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特開2022-136148がんの治療に使用するためのミルシクリブの製剤及びその治療的組み合わせ
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022136148
(43)【公開日】2022-09-15
(54)【発明の名称】がんの治療に使用するためのミルシクリブの製剤及びその治療的組み合わせ
(51)【国際特許分類】
A61K 31/519 20060101AFI20220908BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20220908BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220908BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220908BHJP
A61K 31/44 20060101ALI20220908BHJP
A61K 31/47 20060101ALI20220908BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20220908BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20220908BHJP
【ＦＩ】
A61K31/519
A61P1/16
A61P35/00
A61P43/00 121
A61K31/44
A61K31/47
A61K9/20
A61K9/48
【審査請求】有
【請求項の数】22
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022116328
(22)【出願日】2022-07-21
(62)【分割の表示】P 2020524839の分割
【原出願日】2018-11-06
(31)【優先権主張番号】62/582,288
(32)【優先日】2017-11-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】519067699
【氏名又は名称】ティジアーナ ライフ サイエンシズ パブリック リミティド カンパニー
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100117019
【弁理士】
【氏名又は名称】渡辺 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100141977
【弁理士】
【氏名又は名称】中島 勝
(74)【代理人】
【識別番号】100150810
【弁理士】
【氏名又は名称】武居 良太郎
(74)【代理人】
【識別番号】100138210
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 達則
(72)【発明者】
【氏名】クンワー シャイルバイ
(57)【要約】
【課題】本出願は、概して、がんの治療に関し、より詳細には、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤と少なくとも１つの追加の抗がん薬との組み合わせによるがんの治療に関する。
【解決手段】本出願は、がん（例えば、非小細胞肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、甲状腺癌、大腸癌、消化管間質腫瘍、乳癌、前立腺癌、膵癌、または胸腺腫）の治療及び／または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、当該患者に、治療上有効な量のＣＤＫ阻害剤（例えば、ミルシクリブ）を、治療上有効な量の他の抗がん薬（例えば、ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、ニボルマブ、ゲムシタビン、及びパルボシクリブ）と組み合わせて投与することを含む、方法に関する。
【選択図】図６８
【解決手段】本出願は、がん（例えば、非小細胞肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、甲状腺癌、大腸癌、消化管間質腫瘍、乳癌、前立腺癌、膵癌、または胸腺腫）の治療及び／または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、当該患者に、治療上有効な量のＣＤＫ阻害剤（例えば、ミルシクリブ）を、治療上有効な量の他の抗がん薬（例えば、ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、ニボルマブ、ゲムシタビン、及びパルボシクリブ）と組み合わせて投与することを含む、方法に関する。
【選択図】図６８
【特許請求の範囲】
【請求項1】
肝臓がんの治療を、それを必要とする患者に行う方法における使用のためのミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体を含む医薬組成物であって、前記方法は、前記患者に、治療上有効な量のミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体を、治療上有効な量の他の抗がん薬と組み合わせて投与することを含み、ここで前記他の抗がん薬は、ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩である、前記医薬組成物。
【請求項2】
前記肝臓がんが、肝細胞癌である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記他の抗がん薬が、ソラフェニブまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記ソラフェニブの治療上有効な量が、１日２回４００ｍｇ、１日２回２００ｍｇ、または１日１回２００ｍｇである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記がんが、肝細胞癌である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記他の抗がん薬が、レンバチニブまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記レンバチニブの治療上有効な量が、１日１回８、１０、１２、１４、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、または３４ｍｇである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記他の抗がん薬が、レゴラフェニブまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記レゴラフェニブの治療上有効な量が、８０、１００、または１２０ｍｇであり、１日１回、３週間投与され、その後、無投与が１週間続き、このサイクルが任意選択により繰り返される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記ミルシクリブの治療上有効な量が、５０、７５、１００、１２５、または１５０ｍｇであり、１日１回、４日間連続で投与され、その後、無投与が３日間連続し、このサイクルが任意選択で繰り返される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項11】
ミルシクリブ及び前記他の抗がん薬が、前記患者に同時に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項12】
ミルシクリブ及び前記他の抗がん薬が、薬学的に許容される賦形剤を更に含む単一医薬製剤で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記医薬製剤が、制御放出形態である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項14】
ミルシクリブ及び前記他の抗がん薬が、別個の医薬製剤でそれぞれ投与され、各製剤は、薬学的に許容される賦形剤を更に含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項15】
前記医薬製剤の一方または両方が、制御放出形態である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項16】
ミルシクリブ及び前記他の抗がん薬が、前記患者に逐次的に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項17】
ミルシクリブの投与が、前記他の抗がん薬を前記患者に投与する前に開始される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項18】
ミルシクリブの投与が、前記他の抗がん薬を前記患者に投与した後に開始される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項19】
ミルシクリブが、薬学的に許容される賦形剤を更に含む単一医薬製剤で投与される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項20】
前記医薬製剤が、経口投与用に製剤化される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項21】
前記医薬製剤が、錠剤、丸剤、またはカプセル剤の形態である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項22】
肝細胞癌の治療を、それを必要とする患者に行う方法における使用のためのミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体を含む医薬組成物であって、前記方法は、前記患者に、治療上有効な量のミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体を、治療上有効な量のソラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体と組み合わせて投与することを含む、前記医薬組成物。
【請求項23】
前記ソラフェニブの治療上有効な量が、１日２回４００ｍｇ、１日２回２００ｍｇ、または１日１回２００ｍｇである、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項24】
前記ミルシクリブの治療上有効な量が、５０、７５、１００、１２５、または１５０ｍｇであり、１日１回、４日間連続で投与され、その後、無投与が３日間連続し、このサイクルが任意選択で繰り返される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項25】
ミルシクリブ及び前記他の抗がん薬が、時間的に近接して投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項26】
ミルシクリブが、薬学的に許容される賦形剤を更に含む単一医薬製剤で投与される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項27】
前記医薬製剤が、経口投与用に製剤化される、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項28】
前記医薬製剤が、錠剤、丸剤、またはカプセル剤の形態である、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項29】
肝細胞癌の治療を、それを必要とする患者に行う方法における使用のためのミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体を含む医薬組成物であって、前記方法は、前記患者に、
（ａ）２００、４００、または８００ｍｇ／日のソラフェニブ；および
（ｂ）５０、７５、１００、１２５、または１５０ｍｇ／日のミルシクリブ
を投与することを含む、前記医薬組成物。
（ａ）２００、４００、または８００ｍｇ／日のソラフェニブ；および
（ｂ）５０、７５、１００、１２５、または１５０ｍｇ／日のミルシクリブ
を投与することを含む、前記医薬組成物。
【請求項30】
前記ミルシクリブが、前記患者に、４日間連続で投与され、その後、無投与が３日間連続し、このサイクルが任意選択で繰り返される、請求項２９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１１月６日に出願された米国特許仮出願第６２／５８２，２８８号の利益及び優先権を主張するものであり、その全体は、全ての目的について、参照により本明細書に援用される。
本出願は、２０１７年１１月６日に出願された米国特許仮出願第６２／５８２，２８８号の利益及び優先権を主張するものであり、その全体は、全ての目的について、参照により本明細書に援用される。
【0002】
本出願は、概して、がんの治療に関し、より詳細には、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤と少なくとも１つの追加の抗がん薬との組み合わせによるがんの治療に関する。本発明は、医療及び薬物療法の分野において、有用性が認められる。
【背景技術】
【0003】
本明細書中、化合物１とも称され得るミルシクリブ、またはＮ，１，４，４－テトラメチル－８－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｈ］キナゾリン－３－カルボキサミドは、次式の構造を有する：
【化1】
【0004】
ミルシクリブは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、及びＣＤＫ９を含む複数のＣＤＫ、ならびにＴＲＫ（ＴＰＫＡ及びＴＲＫＣ）に対する低分子阻害剤であり、いくつかの前臨床腫瘍モデルで有効性が示されている（Ａｌｂａｎｅｓｅ Ｃ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ ９：２２４３－２２５４）。第Ｉ相試験において、ミルシクリブによる経口治療は、忍容性が良好であることが判明しており、当該薬物は、胸腺癌、膵臓癌及び結腸癌などの進行性固形腫瘍の患者において有望な臨床反応を示した（Ｗｅｉｓｓ ＧＪ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｉｎｖｅｓｔ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ ３１：１３６－１４４）。主な毒性プロファイルは、振戦及び胃腸毒性からなり、治療を中断した場合、可逆的であった。本試験の結果により、ＲＰ２Ｄは、１５０ｍｇ／日が推奨された。
【0005】
特に、肝細胞癌（ＨＣＣ）は、極めて複雑な多因子性疾患であり、疾患の進行及び患者の予後に影響する交絡因子が多数関連している。テロメア機能障害、発がん経路の活性化、ＤＮＡ損傷チェックポイントの破綻、炎症促進性及び転移性経路の活性化、ならびに酸化ストレス応答の誘導を含め、機序の範囲が広い。そのため、ＨＣＣに対する効果的な治療法には、肝細胞の増殖を制御し、また、その転移能を抑制することが必要である。ミルシクリブは、ＣＤＫに対して広範な阻害活性を示し、がん細胞の増殖を効果的に遅らせる。したがって、ミルシクリブの抗がん作用が、チロシンキナーゼ阻害剤によって増強され、相乗的な抗腫瘍形成活性をもたらし得るという提案は、合理的なものである。
【0006】
がん治療のために、ミルシクリブを第２の抗がん薬または抗がん剤と組み合わせて使用することによる、新しい治療法が必要とされている。本出願は、そのような必要性に対処するものである。
【発明の概要】
【0007】
一態様において、本出願は、がんの治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、患者に、治療上有効な量のＣＤＫ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体を、治療上有効な量の他の抗がん薬と組み合わせて投与することを含む、方法に関する。
【0008】
一態様において、本出願は、がんの治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、がんが、非小細胞肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、甲状腺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、大腸癌、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚癌、卵巣癌、消化管間質腫瘍、乳癌、前立腺癌、膵癌、または胸腺腫である、方法に関する。
【0009】
一態様において、本出願は、がんの治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、ＣＤＫ阻害剤が、ミルシクリブまたはその薬学的に許容される塩であり、他の抗がん薬が、ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、ニボルマブ、ゲムシタビン、パルボシクリブ、アファチニブ、アレクチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、カルフィルゾミブ、セリチニブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イデラリシブ、イマチニブ、イキサゾミブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、ニラパリブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、ソニデジブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ビスモデギボル、またはその薬学的に許容される塩である、方法に関する。
【0010】
一態様において、本出願は、がんの治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、他の抗がん薬が、ソラフェニブまたはその薬学的に許容される塩である、方法に関する。
【0011】
一態様において、本出願は、ソラフェニブの治療上有効な量が１日２回４００ｍｇ、１日２回２００ｍｇ、または１日１回２００ｍｇである、方法に関する。
【0012】
一態様において、本出願は、がんの治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、がんが、腎細胞癌、肝細胞癌、または甲状腺癌である、方法に関する。
【0013】
一態様において、本出願は、がんの治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、他の抗がん薬が、レンバチニブまたはその薬学的に許容される塩である、方法に関する。
【0014】
一態様において、本出願は、がんの治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、レンバチニブの治療上有効な量が、１日１回８、１０、１２、１４、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、または３４ｍｇである、方法に関する。
【0015】
一態様において、本出願は、がんの治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、がんが、腎細胞癌または甲状腺癌である、方法に関する。
【0016】
一態様において、本出願は、がんの治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、他の抗がん薬が、レゴラフェニブまたはその薬学的に許容される塩である、方法に関する。
【0017】
一態様において、本出願は、がんの治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、レゴラフェニブの治療上有効な量が、８０、１００、または１２０ｍｇであり、１日１回、３週間投与され、その後、無投与が１週間続き、このサイクルが任意選択で繰り返される、方法に関する。
【0018】
一態様において、本出願は、がんの治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、がんが、大腸癌または消化管間質腫瘍である、方法に関する。
【0019】
一態様において、本出願は、がんの治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、他の抗がん薬が、スニチニブまたはその薬学的に許容される塩である、方法に関する。
【0020】
一態様において、本出願は、がんの治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、スニチニブの治療上有効な量が、１２．５、２５、３７．５、５０、６２．５、７５、８７．５、または１００ｍｇであり、１日１回連続してまたは４週間投与され、その後、無投与が２週間続き、このサイクルが任意選択で繰り返される、方法に関する。
【0021】
一態様において、本出願は、がんの治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、がんが、腎細胞癌または消化管間質腫瘍である、方法に関する。
【0022】
一態様において、本出願は、がんの治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、他の抗がん薬が、ニボルマブである、方法に関する。
【0023】
一態様において、本出願は、がんの治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、がんが、非小細胞肺癌または腎細胞癌である、方法に関する。
【0024】
一態様において、本出願は、がんの治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、他の抗がん薬が、ゲムシタビンまたはその薬学的に許容される塩である、方法に関する。
【0025】
一態様において、本出願は、がんの治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、ゲムシタビンの治療上有効な量が、１０００ｍｇ／ｍ2であり、３０分かけて週１回７週間投与され、その後、無投与が１週間続き、このサイクルが任意選択で繰り返される、方法に関する。
【0026】
一態様において、本出願は、がんの治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、がんが、乳癌である、方法に関する。
【0027】
一態様において、本出願は、がんの治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、他の抗がん薬が、パルボシクリブまたはその薬学的に許容される塩である、方法に関する。
【0028】
一態様において、本出願は、がんの治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、パルボシクリブの治療上有効な量が、７５、１００、または１２５ｍｇであり、１日１回、３週間投与され、その後、無投与が１週間続き、このサイクルが任意選択で繰り返される、方法に関する。
【0029】
一態様において、本出願は、がんの治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、がんが、乳癌である、方法に関する。
【0030】
一態様において、本出願は、がんの治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、ミルシクリブの治療上有効な量が、５０、７５、１００、１２５、または１５０ｍｇであり、１日１回、４日間連続で投与され、その後、無投与が３日間連続し、このサイクルが任意選択で繰り返される、方法に関する。
【0031】
一態様において、本出願は、ミルシクリブ及び他の抗がん薬が、患者に同時に投与される、本明細書に記載される方法のいずれかに関する。
【0032】
一態様において、本出願は、ミルシクリブ及び他の抗がん薬が、薬学的に許容される賦形剤を更に含む単一医薬製剤で投与される、本明細書に記載される方法のいずれかに関する。
【0033】
一態様において、本出願は、医薬製剤が、制御放出形態である、本明細書に記載される方法のいずれかに関する。
【0034】
一態様において、本出願は、ミルシクリブ及び他の抗がん薬が、別個の医薬製剤でそれぞれ投与され、各製剤は、薬学的に許容される賦形剤を更に含む、本明細書に記載される方法のいずれかに関する。
【0035】
一態様において、本出願は、医薬製剤の一方または両方が、制御放出形態である、本明細書に記載される方法のいずれかに関する。
【0036】
一態様において、本出願は、ミルシクリブ及び他の抗がん薬が、患者に逐次的に投与される、本明細書に記載される方法のいずれかに関する。
【0037】
一態様において、本出願は、ミルシクリブの投与が、他の抗がん薬を患者に投与する前に開始される、本明細書に記載される方法のいずれかに関する。
【0038】
一態様において、本出願は、ミルシクリブの投与が、他の抗がん薬を患者に投与した後に開始される、本明細書に記載される方法のいずれかに関する。
【0039】
一態様において、本出願は、ミルシクリブが、薬学的に許容される賦形剤を更に含む単一医薬製剤で投与される、本明細書に記載される方法のいずれかに関する。
【0040】
一態様において、本出願は、医薬製剤が、経口投与用に製剤化される、本明細書に記載される方法のいずれかに関する。
【0041】
一態様において、本出願は、医薬製剤が、錠剤、丸剤、またはカプセル剤の形態である、本明細書に記載される方法のいずれかに関する。
【0042】
一態様において、本出願は、腎細胞癌の治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、患者に、治療上有効な量のミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体を、治療上有効な量のソラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体と組み合わせて投与することを含む、方法に関する。
【0043】
一態様において、本出願は、肝細胞癌の治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、患者に、治療上有効な量のミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体を、治療上有効な量のソラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体と組み合わせて投与することを含む、方法に関する。
【0044】
一態様において、本出願は、甲状腺癌の治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、患者に、治療上有効な量のミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体を、治療上有効な量のソラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体と組み合わせて投与することを含む、方法に関する。
【0045】
一態様において、本出願は、ソラフェニブの治療上有効な量が、１日２回４００ｍｇ、１日２回２００ｍｇ、または１日１回２００ｍｇである、本明細書に記載される方法のいずれかに関する。
【0046】
一態様において、本出願は、ミルシクリブの治療上有効な量が、５０、７５、１００、１２５、または１５０ｍｇであり、１日１回、４日間連続で投与され、その後、無投与が３日間連続し、このサイクルが任意選択で繰り返される、本明細書に記載される方法のいずれかに関する。
【0047】
一態様において、本出願は、ミルシクリブ及びソラフェニブが、患者に同時に投与される、本明細書に記載される方法のいずれかに関する。
【0048】
一態様において、本出願は、ミルシクリブ及びソラフェニブが、薬学的に許容される賦形剤を更に含む単一医薬製剤で投与される、本明細書に記載される方法のいずれかに関する。
【0049】
一態様において、本出願は、医薬製剤が、制御放出形態である、本明細書に記載される方法のいずれかに関する。
【0050】
一態様において、本出願は、ミルシクリブ及びソラフェニブが、別個の医薬製剤で投与され、各製剤は、薬学的に許容される賦形剤を更に含む、本明細書に記載される方法のいずれかに関する。
【0051】
一態様において、本出願は、医薬製剤の一方または両方が、制御放出形態である、本明細書に記載される方法のいずれかに関する。
【0052】
一態様において、本出願は、ミルシクリブ及びソラフェニブが、患者に逐次的に投与される、本明細書に記載される方法のいずれかに関する。
【0053】
一態様において、本出願は、ミルシクリブの投与が、ソラフェニブを患者に投与する前に開始される、本明細書に記載される方法のいずれかに関する。
【0054】
一態様において、本出願は、ミルシクリブの投与が、ソラフェニブを患者に投与した後に開始される、本明細書に記載される方法のいずれかに関する。
【0055】
一態様において、本出願は、ミルシクリブ及びソラフェニブが、薬学的に許容される賦形剤をそれぞれ更に含む別個の医薬製剤でそれぞれ投与される、本明細書に記載される方法のいずれかに関する。
【0056】
一態様において、本出願は、一方または両方の医薬製剤が、経口投与用に製剤化される、本明細書に記載される方法のいずれかに関する。
【0057】
一態様において、本出願は、各医薬製剤が、独立して、錠剤、丸剤、またはカプセル剤の形態である、本明細書に記載される方法のいずれかに関する。
【0058】
一態様において、本出願は、ミルシクリブ及びソラフェニブが、時間的に近接して投与される、本明細書に記載される方法のいずれかに関する。
【0059】
一態様において、本出願は、ＣＤＫ阻害剤及び他の抗がん薬が、時間的に近接して投与される、本明細書に記載される方法のいずれかに関する。
【0060】
一態様において、本出願は、ミルシクリブまたはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体と、他の抗がん薬と、を含む、医薬組成物に関する。
【0061】
一態様において、本出願は、非小細胞肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、甲状腺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、大腸癌、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚癌、卵巣癌、消化管間質腫瘍、乳癌、前立腺癌、膵癌、または胸腺腫の治療または予防において使用するための、ミルシクリブまたはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体と、他の抗がん薬と、を含む、医薬組成物に関する。
【0062】
一態様において、本出願は、非小細胞肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、甲状腺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、大腸癌、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚癌、卵巣癌、消化管間質腫瘍、乳癌、前立腺癌、膵癌、または胸腺腫の治療または予防のための薬剤の製造における、ミルシクリブまたはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体と、他の抗がん薬と、を含む、医薬組成物の使用に関する。
【0063】
一態様において、本出願は、他の抗がん薬との共投与による、非小細胞肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、甲状腺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、大腸癌、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚癌、卵巣癌、消化管間質腫瘍、乳癌、前立腺癌、膵癌、または胸腺腫の治療または予防において使用するためのミルシクリブに関する。
【0064】
一態様において、本出願は、ミルシクリブとの共投与による、非小細胞肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、甲状腺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、大腸癌、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚癌、卵巣癌、消化管間質腫瘍、乳癌、前立腺癌、膵癌、または胸腺腫の治療または予防において使用するための、ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、ニボルマブ、ゲムシタビン、パルボシクリブ、アファチニブ、アレクチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、カルフィルゾミブ、セリチニブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イデラリシブ、イマチニブ、イキサゾミブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、ニラパリブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、ソニデジブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ビスモデギボル、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【0065】
一態様において、本出願は、他の抗がん薬との共投与による、非小細胞肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、甲状腺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、大腸癌、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚癌、卵巣癌、消化管間質腫瘍、乳癌、前立腺癌、膵癌、または胸腺腫の治療または予防のための薬剤の製造における、ミルシクリブの使用に関する。
【0066】
一態様において、本出願は、ミルシクリブとの共投与による、非小細胞肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、甲状腺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、大腸癌、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚癌、卵巣癌、消化管間質腫瘍、乳癌、前立腺癌、膵癌、または胸腺腫の治療または予防のための薬剤の製造における、ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、ニボルマブ、ゲムシタビン、パルボシクリブ、アファチニブ、アレクチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、カルフィルゾミブ、セリチニブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イデラリシブ、イマチニブ、イキサゾミブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、ニラパリブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、ソニデジブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ビスモデギボル、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【0067】
一態様において、本出願は、非小細胞肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、甲状腺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、大腸癌、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚癌、卵巣癌、消化管間質腫瘍、乳癌、前立腺癌、膵癌、または胸腺腫の治療または予防における、同時、個別、または逐次使用のための複合調製物としての、ミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩と、ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、ニボルマブ、ゲムシタビン、パルボシクリブ、アファチニブ、アレクチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、カルフィルゾミブ、セリチニブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イデラリシブ、イマチニブ、イキサゾミブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、ニラパリブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、ソニデジブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ビスモデギボル、またはその薬学的に許容される塩と、を含む、製品に関する。
【0068】
一態様において、本出願は、
（ａ）ミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物と、
（ｂ）ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、ニボルマブ、ゲムシタビン、パルボシクリブ、アファチニブ、アレクチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、カルフィルゾミブ、セリチニブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イデラリシブ、イマチニブ、イキサゾミブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、ニラパリブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、ソニデジブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ビスモデギボル、またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物と、
（ｃ）がんの治療及び／または予防におけるその使用のための説明書と、
を含む、キットに関する。
（ａ）ミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物と、
（ｂ）ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、ニボルマブ、ゲムシタビン、パルボシクリブ、アファチニブ、アレクチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、カルフィルゾミブ、セリチニブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イデラリシブ、イマチニブ、イキサゾミブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、ニラパリブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、ソニデジブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ビスモデギボル、またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物と、
（ｃ）がんの治療及び／または予防におけるその使用のための説明書と、
を含む、キットに関する。
【図面の簡単な説明】
【0069】
【図1】ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞におけるミルシクリブのＩＣ５０値を示すグラフである。
【図2】ＭＨＣＣ９７Ｌ細胞におけるミルシクリブのＩＣ５０値を示すグラフである。
【図3】ＨｅｐＧ２．２．１５細胞におけるミルシクリブのＩＣ５０値を示すグラフである。
【図4】ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞増殖アッセイにおけるソラフェニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、レンバチニブ、及びパルボシクリブのＩＣ５０を示す、一連のグラフである。
【図5】ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞におけるソラフェニブ及びソラフェニブとミルシクリブとの組み合わせのＩＣ５０値を示す、１セットの２つのグラフである。
【図6】ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞におけるスニチニブ及びスニチニブとミルシクリブとの組み合わせのＩＣ５０値を示す、１セットの２つのグラフである。
【図7】ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞におけるレゴラフェニブ及びレゴラフェニブとミルシクリブとの組み合わせのＩＣ５０値を示す、１セットの２つのグラフである。
【図8】ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞におけるパルボシクリブ及びパルボシクリブとミルシクリブとの組み合わせのＩＣ５０値を示す、１セットの２つのグラフである。
【図9】ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞におけるレンバチニブ及びレンバチニブとミルシクリブとの組み合わせのＩＣ５０値を示す、１セットの２つのグラフである。
【図10】ＭＨＣＣ９７Ｌ細胞におけるスニチニブのＩＣ５０値を示すグラフである。
【図11】ＭＨＣＣ９７Ｌ細胞におけるソラフェニブのＩＣ５０値を示すグラフである。
【図12】ＭＨＣＣ９７Ｌ細胞におけるレゴラフェニブのＩＣ５０値を示すグラフである。
【図13】ＭＨＣＣ９７Ｌ細胞におけるレンバチニブのＩＣ５０値を示すグラフである。
【図14】ＭＨＣＣ９７Ｌ細胞におけるパルボシクリブのＩＣ５０値を示すグラフである。
【図15】ＭＨＣＣ９７Ｌ細胞におけるソラフェニブ及びソラフェニブとミルシクリブとの組み合わせのＩＣ５０値を示す、１セットの２つのグラフである。
【図16】ＭＨＣＣ９７Ｌ細胞におけるスニチニブ及びスニチニブとミルシクリブとの組み合わせのＩＣ５０値を示す、１セットの２つのグラフである。
【図17】ＭＨＣＣ９７Ｌ細胞におけるレゴラフェニブ及びレゴラフェニブとミルシクリブとの組み合わせのＩＣ５０値を示す、１セットの２つのグラフである。
【図18】ＭＨＣＣ９７Ｌ細胞におけるレンバチニブ及びレンバチニブとミルシクリブとの組み合わせのＩＣ５０値を示す、１セットの２つのグラフである。
【図19】ＭＨＣＣ９７Ｌ細胞におけるパルボシクリブ及びパルボシクリブとミルシクリブとの組み合わせのＩＣ５０値を示す、１セットの２つのグラフである。
【図20】ＨｅｐＧ２．２．１５細胞におけるスニチニブのＩＣ５０値を示すグラフである。
【図21】ＨｅｐＧ２．２．１５細胞におけるソラフェニブのＩＣ５０値を示すグラフである。
【図22】ＨｅｐＧ２．２．１５細胞におけるレゴラフェニブのＩＣ５０値を示すグラフである。
【図23】ＨｅｐＧ２．２．１５細胞におけるレンバチニブのＩＣ５０値を示すグラフである。
【図24】ＨｅｐＧ２．２．１５細胞におけるパルボシクリブのＩＣ５０値を示すグラフである。
【図25】ＨｅｐＧ２．２．１５細胞におけるソラフェニブ及びソラフェニブとミルシクリブとの組み合わせのＩＣ５０値を示す、１セットの２つのグラフである。
【図26】ＨｅｐＧ２．２．１５細胞におけるレンバチニブ及びレンバチニブとミルシクリブとの組み合わせのＩＣ５０値を示す、１セットの２つのグラフである。
【図27】ＨｅｐＧ２．２．１５細胞におけるレゴラフェニブ及びレゴラフェニブとミルシクリブとの組み合わせのＩＣ５０値を示す、１セットの２つのグラフである。
【図28】ＨｅｐＧ２．２．１５細胞におけるスニチニブ及びスニチニブとミルシクリブとの組み合わせのＩＣ５０値を示す、１セットの２つのグラフである。
【図29A】ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞におけるミルシクリブとソラフェニブとの間の相乗作用を示すヒートマップである。ミルシクリブ濃度はｙ軸上で変化し、ソラフェニブ濃度はｘ軸に沿って示される。赤は１００％阻害を示し、緑は０％阻害を示す。
【図29B】ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞におけるミルシクリブとレンバチニブとの間の相乗作用を示すヒートマップである。ミルシクリブ濃度はｙ軸上で変化し、レンバチニブ濃度はｘ軸に沿って示される。赤は１００％阻害を示し、緑は０％阻害を示す。
【図29C】ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞におけるミルシクリブとレゴラフェニブとの間の相乗作用を示すヒートマップである。ミルシクリブ濃度はｙ軸上で変化し、レゴラフェニブ濃度はｘ軸に沿って示される。赤は１００％阻害を示し、緑は０％阻害を示す。
【図30】ミルシクリブのビヒクルで処理したＭＨＣＣ９７Ｈ細胞におけるアルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）の発現変化を示すグラフである。
【図31】ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞におけるミルシクリブのＰｒｏｍｅｇａ Ｔｒｉｐｌｅｘ Ａｓｓａｙで収集されたデータから得られた、一連のグラフである。
【図32】ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞におけるソラフェニブのＰｒｏｍｅｇａ Ｔｒｉｐｌｅｘ Ａｓｓａｙで収集されたデータから得られた、一連のグラフである。
【図33】ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞におけるレゴラフェニブのＰｒｏｍｅｇａ Ｔｒｉｐｌｅｘ Ａｓｓａｙで収集されたデータから得られた、一連のグラフである。
【図34】ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞におけるスニチニブのＰｒｏｍｅｇａ Ｔｒｉｐｌｅｘ Ａｓｓａｙで収集されたデータから得られた、一連のグラフである。
【図35】ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞におけるレンバチニブのＰｒｏｍｅｇａ Ｔｒｉｐｌｅｘ Ａｓｓａｙで収集されたデータから得られた、一連のグラフである。
【図36】ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞におけるミルシクリブとソラフェニブの組み合わせのＰｒｏｍｅｇａ Ｔｒｉｐｌｅｘ Ａｓｓａｙで収集されたデータから得られた、一連のグラフである。
【図37】ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞におけるミルシクリブとレゴラフェニブの組み合わせのＰｒｏｍｅｇａ Ｔｒｉｐｌｅｘ Ａｓｓａｙで収集されたデータから得られた、一連のグラフである。
【図38】ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞におけるミルシクリブとレンバチニブの組み合わせのＰｒｏｍｅｇａ Ｔｒｉｐｌｅｘ Ａｓｓａｙで収集されたデータから得られた、一連のグラフである。
【図39】ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞におけるミルシクリブとスニチニブの組み合わせのＰｒｏｍｅｇａ Ｔｒｉｐｌｅｘ Ａｓｓａｙで収集されたデータから得られた、一連のグラフである。
【図40】ＭＨＣＣ９７Ｌ細胞におけるミルシクリブのＰｒｏｍｅｇａ Ｔｒｉｐｌｅｘ Ａｓｓａｙで収集されたデータから得られた、一連のグラフである。
【図41】ＭＨＣＣ９７Ｌ細胞におけるレゴラフェニブのＰｒｏｍｅｇａ Ｔｒｉｐｌｅｘ Ａｓｓａｙで収集されたデータから得られた、一連のグラフである。
【図42】ＭＨＣＣ９７Ｌ細胞におけるスニチニブのＰｒｏｍｅｇａ Ｔｒｉｐｌｅｘ Ａｓｓａｙで収集されたデータから得られた、一連のグラフである。
【図43】ＭＨＣＣ９７Ｌ細胞におけるソラフェニブのＰｒｏｍｅｇａ Ｔｒｉｐｌｅｘ Ａｓｓａｙで収集されたデータから得られた、一連のグラフである。
【図44】ＭＨＣＣ９７Ｌ細胞におけるレンバチニブのＰｒｏｍｅｇａ Ｔｒｉｐｌｅｘ Ａｓｓａｙで収集されたデータから得られた、一連のグラフである。
【図45】ＭＨＣＣ９７Ｌ細胞におけるパルボシクリブのＰｒｏｍｅｇａ Ｔｒｉｐｌｅｘ Ａｓｓａｙで収集されたデータから得られた、一連のグラフである。
【図46】ＭＨＣＣ９７Ｌ細胞におけるミルシクリブとソラフェニブの組み合わせのＰｒｏｍｅｇａ Ｔｒｉｐｌｅｘ Ａｓｓａｙで収集されたデータから得られた、一連のグラフである。
【図47】ＭＨＣＣ９７Ｌ細胞におけるミルシクリブとレゴラフェニブの組み合わせのＰｒｏｍｅｇａ Ｔｒｉｐｌｅｘ Ａｓｓａｙで収集されたデータから得られた、一連のグラフである。
【図48】ＭＨＣＣ９７Ｌ細胞におけるミルシクリブとスニチニブの組み合わせのＰｒｏｍｅｇａ Ｔｒｉｐｌｅｘ Ａｓｓａｙで収集されたデータから得られた、一連のグラフである。
【図49】ＭＨＣＣ９７Ｌ細胞におけるミルシクリブとレンバチニブの組み合わせのＰｒｏｍｅｇａ Ｔｒｉｐｌｅｘ Ａｓｓａｙで収集されたデータから得られた、一連のグラフである。
【図50】ＭＨＣＣ９７Ｌ細胞におけるミルシクリブとパルボシクリブの組み合わせのＰｒｏｍｅｇａ Ｔｒｉｐｌｅｘ Ａｓｓａｙで収集されたデータから得られた、一連のグラフである。
【図51】ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞におけるミルシクリブを用いた創傷治癒アッセイの結果を示す、一連の写真である。
【図52】ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞におけるソラフェニブ及びソラフェニブとミルシクリブの組み合わせを用いた創傷治癒アッセイの結果を示す、一連の写真である。
【図53】ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞におけるスニチニブ及びスニチニブとミルシクリブの組み合わせを用いた創傷治癒アッセイの結果を示す、一連の写真である。
【図54】ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞におけるレンバチニブ及びレンバチニブとミルシクリブの組み合わせを用いた創傷治癒アッセイの結果を示す、一連の写真である。
【図55】ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞におけるレゴラフェニブ及びレゴラフェニブとミルシクリブの組み合わせを用いた創傷治癒アッセイの結果を示す、一連の写真である。
【図56】ＭＨＣＣ９７Ｌ細胞におけるミルシクリブを用いた創傷治癒アッセイの結果を示す、一連の写真である。
【図57】ＭＨＣＣ９７Ｌ細胞におけるソラフェニブ及びソラフェニブとミルシクリブの組み合わせを用いた創傷治癒アッセイの結果を示す、一連の写真である。
【図58】ＭＨＣＣ９７Ｌ細胞におけるソラフェニブ及びレゴラフェニブとミルシクリブの組み合わせを用いた創傷治癒アッセイの結果を示す、一連の写真である。
【図59】ＭＨＣＣ９７Ｌ細胞におけるソラフェニブ及びスニチニブとミルシクリブの組み合わせを用いた創傷治癒アッセイの結果を示す、一連の写真である。
【図60】ＭＨＣＣ９７Ｌ細胞におけるソラフェニブ及びレンバチニブとミルシクリブの組み合わせを用いた創傷治癒アッセイの結果を示す、一連の写真である。
【図61】ＨｅｐＧ２．２．１５細胞におけるミルシクリブを用いた創傷治癒アッセイの結果を示す、一連の写真である。
【図62】ＨｅｐＧ２．２．１５細胞におけるソラフェニブ及びソラフェニブとミルシクリブの組み合わせを用いた創傷治癒アッセイの結果を示す、一連の写真である。
【図63】ＨｅｐＧ２．２．１５細胞におけるレゴラフェニブ及びレゴラフェニブとミルシクリブの組み合わせを用いた創傷治癒アッセイの結果を示す、一連の写真である。
【図64】ＭＨＣＣ９７Ｌ細胞におけるミルシクリブ（Ａ）、レゴラフェニブ（Ｂ）、ソラフェニブ（Ｃ）、スニチニブ（Ｄ）、及びレンバチニブ（Ｅ）を用いたＥＭＴアッセイの結果を示す、一連の棒グラフである。
【図65】ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞におけるミルシクリブ（Ａ）、レゴラフェニブ（Ｂ）、ソラフェニブ（Ｃ）、スニチニブ（Ｄ）、及びレンバチニブ（Ｅ）を用いたＥＭＴアッセイの結果を示す、一連の棒グラフである。
【図66】ｉｎ ｖｉｖｏ研究の実験計画を示す概略図である。ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞を肝臓に注射した無胸腺マウスをビヒクル、ソラフェニブ、ミルシクリブ、またはミルシクリブ＋ソラフェニブで処置した。
【図67】ソラフェニブ、ミルシクリブ、ソラフェニブ＋ミルシクリブの経口投与による治療後のマウスの肝臓重量を示すグラフである。
【図68】ソラフェニブ、ミルシクリブ、ソラフェニブ＋ミルシクリブの経口投与による治療後のマウスの肝臓腫瘍の重量を示すグラフである。
【図69】ビヒクル、ミルシクリブ、ソラフェニブ、またはミルシクリブ＋ソラフェニブによる治療後のＭＨＣＣ９７Ｈ同所性ＨＣＣマウスの肝臓腫瘍量の変化を示す、一連の写真である。
【図70】ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞を肝臓に注射し、ビヒクル、ソラフェニブ、ミルシクリブ、またはミルシクリブ＋ソラフェニブで処置した無胸腺マウスにおけるＡＦＰ血清レベルの変化を示すグラフである。
【図71】図７１Ａ及び７１Ｂは、ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞を肝臓に注射し、ビヒクル、ソラフェニブ、ミルシクリブ、またはミルシクリブ＋ソラフェニブで処置した無胸腺マウスにおけるｍｉＲ－２２１（７１Ａ）及びｍｉＲ－２２２（７１Ｂ）ｍｉＲＮＡの相対的発現を示す、一連のグラフである。
【図72】ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞を肝臓に注射した後、ビヒクル、ソラフェニブ、ミルシクリブ、またはミルシクリブ＋ソラフェニブで処置した無胸腺マウスにおけるｐ２７kip1（Ａ）、ｐ２１（Ｂ）、ｐ５７（Ｃ）、及びｐ５３（Ｄ）の相対的発現を示す、一連のグラフである。
【図73】図７３Ａ及び７３Ｂは、ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞を肝臓に注射した後、ビヒクル、ソラフェニブ、ミルシクリブ、またはミルシクリブ＋ソラフェニブで処置した無胸腺マウスにおけるサイクリンＤ１（７３Ａ）及びサイクリンＥ２（７３Ｂ）の相対的発現を示す、一連のグラフである。
【図74】図７４Ａ、７４Ｂ、及び７４Ｃは、ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞を肝臓に注射した後、ビヒクル、ソラフェニブ、ミルシクリブ、またはミルシクリブ＋ソラフェニブで処置した無胸腺マウスにおけるＭＫＩ６７（７４Ａ）、ｃ－Ｍｙｃ（７４Ｂ）及びＣｄｃ６（７４Ｃ）の相対的発現を示す、一連のグラフである。
【図75】ビヒクル、ソラフェニブ、ミルシクリブ、またはミルシクリブ＋ソラフェニブで処置した後の同所性ＨＣＣモデルマウスから培養した細胞におけるｐＡＫＴSer473、ＡＫＴ、サイクリンＤ１、ｃ－Ｍｙｃ、及びＰＴＥＮの発現変化を示す、一連のウェスタンブロットである。ローディングコントロールにはアクチンが使用される。
【図76】肝細胞癌におけるミルシクリブの作用機序を示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【0070】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈により別途明記されない限り、複数の指示物を含むことに留意すべきである。したがって、例えば、「ＣＤＫ阻害剤」は、単一の阻害剤だけでなく、２つ以上の異なる阻害剤の組み合わせも指し、「剤形」は、単一の剤形のみならず、剤形の組み合わせも指す、などである。
【0071】
別途の定義のない限り、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本発明の説明にとって特に重要な特定の用語は、以下に定義される。
【0072】
本明細書で使用されるとき、「患者」または「個体」または「対象」という用語は、治療法が所望される任意のヒトまたは哺乳類の対象を指し、一般に、本発明によって実施される治療法のレシピエントを指す。
【0073】
本明細書で使用されるとき、「ＣＤＫ阻害剤」という用語は、サイクリン依存性キナーゼと称されるヒトの酵素を阻害する化合物を指す。例としては、限定するものではないが、ミルシクリブ、パルボシクリブ、ディナシクリブ、Ｐ２７６－００、ロニシクリブ、リボシクリブ、Ｐ１４４６Ａ－０５、ＡＴ７５１９Ｍ、ＳＮＳ－０３２、ＳＣＨ７２７９６５、ＡＧ－０２４３２２、ヒグロリジン、ファスカプリシン、アベマシクリブ、アルシリアフラビンＡ、ＣＩＮＫ４、ＡＭ－５９９２、ＣＤＫ４阻害剤（ＣＡＳ＃５４６１０２－６０－７）、ＣＤＫ４阻害剤ＩＩＩ（ＣＡＳ＃２６５３１２－５５－８）、Ｃｄｋ４／６阻害剤ＩＶ（ＣＡＳ＃３５９８８６－８４－３）、ＭＭ－Ｄ３７Ｋ、ＮＳＣ６２５９８７、ＯＮ－１２３３００、または任意のその薬学的に許容される塩が挙げられる。（Ｌａｗ，Ｍ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．“Ｃｙｃｌｉｎ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８８：８４６－８５２（２０１５）参照。その全体は、参照により本明細書に援用される。）一実施形態において、ＣＤＫ阻害剤は、ミルシクリブである。
【0074】
本明細書で使用される場合、「抗がん薬」または「抗がん剤」という用語は、キナーゼ阻害薬を含み、がん細胞で変化を起こし、異常成長の一部の主な原因となるプロテインキナーゼを特異的に標的とする、抗がん薬の群の任意のメンバーを指す。一実施形態において、抗がん薬は、ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、パルボシクリブ、アファチニブ、アレクチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、カルフィルゾミブ、セリチニブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イデラリシブ、イマチニブ、イキサゾミブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、ニラパリブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、ソニデジブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ビスモデギボル、またはその任意の薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態において、抗がん薬は、ソラフェニブである。一実施形態において、抗がん薬は、レンバチニブである。一実施形態において、抗がん薬は、レゴラフェニブである。一実施形態において、抗がん薬は、スニチニブである。一実施形態において、抗がん薬は、パルボシクリブである。
【0075】
他の抗がん薬には、限定するものではないが、アルキル化剤、抗生物質、代謝拮抗薬、解毒剤、インターフェロン、ポリクローナルもしくはモノクローナル抗体、ＥＧＦＲ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ホルモン、有糸分裂阻害剤、ＭＴＯＲ阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤、タキサンもしくはタキサン誘導体、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、微小管標的薬、トポイソメラーゼ毒型薬、分子標的もしくは酵素の阻害剤（例えば、キナーゼ阻害剤）、シチジンアナログ薬、またはｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ／ｄｏｃｒｏｏｔ／ｃｄｇ／ｃｄｇ＿０．ａｓｐに記載の任意の化学療法剤、抗新生物薬もしくは抗増殖剤が含まれる。一実施形態において、抗がん薬は、ニボルマブである。一実施形態において、抗がん薬は、ゲムシタビンである。
【0076】
活性物質を指す場合、出願人は、「活性物質」という用語について、明記された分子実体だけでなく、その薬学的に許容される薬理学的に活性なアナログ、例えば、限定するものではないが、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、コンジュゲート、活性代謝物、結晶形（多形を含む）、エナンチオマー、ならびに他の同様の誘導体、アナログ、及び関連化合物も包含することを意図する。
【0077】
「治療すること」及び「治療」という用語は、次の作用：（ｉ）特定の疾患もしくは障害にかかりやすい可能性があるが、罹患の診断をまだ受けていない対象において、その疾患もしくは障害の発症を防ぐこと、（ｉｉ）疾患を抑制すること、すなわち、その発症を阻止すること、または（ｉｉｉ）症状の軽減もしくは除外及び／または疾患の後退によって、疾患を緩和することを含む。
【0078】
本明細書で使用される「単位剤形」という用語は、治療される個体への単位投与量に適した物理的に別個の単位を指す。すなわち、組成物は、必要な薬学的担体とともに所望の治療効果をもたらすように算出された活性物質の所定の「単位投与量」の分量をそれぞれ含有する別個の用量単位に製剤化される。本発明の単位剤形の仕様は、送達される活性物質の固有の特徴に依存する。投与量は、更に、成分の常用量及び投与様式を参照して決定され得る。いくつかの場合において、組み合わせにおける２つ以上の個々の用量単位は、活性物質の治療上有効な量をもたらし、例えば、一緒に服用される２つの錠剤またはカプセル剤は、ミルシクリブの治療上有効な用量をもたらすことができ、したがって、各錠剤またはカプセル剤の単位用量は、治療上有効な量の約５０％であるという点に留意すべきである。
【0079】
化合物の「有効量」及び「治療上有効な量」という用語は、無毒であるが、所望の効果、すなわち、がんの治療をもたらすのに十分な活性物質の量を意味する。
【0080】
本明細書で使用されるとき、「それを必要とする対象」は、がんを有する対象、または一般集団と比較してがん発症リスクの高い対象である。
【0081】
「がん」という用語は、固形腫瘍ならびに血液腫瘍及び／または悪性腫瘍を含む。「がん細胞」または「がん性細胞」は、がんである細胞増殖性障害を示す細胞である。がん細胞は、再現性のある任意の測定手段を使用して、特定することができる。がん細胞は、組織サンプル（例えば、生検サンプル）の組織学的分類または悪性度によって識別することができる。がん細胞は、適切な分子マーカーの使用によって特定することができる。
【0082】
例示的ながんには、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門癌、肛門直腸癌、肛門管癌、虫垂癌、小児小脳星細胞腫、小児大脳星細胞腫、基底細胞癌、皮膚癌（非黒色腫）、胆道癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱（ｂｌａｄｄｅｒ）癌、膀胱（ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ）癌、骨関節癌、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、脳癌、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視路及び視床下部神経膠腫、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、胃腸神経癌、神経系リンパ腫、中枢神経系癌、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、大腸癌、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、リンパ系新生物、菌状息肉症、セザリー症候群、子宮内膜癌、食道癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼の癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃ／ｓｔｏｍａｃｈ）癌、胃腸カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、眼の癌、膵島細胞腫瘍（内分泌膵臓）、カポジ肉腫、腎臓癌（腎細胞癌）、腎癌、喉頭癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、毛様細胞性白血病、口唇及び口腔癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、髄芽腫、黒色腫、眼内（眼）黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、中皮腫、転移性扁平上皮性頸部癌、口腔癌、舌癌、多発性内分泌腫瘍症候群、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、口腔（ｏｒａｌ）癌、口腔（ｏｒａｌ ｃａｖｉｔｙ）癌、口咽頭癌、卵巣癌、卵巣上皮細胞癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵癌、膵島細胞膵癌、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎盂及び尿管、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ肉腫、子宮癌、子宮肉腫、皮膚癌（非黒色腫）、皮膚癌（黒色腫）、メルケル細胞皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ／ｇａｓｔｒｉｃ）癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、甲状腺腫瘍、腎盂及び尿管及び他の泌尿器の移行上皮細胞癌、妊娠性絨毛腫瘍、尿道癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、子宮体癌、膣癌、外陰癌、ならびにウィルムス腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
【0083】
治療方法
本出願は、がんの治療方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量のミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩及び１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を、治療上有効な量の第２の剤、すなわち、抗がん薬及び１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて投与することを含み、がんが治療される、方法を提供する。一実施形態において、抗がん薬は、ミルシクリブ以外の、本明細書に開示される任意の化合物である。
本出願は、がんの治療方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量のミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩及び１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を、治療上有効な量の第２の剤、すなわち、抗がん薬及び１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて投与することを含み、がんが治療される、方法を提供する。一実施形態において、抗がん薬は、ミルシクリブ以外の、本明細書に開示される任意の化合物である。
【0084】
がんは、血液性の腫瘍もしくは悪性腫瘍、または固形腫瘍（１つまたは複数）、または難治性固形腫瘍であり得る。
【0085】
一実施形態において、がんは、非小細胞肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、甲状腺癌、大腸癌、消化管間質腫瘍、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、前立腺癌、膵癌、または胸腺腫（すなわち、胸腺癌）からなる群から選択される。
【0086】
このがんの治療方法は、腫瘍サイズの縮小を伴う。代替的または付加的に、がんは、転移性がんであり、本治療方法は、転移性がん細胞の浸潤の阻害を伴う。
【0087】
他の抗がん薬または剤は、アルキル化剤、抗生物質、代謝拮抗薬、解毒剤、インターフェロン、ポリクローナルもしくはモノクローナル抗体、ＥＧＦＲ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ホルモン、有糸分裂阻害剤、ＭＴＯＲ阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤、タキサンもしくはタキサン誘導体、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、微小管標的薬、トポイソメラーゼ毒型薬、分子標的もしくは酵素の阻害剤（例えば、キナーゼ阻害剤）、シチジンアナログ薬、またはｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ／ｄｏｃｒｏｏｔ／ｃｄｇ／ｃｄｇ＿０．ａｓｐに記載の任意の化学療法剤、抗新生物薬もしくは抗増殖剤であり得る。
【0088】
一実施形態において、他の抗がん剤は、代謝拮抗薬またはヌクレオシドアナログである。例示的な代謝拮抗薬またはヌクレオシドアナログには、フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ）、メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ）、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ）、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ）、ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ）、クラドリビン（Ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ Ｎｏｖａｐｌｕｓ）、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ）、シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ）、デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ）、シタラビンリポソーム（ＤｅｐｏＣｙｔ）、ヒドロキシウレア（Ｄｒｏｘｉａ）、プララトレキサート（Ｆｏｌｏｔｙｎ）、フロクスウリジン（ＦＵＤＲ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ）、フルダラビン（Ｏｆｏｒｔａ）、メトトレキサート（ＭＴＸ、Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ）、メトトレキサート（Ｔｒｅｘａｌｌ）、チオグアニン（Ｔａｂｌｏｉｄ）、ＴＳ－１またはシタラビン（Ｔａｒａｂｉｎｅ ＰＦＳ）が含まれるが、これらに限定されない。
【0089】
一実施形態において、他の抗がん薬または剤は、ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、ニボルマブ、ゲムシタビン、及びパルボシクリブからなる群から選択される。
【0090】
ミルシクリブもしくはその薬学的に許容される塩、及び／または他の抗がん薬は、投与に好適な医薬組成物に組み込むことができる。そのような組成物は、典型的に、化合物（すなわち、活性化合物を含む）、及び薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される担体」は、薬剤投与に適合した、任意の及び全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを含むことが意図される。好適な担体は、本分野における標準的な参照テキストであるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版に記載されている。そのような担体または希釈剤の好ましい例には、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、及び５％ヒト血清アルブミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【0091】
薬学的に許容される担体には、ラクトース、白陶土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの固体担体が含まれる。例示的な液体担体には、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などが含まれる。同様に、担体または希釈剤には、単体またはワックスと合わせたモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートなどの、当該技術分野において知られている時間遅延物質が含まれ得る。他の充填剤、賦形剤、風味剤、及び当該技術分野において知られている他の添加剤も、本出願による医薬組成物中に含めることができる。リポソーム及び不揮発性油などの非水性ビヒクルも使用することができる。そのような媒体及び剤を薬学的活性物質に使用することは、当該技術分野においてよく知られている。任意の従来の媒体または剤は、活性化合物との適合性がない場合を除き、組成物中に使用されることが企図される。補助的な活性化合物もまた、組成物中に組み込むことができる。
【0092】
一態様において、ミルシクリブ、もしくはその薬学的に許容される塩、及び／または他の抗がん薬は、治療上有効な量（例えば、腫瘍成長の阻害、腫瘍細胞の殺傷などによって、所望の治療効果を達成するのに十分な有効量）のミルシクリブ、もしくはその薬学的に許容される塩（活性成分）及び／または他の抗がん薬もしくは剤を、標準的な薬学的担体または希釈剤と従来の手順に従って組み合わせることによって（すなわち、本出願の医薬組成物を作製することによって）調製された好適な剤形で投与される。これらの手順は、所望の調製物を得るために、適宜、成分を混合、造粒及び圧縮または溶解することを含み得る。
【0093】
本明細書で使用されるとき、「治療すること」は、疾患、状態、または障害と闘うことを目的とした対象の管理及びケアを表し、症状もしくは合併症を軽減もしくは緩和すること、または疾患、状態もしくは疾患を排除することを含む。
【0094】
本明細書で使用されるとき、「予防すること」は、疾患、状態または障害の症状または合併症の発症を止めることを表す。
【0095】
一態様において、がんの治療により、腫瘍のサイズが縮小する。腫瘍のサイズの縮小は、「腫瘍退縮」とも称される。好ましくは、治療後の腫瘍サイズは、治療前のサイズと比較して、５％以上縮小し、より好ましくは、腫瘍サイズは、１０％以上縮小し、より好ましくは、２０％以上縮小し、より好ましくは、３０％以上縮小し、より好ましくは、４０％以上縮小し、更により好ましくは、５０％以上縮小し、最も好ましくは、７５％以上縮小する。腫瘍のサイズは、再現性のある任意の測定手段によって測定され得る。好ましい一態様において、腫瘍のサイズは、腫瘍径として測定され得る。
【0096】
別の態様において、がんの治療により、腫瘍体積が減少する。好ましくは、治療後の腫瘍体積は、治療前のその大きさと比較して、５％以上減少し、より好ましくは、腫瘍体積は、１０％以上減少し、より好ましくは、２０％以上減少し、より好ましくは、３０％以上減少し、より好ましくは、４０％以上減少し、更により好ましくは、５０％以上減少し、最も好ましくは、７５％以上減少する。腫瘍体積は、再現性のある任意の測定手段によって測定され得る。
【0097】
別の態様において、がんの治療により、腫瘍数が減少する。好ましくは、治療後の腫瘍数は、治療前の数と比較して、５％以上減少し、より好ましくは、腫瘍数は、１０％以上減少し、より好ましくは、２０％以上減少し、より好ましくは、３０％以上減少し、より好ましくは、４０％以上減少し、更により好ましくは、５０％以上減少し、最も好ましくは、７５％を超えて減少する。腫瘍数は、再現性のある任意の測定手段によって測定され得る。好ましい一態様において、腫瘍数は、肉眼または特定の倍率で確認できる腫瘍を計数することによって測定され得る。好ましい一態様において、特定の倍率は、２ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、１０ｘ、または５０ｘである。
【0098】
別の態様において、がんの治療により、原発腫瘍部位から離れた他の組織または器官における転移病変の数が減少する。好ましくは、治療後の転移病変の数は、治療前の数と比較して、５％以上減少し、より好ましくは、転移病変の数は、１０％以上減少し、より好ましくは、２０％以上減少し、より好ましくは、３０％以上減少し、より好ましくは、４０％以上減少し、更により好ましくは、５０％以上減少し、最も好ましくは、７５％を超えて減少する。転移病変の数は、再現性のある任意の測定手段によって測定され得る。好ましい一態様において、転移病変の数は、肉眼または特定の倍率で確認できる転移病変を計数することによって測定され得る。好ましい一態様において、特定の倍率は、２ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、１０ｘ、または５０ｘである。
【0099】
別の態様において、がんの治療により、治療を受けた対象集団の平均生存時間は、担体のみを投与した集団と比較して、増加する。好ましくは、平均生存時間は、３０日を超えて、より好ましくは、６０日を超えて、より好ましくは、９０日を超えて、最も好ましくは、１２０日を超えて増加する。集団の平均生存時間の増加は、再現性のある任意の手段によって測定され得る。好ましい一態様において、集団の平均生存時間の増加は、例えば、活性化合物による治療の開始後の集団の平均生存期間を計算することによって、測定され得る。別の好ましい態様において、集団の平均生存時間の増加は、例えば、活性化合物による治療の第１ラウンド完了後の集団の平均生存期間を計算することによっても、測定され得る。
【0100】
別の態様において、がんの治療により、治療を受けた対象集団の平均生存時間は、治療を受けていない対象集団と比較して、増加する。好ましくは、平均生存時間は、３０日を超えて、より好ましくは、６０日を超えて、より好ましくは、９０日を超えて、最も好ましくは、１２０日を超えて増加する。集団の平均生存時間の増加は、再現性のある任意の手段によって測定され得る。好ましい一態様において、集団の平均生存時間の増加は、例えば、活性化合物による治療の開始後の集団の平均生存期間を計算することによって、測定され得る。別の好ましい態様において、集団の平均生存時間の増加は、例えば、活性化合物による治療の第１ラウンド完了後の集団の平均生存期間を計算することによっても、測定され得る。
【0101】
別の態様において、がんの治療により、治療を受けた対象集団の平均生存時間は、ミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、アナログもしくは誘導体ではない薬物による単剤療法を受けた集団と比較して、増加する。好ましくは、平均生存時間は、３０日を超えて、より好ましくは、６０日を超えて、より好ましくは、９０日を超えて、最も好ましくは、１２０日を超えて増加する。集団の平均生存時間の増加は、再現性のある任意の手段によって測定され得る。好ましい一態様において、集団の平均生存時間の増加は、例えば、活性化合物による治療の開始後の集団の平均生存期間を計算することによって、測定され得る。別の好ましい態様において、集団の平均生存時間の増加は、例えば、活性化合物による治療の第１ラウンド完了後の集団の平均生存期間を計算することによっても、測定され得る。
【0102】
別の態様において、がんの治療により、治療を受けた対象集団の死亡率は、担体のみを投与した集団と比較して、減少する。別の態様において、がんの治療により、治療を受けた対象集団の死亡率は、治療を受けていない集団と比較して、減少する。更なる態様において、がんの治療により、治療を受けた対象集団の死亡率は、ミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、アナログもしくは誘導体ではない薬物による単剤療法を受けた集団と比較して、減少する。好ましくは、死亡率は、２％を超えて、より好ましくは、５％を超えて、より好ましくは、１０％を超えて、最も好ましくは、２５％を超えて、減少する。好ましい一態様において、治療を受けた対象集団の死亡率の減少は、再現性のある任意の手段によって測定され得る。別の好ましい態様において、集団の死亡率の減少は、例えば、活性化合物による治療の開始後の集団の単位時間あたりの疾患関連死亡数の平均を算出することによって、測定され得る。別の好ましい態様において、集団の死亡率の減少は、例えば、活性化合物による治療の第１ラウンド完了後の集団の単位時間あたりの疾患関連死亡数の平均を算出することによっても、測定され得る。
【0103】
別の態様において、がんの治療により、腫瘍成長率が減少する。好ましくは、治療後の腫瘍成長率は、治療前の数と比較して、少なくとも５％減少し、より好ましくは、腫瘍成長率は、少なくとも１０％減少し、より好ましくは、少なくとも２０％減少し、より好ましくは、少なくとも３０％減少し、より好ましくは、少なくとも４０％減少し、より好ましくは、少なくとも５０％減少し、更により好ましくは、少なくとも５０％減少し、最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。腫瘍成長率は、再現性のある任意の測定手段によって測定され得る。好ましい一態様において、腫瘍成長率は、単位時間あたりの腫瘍径の変化によって測定される。
【0104】
別の態様において、がんの治療により、腫瘍の再成長が減少する。好ましくは、治療後の腫瘍の再成長は、５％未満であり、より好ましくは、腫瘍再成長は、１０％未満であり、より好ましくは、２０％未満であり、より好ましくは、３０％未満であり、より好ましくは、４０％未満であり、より好ましくは、５０％未満であり、更により好ましくは、５０％未満であり、最も好ましくは、７５％未満である。腫瘍の再成長は、再現性のある任意の測定手段によって測定され得る。好ましい一態様において、腫瘍の再成長は、例えば、治療後のそれまでの腫瘍縮小からの腫瘍径の増加を測定することによって測定される。別の好ましい態様において、腫瘍の再成長の減少は、治療の終了後に腫瘍が再発しないことによって示される。
【0105】
当業者であれば、本明細書で考察される既知の技術または同等の技術の詳細な説明について、一般的な参照テキストを調べることができるであろう。これらのテキストには、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２００５）；Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（３ｄ ｅｄ．），Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２０００）；Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｅｎｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｆｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９７５），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０）が含まれる。これらのテキストは、当然のことながら、本出願の態様を作製または使用する際にも参照され得る。
【0106】
「制御放出」または「制御放出形態」という用語は、薬物の放出が即座になされない薬物含有製剤またはその一部を指し、すなわち、「制御放出」製剤を用いる投与は、吸収プールへの薬物の即時放出をもたらさない。この用語は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）に定義される「非即時放出」と区別なく用いられる。一般に、本明細書で使用される「制御放出」という用語は、徐放性製剤及び遅延放出製剤を含む。
【0107】
「徐放性」（「長期放出」と同義）という用語は、その従来の意味で使用され、長期間にわたる段階的な薬物放出をもたらし、好ましくは、必然ではないが、実質的に一定の薬物血中濃度を長期間にわたってもたらす、薬物製剤を指す。「遅延放出」という用語もまた、その従来の意味で使用され、患者への投与後に製剤から患者の体内へ薬物が放出されるまでに、測定可能な時間遅延が生じる、薬物製剤を指す。
【0108】
「薬学的に許容される」とは、生物学的に望ましくないまたは別様に望ましくないものではない物質を意味し、すなわち、当該物質は、望ましくない生物学的作用を一切生じることも、当該物質を含有する組成物の他の成分のいずれとも有害に相互作用することもなく、患者に投与される医薬組成物中に組み込むことができる。薬学的な担体または賦形剤を指すために「薬学的に許容される」という用語が使用される場合、その担体または賦形剤は、毒性試験及び製造試験の必要基準を満たすか、あるいは、米国食品医薬品局が作成するＩｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｇｕｉｄｅに収載されていることを意味する。「薬理学的に活性な」誘導体またはアナログにおける「薬理学的に活性な」（または単に「活性な」）は、親化合物と同じ種類の薬理活性をほぼ同等の程度で有する、誘導体またはアナログを指す。
【0109】
活性物質の投与は、任意の適切な投与方法を使用して実施され得る。したがって、投与は、例えば、経口または非経口であり得るが、経口投与が好ましい。
【0110】
意図される投与方法に応じて、医薬製剤は、固体、半固体または液体であり得、例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット、液剤、懸濁剤、乳剤、坐剤、顆粒剤、ペレット、ビーズ、散剤などであり、好ましくは、正確な投与量の単回投与に好適な単位剤形である。好適な医薬製剤及び剤形は、医薬製剤の分野で知られている従来法、ならびに関連するテキスト及び文献、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９５）に記載されている従来法を使用して調製され得る。経口投与、したがって、経口製剤が一般に好ましく、錠剤、カプセル剤、カプレット、液剤、懸濁剤及びシロップ剤を含み、カプセル化されていてもされていなくてもよい複数の顆粒剤、ビーズ、散剤、またはペレットを含み得る。好ましい経口製剤は、カプセル剤及び錠剤である。
【0111】
上記のとおり、投与の容易性及び投与量の均一性のために、本発明の組成物は、単位剤形に製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される「単位剤形」という用語は、治療される個体への単位投与量に適した物理的に別個の単位を指す。すなわち、組成物は、必要な薬学的担体とともに所望の治療効果をもたらすように算出された活性物質の所定の「単位投与量」の分量をそれぞれ含有する別個の用量単位に製剤化される。本発明の単位剤形の仕様は、送達される活性物質の固有の特徴に依存する。投与量は、更に、成分の常用量及び投与様式を参照して決定され得る。いくつかの場合において、組み合わせにおける２つ以上の個々の用量単位は、活性物質の治療上有効な量をもたらし、例えば、一緒に服用される２つの錠剤またはカプセル剤は、各活性物質の治療上有効な用量をもたらすことができ、したがって、各錠剤またはカプセル剤の単位用量は、治療上有効な量の約５０％であるという点に留意すべきである。
【0112】
錠剤は、標準的な錠剤加工の手順及び装置を使用して製造することができる。直接打錠及び造粒技術が好ましい。活性物質に加えて、錠剤は、一般に、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、着色剤などの不活性な薬学的に許容される担体材料を含有する。
【0113】
カプセル剤も好ましい経口製剤であり、この場合、活性物質含有組成物は、液体または固体の形態でカプセル化され得る（固体は、顆粒、ビーズ、粉末またはペレットなどの粒子を含む）。好適なカプセル剤は、硬カプセル剤または軟カプセル剤のいずれでもよく、一般に、ゼラチン、デンプン、またはセルロース系材料から製造され、ゼラチンカプセル剤が好ましい。ツーピースハードゼラチンカプセル剤は、好ましくは、ゼラチンバンドなどで密封される。例えば、本明細書で先に引用したＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙを参照されたい。当該文献には、カプセル化された医薬品を調製するための材料及び方法が記載されている。
【0114】
一般に、当業者には明らかなように、徐放性製剤は、徐々に加水分解される親水性ポリマーなどの材料のマトリックス内に活性物質を分散させるか、または固体の薬物含有製剤をそのような材料でコーティングすることによって、製剤化される。徐放性コーティングまたはマトリックスを提供するのに有用な親水性ポリマーには、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース系ポリマー；アクリル酸ポリマー及びコポリマー、好ましくは、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸アルキルエステル、メタクリル酸アルキルエステルなどから形成されるもの、例えば、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル及び／またはメタクリル酸エチルのコポリマー；ならびにポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、及びエチレン酢酸ビニルコポリマーなどのビニルポリマー及びコポリマーが含まれる。
【0115】
本明細書中の徐放性製剤は、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ（Ｇｅｒｍａｎｙ）から商標名「Ｅｕｄｒａｇｉｔ」で入手可能なアクリル酸及びメタクリル酸コポリマーから構成され得る。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズのＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳ、及びＮＥコポリマーは、有機溶媒中に可溶化したもの、水性分散液、または乾燥粉末として入手可能である。好ましいアクリル酸ポリマーは、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルのコポリマー、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ及びＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓシリーズのポリマーなどである。一実施形態において、医薬製剤のいずれかは、徐放性、すなわち、徐放性製剤に製剤化され得る。
【0116】
本発明による非経口投与用調製物には、無菌の水性及び非水性の溶液、懸濁液、及び乳濁液が含まれる。注射用水溶液は、水溶性の形態で活性物質を含有する。非水性溶媒またはビヒクルの例には、オリーブ油及びトウモロコシ油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、プロピレングリコールなどの低分子量アルコール、ポリエチレングリコール、リポソームなどの合成親水性ポリマーなどが挙げられる。非経口製剤はまた、可溶化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、及び安定剤などの補助剤を含有し得、水性懸濁液は、懸濁液の粘度を高めるカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、及びデキストランなどの物質を含有し得る。注射用製剤は、滅菌剤の組み込み、細菌保持フィルターでの濾過、放射線照射、または加熱によって滅菌される。また、注射用無菌媒体を使用して製造することもできる。活性物質はまた、注射による投与の直前に、好適なビヒクルで再水和され得る乾燥形態、例えば、凍結乾燥形態であってもよい。
【0117】
活性物質のそれぞれは、また、従来の経皮薬物送達システムを使用して皮膚を介して投与することができ、１つ以上の活性物質は、皮膚に貼付される薬物送達デバイスとして機能する積層構造内に含有される。そのような構造において、薬物組成物は、上部バッキング層の下にある層、すなわち「リザーバー」内に含有される。積層構造は、単一のリザーバーを備えてもよいし、複数のリザーバーを備えてもよい。一実施形態において、リザーバーは、薬物送達中に当該システムを皮膚に貼付するのに役立つ、薬学的に許容される接触接着剤材料のポリマーマトリックスを含む。あるいは、薬物含有リザーバー及び皮膚接触接着剤は、別個の異なる層として存在し、リザーバーの下に接着剤がある。この場合、リザーバーは、上記のポリマーマトリックスであってもよいし、液状またはヒドロゲルリザーバーであってもよいし、他の形態をとってもよい。経皮的な薬物送達システムは、加えて、皮膚透過促進剤を含有してもよい。
【0118】
前述の製剤に加えて、活性物質は、活性物質の制御放出、好ましくは、長期間にわたる徐放のために、デポー調製物に製剤化されてもよい。これらの徐放性製剤は、一般に、植え込み（例えば、皮下もしくは筋肉内または筋肉内注射）によって投与される。
【0119】
特定の材料の「１日用量」は、１日に投与される物質の量を指す。１日用量は、単回投与または複数回投与で投与され得る。１日用量が複数回投与で投与される場合、１日用量は、１日の間で投与される複数回投与全体で投与される物質の合計量である。例えば、１２ｍｇの１日用量は、１２ｍｇの単回用量が１日１回投与され、６ｍｇ用量が１日２回投与され、４ｍｇ用量が１日３回投与され、２ｍｇ用量が１日６回投与され得る、などである。複数回投与は、別途明記されない限り、同じまたは異なる物質用量であり得る。１日用量が複数回投与で投与される場合、複数回投与は、別途明記されない限り、同じまたは異なる投与経路によって投与され得る。したがって、１２ｍｇの１日用量は、例えば、１日の間に投与される１０ｍｇの筋肉内用量及び２ｍｇの経口用量を含み得る。
【0120】
１つの化合物と第２の化合物「との」投与は、本明細書で使用されるとき、２つの化合物が同時にまたは実質的に同時に投与される場合を含むが、これらに限定されない。例えば、第１の化合物と第２の化合物との投与は、朝に第１の化合物を投与し、夕方に第２の化合物を投与することを含み、また、同じ剤形または２つの異なる剤形の第１及び第２の化合物を同時にまたはほぼ同時に投与することを含み得る。
【0121】
本明細書に開示される活性物質、すなわち、ミルシクリブを本明細書に開示される他の抗がん薬または剤と組み合わせる場合、ミルシクリブにより、概して、単剤療法として投与される場合に治療効果を達成するのに必要な第２の薬物または剤の量が減り、逆に、他の抗がん薬または剤により、概して、必要なミルシクリブの量が減る。
【0122】
本出願の方法は、併用療法を伴うが、活性物質は、同時にまたは異なる時間に別々に投与されてもよいし、単一の医薬製剤で投与されてもよい。
【0123】
いくつかの実施形態において、「時間的に近接して（時間的近接）」とは、他のキナーゼ阻害薬の治療効果がＣＤＫ阻害剤（例えば、ミルシクリブ）の治療効果と重複するように、ＣＤＫ阻害剤（例えば、ミルシクリブ）の投与前または投与後のある時間内に、他の抗がん薬の投与が行われることを意味する。いくつかの実施形態において、他のキナーゼ阻害薬の治療効果は、ＣＤＫ阻害剤（例えば、ミルシクリブ）の治療効果と完全に重複する。いくつかの実施形態において、「時間的近接」とは、他のキナーゼ阻害薬とＣＤＫ阻害剤との間に相乗効果があるように、ＣＤＫ阻害剤（例えば、ミルシクリブ）の投与前または投与後のある時間内に、他のキナーゼ阻害薬の投与が行われることを意味する。
【0124】
「時間的近接」は、様々な因子によって変化し得、治療薬が投与される対象の年齢、性別、体重、遺伝的背景、病状病歴、及び治療歴；治療または改善しようとする疾患または状態；達成しようとする治療転帰；治療薬の投与量、投与頻度、投与期間；治療薬の薬物動態及び薬力学；ならびに治療薬が投与される経路（複数可）を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、「時間的近接」とは、１５分以内、３０分以内、１時間以内、２時間以内、４時間以内、６時間以内、８時間以内、１２時間以内、１８時間以内、２４時間以内、３６時間以内、２日以内、３日以内、４日以内、５日以内、６日以内、１週間以内、２週間以内、３週間以内、４週間以内、６週間以内、または８週間以内を意味する。いくつかの実施形態において、１つの治療薬の複数回投与は、別の治療薬の単回投与と時間的に近接して行われ得る。いくつかの実施形態において、時間的近接は、治療サイクル中、または投薬レジメン内で変化してもよい。
【0125】
データ／実施例の概要
細胞増殖アッセイにより、ＭＨＣＣ９７Ｈ及びＭＨＣＣ９７Ｌ（ヒト由来の高度転移性肝細胞癌細胞株）ならびにＨｅｐＧ２．２．１５細胞（ヒト肝芽腫細胞株ＨｅｐＧ２由来）のＩＣ５０値を決定した。ミルシクリブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、及びレンバチニブを個別にまたは組み合わせて用いて、細胞を処理した。各阻害剤は、３つの細胞株にわたって、細胞増殖の用量依存的減少を示し、同等の半数阻害濃度（ＩＣ５０）であった（図１及び図４：ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞、図２及び図１０～１４：ＭＨＣＣ９７Ｌ細胞、ならびに図３及び図２０～２４：ＨｅｐＧ２．２．１５細胞）。
細胞増殖アッセイにより、ＭＨＣＣ９７Ｈ及びＭＨＣＣ９７Ｌ（ヒト由来の高度転移性肝細胞癌細胞株）ならびにＨｅｐＧ２．２．１５細胞（ヒト肝芽腫細胞株ＨｅｐＧ２由来）のＩＣ５０値を決定した。ミルシクリブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、及びレンバチニブを個別にまたは組み合わせて用いて、細胞を処理した。各阻害剤は、３つの細胞株にわたって、細胞増殖の用量依存的減少を示し、同等の半数阻害濃度（ＩＣ５０）であった（図１及び図４：ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞、図２及び図１０～１４：ＭＨＣＣ９７Ｌ細胞、ならびに図３及び図２０～２４：ＨｅｐＧ２．２．１５細胞）。
【0126】
ＩＣ50値に対応する一定濃度のミルシクリブの存在下、漸増濃度のＴＫＩ（チロシンキナーゼ阻害剤）でＭＨＣＣ９７Ｈ細胞、ＭＨＣＣ９７Ｌ細胞、及びＨｅｐＧ２．２．１５細胞を処理して、細胞増殖阻害に対する相乗効果を観察した。全ての場合において、各ＴＫＩのＩＣ50値は、約５０％減少した（ＭＨＣＣ９７Ｈ：図５～９、ＭＨＣＣ９７Ｌ：図１５～１９、ＨｅｐＧ２．２．１５：図２５～２８）。
【0127】
一定濃度のミルシクリブと合わせた漸増濃度の阻害剤をＭＨＣＣ９７Ｌ細胞及びＭＨＣＣ９７Ｈ細胞で試験して、細胞増殖阻害に対する相乗効果を決定した。ソラフェニブの場合、ＭＨＣＣ９７Ｈにおいて、単体でのＩＣ50は１２μＭであったが、ミルシクリブと組み合わせると、ＩＣ50は６．７μＭとなった（図２９Ａ）。レンバチニブの場合、ＭＨＣＣ９７Ｈにおいて、単体でのＩＣ50は０．２８μＭであったが、ミルシクリブと組み合わせると、ＩＣ50は０．１２μＭとなった（図２９Ｂ）。レゴラフェニブの場合、ＭＨＣＣ９７Ｈにおいて、単体でのＩＣ50は４．７μＭであったが、ミルシクリブと組み合わせると、ＩＣ50は１．９μＭとなった（図２９Ｃ）。
【0128】
ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞は、ヒトアルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）を産生することが示された。
ＡＦＰ ＥＬＩＳＡ アッセイ。ビヒクル対照と比較して、ミルシクリブ処理した細胞で検出されたＡＦＰレベルは、かなり低かった（図３０）。
ＡＦＰ ＥＬＩＳＡ アッセイ。ビヒクル対照と比較して、ミルシクリブ処理した細胞で検出されたＡＦＰレベルは、かなり低かった（図３０）。
【0129】
Ｐｒｏｍｅｇａ ＡｐｏＴｏｘ－Ｇｌｏ（商標）Ｔｒｉｐｌｅｘアッセイも実施した。ミルシクリブを各種濃度の他のＴＫＩと組み合わせると、ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞（図３１～３９）及びＭＨＣＣ９７Ｌ細胞（図４０～５０）において、ビヒクル処理した細胞と比較して、用量依存的に、細胞生存率が低下し、カスパーゼ３／７活性が上昇した。
【0130】
創傷治癒実験も実施した。引っ掻き傷をつけたＭＨＣＣ９７Ｈ細胞の単層をＴＫＩ（チロシンキナーゼ阻害剤）とミルシクリブ（１．３μＭ）の組み合わせで９６時間処理すると、細胞遊走は、対応するビヒクル対照と比較して、減少した（図５１～５５）。引っ掻き傷をつけたＭＨＣＣ９７Ｌ細胞の単層をミルシクリブ単独または他のＴＫＩとの組み合わせで９６時間処理すると、細胞遊走は、対応するビヒクル対照と比較して、減少した（図５６～６０）。引っ掻き傷をつけたＨｅｐＧ２．２．１５細胞の単層をミルシクリブ単独または他のＴＫＩとの組み合わせで９６時間処理すると、細胞遊走は、対応するビヒクル対照と比較して、減少した（図６１～６３）。
【0131】
ＥＭＴ（上皮間葉転換）アッセイも実施した。ミルシクリブと組み合わせたレゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ及びレンバチニブは、単体での処置と比較して、浸潤能を大幅に低下させた（Ｐ＜０．００５）（図６４）。ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞にミルシクリブまたはＴＫＩを単独で含めると、その細胞遊走に統計的に有意な阻害がもたらされた（Ｐ＜０．０５）。ミルシクリブと組み合わせたレゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ及びレンバチニブは、単体での処置と比較して、浸潤能を大幅に低下させたことから（Ｐ＜０．００５）、ミルシクリブの抗浸潤能が実証された（図６５）。
【0132】
マウス実験（腫瘍誘発）を実施した。ミルシクリブ（３０ｍｇ／ｋｇ／日）を単独またはソラフェニブ（２０ｍｇ／ｋｇ／日）との組み合わせのいずれかで経口投与すると、腫瘍成長の減少に相乗効果がもたらされた［ビヒクルとの比較で、ミルシクリブ－２０％（ｐ＜０．００２）またはソラフェニブ－２１％（ｐ＜０．００１）に対し、組み合わせ－３８％（ｐ＜０．０００２）（図６７）。ビヒクル群は、肝臓重量が増加したが、組み合わせの場合には、肝臓重量が減少した（図６８）。ミルシクリブ、ソラフェニブ、及びその組み合わせの処置による腫瘍量の違いを示す写真を撮影した。ビヒクル群は、腫瘍が拡大したが、組み合わせの場合には、腫瘍量が減少した（図６９）。ビヒクルを投与した動物では、血清ＡＦＰの一定増加が、研究終了時まで観察された。ミルシクリブ（３０ｍｇ／ｋｇ）単独、ソラフェニブ（２０ｍｇ／ｋｇ）単独または組み合わせで処置した動物について記録された血清中ＡＦＰレベルは、極めて低かった（図７０）。
【0133】
ミルシクリブは、ｍｉＲ２２１／２２２を特異的に下方制御することにより作用することが分かった。遺伝子発現研究は、ミルシクリブが、ｍｉＲ－２２１及びｍｉＲ－２２２の下方制御により、その活性を発揮するであろうことを示唆している。データは、ミルシクリブによる経口処置が、ｍｉＲ－２２１及びｍｉＲ－２２２の下方制御により、その活性を発揮することを示唆している（図７１Ａ及び７１Ｂ）。これらのデータは、ミルシクリブが、肝臓癌の主な発現原因として知られているｍｉＲ－２２１及びｍｉＲ－２２２の発現を減少させることにより、特異的に作用することを示唆している。
【0134】
ミルシクリブを用いた作用機序研究も実施した。ミルシクリブが、ｐ２７、ｐ２１、ｐ５３及びｐ５７などの腫瘍抑制因子の発現を上方制御したことから、ミルシクリブの作用機序は、ソラフェニブの作用機序とは異なるようである（図７２Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）。ミルシクリブ単独またはソラフェニブとの組み合わせの経口投与は、サイクリンＥ２及びサイクリンＤ１などのサイクリンの発現を下方制御した（図７３Ａ及び７３Ｂ）。ミルシクリブ単独またはソラフェニブとの組み合わせの経口投与は、ＭＫＩ６７、ｃｄｃ６、ｃ－Ｍｙｃなどの細胞増殖遺伝子の発現を下方制御した（図７４Ａ、７４Ｂ、７４Ｃ）。ミルシクリブの作用機序は、ソラフェニブの作用機序とは異なるようである。
【0135】
機序研究は、ビヒクル処置群と比較して、ミルシクリブを投与した動物及びミルシクリブとソラフェニブを投与した動物に由来する肝臓サンプルにおいて、ｐＡＫＴ、ｃ－Ｍｙｃ及びサイクリンＤ１発現を減少させ、ＰＴＥＮを上方制御することを明らかにした（図７５）。細胞培養研究及びヌードマウスの同所性ＨＣＣモデルからのデータは、ミルシクリブによる経口処置が、新しい機序により、その活性を発揮することを示唆している。
【0136】
肝細胞癌（ＨＣＣ）
肝細胞癌（ＨＣＣ）は、極めて複雑な多因子性疾患であり、疾患の進行及び患者の予後に影響する交絡因子が多数関連している。テロメア機能障害、発がん経路の活性化、ＤＮＡ損傷チェックポイントの破綻、炎症促進性及び転移性経路の活性化、ならびに酸化ストレス応答の誘導を含め、機序の範囲が広い。したがって、ＨＣＣは、典型的に、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の過剰発現及び過剰な酸化ストレス（ＲＯＳ）と関連している。まとめると、ＲＴＫの過剰発現及びＲＯＳは、ｃ－ｍｙｃの発現増加をもたらし、肝細胞の転移能を高くする。そのため、肝細胞の転移能は、特定のＲＴＫ阻害剤により低減することができる。他方において、ＨＣＣは、ｍｉＲ－２２１、ｍｉＲ－２２２及びＣＤＫの過剰発現とも関連しており、細胞周期の調節異常を引き起こし、肝細胞の過剰な増殖をもたらす。ミルシクリブによる治療は、ｍｉＲ－２２１／ｍｉＲ－２２２及び多数のＣＤＫを阻害することが知られており、肝細胞の増殖を効果的に減少させることができる。したがって、まとめると、ミルシクリブとＲＴＫ阻害剤の組み合わせは、ｃ－ｍｙｃの発現減少と、全体的な腫瘍成長及び進行に相乗効果をもたらし得る。そのため、ＨＣＣに対する効果的な治療法には、肝細胞の増殖を制御し、また、その転移能を抑制することが必要である。（図７６）
肝細胞癌（ＨＣＣ）は、極めて複雑な多因子性疾患であり、疾患の進行及び患者の予後に影響する交絡因子が多数関連している。テロメア機能障害、発がん経路の活性化、ＤＮＡ損傷チェックポイントの破綻、炎症促進性及び転移性経路の活性化、ならびに酸化ストレス応答の誘導を含め、機序の範囲が広い。したがって、ＨＣＣは、典型的に、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の過剰発現及び過剰な酸化ストレス（ＲＯＳ）と関連している。まとめると、ＲＴＫの過剰発現及びＲＯＳは、ｃ－ｍｙｃの発現増加をもたらし、肝細胞の転移能を高くする。そのため、肝細胞の転移能は、特定のＲＴＫ阻害剤により低減することができる。他方において、ＨＣＣは、ｍｉＲ－２２１、ｍｉＲ－２２２及びＣＤＫの過剰発現とも関連しており、細胞周期の調節異常を引き起こし、肝細胞の過剰な増殖をもたらす。ミルシクリブによる治療は、ｍｉＲ－２２１／ｍｉＲ－２２２及び多数のＣＤＫを阻害することが知られており、肝細胞の増殖を効果的に減少させることができる。したがって、まとめると、ミルシクリブとＲＴＫ阻害剤の組み合わせは、ｃ－ｍｙｃの発現減少と、全体的な腫瘍成長及び進行に相乗効果をもたらし得る。そのため、ＨＣＣに対する効果的な治療法には、肝細胞の増殖を制御し、また、その転移能を抑制することが必要である。（図７６）
【0137】
医薬組成物及び製剤
本出願の医薬組成物は、その意図される投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の例には、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、及び経粘膜の投与が挙げられる。非経口、皮内、または皮下投与に使用される溶液または懸濁液には、次の成分：注射用水、生理食塩液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝液；及び塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの浸透圧調整剤が含まれ得る。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調整することができる。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器または多用量バイアル中に封入することができる。
本出願の医薬組成物は、その意図される投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の例には、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、及び経粘膜の投与が挙げられる。非経口、皮内、または皮下投与に使用される溶液または懸濁液には、次の成分：注射用水、生理食塩液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝液；及び塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの浸透圧調整剤が含まれ得る。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調整することができる。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器または多用量バイアル中に封入することができる。
【0138】
本出願の化合物または医薬組成物は、化学療法剤による治療に現在使用されている多くの周知の方法で、対象に投与することができる。例えば、がんの治療の場合、本出願の化合物は、腫瘍に直接注入されてもよいし、血流または体腔に注入されてもよいし、経口摂取されてもよいし、貼付剤で皮膚を介して適用されてもよい。選択される用量は、効果的な治療を構成するのに十分でありながらも、許容できない副作用を引き起こすほど高くあってはならない。患者の病状及び健康状態は、好ましくは、治療中、及び治療後の適切な期間、厳密にモニタリングされるのがよい。
【0139】
「治療上有効な量」という用語は、本明細書で使用されるとき、特定された疾患または状態を治療、改善、もしくは予防するか、または検出可能な治療効果もしくは阻害効果を示す、医薬品の量を指す。これらの効果は、当該技術分野において知られている任意のアッセイ法によって検出することができる。ある対象に対する正確な有効量は、その対象の体重、体格、及び健康状態；状態の性質及び程度；ならびに投与に選択された治療薬または治療薬の組み合わせによる。所与の状況に対する治療上有効な量は、通常の実験によって決定することができ、臨床医の能力と判断の範囲内である。好ましい一態様において、治療される疾患または状態は、がんである。別の態様において、治療される疾患または状態は、細胞増殖性疾患である。
【0140】
ミルシクリブの治療上有効な量は、１～５００ｍｇであり、１日１回以上、最大３０日間またはそれ以上にわたって投与され、その後、ミルシクリブの投与のない日が１日以上続く。この種の治療計画、すなわち、ミルシクリブの連日投与と、それに続くミルシクリブの連続日数の投与なしは、治療サイクルと呼ぶことができる。治療サイクルは、目的の効果を達成するのに必要な回数を繰り返すことができる。
【0141】
一実施形態において、ミルシクリブの治療上有効な量は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、または５００ｍｇであり、１日１回または２回、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５日間連続で投与され、その後、無投与が１、２、３、４、５、６、または７日間連続し、このサイクルが任意選択で１、２、または３回繰り返される。
【0142】
一実施形態において、ミルシクリブの治療上有効な量は、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、または２００ｍｇであり、１日１回または２回、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０日間連続で投与され、その後、無投与が１、２、３、４、５、６、または７日間連続し、このサイクルが任意選択で１、２、または３回繰り返される。
【0143】
一実施形態において、ミルシクリブの治療上有効な量は、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、または１５０ｍｇであり、１日１回または２回、１、２、３、４、５、６、または７日間連続で投与され、その後、無投与が１、２、３、４、５、６、または７日間連続し、このサイクルが任意選択で１、２、または３回繰り返される。
【0144】
一実施形態において、ミルシクリブの治療上有効な量は、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、または１２５ｍｇであり、１日１回、４日間連続で投与され、その後、無投与が３日間連続し、このサイクルが任意選択で１、２、または３回繰り返される。
【0145】
いずれの化合物の場合でも、治療上有効な量は、最初、例えば、新生物性細胞の細胞培養アッセイ、または通常はラット、マウス、ウサギ、イヌ、もしくはブタである動物モデルのいずれかで推定することができる。動物モデルは、また、適切な濃度範囲及び投与経路を決定するために使用され得る。次いで、そのような情報を使用して、ヒトの投与に有用な用量及び経路を決定することができる。治療／予防上の有効性及び毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順、例えば、ＥＤ５０（集団の５０％で治療上有効な用量）及びＬＤ５０（集団の５０％にとって致死的である用量）によって決定することができる。毒性効果と治療効果との用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比で表すことができる。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。用量は、採用される剤形、患者の感受性、及び投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。
【0146】
投与量及び投与は、活性物質（複数可）の十分な濃度をもたらすために、または所望の効果を維持するために、調整される。考慮され得る因子には、病状の重症度、対象の全般的な健康状態、対象の年齢、体重及び性別、食事、投与の時間及び頻度、薬物の併用（複数可）、反応感受性、ならびに治療法に対する耐性／応答が含まれる。長時間作用性医薬組成物は、特定の製剤の半減期及びクリアランス率に応じて、３～４日ごと、毎週、または２週ごとに１回投与され得る。
【0147】
本出願の活性化合物を含有する医薬組成物は、一般的に知られている方法、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣、研和、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥の各プロセスによって、製造することができる。医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体を使用する従来法で製剤化することができ、当該担体は、薬学的に使用することができる調製物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤及び／または助剤を含む。当然のことながら、適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。
【0148】
注射用途に好適な医薬組成物は、注射用無菌溶液または分散液を即時調製するための無菌水溶液（水溶性の場合）または分散液と、無菌粉末と、を含む。静脈内投与の場合、好適な担体には、生理食塩水、静菌蒸留水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。全ての場合において、組成物は無菌でなければならず、容易に注射可能である程度に流動性である必要がある。組成物は、製造及び保存の条件下で安定していなければならず、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用を受けないように保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液状ポリエチレングリコールなど）、及びその好適な混合物を含有する、溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用によって、分散液の場合には必要な粒径の維持によって、また界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物作用の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、等張化剤、例えば、糖、ポリアルコール、例えば、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウムなどを組成物中に含めることが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中に含めることによってもたらすことができる。
【0149】
注射用無菌溶液は、必要な量の活性化合物を、必要に応じて、上述した成分の１つまたは組み合わせとともに適切な溶媒中に組み込み、続いて、濾過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散液は、活性化合物を無菌ビヒクル中に組み込むことによって調製され、無菌ビヒクルは、基本的な分散媒及び上述のものから必要な他の成分を含む。注射用無菌溶液を調製するための無菌粉末の場合、調製方法は、真空乾燥及びフリーズドライであり、これにより、予め無菌濾過した当該溶液から、活性成分の粉末及び任意の所望の追加成分の粉末が得られる。
【0150】
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または薬学的に許容される可食担体を含む。経口組成物は、ゼラチンカプセル剤に封入するか、または錠剤に圧縮することができる。経口治療薬を投与するには、活性化合物は、賦形剤とともに組み込まれ、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で使用することができる。経口組成物はまた、含嗽剤として使用される液性担体を使用して調製することもでき、液性担体中の化合物は、経口適用され、口の中ですすがれ、吐出または嚥下される。薬学的に適合性のある結合剤、及び／または補助剤材料を組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、次の成分、または類似の性質の化合物のいずれかを含有することができる：微結晶セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチンなどの結合剤；デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、もしくはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはＳｔｅｒｏｔｅｓなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香料などの矯味剤。
【0151】
吸入による投与の場合、化合物は、好適な噴射剤、例えば二酸化炭素などのガスを含有する加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーによるエアゾールスプレーの形態で送達される。
【0152】
全身投与は、経粘膜または経皮的な手段によるものであってもよい。経粘膜投与または経皮投与の場合、透過すべきバリアーに適した浸透剤が製剤に使用される。そのような浸透剤は、一般に、当該技術分野において知られており、例えば、経粘膜投与には、界面活性剤、胆汁塩及びフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、鼻腔スプレーまたは坐剤の使用により実施することができる。経皮的投与の場合、活性化合物は、当該技術分野において一般に知られている軟膏剤、膏薬、ゲル剤またはクリーム剤へと製剤化される。
【0153】
一態様において、活性化合物は、制御放出製剤などの、化合物が身体から急速に排泄されるのを防ぐ薬学的に許容される担体とともに調製され、インプラント及びマイクロカプセル送達系を含む。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤の調製方法は、当業者には明らかであろう。各材料もまた、Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商業的に入手することができる。リポソーム懸濁液（ウイルス性抗原に対するモノクローナル抗体を用いて、感染細胞を標的としたリポソームを含む）もまた薬学的に許容される担体として使用することができる。これらは、当業者に知られている方法、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されている方法に従って調製することができる。
【0154】
投与の容易性及び投与量の均一性のために、経口または非経口組成物は、投与単位形態に製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される投与単位形態とは、治療される個体への単位投与量に適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な薬学的担体とともに所望の治療効果をもたらすように算出された所定量の活性化合物を含有する。本出願の投与単位形態の仕様は、活性化合物の固有の特徴及び達成しようとする具体的な治療効果によって定められ、それらに直接依存する。
【0155】
治療用途において、本出願に従って使用される医薬組成物の投与量は、選択された投与量に影響する他の因子のなかでも、剤、レシピエント患者の年齢、体重、及び臨床状態、ならびに治療を行う臨床医または医師の経験及び判断に応じて変動する。一般に、用量は、腫瘍の成長を遅延させ、好ましくは、後退させ、また好ましくは、がんの完全な退縮をもたらすのに十分である必要がある。投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約３０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で変動する。好ましい態様において、投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で変動する。一態様において、用量は、単回投与、分割投与、または連続投与で、約０．１ｍｇ／日～約５０ｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約２５ｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約１０ｇ／日、約０．１ｍｇ～約３ｇ／日、または約０．１ｍｇ～約１ｇ／日の範囲内である（この用量は、患者の体重（ｋｇ単位）、体表面積（ｍ２単位）、及び年齢で調整され得る）。医薬品の有効量は、臨床医または他の適格な観察者によって認識される、客観的に特定可能な改善をもたらすものである。例えば、患者における腫瘍の退縮は、腫瘍径を基準にして測定することができる。腫瘍径の減少は、退縮を示す。退縮はまた、治療の終了後に腫瘍が再発しないことによっても示される。本明細書で使用されるとき、「有効投与量」という用語は、対象または細胞において所望の生物学的効果をもたらす活性化合物の量を指す。
【0156】
医薬組成物は、ミルシクリブと本明細書に記載される化合物のいずれかとの配合剤を含み得る。
【0157】
医薬組成物は、投与に関する説明書とともに、容器、箱、またはディスペンサー中に含めることができる。
【0158】
本出願はまた、以下に関する。
Ａ．がんの治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、患者に、治療上有効な量のミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体を、ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、ニボルマブ、ゲムシタビン、及びパルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、治療上有効な量の他の抗がん薬と組み合わせて投与することを含む、方法。
Ｂ．非小細胞肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、甲状腺癌、大腸癌、消化管間質腫瘍、乳癌、前立腺癌、膵癌、または胸腺腫の治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、患者に、治療上有効な量のミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体を、治療上有効な量の他の抗がん薬と組み合わせて投与することを含む、方法。
Ｃ．非小細胞肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、甲状腺癌、大腸癌、消化管間質腫瘍、乳癌、前立腺癌、膵癌、または胸腺腫の治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、患者に、治療上有効な量のミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体を、ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、ニボルマブ、ゲムシタビン、及びパルボシクリブからなる群から選択される、治療上有効な量の他の抗がん薬と組み合わせて投与することを含む、方法。
Ｄ．他の抗がん薬が、ソラフェニブまたはその薬学的に許容される塩である、本明細書に開示される方法のいずれか。一実施形態において、ソラフェニブの治療上有効な量は、１日２回４００ｍｇ、１日２回２００ｍｇ、または１日１回２００ｍｇである。一実施形態において、がんは、腎細胞癌、肝細胞癌、または甲状腺癌である。
Ｅ．他の抗がん薬が、レンバチニブまたはその薬学的に許容される塩である、本明細書に開示される方法のいずれか。一実施形態において、レンバチニブの治療上有効な量は、１日１回８、１０、１２、１４、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、または３４ｍｇである。一実施形態において、がんは、腎細胞癌または甲状腺癌である。
Ｆ．他の抗がん薬が、レゴラフェニブまたはその薬学的に許容される塩である、本明細書に開示される方法のいずれか。一実施形態において、レゴラフェニブの治療上有効な量は、８０、１００、または１２０ｍｇであり、１日１回、３週間投与され、その後、無投与が１週間続き、このサイクルが任意選択で繰り返される。一実施形態において、がんは、大腸癌または消化管間質腫瘍である。
Ｇ．他の抗がん薬が、スニチニブまたはその薬学的に許容される塩である、本明細書に開示される方法のいずれか。一実施形態において、スニチニブの治療上有効な量は、１２．５、２５、３７．５、５０、６２．５、７５、８７．５、または１００ｍｇであり、１日１回連続してまたは４週間投与され、その後、無投与が２週間続き、このサイクルが任意選択で繰り返される。一実施形態において、がんは、腎細胞癌または消化管間質腫瘍である。
Ｈ．他の抗がん薬が、ニボルマブである、本明細書に開示される方法のいずれか。一実施形態において、がんは、非小細胞肺癌または腎細胞癌である。
Ｉ．他の抗がん薬が、パルボシクリブまたはその薬学的に許容される塩である、本明細書に開示される方法のいずれか。一実施形態において、パルボシクリブの治療上有効な量は、７５、１００、または１２５ｍｇであり、１日１回、３週間投与され、その後、無投与が１週間続き、このサイクルが任意選択で繰り返される。一実施形態において、がんは、乳癌である。
Ｊ．他の抗がん薬が、ゲムシタビンである、本明細書に開示される方法のいずれか。一実施形態において、ゲムシタビンの治療上有効な量は、１０００ｍｇ／ｍ2であり、３０分かけて週１回７週間投与され、その後、無投与が１週間続き、このサイクルが任意選択で繰り返される。一実施形態において、がんは、乳癌である。
Ｋ．ミルシクリブの治療上有効な量が、５０、７５、１００、１２５、または１５０ｍｇであり、１日１回、４日間連続で投与され、その後、無投与が３日間連続し、このサイクルが任意選択で繰り返される、本明細書に開示される方法のいずれか。例えば、ミルシクリブの治療上有効な量は、５０、７５、１００、１２５、または１５０ｍｇであり、１日１回、４日間連続で投与され、その後、無投与が３日間連続し、このサイクルが複数回、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、またはそれ以上繰り返される。例えば、ミルシクリブの治療上有効な量は、約１００ｍｇであり、１日１回、４日間連続で投与され、その後、無投与が３日間連続し、このサイクルが任意選択で繰り返される。例えば、ミルシクリブの治療上有効な量は、１００ｍｇであり、１日１回、４日間連続で投与され、その後、無投与が３日間連続し、このサイクルが任意選択で繰り返される。
Ｌ．ミルシクリブ及び他の抗がん薬が、患者に同時に投与される、本明細書に記載される方法のいずれか。
Ｍ．ミルシクリブ及び他の抗がん薬は、薬学的に許容される賦形剤を更に含む単一医薬製剤で投与される。一実施形態において、医薬製剤は、制御放出形態である。
Ｎ．ミルシクリブ及び他の抗がん薬は、別個の医薬製剤でそれぞれ投与され、各製剤は、薬学的に許容される賦形剤を更に含む。一実施形態において、医薬製剤の一方または両方は、制御放出形態である。
Ｏ．ミルシクリブ及び他の抗がん薬が、患者に逐次的に投与される、本明細書に記載される方法のいずれか。一実施形態において、ミルシクリブの投与は、他の抗がん薬を患者に投与する前に開始される。一実施形態において、ミルシクリブの投与は、他の抗がん薬を患者に投与した後に開始される。
Ｐ．ミルシクリブは、薬学的に許容される賦形剤を更に含む単一医薬製剤で投与される。一実施形態において、他の抗がん薬は、薬学的に許容される賦形剤を更に含む単一医薬製剤で投与される。一実施形態において、医薬製剤のいずれかは、経口投与用に製剤化される。例えば、一実施形態において、医薬製剤は、錠剤、丸剤、またはカプセル剤の形態である。
Ｑ．腎細胞癌の治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、患者に、治療上有効な量のミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体を、治療上有効な量のソラフェニブと組み合わせて投与することを含む、本明細書に開示される方法のいずれか。
Ｒ．ソラフェニブの治療上有効な量が、１日２回４００ｍｇ、１日２回２００ｍｇ、または１日１回２００ｍｇである、本明細書に開示される方法のいずれか。
Ｓ．ミルシクリブの治療上有効な量が、５０、７５、１００、１２５、または１５０ｍｇであり、１日１回、４日間連続で投与され、その後、無投与が３日間連続し、このサイクルが任意選択で繰り返される、本明細書に開示される方法のいずれか。
Ｔ．肝細胞癌の治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、患者に、治療上有効な量のミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体を、治療上有効な量のソラフェニブと組み合わせて投与することを含む、本明細書に開示される方法のいずれか。
Ｕ．ソラフェニブの治療上有効な量が、１日２回４００ｍｇ、１日２回２００ｍｇ、または１日１回２００ｍｇである、本明細書に開示される方法のいずれか。
Ｖ．ミルシクリブの治療上有効な量が、５０、７５、１００、１２５、または１５０ｍｇであり、１日１回、４日間連続で投与され、その後、無投与が３日間連続し、このサイクルが任意選択で繰り返される、本明細書に開示される方法のいずれか。
Ｗ．甲状腺癌の治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、患者に、治療上有効な量のミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体を、治療上有効な量のソラフェニブと組み合わせて投与することを含む、方法。
Ｘ．ソラフェニブの治療上有効な量が、１日２回４００ｍｇ、１日２回２００ｍｇ、または１日１回２００ｍｇである、本明細書に開示される方法のいずれか。
Ｙ．ミルシクリブの治療上有効な量が、５０、７５、１００、１２５、または１５０ｍｇであり、１日１回、４日間連続で投与され、その後、無投与が３日間連続し、このサイクルが任意選択で繰り返される、本明細書に開示される方法のいずれか。
Ｚ．ミルシクリブ及びソラフェニブが、患者に同時に投与される、本明細書に開示される方法のいずれか。
ＡＡ．ミルシクリブ及びソラフェニブが、薬学的に許容される賦形剤を更に含む単一医薬製剤で投与される、本明細書に開示される方法のいずれか。
ＢＢ．医薬製剤が、制御放出形態である、本明細書に開示される方法のいずれか。
ＣＣ．ミルシクリブ及びソラフェニブが、別個の医薬製剤で投与され、各製剤は、薬学的に許容される賦形剤を更に含む、本明細書に開示される方法のいずれか。一実施形態において、医薬製剤の一方または両方は、制御放出形態である。
ＤＤ．ミルシクリブ及びソラフェニブが、患者に逐次的に投与される、本明細書に開示される方法のいずれか。
ＥＥ．ミルシクリブの投与が、ソラフェニブを患者に投与する前に開始される、本明細書に開示される方法のいずれか。
ＦＦ．ミルシクリブの投与が、ソラフェニブを患者に投与した後に開始される、本明細書に開示される方法のいずれか。
ＧＧ．ミルシクリブ及びソラフェニブが、薬学的に許容される賦形剤をそれぞれ更に含む別個の医薬製剤でそれぞれ投与される、本明細書に開示される方法のいずれか。一実施形態において、一方または両方の医薬製剤は、経口投与用に製剤化される。例えば、一実施形態において、各医薬製剤は、独立して、錠剤、丸剤、またはカプセル剤の形態である。
ＨＨ．ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、ニボルマブ、ゲムシタビン、及びパルボシクリブからなる群から選択される他の抗がん薬の使用を更に含む、がんの治療または予防において、それを必要とする患者に使用するための、ミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体。
ＩＩ．他の抗がん薬の使用を更に含む、非小細胞肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、甲状腺癌、大腸癌、消化管間質腫瘍、乳癌、前立腺癌、膵癌、または胸腺腫の治療または予防において、それを必要とする患者に使用するための、ミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体。
ＪＪ．ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、ニボルマブ、ゲムシタビン、及びパルボシクリブからなる群から選択される他の抗がん薬の使用を更に含む、非小細胞肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、甲状腺癌、大腸癌、消化管間質腫瘍、乳癌、前立腺癌、膵癌、または胸腺腫の治療または予防において、それを必要とする患者に使用するための、ミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体。
ＫＫ．ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、ニボルマブ、ゲムシタビン、及びパルボシクリブからなる群から選択される他の抗がん薬の使用を更に含む、がんの治療または予防を、それを必要とする患者に行うための薬剤の製造における使用のための、ミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体。
ＬＬ．他の抗がん薬の使用を更に含む、非小細胞肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、甲状腺癌、大腸癌、消化管間質腫瘍、乳癌、前立腺癌、膵癌、または胸腺腫の治療または予防を、それを必要とする患者に行うための薬剤の製造に使用するための、ミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体。
ＭＭ．ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、ニボルマブ、ゲムシタビン、及びパルボシクリブからなる群から選択される他の抗がん薬の使用を更に含む、非小細胞肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、甲状腺癌、大腸癌、消化管間質腫瘍、乳癌、前立腺癌、膵癌、または胸腺腫の治療または予防を、それを必要とする患者に行うための薬剤の製造に使用するための、ミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体。
Ａ．がんの治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、患者に、治療上有効な量のミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体を、ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、ニボルマブ、ゲムシタビン、及びパルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、治療上有効な量の他の抗がん薬と組み合わせて投与することを含む、方法。
Ｂ．非小細胞肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、甲状腺癌、大腸癌、消化管間質腫瘍、乳癌、前立腺癌、膵癌、または胸腺腫の治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、患者に、治療上有効な量のミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体を、治療上有効な量の他の抗がん薬と組み合わせて投与することを含む、方法。
Ｃ．非小細胞肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、甲状腺癌、大腸癌、消化管間質腫瘍、乳癌、前立腺癌、膵癌、または胸腺腫の治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、患者に、治療上有効な量のミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体を、ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、ニボルマブ、ゲムシタビン、及びパルボシクリブからなる群から選択される、治療上有効な量の他の抗がん薬と組み合わせて投与することを含む、方法。
Ｄ．他の抗がん薬が、ソラフェニブまたはその薬学的に許容される塩である、本明細書に開示される方法のいずれか。一実施形態において、ソラフェニブの治療上有効な量は、１日２回４００ｍｇ、１日２回２００ｍｇ、または１日１回２００ｍｇである。一実施形態において、がんは、腎細胞癌、肝細胞癌、または甲状腺癌である。
Ｅ．他の抗がん薬が、レンバチニブまたはその薬学的に許容される塩である、本明細書に開示される方法のいずれか。一実施形態において、レンバチニブの治療上有効な量は、１日１回８、１０、１２、１４、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、または３４ｍｇである。一実施形態において、がんは、腎細胞癌または甲状腺癌である。
Ｆ．他の抗がん薬が、レゴラフェニブまたはその薬学的に許容される塩である、本明細書に開示される方法のいずれか。一実施形態において、レゴラフェニブの治療上有効な量は、８０、１００、または１２０ｍｇであり、１日１回、３週間投与され、その後、無投与が１週間続き、このサイクルが任意選択で繰り返される。一実施形態において、がんは、大腸癌または消化管間質腫瘍である。
Ｇ．他の抗がん薬が、スニチニブまたはその薬学的に許容される塩である、本明細書に開示される方法のいずれか。一実施形態において、スニチニブの治療上有効な量は、１２．５、２５、３７．５、５０、６２．５、７５、８７．５、または１００ｍｇであり、１日１回連続してまたは４週間投与され、その後、無投与が２週間続き、このサイクルが任意選択で繰り返される。一実施形態において、がんは、腎細胞癌または消化管間質腫瘍である。
Ｈ．他の抗がん薬が、ニボルマブである、本明細書に開示される方法のいずれか。一実施形態において、がんは、非小細胞肺癌または腎細胞癌である。
Ｉ．他の抗がん薬が、パルボシクリブまたはその薬学的に許容される塩である、本明細書に開示される方法のいずれか。一実施形態において、パルボシクリブの治療上有効な量は、７５、１００、または１２５ｍｇであり、１日１回、３週間投与され、その後、無投与が１週間続き、このサイクルが任意選択で繰り返される。一実施形態において、がんは、乳癌である。
Ｊ．他の抗がん薬が、ゲムシタビンである、本明細書に開示される方法のいずれか。一実施形態において、ゲムシタビンの治療上有効な量は、１０００ｍｇ／ｍ2であり、３０分かけて週１回７週間投与され、その後、無投与が１週間続き、このサイクルが任意選択で繰り返される。一実施形態において、がんは、乳癌である。
Ｋ．ミルシクリブの治療上有効な量が、５０、７５、１００、１２５、または１５０ｍｇであり、１日１回、４日間連続で投与され、その後、無投与が３日間連続し、このサイクルが任意選択で繰り返される、本明細書に開示される方法のいずれか。例えば、ミルシクリブの治療上有効な量は、５０、７５、１００、１２５、または１５０ｍｇであり、１日１回、４日間連続で投与され、その後、無投与が３日間連続し、このサイクルが複数回、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、またはそれ以上繰り返される。例えば、ミルシクリブの治療上有効な量は、約１００ｍｇであり、１日１回、４日間連続で投与され、その後、無投与が３日間連続し、このサイクルが任意選択で繰り返される。例えば、ミルシクリブの治療上有効な量は、１００ｍｇであり、１日１回、４日間連続で投与され、その後、無投与が３日間連続し、このサイクルが任意選択で繰り返される。
Ｌ．ミルシクリブ及び他の抗がん薬が、患者に同時に投与される、本明細書に記載される方法のいずれか。
Ｍ．ミルシクリブ及び他の抗がん薬は、薬学的に許容される賦形剤を更に含む単一医薬製剤で投与される。一実施形態において、医薬製剤は、制御放出形態である。
Ｎ．ミルシクリブ及び他の抗がん薬は、別個の医薬製剤でそれぞれ投与され、各製剤は、薬学的に許容される賦形剤を更に含む。一実施形態において、医薬製剤の一方または両方は、制御放出形態である。
Ｏ．ミルシクリブ及び他の抗がん薬が、患者に逐次的に投与される、本明細書に記載される方法のいずれか。一実施形態において、ミルシクリブの投与は、他の抗がん薬を患者に投与する前に開始される。一実施形態において、ミルシクリブの投与は、他の抗がん薬を患者に投与した後に開始される。
Ｐ．ミルシクリブは、薬学的に許容される賦形剤を更に含む単一医薬製剤で投与される。一実施形態において、他の抗がん薬は、薬学的に許容される賦形剤を更に含む単一医薬製剤で投与される。一実施形態において、医薬製剤のいずれかは、経口投与用に製剤化される。例えば、一実施形態において、医薬製剤は、錠剤、丸剤、またはカプセル剤の形態である。
Ｑ．腎細胞癌の治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、患者に、治療上有効な量のミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体を、治療上有効な量のソラフェニブと組み合わせて投与することを含む、本明細書に開示される方法のいずれか。
Ｒ．ソラフェニブの治療上有効な量が、１日２回４００ｍｇ、１日２回２００ｍｇ、または１日１回２００ｍｇである、本明細書に開示される方法のいずれか。
Ｓ．ミルシクリブの治療上有効な量が、５０、７５、１００、１２５、または１５０ｍｇであり、１日１回、４日間連続で投与され、その後、無投与が３日間連続し、このサイクルが任意選択で繰り返される、本明細書に開示される方法のいずれか。
Ｔ．肝細胞癌の治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、患者に、治療上有効な量のミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体を、治療上有効な量のソラフェニブと組み合わせて投与することを含む、本明細書に開示される方法のいずれか。
Ｕ．ソラフェニブの治療上有効な量が、１日２回４００ｍｇ、１日２回２００ｍｇ、または１日１回２００ｍｇである、本明細書に開示される方法のいずれか。
Ｖ．ミルシクリブの治療上有効な量が、５０、７５、１００、１２５、または１５０ｍｇであり、１日１回、４日間連続で投与され、その後、無投与が３日間連続し、このサイクルが任意選択で繰り返される、本明細書に開示される方法のいずれか。
Ｗ．甲状腺癌の治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、患者に、治療上有効な量のミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体を、治療上有効な量のソラフェニブと組み合わせて投与することを含む、方法。
Ｘ．ソラフェニブの治療上有効な量が、１日２回４００ｍｇ、１日２回２００ｍｇ、または１日１回２００ｍｇである、本明細書に開示される方法のいずれか。
Ｙ．ミルシクリブの治療上有効な量が、５０、７５、１００、１２５、または１５０ｍｇであり、１日１回、４日間連続で投与され、その後、無投与が３日間連続し、このサイクルが任意選択で繰り返される、本明細書に開示される方法のいずれか。
Ｚ．ミルシクリブ及びソラフェニブが、患者に同時に投与される、本明細書に開示される方法のいずれか。
ＡＡ．ミルシクリブ及びソラフェニブが、薬学的に許容される賦形剤を更に含む単一医薬製剤で投与される、本明細書に開示される方法のいずれか。
ＢＢ．医薬製剤が、制御放出形態である、本明細書に開示される方法のいずれか。
ＣＣ．ミルシクリブ及びソラフェニブが、別個の医薬製剤で投与され、各製剤は、薬学的に許容される賦形剤を更に含む、本明細書に開示される方法のいずれか。一実施形態において、医薬製剤の一方または両方は、制御放出形態である。
ＤＤ．ミルシクリブ及びソラフェニブが、患者に逐次的に投与される、本明細書に開示される方法のいずれか。
ＥＥ．ミルシクリブの投与が、ソラフェニブを患者に投与する前に開始される、本明細書に開示される方法のいずれか。
ＦＦ．ミルシクリブの投与が、ソラフェニブを患者に投与した後に開始される、本明細書に開示される方法のいずれか。
ＧＧ．ミルシクリブ及びソラフェニブが、薬学的に許容される賦形剤をそれぞれ更に含む別個の医薬製剤でそれぞれ投与される、本明細書に開示される方法のいずれか。一実施形態において、一方または両方の医薬製剤は、経口投与用に製剤化される。例えば、一実施形態において、各医薬製剤は、独立して、錠剤、丸剤、またはカプセル剤の形態である。
ＨＨ．ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、ニボルマブ、ゲムシタビン、及びパルボシクリブからなる群から選択される他の抗がん薬の使用を更に含む、がんの治療または予防において、それを必要とする患者に使用するための、ミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体。
ＩＩ．他の抗がん薬の使用を更に含む、非小細胞肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、甲状腺癌、大腸癌、消化管間質腫瘍、乳癌、前立腺癌、膵癌、または胸腺腫の治療または予防において、それを必要とする患者に使用するための、ミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体。
ＪＪ．ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、ニボルマブ、ゲムシタビン、及びパルボシクリブからなる群から選択される他の抗がん薬の使用を更に含む、非小細胞肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、甲状腺癌、大腸癌、消化管間質腫瘍、乳癌、前立腺癌、膵癌、または胸腺腫の治療または予防において、それを必要とする患者に使用するための、ミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体。
ＫＫ．ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、ニボルマブ、ゲムシタビン、及びパルボシクリブからなる群から選択される他の抗がん薬の使用を更に含む、がんの治療または予防を、それを必要とする患者に行うための薬剤の製造における使用のための、ミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体。
ＬＬ．他の抗がん薬の使用を更に含む、非小細胞肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、甲状腺癌、大腸癌、消化管間質腫瘍、乳癌、前立腺癌、膵癌、または胸腺腫の治療または予防を、それを必要とする患者に行うための薬剤の製造に使用するための、ミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体。
ＭＭ．ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、ニボルマブ、ゲムシタビン、及びパルボシクリブからなる群から選択される他の抗がん薬の使用を更に含む、非小細胞肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、甲状腺癌、大腸癌、消化管間質腫瘍、乳癌、前立腺癌、膵癌、または胸腺腫の治療または予防を、それを必要とする患者に行うための薬剤の製造に使用するための、ミルシクリブ、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体。
【0159】
本明細書で言及される全ての特許、特許出願、及び公開物は、その全体が参照により本明細書に援用される。しかしながら、明確な定義を含む特許、特許出願、または公開物が参照により援用される場合、それらの明確な定義は、それらが記載されている、援用される特許、特許出願、または公開物に適用され、本出願のテキストの残り、特に、本出願の特許請求の範囲には適用されないことを理解されたい。
【0160】
本発明について、その好ましい特定の実施形態とともに説明してきたが、前述の説明は、本発明の範囲を例示するものであって、限定を意図するものではないことを理解されたい。当業者であれば、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことができ、等価物で置き換えることができ、更に、他の態様、利点及び改変は、本発明が属する技術分野の当業者には明らかであることを理解するであろう。
【実施例0161】
実施例１．細胞増殖アッセイによるＩＣ５０値
Ｓｈａｉｌｕｂｈａｉ，Ｋ ｅｔ ａｌ．“Ａｔｉｐｒｉｍｏｄ ｉｓ ａｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．”Ｊ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ Ｏｎｃｏｌ．２００４；４：２６７－２７９；及びＣｈｏｕｄｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．“Ｄｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｋｔ ａｎｄ ＳＴＡＴ３ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ａｎ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔ，ａｔｉｐｒｉｍｏｄ”Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．２００７；６：１１２－１２１を参照されたい。参考文献は、その全体が本明細書に援用される。
Ｓｈａｉｌｕｂｈａｉ，Ｋ ｅｔ ａｌ．“Ａｔｉｐｒｉｍｏｄ ｉｓ ａｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．”Ｊ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ Ｏｎｃｏｌ．２００４；４：２６７－２７９；及びＣｈｏｕｄｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．“Ｄｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｋｔ ａｎｄ ＳＴＡＴ３ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ａｎ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔ，ａｔｉｐｒｉｍｏｄ”Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．２００７；６：１１２－１２１を参照されたい。参考文献は、その全体が本明細書に援用される。
【0162】
ＭＨＣＣ９７Ｈ及びＭＨＣＣ９７Ｌ（ヒト由来の高度転移性肝細胞癌細胞株）
【0163】
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞は、ヒト肝芽腫細胞株ＨｅｐＧ２由来である。
【0164】
細胞（ＭＨＣＣ９７Ｈ、ＭＨＣＣ９７Ｌ、及びＨｅｐＧ２．２．１５）を２％ＦＢＳ中で２４時間培養し、次いで、実験の前日に、トリプシン処理し、２％ＦＢＳ中に再懸濁し、ラットコラーゲンをコーティングした９６ウェルプレートに１０，０００細胞／１００μｌ／ウェルの密度で播種し、５％ＣＯ2、３７℃で培養した。翌日、各細胞を、ミルシクリブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、及びレンバチニブを個別にまたは組み合わせて用いて、ＤＭＥＭ／Ｆ１２＋２％ＦＢＳ＋中で７２時間処理してから、ＷＳＴ－１試薬を加えた。約１００μＬの培地を対照ウェルに添加した。細胞を様々な薬物濃度で７２時間培養した後、細胞を１Ｘ滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄した。細胞増殖を比色試験によって決定するために、１０μＬのＷＳＴ－１試薬（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を１００μＬの細胞培地中に加え、５％ＣＯ2、３７℃で２時間インキュベートした。インキュベーション時間が終了したら、プレートをプレートシェーカー上に１分間置き、Ｔｅｃａｎ Ｆ２００及びｉＣｏｎｔｒｏｌソフトウェアを使用し、基準波長６００ｎｍ、光学密度４５０ｎｍで分光光度計を使用して観察した。ＩＣ50値をＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）を使用して決定した。各実験をデュプリケートで実施し、２回繰り返した。
【0165】
各阻害剤は、３つの細胞株にわたって、細胞増殖の用量依存的減少を示し、同等の半数阻害濃度（ＩＣ５０）であった（図１及び図４：ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞、図２及び図１０～１４：ＭＨＣＣ９７Ｌ細胞、ならびに図３及び図２０～２４：ＨｅｐＧ２．２．１５細胞）。
【0166】
レンバチニブが最も低いＩＣ50値を示し、ミルシクリブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ及びスニチニブが続いた。
【表1】
【0167】
実施例２．ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞での細胞増殖アッセイによるミルシクリブと組み合わせた阻害剤のＩＣ50値
相乗効果試験
相乗効果試験
【表2】
【0168】
ＩＣ50値に対応する一定濃度のミルシクリブの存在下、漸増濃度のＴＫＩでＭＨＣＣ９７Ｈ細胞、ＭＨＣＣ９７Ｌ細胞、及びＨｅｐＧ２．２．１５細胞を処理して、細胞増殖阻害に対する相乗効果を観察した。全ての場合において、各ＴＫＩのＩＣ50値は、約５０％減少した（ＭＨＣＣ９７Ｈ：図５～９、ＭＨＣＣ９７Ｌ：図１５～１９、ＨｅｐＧ２．２．１５：図２５～２８）。
【0169】
一定濃度のミルシクリブと合わせた漸増濃度の阻害剤をＭＨＣＣ９７Ｌ細胞及びＭＨＣＣ９７Ｈ細胞で試験して、細胞増殖阻害に対する相乗効果を決定した。
【0170】
この相乗効果試験において、矢印は、ＴＫＩとミルシクリブの組み合わせの中間点を表す。ソラフェニブの場合、ＭＨＣＣ９７Ｈにおいて、単体でのＩＣ50は１２μＭであったが、ミルシクリブと組み合わせると、ＩＣ50は６．７μＭとなった（図２９Ａ）。
【0171】
レンバチニブの場合、ＭＨＣＣ９７Ｈにおいて、単体でのＩＣ50は０．２８μＭであったが、ミルシクリブと組み合わせると、ＩＣ50は０．１２μＭとなった（図２９Ｂ）。
【0172】
レゴラフェニブの場合、ＭＨＣＣ９７Ｈにおいて、単体でのＩＣ50は４．７μＭであったが、ミルシクリブと組み合わせると、ＩＣ50は１．９μＭとなった（図２９Ｃ）。
【0173】
実施例３．ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞は、ヒトアルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）を産生する。
【0174】
ＡＦＰ ＥＬＩＳＡアッセイ
ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞を６ウェル培養プレートに５００，０００細胞／２ｍＬ／ウェルの密度で播種し、加湿したＣＯ2インキュベーター中、３７℃で一晩インキュベートした。次いで、細胞を１．３μＭのミルシクリブまたはビヒクルでＤＭＥＭ／Ｆ１２＋２％ＦＢＳ中、７２時間処理した。その後、製造元の説明書に従って、細胞をＲＩＰＡバッファーで溶解し、上清を回収し、その上清を使用して、ＥＬＩＳＡアッセイを実施した。同所性ＨＣＣマウスモデルにおいて、Ｈｉｇｈ Ｒａｎｇｅ ＡＦＰキットを製造元の説明書に従って使用して、血清マーカーであるアルファ－フェトプロテイン（ＡＦＰ）レベルを０、６、１２、１８、２４、３０、３６、４２及び４８日目に決定した。
ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞を６ウェル培養プレートに５００，０００細胞／２ｍＬ／ウェルの密度で播種し、加湿したＣＯ2インキュベーター中、３７℃で一晩インキュベートした。次いで、細胞を１．３μＭのミルシクリブまたはビヒクルでＤＭＥＭ／Ｆ１２＋２％ＦＢＳ中、７２時間処理した。その後、製造元の説明書に従って、細胞をＲＩＰＡバッファーで溶解し、上清を回収し、その上清を使用して、ＥＬＩＳＡアッセイを実施した。同所性ＨＣＣマウスモデルにおいて、Ｈｉｇｈ Ｒａｎｇｅ ＡＦＰキットを製造元の説明書に従って使用して、血清マーカーであるアルファ－フェトプロテイン（ＡＦＰ）レベルを０、６、１２、１８、２４、３０、３６、４２及び４８日目に決定した。
【0175】
新たに培養したＭＨＣＣ９７Ｈ細胞を１．３μＭのミルシクリブで７２時間処理し、ＡＦＰレベルを決定した。ビヒクル対照と比較して、ミルシクリブ処理した細胞で検出されたＡＦＰレベルは、かなり低かった（図３０）。
【0176】
実施例４．Ｐｒｏｍｅｇａ ＡｐｏＴｏｘ－Ｇｌｏ（商標）Ｔｒｉｐｌｅｘアッセイ
【0177】
ラットコラーゲンをコーティングした９６ウェルプレートの各ウェルに、ＨＣＣ細胞を１０，０００細胞／１００μＬの密度で播種し、５％ＣＯ2、３７℃で一晩成長させた。次いで、細胞を、様々な濃度の各剤単独で、またはＭＨＣＣ９７Ｈ細胞の場合１．３μＭのミルシクリブ及びＭＨＣＣ９７Ｌ細胞の場合１．１６μＭのミルシクリブと組み合わせて、４８時間処理した。Ｐｒｏｍｅｇａ ＡｐｏＴｏｘ－Ｇｌｏ Ｔｒｉｐｌｅｘアッセイ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を製造元の説明書に従って使用して、生細胞数、アポトーシスによる細胞死及び細胞に対する細胞毒性効果を決定した。４８時間後、ＧＦ－ＡＦＣ基質とｂｉｓ－ＡＡＦ－Ｒ１１０基質の両方を含有する生存性／細胞毒性試薬を全てのウェルに加え、３０分間インキュベートし、生存性については４００ＥＸ／５０５ＥＭ及び細胞傷害については４８５ＥＸ／５２０ＥＭの光学密度で測定した。アポトーシスについては、カスパーゼ－ｇｌｏ３／７を全てのウェルに加え、５００ｒｐｍで３０秒間軽く混合し、次いで、室温で３０分間インキュベートし、存在するカスパーゼ活性量と相関する発光を測定した。実験の詳細については、Ｉｔｏ Ｈ，Ｕｃｈｉｄａ Ｔ，Ｍａｋｉｔａ Ｋ．Ｋｅｔａｍｉｎｅ ｃａｕｓｅｓ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｎｓ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１５；１０：ｅ０１２８４４５）を参照されたい。参考文献は、その全体が本明細書に援用される。
【0178】
ミルシクリブを各種濃度の他のＴＫＩと組み合わせると、ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞（図３１～３９）及びＭＨＣＣ９７Ｌ細胞（図４０～５０）において、ビヒクル処理した細胞と比較して、用量依存的に、細胞生存率が低下し、カスパーゼ３／７活性が上昇した。
【0179】
実施例５．創傷治癒（０．５×１０6細胞を使用）
【0180】
コラーゲンをコーティングした６ウェル培養プレートに５００，０００細胞／２ｍＬ／ウェルの密度で細胞を播種し、加湿したＣＯ2インキュベーター中、３７℃で一晩インキュベートし、均一な単層を得た。次いで、新しい１０μＬピペットチップを用いて、ウェルの中心を端から端まで、単層を直線状に引っ掻いた。引っ掻いた後、細胞を滅菌ＰＢＳで１回洗浄し、剥離した細胞を除去した。その後、ウェルに新たな２％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ／Ｆ１２を、試験物質単独またはミルシクリブとの組み合わせで、補充した。Ｏｌｙｍｐｕｓ ＩＸ８１顕微鏡を使用して、直後のＴ0ならびに２４、４８、及び７２時間の各時間後に、引っ掻き傷をつけた単層の写真を撮影した。ＳｌｉｄｅＢｏｏｋ（商標）５ソフトウェアを使用して、画像を解析した。値を遊走のパーセンテージとして表した。Ｓａｘｅｎａ ＮＫ，Ｓｈａｒｍａ Ｄ，Ｄｉｎｇ Ｘ，ｅｔ ａｌ．Ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＪＡＫ／ＳＴＡＴ，ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ，ａｎｄ ＥＲＫ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｌｅｐｔｉｎ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｎｄ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７；６７：２４９７－２５０７を参照されたい。
【0181】
引っ掻き傷をつけたＭＨＣＣ９７Ｈ細胞の単層をＴＫＩ（チロシンキナーゼ阻害剤）とミルシクリブ（１．３μＭ）の組み合わせで９６時間処理すると、細胞遊走は、対応するビヒクル対照と比較して、減少した（図５１～５５）。
【0182】
引っ掻き傷をつけたＭＨＣＣ９７Ｌ細胞の単層をミルシクリブ単独または他のＴＫＩとの組み合わせで９６時間処理すると、細胞遊走は、対応するビヒクル対照と比較して、減少した（図５６～６０）。
【0183】
引っ掻き傷をつけたＨｅｐＧ２．２．１５細胞の単層をミルシクリブ単独または他のＴＫＩとの組み合わせで９６時間処理すると、細胞遊走は、対応するビヒクル対照と比較して、減少した（図６１～６３）。
【0184】
実施例６ ＥＭＴアッセイ
【0185】
Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ社のキット（Ｃａｔ＃ＣＣＭ０１７）を採用したＥＭＴ（上皮間葉転換）誘導
【0186】
トランスウェル浸潤アッセイのために、１００Ｘ ＳｔｅｍＸＶｉｖｏ（登録商標）ＥＭＴ Ｉｎｄｕｃｉｎｇ Ｍｅｄｉａ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）を含有する標準培地が入った６ウェルトランスウェルプレート（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の上部チャンバーに、１００，０００細胞／５００μＬ／ウェルの密度でＨＣＣ細胞を播種し、加湿したＣＯ2インキュベーター中、３７℃で一晩インキュベートした。翌日、試験物質含有または不含のＥＭＴ誘導培地を加え、３日ごとに培地を交換しながらインキュベーションを１０日間続けた。１０日目に、下部チャンバーに遊走した細胞数を、Ｂｉｏ－Ｒａｄ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）自動セルカウンターを使用して決定した。得られた値を浸潤のパーセンテージとして表し、対照細胞の細胞カウントを１００％とみなした。
【0187】
がん細胞の浸潤能は、上皮性特徴を失うことと、遊走性の間葉性特性を獲得することとに依存するものであり、これは、上皮間葉転換（ＥＭＴ）と呼ばれる。
【0188】
ＭＨＣＣ９７Ｌ細胞にミルシクリブまたはＴＫＩを単独で含めると、その細胞遊走に統計的に有意な阻害がもたらされた（Ｐ＜０．０５）。ミルシクリブと組み合わせたレゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ及びレンバチニブは、単体での処置と比較して、浸潤能を大幅に低下させた（Ｐ＜０．００５）（図６４）。
【0189】
ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞にミルシクリブまたはＴＫＩを単独で含めると、その細胞遊走に統計的に有意な阻害がもたらされた（Ｐ＜０．０５）。ミルシクリブと組み合わせたレゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ及びレンバチニブは、単体での処置と比較して、浸潤能を大幅に低下させたことから（Ｐ＜０．００５）、ミルシクリブの抗浸潤能が実証された（図６５）。
【0190】
実施例７：無胸腺ヌードマウスにおける同所性腫瘍誘発
【0191】
マウス実験を実施した。実験は、当該研究が行われたＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）の承認を受けたガイドラインに従った。（図６６）クレモフォール／エタノール（１：１）中に試験剤を溶解して５Ｘストック溶液を作製し、使用時に水で希釈した。ＰＢＳ中のＭＨＣＣ９７Ｈヒト肝細胞（５×１０６）を２０％Ｍａｔｒｉｇｅｌと混合し、次いで、雌のＢａｌｂ／ｃヌードマウスの右脇腹に同所移植した。細胞接種の７日後、ＡＦＰレベルに応じて、マウスを処置群（ｎ＝１２）または対照群（ｎ＝１２）のいずれかに無作為に割り当てた。全体的外観及び腫瘍成長に関する動物検査を毎日実施した。ミルシクリブ（３０ｍｇ／Ｋｇ）、ソラフェニブ（２０ｍｇ／Ｋｇ）、ミルシクリブ＋ソラフェニブまたは対応するビヒクルを個々のマウスに１日１回、１２日目から４７日目まで、経口投与した。４８日目の処置が終了したら、動物を安楽死させ、遺伝子発現及び機序アッセイのために、血液、肝組織及び腫瘍を採取した。ＭＨＣＣ９７Ｈの注入により同所移植を行った動物の１００％で肝臓腫瘍が発生した。
【0192】
ミルシクリブ（３０ｍｇ／ｋｇ／日）を単独またはソラフェニブ（２０ｍｇ／ｋｇ／日）との組み合わせのいずれかで経口投与すると、腫瘍成長の減少に相乗効果がもたらされた［ビヒクルとの比較で、ミルシクリブ－２０％（ｐ＜０．００２）またはソラフェニブ－２１％（ｐ＜０．００１）に対し、組み合わせ－３８％（ｐ＜０．０００２）（図６７）。ビヒクル群は、肝臓重量が増加したが、組み合わせの場合には、肝臓重量が減少した（図６８）。
【0193】
ミルシクリブ、ソラフェニブ、及びその組み合わせの処置による腫瘍量の違いを示す写真を提供する。ビヒクル群は、腫瘍が拡大したが、組み合わせの場合には、腫瘍量が減少した（図６９）。
【0194】
ビヒクルを投与した動物では、血清ＡＦＰの一定増加が、研究終了時まで観察された。ミルシクリブ（３０ｍｇ／ｋｇ）単独、ソラフェニブ（２０ｍｇ／ｋｇ）単独または組み合わせで処置した動物について記録された血清中ＡＦＰレベルは、極めて低かった（図７０）。
【0195】
実施例８：ミルシクリブは、ｍｉＲ２２１／２２２を特異的に下方制御することにより作用する。
ｍｉＲＮＡの単離及び発現解析
ビヒクル、ミルシクリブ、ソラフェニブ、またはミルシクリブ＋ソラフェニブで処置した後の無胸腺ヌードマウスのｍｉＲＮＡを、ＴａｑＭａｎ Ａｄｖａｎｃｅｄ ｍｉＲＮＡ ｃＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）を製造元の説明書に従って使用して、トータルＲＮＡから単離した。ｍｉＲＮＡ－２２１及びｍｉＲ－２２２の定量を、ＴａｑＭａｎ Ａｄｖａｎｃｅｄ ｍｉＲＮＡ Ａｓｓａｙ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）を使用して、１：１０のサンプル希釈で、デュプリケートで実施した。ＰＣＲ混合物を９５℃で２０秒間インキュベートし、続いて、９５℃で３秒間及び６０℃で３０秒間のサイクルを４０サイクル行った。結果を、参照ｍｉＲＮＡであるｈｓａ－ｍｉＲ－１９２－５ｐに対して正規化し、２－ΔＣＴとして算出された相対遺伝子発現を対照サンプルに対する増加倍数で表した。
ｍｉＲＮＡの単離及び発現解析
ビヒクル、ミルシクリブ、ソラフェニブ、またはミルシクリブ＋ソラフェニブで処置した後の無胸腺ヌードマウスのｍｉＲＮＡを、ＴａｑＭａｎ Ａｄｖａｎｃｅｄ ｍｉＲＮＡ ｃＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）を製造元の説明書に従って使用して、トータルＲＮＡから単離した。ｍｉＲＮＡ－２２１及びｍｉＲ－２２２の定量を、ＴａｑＭａｎ Ａｄｖａｎｃｅｄ ｍｉＲＮＡ Ａｓｓａｙ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）を使用して、１：１０のサンプル希釈で、デュプリケートで実施した。ＰＣＲ混合物を９５℃で２０秒間インキュベートし、続いて、９５℃で３秒間及び６０℃で３０秒間のサイクルを４０サイクル行った。結果を、参照ｍｉＲＮＡであるｈｓａ－ｍｉＲ－１９２－５ｐに対して正規化し、２－ΔＣＴとして算出された相対遺伝子発現を対照サンプルに対する増加倍数で表した。
【0196】
遺伝子発現研究は、ミルシクリブが、ｍｉＲ－２２１及びｍｉＲ－２２２の下方制御により、その活性を発揮するであろうことを示唆している。
【0197】
データは、ミルシクリブによる経口処置が、ｍｉＲ－２２１及びｍｉＲ－２２２の下方制御により、その活性を発揮することを示唆している（図７１Ａ及び７１Ｂ）。
【0198】
ビヒクル、ソラフェニブ、ミルシクリブ、ミルシクリブ＋ソラフェニブで処置したマウスの腫瘍組織及びナイーブ無処置マウスの正常肝組織を採取し、ｍｉＲ－２２１及びｍｉＲ－２２２のレベルを決定した。ｍｉＲ－２２１及びｍｉＲ－２２２の両レベルは、ビヒクル処置したマウスの腫瘍で上昇した。ソラフェニブ単独での処置は、これらのｍｉＲの発現をわずかに減少させたのに対し、ミルシクリブ単独での処置は、ｍｉＲ－２２１とｍｉＲ－２２２の両方の発現を有意に減少させた。これらのデータは、ミルシクリブが、肝臓癌の主な発現原因として知られているｍｉＲ－２２１及びｍｉＲ－２２２の発現を減少させることにより、特異的に作用することを示唆している（Ｐａｒｋ ＪＫ，ｅｔ ａｌ．“ｍｉＲ－２２１ ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ ｂｌｏｃｋｓ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｎｄ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｓｕｒｖｉｖａｌ．”Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１；７１：７６０８－７６参照）。これらのデータはまた、ミルシクリブによる経口処置が、ソラフェニブの経口投与とは異なる機序により、腫瘍成長を減少させたことを意味している。
【0199】
実施例９：ミルシクリブの作用機序研究
ウェスタンブロット解析
胸腺ヌードマウスの腫瘍組織を秤量し、ＲＩＰＡ溶解バッファー（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）及びプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）とともにホモジナイズした。腫瘍ライセートを遠心分離によって清澄化し、タンパク質濃度をＢｒａｄｆｏｒｄ試薬（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を使用して決定した。等量のタンパク質（３０μｇ）をプレキャストポリアクリルアミドゲル（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）上で分離し、孔径０．２μｍのニトロセルロース膜（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）に転写した。５％（ｗ／ｖ）スキムミルクによりブロットを室温で２時間ブロッキングし、次いで、一次抗体を４℃で一晩プローブした。一次抗体は、次のタンパク質：ヒトＰＴＥＮ、ヒトＡＫＴ及びホスホ－ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）、ヒトｃ－Ｍｙｃ、ヒトサイクリンＤ１ならびにヒトβ－アクチン（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）に対するものであった。３回洗浄した後、インキュベーションに続いて、セイヨウワサビペルオキシダーゼ結合二次抗体と室温で１時間反応させた。Ｉｍａｇｅ Ｓｔｕｄｉｏ ４．０－Ｗｅｓｔｅｒｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｒｉｂｂｏｎ（Ｌｉ－Ｃｏｒ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）を使用して、免疫反応性バンドを可視化した。
ウェスタンブロット解析
胸腺ヌードマウスの腫瘍組織を秤量し、ＲＩＰＡ溶解バッファー（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）及びプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）とともにホモジナイズした。腫瘍ライセートを遠心分離によって清澄化し、タンパク質濃度をＢｒａｄｆｏｒｄ試薬（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を使用して決定した。等量のタンパク質（３０μｇ）をプレキャストポリアクリルアミドゲル（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）上で分離し、孔径０．２μｍのニトロセルロース膜（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）に転写した。５％（ｗ／ｖ）スキムミルクによりブロットを室温で２時間ブロッキングし、次いで、一次抗体を４℃で一晩プローブした。一次抗体は、次のタンパク質：ヒトＰＴＥＮ、ヒトＡＫＴ及びホスホ－ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）、ヒトｃ－Ｍｙｃ、ヒトサイクリンＤ１ならびにヒトβ－アクチン（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）に対するものであった。３回洗浄した後、インキュベーションに続いて、セイヨウワサビペルオキシダーゼ結合二次抗体と室温で１時間反応させた。Ｉｍａｇｅ Ｓｔｕｄｉｏ ４．０－Ｗｅｓｔｅｒｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｒｉｂｂｏｎ（Ｌｉ－Ｃｏｒ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）を使用して、免疫反応性バンドを可視化した。
【0200】
逆転写及び定量リアルタイムＰＣＲ
ＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉキットを製造元の説明書（Ｑｉａｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ，ＭＤ）に従って使用して、トータルＲＮＡを抽出した。Ｎａｎｏｄｒｏｐ Ｌｉｔｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）を使用して、ＲＮＡを定量した。Ｈｉｇｈ Ｃａｐａｃｉｔｙ ｃＤＮＡ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）を使用して、相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）合成をトータルＲＮＡの逆転写によって実施した。ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ ４８０ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＩＩ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を使用し、ＴａｑＭａｎ Ｆａｓｔ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘならびにヒトｐ２７、サイクリンＥ２、サイクリンＡ２、ＣｄＣ６、ＭＫＩ６７、サイクリンＤ１、ｐ２１、ｐ５７、ｃ－Ｍｙｃ及びｐ５３に対するＴａｑＭａｎ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎプローブ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用する、リアルタイム定量ＰＣＲを採用した。各サンプルにおける標的遺伝子の発現をハウスキーピング遺伝子ＧＡＰＤＨに対して正規化した。全サンプルをデュプリケートで実施し、２－ΔＣＴとして算出された相対遺伝子発現を対照サンプルに対する増加倍数で表した。
ＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉキットを製造元の説明書（Ｑｉａｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ，ＭＤ）に従って使用して、トータルＲＮＡを抽出した。Ｎａｎｏｄｒｏｐ Ｌｉｔｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）を使用して、ＲＮＡを定量した。Ｈｉｇｈ Ｃａｐａｃｉｔｙ ｃＤＮＡ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）を使用して、相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）合成をトータルＲＮＡの逆転写によって実施した。ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ ４８０ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＩＩ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を使用し、ＴａｑＭａｎ Ｆａｓｔ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘならびにヒトｐ２７、サイクリンＥ２、サイクリンＡ２、ＣｄＣ６、ＭＫＩ６７、サイクリンＤ１、ｐ２１、ｐ５７、ｃ－Ｍｙｃ及びｐ５３に対するＴａｑＭａｎ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎプローブ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用する、リアルタイム定量ＰＣＲを採用した。各サンプルにおける標的遺伝子の発現をハウスキーピング遺伝子ＧＡＰＤＨに対して正規化した。全サンプルをデュプリケートで実施し、２－ΔＣＴとして算出された相対遺伝子発現を対照サンプルに対する増加倍数で表した。
【0201】
ミルシクリブの作用機序が、ｐ２７、ｐ２１、ｐ５３及びｐ５７などの腫瘍抑制因子の発現を上方制御したことから、ミルシクリブの作用機序は、ソラフェニブの作用機序とは異なるようである（図７２Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）。
【0202】
ミルシクリブ単独またはソラフェニブとの組み合わせの経口投与は、サイクリンＥ２及びサイクリンＤ１などのサイクリンの発現を下方制御した（図７３Ａ及び７３Ｂ）。
【0203】
ミルシクリブ単独またはソラフェニブとの組み合わせの経口投与は、ＭＫＩ６７、ｃｄｃ６、ｃ－Ｍｙｃなどの細胞増殖遺伝子の発現を下方制御した（図７４Ａ、７４Ｂ、７４Ｃ）。
【0204】
ミルシクリブの作用機序は、ソラフェニブの作用機序とは異なるようである。
【0205】
機序研究は、ビヒクル処置群と比較して、ミルシクリブを投与した動物及びミルシクリブとソラフェニブを投与した動物に由来する肝臓サンプルにおいて、ｐＡＫＴ、ｃ－Ｍｙｃ及びサイクリンＤ１発現を減少させ、ＰＴＥＮを上方制御することを明らかにした（図７５）。
【0206】
細胞培養研究及びヌードマウスの同所性ＨＣＣモデルからのデータは、ミルシクリブによる経口処置が、新しい機序により、その活性を発揮することを示唆している。
【0207】
実施例１０：ＡＦＰ ＥＬＩＳＡアッセイ
【0208】
ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞を６ウェル培養プレートに５００，０００細胞／２ｍＬ／ウェルの密度で播種し、加湿したＣＯ2インキュベーター中、３７℃で一晩インキュベートした。次いで、細胞を１．３μＭのミルシクリブまたはビヒクルでＤＭＥＭ／Ｆ１２＋２％ＦＢＳ中、７２時間処理した。その後、製造元の説明書に従って、細胞をＲＩＰＡバッファーで溶解し、上清を回収し、その上清を使用して、ＥＬＩＳＡアッセイを実施した。同所性ＨＣＣマウスモデルにおいて、Ｈｉｇｈ Ｒａｎｇｅ ＡＦＰキットを製造元の説明書に従って使用して、血清マーカーであるアルファ－フェトプロテイン（ＡＦＰ）レベルを０、６、１２、１８、２４、３０、３６、４２及び４８日目に決定した。
【0209】
実施例１１：作用機序
【0210】
肝細胞癌（ＨＣＣ）は、極めて複雑な多因子性疾患であり、疾患の進行及び患者の予後に影響する交絡因子が多数関連している。テロメア機能障害、発がん経路の活性化、ＤＮＡ損傷チェックポイントの破綻、炎症促進性及び転移性経路の活性化、ならびに酸化ストレス応答の誘導を含め、機序の範囲が広い。したがって、ＨＣＣは、典型的に、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の過剰発現及び過剰な酸化ストレス（ＲＯＳ）と関連している。まとめると、ＲＴＫの過剰発現及びＲＯＳは、ｃ－ｍｙｃの発現増加をもたらし、肝細胞の転移能を高くする。そのため、肝細胞の転移能は、特定のＲＴＫ阻害剤により低減することができる。他方において、ＨＣＣは、ｍｉＲ－２２１、ｍｉＲ－２２２及びＣＤＫの過剰発現とも関連しており、細胞周期の調節異常を引き起こし、肝細胞の過剰な増殖をもたらす。ミルシクリブによる治療は、ｍｉＲ－２２１／ｍｉＲ－２２２及び多数のＣＤＫを阻害することが知られており、肝細胞の増殖を効果的に減少させることができる。したがって、まとめると、ミルシクリブとＲＴＫ阻害剤の組み合わせは、ｃ－ｍｙｃの発現減少と、全体的な腫瘍成長及び進行に相乗効果をもたらし得る。そのため、ＨＣＣに対する効果的な治療法には、肝細胞の増殖を制御し、また、その転移能を抑制することが必要である。（図７６）
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29-1】
【図29-2】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【図43】
【図44】
【図45】
【図46】
【図47】
【図48】
【図49】
【図50】
【図51】
【図52】
【図53】
【図54】
【図55】
【図56】
【図57】
【図58】
【図59】
【図60】
【図61】
【図62】
【図63】
【図64】
【図65】
【図66】
【図67】
【図68】
【図69】
【図70】
【図71】
【図72】
【図73】
【図74】
【図75】
【図76】
【手続補正書】
【提出日】2022-08-02
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
がんの治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法における使用のためのＣＤＫ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは互変異性体を含む医薬的組み合わせであって、前記方法は、前記患者に、治療上有効な量のＣＤＫ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を、治療上有効な量の他の抗がん薬、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、ここで
該がんが、非小細胞肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、甲状腺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、大腸癌、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚癌、卵巣癌、消化管間質腫瘍、乳癌、前立腺癌、膵癌、または胸腺腫である、
前記医薬的組み合わせ。
該がんが、非小細胞肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、甲状腺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、大腸癌、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚癌、卵巣癌、消化管間質腫瘍、乳癌、前立腺癌、膵癌、または胸腺腫である、
前記医薬的組み合わせ。
【請求項2】
前記ＣＤＫ阻害剤が、ミルシクリブまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
【請求項3】
前記他の抗がん薬が、ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、ニボルマブ、ゲムシタビン、パルボシクリブ、アファチニブ、アレクチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、カルフィルゾミブ、セリチニブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イデラリシブ、イマチニブ、イキサゾミブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、ニラパリブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、ソニデジブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ビスモデギボル、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
【請求項4】
前記他の抗がん薬が、ゲムシタビン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
【請求項5】
前記他の抗がん薬の治療上有効な量が、１０００ｍｇ／ｍ
2
であり、３０分かけて週１回７週間投与され、その後、無投与が１週間続き、このサイクルが任意選択により繰り返される、請求項１～４のいずれか１項に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
【請求項6】
前記ＣＤＫ阻害剤の治療上有効な量が、５０、７５、１００、１２５、または１５０ｍｇであり、１日１回、４日間連続で投与され、その後、無投与が３日間連続し、このサイクルが任意選択で繰り返される、請求項１～５のいずれか１項に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
【請求項7】
前記ＣＤＫ阻害剤及び前記他の抗がん薬が、時間的に近接して投与される、請求項１～６のいずれか１項に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
【請求項8】
前記ＣＤＫ阻害剤及び前記他の抗がん薬が、前記患者に同時に投与される、請求項１～７のいずれか１項に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
【請求項9】
前記ＣＤＫ阻害剤及び前記他の抗がん薬が、薬学的に許容される賦形剤を更に含む単一医薬製剤で投与される、請求項１～８のいずれか１項に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
【請求項10】
前記医薬製剤が、制御放出形態である、請求項９に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
【請求項11】
前記医薬製剤が、経口投与用に製剤化される、請求項９又は１０に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
【請求項12】
前記医薬製剤が、錠剤、丸剤、またはカプセル剤の形態である、請求項９～１１のいずれか１項に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
【請求項13】
前記ＣＤＫ阻害剤及び前記他の抗がん薬が、別個の医薬製剤でそれぞれ投与され、各製剤は、薬学的に許容される賦形剤を更に含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
【請求項14】
前記医薬製剤の少なくとも一方が、制御放出形態である、請求項１３に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
【請求項15】
前記医薬製剤の少なくとも一方が、経口投与用に製剤化される、請求項１３または１４に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
【請求項16】
前記医薬製剤の少なくとも一方が、錠剤、丸剤、またはカプセル剤の形態である、請求項１３～１５のいずれか１項に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
【請求項17】
前記ＣＤＫ阻害剤及び前記他の抗がん薬が、前記患者に逐次的に投与される、請求項１～７のいずれか１項に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
【請求項18】
前記ＣＤＫ阻害剤の投与が、前記他の抗がん薬を前記患者に投与する前に開始される、請求項１７に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
【請求項19】
前記ＣＤＫ阻害剤の投与が、前記他の抗がん薬を前記患者に投与した後に開始される、請求項１７に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
【請求項20】
前記ＣＤＫ阻害剤の少なくとも一つ及び前記他の抗がん薬が、制御放出形態である、請求項１７～１９のいずれか１項に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
【請求項21】
前記ＣＤＫ阻害剤の少なくとも一つ及び前記他の抗がん薬が、経口投与用に製剤化される、請求項１７～２０のいずれか１項に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
【請求項22】
前記ＣＤＫ阻害剤の少なくとも一つ及び前記他の抗がん薬が、錠剤、丸剤、またはカプセル剤の形態である、請求項１７～２１のいずれか１項に記載の使用のための医薬的組み合わせ。