特開 2022-133436 ＥＧＦＲ阻害剤と抗ヒトＶＥＧＦＲ－２抗体との組み合わせ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2022133436

(43)【公開日】2022-09-13

(54)【発明の名称】ＥＧＦＲ阻害剤と抗ヒトＶＥＧＦＲ－２抗体との組み合わせ

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/506 20060101AFI20220906BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20220906BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20220906BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220906BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20220906BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20220906BHJP

   C12N 15/13 20060101ALN20220906BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALN20220906BHJP

   A61K 31/517 20060101ALN20220906BHJP

【ＦＩ】

A61K31/506

C07K16/28

A61P35/04

A61P43/00 111

A61K39/395 T

A61K39/395 N

A61P11/00

C12N15/13 ZNA

A61K31/5377

A61K31/517

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2022109875

(22)【出願日】2022-07-07

(62)【分割の表示】P 2020508540の分割

【原出願日】2018-08-20

(31)【優先権主張番号】62/548,069

(32)【優先日】2017-08-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/664,529

(32)【優先日】2018-04-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/672,153

(32)【優先日】2018-05-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】594197872

【氏名又は名称】イーライ リリー アンド カンパニー

(71)【出願人】

【識別番号】508098350

【氏名又は名称】メドイミューン・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ

【住所又は居所原語表記】Ｍｉｌｓｔｅｉｎ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ，Ｇｒａｎｔａ Ｐａｒｋ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＣＢ２１ ６ＧＨ，Ｅｎｇｌａｎｄ

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(74)【代理人】

【識別番号】100150500

【弁理士】

【氏名又は名称】森本 靖

(72)【発明者】

【氏名】ボー・ホア・チャオ

(72)【発明者】

【氏名】サンミン・リー

(57)【要約】      （修正有）

【課題】Ｔ７９０Ｍ陽性ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌の治療のための方法を提供する。
【解決手段】抗ヒトＶＥＧＦＲ－２抗体とヒトＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤との組み合わせを提供する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒト患者における進行性または転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を治療する方法であって、前記患者に、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、１４日周期の１日目に、約４０ｍｇ～約８０ｍｇの１日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む、方法。

【請求項2】

前記重鎖が配列番号４のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖が配列番号３のアミノ酸配列を有する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記患者が、前記抗体を受ける前に、ゲフィチニブ、エルロチニブ、またはアファチニブによる治療を受けている、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記癌が、エクソン１９の欠失およびエクソン２１におけるＬ８５８Ｒ変異からなる群から選択される少なくとも１つのさらなるＥＧＦＲ活性化変異をさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記患者が、前記抗体を６ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記患者が、前記抗体を約８ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記患者が、前記抗体を８ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

前記患者が、前記抗体を約６ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

前記患者が、前記抗体を６ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

前記患者が、前記抗体を約８ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

前記患者が、前記抗体を８ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

前記患者が、前記抗体を約１０ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項13】

前記患者が、前記抗体を１０ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項14】

前記患者が、約８０ｍｇのオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩を投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項15】

前記患者が、８０ｍｇのオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩を投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項16】

前記患者が、約４０ｍｇのオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩を投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項17】

前記患者が、４０ｍｇのオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩を投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項18】

前記患者が、オシメルチニブのメシル酸塩を投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項19】

前記癌が中枢神経系に転移している、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

ヒト患者における進行性または転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を治療する方法であって、前記患者に、ラムシルマブを、約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、１４日周期の１日目に、約４０ｍｇ～約８０ｍｇの１日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、前記癌が、エクソン１９の欠失およびエクソン２１におけるＬ８５８Ｒ変異からなる群から選択される少なくとも１つのさらなるＥＧＦＲ活性化変異をさらに含む、方法。

【請求項21】

ヒト患者における進行性または転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を治療する方法であって、前記患者に、ラムシルマブを、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、１４日周期の１日目に、８０ｍｇの１日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、前記癌が、エクソン１９の欠失およびエクソン２１におけるＬ８５８Ｒ変異からなる群から選択される少なくとも１つのさらなるＥＧＦＲ活性化変異をさらに含む、方法。

【請求項22】

ヒト患者における転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を治療する方法であって、前記患者に、ラムシルマブを、オシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、前記癌が中枢神経系に転移している、方法。

【請求項23】

ラムシルマブが、約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、１４日周期の１日目に投与される、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

オシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩が、約４０ｍｇ～約８０ｍｇの１日用量で経口投与される、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を有する患者の治療において、オシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、または連続して組み合わせて使用するための抗ヒトＶＥＧＦＲ－２（配列番号５）抗体であって、前記癌が、中枢神経系に転移している、抗体。

【請求項26】

前記抗体が、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む、請求項２５に記載の使用のための抗体。

【請求項27】

前記抗体が、配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号３のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、請求項２５または２６のいずれか一項に記載の使用のための抗体。

【請求項28】

前記患者が、前記抗体を受ける前に、ゲフィチニブ、エルロチニブ、またはアファチニブによる治療を受けている、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の使用のための抗体。

【請求項29】

前記癌が、エクソン１９の欠失およびエクソン２１におけるＬ８５８Ｒ変異からなる群から選択される少なくとも１つのさらなるＥＧＦＲ活性化変異をさらに含む、請求項２５～２８のいずれか一項に記載の使用のための抗体。

【請求項30】

前記患者に、６ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの前記抗体が投与される、請求項２５～２９のいずれか一項に記載の使用のための抗体。

【請求項31】

前記患者に、８ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの前記抗体が投与される、請求項２５～２９のいずれか一項に記載の使用のための抗体。

【請求項32】

前記患者に、６ｍｇ／ｋｇの前記抗体が投与される、請求項２５～２９のいずれか一項に記載の使用のための抗体。

【請求項33】

前記患者に、８ｍｇ／ｋｇの前記抗体が投与される、請求項２５～２９のいずれか一項に記載の使用のための抗体。

【請求項34】

前記患者に、１０ｍｇ／ｋｇの前記抗体が投与される、請求項２５～２９のいずれか一項に記載の使用のための抗体。

【請求項35】

前記患者に、８０ｍｇのオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩が投与される、請求項２５～３４のいずれか一項に記載の使用のための抗体。

【請求項36】

前記患者に、４０ｍｇのオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩が投与される、請求項２５～３４のいずれか一項に記載の使用のための抗体。

【請求項37】

前記患者に、オシメルチニブのメシル酸塩が投与される、請求項２５～３６のいずれか一項に記載の使用のための抗体。

【請求項38】

転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を治療するための薬剤を製造するための抗ヒトＶＥＧＦＲ２（配列番号５）抗体の使用であって、前記薬剤が、オシメルチニブまたは薬学的に許容される塩と同時に、別々に、または連続して投与するためのものであり、前記癌が、中枢神経系に転移している、使用のための抗体。

【請求項39】

前記抗体が、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む、請求項３８に記載の使用のための抗体。

【請求項40】

前記抗体が、配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号３のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、請求項３８または３９のいずれか一項に記載の使用のための抗体。

【請求項41】

前記患者が、前記抗体を受ける前に、ゲフィチニブ、エルロチニブ、またはアファチニブによる治療を受けている、請求項３８～４０のいずれか一項に記載の使用のための抗体。

【請求項42】

前記癌が、エクソン１９の欠失およびエクソン２１におけるＬ８５８Ｒ変異からなる群から選択される少なくとも１つのさらなるＥＧＦＲ活性化変異をさらに含む、請求項３８～４１のいずれか一項に記載の使用のための抗体。

【請求項43】

前記患者に、６ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの前記抗体が投与される、請求項３８～４２のいずれか一項に記載の使用のための抗体。

【請求項44】

前記患者に、８ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの前記抗体が投与される、請求項３８～４２のいずれか一項に記載の使用のための抗体。

【請求項45】

前記患者に、６ｍｇ／ｋｇの前記抗体が投与される、請求項３８～４２のいずれか一項に記載の使用のための抗体。

【請求項46】

前記患者に、８ｍｇ／ｋｇの前記抗体が投与される、請求項３８～４２のいずれか一項に記載の使用のための抗体。

【請求項47】

前記患者に、１０ｍｇ／ｋｇの前記抗体が投与される、請求項３８～４２のいずれか一項に記載の使用のための抗体。

【請求項48】

前記患者に、８０ｍｇのオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩が投与される、請求項３８～４７のいずれか一項に記載の使用のための抗体。

【請求項49】

前記患者に、４０ｍｇのオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩が投与される、請求項３８～４７のいずれか一項に記載の使用のための抗体。

【請求項50】

前記患者に、オシメルチニブのメシル酸塩が投与される、請求項３８～４９のいずれか一項に記載の使用のための抗体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、Ｔ７９０Ｍ陽性ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌の治療のための抗ヒトＶＥＧＦＲ－２抗体とＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤との組み合わせに関する。

【背景技術】

【0002】

上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）は、典型的には、腫瘍がＥＧＦＲ遺伝子の活性化変異（複数可）を示す、転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の無増悪生存期間を延長する。しかしながら、そのような患者の多くは、治療後に最終的にＥＧＦＲ ＴＫＩに対する耐性を発現する。獲得耐性の重要な機序の１つは、ＥＧＦＲ遺伝子のエクソン２０におけるＴ７９０Ｍ ＥＧＦＲ変異である。この獲得耐性により、オシメルチニブなどのさらなるＴＫＩの開発が導かれている。１日１回８０ｍｇのオシメルチニブのテーブルは、米国および欧州連合において、ＥＧＦＲ ＴＫＩ療法中またはその後に進行した転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ変異陽性ＮＳＣＬＣを有する患者の治療に承認されている。しかしながら、一部の腫瘍はさらに耐性を発現し得るため、これらの耐性機序を克服するためのさらなる治療が必要である。

【0003】

第１世代のＴＫＩであるエルロチニブとベバシズマブとの組み合わせは、ＮＳＣＬＣの治療のための第一選択化学療法レジメンを以前に受けた患者において、無増悪生存期間を改善するが、全生存期間を改善しないことが示されている（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｂ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１３；３１（３１）：３９２６－３９３４）。ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを有する患者の第一選択療法としてのラムシルマブ併用または非併用のエルロチニブの第３相無作為化試験ＲＥＬＡＹも進行中である（ＮＣＴ０２４１１４４８）。

【発明の概要】

【0004】

本明細書に記載の発明は、オシメルチニブと組み合わせたラムシルマブの安全性および予備的有効性を評価するための拡大コホートを用いた非盲検多施設第１相試験であるＩ４Ｔ－ＭＣ－ＪＶＤＬ試験に一部由来する。

【0005】

オシメルチニブは、ＥＧＦＲのある特定の変異型に対する選択性を持つ第３世代のＥＧＦＲ阻害剤である。オシメルチニブは、ＥＧＦＲ阻害剤であるゲフィニチブ、エルロチニブ、および／またはアファチニブによる治療に耐性がある、または耐性となった癌の治療に有用であり得る。オシメルチニブは以下の構造を有し、

【化1】

化学名Ｎ－（２－｛２－ジメチルアミノエチル－メチルアミノ｝－４－メトキシ－５－｛［４－（ｌ－メチルインドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ｝フェニル）プロプ－２－エンアミドで知られ得る。オシメルチニブおよびその薬学的に許容される塩は、国際公開第ＷＯ２０１３／０１４４４８号に開示されている。オシメルチニブの薬学的に許容される塩の非限定的な例は、メシル酸塩である。オシメルチニブの非限定的な例は、ＴＡＧＲＩＳＳＯ（登録商標）である。

【0006】

ラムシルマブは、哺乳動物中で産生される抗ヒトＶＥＧＦＲ－２抗体であり、この抗体は、軽鎖の各々が配列番号３のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、重鎖の各々が配列番号４のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む。ラムシルマブの軽鎖可変領域は、配列番号１に示されるものである。ラムシルマブの重鎖可変領域は、配列番号２に示されるものである。ラムシルマブの非限定的な例は、ＣＹＲＡＭＺＡ（登録商標）である。ラムシルマブは、ヒト血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ－２）に対するヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ラムシルマブならびにラムシルマブの製造および使用方法は、国際公開第ＷＯ２００３／０７５８４０号に開示されている。

【発明を実施するための形態】

【0007】

本明細書で使用する場合、「ヒトＶＥＧＦＲ－２」という用語は、配列番号５のアミノ酸配列を有するヒト血管内皮増殖因子受容体２を指す。ＶＥＧＦＲ２は、ＫＤＲとしても知られている。

【0008】

本明細書で使用される場合、「ヒトＥＧＦＲ」という用語は、ヒト上皮増殖因子受容体を指す。

【0009】

本明細書で使用される場合、「約」は、所定の値を１０重量％下回るまたは上回る偏差を意味する。非限定的な例として、「約１００ｍｇ」は９０ｍｇ（この値を含む）～１１０ｍｇ（この値を含む）の範囲を示す。

【0010】

本明細書で使用される「抗体」という用語は、重鎖と軽鎖とがジスルフィド結合によって相互接続されるように、２つの重鎖（ＨＣ）と２つの軽鎖（ＬＣ）とを有するポリペプチド複合体を指し、ここで、抗体はＩｇＧサブクラス抗体である。

【0011】

本明細書で使用する場合、「軽鎖可変領域」または「ＬＣＶＲ」という用語は、相補性決定領域（「ＣＤＲ」）およびフレームワーク領域（ＦＲ）のアミノ酸配列を含む抗体分子の軽鎖の一部を指す。

【0012】

本明細書で使用する場合、「重鎖可変領域」または「ＨＣＶＲ」という用語は、ＣＤＲおよびＦＲのアミノ酸配列を含む抗体分子の重鎖の一部を指す。

【0013】

本明細書で使用する場合、「治療すること」、「治療する」、または「治療」という用語は、既存の症状、障害、容態、もしくは疾患の進行もしくは重症度を抑制、減速、弱化、低下、もしくは逆転させること、または容態の臨床症状を緩解させることを指す。有益なまたは所望の臨床結果には、検出可能であろうと検出不可能であろうと、症状の緩和、疾患または障害の程度の低減、疾患または障害の安定化（すなわち、疾患もしくは障害が悪化していない場合）、疾患または障害の進行の遅延または減速、疾患または障害の緩解または緩和、および疾患または障害の寛解（部分的であろうと全体としてであろうと）が含まれるが、これらに限定されない。治療は、治療を受けていない場合に期待される生存と比較して、生存を延ばすことも意味することができる。治療を必要とする者には、すでにその疾患に罹患している者が含まれる。一部の例では、本発明は薬剤として使用することができる。

【0014】

本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、哺乳類動物、好ましくはヒトを指す。

【0015】

本明細書で使用される場合、「癌」という用語は、典型的には未制御の細胞増殖によって特徴付けられる患者の生理学的状態を指すか、またはこれを説明する。この定義には、良性および悪性の癌が含まれる。

【0016】

オシメルチニブの使用が推奨されているＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性ＮＳＣＬＣの現在承認されている試験には、以下のものが含まれる。米国では、Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによって承認されたｃｏｂａｓ（登録商標）ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ Ｖｅｒｓｉｏｎ ２は、ＮＳＣＬＣ患者由来のホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍組織から得られたＤＮＡ中のＥＧＦＲ遺伝子の定義された変異を定性的に検出するためのリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応試験である。この試験は、以下のように、腫瘍が定義されたＥＧＦＲ変異を有し、薬物の安全性および効能が確立されているＮＳＣＬＣを有する患者の特定を支援することを目的とする：（ａ）Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）（エルロチニブ）－エクソン１９欠失およびＬ８５８Ｒ変異、ならびに（ｂ）Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）（オシメルチニブ）－Ｔ７９０Ｍ変異。ＥＵでは、現在承認されている局所進行性または転移性ＮＳＣＬＣの治療薬としてのオシメルチニブの製品概要（ＳｍＰＣ）によると、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ変異状態を決定するために有効性が認められた試験が推奨されている。ＳｍＰＣに示されているように、組織試料から得られた腫瘍ＤＮＡまたは血漿試料から得られた循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）のいずれかを使用して、変異状態を試験すべきである。腫瘍（組織または血漿試料由来）から得られたＤＮＡのＴ７９０Ｍ変異状態の決定について実証済みの有用性を備えた、堅牢で信頼性の高い高感度の試験のみを使用すべきである。Ｔ７９０Ｍ変異状態が組織に基づく試験または血漿に基づく試験のいずれかを使用して陽性判定である場合、オシメルチニブによる治療の適格性が示される。血漿に基づくｃｔＤＮＡ試験を使用し、結果が陰性である場合、血漿に基づく試験を使用すると偽陰性の結果が生じる可能性があるため、可能な限り組織試験によるフォローアップを行うが望ましい。

【0017】

エクソン１９の欠失およびエクソン２１におけるＬ８５８Ｒ変異などのＥＧＦＲ活性化変異の存在は、非限定的な例としてｃｏｂａｓ（登録商標）ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ ｖ２（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）などの既知の方法により決定することができる。

【0018】

Ｉ４Ｔ－ＭＣ－ＪＶＤＬ試験の試験対象母集団は以下のとおりである。患者は、以下の基準をすべて満たす場合にのみ、試験参加に適格である。［１］Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ Ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ Ｖｅｒｓｉｏｎ １．１（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ：２００９；４５（２）：２２８－２４７）による標準技法を使用して評価可能な少なくとも１つの測定可能な病変を伴うＮＳＣＬＣと診断されていること、［２］根治的治療に適さない局所進行性または転移性ＮＳＣＬＣを有すること、［３］ＥＧＦＲ ＴＫＩ感受性と関連することが分かっている２つの一般的なＥＧＦＲ変異（Ｅｘ１９ｄｅｌ、Ｌ８５８Ｒ）のうちの１つの証拠が実証されている肺癌を有すること、［４］以前の化学療法にかかわらず第一選択ＥＧＦＲ ＴＫＩ治療の直後に疾患が進行していること（第一選択ＥＧＦＲ ＴＫＩ治療に対する最良の応答が疾患制御である）、［５］ＥＧＦＲ ＴＫＩ治療中の疾患進行後に地域で有効性が認められ実施された試験により、Ｔ７９０Ｍ陽性状態を有すること、［６］最近のＥＧＦＲ ＴＫＩ治療中の疾患進行後に採取された生検由来の腫瘍組織が必要であること。新たに取得した試料が得られない患者（例えば、入手できない、または患者の安全上の懸念）は、治験依頼者からの同意がある場合にのみ、保存された検体を提出してもよい、［７］登録時のＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓが０または１であること（Ｏｋｅｎ，Ｍ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１９８２；５：６４９－６５５）、［８］署名されたインフォームドコンセントを提供しており、治験実施計画書のスケジュールおよび試験の遵守ができること、［９］登録時の血清アルブミンが２５ｇ／Ｌ以上であること、［１０］試験紙または通常の尿検査で尿タンパク質が２＋未満であること、尿試験紙または通常の検査で２＋以上のタンパク尿が示される場合、試験に組み入れられるためには、２４時間の尿を収集し、２４時間以内に２ｇ未満のタンパク質を示さなければならない、［１１］治療開始後７日以内に行われるすべてのスクリーニング臨床検査で十分な臓器機能を有すること、［１２］インフォームドコンセントに署名する時点で少なくとも１８歳であること、［１３］余命が３か月以上あること、［１４］ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０によるグレード１以下の以前の全身性癌治療、手術、または放射線療法の臨床的に有意なすべての毒性効果が、組み入れ基準に別段の定めがある場合を除き、解消していること、［１５］男性患者の場合、無精子症（精管切除後の精液分析により確認された精管切除を含む）であるか、あるいは試験治療薬の最初の投薬から開始して、試験中、および試験治療薬の最終投薬後少なくとも６か月、または国の要件のいずれか長い方の間、非常に効果的な避妊法を使用し、精液を提供しないことに同意すること、［１６］女性患者の場合、手術により不妊であるか、閉経後であるか、あるいは試験中、および試験治療薬の最終投薬後６ヶ月間または国の要件のいずれか長い方の間、非常に効果的な避妊法を使用することに同意すること、［１７］女性患者で妊娠可能である場合、登録前７日以内に血清または尿の妊娠検査が陰性でなければならず、授乳中でないこと。

【0019】

Ｉ４Ｔ－ＭＣ－ＪＶＤＬ試験では、患者は、以下の基準のいずれかを満たす場合、試験から除外される。［１８］ＥＧＦＲ ｍＡｂによる治療を以前にうけている場合（頭頸部の扁平上皮癌またはｍＣＲＣに対する過去の治療を除く）、［１９］試験治療薬の最初の投薬の８日以内または半減期の約５倍のいずれか長い方の間、ＥＧＦＲ ＴＫＩ（たとえば、エルロチニブまたはゲフィチニブ）による治療を以前に受けている場合（スケジュールまたはＰＫ特性を理由に十分なウォッシュアウト期間が生じていない場合、薬物関連ＡＥの可逆性までの分かっている期間および時間に基づいた代替の適切なウォッシュアウト期間が、治験依頼者および治験責任医師によって合意され得る）、［２０］オシメルチニブまたは他の第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩによる治療を以前に受けている場合、［２１］患者が、登録前４週未満に症候性または成長中の脳転移を有する場合。無症候性で安定した脳転移を有する患者、例えば、治療を受ける少なくとも４週間前に脳転移に対する放射線療法を完了し、治療を受ける少なくとも２週間前にステロイドまたは抗痙攣薬を必要としない患者は適格である、［２２］以下を含むがこれらに限定されない重篤な併存疾患または病状を有する場合：Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を含む活動性感染症（慢性状態のスクリーニングは不要）、活動性または無制御の臨床的に重篤な感染症、活動性薬物乱用障害、薬物誘発性間質性肺疾患（ＩＬＤ）の既往歴、ＩＬＤ、または試験登録前にステロイドによる治療を必要とする放射線肺臓炎、または臨床的に活動性のＩＬＤ、治療薬成分のいずれかに対する分かっているアレルギーもしくは過敏反応、［２３］適切に治療された黒色腫ではない皮膚癌、根治的に治療されたインサイツ子宮頸癌、他の非侵襲性癌またはインサイツ腫瘍、または患者の生存に影響を与えることが予測されない前立腺癌を除き、３年以内に別の悪性腫瘍の既往歴がある場合、［２４］重大な出血障害もしくは血管炎を有するか、または登録前１２週間以内にグレード３以上の出血症状を有した場合。登録前２か月以内に大量の喀血（小さじ半分以上の鮮紅色の血液として定義される）の既往歴がある患者は除外される、［２５］登録前６か月以内に、心筋梗塞を含むいずれかの動脈血栓事象もしくは動脈血栓塞栓事象、不安定狭心症（現行の臨床的に意義のある、Ｃａｎａｄｉａｎ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ａｎｇｉｎａ Ｇｒａｄｉｎｇ Ｓｃａｌｅによって定義した場合に現行でクラスＩＩＩ以上である冠動脈疾患、またはＮｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎによって定義された場合に現行でクラスＩＩＩ以上の鬱血性心不全の既往歴または証拠）、脳血管発作、または一過性脳虚血発作を有する場合、［２６］試験登録前の３か月の間に、深部静脈血栓症、肺塞栓症、または任意の他の重大な静脈血栓塞栓症（静脈カテーテル血栓症または表在性静脈血栓症は「重大」とはみなされない）の既往歴がある場合。静脈血栓塞栓症が試験登録の３～６か月前に生じた患者は、治療が低分子量ヘパリンによるものであれば、許可される、［２７］登録前６か月以内に胃腸穿孔および／または瘻孔の既往歴を有する場合、［２８］腸閉塞症、炎症性腸疾患もしくは広範囲の腸切除（慢性下痢を伴う、半結腸切除術または広範囲の小腸切除）の既往歴もしくは存在、クローン病、潰瘍性大腸炎、または慢性下痢を有する場合、［２９］抗高血圧のための介入にもかかわらず、試験治療薬を開始する前に、ＣＴＣＡＥ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０において定義して未制御の高血圧を有する場合。ＣＴＣＡＥ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０は、未制御の高血圧をグレード２超の高血圧として定義し、臨床的には、患者は、薬剤を投与しても血圧の上昇（収縮期血圧１６０ｍｍＨｇ超および／または拡張期血圧１００ｍｍＨｇ超）を受け続ける、［３０］登録前７日以内に以下の薬剤のうちのいずれかによる長期治療を受けている場合：ａ．非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ；インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、または類似の薬剤など）、ｂ．他の抗血小板薬（クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、またはアナグレリドなど）。最大３２５ｍｇ／日の用量でのアスピリンの使用は許可される、［３１］登録前２８日以内に重篤なまたは治癒しない創傷、潰瘍、または骨折を有する場合、［３２］試験期間中に大型手術が待機しているまたは予定されている場合、［３３］登録前２８日以内に大型手術を受けたか、または登録前７日以内に中心静脈アクセスデバイス留置などの簡単な外科的処置を受けた場合、［３４］治験薬が関与する臨床試験、または本試験と顕著にもしくは医学的に互換性でないと判断された任意の他の種類の医学研究に現在登録されているか、または過去３０日以内にそれらを中止している（上で詳述したようなＥＧＦＲ ＴＫＩの場合を除く）。調査または観察研究に参加している患者は、本試験への参加に適格である、［３５］妊娠中または授乳中の場合、［３６］癌による大規模な血管浸潤または不整狭窄のＸ線写真で記録された証拠がある場合、［３７］腫瘍組織学にかかわらず、肺腫瘍内空洞化のＸ線写真による証拠がある場合、［３８］他の化学療法、免疫療法、ホルモン療法、化学塞栓術、または標的療法もしくは放射線治療を含む、他の抗癌療法を用いた併用治療を、登録前４週間以内に、骨髄の３０％超にまたは広範囲照射で受けている場合（上で詳述したようなＥＧＦＲ ＴＫＩの場合を除く）、［３９］ＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導因子であることが知られている薬剤またはハーブ系サプリメントを現在服用している（またはオシメルチニブの初回投薬を受ける少なくとも１週間前に使用を中止できない）場合、［４０］以下の心臓異常所見のうちのいずれかを有する場合：スクリーニング用臨床ＥＣＧマシンによって生成されたＱＴｃ値を使用した、４７０ミリ秒超の３つの心電図（ＥＣＧ）から得られた平均安静時補正ＱＴ間隔（ＱＴｃ）、安静時ＥＣＧのリズム、伝導、または形態におけるあらゆる臨床的に重要な異常、例えば、完全左脚ブロック、第３度心ブロック、または第２度心ブロック、ＱＴｃ延長のリスクまたは不整脈事象のリスクを増加させるあらゆる因子、例えば、心不全、低カリウム血症、先天性ＱＴ延長症候群、ＱＴ延長症候群もしくは一等親血縁者における４０歳以下での原因不明の突然死の家族歴、またはＱＴ間隔を延長することが知られているいずれかの併用薬剤、以下の状態のうちのいずれかの既往歴を有する場合：原因不明の病因または心臓血管病因のいずれかによる失神寸前状態または失神、心室性不整脈（心室頻拍および心室細動を含むがこれらに限定されない）、または突然の心停止、［４１］試験薬投与前２週間以内に胸部照射を受けている場合、あらゆる放射線関連毒性から回復していない場合、またはコルチコステロイドを必要とする場合。非中枢神経系疾患への限局性緩和照射であれば、２週間のウォッシュアウトが許可される、［４２］難治性の悪心嘔吐を有する場合、製剤化された製品の嚥下ができない場合、または吸収を妨げ得る大幅な腸切除を以前に有する場合、［４３］治験責任医師の意見により、患者が試験を完了するまたはインフォームドコンセント文書に署名する能力を制限し得る、任意の他の深刻な制御されていない医学的障害または精神状態を有する場合、［４４］Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂレベル（またはより深刻なレベル）の肝硬変または肝硬変（あらゆる程度）、および肝性脳症または肝硬変に起因する臨床的に意義のある腹水の既往歴を有する場合。

【0020】

ラムシルマブおよびオシメルチニブは次のように投与する。８０ｍｇのオシメルチニブの１日１回の投与と組み合わせて、ラムシルマブを１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与により２週周期の１日目に６０分かけて投与してもよい。患者は、用量制限毒性の観察など、特定の中止理由のうちの１つ以上を満たすまで、ラムシルマブを割り当てられた用量レベルでオシメルチニブと組み合わせて受け続け得る。

【0021】

患者が有害事象を経験した場合、ラムシルマブの投薬を遅らせてもよく、かつ／または８ｍｇ／ｋｇに減量してもよい。患者が事象から回復する時間を確保するために、投薬を遅らせてもよい。ある特定の有害事象には、試験治療薬の即時かつ永久的な中止が必要となる。ラムシルマブの投与が最近の治療周期の１日目から４週間（２周期）を超えて遅れる場合、患者はラムシルマブ治療を中止すること。ラムシルマブの用量を６ｍｇ／ｋｇ未満に減量する必要があるいずれの患者も、ラムシルマブを中止することになる。そのような患者は、オシメルチニブを単剤として継続してもよい。

【0022】

ＯＲＲ（客観的奏効率）およびＤＣＲ（疾患制御率）（ＲＥＣＩＳＴ １．１に準拠）、ならびに対応する信頼区間が、各コホートに対してそれぞれ提供される。奏効までの時間、ＤＯＲ（奏効期間）、ＰＦＳ（無増悪生存期間）、ＯＳ（全生存期間）などの事象までの時間（ｔｉｍｅ－ｔｏ－ｅｖｅｎｔ）の変数は、それぞれ、各コホートについて、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法によって推定される。有効性の提示には、同じ治療スケジュールで用量設定部分に登録された患者が含まれ得る。ラムシルマブまたはオシメルチニブの投薬を少なくとも１回受けたすべての患者を、安全性および毒性について評価する。有害事象（ＡＥ）の用語および重症度のグレードは、治験責任医師がＣＴＣＡＥ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０を使用して割り当てる。安全性分析には、以下の要約が含まれる：（ａ）ＤＬＴ：ＤＬＴ観察期間中にいずれかのＤＬＴを経験した患者の数を各治療群の用量設定部分の投薬スケジュールにより要約する；（ｂ）重症度および可能性のある試験薬との関係を含むＡＥ；ｃ）Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（登録商標）Ｓｙｓｔｅｍ Ｏｒｇａｎ Ｃｌａｓｓ（ＳＯＣ）による、ＳＯＣ内の優先使用語の頻度を減らすことによる、ＡＥ；（ｄ）ＣＴＣＡＥ用語および最大ＣＴＣＡＥグレードによる研究施設および非研究施設ＡＥ（因果関係に関係なく、かつ試験治療薬に関係する可能性が少なくともある）。

【0023】

客観的奏効率（ＯＲＲ）は、いずれかの量の治験薬を服用し、少なくとも１つのベースライン後の腫瘍画像を有し、完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）の最良の全奏効を達成する、登録患者の割合である。

【0024】

奏効期間（ＤＯＲ）は、奏効者（ＣＲまたはＰＲが確認された患者）に対してのみ定義される。これは、確認されたＣＲまたはＰＲの最初の証拠の日付から客観的進行の日付または何らかの原因による死亡の日付のいずれか早い方まで測定される。奏効者がデータ組込み締切日の時点で死亡したことまたは客観的進行を有したことが分からない場合、ＤＯＲは、最後の完全な客観的無憎悪疾患評価の日付で打ち切りとする。

【0025】

疾患制御率（ＤＣＲ）は、ＣＲ、ＰＲ、または安定疾患の最良の全奏効を有する登録患者の割合として定義される。「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）は、初回の試験治療薬の日から、最初に認められたＸ線写真で記録されたＰＤの日、または何らかの原因による死亡のいずれか早い方までの時間として定義される。打ち切りは次の順序で行われる：－患者が完全なベースライン疾患評価をしていない場合には、客観的に決定された疾患進行または死亡がその患者について認められたか否かに関係なく、ＰＦＳ時間は登録日で打ち切りとし、それ以外で、奏効者が分析のためのデータ組込み締切日の時点で死亡したことまたは客観的進行を有したことが分からない場合、ＰＦＳ時間は、最後の完全な客観的無憎悪疾患評価の日付で打ち切りとする。ＯＲＲ、ＤＯＲ、ＤＣＲ、およびＰＦＳは、ＲＥＣＩＳＴ １．１に基づいて評価する（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ：２００９；４５（２）：２２８－２４７）。

【0026】

１年および２年の生存率を含む全生存（ＯＳ）は、最初の試験治療薬の日から何らかの原因による死亡までで決定する。分析のためのデータ組込み締切日に生存していた（または追跡不能となった）場合、ＯＳは、患者が生存していたことが分かっている最後の日に打ち切りとされる。

【0027】

本開示は、ヒト患者における進行性または転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、１４日周期の１日目に、約４０ｍｇ～約８０ｍｇの１日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む。

【0028】

本開示は、ヒト患者における進行性または転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、１４日周期の１日目に、約４０ｍｇ～約８０ｍｇの１日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、重鎖は配列番号４のアミノ酸配列を有し、軽鎖は配列番号３のアミノ酸配列を有する。

【0029】

本開示は、ヒト患者における進行性または転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、１４日周期の１日目に、約４０ｍｇ～約８０ｍｇの１日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、本抗体は、静脈内投与によって投与される。

【0030】

本開示は、ヒト患者における進行性または転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、１４日周期の１日目に、約４０ｍｇ～約８０ｍｇの１日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、患者は、本抗体を受ける前に、ゲフィチニブ、エルロチニブ、またはアファチニブによる治療を既に受けている。

【0031】

本開示は、ヒト患者における進行性または転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、１４日周期の１日目に、約４０ｍｇ～約８０ｍｇの１日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、癌は、エクソン１９の欠失およびエクソン２１におけるＬ８５８Ｒ変異からなる群から選択される少なくとも１つのさらなるＥＧＦＲ活性化変異をさらに含む。

【0032】

本開示は、ヒト患者における進行性または転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、６ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの用量で、１４日周期の１日目に、約４０ｍｇ～約８０ｍｇの１日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む。

【0033】

本開示は、ヒト患者における進行性または転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、６ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの用量で、１４日周期の１日目に、約４０ｍｇ～約８０ｍｇの１日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む。

【0034】

本開示は、ヒト患者における進行性または転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、約８ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、１４日周期の１日目に、約４０ｍｇ～約８０ｍｇの１日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む。

【0035】

本開示は、ヒト患者における進行性または転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、約８ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの用量で、１４日周期の１日目に、約４０ｍｇ～約８０ｍｇの１日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む。

【0036】

本開示は、ヒト患者における進行性または転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、約６ｍｇ／ｋｇの用量で、１４日周期の１日目に、約４０ｍｇ～約８０ｍｇの１日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む。

【0037】

本開示は、ヒト患者における進行性または転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、６ｍｇ／ｋｇの用量で、１４日周期の１日目に、約４０ｍｇ～約８０ｍｇの１日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む。

【0038】

本開示は、ヒト患者における進行性または転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、約８ｍｇ／ｋｇの用量で、１４日周期の１日目に、約４０ｍｇ～約８０ｍｇの１日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む。

【0039】

本開示は、ヒト患者における進行性または転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、８ｍｇ／ｋｇの用量で、１４日周期の１日目に、約４０ｍｇ～約８０ｍｇの１日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む。

【0040】

本開示は、ヒト患者における進行性または転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、１４日周期の１日目に、約４０ｍｇ～約８０ｍｇの１日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む。

【0041】

本開示は、ヒト患者における進行性または転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、１４日周期の１日目に、約４０ｍｇ～約８０ｍｇの１日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む。

【0042】

本開示は、ヒト患者における進行性または転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、１４日周期の１日目に、約８０ｍｇの１日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む。

【0043】

本開示は、ヒト患者における進行性または転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、１４日周期の１日目に、８０ｍｇの１日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む。

【0044】

本開示は、ヒト患者における進行性または転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、１４日周期の１日目に、約４０ｍｇの１日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む。

【0045】

本開示は、ヒト患者における進行性または転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、１４日周期の１日目に、４０ｍｇの１日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む。

【0046】

本開示は、ヒト患者における進行性または転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、１４日周期の１日目に、約４０ｍｇ～約８０ｍｇの１日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、患者には、オシメルチニブのメシル酸塩が投与される。

【0047】

本開示は、ヒト患者における進行性または転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を治療する方法が提供され、本方法は、患者に、ラムシルマブを、約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、１４日周期の１日目に、約４０ｍｇ～約８０ｍｇの１日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、任意選択で、癌は、エクソン１９の欠失およびエクソン２１におけるＬ８５８Ｒ変異からなる群から選択される少なくとも１つのさらなるＥＧＦＲ活性化変異をさらに含む。

【0048】

本開示は、ヒト患者における進行性または転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を治療する方法が提供され、本方法は、患者に、ラムシルマブを、約８ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、１４日周期の１日目に、約４０ｍｇ～約８０ｍｇの１日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、任意選択で、癌は、エクソン１９の欠失およびエクソン２１におけるＬ８５８Ｒ変異からなる群から選択される少なくとも１つのさらなるＥＧＦＲ活性化変異をさらに含む。

【0049】

本開示は、ヒト患者における進行性または転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を治療する方法が提供され、本方法は、患者に、ラムシルマブを、約８ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、１４日周期の１日目に、約８０ｍｇの日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、任意選択で、癌は、エクソン１９の欠失およびエクソン２１におけるＬ８５８Ｒ変異からなる群から選択される少なくとも１つのさらなるＥＧＦＲ活性化変異をさらに含む。

【0050】

本開示は、ヒト患者における進行性または転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、ラムシルマブを、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、１４日周期の１日目に、８０ｍｇの１日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、癌は、エクソン１９の欠失およびエクソン２１におけるＬ８５８Ｒ変異からなる群から選択される少なくとも１つのさらなるＥＧＦＲ活性化変異をさらに含む。

【0051】

本開示は、ヒト患者における進行性または転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、オシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて含み、癌は中枢神経系に転移している。

【0052】

本開示は、ヒト患者における転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、ラムシルマブを、オシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、癌は中枢神経系に転移している。

【0053】

本開示は、ヒト患者における転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、ラムシルマブを、オシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、癌は中枢神経系に転移しており、ラムシルマブは、約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、１４日周期の１日目に投与される。

【0054】

本開示は、ヒト患者における転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、ラムシルマブを、オシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、癌は中枢神経系に転移しており、オシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩は、約４０ｍｇ～約８０ｍｇの１日用量で経口投与される。

【0055】

本開示は、転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を有する患者の治療において、オシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、または連続して組み合わせて使用するための抗ヒトＶＥＧＦＲ－２（配列番号５）抗体を提供する。

【0056】

本開示は、転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を有する患者の治療において、オシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、または連続して組み合わせて使用するための抗ヒトＶＥＧＦＲ－２（配列番号５）抗体を提供し、本抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含み、癌は中枢神経系に転移しており、代替的に、本抗体はラムシルマブである。

【0057】

本開示は、転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を治療するための薬剤を製造するための抗ヒトＶＥＧＦＲ２（配列番号５）抗体の使用を提供し、本薬剤は、オシメルチニブまたは薬学的に許容される塩と同時に、別々に、または連続して投与するためのものであり、癌は中枢神経系に転移している。

【0058】

本開示は、転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性非小細胞肺癌を治療するための薬剤を製造するための抗ヒトＶＥＧＦＲ２（配列番号５）抗体の使用を提供し、本薬剤は、オシメルチニブまたは薬学的に許容される塩と同時に、別々に、または連続して投与するためのものであり、癌は中枢神経系に転移しており、本抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含み、癌は中枢神経系に転移しており、代替的に、本抗体はラムシルマブである。

【0059】

本発明のいくつかの実施形態では、患者は、抗体を受ける前に、ゲフィチニブ、エルロチニブ、またはアファチニブによる治療を受けている。本発明のいくつかの実施形態では、癌は、エクソン１９の欠失およびエクソン２１におけるＬ８５８Ｒ変異からなる群から選択される少なくとも１つのさらなるＥＧＦＲ活性化変異をさらに含む。本発明のいくつかの実施形態では、患者に、６ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの抗体が投与される。本発明のいくつかの実施形態では、患者に、８ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの抗体が投与される。本発明のいくつかの実施形態では、患者に、６ｍｇ／ｋｇの抗体が投与される。本発明のいくつかの実施形態では、患者に、８ｍｇ／ｋｇの抗体が投与される。本発明のいくつかの実施形態では、患者に、１０ｍｇ／ｋｇの抗体が投与される。本発明のいくつかの実施形態では、患者に、８０ｍｇのオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩が投与される。本発明のいくつかの実施形態では、患者に、４０ｍｇのオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩が投与される。本発明のいくつかの実施形態では、患者に、オシメルチニブのメシル酸塩が投与される。

【実施例0060】

本明細書に記載の治療方法に言及する実施形態では、そのような実施形態は、その治療で使用するための、または代替的にその治療で使用するための薬剤を製造するために組み合わせを使用するための、オシメルチニブおよびその薬学的に許容される塩と組み合わせたラムシルマブなどの抗ヒトＶＥＧＦＲ２抗体の対応する組み合わせについて提供されるさらなる実施形態でもある。

【0061】

試験結果
ＥＧＦＲ ＴＫＩ療法後に進行した、進行性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性ＮＳＣＬＣを有し、第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩに未感作の適格患者が登録された。用量設定部分では、用量漸減設計に従い、患者に、毎日の経口オシメルチニブ（８０ｍｇ）、および２週間ごとに１日目（Ｄ１）に静脈内（ＩＶ）１０ｍｇ／ｋｇのラムシルマブを投与した（治療群Ａ）。用量設定部分と拡大部分との両方において、患者に、疾患が進行するかまたは中止基準に合うまで、試験治療薬を施した。本試験の主要目的は、オシメルチニブと組み合わせたラムシルマブの安全性および忍容性を評価することであり、副次的目的には、予備的な有効性が含まれる。

【0062】

ラムシルマブとオシメルチニブとの組み合わせについての完了した用量設定部分において、３人の患者を治療した。ラムシルマブ／オシメルチニブの拡大コホートには、定員の２２人の患者を登録する。用量制限毒性（ＤＬＴ）は観察されていない。ＤＬＴ観察期間の後、グレード２の憩室炎の因果関係のない重篤なＡＥ（試験治療薬との因果関係なし）が観察された。ラムシルマブ／オシメルチニブの拡大コホートには、定員の２２人の患者を登録する。２２人の患者のうちの１８人の安全性データが利用可能である。３以上のグレードのＴＥＡＥが４人の患者で報告され、これには、呼吸困難（因果関係なし［ｎ＝１］）、食欲減退（因果関係なし［ｎ＝１］）、高血圧（因果関係あり［ｎ＝２］）が含まれた。３人の患者が、グレード３の呼吸困難およびグレード２の発熱、グレード２の呼吸困難、ならびにグレード２の尿路感染症の重篤な有害事象を報告した（試験治療薬と因果関係のあるものはなかった）。用量設定部分において患者の死亡は報告されておらず、拡大コホートでは、試験治療薬と因果関係のない１人の死亡が報告された。拡大コホートの推奨用量は、経口８０ｍｇのオシメルチニブを伴う、２週間ごとに１０ｍｇ／ｋｇのラムシルマブＩＶである。

【0063】

患者（Ｎ＝２５）は、ＥＣＯＧ－ＰＳが０（ｎ＝３）または１（ｎ＝２２）の４５～８０歳（中央値６４）であり、１０人の患者は、登録時に中枢神経系（すなわちＣＮＳ）転移を有し、１５人は、ＣＮＳ転移を有したことはなかった。ＣＮＳ転移のある患者は、ＣＮＳに対して以前に放射線療法を受けた（ｎ＝７）か、または放射線療法を受けなかった（ｎ＝３）。追跡期間の中央値は７．２３か月であった。１５人の患者が試験治療薬を受け続けた（ＣＮＳ転移のある患者５人、そうでない患者１０人）。関心のＴＥＡＥ（ＣＮＳ転移、ＣＮＳ転移なし）、例えば、頭痛（４／１０、５／１５）、嘔吐（３／１０、４／１５）、および悪心（２／１０、４／１５）は、ＣＮＳ転移のある患者またはない患者において同等の割合で観察された。１人の患者が、治験責任医師によると、ＣＮＳ転移とは因果関係があるが、試験治療薬とは因果関係がない、脳出血のＴＥＡＥ（グレード１）を発症した。ＣＮＳ転移のある別の患者は、ラムシルマブの最後の投薬から約７週間後に、ＣＮＳ転移とは因果関係のない硬膜下出血のグレード５のＴＲＡＥを発症した。ＣＮＳ転移のある１人の患者のみが、測定可能なＣＮＳ病変を有した（腫瘍収縮率２４％［ＳＤ］が最良の応答）。ＣＮＳ転移のある他の９人の患者は測定可能なＣＮＳ病変がなく、そのうち１人はＣＮＳ完全奏効を有した。この患者の最良の全身性応答はＳＤであった。残りの患者は、ＣＲなし／ＰＤなしのＣＮＳを有した。これまでに、１人の患者（１／２５）のＣＮＳが進行し（新たなＣＮＳ病変による）、この患者のＣＮＳの最良の応答はＳＤであった。これらの結果により、ラムシルマブとオシメルチニブとの組み合わせがＣＮＳにおいて抗腫瘍活性を示すことが実証される。事前の放射線療法を受けた／受けていないＣＮＳ転移のある患者は、ＣＮＳ転移のない患者と同様にこの組み合わせに忍容性があるように見受けられた。

【0064】

２０１８年３月２日の時点で、ラムシルマブとオシメルチニブとの組み合わせの安全性プロファイルは、単剤療法としての各薬物の安全性プロファイルと一致しており、相加毒性はなかった。２人の患者が有害事象により死亡した。１人は、試験治療薬とは因果関係がないと報告された心原性肺水腫による死亡、１人は、試験治療薬と因果関係があると報告されたグレード５の硬膜下出血による死亡であった（ラムシルマブ中止から約７週間後）。この組み合わせでは、有望な抗腫瘍活性が実証された。以下の表は、進行中の試験の結果をさらに要約する。

【表1】

【0065】

略語：ＡＥ＝有害事象、Ｎ＝用量設定治療群Ａおよび拡大コホートＡからの治療患者数、Ｏｓｉ＝オシメルチニブ、Ｒａｍ＝ラムシルマブ、ＴＥＡＥ＝治療薬により出現した有害事象、ＴＲＡＥ＝治療薬と因果関係がある有害事象。^ａラムシルマブは、肺の腺癌を有する７６歳の患者においてグレード３の鬱血性心不全が生じ、その後、ラムシルマブの最終投薬から約７週間後にグレード５の硬膜下出血を経験したため、中止した。^ｂ心原性肺水腫に起因する死亡は試験治療薬とは因果関係がないと報告された。

【表2】

【表3】

【0066】

略語：Ｎ＝用量設定治療群Ａおよび拡大コホートＡからの治療患者数、ＮＲ＝到達せず、ＰＦＳ＝無増悪生存期間、Ｏｓｉ＝オシメルチニブ、Ｒａｍ＝ラムシルマブ。
配列表
配列番号１（抗ヒトＶＥＧＦＲ－２抗体、ＬＣＶＲ）（人工配列）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＩＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＤＮＷＬＧＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＮＬＤＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＹＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＦＡＶＹＦＣＱＱＡＫＡＦＰＰＴＦＧＧＧＴＫＶＤＩＫ
配列番号２（抗ヒトＶＥＧＦＲ－２抗体、ＨＣＶＲ）（人工配列）
ＥＶＱＬＶＱＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＳＳＳＳＳＹＩＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＶＴＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ
配列番号３（抗ヒトＶＥＧＦＲ－２抗体、ＬＣ）（人工配列）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＩＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＤＮＷＬＧＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＮＬＤＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＹＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＦＡＶＹＦＣＱＱＡＫＡＦＰＰＴＦＧＧＧＴＫＶＤＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
配列番号４（抗ヒトＶＥＧＦＲ－２抗体、ＨＣ）（人工配列）
ＥＶＱＬＶＱＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＳＳＳＳＳＹＩＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＶＴＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＬＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号５（ヒトＶＥＧＦＲ－２）（ホモサピエンス）
ＭＱＳＫＶＬＬＡＶＡＬＷＬＣＶＥＴＲＡＡＳＶＧＬＰＳＶＳＬＤＬＰＲＬＳＩＱＫＤＩＬＴＩＫＡＮＴＴＬＱＩＴＣＲＧＱＲＤＬＤＷＬＷＰＮＮＱＳＧＳＥＱＲＶＥＶＴＥＣＳＤＧＬＦＣＫＴＬＴＩＰＫＶＩＧＮＤＴＧＡＹＫＣＦＹＲＥＴＤＬＡＳＶＩＹＶＹＶＱＤＹＲＳＰＦＩＡＳＶＳＤＱＨＧＶＶＹＩＴＥＮＫＮＫＴＶＶＩＰＣＬＧＳＩＳＮＬＮＶＳＬＣＡＲＹＰＥＫＲＦＶＰＤＧＮＲＩＳＷＤＳＫＫＧＦＴＩＰＳＹＭＩＳＹＡＧＭＶＦＣＥＡＫＩＮＤＥＳＹＱＳＩＭＹＩＶＶＶＶＧＹＲＩＹＤＶＶＬＳＰＳＨＧＩＥＬＳＶＧＥＫＬＶＬＮＣＴＡＲＴＥＬＮＶＧＩＤＦＮＷＥＹＰＳＳＫＨＱＨＫＫＬＶＮＲＤＬＫＴＱＳＧＳＥＭＫＫＦＬＳＴＬＴＩＤＧＶＴＲＳＤＱＧＬＹＴＣＡＡＳＳＧＬＭＴＫＫＮＳＴＦＶＲＶＨＥＫＰＦＶＡＦＧＳＧＭＥＳＬＶＥＡＴＶＧＥＲＶＲＩＰＡＫＹＬＧＹＰＰＰＥＩＫＷＹＫＮＧＩＰＬＥＳＮＨＴＩＫＡＧＨＶＬＴＩＭＥＶＳＥＲＤＴＧＮＹＴＶＩＬＴＮＰＩＳＫＥＫＱＳＨＶＶＳＬＶＶＹＶＰＰＱＩＧＥＫＳＬＩＳＰＶＤＳＹＱＹＧＴＴＱＴＬＴＣＴＶＹＡＩＰＰＰＨＨＩＨＷＹＷＱＬＥＥＥＣＡＮＥＰＳＱＡＶＳＶＴＮＰＹＰＣＥＥＷＲＳＶＥＤＦＱＧＧＮＫＩＥＶＮＫＮＱＦＡＬＩＥＧＫＮＫＴＶＳＴＬＶＩＱＡＡＮＶＳＡＬＹＫＣＥＡＶＮＫＶＧＲＧＥＲＶＩＳＦＨＶＴＲＧＰＥＩＴＬＱＰＤＭＱＰＴＥＱＥＳＶＳＬＷＣＴＡＤＲＳＴＦＥＮＬＴＷＹＫＬＧＰＱＰＬＰＩＨＶＧＥＬＰＴＰＶＣＫＮＬＤＴＬＷＫＬＮＡＴＭＦＳＮＳＴＮＤＩＬＩＭＥＬＫＮＡＳＬＱＤＱＧＤＹＶＣＬＡＱＤＲＫＴＫＫＲＨＣＶＶＲＱＬＴＶＬＥＲＶＡＰＴＩＴＧＮＬＥＮＱＴＴＳＩＧＥＳＩＥＶＳＣＴＡＳＧＮＰＰＰＱＩＭＷＦＫＤＮＥＴＬＶＥＤＳＧＩＶＬＫＤＧＮＲＮＬＴＩＲＲＶＲＫＥＤＥＧＬＹＴＣＱＡＣＳＶＬＧＣＡＫＶＥＡＦＦＩＩＥＧＡＱＥＫＴＮＬＥＩＩＩＬＶＧＴＡＶＩＡＭＦＦＷＬＬＬＶＩＩＬＲＴＶＫＲＡＮＧＧＥＬＫＴＧＹＬＳＩＶＭＤＰＤＥＬＰＬＤＥＨＣＥＲＬＰＹＤＡＳＫＷＥＦＰＲＤＲＬＫＬＧＫＰＬＧＲＧＡＦＧＱＶＩＥＡＤＡＦＧＩＤＫＴＡＴＣＲＴＶＡＶＫＭＬＫＥＧＡＴＨＳＥＨＲＡＬＭＳＥＬＫＩＬＩＨＩＧＨＨＬＮＶＶＮＬＬＧＡＣＴＫＰＧＧＰＬＭＶＩＶＥＦＣＫＦＧＮＬＳＴＹＬＲＳＫＲＮＥＦＶＰＹＫＴＫＧＡＲＦＲＱＧＫＤＹＶＧＡＩＰＶＤＬＫＲＲＬＤＳＩＴＳＳＱＳＳＡＳＳＧＦＶＥＥＫＳＬＳＤＶＥＥＥＥＡＰＥＤＬＹＫＤＦＬＴＬＥＨＬＩＣＹＳＦＱＶＡＫＧＭＥＦＬＡＳＲＫＣＩＨＲＤＬＡＡＲＮＩＬＬＳＥＫＮＶＶＫＩＣＤＦＧＬＡＲＤＩＹＫＤＰＤＹＶＲＫＧＤＡＲＬＰＬＫＷＭＡＰＥＴＩＦＤＲＶＹＴＩＱＳＤＶＷＳＦＧＶＬＬＷＥＩＦＳＬＧＡＳＰＹＰＧＶＫＩＤＥＥＦＣＲＲＬＫＥＧＴＲＭＲＡＰＤＹＴＴＰＥＭＹＱＴＭＬＤＣＷＨＧＥＰＳＱＲＰＴＦＳＥＬＶＥＨＬＧＮＬＬＱＡＮＡＱＱＤＧＫＤＹＩＶＬＰＩＳＥＴＬＳＭＥＥＤＳＧＬＳＬＰＴＳＰＶＳＣＭＥＥＥＥＶＣＤＰＫＦＨＹＤＮＴＡＧＩＳＱＹＬＱＮＳＫＲＫＳＲＰＶＳＶＫＴＦＥＤＩＰＬＥＥＰＥＶＫＶＩＰＤＤＮＱＴＤＳＧＭＶＬＡＳＥＥＬＫＴＬＥＤＲＴＫＬＳＰＳＦＧＧＭＶＰＳＫＳＲＥＳＶＡＳＥＧＳＮＱＴＳＧＹＱＳＧＹＨＳＤＤＴＤＴＴＶＹＳＳＥＥＡＥＬＬＫＬＩＥＩＧＶＱＴＧＳＴＡＱＩＬＱＰＤＳＧＴＴＬＳＳＰＰＶ

【配列表】

2022133436000001.app

【手続補正書】

【提出日】2022-08-05

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【請求項1】

本明細書に記載の発明。

【外国語明細書】