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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022130118
(43)【公開日】2022-09-06
(54)【発明の名称】口腔内乾燥改善剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/7048 20060101AFI20220830BHJP
A61K 31/7028 20060101ALI20220830BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220830BHJP
A61P 1/02 20060101ALI20220830BHJP
A23L 33/10 20160101ALI20220830BHJP
C12N 15/09 20060101ALN20220830BHJP
【ＦＩ】
A61K31/7048 ZNA
A61K31/7028
A61P43/00 111
A61P1/02
A23L33/10
C12N15/09 Z
【審査請求】未請求
【請求項の数】6
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2021029101
(22)【出願日】2021-02-25
(71)【出願人】
【識別番号】591061068
【氏名又は名称】東洋精糖株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110001070
【氏名又は名称】特許業務法人ＳＳＩＮＰＡＴ
(72)【発明者】
【氏名】橋爪 雄志
(72)【発明者】
【氏名】タンジャ マハマドゥ
(72)【発明者】
【氏名】阪本 龍司
【テーマコード（参考）】
4B018
4C086
【Ｆターム（参考）】
4B018MD27
4B018MD28
4B018MD42
4B018ME14
4C086AA01
4C086AA02
4C086EA07
4C086EA11
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA35
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA67
4C086ZC02
(57)【要約】 （修正有）
【課題】口腔内乾燥を改善する口腔内乾燥改善剤を提供する。
【解決手段】下記式（１）で示されるケルセチン配糖体を含む。
〔式（１）中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に糖類由来の構造である。〕
【選択図】なし
【解決手段】下記式（１）で示されるケルセチン配糖体を含む。
〔式（１）中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に糖類由来の構造である。〕
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（１）で示されるケルセチン配糖体を含む口腔内乾燥改善剤。
〔式（１）中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に糖類由来の構造である。〕
【化1】
【請求項2】
前記式（１）中、Ｒ1がラムノース由来の構造である、請求項１に記載の口腔内乾燥改善剤。
【請求項3】
前記式（１）で示されるケルセチン配糖体がα－グルコシルルチンである、請求項１または２に記載の口腔内乾燥改善剤。
【請求項4】
前記式（１）で示されるケルセチン配糖体がα－モノグルコシルルチンである、請求項１～３のいずれか１項に記載の口腔内乾燥改善剤。
【請求項5】
前記式（１）で示されるケルセチン配糖体がアクアポリンの産生を促進する、請求項１～４のいずれか１項に記載の口腔内乾燥改善剤。
【請求項6】
請求項１～５のいずれか１項に記載の口腔内乾燥改善剤を含む飲食品、医薬品、または医薬部外品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、口腔内乾燥改善剤に関する。
【背景技術】
【0002】
口腔内の乾燥は、ストレスや不規則な生活等で引き起こされ、乾燥状態が続くことで、口臭やプラークの増加をもたらすほか、舌の痛みや味覚の変化などを引き起こし、生活の質を落とすことが知られている。また、口腔内の乾燥感は加齢とともに増し、２０１６年に行われた６５歳以上を対象とした疫学研究では、口腔内乾燥症の有病率が約３人に１人、唾液分泌低下の有病率が約１０人に１人であると報告されている（非特許文献１）。そのため、超高齢社会である我が国においては、口腔乾燥感を経験する者の割合が年々増加することが予想される。
【0003】
アクアポリンは、水分子を特異的に通す膜タンパク質であり、ほとんどの内臓に存在する。これまで、アクアポリンのアイソフォームは、アクアポリン０～アクアポリン１２まで１３種が知られており、このうち、アクアポリン１およびアクアポリン３～アクアポリン８は唾液腺に確認され、唾液分泌機能に寄与すると考えられている（非特許文献２）。ドライマウスおよびシェーグレン症候群におけるアクアポリン３およびアクアポリン５に関する研究では、唾液分泌におけるアクアポリン３の機能はこれまでに明らかになってはいないものの、アクアポリン３のｍＲＮＡ発現量は、ドライマウス患者で低いことが確認され、アクアポリン３は唾液分泌、ドライマウス、およびシェーングレン症候群における口腔内の乾燥状態などの病気に関わることが示唆されている（非特許文献３）。
【0004】
口腔内乾燥症の緩和剤としては、特許文献１では、レスベラトロールを有効成分として含有する組成物を口腔内乾燥症の緩和剤として開示している。該文献では、レスベラトロールを含むカプセルを製造し、これを用いたシェーグレン症候群の患者９名による、唾液分泌量に及ぼす評価を行い、レスベラトロール摂取により、唾液分泌量が増加傾向にあると報告している。
【0005】
また、特許文献２では、パイナップルセラミドをアクアポリン産生促進作用の有効成分として含有する口腔乾燥症改善剤が開示されている。該文献では、パイナップルの残渣であるパイナップルパルプから得られた所定の構造を有するパイナップルセラミドを配合したチュアブルを用いた、１２名の被験者によるＶＡＳ法による口腔内乾燥症状の評価を行い、「寝起きの口腔内のネバネバ感」および「口唇の潤い」について、改善効果が認められたと報告している。また、正常ヒト新生児包皮表皮角化細胞を用いた実施例では、ＡＱＰ３およびＡＱＰ５のｍＲＮＡの発現量が促進されたと報告している。
【0006】
ケルセチン配糖体の一つであるα－グルコシルルチンは、ルチンのルチノース単位中のグルコース残基に、α１→４結合により１または複数（２～２０程度）のグルコースが結合した化合物である。α－グルコシルルチンは、元のルチンの１２０００倍溶解度が高く、飲料、食品、機能性食品および化粧品などの分野で利用されてきた。しかし、これまで、α－グルコシルルチンが、口腔内乾燥に及ぼす影響については知られておらず、また継続使用により生じる影響については検討されていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【特許文献1】特開２０１７－５７１４４号公報
【特許文献2】特開２０１４－１６９２３８号公報
【非特許文献】
【0008】
【非特許文献1】Ｏｈａｒａ Ｙ，Ｈｉｒａｎｏ Ｈ，Ｙｏｓｈｉｄａ Ｈ，ｅｔ ａｌ． Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ａｎｄ ｆａｃｔｏｒｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｘｅｒｏｓｔｏｍｉａ ａｎｄ ｈｙｐｏｓａｌｉｖａｔｉｏｎ ａｍｏｎｇ ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ－ｄｗｅｌｌｉｎｇ ｏｌｄｅｒ ｐｅｏｐｌｅ ｉｎ Ｊａｐａｎ． Ｇｅｒｏｄｏｎｔｏｌｏｇｙ．２０１６；３３（１）：２０－７．
【非特許文献2】Ｄｅｌｐｏｒｔｅ Ｃ，Ｓｔｅｉｎｆｅｌｄ Ｓ． Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ａｑｕａｐｏｒｉｎｓ ｉｎ ｓａｌｉｖａｒｙ ｇｌａｎｄｓ． Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ－Ｂｉｏｍｅｍｂｒ． ２００６；１７５８（８）：１０６１－７０．
【非特許文献3】Ｉｃｈｉｙａｍａ Ｔ，Ｎａｋａｔａｎｉ Ｅ，Ｔａｔｓｕｍｉ Ｋ，ｅｔ ａｌ． Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｑｕａｐｏｒｉｎ ３ ａｎｄ ５ ａｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｉｎｇ ｄｒｙ ｍｏｕｔｈ ｆｒｏｍ Ｓｊｏｅｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ． Ｊ Ｏｒａｌ Ｓｃｉ．２０１８；６０（２）：２１２－２０．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
本発明者らは、口腔内の乾燥状態を改善することが、口腔内乾燥に起因する疾病の発症、進展の予防や治療の戦略上重要であると考え、口腔内乾燥を改善する口腔内乾燥改善剤を提供することを本発明の課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討した。その結果、以下の構成を有することにより上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、例えば以下の〔１〕～〔６〕に関する。
本発明は、例えば以下の〔１〕～〔６〕に関する。
【0011】
［１］式（１）で示されるケルセチン配糖体を含む口腔内乾燥改善剤。
〔式（１）中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に糖類由来の構造である。〕
［２］前記式（１）中、Ｒ1がラムノース由来の構造である、［１］に記載の口腔内乾燥改善剤。
［３］前記式（１）で示されるケルセチン配糖体がα－グルコシルルチンである、［１］または［２］に記載の口腔内乾燥改善剤。
［４］前記式（１）で示されるケルセチン配糖体がα－モノグルコシルルチンである、［１］～［３］のいずれかに記載の口腔内乾燥改善剤。
［５］前記式（１）で示されるケルセチン配糖体がアクアポリンの産生を促進する、［１］～［４］のいずれかに記載の口腔内乾燥改善剤。
［６］［１］～［５］のいずれかに記載の口腔内乾燥改善剤を含む飲食品、医薬品、または医薬部外品。
【化1】
［２］前記式（１）中、Ｒ1がラムノース由来の構造である、［１］に記載の口腔内乾燥改善剤。
［３］前記式（１）で示されるケルセチン配糖体がα－グルコシルルチンである、［１］または［２］に記載の口腔内乾燥改善剤。
［４］前記式（１）で示されるケルセチン配糖体がα－モノグルコシルルチンである、［１］～［３］のいずれかに記載の口腔内乾燥改善剤。
［５］前記式（１）で示されるケルセチン配糖体がアクアポリンの産生を促進する、［１］～［４］のいずれかに記載の口腔内乾燥改善剤。
［６］［１］～［５］のいずれかに記載の口腔内乾燥改善剤を含む飲食品、医薬品、または医薬部外品。
【発明の効果】
【0012】
本発明によれば、口腔内乾燥を改善する口腔内乾燥改善剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【0013】
【図1】図１は、αＧ－ルチンを含む口腔内乾燥改善剤をヒト健常人に摂取させた場合の、ＶＡＳ法による口腔内乾燥感の実測値を示したグラフである。横軸は摂取時間（週）を、縦軸は感覚の程度を示したＶＡＳ記録用紙の直線上の位置（ｍｍ）を示している。
【発明を実施するための形態】
【0014】
次に本発明の口腔内乾燥改善剤について具体的に説明する。
＜口腔内乾燥改善剤＞
本発明の一実施形態である口腔内乾燥改善剤は、式（１）で示されるケルセチン配糖体を含む。
＜口腔内乾燥改善剤＞
本発明の一実施形態である口腔内乾燥改善剤は、式（１）で示されるケルセチン配糖体を含む。
【0015】
【化2】
【0016】
〔ケルセチン配糖体〕
式（１）で示されるケルセチン配糖体は、ポリフェノールの一種であるケルセチンの３位の水酸基にグルコースがβ結合し、該グルコースの４位および５位の水酸基に糖類が結合した化合物である。式（１）で表されるケルセチン配糖体としては、１種のケルセチン配糖体のみで用いてもよく、複数種のケルセチン配糖体の混合物を用いてもよい。また、口腔内乾燥改善剤は、本発明の効果を損なわない範囲で上記ケルセチン配糖体以外の成分（その他の成分）を含んでもよく、例えばイソケルシトリン（イソケルセチン）、ケルセチン、ルチン等を含んでもよい。
式（１）で示されるケルセチン配糖体は、ポリフェノールの一種であるケルセチンの３位の水酸基にグルコースがβ結合し、該グルコースの４位および５位の水酸基に糖類が結合した化合物である。式（１）で表されるケルセチン配糖体としては、１種のケルセチン配糖体のみで用いてもよく、複数種のケルセチン配糖体の混合物を用いてもよい。また、口腔内乾燥改善剤は、本発明の効果を損なわない範囲で上記ケルセチン配糖体以外の成分（その他の成分）を含んでもよく、例えばイソケルシトリン（イソケルセチン）、ケルセチン、ルチン等を含んでもよい。
【0017】
式（１）中のＲ1およびＲ2は、それぞれ独立に糖類由来の構造である。糖類由来の構造としては、通常は糖類の有する複数のＯＨ基のうち、一つが脱離した構造が挙げられる。糖類としては例えば、グルコース、ラムノース、フルクトース、マンノース、ガラクトース等のヘキソース、キシロース、アラビノース等のペントース等の単糖類、スクロース、ラクトース、プリメベロース、ゲンチオビオース、ルチノース、ストロファントビオース、セロビオース、アミロース、アミロペクチン、セルロース等の多糖類、エリスリトール、キシリトール等の糖アルコール、あるいはそれらの誘導体を用いることができる。原料の入手容易性や反応効率、ケルセチン配糖体の安定性、口腔内乾燥改善効果の観点から、Ｒ1およびＲ2は単糖または多糖であることが好ましい。Ｒ1はラムノース由来の構造であることが好ましい。また、Ｒ2はグルコース由来の構造またはアミロース由来の構造であることが好ましい。
【0018】
原料の入手容易性や反応効率、ケルセチン配糖体の安定性、口腔内乾燥改善効果の観点から、Ｒ1がラムノース由来の構造である場合は、上記ケルセチン配糖体は式（１－１）で示されるものが好ましい。
〔式（１－１）中、Ｒ2は糖類由来の構造である。〕
【化3】
【0019】
原料の入手容易性や反応効率、ケルセチン配糖体の安定性、口腔内乾燥改善効果の観点から、Ｒ2がグルコース由来の構造またはアミロース由来の構造である場合は、上記ケルセチン配糖体は式（１－２）で示されるものがより好ましい。なお、アミロースは、グルコースがα１→４結合により結合した多糖である。
〔式（１－２）中、Ｒ1は糖類由来の構造である。また、ｎは１以上の整数である。〕
【化4】
【0020】
原料の入手容易性や反応効率、ケルセチン配糖体の安定性、口腔内乾燥改善効果の観点から、式（１－２）中、ｎ＝１、またはｎ＝２～２０が好ましく、ｎ＝１、またはｎ＝２～１０がより好ましく、ｎ＝１がさらに好ましい。
【0021】
原料の入手容易性や反応効率、ケルセチン配糖体の安定性、口腔内乾燥改善効果の観点から、上記ケルセチン配糖体は式（１－３）で示されるものが特に好ましい。
【化5】
【0022】
原料の入手容易性や反応効率、ケルセチン配糖体の安定性、口腔内乾燥改善効果の観点から、式（１－３）中、ｎ＝１、またはｎ＝２～２０が好ましく、ｎ＝１、またはｎ＝２～１０がより好ましく、ｎ＝１がさらに好ましい。
【0023】
式（１－３）のケルセチン配糖体は総称して、α－グルコシルルチンとも呼ばれる。また、α－グルコシルルチンの中でも、式（１－３）中、ｎ＝１であるケルセチン配糖体は、α－モノグルコシルルチンとも呼ばれる。
【0024】
式（１）で表されるケルセチン配糖体としては、α－モノグルコシルルチンが主成分であることが好ましく、式（１）で表されるケルセチン配糖体中として、α－モノグルコシルルチンが５０～１００質量％含まれることがより好ましく、６５～８５質量％含まれることがさらに好ましい。
【0025】
上記糖に含まれている水酸基は、他の基により修飾されていてもよい。
【0026】
式（１）で示されるケルセチン配糖体のうち、アクアポリン（以下、「ＡＱＰ」とも称す）の産生を促進するケルセチン配糖体であることが、口腔内乾燥改善効果の点から好ましい。ＡＱＰとしては、特に限定されないが、ＡＱＰ１およびＡＱＰ３～ＡＱＰ８から選ばれる少なくとも一つが好ましく、ＡＱＰ３またはＡＱＰ５がより好ましい。
【0027】
アクアポリンの産生促進の当否は、上記ケルセチン配糖体に接触した細胞のアクアポリンの発現量またはアクアポリンの遺伝子の発現量により判断することができる。例えば、上記ケルセチン配糖体を含む培地で培養した細胞のアクアポリンの発現量またはアクアポリンの遺伝子の発現量により判断することができる。
【0028】
アクアポリンの発現量またはアクアポリンの遺伝子の発現量は、公知の方法により測定することができる。アクアポリンの発現量は、例えば、吸光光度法、ＥＬＩＳＡ法および電気泳動法により測定することができる。アクアポリンの遺伝子発現量は、例えば、ＰＣＲ法、マイクロアレイ法、およびＲＮＡシークエンス法などの公知の解析法により測定することができる。
【0029】
ケルセチン配糖体に接触した細胞のアクアポリンの発現量またはアクアポリンの遺伝子の発現量が、ケルセチン配糖体に接触させない細胞の該発現量に対して、増加傾向、例えば、１０％以上、好ましくは１５％以上、より好ましくは２０％以上増加している場合を、アクアポリンの産生が促進していると判断することができる。
【0030】
〔ケルセチン配糖体の製造方法〕
上記ケルセチン配糖体は、天然物由来のものでもよく、合成品であってもよい。天然物を原料とする場合には、原料となる動植物から、公知の抽出方法によって得られる抽出物をそのまま用いてもよく、さらに分離精製を行ってもよい。
上記ケルセチン配糖体は、天然物由来のものでもよく、合成品であってもよい。天然物を原料とする場合には、原料となる動植物から、公知の抽出方法によって得られる抽出物をそのまま用いてもよく、さらに分離精製を行ってもよい。
【0031】
ケルセチン配糖体が合成品である場合には、原料となる化合物は制限されず、公知の手法を用いて製造することができ、未反応の原料や副生成物、不純物を含んでもよい。ケルセチン配糖体は、原料の入手容易性や反応効率、ケルセチン配糖体の安定性、口腔内乾燥改善効果の観点からケルセチン、イソケルシトリンまたはルチンに糖類を結合させて製造することが好ましく、ルチンに糖類を結合させることがさらに好ましい。また、糖類を結合させた後、糖類の結合を特異的に切断し、目的とする分子種のケルセチン配糖体を得ることがより好ましい。糖類の結合または切断には、例えば酵素法、有機化学的な方法や生物変換による方法等を用いることができるが、原料のケルセチン、イソケルシトリンまたはルチンに１種または複数の酵素を作用させることが好ましく、特許第２８１６０３０号公報に記載の酵素処理がさらに好ましい。
【0032】
上記特許第２８１６０３０号公報に記載の酵素処理について概説すれば、以下の通りである。（１）糖供与体の共存下でルチンに糖転移酵素を作用させ、ルチンのグルコース単位にα-１,４結合によりグルコースを付加することにより、α－グルコシルルチンが生成し、未反応のルチンとα－グルコシルルチンを含有する組成物が得られる。（２）上記（１）により生成したα－グルコシルルチンにグルコアミラーゼ等を作用させ、ルチンのグルコース単位に結合しているグルコース鎖から１分子だけを残して他のグルコースを切断することにより、α－モノグルコシルルチンが生成し、未反応のままのルチンとα－モノグルコシルルチンを含有する組成物が得られる。（３）未反応のままのルチンにα-Ｌ-ラムノシダーゼを作用させ、ルチンのルチノース単位に含まれるラムノースを切断することによりイソケルシトリンが生成し、イソケルシトリンとα－モノグルコシルルチンを含有する組成物が得られる。
【0033】
前記酵素処理は、目的とする口腔内乾燥改善剤の態様に合わせて、組み合わせ、順番等を適宜調整することが可能である。また、複数種の酵素を同時に添加することで、１つの工程で複数の酵素反応を並行して進める態様であってもよい。また、このような酵素処理工程の後にまたはその途中に、必要に応じてその他の処理を行ってもよい。例えば、沈殿物を除去するための濾過処理、沈殿物が生じない程度の濃縮処理、イオン交換樹脂を用いた脱塩処理、その他の夾雑物を除去するための精製処理、さらにこれらの液状物から固形物を調製するための乾燥または凍結乾燥処理などが挙げられる。
【0034】
上述のような製造方法により得られる組成物は「酵素処理ルチン」として一般的に製造販売されており、本発明ではそのような商品を使用することができる。例えば、東洋精糖(株)製の商品「αＧルチンＰＳ」は、α－モノグルコシルルチン７５質量％、イソケルシトリン１５質量％を含有する組成物である。また、同じく東洋精糖(株)製の商品「αＧルチンＰ」は、α－グルコシルルチン７０質量％、ルチン１５質量％を含有する組成物である。
【0035】
〔組成〕
本発明の口腔内乾燥改善剤は、上記ケルセチン配糖体を含むものであればよく、ケルセチン配糖体のみからなるものであってもよいし、ケルセチン配糖体による口腔内乾燥改善効果を妨げない限り、さらに賦形剤、潤沢剤、安定化剤、結合剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、着色剤、コーティング剤、乳化剤等の公知の任意成分を含有してもよい。
本発明の口腔内乾燥改善剤は、上記ケルセチン配糖体を含むものであればよく、ケルセチン配糖体のみからなるものであってもよいし、ケルセチン配糖体による口腔内乾燥改善効果を妨げない限り、さらに賦形剤、潤沢剤、安定化剤、結合剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、着色剤、コーティング剤、乳化剤等の公知の任意成分を含有してもよい。
【0036】
口腔内乾燥改善剤に含まれる上記ケルセチン配糖体の含有量は特に限定されない。例えば、本発明の口腔内乾燥改善剤中のケルセチン配糖体の含有量の下限としては、例えば、３０質量％、４０質量％、４５質量％、５０質量％、６０質量％、７０質量％が挙げられる。また、本発明の口腔内乾燥改善剤中のケルセチン配糖体の含有量の上限としては、例えば、１００質量％、９９質量％、９８質量％、９５質量％、９０質量％、８５質量％が挙げられる。本発明の口腔内乾燥改善剤中のケルセチン配糖体の含有量の範囲としては、上記下限と上限とを任意に組み合わせた範囲を任意に設定することができ、例えば３０～１００質量％、６０～１００質量％、６０～９０質量％等の範囲を設定することができる。
【0037】
ケルセチン配糖体を含む口腔内乾燥改善剤としては、例えば、以下の市販品をあげることができる。東洋精糖株式会社製の商品「αＧルチンＰＳ」は、α－モノグルコシルルチン７５質量％、イソケルシトリン１５質量％を含有する組成物である。また、同じく東洋精糖株式会社製の商品「αＧルチンＰ」は、α－グルコシルルチン７０質量％、ルチン１５質量％を含有する組成物であり、これら商品を口腔内乾燥改善剤として使用することができる。または、これらの市販品を精製したものを口腔内乾燥改善剤として使用してもよい。
【0038】
〔用途〕
本発明の口腔内乾燥改善剤は、口腔内の乾燥状態を改善する効果を有する。したがって、本発明の口腔内乾燥改善剤は、口腔内の乾燥に起因する症状、例えば、口腔内のネバネバ感、歯垢、舌苔、口臭、灼熱感、疼痛、舌通、味覚異常、舌乳頭萎縮、口腔粘膜の炎症、びらん、潰瘍形成、舌や口角の亀裂等の症状の改善に有用であり、これらを症状に含む口腔内乾燥症（ドライマウス）などの疾患の治療に有用である。
本発明の口腔内乾燥改善剤は、口腔内の乾燥状態を改善する効果を有する。したがって、本発明の口腔内乾燥改善剤は、口腔内の乾燥に起因する症状、例えば、口腔内のネバネバ感、歯垢、舌苔、口臭、灼熱感、疼痛、舌通、味覚異常、舌乳頭萎縮、口腔粘膜の炎症、びらん、潰瘍形成、舌や口角の亀裂等の症状の改善に有用であり、これらを症状に含む口腔内乾燥症（ドライマウス）などの疾患の治療に有用である。
【0039】
口腔内乾燥改善剤の投与量は、口腔内の乾燥に起因する症状の程度によって適宜選択すればよい。例えば、口腔内乾燥改善効果の観点から上記ケルセチン配糖体として一日あたり、通常は６５～５２０ｍｇ、好ましくは１３０～３９０ｍｇ、より好ましくは１９５～２５５ｍｇである。また、前記一日あたり投与量を、例えば１日あたり１～３回にわけて投与することができ、２または３回にわけて投与するのが好ましい。
【0040】
口腔内乾燥改善剤の投与期間は、口腔内の乾燥に起因する症状の程度によって適宜選択すればよい。例えば、通常は２８～１６８日、好ましくは４２～１１２日、より好ましくは５６日～８４日である。投与方法は特に制限されないが、経口投与が好ましい。
【0041】
〔評価〕
本発明の口腔内乾燥改善剤の口腔内乾燥改善効果は、例えば、実施例で後述するように口腔内乾燥感の自覚症状をＶＡＳ法により評価することができる。該改善効果は、ケルセチン配糖体の配合量や投与期間によって変動するが、口腔内乾燥改善剤の摂取前後で、口腔内乾燥感を示す数値が、例えば、１５％以上低下することが好ましく、２０％以上低下することが好ましく、２５％以上低下することがより好ましい。
本発明の口腔内乾燥改善剤の口腔内乾燥改善効果は、例えば、実施例で後述するように口腔内乾燥感の自覚症状をＶＡＳ法により評価することができる。該改善効果は、ケルセチン配糖体の配合量や投与期間によって変動するが、口腔内乾燥改善剤の摂取前後で、口腔内乾燥感を示す数値が、例えば、１５％以上低下することが好ましく、２０％以上低下することが好ましく、２５％以上低下することがより好ましい。
【0042】
＜口腔内乾燥改善剤を含む飲食品、医薬部外品または医薬品＞
本発明の一実施形態は、上記口腔内乾燥改善剤を含む飲食品、医薬部外品または医薬品である。口腔内乾燥改善剤は、そのまま生体に投与してもよいし、口腔内乾燥改善剤を含む有効量を薬学的に許容する担体とともに配合した飲食品、医薬部外品または医薬品（以下、「飲食品等」と称す）として投与してもよい。投与方法は特に制限されないが、経口投与が好ましい。
本発明の一実施形態は、上記口腔内乾燥改善剤を含む飲食品、医薬部外品または医薬品である。口腔内乾燥改善剤は、そのまま生体に投与してもよいし、口腔内乾燥改善剤を含む有効量を薬学的に許容する担体とともに配合した飲食品、医薬部外品または医薬品（以下、「飲食品等」と称す）として投与してもよい。投与方法は特に制限されないが、経口投与が好ましい。
【0043】
飲食品としては、例えば、果実飲料、ウーロン茶、緑茶、紅茶、ココア、野菜ジュース、青汁、豆乳、乳飲料、乳酸飲料、ニアウォーター、スポーツドリンク、栄養ドリンク等の飲料類、ゼリー、プリン、飴、グミ、ガム、錠菓（ラムネ）およびヨーグルト等の洋菓子または和菓子、調味料、魚肉加工品、畜産加工品、および特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品等の保健機能食品や、その他のいわゆる健康食品やサプリメント、飼料、ペットフードが挙げられる。このうち、口腔内改善促進剤の口腔内での滞留時間の長さの点から、飴、グミ、ガム、錠菓（ラムネ）が好ましい。
【0044】
医薬部外品または医薬品としては、例えば、固形製剤や液体製剤などが挙げられる。剤具体的には、固形製剤として、粉末剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、トローチ等が挙げられる。また、液状製剤として内用液剤、外用液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、ドリンク剤、注射液、輸液等が例示され、これら剤形やその他の剤形が目的に応じて適宜選択される。投与が容易で、口腔内乾燥改善効果を発揮しやすいことから、錠剤、またはカプセル剤とするのが好ましい。
【0045】
固形製剤においては賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、矯味剤、安定化剤などの補助剤を用いてもよい。固形製剤における賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、Ｄ－マンニトール、デンプンなどが挙げられる。結合剤の好適な例としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、糖アルコール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等が挙げられる。潤沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸カルシウム等が挙げられる。
【0046】
液状製剤において、溶媒としては有効成分である上記ケルセチン配糖体を溶解させることができ、生体安全性が高いものが選択される。溶媒の好適な例としては、例えば、精製水、エタノール、プロピレングリコールなどが挙げられる。また、液状製剤は、溶解補助剤、懸濁剤、等張化剤、緩衝剤、抗酸化剤等の補助成分を含んでいてもよい。
【0047】
上記口腔内乾燥改善剤を含む飲食品等は、一般的に用いられている手法に従って、口腔内乾燥改善剤を添加することにより製造することができる。口腔内乾燥改善剤は、飲食品等の製造工程の初期に添加されるか、製造工程の中期または終期に添加されればよく、また添加の手法は、混和、混練、溶解、浸漬、散布、噴霧、塗布等から適切なものを飲食品等の態様に応じて選択すればよい。
【0048】
口腔内乾燥改善剤に含まれる上記ケルセチン配糖体は、水溶性が良好であるため、水または水分の多い飲食品等に添加する際も、均一に溶解または分散させることが可能である。
【0049】
口腔内乾燥改善剤の飲食品等への配合量は、口腔内の乾燥に起因する症状の程度等によって適宜選択すればよいが、投与の容易性や飲食品等中での安定性の観点から、上記ケルセチン配糖体として、０．０４５～２５．００質量％が好ましく、０．２２５～１４．１５質量％がよりに好ましい。
【0050】
＜アクアポリン産生促進剤＞
本発明の一実施形態は、上記式（１）で記載のケルセチン配糖体を含む、アクアポリン産生促進剤である。ケルセチン配糖体の意味および好適態様は「口腔内乾燥改善剤」の項で記載の内容と同義である。アクアポリン産生促進剤は、上記ケルセチン配糖体を含むものであればよく、ケルセチン配糖体のみからなるものであってもよいし、ケルセチン配糖体によるアクアポリン産生促進効果を妨げない限り、さらに賦形剤、潤沢剤、安定化剤、結合剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、着色剤、コーティング剤、乳化剤等の公知の任意成分を含有してもよい。
本発明の一実施形態は、上記式（１）で記載のケルセチン配糖体を含む、アクアポリン産生促進剤である。ケルセチン配糖体の意味および好適態様は「口腔内乾燥改善剤」の項で記載の内容と同義である。アクアポリン産生促進剤は、上記ケルセチン配糖体を含むものであればよく、ケルセチン配糖体のみからなるものであってもよいし、ケルセチン配糖体によるアクアポリン産生促進効果を妨げない限り、さらに賦形剤、潤沢剤、安定化剤、結合剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、着色剤、コーティング剤、乳化剤等の公知の任意成分を含有してもよい。
【0051】
アクアポリン産生促進剤に含まれる上記ケルセチン配糖体の含有量は特に限定されない。例えば、本発明の口腔内乾燥改善剤中のケルセチン配糖体の含有量の下限としては、例えば、３０質量％、４０質量％、４５質量％、５０質量％、６０質量％、７０質量％が挙げられる。また、本発明の口腔内乾燥改善剤中のケルセチン配糖体の含有量の上限としては、例えば、１００質量％、９９質量％、９８質量％、９５質量％、９０質量％、８５質量％が挙げられる。本発明の口腔内乾燥改善剤中のケルセチン配糖体の含有量の範囲としては、上記下限と上限とを任意に組み合わせた範囲を任意に設定することができ、例えば３０～１００質量％、６０～１００質量％、６０～９０質量％等の範囲を設定することができる。
【0052】
アクアポリン産生促進剤は、アクアポリンの産生を促進することから、口腔内の乾燥に起因する症状、例えば、口腔内のネバネバ感、歯垢、舌苔、口臭、灼熱感、疼痛、舌通、味覚異常、舌乳頭萎縮、口腔粘膜の炎症、びらん、潰瘍形成、舌や口角の亀裂等の症状の改善に有用であり、これらを症状に含む口腔内乾燥症（ドライマウス）などの疾患の治療に有用である。アクアポリン産生促進剤は、「口腔内乾燥改善剤を含む飲食品、医薬部外品または医薬品飲食品」の項で記載した内容と同義の食品、医薬部外品または医薬品に含めて使用してもよく、それらへの配合量は、口腔内の乾燥に起因する症状の程度等によって適宜選択することができる。
【実施例0053】
以下、本発明を実施例に基づいて更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
【0054】
［実施例１］
〔口腔内乾燥改善剤を含有する錠剤の製造〕
本発明の口腔内乾燥改善剤を含有する実施例の錠剤、および比較例の錠剤を、それぞれ下記表１に示した組成になるよう原料を計量し、流動層造粒、篩過および打錠により製造した。表中、αＧルチンＰＳ（α－モノグルコシルルチンを７５質量％配合）は東洋精糖株式会社より、コンプレッセルＳ１０１は株式会社伏見製薬所より、アマルティＭＲ－５０は三菱商事フードテック株式会社より、ステアリン酸カルシウムはセティカンパニーリミテッドより、クチナシ５０は日農化学工業株式会社より、それぞれ購入した。
〔口腔内乾燥改善剤を含有する錠剤の製造〕
本発明の口腔内乾燥改善剤を含有する実施例の錠剤、および比較例の錠剤を、それぞれ下記表１に示した組成になるよう原料を計量し、流動層造粒、篩過および打錠により製造した。表中、αＧルチンＰＳ（α－モノグルコシルルチンを７５質量％配合）は東洋精糖株式会社より、コンプレッセルＳ１０１は株式会社伏見製薬所より、アマルティＭＲ－５０は三菱商事フードテック株式会社より、ステアリン酸カルシウムはセティカンパニーリミテッドより、クチナシ５０は日農化学工業株式会社より、それぞれ購入した。
【0055】
【表1】
【0056】
［実施例２］
〔口腔内乾燥感評価試験〕
ヒト健常人を対象に、上記実施例１で製造した実施例および比較例の各錠剤を用いた口腔内乾燥感評価試験を以下のようにして行った。
〔口腔内乾燥感評価試験〕
ヒト健常人を対象に、上記実施例１で製造した実施例および比較例の各錠剤を用いた口腔内乾燥感評価試験を以下のようにして行った。
【0057】
（試験参加者）
口腔内の乾きを感じる健常な日本人の成人５５名を試験参加者として、実施例の錠剤を被験食品として摂取する被験食品群（男性１１名および女性１６名の計２７名）、および比較例の錠剤をプラセボとして摂取するプラセボ群（男性１２名および女性１６名の計２８名）に振り分けた。
口腔内の乾きを感じる健常な日本人の成人５５名を試験参加者として、実施例の錠剤を被験食品として摂取する被験食品群（男性１１名および女性１６名の計２７名）、および比較例の錠剤をプラセボとして摂取するプラセボ群（男性１２名および女性１６名の計２８名）に振り分けた。
【0058】
（方法）
口腔内乾燥感は、ＶＡＳ（Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｓｃａｌｅ）法を用いて、その自覚症状を評価することで行った。ＶＡＳ法とは、両端に最良と最悪の感覚の程度が示されている、１００ｍｍの直線があり、想像できる最良の状態を０、最悪の状態を１００として、その直線上に現在の感覚の程度をマークして自覚症状を評価する方法である。
口腔内乾燥感は、ＶＡＳ（Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｓｃａｌｅ）法を用いて、その自覚症状を評価することで行った。ＶＡＳ法とは、両端に最良と最悪の感覚の程度が示されている、１００ｍｍの直線があり、想像できる最良の状態を０、最悪の状態を１００として、その直線上に現在の感覚の程度をマークして自覚症状を評価する方法である。
【0059】
上記被験食品群に実施例の錠剤を、プラセボ群に比較例の錠剤を、１日３回、１回１粒を摂取させた。試験は８週間行い、接種開始から４週間後および８週間後に口腔内乾燥感の評価を行った。
【0060】
（結果）
被験食品群における摂取８週間後時点の口腔内乾燥感の実測値は、比較群よりも有意に低値であった（図１）。また、摂取前から摂取８週間後にかけての口腔内乾燥感の変化量は、比較群よりも口腔内改善剤群のほうが有意に低かった（図２）。
被験食品群における摂取８週間後時点の口腔内乾燥感の実測値は、比較群よりも有意に低値であった（図１）。また、摂取前から摂取８週間後にかけての口腔内乾燥感の変化量は、比較群よりも口腔内改善剤群のほうが有意に低かった（図２）。
【0061】
［実施例３］
〔アクアポリン産生促進能評価試験〕
Ｃａ２－９９細胞（ヒト歯肉扁平上皮がん細胞）を用いて、以下の方法でαＧ－ルチンのアクアポリン３（ＡＱＰ３）の産生促進能を評価した。
〔アクアポリン産生促進能評価試験〕
Ｃａ２－９９細胞（ヒト歯肉扁平上皮がん細胞）を用いて、以下の方法でαＧ－ルチンのアクアポリン３（ＡＱＰ３）の産生促進能を評価した。
【0062】
（方法）
コンフルエントなＣａ２－９９細胞をＰＢＳで洗浄し、０．２５％トリプシン／０．０２％ＥＤＴＡで処理することで、該細胞をプレートからはがした。該細胞を１．０×１０5ｃｅｌｌ／ｍＬになるようにＤＭＥＭで希釈し、１２ウェルプレートに１ｍＬずつ添加後、３７℃、５％ＣＯ2の条件で４８時間培養した。培養後、培地を除去し、終濃度が５００μＭとなるようにＤＭＥＭで濃度調製したαＧ－ルチン溶液を１ｍＬ添加し、３７℃、５％ＣＯ2の条件で６時間培養した。該培養後の細胞を試験用細胞とした。αＧ－ルチン溶液のコントロールとしては、エンドトキシンフリー水を使用した。なお、αＧ－ルチンは、αＧルチンＰＳ（東洋精糖株式会社製）をカラム精製して不純物を取り除き、α－モノグルコシルルチンの純度を約１００％として使用した。
コンフルエントなＣａ２－９９細胞をＰＢＳで洗浄し、０．２５％トリプシン／０．０２％ＥＤＴＡで処理することで、該細胞をプレートからはがした。該細胞を１．０×１０5ｃｅｌｌ／ｍＬになるようにＤＭＥＭで希釈し、１２ウェルプレートに１ｍＬずつ添加後、３７℃、５％ＣＯ2の条件で４８時間培養した。培養後、培地を除去し、終濃度が５００μＭとなるようにＤＭＥＭで濃度調製したαＧ－ルチン溶液を１ｍＬ添加し、３７℃、５％ＣＯ2の条件で６時間培養した。該培養後の細胞を試験用細胞とした。αＧ－ルチン溶液のコントロールとしては、エンドトキシンフリー水を使用した。なお、αＧ－ルチンは、αＧルチンＰＳ（東洋精糖株式会社製）をカラム精製して不純物を取り除き、α－モノグルコシルルチンの純度を約１００％として使用した。
【0063】
上記試験用細胞の培地を除去し、ＩＳＯＧＥＮ ＩＩ（株式会社ニッポンジーン製）を、各ウェルに５００μＬずつ添加し、ピペッティングして細胞を溶解し、細胞溶解液をエッペンドルフチューブに回収した。これに、ＤＥＰＣ処理水（株式会社ニッポンジーン製）２００μＬを添加して撹拌した後、室温で１５分間静置した。該チューブを２０℃、１３５００ｒｐｍで１５分間遠心し、上清５００μＬを新しいチューブに回収した。ここに、ｐ－Ｂｒｏｍｏａｎｉｓｏｌｅ ２．５μＬを添加して１５秒間撹拌した。１０分間遠心した後、上清４００μＬを新しいチューブに回収し、０．４倍量の７５％エタノールを添加し、転倒混和し、室温で１０分間静置した。該チューブを、遠心した後、上清を捨て、５００μＬの７５％エタノールを加えて沈殿物を洗浄した。このエタノールによる洗浄操作を再度行った後、上清を完全に除いて沈殿物を風乾させた。沈殿が透明になり始めた辺りで、ＤＥＰＣ処理水を１２μＬ添加し、沈殿物（ｔｏｔａｌＲＮＡ）を溶解させた。
【0064】
得られたｔｏｔａｌＲＮＡをμＤｒｏｐ Ｐｌａｔｅ（サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社製）に２μＬのせ、ＲＮＡ濃度が２５０ｎｇ／μＬになるようにＤＥＰＣ処理水で調製した。
【0065】
上記濃度調整したｔｏｔａｌＲＮＡを１μＬと、５×Ｐｒｉｍｅ Ｓｃｒｉｐｔ ＲＴ（登録商標） Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（Ｐｅｒｆｅｃｔ Ｒｅａｌ Ｔｉｍｅ：タカラバイオ株式会社製）を１μＬと、ＲＮａｓｅ Ｆｒｅｅ ｄＨ2Ｏを３μＬとを混合し、３７℃で１５分間反応させた。反応後、反応液を８５℃にして逆転写酵素を失活させ、ｃＤＮＡを得た。
【0066】
得られたｃＤＮＡを滅菌ＭｉｌｌｉＱ水で１０倍希釈したものを鋳型とし、下記表２に示すプライマーを使用して半定量ＰＣＲを、下記表３の条件で行った。反応液は、１０μＭのフォワードおよびリバースプリマ―をそれぞれ０．５μＬと、２×Ｇｏ－Ｔａｑ（登録商標） Ｇｒｅｅｎ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（プロメガ社製）を５μＬと、およびｃＤＮＡ１０倍希釈液を４μＬとを混合して調製した。内部標準として１８ＳｒＲＮＡを使用した。
【0067】
【表2】
【0068】
【表3】
【0069】
１．０ｇのアガロースＳを１×ＴＡＥを５０ｍＬに加熱溶解し、エチジウムブロマイドを１．５μＬ加えたあと、コームを挿したゲル板に注いだ。ゲルが固まった後コームを抜き取って泳動槽にセットし、１×ＴＡＥで泳動槽を満たした。上記ＰＣＲ産物を８μＬ、ゲルにアプライし、１００Ｖで１５分間電気泳動を行った。泳動後、ＵＶトランスイルミネーター上に置き、ＵＶを照射して泳動写真を撮影した。各ｍＲＮＡのバンド強度は、画像処理ソフトのＩｍａｇｅＪを用いて求めた。得られたＡＱＰ３のバンド強度を１８ＳｒＲＮＡのバンド強度で割った相対強度を算出し、コントロールの相対強度を１００とした場合の、各サンプルの相対強度を図３に示した。
【0070】
αＧ－ルチンの代わりに、同濃度のルチン溶液、または同濃度のケルセチン溶液を用い、コントロールとしてエンドトキシンフリー水の代わりＤＭＳＯ水を使用したこと以外は、上記と同様の実験を行い、得られた相対強度を図３に示した。
【0071】
（結果）
式（１）で示されるケルセチン配糖体であるαＧ－ルチンを添加して培養したＣａ９－２２細胞においては、コントロールに比べてＡＱＰ３のｍＲＮＡの相対強度が有意に高いことが確認でき、ＡＱＰ３のｍＲＮＡの発現量が促進されていることが示された。一方、式（１）で示されるケルセチン配糖体ではないルチンおよびケルセチンを添加したＣａ９－２２細胞では、コントロールに比べてＡＱＰ３のｍＲＮＡの相対強度の有意な差は確認できず、ＡＱＰ３のｍＲＮＡの発現量の促進は認められなかった。
式（１）で示されるケルセチン配糖体であるαＧ－ルチンを添加して培養したＣａ９－２２細胞においては、コントロールに比べてＡＱＰ３のｍＲＮＡの相対強度が有意に高いことが確認でき、ＡＱＰ３のｍＲＮＡの発現量が促進されていることが示された。一方、式（１）で示されるケルセチン配糖体ではないルチンおよびケルセチンを添加したＣａ９－２２細胞では、コントロールに比べてＡＱＰ３のｍＲＮＡの相対強度の有意な差は確認できず、ＡＱＰ３のｍＲＮＡの発現量の促進は認められなかった。
【0072】
［実施例４］
〔口腔内乾燥改善剤含有ドリンク〕
下記表４の組成表に記載の成分Ａに成分Ｂを加えて成分Ｂを加熱溶解し、ついで成分Ｃを加えて混合撹拌して冷却し、口腔内乾燥改善剤含有ドリンクを製造した。
〔口腔内乾燥改善剤含有ドリンク〕
下記表４の組成表に記載の成分Ａに成分Ｂを加えて成分Ｂを加熱溶解し、ついで成分Ｃを加えて混合撹拌して冷却し、口腔内乾燥改善剤含有ドリンクを製造した。
【0073】
【表4】
【0074】
［実施例５］
〔口腔内乾燥改善剤含有飴〕
下記表５の組成表に記載の成分Ａを加熱溶解し、濃縮後、成分Ｂを加えて混合撹拌し、トレーに充填して、口腔内乾燥改善剤含有飴を製造した。
〔口腔内乾燥改善剤含有飴〕
下記表５の組成表に記載の成分Ａを加熱溶解し、濃縮後、成分Ｂを加えて混合撹拌し、トレーに充填して、口腔内乾燥改善剤含有飴を製造した。
【0075】
【表5】
【0076】
［実施例６］
〔口腔内乾燥改善剤含有グミ〕
下記表６の組成表に記載の成分Ａを加熱溶解し、濃縮後、成分Ｂを加えて混合撹拌し、成分Ｃを添加後、トレーに充填して、口腔内乾燥改善剤含有グミを製造した。
〔口腔内乾燥改善剤含有グミ〕
下記表６の組成表に記載の成分Ａを加熱溶解し、濃縮後、成分Ｂを加えて混合撹拌し、成分Ｃを添加後、トレーに充填して、口腔内乾燥改善剤含有グミを製造した。
【0077】
【表6】
【図1】
【図2】
【図3】
【配列表】