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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022013782
(43)【公開日】2022-01-18
(54)【発明の名称】集学的陽子線療法の治療計画システム
(51)【国際特許分類】
A61N 5/10 20060101AFI20220111BHJP
【ＦＩ】
A61N5/10 H
A61N5/10 P
【審査請求】未請求
【請求項の数】15
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2021104502
(22)【出願日】2021-06-24
(31)【優先権主張番号】20183082
(32)【優先日】2020-06-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(71)【出願人】
【識別番号】519373626
【氏名又は名称】イオン・ビーム・アプリケーションズ・エス・アー
(74)【代理人】
【識別番号】100079108
【弁理士】
【氏名又は名称】稲葉 良幸
(74)【代理人】
【識別番号】100109346
【弁理士】
【氏名又は名称】大貫 敏史
(74)【代理人】
【識別番号】100117189
【弁理士】
【氏名又は名称】江口 昭彦
(74)【代理人】
【識別番号】100134120
【弁理士】
【氏名又は名称】内藤 和彦
(72)【発明者】
【氏名】ラバルベ，ルディ
(72)【発明者】
【氏名】ホトイウ，ルシアン
(72)【発明者】
【氏名】ピン，アルノー
【テーマコード（参考）】
4C082
【Ｆターム（参考）】
4C082AC05
4C082AE01
4C082AN01
(57)【要約】 （修正有）
【課題】陽子線療法の治療計画システムを提供する。
【解決手段】腫瘍細胞及び／又は健康な細胞を含む体積を、線量率ＣＤＲ＜１Ｇｙ／秒として規定される従来線量蓄積率で照射、線量率ＨＤＲ≧１Ｇｙ／秒として規定される超高線量蓄積率で照射することを含むＮ回の分割を組み合わせることを含み、合計Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊとして規定される等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）は、各分割ｊ後、健康な細胞を保護するための最大等価健康分割線量（Ｄｍｈ０ｉｊ）を超過せず、Ｄｃｈｉｊは、従来健康分割線量であり、及びＤｈｈｉｊは、高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）であり、ＤｍｈＴｉ＝ΣＤｍｈｉｊ＝Σ（Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）として規定される、Ｎ回の分割の終了時、健康な組織（３ｈｉ）の体積に送達され且つ積算される総等価健康線量（ＤｍｈＴｉ）は、健康な細胞を保護するための最大等価健康線量（ＤｍｈＴ０ｉ）を超過しない。
【選択図】図５ａ
【解決手段】腫瘍細胞及び／又は健康な細胞を含む体積を、線量率ＣＤＲ＜１Ｇｙ／秒として規定される従来線量蓄積率で照射、線量率ＨＤＲ≧１Ｇｙ／秒として規定される超高線量蓄積率で照射することを含むＮ回の分割を組み合わせることを含み、合計Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊとして規定される等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）は、各分割ｊ後、健康な細胞を保護するための最大等価健康分割線量（Ｄｍｈ０ｉｊ）を超過せず、Ｄｃｈｉｊは、従来健康分割線量であり、及びＤｈｈｉｊは、高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）であり、ＤｍｈＴｉ＝ΣＤｍｈｉｊ＝Σ（Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）として規定される、Ｎ回の分割の終了時、健康な組織（３ｈｉ）の体積に送達され且つ積算される総等価健康線量（ＤｍｈＴｉ）は、健康な細胞を保護するための最大等価健康線量（ＤｍｈＴ０ｉ）を超過しない。
【選択図】図５ａ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
健康な細胞によって取り囲まれ、及び／又は同様に健康な細胞を包囲する外周表面内に包囲された腫瘍細胞を含む標的組織（３ｔ）を荷電粒子ビーム、好ましくは陽子ビームで治療するための計画を生成するための治療計画システム（ＴＰＳ）であって、前記健康な細胞は、健康な組織（３ｈｉ）を形成し、添字ｉは、健康な組織（３ｈｉ）の種類を示し、前記計画は、照射のＮ回の分割からなり、ここで、Ｎ≧１であり、及び前記計画は、以下の基準、
（Ｃ１）前記Ｎ回の分割の終了時、前記標的組織（３ｔ）の全ての腫瘍細胞は、各分割において受けられる標的分割線量（Ｄｍｔｊ）の合計に等しい総標的線量（ＤｍｔＴ）を受けている必要があり（すなわちＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ）、前記総標的線量は、前記腫瘍細胞を死滅させるための最小標的線量（ＤｍｔＴ０）に少なくとも等しい、すなわちＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ≧ＤｍｔＴ０であること、
（Ｃ２）前記Ｎ回の分割の終了時、前記外周表面を取り囲むか又はその中に包囲された前記健康な組織の全ての健康な細胞（３ｈｉ）は、
（Ｃ２．１）各分割ｊにおいて受けられる健康分割線量（Ｄｈｉｊ）が、前記分割ｊの終了時、前記健康な細胞を保護するための所定の閾値を超過せず、及び
（Ｃ２．２）前記Ｎ回の分割の終了時に受けられ且つ積算される総健康線量（ＤｈＴｉ）が、Ｎ回の分割の治療の終了時、前記健康な細胞を保護するための所定の閾値を超過しない
ように、各分割ｊにおいて受けられる前記健康分割線量（Ｄｈｉｊ）の合計と等しい前記総健康線量（ＤｈＴｉ）を受けている必要があること（すなわちＤｈＴｉ＝ΣＤｈｉｊ）
を満たすことを含み、
前記ＴＰＳは、腫瘍細胞及び／又は健康な細胞を含む体積を、線量率ＣＤＲ＜１Ｇｙ／秒として規定される従来線量蓄積率（ＣＤＲ）で照射することを含むＮ回の分割を規定するように構成される、治療計画システム（ＴＰＳ）において、
・前記Ｎ回の分割において、健康な細胞及び好ましくは腫瘍細胞を含む体積を、線量率ＨＤＲ≧１Ｇｙ／秒として規定される超高線量蓄積率（ＨＤＲ）で照射することも含めること、
・Ｎ回の分割の終了時、前記標的組織（３ｔ）の体積に送達され且つ積算される前記総標的線量（ＤｍｔＴ）が、各分割において前記標的組織（３ｔ）に送達される標的分割線量（Ｄｍｔｊ）の前記Ｎ回の分割ｊにわたる合計ＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ＝Σ（Ｄｃｔｊ＋Ｄｈｔｊ）≧ＤｍｔＴ０として基準（Ｃ１）を満たすことを確実にすることであって、分割ｊ中に送達される前記標的分割線量（Ｄｍｔｊ）は、
○前記分割ｊ中に従来線量蓄積率（ＣＤＲ）で前記体積に送達される従来標的線量（Ｄｃｔｊ）と、
○前記分割ｊ中に超高線量蓄積率（ＨＤＲ）で前記体積に送達される高率標的線量（Ｄｈｔｊ）と
の合計として規定される、確実にすること
を行うように構成され、
・分割ｊ中に健康な組織（３ｉ）の健康な細胞の体積に送達される前記健康分割線量（Ｄｈｉｊ）は、
○従来線量蓄積率（ＣＤＲ）で前記体積に送達される従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）と、
○超高線量蓄積率（ＨＤＲ）で前記体積に送達される高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）と
の合計Ｄｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊと等しいことと、
前記ＴＰＳは、
・前記従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）と、
・等価係数（α）及び前記高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）の積と
の合計Ｄｍｈｉｊ＝（Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）として規定される等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）が、各分割ｊ後、前記健康な細胞を保護するための最大等価健康分割線量（Ｄｍｈ０ｉｊ）を超過せず（すなわちＤｍｈｉｊ≦Ｄｍｈ０ｉｊ）、且つ従って基準（Ｃ２．１）を満たすことを確実にするように構成され、前記最大等価健康分割線量（Ｄｍｈ０ｉｊ）は、従来線量蓄積率（ＣＤＲ）のみで健康な細胞に蓄積される線量に対応し、且つ前記健康な細胞（３ｈｉ）の所定の傷害発生確率（ＮＴＣＰ０ｉ）をもたらす最大健康従来分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）以下である（すなわちＤｍｈ０ｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊ）ことと、
前記治療計画システムは、前記等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）の前記Ｎ回の分割ｊにわたる合計ＤｍｈＴｉ＝ΣＤｍｈｉｊ＝Σ（Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）（ここで、α＜１、好ましくはα＞０．５である）として規定される、Ｎ回の分割の終了時、健康な組織（３ｈｉ）の体積に送達され且つ積算される総等価健康線量（ＤｍｈＴｉ）が、
・前記Ｎ回の分割の終了時、前記健康な細胞を保護するための最大等価健康線量（ＤｍｈＴ０ｉ）を超過せず（すなわちＤｍｈＴｉ≦ＤｍｈＴ０ｉ）、且つ従って基準（Ｃ２．２）を満たすことを確実にするように構成され、前記最大等価健康線量（ＤｍｈＴ０ｉ）は、従来線量蓄積率（ＣＤＲ）のみで健康な細胞に蓄積される線量に対応し、且つ前記健康な細胞（３ｈｉ）の所定の傷害発生確率（ＮＴＣＰ０ｉ）をもたらす最大健康従来線量（ＤｃｈＴ０ｉ）よりも小さく（すなわちＤｍｈＴ０ｉ≦ＤｃｈＴ０ｉ）、
前記等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）及び前記総等価健康線量（ＤｍｈＴｉ）は、前記健康分割線量（Ｄｈｉｊ）及び前記総健康線量（ＤｈＴｉ）が、それぞれ従来線量蓄積率（ＣＤＲ）のみで前記健康な細胞に蓄積された場合よりも低い健康な細胞（３ｈｉ）の傷害発生確率（ＮＴＣＰ０ｉ）をもたらす等価線量であることとを特徴とする、治療計画システム（ＴＰＳ）。
（Ｃ１）前記Ｎ回の分割の終了時、前記標的組織（３ｔ）の全ての腫瘍細胞は、各分割において受けられる標的分割線量（Ｄｍｔｊ）の合計に等しい総標的線量（ＤｍｔＴ）を受けている必要があり（すなわちＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ）、前記総標的線量は、前記腫瘍細胞を死滅させるための最小標的線量（ＤｍｔＴ０）に少なくとも等しい、すなわちＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ≧ＤｍｔＴ０であること、
（Ｃ２）前記Ｎ回の分割の終了時、前記外周表面を取り囲むか又はその中に包囲された前記健康な組織の全ての健康な細胞（３ｈｉ）は、
（Ｃ２．１）各分割ｊにおいて受けられる健康分割線量（Ｄｈｉｊ）が、前記分割ｊの終了時、前記健康な細胞を保護するための所定の閾値を超過せず、及び
（Ｃ２．２）前記Ｎ回の分割の終了時に受けられ且つ積算される総健康線量（ＤｈＴｉ）が、Ｎ回の分割の治療の終了時、前記健康な細胞を保護するための所定の閾値を超過しない
ように、各分割ｊにおいて受けられる前記健康分割線量（Ｄｈｉｊ）の合計と等しい前記総健康線量（ＤｈＴｉ）を受けている必要があること（すなわちＤｈＴｉ＝ΣＤｈｉｊ）
を満たすことを含み、
前記ＴＰＳは、腫瘍細胞及び／又は健康な細胞を含む体積を、線量率ＣＤＲ＜１Ｇｙ／秒として規定される従来線量蓄積率（ＣＤＲ）で照射することを含むＮ回の分割を規定するように構成される、治療計画システム（ＴＰＳ）において、
・前記Ｎ回の分割において、健康な細胞及び好ましくは腫瘍細胞を含む体積を、線量率ＨＤＲ≧１Ｇｙ／秒として規定される超高線量蓄積率（ＨＤＲ）で照射することも含めること、
・Ｎ回の分割の終了時、前記標的組織（３ｔ）の体積に送達され且つ積算される前記総標的線量（ＤｍｔＴ）が、各分割において前記標的組織（３ｔ）に送達される標的分割線量（Ｄｍｔｊ）の前記Ｎ回の分割ｊにわたる合計ＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ＝Σ（Ｄｃｔｊ＋Ｄｈｔｊ）≧ＤｍｔＴ０として基準（Ｃ１）を満たすことを確実にすることであって、分割ｊ中に送達される前記標的分割線量（Ｄｍｔｊ）は、
○前記分割ｊ中に従来線量蓄積率（ＣＤＲ）で前記体積に送達される従来標的線量（Ｄｃｔｊ）と、
○前記分割ｊ中に超高線量蓄積率（ＨＤＲ）で前記体積に送達される高率標的線量（Ｄｈｔｊ）と
の合計として規定される、確実にすること
を行うように構成され、
・分割ｊ中に健康な組織（３ｉ）の健康な細胞の体積に送達される前記健康分割線量（Ｄｈｉｊ）は、
○従来線量蓄積率（ＣＤＲ）で前記体積に送達される従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）と、
○超高線量蓄積率（ＨＤＲ）で前記体積に送達される高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）と
の合計Ｄｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊと等しいことと、
前記ＴＰＳは、
・前記従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）と、
・等価係数（α）及び前記高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）の積と
の合計Ｄｍｈｉｊ＝（Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）として規定される等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）が、各分割ｊ後、前記健康な細胞を保護するための最大等価健康分割線量（Ｄｍｈ０ｉｊ）を超過せず（すなわちＤｍｈｉｊ≦Ｄｍｈ０ｉｊ）、且つ従って基準（Ｃ２．１）を満たすことを確実にするように構成され、前記最大等価健康分割線量（Ｄｍｈ０ｉｊ）は、従来線量蓄積率（ＣＤＲ）のみで健康な細胞に蓄積される線量に対応し、且つ前記健康な細胞（３ｈｉ）の所定の傷害発生確率（ＮＴＣＰ０ｉ）をもたらす最大健康従来分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）以下である（すなわちＤｍｈ０ｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊ）ことと、
前記治療計画システムは、前記等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）の前記Ｎ回の分割ｊにわたる合計ＤｍｈＴｉ＝ΣＤｍｈｉｊ＝Σ（Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）（ここで、α＜１、好ましくはα＞０．５である）として規定される、Ｎ回の分割の終了時、健康な組織（３ｈｉ）の体積に送達され且つ積算される総等価健康線量（ＤｍｈＴｉ）が、
・前記Ｎ回の分割の終了時、前記健康な細胞を保護するための最大等価健康線量（ＤｍｈＴ０ｉ）を超過せず（すなわちＤｍｈＴｉ≦ＤｍｈＴ０ｉ）、且つ従って基準（Ｃ２．２）を満たすことを確実にするように構成され、前記最大等価健康線量（ＤｍｈＴ０ｉ）は、従来線量蓄積率（ＣＤＲ）のみで健康な細胞に蓄積される線量に対応し、且つ前記健康な細胞（３ｈｉ）の所定の傷害発生確率（ＮＴＣＰ０ｉ）をもたらす最大健康従来線量（ＤｃｈＴ０ｉ）よりも小さく（すなわちＤｍｈＴ０ｉ≦ＤｃｈＴ０ｉ）、
前記等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）及び前記総等価健康線量（ＤｍｈＴｉ）は、前記健康分割線量（Ｄｈｉｊ）及び前記総健康線量（ＤｈＴｉ）が、それぞれ従来線量蓄積率（ＣＤＲ）のみで前記健康な細胞に蓄積された場合よりも低い健康な細胞（３ｈｉ）の傷害発生確率（ＮＴＣＰ０ｉ）をもたらす等価線量であることとを特徴とする、治療計画システム（ＴＰＳ）。
【請求項2】
分割ｊ中、
・健康な組織（３ｉ）の体積が従来線量蓄積率（ＣＤＲ）のみで照射される場合、前記ＴＰＳは、前記分割における前記体積についてＤｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊを確立するように構成されるか、又は
・健康な組織（３ｉ）の体積が超高線量率（ＨＤＲ）のみで照射される場合、前記ＴＰＳは、前記分割における前記体積についてＤｍｈｉｊ＝αＤｈｈｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊ及びＤｈｈｉｊ≦Ｄｈｈ０ｉｊを確立するように構成され、ここで、Ｄｈｈ０ｉｊは、前記健康な組織（３ｉ）の前記健康な細胞を保護するために超過してはならない、単一の分割ｊにおいてＨＤＲのみで送達される前記最大高率健康分割線量であるか、又は
・健康な組織（３ｉ）の体積が従来線量蓄積率（ＣＤＲ）及び超高線量蓄積率（ＨＤＲ）の両方で照射される場合、前記ＴＰＳは、Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊ及びＤｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊ＜Ｄｈｈ０ｉｊを確立するように構成される、請求項１に記載のＴＰＳ。
・健康な組織（３ｉ）の体積が従来線量蓄積率（ＣＤＲ）のみで照射される場合、前記ＴＰＳは、前記分割における前記体積についてＤｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊを確立するように構成されるか、又は
・健康な組織（３ｉ）の体積が超高線量率（ＨＤＲ）のみで照射される場合、前記ＴＰＳは、前記分割における前記体積についてＤｍｈｉｊ＝αＤｈｈｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊ及びＤｈｈｉｊ≦Ｄｈｈ０ｉｊを確立するように構成され、ここで、Ｄｈｈ０ｉｊは、前記健康な組織（３ｉ）の前記健康な細胞を保護するために超過してはならない、単一の分割ｊにおいてＨＤＲのみで送達される前記最大高率健康分割線量であるか、又は
・健康な組織（３ｉ）の体積が従来線量蓄積率（ＣＤＲ）及び超高線量蓄積率（ＨＤＲ）の両方で照射される場合、前記ＴＰＳは、Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊ及びＤｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊ＜Ｄｈｈ０ｉｊを確立するように構成される、請求項１に記載のＴＰＳ。
【請求項3】
前記等価係数αは、
・定数であり、好ましくは１／ｋと等しく、ここで、ｋ＝１．２～１．５（すなわちα＝１／ｋ、ｋ＝１．２～１．５）であり、好ましくはα＜０．９、より好ましくはα＜０．８５、最も好ましくはα＜０．７であるか、又は
・超高率（ＨＤＲ）で蓄積された線量のＨＤＲ比率ｘＨ＝Ｄｈｈｉｊ／（Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊ）に依存し、且つｘＨ＝１（すなわちＨＤＲのみ）の１／ｋと、ｘＨ＝０（すなわちＣＤＲのみ）の１との間で変動するか
のいずれかである、請求項２に記載のＴＰＳ。
・定数であり、好ましくは１／ｋと等しく、ここで、ｋ＝１．２～１．５（すなわちα＝１／ｋ、ｋ＝１．２～１．５）であり、好ましくはα＜０．９、より好ましくはα＜０．８５、最も好ましくはα＜０．７であるか、又は
・超高率（ＨＤＲ）で蓄積された線量のＨＤＲ比率ｘＨ＝Ｄｈｈｉｊ／（Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊ）に依存し、且つｘＨ＝１（すなわちＨＤＲのみ）の１／ｋと、ｘＨ＝０（すなわちＣＤＲのみ）の１との間で変動するか
のいずれかである、請求項２に記載のＴＰＳ。
【請求項4】
・Ｄｃｈ０ｉｊ及びＤｃｈＴ０ｉが、医療従事者によって予め規定されるか又は文献において規定され、及び
・Ｄｈｈ０ｉ及びＤｈｈＴ０ｉが、
○前記ＨＤＲの所与の値に関して、医療従事者によって予め規定されるか若しくは文献において規定されるか、又は
○前記ＨＤＲの所与の値に関して、それぞれＤｈｈ０ｉｊ＝ｋ Ｄｃｈ０ｉ及びＤｈｈ０Ｔｉ＝ｋ ＤｃｈＴ０ｉとして規定され、ここで、ｋは、１．２～１．５に含まれる（すなわちｋ＝１．２～１．５）か、又は
○線量及び線量率の関数として、前記健康な組織の正常組織障害発生確率（ＮＴＣＰ）の予め確立された曲線によって規定され、Ｄｈｈ０ｉｊ及びＤｈｈＴ０ｉは、それぞれＣＤＲのみで送達された前記線量Ｄｃｈ０ｉｊ及びＤｃｈＴ０ｉと同じＮＴＣＰを有するＨＤＲのみで送達された前記線量として規定されるか
のいずれかである
ことを考慮するように構成される、請求項２又は３に記載のＴＰＳ。
・Ｄｈｈ０ｉ及びＤｈｈＴ０ｉが、
○前記ＨＤＲの所与の値に関して、医療従事者によって予め規定されるか若しくは文献において規定されるか、又は
○前記ＨＤＲの所与の値に関して、それぞれＤｈｈ０ｉｊ＝ｋ Ｄｃｈ０ｉ及びＤｈｈ０Ｔｉ＝ｋ ＤｃｈＴ０ｉとして規定され、ここで、ｋは、１．２～１．５に含まれる（すなわちｋ＝１．２～１．５）か、又は
○線量及び線量率の関数として、前記健康な組織の正常組織障害発生確率（ＮＴＣＰ）の予め確立された曲線によって規定され、Ｄｈｈ０ｉｊ及びＤｈｈＴ０ｉは、それぞれＣＤＲのみで送達された前記線量Ｄｃｈ０ｉｊ及びＤｃｈＴ０ｉと同じＮＴＣＰを有するＨＤＲのみで送達された前記線量として規定されるか
のいずれかである
ことを考慮するように構成される、請求項２又は３に記載のＴＰＳ。
【請求項5】
前記Ｎ回の分割中、前記外周表面の上流に位置する全ての健康な組織が従来線量蓄積率のみで照射されるように、治療のための前記計画を生成するように構成され、
・各分割ｊにおいて前記健康な組織に蓄積された前記健康分割線量（Ｄｈｉｊ）は、前記最大健康従来分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）を超過せず、及び
・前記Ｎ回の分割の終了時、前記健康な組織に蓄積された前記総健康線量（ＤｈＴｉ）は、前記最大健康従来線量（Ｄｃｈ０Ｔｉ）を超過せず、
健康な細胞は、前記ＴＰＳにおいて規定される荷電粒子ビームが、前記外周表面を透通する前に前記健康な細胞を横断するとき、前記外周表面の上流に位置している、請求項２～４のいずれか一項に記載の治療計画システム。
・各分割ｊにおいて前記健康な組織に蓄積された前記健康分割線量（Ｄｈｉｊ）は、前記最大健康従来分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）を超過せず、及び
・前記Ｎ回の分割の終了時、前記健康な組織に蓄積された前記総健康線量（ＤｈＴｉ）は、前記最大健康従来線量（Ｄｃｈ０Ｔｉ）を超過せず、
健康な細胞は、前記ＴＰＳにおいて規定される荷電粒子ビームが、前記外周表面を透通する前に前記健康な細胞を横断するとき、前記外周表面の上流に位置している、請求項２～４のいずれか一項に記載の治療計画システム。
【請求項6】
前記外周表面の下流に位置する全ての健康な組織が超高線量蓄積率のみで照射されるように、治療のための前記計画を生成するように構成され、
・各分割ｊにおいて前記健康な組織に蓄積された前記健康分割線量（Ｄｈｉｊ）は、前記最大高率健康分割線量（Ｄｈｈ０ｉｊ）を超過せず、及び
・前記Ｎ回の分割の終了時、前記健康な組織に蓄積された前記総健康線量（ＤｈＴｉ）は、前記最大健康従来線量（Ｄｃｈ０Ｔｉ）を超過せず、
健康な細胞は、前記ＴＰＳにおいて規定される荷電粒子ビームが、前記外周表面から出た後にのみ前記健康な細胞を横断するとき、前記外周表面の下流に位置している、請求項２～５のいずれか一項に記載の治療計画システム。
・各分割ｊにおいて前記健康な組織に蓄積された前記健康分割線量（Ｄｈｉｊ）は、前記最大高率健康分割線量（Ｄｈｈ０ｉｊ）を超過せず、及び
・前記Ｎ回の分割の終了時、前記健康な組織に蓄積された前記総健康線量（ＤｈＴｉ）は、前記最大健康従来線量（Ｄｃｈ０Ｔｉ）を超過せず、
健康な細胞は、前記ＴＰＳにおいて規定される荷電粒子ビームが、前記外周表面から出た後にのみ前記健康な細胞を横断するとき、前記外周表面の下流に位置している、請求項２～５のいずれか一項に記載の治療計画システム。
【請求項7】
前記計画の前記分割の１回以上が、以下の実行される工程、
・各々が様々なビームレットによって形成される、第１の方向に対して平行な第１の荷電粒子ビーム又は荷電粒子ビームの群により、
○前記１回以上の分割の各々又は一部において、前記標的組織（３ｔ）の前記腫瘍細胞の少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％に従来標的分割線量（Ｄｃｔｊ）が送達され、及び
○前記１回以上の分割の各々又は一部において、前記外周表面を取り囲み且つその中に包囲された前記健康な組織（３ｈｉ）に、前記最大健康従来分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）よりも低い従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）（すなわちＤｃｈｉｊ＜Ｄｃｈ０ｉｊ）が送達される
ように、従来線量を従来線量蓄積率（ＣＤＲ）で送達する第１の工程と、
・前記第１の工程後、前記第１の方向と同じ又は異なる第２の方向に対して平行な第２の荷電粒子ビーム又は荷電粒子ビームの群により、
○前記標的組織（３ｔ）の前記腫瘍細胞の１００％が従来及び／又は超高率（ＣＤＲ、ＨＤＲ）で分割線量を受けているように、前記１回以上の分割の各々又は一部において前記標的組織（３ｔ）に高率標的分割線量（Ｄｈｔｊ）が送達され、及び
○全ての健康な細胞に従来及び超高率（ＣＤＲ、ＨＤＲ）の両方で送達される前記等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）が前記最大従来健康分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）を超過しない（すなわちＤｍｈｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊ）ように、前記１回以上の分割の各々又は一部において、前記外周表面を取り囲み且つその中にある前記健康な組織（３ｈｉ）に高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）が送達される
ように、超高線量蓄積率（ＨＤＲ）で高率線量を送達する第２の工程と
を含むように、治療のための前記計画を生成するように構成される、請求項１～６のいずれか一項に記載の治療計画システム。
・各々が様々なビームレットによって形成される、第１の方向に対して平行な第１の荷電粒子ビーム又は荷電粒子ビームの群により、
○前記１回以上の分割の各々又は一部において、前記標的組織（３ｔ）の前記腫瘍細胞の少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％に従来標的分割線量（Ｄｃｔｊ）が送達され、及び
○前記１回以上の分割の各々又は一部において、前記外周表面を取り囲み且つその中に包囲された前記健康な組織（３ｈｉ）に、前記最大健康従来分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）よりも低い従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）（すなわちＤｃｈｉｊ＜Ｄｃｈ０ｉｊ）が送達される
ように、従来線量を従来線量蓄積率（ＣＤＲ）で送達する第１の工程と、
・前記第１の工程後、前記第１の方向と同じ又は異なる第２の方向に対して平行な第２の荷電粒子ビーム又は荷電粒子ビームの群により、
○前記標的組織（３ｔ）の前記腫瘍細胞の１００％が従来及び／又は超高率（ＣＤＲ、ＨＤＲ）で分割線量を受けているように、前記１回以上の分割の各々又は一部において前記標的組織（３ｔ）に高率標的分割線量（Ｄｈｔｊ）が送達され、及び
○全ての健康な細胞に従来及び超高率（ＣＤＲ、ＨＤＲ）の両方で送達される前記等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）が前記最大従来健康分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）を超過しない（すなわちＤｍｈｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊ）ように、前記１回以上の分割の各々又は一部において、前記外周表面を取り囲み且つその中にある前記健康な組織（３ｈｉ）に高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）が送達される
ように、超高線量蓄積率（ＨＤＲ）で高率線量を送達する第２の工程と
を含むように、治療のための前記計画を生成するように構成される、請求項１～６のいずれか一項に記載の治療計画システム。
【請求項8】
前記外周表面を取り囲むか又はその中にある任意の健康な組織（３ｈｉ）において、前記第２の荷電粒子ビーム又は荷電粒子ビームの群が前記第１の荷電粒子ビーム又は荷電粒子ビームの群と重ならないように、治療のための前記計画を生成するように構成される、請求項７に記載の治療計画システム。
【請求項9】
・前記標的組織（３ｔ）の前記標的細胞の少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％に従来標的分割線量（Ｄｃｔｊ）が送達され、
・前記外周表面を取り囲み且つその中に包囲された前記健康な組織（３ｈｉ）に、前記最大健康従来分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）よりも低い従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）（すなわちＤｃｈｉｊ＜Ｄｃｈ０ｉｊ）が送達され、
・前記標的組織（３ｔ）の前記腫瘍細胞の１００％が従来及び／又は超高率（ＣＤＲ、ＨＤＲ）で分割線量を受けているように、前記１回以上の分割の各々又は一部において前記標的組織（３ｔ）に高率標的分割線量（Ｄｈｔｊ）が送達され、及び
・全ての健康な細胞に従来及び超高率（ＣＤＲ、ＨＤＲ）の両方で送達される前記等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）が前記最大従来健康分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）を超過しない（すなわちＤｍｈｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊ）ように、前記１回以上の分割の各々又は一部において、前記外周表面を取り囲み且つその中にある前記健康な組織（３ｈｉ）に高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）が送達される
ように、ビームレットによって形成される、第１の方向に対して平行な単一の荷電粒子ビーム（ＰＢ）又はビームの群を含むように、治療のための前記計画を生成するように構成される、請求項１～４のいずれか一項に記載の治療計画システム。
・前記外周表面を取り囲み且つその中に包囲された前記健康な組織（３ｈｉ）に、前記最大健康従来分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）よりも低い従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）（すなわちＤｃｈｉｊ＜Ｄｃｈ０ｉｊ）が送達され、
・前記標的組織（３ｔ）の前記腫瘍細胞の１００％が従来及び／又は超高率（ＣＤＲ、ＨＤＲ）で分割線量を受けているように、前記１回以上の分割の各々又は一部において前記標的組織（３ｔ）に高率標的分割線量（Ｄｈｔｊ）が送達され、及び
・全ての健康な細胞に従来及び超高率（ＣＤＲ、ＨＤＲ）の両方で送達される前記等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）が前記最大従来健康分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）を超過しない（すなわちＤｍｈｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊ）ように、前記１回以上の分割の各々又は一部において、前記外周表面を取り囲み且つその中にある前記健康な組織（３ｈｉ）に高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）が送達される
ように、ビームレットによって形成される、第１の方向に対して平行な単一の荷電粒子ビーム（ＰＢ）又はビームの群を含むように、治療のための前記計画を生成するように構成される、請求項１～４のいずれか一項に記載の治療計画システム。
【請求項10】
前記外周表面に含まれる不確定体積を規定し、且つ腫瘍細胞と健康な細胞との両方を異なる比率で混在して含む領域として規定される不確定領域（３ｚ）を規定するように構成され、
・前記総健康線量（ＤｈＴｉ＝ＤｃｈＴｉ＋ＤｈｈＴｉ）が、前記最小標的線量（ＤｍｔＴ０）よりも大きく、且つ前記最大高率健康線量（ＤｈｈＴ０ｉ）よりも低く（すなわちＤｍｔＴ０＜ＤｈＴｉ＜ＤｈｈＴ０ｉ）、及び
・Ｎ回の分割の終了時に送達される総等価健康線量（ＤｍｈＴｉ＝ＤｃｈＴｉ＋αＤｈｈＴｉ）が、前記不確定領域に存在する前記健康な組織（３ｈｉ）の前記最大健康従来線量（ＤｃｈＴ０ｉ）よりも低く（すなわちＤｍｈＴｉ＜ＤｃｈＴ０ｉ）、及び
・各分割ｊにおいて送達される等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）が、前記不確定領域に存在する前記健康な組織（３ｈｉ）の前記最大健康従来分割線量（ＤｃｈＴ０ｉｊ）よりも低い（すなわちＤｍｈＴｉ＜ＤｃｈＴ０ｉ）
ように、前記Ｎ回の分割の終了時に前記不確定体積の全域に総健康線量（ＤｈＴｉ）を送達するように構成される、請求項２～９のいずれか一項に記載の治療計画システム。
・前記総健康線量（ＤｈＴｉ＝ＤｃｈＴｉ＋ＤｈｈＴｉ）が、前記最小標的線量（ＤｍｔＴ０）よりも大きく、且つ前記最大高率健康線量（ＤｈｈＴ０ｉ）よりも低く（すなわちＤｍｔＴ０＜ＤｈＴｉ＜ＤｈｈＴ０ｉ）、及び
・Ｎ回の分割の終了時に送達される総等価健康線量（ＤｍｈＴｉ＝ＤｃｈＴｉ＋αＤｈｈＴｉ）が、前記不確定領域に存在する前記健康な組織（３ｈｉ）の前記最大健康従来線量（ＤｃｈＴ０ｉ）よりも低く（すなわちＤｍｈＴｉ＜ＤｃｈＴ０ｉ）、及び
・各分割ｊにおいて送達される等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）が、前記不確定領域に存在する前記健康な組織（３ｈｉ）の前記最大健康従来分割線量（ＤｃｈＴ０ｉｊ）よりも低い（すなわちＤｍｈＴｉ＜ＤｃｈＴ０ｉ）
ように、前記Ｎ回の分割の終了時に前記不確定体積の全域に総健康線量（ＤｈＴｉ）を送達するように構成される、請求項２～９のいずれか一項に記載の治療計画システム。
【請求項11】
健康な組織（３ｈｉ）を選択するために、前記Ｎ回の分割の終了時の前記最大健康従来線量（ＤｃｈＴ０ｉ）を、以下に規定されるように考慮するように構成される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の治療計画システム。
【表1】
【請求項12】
健康な組織（３ｈｉ）を前記選択するために、前記Ｎ回の分割の終了時の前記最大高率健康線量（ＤｈｈＴ０ｉ）を、以下に規定されるように考慮するように構成される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の治療計画システム。
【表2】
【請求項13】
前記荷電粒子ビームを、単一散乱モード若しくは重散乱モードにおいて又はペンシルビームスキャン（ＰＢＳ）によって送達される陽子ビームとして考慮するように構成される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の治療計画システム。
【請求項14】
健康な細胞によって取り囲まれ、及び／又は同様に健康な細胞を包囲する外周表面内に包囲された腫瘍細胞を含む標的組織（３ｔ）を荷電粒子ビーム、好ましくは陽子ビームで治療するための計画を生成するためのコンピュータ実装方法であって、前記健康な細胞は、健康な組織（３ｈｉ）を形成し、添字ｉは、健康な組織（３ｈｉ）の種類を示し、前記計画は、照射のＮ回の分割からなり、ここで、Ｎ≧１であり、及び前記計画は、以下の基準、
（Ｃ１）前記Ｎ回の分割の終了時、前記標的組織（３ｔ）の全ての腫瘍細胞は、各分割において受けられる標的分割線量（Ｄｍｔｊ）の合計に等しい総標的線量（ＤｍｔＴ）を受けている必要があり（すなわちＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ）、前記総標的線量は、前記腫瘍細胞を死滅させるための最小標的線量（ＤｍｔＴ０）に少なくとも等しい、すなわちＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ≧ＤｍｔＴ０であること、
（Ｃ２）前記Ｎ回の分割の終了時、前記外周表面を取り囲むか又はその中に包囲された前記健康な組織の全ての健康な細胞（３ｈｉ）は、
（Ｃ２．１）各分割ｊにおいて受けられる健康分割線量（Ｄｈｉｊ）が、前記分割ｊの終了時、前記健康な細胞を保護するための所定の閾値を超過せず、及び
（Ｃ２．２）前記Ｎ回の分割の終了時に受けられ且つ積算される総健康線量（ＤｈＴｉ）が、Ｎ回の分割の治療の終了時、前記健康な細胞を保護するための所定の閾値を超過しない
ように、各分割ｊにおいて受けられる前記健康分割線量（Ｄｈｉｊ）の合計と等しい前記総健康線量（ＤｈＴｉ）を受けている必要があること（すなわちＤｈＴｉ＝ΣＤｈｉｊ）
を満たすことを含み、
前記方法は、以下の工程、
・前記Ｎ回の分割において、腫瘍細胞及び／又は健康な細胞を含む体積を、線量率ＣＤＲ＜１Ｇｙ／秒として規定される従来線量蓄積率（ＣＤＲ）で照射することを含める工程
を含む、コンピュータ実装方法において、以下の工程、
・前記Ｎ回の分割において、健康な細胞及び好ましくは腫瘍細胞を含む体積を、線量率ＨＤＲ≧１Ｇｙ／秒として規定される超高線量蓄積率（ＨＤＲ）で照射することも含める工程
も含み、それにより、
・Ｎ回の分割の終了時に前記標的組織（３ｔ）の体積に送達され且つ積算される前記総標的線量（ＤｍｔＴ）は、各分割において前記標的組織（３ｔ）に送達される標的分割線量（Ｄｍｔｊ）の前記Ｎ回の分割ｊにわたる合計ＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ＝Σ（Ｄｃｔｊ＋Ｄｈｔｊ）≧ＤｍｔＴ０として基準（Ｃ１）を満たすように規定され、分割ｊ中に送達される前記標的分割線量（Ｄｍｔｊ）は、
○前記分割ｊ中に従来線量蓄積率（ＣＤＲ）で前記体積に送達される従来標的線量（Ｄｃｔｊ）と、
○前記分割ｊ中に超高線量蓄積率（ＨＤＲ）で前記体積に送達される高率標的線量（Ｄｈｔｊ）と
の合計として規定され、
分割ｊ中に健康な組織（３ｉ）の健康な細胞の体積に送達される前記健康分割線量（Ｄｈｉｊ）は、
○従来線量蓄積率（ＣＤＲ）で前記体積に送達される従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）と、
○超高線量蓄積率（ＨＤＲ）で前記体積に送達される高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）と
の合計Ｄｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊと等しいことと、
前記方法は、
○前記従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）と、
○等価係数（α）及び前記高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）の積と
の合計Ｄｍｈｉｊ＝（Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）として規定される等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）が、各分割ｊ後、前記健康な細胞を保護するための最大等価健康分割線量（Ｄｍｈ０ｉｊ）を超過せず（すなわちＤｍｈｉｊ≦Ｄｍｈ０ｉｊ）、且つ従って基準（Ｃ２．１）を満たすことを確実にすることを含み、前記最大等価健康分割線量（Ｄｍｈ０ｉｊ）は、従来線量蓄積率（ＣＤＲ）のみで健康な細胞に蓄積される線量に対応し、且つ前記健康な細胞（３ｈｉ）の所定の傷害発生確率（ＮＴＣＰ０ｉ）をもたらす最大健康従来分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）以下である（すなわちＤｍｈ０ｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊ）ことと、
Ｎ回の分割が終了時、健康な組織（３ｈｉ）の体積に送達され且つ積算される総等価健康線量（ＤｍｈＴｉ）は、前記等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）の前記Ｎ回の分割ｊにわたる合計ＤｍｈＴｉ＝ΣＤｍｈｉｊ＝Σ（Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）（ここで、α＜１、好ましくはα＞０．５である）として規定され、前記総等価健康線量（ＤｍｈＴｉ）は、前記Ｎ回の分割の終了時、前記健康な細胞を保護するための最大等価健康線量（ＤｍｈＴ０ｉ）を超過せず（すなわちＤｍｈＴｉ≦ＤｍｈＴ０ｉ）、且つ従って基準（Ｃ２．２）を満たし、前記最大等価健康線量（ＤｍｈＴ０ｉ）は、従来線量蓄積率（ＣＤＲ）のみで健康な細胞に蓄積される線量に対応し、且つ前記健康な細胞（３ｈｉ）の所定の傷害発生確率（ＮＴＣＰ０ｉ）をもたらす最大健康従来線量（ＤｃｈＴ０ｉ）以下であり（すなわちＤｍｈＴ０ｉ≦ＤｃｈＴ０ｉ）、
前記等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）及び前記総等価健康線量（ＤｍｈＴｉ）は、前記健康分割線量（Ｄｈｉｊ）及び前記総健康線量（ＤｈＴｉ）が、それぞれ従来線量蓄積率（ＣＤＲ）のみで前記健康な細胞に蓄積された場合よりも低い健康な細胞（３ｈｉ）の傷害発生確率（ＮＴＣＰ０ｉ）をもたらす等価線量であることとを特徴とする、コンピュータ実装方法。
（Ｃ１）前記Ｎ回の分割の終了時、前記標的組織（３ｔ）の全ての腫瘍細胞は、各分割において受けられる標的分割線量（Ｄｍｔｊ）の合計に等しい総標的線量（ＤｍｔＴ）を受けている必要があり（すなわちＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ）、前記総標的線量は、前記腫瘍細胞を死滅させるための最小標的線量（ＤｍｔＴ０）に少なくとも等しい、すなわちＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ≧ＤｍｔＴ０であること、
（Ｃ２）前記Ｎ回の分割の終了時、前記外周表面を取り囲むか又はその中に包囲された前記健康な組織の全ての健康な細胞（３ｈｉ）は、
（Ｃ２．１）各分割ｊにおいて受けられる健康分割線量（Ｄｈｉｊ）が、前記分割ｊの終了時、前記健康な細胞を保護するための所定の閾値を超過せず、及び
（Ｃ２．２）前記Ｎ回の分割の終了時に受けられ且つ積算される総健康線量（ＤｈＴｉ）が、Ｎ回の分割の治療の終了時、前記健康な細胞を保護するための所定の閾値を超過しない
ように、各分割ｊにおいて受けられる前記健康分割線量（Ｄｈｉｊ）の合計と等しい前記総健康線量（ＤｈＴｉ）を受けている必要があること（すなわちＤｈＴｉ＝ΣＤｈｉｊ）
を満たすことを含み、
前記方法は、以下の工程、
・前記Ｎ回の分割において、腫瘍細胞及び／又は健康な細胞を含む体積を、線量率ＣＤＲ＜１Ｇｙ／秒として規定される従来線量蓄積率（ＣＤＲ）で照射することを含める工程
を含む、コンピュータ実装方法において、以下の工程、
・前記Ｎ回の分割において、健康な細胞及び好ましくは腫瘍細胞を含む体積を、線量率ＨＤＲ≧１Ｇｙ／秒として規定される超高線量蓄積率（ＨＤＲ）で照射することも含める工程
も含み、それにより、
・Ｎ回の分割の終了時に前記標的組織（３ｔ）の体積に送達され且つ積算される前記総標的線量（ＤｍｔＴ）は、各分割において前記標的組織（３ｔ）に送達される標的分割線量（Ｄｍｔｊ）の前記Ｎ回の分割ｊにわたる合計ＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ＝Σ（Ｄｃｔｊ＋Ｄｈｔｊ）≧ＤｍｔＴ０として基準（Ｃ１）を満たすように規定され、分割ｊ中に送達される前記標的分割線量（Ｄｍｔｊ）は、
○前記分割ｊ中に従来線量蓄積率（ＣＤＲ）で前記体積に送達される従来標的線量（Ｄｃｔｊ）と、
○前記分割ｊ中に超高線量蓄積率（ＨＤＲ）で前記体積に送達される高率標的線量（Ｄｈｔｊ）と
の合計として規定され、
分割ｊ中に健康な組織（３ｉ）の健康な細胞の体積に送達される前記健康分割線量（Ｄｈｉｊ）は、
○従来線量蓄積率（ＣＤＲ）で前記体積に送達される従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）と、
○超高線量蓄積率（ＨＤＲ）で前記体積に送達される高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）と
の合計Ｄｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊと等しいことと、
前記方法は、
○前記従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）と、
○等価係数（α）及び前記高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）の積と
の合計Ｄｍｈｉｊ＝（Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）として規定される等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）が、各分割ｊ後、前記健康な細胞を保護するための最大等価健康分割線量（Ｄｍｈ０ｉｊ）を超過せず（すなわちＤｍｈｉｊ≦Ｄｍｈ０ｉｊ）、且つ従って基準（Ｃ２．１）を満たすことを確実にすることを含み、前記最大等価健康分割線量（Ｄｍｈ０ｉｊ）は、従来線量蓄積率（ＣＤＲ）のみで健康な細胞に蓄積される線量に対応し、且つ前記健康な細胞（３ｈｉ）の所定の傷害発生確率（ＮＴＣＰ０ｉ）をもたらす最大健康従来分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）以下である（すなわちＤｍｈ０ｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊ）ことと、
Ｎ回の分割が終了時、健康な組織（３ｈｉ）の体積に送達され且つ積算される総等価健康線量（ＤｍｈＴｉ）は、前記等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）の前記Ｎ回の分割ｊにわたる合計ＤｍｈＴｉ＝ΣＤｍｈｉｊ＝Σ（Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）（ここで、α＜１、好ましくはα＞０．５である）として規定され、前記総等価健康線量（ＤｍｈＴｉ）は、前記Ｎ回の分割の終了時、前記健康な細胞を保護するための最大等価健康線量（ＤｍｈＴ０ｉ）を超過せず（すなわちＤｍｈＴｉ≦ＤｍｈＴ０ｉ）、且つ従って基準（Ｃ２．２）を満たし、前記最大等価健康線量（ＤｍｈＴ０ｉ）は、従来線量蓄積率（ＣＤＲ）のみで健康な細胞に蓄積される線量に対応し、且つ前記健康な細胞（３ｈｉ）の所定の傷害発生確率（ＮＴＣＰ０ｉ）をもたらす最大健康従来線量（ＤｃｈＴ０ｉ）以下であり（すなわちＤｍｈＴ０ｉ≦ＤｃｈＴ０ｉ）、
前記等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）及び前記総等価健康線量（ＤｍｈＴｉ）は、前記健康分割線量（Ｄｈｉｊ）及び前記総健康線量（ＤｈＴｉ）が、それぞれ従来線量蓄積率（ＣＤＲ）のみで前記健康な細胞に蓄積された場合よりも低い健康な細胞（３ｈｉ）の傷害発生確率（ＮＴＣＰ０ｉ）をもたらす等価線量であることとを特徴とする、コンピュータ実装方法。
【請求項15】
請求項１～１３のいずれか一項に記載の治療計画システム（ＴＰＳ）は、前記方法を実行するために使用される、請求項１４に記載のコンピュータ実装方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の分野
本発明は、荷電粒子ビーム、好ましくは陽子ビームにより、腫瘍細胞を含む標的組織を治療するための計画を生成するための治療計画システム（ＴＰＳ）に関する。この計画により、治療が終了した時点で腫瘍細胞に隣接する健康な細胞を保護しながら、腫瘍細胞を破壊又は死滅させることを確実にするための所定の臨床基準が満たされる。ＴＰＳは、本発明に特有の基準に従い、従来線量蓄積率（ＣＤＲ）及び／又は超高線量蓄積率（ＨＤＲ）でのセッション又は分割照射を組み合わせることによって計画を構築する。このように生成された計画により、腫瘍細胞に隣接する健康な細胞への損傷の割合を低減し、腫瘍細胞を効果的に治療することが確実なものとなる。
本発明は、荷電粒子ビーム、好ましくは陽子ビームにより、腫瘍細胞を含む標的組織を治療するための計画を生成するための治療計画システム（ＴＰＳ）に関する。この計画により、治療が終了した時点で腫瘍細胞に隣接する健康な細胞を保護しながら、腫瘍細胞を破壊又は死滅させることを確実にするための所定の臨床基準が満たされる。ＴＰＳは、本発明に特有の基準に従い、従来線量蓄積率（ＣＤＲ）及び／又は超高線量蓄積率（ＨＤＲ）でのセッション又は分割照射を組み合わせることによって計画を構築する。このように生成された計画により、腫瘍細胞に隣接する健康な細胞への損傷の割合を低減し、腫瘍細胞を効果的に治療することが確実なものとなる。
【背景技術】
【0002】
発明の背景
電子ビーム、陽子ビーム、重イオンビーム、Ｘ線、γ線等などの粒子又は波動による放射線療法は、腫瘍を患う患者を治療するために不可欠な手段となっている。このような放射線は、腫瘍細胞及び健康な細胞の両方に損傷を与えるため、健康な細胞、特に腫瘍細胞と隣接する健康な細胞を可能な限り温存しつつ、腫瘍細胞を効果的に破壊又は死滅させることを確実にする計画を規定することが癌治療における主要な課題となる。このような計画は、複数の、多くの場合に競合するパラメータを満たさなければならず、そのために極めて複雑である。そのため、治療計画システムは、一般に、コンピュータで生成される。
電子ビーム、陽子ビーム、重イオンビーム、Ｘ線、γ線等などの粒子又は波動による放射線療法は、腫瘍を患う患者を治療するために不可欠な手段となっている。このような放射線は、腫瘍細胞及び健康な細胞の両方に損傷を与えるため、健康な細胞、特に腫瘍細胞と隣接する健康な細胞を可能な限り温存しつつ、腫瘍細胞を効果的に破壊又は死滅させることを確実にする計画を規定することが癌治療における主要な課題となる。このような計画は、複数の、多くの場合に競合するパラメータを満たさなければならず、そのために極めて複雑である。そのため、治療計画システムは、一般に、コンピュータで生成される。
【0003】
治療計画が満たすべき第１の基準は、治療の終了時、腫瘍細胞を破壊／死滅させるのに有効な最小標的線量（ＤｍｔＴ０）以上の総標的線量（ＤｍｔＴ）が、標的を形成する腫瘍細胞に送達されていることを確実にすることである。
【0004】
治療計画によって満たされるべき第２の基準は、腫瘍細胞に隣接する健康な細胞の崩壊を最小限にすることである。腫瘍細胞を含む体積における線量蓄積がいかに正確であろうとも、この腫瘍細胞を含む体積に到達する放射線ビームは、ほとんど必然的に健康な細胞を通過し、そこにある、その体積に取り囲まれた又はその体積に含まれた健康な細胞にも線量を送達する。異なる放射線は、異なるパターンでそれらのエネルギーを蓄積させる。例えば、図１に図示されるように、Ｘ線は、表皮のレベルの近くでそれらのエネルギーの大部分が蓄積し、蓄積したエネルギーは、深度と共に減少する。従って、腫瘍細胞の標的体積の上流に位置する健康な組織は、標的体積の腫瘍細胞よりも高い線量を受ける。これに対して、陽子は、それらのビーム経路の末端近くでそれらのエネルギーの大部分を蓄積させ、いわゆるブラッグピークを形成する。深度が不揃いのそれぞれのブラッグピークを有する多数のビームレットを重ね合わせることにより、腫瘍細胞の体積の深度全体又はその体積の部分に及ぶ個々のブラッグピークの合計（ＳＯＢＰ）を規定することができる。従って、陽子ビームが通過した腫瘍細胞の体積の上流に位置する健康な細胞は、この体積内の腫瘍細胞よりも低い線量を受ける。結果的に、陽子線療法は、深在性腫瘍に高線量を蓄積させるのに適している。
【0005】
腫瘍細胞に隣接する健康な細胞の崩壊を最小限にするには、健康な細胞（ｉ）が受ける総線量（ＤｈＴｉ）が最大許容線量を超えないようにしなければならない。健康な細胞が１セッションで（比較的）安全に受けることができる最大許容線量は、腫瘍細胞を破壊するのに必要となる最小標的線量（ＤｍｔＴ０）よりも実質的に低くなり得るため、総標的線量（ＤｍｔＴ）を１回以上の分割（又はセッション）で腫瘍細胞に送達することができる。
【0006】
従って、治療計画は、放射線の所定の総標的線量（ＤｍｔＴ）をＮ回のセッション又は分割ｊで全ての腫瘍細胞に送達することを含むことができ、ここで、Ｎ≧１であり、各分割ｊで標的分割線量（Ｄｍｔｊ）を腫瘍細胞の体積に送達する。Ｎ＝１である場合、単一セッションで所定の総標的線量の全てが送達される。Ｎ＞１である場合、所定の総標的線量は、全ての腫瘍細胞が、Ｎ回目のセッションの終了時に全ての腫瘍細胞を死滅させるのに必要とされる所定の総標的線量（ＤｍｔＴ）と等しい積算標的線量を受けるように、いくつかの分割回数で場合により異なる腫瘍細胞の体積に送達される。分割の回数Ｎは、健康な組織の性質に依存し、この性質によってそれらが安全に分割において受けることが可能となる最大分割線量が決定される。これは、使用される放射線の種類及び腫瘍細胞に対する健康な細胞の位置にも依存する。これらのパラメータは、腫瘍細胞を含む体積に標的分割線量（Ｄｍｔｊ）を蓄積させることを意図した放射線ビームが通過する、健康な細胞に蓄積する線量を少なくとも部分的に決めるためである。
【0007】
腫瘍細胞は、照射分割後に被った損傷から回復するのに、健康な細胞よりも長い回復時間を有することが観察されている。これにより、治療計画はいくつかの分割に及び、数日及び数週間の期間にわたって分散させることが可能となり、
（ａ）健康な細胞が、それらを保護するのに十分な低い分割線量を受け、
（ｂ）腫瘍細胞が、最小標的線量（ＤｍｔＴ）と少なくとも等しい、Ｎ回の分割にわたって積算された総標的線量を受け、
（ｃ）２つの連続した分割間における回復時間は、健康な細胞が実質的に回復することが可能となるのに十分であるが、腫瘍細胞に十分でないこと
を確実なものにする。治療計画により、治療の終了時、大部分の健康な細胞を温存しつつ、全ての腫瘍細胞が破壊されていることを確実にすることができる。
（ａ）健康な細胞が、それらを保護するのに十分な低い分割線量を受け、
（ｂ）腫瘍細胞が、最小標的線量（ＤｍｔＴ）と少なくとも等しい、Ｎ回の分割にわたって積算された総標的線量を受け、
（ｃ）２つの連続した分割間における回復時間は、健康な細胞が実質的に回復することが可能となるのに十分であるが、腫瘍細胞に十分でないこと
を確実なものにする。治療計画により、治療の終了時、大部分の健康な細胞を温存しつつ、全ての腫瘍細胞が破壊されていることを確実にすることができる。
【0008】
健康な細胞に許容可能な最大分割線量及び最大総線量は、放射線に被ばくした際に所定の組織が障害を発症する確率を規定するものである、正常組織障害発生確率（ＮＴＣＰ）と関連して規定することができる。臓器を選択するためのＮＴＣＰの所与の値をもたらす放射線の境界線量の値は、文献において入手可能である。例えば、（非特許文献１）は、１７１ページの表３において、いくつかの臓器に関して最後の欄で規定されているように、治療症状の５年後に発症する５０％のＮＴＣＰをもたらすいくつかの線量を列挙している。表３における体積１／３～３／３は、照射された対応する臓器の総体積の一部を示している。代わりに、医療従事者は、境界線量を決定するために、個人的な経験又は他の実験データを参照するなどの他のソースを有し得る。
【0009】
歴史的に、放射線療法による治療計画には、治療を受ける細胞に１Ｇｙ／秒未満の従来線量蓄積率（ＣＤＲ）で放射線線量を送達することを含んでいた。稀な例外はあるが、現在の放射線療法の施設では、０．１Ｇｙ／秒近辺の線量率を送達しており、大部分の臨床プロトコルでは、積算して総標的線量（ＤｍｔＴ）に到達するような、２～１５ＧｙのＮ回の標的分割線量（Ｄｍｔｊ）を毎日送達することを伴うが、これは、照射野に位置する正常組織の許容限度を上回ることが多く、これにより腫瘍細胞と共に正常組織が損傷を受ける。近年、従来線量蓄積率（ＣＤＲ）又は超高線量蓄積率（ＨＤＲ）で蓄積される場合、同一線量（Ｄ）で健康な細胞に対して異なる効果を有するが、腫瘍細胞に対してそうでないことが観察されている。ＨＤＲは、１桁以上である場合があり、通常適用される従来線量蓄積率（ＣＤＲ）よりも大きい。例えば、（特許文献１）は、放射線療法を必要とする患者を治療するための体外ビーム放射線療法に使用される治療計画を発生させるコンピュータ実装方法及びシステムを記載している。（特許文献１）に記載される治療計画は、超高線量蓄積率は言うまでもなく、線量蓄積率を考慮に入れていない。
【0010】
超高線量蓄積率（ＨＤＲ）での電荷の蓄積は、ＦＬＡＳＨ放射線療法（＝ＦＬＡＳＨ－ＲＴ）とも称される。ＨＤＲでの超高線量の蓄積は、ＣＤＲでの同一線量の従来の蓄積と比較して健康な組織を大幅に温存することができ、それと同時に、腫瘍細胞がＣＤＲの蓄積よりもＨＤＲの蓄積に対して同等又は更により良好に応答することが動物及び様々な臓器で実験的に立証されている。例えば、ＦＬＡＳＨ－ＲＴは、抗腫瘍効果を変化させずに維持しながら、肺線維症、脳照射後に起こる記憶喪失及び小腸の壊死の発現率の劇的な減少をマウスにおいて誘発することが報告されている。このように特定の正常組織を温存することは、すでにＦＬＡＳＨ－ＲＴで治療を受けた大型動物及び皮膚リンパ腫患者において確認されている。しかしながら、多くの治療センターでは、ミリ秒若しくは秒のオーダーの時間内でＨＤＲでの線量を送達することができる機材を配置するか、又は非常に限られた照射野のサイズでＨＤＲのみで送達するように改変することが可能な機材を配置していない。
【0011】
既存の機材を使用して、可能な限り健康な組織を温存しながら腫瘍細胞を死滅させることが強化された、これまでにないより効果的な治療計画を生成するという課題が未解決のままとなっている。超高線量率（ＨＤＲ）で蓄積された放射線線量に対して、腫瘍細胞と健康な細胞とで生体反応が異なるという発見により、治療計画の有効性を高めるための更なるツールがもたらされる。例えば、（特許文献２）は、癌患者に超高線量蓄積率で放射線を施し、且つ治療薬を投与することによる、腫瘍を治療するための治療計画を記載している。治療計画は、癌患者を治療するために、治療薬と超高線量蓄積率での放射線を組み合わせるとき、抗腫瘍活性に加えて正常組織の保護という二重の恩恵をもたらす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0012】
【特許文献1】米国特許出願公開第２０１２／０１３６１９４号
【特許文献2】国際公開第２０１９０１８８１３号
【非特許文献】
【0013】
【非特許文献1】Kehwar, J. Cancer Res. Ther., Sept. 2005, 1 (3), 168
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0014】
本発明は、荷電粒子ビーム、好ましくは陽子ビームにより、腫瘍細胞を含む標的組織を治療するための計画を生成するための治療計画システム（ＴＰＳ）を提案するものである。計画は、Ｎ回の分割（Ｎ≧１）を組み合わせることを含み、各分割は、
・腫瘍細胞及び／又は健康な細胞を含む体積を、線量率ＣＤＲ＜１Ｇｙ／秒として規定される従来線量蓄積率（ＣＤＲ）で照射すること、及び／又は
・腫瘍細胞及び／又は健康な細胞を含む体積を、線量率ＨＤＲ≧１Ｇｙ／秒として規定される超高線量蓄積率（ＨＤＲ）で照射すること
を含む。
・腫瘍細胞及び／又は健康な細胞を含む体積を、線量率ＣＤＲ＜１Ｇｙ／秒として規定される従来線量蓄積率（ＣＤＲ）で照射すること、及び／又は
・腫瘍細胞及び／又は健康な細胞を含む体積を、線量率ＨＤＲ≧１Ｇｙ／秒として規定される超高線量蓄積率（ＨＤＲ）で照射すること
を含む。
【0015】
腫瘍細胞及び／又は健康な細胞にＣＤＲ及びＨＤＲで蓄積される線量の選択を慎重に組み合わせることにより、腫瘍細胞を効率的に死滅させ、健康な組織を多く温存する最適な計画を達成することができる。本発明のこれら及び他の利点を以下の項で更に詳細に説明する。
【0016】
発明の概要
本発明の目的は、健康な組織を形成している健康な細胞によって取り囲まれ、及び／又は同様に健康な細胞を包囲する外周表面内に包囲された腫瘍細胞を含む標的組織を荷電粒子ビーム、好ましくは陽子ビームで治療するための計画を生成するための治療計画システム（ＴＰＳ）によって達成される。計画は、照射のＮ回の分割からなり、ここで、Ｎ≧１であり、及び計画は、以下の基準を満たすことを含む。
（Ｃ１）Ｎ回の分割の終了時、標的組織（３ｔ）の全ての腫瘍細胞は、各分割において受けられる標的分割線量（Ｄｍｔｊ）の合計に等しい総標的線量（ＤｍｔＴ）を受けている必要があり（すなわちＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ）、総標的線量は、腫瘍細胞を死滅させるための最小標的線量（ＤｍｔＴ０）に少なくとも等しい、すなわちＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ≧ＤｍｔＴ０であり、
（Ｃ２）Ｎ回の分割の終了時、外周表面を取り囲むか又はその中に包囲された健康な組織の全ての健康な細胞（３ｈｉ）は、
（Ｃ２．１）各分割ｊにおいて受けられる健康分割線量（Ｄｈｉｊ）が、分割ｊの終了時、健康な細胞を保護するための所定の閾値を超過せず、及び
（Ｃ２．２）Ｎ回の分割の終了時に受けられ且つ積算される総健康線量（ＤｈＴｉ）が、Ｎ回の分割の治療の終了時、健康な細胞を保護するための所定の閾値を超過しない
ように、各分割ｊにおいて受けられる健康分割線量（Ｄｈｉｊ）の合計と等しい総健康線量（ＤｈＴｉ）を受けている必要がある（すなわちＤｈＴｉ＝ΣＤｈｉｊ）。
本発明の目的は、健康な組織を形成している健康な細胞によって取り囲まれ、及び／又は同様に健康な細胞を包囲する外周表面内に包囲された腫瘍細胞を含む標的組織を荷電粒子ビーム、好ましくは陽子ビームで治療するための計画を生成するための治療計画システム（ＴＰＳ）によって達成される。計画は、照射のＮ回の分割からなり、ここで、Ｎ≧１であり、及び計画は、以下の基準を満たすことを含む。
（Ｃ１）Ｎ回の分割の終了時、標的組織（３ｔ）の全ての腫瘍細胞は、各分割において受けられる標的分割線量（Ｄｍｔｊ）の合計に等しい総標的線量（ＤｍｔＴ）を受けている必要があり（すなわちＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ）、総標的線量は、腫瘍細胞を死滅させるための最小標的線量（ＤｍｔＴ０）に少なくとも等しい、すなわちＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ≧ＤｍｔＴ０であり、
（Ｃ２）Ｎ回の分割の終了時、外周表面を取り囲むか又はその中に包囲された健康な組織の全ての健康な細胞（３ｈｉ）は、
（Ｃ２．１）各分割ｊにおいて受けられる健康分割線量（Ｄｈｉｊ）が、分割ｊの終了時、健康な細胞を保護するための所定の閾値を超過せず、及び
（Ｃ２．２）Ｎ回の分割の終了時に受けられ且つ積算される総健康線量（ＤｈＴｉ）が、Ｎ回の分割の治療の終了時、健康な細胞を保護するための所定の閾値を超過しない
ように、各分割ｊにおいて受けられる健康分割線量（Ｄｈｉｊ）の合計と等しい総健康線量（ＤｈＴｉ）を受けている必要がある（すなわちＤｈＴｉ＝ΣＤｈｉｊ）。
【0017】
ＴＰＳは、腫瘍細胞及び／又は健康な細胞を含む体積を、線量率ＣＤＲ＜１Ｇｙ／秒として規定される従来線量蓄積率（ＣＤＲ）で照射することを含むＮ回の分割を規定するように構成される。
【0018】
本発明によれば、治療するための計画は、健康な細胞及び好ましくは同様に腫瘍細胞を含む体積を、線量率ＨＤＲ≧１Ｇｙ／秒として規定される超高線量蓄積率（ＨＤＲ）で照射することも含めるように構成される。
【0019】
Ｎ回の分割の終了時、標的組織の体積に送達され且つ積算される総標的線量（ＤｍｔＴ）は、各分割で標的組織に送達される標的分割線量（Ｄｍｔｊ）のＮ回の分割ｊにわたる合計ＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ＝Σ（Ｄｃｔｊ＋Ｄｈｔｊ）≧ＤｍｔＴ０として基準（Ｃ１）を満たすように規定され、ここで、分割ｊ中に送達される標的分割線量（Ｄｍｔｊ）は、
・分割ｊ中に従来線量蓄積率（ＣＤＲ）でその体積に送達される従来標的線量（Ｄｃｔｊ）と、
・分割ｊ中に超高線量蓄積率（ＨＤＲ）でその体積に送達される高率標的線量（Ｄｈｔｊ）と
の合計として規定される。
・分割ｊ中に従来線量蓄積率（ＣＤＲ）でその体積に送達される従来標的線量（Ｄｃｔｊ）と、
・分割ｊ中に超高線量蓄積率（ＨＤＲ）でその体積に送達される高率標的線量（Ｄｈｔｊ）と
の合計として規定される。
【0020】
分割ｊ中に健康な組織（３ｉ）の健康な細胞の体積に送達される健康分割線量（Ｄｈｉｊ）は、
・従来線量蓄積率（ＣＤＲ）でその体積に送達される従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）と、
・超高線量蓄積率（ＨＤＲ）でその体積に送達される高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）と
の合計Ｄｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊと等しい。
・従来線量蓄積率（ＣＤＲ）でその体積に送達される従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）と、
・超高線量蓄積率（ＨＤＲ）でその体積に送達される高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）と
の合計Ｄｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊと等しい。
【0021】
本発明の趣旨は、
・従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）と、
・等価係数（α）及び高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）の積と
の合計Ｄｍｈｉｊ＝（Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）としての等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）が、各分割ｊ後、健康な細胞を保護するための最大等価健康分割線量（Ｄｍｈ０ｉｊ）を超過せず（すなわちＤｍｈｉｊ≦Ｄｍｈ０ｉｊ）、且つ従って基準（Ｃ２．１）を満たすことを確実にするようにＴＰＳが構成されることであり、ここで、最大等価健康分割線量（Ｄｍｈ０ｉｊ）は、従来線量蓄積率（ＣＤＲ）のみで健康な細胞に蓄積された線量に対応し、且つ健康な細胞に所定の傷害発生確率（ＮＴＣＰ０ｉ）をもたらす最大健康従来分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）以下である（すなわちＤｍｈ０ｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊ）。
・従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）と、
・等価係数（α）及び高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）の積と
の合計Ｄｍｈｉｊ＝（Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）としての等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）が、各分割ｊ後、健康な細胞を保護するための最大等価健康分割線量（Ｄｍｈ０ｉｊ）を超過せず（すなわちＤｍｈｉｊ≦Ｄｍｈ０ｉｊ）、且つ従って基準（Ｃ２．１）を満たすことを確実にするようにＴＰＳが構成されることであり、ここで、最大等価健康分割線量（Ｄｍｈ０ｉｊ）は、従来線量蓄積率（ＣＤＲ）のみで健康な細胞に蓄積された線量に対応し、且つ健康な細胞に所定の傷害発生確率（ＮＴＣＰ０ｉ）をもたらす最大健康従来分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）以下である（すなわちＤｍｈ０ｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊ）。
【0022】
本発明の趣旨は、Ｎ回の分割の終了時、健康な組織の体積に送達され且つ積算される総等価健康線量（ＤｍｈＴｉ）が、等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）のＮ回の分割ｊにわたる合計ＤｍｈＴｉ＝ΣＤｍｈｉｊ＝Σ（Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）（ここで、α≦１、好ましくはα＞０．５である）として規定されることを確実にするようにＴＰＳが構成されることでもあり、ここで、総等価健康線量（ＤｍｈＴｉ）は、Ｎ回の分割の終了時、健康な細胞を保護するための最大等価健康線量（ＤｍｈＴ０ｉ）を超過せず（すなわちＤｍｈＴｉ≦ＤｍｈＴ０ｉ）、且つ従って基準（Ｃ２．２）を満たし、最大等価健康線量（ＤｍｈＴ０ｉ）は、従来線量蓄積率（ＣＤＲ）のみで健康な細胞に蓄積された線量に対応し、且つ健康な細胞（３ｈｉ）に所定の傷害発生確率（ＮＴＣＰ０ｉ）をもたらす最大健康従来線量（ＤｃｈＴ０ｉ）以下である（すなわちＤｍｈＴ０ｉ≦ＤｃｈＴ０ｉ）。
【0023】
等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）及び総等価健康線量（ＤｍｈＴｉ）は、あたかも健康分割線量（Ｄｈｉｊ）及び総健康線量（ＤｈＴｉ）が、それぞれ従来線量蓄積率（ＣＤＲ）のみで健康な細胞に蓄積されているように、健康な細胞に同等又はより低い傷害発生確率（ＮＴＣＰ０ｉ）をもたらす等価線量として規定される。
【0024】
本発明の一実施形態では、分割ｊ中、
・健康な組織の体積が従来線量蓄積率（ＣＤＲ）のみで照射された場合、その分割におけるその体積に対してＤｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊとなるか、又は
・健康な組織の体積が超高線量率（ＨＤＲ）のみで照射された場合、その分割におけるその体積に対してＤｍｈｉｊ＝αＤｈｈｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊ及びＤｈｈｉｊ≦Ｄｈｈ０ｉｊとなり、ここで、Ｄｈｈ０ｉｊは、健康な組織（３ｉ）の健康な細胞を保護するために超過してはならない、単一の分割ｊにおいてＨＤＲのみで送達される最大高率健康分割線量であるか、又は
・健康な組織の体積が従来線量蓄積率（ＣＤＲ）及び超高線量蓄積率（ＨＤＲ）の両方で照射された場合、Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊ及びＤｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊ＜Ｄｈｈ０ｉｊとなる。
・健康な組織の体積が従来線量蓄積率（ＣＤＲ）のみで照射された場合、その分割におけるその体積に対してＤｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊとなるか、又は
・健康な組織の体積が超高線量率（ＨＤＲ）のみで照射された場合、その分割におけるその体積に対してＤｍｈｉｊ＝αＤｈｈｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊ及びＤｈｈｉｊ≦Ｄｈｈ０ｉｊとなり、ここで、Ｄｈｈ０ｉｊは、健康な組織（３ｉ）の健康な細胞を保護するために超過してはならない、単一の分割ｊにおいてＨＤＲのみで送達される最大高率健康分割線量であるか、又は
・健康な組織の体積が従来線量蓄積率（ＣＤＲ）及び超高線量蓄積率（ＨＤＲ）の両方で照射された場合、Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊ及びＤｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊ＜Ｄｈｈ０ｉｊとなる。
【0025】
等価係数αは、必ずしも定数である必要はない。例えば、αは、
・定数であり、好ましくは１／ｋと等しく、ここで、ｋ＝１．２～１．５（すなわちα＝１／ｋ、ｋ＝１．２～１．５）であり、好ましくはα＜０．９、より好ましくはα＜０．８５、最も好ましくはα＜０．７であるか、又は
・超高率（ＨＤＲ）で蓄積された線量のＨＤＲ比率、ｘＨ＝Ｄｈｈｉｊ／（Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊ）に依存し、ｘＨ＝１（すなわちＨＤＲのみ）の１／ｋと、ｘＨ＝０（すなわちＣＤＲのみ）の１との間で変動するか
のいずれかであり得る。
・定数であり、好ましくは１／ｋと等しく、ここで、ｋ＝１．２～１．５（すなわちα＝１／ｋ、ｋ＝１．２～１．５）であり、好ましくはα＜０．９、より好ましくはα＜０．８５、最も好ましくはα＜０．７であるか、又は
・超高率（ＨＤＲ）で蓄積された線量のＨＤＲ比率、ｘＨ＝Ｄｈｈｉｊ／（Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊ）に依存し、ｘＨ＝１（すなわちＨＤＲのみ）の１／ｋと、ｘＨ＝０（すなわちＣＤＲのみ）の１との間で変動するか
のいずれかであり得る。
【0026】
健康な細胞を保護するために超過してはならない境界線量Ｄｃｈ０ｉｊ及びＤｈｈ０ｉｊ並びにＤｃｈＴ０ｉ及びＤｈｈＴ０ｉの値は、異なる方法で決定することができる。Ｄｃｈ０ｉｊ及びＤｃｈＴ０ｉは、医療従事者（臨床医）によって予め規定することができるか又は文献において規定することができる。他方で、Ｄｈｈ０ｉ及びＤｈｈＴ０ｉは、
・ＨＤＲの所与の値について、医療従事者によって予め規定されるか若しくは文献において規定されるか、又は
・ＨＤＲの所与の値について、それぞれＤｈｈ０ｉｊ＝ｋ Ｄｃｈ０ｉｊ及びＤｈｈ０Ｔｉ＝ｋ ＤｃｈＴ０ｉとして規定され、ここで、ｋは、１．２～１．５に含まれる（すなわちｋ＝１．２～１．５）か、又は
・線量及び線量率の関数として、健康な組織の正常組織障害発生確率（ＮＴＣＰ）の予め確立された曲線によって規定され、ここで、Ｄｈｈ０ｉｊ及びＤｈｈＴ０ｉは、それぞれＣＤＲのみで送達された線量Ｄｃｈ０ｉｊ及びＤｃｈＴ０ｉと同じＮＴＣＰを有するＨＤＲのみで送達された線量として規定されるか
のいずれかであり得る。
・ＨＤＲの所与の値について、医療従事者によって予め規定されるか若しくは文献において規定されるか、又は
・ＨＤＲの所与の値について、それぞれＤｈｈ０ｉｊ＝ｋ Ｄｃｈ０ｉｊ及びＤｈｈ０Ｔｉ＝ｋ ＤｃｈＴ０ｉとして規定され、ここで、ｋは、１．２～１．５に含まれる（すなわちｋ＝１．２～１．５）か、又は
・線量及び線量率の関数として、健康な組織の正常組織障害発生確率（ＮＴＣＰ）の予め確立された曲線によって規定され、ここで、Ｄｈｈ０ｉｊ及びＤｈｈＴ０ｉは、それぞれＣＤＲのみで送達された線量Ｄｃｈ０ｉｊ及びＤｃｈＴ０ｉと同じＮＴＣＰを有するＨＤＲのみで送達された線量として規定されるか
のいずれかであり得る。
【0027】
例えば、Ｎ回の分割の終了時の最大健康従来線量（ＤｃｈＴ０ｉ）及び最大健康高率線量（ＤｈｈＴ０ｉ）は、健康な組織を選択するために、以下のように規定することができる。
【0028】
【表1】
【0029】
一実施形態では、Ｎ回の分割中、外周表面の上流に位置する全ての健康な組織が従来線量蓄積率のみで照射され、ここで、
・各分割ｊにおいて、前記健康な組織に蓄積された健康分割線量（Ｄｈｉｊ）（従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）と等しい）が最大健康従来分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）を超過せず、
・Ｎ回の分割の終了時、前記健康な組織に蓄積された総健康線量（ＤｈＴｉ）（従来健康線量（Ｄｃｈｉ）と等しい）が最大健康従来線量（Ｄｃｈ０Ｔｉ）を超過せず、
ＴＰＳにおいて規定される荷電粒子ビームが、外周表面を透通する前に前記健康な細胞を横断するとき、健康な細胞は、外周表面の上流に位置している。
・各分割ｊにおいて、前記健康な組織に蓄積された健康分割線量（Ｄｈｉｊ）（従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）と等しい）が最大健康従来分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）を超過せず、
・Ｎ回の分割の終了時、前記健康な組織に蓄積された総健康線量（ＤｈＴｉ）（従来健康線量（Ｄｃｈｉ）と等しい）が最大健康従来線量（Ｄｃｈ０Ｔｉ）を超過せず、
ＴＰＳにおいて規定される荷電粒子ビームが、外周表面を透通する前に前記健康な細胞を横断するとき、健康な細胞は、外周表面の上流に位置している。
【0030】
一実施形態では、外周表面の下流に位置する全ての健康な組織が超高線量蓄積率のみで照射され、ここで、
・各分割ｊにおいて前記健康な組織に蓄積された健康分割線量（Ｄｈｉｊ）（高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）と等しい）が最大高率健康分割線量（Ｄｈｈ０ｉｊ）を超過せず、
・Ｎ回の分割の終了時、前記健康な組織に蓄積された総健康線量（ＤｈＴｉ）（高率健康線量（ＤｈｈＴｉ）と等しい）が最大健康従来線量（Ｄｃｈ０Ｔｉ）を超過せず、
荷電粒子ビームが、外周表面から出た後にのみ前記健康な細胞を横断するとき、健康な細胞は、外周表面の下流に位置している。
・各分割ｊにおいて前記健康な組織に蓄積された健康分割線量（Ｄｈｉｊ）（高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）と等しい）が最大高率健康分割線量（Ｄｈｈ０ｉｊ）を超過せず、
・Ｎ回の分割の終了時、前記健康な組織に蓄積された総健康線量（ＤｈＴｉ）（高率健康線量（ＤｈｈＴｉ）と等しい）が最大健康従来線量（Ｄｃｈ０Ｔｉ）を超過せず、
荷電粒子ビームが、外周表面から出た後にのみ前記健康な細胞を横断するとき、健康な細胞は、外周表面の下流に位置している。
【0031】
好ましい実施形態では、計画の分割のうちの１つ以上は、任意の順番で実行される以下の工程、
・各々が様々なビームレットによって形成される、第１の方向に対して平行な第１の荷電粒子ビーム又は荷電粒子ビームの群により、
○１回以上の分割の各々又は一部において、標的組織（３ｔ）の腫瘍細胞の少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％に従来標的分割線量（Ｄｃｔｊ）が送達され、
○１回以上の分割の各々又は一部において、外周表面を取り囲み且つその中に包囲された健康な組織（３ｈｉ）に、最大健康従来分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）よりも低い従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）（すなわちＤｃｈｉｊ＜Ｄｃｈ０ｉｊ）が送達される
ように、従来線量を従来線量蓄積率（ＣＤＲ）で送達する第１の工程と、
・第１の工程後、第１の方向と同じ又は異なる第２の方向に対して平行な第２の荷電粒子ビーム又は荷電粒子ビームの群により、
○標的組織の腫瘍細胞の１００％が従来の率（ＣＤＲ）及び／又は超高率（ＨＤＲ）で分割線量を受けているように、１回以上の分割の各々又は一部において標的組織に高率標的分割線量（Ｄｈｔｊ）が送達され、
○全ての健康な細胞に従来の率（ＣＤＲ）及び超高率（ＨＤＲ）の両方で送達される等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）が最大従来健康分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）を超過しない（すなわちＤｍｈｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊ）ように、１回以上の分割の各々又は一部において、外周表面を取り囲み且つその中にある健康な組織に高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）が送達される
ように、超高線量蓄積率（ＨＤＲ）で高率線量を送達する第２の工程と
を含む。
・各々が様々なビームレットによって形成される、第１の方向に対して平行な第１の荷電粒子ビーム又は荷電粒子ビームの群により、
○１回以上の分割の各々又は一部において、標的組織（３ｔ）の腫瘍細胞の少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％に従来標的分割線量（Ｄｃｔｊ）が送達され、
○１回以上の分割の各々又は一部において、外周表面を取り囲み且つその中に包囲された健康な組織（３ｈｉ）に、最大健康従来分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）よりも低い従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）（すなわちＤｃｈｉｊ＜Ｄｃｈ０ｉｊ）が送達される
ように、従来線量を従来線量蓄積率（ＣＤＲ）で送達する第１の工程と、
・第１の工程後、第１の方向と同じ又は異なる第２の方向に対して平行な第２の荷電粒子ビーム又は荷電粒子ビームの群により、
○標的組織の腫瘍細胞の１００％が従来の率（ＣＤＲ）及び／又は超高率（ＨＤＲ）で分割線量を受けているように、１回以上の分割の各々又は一部において標的組織に高率標的分割線量（Ｄｈｔｊ）が送達され、
○全ての健康な細胞に従来の率（ＣＤＲ）及び超高率（ＨＤＲ）の両方で送達される等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）が最大従来健康分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）を超過しない（すなわちＤｍｈｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊ）ように、１回以上の分割の各々又は一部において、外周表面を取り囲み且つその中にある健康な組織に高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）が送達される
ように、超高線量蓄積率（ＨＤＲ）で高率線量を送達する第２の工程と
を含む。
【0032】
第２の荷電粒子ビーム又は荷電粒子ビームの群は、外周表面を取り囲むか又はその中にある任意の健康な組織において第１の荷電粒子ビーム又は荷電粒子ビームの群と重ならないように選択され得る。
【0033】
代替的な好ましい実施形態では、計画は、
・標的組織の腫瘍細胞の少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％に従来標的分割線量（Ｄｃｔｊ）が送達され、
・外周表面を取り囲み且つその中に包囲された健康な組織（３ｈｉ）に、最大健康従来分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）よりも低い従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）（すなわちＤｃｈｉｊ＜Ｄｃｈ０ｉｊ）が送達され、
・標的組織の腫瘍細胞の１００％が従来の率（ＣＤＲ）及び／又は超高率（ＨＤＲ）で分割線量を受けているように、１回以上の分割の各々又は一部において標的組織に高率標的分割線量（Ｄｈｔｊ）が送達され、
・全ての健康な細胞に従来の率（ＣＤＲ）と超高率（ＨＤＲ）との両方で送達される等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）が最大従来健康分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）を超過しない（すなわちＤｍｈｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊ）ように、１回以上の分割の各々又は一部において、外周表面を取り囲み且つその中にある健康な組織に高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）が送達される
ような、ビームレットによって形成される、第１の方向に対して平行な単一の荷電粒子ビーム（ＰＢ）又はビーム群を含む。
・標的組織の腫瘍細胞の少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％に従来標的分割線量（Ｄｃｔｊ）が送達され、
・外周表面を取り囲み且つその中に包囲された健康な組織（３ｈｉ）に、最大健康従来分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）よりも低い従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）（すなわちＤｃｈｉｊ＜Ｄｃｈ０ｉｊ）が送達され、
・標的組織の腫瘍細胞の１００％が従来の率（ＣＤＲ）及び／又は超高率（ＨＤＲ）で分割線量を受けているように、１回以上の分割の各々又は一部において標的組織に高率標的分割線量（Ｄｈｔｊ）が送達され、
・全ての健康な細胞に従来の率（ＣＤＲ）と超高率（ＨＤＲ）との両方で送達される等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）が最大従来健康分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）を超過しない（すなわちＤｍｈｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊ）ように、１回以上の分割の各々又は一部において、外周表面を取り囲み且つその中にある健康な組織に高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）が送達される
ような、ビームレットによって形成される、第１の方向に対して平行な単一の荷電粒子ビーム（ＰＢ）又はビーム群を含む。
【0034】
外周表面は、不確定領域を規定し、異なる比率で混在する腫瘍細胞と健康な細胞との両方を含む領域として規定された不確定体積を含み得る。この場合、ＴＰＳは、
・総健康線量（ＤｈＴｉ＝ＤｃｈＴｉ＋ＤｈｈＴｉ）が最小標的線量（ＤｍｔＴ０）よりも大きく、且つ最大高率健康線量（ＤｈｈＴ０ｉ）よりも低く（すなわちＤｍｔＴ０＜ＤｈＴｉ＜ＤｈｈＴ０ｉ）、
・Ｎ回の分割の終了時に送達される総等価健康線量（ＤｍｈＴｉ＝ＤｃｈＴｉ＋αＤｈｈＴｉ）が、不確定領域に存在する健康な組織（３ｈｉ）の最大健康従来線量（ＤｃｈＴ０ｉ）よりも低く（すなわちＤｍｈＴｉ＜ＤｃｈＴ０ｉ）、
・各分割ｊにおいて送達される等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）が、不確定領域に存在する健康な組織（３ｈｉ）の最大健康従来分割線量（ＤｃｈＴ０ｉｊ）よりも低い（すなわちＤｍｈＴｉ＜ＤｃｈＴ０ｉ）
ように、Ｎ回の分割の終了時に不確定体積の全域に総健康線量（ＤｈＴｉ）を送達することを含み得る。
・総健康線量（ＤｈＴｉ＝ＤｃｈＴｉ＋ＤｈｈＴｉ）が最小標的線量（ＤｍｔＴ０）よりも大きく、且つ最大高率健康線量（ＤｈｈＴ０ｉ）よりも低く（すなわちＤｍｔＴ０＜ＤｈＴｉ＜ＤｈｈＴ０ｉ）、
・Ｎ回の分割の終了時に送達される総等価健康線量（ＤｍｈＴｉ＝ＤｃｈＴｉ＋αＤｈｈＴｉ）が、不確定領域に存在する健康な組織（３ｈｉ）の最大健康従来線量（ＤｃｈＴ０ｉ）よりも低く（すなわちＤｍｈＴｉ＜ＤｃｈＴ０ｉ）、
・各分割ｊにおいて送達される等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）が、不確定領域に存在する健康な組織（３ｈｉ）の最大健康従来分割線量（ＤｃｈＴ０ｉｊ）よりも低い（すなわちＤｍｈＴｉ＜ＤｃｈＴ０ｉ）
ように、Ｎ回の分割の終了時に不確定体積の全域に総健康線量（ＤｈＴｉ）を送達することを含み得る。
【0035】
本発明のＴＰＳは、単一散乱モード若しくは重散乱モードにおいて又はペンシルビームスキャン（ＰＢＳ）によって送達され得る陽子ビームを荷電粒子ビームとして規定することができる。
【0036】
本発明は、健康な組織（３ｈｉ）を形成し、添字ｉが健康な組織（３ｈｉ）の種類を示す、健康な細胞によって取り囲まれ、及び／又は同様に健康な細胞を包囲する外周表面内に包囲された腫瘍細胞を含む標的組織（３ｔ）を荷電粒子ビーム、好ましくは陽子ビームで治療するための計画を生成するための、好ましくは上記で規定された治療計画システム（ＴＰＳ）を使用することによって実装されたコンピュータ実装方法にも関する。計画は、照射のＮ回の分割からなり、ここで、Ｎ≧１であり、及び計画は、以下の基準を満たすことを含む。
（Ｃ１）Ｎ回の分割の終了時、標的組織（３ｔ）の全ての腫瘍細胞は、各分割において受けられる標的分割線量（Ｄｍｔｊ）の合計に等しい総標的線量（ＤｍｔＴ）を受けている必要があり（すなわちＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ）、総標的線量は、腫瘍細胞を死滅させるための最小標的線量（ＤｍｔＴ０）に少なくとも等しい、すなわちＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ≧ＤｍｔＴ０であり、
（Ｃ２）Ｎ回の分割の終了時、外周表面を取り囲むか又はその中に包囲された健康な組織の全ての健康な細胞（３ｈｉ）は、
（Ｃ２．１）各分割ｊにおいて受けられる健康分割線量（Ｄｈｉｊ）が、分割割ｊの終了時、健康な細胞を保護するための所定の閾値を超過せず、
（Ｃ２．２）Ｎ回の分割の終了時に受けられ且つ積算される総健康線量（ＤｈＴｉ）が、Ｎ回の分割の治療の終了時、健康な細胞を保護するための所定の閾値を超過しない
ように、各分割ｊにおいて受けられる健康分割線量（Ｄｈｉｊ）の合計と等しい総健康線量（ＤｈＴｉ）を受けている必要がある（すなわちＤｈＴｉ＝ΣＤｈｉｊ）。
（Ｃ１）Ｎ回の分割の終了時、標的組織（３ｔ）の全ての腫瘍細胞は、各分割において受けられる標的分割線量（Ｄｍｔｊ）の合計に等しい総標的線量（ＤｍｔＴ）を受けている必要があり（すなわちＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ）、総標的線量は、腫瘍細胞を死滅させるための最小標的線量（ＤｍｔＴ０）に少なくとも等しい、すなわちＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ≧ＤｍｔＴ０であり、
（Ｃ２）Ｎ回の分割の終了時、外周表面を取り囲むか又はその中に包囲された健康な組織の全ての健康な細胞（３ｈｉ）は、
（Ｃ２．１）各分割ｊにおいて受けられる健康分割線量（Ｄｈｉｊ）が、分割割ｊの終了時、健康な細胞を保護するための所定の閾値を超過せず、
（Ｃ２．２）Ｎ回の分割の終了時に受けられ且つ積算される総健康線量（ＤｈＴｉ）が、Ｎ回の分割の治療の終了時、健康な細胞を保護するための所定の閾値を超過しない
ように、各分割ｊにおいて受けられる健康分割線量（Ｄｈｉｊ）の合計と等しい総健康線量（ＤｈＴｉ）を受けている必要がある（すなわちＤｈＴｉ＝ΣＤｈｉｊ）。
【0037】
方法は、以下の工程を含む。
・Ｎ回の分割において、腫瘍細胞及び／又は健康な細胞を含む体積を、線量率ＣＤＲ＜１Ｇｙ／秒として規定される従来線量蓄積率（ＣＤＲ）で照射することを含み、
・Ｎ回の分割において、健康な細胞及び好ましくは腫瘍細胞を含む体積を、線量率ＨＤＲ≧１Ｇｙ／秒として規定される超高線量蓄積率（ＨＤＲ）で照射することも含み、それにより、
・Ｎ回の分割の終了時、標的組織（３ｔ）の体積に送達され且つ積算される総標的線量（ＤｍｔＴ）は、各分割において標的組織（３ｔ）に送達される標的分割線量（Ｄｍｔｊ）のＮ回の分割ｊにわたる合計ＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ＝Σ（Ｄｃｔｊ＋Ｄｈｔｊ）≧ＤｍｔＴ０として基準（Ｃ１）を満たすように規定され、ここで、分割ｊ中に送達される標的分割線量（Ｄｍｔｊ）は、
○分割ｊ中に従来線量蓄積率（ＣＤＲ）でその体積に送達される従来標的線量（Ｄｃｔｊ）と、
○分割ｊ中に超高線量蓄積率（ＨＤＲ）でその体積に送達される高率標的線量（Ｄｈｔｊ）と
の合計として規定される。
・Ｎ回の分割において、腫瘍細胞及び／又は健康な細胞を含む体積を、線量率ＣＤＲ＜１Ｇｙ／秒として規定される従来線量蓄積率（ＣＤＲ）で照射することを含み、
・Ｎ回の分割において、健康な細胞及び好ましくは腫瘍細胞を含む体積を、線量率ＨＤＲ≧１Ｇｙ／秒として規定される超高線量蓄積率（ＨＤＲ）で照射することも含み、それにより、
・Ｎ回の分割の終了時、標的組織（３ｔ）の体積に送達され且つ積算される総標的線量（ＤｍｔＴ）は、各分割において標的組織（３ｔ）に送達される標的分割線量（Ｄｍｔｊ）のＮ回の分割ｊにわたる合計ＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ＝Σ（Ｄｃｔｊ＋Ｄｈｔｊ）≧ＤｍｔＴ０として基準（Ｃ１）を満たすように規定され、ここで、分割ｊ中に送達される標的分割線量（Ｄｍｔｊ）は、
○分割ｊ中に従来線量蓄積率（ＣＤＲ）でその体積に送達される従来標的線量（Ｄｃｔｊ）と、
○分割ｊ中に超高線量蓄積率（ＨＤＲ）でその体積に送達される高率標的線量（Ｄｈｔｊ）と
の合計として規定される。
【0038】
分割ｊ中に健康な組織（３ｉ）の健康な細胞の体積に送達される健康分割線量（Ｄｈｉｊ）は、
○従来線量蓄積率（ＣＤＲ）でその体積に送達される従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）と、
○超高線量蓄積率（ＨＤＲ）でその体積に送達される高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）と
の合計Ｄｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊと等しい。
○従来線量蓄積率（ＣＤＲ）でその体積に送達される従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）と、
○超高線量蓄積率（ＨＤＲ）でその体積に送達される高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）と
の合計Ｄｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊと等しい。
【0039】
方法は、
○従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）と、
○等価係数（α）及び高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）の積と
の合計Ｄｍｈｉｊ＝（Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）として規定される等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）が、各分割ｊ後、健康な細胞を保護するための最大等価健康分割線量（Ｄｍｈ０ｉｊ）を超過せず（すなわちＤｍｈｉｊ≦Ｄｍｈ０ｉｊ）、且つ従って基準（Ｃ２．１）を満たすことを確実にすることを含み、ここで、最大等価健康分割線量（Ｄｍｈ０ｉｊ）は、従来線量蓄積率（ＣＤＲ）のみで健康な細胞に蓄積された線量に対応し、且つ健康な細胞（３ｈｉ）に所定の傷害発生確率（ＮＴＣＰ０ｉ）をもたらす最大健康従来分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）以下である（すなわちＤｍｈ０ｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊ）。
○従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）と、
○等価係数（α）及び高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）の積と
の合計Ｄｍｈｉｊ＝（Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）として規定される等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）が、各分割ｊ後、健康な細胞を保護するための最大等価健康分割線量（Ｄｍｈ０ｉｊ）を超過せず（すなわちＤｍｈｉｊ≦Ｄｍｈ０ｉｊ）、且つ従って基準（Ｃ２．１）を満たすことを確実にすることを含み、ここで、最大等価健康分割線量（Ｄｍｈ０ｉｊ）は、従来線量蓄積率（ＣＤＲ）のみで健康な細胞に蓄積された線量に対応し、且つ健康な細胞（３ｈｉ）に所定の傷害発生確率（ＮＴＣＰ０ｉ）をもたらす最大健康従来分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）以下である（すなわちＤｍｈ０ｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊ）。
【0040】
方法は、Ｎ回の分割の終了時、健康な組織（３ｈｉ）の体積に送達され且つ積算される総等価健康線量（ＤｍｈＴｉ）が、等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）のＮ回の分割ｊにわたる合計ＤｍｈＴｉ＝ΣＤｍｈｉｊ＝Σ（Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）（ここで、α＜１、好ましくはα＞０．５である）として規定されることを確実にすることも含み、ここで、総等価健康線量（ＤｍｈＴｉ）は、Ｎ回の分割の終了時、健康な細胞を保護するための最大等価健康線量（ＤｍｈＴ０ｉ）を超過せず（すなわちＤｍｈＴｉ≦ＤｍｈＴ０ｉ）、且つ従って基準（Ｃ２．２）を満たし、最大等価健康線量（ＤｍｈＴ０ｉ）は、従来線量蓄積率（ＣＤＲ）のみで健康な細胞に蓄積された線量に対応し、且つ健康な細胞（３ｈｉ）に所定の傷害発生確率（ＮＴＣＰ０ｉ）をもたらす最大健康従来線量（ＤｃｈＴ０ｉ）以下である（すなわちＤｍｈＴ０ｉ≦ＤｃｈＴ０ｉ）。
【0041】
等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）及び総等価健康線量（ＤｍｈＴｉ）は、健康分割線量（Ｄｈｉｊ）及び総健康線量（ＤｈＴｉ）がそれぞれ従来線量蓄積率（ＣＤＲ）のみで健康な細胞に蓄積されている場合よりも低い健康な細胞（３ｈｉ）の傷害発生確率（ＮＴＣＰ０ｉ）をもたらす等価線量である。
【図面の簡単な説明】
【0042】
【図1a】合計すると腫瘍（３）の深度全体にまたがる個々のブラッグピークの合計（ＳＯＢＰ）を形成する、Ｘ線（ＸＲ）及び陽子ビームレットの透過深度（ｚ）の関数として組織へのエネルギー蓄積を示す。
【図1b】腫瘍細胞を含む標的細胞を通過する、陽子ビーム方向に対して平行な断面を示す。
【図1c】対応するＳＯＢＰを示す。
【図2a】健康な細胞（３ｈｉ）に取り囲まれ、及び／又は同様に健康な細胞（３ｈｉ）を包囲する外周表面内に包囲された腫瘍細胞を含む標的組織（３ｔ）を図示する。
【図3】健康な組織（３ｈｉ）を参照したＮ回の分割に分割された治療計画の一部を示し、各分割には、第Ｎ回の分割を終了した時点で総等価健康線量（ＤｍｈＴｉ）に積算される従来の率（ＣＤＲ）及び／又は超高率（ＨＤＲ）での所定の線量（Ｄｈｉｊ）の送達が含まれる。
【図4a】健康な組織に蓄積された線量（Ｄ）及び線量蓄積率（ＤＲ）の関数としてＮＴＣＰ等値線を示す。
【図4b】ＣＤＲ（白丸）及びＨＤＲ（黒丸）において、健康な組織に蓄積される線量（Ｄ）の関数としてＮＴＣＰを示す。
【図4c】等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）の原理を示す。
【図5a】ＣＤＲ（＝「Ｄｈｈｉｊ＝０（ＣＤＲ）」）のみ、ＨＤＲ（＝「Ｄｃｈｉｊ＝０（ＨＤＲ）」）のみ並びに線形（＝「（１）」）及び非線形（＝「（４）」）の、ＣＤＲで蓄積される線量Ｄｃｈ１ｉｊとＨＤＲで蓄積される残りの線量とを混合させた蓄積モードを想定した線量蓄積について、Ｄｈｉｊ（＝Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊ）の関数としてＤｍｈｉｊ（＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）を図示する。
【図6】浸透深度（ｚ）の関数として線量（Ｄ）蓄積プロファイル及び同一の浸透深度の関数として線量蓄積率（ＤＲ）を含む治療計画を示す。
【図7】等価健康線量（ＤｍｈＴｉ＝ＤｃｈＴｉ＋αＤｈｈＴｉ）の原理を示す。
【発明を実施するための形態】
【0043】
詳細な説明
本発明は、荷電粒子ビームで標的組織（３ｔ）を治療するための計画を生成するための治療計画システムに関する。標的組織の例は、健康な細胞によって取り囲まれ、及び／又は同様に健康な細胞を包囲する外周表面内に包囲された腫瘍細胞を含む図１（ｂ）、２（ａ）及び２（ｂ）に図示され、ここで、健康な細胞は健康な組織（３ｈｉ）を形成し、添字ｉは健康な組織（３ｈｉ）の種類を示す。計画すべき多パラメータの治療が複雑であるため、ＴＰＳは、所定の基準を満たすのに必要とされるビーム又はビームレットの性質及び数を最適化するように構成されるコンピュータ又はプロセッサを一般に備える。ビームの性質としては、荷電粒子の種類、ビームの強度、蓄積される線量、線量蓄積率、ビームの方向、分割の数及び頻度等が挙げられる。線量蓄積プロファイルは、図１（ａ）及び１（ｃ）に図示されるようにブラッグピークを含むものであるため、荷電粒子は陽子であることが好ましい。荷電粒子ビームは、単一散乱モード若しくは重散乱モードにおいて又はペンシルビームスキャン（ＰＢＳ）によって送達することができる。図３に示されるように、計画は、照射のＮ回の分割からなり、ここで、Ｎ≧１であり、ＴＰＳは、以下の基準を満たすようなビーム照射の性質及び数を最適化する必要がある。
（Ｃ１）標的組織（３ｔ）の全ての腫瘍細胞は、Ｎ回の分割の終了時、各分割において受けられる標的分割線量（Ｄｍｔｊ）の合計に等しい総標的線量（ＤｍｔＴ）を受けている必要があり（すなわちＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ）、総標的線量は、腫瘍細胞を死滅させるための最小標的線量（ＤｍｔＴ０）に少なくとも等しい、すなわちＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ≧ＤｍｔＴ０。
（Ｃ２）外周表面を取り囲むか又はその中に包囲された健康な組織の全ての健康な細胞（３ｈｉ）は、
（Ｃ２．１）各分割ｊにおいて受けられる健康分割線量（Ｄｈｉｊ）は、分割ｊの終了時、健康な細胞を保護するための所定の閾値を超過せず、
（Ｃ２．２）Ｎ回の分割の終了時に受けられ且つ積算される総健康線量（ＤｈＴｉ）は、Ｎ回の分割の治療が終了した時点で、健康な細胞を保護するための所定の閾値を超過しない
ように、Ｎ回の分割の終了時、各分割ｊにおいて受けられる健康分割線量（Ｄｈｉｊ）の合計と等しい総健康線量（ＤｈＴｉ）を受けている必要がある（すなわちＤｈＴｉ＝ΣＤｈｉｊ）。
本発明は、荷電粒子ビームで標的組織（３ｔ）を治療するための計画を生成するための治療計画システムに関する。標的組織の例は、健康な細胞によって取り囲まれ、及び／又は同様に健康な細胞を包囲する外周表面内に包囲された腫瘍細胞を含む図１（ｂ）、２（ａ）及び２（ｂ）に図示され、ここで、健康な細胞は健康な組織（３ｈｉ）を形成し、添字ｉは健康な組織（３ｈｉ）の種類を示す。計画すべき多パラメータの治療が複雑であるため、ＴＰＳは、所定の基準を満たすのに必要とされるビーム又はビームレットの性質及び数を最適化するように構成されるコンピュータ又はプロセッサを一般に備える。ビームの性質としては、荷電粒子の種類、ビームの強度、蓄積される線量、線量蓄積率、ビームの方向、分割の数及び頻度等が挙げられる。線量蓄積プロファイルは、図１（ａ）及び１（ｃ）に図示されるようにブラッグピークを含むものであるため、荷電粒子は陽子であることが好ましい。荷電粒子ビームは、単一散乱モード若しくは重散乱モードにおいて又はペンシルビームスキャン（ＰＢＳ）によって送達することができる。図３に示されるように、計画は、照射のＮ回の分割からなり、ここで、Ｎ≧１であり、ＴＰＳは、以下の基準を満たすようなビーム照射の性質及び数を最適化する必要がある。
（Ｃ１）標的組織（３ｔ）の全ての腫瘍細胞は、Ｎ回の分割の終了時、各分割において受けられる標的分割線量（Ｄｍｔｊ）の合計に等しい総標的線量（ＤｍｔＴ）を受けている必要があり（すなわちＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ）、総標的線量は、腫瘍細胞を死滅させるための最小標的線量（ＤｍｔＴ０）に少なくとも等しい、すなわちＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ≧ＤｍｔＴ０。
（Ｃ２）外周表面を取り囲むか又はその中に包囲された健康な組織の全ての健康な細胞（３ｈｉ）は、
（Ｃ２．１）各分割ｊにおいて受けられる健康分割線量（Ｄｈｉｊ）は、分割ｊの終了時、健康な細胞を保護するための所定の閾値を超過せず、
（Ｃ２．２）Ｎ回の分割の終了時に受けられ且つ積算される総健康線量（ＤｈＴｉ）は、Ｎ回の分割の治療が終了した時点で、健康な細胞を保護するための所定の閾値を超過しない
ように、Ｎ回の分割の終了時、各分割ｊにおいて受けられる健康分割線量（Ｄｈｉｊ）の合計と等しい総健康線量（ＤｈＴｉ）を受けている必要がある（すなわちＤｈＴｉ＝ΣＤｈｉｊ）。
【0044】
現在、ＦＬＡＳＨ効果は当業者に広く認知されているが、ＦＬＡＳＨ効果の根底をなす化学的メカニズムは、まだはっきりと理解されていない。いくつかの異なる理論が展開されている。例えば、超高線量蓄積率のＦＬＡＳＨ－ＲＴは、血流を循環する細胞の死滅を著しく低減させることが提唱されており、ＣＤＲとＨＤＲとが区別される閾値の線量蓄積率が、１サイクルの血液循環時間に依存する可能性があることを示唆している。人間の場合、ＦＬＡＳＨ効果が現れるための閾値の線量蓄積率は約１Ｇｙ／秒であると報告されている。また、第一級炭素中心ラジカルにＯ２が付加することによって形成される有機ペルオキシルラジカルＲＯＯ・が、放射線によって誘発される傷害に重要な役割を果たす可能性があることも提唱されている。別の例では、放射線によって誘発された酸素欠乏と、毛細血管からの酸素の再拡散との間の競合により、ＦＬＡＳＨ効果を説明することができることも報告されている。本発明は、これらの又は他の理論のいずれにも束縛されず、ＦＬＡＳＨ効果が実際に存在するという実験的証拠に基づいている。本発明は、以下の観察結果に基づいて開発された。
（Ｏ１）腫瘍細胞は、線量蓄積率（ＤＲ）とは無関係に同様に死滅する。
（Ｏ２）超過してはならない健康な組織（３ｈｉ）の所定の正常組織障害発生確率（ＮＴＣＰ０ｉ）は、図４（ａ）～４（ｃ）に示されるように、超高線量蓄積率（ＨＤＲ）よりも従来線量蓄積率（ＣＤＲ）で蓄積されるような低い線量で到達する。
（Ｏ３）標的組織（３ｔ）の腫瘍細胞は、線量蓄積率にかかわらず、同一の放射線線量に暴露された健康な組織よりも回復時間が長い。
（Ｏ１）腫瘍細胞は、線量蓄積率（ＤＲ）とは無関係に同様に死滅する。
（Ｏ２）超過してはならない健康な組織（３ｈｉ）の所定の正常組織障害発生確率（ＮＴＣＰ０ｉ）は、図４（ａ）～４（ｃ）に示されるように、超高線量蓄積率（ＨＤＲ）よりも従来線量蓄積率（ＣＤＲ）で蓄積されるような低い線量で到達する。
（Ｏ３）標的組織（３ｔ）の腫瘍細胞は、線量蓄積率にかかわらず、同一の放射線線量に暴露された健康な組織よりも回復時間が長い。
【0045】
前述の基準を満たすために、且つ図３に図示されるように、本発明のＴＰＳは、
・腫瘍細胞及び／又は健康な細胞を含む体積を、ＣＤＲ＜１Ｇｙ／秒の線量率として規定される従来線量蓄積率（ＣＤＲ）で照射すること、及び／又は
・腫瘍細胞及び／又は健康な細胞を含む体積を、ＨＤＲ≧１Ｇｙ／秒の線量率として規定される超高線量蓄積率（ＨＤＲ）で照射すること
を含むＮ回の分割を組み合わせる。
・腫瘍細胞及び／又は健康な細胞を含む体積を、ＣＤＲ＜１Ｇｙ／秒の線量率として規定される従来線量蓄積率（ＣＤＲ）で照射すること、及び／又は
・腫瘍細胞及び／又は健康な細胞を含む体積を、ＨＤＲ≧１Ｇｙ／秒の線量率として規定される超高線量蓄積率（ＨＤＲ）で照射すること
を含むＮ回の分割を組み合わせる。
【0046】
上記の観察結果（Ｏ１）に基づき、Ｎ回の分割の終了時、標的組織（３ｔ）の体積に送達され且つ積算される総標的線量（ＤｍｔＴ）は、各分割で標的組織（３ｔ）に送達される総標的分割線量（Ｄｍｔｊ）のＮ回の分割ｊにわたる合計として基準（Ｃ１）を満たすように規定される。分割ｊ中に送達される標的分割線量（Ｄｍｔｊ）は、
・分割ｊ中に従来線量蓄積率（ＣＤＲ）でその体積に送達される従来標的線量（Ｄｃｔｊ）と、
・分割ｊ中に超高線量蓄積率（ＨＤＲ）でその体積に送達される高率標的線量（Ｄｈｔｊ）と
の合計として規定される。これは、次のようにＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ＝Σ（Ｄｃｔｊ＋Ｄｈｔｊ）≧ＤｍｔＴ０と表すことができ、これによって基準（Ｃ１）が満たされる。
・分割ｊ中に従来線量蓄積率（ＣＤＲ）でその体積に送達される従来標的線量（Ｄｃｔｊ）と、
・分割ｊ中に超高線量蓄積率（ＨＤＲ）でその体積に送達される高率標的線量（Ｄｈｔｊ）と
の合計として規定される。これは、次のようにＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ＝Σ（Ｄｃｔｊ＋Ｄｈｔｊ）≧ＤｍｔＴ０と表すことができ、これによって基準（Ｃ１）が満たされる。
【0047】
分割ｊ中に健康な組織（３ｉ）の健康な細胞の体積に送達される健康分割線量（Ｄｈｉｊ）は、
○従来線量蓄積率（ＣＤＲ）でその体積に送達される従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）と、
○超高線量蓄積率（ＨＤＲ）でその体積に送達される高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）と
の合計Ｄｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊと等しい。
○従来線量蓄積率（ＣＤＲ）でその体積に送達される従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）と、
○超高線量蓄積率（ＨＤＲ）でその体積に送達される高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）と
の合計Ｄｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊと等しい。
【0048】
超過してはならない健康な細胞の所与のＮＴＣＰ０ｉが、ＨＤＲよりもＣＤＲで蓄積される低い従来健康線量（Ｄｃｈｉｊ）で到達されるという上記の観察結果（Ｏ２）に基づき、等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）を、
○従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）と、
○等価係数（α）及び高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）の積と
の合計Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊとして規定される。
○従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）と、
○等価係数（α）及び高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）の積と
の合計Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊとして規定される。
【0049】
等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）は、あたかも健康分割線量（Ｄｈｉｊ）が従来線量蓄積率（ＣＤＲ）のみで健康な細胞に蓄積されているような、健康な細胞（３ｈｉ）に同等又はより低い傷害発生確率（ＮＴＣＰ０ｉ）をもたらす等価線量として規定される。この規定は、上記の観察結果（Ｏ２）の直接的な結果である。
【0050】
上記の基準（Ｃ２．１）を満たすために、等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）は、各分割ｊ後、健康な細胞を保護するための最大等価健康分割線量（Ｄｍｈ０ｉｊ）を超過しないようにしなければならない（すなわちＤｍｈｉｊ≦Ｄｍｈ０ｉｊ）。最大等価健康分割線量（Ｄｍｈ０ｉｊ）は、従来線量蓄積率（ＣＤＲ）のみで健康な細胞に蓄積された線量に対応し、且つ健康な細胞（３ｈｉ）に所定の傷害発生確率（ＮＴＣＰ０ｉ）をもたらす最大従来健康分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）以下である（すなわちＤｍｈ０ｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊ）。Ｄｍｈ０ｉｊは、特定の健康な組織（３ｈｉ）の等価係数αが十分な確実性又は精度で規定されない場合における安全マージンを許容するために、Ｄｃｈ０ｉｊよりも小さくなり得る。
【0051】
上記基準（Ｃ２．２）を満たすために、Ｎ回の分割の終了時、健康な組織（３ｈｉ）の体積に送達され且つ積算される総等価健康線量（ＤｍｈＴｉ）が、等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）のＮ回の分割ｊにわたる合計、ＤｍｈＴｉ＝ΣＤｍｈｉｊ＝Σ（Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）（α≦１、好ましくはα＞０．５）として規定される。総等価健康線量（ＤｍｈＴｉ）は、Ｎ回の分割の終了時、健康な細胞を保護するための最大等価健康線量（ＤｍｈＴ０ｉ）を超過しないようにしなければならない（すなわちＤｍｈＴｉ≦ＤｍｈＴ０ｉ）。
【0052】
総等価健康線量（ＤｍｈＴｉ）は、あたかも総健康線量（ＤｈＴｉ）が従来線量蓄積率（ＣＤＲ）のみで健康な細胞に蓄積されているような、健康な細胞（３ｈｉ）に同等又はより低い傷害発生確率（ＮＴＣＰ０ｉ）をもたらす等価線量として規定される。この規定は、上記の観察結果（Ｏ２）の直接的な結果である。最大等価健康線量（ＤｍｈＴ０ｉ）は、従来線量蓄積率（ＣＤＲ）のみで健康な細胞に蓄積された線量に対応し、且つ健康な細胞（３ｈｉ）に所定の傷害発生確率（ＮＴＣＰ０ｉ）をもたらす最大従来健康線量（ＤｃｈＴ０ｉ）以下である（すなわちＤｍｈＴ０ｉ≦ＤｃｈＴ０ｉ）。ここでもまた、ＤｍｈＴ０ｉは、特定の健康な組織（３ｈｉ）の等価係数αが十分な確実性又は精度で規定されない場合における安全マージンを許容するために、ＤｃｈＴ０ｉよりも小さくなり得る。
【0053】
観察結果（Ｏ２）：健康線量Ｄｈｉｊ（ＮＴＣＰ０ｉ）は線量蓄積率（ＤＲ）の関数である
図４（ａ）～４（ｃ）は、分割ｊの治療の間に所与の健康な組織（３ｈｉ）に対して所与のＮＴＣＰに到達するのに必要とされる健康線量（Ｄｈｉｊ）が、線量蓄積率（ＤＲ）に依存することをグラフによって図示している。「健康線量」という表現は、「健康な細胞に送達される線量」を短縮したものとして本明細書で使用されており、細胞の健康に有益な線量であるものとして理解すべきでないことに留意されたい。基準（Ｃ２．１）及び（Ｃ２．２）によれば、「健康線量」とは、荷電粒子のビームが横断する健康な細胞への損傷を可能な限り制限すると同時に、標的組織（３ｔ）の腫瘍細胞を同一のビームによって死滅させるようなものでなければならない。
図４（ａ）～４（ｃ）は、分割ｊの治療の間に所与の健康な組織（３ｈｉ）に対して所与のＮＴＣＰに到達するのに必要とされる健康線量（Ｄｈｉｊ）が、線量蓄積率（ＤＲ）に依存することをグラフによって図示している。「健康線量」という表現は、「健康な細胞に送達される線量」を短縮したものとして本明細書で使用されており、細胞の健康に有益な線量であるものとして理解すべきでないことに留意されたい。基準（Ｃ２．１）及び（Ｃ２．２）によれば、「健康線量」とは、荷電粒子のビームが横断する健康な細胞への損傷を可能な限り制限すると同時に、標的組織（３ｔ）の腫瘍細胞を同一のビームによって死滅させるようなものでなければならない。
【0054】
図４（ａ）は、１０％～１００％の確率を含むＮＴＰＣ値に対して、健康線量（Ｄｈｉｊ）の関数として線量蓄積率（ＤＲ）をプロットしたＮＴＣＰ等値線を示している。分割ｊの治療の間に超過してはならないＮＴＣＰの値ＮＴＣＰ０ｉが５０％の傷害発生確率であると仮定すると、網掛け領域で示された（０．５）と標記されたＮＴＣＰ等値線の左側の線量を、対応する線量蓄積率で蓄積させることができる。ＮＴＣＰ等値線＝５０％を規定する線量（Ｄ）は、線量が蓄積される際の比率に強く依存することが分かる。
【0055】
図４（ｂ）は、図４（ａ）の直接の結果であって、図４（ａ）の縦軸ＤＲ＝１Ｇｙ／秒に整列した白いドットが、図４（ｂ）では前記線量率で所与のＮＴＣＰに到達するのに必要とされる線量（Ｄｈｉｊ）を示し、白いドットのシグモイド曲線が得られたことが記録されている。図４（ａ）の縦軸ＤＲ＝１０３Ｇｙ／秒に黒いドットを整列させて同様の作業を繰り返すことにより、図４（ｂ）で黒いドットのシグモイド曲線が得られたことが記録されている。図４（ａ）のようにＮＴＣＰ０ｉ＝５０％とすると、これら２つの蓄積率で健康な組織（３ｈｉ）の健康な細胞に蓄積され得る線量を示す、対応する網掛け領域が得られる。
【0056】
図４（ａ）及び４（ｂ）のＮＴＣＰ等値線により、各線量の全体が対応する線量蓄積率（ＤＲ）で送達される場合、所与のＮＴＣＰに到達するのに必要とされる線量（Ｄｈｉｊ）が規定される。換言すれば、本発明の一実施形態では、分割ｊ中に健康な組織（３ｈｉ）の体積が、
・従来線量蓄積率（ＣＤＲ）のみで照射された場合、等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）は、従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）と等しい（すなわちＤｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ）が、その分割ｊにおけるその体積に対して最大従来健康分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）以下としなければならない（すなわちＤｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊ）か、又は
・超高率（ＨＤＲ）のみで照射された場合、
○等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）は、等価係数（α）及び高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）の積と等しい（すなわちＤｍｈｉｊ＝αＤｈｈｉｊ）が、最大従来健康分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）以下としなければならず（すなわちＤｍｈｉｊ＝αＤｈｈｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊ）、
○高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）は、その分割におけるその体積に対して最大高率健康分割線量（Ｄｈｈ０ｉｊ）以下としなければならず（すなわちＤｈｈｉｊ≦Ｄｈｈ０ｉｊ）、ここで、Ｄｈｈ０ｉｊは、健康な組織（３ｉ）の健康な細胞を保護するために超過してはならない、単一の分割ｊの際にＨＤＲのみで送達される最大高率健康分割線量である。
・従来線量蓄積率（ＣＤＲ）のみで照射された場合、等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）は、従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）と等しい（すなわちＤｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ）が、その分割ｊにおけるその体積に対して最大従来健康分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）以下としなければならない（すなわちＤｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊ）か、又は
・超高率（ＨＤＲ）のみで照射された場合、
○等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）は、等価係数（α）及び高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）の積と等しい（すなわちＤｍｈｉｊ＝αＤｈｈｉｊ）が、最大従来健康分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）以下としなければならず（すなわちＤｍｈｉｊ＝αＤｈｈｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊ）、
○高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）は、その分割におけるその体積に対して最大高率健康分割線量（Ｄｈｈ０ｉｊ）以下としなければならず（すなわちＤｈｈｉｊ≦Ｄｈｈ０ｉｊ）、ここで、Ｄｈｈ０ｉｊは、健康な組織（３ｉ）の健康な細胞を保護するために超過してはならない、単一の分割ｊの際にＨＤＲのみで送達される最大高率健康分割線量である。
【0057】
しかしながら、本発明は、従来線量蓄積率（ＣＤＲ）と超高線量蓄積率（ＨＤＲ）との両方で蓄積される線量を組み合わせた分割ｊを含み得る。従来線量蓄積率（ＣＤＲ）と超高線量蓄積率（ＨＤＲ）との両方において、等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）は、従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）と等価係数α及び高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）の積との合計と等しい（すなわちＤｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）が、最大従来健康分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）以下としなければならない（すなわちＤｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊ）。
【0058】
これは、図４（ｃ）に図示されており、「Ｄｃｈｉ１」と標記された黒いドットはＣＤＲで健康な細胞に蓄積された線量であり、「Ｄｈｈｉ１」と標記された白いドットは同一の分割ｊ＝１の間にＨＤＲで同一の健康な細胞に蓄積された線量である。図４（ｃ）の例では、Ｄｃｈｉ１＜Ｄｍｈｉ１＜Ｄｃｈ０ｉｊ＜Ｄｈｈｉ１＜Ｄｈｉ１＜Ｄｈｈ０ｉｊであることに留意されたい。厳密に言えば、本発明は、Ｄｍｈｉｊ＜Ｄｃｈ０ｉｊである限りにおいて満たされ、Ｄｈｉｊは必然的にＤｈｈ０ｉｊよりも小さい。必然的にＤｈｈｉｊはＤｈｉｊよりも小さいか、又はＤｃｈｉｊ＝０（すなわちＨＤＲのみの蓄積）の場合及びその場合に限り、Ｄｈｉｊと等しくなり得ることに留意されたい。健康分割線量（Ｄｈｉｊ）は、等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）がＤｃｈ０ｉ以下である限りにおいて、Ｄｃｈ０ｉ以上又は以下となり得る。直感的に予想され得ることに反して、図４（ｃ）の例の場合のように、健康割合線量Ｄｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊは、最大従来健康分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）よりも実質的に大きくなる可能性がある。
【0059】
最大従来健康分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）は、一般に、分割ｊの終了時、健康な細胞を保護する治療計画を構築するための基準（＝基準（Ｃ２．１））として、臨床医によって与えられる所定の閾値である。健康分割線量（Ｄｈｉ１）はＤｃｈ０ｉｊよりも大きいが、驚くべきことに基準（Ｃ２．１）を満たしている。超高率のみで蓄積された線量（Ｄｈｈｉ１）の等価健康分割線量（「αＤｈｈｉ１」）は、実際にＨＤＲで蓄積された高率健康分割線量（Ｄｈｈｉ１）の等価係数αによって規定される一部に過ぎないため、これが可能となる。この対応する等価健康分割線量は、「αＤｈｈｉ１」と標記された網掛けされたドットによって図４（ｃ）に示されており、線量Ｄｈｈｉ１に等価係数αを乗じることによって得られる。等価健康分割線量（Ｄｍｈｉ１）は破線によって示されており、単純な合計、Ｄｍｈｉ１＝Ｄｃｈｉ１＋αＤｈｈｉ１である。図４（ｃ）の例では、等価健康分割線量（Ｄｍｈｉ１）は最大従来健康分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）よりも小さく、従ってそこに図示される分割ｊ＝１では基準（Ｃ２．１）を満たしていることが分かる。健康な組織（３ｉ）を保護するために、続いて説明される最大健康分割線量（Ｄｈ０ｉｊ）を総健康線量（Ｄｈｉ１）が超過しないような配慮が必要となる。
【0060】
図４（ｃ）に図示されるように、多くの場合、分割ｊ中に照射される体積内の腫瘍細胞を死滅させるのに必要となる最小標的分割線量（Ｄｍｔ０ｊ）は、Ｄｃｈ０ｉｊとＤｈｈ０ｉｊ中に含まれ得る。本発明の大きい利点は、腫瘍細胞及び健康な細胞を含む体積に、分割ｊ＝１の間にＣＤＲと腫瘍細胞を死滅させるＨＤＲとを組み合わせた蓄積率（Ｄｈｉ１＝Ｄｍｔ１）で所与の分割線量を蓄積させることによって放射線治療を行うことができることである。これは、標的分割線量（Ｄｍｔ１）が最小標的分割線量（Ｄｍｔ０ｊ）よりも大きいためであり、それと同時に、健康分割線量（Ｄｈｉ１）は総等価健康分割線量（Ｄｍｈｉ１）が最大健康従来分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）より小さいようなものであるため、照射される体積に含まれた健康な細胞を保護するためである。要約すると、腫瘍細胞と健康な細胞との両方を含む体積を、
・体積内の腫瘍細胞を死滅させるため、Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊ＝Ｄｈｉｊ＝Ｄｍｔｊ＞Ｄｍｔ０ｊと、
・体積内の健康な細胞を保護するため、Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ＝Ｄｍｈｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊと
を条件として、ＣＤＲとＨＤＲの両方で分割線量（Ｄｈｉｊ＝Ｄｍｔｊ）を蓄積することによって治療することができる。
・体積内の腫瘍細胞を死滅させるため、Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊ＝Ｄｈｉｊ＝Ｄｍｔｊ＞Ｄｍｔ０ｊと、
・体積内の健康な細胞を保護するため、Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ＝Ｄｍｈｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊと
を条件として、ＣＤＲとＨＤＲの両方で分割線量（Ｄｈｉｊ＝Ｄｍｔｊ）を蓄積することによって治療することができる。
【0061】
分割ｊ＝１に関する前述の図４（ｃ）の説明は、変更すべき点を変更して任意の分割ｊに適用することは、当業者には明らかである（すなわち添字「１」を「ｊ」で置き換えることができる）。
【0062】
等価係数α
例えば、図４（ａ）～４（ｃ）に図示されるように、線量（Ｄｈｉｊ）及び線量蓄積率（ＤＲ）の関数としてＮＴＣＰ曲線を確立することにより、超高線量蓄積率（ＨＤＲ）での線量蓄積に対する等価係数αの値を求めることができる。十分に高い線量蓄積率では、所定のＮＴＣＰ０ｉをもたらす線量（Ｄｈｈ０ｉｊ）が線量率に依存しなくなり、係数αは実質的に一定となって（すなわち図４（ａ）、４（ｃ）及び７の実線の曲線の右側の垂直部分）、１／ｋと等しいと規定することができ、ここで、ｋ＝１．２～１．５（すなわちα＝１／ｋ、ｋ＝１．２～１．５）であり、好ましくはα＜０．９、より好ましくはα＜０．８５、最も好ましくはα＜０．７である。
例えば、図４（ａ）～４（ｃ）に図示されるように、線量（Ｄｈｉｊ）及び線量蓄積率（ＤＲ）の関数としてＮＴＣＰ曲線を確立することにより、超高線量蓄積率（ＨＤＲ）での線量蓄積に対する等価係数αの値を求めることができる。十分に高い線量蓄積率では、所定のＮＴＣＰ０ｉをもたらす線量（Ｄｈｈ０ｉｊ）が線量率に依存しなくなり、係数αは実質的に一定となって（すなわち図４（ａ）、４（ｃ）及び７の実線の曲線の右側の垂直部分）、１／ｋと等しいと規定することができ、ここで、ｋ＝１．２～１．５（すなわちα＝１／ｋ、ｋ＝１．２～１．５）であり、好ましくはα＜０．９、より好ましくはα＜０．８５、最も好ましくはα＜０．７である。
【0063】
図５（ａ）は、等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）と健康分割線量（Ｄｈｉｊ）との間の関係の様々な例を図示している。実線は、「Ｄｈｈｉｊ＝０（ＣＤＲ）」と標記されたＣＤＲのみでの蓄積と、「Ｄｃｈｉｊ＝０（ＨＤＲ）」と標記されたＨＤＲのみでの蓄積との関係を示している。Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊであり、Ｄｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊであることを考慮すると、当然ながら以下のようになる。
・ＣＤＲのみでの場合、Ｄｈｈｉｊ＝０、従ってＤｍｈｉｊ＝Ｄｈｉｊとなり、健康な組織（３ｈｉ）を保護するために超過してはならない水平の破線Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈ０ｉｊとＤｈｉｊ＝Ｄｃｈ０ｉｊの値で交差する、図５（ａ）の「Ｄｈｈｉｊ＝０（ＣＤＲ）」と標記された傾き１の直線を規定し、
・ＨＤＲのみでの場合、Ｄｃｈｉｊ＝０、従ってＤｍｈｉｊ＝αＤｈｈｉｊとなり、健康な組織（３ｈｉ）を保護するために超過してはならない水平の破線Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈ０ｉｊとＤｈｉｊ＝Ｄｈｈ０ｉｊの値で交差する、図５（ａ）の「Ｄｃｈｉｊ＝０（ＨＤＲ）」と標記された傾きα＝１／ｋの直線を規定する。
・ＣＤＲのみでの場合、Ｄｈｈｉｊ＝０、従ってＤｍｈｉｊ＝Ｄｈｉｊとなり、健康な組織（３ｈｉ）を保護するために超過してはならない水平の破線Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈ０ｉｊとＤｈｉｊ＝Ｄｃｈ０ｉｊの値で交差する、図５（ａ）の「Ｄｈｈｉｊ＝０（ＣＤＲ）」と標記された傾き１の直線を規定し、
・ＨＤＲのみでの場合、Ｄｃｈｉｊ＝０、従ってＤｍｈｉｊ＝αＤｈｈｉｊとなり、健康な組織（３ｈｉ）を保護するために超過してはならない水平の破線Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈ０ｉｊとＤｈｉｊ＝Ｄｈｈ０ｉｊの値で交差する、図５（ａ）の「Ｄｃｈｉｊ＝０（ＨＤＲ）」と標記された傾きα＝１／ｋの直線を規定する。
【0064】
従来の率（ＣＤＲ）及び超高率（ＨＤＲ）の両方での線量蓄積を含む治療計画では、ＤｍｈｉｊとＤｈｉｊとの間の関係は、図５（ａ）の傾き１（＝「Ｄｈｈｉｊ＝０（ＣＤＲ）」）及び傾きα＝１／ｋ（＝「Ｄｃｈｉｊ＝０（ＨＤＲ）」）の２本の直線の間に含まれる。ある治療の分割の間に体積内に蓄積された従来健康線量（Ｄｃｈｉｊ）をＤｃｈ１ｉと固定すると（すなわちＤｃｈｉｊ＝Ｄｃｈ１ｉ＝定数）、Ｄｃｈｉｊ＝Ｄｃｈ１ｉ＋αＤｈｈｉｊとなり、ここで、Ｄｈｈｉｊは０（ＣＤＲのみ）から任意の正値まで自由に変動する。全線量がＣＤＲのみで蓄積される場合（すなわちＤｈｈｉｊ＝０）、Ｄｃｈｉｊ＝Ｄｈｉｊ＝Ｄｃｈ１ｉとなり、Ｄｍｈｉｊ及びＤｈｉｊを関連付ける曲線の始点となる。
【0065】
ＨＤＲ比率を、ＣＤＲのみでの蓄積を規定するｘＨ＝０からＨＤＲのみでの蓄積を規定するｘＨ＝１までの範囲のｘＨ＝Ｄｈｈｉｊ／（Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊ）と規定し、ＨＤＲで蓄積される健康分割線量（Ｄｈｉｊ）の比率を、Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈ１ｉ＋αＤｈｈｉｊと規定することにより、Ｄｈｉｊの関数としてＤｍｈｉｊ＝（１＋ｘＨ（α－１））Ｄｈｉｊと表すこともできる。ｘＨの関数として健康な組織（３ｈｉ）の健康な細胞に蓄積させることができる最大健康線量（Ｄｈ０ｉｊ）は、Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈ０ｉｊ＝（１＋ｘＨ（α－１））Ｄｈ０ｉｊを等式化することによって決定することが可能であり、これは図５（ｂ）でグラフによって表され、異なるαの値に対して、図５（ｃ）に図示されるようにｘＨの関数として変化するか否か及びどのようにαの値がｘＨの関数として変動するかに依存する。
【0066】
図５（ｃ）において（１）と標記される本発明の一実施形態では、等価係数αはＨＤＲ比率（ｘＨ＝Ｄｈｈｉｊ／（Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊ））に依存しない。ＨＤＲ比率（ｘＨ）は、ｘＨ＝１－Ｄｃｈ１ｉ／Ｄｈｉｊと表すこともできる。当然、等価係数αがｘＨに依存しないならば、Ｄｈｉｊにも依存しないことになる。従って、Ｄｃｈｉｊ＝Ｄｃｈ１ｉ＋αＤｈｈｉｊの関係は、Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｈｉｊ＝Ｄｃｈ１ｉの点で始まる傾きα＝１／ｋの直線で規定される。この実施形態は、「１」と標記された対応する破線によって図５（ａ）及び５（ｂ）に図示され、Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｈｉｊ＝Ｄｃｈｉ１における点で始まるＤｍｈｉｊとＤｈｉｊとの間の線形関係（図５（ａ）を参照のこと）及びＤｃｈ０ｉｊとｘＨとの間の非線形関係（図５（ｂ）を参照のこと）を示している。
【0067】
代替的実施形態では、等価係数αは、超高率（ＨＤＲ）で蓄積された線量のＨＤＲ比率、ｘＨ＝Ｄｈｈｉｊ／（Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊ）に依存し、ｘＨ＝１（すなわちＨＤＲのみ）のα＝１／ｋと、ｘＨ＝０（すなわちＣＤＲのみ）のα＝１との間で変動する。例として、このような３つの実施形態を図５（ｃ）において図示している。
・αとｘＨとの間の線形関係、α＝（１／ｋ－１）ｘＨ＋１を規定する短い破線（２）であって、この実施形態は対応する短い破線（２）によって図５（ｂ）に図示されている。
・αとｘＨとの間の多項関係、α＝（１／ｋ－１）ｘＨ2＋１を規定する長い破線（３）であって、この実施形態は対応する長い破線（３）によって図５（ｂ）に図示されている。
・αとｘＨとの間の第２の多項関係、α＝（１－１／ｋ）ｘＨ2＋２（１／ｋ－１）ｘＨ＋１を規定する点線（４）であって、この実施形態は、「（４）」と標記された対応する点線によって図５（ａ）及び５（ｂ）に図示されている。図５（ａ）は、Ｄｈｉｊ＝Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈ１ｉｊで始まり、健康な組織（３ｈｉ）を保護するために超過してはならない、Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈ０ｉｊにおいて水平の破線によって示される所定の閾値（Ｄｃｈ０ｉｊ）とＤｈｉｊ＝Ｄｈｉ０ｉｊ（４）の値で交差する、従来健康分割線量Ｄｃｈｉｊ＝Ｄｃｈ１ｉｊ＝定数でのＤｍｈｉｊとＤｈｉｊとの間の非線形関係を示す。
・αとｘＨとの間の線形関係、α＝（１／ｋ－１）ｘＨ＋１を規定する短い破線（２）であって、この実施形態は対応する短い破線（２）によって図５（ｂ）に図示されている。
・αとｘＨとの間の多項関係、α＝（１／ｋ－１）ｘＨ2＋１を規定する長い破線（３）であって、この実施形態は対応する長い破線（３）によって図５（ｂ）に図示されている。
・αとｘＨとの間の第２の多項関係、α＝（１－１／ｋ）ｘＨ2＋２（１／ｋ－１）ｘＨ＋１を規定する点線（４）であって、この実施形態は、「（４）」と標記された対応する点線によって図５（ａ）及び５（ｂ）に図示されている。図５（ａ）は、Ｄｈｉｊ＝Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈ１ｉｊで始まり、健康な組織（３ｈｉ）を保護するために超過してはならない、Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈ０ｉｊにおいて水平の破線によって示される所定の閾値（Ｄｃｈ０ｉｊ）とＤｈｉｊ＝Ｄｈｉ０ｉｊ（４）の値で交差する、従来健康分割線量Ｄｃｈｉｊ＝Ｄｃｈ１ｉｊ＝定数でのＤｍｈｉｊとＤｈｉｊとの間の非線形関係を示す。
【0068】
等価係数αがＨＤＲ比率ｘＨに依存するか否かは、ほとんどの場合関係する健康な組織（３ｈｉ）の種類に依存しており、当業者は、この情報をどこで見出すのか又はどのように評価するのかについて公知である。図５（ａ）の横軸（Ｄｈｉｊ）は、最大従来健康分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）で臨床医によって規定される所定の閾値よりも実質的に高い線量（Ｄｈｉｊ）を、ＨＤＲ単独又はＣＤＲと組み合わせるかのいずれかで使用することにより、所与の健康な組織（３ｈｉ）の健全性を保護するために特定された所定のＮＴＣＰ０ｉ値を超過することなく照射することができることを示している。図５（ｂ）は、最大健康線量（Ｄｈ０ｉｊ）が、ｘＨの値が大きくなるにつれて（すなわち放射線治療におけるＤｈｈｉｊの寄与が大きくなるにつれて）、Ｄｃｈ０ｉｊを上回って増加する様子を示している。これは、以下の理由で非常に興味深いものである。治療計画では、腫瘍細胞に蓄積される線量と比較して健康な細胞に蓄積される線量を減少させることを目的とするが、これは、実際には必ずしも実現可能であるとは限らない。例えば、照射された体積が腫瘍細胞及び健康な細胞の両方を含んでいる場合、標的分割線量（Ｄｍｔｉ）が健康分割線量（Ｄｈｉｊ）と実質的に等しい（すなわちＤｍｔｊ≒Ｄｈｉｊ）ような、実質的に同等の線量が腫瘍細胞及び健康な細胞の両方に蓄積される。ほとんどの場合、分割ｊにおける体積内の腫瘍細胞を死滅させるのに必要とされる最小標的分割線量（Ｄｍｔ０ｊ）は、最大従来健康分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）よりも高い（すなわちＤｍｔ０ｊ＞Ｄｃｈ０ｉｊ）。これらの２つの競合する条件（すなわちＤｍｔｊ≒Ｄｈｉｊ及びＤｍｔ０ｊ＞Ｄｃｈ０ｉｊ）により、ＮＴＣＰ０ｉの所定の値の範囲内で、体積内に含まれる健康な細胞を温存しながら腫瘍細胞を死滅させることが非常に困難となる（すなわちＤｍｔ０ｊ＞Ｄｃｈ０ｉｊの場合が問題である）。ある線量における腫瘍細胞の死滅率は、線量蓄積率とは実質的に無関係であるため（上記の観察結果（Ｏ１）を参照のこと）、且つ同一の線量における健康な細胞のＮＴＣＰが高い蓄積率で減少するため（上記の観察結果（Ｏ２）を参照のこと）、最大従来健康分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）よりも高い標的分割線量（Ｄｍｔｉ）を蓄積させ、なおかつ健康な組織（３ｈｉ）を温存するのに必要となるＮＴＣＰ０ｉの所定値の範囲内に維持することが可能となる。
【0069】
ＮＴＣＰ≦ＮＴＣＰ０ｉの値が得られる分割ｊにおいて、体積に蓄積させることができる線量を規定するウィンドウは、Ｄｃｈ０ｉｊ～Ｄｈｈ０ｉｊにわたる。全線量（Ｄｍｔｉ）がＣＤＲのみで蓄積される場合、標的分割線量（Ｄｍｔｊ）は、ウィンドウの最も低い境界を規定する最大従来健康分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）を超過することができない。この状況は、Ｄｍｔ０ｊ＞Ｄｃｈ０ｉｊである場合、上記で述べた問題を有する現況技術を表している。ＣＤＲとＨＤＲとの両方での蓄積を組み合わせることにより、αに対するｘＨの依存性に応じて図５（ｂ）に図示されるように、ＨＤＲ比率ｘＨが増加するにつれて最大健康線量（Ｄｈ０ｉｊ）が増加する。
【0070】
分割ｊにおいて健康な組織に「安全に」蓄積させることができる最高許容線量（Ｄｈｉｊ）は、標的分割線量（Ｄｍｔｊ）の全体をＨＤＲで（すなわちｘＨ＝１で）蓄積させた場合に蓄積可能な最大高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）である。分割ｊにおいて体積内の腫瘍細胞を死滅させるのに必要とされる所定の標的分割線量（Ｄｍｔｊ）が増加すると、ＨＤＲのみで全線量（Ｄｍｔｉ）を蓄積することがより困難となる。これは主に、ミリ秒～秒のオーダーの所与の時間内に所与の線量以上を蓄積することができないこと可能性のある装置の限界によるものである。ある分割ｊにおいて標的分割線量（Ｄｍｔｊ）全体を蓄積させるためにＣＤＲ及びＨＤＲを組み合わせることにより、既存の装置に実装可能な治療計画を生成することができ、ここで、体積に蓄積される総線量（Ｄｍｔｊ≒Ｄｈｉｊ）は、分割ｊにおいて体積内の腫瘍細胞を死滅させるのに必要とされる最小標的分割線量（Ｄｍｔ０ｊ）以上となり得る。
【0071】
「（１）」と標記された混合直線によって図５（ａ）～５（ｃ）に図示されるように、等価係数α＝１／ｋ≠ｆ（ｘＨ）であり、定数である場合、最大値（Ｄｈｉ０ｉｊ（１））までの線量が所定のＮＴＣＰ０ｉの範囲内で健康な細胞に蓄積され得る。「（４）」と標記された点線曲線によって図５（ａ）に図示されるように、等価係数α＝ｆ（ｘＨ）であり、Ｄｈｈｉｊ＝０ではα＝１及びＤｈｈｉｊ＝１ではα＝１／ｋである場合、最大値（Ｄｈｉ０ｉｊ（４））までの線量が所定のＮＴＣＰ０ｉの範囲内で健康な細胞に蓄積され得る。従って、健康な細胞を含む体積に蓄積され得る最大線量値は、次のように、Ｄｃｈ０ｉｊ＜Ｄｈｉ０ｉｊ（４）＜Ｄｈｉ０ｉｊ（１）＜Ｄｈｈ０ｉｊと規定される。
【0072】
腫瘍細胞と健康な細胞との両方を含む体積に蓄積され得る最大線量値が最小標的分割線量（Ｄｍｔ０ｊ）よりも高いと仮定すると、腫瘍細胞を死滅させながら、照射される体積の中に含まれる健康な細胞を所定のＮＴＣＰ０ｉの範囲内で温存する照射分割を正常に実行することができる。
【0073】
最大線量及び最小線量
治療計画は、以下を含むいくつかの基準を満たさなければならない。
（Ｃ１）ＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ≧ＤｍｔＴ０であって、ここで、ＤｍｔＴは、分割の間に体積内の腫瘍細胞を死滅させるのに必要となる総標的線量であり、ＤｍｔＴ０は、外周表面内に含まれる全ての腫瘍細胞を死滅させるためにＮ回の分割にわたって積算される最小標的線量である。
（Ｃ２．１）Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊであって、ここで、Ｄｍｈｉｊは等価健康分割線量であり、Ｄｃｈ０ｉｊは健康な細胞を保護するために分割の間に超過してはならない最大従来健康分割線量である（図４（ｃ）を参照のこと）。
（Ｃ２．２）ＤｍｈＴｉ＝ΣＤｍｈｉｊ＝Σ（Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）≦ＤｃｈＴ０ｉであり、ＤｍｈＴｉは等価健康線量であり、ここで、ＤｃｈＴ０ｉは健康な細胞を保護するために超過してはならない、Ｎ回の分割ｊにわたって積算される最大従来健康線量である（図７を参照のこと）。
治療計画は、以下を含むいくつかの基準を満たさなければならない。
（Ｃ１）ＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ≧ＤｍｔＴ０であって、ここで、ＤｍｔＴは、分割の間に体積内の腫瘍細胞を死滅させるのに必要となる総標的線量であり、ＤｍｔＴ０は、外周表面内に含まれる全ての腫瘍細胞を死滅させるためにＮ回の分割にわたって積算される最小標的線量である。
（Ｃ２．１）Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊであって、ここで、Ｄｍｈｉｊは等価健康分割線量であり、Ｄｃｈ０ｉｊは健康な細胞を保護するために分割の間に超過してはならない最大従来健康分割線量である（図４（ｃ）を参照のこと）。
（Ｃ２．２）ＤｍｈＴｉ＝ΣＤｍｈｉｊ＝Σ（Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）≦ＤｃｈＴ０ｉであり、ＤｍｈＴｉは等価健康線量であり、ここで、ＤｃｈＴ０ｉは健康な細胞を保護するために超過してはならない、Ｎ回の分割ｊにわたって積算される最大従来健康線量である（図７を参照のこと）。
【0074】
基準（２．１）及び（２．２）は、
（Ｃ２．１）Ｄｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊ≦Ｄｈ０ｉｊであって、ここで、Ｄｈｉｊは健康分割線量であり、Ｄｃｈ０ｉｊは健康な細胞を保護するために分割の間に超過してはならない最大健康分割線量であり（図５（ａ）を参照されたい）、
（Ｃ２．２）ＤｈＴｉ＝ΣＤｈｉｊ＝Σ（Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊ）≦ＤｈＴ０ｉであり、ここで、ＤｈＴｉはＮ回の分割ｊにわたって積算される健康線量であり、ＤｈＴ０ｉは健康な細胞を保護するために超過してはならない、Ｎ回の分割ｊにわたって積算される最大健康線量であると表すこともできる。
（Ｃ２．１）Ｄｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊ≦Ｄｈ０ｉｊであって、ここで、Ｄｈｉｊは健康分割線量であり、Ｄｃｈ０ｉｊは健康な細胞を保護するために分割の間に超過してはならない最大健康分割線量であり（図５（ａ）を参照されたい）、
（Ｃ２．２）ＤｈＴｉ＝ΣＤｈｉｊ＝Σ（Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊ）≦ＤｈＴ０ｉであり、ここで、ＤｈＴｉはＮ回の分割ｊにわたって積算される健康線量であり、ＤｈＴ０ｉは健康な細胞を保護するために超過してはならない、Ｎ回の分割ｊにわたって積算される最大健康線量であると表すこともできる。
【0075】
治療によってＮ回の分割の終了時に外周表面内に含まれる腫瘍細胞を確実に死滅させるためには、最小標的線量（ＤｍｔＴ０）を超過する必要がある。腫瘍細胞が、外周表面内又は外周表面に隣接して位置する健康な細胞（３ｈｉ）と同じ組織又は器官に属している場合、最小標的線量（ＤｍｔＴ０）は、腫瘍細胞と同じ性質を持つ前記健康な細胞を温存するために超過してはならない最大従来健康線量（ＤｃｈＴ０ｉ）よりも高くなる可能性が大きい。従って、腫瘍細胞を死滅させるのに十分に高く、且つ腫瘍細胞に隣接する健康な細胞を温存するのに十分低い線量を決定することが不可能に見えるため、当然、これは一見すると逃れられないように見える落とし穴となる。最小標的線量（ＤｍｔＴ０）は、一般に、基準（Ｃ１）を規定する医療従事者によって予め規定される。
【0076】
図５（ａ）で分かるように、最大健康分割線量Ｄｈ０ｉｊは、最大従来分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）と最大高率分割線量（Ｄｈｈ０ｉｊ）の間に含まれており、すなわちＤｃｈ０ｉｊ≦Ｄｈ０ｉｊ≦Ｄｈｈ０ｉｊであり、ＨＤＲ比率ｘＨ＝Ｄｈｈｉｊ／（Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊ）に依存する。一実施形態では、最大健康分割線量Ｄｈ０ｉｊは、次のようにＤｈ０ｉｊ＝Ｄｃｈ０ｉｊ＋（１－α）Ｄｈｈｉｊ（ｘＨ）と表すことができ、ここで、αは、ｘＨと共に変動しても又はしなくてもよく、Ｄｈｈｉｊ（ｘＨ）がＤｍｈｉｊ＝Ｄｃｈ０ｉｊとなるようなｘＨの値における高率健康分割線量である。
【0077】
同様に、最大健康線量ＤｈＴ０ｉは、最大従来健康線量（ＤｃｈＴ０ｉ）と最大高率健康線量（ＤｈｈＴ０ｉ）との間に含まれており、すなわちＤｃｈＴ０ｉ≦ＤｈＴ０ｉ≦ＤｈｈＴ０ｉであり、ＨＤＲ比率ｘＨに依存する。一実施形態では、ＤｈＴ０ｉはＤｈＴ０ｉ＝ＤｃｈＴ０ｉ＋（１－α）ＤｈｈＴｉ（ｘＨ）と表すことができ、ここで、αは、ｘＨと共に変動しても又はしなくてもよく、ＤｈｈＴｉ（ｘＨ）がＤｍｈＴｉ＝ＤｃｈＴ０ｉとなるようなｘＨの値における高率健康線量である。
【0078】
基準Ｃ２．１及びＣ２．２を規定するのに用いられる、健康な細胞を保護するために超過してはならない所定のＮＴＣＰ０ｉをもたらす、ＣＤＲのみで蓄積された分割線量及び総積算線量を規定する最大従来健康分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）及び最大従来健康線量（ＤｃｈＴ０ｉ）は、医療従事者によって予め規定され得るか又は文献において規定され得る。例えば、表１は、（非特許文献１）の１７０ページの表３から抜粋した、ＮＴＣＰ０ｉの値＝５０％で放射線療法の５年後に診断された、いくつかの器官／組織に関するＤｃｈＴ０ｉの値を示している。これらの値は、医療従事者がＤｃｈＴ０ｉの値を規定するために、参照として使用することができる値を代表するものである。
【0079】
【表2】
【0080】
本発明で用いることができる、健康な細胞を保護するために超過してはならない所定のＮＴＣＰ０ｉをもたらす、ＨＤＲのみで蓄積された分割線量及び総積算線量を規定する最大高率健康分割線量（Ｄｈｈ０ｉｊ）及び最大高率健康線量（ＤｈｈＴ０ｉ）は、
・ＨＤＲの所与の値について、医療従事者によって予め規定されるか若しくは文献において規定されるか、又は
・ＨＤＲの所与の値について、それぞれＤｈｈ０ｉｊ＝ｋ Ｄｃｈ０ｉ及びＤｈｈ０Ｔｉ＝ｋ ＤｃｈＴ０ｉとして規定され、ここで、ｋは、１．２～１．５の間に含まれる（すなわちｋ＝１．２～１．５）か、又は
・図４（ａ）～４（ｃ）及び７に図示されるように、線量及び線量率の関数として、健康な組織（３ｈｉ）の正常組織障害発生確率（ＮＴＣＰ）の予め確立された曲線によって規定され、ここで、Ｄｈｈ０ｉはＤｃｈ０ｉと同じＮＴＣＰを有する線量であるものと規定される、のいずれかであり得る。
・ＨＤＲの所与の値について、医療従事者によって予め規定されるか若しくは文献において規定されるか、又は
・ＨＤＲの所与の値について、それぞれＤｈｈ０ｉｊ＝ｋ Ｄｃｈ０ｉ及びＤｈｈ０Ｔｉ＝ｋ ＤｃｈＴ０ｉとして規定され、ここで、ｋは、１．２～１．５の間に含まれる（すなわちｋ＝１．２～１．５）か、又は
・図４（ａ）～４（ｃ）及び７に図示されるように、線量及び線量率の関数として、健康な組織（３ｈｉ）の正常組織障害発生確率（ＮＴＣＰ）の予め確立された曲線によって規定され、ここで、Ｄｈｈ０ｉはＤｃｈ０ｉと同じＮＴＣＰを有する線量であるものと規定される、のいずれかであり得る。
【0081】
例えば、ＤｈｈＴ０ｉの値は、表１に示したＤｃｈＴ０ｉの値を係数ｋ＝１．５で乗じることによって推定することができる。対応する結果を表２に示す。
【0082】
【表3】
【0083】
ＣＤＲ及びＨＤＲでの線量蓄積の局所的分布
所与の超高率（ＨＤＲ）で所与の線量を送達する限定的な性能を備えた所与の照射装置の場合、ＣＤＲ及びＨＤＲでそれぞれ蓄積される線量のＨＤＲ比率ｘＨ＝Ｄｈｈｉｊ／（Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊ）を最適化するために、分割ｊで治療される標的組織（３ｔ）の体積を、体積に対する健康な細胞の存在及び位置に応じて選択することにより、ＦＬＡＳＨ効果特性を活用することができる。荷電粒子が陽子である一実施形態では、外周表面の上流に位置する全ての健康な組織（３ｈｉ）が、Ｎ回の分割の間、従来線量蓄積率のみで照射される。これは、局所的に増加してブラッグピークを形成する低い蓄積を含む、陽子ビームの線量蓄積プロファイルのおかげで可能となる。これは、図１（ｂ）及び１（ｃ）にグラフによって表されており、陽子ビームの幅を考慮するために円柱形で表される陽子ビームが最初に横断する健康な組織（３ｈｉ）が、ＮＴＣＰ０ｉの所定の値の範囲内においてＣＤＲで「安全に」蓄積させることができる低い線量を受ける。当然ではあるが、更に以下の基準を満たさなくてはならない。
・各分割ｊにおいて前記健康な組織に蓄積された健康分割線量（Ｄｈｉｊ）が、最大従来健康分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）を超過せず、
・Ｎ回の分割の終了時、前記健康な組織に蓄積された総健康線量（ＤｈＴｉ）が、最大従来健康線量（Ｄｃｈ０Ｔｉ）を超過しない。
所与の超高率（ＨＤＲ）で所与の線量を送達する限定的な性能を備えた所与の照射装置の場合、ＣＤＲ及びＨＤＲでそれぞれ蓄積される線量のＨＤＲ比率ｘＨ＝Ｄｈｈｉｊ／（Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊ）を最適化するために、分割ｊで治療される標的組織（３ｔ）の体積を、体積に対する健康な細胞の存在及び位置に応じて選択することにより、ＦＬＡＳＨ効果特性を活用することができる。荷電粒子が陽子である一実施形態では、外周表面の上流に位置する全ての健康な組織（３ｈｉ）が、Ｎ回の分割の間、従来線量蓄積率のみで照射される。これは、局所的に増加してブラッグピークを形成する低い蓄積を含む、陽子ビームの線量蓄積プロファイルのおかげで可能となる。これは、図１（ｂ）及び１（ｃ）にグラフによって表されており、陽子ビームの幅を考慮するために円柱形で表される陽子ビームが最初に横断する健康な組織（３ｈｉ）が、ＮＴＣＰ０ｉの所定の値の範囲内においてＣＤＲで「安全に」蓄積させることができる低い線量を受ける。当然ではあるが、更に以下の基準を満たさなくてはならない。
・各分割ｊにおいて前記健康な組織に蓄積された健康分割線量（Ｄｈｉｊ）が、最大従来健康分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）を超過せず、
・Ｎ回の分割の終了時、前記健康な組織に蓄積された総健康線量（ＤｈＴｉ）が、最大従来健康線量（Ｄｃｈ０Ｔｉ）を超過しない。
【0084】
ＴＰＳで規定される荷電粒子ビームが外周表面を透通する前に前記健康な細胞を横断するとき、健康な細胞は外周表面の上流に位置する。同様に、ＴＰＳで規定される荷電粒子ビームが外周表面を出て初めて前記健康な細胞を横断するとき、健康な細胞は外周表面の下流に位置する。対応するＮＴＣＰが≦ＮＴＣＰ０ｉである場合、線量が「安全に」健康な細胞に蓄積される。
【0085】
これに対して、外周表面の下流に位置する全ての健康な組織（３ｈｉ）は、少なくとも部分的に、好ましくは超高線量蓄積率のみで照射される可能性があり、ここで、
・各分割ｊにおいて前記健康な組織に蓄積された健康分割線量（Ｄｈｉｊ）は、最大高率健康分割線量（Ｄｈ０ｉｊ）を超過せず、
・Ｎ回の分割の終了時、前記健康な組織に蓄積された総健康線量（ＤｈＴｉ）は、最大従来健康線量（Ｄｃｈ０Ｔｉ）を超過しない。
・各分割ｊにおいて前記健康な組織に蓄積された健康分割線量（Ｄｈｉｊ）は、最大高率健康分割線量（Ｄｈ０ｉｊ）を超過せず、
・Ｎ回の分割の終了時、前記健康な組織に蓄積された総健康線量（ＤｈＴｉ）は、最大従来健康線量（Ｄｃｈ０Ｔｉ）を超過しない。
【0086】
図６は、陽子ビームの浸透深度（ｚ）における、分割ｊで蓄積される線量（Ｄ）及び線量蓄積率（ＤＲ）の分布の例を図示するものである。線量（Ｄ）は、標的組織（３ｔ）の腫瘍細胞の上流に位置する健康な組織（３ｈｉ）の健康な細胞に蓄積される低線量の部分を規定しており、この後に、図１（ａ）及び１（ｃ）に図示され、標的組織（３ｔ）の全深度に及び、標的組織（３ｔ）の下流において急落するタイプのＳＯＢＰが続く。陽子ビーム方向に沿って外周表面の下流端に隣接して位置する細胞は、ブラッグピークの末端で高線量（Ｄ）の照射を受ける可能性があり、外周表面内に位置するか、又は外周表面の外側の健康な組織（３ｈｉ）により形成された不確定領域（３ｚ）において腫瘍細胞と混じっている健康な細胞を含み得るため、最も注意を要する。そのため、ビーム通路に沿って蓄積される線量（Ｄ）が様々な蓄積率（ＤＲ）で蓄積される場合、外周表面の上流及び上流の一部ではＣＤＲで蓄積させ、ビームが外周表面の下流端に近づくほど深く透過し、そこを通過するにつれてＨＤＲに到達するまで増加させることが好ましい。健康な細胞が体積内に存在する場合、体積に蓄積された線量（Ｄ）が最大従来健康分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）を超過するときの蓄積率は、少なくとも部分的にＨＤＲである必要がある。図６の例では、健康な組織は、特に外周表面の下流部分の中に、また外周表面のすぐ下流に位置する不確定領域（３ｚ）において、Ｄｃｈ０ｉｊよりも高い線量に暴露される可能性がある。基準（Ｃ２．１）及び（Ｃ２．２）を満足させるために、このような線量を少なくとも部分的にＨＤＲで蓄積させることが重要である。
【0087】
不確定領域（３ｚ）
標的組織（３ｔ）の腫瘍細胞を包囲する外周表面は、その内側の腫瘍細胞とその外側の健康な細胞を隔てる明確な界面を形成していないことがあるが、その代わり、腫瘍細胞と健康な細胞との両方を異なる比率で混在して含む不確定領域（３ｚ）を規定する界面層を形成し得る。不確定領域（３ｚ）は、陽子線で照射するときに最も慎重を要するものであるため、図２（ａ）、２（ｂ）及び６には、上記で述べたような外周表面の下流部分に位置する不確定領域（３ｚ）が示されている。しかしながら、このような不確定領域（３ｚ）は、外周表面に沿ったあらゆる場所に位置する可能性があるか、又は図２（ａ）及び２（ｂ）に示されるように、外周表面内に包囲される健康な細胞の島がある場合、標的組織（３ｔ）の塊の中にさえ位置する可能性があることは明らかである。照射治療の望ましくない副作用を低減させるためには、不確定領域に含まれる健康な細胞であったとしても、好ましくは全ての健康な細胞を温存しなければならない。しかしながら、これらの健康な細胞は、最小標的分割線量（Ｄｍｔ０ｊ）と少なくとも等しくなければならない腫瘍細胞と同じ照射線量に暴露されるため、温存することが特に困難となる。そのため、今日までの大部分の臨床医は、腫瘍細胞を活性化させたままにするリスクを伴いながら健康な細胞を温存しようとするのではなく、同一の照射体積の中に含まれる任意の健康な細胞を犠牲にして、確実に腫瘍細胞を破壊することを優先することがある。好ましい実施形態では、ＴＰＳは、Ｎ回の分割の終了時に不確定領域（３ｚ）の全域に総不確定線量（ＤｕＴｉ）を送達することを含む。健康な細胞が温存される場合、ＤｕＴｉの最大値は、健康な細胞の保護によって規定される。これらの条件では、総不確定線量ＤｕＴｉは総健康線量（ＤｈＴｉ）と等しく、例えば、図２（ａ）及び２（ｂ）に図示されるような、外周表面内に包囲された健康な細胞の島などであるが、これらに限定されない不確定領域に含まれる健康な細胞又は照射された体積の中に含まれる腫瘍細胞と同じ照射線量に暴露された健康な細胞を含む、任意の照射された体積に、以下の条件が適用されることを規定することができる。この場合、図７に図示されるように、
・総健康線量（ＤｈＴｉ＝ＤｃｈＴｉ＋ＤｈｈＴｉ）が最小標的線量（ＤｍｔＴ０）よりも大きく、且つ最大高率健康線量（ＤｈｈＴ０ｉ）よりも低く（すなわちＤｍｔＴ０＜ＤｈＴｉ＜ＤｈｈＴ０ｉ）、ここで、ＤｃｈＴｉ及びＤｈｈＴｉは、Ｎ回の分割ｊにわたって積算された、ＣＤＲ及びＨＤＲでそれぞれ蓄積された従来健康線量及び高率健康線量であり、
・Ｎ回の分割の終了時に送達される総等価健康線量（ＤｍｈＴｉ＝ＤｃｈＴｉ＋αＤｈｈＴｉ）が、不確定領域に存在する健康な組織（３ｈｉ）の最大従来健康線量（ＤｃｈＴ０ｉ）よりも低く（すなわちＤｍｈＴｉ＜ＤｃｈＴ０ｉ）、
・各分割ｊにおいて送達される等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）が、不確定領域に存在する健康な組織（３ｈｉ）の最大従来健康分割線量（ＤｃｈＴ０ｉｊ）よりも低い（すなわちＤｍｈＴｉ＜ＤｃｈＴ０ｉ）ことが好ましい。
標的組織（３ｔ）の腫瘍細胞を包囲する外周表面は、その内側の腫瘍細胞とその外側の健康な細胞を隔てる明確な界面を形成していないことがあるが、その代わり、腫瘍細胞と健康な細胞との両方を異なる比率で混在して含む不確定領域（３ｚ）を規定する界面層を形成し得る。不確定領域（３ｚ）は、陽子線で照射するときに最も慎重を要するものであるため、図２（ａ）、２（ｂ）及び６には、上記で述べたような外周表面の下流部分に位置する不確定領域（３ｚ）が示されている。しかしながら、このような不確定領域（３ｚ）は、外周表面に沿ったあらゆる場所に位置する可能性があるか、又は図２（ａ）及び２（ｂ）に示されるように、外周表面内に包囲される健康な細胞の島がある場合、標的組織（３ｔ）の塊の中にさえ位置する可能性があることは明らかである。照射治療の望ましくない副作用を低減させるためには、不確定領域に含まれる健康な細胞であったとしても、好ましくは全ての健康な細胞を温存しなければならない。しかしながら、これらの健康な細胞は、最小標的分割線量（Ｄｍｔ０ｊ）と少なくとも等しくなければならない腫瘍細胞と同じ照射線量に暴露されるため、温存することが特に困難となる。そのため、今日までの大部分の臨床医は、腫瘍細胞を活性化させたままにするリスクを伴いながら健康な細胞を温存しようとするのではなく、同一の照射体積の中に含まれる任意の健康な細胞を犠牲にして、確実に腫瘍細胞を破壊することを優先することがある。好ましい実施形態では、ＴＰＳは、Ｎ回の分割の終了時に不確定領域（３ｚ）の全域に総不確定線量（ＤｕＴｉ）を送達することを含む。健康な細胞が温存される場合、ＤｕＴｉの最大値は、健康な細胞の保護によって規定される。これらの条件では、総不確定線量ＤｕＴｉは総健康線量（ＤｈＴｉ）と等しく、例えば、図２（ａ）及び２（ｂ）に図示されるような、外周表面内に包囲された健康な細胞の島などであるが、これらに限定されない不確定領域に含まれる健康な細胞又は照射された体積の中に含まれる腫瘍細胞と同じ照射線量に暴露された健康な細胞を含む、任意の照射された体積に、以下の条件が適用されることを規定することができる。この場合、図７に図示されるように、
・総健康線量（ＤｈＴｉ＝ＤｃｈＴｉ＋ＤｈｈＴｉ）が最小標的線量（ＤｍｔＴ０）よりも大きく、且つ最大高率健康線量（ＤｈｈＴ０ｉ）よりも低く（すなわちＤｍｔＴ０＜ＤｈＴｉ＜ＤｈｈＴ０ｉ）、ここで、ＤｃｈＴｉ及びＤｈｈＴｉは、Ｎ回の分割ｊにわたって積算された、ＣＤＲ及びＨＤＲでそれぞれ蓄積された従来健康線量及び高率健康線量であり、
・Ｎ回の分割の終了時に送達される総等価健康線量（ＤｍｈＴｉ＝ＤｃｈＴｉ＋αＤｈｈＴｉ）が、不確定領域に存在する健康な組織（３ｈｉ）の最大従来健康線量（ＤｃｈＴ０ｉ）よりも低く（すなわちＤｍｈＴｉ＜ＤｃｈＴ０ｉ）、
・各分割ｊにおいて送達される等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）が、不確定領域に存在する健康な組織（３ｈｉ）の最大従来健康分割線量（ＤｃｈＴ０ｉｊ）よりも低い（すなわちＤｍｈＴｉ＜ＤｃｈＴ０ｉ）ことが好ましい。
【0088】
多工程の治療計画
本発明の一実施形態では、治療計画の１回以上の分割は、各々が様々なビームレットによって形成された、第１の方向に対して平行な第１の荷電粒子ビーム又は荷電粒子ビームの群により、従来線量を従来線量蓄積率（ＣＤＲ）で送達する第１の工程を含む。図１（ａ）を参照すると、これは、「Ｄｃｈｉｊ」と標記される全てのビームレットを第１の工程で送達することに相当する。従来線量は、
・１回以上の分割の各々又は一部において、標的組織（３ｔ）の腫瘍細胞の少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％に従来標的分割線量（Ｄｃｔｊ）が送達され、
・１回以上の分割の各々又は一部において、外周表面を取り囲み且つその中に包囲された健康な組織（３ｈｉ）に、最大従来健康分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）よりも低い従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）（すなわちＤｃｈｉｊ＜Ｄｃｈ０ｉｊ）が送達されるようにする。
本発明の一実施形態では、治療計画の１回以上の分割は、各々が様々なビームレットによって形成された、第１の方向に対して平行な第１の荷電粒子ビーム又は荷電粒子ビームの群により、従来線量を従来線量蓄積率（ＣＤＲ）で送達する第１の工程を含む。図１（ａ）を参照すると、これは、「Ｄｃｈｉｊ」と標記される全てのビームレットを第１の工程で送達することに相当する。従来線量は、
・１回以上の分割の各々又は一部において、標的組織（３ｔ）の腫瘍細胞の少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％に従来標的分割線量（Ｄｃｔｊ）が送達され、
・１回以上の分割の各々又は一部において、外周表面を取り囲み且つその中に包囲された健康な組織（３ｈｉ）に、最大従来健康分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）よりも低い従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）（すなわちＤｃｈｉｊ＜Ｄｃｈ０ｉｊ）が送達されるようにする。
【0089】
この最初の（従来の）工程の後又はそれに先行して、第１の方向と同じ又は異なる第２の方向に対して平行な、第２の荷電粒子ビーム又は荷電粒子ビームの群により、高率線量を超高線量蓄積率（ＨＤＲ）で送達する第２の工程が行われる。図１（ａ）を参照すると、これは、「Ｄｈｈｉｊ」と標記されるビームレットを第２の工程で送達することに相当する。高率線量は、
・標的組織（３ｔ）の腫瘍細胞の１００％が従来の率（ＣＤＲ）及び／又は超高率（ＨＤＲ）で分割線量を受けているように、１回以上の分割の各々又は一部において標的組織（３ｔ）に高率標的分割線量（Ｄｈｔｊ）が送達され、
・全ての健康な細胞に従来の率（ＣＤＲ）と超高率（ＨＤＲ）との両方で送達される等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）が最大従来健康分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）を超過しない（すなわちＤｍｈｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊ）ように、１回以上の分割の各々又は一部において、外周表面を取り囲み且つその中にある健康な組織（３ｈｉ）に高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）が送達されるようにする。
・標的組織（３ｔ）の腫瘍細胞の１００％が従来の率（ＣＤＲ）及び／又は超高率（ＨＤＲ）で分割線量を受けているように、１回以上の分割の各々又は一部において標的組織（３ｔ）に高率標的分割線量（Ｄｈｔｊ）が送達され、
・全ての健康な細胞に従来の率（ＣＤＲ）と超高率（ＨＤＲ）との両方で送達される等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）が最大従来健康分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）を超過しない（すなわちＤｍｈｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊ）ように、１回以上の分割の各々又は一部において、外周表面を取り囲み且つその中にある健康な組織（３ｈｉ）に高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）が送達されるようにする。
【0090】
従来線量による第１の工程は、大きいブラシで外周の中に包囲された領域を塗り、その後、より細いブラシでこの領域の端を塗り、外周に隣接し、その中にある領域の全てを確実に着色しながら、外周の外側で色が見えないようにするようなものである。第１及び第２の工程は、任意の順序で実施することができる。
【0091】
分割ｊにおいて、最大健康分割線量（Ｄｈ０ｉｊ）を超過しない、第１及び第２の工程にわたって積算された健康分割線量（Ｄｈｉｉ）を健康な細胞が受けないようにすることを確実にするために、治療計画は、同一の分割の際に、外周表面を取り囲むか又はその中にある任意の健康な組織（３ｈｉ）で、第２の荷電粒子ビーム又は荷電粒子ビームの群が、第１の荷電粒子ビーム又は荷電粒子ビームの群と重ならないようにすることを確実にし得る。
【0092】
単一工程の治療計画
本発明の代替的な実施形態では、治療計画の１回以上の分割は、ビームレットによって形成された、第１の方向に対して平行な単一の荷電粒子ビーム（ＰＢ）又はビーム群を、
・標的組織（３ｔ）の標的細胞の少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％に従来標的分割線量（Ｄｃｔｊ）が送達され、
・外周表面を取り囲み且つその中に包囲された健康な組織（３ｈｉ）に、最大従来健康分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）よりも低い従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）（すなわちＤｃｈｉｊ＜Ｄｃｈ０ｉｊ）が送達され、
・標的組織（３ｔ）の腫瘍細胞の１００％が従来の率（ＣＤＲ）及び／又は超高率（ＨＤＲ）で分割線量を受けているように、１回以上の分割の各々又は一部において標的組織（３ｔ）に高率標的分割線量（Ｄｈｔｊ）が送達され、
・全ての健康な細胞に従来の率（ＣＤＲ）と超高率（ＨＤＲ）との両方で送達される等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）が最大従来健康分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）を超過しない（すなわちＤｍｈｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊ）ように、１回以上の分割の各々又は一部において、外周表面を取り囲み且つその中にある健康な組織（３ｈｉ）に高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）が送達されるように含む。
本発明の代替的な実施形態では、治療計画の１回以上の分割は、ビームレットによって形成された、第１の方向に対して平行な単一の荷電粒子ビーム（ＰＢ）又はビーム群を、
・標的組織（３ｔ）の標的細胞の少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％に従来標的分割線量（Ｄｃｔｊ）が送達され、
・外周表面を取り囲み且つその中に包囲された健康な組織（３ｈｉ）に、最大従来健康分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）よりも低い従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）（すなわちＤｃｈｉｊ＜Ｄｃｈ０ｉｊ）が送達され、
・標的組織（３ｔ）の腫瘍細胞の１００％が従来の率（ＣＤＲ）及び／又は超高率（ＨＤＲ）で分割線量を受けているように、１回以上の分割の各々又は一部において標的組織（３ｔ）に高率標的分割線量（Ｄｈｔｊ）が送達され、
・全ての健康な細胞に従来の率（ＣＤＲ）と超高率（ＨＤＲ）との両方で送達される等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）が最大従来健康分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）を超過しない（すなわちＤｍｈｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊ）ように、１回以上の分割の各々又は一部において、外周表面を取り囲み且つその中にある健康な組織（３ｈｉ）に高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）が送達されるように含む。
【0093】
この単一工程の治療計画と、上記で述べた多工程の治療計画との違いは、分割ｊの全てのビームレットが、多工程の治療計画のための２回の工程ではなく、単一の照射工程の範囲内で送達されることである。図１（ａ）を参照すると、これは単一工程であり、「Ｄｃｈｉｊ」と標記されたビームレットと「Ｄｈｈｉｊ」と標記されたビームレットとが、透過深度（ｚ）の関数として蓄積される線量を変更するように変調された同一の照射ビームの範囲内で全て送達されることを意味する。
【0094】
図３はＮ回の分割を示しており、各分割には、従来の分割線量（Ｄｃｈｉｊ）（網掛けされた棒グラフ）での蓄積と、高率での分割（Ｄｈｈｉｊ）（白色の棒グラフ）での蓄積が含まれる。ＨＤＲ比率ｘＨ＝Ｄｈｈｉｊ／（Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊ）は、ある分割から別の分割へと、実質的に変動させることができる。従来分割線量及び高率分割線量のそれぞれは、以下の基準を満たさなければならない。
・Ｎ回の分割にわたって積算される総標的線量（ＤｍｔＴ）（ＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ＝ＤｃｔＴ＋ＤｈｔＴ＝Σ（Ｄｃｔｊ＋Ｄｈｔｊ））は、所定の最小標的線量（ＤｍｔＴ０）よりも大きくなければならず（すなわちＤｍｔＴ＞ＤｍｔＴ０）、ここで、ＤｃｔＴ及びＤｈｔＴは、Ｎ回の分割ｊにわたって積算される、ＣＤＲ及びＨＤＲでそれぞれ蓄積された従来標的線量及び高率標的線量である。
・Ｎ回の分割にわたって積算される総等価健康線量（ＤｍｈＴｉ）（ＤｍｈＴｉ＝ΣＤｍｈｉｊ＝ＤｃｈＴｉ＋αＤｈｈＴｉ＝Σ（Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ））は、所定の最大従来健康線量（ＤｃｈＴ０ｉ）よりも低くなくてはならない（すなわちＤｍｈＴｉ＞ＤｃｈＴ０ｉ）。
・Ｎ回の分割にわたって積算される総標的線量（ＤｍｔＴ）（ＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ＝ＤｃｔＴ＋ＤｈｔＴ＝Σ（Ｄｃｔｊ＋Ｄｈｔｊ））は、所定の最小標的線量（ＤｍｔＴ０）よりも大きくなければならず（すなわちＤｍｔＴ＞ＤｍｔＴ０）、ここで、ＤｃｔＴ及びＤｈｔＴは、Ｎ回の分割ｊにわたって積算される、ＣＤＲ及びＨＤＲでそれぞれ蓄積された従来標的線量及び高率標的線量である。
・Ｎ回の分割にわたって積算される総等価健康線量（ＤｍｈＴｉ）（ＤｍｈＴｉ＝ΣＤｍｈｉｊ＝ＤｃｈＴｉ＋αＤｈｈＴｉ＝Σ（Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ））は、所定の最大従来健康線量（ＤｃｈＴ０ｉ）よりも低くなくてはならない（すなわちＤｍｈＴｉ＞ＤｃｈＴ０ｉ）。
【0095】
多工程の治療計画によれば、第１の工程で各分割ｊにおける従来線量（Ｄｃｈｉｊ）（図３の網掛けされた棒グラフを参照のこと）が蓄積され、この後に高率線量（Ｄｈｈｉｊ）での蓄積による第２の工程が続く。単一工程の治療計画によれば、ＣＤＲ及びＨＤＲの両方での線量を蓄積する全てのビームレットが単一照射で送られ、連続するビームレットの特性（蓄積率を含む）は、対応するブラッグピークの深度（ｚ）と共に変化する。
【0096】
概要
荷電粒子ビーム、好ましくは陽子ビームで腫瘍細胞を含む標的組織を治療するための治療計画は、治療が終了した時点で、腫瘍細胞に隣接する健康な細胞を温存しながら腫瘍細胞を死滅させることを確実にするための所定の臨床基準を満たさなければならない。基準には、以下が含まれる。
（１）腫瘍細胞を死滅させることであって、
（Ｃ１）外周表面内に含まれる全体積に送達される総標的線量（ＤｍｔＴ）は、最小標的線量（ＤｍｔＴ０）を超過しなければならない、すなわちＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ≧ＤｍｔＴ０であり、
（２）健康な細胞を温存することであって、
（Ｃ２．１）ある分割ｊにおいて蓄積された健康分割線量（Ｄｈｉｊ）は、最大健康分割線量（Ｄｈ０ｉｊ）を超過することができず、すなわちＤｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊ≦Ｄｈ０ｉｊであり、
（Ｃ２．２）Ｎ回の分割ｊにわたって積算される健康線量（ＤｈＴｉ）は、Ｎ回の分割ｊにわたって積算される最大健康線量（ＤｈＴ０ｉ）を超過することができない、すなわちＤｈＴｉ＝ΣＤｈｉｊ＝Σ（Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊ）≦ＤｈＴ０ｉ。
荷電粒子ビーム、好ましくは陽子ビームで腫瘍細胞を含む標的組織を治療するための治療計画は、治療が終了した時点で、腫瘍細胞に隣接する健康な細胞を温存しながら腫瘍細胞を死滅させることを確実にするための所定の臨床基準を満たさなければならない。基準には、以下が含まれる。
（１）腫瘍細胞を死滅させることであって、
（Ｃ１）外周表面内に含まれる全体積に送達される総標的線量（ＤｍｔＴ）は、最小標的線量（ＤｍｔＴ０）を超過しなければならない、すなわちＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ≧ＤｍｔＴ０であり、
（２）健康な細胞を温存することであって、
（Ｃ２．１）ある分割ｊにおいて蓄積された健康分割線量（Ｄｈｉｊ）は、最大健康分割線量（Ｄｈ０ｉｊ）を超過することができず、すなわちＤｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊ≦Ｄｈ０ｉｊであり、
（Ｃ２．２）Ｎ回の分割ｊにわたって積算される健康線量（ＤｈＴｉ）は、Ｎ回の分割ｊにわたって積算される最大健康線量（ＤｈＴ０ｉ）を超過することができない、すなわちＤｈＴｉ＝ΣＤｈｉｊ＝Σ（Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊ）≦ＤｈＴ０ｉ。
【0097】
健康な細胞が腫瘍細胞に隣接する場合、健康な細胞は腫瘍細胞と同じ線量を受けることがある。受けた線量が腫瘍細胞を死滅させるのに十分である場合、健康な細胞を死滅させるのにも十分なものとなることがあり、これはもちろん望ましいものではない。本発明は、特定の体積のＣＤＲでの従来の照射とＨＤＲでのＦＬＡＳＨ照射とを治療計画において組み合わせることにより、超高線量蓄積率（ＨＤＲ）で観察されるＦＬＡＳＨ効果を活用するものである。
【0098】
基準（Ｃ１）は、総標的線量ＤｍｔＴ＝ＤｃｔＴ＋ＤｈｔＴを確実に最小標的線量（ＤｍｔＴ０）よりも大きくすることによって満たされる。
【0099】
基準（Ｃ２．１）は、健康分割線量（Ｄｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊ）を確実に最大健康分割線量（Ｄｈ０ｉｊ）よりも低くすることによって満たされる。この基準は、等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）が最大従来健康分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）を超過しない、すなわちＤｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊである場合に満たされる。等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）は、あたかも同一線量がＣＤＲのみで蓄積されるように同一の値の傷害発生確率（ＮＴＣＰ０ｉ）をもたらす、少なくとも部分的にＨＤＲで蓄積された線量である。
【0100】
基準（Ｃ２．２）は、総健康線量（ＤｈＴｉ＝ＤｃｈＴｉ＋ＤｈｈＴｉ）を確実に最大総健康線量（ＤｈＴ０ｉ）よりも低くすることによって満たされる。この基準は、等価健康線量（ＤｍｈＴｉ＝ＤｃｈＴｉ＋αＤｈｈｉｊ）が最大従来健康分割線量（ＤｃｈＴ０ｉ）を超過しない、すなわちＤｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈＴｉ≦ＤｃｈＴ０ｉである場合に満たされる。等価総健康線量（ＤｍｈＴｉ）は、あたかも同一線量がＣＤＲのみで蓄積されているように同一の値の傷害発生確率（ＮＴＣＰ０ｉ）をもたらす、Ｎ回の分割にわたって少なくとも部分的にＨＤＲで蓄積された積算線量である。
【0101】
上記の治療計画により、分割ｊにおいて健康な細胞に蓄積される健康分割線量（Ｄｈｉｊ）が、分割ｊにおいて照射される体積の中に含まれる腫瘍細胞及び健康な細胞の両方を死滅させるのに必要とされる最小標的線量（ＤｍｔＴ０）よりも大きい場合、ＣＤＲでの蓄積とＨＤＲでの蓄積を組み合わせてＦＬＡＳＨ効果の利点を得ることにより、一見すると逃れられないように見える落とし穴が解決される。腫瘍細胞及び健康な細胞の両方が同一の放射線線量（Ｄｍｔｉｊ＝Ｄｈｉｊ）を受ける最悪のシナリオにおいてもこの落とし穴が解決され、従って基準（Ｃ１）及び（Ｃ２．１）の両方が満たされる。同じ結論がＮ回の分割の終了時における治療全体にあてはまり、これにより、Ｎ回の分割の後に健康な細胞に蓄積される総健康線量（ＤｈＴｉ）が少なくとも部分的にＨＤＲで蓄積される場合、総健康線量（ＤｈＴｉ）は、外周表面内にある腫瘍細胞を死滅させるのに必要とされる最小標的線量（ＤｍｔＴ０）よりも大きく、健康な組織（３ｈｉ）を温存するのに必要とされる最大総健康線量（ＤｈＴ０ｉ）よりも低くなり得る。ここでもまた、腫瘍細胞及び健康な細胞の両方が同一の放射線線量を受ける最悪のシナリオにおいても、この一見すると逃れられないように見える落とし穴が解決され、従って基準（Ｃ１）及び（Ｃ２．２）の両方が満たされる。Ｄｈｉｊ＝Ｄｍｔｊ及びＮ回の分割後にＤｈＴｉ＝ＤｍＴｔとなる場合を、「最悪のシナリオ」と称するが、これは、ほとんどの場合、健康な細胞が外周表面の外側にある場合にＤｈｉｊ＜Ｄｍｔｊ及びＮ回の分割の後にＤｈＴｉ＜ＤｍＴｔとなるように、治療計画によって健康な細胞に送達される線量（Ｄｈｉｊ）を低減させ、且つ腫瘍細胞に送達される線量（Ｄｍｔｊ）を最大化させようと試みるためである。
【0102】
本発明のＴＰＳによって生成される治療計画及びその好ましい実施形態は、健康な細胞によって取り囲まれ、及び／又は同様に健康な細胞を包囲する外周表面内に包囲された腫瘍細胞を含む標的組織（３ｔ）を、荷電粒子ビーム、好ましくは陽子ビームによって治療するための方法において実現することができ、ここで、健康な細胞は健康な組織（３ｈｉ）を形成し、添字ｉは、健康な組織（３ｈｉ）の種類を示し、方法はＮ回の分割照射から構成され、Ｎ≧１の場合、以下の基準、
（Ｃ１）標的組織（３ｔ）の全ての腫瘍細胞は、Ｎ回の分割の終了時、各分割において受けられる標的分割線量（Ｄｍｔｊ）の合計に等しい総標的線量（ＤｍｔＴ）を受けている必要があり（すなわちＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ）、総標的線量は、腫瘍細胞を死滅させるための最小標的線量（ＤｍｔＴ０）に少なくとも等しく、すなわちＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ≧ＤｍｔＴ０であること、
（Ｃ２）外周表面を取り囲むか又はその中に包囲された健康な組織の全ての健康な細胞（３ｈｉ）は、
（Ｃ２．１）各分割ｊにおいて受けられる健康分割線量（Ｄｈｉｊ）は、分割ｊの終了時、健康な細胞を保護するための所定の閾値を超過せず、
（Ｃ２．２）Ｎ回の分割の終了時に受けられ且つ積算される総健康線量（ＤｈＴｉ）は、Ｎ回の分割の治療が終了した時点で、健康な細胞を保護するための所定の閾値を超過しない
ように、Ｎ回の分割の終了時、各分割ｊにおいて受けられる健康分割線量（Ｄｈｉｊ）の合計と等しい総健康線量（ＤｈＴｉ）を受けている必要があること（すなわちＤｈＴｉ＝ΣＤｈｉｊ）
を満たすことを含み、
・方法は、
○腫瘍細胞及び／又は健康な細胞を含む体積を、ＣＤＲ＜１Ｇｙ／秒の線量率として規定される従来線量率（ＣＤＲ）で照射すること、及び／又は
○腫瘍細胞及び／又は健康な細胞を含む体積を、ＨＤＲ≧１Ｇｙ／秒の線量率として規定される超高線量率（ＨＤＲ）で照射すること
を含むＮ回の分割を組み合わせ、
・Ｎ回の分割の終了時、標的組織（３ｔ）の体積に送達され且つ積算される総標的線量（ＤｍｔＴ）は、各分割において標的組織（３ｔ）に送達される標的分割線量（Ｄｍｔｊ）のＮ回の分割ｊにわたる合計、ＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ＝Σ（Ｄｃｔｊ＋Ｄｈｔｊ）≧ＤｍｔＴ０として基準（Ｃ１）を満たすように規定され、ここで、分割ｊ中に送達される標的分割線量（Ｄｍｔｊ）は、
○分割ｊ中に従来線量蓄積率（ＣＤＲ）でその体積に送達される従来標的線量（Ｄｃｔｊ）と、
○分割ｊ中に超高線量蓄積率（ＨＤＲ）でその体積に送達される高率標的線量（Ｄｈｔｊ）と
の合計として規定され、
・分割ｊ中に健康な組織（３ｉ）の健康な細胞の体積に送達される健康分割線量（Ｄｈｉｊ）は、
○従来線量率（ＣＤＲ）でその体積に送達される従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）と、
○超高線量率（ＨＤＲ）でその体積に送達される高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）と
の合計Ｄｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊと等しく、
・等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）が、
○従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）と、
○等価係数（α）及び高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）の積と
の合計Ｄｍｈｉｊ＝（Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）として規定され、
各分割ｊ後、健康な細胞を保護するための最大等価健康分割線量（Ｄｍｈ０ｉｊ）を超過せず（すなわちＤｍｈｉｊ≦Ｄｍｈ０ｉｊ）、従って基準（Ｃ２．１）を満たし、ここで、最大等価健康分割線量（Ｄｍｈ０ｉｊ）は、従来線量率（ＣＤＲ）のみで健康な細胞に蓄積された線量に対応当し、且つ健康な細胞（３ｈｉ）に所定の傷害発生確率（ＮＴＣＰ０ｉ）をもたらす最大健康従来分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）以下であり（すなわちＤｍｈ０ｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊ）、
・Ｎ回の分割の終了時、健康な組織（３ｈｉ）の体積に送達され且つ積算される総等価健康線量（ＤｍｈＴｉ）が、等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）のＮ回の分割ｊにわたる合計、ＤｍｈＴｉ＝ΣＤｍｈｉｊ＝Σ（Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）（α≦１、好ましくはα＞０．５）として規定され、ここで、総等価健康線量（ＤｍｈＴｉ）は、Ｎ回の分割の終了時、健康な細胞を保護するための最大等価健康線量（ＤｍｈＴ０ｉ）を超過せず（すなわちＤｍｈＴｉ≦ＤｍｈＴ０ｉ）、従って基準（Ｃ２．２）を満たし、ここで、最大等価健康線量（ＤｍｈＴ０ｉ）は、従来線量率（ＣＤＲ）のみで健康な細胞に蓄積された線量に対応し、且つ健康な細胞（３ｈｉ）に所定の傷害発生確率（ＮＴＣＰ０ｉ）をもたらす最大健康従来線量（ＤｃｈＴ０ｉ）以下である（すなわちＤｍｈＴ０ｉ≦ＤｃｈＴ０ｉ）。
（Ｃ１）標的組織（３ｔ）の全ての腫瘍細胞は、Ｎ回の分割の終了時、各分割において受けられる標的分割線量（Ｄｍｔｊ）の合計に等しい総標的線量（ＤｍｔＴ）を受けている必要があり（すなわちＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ）、総標的線量は、腫瘍細胞を死滅させるための最小標的線量（ＤｍｔＴ０）に少なくとも等しく、すなわちＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ≧ＤｍｔＴ０であること、
（Ｃ２）外周表面を取り囲むか又はその中に包囲された健康な組織の全ての健康な細胞（３ｈｉ）は、
（Ｃ２．１）各分割ｊにおいて受けられる健康分割線量（Ｄｈｉｊ）は、分割ｊの終了時、健康な細胞を保護するための所定の閾値を超過せず、
（Ｃ２．２）Ｎ回の分割の終了時に受けられ且つ積算される総健康線量（ＤｈＴｉ）は、Ｎ回の分割の治療が終了した時点で、健康な細胞を保護するための所定の閾値を超過しない
ように、Ｎ回の分割の終了時、各分割ｊにおいて受けられる健康分割線量（Ｄｈｉｊ）の合計と等しい総健康線量（ＤｈＴｉ）を受けている必要があること（すなわちＤｈＴｉ＝ΣＤｈｉｊ）
を満たすことを含み、
・方法は、
○腫瘍細胞及び／又は健康な細胞を含む体積を、ＣＤＲ＜１Ｇｙ／秒の線量率として規定される従来線量率（ＣＤＲ）で照射すること、及び／又は
○腫瘍細胞及び／又は健康な細胞を含む体積を、ＨＤＲ≧１Ｇｙ／秒の線量率として規定される超高線量率（ＨＤＲ）で照射すること
を含むＮ回の分割を組み合わせ、
・Ｎ回の分割の終了時、標的組織（３ｔ）の体積に送達され且つ積算される総標的線量（ＤｍｔＴ）は、各分割において標的組織（３ｔ）に送達される標的分割線量（Ｄｍｔｊ）のＮ回の分割ｊにわたる合計、ＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ＝Σ（Ｄｃｔｊ＋Ｄｈｔｊ）≧ＤｍｔＴ０として基準（Ｃ１）を満たすように規定され、ここで、分割ｊ中に送達される標的分割線量（Ｄｍｔｊ）は、
○分割ｊ中に従来線量蓄積率（ＣＤＲ）でその体積に送達される従来標的線量（Ｄｃｔｊ）と、
○分割ｊ中に超高線量蓄積率（ＨＤＲ）でその体積に送達される高率標的線量（Ｄｈｔｊ）と
の合計として規定され、
・分割ｊ中に健康な組織（３ｉ）の健康な細胞の体積に送達される健康分割線量（Ｄｈｉｊ）は、
○従来線量率（ＣＤＲ）でその体積に送達される従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）と、
○超高線量率（ＨＤＲ）でその体積に送達される高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）と
の合計Ｄｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊと等しく、
・等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）が、
○従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）と、
○等価係数（α）及び高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）の積と
の合計Ｄｍｈｉｊ＝（Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）として規定され、
各分割ｊ後、健康な細胞を保護するための最大等価健康分割線量（Ｄｍｈ０ｉｊ）を超過せず（すなわちＤｍｈｉｊ≦Ｄｍｈ０ｉｊ）、従って基準（Ｃ２．１）を満たし、ここで、最大等価健康分割線量（Ｄｍｈ０ｉｊ）は、従来線量率（ＣＤＲ）のみで健康な細胞に蓄積された線量に対応当し、且つ健康な細胞（３ｈｉ）に所定の傷害発生確率（ＮＴＣＰ０ｉ）をもたらす最大健康従来分割線量（Ｄｃｈ０ｉｊ）以下であり（すなわちＤｍｈ０ｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊ）、
・Ｎ回の分割の終了時、健康な組織（３ｈｉ）の体積に送達され且つ積算される総等価健康線量（ＤｍｈＴｉ）が、等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）のＮ回の分割ｊにわたる合計、ＤｍｈＴｉ＝ΣＤｍｈｉｊ＝Σ（Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）（α≦１、好ましくはα＞０．５）として規定され、ここで、総等価健康線量（ＤｍｈＴｉ）は、Ｎ回の分割の終了時、健康な細胞を保護するための最大等価健康線量（ＤｍｈＴ０ｉ）を超過せず（すなわちＤｍｈＴｉ≦ＤｍｈＴ０ｉ）、従って基準（Ｃ２．２）を満たし、ここで、最大等価健康線量（ＤｍｈＴ０ｉ）は、従来線量率（ＣＤＲ）のみで健康な細胞に蓄積された線量に対応し、且つ健康な細胞（３ｈｉ）に所定の傷害発生確率（ＮＴＣＰ０ｉ）をもたらす最大健康従来線量（ＤｃｈＴ０ｉ）以下である（すなわちＤｍｈＴ０ｉ≦ＤｃｈＴ０ｉ）。
【0103】
等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）及び総等価健康線量（ＤｍｈＴｉ）は、あたかも健康分割線量（Ｄｈｉｊ）及び総健康線量（ＤｈＴｉ）がそれぞれ従来線量率（ＣＤＲ）のみで健康な細胞に蓄積されているように、健康な細胞（３ｈｉ）に同等又はより低い傷害発生確率（ＮＴＣＰ０ｉ）をもたらす等価線量である。
【符号の説明】
【0104】
参照 説明
３ｈｉ 健康な組織ｉ
３ｔ 標的組織
３ｚ 不確定領域
Ｄ 線量
Ｄｃｈ０ｉｊ 最大従来健康分割線量
ＤｃｈＴ０ｉ Ｎ回の分割ｊにわたって積算された最大従来健康線量
Ｄｃｈｉ１ 分割ｊ＝１の従来健康分割線量
Ｄｃｈｉｊ 従来健康分割線量
ＤｃｈＴｉ Ｎ回の分割ｊにわたって積算された従来健康線量
ＤｃｔＴ 従来標的線量
Ｄｃｔｊ 従来標的分割線量
Ｄｈ０ｉｊ 最大健康分割線量
Ｄｈｉ０ｉｊ（１） 最大健康分割線量（α＝定数）
Ｄｈｉ０ｉｊ（２） 最大健康分割線量（α＝ｆ（ｘＨ）が線形）
Ｄｈｉ０ｉｊ（３） 最大健康分割線量（α＝ｆ（ｘＨ）が放物線形）
Ｄｈｉ０ｉｊ（４） 最大健康分割線量（α＝ｆ（ｘＨ）が放物線形）
Ｄｈｈｉ１ 分割ｊ＝１の高率健康分割線量
Ｄｈｈｉｊ 高率健康分割線量
Ｄｈｈ０ｉｊ 最大高率健康分割線量
ＤｈｈＴ０ｉ 最大高率健康線量
ＤｈｈＴｉ 高率健康線量
Ｄｈｉ１ 分割ｊ＝１の健康分割線量
Ｄｈｉｊ Ｄｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊ、健康分割線量
ＤｈＴｉ ＤｈＴｉ＝ΣＤｈｉｊ＝Σ（Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊ）、Ｎ回の分割ｊにわたって積算された総健康線量
Ｄｈｔｊ 高率標的分割線量
ＤｈｔＴ 高率標的線量
ＤｈＴ０ｉ Ｎ回の分割ｊにわたって積算された最大総健康線量
Ｄｍｈ０ｉｊ 最大等価健康分割線量
Ｄｍｈｉ１ 分割ｊ＝１の等価健康分割線量
Ｄｍｈｉｊ Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ、等価健康分割線量
ＤｍｈＴｉ ＤｍｈＴｉ＝ΣＤｍｈｉｊ＝Σ（Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）、Ｎ回の分割ｊにわたって積算された総等価健康線量
Ｄｍｔ０ｊ 最小標的分割線量
Ｄｍｔｊ Ｄｍｔｊ＝Ｄｃｔｊ＋Ｄｈｔｊ、標的分割線量
ＤｍｔＴ ＤｍｔＴ＝ＤｃｔＴ＋ＤｈｔＴ、総標的線量
ＤｍｔＴ０ 最小標的線量
ＤＲ 線量蓄積率（又は蓄積率）
ｋ 超高線量蓄積率でのＣＤＲ／ＨＤＲ比例定数、（ｋ＝１／α）
ＣＤＲ 従来線量蓄積率
ＨＤＲ 超高線量蓄積率
ＮＴＣＰ 正常組織障害発生確率
ＮＴＣＰ０ｉ 健康な組織（３ｈｉ）の最大ＮＴＣＰ値
ＰＢ 陽子ビーム
Ｓ 皮膚
ＳＯＢＰ ブラッグピークの合計
ｘ，ｙ 深度（ｚ）におけるビームに対して垂直な平面を規定するベクトル
ｘＨ ＨＤＲ比率＝Ｄｈｈｉｊ／（Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊ）
ＸＲ Ｘ線
ｚ 透過深度
Ｚ０ Ｚ＝０（皮膚）
Ｚｎ 外周表面の最深部
α 等価係数（Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）
３ｈｉ 健康な組織ｉ
３ｔ 標的組織
３ｚ 不確定領域
Ｄ 線量
Ｄｃｈ０ｉｊ 最大従来健康分割線量
ＤｃｈＴ０ｉ Ｎ回の分割ｊにわたって積算された最大従来健康線量
Ｄｃｈｉ１ 分割ｊ＝１の従来健康分割線量
Ｄｃｈｉｊ 従来健康分割線量
ＤｃｈＴｉ Ｎ回の分割ｊにわたって積算された従来健康線量
ＤｃｔＴ 従来標的線量
Ｄｃｔｊ 従来標的分割線量
Ｄｈ０ｉｊ 最大健康分割線量
Ｄｈｉ０ｉｊ（１） 最大健康分割線量（α＝定数）
Ｄｈｉ０ｉｊ（２） 最大健康分割線量（α＝ｆ（ｘＨ）が線形）
Ｄｈｉ０ｉｊ（３） 最大健康分割線量（α＝ｆ（ｘＨ）が放物線形）
Ｄｈｉ０ｉｊ（４） 最大健康分割線量（α＝ｆ（ｘＨ）が放物線形）
Ｄｈｈｉ１ 分割ｊ＝１の高率健康分割線量
Ｄｈｈｉｊ 高率健康分割線量
Ｄｈｈ０ｉｊ 最大高率健康分割線量
ＤｈｈＴ０ｉ 最大高率健康線量
ＤｈｈＴｉ 高率健康線量
Ｄｈｉ１ 分割ｊ＝１の健康分割線量
Ｄｈｉｊ Ｄｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊ、健康分割線量
ＤｈＴｉ ＤｈＴｉ＝ΣＤｈｉｊ＝Σ（Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊ）、Ｎ回の分割ｊにわたって積算された総健康線量
Ｄｈｔｊ 高率標的分割線量
ＤｈｔＴ 高率標的線量
ＤｈＴ０ｉ Ｎ回の分割ｊにわたって積算された最大総健康線量
Ｄｍｈ０ｉｊ 最大等価健康分割線量
Ｄｍｈｉ１ 分割ｊ＝１の等価健康分割線量
Ｄｍｈｉｊ Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ、等価健康分割線量
ＤｍｈＴｉ ＤｍｈＴｉ＝ΣＤｍｈｉｊ＝Σ（Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）、Ｎ回の分割ｊにわたって積算された総等価健康線量
Ｄｍｔ０ｊ 最小標的分割線量
Ｄｍｔｊ Ｄｍｔｊ＝Ｄｃｔｊ＋Ｄｈｔｊ、標的分割線量
ＤｍｔＴ ＤｍｔＴ＝ＤｃｔＴ＋ＤｈｔＴ、総標的線量
ＤｍｔＴ０ 最小標的線量
ＤＲ 線量蓄積率（又は蓄積率）
ｋ 超高線量蓄積率でのＣＤＲ／ＨＤＲ比例定数、（ｋ＝１／α）
ＣＤＲ 従来線量蓄積率
ＨＤＲ 超高線量蓄積率
ＮＴＣＰ 正常組織障害発生確率
ＮＴＣＰ０ｉ 健康な組織（３ｈｉ）の最大ＮＴＣＰ値
ＰＢ 陽子ビーム
Ｓ 皮膚
ＳＯＢＰ ブラッグピークの合計
ｘ，ｙ 深度（ｚ）におけるビームに対して垂直な平面を規定するベクトル
ｘＨ ＨＤＲ比率＝Ｄｈｈｉｊ／（Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊ）
ＸＲ Ｘ線
ｚ 透過深度
Ｚ０ Ｚ＝０（皮膚）
Ｚｎ 外周表面の最深部
α 等価係数（Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）
【図1a】
【図1b-1c】
【図2a】
【図2b】
【図3】
【図4a】
【図4b】
【図4c】
【図5a】
【図5b】
【図5c】
【図6】
【図7】
【外国語明細書】