特開 2022-126773 難治性全身型重症筋無力症の処置のための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2022126773

(43)【公開日】2022-08-30

(54)【発明の名称】難治性全身型重症筋無力症の処置のための方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20220823BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20220823BHJP

   C07K 16/18 20060101ALI20220823BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N

A61P21/04 ZNA

C07K16/18

【審査請求】有

【請求項の数】27

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2022100008

(22)【出願日】2022-06-22

(62)【分割の表示】P 2018562058の分割

【原出願日】2017-05-15

(31)【優先権主張番号】62/500,643

(32)【優先日】2017-05-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/342,321

(32)【優先日】2016-05-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/489,240

(32)【優先日】2017-04-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/346,168

(32)【優先日】2016-06-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】508191042

【氏名又は名称】アレクシオン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(72)【発明者】

【氏名】カミール・ベドロシアン

(72)【発明者】

【氏名】ファニー・オブライエン

(72)【発明者】

【氏名】ジン・ジン・ワン

(57)【要約】      （修正有）

【課題】重症筋無力症（ＭＧ）処置に有用な医薬組成物を提供する。
【解決手段】抗補体成分５（Ｃ５）抗体であるエクリズマブを含む医薬組成物であって、１日目にエクリズマブの９００ｍｇ導入量を投与すること、７、１４、及び２１日目にエクリズマブの９００ｍｇ用量を投与すること、並びに２８日目に第五導入用量としてエクリズマブ１２００ｍｇを投与することを含む導入期を含む段階的投薬スケジュールを使用して投与される、医薬組成物を提供する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

患者に治療有効量のエクリズマブを投与することを含む、それを必要とする患者において難治性全身型重症筋無力症を処置する方法であって；
ここで患者は、ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する自己抗体（抗ＡＣｈＲ）について陽性であり、かつ抗コリンエステラーゼ阻害剤治療及び免疫抑制剤治療（ＩＳＴ）を含む重症筋無力症の治療を受けている間に顕著な全身性脱力又は眼球徴候及び重症筋無力症の症状を示し、かつ臨床的安定を維持するために慢性的な血漿交換又は慢性的なＩＶＩｇを必要とし；かつ
患者は少なくとも２６週間エクリズマブを投与される、
上記方法。

【請求項2】

１日目にエクリズマブの９００ｍｇ導入量を投与すること、７、１４、及び２１日目にエクリズマブの９００ｍｇ用量を投与すること、並びに２８日目に第五導入用量としてエクリズマブ１２００ｍｇを投与することを含む導入期を含む段階的投薬スケジュールを使用してエクリズマブが投与され；そして
ここで患者はエクリズマブを少なくとも２６週間投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

エクリズマブ処置の２８日の導入期の後に、第五導入用量の１４日後にエクリズマブ１２００ｍｇを投与すること、及びその後１４±２日ごとにエクリズマブ１２００ｍｇを投与することを含む維持期が続く、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

患者にプラスマフェレーシスを行うこと、及びプラスマフェレーシスの完了の４時間以内に患者に３００ｍｇと１２００ｍｇとの間の用量でエクリズマブを投与することをさらに含む、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

患者にプラスマフェレーシスを行うこと、及びプラスマフェレーシスの完了の９０分以内に患者に６００ｍｇと９００ｍｇとの間の用量でエクリズマブを投与することをさらに含む、請求項３に記載の方法。

【請求項6】

患者にプラスマフェレーシスを行うこと、及びプラスマフェレーシスの完了の１時間以内に患者に６００ｍｇの用量でエクリズマブを投与することをさらに含む、請求項３に記載の方法。

【請求項7】

患者は、２６週の処置の後に、重症筋無力症日常生活動作（ＭＧ－ＡＤＬ）スコアにおける臨床的に有意な改善（減少）を経験する、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

患者が経験する臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後に患者のＭＧ－ＡＤＬスコアにおける少なくとも３ポイントの減少である、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

患者は、２６週の処置の後に定量的重症筋無力症スコア（ＱＭＧ）において臨床的に有意な改善（減少）を経験する、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

患者が経験する臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後に患者のＱＭＧスコアにおける少なくとも４ポイントの減少である、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

患者は、２６週の処置の後に重症筋無力症コンポジット（ＭＧＣ）スコアにおいて臨床的に有意な改善（減少）を経験する、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

患者が経験する臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後に患者のＭＧＣスコアにおけ
る少なくとも６ポイントの減少である、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

患者は、２６週の処置の後に重症筋無力症生活の質（ＭＧ－ＱＯＬ－１５）スコアにより測定した生活の質における臨床的に有意な改善（減少）を経験する、請求項１に記載の方法。

【請求項14】

患者が経験する臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後に患者のＭＧ－ＱＯＬ－１５スコアにおける少なくとも６ポイントの減少である、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

患者は、２６週の処置の後にＮｅｕｒｏ－ＱＯＬ疲労スコアにより測定して神経－疲労における臨床的に有意な改善（減少）を経験する、請求項１に記載の方法。

【請求項16】

患者が経験する臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後に患者のＮｅｕｒｏ－ＱＯＬスコアにおける少なくとも８ポイントの減少である、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

患者は、２６週の処置の後にＥＱ－５Ｄ健康状態スコアにより測定して健康状態において臨床的に有意な改善（増加）を経験する、請求項１に記載の方法。

【請求項18】

エクリズマブを患者に投与することを含む、それを必要とする患者において難治性全身型重症筋無力症を処置する方法であって；
ここで患者は、ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する自己抗体（抗ＡＣｈＲ）について陽性であり、かつ抗コリンエステラーゼ阻害剤治療及び免疫抑制剤治療（ＩＳＴ）を含む重症筋無力症の治療を受けている間に顕著な全身性脱力又は眼球徴候及び重症筋無力症の症状を示し、かつ臨床的安定を維持するために慢性的な血漿交換又は慢性的なＩＶＩｇを必要とし；
エクリズマブは、１日目にエクリズマブの９００ｍｇ導入量を投与すること、７、１４、及び２１日目にエクリズマブの９００ｍｇ用量を投与すること、並びに２８日目に第五導入用量としてエクリズマブ１２００ｍｇを投与することを含む導入期を含む段階的投薬スケジュールを使用して投与され；
患者は少なくとも２６週間エクリズマブを投与され；
エクリズマブ処置の２８日の導入期の後に、第五導入用量の１４日後にエクリズマブ１２００ｍｇを投与すること、及びその後１４±２日ごとにエクリズマブ１２００ｍｇを投与することを含む維持期が続き；そして
患者は、ＭＧ－ＡＤＬ、ＱＭＧ、ＭＧＣ、ＭＧ－ＱＯＬ、及びＮｅｕｒｏ－ＱＯＬからなる群より選択される全身型重症筋無力症重症度の少なくとも２つの測定で臨床的に有意な改善（減少）を有する、
上記方法。

【請求項19】

エクリズマブを患者に投与することを含む、それを必要とする患者において難治性全身型重症筋無力症を処置する方法であって；
ここで患者は、ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する自己抗体（抗ＡＣｈＲ）について陽性であり、かつ抗コリンエステラーゼ阻害剤治療及び免疫抑制剤治療（ＩＳＴ）を含む重症筋無力症の治療を受けている間に顕著な全身性脱力又は眼球徴候及び重症筋無力症の症状を示し、かつ臨床的安定を維持するために慢性的な血漿交換又は慢性的なＩＶＩｇを必要とし；
１日目にエクリズマブの９００ｍｇ導入量を投与すること、７、１４、及び２１日目にエクリズマブの９００ｍｇ用量を投与すること、並びに２８日目に第五導入用量としてエクリズマブ１２００ｍｇを投与することを含む導入期を含む段階的投薬スケジュールを使用してエクリズマブが投与され；
患者は少なくとも２６週間エクリズマブを投与され；
エクリズマブ処置の２８日の導入期の後に、第五導入用量の１４日後にエクリズマブ１２００ｍｇを投与すること、及びその後１４±２日ごとにエクリズマブ１２００ｍｇを投与することを含む維持期が続き；そして
患者は、全身型重症筋無力症重症度の５つの測定において臨床的に有意な改善（減少）を有し、ここで全身型重症筋無力症重症度の５つの測定は、ＭＧ－ＡＤＬにおける少なくとも３ポイントの減少、ＱＭＧの少なくとも４ポイントの減少、ＭＧＣにおける少なくとも６ポイントの減少、ＭＧ－ＱＯＬにおける少なくとも６ポイントの減少、及びＮｅｕｒｏ－ＱＯＬにおける少なくとも８ポイントの減少である、
上記方法。

【請求項20】

患者は全身型重症筋無力症の５つの測定において臨床的に有意な改善（減少）を有し、ここで全身型重症筋無力症重症度の５つの測定は、ＭＧ－ＡＤＬにおける少なくとも４ポイントの減少、ＱＭＧの少なくとも５ポイントの減少、ＭＧＣにおける少なくとも１０ポイントの減少、ＭＧ－ＱＯＬにおける少なくとも１１ポイントの減少、及びＮｅｕｒｏ－ＱＯＬにおける少なくとも１６ポイントの減少である、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

エクリズマブは静脈内注入により投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項22】

エクリズマブは皮下投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項23】

エクリズマブは、配列番号１０に従う重鎖アミノ酸配列及び配列番号１１に従う軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項24】

エクリズマブは、配列番号１４に従う重鎖アミノ酸配列及び配列番号１１に従う軽鎖アミノ酸配列を含むエクリズマブ変異体である、請求項１に記載の方法。

【請求項25】

患者は、１年又はそれ以上にわたる２つ又はそれ以上のＩＳＴを順番に又は組み合わせて用いた処置に失敗した、請求項１に記載の方法。

【請求項26】

患者は少なくとも１つのＩＳＴで失敗し、そして症状を制御するために慢性的な血漿交換又はＩＶＩｇを必要とする、請求項１に記載の方法。

【請求項27】

治療有効量のエクリズマブは患者の血清中５０～１００μｇ／ｍＬの濃度で維持される、請求項１に記載の方法。

【請求項28】

患者は、少なくとも２６週の処置の後に１つ又はそれ以上のＩＳＴの投与の減少を経験する、請求項１に記載の方法。

【請求項29】

患者は、少なくとも２６週の処置の後にＩＳＴ投薬の減少を経験する、請求項１に記載の方法。

【請求項30】

患者は、少なくとも２６週の処置の後に、１つ又はそれ以上のＩＳＴ投薬の減少及び１つ又はそれ以上のＩＳＴの中止を経験する、請求項１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

背景
重症筋無力症（ＭＧ）は、神経筋伝達の不全により引き起こされる珍しい衰弱性の後天的な神経筋接合部（ＮＭＪ）の自己免疫神経障害であり、これは自己抗体（Ａｂ）のＮＭＪにおけるシグナル伝達に関与するタンパク質への結合から生じる。これらのタンパク質としては、ニコチンアセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）又は、より低い頻度で、ＡＣｈＲクラスター形成に関与する筋特異的チロシンキナーゼ（ＭｕＳＫ）が挙げられる。

【背景技術】

【0002】

ＭＧは米国において１００，０００人あたり１４～２０の有病率を有し、およそ６０，０００人のアメリカ人が患っている。これは男性及び女性に等しい比で影響するが、ピークの発生年齢が６０歳代又は７０歳代である男性と比較して女性の発生率は３０歳代でピークとなる。ＭＧによる死亡率は約４％であり、大部分は呼吸不全に起因する。

【0003】

重症筋無力症は、臨床的には随意骨格筋の脱力及び易疲労性を特徴とする。ＭＧは最初は眼及び眼瞼の運動に影響を及ぼし得る眼筋ＭＧ（ｏＭＧ）と呼ばれる眼筋脱力を示し得る。被験体の１０パーセントは眼筋に限定された疾患を有する。被験体の９０パーセントは、首、頭部、脊柱、眼球、呼吸器、または四肢の筋肉を含む筋力低下を伴う全身型ＭＧを有する。眼球脱力（Ｂｕｌｂａｒ ｗｅａｋｎｅｓｓ）は、脳幹の球状部分（ｂｕｌｂ－ｌｉｋｅ ｐａｒｔ）から生じる神経により制御される筋肉を指し、そして話すこと、咀嚼、嚥下、及び頭部の制御の困難性として現れる。ＭＧは筋無力症性クリーゼと呼ばれる生命を脅かす呼吸不全を引き起こし得る。被験体の約１５％～２０％は、それらの疾患の過程で筋無力症性クリーゼを経験し、７５％は診断の２年以内であり、入院及び換気補助を必要とする。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

ＭＧ治癒はないが、筋力低下を減少させ、そして神経筋機能を改善する様々な治療がある。重症筋無力症の現在利用可能な処置は、神経筋伝達を調節すること、病原性抗体の産生もしくは効果を阻害すること、又は炎症性サイトカインを阻害することを目的とする。現在のところＮＭＪ傷害の根底にある病理を具体的に標的とする具体的な処置はない。抗ＡＣｈＲ抗体－ＡＣｈＲ相互作用は、古典的経路を介した補体活性化及び炎症を生じ、結果としてＮＭＪの破壊を生じる。ＭＧにおける自己免疫欠損を修正する具体的な処置はない。免疫抑制治療（ＩＳＴ）を用いて、現在の標準的な治療は、通常はコリンエステラーゼ阻害剤、コルチコステロイド及び免疫抑制剤（最も一般的にはアザチオプリン［ＡＺＡ］、シクロスポリン、及びミコフェノール酸モフェチル［ＭＭＦ］）を組み合わせて、ＭＧを有する被験体の大部分は、彼らの疾患をかなりよく制御される。しかし、ＩＳＴに対して適切に応答しないか、又はＩＳＴに対して不耐容であり、かつ臨床的安定を維持するために血漿交換（ＰＥ）及び／又は静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）を必要とする難治性の被験体のコホートが存在する。これらの被験体のために代替の治療が必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0005】

要旨
本開示は、治療有効量の抗補体成分５（Ｃ５）抗体又はその抗原結合フラグメントを患者に投与することを含む、それを必要とする患者において難治性全身型重症筋無力症を処置する方法を提供し、ここで患者は、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合フラグメントを少なく
とも２６週間投与される。

【0006】

特定の実施態様において、本開示は、治療有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合フラグメントを患者に投与することを含む、それを必要とする患者において難治性全身型重症筋無力症を処置する方法を提供し、ここで抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合フラグメントはエクリズマブ又はエクリズマブ変異体であり、患者はエクリズマブ又はエクリズマブ変異体を少なくとも２６週間投与される。

【0007】

別の実施態様において、本開示は、治療有効量のエクリズマブを患者に投与することを含む方法を提供し、ここで患者は、ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する自己抗体（抗ＡＣｈＲ）について陽性であり、かつ抗コリンエステラーゼ阻害剤治療及び免疫抑制剤治療（ＩＳＴ）を含む重症筋無力症の治療を受けている間に顕著な全身性脱力又は眼球徴候（ｂｕｌｂａｒ ｓｉｇｎｓ）及び重症筋無力症の症状を示し、かつ臨床的安定を維持するために慢性的な血漿交換又は慢性的なＩＶＩｇを必要とし；そしてここで患者は、エクリズマブを少なくとも２６週間投与される。

【0008】

一実施態様において、本開示は、エクリズマブを患者に投与することを含む、それを必要とする患者において難治性全身型重症筋無力症を処置する方法を提供し、ここで患者は、ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する自己抗体（抗ＡＣｈＲ）について陽性であり、かつ抗コリンエステラーゼ阻害剤治療及び免疫抑制剤治療（ＩＳＴ）を含む重症筋無力症の治療を受けている間に顕著な全身性脱力又は眼球徴候及び重症筋無力症の症状を示し、かつ以前にすくなくとも２つの免疫抑制剤を用いた処置に失敗し、又は少なくとも１つの免疫抑制剤を用いた処置に失敗し、かつ慢性的な血漿交換もしくはＩＶＩｇを受けており、かつ試験登録時にＭＧ－ＡＤＬ総スコア≧６を有しており；ここでエクリズマブは、１日目にエクリズマブの９００ｍｇ導入量を投与すること、７、１４、及び２１日目にエクリズマブの９００ｍｇ用量を投与すること、並びに２８日目に第五導入量として１２００ｍｇを投与することを含む導入期を含む段階的投薬スケジュールを使用して投与され、ここで患者はエクリズマブを少なくとも２６週間投与され；エクリズマブ処置の２８日の導入期の後に、第五導入量の１４日後にエクリズマブ１２００ｍｇを投与すること、及びその後１４±２日ごとにエクリズマブ１２００ｍｇを投与することを含む維持期が続き、そしてここで患者は、ＭＧ－ＡＤＬ、ＱＭＧ、及びＭＧＣからなる群より選択される全身型重症筋無力症重症度の２つの測定において臨床的に有意な改善（減少）を有する。

【0009】

特定の実施態様において、本開示は、エクリズマブを患者に投与することを含む、それを必要とする患者において難治性全身型重症筋無力症を処置する方法を提供し、ここで患者は、ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する自己抗体（抗ＡＣｈＲ）について陽性であり、かつ抗コリンエステラーゼ阻害剤治療及び免疫抑制剤治療（ＩＳＴ）を含む重症筋無力症の治療を受けている間に顕著な全身性脱力又は眼球徴候及び重症筋無力症の症状を示し、又は臨床的安定を維持するために慢性的な血漿交換もしくは慢性的なＩＶＩｇを必要とし；ここでエクリズマブは、１日目にエクリズマブの９００ｍｇ導入量を投与すること、７、１４、及び２１日目にエクリズマブの９００ｍｇ用量を投与すること、並びに２８日目に第五導入量としてエクリズマブ１２００ｍｇを投与することを含む導入期を含む段階的投薬スケジュールを使用して投与され、ここで患者はエクリズマブを少なくとも２６週間投与される。

【0010】

さらなる実施態様において、本開示は、エクリズマブ処置の２８日の導入期の後に、第五導入量の１４日後にエクリズマブ１２００ｍｇ、そしてその後１４±２日ごとにエクリズマブ１２００ｍｇを投与することを含む維持期が続く方法を提供する。

【0011】

特定の実施態様において、本開示は、投薬レジメンが第三期を更に含み、そして第三期
が、患者にプラスマフェレーシスを行うこと、及びプラスマフェレーシスの完了の４時間以内に患者に３００ｍｇと１２００ｍｇとの間の用量でエクリズマブを投与することをさらに含む方法を提供する。他の実施態様において、第三期は、患者にプラスマフェレーシスを行うこと、及びプラスマフェレーシスの完了の９０分以内に患者に６００ｍｇと９００ｍｇとの間の用量でエクリズマブを投与することを含む。さらに他の実施態様において、第三期は、患者にプラスマフェレーシスを行うこと、及びプラスマフェレーシスの完了の１時間以内に患者に６００ｍｇの用量でエクリズマブを投与することを含む。

【0012】

一実施態様において、本明細書において提供される方法により処置される患者は、２６週の処置の後に、重症筋無力症日常生活動作（ＭＧ－ＡＤＬ）スコアにおいて臨床的に有意な改善（減少）を経験する。特定の実施態様において、患者が経験する臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後に患者のＭＧ－ＡＤＬスコアにおける少なくとも３ポイントの減少である。別の実施態様において、患者が経験する臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後に患者のＭＧ－ＡＤＬスコアにおける４ポイントの減少である。

【0013】

別の実施態様において、本明細書において提供される方法により処置される患者は、２６週の処置の後に定量的重症筋無力症スコア（ＱＭＧ）における臨床的に有意な改善（減少）を経験する。特定の実施態様において、患者が経験する臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後に患者のＱＭＧスコアにおける少なくとも４ポイントの減少である。別の実施態様において、患者が経験する臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後に患者のＱＭＧスコアにおける５ポイントの減少である。

【0014】

別の実施態様において、本明細書において提供される方法により処置される患者は、２６週の処置の後に重症筋無力症コンポジット（Ｍｙａｓｔｈｅｎｉａ Ｇｒａｖｉｓ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ）（ＭＧＣ）スコアにおける臨床的に有意な改善（減少）を経験する。特定の実施態様において、患者が経験する臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後に患者のＭＧＣスコアにおける少なくとも６ポイントの減少である。別の実施態様において、患者が経験する臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後に患者のＭＧＣスコアにおける少なくとも１０ポイントの減少である。

【0015】

別の実施態様において、本明細書において提供される方法により処置される患者は、２６週の処置の後に重症筋無力症生活の質（ＭＧ－ＱＯＬ－１５）スコアにより測定して生活の質において臨床的に有意な改善（減少）を経験する。特定の実施態様において、患者が経験する臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後に患者のＭＧ－ＱＯＬ－１５スコアにおける少なくとも６ポイントの減少である。別の実施態様において、患者が経験する臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後に患者のＭＧ－ＱＯＬ－１５スコアにおける少なくとも１１ポイントの減少である。

【0016】

別の実施態様において、本明細書において提供される方法により処置される患者は、２６週の処置の後にＮｅｕｒｏ－ＱＯＬ疲労スコアにより測定して神経－疲労（ｎｅｕｒｏ－ｆａｔｉｇｕｅ）において臨床的に有意な改善（減少）を経験する。特定の実施態様において、患者が経験する臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後に患者のＮｅｕｒｏ－ＱＯＬスコアにおける少なくとも８ポイントの減少である。別の実施態様において、患者が経験する臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後に患者のＮｅｕｒｏ－ＱＯＬスコアにおける少なくとも１６ポイントの減少である。

【0017】

特定の実施態様において、本明細書において提供される方法により処置される患者は、２６週の処置の後にＥＱ－５Ｄ健康状態スコアにより測定して健康状態において臨床的に有意な改善（増加）を経験する。

【0018】

特定の実施態様において、本開示は、患者にエクリズマブを投与することを含む、それを必要とする患者において難治性全身型重症筋無力症を処置する方法を提供し、ここで患者は、ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する自己抗体（抗ＡＣｈＲ）について陽性であり、かつ抗コリンエステラーゼ阻害剤治療及び免疫抑制剤治療（ＩＳＴ）を含む重症筋無力症の治療を受けている間に顕著な全身性脱力又は眼球徴候及び重症筋無力症の症状を示し、かつ臨床的安定を維持するために慢性的な血漿交換又は慢性的なＩＶＩｇを必要とし；ここでエクリズマブは、１日目にエクリズマブの９００ｍｇ導入量を投与すること、７、１４、及び２１日目にエクリズマブの９００ｍｇ用量を投与すること、並びに２８日目に第五用量としてエクリズマブ１２００ｍｇを投与することを含む段階的投薬スケジュールを使用して投与され、患者はエクリズマブを少なくとも２６週間投与され；ここでエクリズマブ処置の２８日の導入期の後に、第五導入量の１４日後にエクリズマブ１２００ｍｇを投与すること、及びその後１４±２日ごとにエクリズマブ１２００ｍｇを投与することを含む維持期が続き、そして患者は、ＭＧ－ＡＤＬ、ＱＭＧ、ＭＧＣ、ＭＧ－ＱＯＬ、及びＮｅｕｒｏ－ＱＯＬからなる群より選択される全身型重症筋無力症重症度の少なくとも１つの測定において臨床的に有意な改善（減少）を有する。

【0019】

別の実施態様において、本開示は、患者にエクリズマブを投与することを含む、それを必要とする患者において難治性全身型重症筋無力症を処置する方法を提供し、ここで患者は、ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する自己抗体（抗ＡＣｈＲ）について陽性であり、かつ抗コリンエステラーゼ阻害剤治療及び免疫抑制剤治療（ＩＳＴ）を含む重症筋無力症の治療を受けている間に顕著な全身性脱力又は眼球徴候及び重症筋無力症の症状を示し、かつ臨床的安定を維持するために慢性的な血漿交換又は慢性的なＩＶＩｇを必要とし；ここでエクリズマブは、１日目にエクリズマブの９００ｍｇ導入量を投与すること、７、１４、及び２１日目にエクリズマブの９００ｍｇ用量を投与すること、並びに２８日目に第五用量としてエクリズマブ１２００ｍｇを投与することを含む段階的投薬スケジュールを使用して投与され、ここで患者は少なくとも２６週間エクリズマブを投与され；ここでエクリズマブ処置の２８日の導入期の後に、第五導入量の１４日後にエクリズマブ１２００ｍｇを投与すること、及びその後１４±２日ごとにエクリズマブ１２００ｍｇを投与することを含む維持期が続き、そして患者は、ＭＧ－ＡＤＬ、ＱＭＧ、ＭＧＣ、ＭＧ－ＱＯＬ、及びＮｅｕｒｏ－ＱＯＬからなる群より選択される全身型重症筋無力症重症度の２つの測定において臨床的に有意な改善（減少）を有する。

【0020】

別の実施態様において、本開示は、患者にエクリズマブを投与することを含む、それを必要とする患者において難治性全身型重症筋無力症を処置する方法を提供し、ここで患者は、ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する自己抗体（抗ＡＣｈＲ）について陽性であり、かつ抗コリンエステラーゼ阻害剤治療及び免疫抑制剤治療（ＩＳＴ）を含む重症筋無力症の治療を受けている間に顕著な全身性脱力又は眼球徴候及び重症筋無力症の症状を示し、又は臨床的安定を維持するために慢性的な血漿交換若しくは慢性的なＩＶＩｇを必要とし；ここでエクリズマブは、１日目に９００ｍｇ導入量を投与すること、７、１４、及び２１日目にエクリズマブの９００ｍｇ用量を投与すること、並びに２８日目に第五用量として１２００ｍｇを投与することを含む段階的投薬スケジュールを使用して投与され、ここで患者はエクリズマブを少なくとも２６週間投与され；ここでエクリズマブ処置の２８日の導入期の後に、第五導入量の１４日後にエクリズマブ１２００ｍｇを投与すること、及びその後１４±２日ごとにエクリズマブ１２００ｍｇを投与することを含む維持期が続き、そして患者は、ＭＧ－ＡＤＬ、ＱＭＧ、ＭＧＣ、ＭＧ－ＱＯＬ、及びＮｅｕｒｏ－ＱＯＬからなる群より選択される全身型重症筋無力症重症度の３つの測定において臨床的に有意な改善（減少）を有する。特定の実施態様において、患者は、ＭＧ－ＡＤＬ、ＱＭＧ、ＭＧＣ、ＭＧ－ＱＯＬ、及びＮｅｕｒｏ－ＱＯＬからなる群より選択される全身型重症筋無力症重症度の４つの測定において臨床的に有意な改善（減少）を有する。別の実施態様において、患者は、全身型重症筋無力症重症度の５つの測定において臨床的に有意
な改善（減少）を有し、ここで全身型重症筋無力症重症度の５つの測定は、ＭＧ－ＡＤＬ、ＱＭＧ、ＭＧＣ、ＭＧ－ＱＯＬ、及びＮｅｕｒｏ－ＱＯＬである。

【0021】

別の実施態様において、本開示は、患者にエクリズマブを投与することを含む、それを必要とする患者において難治性全身型重症筋無力症を処置する方法を提供し、ここで患者は、ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する自己抗体（抗ＡＣｈＲ）について陽性であり、かつ抗コリンエステラーゼ阻害剤治療及び免疫抑制剤治療（ＩＳＴ）を含む重症筋無力症の治療を受けている間に顕著な全身性脱力又は眼球徴候及び重症筋無力症の症状を示し、又は臨床的安定を維持するために慢性的な血漿交換若しくは慢性的なＩＶＩｇを必要とし；ここでエクリズマブは、１日目に９００ｍｇ導入量を投与すること、７、１４、及び２１日目にエクリズマブの９００ｍｇ用量を投与すること、並びに２８日目に第五用量として１２００ｍｇを投与することを含む段階的投薬スケジュールを使用して投与され、ここで患者はエクリズマブを少なくとも２６週間投与され；ここでエクリズマブ処置の２８日の導入期の後に、第五導入量の１４日後にエクリズマブ１２００ｍｇを投与すること、及びその後１４±２日ごとに１２００ｍｇを投与することを含む維持期が続き、そして患者は、全身型重症筋無力症重症度の５つの測定において臨床的に有意な改善（減少）を有し、ここで全身型重症筋無力症重症度の５つの測定は、ＭＧ－ＡＤＬにおける少なくとも３ポイントの減少、ＱＭＧにおける少なくとも４ポイントの減少、ＭＧＣにおける少なくとも６ポイントの減少、ＭＧ－ＱＯＬにおける少なくとも６ポイントの減少、及びＮｅｕｒｏ－ＱＯＬにおける少なくとも８ポイントの減少である。特定の実施態様において、患者は、全身型重症筋無力症重症度の５つの測定において臨床的に有意な改善（減少）を有し、ここで全身型重症筋無力症重症度の５つの測定は、ＭＧ－ＡＤＬにおける少なくとも４ポイントの減少、ＱＭＧにおける少なくとも５ポイントの減少、ＭＧＣにおける少なくとも１０ポイントの減少、ＭＧ－ＱＯＬにおける少なくとも１１ポイントの減少、及びＮｅｕｒｏ－ＱＯＬにおける少なくとも１６ポイントの減少である。

【0022】

さらなる実施態様において、本開示は、エクリズマブを静脈内注入により投与することを含む、それを必要とする患者において難治性全身型重症筋無力症を処置する方法を提供する。別の実施態様において、エクリズマブは皮下投与される。別の実施態様において、エクリズマブは、配列番号１０に従う重鎖アミノ酸配列及び配列番号１１に従う軽鎖アミノ酸配列を含む。さらに別の実施態様において、エクリズマブは、配列番号１４に従う重鎖アミノ酸配列及び配列番号１１に従う軽鎖アミノ酸配列を含むエクリズマブ変異体である。特定の実施態様において、エクリズマブは、配列番号１２に従う重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号１１に従う軽鎖アミノ酸配列を含むエクリズマブ変異体である。

【0023】

さらに別の実施態様において、本開示は、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合フラグメントを投与することを含む、それを必要とする患者において難治性全身型重症筋無力症を処置する方法を提供し、ここで抗体は、配列番号２７に従う重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号２８に従う軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む抗Ｃ５抗体又はその抗原結合フラグメントである。さらに別の実施態様において、抗体は、配列番号３５に従う重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号３６に従う軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む抗Ｃ５抗体又はその抗原結合フラグメントである。さらに別の実施態様において、抗体は、配列番号３７に従う重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号３８に従う軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む抗Ｃ５抗体又はその抗原結合フラグメントである。

【0024】

一実施態様において、本開示は、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合フラグメントを投与することを含む、それを必要とする患者において難治性全身型重症筋無力症を処置する方法を提供し、ここで患者は、１年又はそれ以上にわたる２つ又はそれ以上のＩＳＴを順番に又は組み合わせて用いた処置に失敗した。

【0025】

一実施態様において、本開示は、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合フラグメントを投与することを含む、それを必要とする患者において難治性全身型重症筋無力症を処置する方法を提供し、ここで患者は、少なくとも１つのＩＳＴに失敗し、かつ重症筋無力症の症状を制御するために慢性的な血漿交換又はＩＶＩｇを必要とする。

【0026】

一実施態様において、本開示は、治療有効量のエクリズマブを投与することを含む、それを必要とする患者において難治性全身型重症筋無力症を処置する方法を提供し、治療有効量のエクリズマブは、患者の血清中５０～１００μｇ／ｍＬの間の濃度で維持される。

【0027】

一実施態様において、本開示は、治療有効量のエクリズマブを投与することを含む、それを必要とする患者において難治性全身型重症筋無力症を処置する方法を提供し、ここで患者は、少なくとも２６週の処置の後に１つ又はそれ以上のＩＳＴの投与の中止を経験する。

【0028】

一実施態様において、本開示は、治療有効量のエクリズマブを投与することを含む、それを必要とする患者において難治性全身型重症筋無力症を処置する方法を提供し、ここで患者は、少なくとも２６週の処置の後にＩＳＴ投薬の減少を経験する。

【図面の簡単な説明】

【0029】

【図1】図１は、本明細書に開示される臨床試験の全体設計の図である。

【図2A】図２Ａは、本明細書に開示される臨床試験において使用された健康状態質問票のＥＵＲＯＱＯＬ（ＥＱ－５Ｄ）調査の図である。

【図2B】図２Ｂは、本明細書に開示される臨床試験において使用された健康状態質問票のＥＵＲＯＱＯＬ（ＥＱ－５Ｄ）調査の図である。

【図3】図３は、本明細書に開示される臨床試験において使用された髄膜炎菌（Ｎ． ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）ワクチン接種スケジュールの図である。

【図4】図４は、本明細書に開示される臨床試験において使用される投薬スケジュールの図である。

【図5】図５は、本明細書に開示される臨床試験において使用される、投薬、臨床評価及び安全性経過観察スケジュールの図である。

【図6】図６は、本明細書に開示される延長期間も含む臨床試験において使用される投薬スケジュールの図である。

【図7】図７は、試験の初期２６週の間にプラセボ及びエクリズマブ群について得られたＭＧ－ＡＤＬ値のベースラインからの変化の図式表現である。

【図8】図８は、試験の初期２６週の間にプラセボ及びエクリズマブ群について得られたＱＭＧ値のベースラインからの変化の図式表現である。

【図9】図９は、試験の初期２６週の間にプラセボ及びエクリズマブ群について得られたＭＧＣ値のベースラインからの変化の図式表現である。

【図10】図１０は、試験の初期２６週の間にプラセボ及びエクリズマブ群について得られたＭＧ－ＱＯＬ １５値のベースラインからの変化の図式表現である。

【図11】図１１は、試験の初期２６週の間にＱＭＧスコアにおいて５ポイントと１０ポイントの間を達成したプラセボ及びエクリズマブ処置群の両方における患者の数の図式表現である。

【図12】図１２はＲＥＧＡＩＮ試験設計の図である。

【図13】図１３は、ベースラインｋら２６週目に、総スコアにおける改善を有し救援治療のない患者の比率を示すレスポンダー解析（ＭＧ－ＡＤＬ及びＱＭＧ）の図式表現である。

【図14】図１４は、ベースラインから２６週までの期間にわたってＭＧ－ＡＤＬ総スコアにおける≧３、≧５、または≧８ポイントの減少を有し、かつ救援治療のない患者の比率の図式表現である。

【図15】図１５は、ベースラインから２６週までの期間にわたってＱＭＧ総スコアにおける≧５、≧７、または≧１０ポイントの減少を有し、かつ救援のない患者の比率の図式表現である。

【図16】図１６は、２６週目に救援治療のない二重レスポンダー（ｄｕａｌ ｒｅｓｐｏｎｄｅｒｓ）（ＭＧ－ＡＤＬ及びＱＭＧ総スコアにより評価される）の図式表現である。

【図17】図１７は、ベースラインから２６週までの期間にわたって評価された、ＭＧ－ＡＤＬ総スコアにおける少なくとも３ポイントの改善及びＱＭＧ総スコアにおける≧５ポイントの改善を有し、かつ救援治療のない患者の比率の図式表現である。

【図18】図１８は、ＭＧ－ＡＤＬ及びＱＭＧに基づく徐々に厳しくなる基準を同時に満たす患者のパーセンテージの図式表現である。一番下の行は、ＭＣＩＤ（最小の臨床的に有意な差異： ＭＧ－ＡＤＬについて３及びＱＭＧについて５）の上の両方のスケールについての閾値を示す。より高いバーは増加する閾値を表す。一番右のパネルは、エクリズマブ処置患者対プラセボ処置患者についての各閾値を満たすことについてのオッズ比を示す。

【図19】図１９は、反復測定モデルを使用した試験ＥＣＵ－ＭＧ－３０２におけるＥＣＵ－ＭＧ－３０２ベースラインから５２週までの期間にわたる処置アームごとのＭＧ－ＡＤＬ総スコア（ＬＳ平均及び９５％ＣＩ）におけるベースラインからの変化の図式表現である。

【図20】図２０は、試験ＥＣＵ－ＭＧ－３０２におけるＥＣＵ－ＭＧ－３０１ベースラインから５２週までの期間にわたる処置アームごとのＭＧ－ＡＤＬ総スコア（平均及び９５％ＣＩ）におけるベースラインからの変化の図式表現である。

【発明を実施するための形態】

【0030】

詳細な説明
本開示は、補体成分５（Ｃ５）に特異的に結合する抗体を投与することをにより、それを必要とする被験体または患者において重症筋無力症（ＭＧ）を処置する方法を提供する。特定の実施態様において、Ｃ５に特異的に結合する抗体は、インビボでＣ５が切断されてＣ５ａ及びＣ５ｂになる速度を減少させる。他の実施態様において、Ｃ５に特異的に結合する抗体は、Ｃ５ａ及び／又はＣ５ｂフラグメントの１つまたは両方に結合する。これらの実施態様のいずれかにおいて、Ｃ５に特異的に結合する抗体は、Ｃ５における補体カスケードを遮断し、それによりＣ５ａのような炎症促進性メディエーターの放出及びＣ５ｂ－９膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の形成を減少させる。

【0031】

特定の実施態様において、Ｃ５に特異的に結合する抗体はエクリズマブである。より特定の実施態様において、エクリズマブは抗体またはそのフラグメントである。

【0032】

エクリズマブ（ｈ５Ｇ１．１－ｍＡｂ）は、マウス抗ヒトＣ５抗体ｍ５Ｇ１．１から誘導されたヒト化モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。エクリズマブは終末補体タンパク質Ｃ５に特異的に結合し、それにより補体活性化の間のＣ５ａ及びＣ５ｂへのその切断を阻害する。Ｃ５での補体カスケードのこの戦略的遮断は、微生物のオプソニン化及び免疫複合体のクリアランスに必須である補体活性化の初期成分を保存しながら、炎症促進性メディエーターの放出及び膜侵襲複合体または細胞溶解性膜孔の形成を防止する。

【0033】

Ｃ５結合タンパク質は、米国特許第６，３５５，２４５号（本明細書において参照によりその全体として本明細書に加入される）に記載される。特定の実施態様において、抗Ｃ５抗体はハイブリッドＩｇＧ２／４アイソタイプを有するモノクローナル抗体である。他の実施態様において、抗Ｃ５抗体は、ヒト血液中に存在する補体の細胞溶解能力を減少させる際に有効である。抗体のこの特性は、例えば、米国特許第６，３５５，２４５号に記載されるニワトリ赤血球溶血法のような当該分野で周知の方法により決定され得る。

【0034】

特定の実施態様において、抗Ｃ５抗体はＣ５またはそのフラグメント、例えばＣ５ａまたはＣ５ｂに結合する。他の実施態様において、抗Ｃ５抗体は、精製されたヒト補体成分Ｃ５のアルファ鎖またはベータ鎖のいずれか上のエピトープを認識しそして結合し、そしてＣ５転換酵素によるＣ５のＣ５ａ及びＣ５ｂへの変換を遮断することができる。Ｗｕｒｚｎｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ． Ｉｎｆｌａｍｍ． ８（５－６）：
３２８－４０ （１９９１）を参照のこと。

【0035】

他の実施態様において、抗Ｃ５抗体は、精製されたヒト補体成分Ｃ５のアルファ鎖内のエピトープを認識し結合する。この実施態様において、抗体は、Ｃ５転換酵素によるＣ５のＣ５ａ及びＣ５ｂへの変換を遮断することができる。本実施態様の一例において、抗体は、溶血活性を遮断するために必要な濃度と実質的に同じ濃度でこの遮断生じ得る。

【0036】

いくつかの実施態様において、抗体はアルファ鎖内のアミノ末端領域に特異的に結合するが、しかしそれらは遊離Ｃ５ａには特異的に結合しない。特定の実施態様において、Ｃ５抗体は、補体溶血活性を実質的に阻害することができ、そしてＣ５ａを生じるＣ５の変換を実質的に阻害することができる。いくつかの実施態様において、Ｃ５抗体は３：１またはそれ以下の抗体対抗原（Ｃ５）のモル比で使用された場合にこれらの機能を生じる。

【0037】

本明細書で使用される用語「抗体」は、インビボで産生された免疫グロブリン、さらにはハイブリドーマによりインビトロで産生されたもの、及びこのような免疫グロブリンの抗原結合フラグメント（例えば、Ｆａｂ’調製物）、さらには組み換え的に発現された抗体または抗原結合タンパク質を指し、これらには、免疫グロブリン、キメラ免疫グロブリン、「ヒト化」免疫グロブリン、このような免疫グロブリンの抗原結合フラグメント、単鎖抗体、並びにＤＶＤ－Ｉｇ及びＣＯＤＶ－Ｉｇのような免疫グロブリンから誘導された抗原結合ドメインを含有する他の組み換えタンパク質が含まれる。米国特許第７，１６１，１８１号及び同第９，１８１，３４９号を参照のこと。「特異性」は、抗原の表面にしばしば見られるエピトープとして知られる特定の位置または構造において抗原を選択的に認識しそして結合する結合タンパク質の能力を指す。

【0038】

用語「特異的に結合する」は、結合タンパク質またはそのフラグメントが、生理学的条件下で比較的安定な複合体を抗原と形成することを意味する。特異的結合は、少なくとも約１ｘ１０^－６Ｍまたはそれより小さい解離定数により特徴づけられる。他の実施態様において、解離定数は、少なくとも約１ｘ１０^－７Ｍ、１ｘ１０^－８Ｍ、１ｘ１０^－９Ｍ、または１ｘ１０^－１０Ｍである。２つの分子が特異的に結合するかどうかを決定するための方法は当該分野で周知であり、これらとしては、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴等が挙げられる。

【0039】

本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、補体成分Ｃ５（例えば、ヒトＣ５）に結合し、そしてフラグメントＣ５ａ及びＣ５ｂへのＣ５の切断を阻害する。本発明における使用に適した抗Ｃ５抗体（またはそれら由来のＶＨ／ＶＬドメイン）は、当該分野で公知の方法を使用して生成することができる。

【0040】

例となる抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号１０及び１１において示される配列を有する重鎖及び軽鎖を含むエクリズマブ又はそれらの抗原結合フラグメント及び変異体である。エクリズマブ（ＳＯＬＩＲＩＳ^（Ｒ）としても知られる）は米国特許第６，３５５，２４５号に記載される。エクリズマブは、終末補体阻害剤であるヒト化モノクローナル抗体である。

【0041】

他の実施態様において、抗体は、エクリズマブの重鎖及び軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ
）又は可変領域を含む。従って、一実施態様において、抗体は、配列番号７に示される配列を有するエクリズマブのＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号８に示される配列を有するエクリズマブのＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施態様において、抗体は、それぞれ配列番号１、及び２、及び３に示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメイン、並びにそれぞれ配列番号４、５、及び６に示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施態様において、抗体は、それぞれ配列番号７及び配列番号８に示されるアミノ酸配列を有するＶＨ及びＶＬ領域を含む。

【0042】

経験的データは、５０μｇ／ｍＬより高く、かつ少なくとも１００μｇ／ｍＬに近い血清エクリズマブ濃度が、遊離Ｃ５濃度を有意に減少させるために必要であることを示す。詳細には、遊離Ｃ５濃度は、エクリズマブ濃度を＞５０μｇ／ｍＬで開始して増加させるにつれて有意に減少し、そして１００μｇ／ｍｌより高いエクリズマブ濃度ではほぼゼロレベルであった。従って、様々な実施態様において、方法は、治療有効量のエクリズマブを被験体に投与することを含み、ここで治療有効量のエクリズマブは、被験体の血清中少なくとも５０μｇ／ｍＬのエクリズマブの濃度で維持される。別の実施態様において、方法は被験体に治療有効量のエクリズマブを投与することを含み、ここで治療有効量のエクリズマブは、被験体の血清中少なくとも６０μｇ／ｍＬのエクリズマブの濃度で維持される。一実施態様において、方法は治療有効量のエクリズマブを被験体に投与することを含み、ここで治療有効量のエクリズマブは、被験体の血清中少なくとも７０μｇ／ｍＬのエクリズマブの濃度で維持される。別の実施態様において、方法は治療有効量のエクリズマブを被験体に投与することを含み、ここで治療有効量のエクリズマブは、被験体の血清中少なくとも８０μｇ／ｍＬのエクリズマブの濃度で維持される。別の実施態様において、方法は被験体に治療有効量のエクリズマブを投与することを含み、ここで治療有効量のエクリズマブは、被験体の血清中少なくとも９０μｇ／ｍＬのエクリズマブの濃度で維持される。別の実施態様において、方法は、被験体に治療有効量のエクリズマブを投与することを含み、ここで治療有効量のエクリズマブは、被験体の血清中少なくとも１００μｇ／ｍＬのエクリズマブの濃度で維持される。

【0043】

別の例となる抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号１４及び１１において示される配列を有する重鎖及び軽鎖を含むヒトにおいてより長い半減期（Ｔ１／２）を有するように操作された抗体ＢＮＪ４４１として知られるエクリズマブ変異体、又はその抗原結合フラグメント及び変異体である。ＢＮＪ４４１（ＡＬＸＮ１２１０としても知られる）は、国際公開第ＷＯ ２０１５／１３４８９４ Ａ１号及び米国特許第９，０７９，９４９号（教示又はそれらは参照により本明細書に加入される）に記載される。ＢＮＪ４４１は、エクリズマブ（ＳＯＬＩＲＩＳ^（Ｒ））と構造的に関連するヒト化モノクローナル抗体である。ＢＮＪ４４１はヒト補体タンパク質Ｃ５に選択的に結合し、補体活性化の間Ｃ５ａ及びＣ５ｂへの切断を阻害する。この阻害は、微生物のオプソニン化及び免疫複合体のクリアランスに必須である補体活性化の近位又は初期成分（例えば、Ｃ３及びＣ３ｂ）を保存しながら、炎症促進性メディエーターＣ５ａの放出及び細胞溶解性膜孔を形成する膜侵襲複合体Ｃ５ｂ－９の形成を防止する。

【0044】

他の実施態様において、抗体はＢＮＪ４４１の重鎖及び軽鎖のＣＤＲ又は可変領域を含む。従って、一実施態様において、抗体は配列番号１２に示される配列を有するＢＮＪ４４１のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号８に示される配列を有するＢＮＪ４４１のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施態様において、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８、及び３に示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメイン、並びにそれぞれ配列番号４、５、及び６に示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施態様において、抗体はそれぞれ配列番号１２及び配列番号８に示され
るアミノ酸配列を有するＶＨ及びＶＬ領域を含む。別の実施態様において、抗体は配列番号１３に示されるアミノ酸配列を有するＢＮＪ４４１の重鎖定常領域を含み得る。

【0045】

様々な実施態様において、エクリズマブは多段階投薬レジメンで投与される。例えば、多段階投薬レジメンは、様々な実施態様において第一期及び第二期を含む。特定の実施態様において、第一期は導入期であり、そして１週間に１回エクリズマブを９００ｍｇの間で被験体に１～１０週間の間投与することを含む。導入期は、最後の９００ｍｇ用量の１週間後に第一維持期用量１２００ｍｇを投与することにより終了する。

【0046】

他の実施態様において、第二期は維持期であり、そして２週ごとに１回エクリズマブを１０００と１４００ｍｇとの間で被験体に２週間、４週間、６週間、８週間、１２週間、２６週間、又は重症筋無力症が持続する限り投与することを含む。他の実施態様において、維持期は、エクリズマブを１０００と１４００ｍｇとの間で２週ごとに１回被験体に２ヶ月間、４ヶ月間、６ヶ月間、８ヶ月間、１２ヶ月間、２年間、３年間、４年間、５年間、又は患者の残りの寿命の間投与することを含む。他の実施態様において、導入期が完了すると、維持期はエクリズマブを約１２００ｍｇで月に２回（隔週）投与することを含む。

【0047】

別の実施態様において、方法は、治療有効量のエクリズマブ又はエクリズマブ変異体を被験体に投与することを含み、ここで治療有効量のエクリズマブ又はエクリズマブ変異体は、被験体の血清中５０～１００μｇ／ｍＬの間、６０～１００μｇ／ｍＬの間、７０～１００μｇ／ｍＬの間、８０～１００μｇ／ｍＬの間、又は９０～１００μｇ／ｍＬの間のエクリズマブの濃度で維持される。

【0048】

別の例となる抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号２０及び１１に示される配列を有する重鎖及び軽鎖を含む抗体ＢＮＪ４２１、又はその抗原結合フラグメント及び変異体である。ＢＮＪ４２１（ＡＬＸＮ１２１１としても知られる）は、国際公開第ＷＯ ２０１５／１３４８９４ Ａ１号及び米国特許第９，０７９，９４９号（教示又はそれらは参照により本明細書に加入される）に記載される。

【0049】

他の実施態様において、抗体はＢＮＪ４２１の重鎖及び軽鎖のＣＤＲ又は可変領域を含む。従って、一実施態様において、抗体は、配列番号１２に示される配列を有するＢＮＪ４２１のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号８に示される配列を有するＢＮＪ４２１のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施態様において、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８、及び３に示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメイン、並びにそれぞれ配列番号４、５、及び６に示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施態様において、抗体は、それぞれ配列番号１２及び配列番号８に示されるアミノ酸配列を有するＶＨ及びＶＬ領域を含む。別の実施態様において、抗体は、配列番号９に示されるアミノ酸配列を有するＢＮＪ４２１の重鎖定常領域を含み得る。

【0050】

別の例となる抗Ｃ５抗体は、米国特許第８，２４１，６２８号及び同第８，８８３，１５８号に記載される７０８６抗体である。一実施態様において、抗体は７０８６抗体の重鎖及び軽鎖のＣＤＲ又は可変領域を含み得る。米国特許第８，２４１，６２８号及び同第８，８８３，１５８号を参照のこと。別の実施態様において、抗体又はそのフラグメントは、それぞれ配列番号２１、２２、及び２３に示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメイン、並びにそれぞれ配列番号２４、２５、及び２６に示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメインを含み得る。別の実施態様において、抗体又はそのフラグメントは、配列番号２７に示される配列を有する７０８６抗体のＶＨ領域、及び配列番号２８に示される配列を有する７０８６抗体のＶＬ領域を含
み得る。

【0051】

別の例となる抗Ｃ５抗体は、米国特許第８，２４１，６２８号及び同第８，８８３，１５８号にも記載される８１１０抗体である。一実施態様において、抗体は８１１０抗体の重鎖及び軽鎖のＣＤＲ又は可変領域を含み得る。抗体又はそのフラグメントは、それぞれ配列番号２９、３０、及び３１に示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメイン、並びにそれぞれ配列番号３２、３３、及び３４に示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメインを含み得る。別の実施態様において、抗体は配列番号３５に示される配列を有する８１１０抗体のＶＨ領域、及び配列番号３６に示される配列を有する８１１０抗体のＶＬ領域を含み得る。

【0052】

別の例となる抗Ｃ５抗体は、配列番号３７に従う重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号３８に従う軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む。

【0053】

様々な実施態様において、エクリズマブ、ＢＮＪ４４１のようなエクリズマブ変異体、又は他の抗Ｃ５抗体は、用量に依存して１ヶ月に１回、２ヶ月ごとに１回、又は３ヶ月ごとに１回被験体に投与される。別の実施態様において、エクリズマブ、ＢＮＪ４４１のようなエクリズマブ変異体、又は他の抗Ｃ５抗体は、２週ごとに１回、週に１回、週に２回、又は週に３回投与される。他の実施態様において、エクリズマブ、ＢＮＪ４４１のようなエクリズマブ変異体、又は他の抗Ｃ５抗体は、患者の必要に依存して、週に１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、４週ごとに１回、５週ごとに１回、６週ごとに１回、又は８週ごとに１回投与される。特定の実施態様において、エクリズマブ、ＢＮＪ４４１のようなエクリズマブ変異体、又は他の抗Ｃ５抗体は、静脈内（ＩＶ）又は皮下（ＳｕｂＱ）投与される。

【0054】

また、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合フラグメントを薬学的に許容しうる賦形剤とともに含むＭＧの処置のための医薬組成物が本明細書に提供される。一実施態様において、組成物は、配列番号７に示される配列を有するエクリズマブのＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号８に示される配列を有するエクリズマブのＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメインを含む抗体を含む。別の実施態様において、抗体は、それぞれ配列番号１、２、及び３に示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメイン、並びに軽鎖それぞれ配列番号４、５、及び６に示される配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施態様において、抗体は、それぞれ配列番号７及び配列番号８に示されるアミノ酸配列を有するＶＨ及びＶＬ領域を含む。

【0055】

いくつかの実施態様において、抗体はＢＮＪ４４１の重鎖及び軽鎖のＣＤＲ又は可変領域を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号１２に示される配列を有するＢＮＪ４４１のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号８に示される配列を有するＢＮＪ４４１のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施態様において、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８、及び３に示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメイン、並びにそれぞれ配列番号４、５、及び６に示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施態様において、抗体は、それぞれ配列番号１２及び配列番号８に示されるアミノ酸配列を有するＶＨ及びＶＬ領域を含む。

【0056】

いくつかの実施態様において、抗体はＢＮＪ４２１の重鎖及び軽鎖のＣＤＲ又は可変領域を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号１２に示される配列を有するＢＮＪ４２１のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号８に示される配列を有するＢＮＪ４２１のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメイン
を含む。別の実施態様において、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８、及び３に示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメイン、並びにそれぞれ配列番号４、５、及び６に示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメインを含み、抗体はそれぞれ配列番号１２及び配列番号８に示されるアミノ酸配列を有するＶＨ及びＶＬ領域を含む。

【0057】

１． 重症筋無力症を処置する方法
本開示は、Ｃ５に特異的に結合する抗体を投与することにより重症筋無力症（ＭＧ）に罹患している被験体を処置する方法を提供する。他の実施態様において、被験体は哺乳動物被験体である。

【0058】

本明細書において使用される用語「被験体」及び「患者」は交換可能である。特定の実施態様において、被験体及び／又は患者は哺乳動物である。特定の実施態様によれば、霊長類はヒトを含む。従って、特定の実施態様において、本明細書に記載されるＭＧに罹患している被験体又は患者はヒトである。

【0059】

特定の実施態様において、ＭＧは難治性全身型重症筋無力症を含む。いくつかの実施態様において、難治性全身型重症筋無力症は、コリンエステラーゼ阻害剤治療及び免疫抑制剤治療（ＩＳＴ）のような重症筋無力症の現在の標準的な治療を受けている間に顕著な全身性脱力又もしくは眼球徴候及び重症筋無力症の症状を示し続けるか、又は臨床的安定を維持するために慢性的な血症交換もしくは慢性的なＩＶＩｇを必要とする、ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する自己抗体（抗ＡＣｈＲ）について陽性である被験体又は患者を含むと特徴づけられる。他の実施態様において、難治性全身型重症筋無力症は、コリンエステラーゼ阻害剤治療及び免疫抑制剤治療（ＩＳＴ）のような重症筋無力症の現在の標準的な治療を受けている間に顕著な全身性脱力又もしくは眼球徴候及び重症筋無力症の症状を示し続けるか、又は臨床的安定を維持するために慢性的な血症交換もしくは慢性的なＩＶＩｇを必要とする被験体又は患者を含むと特徴づけられる。

【0060】

他の実施態様において、ＭＧは難治性全身型重症筋無力症を含む。いくつかの実施態様において、難治性全身型重症筋無力症は、コリンエステラーゼ阻害剤治療及び免疫抑制剤治療（ＩＳＴ）を受けている間に顕著な全身性脱力又もしくは眼球徴候及び重症筋無力症の症状を示し続け、かつ臨床的安定を維持するために慢性的な血症交換もしくは慢性的なＩＶＩｇを必要とする、ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する自己抗体（抗ＡＣｈＲ）について陽性である被験体又は患者を含むと特徴づけられる。他の実施態様において、難治性全身型重症筋無力症は、コリンエステラーゼ阻害剤治療及び免疫抑制剤治療（ＩＳＴ）を受けている間に顕著な全身性脱力又もしくは眼球徴候及び重症筋無力症の症状を示し続け、かつ臨床的安定を維持するために慢性的な血症交換もしくは慢性的なＩＶＩｇを必要とする被験体又は患者を含むと特徴づけられる。

【0061】

本明細書において使用される、臨床的安定を維持するために「慢性的血症交換を必要とする」という句は、最近１２ヶ月の間に少なくとも３ヶ月ごとに筋力低下の管理のために定期的に患者に対して血漿交換療法を使用することを指す。

【0062】

本明細書において使用される、臨床的安定を維持するために「慢性的ＩＶＩｇを必要とする」という句は、最近１２ヶ月にわたって少なくとも３ヶ月毎に筋力低下の管理のために定期的に患者に対してＩＶＩｇ治療を使用することを指す。

【0063】

特定の実施態様において、ＭＧの処置は、ＭＧに関連する１つ又はそれ以上の症状の寛解又は改善を含む。ＭＧに関連する症状としては、筋力低下及び易疲労性が挙げられる。主にＭＧに影響を受ける筋肉としては、眼及び目蓋の運動、表情、咀嚼、会話、嚥下、呼
吸、頸部運動、及び肢運動を制御する筋肉が挙げられる。

【0064】

他の実施態様において、ＭＧの処置は、ＭＧ進行についての臨床マーカーの改善を含む。これらのマーカーとしては、ＭＧ日常生活動作プロフィール（ＭＧ－ＡＤＬ）、疾患重症度についての定量的重症筋無力症（ＱＭＧ）スコア、重症筋無力症コンポジット（ＭＧＣ）、陰圧吸息力（ＮＩＦ）、努力肺活量、ＭＧＦＡ介入後状態、及び他の生活の質尺度が挙げられる。特定の実施態様において、ＭＧ－ＡＤＬは、ＭＧの改善を測定するための主要スコアである。

【0065】

ＭＧ－ＡＤＬは、ＭＧ被験体における関連する症状及び日常生活動作の機能的遂行（ＡＤＬ）に焦点を当てる８ポイント質問票である（表１を参照のこと）。ＭＧ－ＡＤＬの８項目は、ＭＧからの影響に関連する眼（２項目）、眼球（３項目）、呼吸器（１項目）、及び粗大運動又は四肢（２項目）の機能障害に続発する障害を評価するために元の１３項目ＱＭＧの症状に基づくコンポーネントから誘導されたものである。この機能的状態手段において、各回答は０（正常）から３（最も重症）に等級分けされる。総ＭＧ－ＡＤＬスコアの範囲は０～２４である。患者のＭＧ－ＡＤＬにおける臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後にスコアの３ポイント又はそれ以上の減少だろう。

【0066】

現在のＱＭＧスコアリングシステムは１３項目からなる：眼（２項目）、顔面（１項目）、眼球（２項目）、総合的運動（６項目）、軸（１項目）、及び呼吸器（１項目）；それぞれ０～３に等級付けされ、３が最も重症である（表２を参照のこと）。総ＱＭＧスコアの範囲は０～３９である。ＱＭＧスコアリングシステムは、ＭＧの治療の客観的な評価であると考えられ、そして指標筋肉群（ｓｅｎｔｉｎｅｌ ｍｕｓｃｌｅ ｇｒｏｕｐｓ）の定量的試験に基づく。ＭＧＦＡ調査特別委員会（ｔａｓｋ ｆｏｒｃｅ）は、ＱＭＧスコアがＭＧの治療の前向き試験において使用されることを推奨した。患者のＱＭＧにおける臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後にスコアの５ポイント又はそれ以上の減少だろう。

【0067】

【表1】

【0068】

【表2】

【0069】

ＭＧＣは、ＭＧを有する被験体の臨床状態を測定するための有効な評価ツールである（１６）。ＭＧＣは、ＭＧにより最も頻繁に影響を受ける１０の重要機能領域を評価し、そしてスケールは被験体が報告したアウトカムを組み込んだ臨床的有意性について重み付けされる。表３を参照のこと。ＭＧＣは、スクリーニング時、１日目、１～４、８、１２、
１６、２０、及び２６週目又はＥＴ（来診１～６、８、１０、１２、１４、及び１７又はＥＴ）に投与される。患者のＭＧＣにおける臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後にスコアにおける３ポイント又はそれ以上の減少だろう。

【0070】

【表3】

【0071】

１５項目重症筋無力症生活の質１５スケール（ＭＧ－ＱＯＬ １５）は、ＭＧを有する被験体に特有の健康に関連する生活の質を評価可能な手段である。表４を参照のこと。ＭＧ－ＱＯＬ１５は、機能障害及び身体障害の被験体の感覚、並びに疾患症状が許容される程度についての情報を提供し、そして管理及び説明しやすくするために設計された。総スコアの範囲は０から６０である。より高いスコアは、ＭＧに関連する機能不全に対する患者のより高い程度の不満に変換される。ＭＧ－ＱＯＬ １５は被験体により全ての項目が記入される。より高いスコアは、ＭＧ関連機能不全の高い程度及び不満を示す。患者のＭＧ－ＱＯＬ １５における臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後のスコアにおける減少だろう。

【0072】

【表4】

【0073】

Ｎｅｕｒｏ－ＱＯＬ疲労（Ｆａｔｉｇｕｅ）は、被験体により全ての項目に記入される信頼できる有効な短い１９項目の疲労の調査である。より高いスコアはより重い疲労及び活動に対するＭＧのより大きな影響を示す（表５を参照のこと）。患者のＮｅｕｒｏ－ＱＱＬ疲労スコアにおける臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後のスコアにおける減少に反映されるだろう。

【0074】

【表5】

【0075】

ＥＵＲＯＱＯＬ（ＥＱ－５Ｄ）は、５つの領域： 移動、身の回りの世話、普段の活動、痛み／不快感、及び不安／ふさぎ込みにおける健康状態の、被験体により全ての項目に記入される信頼性のある有効な調査である。各領域は３つのレベルを有する：レベル１（
問題なし）、レベル２（いくらかの問題）、及びレベル３（非常に問題）（図２Ａ及び２Ｂを参照のこと）。ＥＱ ＶＡＳは。被験体の自己評価した健康を垂直２０ｃｍ視覚的アナログスケールで記録し、ここで端点は、「１００」と印をつけられた「想像可能な最も良い健康状態」、そして０と印をつけられた「想像可能な最も悪い健康状態」とラベルをつけられる。ＥＱ－５Ｄは、１日目、４、８、１２、１６、２０、及び２６週又はＥＴ（来診２、６、８、１０、１２、１４、及び１７又はＥＴ）に行われる。患者のＥＱ－５Ｄにおける臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後のスコアにおける増加として反映されるだろう。

【0076】

徐々に重症になるＭＧを有する被験体は、深刻な呼吸筋力低下を含む致死の可能性がある呼吸性合併症に罹患し得る。呼吸機能は、ＭＧ被験体における呼吸不全の証拠について密にモニタリングされ、そして人工呼吸器支援が、努力肺活量（ＦＶＣ）もしくは陰性吸気流速（Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｉｎｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｆｏｒｃｅ）（ＮＩＦ）の段階的測定における一貫した低下の事象、上気道整合性（ｕｐｐｅｒ ａｉｒｗａｙ ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）の喪失（口内分泌、嚥下、又は会話を扱う困難性）、又は新たに出現する呼吸不全の状況において推奨される。ＱＭＧの試験項目の１つとしてのＦＶＣは、ＱＭＧが行われるときに行われる。ＮＩＦはＮＩＦ計測器を使用して行われる。

【0077】

ＭＧ臨床状態はＭＧＦＡ介入後状態を使用して評価される。ＭＧの改善、変化なし、悪化、増悪及び死亡の状態カテゴリーの変化、さらには軽微症状（Ｍｉｎｉｍａｌ Ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎ）（ＭＭ）が評価され得る。

【0078】

特定の実施態様によれば、エクリズマブを投与された患者は減少したＭＧ－ＡＤＬを示す。特定の実施態様において、被験体は６ポイントより高い初期ＭＧ－ＡＤＬスコアを有する。他の実施態様において、被験体は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３ポイントより高い初期ＭＧ－ＡＤＬスコアを有する。特定の実施態様において、エクリズマブを用いた処置の過程の後、被験体のＭＧ－ＡＤＬスコアは、６ポイント未満に減少された。他の実施態様において、ＭＧ－ＡＤＬスコアは、エクリズマブを用いた処置の後に、少なくとも１ポイント、少なくとも２ポイント、少なくとも３ポイント、少なくとも４ポイント、少なくとも５ポイント、少なくとも６ポイント、少なくとも７ポイント、少なくとも８ポイント、少なくとも９ポイント、少なくとも１０ポイント、少なくとも１１ポイント、少なくとも１２ポイント、少なくとも１３ポイント、少なくとも１４ポイント、少なくとも１５ポイント、少なくとも１６ポイント、少なくとも１７ポイント、少なくとも１８ポイント、少なくとも１９ポイント、少なくとも２０ポイント、少なくとも２１ポイント、少なくとも２２ポイント、少なくとも２３ポイント、又は少なくとも２４ポイント減少した。特定の実施態様において、患者のＭＧ－ＡＤＬスコアは、エクリズマブを用いた処置の過程の後に少なくとも１ポイント減少する。他の実施態様において、患者のＭＧ－ＡＤＬは、エクリズマブを用いた処置の過程の後に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４ポイント減少する。

【0079】

特定の実施態様によれば、エクリズマブを用いた処置の過程は２６週間続く。他の実施態様によれば、処置の過程は２６～５２、２６～７８、２６～１０４、２６～１３０、２６～１５６、２６～１８２、２６～２０８週、又はそれ以上続く。他の実施態様において、処置の過程は、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、７８、１０４、１３０、１５６、又は１８２週より長く続く。他の実施態様によれば、処置の過程は、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０年、又はそれ以上より長
く続く。特定の実施態様において、処置の過程は被験体の寿命の残りの間続く。

【0080】

特定の実施態様において、処置の過程の間に、ＭＧに関連する１つまたはそれ以上の症状又はスコアは処置の過程の間に改善し、そして処置の間中、改善されたレベルで維持される。例えば、ＭＧ－ＡＤＬは、Ｃ５に特異的に結合する治療用抗体を用いた２６週の処置の後に改善し得、その後、処置の期間の間改善されたレベルのままであり、これはＣ５に特異的に結合する治療用抗体を用いた５２週の処置である。Ｃ５に結合する治療用抗体の一例はエクリズマブである。

【0081】

特定の実施態様において、改善の最初の徴候は、Ｃ５に特異的に結合する治療用抗体を用いた２６週の処置により起こる。他の実施態様によれば、改善の最初の徴候は、Ｃ５に特異的に結合する治療用抗体を用いた処置の１～２６、２６～５２、５２～７８、７８～１０４、１０４～１３０、１３０～１５６、１５６～１８２、又は１８２～２０８週の間に生じる。他の実施態様において、改善の最初の徴候は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、７８、１０４、１３０、１５６、又は１８２週目に生じる。

【0082】

特定の実施態様によれば、改善の最初の徴候は、エクリズマブ又はＢＮＪ４４１のようなエクリズマブ変異体のようなＣ５に特異的に結合する結合タンパク質を用いた処置の間に多数の週の間維持される。特定の実施態様によれば、この週の数は少なくとも２６である。他の実施態様によれば、この週の数は、１～２６、２６～５２、５２～７８、７８～１０４、１０４～１３０、１３０～１５６、１５６～１８２、又は１８２～２０８である。他の実施態様において、この週の数は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、７８、１０４、１３０、１５６、又は１８２である。

【0083】

特定の実施態様によれば、エクリズマブ又はＢＮＪ４４１、ＢＮＪ４２１、７０８６、及び８１１０のような他の抗Ｃ５抗体は、ＭＧに罹患している被験体に６００と６０００ｍｇとの間で投与され得る。他の実施態様によれば、エクリズマブ又はＢＮＪ４４１、ＢＮＪ４２１、７０８６、及び８１１０のような他の抗Ｃ５抗体の導入量は、９００と１５００ｍｇとの間、９００と１２００ｍｇとの間、９００ｍｇ、又は１２００ｍｇである。他の実施態様によれば、エクリズマブ又はＢＮＪ４４１、ＢＮＪ ４２１、７０８６、及び８１１０のような他の抗Ｃ５抗体の維持量は、約６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２５００、３０００、４０００、５０００、又は６０００ｍｇである。

【0084】

これらの用量は、月に１回、２週間ごとに１回、週に１回、週に２回、又は毎日投与され得る。特定の実施態様によれば、用量は２週間ごとに１回又は週に１回投与される。他の実施態様によれば、エクリズマブは、多段階投薬レジメンでＭＧに罹患している被験体に投与される。特定の実施態様によれば、多段階投薬レジメンには、２、３、４、６、７、８、９、１０、又はそれ以上の段階を有する。特定の実施態様において、各段階はその前の段階よりも高い用量を提供する。

【0085】

特定の実施態様において、エクリズマブ多段階投薬レジメンは２つの段階を有する。第一の段階は導入期である。この段階は週あたり６００、９００、１２００、１５００、又
は１８００ｍｇの用量を提供する。特定の実施態様において、この段階は、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０週間続く。他の実施態様において、この段階は２週と６週との間続く。他の実施態様において、段階は５週間続く。特定の実施態様によれば、いずれかの週に投与される用量は前の週よりも高い。他の実施態様において、用量は多数の週の間同じままであり、その後増加される。いくつかの実施態様において、用量は最初の１、２、３、４、５、６、７、８、又は９週間同じままであり、その後増加される。他の実施態様において、用量は最初の４週間同じままである。いくつかの実施態様によれば、エクリズマブ用量は、多数の週の間、６００と１２００ｍｇとの間、８００と１５００ｍｇとの間、９００と１２００ｍｇとの間、９００と１１００ｍｇとの間、９００と１０００ｍｇとの間、８００と１０００ｍｇとの間、８００と１１００ｍｇとの間、又は８００と１２００ｍｇとの間で投与され、その後増加される。一実施態様において、エクリズマブ用量は、１日目に約９００ｍｇで投与され、続いて７日目に９００ｍｇ、１４日目に９００ｍｇ、２１日目に９００ｍｇで投与され、ついで２８日目に第五用量のために１２００ｍｇに増加され、その後１４±２日ごとに１２００ｍｇが投与される。

【0086】

一つの特定の実施態様において、エクリズマブ導入期投薬レジメンは、以下のスケジュールで投与される５つの用量を含む：
１日目に９００ｍｇ；７日目に９００ｍｇ（１週）；１４日目に９００ｍｇ（２週）、２１週目に９００ｍｇ（３週）、及び２８日目に１２００ｍｇ（４週）、その後１４±２日ごとに１２００ｍｇが投与される。各用量間の実際の日数は、患者のスケジュールにおける予期しない事象に対応するために１又は２日だけ導入の間に変化し得る。

【0087】

この実施態様によれば、エクリズマブ投薬の第二段階は維持期である。エクリズマブ投薬の維持期は、６週と被験体の寿命との間続き得る。他の実施態様によれば、維持期は２６～５２、２６～７８、２６～１０４、２６～１３０、２６～１５６、２６～１８２、２６～２０８週間又はそれ以上続く。他の実施態様において、維持期は、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、７８、１０４、１３０、１５６、又は１８２週間より長く続く。他の実施態様によれば、維持期は、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０年間又はそれ以上続く。特定の実施態様において、維持期は被験体の寿命の残りの間続く。

【0088】

特定の実施態様において、エクリズマブ多段階投薬レジメンは第三段階を含む。この第三段階は、ＭＧ患者が臨床安定性を維持するために救援手順（ｒｅｓｃｕｅ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）を受けなければならない場合に使用され、そして血漿交換を施すこと及び／又はＩＶＩｇの投薬を含む。この段階において、血漿が交換された後、血漿交換で失われた薬物を置き換えるためにエクリズマブの用量が投与される。特定の実施態様によれば、この救援後エクリズマブ用量は、３００と１２００ｍｇとの間、４００と１５００ｍｇとの間、５００と１０００ｍｇとの間、４００と８００ｍｇとの間、又は５００と７００ｍｇとの間である。特定の実施態様によれば、この救援後エクリズマブ用量は約６００ｍｇである。別の実施態様において、この救援後又は第三段階において、６００ｍｇエクリズマブ用量が、プラスマフェレーシスの完了後１時間以内に投与される。別の実施態様において、第三段階において、６００ｍｇ用量がプラスマフェレーシスの完了後２時間以内に投与される。別の実施態様において、第三段階において、６００ｍｇ用量がプラスマフェレーシスの完了後３時間以内に投与される。別の実施態様において、第三段階において、６００ｍｇ用量がプラスマフェレーシスの完了後４時間以内に投与される。別の実施態様において、第三段階において、６００ｍｇ用量がプラスマフェレーシスの完了後５時間以内に投与される。別の実施態様において、第三段階において、６００ｍｇ用量がプラスマフェレーシスの完了後６時間以内に投与される。

【0089】

２． 医薬組成物
エクリズマブを、単独で、又は予防薬、治療剤、及び／もしくは薬学的に許容しうる担体と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。本明細書に提供されるエクリズマブを含む医薬組成物は、障害もしくは１つもしくはそれ以上のその症状を予防、処置、管理、もしくは寛解させる際の、及び／又は試験において、障害を診断、検出、もしくはモニタリングする際の使用のためのものである。医薬組成物の製剤化は、単独で、又は予防薬、治療剤、及び／もしくは薬学的に許容しうる担体と組み合わせて、当業者に公知である。

【0090】

本明細書において提供されるエクリズマブ又はＢＮＪ４４１、ＢＮＪ ４２１、７０８６、及び８１１０のような他の抗Ｃ５抗体の治療有効量又は予防有効量の例となる非限定的な範囲は、６００～５０００ｍｇ、例えば、９００～２０００ｍｇである。投薬量の値は、軽減しようとする状態の種類及び重症度によって変わり得ることに留意のこと。さらに当然のことながら、いずれかの特定の被験体について、具体的な投薬レジメンは、個々の必要性及び組成物を投与するか又は組成物の投与を監督する人物の専門的判断に従って時間とともに調整され得、そして本明細書に示される投薬量範囲は説明のためのみのものであり、特許請求される方法の範囲又は実施を制限することは意図されない。

【0091】

３． 組み合わせ治療
本明細書において提供される抗Ｃ５抗体をまた、ＭＧの処置において有用な１つ又はそれ以上のさらなる薬剤又は治療剤とともに投与することもできる。例えば、さらなる薬剤は、重症筋無力症又は本明細書において提供される抗体により処置される状態を処置するために有用であると当該分野で認められている治療剤であり得る。組み合わせはまた、１つより多くのさらなる薬剤、例えば２つ又は３つのさらなる薬剤を含み得る。

【0092】

様々な実施態様における結合剤は、タンパク質、ペプチド、炭水化物、薬物、小分子、又は遺伝子物質（例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡ）とともに投与される。様々な実施態様において、薬剤は１つもしくはそれ以上のコリンエステラーゼ阻害剤、１つもしくはそれ以上のコルチコステロイド類、及び／又は１つもしくはそれ以上の免疫抑制薬（最も一般的にはアザチオプリン［ＡＺＡ］、シクロスポリン、及び／又はミコフェノール酸モフェチル［ＭＭＦ］）である。

【0093】

開示を限定することなく、開示の多数の実施態様は説明の目的のために以下に記載される。

【0094】

項目１： 治療有効量の抗補体成分５（Ｃ５）抗体又はその抗原結合フラグメントを患者に投与することを含む、それを必要とする患者において難治性全身型重症筋無力症を処置する方法であって、ここで患者は、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合フラグメントを少なくとも２６週間投与される、上記方法。

【0095】

項目２： 治療有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合フラグメントを患者に投与することを含む、それを必要とする患者において難治性全身型重症筋無力症を処置する方法であって、ここで抗Ｃ５抗体又はその抗原結合フラグメントはエクリズマブ又はエクリズマブ変異体であり、そして
ここで患者はエクリズマブ又はエクリズマブ変異体を少なくとも２６週間投与される、上記方法。

【0096】

項目３： 患者は、ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する自己抗体（抗ＡＣｈＲ）について陽性であり、かつ抗コリンエステラーゼ阻害剤治療及び免疫抑制剤治療（ＩＳＴ）を含む重症筋無力症の治療を受けている間に顕著な全身性脱力又は眼球徴候及び重症
筋無力症の症状を示し、かつ臨床的安定を維持するために慢性的な血漿交換又は慢性的なＩＶＩｇを必要とし；かつ
患者は少なくとも２６週間エクリズマブを投与される、項目１又は２に記載の方法。

【0097】

項目４： エクリズマブを患者に投与することを含む、それを必要とする患者において難治性全身型重症筋無力症を処置する方法であって：
ここで患者は、ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する自己抗体（抗ＡＣｈＲ）について陽性であり、かつ抗コリンエステラーゼ阻害剤治療及び免疫抑制剤治療（ＩＳＴ）を含む重症筋無力症の治療を受けている間に顕著な全身性脱力又は眼球徴候及び重症筋無力症の症状を示し、かつ臨床的安定を維持するために慢性的な血漿交換又は慢性的なＩＶＩｇを必要とし；
エクリズマブは、１日目にエクリズマブの９００ｍｇ導入量を投与すること、７、１４、及び２１日目にエクリズマブの９００ｍｇ用量を投与すること、並びに２８日目に第五導入用量としてエクリズマブ１２００ｍｇを投与することを含む導入期を含む段階的投薬スケジュールを使用して投与され；そして
患者はエクリズマブを少なくとも２６週間投与される、上記方法。

【0098】

項目５： エクリズマブ処置の２８日の導入期の後に、第五導入用量の１４日後にエクリズマブ１２００ｍｇを投与すること、及びその後１４±２日ごとにエクリズマブ１２００ｍｇを投与することを含む維持期が続く、項目１～４のいずれか１項に記載の方法。

【0099】

項目６： 投薬レジメンが第三段階を更に含む、項目１～５のいずれか１項に記載の方法。

【0100】

項目７： 第三段階は、患者にプラスマフェレーシスを行うこと、及びプラスマフェレーシスの完了の４時間以内に患者に３００ｍｇと１２００ｍｇとの間の用量でエクリズマブを投与することを含む、項目１～６のいずれか１項に記載の方法。

【0101】

項目８： 第三段階は、患者にプラスマフェレーシスを行うこと、及びプラスマフェレーシスの完了の９０分以内に患者に６００ｍｇと９００ｍｇとの間の用量でエクリズマブを投与することを含む、項目１～７のいずれか１項に記載の方法。

【0102】

項目９： 患者にプラスマフェレーシスを行うこと、及びプラスマフェレーシスの完了の１時間以内に患者に６００ｍｇの用量でエクリズマブを投与することを含む、項目１～８のいずれか１項に記載の方法。

【0103】

項目１０： 患者は、２６週の処置の後に、重症筋無力症日常生活動作（ＭＧ－ＡＤＬ）における臨床的に有意な改善（減少）を経験する、項目１～９のいずれか１項に記載の方法。

【0104】

項目１１： 患者が経験する臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後に患者のＭＧ－ＡＤＬスコアにおける少なくとも３ポイントの減少である、項目１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【0105】

項目１２： 患者が経験する臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後に患者のＭＧ－ＡＤＬスコアにおける少なくとも４ポイントの減少である、項目１～１１のいずれか１項に記載の方法。

【0106】

項目１３： 患者は、２６週の処置の後に定量的重症筋無力症スコア（ＱＭＧ）において臨床的に有意な改善（減少）を経験する、項目１～１２のいずれか１項に記載の方法。

【0107】

項目１４： 患者が経験する臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後に患者のＱＭＧにおける少なくとも４ポイントの減少である、項目１～１３のいずれか１項に記載の方法。

【0108】

項目１５： 患者が経験する臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後に患者のＱＭＧスコアにおける少なくとも５ポイントの減少である、項目１～１４のいずれか１項に記載の方法。

【0109】

項目１６： 患者は、２６週の処置の後に重症筋無力症コンポジット（ＭＧＣ）スコアにおける臨床的に有意な改善（減少）を経験する、項目１～１５のいずれか１項に記載の方法。

【0110】

項目１７： 患者が経験する臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後に患者のＭＧＣスコアにおける少なくとも６ポイントの減少である、項目１～１６のいずれか１項に記載の方法。

【0111】

項目１８： 患者が経験する臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後に患者のＭＧＣスコアにおける少なくとも１０ポイントの減少である、項目１～１７のいずれか１項に記載の方法。

【0112】

項目１９： 患者は、２６週の処置の後に重症筋無力症生活の質（ＭＧ－ＱＯＬ－１５）スコアにより測定して生活の質における臨床的に有意な改善を経験する、項目１～１８のいずれか１項に記載の方法。

【0113】

項目２０： 患者が経験する臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後に患者のＭＧ－ＱＯＬ－１５スコアにおける少なくとも６ポイントの減少である、項目１～１９のいずれか１項に記載の方法。

【0114】

項目２１： 患者が経験する臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後に患者のＭＧ－ＱＯＬ－１５スコアにおける少なくとも１１ポイントの減少である、項目１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【0115】

項目２２： 患者は、２６週の処置の後にＮｅｕｒｏ－ＱＯＬ疲労スコアにより測定して神経－疲労において臨床的に有意な改善（減少）を経験する、項目１～２１のいずれか１項に記載の方法。

【0116】

項目２３： 患者が経験する臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後に患者のＮｅｕｒｏ－ＱＯＬスコアにおける少なくとも８ポイントの減少である、項目１～２２のいずれか１項に記載の方法。

【0117】

項目２４： 患者が経験する臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後に患者のＮｅｕｒｏ－ＱＯＬスコアにおける少なくとも１６ポイントの減少である、項目１～２３のいずれか１項に記載の方法。

【0118】

項目２５： 患者は、２６週の処置の後にＥＱ－５Ｄ健康状態スコアにより測定して健康状態において臨床的に有意な改善（増加）を経験する、項目１～２４のいずれか１項に記載の方法。

【0119】

項目２６： エクリズマブを患者に投与することを含む、それを必要とする患者におい
て難治性全身型重症筋無力症を処置する方法であって：
ここで患者は、ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する自己抗体（抗ＡＣｈＲ）について陽性であり、かつ抗コリンエステラーゼ阻害剤治療及び免疫抑制剤治療（ＩＳＴ）を含む重症筋無力症の治療を受けている間に顕著な全身性脱力又は眼球徴候及び重症筋無力症の症状を示し、かつ臨床的安定を維持するために慢性的な血漿交換又は慢性的なＩＶＩｇを必要とし；
ここでエクリズマブは、１日目にエクリズマブの９００ｍｇ導入量を投与すること、７、１４、及び２１日目にエクリズマブの９００ｍｇ用量を投与すること、並びに２８日目に第五用量としてエクリズマブ１２００ｍｇを投与することを含む段階的投薬スケジュールを使用して投与され；
エクリズマブ処置の２８日の導入期の後に、第五導入用量の１４日後にエクリズマブ１２００ｍｇを投与すること、及びその後１４±２日ごとにエクリズマブ１２００ｍｇを投与することを含む維持期が続き；そして
患者は、ＭＧ－ＡＤＬ、ＱＭＧ、ＭＧＣ、ＭＧ－ＱＯＬ、及びＮｅｕｒｏ－ＱＯＬからなる群より選択される全身型重症筋無力症重症度の少なくとも２つの測定において臨床的に有意な改善（減少）を有する、
上記方法。

【0120】

項目２７： エクリズマブを患者に投与することを含む、それを必要とする患者において難治性全身型重症筋無力症を処置する方法であって：
ここで患者は、ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する自己抗体（抗ＡＣｈＲ）について陽性であり、かつ抗コリンエステラーゼ阻害剤治療及び免疫抑制剤治療（ＩＳＴ）を含む重症筋無力症の治療を受けている間に顕著な全身性脱力又は眼球徴候及び重症筋無力症の症状を示し、かつ臨床的安定を維持するために慢性的な血漿交換又は慢性的なＩＶＩｇを必要とし；
エクリズマブは、１日目にエクリズマブの９００ｍｇ導入量を投与すること、７、１４、及び２１日目にエクリズマブの９００ｍｇ用量を投与すること、並びに２８日目に第五導入量としてエクリズマブ１２００ｍｇを投与することを含む段階的投薬スケジュールを使用して投与され；
患者は少なくとも２６週間エクリズマブを投与され；
エクリズマブ処置の２８日の導入期の後に、第五導入用量の１４日後にエクリズマブ１２００ｍｇを投与すること、及びその後１４±２日ごとにエクリズマブ１２００ｍｇを投与することを含む維持期が続き；そして
患者は、ＭＧ－ＡＤＬ、ＱＭＧ、ＭＧＣ、ＭＧ－ＱＯＬ、及びＮｅｕｒｏ－ＱＯＬからなる群より選択される全身型重症筋無力症重症度の少なくとも３つの測定において臨床的に有意な改善（減少）を有する、
上記方法。

【0121】

項目２８： 患者は、ＭＧ－ＡＤＬ、ＱＭＧ、ＭＧＣ、ＭＧ－ＱＯＬ、及びＮｅｕｒｏ－ＱＯＬからなる群より選択される全身型重症筋無力症重症度の少なくとも４つの測定において臨床的に有意な改善（減少）を有する、項目１～２７のいずれか１項に記載の方法。

【0122】

項目２９： 患者は全身型重症筋無力症重症度の５つの測定において臨床的に有意な改善（減少）を有し、ここで全身型重症筋無力症重症度の５つの測定は、ＭＧ－ＡＤＬ、ＱＭＧ、ＭＧＣ、ＭＧ－ＱＯＬ、及びＮｅｕｒｏ－ＱＯＬである、項目１～２８のいずれか１項に記載の方法。

【0123】

項目３０： エクリズマブを患者に投与することを含む、それを必要とする患者において難治性全身型重症筋無力症を処置する方法であって：
ここで患者は、ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する自己抗体（抗ＡＣｈＲ）について陽性であり、かつ抗コリンエステラーゼ阻害剤治療及び免疫抑制剤治療（ＩＳＴ）を含む重症筋無力症の治療を受けている間に顕著な全身性脱力又は眼球徴候及び重症筋無力症の症状を示し、かつ臨床的安定を維持するために慢性的な血漿交換又は慢性的なＩＶＩｇを必要とし；
エクリズマブは、１日目にエクリズマブの９００ｍｇ導入量を投与すること、７、１４、及び２１日目にエクリズマブの９００ｍｇ用量を投与すること、並びに２８日目に第五導入量としてエクリズマブ１２００ｍｇを投与することを含む段階的投薬スケジュールを使用して投与され；
患者はエクリズマブを少なくとも２６週間投与され；
エクリズマブ処置の２８日の導入期の後に、第五導入用量の１４日後にエクリズマブ１２００ｍｇを投与すること、及びその後１４±２日ごとにエクリズマブ１２００ｍｇを投与することを含む維持期が続き；そして
患者は、全身型重症筋無力症重症度の５つの測定において臨床的に有意な改善（減少）を有し、ここで全身型重症筋無力症重症度の５つの測定は、ＭＧ－ＡＤＬにおける少なくとも３ポイントの減少、ＱＭＧにおける少なくとも４ポイントの減少、ＭＧＣにおける少なくとも６ポイントの減少、ＭＧ－ＱＯＬにおける少なくとも６ポイントの減少、及びＮｅｕｒｏ－ＱＯＬにおける少なくとも８ポイントの減少である、
上記方法。

【0124】

項目３１： 患者は、全身型重症筋無力症重症度の５つの測定において臨床的に有意な改善（減少）を有し、ここで全身型重症筋無力症重症度の５つの測定は、ＭＧ－ＡＤＬにおける少なくとも４ポイントの減少、ＱＭＧにおける少なくとも５ポイントの減少、ＭＧＣにおける少なくとも１０ポイントの減少、ＭＧ－ＱＯＬにおける少なくとも１１ポイントの減少、及びＮｅｕｒｏ－ＱＯＬにおける少なくとも１６ポイントの減少である、項目１～３０のいずれか１項に記載の方法。

【0125】

項目３２： エクリズマブは静脈内注入により投与される、項目１～３１のいずれか１項に記載の方法。

【0126】

項目３３： エクリズマブは皮下投与される、項目１～３２のいずれか１項に記載の方法。

【0127】

項目３４： エクリズマブは、配列番号１０に従う重鎖アミノ酸配列及び配列番号１１に従う軽鎖アミノ酸配列を含む、項目１～３３のいずれか１項に記載の方法。

【0128】

項目３５： エクリズマブは、配列番号１４に従う重鎖アミノ酸配列及び配列番号１１に従う軽鎖アミノ酸配列を含むエクリズマブ変異体である、項目１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【0129】

項目３６： エクリズマブは、配列番号１２に従う重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号１１に従う軽鎖アミノ酸配列を含むエクリズマブ変異体である、項目１～３５のいずれか１項に記載の方法。

【0130】

項目３７： 抗Ｃ５抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号２７に従う重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号２８に従う軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む、項目１～３６のいずれか１項に記載の方法。

【0131】

項目３８： 抗Ｃ５抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号３５に従う重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号３６に従う軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む、項目１～
３７のいずれか１項に記載の方法。

【0132】

項目３９： 患者は、１年又はそれ以上にわたる２つ又はそれ以上のＩＳＴを順番に又は組み合わせて用いた処置に失敗した、項目１～３８のいずれか１項に記載の方法。

【0133】

項目４０： 患者は少なくとも１つのＩＳＴに失敗し、かつ重症筋無力症の症状を制御するために慢性的な血漿交換又はＩＶＩｇを必要とする、項目１～３９のいずれか１項に記載の方法。

【0134】

項目４１： エクリズマブを患者に投与することを含む、それを必要とする患者において難治性全身型重症筋無力症を処置する方法であって：
ここで患者は、ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する自己抗体（抗ＡＣｈＲ）について陽性であり、かつ抗コリンエステラーゼ阻害剤治療及び免疫抑制剤治療（ＩＳＴ）を含む重症筋無力症の治療を受けている間に顕著な全身性脱力又は眼球徴候及び重症筋無力症の症状を示し、そしてここで患者は、少なくとも２つの免疫抑制剤を用いた処置に以前に失敗したことがあるか、又は少なくとも１つの免疫抑制剤を用いた処置に失敗し、かつ慢性的な血漿交換若しくはＩＶＩｇを必要とし、かつ試験登録時にＭＧ－ＡＤＬ総スコア≧６を有しており；
ここでエクリズマブは、１日目にエクリズマブの９００ｍｇ導入量を投与すること、７、１４、及び２１日目にエクリズマブの９００ｍｇ用量を投与すること、並びに２８日目に第五導入量としてエクリズマブ１２００ｍｇを投与することを含む段階的投薬スケジュールを使用して投与され；
患者はエクリズマブを少なくとも２６週間投与され；
エクリズマブ処置の２８日の導入期の後に、第五導入用量の１４日後にエクリズマブ１２００ｍｇを投与すること、及びその後１４±２日ごとにエクリズマブ１２００ｍｇを投与することを含む維持期が続き；そして
患者は、ＭＧ－ＡＤＬ、ＱＭＧ、及びＭＧＣからなる群より選択される全身型重症筋無力症重症度の少なくとも２つの測定において臨床的に有意な改善（減少）を有する、
上記方法。

【0135】

項目４２： 患者に投与されるエクリズマブ又はエクリズマブ変異体の治療有効量は、患者の血清中５０～１００μｇ／ｍＬの間の濃度に維持される、項目１～４１のいずれか１項に記載の方法。

【0136】

項目４３： 患者は、少なくとも２６週の処置の後に１つ又はそれ以上のＩＳＴの投与の中止を経験する、項目１～４２のいずれか１項に記載の方法。

【0137】

項目４４： 患者は、少なくとも２６週の処置の後にＩＳＴ投薬の減少を経験する、項目１～４３のいずれか１項に記載の方法。

【0138】

項目４５： 患者は、少なくとも２６の処置の後に、１つ又はそれ以上のＩＳＴ投薬の減少及び１つ又はそれ以上のＩＳＴの中止を経験する、項目１～４４のいずれか１項に記載の方法。

【実施例0139】

実施例１： ヒト被験体において重症筋無力症を処置する際のエクリズマブの有効性。
この試験の主要目的は、ＭＧに特有の日常生活動作プロフィール（ＭＧ－ＡＤＬ）における改善に基づいて難治性ｇＭＧの処置におけるプラセボと比較したエクリズマブの有効性を評価することである。

【0140】

本試験の副次的目的は以下を含む：
－ ｇＭＧ被験体においてプラセボと比較してエクリズマブの全体的安全性及び忍容性を特徴づける
－ 以下を含むさらなる有効性測定によりプラセボと比較してエクリズマブの有効性を評価する：
・ 疾患重症度について定量的ＭＧ（ＱＭＧ）スコア
・ 重症筋無力症コンポジット（ＭＧＣ）
・ 被験体にとって最も臨床的に有意である主要症状の改善
・ 眼球、呼吸器、四肢及び眼についてのＭＧ－ＡＤＬサブカテゴリー
－ 生活の質測定でプラセボと比較したエクリズマブの効果を特徴づける
－ ｇＭＧ被験体におけるエクリズマブのＰＫ及びＰＤを記載する。

【0141】

１．治験計画
１．１ 全体的試験設計及び計画
難治性ｇＭＧを有する被験体における処置についてのエクリズマブの安全性及び有効性を評価するための、無作為化、二重盲検、並行群、プラセボ対照、多施設（北米、南米、欧州、アジア太平洋における約１００箇所）の約２年の試験が本明細書に記載される。約９２人の適格被験体が、２つの処置アーム（１）エクリズマブ注入又は（２）プラセボ注入のうちの１つに１：１比で１日目に無作為に選ばれた。被験体は、安定用量／種類の免疫抑制剤治療（ＩＳＴ）を受け続けてよいが、新しいＩＳＴもＩＳＴ投薬量の増加も試験の間は許可されない。この試験には３つの期間がある：スクリーニング期、試験期、及び経過観察期（この試験を中止するか又は延長試験に参加しない被験体について）。図１を参照のこと。個々の被験体についての全体試験期間は、登録及び経過観察を含めて３８週までかかると見積もられる。被験体は、この試験の完了後にエクリズマブを受けるために延長試験（別の治験実施計画書）に参加する期間を与えられ得る。スクリーニング、試験及び経過観察期のついての評価スケジュールを表６に示す。

【0142】

１．１．１． スクリーニング期（２～４週）
スクリーニング来診時に、被験体からインフォームドコンセントを得た後に、被験体は、治療歴の検討、人口動態データ、及び検査室評価についてスクリーニングされる。治療歴の検討は、この治験実施計画書の組み入れ基準において定義されるＭＧ診断、ＭＧのための以前の処置／治療、例えば、胸腺摘除術、コルチコステロイド類を含むＩＳＴ、ＩＶＩｇ及び血漿交換、各増悪／クリーゼの期間を含むＭＧ増悪又はクリーゼの病歴、各増悪／クリーゼ時に投与された薬物適用、及び各増悪／クリーゼのための処置の確認を含む。

【0143】

全ての組み入れ基準を満たし、かつ除外基準に当てはまらない場合、ワクチン製造者により特定される活性範囲の期間内にすでにワクチン接種されたか又は現在の医療／国のガイドラインに従ってワクチン接種されていない場合、被験体は髄膜炎菌（Ｎ． ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）に対するワクチンを接種される。被験体は、治験薬の最初の用量を投与される少なくとも１４日前にワクチン接種されなければならず、かつワクチン接種されそしてワクチン接種の少なくとも１４日後までに適切な抗生物質により処置されなければならない。図３を参照のこと。

【0144】

コリンエステラーゼ阻害剤及び支持的なＩＳＴの使用は、特定の制限下で治験の間許容される（以下の併用薬を参照のこと）。ＩＶＩｇの休薬期間は無作為化の前４週である。ＰＥについての休薬期間もまた無作為化の前４週である。被験体がスクリーニング期間の間にＭＧクリーゼを経験する場合、治験依頼者に知らされなければならない。治験依頼者との考察の後に、被験体は治験を継続し得るか、中止し得るか、及びおそらく、後日再スクリーニングされるかについて決定される。

【0145】

【表6】

【0146】

【表7】

【0147】

１．１．２． 無作為化
ワクチン接種され、そしてＭＧ－ＡＤＬ登録基準、すなわち、無作為化（１日目）にＭ
Ｇ－ＡＤＬ総スコア≧６を満たし続け、そして各自の治験責任医師（ＰＩ）により無作為化についてクリアされた全ての被験体は、１日目に１：１ベースでエクリズマブアーム又はプラセボアームに無作為に選ばれる。無作為化階層化は、以下の４つの群分けに従ってスクリーニング来診時に行われたアメリカ重症筋無力症財団（ＭＧＦＡ）（表７を参照のこと）による臨床分類の評価に基づく：
ａ． ＭＧＦＡクラスＩＩａ及びＩＩＩａ
ｂ． ＭＧＦＡクラスＩＶａ
ｃ． ＭＧＦＡクラスＩＩｂ及びＩＩＩｂ、並びに
ｄ． ＭＧＦＡクラスＩＶｂ

【0148】

１．１．３． 試験期間（２６週）
被験体は、ＩＰ、エクリズマブ又はプラセボのいずれかを、無作為化並びに以下に記載される治験薬及び投与において記載されるレジメンに従って投与される。各被験体についての処置期間は２６週である。被験体は、ＭＧクリーゼの潜在的な徴候及び症状を知らされなければならず、そして症状の発生時にはできるだけ速やかに治験責任医師に連絡するように指導される。症状の発生を治験責任医師が知ってからできるだけ速やかにかつ４８時間以内に被験体について評価されるべき臨床増悪を報告するためあらゆる努力がなされる。評価来診時に、治験責任医師又は彼／彼女の被指名人は、この治験実施計画書により特定される評価を行う。治験責任医師は、被験体がこの治験実施計画書により規定される臨床増悪の定義に合うかどうかを決定し、それに従って被験体を処置する。

【0149】

【表8】

【0150】

２６週の試験期間を完了した後、被験体は延長試験（別の治験実施計画書）に登録して非盲検エクリズマブを受ける機会を与えられ得る。この試験と延長試験との間の来診間隔は、ＩＰ投与の最後（来診１７）から２週であるので、ＩＰ投薬の中断はない。延長試験に登録した被験体は、この試験の盲検処置割り当てを維持するために、この試験における導入と同様の盲検エクリズマブ導入期を受ける。被験体がいずれかの量のＩＰを受けた後にこの試験を中止する場合、又はこの試験の完了後に延長試験に入ることを望まない場合、被験体は安全対策のために経過観察来診を完了することが必要となる。

【0151】

１．１．４． 経過観察期（処置後８週）
被験体がいずれかの量のＩＰを受けた後にこの試験を中止するかもしくは中止する場合
、又はこの試験の完了後に延長試験に入ることを望まない場合、被験体は安全対策のために最後のＩＰ用量投与の８週後に経過観察来診を完了することが必要とされる。被験体がＡＥのために中止した場合、その事象はそれが解決されるか又はＰＩの意見で医学的安定になるまで経過観察される。

【0152】

１．２． 標準的治験実施計画書定義
試験及び経過観察期のための略語及び定義を表８に示す。

【0153】

【表9】

【0154】

【表10】

【0155】

１．２．１． 臨床的増悪
この治験実施計画書について、臨床的増悪は以下のとおり定義される：
・ 挿管を必要とするかもしくは術後の抜管を遅らせるほど重篤であるＭＧ由来の脱力として定義されるＭＧクリーゼを経験する被験体。呼吸不全は呼吸筋の脱力に起因する。重篤な眼球（中咽頭）筋力低下はしばしば呼吸筋力低下を伴うか、もしくは一部の被験体における主要な特徴であり得る；又は
・ 複視もしくは眼瞼下垂以外の個々のＭＧ－ＡＤＬ項目のいずれか１つでの３もしくは２ポイント悪化したスコアへの有意な症状悪化；又は
・ 処置を行う医師が、救援治療が行われなければ被験体の健康は被験体の健康は危険であると考える被験体（例えば、緊急の状況）。

【0156】

１．２．２． 臨床評価
臨床評価者は訓練を受けてＭＧ－ＡＤＬ、ＱＭＧ及びＭＧＣを行う資格を与えられた試験スタッフである。臨床評価者は、神経学者、理学療法士又はＰＩにより選出された他の試験チームメンバーであり得る。この治験実施計画書のための臨床評価者訓練及び認定は、治験責任医師のミーティングにおいて又は治験依頼者が指定したオンライン訓練ポータル１．２．３を介して行われる。

【0157】

ＭＧ評価についての責任
ＭＧ評価の責任を表９に挙げる。試験全体を通して、ＭＧ評価は、適切に訓練された評価者、好ましくは同じ評価者により１日のほぼ同じ時間に行われるべきである。

【0158】

【表11】

【0159】

１．４． 試験来診手順
１．４．１． スクリーニング来診
（ベースライン前－２８日目から－１４日目［来診２／１日目］）
署名されたインフォームドコンセントフォームを得た後、以下の検査及び評価を、無作為化の２～４週以内にベースライン来診時（来診２／１日目）に行い、この試験への参加について被験体の適格性を決定する：
・ 組み入れ基準及び除外基準を検討する；試験における被験体の認識番号を得て必要な場合は薬物発送を開始するために被験体をＩＸＲＳシステムに登録する；医療歴及び人口動態を記録する；ＭＧＦＡ臨床分類を記録する
・ ＭＧ病歴を記録する：
ａ． 治験実施計画書組み入れ基準２番により定義されるとおりＭＧ診断を確認する
ｂ． 初期ＭＧ臨床症状を記録する（すなわち、ｏＭＧ又はｇＭＧ）。初期臨床症状がｏＭＧであった場合、ｇＭＧの発症までの時間（日付）を記録する
ｃ． 利用可能な場合、診断からの最大ＭＧＦＡ分類を記録する
ｄ． 被験体が診断からこれまでに換気補助を必要としたかどうかを記録する
ｅ． スクリーニング前の２年以内のＩＣＵ滞在数（日）及び入院に伴ういずれかの換気補助を含む、入院数を記録する
ｆ． 全ての以前のＭＧ増悪の回数及び期間を記録する、又は該当する場合、全ての以前のＭＧ増悪もしくはクリーゼ、各増悪もしくはクリーゼのときに受けた薬物適用／治療、並びに各増悪もしくはクリーゼの処置のための薬物適用／治療の使用を記録する。
・ ＭＧ治療状態を記録する（表９を参照のこと）
・ 体重及び身長を測定する
・ 収縮期及び拡張期血圧（ＢＰ）、体温、呼吸数（ＲＲ）及び心拍数（ＨＲ）の評価を含むバイタルサインを測定する
・ 以下の器官／体組織の評価を含む身体検査を完了する：皮膚、頭部、耳、眼、鼻、咽頭、頸部、リンパ節、胸部、心臓、腹部、四肢、筋骨格、及び一般的神経学的検査。
・ １２誘導ＥＣＧを行う
・ 診断時からスクリーニングまでのＭＧのための以前のＩＳＴ、ＩＶＩｇ、及び／又はＰＥを含む併用薬、並びにスクリーニング来診前３０日以内の他の全ての併用薬を記録する。
・ 適切に訓練された評価者によりＭＧ－ＡＤＬを行う。リコール期間は前の７日間である。
・ 臨床評価ＱＭＧ、ＮＩＦ、及びＭＧＣを行う；これらは、適切に訓練された評価者により１日のうちのほぼ同じ時間に行われるべきである。被験体がコリンエステラーゼ阻害剤を投与されている場合、投薬はＱＭＧ及びＭＧＣ試験前の少なくとも１０時間は控えられなければならない。
・ ＭＧ－ＱＯＬ１５質問票を行って生活の質を評価する。
・ ＡＣｈＲ Ａｂ試験のための血液サンプルを得る。
・ 検査室試験（化学及び血液学）のための血液サンプルを得る（表６を参照のこと）
・ 出産する可能性のある全ての女性について妊娠検査（血清）を得る。注：被験体が避妊薬／デバイスを摂取／使用している場合、適切な電子症例報告書（ｅＣＲＦ）頁に薬剤又はデバイスを必ず記録してください（併用薬又は手順）。
・ 全ての組み入れ基準が満たされ、かつ除外基準に全く当てはまらない場合、被験体は、ワクチン製造者により特定される活性範囲の期間内にすでにワクチン接種されていないか又は現在の医療／国のガイドラインに従ってワクチン接種されていない場合、被験体は髄膜炎菌（Ｎ． ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）に対するワクチンを接種される。被験体は、治験薬の最初の用量を投与される少なくとも１４日前にワクチン接種されなければならず、又はワクチン接種されそしてワクチン接種の少なくとも１４日後までに適切な抗生物質により処置されなければならない。
・ 被験体がスクリーニング期の間にＭＧクリーゼを経験する場合、治験依頼者に知らされなければならない。治験依頼者と検討した後、被験体が治験を継続し得るか、中止するか、そして場合により後日再スクリーニングされるかについて決定が行われる。

【0160】

１．４．２． 試験期
導入期の間の来診間隔（来診２、３、４、５及び６）は毎週（最後の来診の後７±２日ごと）。維持期の間の来診間隔（来診７～１７）は２週ごとである（最後の来診から１４日± ２日ごと）。予定された来診に戻ることができなかった被験体に、予約を逃した理由を決めるために施設の試験スタッフが連絡を取らなければならない。臨床増悪又はＡＥが起こったと疑われる場合、被験体は評価のために治験施設に戻るよう強く促される。被験体が検査のために試験施設に来ることができない又は来ない例外的な状況では、被験体は彼又は彼女の地域神経内科医又は医師に会うよう指導されるだろう。この事象において、治験施設は地域医師の検査から書類として関連医療記録を得、そして関連データを必要に応じてｅＣＲＦに入力する。

【0161】

【表12】

【0162】

果たされなかった予約が臨床増悪にもＡＥにも起因するものではなかったということを確実にするために、被験体が来なかった来診に関して情報を得ることは非常に重要であるので、治験実施計画書に特定された経過観察手順を始めるためにあらゆる努力をしなければならない（表６を参照のこと）。経過観察デュー・デリジェンス情報管理（Ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ ｄｕｅ ｄｉｌｉｇｅｎｃｅ ｄｏｃｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ）は、３回の電話連絡、続いて被験体の最後の既知の住所への１回の書留郵便からなる。試験期間を表６及び図６にまとめる。

【0163】

１．４．２．１． 導入期（ベースライン［来診２／１日目］ 来診６まで［４週目］）
１．４．２．１．１． ベースライン（来診２／１日目）
適格性基準の全てがＰＩにより確認されると、被験体は１日目に無作為に割り当てられる。以下の検査及び手順はベースライン来診時に完了される（来診２／１日目）：
・ 収縮期及び拡張期ＢＰ、体温、ＲＲ及びＨＲの評価を含めて、バイタルサインを測定する
・ ＭＧ治療状態を記録する（表９を参照のこと）
・ あらゆる新しい薬物適用又は併用薬への変更を記録する
・ 前の来診からのＡＥを評価し、そして記録する
・ 生活の質を評価するための質問を実施する（ＭＧ－ＱＯＬ １５、Ｎｅｕｒｏ－ＱＯＬ疲労、及びＥｕｒｏＱｏＬ ［ＥＱ－５Ｄ］）
・ 適切に訓練された評価者、好ましくは試験全体を通して同じ評価者によりＭＧ－ＡＤＬを行う。リコール期間は前の７日間である。最後の来診からの日数が＜７であった場合、リコール期間は最後の来診からである。
・ 臨床評価ＱＭＧ、ＮＩＦ、及びＭＧＣを行う；これらは訓練された評価者、好ましくは治験を通して同じ評価者により１日のうちのほぼ同じ時間に行われるべきである。被験体がコリンエステラーゼ阻害剤を服用している場合、投薬はＱＭＧ及びＭＧＣ試験の前少なくとも１０時間は控えられなければならない。
・ コロンビア自殺評価スケール（Ｃ－ＳＳＲＳ）を行う
・ 臨床検査試験（化学及び血液学）のために血液サンプルを得る
・ 出産する可能性のある全ての女性について妊娠検査（血清）を得る。
・ ＰＫ、ＰＤ、遊離Ｃ５、及びＨＡＨＡアッセイのためにＩＰ注入の５～９０分前にベースライン血液サンプルを集める。
・ 髄膜炎（Ｎ． ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ）の徴候及び症状に関して被験体に指導する。ＩＰの最初の投薬前に、ＩＰ及び緊急連絡情報を記載した患者安全情報カードを被験体に供与する。
・ ＩＸＲＳを使用して被験体を無作為化する。
・ セクション４．５に記載されるレジメンに従って約３５分間かけてＩＰ注入を投与し、そしてＩＰ注入の終了後１時間被験体を観察する。
・ ＩＰ注入完了の少なくとも６０分後にＰＫ、ＰＤ、及び遊離Ｃ５アッセイのためのピーク血液サンプルを集める。

【0164】

１．４．２．１．２． 来診３～５（１～３週）
以下の試験及び手順を完了した：
・ 収縮期及び拡張期ＢＰ、体温、ＲＲ、及びＨＲの評価を含めてバイタルサインを測定する
・ あらゆる新しい薬物適用又は併用薬への変更を記録する
・ 前の来診からのあらゆる新しいＡＥ又はＡＥの変化を評価及び記録する
・ 適切に訓練された評価者、好ましくは治験全体をとおして同じ評価者によりＭＧ－ＡＤＬを行う。リコール期間は前の７日間である。最後の来診からの日数は＜７であり、リコール期間は最後の来診からである。
・ 臨床評価ＱＭＧ、ＮＩＦ、及びＭＧＣを行う；これらは、適切に訓練された評価者、好ましくは治験全体を通して同じ評価者により１日のうちのほぼ同じ時間に行われるべきである。被験体がコリンエステラーゼ阻害剤を投与されている場合、投薬はＱＭＧ及びＭＧＣ試験の前少なくとも１０時間は控えられなければならない。
・ 来診３（１週）時のみ、ＰＫ、ＰＤ、及び遊離Ｃ５アッセイのためのトラフ（ＩＰ注入前）血液サンプルを集める。トラフ血液サンプルはＩＰ注入の５～９０分前に採取されるべきである。
・ ＩＰ及び緊急連絡情報を記載した患者安全情報カードを被験体が有していることを確実にする
・ ＩＸＲＳを通じて試験薬物キット割り当てを得る
・ セクション４．５に記載されるレジメンに従って約３５分間にわたってＩＰ注入を投与し、そしてＩＰ注入の終了後１時間被験体を観察する。
・ 来診３（１週）にのみ、ＰＫ、ＰＤ、及び遊離Ｃ５アッセイのためのピーク（ＩＰ注入後）血液サンプルを集める。ピーク血液サンプルはＩＰ注入の完了の少なくとも６０分後に採取されるべきである。

【0165】

１．４．２．１．３． 来診６（４週）
以下の試験及び手順をこの来診時に完了する：
・ 収縮期及び拡張期ＢＰ、体温、ＲＲ、及びＨＲの評価を含めてバイタルサインを測定する
・ あらゆる新しい薬物適用又は併用薬への変更を記録する
・ 前の来診からのあらゆる新しいＡＥ又はＡＥの変化を評価及び記録する
・ 生活の質を評価する質問（ＭＧ－ＱＯＬ １５、Ｎｅｕｒｏ－ＱＯＬ疲労、及びＥＱ－５Ｄ）を行う
・ 適切に訓練された評価者、好ましくは治験全体を通して同じ評価者によりＭＧ－ＡＤＬを行う。リコール期間は前の７日間である。最後の来診からの日数が＜７であった場合、リコール期間は最後の来診からとなる。
・ 臨床評価ＱＭＧ、ＮＩＦ、及びＭＧＣを行う；これらは適切に訓練された評価者、
好ましくは治験全体を通して同じ評価者により１日のうちのほぼ同じ時間に行われるべきである。被験体がコリンエステラーゼ阻害剤を投与されている場合、ＱＭＧ及びＭＧＣ試験の前少なくとも１０時間は投薬を控えなければならない。
・ ＭＧＦＡ介入後状態のベースラインからの変化を評価する（表１０を参照のこと）。
・ 臨床検査試験（化学及び血液学）のための血液サンプルを集める。
・ ＰＫ、ＰＤ、遊離Ｃ５、及びＨＡＨＡアッセイのためのトラフ血液サンプルをＩＰ注入の５～９０分前に集める。
・ ＩＰ及び緊急連絡情報を記載した患者安全情報カードを被験体が有していることを確実にする
・ ＩＸＲＳを通じて試験薬物キット割り当てを得る
・ セクション４．５に記載されるレジメンに従って約３５分間にわたってＩＰ注入を投与し、そしてＩＰ注入の終了後１時間被験体を観察する。
・ ＰＫ、ＰＤ、及び遊離Ｃ５アッセイのためのピーク血液サンプルをＩＰ注入の完了の少なくとも６０分後に集める。

【0166】

１．４．２．２． 維持期（来診７［６週］試験期間来診１７の終了［２６週］又は来診の早期終了まで）
維持期の間、被験体は、セクション４．５に記載されるレジメンに従って、２週（１４±２日）ごとにＩＰの注入のために戻る。以下の検査及び手順を来診ごとに完了し、これは来診７（６週）に開始して試験の終了（ＥＯＳ）、来診１７（２６週）又は早期終了（ＥＴ）まで継続する：
・ 収縮期及び拡張期ＢＰ、体温、ＲＲ、及びＨＲの評価を含めてバイタルサインを測定する
・ あらゆる新しい薬物適用又は併用薬への変更を記録する
・ 前の来診からのあらゆる新しいＡＥ又はＡＥの変化を評価及び記録する
・ ＩＰ及び緊急連絡情報を記載した患者安全情報カードを被験体が有していることを確実にする
・ ＩＰを投与し、そしてＩＰ注入の終了後１時間被験体を観察する。ＰＫ／ＰＤ及び遊離Ｃ５アッセイのためのピーク血液サンプリングを除いて、ＩＰは他の検査及び手順の完了後に投与される。
来診８（８週）、来診１０（１２週）、来診１２（１６週）、来診１４（２０週）時に、そしてＥＯＳ、来診１７（２６週）まで、又はＥＴには、維持期について挙げられた前の５つの手順に加えて以下の手順も完了される：
・ 生活の質を評価するための質問を実施する（ＭＧ－ＱＯＬ １５、Ｎｅｕｒｏ－ＱＯＬ疲労、及びＥＱ－５Ｄ）
・ 適切に訓練された評価者、好ましくは治験全体を通して同じ評価者によりＭＧ－ＡＤＬを行う。リコール期間は前の７日である。
・ 臨床評価ＱＭＧ、ＮＩＦ、及びＭＧＣを実施する；これらは適切に訓練された評価者、好ましくは治験全体を通して同じ評価者により、１日のうちのほぼ同じ時間に行われるべきである。被験体がコリンエステラーゼ阻害剤を投与されている場合、投薬はＱＭＧ及びＭＧＣ検査の前少なくとも１０時間は控えられなければならない。
・ Ｃ－ＳＳＲＳを来診１０（１２週）及び来診１７（２６週）／ＥＴにのみ行う。ＨＡＨＡアッセイのための血液サンプルはＩＰの注入の５～９０分前に集められるべきである。
・ 臨床検査試験（化学及び血液学）のための血液サンプルを得る。
・ 来診１０（１２週）及び来診１７（２６週）／ＥＴにのみＡＣｈＲ Ａｂ試験及びＨＡＨＡアッセイのための血液サンプルを得る
・ 来診８、１０、１４及び１７／ＥＴ（８、１２、２０、及び２６週）にのみＩＰ注入の５～９０分前にＰＫ、ＰＤ、及び遊離Ｃ５アッセイのためのトラフ血液サンプルを集
める
・ 来診８、１０、１４及び１７／ＥＴ（８、１２、２０、及び２６週）にのみＩＰ注入の完了の少なくとも６０分後にＰＫ、ＰＤ、及び遊離Ｃ５アッセイのためのピーク血液サンプルを集める
・ 来診１７（２６週）／ＥＴにのみ体重を測定する
・ 来診１７（２６週）／ＥＴにのみ１２誘導ＲＣＧを行う
・ 来診１７（２６週）／ＥＴにのみＭＧ治療状態（表９を参照のこと）を記録する
・ 来診１７（２６週）／ＥＴに出産する可能性のある全ての女性について必須の妊娠試験を得る
・ 来診１０（１２週）及び来診１７（２６週）／ＥＴにのみＭＧＦＡ介入後状態のベースラインからの変化を評価する
１．４．２．３． ＭＧクリーゼ又は臨床増悪のための来診
ＭＧクリーゼ又は臨床増悪のための評価来診は、症状の発生を治験責任医師が知ってから４８時間以内に可能な限り早く行わなければならない。さらなる評価来診は、治験責任医師の判断で予定に入れられ得る。以下の試験及び手順をこの来診で完了する：
・ 収縮期及び拡張期ＢＰ、体温、ＲＲ、及びＨＲの評価を含めてバイタルサインを測定する
・ ＭＧのための全ての処置を含めてあらゆる新しい薬物適用又は併用薬への変更を記録する
・ 前の来診からのあらゆる新しいＡＥ又はＡＥの変化を評価及び記録する
・ 適切に訓練された評価者、好ましくは治験全体を通して同じ評価者によりＭＧ－ＡＤＬを実施する。リコール期間は前の７日間又は最後の来診からのどちらかより早く発生した方である。
・ 臨床評価ＱＭＧ、ＮＩＦ、及びＭＧＣを実施する；これらは適切に訓練された評価者、好ましくは治験全体を通して同じ評価者により１日のうちのほぼ同じ時間に行われるべきである。
・ ＡＣｈＲ Ａｂ試験のための血液サンプルを集める
・ 臨床検査試験（化学及び血液学）のための血液サンプルを集める
・ 臨床増悪の評価について医学的に示される場合、さらなる試験が治験責任医師の判断で行われ得る。
・ クリーゼ又は増悪来診での又はその間のＰＫ、ＰＤのサンプリング：
・ ＩＰが投与されない場合、ＰＫ、ＰＤ、及び遊離Ｃ５アッセイのための１つの血液サンプルを集める
・ 治験実施計画書スケジュールに従って、ＭＧクリーゼ評価来診時又は臨床増悪のための来診時にＩＰが投与される場合、２つの血液サンプル、トラフ及びピークを、［１］ＩＰ注入の５～９０分前に、そして［２］ＩＰ注入の完了の少なくとも６０分後に集める
・ クリーゼ又は臨床増悪のときに被験体がＰＥを受ける場合、ＩＰの追加用量が投与される。ＰＫ、ＰＤ、及び遊離Ｃ５のための３つの血液サンプルを、［１］ ＰＥの５～９０分前、［２］ＰＥの６０分後かつＩＰの前、及び［３］ＩＰ注入の完了の少なくとも６０分後に集める。
・ ＩＰ投与：
・ 被験体は、治験実施計画書に明記されたＩＰ投与スケジュールに従ってＩＰ投与を継続する
・ クリーゼ又は臨床増悪来診が治験実施計画書に従う定期的な来診と同時である場合、被験体は治験実施計画書スケジュールに従う定期的に予定を決められたＩＰ投与を受ける
・ 被験体がＰＥを受ける場合、追加用量（２バイアルＩＰ）が、各ＰＥセッションの後６０分以内に投与されなければならない。被験体がＰＥセッションの日に治験実施計画書で予定を決められた用量を受けるよう予定で決められている場合、予定された用量が
ＰＥの終了後６０分以内に投与されるべきである。

【0167】

１．４．２．４ 予定外来診
明記された来診以外のさらなる（予定外の）来診は治験責任医師の判断で許可される。手順、試験、及び評価が治験責任医師の判断で行われる。予定外来診が行われる場合、予定外来診で行われるあらゆる試験、手順又は評価はｅＣＲＦに記録されなければならない。

【0168】

１．４．３． 安全性経過観察期間（処置後＋４週）安全性経過観察期（処置後＋８週）
被験体がいずれかの量のＩＰ（エクリズマブ又はプラセボ）を投与された後に試験期間のいずれかの時点で試験を中止するか、又はこの試験の完了後に延長試験に参加することを望まない場合、安全性評価のための経過観察来診がＩＰの最後の投薬後４週目に必要である。以下の試験及び手順は安全性経過観察来診時に完了される：
・ 収縮期及び拡張期ＢＰ、体温、ＲＲ、及びＨＲの評価を含めてバイタルサインを測定する
・ あらゆる新しい薬物適用又は併用薬への変更を記録する
・ 前の来診からのあらゆる新しいＡＥ又はＡＥの変化を評価し記録する
・ ＭＧ－ＱＯＬ１５を実施する
・ 適切に訓練された評価者、好ましくは治験全体を通して同じ評価者によりＭＧ－ＡＤＬを実施する。リコール期間は前の７日である
・ 臨床評価ＱＭＧ、ＮＩＦ、及びＭＧＣを実施する；これらは適切に訓練された評価者、好ましくは治験全体を通して同じ評価者により１日のうちのほぼ同じ時間に行われるべきである。被験体がコリンエステラーゼ阻害剤を投与されている場合、投薬はＱＭＧ及びＭＧＣ試験の前少なくとも１０時間は控えられなければならない
・ ＭＧＦＡ介入後状態のベースラインからの変化を評価する（表１０を参照のこと）。

【0169】

【表13】

【0170】

被験体がＡＥのために中止した場合、ＡＥはそれが解決されるまで、又はＰＩの意見で医学的に安定と決定されるまで追跡される。

【0171】

１．５． 被験体の数
難治性ｇＭＧを有する約９２人の被験体が、約１００の施設において１：１（エクリズマブ：プラセボ）比で無作為化された。無作為化は施設にわたり、そしてＭＧＦＡ臨床分類（クラスａ対クラスｂ並びにクラスＩＩ及びＩＩＩ対クラスＩＶ）（表７を参照のこと
）に基づいて階層化された。

【0172】

１．６． 処置割り当て
難治性ｇＭＧを有する約９２人の被験体を無作為化し、４６人の被験体はエクリズマブに、そして４６人の被験体はプラセボに。全ての患者は、ＥＯＳ／ＥＴ来診まで割り当てられた二重盲検処置のままである。試験処置の開始後に中止した無作為化された被験体は置き換えられない。割り当ては各来診時にＩＸＲＳを介して行われる。

【0173】

２． 被験体の選択及び中止
２．１． 被験体組み入れ基準
１． 男性又は女性被験体≧１８歳
２． ＭＧの診断は以下の試験により行われなければならない：
・ スクリーニング時に確認される抗ＡＣｈＲ Ａｂについての陽性血清学試験、及び
・ 以下のうちの１つ：
ａ． 単一線維筋電図（ＳＦＥＭＧ）又は反復神経刺激により実証される異常な神経筋伝達試験の履歴、又は
ｂ． 陽性抗コリンエステラーゼ試験、例えば、エドロホニウム塩化物試験の履歴、又はｃ． 被験体は、処置する医師により評価されて経口コリンエステラーゼ阻害剤でＭＧ徴候の改善を示した。
３． スクリーニング時にＭＧＦＡ臨床分類クラスＩＩ～ＩＶ。
４． ＭＧ－ＡＤＬ総スコアは、スクリーニング及び無作為化時（１日目）に≧６でなければならない
５． 以下を有する被験体
ａ． ２つ又はそれ以上のＩＳＴ＊ （組み合わせて、又は単剤療法としてのいずれか）を用いて１年又はそれ以上にわたる失敗した処置、すなわち、ＩＳＴにもかかわらずＡＤＬ障害（持続する脱力、クリーゼを経験する、又はＩＳＴを許容できない）を有し続ける。又は、
ｂ． 少なくとも１つのＩＳＴに失敗し、かつ症状を制御するために慢性的な血漿交換又はＩＶＩｇを必要とする、すなわち、筋力低下の管理のために直近１２ヶ月にわたって定期的に少なくとも３ヶ月ごとにＰＥ又はＩＶＩｇを必要とする被験体。
＊ 免疫抑制剤としては、限定されないが、コルチコステロイド類ＡＺＡ、ＭＭＦ、メトトレキサート（ＭＴＸ）、シクロスポリン、タクロリムス、又はシクロホスファミドが挙げられる。
６． 試験に参加する被験体がＡＺＡを投与されている場合、かれらは≧６ヶ月ＡＺＡを続けており、かつスクリーニングの前≧２ヶ月安定用量でなければならない。
７． 試験に参加する被験体が他のＩＳＴ、すなわち、ＭＭＦ、ＭＴＸ、シクロスポリン、タクロリムス、又はシクロホスファミドを投与されている場合、かれらはＩＳＴを≧３ヶ月続けており、かつスクリーニングの前≧１ヶ月安定用量でなければならない。
８． 試験に参加する被験体が経口コルチコステロイド類を投与されている場合、彼らはスクリーニングの前≧４週間（２８日）安定用量でなければならない。
９． 試験に参加する被験体がコリンエステラーゼ阻害剤を投与されている場合、彼らは、スクリーニングの前≧２週間安定用量でなければならない。
１０． 出産する可能性のある女性被験体は、陰性妊娠検査（血清ヒト絨毛性ゴナドトロピン［ＨＣＧ］）を有していなければならない。全ての被験体は試験の間、及び処置の中止の５ヶ月後まで有効で信頼性があり、かつ医学的に認められた避妊レジメンを実施しなければならない。
１１． 被験体は書面によるインフォームドコンセントを提出しなければならない。
１２． 被験体は試験手順に従うことができ、かつすすんで従わなければならない。

【0174】

２．２． 被験体除外基準
１． 胸腺腫又は胸腺の他の新生物の病歴。
２． スクリーニングの前１２ヶ月以内に胸腺摘除術の履歴。
３． 眼筋又は眼周囲筋肉のみに影響を及ぼす脱力（ＭＧＦＡクラスＩ）
４． スクリーニングでのＭＧクリーゼ（ＭＧＦＡクラスＶ）
５． 妊娠又は授乳
６． 治験責任医師の意見で臨床的に重大であり、かつ適切な抗生物質で処置されていなかった、いずれかの全身性細菌又は他の感染症
７． 未解決の髄膜炎菌感染
８． 無作為化（１日目）の前４週間以内のＩＶＩｇの使用
９． 無作為化（１日目）の前４週間以内のＰＥの使用
１０． スクリーニングの前６ヶ月以内のリツキシマブの使用
１１． スクリーニングの前３０日以内にいずれか他の治験薬試験への参加、又は他の治験薬剤、デバイス、もしくは手順への曝露
１２． エクリズマブを用いた以前の処置を受けたことがある被験体
１３． マウスタンパク質又はエクリズマブの賦形剤に対する超感受性
１４． 治験責任医師の意見で、試験への被験体の参加を妨げ得るか、被験体にいずれかの追加のリスクを引き起こすか、又は被験体の評価を混乱させるあらゆる医学的状態。

【0175】

２．３． 被験体中止基準
２．３．１． 被験体の治験の中止
被験体はいつでも同意を撤回することが許される。スクリーニング手順を実行する前に被験体が治験参加にすすんで従うことを確実にするためにあらゆる努力がなされるべきであり、そして被験体は、治験の間併用薬の変更に関連する制限について十分に知らされるべきである。治験責任医師は、ＡＥのため、さらには被験体の安全又は幸福の観点から治験実施計画書の順守を妨げる状態又は病気のために被験体の処置を中止するよう選択し得る。試験スタッフは、治験依頼者及び全ての治験中止のそれらの施設モニターにできるだけ早く知らせるべきである。

【0176】

エクリズマブの生殖及び発生試験は行われたことがない；従って、エクリズマブは妊婦に投与されるべきではない。最後の経過観察来診時に、出産可能性のある全ての被験体は、エクリズマブ処置の中止後５ヶ月まで適切な避妊を使用し続けなければならない。被験体が妊娠した場合、ＩＰは即座に中止されなければならず、そして治験依頼者に知らされなければならない。それぞれの妊娠は終わりまで追跡され、そして治験依頼者は結果に関して知らされる。

【0177】

２．３．２． 中止の取扱
被験体が治験を中止するか又は治験を中止させられる場合、治験責任医師は中止理由を記録するものとする。可能な場合はいつも、治験を早期中止した全ての被験体は、評価のスケジュールにより安全性にのためにＥＴ来診時に全ての評価を受ける（表６）。安全性評価のための経過観察来診は、ＩＰ投与の最後の投薬の８週後に必要である（表６）。

【0178】

被験体がＡＥのために中止した場合、事象はそれが解決されるか又はＰＩの意見で被験体が医学的安定であると決定されるまで追跡される。治験実施計画書に明記された安全性経過観察手順を保証するためにあらゆる努力がなされる。

【0179】

最終評価に戻ることができない被験体に、彼らを治験実施計画書に従わせるために施設試験スタッフが連絡を取る。ＡＥ又はＳＡＥのために中止した被験体に関する経過観察データを得ることは極めて重大であるので、経過観察デュー・ディリジェンス情報管理は、３回の電話連絡、続いて被験体の最後の住所への１回の書留郵便からなる。いずれの場合
でも、治験実施計画書に明示された安全性経過観察手順に取り組むためにあらゆる努力がなされなければならない。

【0180】

２．３．３． 治験の治験依頼者の終了
Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．又は監督機関は、例えば臨床的又は行政上の理由を含むいずれかの理由でいつでも治験を中止し得る。

【0181】

２．３．４． 治験終了の定義
治験の終了は、最後の患者により完了される最後の来診と定義される。

【0182】

３． 被験体の処置
３．１． 治験薬の記載
エクリズマブ（６００ｍｇ、９００ｍｇ又は１２００ｍｇ）又は適合するプラセボは、表１１に示されるレジメンに従って約３５分にわたって静脈内投与される。

【0183】

【表14】

【0184】

導入期
エクリズマブ又はプラセボ：４週間毎週（７日±２日ごと）にＩＰの３つのバイアル（エクリズマブ９００ｍｇと等価）、続いて第五用量のために１週間後に４つのバイアルのＩＰ（エクリズマブ１２００ｍｇと等価）（来診６／４週）。

【0185】

維持期
エクリズマブ又はプラセボ：４つのバイアルのＩＰ（エクリズマブ１２００ｍｇと等価）２週間ごと（１４日±２日）。

【0186】

＊追加用量
ＰＥが臨床増悪のために実施される場合（この治験実施計画書により定義されるとおり）、追加ＩＰ（２バイアル、エクリズマブ又は適合するプラセボ６００ｍｇと等価）は、各ＰＥセッションの終了後６０分以内に投与される。ＰＥが定期的に予定されたＩＰ投与の日に実施される場合、被験体は定期的に予定された数のバイアル（来診２～４に３バイアル；他の全ての来診時に４バイアル）を各ＰＥセッション後６０分以内に投与される。

【0187】

３．２． 併用薬
３．２．１． 許可された薬物適用
３．２．１．１． 対処療法及び支持療法
対処療法及び支持療法は、基礎状態のために治験の過程で許容される。

【0188】

以下の薬物適用は特定の状況及び制限下で許容される。

【0189】

３．２．１．２． コリンエステラーゼ阻害剤
・ スクリーニングの前少なくとも２週間コリンエステラーゼ阻害剤を投与されて治験に登録する被験体について、それらのコリンエステラーゼ阻害剤の用量及びスケジュールは、従わざるを得ない医学的必要がなければ、試験期間全体を通して安定に維持される。現在の疾病間又は他の増悪の他の医学的原因の結果として必要とされるコリンエステラーゼ治療の増加は、許容されるが、投薬は、実行可能な限り早く治験登録時の投薬レベルに戻されるべきであり、そして治験治験依頼者は変更について知らされるべきである。
・ コリンエステラーゼ阻害剤処置は、ＱＭＧ及びＭＧＣ試験の前少なくとも１０時間は控えられなければならない。
・ コリンエステラーゼ阻害剤の減少は臨床評価に基づいて考慮され、治験依頼者の承認は、被験体が試験に残留するために用量変更の前に得られなければならない。現在の疾病間又は他医学的原因の結果としての用量増加は許容されるが、用量は実行可能な限り早く治験登録時の用量レベルに戻されるべきであり、そして治験治験依頼者は知らされるべきである。

【0190】

３．２．１．３． 免疫抑制剤
以下の免疫抑制剤は治験の間許容される： コルチコステロイド、ＡＺＡ、ＭＭＦ、ＭＴＸ、タクロリムス、シクロスポリン、又はシクロホスファミド。個々の被験体に使用しようとする免疫抑制剤及びその適切な用量レベルは、処置する医師の裁量による。
・ コルチコステロイド － 経口コルチコステロイド、例えば、プレドニゾンを投与される治験に登録する被験体について、用量／スケジュールは、治験の前４週間は安定でなければならず、かつ二重盲検試験期間全体の間変更されないかもしれない。ステロイド用量の減少又は漸減が臨床評価に基づいて試験期間の間に考慮される場合、被験体が治験に残るために変更の前に治験依頼者の承認を得なければならない。用量レベルがその後増加されなければならない場合、用量レベル増加は、ベースライン時（無作為化処置の開始時）に報告された用量レベルを超えることはできない。
・ 高用量ステロイドは、この治験実施計画書により定義される臨床増悪を経験する被験体に確保されるできである。被験体が臨床増悪のための救援治療を必要とするならば、投与の２４時間以内に治験依頼者に知らせるためにあらゆる努力がなされるべきである。
・ ＡＺＡ、ＭＭＦ、ＭＴＸ、タクロリムス、シクロスポリン又はシクロホスファミド
－ 上述の免疫抑制剤を投与される治験に登録する被験体について、免疫抑制剤の投薬レジメンは、二重盲検試験期間全体の間に変更されないかもしれない。投薬レジメンの変更が所定の免疫抑制剤に関連する既知の毒性又は副作用のために考慮される場合、被験体が治験に残るために用量変更の前に治験依頼者の承認を得なければならない。異なる免疫抑制剤を、２６週の二重盲検試験期間の間は加えることも置き換えることもできない。

【0191】

３．２．１．４． 血漿交換／プラスマフェレーシス（ＰＥ）／ＩＶＩｇ
ＰＥ又はＩＶＩｇの使用は、この治験実施計画書により定義される臨床増悪を経験する被験体に許可される。特定の被験体に使用される救援治療は処置する医師の裁量である。被験体が救援治療を必要とするならば、２４時間以内に治験依頼者に知らせるためにあらゆる努力がなされるべきである。

【0192】

ＰＥが救援治療として実施される場合、追加ＩＰ（２バイアル）が各ＰＥセッションの終了後６０分以内に投与される。通常の（治験実施計画書のスケジュールに従う）ＩＰ投
与は、被験体に特有の用量－投与スケジュールに従って継続される。被験体が治験実施計画書で予定された用量をＰＥセッションの日に投与される予定される場合、予定された用量がＰＥセッションの終了後６０分以内に投与される。

【0193】

３．２．２． 否認される薬物適用
以下の併用薬は治験の間は禁止される：
・ リツキシマブの使用
３．３． 処置順守
被験体へのＩＰの注入は、被験体が適切な用量を治験の間の適切な時点で投与されることを確実にするために、ＰＩ／治験分担医師又は彼らの被指名人（ｄｅｓｉｇｎｅｅ）監視下である。

【0194】

許容される間隔内に予定された来診に戻ることができない被験体には、予約に来られなかった理由を決定するために施設試験スタッフにより連絡を取らなければならない。欠けた来診の取扱についての指示はセクション１．４．２に示される。

【0195】

３．４． 無作為化及び盲検化
３．４．１． 無作為化
被験体は１日目に治験責任医師が彼ら適格であると確認したあとで無作為化される。被験体はエクリズマブ注入対プラセボ注入１：１の比で無作為化される。無作為化はＩＸＲＳを使用して施設間にわたる。無作為階層化は、以下の４つのグループ分けに従うスクリーニング来診時に評価されたＭＧＦＡ臨床分類に基づく：
ａ． ＭＧＦＡクラスＩＩａ及びＩＩＩａ
ｂ． ＭＧＦＡクラスＩＶａ
ｃ． ＭＧＦＡクラスＩＩｂ及びＩＩＩｂ、並びに
ｄ． ＭＧＦＡクラスＩＶｂ
ＭＧＦＡ臨床分類を表７に記載する。

【0196】

３．４．２． 盲検化及び非盲検化（Ｕｎｂｌｉｎｄｉｎｇ）
全ての治験被験体、治験施設職員、治験依頼者スタッフ、治験依頼者被指名人、及び治験の実施に直接関わる全てのスタッフは、被験体処置割り当てを隠される。二重盲検はエクリズマブ及びプラセボに同一のＩＰキット及びラベルを使用することにより維持される。プラセボはエクリズマブと同じ外見を有する。無作為コードはＡｌｍａｃ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓにより維持される。エクリズマブの効果を逆転させる解毒剤はない。

【0197】

従って、非盲検化は所定の事象について患者の処置を計画する際に役立たない。非盲検化は被験体の安全性のためにのみ考慮されるべきである。治験責任医師により非盲検化が必要とみなされる場合、治験責任医師は、ＩＸＲＳを使用して患者の処置割り当てを非盲検化することができる。治験責任医師は非盲検化の日付、時間及び理由を書き留めなければならない。

【0198】

治験責任医師は、メディカル・モニター（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｍｏｎｉｔｏｒ）に患者が非盲検化されたことを知らせるべきであるが、必ずしもメディカル・モニターに患者の処置割り当てを明かす必要はない。

【0199】

ＡＥが予期しない関連重篤ＡＥである場合、その特定の被験体についてのみ治験依頼者により非盲検化される。試験の進行中の実施に責任を有する人物（例えば、管理、モニター治験責任医師など）及び試験の終わりに結果のデータ解析及び解釈に責任を有する人物、例えばバイオメトリクス職員についてのみ盲検が維持される。非盲検化された情報は、
保健機関、倫理委員会及び／又はＩＲＢに報告する安全性に関与することが必要な人物にのみアクセス可能である。

【0200】

治験責任医師は、非盲検化された情報が安全性の理由のために必要と判断されないかぎり盲検化の情報のみを受け取る。

【0201】

４． 治験薬材料及び管理
４．１． 治験薬
ＩＰの各バイアルは、ＩＶ投与用のエクリズマブ３００ｍｇ又は適合するプラセボを含有する。

【0202】

４．２． 治験薬パッケージング及びラベリング
活性ＩＰ、エクリズマブは、Ａｌｅｘｉｏｎにより単一３０ｍＬのバイアルで１０ｍｇ／ｍｌの濃度の溶液として製造及び供給される。対照薬はＡｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．により、同じ緩衝剤成分を含むが活性成分を含まない同一３０ｍｌバイアル中の適合する滅菌透明無色溶液として製造される。表１２を参照のこと。

【0203】

全ての試験薬はバイアルで製造され、キットでパッケージングされ、同一の方法でラベルを付される。

【0204】

ＩＰバイアルは個別にキットにパッケージングされる。バイアル及びキットの両方が治験実施計画書及び地域の規制上の要件に従ってラベリングされる。各キットは、内容物及び薬剤師が被験体番号及びイニシャルを記録するための場所を記載するラベルを有する。

【0205】

試験薬は、連邦政府、州、及び地域の規制に基づく全ての必要な必須書類が受領されると各参加治験施設に発送され開封される（表１２）。

【0206】

【表15】

【0207】

４．３． 治験薬貯蔵
ＩＰは連邦政府、州、及び地域の規制に基づく全ての必要な必須書類が受領されると施設に発出される。表１２を参照のこと。

【0208】

施設に着荷すると、ＩＰは直ちに輸送クーラーから取り出されて２～８℃の冷蔵条件で貯蔵される。薬剤師は、ＩＰの受領を直ぐに記録し、そしてバイアルが損傷している場合、及び／又は輸送の間に温度の逸脱が起きた場合には販売業者に知らせるべきである。ＩＰは安全でアクセスが制限された貯蔵領域に貯蔵されなければならず、そして温度は毎日モニタリングされなければならない。

【0209】

ＩＰの希釈溶液は２～８℃（３６～４６°Ｆ）で投与の２４時間前まで貯蔵され得る。
ＩＰが被験体の来診の４時間前より前に調製された場合、希釈物質は２～８℃で貯蔵されるべきである。溶液は投与前に室温まで昇温されるべきである。材料を周囲気温まで以外に加熱してはならない（例えば、マイクロ波又は他の熱源により）。

【0210】

４．４． 治験薬製造
ＩＰの注入液は無菌技術を使用して製造される。ＩＰの各バイアルは薬物溶液３０ｍＬ中に活性成分３００ｍｇ又は適合するプラセボを含有する。

【0211】

バイアルから必要量のＩＰを抜き取る。推奨された用量を注入バッグに移す。適切な量の（等体積）０．９％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰ；０．４５％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰ；水中５％デキストロース注射液、ＵＳＰ；又はリンゲル注射液、ＵＳＰを注入バッグに加えることによりＩＰを最終濃度５ｍｇ／ｍＬに希釈する。５ｍｇ／ｍＬ希釈ＩＰ溶液の最終体積は、表１３に示されるように、６００ｍｇ用量（２バイアル）について１２０ｍＬ、９００ｍｇ用量（３バイアル）について１８０ｍＬ、そして１２００ｍｇ用量（４バイアル）について２４０ｍＬである。

【0212】

【表16】

【0213】

射液
薬品及び希釈剤の徹底的な混合を確実にするために、希釈されたＩＰ溶液を含有する注入バッグを穏やかに反転させる。治験薬は保存料を含有していないので、バイアル中の未使用の部分を廃棄する。希釈溶液は、投与前に周囲空気に曝すことにより室温まで昇温させるべきである。

【0214】

４．５． 投与
ＩＶプッシュ又はボーラス注射として投与してはいけない
ＩＰはＩＶ注入を介してのみ投与され、そして投与前に最終濃度５ｍｇ／ｍＬに希釈されなければならない。投与前に、希釈溶液が冷蔵されている場合、周囲空気に曝すことにより室温まで昇温される。希釈溶液はマイクロ波でも、周囲空気温度以外のいずれの熱源でも加熱してはならない。非経口薬品は、投与前に粒状物質及び変色について視覚的に検査される。

【0215】

希釈されたＩＰは３５分かけて静脈内投与される（２５～４５分の範囲に及ぶ）。ＩＰが被験体に投与されている間光から注入バッグを保護する必要はない。施設の判断で、希釈されたＩＰは重力送り、シリンジ型ポンプ、又は注入ポンプにより投与され得る。被験体は注入後１時間モニタリングされる。

【0216】

ＩＰの投与の間にＡＥが発生する場合、注入は治験責任医師の判断で事象の性質及び重篤度によって遅くされても中止されてもよい。注入の全体の時間は２時間を超えるべきではない。ＡＥは被験体の原資料及びＣＲＦに記録されなければならない。

【0217】

５． 有効性の評価
処置の期間はＩＰ（エクリズマブ又はプラセボ）の最初の注入から始まる。２６週の試験期間は、試験評価項目の評価の期間を規定する（表６に明記される、評価スケジュール）。有効性はエクリズマブアウトカムをプラセボアウトカムと比較して評価される。有効性評価項目の統計的分析を以下にまとめ、そして統計的分析計画においてより詳細に記載する。ＥＱ視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）及びアメリカ重症筋無力症財団（ＭＧＦＡ）介入後状態（ＰＩＳ）を除いて以下に示される全てのスケールについて、スコアがより高いほど機能障害が大きい。

【0218】

５．１． ＭＧ日常生活動作プロフィール（ＭＧ－ＡＤＬ）
ＭＧ－ＡＤＬは、ＭＧ被験体において日常生活動作（ＡＤＬ）の関連症状及び機能的遂行に注目した８ポイント質問票である（表１を参照のこと）。ＭＧ－ＡＤＬの８項目は、ＭＧ由来の効果に関連する、眼（２項目）、眼球（３項目）、呼吸器（１項目）、及び粗大運動又は四肢（２項目）機能障害に続く能力障害を評価するために、元の１３項目ＱＭＧの症状ベースのコンポーネントから誘導された。この機能的状態手段において、各回答は０（正常）から３（最も重症）まで等級分けされる。総ＭＧ－ＡＤＬスコアの範囲は０～２４である。患者のＭＧ－ＡＤＬにおける臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後にスコアの３ポイント又はそれ以上の減少だろう。ＭＧ－ＡＤＬのリコール期間は前の７日である。ＭＧ－ＡＤＬは、スクリーニング、１日目、１～４、８、１０、１２、１６、２０、及び２６週又はＥＴ（来診２～６、８、１０、１２、１４、及び１７、又はＥＴ）に適切に訓練された評価者、好ましくは試験全体をとおして同じ評価者により行われる。

【0219】

５．２． ＱＭＧスコアリングシステム
現在のＱＭＧスコアリングシステムは１３項目からなる：眼（２項目）、顔面（１項目）、眼球（２項目）、粗大運動（６項目）、体軸（１項目）及び呼吸器（１項目）；それぞれ０～３に等級分けされ、３が最も重症である（表２を参照のこと）。総ＱＭＧスコアの範囲は０～３９である。ＱＭＧスコアリングシステムは、ＭＧの治療の客観的な評価であると考えられ、そして指標筋群の定量的試験に基づく。ＭＧＦＡ特別調査委員会は、ＱＭＧスコアがＭＧの治療の予測研究において使用されることを推奨した（１５）。患者のＱＭＧにおける臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後にスコアの４ポイント又はそれ以上の減少だろう。ＱＭＧは、スクリーニング、１日目、１～４、８、１２、１６、２０、及び２６週又はＥＴ（来診１～６、８、１０、１２、１４、及び１７又はＥＴ）に実施される。

【0220】

５．３． ＭＧＣスコア
ＭＧＣはＭＧを有する被験体の臨床状態を測定するための有効な評価ツールである（１６）。ＭＧＣは、ＭＧにより最も頻繁に影響を受ける１０の重要な機能的領域を評価し、そしてスケールは、被験体により報告されるアウトカムを組み込む臨床的有意性について重み付けされる（表３を参照のこと）。患者のＭＧＣにおける臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後にスコアにおける３ポイント又はそれ以上の減少だろう。ＭＧＣは、スクリーニング、１日目、１～４、８、１２、１６、２０、及び２６週又はＥＴ（来診１～６、８、１０、１２、１４、及び１７又はＥＴ）に投与される。

【0221】

５．４． 生活の質評価
５．４．１． ＭＧ－ＱＯＬ １５
１５項目重症筋無力症生活の質スケール（ＭＧ－ＱＯＬ １５）（図１を参照のこと）は、ＭＧを有する被験体に特有の健康に関連する生活の質評価手段である。ＭＧ－ＱＯＬ１５は、機能障害及び能力障害の被験体の認識、並びに疾患症状が忍容される程度についての情報、並びに投与及び解釈のしやすさを提供するように設計された（１７）。ＭＧ－ＱＯＬ １５は被験体により全ての項目に記入される。より高いスコアはより高い程度の
ＭＧ関連機能不全への不満足を示す。患者のＭＧ－ＱＯＬ １５における臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後のスコアの増加だろう。ＭＧ－ＱＯＬ １５は、スクリーニング、１日目、４、８、１２、１６、２０、及び２６週又はＥＴ（来診１～２、６、８、１０、１２、１４、及び１７又はＥＴ）に実施される。

【0222】

５．４．２． Ｎｅｕｒｏ－ＱＯＬ疲労
Ｎｅｕｒｏ－ＱＯＬ疲労は、被験体により全ての項目に記入される、信頼できて有効な短い１９項目の疲労の検査である（１８）。より高いスコアは、より大きな疲労及び活動に対するＭＧのより大きな影響を示す（表５を参照のこと）。患者のＮｅｕｒｏ－ＱＱＬにおける臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後のスコアの減少に反映されるだろう。Ｎｅｕｒｏ－ＱＯＬ疲労は、１日目、４、８、１２、１６、２０、及び２６週又はＥＴ（来診２、６、８、１０、１２、１４、及び１７又はＥＴ）に実施される。

【0223】

５．４．３． ＥＵＲＯＱＯＬ （ＥＱ－５Ｄ）
ＥＵＲＯＱＯＬ （ＥＱ－５Ｄ）は、５つの領域：移動、身の回りの世話、普段の活動、痛み／不快感、及び不安／ふさぎ込みの、被験体により全ての項目に記入される健康状態の信頼できる有効な検査である（１９）。各領域は３つのレベルを有する：レベル１（問題なし）、レベル２（いくらかの問題）、及びレベル３（非常に問題）（図２Ａ及び２Ｂを参照のこと）。ＥＱ ＶＡＳは、被験体の自己評価した健康を垂直２０ｃｍ視覚的アナログスケールで記録し、ここで端点は、「１００」と印をつけられた「想像可能な最も良い健康状態」、そして０と印をつけられた「想像可能な最も悪い健康状態」とラベルをつけられる。患者のＥＱ－５Ｄにおける臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後のスコアの増加として反映されるだろう。ＥＱ－５Ｄは、１日目、４、８、１２、１６、２０、及び２６週又はＥＴ（来診２、６、８、１０、１２、１４、及び１７又はＥＴ）に行われる。

【0224】

５．５． 他の有効性評価
５．５．１． 陰性吸気流速ＮＩＦ及び努力肺活量
重症度の増加するＭＧを有する被験体は、深刻な呼吸筋脱力を含む潜在的な致死的呼吸器合併症に罹患し得る。呼吸機能は、ＭＧ被験体において呼吸不全の証拠について密にモニタリングされ、そして人工呼吸器支援が、努力肺活量（ＦＶＣ）もしくは陰性吸気流速（ＮＩＦ）の段階的測定における一貫した低下の事象、上気道整合性の喪失（口内分泌、嚥下、又は会話を扱う困難性）、又は新たに出現する呼吸不全の状況において推奨される。ＱＭＧの試験項目の１つとしてのＦＶＣは、ＱＭＧが行われる場合に行われる。ＮＩＦはＮＩＦ計測器を使用して行われた。これはスクリーニング、１日目、１～４、８、１２、１６、２０、及び２６週又はＥＴ（来診１～６、８、１０、１２、１４、及び１７又はＥＴ）に測定される。

【0225】

５．５．２． ＭＧＦＡ介入後状態
ＭＧ臨床状態を、ＭＧＦＡ介入後状態を使用して評価した。表１０を参照のこと。改善、変化なし、悪化、増悪及びＭＧにより死亡の状態変化カテゴリー、さらには軽微症状（ＭＭ）が、４、１２及び２６週ＥＴ（来診６、１０及び１７又はＥＴ）にＰＩ又は治験全体をとおしてＭＧ被験体の評価において熟練した同じ神経学者により評価され記録される。ＭＭのサブスコア、すなわち、ＭＭ－０、ＭＭ－１、及びＭＭ－３はこの治験実施計画書において使用されない。

【0226】

６．２． サンプルサイズの決定
試験設計は、無作為化、二重盲検、プラセボ対照設計である。被験体は無作為に１：１でエクリズマブ又はプラセボに割り当てられる。無作為化階層化変数は、アメリカ重症筋無力症財団（ＭＧＦＡ）によるＭＧ臨床分類に基づいて以下の４つのグループ分けに従う
（クラスＩＩａ及びＩＩＩａ、クラスＩＶａ、クラスＩＩｂ及びＩＩＩｂ及びクラスＩＶｂ）。

【0227】

サンプルサイズ及び検出力計算（ｐｏｗｅｒ ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ）過程は以下のとおりである：
・ １：１無作為化（エクリズマブ：プラセボ）
・ 主要評価項目及び第一副次的評価項目の両方について検出力９０％
・ 有意性の両側５％レベル
・ 逸脱率（Ｄｒｏｐ－ｏｕｔ ｒａｔｅ）１５％
・ 両方の評価項目について、ＭＧ－ＡＤＬについてのベースラインからの平均変化は、エクリズマブについて４及びプラセボについて１．５、標準偏差３．２５と仮定され、ＱＭＧ総スコアの平均変化は、エクリズマブについて７及びプラセボについて３、標準偏差６と仮定され、そして処置群間の平均順位付け（ｒａｎｋｅｄ）差異は３と仮定される。サンプルサイズ計算はｔ検定に基づくものであった。

【0228】

これらの仮定を用いて、約９２人の被験体（４６人エクリズマブ及び４６人プラセボ）は、２６週目に処置差異を検出するために９０％検出力を生じる。

【0229】

６．３． 解析対象集団
エクリズマブ群とプラセボ群とを比較するために二重盲検試験期間について分析を行う。分析は有効性、安全性、及びＰＫ／ＰＤ分析を含む。

【0230】

６．３．１． 最大の解析対象集団
最大の解析対象集団（ＦＡＳ）は、主要、副次的、及び三次的有効性解析を行う集団であり、そしてＩＰに無作為に割り当てられ、かつ少なくとも１用量のＩＰ（エクリズマブ又はプラセボ処置）を受け、かつ少なくとも１回のＩＰ注入後有効性評価を有する全ての被験体からなる。被験体は、彼らが実際に受けた処置にかかわらず、彼らが受けるように無作為に割り当てられた処置に従って有効性を比較される。

【0231】

６．３．２． 治験実施計画書に適合した対象集団
治験実施計画書に適合した（ＰＰ）対象集団は、大きな治験実施計画書からの逸脱（ｍａｊｏｒ ｐｒｏｔｏｃｏｌ ｄｅｖｉａｔｉｏｎｓ）を有する被験体を除いた最大の解析対象集団（ＦＡＳ）の集団のサブセットである。大きな治験実施計画書からの逸脱の可能なカテゴリーは、統計解析計画において規定される。治験実施計画書に適合した対象集団は：
・ 大きな治験実施計画書からの逸脱も、有効性に影響を与え得る可能性のある組み入れ／除外基準からの逸脱も有しておらず、
・ 必要な用量の少なくとも８０％を投与され、そして２６週間治験に参加した被験体、又は臨床増悪（例えば、ＭＧクリーゼ／増悪）のために中止した時まで必要な用量の少なくとも８０％を投与された被験体
の全ての被験体を含む。
ＰＰ集団は統計解析計画に十分に記載され、そして被験体はデーターベースロックの前に認識された。有効性解析はＰＰデータ・セットでも行われる。

【0232】

６．７． 有効性解析
注：試験期間の間、ベースラインは、処置群にかかわらず、全ての被験体について処置前の最後の利用可能な評価として定義される。

【0233】

６．７．１． 主要有効性評価項目
主要有効性評価項目は、試験期間の２６週目におけるＭＧ－ＡＤＬスコアのベースライ
ンからの変化である。主要有効性解析は、全ての被験体について試験期間からの利用可能な２６週のデータで行われる。エクリズマブ処置群とプラセボ群との間の統計的に有意な差異（ｐ≦０．０５）が２６週目にＭＧ－ＡＤＬ総スコアのベースラインからの変化について観察される場合、治験はその主要有効性目的を満たしたとみなされる。信頼区間及びｐ値が示される。２６週目のＭＧ－ＡＤＬ総スコアのベースラインからの変化に関する主要解析のために、処置群は、最低ランクスコア解析（すなわち、ランクを用いた共分散［ＡＮＣＯＶＡ］解析）を使用して処置の効果と比較される。ベースラインＭＧ－ＡＤＬ総スコア及び無作為化階層化変数もまた、モデルにおける共変量であるべきである。この解析において、ベースラインからの実際の変化は、最高（ＭＧ－ＡＤＬスコアにおける最良の改善）から最低（ＭＧ－ＡＤＬスコアにおける最も少ない改善／最も大きい悪化）まで、救援治療を必要としなかった全ての被験体にわたってランク付けされる。ついで、救援治療を必要とした被験体はより低いランクを付与されるだろう。これらのより低いランクは、治験薬の開始（１日目）から救援治療までの時間に基づく。救援治療までの時間が最も短い被験体は、解析において絶対最低ランクを付与され、そして救援治療までの時間が最も長い被験体は、救援治療のない最低ランクの被験体より１つ低いランクを付与される。最終観察繰越法を、救援治療を必要とせず２６週目が欠けている患者について２６週目のベースラインからの変化の欠測に使用した。

【0234】

２６週目のＭＧ－ＡＤＬ総スコアにおけるベースラインからの実際の変化についての感受性解析も行った。処置群をＡＮＣＯＶＡ分析を使用して２６週におけるＭＧ－ＡＤＬ総スコアのベースラインからの実際の変化を使用して処置効果と比較した。ベースラインＭＧ－ＡＤＬ総スコア及び無作為化階層化変数もこのモデルにおける共変量である。２６週目でのベースラインからの欠測変化に最終観察繰越法を使用する。

【0235】

２６週目のＭＧ－ＡＤＬ総スコアにおけるベースラインからの実際の変化についての感受性解析も行った。感受性解析において、繰り返し測定モデルを使用して処置群を処置効果及び来診と比較する。ベースラインＭＧ－ＡＤＬ総スコア、無作為化階層化変数、及び被験体のＩＳＴ処置状態の指標もこのモデルにおける共変量である。被験体は、被験体が受けるＩＳＴ処置に基づいて定義されたＩＳＴ処置状態変数を有する。

【0236】

さらに、２６週目のＭＧ－ＡＤＬ総スコアにおけるベースラインからの変化の要約をＩＳＴに失敗した被験体について処置群ごとに作成する。
・ ２つ又はそれ以上のＩＳＴを連続して又は組み合わせて用いて１年又はそれ以上にわたる処置に失敗した被験体。
・ 少なくとも１つのＩＳＴに失敗し、かつ症状を制御するために慢性的な血漿交換又はＩＶＩｇを必要とする患者。

【0237】

６．７．２． 副次的有効性解析
他に特に規定されていなければ、副次的有効性解析は試験期間からの利用可能な２６週のデータを使用する。エクリズマブ処置をプラセボ処置と比較する副次的有効性解析のための仮説検証を、以下のランク順を用いた閉手順を使用して行う：
１． ２６週目のＱＭＧ総スコアにおけるベースラインからの変化
２． ベースラインから２６週までのＭＧ－ＡＤＬ総スコアにおける少なくとも３ポイントの減少を有し、かつ救援治療のない被験体の比率
３． ベースラインから２６週までのＱＭＧ総スコアにおける少なくとも５ポイントの減少を有し、かつ救援治療の無い被験体の比率
４． ２６週目のＭＧＣスコアのベースラインからの変化
５． ２６週目のＭＧ－ＱＯＬ１５のベースラインからの変化
仮説検定は、２６週目におけるＱＭＧ総スコアのベースラインからの最も高いランク（＃１）の変化から、ＭＧ－ＱＯＬ－１５におけるベースラインからの変化（＃５）まで進
行し、そして統計的有意性が評価項目において達成されない場合（ｐ≦０．０５）、より低いランクの評価項目は統計的に有意とみなされない。信頼区間及びｐ値は、閉手順のアウトカムにもかかわらず、記述的目的のために全ての副次的有効性評価項目について示される。

【0238】

ベースラインからの変化を含む副次的評価項目は、特定の副次的評価項目について、主要解析として主要有効性評価項目に記載されたように共分散の最悪例ランク付け解析（ｗｏｒｓｔ－ｃａｓｅ ｒａｎｋｅｄ ａｎａｌｙｓｉｓ）（ＡＮＣＯＶＡ）を使用して解析される。ランク付けＡＮＣＯＶＡは、処置効果、特定の評価項目についてのベースライン、及び無作為化階層化変数を有する。

【0239】

２６週目のＱＭＧにおけるベースラインからの変化についての感受性解析は、処置群を比較するために、処置効果、来診、及びベースラインＱＭＧスコアを用いた反復測定モデルを使用して解析される。無作為化階層化変数はまたこのモデルにおける共変量である。２６週目におけるＱＭＧスコアのベースラインからの実際の変化についての感受性解析もまた行われる。処置群は、２６週目におけるＷＭＧスコアのベースラインからの実際の変化を使用してＡＮＣＯＶＡ解析を使用して処置効果と比較される。ベースラインＱＭＧスコア及び無作為化階層化変数もまたこのモデルにおける共変量である。最終観察繰越法は、２６週目の欠測したベースラインからの変化について使用される。

【0240】

２６週目におけるＭＧＣのベースラインからの変化についての感受性解析を、処置群を比較するために、処置効果、来診、及びベースラインＭＧＣスコアを用いて反復測定モデルを使用して解析する。無作為化階層化変数もこのモデルにおける共変量である。

【0241】

２６週目のＭＧ－ＱＯＬ－１５におけるベースラインからの変化についての感受性解析を、処置群を比較するために、処置効果、来診、及びベースラインＭＧ－ＱＯＬ－１５スコアを用いて反復測定モデルを使用して解析する。無作為化階層化変数はこのモデルにおける共変量である。

【0242】

ベースラインから２６週までのＭＧ－ＡＤＬ総スコアにおける少なくとも３ポイントの減少を有し、かつ救援治療のない被験体の比率を、プラセボに対してエクリズマブを比較するために、無作為化階層化変数により階層化されたコクラン・マンテル・ヘンツェル検定により解析する。

【0243】

ベースラインから２６週までにＱＭＧ総スコアにおいて少なくとも５ポイントの減少を有し、かつ救援治療のない被験体の比率を、プラセボに対してエクリズマブを比較するために、無作為化階層化変数により階層化されたコクラン・マンテル・ヘンツェル検定により解析する。

【0244】

さらなる感受性解析を、様々な副次的評価項目に対するＩＳＴ処置状態の影響をい評価するために行う。２６週目における副次的評価項目（すなわち、ＱＭＧ、ＭＧＣ、及びＭＧ－ＱＯＬ－１５）のベースラインからの変化についての感受性解析を、処置群を比較するために、処置効果、来診、及びベースラインスコアを用いて反復測定モデルを使用して解析する。無作為化階層化変量及び被験体のＩＳＴ処置状態の指標もまたこのモデルにおける共変量である。被験体は、被験体が受けたＩＳＴ処置に基づいて定義されたＩＳＴ処置状態変数を有する。

【0245】

さらに、２６週目のＱＭＧ、ＭＧＣ、及びＭＧ－ＱＯＬ－１５におけるベースラインからの変化の要約を、ＩＳＴに失敗した被験体について処置群ごとに提供する。
・ ２つ又はそれ以上のＩＳＴを連続して又は組み合わせて用いる１年又はそれ以上に
わたる処置に失敗した被験体
・ 少なくとも１つのＩＳＴに失敗し、かつ症状を制御するために、慢性的な血漿交換又はＩＶＩｇを必要とする被験体。

【0246】

６．７．３． 三次的有効性評価項目
試験期間の間の三次的有効性解析は以下を含む：
１． ＭＧ－ＡＤＬ総スコアの減少により測定した応答時間（ベースラインから３ポイントの減少）
２． ２６週目のＮｅｕｒｏ－ＱＯＬ疲労におけるベースラインからの変化
３． ２６週目におけるＥＱ－５Ｄのベースラインからの変化
４． ベースラインで以上なＮＩＦを有する被験体における２６週目のＮＩＦのベースラインからの変化
５． ベースラインで異常なＦＶＣを有する被験体における２６週目のＦＶＣにおけるベースラインからの変化
６． 特定の項目又はサブカテゴリーについて異常なベースラインスコアを有する被験体において２６週目における、ＭＧ－ＡＤＬの個々の項目におけるベースラインからの変化並びに眼球（項目１、２及び３）、呼吸（項目４）、四肢（項目５及び６）及び眼（項目７及び８）についてのＭＧ－ＡＤＬサブカテゴリーにおけるベースラインからの変化
７． ２６週目のＭＧＦＡ介入後状態におけるベースラインからの変化。

【0247】

ＭＧ－ＡＤＬ総スコアに対する応答時間（ベースラインからのＭＧ－ＡＤＬ３のポイントの減少）について、処置群を、ロバスト分散推定を用いたＣｏｘ ＰＨ回帰を使用して比較する。無作為化階層化変数はまたこのモデルにおける共変量である。推定はｌｏｇハザード比のワルド検定に基づく。

【0248】

生活の質を必要に応じて生活の質手段にまとめ、そして処置群比較を、統計解析計画（ＳＡＰ）に明示されるように行った。

【0249】

ベースラインからの変化を含む三次評価項目を、特定の三次評価項目について主要解析として主要有効性評価項目について記載されるように最悪例ランク付けＡＮＣＯＶＡを使用して解析する。ランク付けＡＮＣＯＶＡは、処置効果、特定の評価項目についてのベースライン、及び無作為化階層化変数を有する。

【0250】

ベースラインで異常なＮＩＦを有する被験体についての２６週目におけるＮＩＦのベースラインからの変化についての感受性解析を、処置群を比較するために、処置効果、来診、及びベースラインＮＩＦを用いて反復測定モデルを使用して解析した。無作為化階層化変数はまたこのモデルにおける共変量である。

【0251】

ＦＶＣにおけるベースラインからの変化についての感受性解析を、処置群を比較するために、処置効果、来診、及びベースラインＦＶＣを用いて反復測定モデルを使用して解析する。無作為化階層化変数はまたこのモデルにおける共変量である。

【0252】

ベースラインで異常である被験体において２６週目におけるＭＧ－ＡＤＬの個々の項目及びサブカテゴリーにおけるベースラインからの変化について感受性解析を、処置群を比較するために、処置効果、来診、及びベースライン、並びに解析の規定に応じてベースラインＭＧ－ＡＤＬの個々の項目及びサブカテゴリーを用いて反復測定モデルを使用して解析する。無作為化階層化変数はまたこのモデルにおける共変量である。さらに、全ての最大解析対象集団（ＦＡＳ）及び全てのＰＰ被験体について、２６週目のＭＧ－ＡＤＬの個々の項目及びサブカテゴリーにおけるベースラインからの変化についての感受性解析を、解析について規定される場合は、処置効果、来診、及びベースラインＭＧ－ＡＤＬの個々
の項目又はサブカテゴリースコアを用いて、反復測定モデルを使用して処置群を比較するために行った。無作為化階層化変数はまたこのモデルにおける共変量である。最後に、同様の感受性解析及び／又は要約を、ＭＧ－ＡＤＬの個々の項目及びサブカテゴリーにおいて、ベースラインでは正常であり、ベースラインの後に異常になった被験体のサブセットにおいて作成した（被験体の数による）。

【0253】

ＮＩＦ及びＦＶＣについて正常から異常になった被験体の要約を示す。特定のＭＧ－ＡＤＬの個々の項目サブカテゴリーについて正常から異常になった被験体の要約を示す。

【0254】

６．１１． 他の統計的問題
６．１１．１． 有意性レベル
全ての解析について、エクリズマブ処置群をプラセボ群と比較し、そして他に特に規定がなければ、全ての仮説検証は両側であり、そして有意性０．０５である。有効性パラメーターに対する処置効果の見積もりは、効果サイズについて両側９５％信頼区間を伴う。

【0255】

６．１１．２． 欠測又は無効なデータ
有効性及び安全性解析について、欠測したベースライン後の有効性及び安全性データは、ＳＡＰにおいて記載される解析において示されていなければ補完されない。

【0256】

６．１１．３． 中間解析
この治験について中間解析は計画されていない。

【0257】

実施例２： 延長試験
難治性ｇＭＧを有する被験体においてエクリズマブに長期安全性を評価するために行われた延長試験が本明細書に記載される。他の副次的目的は以下を含む：
・ ＭＧ－ＡＤＬにより測定した長期有効性の評価
・ 以下を含むさらなる有効性手段による長期有効性の評価：
・ ＭＧ、ＭＧＣ、
・ ＭＧ－ＡＤＬの個々の項目及びサブカテゴリー
・ 生活の質
・ 難治性ｇＭＧ患者におけるエクリズマブのＰＫ及びＰＤの記載。

【0258】

延長試験は４年間続く（ＦＰＦＶ～ＬＰＬＶ）。最初の来診は上記の治験における来診１７（２６週）の２週以内に発生する。以前の治験の盲検を維持するために、全ての被験体は隠された導入期を受け、続いて非盲検維持期を受ける。これを図６及び７にまとめる。選択された来診で「在宅注入」が、規則に従って治験責任医師の許可を得て行われる。評価、処置、併用薬／禁止薬物は上記の試験のように行われた。

【0259】

延長試験のための組み入れ基準は前の治験の完了であった。除外基準は、前の治験の取りやめ及び妊娠又は妊娠する意志であった。ＩＳＴ処置は、処置する医師の判断で変更することができたが、リツキシマブは禁止された。

【0260】

有効性を、ＭＧ－ＡＤＬ、ＱＭＧ、ＭＧＣ、ＮＩＦ、ＦＶＣ、ＱＯＬ、Ｇ－ＱＯＬ１５、Ｎｅｕｒｏ－ＱＯＬ疲労、ＥＱ－５Ｄ及びＭＧＦＡ介入後状態により測定した。

【0261】

実施例３： ＥＣＵ－ＭＧ－３０１ ２６週（３０１）試験及びＥＣＵ－ＭＧ－３０２延長（３０２）試験を含むＲＥＧＡＩＮ試験からの結果
ＲＥＧＡＩＮ試験は、難治性ｇＭＧを有する患者におけるエクリズマブの安全性及び有効性を評価する無作為化二重盲検プラセボ対照多施設試験である。この試験は、北米、南米、欧州、及びアジアにわたって１２５人の成人患者を登録し処置した。患者は確認され
たＭＧ診断を有し、抗ＡＣｈＲ抗体についての陽性血清学検査を有していた。全ての患者は、以前に少なくとも２つの免疫抑制剤を用いた処置で失敗するか、又は少なくとも１つの免疫抑制剤を用いた処置に失敗し、かつ慢性的な血漿交換もしくはＩＶＩｇを必要とし、かつ試験参加の時点でＭＧ－ＡＤＬ総スコア≧６を有していた。

【0262】

上で考察したように、患者は最初に表７に示されるＭＧＦＡ臨床分類に従って以下の４つの群に無作為に割り当てられた：
ＭＧＦＡ ＩＩａ／ＩＩＩａ
ＭＧＦＡ ＩＩｂ／ＩＩＩＢ
ＭＧＦＡ ＩＶａ
ＭＧＦＡ ＩＶｂ

【0263】

スクリーニングでのＭＧＦＡ分類の概要は以下のとおりであった：クラスＩＩａ 合計２５人の患者；クラスＩＩｂ 合計２２人の患者；クラスＩＩＩａ 合計３６人の患者；クラスＩＩＩｂ 合計３０人の患者；クラスＩＶａ 合計６人の患者；及びクラスＩＶｂ
合計６人の患者。

【0264】

患者を以下のようにプラセボ群に割り当てた： クラスＩＩａ 合計１５人（２３．８％）の患者；クラスＩＩｂ 合計１４人（２２．２％）の患者；クラスＩＩＩａ 合計１６人（２５．４％）の患者；クラスＩＩＩｂ 合計１３人（２０．６％）の患者；クラスＩＶａ 合計２人（３．２％）の患者；及びクラスＩＶｂ 合計３人（４．８％）の患者。

【0265】

患者を以下のようにエクリズマブ群に割り当てた：クラスＩＩａ 合計１０人（１６．１％）の患者；クラスＩＩｂ 合計８人（１２．９％）の患者；クラスＩＩＩａ 合計２０人（３２．３％）の患者；クラスＩＩＩｂ 合計１７人（２７．４％）の患者；クラスＩＶａ 合計４人（６．５％）の患者；及びクラスＩＶｂ 合計３人（４．８％）の患者。

【0266】

３０１試験を完了し、そして３０２試験に登録した患者の配置を以下の表１４に示す。

【0267】

【表17】

【0268】

従って、プラセボ患者の９６．８％及びエクリズマブ患者の８８．９％が延長試験に進んだ。

【0269】

３０１試験参加者の人口動態は以下の表１５に示されるとおりであった。

【0270】

【表18】

【0271】

治験実施計画書は、臨床増悪を以下のうちの１つを有する被験体として定義する：
１． ＭＧクリーゼ
２． 眼を除くＭＧ－ＡＤＬの個々の項目（すなわち、会話、咀嚼、嚥下、呼吸、及び下肢脱力）のうちのいずれか１つにおける悪化として定義される、有意な症状の悪化：
－ グレード３への悪化、
－ ＭＧ－ＡＤＬにおける２ポイントの悪化
３． 処置する医師が、救援治療が施されなければ被験体の健康は危険にさらされると考える。

【0272】

救援治療は治験実施計画書において以下のように定義される： ＰＥ又はＩＶＩｇの使用は、この治験実施計画書により定義される臨床増悪を経験する被験体に許可される。特定の被験体に使用される救援治療は、処置する医師の判断である。

【0273】

ＰＥが救援治療として実施される場合、追加ＩＰ（２バイアル）は各ＰＥセッションの終了の６０分以内に投与される。通常の（治験実施計画書スケジュールに従う）ＩＰ投与は、被験体に特定の用量投与スケジュールに従って継続される。被験体が治験実施計画書で予定された用量をＰＥセッションの日に受けるよう予定されている場合、予定された用量はＰＥセッションの終了後６０分以内に投与される。

【0274】

治験実施計画書の間に臨床増悪を経験した患者の総数を以下の表１６に示す。

【0275】

【表19】

【0276】

救援治療を必要とする臨床増悪を以下の表１７に示す：

【0277】

【表20】

【0278】

上記の主要及び副次的評価項目を以下に示されるように使用した：
・ 主要評価項目：
－ ２６週目のＭＧ－ＡＤＬ総スコアにおけるベースラインからの変化
・ 副次的評価項目（階層的）：
－ ２６週目のＱＭＧ総スコアにおけるベースラインからの変化
－ ベースラインから２６週までにＭＧ－ＡＤＬ総スコアにおける≧３ポイントの減少を有し、かつ救援治療のない被験体の比率
－ ベースラインから２６週までにＱＭＧ総スコアにおける≧５ポイントの減少を有し、かつ救援治療のない被験体の比率
－ ２６週目の重症筋無力症コンポジット（ＭＧＣ）総スコアにおけるベースラインからの変化
－ ２６週目のＭＧ－ＱｏＬ１５におけるベースラインからの変化

【0279】

２６週目のＭＧ－ＡＤＬスコアにおける１つの主要評価項目。スコアは０～２４の範囲に及び、そして３つの眼球項目、１つの呼吸項目、２つの粗大運動又は四肢の項目、及び２つの眼の項目を含む。ＭＧ－ＡＤＬの臨床的に有意な改善は３ポイント又はそれ以上の減少と定義される。表１を参照のこと。

【0280】

【表21】

【0281】

治験実施計画書全体を終了した患者からの結果を表１８に示す。従って、表２０に示されるように、エクリズマブ群の中央値はＭＧ－ＡＤＬにおいて－４ポイント減少を示した。この結果は、エクリズマブが、患者のＭＧ－ＡＤＬスコアにより測定してＭＧ患者における臨床的に有意な改善を生じたということを実証する。

【0282】

表１８、１９、２０、及び２１に示されるように統計的目的のためにデータを多数の方法で解析したが、各場合において、エクリズマブ群はＭＧ－ＡＤＬにおいて臨床的に有意な改善を生じ、そしてプラセボ群はＭＧ－ＡＤＬにおいて臨床的に有意な改善を生じることに失敗した。表１８～２１を参照のこと。

【0283】

【表22】

【0284】

難治性ｇＭＧは、ＭＧ－衰弱性の、補体媒介神経筋疾患であるＭＤの極めて稀な部分であり、患者はひどく疲れ果てる従来の治療を受け、そして不明瞭なスピーチ、嚥下不全及び息詰まり、複視、上肢及び下肢の脱力、身体障害性疲労、呼吸筋脱力に起因する息切れ、並びに呼吸不全エピソードを生じる体中の重度の筋肉脱力を患い続ける。試験では、主要有効性評価項目の患者の報告した評価である重症筋無力症－日常生活動作プロフィール（ＭＧ－ＡＤＬ）総スコアの２６週目のベースラインからの変化は、最悪例ランク付け解析により測定して統計的有意性に達しなかった（ｐ＝０．０６９８）。

【0285】

【表23】

【0286】

【表24】

【0287】

次に、ＱＭＧスコアを全ての試験参加者について評価した。現在のＱＭＧスコアリングシステムは１３項目：眼（２項目）、顔面（１項目）、眼球（２項目）、粗大運動（６項目）、体軸（１項目）及び呼吸（１項目）；からなり、それぞれ０～３に等級付けされ、３が最も重篤である（表２を参照のこと）。総ＱＭＧスコアの範囲は０～３９である。ＱＭＧスコアリングシステムは、ＭＧのための治療の客観的評価と考えられており、指標筋群の定量的試験に基づく。ＭＧＦＡ調査特別委員会は、ＱＭＧスコアがＭＧのための治療の前向き研究において使用されることを推奨した。患者のＱＭＧにおける臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後のスコアにおける５ポイント又はそれ以上の減少だろう。

【0288】

最大データ対象集団についてのＱＭＧスコアは、エクリズマブ処置群について－５であり、従って救援を必要とせず、試験から脱退しなかった全ての患者について臨床的に有意な改善を生じた。結果については以下の表２２及び図１１を参照のこと。

【0289】

【表25】

【0290】

次に、ＭＧＣスコアを時間をかけて全ての試験参加者について評価した。ＭＧＣは、ＭＧを有する被験体の臨床状態を測定するための有効な評価ツールである（１６）。ＭＧＣは、ＭＧにより最も頻繁に影響を受ける１０の重要な機能的領域を評価し、そしてスケールは被験体が報告したアウトカムを組み込む臨床有意性について重み付けされる（表３を参照のこと）。ＭＧＣは、スクリーニング、１日目、１～４、８、１２、１６、２０、及び２６週又はＥＴ（来診１～６、８、１０、１２、１４、及び１７又はＥＴ）に実施される。総スコアは０～５０の範囲に及ぶ。患者のＭＧＣにおける臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後のスコアにおける３ポイント又はそれ以上の減少だろう。

【0291】

【表26】

【0292】

最大データ集団についてのＭＧＣスコアは、エクリズマブ処置群において（－１０）であり、従って救援を必要とせず試験から脱退もしなかった全ての患者について臨床的に有意な改善を生じた。結果については上の表２３を参照のこと。

【0293】

１５項目重症筋無力症生活の質スケール（ＭＧ－ＱＯＬ １５）は、ＭＧを有する被験体に特有の健康に関連する生活の質を評価可能な手段である。表４を参照のこと。ＭＧ－ＱＯＬ１５は、機能障害及び能力障害の被験体の認識並びに疾患症状が認容される程度についての情報を提供し、かつ実施及び解釈が容易であるように設計された。ＭＧ－ＱＯＬ
１５は被験体により全ての項目に記入される。総スコアは０から６０の範囲に及び、そしてより高いスコアはＭＧ関連機能不全のより高い程度及び不満足を示す。患者のＭＧＱ
ＯＬにおける臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後のスコアの減少だろう。

【0294】

最大データ集団についてのＭＧ－ＱＯＬ１５中央値スコアはエクリズマブ処置群について（－１１．５）であり、従って救援を必要とせず試験から脱退もしていない全ての患者についての臨床的に有意な改善を生じた。結果については表２４を参照のこと。

【0295】

【表27】

【0296】

Ｎｅｕｒｏ－ＱＯＬ疲労は、被験体によって全ての項目が記入される信頼できる有効な短い１９項目の疲労検査である。より高いスコアはより高い疲労及び動作に対するＭＧのより大きな影響を示す（表５を参照のこと）。患者のＮｅｕｒｏ－ＱＱＬ疲労スコアにおける臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後にスコアにおける減少に反映されるだろう。

【0297】

以下の表２５に示されるように、エクリズマブ処置群は、２６週の処置の後にそれらのＮｅｕｒｏ－ＱＯＬ疲労スコアにおける臨床的に有意な改善を実現した。

【0298】

【表28】

【0299】

ＲＥＧＡＩＮ試験の有意性の考察
２６週目にプラセボと比較したエクリズマブ処置で、定量的重症筋無力症（ＱＭＧ）総スコアにおけるベースラインからの変化、ＭＧ臨床重症度の医師が実施した評価の第一の予め定義された副次的有効性評価項目は、最悪例ランク付け解析により測定して０．０１２９のｐ値を達成した。さらに、ＭＧ－ＡＤＬ及びＱＭＧにおけるレスポンダー状態の第二及び第三の予め定義された副次的有効性評価項目は、＜０．０５のｐ値を達成した：Ｍ
Ｇ－ＡＤＬ総スコアにおいて少なくとも３ポイントの減少を有し、かつエクリズマブ処置でベースラインから２６週までに救援治療がなかった患者の比率は、プラセボと比較して０．０２２９のｐ値を達成し、そしてＱＭＧ総スコアにおいて少なくとも５ポイントの減少を有し、かつエクリズマブ処置でベースラインから２６週までに救援治療のなかった患者の比率は、プラセボと比較して０．００１８のｐ値を達成した。

【0300】

ＲＥＧＡＩＮ試験が、エクリズマブで処置された患者においてプラセボと比較してＭＧ－ＡＤＬ及びＱＭＧ測定において臨床的に有意な改善を達成したことは有望である。この大きな前向き登録試験において観察されたＱＭＧに対する効果の大きさは、難治性ＭＧ患者の３０年より長い臨床調査において前例がない。歩行、会話、嚥下、及び通常の呼吸さえも含む単純な日常動作を行うことを困難にするか又は不可能にする深刻な補体媒介筋力低下を経験し続ける難治性ｇＭＧ患者の寿命を劇的に改善する可能性を有する治療がＭＧコミュニティにおいて緊急に必要とされる。

【0301】

予め指定された感受性解析は、主要及び第一副次的評価項目についての結果を認証するために予め定義された。４つの予め定義されたＭＧ－ＡＤＬ感受性解析のうちの３つはｐ値＜０．０５を達成し、これは反復測定を使用したＭＧ－ＡＤＬにおけるベースラインからの変化についての主要評価項目周りの感受性解析を含み、２６週目のプラセボでの平均変化－２．３に対して２６週目のエクリズマブ処置での平均変化－４．２を示し、そしてｐ値０．００５８を達成した。さらに、全ての４つの予め定義されたＱＭＧ感受性解析はｐ値＜０．０５を達成し、これは反復測定を使用したＱＭＧにおけるベースラインからの変化についての第一の副次的評価項目周りの感受性解析を含み、これは２６週目のプラセボでの平均変化－１．６に対して２６週目のエクリズマブ処置での平均変化－４．６を示し、そしてｐ値０．０００６を達成した。

【0302】

この試験からの知見は、難治性ｇＭＧの根底にある病態生理学に対処する際の補体阻害の軸となる役割を強調する。重要なことには、第一の３つの副次的評価項目及び一連の予め定義された感受性解析を含む全体のデータは、プラセボと比較してエクリズマブで処置された患者について２６週にわたる早期かつ持続した実質的な改善を示す。

【0303】

実施例４：難治性重症筋無力症を処置する際の使用のための抗Ｃ５抗体
以下の表２７は、難治性ＭＧを処置する際に使用され得る抗補体タンパク質Ｃ５特異的ヒト化抗体の配列を含む。抗体は、配列番号１における重鎖ＣＤＲ１、配列番号２における重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３における重鎖ＣＤＲ３としてＣＤＲのＫａｂａｔ定義を使用して表２７に示される３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を有するエクリズマブのような抗Ｃ５抗体であった。エクリズマブ軽鎖ＣＤＲは、配列番号４において軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５において軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号６において軽鎖ＣＤＲ３として以下に示される。エクリズマブの重鎖可変領域は配列番号７に示され、そしてエクリズマブの軽鎖可変領域は配列番号８に示される。エクリズマブの完全重鎖は以下に配列番号１０として示され、そして軽鎖は以下に配列番号１１として示される。

【0304】

抗体は、ＢＮＪ４４１として知られ、そして患者における抗体のＴ１／２を増加させるためのＦｃ領域における変異と組み合わされたＣＤＲ領域において選択された変異を有するエクリズマブ変異体であり得る。ＢＮＪ４４１抗体は、配列番号１２に示される重鎖可変領域を有し、ＢＮＪ４４１の軽鎖可変領域は配列番号８に示される。ＢＮＪ４４１の完全重鎖は以下に配列番号１４として示され、そして軽鎖は以下に配列番号１１として示される。

【0305】

抗体は、７０８６抗体のようなエクリズマブに関連しない抗Ｃ５抗体であり得、そしてＣＤＲのＫａｂａｔ定義を使用して表表２７に示されるような３つの重鎖相補性決定領域
（ＣＤＲ）を、配列番号２１における重鎖ＣＤＲ１、配列番号２２における重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号２３における重鎖ＣＤＲ３として有し得る。７０８６抗体軽鎖ＣＤＲは、以下に配列番号２４における軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２５における軽鎖ＣＤＲ２及び配列番号２６における軽鎖ＣＤＲ３として示される。７０８６の重鎖可変領域は配列番号２７に示され、そして７０８６の軽鎖可変領域は配列番号２８に示される。

【0306】

抗体は、８１１０抗体のようなエクリズマブに関連のない抗Ｃ５抗体であり得、そしてＣＤＲのＫａｂａｔ定義を使用して表２７に示される３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を、配列番号２９における重鎖ＣＤＲ１、配列番号３０における重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３１における重鎖ＣＤＲ３として有し得る。７０８６抗体軽鎖ＣＤＲは、以下に配列番号３２における軽鎖ＣＤＲ１、配列番号３３における軽鎖ＣＤＲ２及び配列番号３４における軽鎖ＣＤＲ３として示される。８１１０の重鎖可変領域は配列番号３５に示され、そして８１１０の軽鎖可変領域は配列番号３６に示される。

【0307】

抗体は、配列番号３７に従う重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号３８に従う軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む抗Ｃ５抗体又はその抗原結合フラグメントであり得る。

【0308】

実施例５： 難治性全身型重症筋無力症（ｇＭＧ）患者における筋力及び日常生活動作の両方の、エクリズマブ対プラセボの二重レスポンダー解析：ＲＥＧＡＩＮ試験からの結果
実施例の目的は、エクリズマブに対して臨床的に有意な応答を示した患者における応答の時間経過、並びにＭＧ－ＡＤＬ及びＱＭＧの両方に対して臨床的に有意な関連する応答を有していた患者の比率を評価することであった。難治性ｇＭＧを有する患者は、試験の間をとおしてＩＳＴ（コルチコステロイド類を含む）の安定用量を受け続けた；患者は盲検エクリズマブ９００ｍｇを４週間週に１回、第五週に１２００ｍｇ、その後２週ごとに１２００ｍｇ（ｎ＝６２）又は盲検でプラセボ（ｎ＝６３）（図１２）を受けるように無作為に割り当てられた。

【0309】

重症筋無力症日常動作（ＭＧ－ＡＤＬ）は、医師が指示し、患者が報告するＭＧ特有のＡＤＬに関連する症状重症度の尺度であり（Ｍｕｐｐｉｄｉ、Ａｎｎ． Ｎ．Ｙ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． １２７４：１１４－１９ （２０１２））、そして定量的重症筋無力症（ＱＭＧ）ツールは、臨床医が報告する筋力の尺度である（Ｂａｒｏｈｎ ｅｔ ａｌ．、Ａｎｎ． Ｎ．Ｙ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ８４１：７６９－７２ （１９９８））。予め特定されたレスポンダー解析は、救援がなくＭＧ－ＡＤＬ総スコアにおいて≧３ポイントの改善を応答した患者の比率；及び救援がなくＱＭＧ総スコアにおいて≧５ポイントの改善を有する患者の比率を含んでいた。ａｄ ｈｏｃ二重レスポンダー解析において、救援治療なく、ＭＧ－ＡＤＬ総スコアにおけるベースラインからの≧３ポイントの改善及びＱＭＧ総スコアにおけるベースラインからの≧５ポイントの改善として定義された。前もって指定されたレスポンダー閾値（すなわち、ＭＧ－ＡＤＬについて≧３ポイントの改善及びＱＭＧについて≧５ポイントの改善）に加えて、ＭＧ－ＡＤＬについて≧４、５、６、７、及び８及びＱＭＧについて≧６、７、８、９、及び１０の閾値も調べられた。コクラン・マンテル・ヘンツェル（ＣＭＨ）検定からのＰ値が、解釈を補助するためのより厳しい基準に提供された。

【0310】

プラセボを投与された患者よりエクリズマブを投与された患者の多くが、上で定義された臨床的に有意な応答を経験し、そしてＭＧ－ＡＤＬ及びＱＭＧ総スコアの両方についてより厳しい閾値に基づいて臨床的に有意な関連する応答も経験した（図１３）。２６週試験にわたって各評価日に行われたＭＧ－ＡＤＬレスポンダー解析を図１４に示す（ＭＧ－ＡＤＬにおいて≧３、５、又は８ポイントの変化を有する患者の比率）。２６週試験の間各評価日に行われたＱＭＧレスポンダー解析を図１５に示す（ＱＭＧにおいて５、７、又
は１０ポイントより大きな変化を有する患者の比率）。ＭＧ－ＡＤＬ総スコア及びＱＭＧ総スコアの両方において臨床的に有意な応答を達成した患者の実質的な重なりがあった（図１６）。応答の分類閾値のそれぞれについて、プラセボ群における患者と比較してエクリズマブ群における改善された患者の比率において＞３倍の増加が見られた（図１６）。プラセボに対してエクリズマブを投与されたより多くの患者が、ＭＧ－ＡＤＬ及びＱＭＧスコアの両方において２６週目に臨床的に有意な応答を達成した（２６週：エクリズマブ４０％ 対 プラセボ１３％；名目上Ｐ＜０．００１）（図１６）。エクリズマブ処置の利点は最初の２週間以内に明らかとなり（２週：エクリズマブ１９％ 対 プラセボ６％は二重レスポンダーであった；名目上Ｐ＝０．０２９７）、そして２６週までの間持続した（全てＰ≦０．０５）（図１７）。

【0311】

エクリズマブで処置された３倍ほども多くの難治性ｇＭＧ患者が、２６週までにプラセボ群と比較して筋力及びＡＤＬの両方において臨床的に有意な改善を経験した。プラセボ群と比較して、増加した比率の個々の評価レスポンダー（ＭＧ－ＡＤＬ及びＱＭＧの両方において）さらにはエクリズマブ処置患者群において現れた二重レスポンダーは、早期に観察され、そして全体的に試験の間に維持された。

【0312】

図１８に示されるように、応答率は、プラセボ処置群患者（１２．７％）よりもエクリズマブ処置患者（４０．３％）において実質的に高く、エクリズマブで処置された患者における患者評価及び医師評価の両方のアウトカム尺度により臨床的に有意な応答を示した。応答基準を次第に厳しくすると、プラセボに勝るエクリズマブに対する応答の優位性がより顕著となり、オッズ比は１０を越える。

【0313】

実施例６： エクリズマブの有効性は、ＡＣｈＲ＋ 難治性全身型重症筋無力症（ｇＭＧ）を有する患者において２６週を超えて維持される
ＲＥＧＡＩＮを完了した患者は、ＥＣＵ－ＭＧ－３０２として知られる非盲検延長試験に継続することを許可された。延長試験に参加した各患者は、非盲検エクリズマブ維持処置（２週ごとに１２００ｍｇ）を受ける前に初期４週盲検導入を受けた。ＭＧ－ＡＤＬ、ＱＭＧ、ＭＧＣ、及びＭＧ－ＱＯＬ１５スコア及び安全性を評価した。

【0314】

患者が２６週の試験期間にわたって安定ＭＧ治療を維持することを必要とされた試験ＥＣＵ－ＭＧ－３０１と対照的に、コルチコステロイド類及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＩ）を含むバックグラウンド免疫抑制剤治療（ＩＳＴ）の調整は試験ＥＣＵ－ＭＧ－３０２において許可されていた。治験責任医師は、既存のＩＳＴ／ＡＣｈＩの投薬を変化することができ、既存のＩＳＴ／ＡＣｈＩを中止することができ、又は新しいＩＳＴ／ＡＣｈＩを加えることができた。

【0315】

エクリズマブ／エクリズマブ患者（ｎ＝５６）におけるＭＧ－ＡＤＬ総スコアは、非盲検ベースラインから５２週まで変化なかった。プラセボ／エクリズマブ患者において（ｎ＝６０）、非盲検ベースラインからのＭＧ－ＡＤＬ総スコアの急速な改善が、１週目という早期に観察されたＭＧ－ＡＤＬ総スコアにおけるＥＣＵ－ＭＧ－３０２ベースラインからの変化で実証された（－１．６ ［－２．２８、－０．８９］；ｐ＜０．０００１）。全体的処置効果の大部分は、盲検導入期の間に４週までに達成され（－２．４ ［－３．１９、－１．７１］；ｐ＜０．０００１）、そして５２週まで維持された（－２．７ ［－３．７３、－１．６３］；ｐ＜０．０００１）。ＱＭＧ、ＭＧＣ、及びＭＧ－ＱＯＬ１５総スコアにおける変化は、ＭＧ－ＡＤＬのパターンに類似したパターンに従った（５２週目に、ＱＭＧ：－４．６；Ｐ＜．０００１；ＭＧＣ：－５．１；Ｐ＜．０００１；及びＭＧ－ＱＯＬ１５：－５．７；Ｐ＝．００５）。類似した応答パターンが、呼吸、眼球、四肢、及び眼のＭＧ－ＡＤＬドメインで見られた。エクリズマブの安全性プロフィールは、非盲検延長試験の間中変化しないままであり、そして既知のプロフィールと一致してい
た。

【0316】

全体で６５人（５５．６％）の患者が、試験の間の彼らのＩＳＴ使用の変化を報告した。より大きな比率の患者が、用量増加又は≧１のＩＳＴの開始よりも用量の減少又は≧１のＩＳＴの停止を有していた（表２６）。５５人（４７．０％）の患者は、１つのＩＳＴの彼らの日用量を減少させ、そして２人（１．７％）の患者は＞１のＩＳＴの日用量を減少させた；２９人（２４．８％）の患者は１つのＩＳＴの彼らの日用量を増加させ、そして＞１のＩＳＴの彼らの用量を増加させた患者はいなかった。１９人（１６．２％）の患者は既存のＩＳＴを停止した；５人（４．３％）の患者は新しいＩＳＴを開始した。ＩＳＲ治療の最も一般的な理由はＭＧ症状の改善であり、４２人（３５．９％）の患者はＩＳＴ治療の変更の理由としてＭＧ症状の改善を報告した。相対的に、２１人（１７．９％）の患者は、ＩＳＴ治療変更の主な理由としてＭＧ症状の悪化を報告した。ＩＳＴに対する副作用／不耐容は、１３人（１１．１％）の患者においてＩＳＴ治療の変更の理由として報告された。

【0317】

【表29】

【0318】

全体に、延長試験は、試験ＥＣＵ－ＭＧ－３０１においてエクリズマブを投与された患者が試験ＥＣＵ－ＭＧ－３０２におけるさらなるエクリズマブ処置の５２週の間中それらの改善を持続したということを実証した。試験ＥＣＵ－ＭＧ－３０１においてプラセボを投与された患者については、エクリズマブ処置の開始後速やかに改善が生じ、そして試験ＥＣＵ－ＭＧ－３０１におけるエクリズマブ処置患者において観察された効果と同様に、試験ＥＣＵ－ＭＧ－３０２の５２週まで維持された。

【0319】

【表30】

【0320】

【表31】

【0321】

【表32】

【0322】

【表33】

【0323】

引用文献：
以下の参考文献は、参照によりそれら全体として本明細書に加入される：
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【図1】

【図2A】

【図2B】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【配列表】

2022126773000001.app

【手続補正書】

【提出日】2022-06-22

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【請求項1】

それを必要とする患者において難治性全身型重症筋無力症を処置する方法で使用するための、エクリズマブを含む医薬組成物であって、前記方法は、患者に治療有効量のエクリズマブを投与することを含み；
ここで患者は、ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する自己抗体（抗ＡＣｈＲ）について陽性であり、かつ抗コリンエステラーゼ阻害剤治療及び免疫抑制剤治療（ＩＳＴ）を含む重症筋無力症の治療を受けている間に顕著な全身性脱力又は眼球徴候及び重症筋無力症の症状を示し、かつ臨床的安定を維持するために慢性的な血漿交換又は慢性的なＩＶＩｇを必要とし；
エクリズマブは、１日目にエクリズマブの９００ｍｇ導入量を投与すること、７、１４、及び２１日目にエクリズマブの９００ｍｇ用量を投与すること、並びに２８日目に第五導入用量としてエクリズマブ１２００ｍｇを投与することを含む導入期を含む段階的投薬スケジュールを使用して投与され；
患者は、重症筋無力症日常生活動作（ＭＧ－ＡＤＬ）スコアにおける少なくとも３ポイントの減少を経験し；そして
患者は少なくとも２６週間エクリズマブを投与される、
上記医薬組成物。

【請求項2】

エクリズマブ処置の２８日の導入期の後に、第五導入用量の１４日後にエクリズマブ１２００ｍｇを投与すること、及びその後１４±２日ごとにエクリズマブ１２００ｍｇを投与することを含む維持期が続く、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

方法は、臨床増悪を経験した患者に血漿交換を行うこと、及び血漿交換の完了の４時間以内に患者に３００ｍｇと１２００ｍｇとの間の追加用量でエクリズマブを投与することをさらに含む、請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

方法は、臨床増悪を経験した患者に血漿交換を行うこと、及び血漿交換の完了の９０分以内に患者に６００ｍｇと９００ｍｇとの間の追加用量でエクリズマブを投与することをさらに含む、請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項5】

方法は、臨床増悪を経験した患者に血漿交換を行うこと、及び血漿交換の完了の１時間以内に患者に６００ｍｇの追加用量でエクリズマブを投与することをさらに含む、請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項6】

患者は、２６週の処置の後に定量的重症筋無力症スコア（ＱＭＧ）において臨床的に有意な改善（減少）を経験する、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項7】

患者が経験する臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後に患者のＱＭＧスコアにおける少なくとも４ポイントの減少である、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

患者は、２６週の処置の後に重症筋無力症コンポジット（ＭＧＣ）スコアにおいて臨床的に有意な改善（減少）を経験する、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項9】

患者が経験する臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後に患者のＭＧＣスコアにおける少なくとも６ポイントの減少である、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

患者は、２６週の処置の後に重症筋無力症生活の質（ＭＧ－ＱＯＬ－１５）スコアにより測定した生活の質における臨床的に有意な改善（減少）を経験する、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項11】

患者が経験する臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後に患者のＭＧ－ＱＯＬ－１５スコアにおける少なくとも６ポイントの減少である、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

患者は、２６週の処置の後にＮｅｕｒｏ－ＱＯＬ疲労スコアにより測定して神経－疲労における臨床的に有意な改善（減少）を経験する、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

患者が経験する臨床的に有意な改善は、２６週の処置の後に患者のＮｅｕｒｏ－ＱＯＬスコアにおける少なくとも８ポイントの減少である、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項14】

患者は、２６週の処置の後にＥＱ－５Ｄ健康状態スコアにより測定して健康状態において臨床的に有意な改善（増加）を経験する、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項15】

それを必要とする患者において難治性全身型重症筋無力症を処置する方法で使用するための、エクリズマブを含む医薬組成物であって、前記方法は、エクリズマブを患者に投与することを含み；
ここで患者は、ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する自己抗体（抗ＡＣｈＲ）について陽性であり、かつ抗コリンエステラーゼ阻害剤治療及び免疫抑制剤治療（ＩＳＴ）を含む重症筋無力症の治療を受けている間に顕著な全身性脱力又は眼球徴候及び重症筋無力症の症状を示し、かつ臨床的安定を維持するために慢性的な血漿交換又は慢性的なＩＶＩｇを必要とし；
エクリズマブは、１日目にエクリズマブの９００ｍｇ導入量を投与すること、７、１４、及び２１日目にエクリズマブの９００ｍｇ用量を投与すること、並びに２８日目に第五導入用量としてエクリズマブ１２００ｍｇを投与することを含む導入期を含む段階的投薬スケジュールを使用して投与され；
患者は少なくとも２６週間エクリズマブを投与され；
エクリズマブ処置の２８日の導入期の後に、第五導入用量の１４日後にエクリズマブ１２００ｍｇを投与すること、及びその後１４±２日ごとにエクリズマブ１２００ｍｇを投与することを含む維持期が続き；そして
患者は、ＭＧ－ＡＤＬ、ＱＭＧ、ＭＧＣ、ＭＧ－ＱＯＬ、及びＮｅｕｒｏ－ＱＯＬから
なる群より選択される全身型重症筋無力症重症度の少なくとも２つの測定で臨床的に有意な改善（減少）を有し、
患者は、２６週の処置の後にＭＧ－ＡＤＬスコアにおける少なくとも３ポイントの減少を経験する、
上記医薬組成物。

【請求項16】

それを必要とする患者において難治性全身型重症筋無力症を処置する方法で使用するための、エクリズマブを含む医薬組成物であって、前記方法は、エクリズマブを患者に投与することを含み；
ここで患者は、ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する自己抗体（抗ＡＣｈＲ）について陽性であり、かつ抗コリンエステラーゼ阻害剤治療及び免疫抑制剤治療（ＩＳＴ）を含む重症筋無力症の治療を受けている間に顕著な全身性脱力又は眼球徴候及び重症筋無力症の症状を示し、かつ臨床的安定を維持するために慢性的な血漿交換又は慢性的なＩＶＩｇを必要とし；
１日目にエクリズマブの９００ｍｇ導入量を投与すること、７、１４、及び２１日目にエクリズマブの９００ｍｇ用量を投与すること、並びに２８日目に第五導入用量としてエクリズマブ１２００ｍｇを投与することを含む導入期を含む段階的投薬スケジュールを使用してエクリズマブが投与され；
患者は少なくとも２６週間エクリズマブを投与され；
エクリズマブ処置の２８日の導入期の後に、第五導入用量の１４日後にエクリズマブ１２００ｍｇを投与すること、及びその後１４±２日ごとにエクリズマブ１２００ｍｇを投与することを含む維持期が続き；そして
患者は、全身型重症筋無力症重症度の５つの測定において臨床的に有意な改善（減少）を有し、ここで全身型重症筋無力症重症度の５つの測定は、ＭＧ－ＡＤＬにおける少なくとも３ポイントの減少、ＱＭＧの少なくとも４ポイントの減少、ＭＧＣにおける少なくとも６ポイントの減少、ＭＧ－ＱＯＬにおける少なくとも６ポイントの減少、及びＮｅｕｒｏ－ＱＯＬにおける少なくとも８ポイントの減少である、
上記医薬組成物。

【請求項17】

患者は全身型重症筋無力症の５つの測定において臨床的に有意な改善（減少）を有し、ここで全身型重症筋無力症重症度の５つの測定は、ＭＧ－ＡＤＬにおける少なくとも４ポイントの減少、ＱＭＧの少なくとも５ポイントの減少、ＭＧＣにおける少なくとも１０ポイントの減少、ＭＧ－ＱＯＬにおける少なくとも１１ポイントの減少、及びＮｅｕｒｏ－ＱＯＬにおける少なくとも１６ポイントの減少である、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項18】

エクリズマブは静脈内注入により投与される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項19】

エクリズマブは皮下投与される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項20】

エクリズマブは、配列番号１０に従う重鎖アミノ酸配列及び配列番号１１に従う軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項21】

エクリズマブは、配列番号１４に従う重鎖アミノ酸配列及び配列番号１１に従う軽鎖アミノ酸配列を含むエクリズマブ変異体である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項22】

患者は、１年又はそれ以上にわたる２つ又はそれ以上の免疫抑制治療を順番に又は組み合わせて用いた処置に失敗した、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項23】

患者は少なくとも１つの免疫抑制治療で失敗し、そして症状を制御するために慢性的な血漿交換又はＩＶＩｇを必要とする、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項24】

治療有効量のエクリズマブは患者の血清中５０～１００μｇ／ｍＬの濃度で維持される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項25】

患者は、少なくとも２６週の処置の後に１つ又はそれ以上の免疫抑制治療の投与の減少を経験する、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項26】

患者は、少なくとも２６週の処置の後に免疫抑制薬投薬の減少を経験する、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項27】

患者は、少なくとも２６週の処置の後に、１つ又はそれ以上の免疫抑制薬投薬の減少及び１つ又はそれ以上の免疫抑制治療の中止を経験する、請求項１に記載の医薬組成物。

【外国語明細書】