白血球を低減することと、
保存前の酸素飽和度（ＳＯ₂）を３０％以下に低下させることと、
前記採取した酸素低減血液を嫌気性条件下で保存して酸素低減保存血液を調製することと、を含む、方法。
〔２０〕
血小板を含む酸素低減濃厚赤血球（ＯＲ－ｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）を調製するために、血漿を低減することおよび添加液を加えることをさらに含む、〔１９〕に記載の方法。
〔２１〕
前記白血球の前記低減は、血小板を低減することをさらに含む、〔１９〕に記載の方法。
〔２２〕
酸素低減濃厚赤血球（ＯＲ－ｐＲＢＣ）を調製するために、血漿を低減することおよび添加液を加えることをさらに含む、〔２１〕に記載の方法。
〔２３〕
１つ以上のサイトカインのレベルが、非酸素低減保存赤血球（保存ＲＢＣ）と比較して低い、〔１９〕～〔２２〕のいずれか一項に記載の方法。
〔２４〕
前記サイトカインは、単球走化性タンパク質－１（ＭＣＰ－１）、活性化時調節正常Ｔ細胞発現および分泌物（ＲＡＮＴＥＳ）、アンジオゲニン、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、可溶性ＣＤ４０リガンド（ｓＣＤ４０Ｌ）、ならびに血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）からなる群から選択される、〔１９〕～〔２３〕のいずれか一項に記載の方法。
〔２５〕
前記保存前の酸素飽和度を低下させることは、保存前の二酸化炭素分圧を６０ｍｍＨｇ未満に低下させることをさらに含む、〔１９〕に記載の方法。
〔２６〕
血小板を含む炭素および二酸化炭素低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）を調製するために、血漿を低減することおよび添加液を加えることをさらに含む、〔２５〕に記載の方法。
〔２７〕
前記白血球の前記低減は、血小板を低減することをさらに含む、〔２５〕に記載の方法。
〔２８〕
酸素低減濃厚赤血球（ＯＲ－ｐＲＢＣ）を調製するために、血漿を低減することおよび添加液を加えることをさらに含む、〔２７〕に記載の方法。
〔２９〕
前記酸素低減保存血液は、非酸素低減保存赤血球（保存ＲＢＣ）と比較して低レベルのＲＡＮＴＥＳ因子を含む、〔１９〕または〔２５〕～〔２８〕のいずれか一項に記載の方法。
〔３０〕
前記酸素低減保存血液は、非酸素低減保存赤血球（保存ＲＢＣ）と比較して低レベルのエオタキシン因子を含む、〔１９〕または〔２５〕～〔２９〕のいずれか一項に記載の方法。
〔３１〕
前記酸素低減保存血液は、改善されたレベルの２，３－ＤＰＧを有し、前記酸素低減‐白血球低減血液は、１５日目に、白血球低減血液の初期２，３－ＤＰＧレベルよりも高い２，３－ＤＰＧレベルを有する、〔１９〕に記載の方法。
〔３２〕
前記２，３－ＤＰＧレベルは、０日目の血液の２，３－ＤＰＧレベルよりも少なくとも８０％またはそれ以上高い、〔１９〕また〔３１〕に記載の方法。
〔３３〕
前記２，３－ＤＰＧレベルは、２１日目に５～２０μｍｏｌ ２，３－ＤＰＧ／ｇＨｂである、〔１９〕、〔３１〕～〔３２〕のいずれか一項に記載の方法。
〔３４〕
前記酸素低減保存血液は、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、〔１９〕～〔３３〕のいずれか一項に記載の方法。
〔３５〕
抗凝固剤溶液中に酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）を含み、３０％以下の保存前および保存中の酸素飽和度（ＳＯ₂）を有し、１５日目に、前記酸素低減‐白血球低減全血の初期２，３－ＤＰＧレベルよりも高い２，３－ＤＰＧレベルを有するか、または、３０％以下の保存前および保存中の酸素飽和度（ＳＯ₂）ならびに６０ｍｍＨｇ未満の保存前および保存中の二酸化炭素分圧を有する酸素および二酸化炭素‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）を含み、前記ＯＣＲ－ＬＲＷＢは、少なくとも３μｍｏｌ／ｇＨｂのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）レベルを有する、それを必要とする外傷患者への輸血のための血液組成。
〔３６〕
前記ＯＲ－ＬＲＷＢの前記２，３－ＤＰＧレベルは、０日目の血液の２，３－ＤＰＧレベルよりも少なくとも８０％またはそれ以上高い、〔３５〕に記載の血液組成。
〔３７〕
前記ＯＲ－ＬＲＷＢの前記２，３－ＤＰＧレベルは、少なくとも５～２０ＤＰＧ μｍｏｌ／ｇＨｂである、〔３５〕または〔３６〕に記載の血液組成。
〔３８〕
前記保存前の酸素飽和度は、２０％未満、１０％未満、または５％未満である、〔３５〕～〔３７〕のいずれか一項に記載の血液組成。
〔３９〕
前記保存前の分圧は、１～６０ｍｍＨｇ、１０～６０ｍｍＨｇ、２０～４０ｍｍＨｇ、１～２０ｍｍＨｇである、〔３５〕～〔３８〕のいずれか一項に記載の血液組成。
〔４０〕
前記抗凝固剤溶液は、クエン酸リン酸デキストロースアデニン（ＣＰＤＡ１）またはクエン酸リン酸デキストロース（ＣＰＤ）である、〔３５〕～〔３９〕のいずれか一項に記載の血液組成。
〔４１〕
前記酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）または酸素および二酸化炭素‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）は、サイトカイン、ケモカイン、イソプロスタン、および酸化脂質産物からなる群から選択される、低レベルの生物学的応答調節物質（ＢＲＭ）を有する、〔３５〕～〔４０〕のいずれか一項に記載の血液組成。
〔４２〕
前記酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）または酸素および二酸化炭素‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）を輸血される患者は、炎症反応の低下を示す、〔４１〕に記載の血液組成。
〔４３〕
前記酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）または酸素および二酸化炭素‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）を輸血される患者は、免疫修飾作用の低下を示す、〔４１〕または〔４２〕に記載の血液組成。
〔４４〕
前記酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）または酸素および二酸化炭素‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）を輸血される患者は、多臓器機能障害のリスクが低下する、〔４１〕～〔４３〕のいずれか一項に記載の血液組成。
〔４５〕
前記酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）または酸素および二酸化炭素‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）を輸血される患者は、敗血症のリスクが低下する、〔４１〕～〔４４〕のいずれか一項に記載の血液組成。
〔４６〕
前記酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）または酸素および二酸化炭素‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）を輸血される患者は、感染のリスクが低下する、〔４１〕～〔４５〕のいずれか一項に記載の血液組成。
〔４７〕
前記酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）または酸素および二酸化炭素‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）を輸血される患者は、死亡リスクが低下する、〔４１〕～〔４６〕のいずれか一項に記載の血液組成。
〔４８〕
前記酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）または酸素および二酸化炭素‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）を輸血される患者は、より高い赤血球（ＲＢＣ）変形能を有する、〔４１〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の血液組成。
〔４９〕
前記血液は、非酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）または非酸素および二酸化炭素‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）と比較した場合に、トロンボエラストグラフィ（ＴＥＧ）によって測定される同等のまたはより良好な凝固パラメータを有する、〔４１〕～〔４８〕のいずれか一項に記載の血液組成。
〔５０〕
前記血液は、非酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）または非酸素および二酸化炭素‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）と比較した場合に、ＰＴ／ＰＴＴ、フィブリノゲン、Ｄダイマー、およびトロンビン生成試験によって決定される同等のまたはより良好な凝固パラメータを有する、〔４１〕～〔４９〕のいずれか一項に記載の血液組成。
〔５１〕
前記血液は、非酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）または非酸素および二酸化炭素‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）と比較した場合に、血小板凝集計によって測定される同等のまたはより良好な血小板機能パラメータを有する、〔４１〕～〔５０〕のいずれか一項に記載の血液組成。
〔５２〕
前記血液は、非酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）または非酸素および二酸化炭素‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）と比較した場合に、第Ｖ因子、第ＶＩＩＩ因子、ＡＴ、プロテインＣ、またはｖＷＦを含む同等のまたはより良好なレベルの凝固因子を有する、〔４１〕～〔５１〕のいずれか一項に記載の血液組成。
〔５３〕
前記血液は、それを必要としている患者への輸血に少なくとも３週間安全である、〔４１〕～〔５２〕のいずれか一項に記載の血液組成。
〔５４〕
輸血を受ける患者における炎症反応を低下させる方法であって、酸素低減血液製剤を、それを必要とする患者に輸血することを含み、前記酸素低減血液製剤は、嫌気性条件下での保存後に低レベルの炎症性サイトカインを有する、方法。
〔５５〕
前記低レベルの炎症性サイトカインは、非酸素低減保存赤血球と比較して低レベルのサイトカイン、エオタキシンまたはＲＡＮＴＥＳである、〔５４〕に記載の方法。
〔５６〕
前記血液製剤は、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）、血漿、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、〔５４〕または〔５５〕に記載の方法。
〔５７〕
輸血を受ける患者における免疫修飾作用を低下させる方法であって、酸素低減血液製剤を、それを必要とする患者に輸血することを含み、前記酸素低減血液製剤は、嫌気性条件下での保存後に低レベルのサイトカインを有し、前記サイトカインのレベルは、非酸素低減血液製剤と比較される、方法。
〔５８〕
前記サイトカインは、単球走化性タンパク質－１（ＭＣＰ－１）、活性化時調節正常Ｔ細胞発現および分泌物（ＲＡＮＴＥＳ）、アンジオゲニン、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、可溶性ＣＤ４０リガンド（ｓＣＤ４０Ｌ）、ならびに血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）からなる群から選択される、〔５７〕に記載の方法。
〔５９〕
前記サイトカインは、エオタキシンまたはＲＡＮＴＥＳである、〔５７〕または〔５８〕に記載の方法。
〔６０〕
前記血液製剤は、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）、血漿、血小板濃縮物、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、〔５７〕～〔５９〕のいずれか一項に記載の方法。
〔６１〕
それを必要とする患者における酸素の灌流を改善するための方法であって、酸素低減血液製剤を、それを必要とする患者に輸血することを含み、前記酸素低減血液製剤は、従来通りに保存された血液製剤と比較してより高いＲＢＣ変形能を有する、方法。
〔６２〕
前記酸素低減血液製剤は、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）、血漿、血小板濃縮物、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、〔６１〕に記載の方法。
〔６３〕
前記酸素低減血液製剤は、少なくとも１週間の保存後に、酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減全血（ＯＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減全血（ＯＣＲ－ＬＲＷＢ＋ＰＬＴ）から、成分分離、血漿の低減、および添加液の添加によって得られた、酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、血小板を含む酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）、酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ）、または血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）を含む、回収された血液製剤である、〔６１〕または〔６２〕に記載の方法。
〔６４〕
前記回収された血液製剤は、最長４２日間、最長５６日間、または最長６４日間保存される、〔６１〕～〔６３〕のいずれか一項に記載の方法。
〔６５〕
血液バンクを管理するための方法であって、
酸素低減全血および抗凝固剤、または酸素低減‐白血球低減全血および抗凝固剤を含む血液ユニットの在庫を維持することと、
患者の治療のために、前記在庫から前記血液ユニットのうちの１つ以上を提供することと、
前記在庫からの血液ユニットを再利用して、成分を分離した酸素低減血液ユニットを調製することと、を含む、方法。
〔６６〕
前記成分を分離した酸素低減血液ユニットは、血小板を含む酸素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）、血小板を含む酸素および二酸化炭素低減‐白血球低減濃厚赤血球（ＯＣＲ－ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）、酸素低減血漿、またはそれらの組み合わせを含む、〔６５〕に記載の方法。
〔６７〕
前記成分を分離した酸素低減血液ユニットを再利用して大量輸血キットを調製する、〔６５〕または〔６６〕に記載の方法。
〔６８〕
前記抗凝固剤は、クエン酸リン酸デキストロース（ＣＰＤ）またはクエン酸リン酸デキストロースアデニン（ＣＰＤＡ－１）を含む、〔６５〕～〔６７〕のいずれか一項に記載の方法。
〔６９〕
前記血液ユニットの再利用は、ＣＰＤ含有血液ユニットの場合は保存の３週間前に、またはＣＰＤＡ１含有血液ユニットの場合は保存の５週間前に行われる、〔６５〕～〔６８〕のいずれか一項に記載の方法。
〔７０〕
前記血液ユニットの再利用は、２週間で行われる、〔６５〕～〔６９〕のいずれか一項に記載の方法。
〔７１〕
前記血液ユニットの再利用は、嫌気性条件下で行われる、〔６５〕～〔７０〕のいずれか一項に記載の方法。
〔７２〕
前記成分を分離した酸素低減血液ユニットは、添加液の添加後、最長６週間保存される、〔６５〕～〔７１〕のいずれか一項に記載の方法。
〔７３〕
ある体積の血漿およびある体積の血小板を含む白血球低減濃厚赤血球（ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴ）を含む大量輸血キットを調製することをさらに含む、〔６５〕～〔７２〕のいずれか一項に記載の方法。
〔７４〕
血漿対ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴの体積比は、１：１である、〔７３〕に記載の方法。
〔７５〕
血漿対ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴの体積比は、１：２である、〔７３〕または〔７４〕に記載の方法。
〔７６〕
前記大量輸血キットは、ある体積の血小板をさらに含み、血漿、血小板、およびＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴの体積比は、１：１：１である、〔７３〕に記載の方法。
〔７７〕
前記大量輸血キットは、ある体積の血小板をさらに含み、血漿、血小板、およびＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴの体積比は、１：１：２である、〔７３〕または〔７６〕に記載の方法。
〔７８〕
輸血医療のために血液製剤の供給を行う方法であって、
全血から酸素もしくは酸素および二酸化炭素を枯渇させて酸素低減全血（または酸素および二酸化炭素低減全血）を調製すること、ならびに
前記酸素もしくは酸素および二酸化炭素低減全血をある期間保存し、前記保存血液を、それを必要とする患者に提供すること、または
前記酸素もしくは酸素および二酸化炭素低減全血をある期間保存し、酸素もしくは酸素および二酸化炭素低減濃厚赤血球を調製すること、を含む、方法。
〔７９〕
前記酸素または酸素および二酸化炭素低減濃厚赤血球は、第２の期間保存され、次いで、それを必要とする患者に提供される、〔７８〕に記載の方法。
〔８０〕
前記第２の期間は、最長６週間である、〔７８〕または〔７９〕に記載の方法。
〔８１〕
酸素低減濃厚赤血球および血小板を含み、１×１０⁵／Ｌ未満の白血球を有する、血液組成。
〔８２〕
前記組成は、１×１０⁴／Ｌ未満の白血球を含む、〔８１〕に記載の血液組成。
〔８３〕
ＡＳ－１、ＡＳ－３（Ｎｕｔｒｉｃｅｌ（登録商標））、ＡＳ－５、ＳＡＧＭ、ＰＡＧＧ－ＳＭ、ＰＡＧＧ－ＧＭ、ＭＡＰ、ＡＳ－７、ＥＳＯＬ－５、ＥＡＳ６１、ＯＦＡＳ１、ＯＦＡＳ３、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される添加液をさらに含む、〔８１〕または〔８２〕に記載の血液組成。
〔８４〕
ある体積の血漿およびある体積のＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴを含む、大量輸血キット。
〔８５〕
血漿対ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴの体積比は、１：１である、〔８４〕に記載の大量輸血キット。
〔８６〕
血漿対ＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴの体積比は、１：２である、〔８４〕または〔８５〕に記載の大量輸血キット。
〔８７〕
ある体積の血小板をさらに含み、血漿、血小板、およびＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴの体積比は、１：１：１である、〔８４〕に記載の大量輸血キット。
〔８８〕
ある体積の血小板をさらに含み、血漿、血小板、およびＬＲｐＲＢＣ＋ＰＬＴの体積比は、１：１：１である、〔８４〕または〔８７〕に記載の大量輸血キット。

【外国語明細書】