▶ イマティクス バイオテクノロジーズ ゲーエムベーハーの特許一覧
特開2022-141743消化管癌および胃癌を含む数種の腫瘍に対する新規免疫療法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022141743
(43)【公開日】2022-09-29
(54)【発明の名称】消化管癌および胃癌を含む数種の腫瘍に対する新規免疫療法
(51)【国際特許分類】
C12N 15/12 20060101AFI20220921BHJP
C07K 7/06 20060101ALI20220921BHJP
C07K 14/47 20060101ALI20220921BHJP
C07K 14/74 20060101ALI20220921BHJP
C07K 19/00 20060101ALI20220921BHJP
C12N 15/63 20060101ALI20220921BHJP
C12N 5/10 20060101ALI20220921BHJP
C12N 5/0784 20100101ALI20220921BHJP
C12N 1/15 20060101ALI20220921BHJP
C12N 1/19 20060101ALI20220921BHJP
C12N 1/21 20060101ALI20220921BHJP
C12P 21/02 20060101ALI20220921BHJP
C12N 5/0783 20100101ALI20220921BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220921BHJP
A61P 37/04 20060101ALI20220921BHJP
A61K 35/17 20150101ALI20220921BHJP
A61K 48/00 20060101ALI20220921BHJP
A61K 38/08 20190101ALI20220921BHJP
A61K 39/00 20060101ALI20220921BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220921BHJP
A61K 47/64 20170101ALI20220921BHJP
A61K 39/385 20060101ALI20220921BHJP
A61K 47/68 20170101ALN20220921BHJP
A61K 39/395 20060101ALN20220921BHJP
【ＦＩ】
C12N15/12
C07K7/06 ZNA
C07K14/47
C07K14/74
C07K19/00
C12N15/63 Z
C12N5/10
C12N5/0784
C12N1/15
C12N1/19
C12N1/21
C12P21/02 C
C12N5/0783
A61P35/00
A61P37/04
A61K35/17 Z
A61K48/00
A61K38/08
A61K39/00 H
A61P43/00 107
A61K47/64
A61K39/385
A61K47/68
A61K39/395 C
A61K39/395 L
【審査請求】有
【請求項の数】27
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022108874
(22)【出願日】2022-07-06
(62)【分割の表示】P 2020106497の分割
【原出願日】2011-03-15
(31)【優先権主張番号】61/315,704
(32)【優先日】2010-03-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】1004551.6
(32)【優先日】2010-03-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(71)【出願人】
【識別番号】506258073
【氏名又は名称】イマティクス バイオテクノロジーズ ゲーエムベーハー
(74)【代理人】
【識別番号】100174252
【弁理士】
【氏名又は名称】赤津 豪
(72)【発明者】
【氏名】ヴァインシェンク，トニ
(72)【発明者】
【氏名】フリッチェ，イェンス
(72)【発明者】
【氏名】ヴァルター，シュテフェン
(72)【発明者】
【氏名】レヴァントロフスキ，ペテル
(72)【発明者】
【氏名】シン，ハープリート
(57)【要約】 （修正有）
【課題】胃がんなどに対して、重度の副作用に至る可能性のある化学療法剤などを使用せずに、患者の健康を高める有効で安全な新たな治療選択肢を提供する。
【解決手段】癌などに対する免疫療法で用いられるペプチド、核酸および細胞を開示する。さらに、腫瘍関連障害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）のペプチドエピトープ単独について、あるいは抗腫瘍免疫応答を刺激するワクチン組成物の薬剤有効成分として働く他の腫瘍関連ペプチドとこれらエピトープとの組み合わせを開示する。また、抗腫瘍免疫応答を誘発するワクチン組成物で使用され得る、ヒト腫瘍細胞のＨＬＡクラスＩ分子に由来する９５個の新規ペプチド配列と変異体も開示する。
【選択図】なし
【解決手段】癌などに対する免疫療法で用いられるペプチド、核酸および細胞を開示する。さらに、腫瘍関連障害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）のペプチドエピトープ単独について、あるいは抗腫瘍免疫応答を刺激するワクチン組成物の薬剤有効成分として働く他の腫瘍関連ペプチドとこれらエピトープとの組み合わせを開示する。また、抗腫瘍免疫応答を誘発するワクチン組成物で使用され得る、ヒト腫瘍細胞のＨＬＡクラスＩ分子に由来する９５個の新規ペプチド配列と変異体も開示する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
配列番号６に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項2】
ペプチドがヒト主要組織適合複合体（ＭＨＣ）クラスＩへの結合能力を有する、請求項１に記載のペプチド。
【請求項3】
請求項１または２に記載のペプチドが、修飾されている、および／または非ペプチド結合を含む、ペプチド。
【請求項4】
ＨＬＡ－ＤＲ抗原関連変異体鎖（Ｉｉ）のＮ－末端アミノ酸および請求項１～３のいずれか１項に記載のペプチドを含む、融合ペプチド。
【請求項5】
請求項１もしくは２に記載のペプチドまたは請求項４に記載の融合ペプチドをコードする核酸、または請求項１もしくは２に記載のペプチド
または請求項４に記載の融合ペプチドをコードする核酸であり、前記核酸が、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＰＮＡ、ＣＮＡ、ＲＮＡまたはそれらの組み合わせである、
核酸。
または請求項４に記載の融合ペプチドをコードする核酸であり、前記核酸が、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＰＮＡ、ＣＮＡ、ＲＮＡまたはそれらの組み合わせである、
核酸。
【請求項6】
請求項５に記載の核酸を発現する能力のある発現ベクター。
【請求項7】
請求項１～３のいずれか１項に記載のペプチド、請求項４に記載の融合ペプチド、請求項５に記載の核酸、または請求項６に記載の発現ベクターを含有する医薬。
【請求項8】
請求項５に記載の核酸、または請求項６に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項9】
宿主細胞が抗原提示細胞である、または
宿主細胞が抗原提示細胞であって、前記抗原提示細胞が樹状細胞である、
請求項８に記載の宿主細胞。
宿主細胞が抗原提示細胞であって、前記抗原提示細胞が樹状細胞である、
請求項８に記載の宿主細胞。
【請求項10】
請求項８に記載の宿主細胞を培養する工程と、該宿主細胞またはその培地からペプチドまたは融合ペプチドを単離する工程を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載のペプチドまたは請求項４に記載の融合ペプチドを作製する方法。
【請求項11】
抗原特異的方法で細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）を活性化するのに十分な期間、適当な抗原提示細胞表面上で発現された抗原を負荷したヒトクラスＩ ＭＨＣ分子とＣＴＬをｉｎ ｖｉｔｒｏで接触させることを含むものであって、前記抗原は請求項１～３のいずれか１項に記載のペプチドまたは請求項４に記載の融合ペプチドである、活性化細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）を作製するｉｎ ｖｉｔｒｏ方法。
【請求項12】
抗原提示細胞と十分な量の抗原を接触させることにより、適当な抗原提示細胞表面上で発現されたクラスＩ ＭＨＣ分子上に抗原が負荷される、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
抗原提示細胞は、請求項１に記載のペプチドを発現可能な発現ベクターを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項14】
請求項１１～１３のいずれか１項に記載の方法によって作製され、請求項１または２に記載のペプチドを異常に発現する細胞を選択的に認識する、活性化細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）。
【請求項15】
請求項１または２に記載のペプチドを異常に発現する細胞を標的とする、有効量の請求項１４に記載の細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）を含む、標的細胞死滅用薬剤。
【請求項16】
医薬の製造における、請求項１～３のいずれか１項に記載のペプチド、請求項４に記載の融合ペプチド、請求項５に記載の核酸、請求項６に記載の発現ベクター、請求項８もしくは９に記載の宿主細胞、または請求項１４に記載の活性化細胞傷害性Ｔリンパ球の使用。
【請求項17】
医薬がワクチンである、請求項１６に記載の使用。
【請求項18】
医薬がガンに対して活性がある、または
医薬がガンに対して活性があって、ガンは胃癌、消化管癌、結腸直腸癌、膵臓癌、肺癌、もしくは腎臓癌である、
請求項１６または１７に記載の使用。
医薬がガンに対して活性があって、ガンは胃癌、消化管癌、結腸直腸癌、膵臓癌、肺癌、もしくは腎臓癌である、
請求項１６または１７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、免疫療法で用いられるペプチド、核酸および細胞に関する。特に、本発明は、がんの免疫療法に関する。本発明はさらに、腫瘍関連ＣＤ８＋Ｔ細胞認識エピトープ単独について、あるいは抗腫瘍免疫応答を刺激するワクチン組成物の薬剤有効成分として働く他の腫瘍関連ペプチドとこれらエピトープとの組み合わせに関する。本発明は、抗腫瘍免疫応答を誘発するワクチン組成物、特に細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）応答で使用され得る、ヒト腫瘍細胞のＨＬＡクラスＩ分子に由来する３３個の新規ペプチド配列と変異体に関する。
【背景技術】
【0002】
胃癌は胃壁に悪性細胞が形成する疾患である。胃癌は胃の一部に発生し、胃全体さらにその他の器官特に食道、肺、および肝臓まで転移する可能性がある。胃癌は、世界で４番目に一般的ながんであり、２００２年には９３０，０００症例が診断されている。
胃癌は、がんによる死亡原因では肺癌に続き世界で２番目であり、高い死亡率（約８０万人／年）の疾患である男性で多く見られ、アジア諸国や開発途上国ではより多く発生する。（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｍｅｄｉａｃｅｎｔｒｅ／ｆａｃｔｓｈｅｅｔｓ／ｆｓ２９７／ｅｎ／．）
胃癌は、がんによる死亡原因では肺癌に続き世界で２番目であり、高い死亡率（約８０万人／年）の疾患である男性で多く見られ、アジア諸国や開発途上国ではより多く発生する。（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｍｅｄｉａｃｅｎｔｒｅ／ｆａｃｔｓｈｅｅｔｓ／ｆｓ２９７／ｅｎ／．）
【0003】
米国では胃癌は毎年新ながん発生患者のおよそ２％（２５，５００例）であるが、他の国々ではより一般的である。韓国では最も多いがんのタイプであり、悪性新生物の２０．８％を占めている。日本では胃癌が男性では最も一般的ながんとなっている。米国では毎年、男性１３，０００人、女性８，０００人が胃癌と診断されている。殆どの患者が７０歳を超えている。
【0004】
胃癌は、肺癌、乳癌、大腸癌に続き世界で４番目に一般的ながんである。さらに、胃癌はがんによる死亡率が２番目に高くなっている。米国がん協会の推定によれば、２００７年にはおよそ１００万人が新に胃癌と診断され、そのうち７０％近くが開発途上国で発生し、約８０万人が死亡している（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／ＳＴＴ／Ｇｌｏｂａｌ＿Ｆａｃｔｓ＿ａｎｄ＿Ｆｉｇｕｒｅｓ＿２００７＿ｒｅｖ２．ｐｄｆ．）。
【0005】
本疾患の世界中での発生には地理的な変動が大きい。胃癌の発生率はアジアと一部の南米で最も高く、北米で最も低い。最も死亡率が高いのは、チリ、日本、南米、および旧ソ連である。
【0006】
胃癌は、進行した段階で診断されることが多いが、これは日本と韓国の上流階級（多くは早期に発見される）を除き、世界の殆どの地域でスクリーニングが実施されていないからである。そのため、ヘルスケア専門家達にとって大きな課題となり続けている。胃癌のリスク要因は、ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）の感染、喫煙、塩分の高摂取、および他の食事要因である。胃癌の遺伝的素因症候に関係しているのは、少数である（１％～３％）。常染色体優性の素因を有する家族の約２５％にＥ－カドヘリンの変異が発生して胃癌のタイプを拡散する。この胃癌のサブセットは胃癌の遺伝的拡散と言われてきた１２。遺伝的カウンセリングを提供し、さらに生殖細胞系が欠失されている、若くて無症状のキャリアーには予防的胃切除を考えるのは有用と思われる。
【0007】
胃壁は、粘膜（最内部）層、筋層（中間）、および漿膜（最外部）層の３層から成っている。胃癌は、粘膜層の内側を覆っている細胞で始まり、増殖に従い外側層に広がる。標準的治療には４種類ある。胃癌の治療には手術、化学療法、放射線療法、または化学放射線療法が入ると思われる。胃癌の一次療法は手術である。手術の目標は、切除断片陰性（Ｒ０切除）で完全に切除することである。しかし、局所領域の胃癌患者の約５０％はＲ０切除で手術することはできない。Ｒ１は顕微鏡的残存がん（切除断片陽性）を示し、Ｒ２は肉眼的残存がんを示すが遠隔疾患はない。患者の転帰は診断時の癌の初期病期に依存する（ＮＣＣＮ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｉｎ ＯｎｃｏｌｏｇｙＴＭ）。
【0008】
治癒的切除術後の５年生存率は、病期ＩＩの患者で３０～５０％、病期ＩＩＩで１０～２５％である。 これらの患者は局所および全身での再発傾向が高い。胃癌患者の８０－９０％が転移し、６ヶ月生存率は早期病期で診断されると６５％、末期病期では１５％未満である。
【0009】
それ故、胃癌、前立腺癌、口腔上皮内癌、口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ピロリ菌誘発性ＭＡＬＴリンパ腫、大腸癌（結腸癌／結腸直腸癌）、神経膠芽腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、子宮頸癌、ヒト乳癌、前立腺癌、大腸癌、膵臓癌、膵管腺癌、卵巣癌、肝細胞癌、肝臓癌、様々な表現型の脳腫瘍、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）などの白血病、肺癌、ユーイング肉腫、子宮内膜癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、咽頭上皮癌、食道癌、口腔癌、膀胱癌、卵巣癌、腎細胞癌、非定型髄膜腫、甲状腺乳頭癌、脳腫瘍、唾液腺癌、子宮頸癌、節外性Ｔ／ＮＫ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、および肺と乳房の悪性固形腫瘍、さらに重度の副作用に至る可能性のある化学療法剤または他の薬剤を使用せずに患者の健康を高める他の腫瘍に対してなおも、有効で安全な新たな治療選択肢を必要としている。
【発明の概要】
【0010】
本発明は免疫系を刺激し、非浸潤型の抗腫瘍剤として作用するペプチドを盛り込んでいる。
【0011】
免疫応答の刺激は、宿主の免疫系により異物であると認識された抗原が存在するかに依存する。腫瘍関連坑原が存在することが発見され、腫瘍の成長に介入するため、宿主の免疫系を利用する可能性が浮上している。体液性免疫応答と細胞性免疫応答の両方を結びつける様々なメカニズムが、現在、がんの免疫療法において研究されつつある。
【0012】
細胞性免疫応答の特定の要素は、腫瘍細胞を特異的に認識し破壊することができる。細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）が腫瘍浸潤細胞群や末梢血から単離されることから、このような細胞ががんに対する自然免疫防御において重要な役割を果たしていることが示唆される。タンパク質に由来する通常８個から１０個のアミノ酸残基のペプチドを持つ、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩ分子、つまりシトソールに存在する不完全なリボソーム産物（ｄｅｆｅｃｔｉｖｅｒｉｂｏｓｏｍａｌｐｒｏｄｕｃｔｓ、ＤＲＩＰｓ）を認識するＣＤ８陽性Ｔ細胞（ＴＣＤ８＋）は特に、この応答に重要な働きをしている。ヒトのＭＨＣ分子はヒト白血球型抗原（ＨＬＡ）とも呼ばれる。
【0013】
ＭＨＣ分子には２つのクラスがあり、ＭＨＣクラスＩ分子は核を持つほとんどの細胞に存在していることが分かっている。ＭＨＣ分子は、それぞれ、重鎖（α鎖）とβ２－ミクログロブリンから（ＭＨＣクラスＩ受容体）、または、α鎖とβ鎖（ＭＨＣクラスＩＩ受容体）から成る。これらの分子は３次元をとることで、ペプチドとの非共有結合に使われる結合溝を作り出している。ＭＨＣクラスＩは、主に内在性のタンパク質の分解により生成するペプチドである、ＤＲＩＰおよびより大きなペプチドを示す。ＭＨＣクラスＩＩ分子は主にプロフェッショナル抗原提示細胞（ＡＰＣ）上に認められる。これらは、エンドサイトーシスの過程でＡＰＣにより取り込まれた後処理される、外因性タンパクまたは膜貫通型タンパクのペプチドを主に提示する。ペプチドとＭＨＣクラスＩ分子の複合体は、適切なＴＣＲ（Ｔ細胞受容体）を持つＣＤ８陽性細胞傷害性Ｔリンパ球により認識され、ペプチドとＭＨＣクラスＩＩ分子の複合体は、適切なＴＣＲを持つＣＤ４陽性ヘルパーＴ細胞により認識される。ＴＣＲとペプチドとＭＨＣ分子は１：１：１の量比で与えられることが良く知られている。
【0014】
ペプチドが細胞性免疫応答を引き起こすには、ＭＨＣ分子へ結合が必要である。この過程はＭＨＣ分子の対立遺伝子とペプチドアミノ酸配列の固有の多型性によって決定される。ＭＨＣクラスＩ結合ペプチドは通常８個から１２個のアミノ酸残基長であり、ＭＨＣ分子の対応する結合溝と相互作用するペプチドの配列内に通常２つの保存された残基（「アンカー」）を持つ。このようにして、個々のＭＨＣ対立遺伝子は、どのペプチドが結合溝に特異的に結合できるかを決定する「結合モチーフ」を有する。
【0015】
ＭＨＣクラスＩ依存性免疫反応において、ペプチドは、腫瘍細胞によって発現中のある種のＭＨＣクラスＩ分子と結合可能であることが必要であり、特定のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を持つＴ細胞によって認識されることも必要である。
【0016】
腫瘍に特異的なＣＴＬに認識される抗原、つまりＣＴＬのエピトープは、酵素、受容体、転写因子などすべての種類のタンパク質に由来した分子である可能性があり、それらの分子は発現され、さらに起源が同一で変化していない細胞と比較して、各々の腫瘍細胞内でアップレギュレートされている。
【0017】
腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）の最新の分類は、以下にあげる主要グループからなる。
ａ）がん精巣抗原：これまでに同定されたＴ細胞が認識できる最初のＴＡＡはこのクラスに属し、このクラスは、メンバーが、組織学的に異なるヒト腫瘍および正常組織では、精巣の精母細胞／精原細胞および時折胎盤でのみ発現していることから、初めはがん精巣（ＣＴ）抗原と呼ばれていた。精巣の細胞はクラスＩおよびクラスＩＩのＨＬＡ分子を発現しないため、これらの抗原は通常の組織ではＴ細胞によって認識されず、よって免疫学的には腫瘍特異的であると考えられる。ＣＴ抗原として良く知られている例は、ＭＡＧＥファミリーのメンバーまたはＮＹ－ＥＳＯ－１である。
ｂ）分化抗原：これらのＴＡＡは腫瘍および腫瘍の発生源となった正常組織間で共有され、多くがメラノーマまたは正常のメラニン細胞内で見出されている。これらのメラニン細胞系列関連のタンパク質の多くはメラニンの生合成に関与しており、それゆえに腫瘍特異的でないにもかかわらずがんの免疫療法に広く使用されている。例として、チロシナーゼやＭｅｌａｎ－Ａ／ＭＡＲＴ－１がメラノーマに、ＰＳＡが前立腺がんに使用されているが、これだけには限定されない。
ｃ）過剰発現ＴＡＡ：広く発現しているＴＡＡをコード化している遺伝子は組織学的に異なる型の腫瘍で検出され、また正常組織でも低い発現レベルで検出される。正常細胞により処理され潜在的に提示されるエピトープの多くがＴ細胞に認識される閾値を下回っているが、一方、これらの腫瘍細胞の過剰発現が以前に獲得された耐性を破って抗がん作用を始動させる可能性はありうる。このクラスのＴＡＡの代表例は、Ｈｅｒ－２／ｎｅｕ、サバイビン、テロメラーゼおよびＷＴ１である。
ｄ）腫瘍特異的抗原：これらの特有のＴＡＡは正常の遺伝子（例えばβカテニン、ＣＤＫ４など）の突然変異により生じる。これらの分子変化の一部は腫瘍性形質転換と進行の両方又は一方に関与している。腫瘍特異抗原は正常組織に対する自己免疫反応のリスクを持たずに、通常強い免疫応答を始動させることができる。一方、これらのＴＡＡは多くの場合、これらが同定されたまさにその腫瘍のみに関連しており、通常、個々の多数の腫瘍間では共有されない。
ｅ）異常な翻訳後修飾により生ずるＴＡＡ：このようなＴＡＡは、腫瘍内で特異的でもなく過剰発現もされないタンパク質から生ずるにもかかわらず、腫瘍内で主に活性な翻訳後工程に関連する腫瘍となる。このクラスの例として、ＭＵＣ１に関しては腫瘍細胞で新規エピトープに導く、変化したグリコシル化パターンや、腫瘍細胞に特異的または非特異的な、分解過程中のタンパク質スプライシングなどが挙げられる。
ｆ）オンコウイルスタンパク質：これらのＴＡＡは腫瘍形成プロセスで非常に重要な役割を果たす可能性のあるウイルスタンパク質であり、異種（ヒト由来ではない）であるので、Ｔ細胞応答を喚起できる。このようなタンパク質の例として、子宮頸癌で発現されるヒトのパピローマタイプ１６ウイルスタンパク質、Ｅ６とＥ７がある。
ａ）がん精巣抗原：これまでに同定されたＴ細胞が認識できる最初のＴＡＡはこのクラスに属し、このクラスは、メンバーが、組織学的に異なるヒト腫瘍および正常組織では、精巣の精母細胞／精原細胞および時折胎盤でのみ発現していることから、初めはがん精巣（ＣＴ）抗原と呼ばれていた。精巣の細胞はクラスＩおよびクラスＩＩのＨＬＡ分子を発現しないため、これらの抗原は通常の組織ではＴ細胞によって認識されず、よって免疫学的には腫瘍特異的であると考えられる。ＣＴ抗原として良く知られている例は、ＭＡＧＥファミリーのメンバーまたはＮＹ－ＥＳＯ－１である。
ｂ）分化抗原：これらのＴＡＡは腫瘍および腫瘍の発生源となった正常組織間で共有され、多くがメラノーマまたは正常のメラニン細胞内で見出されている。これらのメラニン細胞系列関連のタンパク質の多くはメラニンの生合成に関与しており、それゆえに腫瘍特異的でないにもかかわらずがんの免疫療法に広く使用されている。例として、チロシナーゼやＭｅｌａｎ－Ａ／ＭＡＲＴ－１がメラノーマに、ＰＳＡが前立腺がんに使用されているが、これだけには限定されない。
ｃ）過剰発現ＴＡＡ：広く発現しているＴＡＡをコード化している遺伝子は組織学的に異なる型の腫瘍で検出され、また正常組織でも低い発現レベルで検出される。正常細胞により処理され潜在的に提示されるエピトープの多くがＴ細胞に認識される閾値を下回っているが、一方、これらの腫瘍細胞の過剰発現が以前に獲得された耐性を破って抗がん作用を始動させる可能性はありうる。このクラスのＴＡＡの代表例は、Ｈｅｒ－２／ｎｅｕ、サバイビン、テロメラーゼおよびＷＴ１である。
ｄ）腫瘍特異的抗原：これらの特有のＴＡＡは正常の遺伝子（例えばβカテニン、ＣＤＫ４など）の突然変異により生じる。これらの分子変化の一部は腫瘍性形質転換と進行の両方又は一方に関与している。腫瘍特異抗原は正常組織に対する自己免疫反応のリスクを持たずに、通常強い免疫応答を始動させることができる。一方、これらのＴＡＡは多くの場合、これらが同定されたまさにその腫瘍のみに関連しており、通常、個々の多数の腫瘍間では共有されない。
ｅ）異常な翻訳後修飾により生ずるＴＡＡ：このようなＴＡＡは、腫瘍内で特異的でもなく過剰発現もされないタンパク質から生ずるにもかかわらず、腫瘍内で主に活性な翻訳後工程に関連する腫瘍となる。このクラスの例として、ＭＵＣ１に関しては腫瘍細胞で新規エピトープに導く、変化したグリコシル化パターンや、腫瘍細胞に特異的または非特異的な、分解過程中のタンパク質スプライシングなどが挙げられる。
ｆ）オンコウイルスタンパク質：これらのＴＡＡは腫瘍形成プロセスで非常に重要な役割を果たす可能性のあるウイルスタンパク質であり、異種（ヒト由来ではない）であるので、Ｔ細胞応答を喚起できる。このようなタンパク質の例として、子宮頸癌で発現されるヒトのパピローマタイプ１６ウイルスタンパク質、Ｅ６とＥ７がある。
【0018】
タンパク質が腫瘍特異抗原または腫瘍関連抗原として細胞傷害性Ｔリンパ球に認識され、更に、治療に使用されるには、特定の条件を満たしていなければならない。この抗原は主に腫瘍細胞から発現されるものであり、正常で健康な組織において比較的少量で発現されるものではない。個々の抗原はあるタイプの腫瘍細胞に存在するだけでなく、濃度（１細胞につき各々のペプチドのコピー数）が高いことがさらに好ましい。腫瘍特異抗原および腫瘍関連抗原は、例えば細胞周期調節やアポトーシス抑制のような機能を原因とする、正常細胞から腫瘍細胞への転換に直接関わるタンパク質から生ずる。更に、転換の直接原因となるタンパク質の下流ターゲットはアップレギュレートされるため、腫瘍には間接的に関連している可能性がある。このような間接的腫瘍関連抗原は、ワクチン摂取のターゲットにもなることがある（Ｓｉｎｇｈ－ＪａｓｕｊａＨ．，Ｅｍｍｅｒｉｃｈ Ｎ．Ｐ．，Ｒａｍｍｅｎｓｅｅ Ｈ．Ｇ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２００４ Ｍａｒ；４５３（３）：１８７－９５）。両方の場合とも、エピトープが抗原のアミノ酸配列に存在することが不可欠である。というのは、このような腫瘍関連抗原由来のペプチド（「免疫原性ペプチド」）が、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでＴ細胞応答を引き起こすはずだからである。
【0019】
基本的に、ＭＨＣ分子に結合できるいずれのペプチドも、Ｔ細胞エピトープとして機能しうる。ｉｎ ｖｉｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏにおいてＴ細胞応答を誘発するには、対応するＴＣＲを有するＴ細胞の存在と、さらにこの固有エピトープに対する免疫学的耐性の欠損が必須条件である。
【0020】
そのため、ＴＡＡは腫瘍ワクチンの開発における出発点である。ＴＡＡを同定し、その特性を示す方法は、患者または健康な被験者から単離できるＣＴＬを使用することに基づくか、または腫瘍と正常組織の間の異なる転写プロファイルまたは異なるペプチド発現パターンの生成に基づいている。
【0021】
しかしながら、腫瘍組織またはヒト腫瘍細胞株に過剰発現しているか、選択的にそのような組織や細胞株に発現している遺伝子の同定では、免疫療法でこれらの遺伝子から転写中の抗原を利用することに関して正確な情報は得られない。これは、対応するＴＣＲを持つＴ細胞の存在が必要であり、また、この特定エピトープに対する免疫耐性の欠損、または最小化が必要であることから、これらの抗原エピトープの個々の亜集団のみがそのような用途に適しているからである。それゆえ、機能的Ｔ細胞が認められるＭＨＣ分子と結合した状態で存在する、過剰発現または選択的に発現しているタンパクから生ペプチドのみを選択することが重要となる。そのような機能的Ｔ細胞は、特異抗原の刺激によって、クローンを増やし、エフェクター機能を行使できるＴ細胞として定義される（「エフェクターＴ細胞」）。
【0022】
ヘルパーＴ細胞は、抗腫瘍免疫性において、ＣＴＬのエフェクター機能を統合する際に重要な役割を果たす。ＴＨ１タイプのヘルパーＴ細胞応答を始動させるヘルパーＴ細胞エピトープは、腫瘍関連ペプチド／ＭＨＣ複合体を細胞表面に有している腫瘍細胞に対する傷害機能など、ＣＤ８陽性キラーＴ細胞のエフェクター機能をサポートしている。このようにして、腫瘍関連ヘルパーＴ細胞ペプチドのエピトープは、単独で、または他の主要関連ペプチドと共に、抗腫瘍免疫応答を刺激するワクチン組成物の薬剤有効成分とすることができる。
【図面の簡単な説明】
【0023】
【図1-1】：原発性腫瘍サンプルＧＣ２４６４上にその存在を示すＣＤＣ２－００１の典型的な質量スペクトル。ＮａｎｏＥＳＩ－ＬＣＭＳは、ＧＣサンプル２４６４から溶出したペプチドプール上で実施された。Ａ）ｍ／ｚ５９７．３５０１±０．００１Ｄａ，ｚ＝２での質量分析クロマトグラムは、保持時間１５１．６３ｍｉｎでペプチドピークを示している。Ｂ）マスクロマトグラムで検出された１５１．６３ｍｉｎのピークは、質量スペクトルではｍ／ｚ５９７．３５０１のシグナルを示した。Ｃ）特定の保持時間でのｎａｎｏＥＳＩ－ＬＣＭＳ実験で記録された、特定の前駆体ｍ／ｚ５９７．３５０１から衝突誘発された減衰質量スペクトルから、ＧＣ２４６４腫瘍サンプル中のＣＤＣ２－００１の存在が確認された。Ｄ）合成ＣＤＣ２－００１１のフラグメンテーションパターンが記録され、配列確認のためにＣで示した、得られた天然ＴＵＭＡＰのフラグメンテーションパターンと比較された。
【図1-2】同上
【図2】：選択したタンパク質の正常組織と２５個の胃癌サンプルおけるｍＲＮＡの発現プロフィールを示す。ａ）ＣＤＣ２（Ｐｒｏｂｅｓｅｔ ＩＤ：２０３２１３＿ａｔ）ｂ）ＡＳＰＭ（Ｐｒｏｂｅｓｅｔ ＩＤ：２１９９１８＿ｓ＿ａｔ）
【図3】：クラスＩ ＴＵＭＡＰのペプチド特異的ｉｎ ｖｉｔｒｏ免疫原性の典型的な結果。ＣＤ８＋Ｔ細胞は、関連（左パネル）および非関連ペプチド（右パネル）を各々装填した人工ＡＰＣを使ってプライムされた。刺激サイクルを３回実施後、関連Ａ＊２４０２多量体と非関連Ａ＊２４０２多量体を合わせた二重染色により、ペプチド反応性細胞の検出が行われた。示された細胞はＣＤ８＋リンパ球のゲートを通過し、プロットの数値は多量体陽性細胞の割合を示す。
【発明を実施するための形態】
【0024】
本発明で使用される全ての用語は、特に記載されない限り、以下に定義されたとおりである。「ペプチド」という用語は、本明細書では、隣接したアミノ酸の＊アミノ基とカルボニル基間のペプチド結合によって、通常互いに結合された一連のアミノ酸残基を表すために使用される。前記ペプチドは、好ましくは９アミノ酸長であるが、最短で８アミノ酸長、最長で１０、１１、１２、１３、または１４アミノ酸長である。
【0025】
「オリゴペプチド」という用語は、本明細書では、隣接したアミノ酸のαアミノ基およびカルボニル基間のペプチド結合によって、通常お互いの間を接続する一連のアミノ酸残基を表すために使用される。正しいエピトープの１つあるいは複数がそこに維持される限り、オリゴペプチドの長さは本発明に決定的なものではない。オリゴペプチドの長さは通常、アミノ酸残基約３０個未満で、アミノ酸は約１４個を超える「ポリペプチド」という用語は、隣接したアミノ酸のα位のアミノ基およびカルボニル基間のペプチド結合によって、通常お互いの間を接続する一連のアミノ酸残基を表す。正しいエピトーップがそこに維持される限り、ポリペプチドの長さは本発明に決定的なものではない。ペプチドやオリゴペプチドという用語に比べ、ポリペプチドという用語は、アミノ酸残基が約３０個を超えるタンパク質分子を示す。
【0026】
そのような分子をコード化するペプチド、オリゴペプチド、タンパク質、またはポリヌク
レオチドは、免疫応答を誘発できる場合、「免疫原性」（したがって本発明内の「免疫原」）である。本発明の場合には、免疫原性はＴ細胞が介在する応答を誘発する能力としてより明確に定義される。したがって、「免疫原」は、免疫応答の誘発が可能な分子で、本発明の場合は、Ｔ細胞の応答を誘発できる分子と考えられる。
レオチドは、免疫応答を誘発できる場合、「免疫原性」（したがって本発明内の「免疫原」）である。本発明の場合には、免疫原性はＴ細胞が介在する応答を誘発する能力としてより明確に定義される。したがって、「免疫原」は、免疫応答の誘発が可能な分子で、本発明の場合は、Ｔ細胞の応答を誘発できる分子と考えられる。
【0027】
Ｔ細胞の「エピトープ」は、クラスＩＭＨＣ受容体に結合し、三元複合体（ＭＨＣクラスＩα鎖、β－２－ミクログロブリン、およびペプチド）を形成する短鎖ペプチドを必要とし、この三元複合体は、適度な親和性でＭＨＣ／ペプチド複合体と結合する対応Ｔ細胞受容体を有するＴ細胞によって認識されうる。ＭＨＣクラスＩ分子と結合するペプチドは通常、８～１４アミノ酸長で、最も典型的には９アミノ酸長である。
【0028】
ヒトでは、ＭＨＣクラスＩ分子をコード化する３つの異なる遺伝子座、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－ＢおよびＨＬＡ－Ｃがある（ヒトＭＨＣ分子はまたヒト白血球抗原（ＨＬＡ）と呼ばれる）。ＨＬＡ－Ａ＊０１、ＨＬＡ－Ａ＊０２およびＨＬＡ－Ａ＊０２４は、これらの遺伝子座から発現されうる異なるＭＨＣクラスＩ対立遺伝子の例である。
【0029】
表１：ＨＬＡ＊Ａ０２４および最も発現頻度の高いＨＬＡ＊Ａ０２４０２血清型の発現頻度Ｆ。ハーディー・ワインベルク式Ｆ＝１－（１－Ｇｆ）２ を利用し、Ｍｏｒｉら（Ｍｏｒｉ ｅｔ ａｌ．１０１７－２７）の文献から採用した米国人集団のハプロタイプ頻度Ｇｆから頻度を推測した。
詳細については、Ｃｈａｎｏｃｋらの文献を参照（Ｃｈａｎｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，１２１１－２３）。
詳細については、Ｃｈａｎｏｃｋらの文献を参照（Ｃｈａｎｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，１２１１－２３）。
【表1】
【0030】
本明細書で使用しているように、ＤＮＡ配列とは、一本鎖と二本鎖ＤＮＡの両方を意味する。そのため、特に記載のない限り、特異的配列とは、かかる配列の一本鎖ＤＮＡ、かかる配列の相補鎖との二本鎖（二本鎖ＤＮＡ）、およびかかる配列の相補鎖を示す。「コード領域」という用語は、天然ゲノム環境すなわち、ｉｎ ｖｉｖｏにおける遺伝子の天然発現産物のコード領域において、天然にまたは通常に該遺伝子の発現産物をコード化する、遺伝子のそ
の部分を示す。
の部分を示す。
【0031】
コード領域は、非変異（「正常」）、変異、または改変した遺伝子に由来するか、ＤＮＡ合成の当業者にはよく知られた方法で完全に合成したＤＮＡ配列、または遺伝子に由来する。
【0032】
「ヌクレオチド配列」という用語は、デオキシリボヌクレオチドのヘテロ多量体を示す。
【0033】
特定のペプチド、オリゴペプチドまたはポリペプチドをコード化するヌクレオチド配列は天然に発生することも、合成されることもある。一般的に、本発明のペプチド、ポリペプチド、およびタンパク質をコード化するＤＮＡセグメントは、ｃＤＮＡフラグメントおよび短いオリゴヌクレオチドリンカー、または一連のオリゴヌクレオチドから作成され、微生物またはウイルスオペロン由来の調節エレメントからなる遺伝子組換え転写単位内で発現されうる合成遺伝子を与える。
【0034】
「発現産物」という用語は、遺伝子コード縮重の結果、同等物をコードし、次いで同一アミノ酸をコード化する、遺伝子およびあらゆるヌクレオチド配列から天然に翻訳された産物である、ポリペプチドまたはタンパク質を意味する。
【0035】
「フラグメント」という用語は、コード配列に関する場合は、完全なコード領域より短いＤＮＡの一部を意味し、その発現産物は、完全なコード領域の発現産物と本質的に同一の生物学的機能または活性を保持する。
【0036】
「ＤＮＡセグメント」という用語は、分離フラグメントあるいはより大きいＤＮＡ構成物の一組成の形であるＤＮＡポリマーを示し、このポリマーは十分に純粋な形、すなわち、内因性物質の混在がない形で、しかも、標準的な生化学的方法たとえばクローニングベクターによりセグメントやその構成ヌクレオチド配列の同定、操作、回収が可能な量と濃度で、少なくとも１回単離されたＤＮＡから誘導されている。そのようなセグメントは、真核生物の遺伝子中で通常提示される内在性非翻訳配列、すなわちイントロンによって中断されないオープンリーンディングフレームの形で供給される。非翻訳ＤＮＡ配列は、オープンリーンディングフレームの下流に存在することがあるが、コード領域の調節や発現を邪魔することはない。
【0037】
「プライマー」という用語は一本鎖ＤＮＡと対になることができ、ＤＮＡポリメラーゼがデオキシリボ核酸鎖の合成を開始する遊離３’ＯＨ末端となる短い核酸配列を意味する。
【0038】
「プロモーター」という用語は、転写を開始するＲＮＡポリメラーゼの結合に関わるＤＮＡの一領域を意味する。
【0039】
「単離される」という用語は、物質がその本来の環境（例えば、それが自然に発生するのであれば、自然環境）から取り除かれることを意味する。例えば、生存する動物のポリヌクレオチドまたはポリペプチドは単離されているとは言えないが、自然界の一部または全ての共存物質から分けられた同じポリヌクレオチドまたはポリペプチドは単離されていると言える。そのようなポリヌクレオチドはベクターの一部である可能性があり、および／またはそのようなポリヌクレオチドまたはポリペプチドは組成物の一部となる可能性があり、そのようなベクターまたは組成物がその自然環境の一部ではないため、単離されていると言える。
【0040】
本発明によって公表されているポリヌクレオチドおよび、遺伝子組換えポリペプチドまたは免疫原性ポリペプチドも、「精製されている」状態である。「精製される」という用語
は、完全に精製される必要はなく、むしろ、相対的な定義を意味し、高純度に精製された調製物または、部分的にのみ精製された調製物も含むが、これらの用語は関連分野の当業者には理解されている。
例えば、ｃＤＮＡライブラリーから単離された個々のクローンは、電気泳動的に均一になるように従来法で精製される。出発物質または天然物質の精製では、最低でも有効数字１桁、好ましくは２桁または２桁、より好ましくは４桁または５桁が明確に意図される。さらに、請求項におけるポリペプチドでは、重量で、好ましくは９９．９９９％、少なくとも９９．９９％または９９．９％、さらに望ましくとも９９％以上の純度を有することが明確に意図される。
は、完全に精製される必要はなく、むしろ、相対的な定義を意味し、高純度に精製された調製物または、部分的にのみ精製された調製物も含むが、これらの用語は関連分野の当業者には理解されている。
例えば、ｃＤＮＡライブラリーから単離された個々のクローンは、電気泳動的に均一になるように従来法で精製される。出発物質または天然物質の精製では、最低でも有効数字１桁、好ましくは２桁または２桁、より好ましくは４桁または５桁が明確に意図される。さらに、請求項におけるポリペプチドでは、重量で、好ましくは９９．９９９％、少なくとも９９．９９％または９９．９％、さらに望ましくとも９９％以上の純度を有することが明確に意図される。
【0041】
本発明によって公表される核酸およびポリペプチド発現産物、およびそのような核酸および／またはポリペプチドを含む発現ベクターは「濃縮型」である。本明細書で使われている「濃縮型」と言う用語は、物質の濃度が例えば、それ自身の自然に存在する濃度の少なくとも約２、５、１０、１００、または１０００倍であり、また、重量で０．０１％であれば有利であり、好ましくは少なくとも約０．１％であることを意味する。また、濃縮調製物で期待されるのは、重量で約０．５％、１％、５％、１０％、および２０％である。本発明における配列、構造物、ベクター、クローンおよび他の物質は、濃縮型または単離型であることが有利である。
【0042】
「活性フラグメント」という用語は、選択的に適切なアジュバントと共に、または単独で、動物例えばウサギまたはマウス、およびヒトも含む哺乳動物に投与した際、免疫応答を起こす（すなわち免疫原性活性を有する）フラグメントを意味し、このような免疫応答は、ヒトなどの受容動物内でＴ細胞応答を刺激するという形を取る。また、この「活性フラグメント」は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＴ細胞応答の誘導に使用されることもある。
【0043】
本明細書では、「一部分」、「セグメント」、「フラグメント」という用語は、ポリペプチドに関して使用される時、アミノ酸残基のような残基の連続的な配列を指し、その配列はより大きな配列のサブセットを形成する。例えば、ポリペプチドがトリプシンまたはキモトリプシンのような一般的なエンドペプチダーゼの処理を受けた場合、そのような処理により得られるオリゴペプチドは、出発ポリペプチドの一部分、セグメントあるいはフラグメントに相当すると思われる。このことは、そのようなフラグメントのいずれも、ＳＥＱＩＤ ＮＯ：１からＮＯ：３３の配列に全く同一でなくとも、実質的に同一なセグメント、フラグメントまたは一部分を、そのアミノ酸配列の一部として、必要に含んでいることを意味しており、それらは、自然界に生ずる、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１からＮＯ：３３の「親」タンパク質に相当する。
ポリヌクレオチドに関連して使用する時、そのような用語は任意の共通のエンドヌクレアーゼをもつ前記ポリヌクレオチドの処理によって生成された生成物を指す。
ポリヌクレオチドに関連して使用する時、そのような用語は任意の共通のエンドヌクレアーゼをもつ前記ポリヌクレオチドの処理によって生成された生成物を指す。
【0044】
本発明に従って、配列に言及する場合、「同一性パーセント」または「同一パーセント」という用語は、比較する配列（「比較配列」）を報告済みまたは請求項の配列（「参照配列」）とアラインメントした後に、ある配列を、報告済みまたは請求項の配列と比較することを意味する。続いて、同一性パーセントは次式により決定される：
同一性パーセント＝１００［Ｉ－（Ｃ／Ｒ）］
Ｃは、参照配列と比較配列間のアラインメントの長さ上の参照配列と比較配列間とで異なる残基数を示す。ここで、
（ｉ）比較配列上で相当する整列した塩基やアミノ酸を持たない参照配列の各塩基またはアミノ酸、および
（ｉｉ）参照配列の各ギャップ、および
（ｉｉｉ）比較配列でアラインメントした塩基あるいはアミノ酸と異なる参照配列で整列した、各塩基あるいはアミノ酸が、差に相当する、つまりＲは、塩基またはアミノ酸としても数えられる参照配列で生成する、任意のギャップを伴った比較配列を持つ、アラインメント長を超える参照配列の塩基またはアミノ酸の数である。
同一性パーセント＝１００［Ｉ－（Ｃ／Ｒ）］
Ｃは、参照配列と比較配列間のアラインメントの長さ上の参照配列と比較配列間とで異なる残基数を示す。ここで、
（ｉ）比較配列上で相当する整列した塩基やアミノ酸を持たない参照配列の各塩基またはアミノ酸、および
（ｉｉ）参照配列の各ギャップ、および
（ｉｉｉ）比較配列でアラインメントした塩基あるいはアミノ酸と異なる参照配列で整列した、各塩基あるいはアミノ酸が、差に相当する、つまりＲは、塩基またはアミノ酸としても数えられる参照配列で生成する、任意のギャップを伴った比較配列を持つ、アラインメント長を超える参照配列の塩基またはアミノ酸の数である。
【0045】
もし、アラインメントが比較配列と参照配列の間に存在し、上記のように計算した同一性パーセントが、指定の最小同一性パーセント以上である場合、たとえ、本明細書で上述した計算した同一性パーセントが指定の同一パーセントより小さいアラインメントが存在する可能性があったとしても、比較配列は参照配列に対し指定の最小同一性パーセントを有する。
【0046】
そのような置換は保存的であってもよく、例えば、疎水性アミノ酸が別の疎水性アミノ酸に置き換わるように、１個のアミノ酸が類似構造および特性を持つアミノ酸に置換される。さらにもっと保存的なのは、ロイシンがイソロイシンに置換されるように、サイズおよび化学的性質が同一あるいは類似のアミノ酸の交換にあることが考えられる。自然発生的な相同タンパク質ファミリーにおける配列多様性の研究において、ある種のアミノ酸置換は他のアミノ酸置換より認容性が高いことが多く、これらは元のアミノ酸とその置換物との間で、大きさ、電荷、極性、疎水性が類似の相関関係を示すことが多く、これが、「保存的置換」の定義の基礎である。
【0047】
保存的置換は、本明細書では次の５つのグループのうちの１つ以内で交換されると定義される：グループ１－分子量が小さい脂肪族の、非極性またはやや極性残基（Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ）；グループ２－極性、負電荷残基およびそれらのアミド（Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ））；グループ３－極性、正電荷残基（Ｈｉｓ，Ａｒｇ，Ｌｙｓ）；グループ４－分子量が大きい脂肪族の、非極性残基（Ｍｅｔ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ｃｙｓ）；そしてグループ５－分子量が大きい、芳香残基（Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ）である。
【0048】
より保存性の少ない置換は、イソロイシン残基によるアラニンの置換のように、類似の特性を有するがサイズが多少異なる別の分子によるアミノ酸１個の置換を含む可能性があるかもしれない。非常に非保存的な置換では、酸性アミノ酸の極性、あるいは塩基性アミノ酸との置換を含む可能性もあるかもしれない。しかしながら、化学効果が全く予測不可能で、ラジカル置換がその他単純な化学原理から予測不能な予期せぬ良い結果を生じさせるかもしれないので、そのような「ラジカルな」置換を潜在的に効果がないものとして片付けることができない。
【0049】
もちろん、そのような置換は、共通のＬ－アミノ酸以外の構造を含むことがある。そのため、Ｄ－アミノ酸は、本発明の抗原ペプチドで一般に見つかるＬ－アミノ酸の代わりに用いられ、依然として開示により本明細書に包含されている。さらに、標準的でないＲ基（すなわち、天然タンパク質に共通する２０個のアミノ酸に見られない他のＲ基）を有するアミノ酸は、本発明にしたがって免疫原および免疫原性ポリペプチドを生成するための置換目的に使用してもよい。
【0050】
２つ以上の場所での置換が、以下に定義するように、実質的に同等かまたはより大きな抗原活性を有するペプチドに帰着することがわかる場合、組み合わせた置換がペプチド抗原性への相加効果あるいは相乗効果に帰着するかを判断するために、これらの置換の組み合わせが試験される。ペプチド内で同時に置換されるのは多くても４箇所までであろう。
【0051】
「Ｔ細胞応答」という用語は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏにおいて、ペプチドによって引き起こされるエフェクター機能の特異的増殖および活性化を意味する。ＭＨＣクラスＩ限定ＣＴＬに対するエフェクター機能は、ペプチドパルス、ペプチド前駆体パルスまたは天然ペプチド提示ターゲット細胞の溶解、サイトカイン好ましくはインターフェロンγ、ＴＮＦ－α、またはペプチド誘発ＩＬ－２の分泌、エフェクター分子好ましくはペプチド誘発に
よるグランザイムまたはパーフォリンの分泌、または脱顆粒である。
よるグランザイムまたはパーフォリンの分泌、または脱顆粒である。
【0052】
好ましくは、置換ペプチドについて、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１～３３からまでのペプチドに特異的なＣＴＬを分析する際、バックグラウンドと比較して、溶解増加の最大値の半分に達する置換ペプチドのペプチド濃度は、１ｍＭ程度、好ましくは１μＭ程度、より好ましくは約１ｎＭ程度、更により好ましくは約１００ｐＭ程度、最も好ましくは１０ｐＭ程度である。また、置換ペプチドが１つを超えた、少なくとも２つの個体からＣＴＬによって認識されることは好ましく、３つの個体ならさらに好ましい。
【0053】
よって本発明におけるエピトープは、実質的に同一抗原活性を持つ限り、自然発生の腫瘍関連エピトープまたは腫瘍特異的エピトープと同一であってもよく、または、参照ペプチドと異なる残基が多くとも４個に留まるエピトープを含んでいてもよい。
【0054】
治療の免疫療法アプローチ
免疫応答の刺激は、ホストの免疫システムにより異物であると認識された抗原が存在するかに依存する。腫瘍関連坑原が存在することが発見され、現在、腫瘍の発育に介入するため、宿主の免疫系を利用する可能性が浮上している。体液性免疫系と細胞性免疫系の両方を結びつける様々なメカニズムが、現在、がんの免疫療法において研究されつつある。
免疫応答の刺激は、ホストの免疫システムにより異物であると認識された抗原が存在するかに依存する。腫瘍関連坑原が存在することが発見され、現在、腫瘍の発育に介入するため、宿主の免疫系を利用する可能性が浮上している。体液性免疫系と細胞性免疫系の両方を結びつける様々なメカニズムが、現在、がんの免疫療法において研究されつつある。
【0055】
細胞性免疫応答の特定の要素は腫瘍細胞を特異的に認識し破壊することができる。細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）が腫瘍浸潤細胞群や末梢血から単離されることから、このような細胞ががんに対する自然免疫防御において重要な役割を果たしていることが示唆される。タンパク質に由来する通常８個から１２個の残基ペプチドを持つ、主要組織適合遺伝子複合体クラスＩ分子（ＭＨＣクラスＩ分子）、つまりシトソールに存在する不完全なリボソーム産物（ｄｅｆｅｃｔ ｒｉｂｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ、ＤＲＩＰ）を認識するＣＤ８陽性Ｔ細胞は特に、この応答に重要な働きをしている。ヒトのＭＨＣ分子はヒト白血球型抗原（ＨＬＡ）とも呼ばれる。
【0056】
ＭＨＣクラスＩ分子は、核を有する殆どの細胞にみられ、主に内因性、細胞質性または核タンパク質、ＤＲＩＰＳ、より大きなペプチドのタンパク質分解的切断によって生じたペプチドを提示する。しかし、エンドソーム区画または外因性供給源に由来するペプチドも、ＭＨＣクラスＩ分子に認められることが多い。この非古典的なクラスＩの提示方法は、文献ではクロスプレゼンテーションと呼ばれている。
【0057】
タンパク質が腫瘍特異抗原または腫瘍関連抗原として細胞傷害性Ｔリンパ球に認識され、更に、治療に使用されるには、特定の条件を満たしていなければならない。この抗原は主に腫瘍細胞に発現されるものであり、正常な健康組織には発現されないか、比較的少量で発現される。個々の抗原はあるタイプの腫瘍細胞に存在するだけでなく、濃度（１細胞につき各々のペプチドのコピー数）が高いことがさらに好ましい。腫瘍特異抗原および腫瘍関連抗原は、例えば細胞周期の制御やアポトーシスのような機能により、正常細胞から腫瘍細胞への形質転換に直接関わるタンパク質から生ずる。更に、形質転換の直接原因となるタンパク質の下流ターゲットはアップレギュレートされるため、腫瘍に間接的に関連している可能性がある。このような間接的腫瘍関連抗原が、ワクチン療法のターゲットであってもよい。いずれの場合も、エピトープが抗原のアミノ酸配列に存在することが不可欠であり、これは、このような腫瘍関連抗原由来のペプチド（「免疫原性ペプチド」）が、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでＴ細胞応答を引き起こすためである。
【0058】
基本的に、ＭＨＣ分子に結合できるいずれのペプチドも、Ｔ細胞エピトープとして機能しうる。ｉｎ ｖｉｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏにおいてＴ細胞応答を誘発するには、対応するＴＣＲを有するＴ細胞の存在と、さらにこの固有エピトープに対する免疫学的耐性の欠損が必須条件で
ある。
ある。
【0059】
そのため、ＴＡＡは腫瘍ワクチンの開発における出発点である。ＴＡＡを同定し、特性を示す方法は、患者または健康な被験者から単離できるＣＴＬを使用することに基づくか、または腫瘍と正常組織の間の異なる転写プロファイルまたは異なるペプチド発現パターンの生成に基づいている（Ｌｅｍｍｅｌ ｅｔ ａｌ．４５０－５４；Ｗｅｉｎｓｃｈｅｎｋ ｅｔ ａｌ．５８１８－２７）。
しかしながら、腫瘍組織またはヒト腫瘍細胞株に過剰発現しているか、選択的にそのような組織や細胞株に発現している遺伝子の同定では、免疫療法でこれらの遺伝子から転写中の抗原を利用することに関して正確な情報は得られない。これは、対応するＴＣＲを持つＴ細胞の存在が必要であり、また、この特定エピトープに対する免疫耐性の欠損、または最小化が必要であることから、これらの抗原エピトープの個々の亜集団のみがそのような用途に適しているからである。それゆえ、機能的Ｔ細胞が認められるＭＨＣ分子と結合した状態で存在する、過剰発現または選択的に発現しているタンパクから生ペプチドのみを選択することが重要となる。そのような機能的Ｔ細胞は、特異抗原の刺激によって、クローンを増やし、エフェクター機能を行使できるＴ細胞として定義される（「エフェクターＴ細胞」）。
しかしながら、腫瘍組織またはヒト腫瘍細胞株に過剰発現しているか、選択的にそのような組織や細胞株に発現している遺伝子の同定では、免疫療法でこれらの遺伝子から転写中の抗原を利用することに関して正確な情報は得られない。これは、対応するＴＣＲを持つＴ細胞の存在が必要であり、また、この特定エピトープに対する免疫耐性の欠損、または最小化が必要であることから、これらの抗原エピトープの個々の亜集団のみがそのような用途に適しているからである。それゆえ、機能的Ｔ細胞が認められるＭＨＣ分子と結合した状態で存在する、過剰発現または選択的に発現しているタンパクから生ペプチドのみを選択することが重要となる。そのような機能的Ｔ細胞は、特異抗原の刺激によって、クローンを増やし、エフェクター機能を行使できるＴ細胞として定義される（「エフェクターＴ細胞」）。
【0060】
ヘルパーＴ細胞は、抗腫瘍免疫性において、ＣＴＬのエフェクター機能を統合する際に重要な役割を果たす。ＴＨ１タイプのヘルパーＴ細胞応答を始動させるヘルパーＴ細胞エピトープは、腫瘍関連ペプチド／ＭＨＣ複合体を細胞表面に有している腫瘍細胞に対する傷害機能など、ＣＤ８陽性キラーＴ細胞のエフェクター機能をサポートしている。このようにして、腫瘍関連ヘルパーＴ細胞ペプチドのエピトープは、単独または他の主要関連ペプチドと共に、抗腫瘍免疫応答を刺激するワクチン組成物の薬剤有効成分として働く。
【0061】
ＣＤ８およびＣＤ４依存型の２つの免疫応答タイプは共に、連携し、相乗的に抗腫瘍効果に寄与しているため、ＣＤ８＋ＣＴＬ（ＭＨＣクラスＩ分子）またはＣＤ４陽性ＣＴＬ（ＭＨＣクラスＩＩ分子）のいずれかにより認識される腫瘍関連抗原の同定と特徴決定は腫瘍ワクチンの開発において重要である。そのため、いずれかのクラスのＭＨＣ複合体に結合するペプチドを含むペプチド組成物を提供することが、本発明の目的である。
【0062】
重度な副作用とがん治療における予後と診断に関連する費用を考慮することは必要不可欠である。それ故、がん、特に胃癌に対するバイオマーカーを代表する他の要因を同定する必要がある。さらに、がん特に胃癌で使用されうる要因を同定することも必要である。
【0063】
さらに、前立腺全摘術後、局所進行性がんの増殖があり、腫瘍の原発部位での残存が通常原因である生化学的な再発を伴う、胃癌患者に対する治療デザインは確立されていない。現在使用で治療方法に比べ、治療の有効性は匹敵しているが死亡率が低い新たな治療方法が望ましいのである。
【0064】
本発明は胃癌および本発明のペプチドを過剰発現させる他の腫瘍の治療に有用であるペプチドを提供する。これらのペプチドはヒト原発性胃癌サンプル上でＨＬＡ分子によって天然に提示されることが質量分析法により示された（例１および図１）。
【0065】
ペプチドが由来する遺伝子源は、正常組織と比較して、胃癌、肝細胞癌、大腸癌、非小細胞肺癌、腺癌、前立腺癌で高く過剰発現することが示され、ペプチドの腫瘍関与への高い割合を証明している（例２と図２を参照）。すなわち、これらのペプチドは正常組織ではなく腫瘍組織で強く提示される。
【0066】
免疫系、とくにＴリンパ球／Ｔ細胞によって、ＨＬＡと結合したペプチドを認識できる。Ｔ細胞は、例えば由来ペプチドを提示する胃癌細胞など、認識されうるＨＬＡ／ペプチド複合体を提示する細胞を破壊できる。
【0067】
本発明で検証したプラットフォーム（例３を参照）と互換性のあるペプチド全てが、Ｔ細胞の応答刺激能力を有していることが示されている（例３と図３参照）。したがってこれらのペプチドは、患者の腫瘍細胞を破壊できる免疫応答を起こすことができるため有用である。上記のペプチド、または適当な前駆体（例えば伸張ペプチド、タンパク質またはこれらのペプチドをコード化する核酸）を、理想的には免疫原性を促進する薬剤（例えばアジュバントなど）とともに直接患者に投与して、患者の免疫応答は誘発できる。本発明のターゲットペプチドは、正常組織では同程度のコピー数で提示されず、患者の正常細胞に対する不要な自己免疫反応を抑制できるため、このような治療的ワクチンの接種で誘導された免疫反応は、腫瘍細胞に極めて特異的であることが期待できる。
【0068】
薬剤組成物は、遊離型のペプチドあるいは薬剤的に認容可能な塩型のペプチドのいずれかを含む。ここに使用されるような「薬剤的に認容可能な塩」は、公表されたペプチドの誘導体を言い、前記ペプチドは、作用薬の酸性または塩基性塩を調製することにより修飾される。例えば、酸性塩は、適切な酸との反応に関与する遊離塩基（通常、中性型の薬物は中性ＮＨ２ 基を持つ）から調製される。酸性塩の調製に適当な酸は、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸リン酸、同様なもの）と同様に、有機酸（例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸など）の両方を含む。反対に、ペプチドに存在する酸部分の塩基性塩の調製は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチルアミンのような薬剤的に認容可能な塩基を使用して調製される。
【0069】
特に好ましい実施態様では、薬剤組成物は酢酸（酢酸塩）あるいは塩酸（塩化物）の塩類としてペプチドを含む。
【0070】
本発明のペプチドはがんの治療に有効であるのに加えて、診断にも有効である。本発明のペプチドは胃癌から発生し、しかも正常組織には提示されないことから、腫瘍の有無を診断するのに使用できる。
【0071】
請求項のペプチドが組織生検に存在することを、病理学者の腫瘍診断に役立てることができる。病理学者は、抗体、質量分析法、または当該分野で既知の他の方法を用いてペプチドを検出し、その組織が悪性または炎症性、あるいは病変組織であるかを判断できる。ペプチドのグループが存在すれば、病変組織の分類または下位分類ができる。
【0072】
特に、Ｔリンパ球が既知で、またはＴリンパ球が作用機序に関わっていると予想される場合は、病変組織標本でペプチドを検出することにより、免疫学的療法の有効性を決定できる。ＭＨＣの発現欠失が、感染した悪性腫瘍細胞が免疫学的監視から逃れる機序を良く示している。したがって、ペプチドの存在は、この機序が分析した細胞により使用されていないことを示している。
【0073】
ペプチドを使用して、ペプチドまたはＭＨＣ分子に結合したペプチドに対するＴ細胞応答や抗体応答のような、リンパ球応答を分析することもある。これらのリンパ球応答は、それ以上の治療段階を決定する際、予後マーカーとして使用できる。これらの応答は、タンパク質ワクチン、核酸、自己物質、リンパ球養子免疫療法など異なる方法を使った、リンパ球応答の誘発を目的とした免疫療法的アプローチにおいて、代理マーカーとしても使用できる。遺伝療法において、副作用を評価する際、ペプチドに対するリンパ球応答を考慮できる。また、リンパ球応答を監視することで、移植片対宿主病を検出するなど、移植治療のフォローアップに有効なこともたまにある。
【0074】
ペプチドは、ＭＨＣ／ペプチド複合体の特異的抗体を生成／開発するのに利用できる。これらは毒物や放射性物質を、病変組織に対するターゲットとして治療に利用できる。これらの抗体の別な用途として、ＰＥＴなどの画像を得るために、放射線核種を病変組織対してターゲットとすることができる。これによって、小さな転移の検出、サイズの測定、病変組織の正確な場所の決定などができる。
【0075】
更に、生検サンプルに基に病理学者が腫瘍診断を検証するのにこれらを利用できる。
【0076】
表２は、本発明に従うペプチド、各々のＳＥＱ識別番号、ペプチド結合に対するＨＬＡ対立遺伝子、ペプチド由来タンパク質を示すものである。ペプチドすべてがＨＬＡＡ＊０２４対立遺伝子に結合している。
【表2-1】
【0077】
本発明でさらに関心のあるＨＬＡＡ＊０２４ペプチド
【表2-2】
【0078】
本発明の別の実施形態では、胃癌に対するＨＬＡＡ＊０２結合ペプチドを開示している。Ａ＊０２および／またはＡ＊２４陽性の人については、開示ペプチドの混合物が胃癌に使用できる。好ましくは、２～２０個のペプチド混合物および２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０個の混合物である。
【0079】
【表2-3】
【0080】
細胞分裂周期２タンパク質（ＣＤＣ２）
セリン／スレオニンキナ－ゼＣＤＣ２は、Ｃｄｋ１（サイクリン依存キナーゼ１）としても知られており、細胞周期のコントロールで重要な役割を果たしている。Ｇ２／Ｍ移行の主な調節因子として知られている。中間期の最後にＡ型サイクリンと結合する。核エンベロープの破壊後、Ａ型サイクリンは、Ｃｄｃ２により有糸分裂促進因子を形成するサイクリンＢと交換されるＭＰＦは有糸分裂を通じて細胞誘導に不可欠である。
セリン／スレオニンキナ－ゼＣＤＣ２は、Ｃｄｋ１（サイクリン依存キナーゼ１）としても知られており、細胞周期のコントロールで重要な役割を果たしている。Ｇ２／Ｍ移行の主な調節因子として知られている。中間期の最後にＡ型サイクリンと結合する。核エンベロープの破壊後、Ａ型サイクリンは、Ｃｄｃ２により有糸分裂促進因子を形成するサイクリンＢと交換されるＭＰＦは有糸分裂を通じて細胞誘導に不可欠である。
【0081】
細胞分裂でＣｄｃ２の機能は重複せず、Ｃｄｋ２、４および６など他のＣｄｋ活性によって補償されない。
これに反して、Ｃｄｃ２がＧ１／Ｓ移行のような細胞周期の他の相で同様に働くことが報告され、つまり、「中間期Ｃｄｋ」の代わりになり得る。その故、Ｃｄｃ２は唯一の不可欠な細胞周期Ｃｄｋであると思われる。
これに反して、Ｃｄｃ２がＧ１／Ｓ移行のような細胞周期の他の相で同様に働くことが報告され、つまり、「中間期Ｃｄｋ」の代わりになり得る。その故、Ｃｄｃ２は唯一の不可欠な細胞周期Ｃｄｋであると思われる。
【0082】
Ｃｄｃ２の過剰発現は数種のがんで認められ、予後悪化と相関することが多かった。それらの癌は、前立腺癌、口腔癌、口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（Ｑｉａｎ ｅｔ ａｌ．）、ピロリ菌誘発性ＭＡＬＴリンパ腫（Ｂａｎｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．，２１７－２５）、大腸癌（Ｙａｓｕｉ ｅｔ ａｌ．，３６－４１）である。胃癌では、過剰発現／活性の強化が報告され、原因となる役割を果たしている可能性がある。Ｃｄｃ２および他のＣｄｋの阻害物質は、がんの薬物治療法の候補として考慮されてきた（Ｓｈａｐｉｒｏ，１７７０－８３）。
【0083】
異常紡錘体様小頭症関連タンパク質（ＡＳＰＭ）
異常紡錘体様小頭症関連（ＡＳＰＭ）遺伝子は、ショウジョウバエ異常紡錘体（ａｓｐ）のヒト相同分子種である。この遺伝子は神経形成調節に関与し、変異により常染色体欠損原発性小頭症を引き起こす。ＡＳＰＭは細胞分裂中紡錘体極に局在化している。ＡＳＰＭの過剰発現は、神経芽細胞腫のマーカーおよび可能な治療ターゲットとして示唆された。
ｓｉＲＮＡ媒介ノックダウンは腫瘍細胞増殖および神経幹細胞増殖を阻害する。ＡＳＰＭ過剰発現は、浸潤性／転移促進の可能性、早期腫瘍再発および肝臓細胞癌の予後悪化を予測する。ＡＳＰＭ は不死化細胞および非小細胞肺癌組織でアップレギュレートされた（Ｊｕｎｇ，Ｃｈｏｉ，ａｎｄ Ｋｉｍ ７０３－１３）。
異常紡錘体様小頭症関連（ＡＳＰＭ）遺伝子は、ショウジョウバエ異常紡錘体（ａｓｐ）のヒト相同分子種である。この遺伝子は神経形成調節に関与し、変異により常染色体欠損原発性小頭症を引き起こす。ＡＳＰＭは細胞分裂中紡錘体極に局在化している。ＡＳＰＭの過剰発現は、神経芽細胞腫のマーカーおよび可能な治療ターゲットとして示唆された。
ｓｉＲＮＡ媒介ノックダウンは腫瘍細胞増殖および神経幹細胞増殖を阻害する。ＡＳＰＭ過剰発現は、浸潤性／転移促進の可能性、早期腫瘍再発および肝臓細胞癌の予後悪化を予測する。ＡＳＰＭ は不死化細胞および非小細胞肺癌組織でアップレギュレートされた（Ｊｕｎｇ，Ｃｈｏｉ，ａｎｄ Ｋｉｍ ７０３－１３）。
【0084】
基質メタロプロテアーゼ３（ＭＭＰ３）
ＭＭＰ３はプロゲラチナーゼまたはストロメリシン１とも呼ばれ、フィブロネクチン、ラミニン、エラスチン、プロテオグリガンコアタンパク質およびコラーゲンの非らせん領域のような、細胞外基質成分を開裂するエンドペプチダーゼである。ＭＭＰは、胚形成中の細胞遊走、組織リモデリング、脈管化、乳分泌乳房の退縮、および創傷治癒のようなＥＣＭ再配列を必要とするいくつかの生理的プロセスで重要である。ＭＭＰ３は血小板凝集でも役割を果たしている。ＭＭＰ３の発現と分泌の亢進に関与する生理的条件には、自己免疫炎状態とがんがある。
ＭＭＰ３は一部の腫瘍で過剰発現し、上皮間葉転換（ＥＭＴ）において役割を果たしている。発がんの早期段階に寄与し、後成的変化を始動させる結果、がん表現型が発生する可能性があるかもしれない（Ｌｏｃｈｔｅｒ ｅｔ ａｌ．１８０－９３）。発現レベルに関連するＭＭＰ３プロモーターの遺伝子多型が、食道腺癌（Ｂｒａｄｂｕｒｙ ｅｔ ａｌ．７９３－９８）や口腔扁平上皮細胞癌（Ｖａｉｒａｋｔａｒｉｓ ｅｔ ａｌ．４０９５－１００）（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．４３０－３５）のような一部のがんのリスクと予後に影響することが示された。ＭＭＰ３－およびＭＭＰ７の血清レベルが高いピロリ菌陽性胃癌患者は、高いリンパ節浸潤と短い生存期間を示した。７４名の胃癌患者のコホート研究で、ＭＭＰ３は症例の２７％で発現していた（Ｍｕｒｒａｙ ｅｔ ａｌ．７９１－９７）。
ＭＭＰ３はプロゲラチナーゼまたはストロメリシン１とも呼ばれ、フィブロネクチン、ラミニン、エラスチン、プロテオグリガンコアタンパク質およびコラーゲンの非らせん領域のような、細胞外基質成分を開裂するエンドペプチダーゼである。ＭＭＰは、胚形成中の細胞遊走、組織リモデリング、脈管化、乳分泌乳房の退縮、および創傷治癒のようなＥＣＭ再配列を必要とするいくつかの生理的プロセスで重要である。ＭＭＰ３は血小板凝集でも役割を果たしている。ＭＭＰ３の発現と分泌の亢進に関与する生理的条件には、自己免疫炎状態とがんがある。
ＭＭＰ３は一部の腫瘍で過剰発現し、上皮間葉転換（ＥＭＴ）において役割を果たしている。発がんの早期段階に寄与し、後成的変化を始動させる結果、がん表現型が発生する可能性があるかもしれない（Ｌｏｃｈｔｅｒ ｅｔ ａｌ．１８０－９３）。発現レベルに関連するＭＭＰ３プロモーターの遺伝子多型が、食道腺癌（Ｂｒａｄｂｕｒｙ ｅｔ ａｌ．７９３－９８）や口腔扁平上皮細胞癌（Ｖａｉｒａｋｔａｒｉｓ ｅｔ ａｌ．４０９５－１００）（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．４３０－３５）のような一部のがんのリスクと予後に影響することが示された。ＭＭＰ３－およびＭＭＰ７の血清レベルが高いピロリ菌陽性胃癌患者は、高いリンパ節浸潤と短い生存期間を示した。７４名の胃癌患者のコホート研究で、ＭＭＰ３は症例の２７％で発現していた（Ｍｕｒｒａｙ ｅｔ ａｌ．７９１－９７）。
【0085】
ｃ－Ｍｅｔ
ｃ－Ｍｅｔは、細胞成長の促進、運動性、生存率、細胞外基質分解、血管新生など、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）／散乱因子の可能な発がん活性に介在する。ＨＧＦ結合は、Ｒａｓ、ホスファチジルイノシトール３’－キナーゼ、ホスホリパーゼＣγ、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ関連経路など、下流シグナル伝達を活性化する（Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．５９１１－１８；Ｆｕｒｇｅ ｅｔ ａｌ．１０７２２－２７；Ｆｕｒｇｅ， Ｚｈａｎｇ，ａｎｄ Ｖａｎｄｅ Ｗｏｕｄｅ ５５８２－８９；Ｍｏｎｔｅｓａｎｏ ｅｔ ａｌ．３５５－６５；Ｎａｌｄｉｎｉ ｅｔ ａｌ．５０１－０４；Ｐｏｎｚｅｔｔｏ ｅｔ ａｌ．４６００－０８）。
ｃ－Ｍｅｔは、圧倒的に上皮細胞で発現する。（非上皮悪性組織においても）ｃ－Ｍｅｔの発がん活性は、増幅／過剰発現、変異活性化、ＨＧＦ／ｃ－Ｍｅｔ自己分泌ループの捕捉、または構成的リン酸化の結果である（Ｄｉ Ｒｅｎｚｏ ｅｔ ａｌ．１４７－５４；Ｆｅｒｒａｃｉｎｉ ｅｔ ａｌ．７３９－４９；Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．７３３－３９；Ｋｏｏｃｈｅｋｐｏｕｒ ｅｔ ａｌ．５３９１－９８；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．８１２５－３５；Ｍａｕｌｉｋ ｅｔ ａｌ．４１－５９；Ｑｉａｎ ｅｔ ａｌ．５８９－９６；Ｒａｍｉｒｅｚ ｅｔ ａｌ．６３５－４４；Ｔｕｃｋ ｅｔ ａｌ．２２５－３２）（Ｎａｋａｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．３６９９－７０５）。ＨＧＦ過剰発現トランスジェニックマウスの構成的活性化は、広範な腫瘍形成を促進する（Ｔａｋａｙａｍａ ｅｔ ａｌ．７０１－０６；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．１０２３－３４）。ＭＥＴサイレンシングの結果、腫瘍成長と転移が阻害される（Ｃｏｒｓｏ ｅｔ ａｌ．６８４－９３）。ＭＥＴの増幅は、ヒト胃癌の進行と関連している（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．５６８０－８９）（Ｙｏｋｏｚａｋｉ，Ｙａｓｕｉ，ａｎｄ Ｔａｈａｒａ ４９－９５）。
ｃ－Ｍｅｔは、細胞成長の促進、運動性、生存率、細胞外基質分解、血管新生など、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）／散乱因子の可能な発がん活性に介在する。ＨＧＦ結合は、Ｒａｓ、ホスファチジルイノシトール３’－キナーゼ、ホスホリパーゼＣγ、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ関連経路など、下流シグナル伝達を活性化する（Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．５９１１－１８；Ｆｕｒｇｅ ｅｔ ａｌ．１０７２２－２７；Ｆｕｒｇｅ， Ｚｈａｎｇ，ａｎｄ Ｖａｎｄｅ Ｗｏｕｄｅ ５５８２－８９；Ｍｏｎｔｅｓａｎｏ ｅｔ ａｌ．３５５－６５；Ｎａｌｄｉｎｉ ｅｔ ａｌ．５０１－０４；Ｐｏｎｚｅｔｔｏ ｅｔ ａｌ．４６００－０８）。
ｃ－Ｍｅｔは、圧倒的に上皮細胞で発現する。（非上皮悪性組織においても）ｃ－Ｍｅｔの発がん活性は、増幅／過剰発現、変異活性化、ＨＧＦ／ｃ－Ｍｅｔ自己分泌ループの捕捉、または構成的リン酸化の結果である（Ｄｉ Ｒｅｎｚｏ ｅｔ ａｌ．１４７－５４；Ｆｅｒｒａｃｉｎｉ ｅｔ ａｌ．７３９－４９；Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．７３３－３９；Ｋｏｏｃｈｅｋｐｏｕｒ ｅｔ ａｌ．５３９１－９８；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．８１２５－３５；Ｍａｕｌｉｋ ｅｔ ａｌ．４１－５９；Ｑｉａｎ ｅｔ ａｌ．５８９－９６；Ｒａｍｉｒｅｚ ｅｔ ａｌ．６３５－４４；Ｔｕｃｋ ｅｔ ａｌ．２２５－３２）（Ｎａｋａｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．３６９９－７０５）。ＨＧＦ過剰発現トランスジェニックマウスの構成的活性化は、広範な腫瘍形成を促進する（Ｔａｋａｙａｍａ ｅｔ ａｌ．７０１－０６；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．１０２３－３４）。ＭＥＴサイレンシングの結果、腫瘍成長と転移が阻害される（Ｃｏｒｓｏ ｅｔ ａｌ．６８４－９３）。ＭＥＴの増幅は、ヒト胃癌の進行と関連している（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．５６８０－８９）（Ｙｏｋｏｚａｋｉ，Ｙａｓｕｉ，ａｎｄ Ｔａｈａｒａ ４９－９５）。
【0086】
ユビキチンカルボキシル末端ヒドラーゼＬ５（ＵＣＨＬ５）
ＵＣＨＬ５は、ユビキチンＣ末端ヒドラーゼ（ＵＣＨ３７）またはＩＮＯ８０Ｒとしても知られており、プロテアソーム関連脱ユビキチナーゼである。この酵素は、Ｃ末端Ｃｙｓ７６とＬｙｓ４８間のイソペプチド結合を開裂させることにより、遠位端からタンパク質に結合したポリユビキチン鎖を分解する（Ｎｉｓｈｉｏ ｅｔ ａｌ．８５５－６０）。ＵＣＨＬ５は核内で、Ｉｎｏ８０クロマチン再構成複合体にも関連している。プロテアソームと結合すると、活性化され、Ｉｎｏ８０とプロテアソームによって介在されると示唆されている転写とＤＮＡ修復の調節に寄与する可能性がある。
ＵＣＨＬ５は、ユビキチンＣ末端ヒドラーゼ（ＵＣＨ３７）またはＩＮＯ８０Ｒとしても知られており、プロテアソーム関連脱ユビキチナーゼである。この酵素は、Ｃ末端Ｃｙｓ７６とＬｙｓ４８間のイソペプチド結合を開裂させることにより、遠位端からタンパク質に結合したポリユビキチン鎖を分解する（Ｎｉｓｈｉｏ ｅｔ ａｌ．８５５－６０）。ＵＣＨＬ５は核内で、Ｉｎｏ８０クロマチン再構成複合体にも関連している。プロテアソームと結合すると、活性化され、Ｉｎｏ８０とプロテアソームによって介在されると示唆されている転写とＤＮＡ修復の調節に寄与する可能性がある。
【0087】
ＵＣＨＬ５のようなユビキチン特異的プロテアーゼは、細胞周期進行のコントロール、分化、ＤＮＡ複製と修復、転写、タンパク質品質制御、免疫応答およびアポトーシスなどいくつかのプロセスに関与している。ＵＣＨＬ５は悪性形質変換に寄与しているかもしれない。その活性は、ヒト頸部組織で、隣接する正常組織に比べアップレギュレートされることが示された。脱ユビキチン化が可能なので、ＴＧＦ－β受容体と、その下流メディエーターであるＳｍａｄを安定化し、その結果ＴＧＦ－βシグナル伝達を亢進する。亢進したＴＧＦ－βシグナル伝達は、がん進行の末期で腫瘍プロモーターとして作用するが、２つの機能を有し、早期および開始前に腫瘍サプレッサーにもなる（Ｂｉｅｒｉｅ ａｎｄ Ｍｏｓｅｓ ２９－４０；Ｈｏｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．１３８－４３；Ｗｉｃｋｓ ｅｔ ａｌ．８０８０－８４；Ｗｉｃｋｓ ｅｔ ａｌ．７６１－６３）。
【0088】
マクロファージ刺激タンパク質受容体（ＭＳＴ１Ｒ）
ＭＳＴ１Ｒ（別名ＲＯＮ）受容体は、細胞表面受容体チロシンキナーゼのＭｅｔファミリーのメンバーで、上皮細胞とマクロファージで主に発現する。ＭＳＴ１Ｒは、各リガンドに対応して、細胞遊走、浸潤、増殖および生存を誘発する。発がん性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ動物モデルで示され、ヒトがんでは頻繁に脱調節される（Ｄｕｓｓａｕｌｔ ａｎｄ Ｂｅｌｌｏｎ，２００９）。臨床試験では、ＭＳＴ１Ｒの過剰発現は質の悪い診断と転移に関連していることが示された。ＭＳＴ１Ｒの発現は、胃癌組織および対応する腫瘍随伴性組織で著しいが、正常の胃粘膜では観察されない（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．２３６－４０）。前立腺癌細胞のＭＳＴ１Ｒノックダウンの結果、ｉｎ ｖｉｔｒｏで内皮細胞の走化性を減少させ、ｉｎ ｖｉｖｏで前立腺への同所移植後、腫瘍成長および微小管密度を低減させる。発がん性の高い大腸癌細胞株中でＭＳＴ１ＲをｓｉＲＮＡを介してノックダウンすると、対照細胞と比較して増殖が減少した。
ＭＳＴ１Ｒ（別名ＲＯＮ）受容体は、細胞表面受容体チロシンキナーゼのＭｅｔファミリーのメンバーで、上皮細胞とマクロファージで主に発現する。ＭＳＴ１Ｒは、各リガンドに対応して、細胞遊走、浸潤、増殖および生存を誘発する。発がん性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ動物モデルで示され、ヒトがんでは頻繁に脱調節される（Ｄｕｓｓａｕｌｔ ａｎｄ Ｂｅｌｌｏｎ，２００９）。臨床試験では、ＭＳＴ１Ｒの過剰発現は質の悪い診断と転移に関連していることが示された。ＭＳＴ１Ｒの発現は、胃癌組織および対応する腫瘍随伴性組織で著しいが、正常の胃粘膜では観察されない（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．２３６－４０）。前立腺癌細胞のＭＳＴ１Ｒノックダウンの結果、ｉｎ ｖｉｔｒｏで内皮細胞の走化性を減少させ、ｉｎ ｖｉｖｏで前立腺への同所移植後、腫瘍成長および微小管密度を低減させる。発がん性の高い大腸癌細胞株中でＭＳＴ１ＲをｓｉＲＮＡを介してノックダウンすると、対照細胞と比較して増殖が減少した。
【0089】
キネシン様タンパク質（ＫＩＦ２Ｃ）
ＫＩＦ２Ｃは紡錘体形成中に適切な動原体微小管の付着を調節する微小管脱ポリメラーゼである。後期染色体分離で重要であり、姉妹セントロメア分離の開始の調整が必要である可能性がある。動原体での微少管付着が妨害されると、染色体分離の誤りや異数性が起こり、これは殆どの固形腫瘍で観察される（Ｍａｎｅｙ ｅｔ ａｌ．６７－１３１；Ｍｏｏｒｅ ａｎｄ Ｗｏｒｄｅｍａｎ ５３７－４６）。ＫＩＦ２Ｃは、乳癌細胞（Ｓｈｉｍｏ ｅｔ ａｌ．６２－７０）、大腸癌、結腸直腸癌および胃癌で過剰発現する（Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．５４３－４９）。ＫＩＦ２Ｃを安定して発現する胃癌細胞株（ＡＺ５２１）では、ｍｏｃｋトランスフェクト細胞に比べ、増殖と遊走が高まることが示された。胃癌におけるＫＩＦ２Ｃ発現の上昇は、リンパ浸潤、リンパ節転移、および予後不良と関連している可能性がある。乳癌細胞をＫＩＦ２Ｃに対する低分子干渉ＲＮＡで治療するとその成長が阻害された。
ＫＩＦ２Ｃは紡錘体形成中に適切な動原体微小管の付着を調節する微小管脱ポリメラーゼである。後期染色体分離で重要であり、姉妹セントロメア分離の開始の調整が必要である可能性がある。動原体での微少管付着が妨害されると、染色体分離の誤りや異数性が起こり、これは殆どの固形腫瘍で観察される（Ｍａｎｅｙ ｅｔ ａｌ．６７－１３１；Ｍｏｏｒｅ ａｎｄ Ｗｏｒｄｅｍａｎ ５３７－４６）。ＫＩＦ２Ｃは、乳癌細胞（Ｓｈｉｍｏ ｅｔ ａｌ．６２－７０）、大腸癌、結腸直腸癌および胃癌で過剰発現する（Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．５４３－４９）。ＫＩＦ２Ｃを安定して発現する胃癌細胞株（ＡＺ５２１）では、ｍｏｃｋトランスフェクト細胞に比べ、増殖と遊走が高まることが示された。胃癌におけるＫＩＦ２Ｃ発現の上昇は、リンパ浸潤、リンパ節転移、および予後不良と関連している可能性がある。乳癌細胞をＫＩＦ２Ｃに対する低分子干渉ＲＮＡで治療するとその成長が阻害された。
【0090】
染色体タンパク質４（ＳＭＣ４）の構造的維持
ＳＭＣタンパク質は、染色体ＡＴＰアーセであり、高次染色体の組織化および動態に関与している。ＳＭＣ４は、クロマチン縮合で役割を持つコンデンシン複合体の中心成分であり、核小体分離、ＤＮＡ修復、およびクロマチン骨格の維持にも関連している。ＳＭＣ４遺伝子は、正常な前立腺および唾液腺では高く発現し、結腸、膵臓、腸では非常に弱く発現し、その他の組織では全く発現しないことが見出された。ＲＮＡ発現は、乳癌、前立腺癌、大腸癌
、膵臓癌など多数の癌細胞株と癌標本において高レベルで観察された（Ｅｇｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．５９２９－３４）。
ＳＭＣタンパク質は、染色体ＡＴＰアーセであり、高次染色体の組織化および動態に関与している。ＳＭＣ４は、クロマチン縮合で役割を持つコンデンシン複合体の中心成分であり、核小体分離、ＤＮＡ修復、およびクロマチン骨格の維持にも関連している。ＳＭＣ４遺伝子は、正常な前立腺および唾液腺では高く発現し、結腸、膵臓、腸では非常に弱く発現し、その他の組織では全く発現しないことが見出された。ＲＮＡ発現は、乳癌、前立腺癌、大腸癌
、膵臓癌など多数の癌細胞株と癌標本において高レベルで観察された（Ｅｇｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．５９２９－３４）。
【0091】
Ａ型エフリン受容体２（ＥＰＡＨ２）
Ｅｐｈ受容体は受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に特有のファミリーであり、胚パターン化、神経細胞ターゲティング、および正常胚形成中の血管発生で不可欠な役割を果たしている。ＥｐｈＡ２をそのリガンド（ｅｐｈｒｉｎ－Ａ１）により刺激するとＥｐｈＡ２の自己リン酸化が起こり、その刺激により発がん性形質転換を逆転させる。Ｅｐｈ受容体とそのリガンドであるエフリンは、様々ながんで過剰発現することが多い。ＥｐｈＡ２は、悪性の腫瘍細胞で頻繁に過剰発現して機能が変化し、細胞と細胞外基質との接着、足場非依存性増殖、および血管新生を高めることにより腫瘍成長を促進させると考えられる。ＥｐｈＡ２とＥｐｈｒｉｎＡ－１の過剰発現は胃癌で見られ、腫瘍浸潤性の深さ、腫瘍リンパ節転移（ＴＮＭ）病期、リンパ節転移および予後悪化と相関した（Ｙｕａｎ ｅｔ ａｌ．２４１０－１７）。
Ｅｐｈ受容体は受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に特有のファミリーであり、胚パターン化、神経細胞ターゲティング、および正常胚形成中の血管発生で不可欠な役割を果たしている。ＥｐｈＡ２をそのリガンド（ｅｐｈｒｉｎ－Ａ１）により刺激するとＥｐｈＡ２の自己リン酸化が起こり、その刺激により発がん性形質転換を逆転させる。Ｅｐｈ受容体とそのリガンドであるエフリンは、様々ながんで過剰発現することが多い。ＥｐｈＡ２は、悪性の腫瘍細胞で頻繁に過剰発現して機能が変化し、細胞と細胞外基質との接着、足場非依存性増殖、および血管新生を高めることにより腫瘍成長を促進させると考えられる。ＥｐｈＡ２とＥｐｈｒｉｎＡ－１の過剰発現は胃癌で見られ、腫瘍浸潤性の深さ、腫瘍リンパ節転移（ＴＮＭ）病期、リンパ節転移および予後悪化と相関した（Ｙｕａｎ ｅｔ ａｌ．２４１０－１７）。
【0092】
ＡＴＡＤ２
ＡＴＡＤ２（ＡＮＣＣＡとしても知られる）は、ＡＡＡ＋ＡＴＰアーゼファミリータンパク質の新しいメンバーである。アンドロゲン受容体（ＡＲ）とエストロゲン受容体（ＥＲ）の転写活性を高め、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＲＳ－２、ＳＧＫ１とサービビン（ＡＲ）、およびサイクリンＤ１、ｃ－ｍｙｃとＥ２Ｆ１（ＥＲ）などの遺伝子転写を起こす。ｃ－Ｍｙｃの転写活性も高める。
乳癌、前立腺癌および骨肉腫のようないくつかのヒト腫瘍で、ＡＴＡＤ２の発現は高い。発現は予後悪化と関連していた。
ＡＴＡＤ２（ＡＮＣＣＡとしても知られる）は、ＡＡＡ＋ＡＴＰアーゼファミリータンパク質の新しいメンバーである。アンドロゲン受容体（ＡＲ）とエストロゲン受容体（ＥＲ）の転写活性を高め、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＲＳ－２、ＳＧＫ１とサービビン（ＡＲ）、およびサイクリンＤ１、ｃ－ｍｙｃとＥ２Ｆ１（ＥＲ）などの遺伝子転写を起こす。ｃ－Ｍｙｃの転写活性も高める。
乳癌、前立腺癌および骨肉腫のようないくつかのヒト腫瘍で、ＡＴＡＤ２の発現は高い。発現は予後悪化と関連していた。
【0093】
ＡＶＬ９
驚いたことに、ＡＶＬ９タンパク質はソースタンパク質として発見され、それ自体および対応する遺伝子の機能について非常に限られたデータしか得られない。
驚いたことに、ＡＶＬ９タンパク質はソースタンパク質として発見され、それ自体および対応する遺伝子の機能について非常に限られたデータしか得られない。
【0094】
コラーゲンα－１（ＸＩＩ）鎖タンパク質（Ｃｏｌ１２Ａ１）
コラーゲンα－１（ＸＩＩ）鎖は、ヒトでＣＯＬ１２Ａ１遺伝子によってコード化されるタンパク質である。この遺伝子は、ＦＡＣＩＴ（中断した三重らせん構造を有する原繊維関連コラーゲン）コラーゲンファミリーメンバーであるＸＩＩ型コラーゲンのα鎖をコード化する。ＸＩＩ型コラーゲンは、Ｉ型コラーゲンに関連して発見されたホモ三量体で、その関連性とは、Ｉ型コラーゲン小繊維と周囲基質間の相互作用を改変するものと考えられている。異なるイソフォームをコード化する、別にスプライスされた転写変異体が同定されている。
コラーゲンα－１（ＸＩＩ）鎖は、ヒトでＣＯＬ１２Ａ１遺伝子によってコード化されるタンパク質である。この遺伝子は、ＦＡＣＩＴ（中断した三重らせん構造を有する原繊維関連コラーゲン）コラーゲンファミリーメンバーであるＸＩＩ型コラーゲンのα鎖をコード化する。ＸＩＩ型コラーゲンは、Ｉ型コラーゲンに関連して発見されたホモ三量体で、その関連性とは、Ｉ型コラーゲン小繊維と周囲基質間の相互作用を改変するものと考えられている。異なるイソフォームをコード化する、別にスプライスされた転写変異体が同定されている。
【0095】
コラーゲンα－３（ＶＩＩ）鎖タンパク質（ＣＯＬ６Ａ３）
ＣＯＬ６Ａ３は、ＶＩ型コラーゲンの３つのα鎖の１つである、α－３鎖をコード化する。タンパク質ドメインは細胞外基質タンパク質と結合し、その相互作用は、基質成分の調整におけるこのコラーゲンの重要性を説明している。コラーゲンＶＩの過剰発現を通じた細胞外基質のリモデリングが、卵巣癌細胞のシスプラチン耐性に寄与している。ＶＩ型コラーゲンの存在は、卵巣癌の予後因子である腫瘍悪性度と相関していた（Ｓｈｅｒｍａｎ－Ｂａｕｓｔ ｅｔ ａｌ．３７７－８６）。ＣＯＬ６Ａ３は、結腸直腸腫瘍（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．１４５２－６４）と唾液腺癌で過剰発現し（Ｌｅｉｖｏ ｅｔ ａｌ．１０４－１３）、さらに胃癌では別の型で発現する（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．１０３３－４０）。ＣＯＬ６Ａ３は、腫瘍特異的なスプライス変異を有する７つの遺伝子の１つとして同定された。検証された腫瘍特異的スプライシング変化は非常に一貫性があり、正常および癌サンプルを明確に分離可能であり、場合によっては腫瘍病期が異なっても分離可能である（Ｔｈｏｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．１２１４－２４）。
ＣＯＬ６Ａ３は、ＶＩ型コラーゲンの３つのα鎖の１つである、α－３鎖をコード化する。タンパク質ドメインは細胞外基質タンパク質と結合し、その相互作用は、基質成分の調整におけるこのコラーゲンの重要性を説明している。コラーゲンＶＩの過剰発現を通じた細胞外基質のリモデリングが、卵巣癌細胞のシスプラチン耐性に寄与している。ＶＩ型コラーゲンの存在は、卵巣癌の予後因子である腫瘍悪性度と相関していた（Ｓｈｅｒｍａｎ－Ｂａｕｓｔ ｅｔ ａｌ．３７７－８６）。ＣＯＬ６Ａ３は、結腸直腸腫瘍（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．１４５２－６４）と唾液腺癌で過剰発現し（Ｌｅｉｖｏ ｅｔ ａｌ．１０４－１３）、さらに胃癌では別の型で発現する（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．１０３３－４０）。ＣＯＬ６Ａ３は、腫瘍特異的なスプライス変異を有する７つの遺伝子の１つとして同定された。検証された腫瘍特異的スプライシング変化は非常に一貫性があり、正常および癌サンプルを明確に分離可能であり、場合によっては腫瘍病期が異なっても分離可能である（Ｔｈｏｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．１２１４－２４）。
【0096】
ファンコニ貧血相補性群Ｉ（ＦＡＮＣＩ）
ＦＡＮＣＩタンパク質は、ＤＮＡ損傷に応答してクロマチンに局在化し、ＤＮＡ修復に関与する（Ｓｍｏｇｏｒｚｅｗｓｋａ ｅｔ ａｌ．２８９－３０１）。ＦＡＮＣＩ遺伝子の変異は、細胞毒による不安定性、ＤＮＡ架橋剤への過敏症、染色体切断の増加、および防御的ＤＮＡ修復などによって、特徴付けられる不均質な劣性遺伝疾患であるファンコニ貧血を引き起こす。ＦＡＮＣＩの選択的スプライシングの結果、異なるイソフォームをコード化する２つの転写変異体ができる。
ＦＡＮＣＩタンパク質は、ＤＮＡ損傷に応答してクロマチンに局在化し、ＤＮＡ修復に関与する（Ｓｍｏｇｏｒｚｅｗｓｋａ ｅｔ ａｌ．２８９－３０１）。ＦＡＮＣＩ遺伝子の変異は、細胞毒による不安定性、ＤＮＡ架橋剤への過敏症、染色体切断の増加、および防御的ＤＮＡ修復などによって、特徴付けられる不均質な劣性遺伝疾患であるファンコニ貧血を引き起こす。ＦＡＮＣＩの選択的スプライシングの結果、異なるイソフォームをコード化する２つの転写変異体ができる。
【0097】
熱ショックタンパク質９０ｋＤａβメンバー１（ＨＳＰ９０Ｂ１）
ＨＳＰ９０（グルコース調節タンパク質９４、Ｇｒｐ９４としても知られる）メンバー１は、ヒトシャペロンタンパク質である。これは、翻訳、タンパク質品質管理とＥＲ関連分解（ＥＲＡＤ）、ＥＲストレスセンシングおよびＥＲのカルシウム結合／カルシウム保持などのＥＲ関連プロセスに関与している（Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２７２－８２；Ｆｕ ａｎｄ Ｌｅｅ ７４１－４４）。ＨＳＰ９０は、ＥＲ保持タンパク質に典型的なＫＤＥＬ配列を含んでいるが、腫瘍細胞表面（Ａｌｔｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．３４０－４９）と細胞外にも現れる。ＨＳＰは壊死細胞（アポトーシスを起こした細胞ではない）および熱ショック、酸化的ストレスなど様々な刺激によりストレスがかかった細胞から放出されることが知られており、これは血液循環でも起こる（Ｂａｓｕ ｅｔ ａｌ．１５３９－４６；Ｔｓａｎ ａｎｄ Ｇａｏ ２７４－７９）。細胞外では、ＨＳＰ９０は免疫応答を調節し（主に刺激し）、抗原提示に関与している。細胞表面では、病原の侵入および／またはシグナル伝達の受容体として働いている可能性がある（Ｃａｂａｎｅｓ ｅｔ ａｌ．２８２７－３８）。腫瘍特異的な細胞表面の発現または放出の場合、抗腫瘍免疫性を誘発することもある（Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．６７３１－３５）。ＨＳＰ９０系ワクチンは、予防と治療の両プロトコールでがんや感染症に免疫性を与えることが示されてきた（Ｂｏｌｈａｓｓａｎｉ ａｎｄ Ｒａｆａｔｉ １１８５－９９；Ｃａｓｔｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．２２７－３３；Ｍｕｒｓｈｉｄ， Ｇｏｎｇ， ａｎｄ Ｃａｌｄｅｒｗｏｏｄ １０１９－３０でレビューされている）。
しかし、ＨＳＰ９０は、１）腫瘍進行と関連があり、アポトーシスへの抵抗性を起こし、それは照射または化学療法にも依存する、２）胃癌、骨肉腫（Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．６２－６７）、乳癌（Ｈｏｄｏｒｏｖａ ｅｔ ａｌ．３１－３５）など多くのがんで過剰発現することから腫瘍治療のターゲットとしても検討することができる。ＨＳＰ９０の過剰発現は、胃癌の悪性挙動と予後の悪化に関連している（Ｗａｎｇ，Ｗａｎｇ，ａｎｄ Ｙｉｎｇ ３５－４１；Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．１０４２－４９）。胃癌におけるＨＳＰ９０のダウンレギュレーションは、癌細胞をアポトーシスに導く（Ｓｈｅｕ，Ｌｉｕ，ａｎｄ Ｌａｎ ｅ１０９６）。
ＨＳＰ９０（グルコース調節タンパク質９４、Ｇｒｐ９４としても知られる）メンバー１は、ヒトシャペロンタンパク質である。これは、翻訳、タンパク質品質管理とＥＲ関連分解（ＥＲＡＤ）、ＥＲストレスセンシングおよびＥＲのカルシウム結合／カルシウム保持などのＥＲ関連プロセスに関与している（Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２７２－８２；Ｆｕ ａｎｄ Ｌｅｅ ７４１－４４）。ＨＳＰ９０は、ＥＲ保持タンパク質に典型的なＫＤＥＬ配列を含んでいるが、腫瘍細胞表面（Ａｌｔｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．３４０－４９）と細胞外にも現れる。ＨＳＰは壊死細胞（アポトーシスを起こした細胞ではない）および熱ショック、酸化的ストレスなど様々な刺激によりストレスがかかった細胞から放出されることが知られており、これは血液循環でも起こる（Ｂａｓｕ ｅｔ ａｌ．１５３９－４６；Ｔｓａｎ ａｎｄ Ｇａｏ ２７４－７９）。細胞外では、ＨＳＰ９０は免疫応答を調節し（主に刺激し）、抗原提示に関与している。細胞表面では、病原の侵入および／またはシグナル伝達の受容体として働いている可能性がある（Ｃａｂａｎｅｓ ｅｔ ａｌ．２８２７－３８）。腫瘍特異的な細胞表面の発現または放出の場合、抗腫瘍免疫性を誘発することもある（Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．６７３１－３５）。ＨＳＰ９０系ワクチンは、予防と治療の両プロトコールでがんや感染症に免疫性を与えることが示されてきた（Ｂｏｌｈａｓｓａｎｉ ａｎｄ Ｒａｆａｔｉ １１８５－９９；Ｃａｓｔｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．２２７－３３；Ｍｕｒｓｈｉｄ， Ｇｏｎｇ， ａｎｄ Ｃａｌｄｅｒｗｏｏｄ １０１９－３０でレビューされている）。
しかし、ＨＳＰ９０は、１）腫瘍進行と関連があり、アポトーシスへの抵抗性を起こし、それは照射または化学療法にも依存する、２）胃癌、骨肉腫（Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．６２－６７）、乳癌（Ｈｏｄｏｒｏｖａ ｅｔ ａｌ．３１－３５）など多くのがんで過剰発現することから腫瘍治療のターゲットとしても検討することができる。ＨＳＰ９０の過剰発現は、胃癌の悪性挙動と予後の悪化に関連している（Ｗａｎｇ，Ｗａｎｇ，ａｎｄ Ｙｉｎｇ ３５－４１；Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．１０４２－４９）。胃癌におけるＨＳＰ９０のダウンレギュレーションは、癌細胞をアポトーシスに導く（Ｓｈｅｕ，Ｌｉｕ，ａｎｄ Ｌａｎ ｅ１０９６）。
【0098】
ＭＵＣ６
ＭＵＣ６は粘膜細胞で発現する。その主な機能は、広範囲にわたる内因性腐食剤またはタンパク質分解剤への持続的曝露による損傷効果から、弱い上皮細胞表面を保護することであると考えられている（Ｔｏｒｉｂａｒａ ｅｔ ａｌ．，１９９７）。ＭＵＣ６は上皮性器官発生に関与している可能性がある（Ｒｅｉｄ ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓ，１９９９）。ＭＵＣ６の発現は正常の胃粘膜でも認められる。ＭＵＣ６は、腸腺腫および腸癌、肺癌（Ｈａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．８９１－９６）、直腸結腸ポリープ（Ｂａｒｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．２１０－１８）、および乳癌（Ｐｅｒｅｉｒａ ｅｔ ａｌ．２１０－１３）のような一部のがんで過剰発現するが、各々の正常細胞ではいずれも発現しない。粘液性がんにおいてＭＵＣ６発現の割合が高いことから、がん化の広がりのバリアとして作用し、その結果、悪性度の低い生体挙動を起こすことが示唆された（Ｍａｔｓｕｋｉｔａ ｅｔ ａｌ．２６－３６）。胃癌におけるＭＵＣ６の発現は、腺腫または正常粘膜よりも低く、さらに腫瘍サイズ、浸潤の深さ、リンパおよび静脈への浸潤、リンパ節への転移およびＵＩＣＣ病期と逆相関した。ＭＵＣ６のダウンレギュレーションは、胃上皮細胞の悪性形質転換に寄与し、胃癌の増殖、浸潤、転移および分化の分子的基礎を成している可能性がある（Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．８１７－２３）。胃癌の主な原因の１つであるピロリ菌感染は、ＭＵＣ６発現の低減に関与しているという証拠もある（Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ．２９－３５；Ｗａｎｇ ａｎｄ Ｆａｎｇ ４２５－３１）。
ＭＵＣ６は粘膜細胞で発現する。その主な機能は、広範囲にわたる内因性腐食剤またはタンパク質分解剤への持続的曝露による損傷効果から、弱い上皮細胞表面を保護することであると考えられている（Ｔｏｒｉｂａｒａ ｅｔ ａｌ．，１９９７）。ＭＵＣ６は上皮性器官発生に関与している可能性がある（Ｒｅｉｄ ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓ，１９９９）。ＭＵＣ６の発現は正常の胃粘膜でも認められる。ＭＵＣ６は、腸腺腫および腸癌、肺癌（Ｈａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．８９１－９６）、直腸結腸ポリープ（Ｂａｒｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．２１０－１８）、および乳癌（Ｐｅｒｅｉｒａ ｅｔ ａｌ．２１０－１３）のような一部のがんで過剰発現するが、各々の正常細胞ではいずれも発現しない。粘液性がんにおいてＭＵＣ６発現の割合が高いことから、がん化の広がりのバリアとして作用し、その結果、悪性度の低い生体挙動を起こすことが示唆された（Ｍａｔｓｕｋｉｔａ ｅｔ ａｌ．２６－３６）。胃癌におけるＭＵＣ６の発現は、腺腫または正常粘膜よりも低く、さらに腫瘍サイズ、浸潤の深さ、リンパおよび静脈への浸潤、リンパ節への転移およびＵＩＣＣ病期と逆相関した。ＭＵＣ６のダウンレギュレーションは、胃上皮細胞の悪性形質転換に寄与し、胃癌の増殖、浸潤、転移および分化の分子的基礎を成している可能性がある（Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．８１７－２３）。胃癌の主な原因の１つであるピロリ菌感染は、ＭＵＣ６発現の低減に関与しているという証拠もある（Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ．２９－３５；Ｗａｎｇ ａｎｄ Ｆａｎｇ ４２５－３１）。
【0099】
動原体タンパク質Ｎｕｆ２
ＮＵＦ２（ＣＤＣＡ－１）遺伝子は、動原体と関連した保存タンパク質複合体の成分である、酵母Ｎｕｆ２に非常に似たタンパク質をコード化する。酵母Ｎｕｆ２は、動原体が紡錘体極体との接続を失う時、減数分裂前期中に動原体から消失し、染色体分離の調節の役割を果たす。サービビンおよびｈＮｕｆ２ ｃｓｉＲＮＡは、それらのｍＲＮＡを一時的にノックダウンし、それぞれ多核細胞化や有糸分裂停止による細胞死を起こすことが示された（Ｎｇｕｙｅｎ ｅｔ ａｌ．３９４－４０３）。Ｎｕｆ２およびＨｅｃ１は、動原体で双方向に必須な極方向力の維持に必要とされる、外部プレート中の安定な微小管プラス端集積因子部位の組織化に必要である（ＤｅＬｕｃａ ｅｔ ａｌ．５１９－３１）。
Ｎｕｆ２タンパク質は、ＮＳＣＬＣで過剰発現し予後不良に関連しており（Ｈａｙａｍａ ｅｔ ａｌ．１０３３９－４８）、さらに子宮頸癌でも過剰発現することが認められた（Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．３３３－５９）。切除された胃癌組織（びまん性６、腸型４）では、２つのＮＵＦ２変異体がアップレギュレートされた。この試験で検出された別のスプライシング変異体が、抗がん治療の診断マーカーおよび／または新しいターゲットとして有用である可能性が示唆された（Ｏｈｎｕｍａ ｅｔ ａｌ．５７－６８）。
ＮＵＦ２をｓｉＲＮＡを介してノックダウンすると、ＮＳＣＬＣ、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、結腸直腸癌、および神経膠腫における細胞増殖およびアポトーシス誘導を阻害することが見出された（Ｋａｎｅｋｏ ｅｔ ａｌ．１２３５－４０）。
ＮＵＦ２（ＣＤＣＡ－１）遺伝子は、動原体と関連した保存タンパク質複合体の成分である、酵母Ｎｕｆ２に非常に似たタンパク質をコード化する。酵母Ｎｕｆ２は、動原体が紡錘体極体との接続を失う時、減数分裂前期中に動原体から消失し、染色体分離の調節の役割を果たす。サービビンおよびｈＮｕｆ２ ｃｓｉＲＮＡは、それらのｍＲＮＡを一時的にノックダウンし、それぞれ多核細胞化や有糸分裂停止による細胞死を起こすことが示された（Ｎｇｕｙｅｎ ｅｔ ａｌ．３９４－４０３）。Ｎｕｆ２およびＨｅｃ１は、動原体で双方向に必須な極方向力の維持に必要とされる、外部プレート中の安定な微小管プラス端集積因子部位の組織化に必要である（ＤｅＬｕｃａ ｅｔ ａｌ．５１９－３１）。
Ｎｕｆ２タンパク質は、ＮＳＣＬＣで過剰発現し予後不良に関連しており（Ｈａｙａｍａ ｅｔ ａｌ．１０３３９－４８）、さらに子宮頸癌でも過剰発現することが認められた（Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．３３３－５９）。切除された胃癌組織（びまん性６、腸型４）では、２つのＮＵＦ２変異体がアップレギュレートされた。この試験で検出された別のスプライシング変異体が、抗がん治療の診断マーカーおよび／または新しいターゲットとして有用である可能性が示唆された（Ｏｈｎｕｍａ ｅｔ ａｌ．５７－６８）。
ＮＵＦ２をｓｉＲＮＡを介してノックダウンすると、ＮＳＣＬＣ、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、結腸直腸癌、および神経膠腫における細胞増殖およびアポトーシス誘導を阻害することが見出された（Ｋａｎｅｋｏ ｅｔ ａｌ．１２３５－４０）。
【0100】
リン脂質リン酸ヒドラーゼ２（ＰＰＡＰ２Ｃ）
ホスファチジン酸ホスファターゼ（ＰＡＰ）は、ホスファチジン酸をジアシルグリセロールに変換し、グリセロ脂質のデノボ合成、およびホスホリバーゼＤにより媒介された受容体活性化シグナル変換で機能する。異なるイソフォームをコード化する、３つの別のスプライスされた転写変異体が報告されている。ＰＰＡＰ２Ｃは、形質転換一次ヒト成人間葉幹細胞（ＭＳＣ）および多数のヒト癌でアップレギュレートされる。細胞増殖の増大に必要であるのかもしれない。ＰＰＡＰ２Ｃだが触媒的に不活性な突然変異体ではないものが過剰発現し、早期のＳ相への進行を起こし、サイクリンＡの早期蓄積が伴った。ノックダウンすると、Ｓ相内への参入を遅延することにより細胞増殖を低減させる（Ｆｌａｎａｇａｎ ｅｔ ａｌ．２４９－６０）。
ホスファチジン酸ホスファターゼ（ＰＡＰ）は、ホスファチジン酸をジアシルグリセロールに変換し、グリセロ脂質のデノボ合成、およびホスホリバーゼＤにより媒介された受容体活性化シグナル変換で機能する。異なるイソフォームをコード化する、３つの別のスプライスされた転写変異体が報告されている。ＰＰＡＰ２Ｃは、形質転換一次ヒト成人間葉幹細胞（ＭＳＣ）および多数のヒト癌でアップレギュレートされる。細胞増殖の増大に必要であるのかもしれない。ＰＰＡＰ２Ｃだが触媒的に不活性な突然変異体ではないものが過剰発現し、早期のＳ相への進行を起こし、サイクリンＡの早期蓄積が伴った。ノックダウンすると、Ｓ相内への参入を遅延することにより細胞増殖を低減させる（Ｆｌａｎａｇａｎ ｅｔ ａｌ．２４９－６０）。
【0101】
４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１１はタンパク質（ＲＰＳ１１）である。
リボソームは小型の４０Ｓサブユニットと大型の６０Ｓサブユニットから構成される。これらのサブユニットはともに、４種のＲＮＡと約８０個の構造的にはっきり区別できるタンパク質から構成される。ＲＰＳ１１遺伝子は４０Ｓサブユニットの成分である、リボソームタンパク質をコード化するＲＰＳ１１は、結腸直腸癌の診断における便によるＲＮＡ系マーカーのスクリーンで６遺伝子の中から発見された。癌患者由来の便の大腸細胞から特異的に見出された（Ｙａｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．１０２９－３７）。
リボソームは小型の４０Ｓサブユニットと大型の６０Ｓサブユニットから構成される。これらのサブユニットはともに、４種のＲＮＡと約８０個の構造的にはっきり区別できるタンパク質から構成される。ＲＰＳ１１遺伝子は４０Ｓサブユニットの成分である、リボソームタンパク質をコード化するＲＰＳ１１は、結腸直腸癌の診断における便によるＲＮＡ系マーカーのスクリーンで６遺伝子の中から発見された。癌患者由来の便の大腸細胞から特異的に見出された（Ｙａｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．１０２９－３７）。
【0102】
Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼＳｅｖｅｎ ｉｎ ａｂｓｅｎｔｉａ ｈｏｍｏｌｏｇ２（ＳＩＡＨ２）
ＳＩＡＨ２はＥ３ユビキチンリガーゼである。その基質にはβカテニン、ＴＲＡＦ２、およびＤＣＣがある（大腸癌で検出）（Ｈａｂｅｌｈａｈ ｅｔ ａｌ．５７５６－６５；Ｈｕ ａｎｄ Ｆｅａｒｏｎ ７２４－３２；Ｎａｋａｙａｍａ， Ｑｉ， ａｎｄ Ｒｏｎａｉ ４４３－５１）。ＳＩＡＨ２も核タンパク質ｒｅｐｐ８６を分解に導き、その結果、このタンパク質の過剰発現により誘発される有糸分裂停止を無効にする（Ｓｚｃｚｅｐａｎｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．４８５－９０）。ＳＩＡＨ２は少なくとも次の２つの経路を通じて、腫瘍特性と転移促進特性を有すると説明されている（Ｎａｋａｙａｍａ，Ｑｉ，ａｎｄ Ｒｏｎａｉ ４４３－５１）。第１の経路は、低酸素応答経路でのタンパク質のユビキチン化と分解に導き、その経路では、低酸素誘発因子（ＨＩＦ）の転写活性の促進に導く（Ｎａｋａｙａｍａ，Ｑｉ，ａｎｄ Ｒｏｎａｉ ４４３－５１）（Ｃａｌｚａｄｏ ｅｔ ａｌ．８５－９１）。第２の経路は、Ｒａｓ／ＥＲＫシグナル伝達の特異的阻害剤であるＳｐｒｏｕｔｙ２を抑制する。ＳＩＡＨ２活性は、Ｒａｓシグナル伝達へのプラス効果を通じ、膵臓腫瘍発生傾向と関連している（Ｎａｋａｙａｍａ，Ｑｉ，ａｎｄ Ｒｏｎａｉ ４４３－５１）
がんでのＳＩＡＨ２の役割は一部議論があるが、一部の報告では、低レベルのＳＩＡＨ２が予後不良または治療奏効不良に関連することを示し（Ｃｏｎｆａｌｏｎｉｅｒｉ ｅｔ ａｌ．２９５９－６８）（Ｊａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２６３－７１）、他の報告では腫瘍発生機能との関連性を示している（Ｆｒａｓｏｒ ｅｔ ａｌ．１３１５３－５７）。ＳＩＡＨ２がメラノーママウスでの異種移植片の成長を阻害すること（Ｑｉ ｅｔ ａｌ．１６７１３－１８；Ｓｈａｈ ｅｔ ａｌ．７９９－８０８）、およびヌードマウスへ異種移植されたヒト肺癌細胞株の成長を阻害すること（Ａｈｍｅｄ ｅｔ ａｌ．１６０６－２９）が示されていることから、ＳＩＡＨ２の阻害が抗がん治療として検討されている。
ＳＩＡＨ２はＥ３ユビキチンリガーゼである。その基質にはβカテニン、ＴＲＡＦ２、およびＤＣＣがある（大腸癌で検出）（Ｈａｂｅｌｈａｈ ｅｔ ａｌ．５７５６－６５；Ｈｕ ａｎｄ Ｆｅａｒｏｎ ７２４－３２；Ｎａｋａｙａｍａ， Ｑｉ， ａｎｄ Ｒｏｎａｉ ４４３－５１）。ＳＩＡＨ２も核タンパク質ｒｅｐｐ８６を分解に導き、その結果、このタンパク質の過剰発現により誘発される有糸分裂停止を無効にする（Ｓｚｃｚｅｐａｎｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．４８５－９０）。ＳＩＡＨ２は少なくとも次の２つの経路を通じて、腫瘍特性と転移促進特性を有すると説明されている（Ｎａｋａｙａｍａ，Ｑｉ，ａｎｄ Ｒｏｎａｉ ４４３－５１）。第１の経路は、低酸素応答経路でのタンパク質のユビキチン化と分解に導き、その経路では、低酸素誘発因子（ＨＩＦ）の転写活性の促進に導く（Ｎａｋａｙａｍａ，Ｑｉ，ａｎｄ Ｒｏｎａｉ ４４３－５１）（Ｃａｌｚａｄｏ ｅｔ ａｌ．８５－９１）。第２の経路は、Ｒａｓ／ＥＲＫシグナル伝達の特異的阻害剤であるＳｐｒｏｕｔｙ２を抑制する。ＳＩＡＨ２活性は、Ｒａｓシグナル伝達へのプラス効果を通じ、膵臓腫瘍発生傾向と関連している（Ｎａｋａｙａｍａ，Ｑｉ，ａｎｄ Ｒｏｎａｉ ４４３－５１）
がんでのＳＩＡＨ２の役割は一部議論があるが、一部の報告では、低レベルのＳＩＡＨ２が予後不良または治療奏効不良に関連することを示し（Ｃｏｎｆａｌｏｎｉｅｒｉ ｅｔ ａｌ．２９５９－６８）（Ｊａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２６３－７１）、他の報告では腫瘍発生機能との関連性を示している（Ｆｒａｓｏｒ ｅｔ ａｌ．１３１５３－５７）。ＳＩＡＨ２がメラノーママウスでの異種移植片の成長を阻害すること（Ｑｉ ｅｔ ａｌ．１６７１３－１８；Ｓｈａｈ ｅｔ ａｌ．７９９－８０８）、およびヌードマウスへ異種移植されたヒト肺癌細胞株の成長を阻害すること（Ａｈｍｅｄ ｅｔ ａｌ．１６０６－２９）が示されていることから、ＳＩＡＨ２の阻害が抗がん治療として検討されている。
【0103】
ナトリウムおよび塩化物依存タウリントランスポーター（ＳＬＣ６Ａ６）
ＳＬＣ６Ａ６は、ナトリウムおよび塩化物依存タウリントランスポーター（ＴａｕＴ）である（Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２００６）。タウリントランスポーターノックアウト（ｔａｕｔ－／－）マウスは、ミトコンドリアの機能不全に関与する可能性のある、タウリン欠乏症により慢性肝疾患にかかる（Ｗａｒｓｋｕｌａｔ ｅｔ ａｌ．，２００６）。ＳＬＣ６Ａ６の発現は、ｐ５３腫瘍サップレサー遺伝子によって抑制され、ＷＴ１、ｃ－Ｊｕｎ、およびｃ－Ｍｙｂのようながん原遺伝子によって転写活性化される。ＳＬＣ６Ａ６の過剰発現は、シスプラチンが誘発する腎臓毒性から腎細胞を保護する（Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｈａｎ ａｎｄ Ｃｈｅｓｎｅｙ，２００９）。ＳＬＣ６Ａ６ ｍＲＮＡの発現は、ヒト腸上皮Ｃａｃｏ－２細胞中の腫瘍壊死因子αによってアップレギュレートされた（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００５）。
ＳＬＣ６Ａ６は、ナトリウムおよび塩化物依存タウリントランスポーター（ＴａｕＴ）である（Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２００６）。タウリントランスポーターノックアウト（ｔａｕｔ－／－）マウスは、ミトコンドリアの機能不全に関与する可能性のある、タウリン欠乏症により慢性肝疾患にかかる（Ｗａｒｓｋｕｌａｔ ｅｔ ａｌ．，２００６）。ＳＬＣ６Ａ６の発現は、ｐ５３腫瘍サップレサー遺伝子によって抑制され、ＷＴ１、ｃ－Ｊｕｎ、およびｃ－Ｍｙｂのようながん原遺伝子によって転写活性化される。ＳＬＣ６Ａ６の過剰発現は、シスプラチンが誘発する腎臓毒性から腎細胞を保護する（Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｈａｎ ａｎｄ Ｃｈｅｓｎｅｙ，２００９）。ＳＬＣ６Ａ６ ｍＲＮＡの発現は、ヒト腸上皮Ｃａｃｏ－２細胞中の腫瘍壊死因子αによってアップレギュレートされた（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００５）。
【0104】
ユビキノールチトクロームｃレダクターゼ結合タンパク質（ＵＱＣＲＢ）
ＵＱＣＲＢ遺伝子によってコード化されるタンパク質は、ユビキノールチトクロームｃ酸化還元酵素複合体の一部である。ユビキノンと結合し、電子の移動に関与する。この遺伝子の突然変異が、ミトコンドリア複合体ＩＩＩ欠乏症に関連している。偽遺伝子がＸ染色体上で説明された。
ＵＱＣＲＢ遺伝子によってコード化されるタンパク質は、ユビキノールチトクロームｃ酸化還元酵素複合体の一部である。ユビキノンと結合し、電子の移動に関与する。この遺伝子の突然変異が、ミトコンドリア複合体ＩＩＩ欠乏症に関連している。偽遺伝子がＸ染色体上で説明された。
【0105】
ＵＱＣＲＢ遺伝子は、膵管腺癌の潜在的癌遺伝子または腫瘍抑制遺伝子の可能性がある（Ｈａｒａｄａ ｅｔ ａｌ．１３－２４）。肝細胞癌で過剰発現することが見出された（Ｊｉａ ｅｔ ａｌ．１１３３－３９）。
【0106】
ヒト上皮細胞増殖因子受容体３（ＥＲＢＢ３）
ＥＲＢＢ３は、受容体チロシンキナーゼの上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリーメンバーをコード化する。それは、ニューレグリンによって、他のＥＲＢＢと非ＥＲＢＢ受容体、さらに他のキナーゼ、および新規メカニズムによって活性化される。ＥＲＢＢ３は下流で、ホスホイノシトール３キナーゼ／ＡＫＴ残存物／有糸分裂経路で顕著に相互作用するが、ＧＲＢ、ＳＨＣ、ＳＲＣ、ＡＢＬ、ｒａｓＧＡＰ、ＳＹＫおよび転写レギュレータＥＢＰ１とも同様に相互作用する（Ｓｉｔｈａｎａｎｄａｍ ａｎｄ Ａｎｄｅｒｓｏｎ ４１３－４８）。ＥＲＢＢ３の過剰発現は、胃癌など多数の癌で見出されており、多数のがんで重要な原因となる役割をはたす可能性があり、予後にマエナスの影響を与える可能性がある（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．１２９４－３０１）（Ｓｌｅｓａｋ ｅｔ ａｌ．２７２７－３２）。ＥＲＢＢ３の過剰発現は、胃癌のびまん型（２６．２％）では腸型（５．０％）より多いことが見出された（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．２１１２－１）。両方の型で、過剰発現は予後不良と関連していた。がん治療でＥＲＢＢ３をターゲットとするアプローチには、細胞外ドメインへのＲＮＡアプタマー（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．９２２６－３１）、合成転写因子による遺伝子発現の遮断（Ｌｕｎｄ ｅｔ ａｌ．９０８２－９１）、ビタミンＥアイソマーγトコトリエノールなどの小分子阻害因子（Ｓａｍａｎｔ ａｎｄ Ｓｙｌｖｅｓｔｅｒ ５６３－７４）、ｍｉＲＮＡ（Ｓｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．１４７９－８６）、およびｓｉＲＮＡ（Ｓｉｔｈａｎａｎｄａｍ ｅｔ ａｌ．１８４７－５９）などの小分子阻害因子が含まれる。
ＥＲＢＢ３は、受容体チロシンキナーゼの上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリーメンバーをコード化する。それは、ニューレグリンによって、他のＥＲＢＢと非ＥＲＢＢ受容体、さらに他のキナーゼ、および新規メカニズムによって活性化される。ＥＲＢＢ３は下流で、ホスホイノシトール３キナーゼ／ＡＫＴ残存物／有糸分裂経路で顕著に相互作用するが、ＧＲＢ、ＳＨＣ、ＳＲＣ、ＡＢＬ、ｒａｓＧＡＰ、ＳＹＫおよび転写レギュレータＥＢＰ１とも同様に相互作用する（Ｓｉｔｈａｎａｎｄａｍ ａｎｄ Ａｎｄｅｒｓｏｎ ４１３－４８）。ＥＲＢＢ３の過剰発現は、胃癌など多数の癌で見出されており、多数のがんで重要な原因となる役割をはたす可能性があり、予後にマエナスの影響を与える可能性がある（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．１２９４－３０１）（Ｓｌｅｓａｋ ｅｔ ａｌ．２７２７－３２）。ＥＲＢＢ３の過剰発現は、胃癌のびまん型（２６．２％）では腸型（５．０％）より多いことが見出された（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．２１１２－１）。両方の型で、過剰発現は予後不良と関連していた。がん治療でＥＲＢＢ３をターゲットとするアプローチには、細胞外ドメインへのＲＮＡアプタマー（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．９２２６－３１）、合成転写因子による遺伝子発現の遮断（Ｌｕｎｄ ｅｔ ａｌ．９０８２－９１）、ビタミンＥアイソマーγトコトリエノールなどの小分子阻害因子（Ｓａｍａｎｔ ａｎｄ Ｓｙｌｖｅｓｔｅｒ ５６３－７４）、ｍｉＲＮＡ（Ｓｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．１４７９－８６）、およびｓｉＲＮＡ（Ｓｉｔｈａｎａｎｄａｍ ｅｔ ａｌ．１８４７－５９）などの小分子阻害因子が含まれる。
【0107】
プロミニン１（Ｐｒｏｍ１）
機能：プロミニン１はＣＤ１３３とも呼ばれ、元々ＣＤ３４＋造血前駆細胞に特異な分子として同定され（Ｙｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９７）、様々な組織中の正常肝細胞とがん肝細胞（ＣＳＣ）のマーカーであることが示された。細胞膜突起部に主に存在し、細胞膜トポロジーの組織化および細胞膜の脂質成分の維持に関与するかもしれない。ＡＣ１３３－２と呼ばれ２７個のアミノ酸で小エクソンが欠損しているプロミン－１のスプライスアイソフォームは、さらに良好な幹細胞マーカーを提示する可能性があることが示唆された（Ｍｉｚｒａｋ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｂｉｄｌｉｎｇｍａｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００８）。
ＣＳＣマーカーに予想したように、僅かなパーセントの腫瘍細胞のみが、通常プロミニン１に陽性である。腫瘍タイプによって、腫瘍質量当たりの陽性細胞数は１～１５％であり、大抵は約２％である。
プロミニン－１は腫瘍形成、血管新生、および化学療法耐性に関連している（Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，２００９ａ）（Ｂｒｕｎｏ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｈｉｌｂｅ ｅｔ ａｌ．，２００４）（Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００９）。しかし、プロミニン－１陽性細胞は、ＮＫ細胞（Ｃａｓｔｒｉｃｏｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｐｉｅｔｒａ ｅｔ ａｌ．，２００９）や細胞傷害性Ｔ細胞（Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．，２００９）によって死滅するので、免疫系が近づきやすいのかもしれない。
多数のがんの実体に対し、プロニン－１陽性細胞は機能的にＣＳＣであり発現は予後不良と頻繁に関連することが示されているが、なおも議論されている。一部の報告では、プロニン－１陽性細胞をＣＳＣと同定するには必要でも十分でもないと述べている（Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｗｕ ａｎｄ Ｗｕ，２００９）。プロミニン－１とＣＤ４４のような他の分子、またはｐｒｏｍ１（＋）、ＣＤ３４（＋）、ＣＤ４４（＋）、ＣＤ３８（－）、ＣＤ２４（－）などの複数の組み合わせは、おそらく良好なＣＳＣマーカーとして働く（Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，２００９ｂ；Ｆｕｌｄａ ａｎｄ Ｐｅｒｖａｉｚ，２０１０）。
びまん性胃癌では、コンピュータによる解析に基づきＰＲＯＭ１の発現が示唆され（Ｋａｔｏｈ ａｎｄ Ｋａｔｏｈ，２００７）、さらに正常な胃組織に比べ胃癌のタンパク質レベルでの過剰発現が報告されている（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，２００８）。しかし、ＢｏｅｇｌおよびＰｒｉｎｚ（２００９）は、プロミニン－１の発現は胃癌、特に後期では減少すると報告し、プロミニン－１の発現は腫瘍成長ではなくむしろ血管形成（後期でも減少する）と相関すると主張した。胃癌細胞株を使った研究では（Ｔａｋａｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００９）、プロミニン－１ではなくＣＤ４４が胃癌のＣＳＣマーカーであると主張している。
機能：プロミニン１はＣＤ１３３とも呼ばれ、元々ＣＤ３４＋造血前駆細胞に特異な分子として同定され（Ｙｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９７）、様々な組織中の正常肝細胞とがん肝細胞（ＣＳＣ）のマーカーであることが示された。細胞膜突起部に主に存在し、細胞膜トポロジーの組織化および細胞膜の脂質成分の維持に関与するかもしれない。ＡＣ１３３－２と呼ばれ２７個のアミノ酸で小エクソンが欠損しているプロミン－１のスプライスアイソフォームは、さらに良好な幹細胞マーカーを提示する可能性があることが示唆された（Ｍｉｚｒａｋ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｂｉｄｌｉｎｇｍａｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００８）。
ＣＳＣマーカーに予想したように、僅かなパーセントの腫瘍細胞のみが、通常プロミニン１に陽性である。腫瘍タイプによって、腫瘍質量当たりの陽性細胞数は１～１５％であり、大抵は約２％である。
プロミニン－１は腫瘍形成、血管新生、および化学療法耐性に関連している（Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，２００９ａ）（Ｂｒｕｎｏ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｈｉｌｂｅ ｅｔ ａｌ．，２００４）（Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００９）。しかし、プロミニン－１陽性細胞は、ＮＫ細胞（Ｃａｓｔｒｉｃｏｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｐｉｅｔｒａ ｅｔ ａｌ．，２００９）や細胞傷害性Ｔ細胞（Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．，２００９）によって死滅するので、免疫系が近づきやすいのかもしれない。
多数のがんの実体に対し、プロニン－１陽性細胞は機能的にＣＳＣであり発現は予後不良と頻繁に関連することが示されているが、なおも議論されている。一部の報告では、プロニン－１陽性細胞をＣＳＣと同定するには必要でも十分でもないと述べている（Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｗｕ ａｎｄ Ｗｕ，２００９）。プロミニン－１とＣＤ４４のような他の分子、またはｐｒｏｍ１（＋）、ＣＤ３４（＋）、ＣＤ４４（＋）、ＣＤ３８（－）、ＣＤ２４（－）などの複数の組み合わせは、おそらく良好なＣＳＣマーカーとして働く（Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，２００９ｂ；Ｆｕｌｄａ ａｎｄ Ｐｅｒｖａｉｚ，２０１０）。
びまん性胃癌では、コンピュータによる解析に基づきＰＲＯＭ１の発現が示唆され（Ｋａｔｏｈ ａｎｄ Ｋａｔｏｈ，２００７）、さらに正常な胃組織に比べ胃癌のタンパク質レベルでの過剰発現が報告されている（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，２００８）。しかし、ＢｏｅｇｌおよびＰｒｉｎｚ（２００９）は、プロミニン－１の発現は胃癌、特に後期では減少すると報告し、プロミニン－１の発現は腫瘍成長ではなくむしろ血管形成（後期でも減少する）と相関すると主張した。胃癌細胞株を使った研究では（Ｔａｋａｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００９）、プロミニン－１ではなくＣＤ４４が胃癌のＣＳＣマーカーであると主張している。
【0108】
基質メタロプロテイナーゼ１１（ＭＭＰ１１）
他のＭＭＰのように、ＭＭＰ１１は、発達、創傷治癒、および瘢痕形成などの組織再構築に必要なプロセスで機能を有するエンドペプチダーゼである。含脂肪細胞の分化を低減させることで、脂肪ホメオスターシスを負に調節する可能性もあるかもしれない。他のＭＭＰとは対照的に、コラーゲンＶＩを除き典型的な細胞外基質分子を開裂することはできない。しかし、α１抗トリプシン、インスリン様成長因子結合タンパク質１およびラミニン受容体など、ある種のセリンプロテアーゼ阻害剤（セルピン類）であるα２－マクログロブリンのような他の基質が同定されている。がんにおいて、ＭＭＰ１１の殆どは腫瘍組織周辺の間質細胞で発現する。これは多数の腫瘍の実体に認められる。ＭＭＰ１１は、殆どのヒト浸潤性癌の間質で過剰発現するが、肉腫や他の非上皮腫瘍ではまれであることが明言された。全てではないが殆どの場合、ＭＭＰ１１は腫瘍に直接隣接する間質細胞に発現する一方、腫瘍細胞自身、正常組織、および腫瘍から遠隔な間質細胞では発現しない。高レベルのＭＭＰ１１は、悪性表現型／高い浸潤性および予後の悪化と相関している。しかし、甲状腺乳頭癌では、ＭＭＰ１１の発現は悪性な特徴とは逆な関係となった。ＭＭＰ１１は、腫瘍組織および胃癌患者の血清で発見され、発現は転移と相関している（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８）。さらに、ＭＭＰ１１は腫瘍細胞株と胃癌の原発性腫瘍で高く発現し（これに対し他の癌では、間質細胞に独占的でない）、腫瘍細胞の増殖を高めるらしいことが示された（Ｄｅｎｇ ｅｔ ａｌ．２７４－８１）。
他のＭＭＰのように、ＭＭＰ１１は、発達、創傷治癒、および瘢痕形成などの組織再構築に必要なプロセスで機能を有するエンドペプチダーゼである。含脂肪細胞の分化を低減させることで、脂肪ホメオスターシスを負に調節する可能性もあるかもしれない。他のＭＭＰとは対照的に、コラーゲンＶＩを除き典型的な細胞外基質分子を開裂することはできない。しかし、α１抗トリプシン、インスリン様成長因子結合タンパク質１およびラミニン受容体など、ある種のセリンプロテアーゼ阻害剤（セルピン類）であるα２－マクログロブリンのような他の基質が同定されている。がんにおいて、ＭＭＰ１１の殆どは腫瘍組織周辺の間質細胞で発現する。これは多数の腫瘍の実体に認められる。ＭＭＰ１１は、殆どのヒト浸潤性癌の間質で過剰発現するが、肉腫や他の非上皮腫瘍ではまれであることが明言された。全てではないが殆どの場合、ＭＭＰ１１は腫瘍に直接隣接する間質細胞に発現する一方、腫瘍細胞自身、正常組織、および腫瘍から遠隔な間質細胞では発現しない。高レベルのＭＭＰ１１は、悪性表現型／高い浸潤性および予後の悪化と相関している。しかし、甲状腺乳頭癌では、ＭＭＰ１１の発現は悪性な特徴とは逆な関係となった。ＭＭＰ１１は、腫瘍組織および胃癌患者の血清で発見され、発現は転移と相関している（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８）。さらに、ＭＭＰ１１は腫瘍細胞株と胃癌の原発性腫瘍で高く発現し（これに対し他の癌では、間質細胞に独占的でない）、腫瘍細胞の増殖を高めるらしいことが示された（Ｄｅｎｇ ｅｔ ａｌ．２７４－８１）。
【0109】
核転写因子Ｙサブユニットβ（ＮＦＹＢ）
ＮＦＹＢはＣＢＦ－ＢまたはＣＢＦ－Ａとも呼ばれ、ＮＦＹＡとＮＦＹＣに加えて多数の遺伝子のプロモーターおよびエンハンサー中でＣＣＡＡＴモチーフまたはＹ－ｂｏｘと呼ばれる逆転モチーフＡＴＴＧＧと結合する、ヘテロ三量体基底転写因子ＮＦ－Ｙ（ＣＣＡＡＴ結合因子すなわちＣＢＦ）の一部である。ＮＦ－Ｙターゲット遺伝子間に、ＭＨＣクラスＩ遺伝子、ＰＤＧＦβ受容体、いくつかの熱ショックタンパク質、ミスマッチ修復遺伝子ｈＭＬＨ１およびトポイソメラーゼＩＩαがある。
ＮＦＹＢは古典的ながん遺伝子ではないが、その機能は腫瘍形成に寄与しているかもしれない。第１に、サイクリンＡ、サイクリンＢ１、ＡｕｒｏｒａＡおよびｃｄｋ１のような多数の細胞周期遺伝子はＮＦ－Ｙのターゲットである。
細胞は機能的ＮＦＹＢがないとＧ２／Ｍ相で停止する。
結腸直腸腺癌におけるサイクリンＢ２および他の細胞周期関連遺伝子のアップレギュレーションはＮＦ－Ｙ活性化によることが示されている（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．）第２にＮＦ－Ｙ活性はアポトーシスに対抗する。ＮＦ－Ｙがない細胞は、ｐ５３の活性化により、さらにＢｃｌ－２のようなプロモーター内にＣＣＡＡＴボックスを含む抗アポトーシス遺伝子の転写低減によりアポトーシスを受ける（Ｂｅｎａｔｔｉ ｅｔ ａｌ．１４１５－２８）。第３に、腫瘍形成の特性は、他の転写因子と組み合わさると高められる。例えば、変異したｐ５３はＮＦ－Ｙおよびｐ３００タンパク質と結合して、ＮＦ－Ｙ誘発細胞周期遺伝子の発現を増大させる。
ＮＦＹＢはＣＢＦ－ＢまたはＣＢＦ－Ａとも呼ばれ、ＮＦＹＡとＮＦＹＣに加えて多数の遺伝子のプロモーターおよびエンハンサー中でＣＣＡＡＴモチーフまたはＹ－ｂｏｘと呼ばれる逆転モチーフＡＴＴＧＧと結合する、ヘテロ三量体基底転写因子ＮＦ－Ｙ（ＣＣＡＡＴ結合因子すなわちＣＢＦ）の一部である。ＮＦ－Ｙターゲット遺伝子間に、ＭＨＣクラスＩ遺伝子、ＰＤＧＦβ受容体、いくつかの熱ショックタンパク質、ミスマッチ修復遺伝子ｈＭＬＨ１およびトポイソメラーゼＩＩαがある。
ＮＦＹＢは古典的ながん遺伝子ではないが、その機能は腫瘍形成に寄与しているかもしれない。第１に、サイクリンＡ、サイクリンＢ１、ＡｕｒｏｒａＡおよびｃｄｋ１のような多数の細胞周期遺伝子はＮＦ－Ｙのターゲットである。
細胞は機能的ＮＦＹＢがないとＧ２／Ｍ相で停止する。
結腸直腸腺癌におけるサイクリンＢ２および他の細胞周期関連遺伝子のアップレギュレーションはＮＦ－Ｙ活性化によることが示されている（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．）第２にＮＦ－Ｙ活性はアポトーシスに対抗する。ＮＦ－Ｙがない細胞は、ｐ５３の活性化により、さらにＢｃｌ－２のようなプロモーター内にＣＣＡＡＴボックスを含む抗アポトーシス遺伝子の転写低減によりアポトーシスを受ける（Ｂｅｎａｔｔｉ ｅｔ ａｌ．１４１５－２８）。第３に、腫瘍形成の特性は、他の転写因子と組み合わさると高められる。例えば、変異したｐ５３はＮＦ－Ｙおよびｐ３００タンパク質と結合して、ＮＦ－Ｙ誘発細胞周期遺伝子の発現を増大させる。
【0110】
ＡＢＬ１
タンパク質チロシンキナーゼＣ－Ａｂｌは核と細胞質コンパートメント間を往復する。核ｃ－Ａｂｌは、細胞成長阻害およびアポトーシスに関与し、一方、細胞質ｃ－Ａｂｌは、アクチンの動態、形態形成、および成長因子やインテグリンリガンドのような細胞外刺激により誘発されたシグナル伝達に役割を果たしている。細胞質ｃ－Ａｂｌは有糸分裂誘発を促進すると報告された。
ｃ－Ａｂｌタンパク質の活性はそのＳＨ３ドメインによって負に調節され、ＳＨ３ドメインを削除するとＡＢＬ１はがん遺伝子に変化する。慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）では、遺伝子が２２染色体のＢＣＲ（ｂｒｅａｋｐｏｉｎｔ ｃｌｕｓｔｅｒ ｒｅｇｉｏｎ：切断点クラスター領域）遺伝子内の形質変換により活性化される。この結果得られる融合タンパク質ＢＣＲ－ＡＢＬは、サイトゾルに存在し、サイトカインによる調節なしで細胞を増殖させる（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．）。
ｃ－Ａｂｌ活性も、乳癌やＮＳＣＬＣで示したように固形腫瘍でアップレギュレートされる。過剰発現は十分でなく、構成的なキナーゼ活性がタンパク質リン酸化には必要である。乳癌細胞では、ｃ－Ａｂｌリン酸化が、ＳＦＫ、ＥＧＦＲファミリーメンバーおよびＩＧＦ－１受容体などの細胞膜チロシンキナーゼにより誘発される。ＡＢＬ融合タンパク質は固形腫瘍では検出されていない（Ｌｉｎ ａｎｄ Ａｒｌｉｎｇｈａｕｓ，２００８）。ＡＢＬは胃癌や関連する微小血管で発現されることが示され、血管新生での可能な役割を示唆している。特に、ピロリ菌細胞毒性関連遺伝子Ａ（ＣａｇＡ）はｃ－Ａｂｌを活性化に導き、引き続きＥＧＦＲをリン酸化し、そのためＥＧＦＲのエンドサイトーシスを遮断する（Ｂａｕｅｒ，Ｂａｒｔｆｅｌｄ，ａｎｄ Ｍｅｙｅｒ １５６－６９）。いくつかのチロシンキナーゼ阻害剤は少なくともＡｂｌに特異的である。イマニチブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）はＣＭＬの第１選択薬として使用され、ＫＩＴもターゲットとするので進行性消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）の患者にも承認された（Ｐｙｔｅｌ ｅｔ ａｌ．６６－７６）（Ｃｒｏｏｍ ａｎｄ Ｐｅｒｒｙ，２００３）。がん治療で使用されるその他の阻害薬は、ダサチニブとニロチニブである（Ｐｙｔｅｌ ｅｔ ａｌ．６６－７６）（Ｄｅｒｅｍｅｒ，Ｕｓｔｕｎ，ａｎｄ Ｎａｔａｒａｊａｎ １９５６－７５）。
タンパク質チロシンキナーゼＣ－Ａｂｌは核と細胞質コンパートメント間を往復する。核ｃ－Ａｂｌは、細胞成長阻害およびアポトーシスに関与し、一方、細胞質ｃ－Ａｂｌは、アクチンの動態、形態形成、および成長因子やインテグリンリガンドのような細胞外刺激により誘発されたシグナル伝達に役割を果たしている。細胞質ｃ－Ａｂｌは有糸分裂誘発を促進すると報告された。
ｃ－Ａｂｌタンパク質の活性はそのＳＨ３ドメインによって負に調節され、ＳＨ３ドメインを削除するとＡＢＬ１はがん遺伝子に変化する。慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）では、遺伝子が２２染色体のＢＣＲ（ｂｒｅａｋｐｏｉｎｔ ｃｌｕｓｔｅｒ ｒｅｇｉｏｎ：切断点クラスター領域）遺伝子内の形質変換により活性化される。この結果得られる融合タンパク質ＢＣＲ－ＡＢＬは、サイトゾルに存在し、サイトカインによる調節なしで細胞を増殖させる（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．）。
ｃ－Ａｂｌ活性も、乳癌やＮＳＣＬＣで示したように固形腫瘍でアップレギュレートされる。過剰発現は十分でなく、構成的なキナーゼ活性がタンパク質リン酸化には必要である。乳癌細胞では、ｃ－Ａｂｌリン酸化が、ＳＦＫ、ＥＧＦＲファミリーメンバーおよびＩＧＦ－１受容体などの細胞膜チロシンキナーゼにより誘発される。ＡＢＬ融合タンパク質は固形腫瘍では検出されていない（Ｌｉｎ ａｎｄ Ａｒｌｉｎｇｈａｕｓ，２００８）。ＡＢＬは胃癌や関連する微小血管で発現されることが示され、血管新生での可能な役割を示唆している。特に、ピロリ菌細胞毒性関連遺伝子Ａ（ＣａｇＡ）はｃ－Ａｂｌを活性化に導き、引き続きＥＧＦＲをリン酸化し、そのためＥＧＦＲのエンドサイトーシスを遮断する（Ｂａｕｅｒ，Ｂａｒｔｆｅｌｄ，ａｎｄ Ｍｅｙｅｒ １５６－６９）。いくつかのチロシンキナーゼ阻害剤は少なくともＡｂｌに特異的である。イマニチブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）はＣＭＬの第１選択薬として使用され、ＫＩＴもターゲットとするので進行性消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）の患者にも承認された（Ｐｙｔｅｌ ｅｔ ａｌ．６６－７６）（Ｃｒｏｏｍ ａｎｄ Ｐｅｒｒｙ，２００３）。がん治療で使用されるその他の阻害薬は、ダサチニブとニロチニブである（Ｐｙｔｅｌ ｅｔ ａｌ．６６－７６）（Ｄｅｒｅｍｅｒ，Ｕｓｔｕｎ，ａｎｄ Ｎａｔａｒａｊａｎ １９５６－７５）。
【0111】
ポロ様キナーゼ４（Ｐｌｋ４）
ポロキナーゼファミリーのメンバー（Ｐｌｋ１－４）は、細胞分裂において重要であり、有糸分裂中にいくつかのステップを調節する。Ｐｌｋ４は、中心小体形成と複製のオーガナイザーである（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ－Ｍａｒｔｉｎｓ ｅｔ ａｌ．１０４６－５０）。Ｐｌｋ１は明確ながん遺伝子であるが、がんでのＰｌｋ４の働きは明確ではない。Ｐｌｋ４のダウンレギュレーションと過剰発現は、ヒト、マウス、およびハエのがんに関連している（Ｃｕｎｈａ－Ｆｅｒｒｅｉｒａ ｅｔ ａｌ．４３－４９）。例えば、結腸直腸癌ではＰｌｋ４が過剰表現することが認められたが、僅かなグループの患者では強いＰｌｋ４のダウンレギュレーションを示した（Ｍａｃｍｉｌｌａｎ ｅｔ ａｌ．７２９－４０）。Ｐｌｋ４の過剰発現と欠損により異常な中心小体の形成が起こり、その結果、腫瘍細胞で頻繁に検出され、染色体誤分離と異数性を起こす有糸分裂異常に寄与する中心体の数および構造の異常が発生する、という事実によって、このことは説明されうる（Ｐｅｅｌ ｅｔ ａｌ．８３４－４３）。（Ｋｕｒｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ．２０１４－２３）．（Ｋｏｒｚｅｎｉｅｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．６６６８－７５）。
ポロキナーゼファミリーのメンバー（Ｐｌｋ１－４）は、細胞分裂において重要であり、有糸分裂中にいくつかのステップを調節する。Ｐｌｋ４は、中心小体形成と複製のオーガナイザーである（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ－Ｍａｒｔｉｎｓ ｅｔ ａｌ．１０４６－５０）。Ｐｌｋ１は明確ながん遺伝子であるが、がんでのＰｌｋ４の働きは明確ではない。Ｐｌｋ４のダウンレギュレーションと過剰発現は、ヒト、マウス、およびハエのがんに関連している（Ｃｕｎｈａ－Ｆｅｒｒｅｉｒａ ｅｔ ａｌ．４３－４９）。例えば、結腸直腸癌ではＰｌｋ４が過剰表現することが認められたが、僅かなグループの患者では強いＰｌｋ４のダウンレギュレーションを示した（Ｍａｃｍｉｌｌａｎ ｅｔ ａｌ．７２９－４０）。Ｐｌｋ４の過剰発現と欠損により異常な中心小体の形成が起こり、その結果、腫瘍細胞で頻繁に検出され、染色体誤分離と異数性を起こす有糸分裂異常に寄与する中心体の数および構造の異常が発生する、という事実によって、このことは説明されうる（Ｐｅｅｌ ｅｔ ａｌ．８３４－４３）。（Ｋｕｒｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ．２０１４－２３）．（Ｋｏｒｚｅｎｉｅｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．６６６８－７５）。
【0112】
ＩＱモチーフ含有ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質３（ＩＱＧＡＰ３）
ＩＱＧＡＰは、細胞シグナル伝達経路と細胞骨格構造および細胞接着に関与している。ＲａｓＧＡＰに類似の配列を持つドメインを有し、それに従い小さいＧＴＰアーゼに結合する。しかし、（その名前に反して）、いずれもＧＴＰアーゼ活性化作用を持っていない。ＩＱＧＡＰ１およびＩＱＧＡＰ２はＲａｃ１およびＣｄｃ４２のＧＴＰとの結合状態さえも安定化することが示され、ＩＱＧＡＰ３は活性化Ｒａｓを安定化することが示唆された（Ｎｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．９７１－７８；Ｗｈｉｔｅ，Ｂｒｏｗｎ，ａｎｄ Ｓａｃｋｓ １８１７－２４）。ＩＱＧＡＰはＩＱドメインを介してカルシウム／カルモジュリンと結合し、カルポニン相同性ドメインを介してアクチンフィラメントと結合する（Ｗｈｉｔｅ，Ｂｒｏｗｎ，ａｎｄ Ｓａｃｋｓ １８１７－２４）ＩＱＧＡＰ３は脳で発現し、そこで、アクチンフィラメント、Ｒａｃ１およびＣｄｃ４２に関連することが報告されている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．５６７－７７）。軸索の遠位領域で蓄積し、Ｒａｃ１／Ｃｃｄ４２依存性軸索伸長を促進する。ＩＱＧＡＰは、がんに関与していると見なされていた。ＩＱＧＡＰ１は、がん遺伝子であると考えられている。ＭＡＰキナーゼ、βカテニンおよびＶＥＧＦ媒介シグナル伝達のような数種のがん関連経路を高め、多数の腫瘍で過剰発現する。ＩＱＧＡＰ２はむしろ、腫瘍サプレッサーとして機能するようにみえ、予後不良の胃癌では低下していることが見出された（Ｗｈｉｔｅ，Ｂｒｏｗｎ，ａｎｄ Ｓａｃｋｓ １８１７－２４）。ＩＱＧＡＰ３に関する情報はほとんど得られていない。ＩＱＧＡＰ３が肝細胞癌で有意にアップレギュレートされる遺伝子に存在することが見出された（Ｓｋａｗｒａｎ ｅｔ ａｌ．５０５－１６）。２件の研究では、ＩＱＧＡＰ３がマウス小腸、大腸、および肝臓の増殖（Ｋｉ６７＋）細胞に特異的に発現することが報告されている（Ｎｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．９７１－７８）（Ｋｕｎｉｍｏｔｏｅｔ ａｌ．６２１－３１）。
ＩＱＧＡＰは、細胞シグナル伝達経路と細胞骨格構造および細胞接着に関与している。ＲａｓＧＡＰに類似の配列を持つドメインを有し、それに従い小さいＧＴＰアーゼに結合する。しかし、（その名前に反して）、いずれもＧＴＰアーゼ活性化作用を持っていない。ＩＱＧＡＰ１およびＩＱＧＡＰ２はＲａｃ１およびＣｄｃ４２のＧＴＰとの結合状態さえも安定化することが示され、ＩＱＧＡＰ３は活性化Ｒａｓを安定化することが示唆された（Ｎｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．９７１－７８；Ｗｈｉｔｅ，Ｂｒｏｗｎ，ａｎｄ Ｓａｃｋｓ １８１７－２４）。ＩＱＧＡＰはＩＱドメインを介してカルシウム／カルモジュリンと結合し、カルポニン相同性ドメインを介してアクチンフィラメントと結合する（Ｗｈｉｔｅ，Ｂｒｏｗｎ，ａｎｄ Ｓａｃｋｓ １８１７－２４）ＩＱＧＡＰ３は脳で発現し、そこで、アクチンフィラメント、Ｒａｃ１およびＣｄｃ４２に関連することが報告されている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．５６７－７７）。軸索の遠位領域で蓄積し、Ｒａｃ１／Ｃｃｄ４２依存性軸索伸長を促進する。ＩＱＧＡＰは、がんに関与していると見なされていた。ＩＱＧＡＰ１は、がん遺伝子であると考えられている。ＭＡＰキナーゼ、βカテニンおよびＶＥＧＦ媒介シグナル伝達のような数種のがん関連経路を高め、多数の腫瘍で過剰発現する。ＩＱＧＡＰ２はむしろ、腫瘍サプレッサーとして機能するようにみえ、予後不良の胃癌では低下していることが見出された（Ｗｈｉｔｅ，Ｂｒｏｗｎ，ａｎｄ Ｓａｃｋｓ １８１７－２４）。ＩＱＧＡＰ３に関する情報はほとんど得られていない。ＩＱＧＡＰ３が肝細胞癌で有意にアップレギュレートされる遺伝子に存在することが見出された（Ｓｋａｗｒａｎ ｅｔ ａｌ．５０５－１６）。２件の研究では、ＩＱＧＡＰ３がマウス小腸、大腸、および肝臓の増殖（Ｋｉ６７＋）細胞に特異的に発現することが報告されている（Ｎｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．９７１－７８）（Ｋｕｎｉｍｏｔｏｅｔ ａｌ．６２１－３１）。
【0113】
８８ａ含有コイルドコイルドメイン（ＣＣＤＣ８８Ａ）
ＣＣＤＣ８８Ａは、アクチンの組織化および線維芽細胞のＡｋｔ依存的細胞運動性に関与する、アクチン結合Ａｋｔ基質である。ＣＣＤＣ８８Ａ／Ａｋｔ経路もＶＥＧＦ介在の０歳児血管新生では不可欠である。
ＣＣＤＣ８８Ａは、乳癌、大腸癌、肺癌、および子宮頸癌など様々なヒト悪性組織でも高く発現する。Ａｋｔシグナル伝達経路の異常な活性化を伴う腫瘍進行で重要な役割を果たす。
ＣＣＤＣ８８Ａは、アクチンの組織化および線維芽細胞のＡｋｔ依存的細胞運動性に関与する、アクチン結合Ａｋｔ基質である。ＣＣＤＣ８８Ａ／Ａｋｔ経路もＶＥＧＦ介在の０歳児血管新生では不可欠である。
ＣＣＤＣ８８Ａは、乳癌、大腸癌、肺癌、および子宮頸癌など様々なヒト悪性組織でも高く発現する。Ａｋｔシグナル伝達経路の異常な活性化を伴う腫瘍進行で重要な役割を果たす。
【0114】
サイクリンＢ１（ＣＣＮＢ１）
ＣＣＮＢ１は、有糸分裂のＧ２／Ｍ相中で誘発され、サイクリン依存性キナーゼ１（Ｃｄｋ１）／Ｃｄｃ２と共に分裂促進因子（ＭＰＦ）を形成する。過剰発現は、様々ながんに認められ予後不良に関連することが多い。例えば乳癌（Ａａｌｔｏｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ａｇａｒｗａｌ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００７）、髄芽細胞腫（ｄｅ ｅｔ ａｌ．，２００８）、ＮＳＣＬＣ（Ｃｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００９）、子宮頸癌（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２００６）およびその他の癌などである。サイクリンＢ１は、１２種の異なるがんタイプを用いて患者の疾病再発までの短いインターバルを予測することが分かった、１１個の遺伝子特性に含まれる遺伝子の１つであった（Ｇｌｉｎｓｋｙ，２００６）。胃癌に関する具体的な情報は見出されなかった。
ＣＣＮＢ１は、有糸分裂のＧ２／Ｍ相中で誘発され、サイクリン依存性キナーゼ１（Ｃｄｋ１）／Ｃｄｃ２と共に分裂促進因子（ＭＰＦ）を形成する。過剰発現は、様々ながんに認められ予後不良に関連することが多い。例えば乳癌（Ａａｌｔｏｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ａｇａｒｗａｌ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００７）、髄芽細胞腫（ｄｅ ｅｔ ａｌ．，２００８）、ＮＳＣＬＣ（Ｃｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００９）、子宮頸癌（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２００６）およびその他の癌などである。サイクリンＢ１は、１２種の異なるがんタイプを用いて患者の疾病再発までの短いインターバルを予測することが分かった、１１個の遺伝子特性に含まれる遺伝子の１つであった（Ｇｌｉｎｓｋｙ，２００６）。胃癌に関する具体的な情報は見出されなかった。
【0115】
サイクリンＤ２（ＣＣＮＢ１）
ＣＣＮＤ２は他のＤ型サイクリン（Ｄ１とＤ３）のように、サイクリン依存性キナーゼ４（Ｃｄｋ４）またはＣｄｋ６と結合し活性化する。これはＧ１／Ｓ相の移行に必要である。ＣＣＮＤ２は、睾丸および卵巣腫瘍（Ｓｉｃｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，１９９６）、血液悪性腫瘍（Ｈｏｇｌｕｎｄ ｅｔ ａｌ．，１９９６；Ｇｅｓｋ ｅｔ ａｌ．，２００６）、および胃癌など多数の腫瘍で過剰発現することが見出され、胃癌はピロリ菌感染に起因し予後不良に関連する可能性がある（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，２００３）。（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，２００１）（Ｏｓｈｉｍｏ ｅｔ ａｌ．，２００３）（Ｔａｋａｎｏ ｅｔ ａｌ．，１９９９）（Ｔａｋａｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０００）。
ＣＣＮＤ２は他のＤ型サイクリン（Ｄ１とＤ３）のように、サイクリン依存性キナーゼ４（Ｃｄｋ４）またはＣｄｋ６と結合し活性化する。これはＧ１／Ｓ相の移行に必要である。ＣＣＮＤ２は、睾丸および卵巣腫瘍（Ｓｉｃｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，１９９６）、血液悪性腫瘍（Ｈｏｇｌｕｎｄ ｅｔ ａｌ．，１９９６；Ｇｅｓｋ ｅｔ ａｌ．，２００６）、および胃癌など多数の腫瘍で過剰発現することが見出され、胃癌はピロリ菌感染に起因し予後不良に関連する可能性がある（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，２００３）。（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，２００１）（Ｏｓｈｉｍｏ ｅｔ ａｌ．，２００３）（Ｔａｋａｎｏ ｅｔ ａｌ．，１９９９）（Ｔａｋａｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０００）。
【0116】
サイクリンＥ２（ＣＣＮＥ２）
ＣＣＮＥ２は他のＥ型サイクリンＣＣＮＥ１のように、Ｃｄｋ２と結合し活性化する。この作用はＧ１／Ｓ相移行でピークとなる。健康な状態で、ＣＣＮＥ２は静止細胞中では検出されず、分裂が活発な組織でのみ認められる（Ｐａｙｔｏｎ ａｎｄ Ｃｏａｔｓ，２００２）。ＣＣＮＥ２はがん、例えば乳癌（Ｄｅｓｍｅｄｔ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｇｈａｙａｄ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｐａｙｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｓｉｅｕｗｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．，２００６）および転移性前立腺癌で異常発現することが多くあり、乳癌では予後悪化と関連する（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２００９）。
ＣＣＮＥ２は他のＥ型サイクリンＣＣＮＥ１のように、Ｃｄｋ２と結合し活性化する。この作用はＧ１／Ｓ相移行でピークとなる。健康な状態で、ＣＣＮＥ２は静止細胞中では検出されず、分裂が活発な組織でのみ認められる（Ｐａｙｔｏｎ ａｎｄ Ｃｏａｔｓ，２００２）。ＣＣＮＥ２はがん、例えば乳癌（Ｄｅｓｍｅｄｔ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｇｈａｙａｄ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｐａｙｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｓｉｅｕｗｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．，２００６）および転移性前立腺癌で異常発現することが多くあり、乳癌では予後悪化と関連する（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２００９）。
【0117】
癌胎児抗原関連細胞接着分子１、５および６（ＣＥＡＣＡＭ１、５、および６）
ＣＥＡＣＡＭは、細胞－細胞相互作用を媒介し、インテグリンシグナル伝達経路を活性化する、膜アンカー型糖タンパク質である（Ｃｈａｎ ａｎｄ Ｓｔａｎｎｅｒｓ，２００７）。大腸菌などの病原体受容体としても働き（Ｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００４）（Ｈａｕｃｋ ｅｔ ａｌ．，２００６）、免疫調節に関与している（Ｓｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２００６）可能性がある。
ＣＥＡＣＡＭ５とＣＥＡＣＡＭ６は、発がん促進機能を有する。アノイキスを阻害し（Ｏｒｄｏｎｅｚ ｅｔ ａｌ．，２０００）、転移を促進し（Ｍａｒｓｈａｌｌ，２００３；Ｏｒｄｏｎｅｚ ｅｔ ａｌ．，２０００）、さらに細胞極性化と組織構築を妨害する（Ｃｈａｎ ａｎｄ Ｓｔａｎｎｅｒｓ，２００７）。がんにおけるＣＥＡＣＡＭ１の役割は、明確ではない。早期では腫瘍サプレッサーであり、後期では転移形成、腫瘍免疫回避および血管新生に寄与する可能性がある（Ｈｏｋａｒｉ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｍｏｈ ａｎｄ Ｓｈｅｎ，２００９）。ＣＥＡＣＡＭ１が１１個のスプライス変異体で起こり、その割合によりシグナル伝達成績が決定するので、その機能の役割はアイソフォームに依存する（Ｇｒａｙ－Ｏｗｅｎ ａｎｄ Ｂｌｕｍｂｅｒｇ，２００６；Ｌｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｎｅｕｍａｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９３；Ｎｉｔｔｋａ ｅｔ ａｌ．，２００８）。スプライス変異体の割合はがんでは変化する可能性がある（Ｇａｕｒ ｅｔ ａｌ．，２００８）。
ＣＥＡＣＡＭ５またはＣＥＡＣＡＭ６あるいはその両方は、ヒト全腫瘍の７０％で過剰発現し、予後不良に関連することが多い（Ｃｈａｎ ａｎｄ Ｓｔａｎｎｅｒｓ，２００７；Ｃｈｅｖｉｎｓｋｙ，１９９１）。血清ＣＥＡＣＡＭ５は、結腸直腸癌の臨床マーカーとして確立されており、そのレベルが高いことは予後不良または再発を示す（Ｃｈｅｖｉｎｓｋｙ，１９９１；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，２００５）。胃癌など他の実体に対するマーカーとしても指摘されたが、予後の検出力は限定的である（Ｖｉｃｔｏｒｚｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５）。ＣＥＡＣＡＭ１はがんにおいて、アップレギュレートまたはダウンレギュレートされ、その挙動は実体に依存する（Ｋｉｎｕｇａｓａ ｅｔ ａｌ．，１９９８）（Ｄａｎｇｏ ｅｔ ａｌ．，２００８）（Ｓｉｍｅｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，２００７）。９種の胃癌細胞株で高レベルのＣＥＡＣＡＭ５とＣＥＡＣＡＭ６が発見され、ＣＥＡＣＡＭ１は検出されなかった（Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２００８）。これに比べ、患者２２２名の原発性腫瘍サンプルの解析では、ＣＥＡＣＡＭ１に対する細胞質または膜の染色は示されなかった。膜結合形成は、血管新生の促進と関連していた（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，２００９）。胃腺癌でアップレギュレーションを認めた研究もある（Ｋｉｎｕｇａｓａ ｅｔ ａｌ．，１９９８）。
一部の腫瘍で、ＣＥＡＣＡＭ１は腫瘍細胞でダウンレギュレートされ、ＶＥＧＦをアップレギュレーションに導く。またＶＥＧＦあるいは低酸素状態は隣接する内皮細胞でＣＥＡＣＡＭ１を誘発する可能性がある。それに応じて、抗ＣＥＡＣＡＭ１モノクローナル抗体は、ＶＥＧＦ誘発性の内皮管形成を遮断した（Ｏｌｉｖｅｉｒａ－Ｆｅｒｒｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｔｉｌｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｅｒｇｕｎ ｅｔ ａｌ．，２０００）。
特に、ＣＥＡＣＡＭ５は抗がん剤、とりわけ予防接種アプローチのターゲットとして試験されてきた。これらの研究は、ＣＥＡＣＡＭ５が細胞免疫反応のターゲットになり得ることを示した（Ｃｌｏｏｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｍａｒｓｈａｌｌ，２００３）。ＣＥＡＣＡＭ５ Ｔ細胞エピトープの概要は文献に提供されている（Ｓａｒｏｂｅ ｅｔ ａｌ．，２００４）。
ＣＥＡＣＡＭは、細胞－細胞相互作用を媒介し、インテグリンシグナル伝達経路を活性化する、膜アンカー型糖タンパク質である（Ｃｈａｎ ａｎｄ Ｓｔａｎｎｅｒｓ，２００７）。大腸菌などの病原体受容体としても働き（Ｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００４）（Ｈａｕｃｋ ｅｔ ａｌ．，２００６）、免疫調節に関与している（Ｓｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２００６）可能性がある。
ＣＥＡＣＡＭ５とＣＥＡＣＡＭ６は、発がん促進機能を有する。アノイキスを阻害し（Ｏｒｄｏｎｅｚ ｅｔ ａｌ．，２０００）、転移を促進し（Ｍａｒｓｈａｌｌ，２００３；Ｏｒｄｏｎｅｚ ｅｔ ａｌ．，２０００）、さらに細胞極性化と組織構築を妨害する（Ｃｈａｎ ａｎｄ Ｓｔａｎｎｅｒｓ，２００７）。がんにおけるＣＥＡＣＡＭ１の役割は、明確ではない。早期では腫瘍サプレッサーであり、後期では転移形成、腫瘍免疫回避および血管新生に寄与する可能性がある（Ｈｏｋａｒｉ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｍｏｈ ａｎｄ Ｓｈｅｎ，２００９）。ＣＥＡＣＡＭ１が１１個のスプライス変異体で起こり、その割合によりシグナル伝達成績が決定するので、その機能の役割はアイソフォームに依存する（Ｇｒａｙ－Ｏｗｅｎ ａｎｄ Ｂｌｕｍｂｅｒｇ，２００６；Ｌｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｎｅｕｍａｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９３；Ｎｉｔｔｋａ ｅｔ ａｌ．，２００８）。スプライス変異体の割合はがんでは変化する可能性がある（Ｇａｕｒ ｅｔ ａｌ．，２００８）。
ＣＥＡＣＡＭ５またはＣＥＡＣＡＭ６あるいはその両方は、ヒト全腫瘍の７０％で過剰発現し、予後不良に関連することが多い（Ｃｈａｎ ａｎｄ Ｓｔａｎｎｅｒｓ，２００７；Ｃｈｅｖｉｎｓｋｙ，１９９１）。血清ＣＥＡＣＡＭ５は、結腸直腸癌の臨床マーカーとして確立されており、そのレベルが高いことは予後不良または再発を示す（Ｃｈｅｖｉｎｓｋｙ，１９９１；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，２００５）。胃癌など他の実体に対するマーカーとしても指摘されたが、予後の検出力は限定的である（Ｖｉｃｔｏｒｚｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５）。ＣＥＡＣＡＭ１はがんにおいて、アップレギュレートまたはダウンレギュレートされ、その挙動は実体に依存する（Ｋｉｎｕｇａｓａ ｅｔ ａｌ．，１９９８）（Ｄａｎｇｏ ｅｔ ａｌ．，２００８）（Ｓｉｍｅｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，２００７）。９種の胃癌細胞株で高レベルのＣＥＡＣＡＭ５とＣＥＡＣＡＭ６が発見され、ＣＥＡＣＡＭ１は検出されなかった（Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２００８）。これに比べ、患者２２２名の原発性腫瘍サンプルの解析では、ＣＥＡＣＡＭ１に対する細胞質または膜の染色は示されなかった。膜結合形成は、血管新生の促進と関連していた（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，２００９）。胃腺癌でアップレギュレーションを認めた研究もある（Ｋｉｎｕｇａｓａ ｅｔ ａｌ．，１９９８）。
一部の腫瘍で、ＣＥＡＣＡＭ１は腫瘍細胞でダウンレギュレートされ、ＶＥＧＦをアップレギュレーションに導く。またＶＥＧＦあるいは低酸素状態は隣接する内皮細胞でＣＥＡＣＡＭ１を誘発する可能性がある。それに応じて、抗ＣＥＡＣＡＭ１モノクローナル抗体は、ＶＥＧＦ誘発性の内皮管形成を遮断した（Ｏｌｉｖｅｉｒａ－Ｆｅｒｒｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｔｉｌｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｅｒｇｕｎ ｅｔ ａｌ．，２０００）。
特に、ＣＥＡＣＡＭ５は抗がん剤、とりわけ予防接種アプローチのターゲットとして試験されてきた。これらの研究は、ＣＥＡＣＡＭ５が細胞免疫反応のターゲットになり得ることを示した（Ｃｌｏｏｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｍａｒｓｈａｌｌ，２００３）。ＣＥＡＣＡＭ５ Ｔ細胞エピトープの概要は文献に提供されている（Ｓａｒｏｂｅ ｅｔ ａｌ．，２００４）。
【0118】
クロライドチャネル３（ＣＬＣＮ３）
ＣＬＣＮ３は、容量依存性で、調節性の容量低下（ＲＶＤ）に寄与する可能性のあるクロライドチャネルであり、ＲＶＤは細胞周期または低浸透圧性のような状況下で細胞量増加への反応として起こる（Ｌｅｍｏｎｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｓａｒｄｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００３）。しかし、この点は、議論を呼んでおり（Ｗａｎｇｅｔａｌ．，２００４）、アポトーシス中に活性化される容量低下チャネルはＣＬＣＮ３とは異なる（Ｏｋａｄａ ｅｔ ａｌ．，２００６）。
ＣＬＣＮ３の発現は細胞周期中に変化し、Ｓ相でピークに達する（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００４）。ＣＬＣＮ３の流れは、神経膠腫のようなＣＬＣＮ３がアップレギュレートする実体でのがん関連プロセスでは重要である。腫瘍細胞は増殖量の増加に対処し、低浸透圧状態、例えば腫瘍周辺の浮腫に対抗する必要がある（Ｅｒｎｅｓｔ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｏｌｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｓｏｎｔｈｅｉｍｅｒ，２００８）。
さらに、ＣＬＣＮ３は後期細胞内区画の酸性化を増すことにより、エトポシド耐性を高めることが報告された（Ｗｅｙｌａｎｄｔ ｅｔ ａｌ．，２００７）。
ＣＬＣＮ３のｓｉＲＮＡ媒介ノックダウンは、ｉｎ ｖｉｔｒｏで鼻咽頭癌細胞の遊走を抑制した（Ｍａｏ ｅｔ ａｌ．，２００８）。
ＣＬＣＮ３は、容量依存性で、調節性の容量低下（ＲＶＤ）に寄与する可能性のあるクロライドチャネルであり、ＲＶＤは細胞周期または低浸透圧性のような状況下で細胞量増加への反応として起こる（Ｌｅｍｏｎｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｓａｒｄｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００３）。しかし、この点は、議論を呼んでおり（Ｗａｎｇｅｔａｌ．，２００４）、アポトーシス中に活性化される容量低下チャネルはＣＬＣＮ３とは異なる（Ｏｋａｄａ ｅｔ ａｌ．，２００６）。
ＣＬＣＮ３の発現は細胞周期中に変化し、Ｓ相でピークに達する（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００４）。ＣＬＣＮ３の流れは、神経膠腫のようなＣＬＣＮ３がアップレギュレートする実体でのがん関連プロセスでは重要である。腫瘍細胞は増殖量の増加に対処し、低浸透圧状態、例えば腫瘍周辺の浮腫に対抗する必要がある（Ｅｒｎｅｓｔ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｏｌｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｓｏｎｔｈｅｉｍｅｒ，２００８）。
さらに、ＣＬＣＮ３は後期細胞内区画の酸性化を増すことにより、エトポシド耐性を高めることが報告された（Ｗｅｙｌａｎｄｔ ｅｔ ａｌ．，２００７）。
ＣＬＣＮ３のｓｉＲＮＡ媒介ノックダウンは、ｉｎ ｖｉｔｒｏで鼻咽頭癌細胞の遊走を抑制した（Ｍａｏ ｅｔ ａｌ．，２００８）。
【0119】
ＤＮＡＪＣ１０
ＤＮＡＪＣ１０は、超分子ＥＲ関連分解（ＥＲＡＤ）複合体のメンバーであり、誤って折りたたまれたタンパク質を認識、アンフォールディングし、レトロ転位の効率を良くする（Ｕｓｈｉｏｄａ ｅｔ ａｌ．，２００８）。このタンパク質は、肝細胞癌で上昇することが示された（Ｃｕｎｎｅａ ｅｔ ａｌ．，２００７）。神経外胚葉性腫瘍細胞中のｓｉＲＮＡによるＤＮＡＪＣ１０ノックダウンは、化学療法薬フェンレチニドへのアポトーシス応答を増大した（Ｃｏｒａｚｚａｒｉ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ＥＲｄｊ５は、小胞体ストレス応答（ＵＰＲ）をダウンレギュレートすることにより、神経芽細胞腫細胞の生存を低減させることが示された（Ｔｈｏｍａｓ ａｎｄ Ｓｐｙｒｏｕ，２００９）。
ＤＮＡＪＣ１０は、超分子ＥＲ関連分解（ＥＲＡＤ）複合体のメンバーであり、誤って折りたたまれたタンパク質を認識、アンフォールディングし、レトロ転位の効率を良くする（Ｕｓｈｉｏｄａ ｅｔ ａｌ．，２００８）。このタンパク質は、肝細胞癌で上昇することが示された（Ｃｕｎｎｅａ ｅｔ ａｌ．，２００７）。神経外胚葉性腫瘍細胞中のｓｉＲＮＡによるＤＮＡＪＣ１０ノックダウンは、化学療法薬フェンレチニドへのアポトーシス応答を増大した（Ｃｏｒａｚｚａｒｉ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ＥＲｄｊ５は、小胞体ストレス応答（ＵＰＲ）をダウンレギュレートすることにより、神経芽細胞腫細胞の生存を低減させることが示された（Ｔｈｏｍａｓ ａｎｄ Ｓｐｙｒｏｕ，２００９）。
【0120】
真核生物翻訳開始因子２、サブユニット３γ（ＥＩＦ２Ｓ３）
ＥＩＦ２Ｓ３は、開始メチオニルｔＲＮＡを４０Ｓリボソームサブユニットに補充するタンパク質複合体（ＥＩＦ２）の最大サブユニットである（Ｃｌｅｍｅｎｓ，１９９７）。ＲＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＲ）のようなＥＩＦ活性をダウンレギュレートするキナーゼの作用は、プロアポトーシスおよび腫瘍抑制作用と考えられる（Ｍｏｕｎｉｒ ｅｔ ａｌ．，２００９）。胃癌では、高レベルのリン酸化および非リン酸化ＥＩＦ２が報告され、核への再分布が観察された。この脱調節は、消化器癌にｅＩＦ２ａｌｐｈａが関与していることを指摘している（Ｌｏｂｏ ｅｔ ａｌ．，２０００）。
ＥＩＦ２Ｓ３は、開始メチオニルｔＲＮＡを４０Ｓリボソームサブユニットに補充するタンパク質複合体（ＥＩＦ２）の最大サブユニットである（Ｃｌｅｍｅｎｓ，１９９７）。ＲＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＲ）のようなＥＩＦ活性をダウンレギュレートするキナーゼの作用は、プロアポトーシスおよび腫瘍抑制作用と考えられる（Ｍｏｕｎｉｒ ｅｔ ａｌ．，２００９）。胃癌では、高レベルのリン酸化および非リン酸化ＥＩＦ２が報告され、核への再分布が観察された。この脱調節は、消化器癌にｅＩＦ２ａｌｐｈａが関与していることを指摘している（Ｌｏｂｏ ｅｔ ａｌ．，２０００）。
【0121】
真核生物翻訳開始因子３サブユニットＬ（ＥＩＦ３Ｌ）
ＥＩＦ３Ｌは、小型リボソームサブユニットに関連する、ＥＩＦ３の１０～１３サブユニットの１つである。ＥＩＦ３は、大型リボソームサブユニットの未熟な結合を防止する役割を果たしている。ＥＩＦ３ＬはＥＩＦ３形成には必須ではないと報告されてきた５つのサブユニットの１つである（Ｍａｓｕｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００７）。アンチセンスライブラリにより選別すると、ＥＩＦ３Ｌのダウンレギュレートにより、肝細胞癌細胞中の５－フルオロウラシルの抗腫瘍形成活性が高まることが示唆された（Ｄｏｈ，２００８）。
ＥＩＦ３Ｌは、小型リボソームサブユニットに関連する、ＥＩＦ３の１０～１３サブユニットの１つである。ＥＩＦ３は、大型リボソームサブユニットの未熟な結合を防止する役割を果たしている。ＥＩＦ３ＬはＥＩＦ３形成には必須ではないと報告されてきた５つのサブユニットの１つである（Ｍａｓｕｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００７）。アンチセンスライブラリにより選別すると、ＥＩＦ３Ｌのダウンレギュレートにより、肝細胞癌細胞中の５－フルオロウラシルの抗腫瘍形成活性が高まることが示唆された（Ｄｏｈ，２００８）。
【0122】
エピプラキン１（ＥＰＰＫ１）
ＥＰＰＫ１は大部分が未知の機能を有するプラキンファミリー遺伝子である。プラキン遺伝子は、細胞骨格線維を相互接続し、この線維を細胞膜関連接着の分岐点で固定する機能を有していることが知られている（Ｙｏｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．，２００８）。
ＥＰＰＫ１は大部分が未知の機能を有するプラキンファミリー遺伝子である。プラキン遺伝子は、細胞骨格線維を相互接続し、この線維を細胞膜関連接着の分岐点で固定する機能を有していることが知られている（Ｙｏｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．，２００８）。
【0123】
Ｇタンパク質共役受容体３９（ＧＰＲ３９）
ＧＰＲ３９は、消化管および代謝機能に関与すると考えられるＧｑタンパク質共役受容体である（Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００９）。そのシグナル伝達により、ｃＡＭＰおよび血清応答要素が活性化される（Ｈｏｌｓｔ ｅｔ ａｌ．，２００４）。ＧＰＲ３９の内因性リガンドはおそらく亜鉛である（Ｃｈｅｎ ａｎｄ Ｚｈａｏ，２００７）。ＧＰＲ３９は細胞死の新たな阻害因子であり、アポトーシスやがんのような小胞体ストレスが関与するプロセスに関係した治療ターゲットとなるかもしれない（Ｄｉｔｔｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００８）。ＧＰＲ３９は、ヒト胎児の腎臓ＨＦＫと芽体が多く含まれる幹様ウィルムス腫瘍異種移植片（Ｍｅｔｓｕｙａｎｉｍ ｅｔ ａｌ．，２００９）の両方のマイクロアレイにおいて、また細胞死の多様な刺激物に対する海馬細胞株抵抗物質中でアップレギュレートされることが見出された（Ｄｉｔｔｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００８）。
ＧＰＲ３９は、消化管および代謝機能に関与すると考えられるＧｑタンパク質共役受容体である（Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００９）。そのシグナル伝達により、ｃＡＭＰおよび血清応答要素が活性化される（Ｈｏｌｓｔ ｅｔ ａｌ．，２００４）。ＧＰＲ３９の内因性リガンドはおそらく亜鉛である（Ｃｈｅｎ ａｎｄ Ｚｈａｏ，２００７）。ＧＰＲ３９は細胞死の新たな阻害因子であり、アポトーシスやがんのような小胞体ストレスが関与するプロセスに関係した治療ターゲットとなるかもしれない（Ｄｉｔｔｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００８）。ＧＰＲ３９は、ヒト胎児の腎臓ＨＦＫと芽体が多く含まれる幹様ウィルムス腫瘍異種移植片（Ｍｅｔｓｕｙａｎｉｍ ｅｔ ａｌ．，２００９）の両方のマイクロアレイにおいて、また細胞死の多様な刺激物に対する海馬細胞株抵抗物質中でアップレギュレートされることが見出された（Ｄｉｔｔｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００８）。
【0124】
ＥＲＢＢ２／ＨＥＲ２／ＮＥＵ
ＥＲＢＢ２は受容体チロシンキナーゼＥＧＦＲファミリーのメンバーである。そのリガンドは知られていないが、ＨＥＲファミリーの他のメンバーに対する好ましいヘテロ二量化のパートナーである（Ｏｌａｙｉｏｙｅ，２００１）。がんでは、ＨＥＲ２はがん遺伝子として働くが、その主な理由は、遺伝子の高レベル増幅により、細胞膜でタンパク質が過剰発現し、それに続き、悪性細胞に有利な特性が取得されるからである（Ｓｌａｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８９）。過剰発現は胃癌を始めとする多数のがんにおいて、一定の割合で観察される。大抵は、予後悪化と関連している（Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０）（Ｙｏｎｅｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，１９９１）（Ｕｃｈｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，１９９３）（Ｍｉｚｕｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．，１９９３）。
ＥＲＢＢ２は、モノクローナル抗体トラスツズマブ（商品名ハーセプチン）のターゲットであり、化学療法剤と併用して、ＨＥＲ２陽性進行胃癌患者の治療選択肢として示唆されている（Ｍｅｚａ－Ｊｕｎｃｏ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｖａｎ Ｃｕｔｓｅｍ ｅｔ ａｌ．，２００９）。別のモノクローナル抗体ペルツズマブは、ＨＥＲ２とＨＥＲ３受容体の二量化を阻害し、治験後期に入っている（Ｋｒｉｓｔｊａｎｓｄｏｔｔｉｒ ａｎｄ Ｄｉｚｏｎ，２０１０）。２つの組織型の胃癌（腸型とびまん性）におけるＨＥＲ２とＨＥＲ３の選択的過剰発現は、予後悪化と強く関連している（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００９）。
ＥＲＢＢ２は受容体チロシンキナーゼＥＧＦＲファミリーのメンバーである。そのリガンドは知られていないが、ＨＥＲファミリーの他のメンバーに対する好ましいヘテロ二量化のパートナーである（Ｏｌａｙｉｏｙｅ，２００１）。がんでは、ＨＥＲ２はがん遺伝子として働くが、その主な理由は、遺伝子の高レベル増幅により、細胞膜でタンパク質が過剰発現し、それに続き、悪性細胞に有利な特性が取得されるからである（Ｓｌａｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８９）。過剰発現は胃癌を始めとする多数のがんにおいて、一定の割合で観察される。大抵は、予後悪化と関連している（Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０）（Ｙｏｎｅｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，１９９１）（Ｕｃｈｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，１９９３）（Ｍｉｚｕｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．，１９９３）。
ＥＲＢＢ２は、モノクローナル抗体トラスツズマブ（商品名ハーセプチン）のターゲットであり、化学療法剤と併用して、ＨＥＲ２陽性進行胃癌患者の治療選択肢として示唆されている（Ｍｅｚａ－Ｊｕｎｃｏ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｖａｎ Ｃｕｔｓｅｍ ｅｔ ａｌ．，２００９）。別のモノクローナル抗体ペルツズマブは、ＨＥＲ２とＨＥＲ３受容体の二量化を阻害し、治験後期に入っている（Ｋｒｉｓｔｊａｎｓｄｏｔｔｉｒ ａｎｄ Ｄｉｚｏｎ，２０１０）。２つの組織型の胃癌（腸型とびまん性）におけるＨＥＲ２とＨＥＲ３の選択的過剰発現は、予後悪化と強く関連している（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００９）。
【0125】
β－４インテグリン（ＩＴＧＢ４）
インテグリンは細胞接着と外から内、内から外へのシグナル変換を媒介する。インテグリンβ－４サブユニットはα－６サブユニットとヘテロ二量化する。結果として形成するインテグリンは、細胞内ケラチン細胞骨格と基底膜との間でヘミデスモソームの形成を促進する（Ｇｉａｎｃｏｔｔｉ，２００７）。インテグリンβ－４は、がんで二重の機能を有し、一方で安定な接着を媒介し、他方で浸潤促進シグナル伝達（Ｒａｓ／ＥｒｋおよびＰＩ３Ｋシグナル伝達など）と血管新生を媒介する（Ｇｉａｎｃｏｔｔｉ，２００７；Ｒａｙｍｏｎｄ ｅｔ ａｌ．，２００７）。多数の腫瘍と血管新生内皮細胞で過剰発現し、がんの進行および転移と関連することが多い。胃癌、特に間質浸潤細胞では高レベルである（Ｇｉａｎｃｏｔｔｉ，２００７；Ｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．，１９９６）。しかし、腫瘍がより深く浸潤するとβ－４インテグリンは上皮インテグリンのため、おそらく上皮から間葉細胞への段階的移行のため、未分化型胃癌でダウンレギュレートされた（Ｙａｎｃｈｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．，２００９）。
インテグリンは細胞接着と外から内、内から外へのシグナル変換を媒介する。インテグリンβ－４サブユニットはα－６サブユニットとヘテロ二量化する。結果として形成するインテグリンは、細胞内ケラチン細胞骨格と基底膜との間でヘミデスモソームの形成を促進する（Ｇｉａｎｃｏｔｔｉ，２００７）。インテグリンβ－４は、がんで二重の機能を有し、一方で安定な接着を媒介し、他方で浸潤促進シグナル伝達（Ｒａｓ／ＥｒｋおよびＰＩ３Ｋシグナル伝達など）と血管新生を媒介する（Ｇｉａｎｃｏｔｔｉ，２００７；Ｒａｙｍｏｎｄ ｅｔ ａｌ．，２００７）。多数の腫瘍と血管新生内皮細胞で過剰発現し、がんの進行および転移と関連することが多い。胃癌、特に間質浸潤細胞では高レベルである（Ｇｉａｎｃｏｔｔｉ，２００７；Ｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．，１９９６）。しかし、腫瘍がより深く浸潤するとβ－４インテグリンは上皮インテグリンのため、おそらく上皮から間葉細胞への段階的移行のため、未分化型胃癌でダウンレギュレートされた（Ｙａｎｃｈｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．，２００９）。
【0126】
リポカリン（ＬＣＮ２）
ＬＣＮ２または好中球ゲラチナーゼ関連リポカリン（ＮＧＡＬ）は、単量体、ホモ二量体として、またはＭＭＰ９とのジスルフィド結合ヘテロ二量体として存在する鉄調節タンパク質である（Ｃｏｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｋｊｅｌｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９３）。発現はいくつかのがんで、進行が伴う一部の症例で増大する。メカニズムとしては、リポカリンはＭＭＰ９を安定化し、Ｅカドヘリン媒介細胞－細胞接着を変化させ、それによって浸潤を増加させる。ＭＭＰ－９とＬＣＮ２の複合体は、胃癌生存率の悪化と関連していた（Ｋｕｂｂｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００７）（Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，２００９）。明らかな腫瘍促進効果がヒトの様々な腫瘍で観察されているが、一部の研究では、ＬＣＮ２が壊死促進因子ＨＩＦ－１α、ＦＡ－キナーゼリン酸化、さらにＶＥＧＦ合成も阻害できることを明らかにし、故に、別の条件ではＬＣＮ２も逆説的には、例えば大腸、卵巣、膵臓の新生組織形成において抗腫瘍および抗転移効果を有することを示唆している。（Ｂｏｌｉｇｎａｎｏ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｔｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８）。ＬＣＮ２は、ｒａｓ活性化を示すがんで、腫瘍転移を抑制するのに加え、腫瘍血管新生の阻害に有用な可能性がある（Ｖｅｎｋａｔｅｓｈａ ｅｔ ａｌ．，２００６）。
ＬＣＮ２または好中球ゲラチナーゼ関連リポカリン（ＮＧＡＬ）は、単量体、ホモ二量体として、またはＭＭＰ９とのジスルフィド結合ヘテロ二量体として存在する鉄調節タンパク質である（Ｃｏｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｋｊｅｌｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９３）。発現はいくつかのがんで、進行が伴う一部の症例で増大する。メカニズムとしては、リポカリンはＭＭＰ９を安定化し、Ｅカドヘリン媒介細胞－細胞接着を変化させ、それによって浸潤を増加させる。ＭＭＰ－９とＬＣＮ２の複合体は、胃癌生存率の悪化と関連していた（Ｋｕｂｂｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００７）（Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，２００９）。明らかな腫瘍促進効果がヒトの様々な腫瘍で観察されているが、一部の研究では、ＬＣＮ２が壊死促進因子ＨＩＦ－１α、ＦＡ－キナーゼリン酸化、さらにＶＥＧＦ合成も阻害できることを明らかにし、故に、別の条件ではＬＣＮ２も逆説的には、例えば大腸、卵巣、膵臓の新生組織形成において抗腫瘍および抗転移効果を有することを示唆している。（Ｂｏｌｉｇｎａｎｏ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｔｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８）。ＬＣＮ２は、ｒａｓ活性化を示すがんで、腫瘍転移を抑制するのに加え、腫瘍血管新生の阻害に有用な可能性がある（Ｖｅｎｋａｔｅｓｈａ ｅｔ ａｌ．，２００６）。
【0127】
コハク酸デヒドロゲナーゼ複合体サブユニットＣ（ＳＤＨＣ）
ＳＤＨＣは、コハク酸デヒドロゲナーゼ（ミトコンドリア複合体ＩＩ）の４つ核コード化サブユニットの１つであり、コハク酸塩からユビキノンに電子を移動させ、フマル酸エステルとユビキノールを生成する。コハク酸デヒドロゲナーゼの不足はＧＩＳＴを引き起こす可能性がある（ＭｃＷｈｉｎｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００７）。家族性消化管間質腫瘍はサブユニット遺伝子ＳＤＨＢ、ＳＤＨＣ、およびＳＤＨＤの変異によって起こり、さらに消化管腫瘍に関連する腹部傍神経節腫はＳＤＨＣの変異によって独自に起こる可能性がある（Ｐａｓｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００８）。トランスジェニックマウスの突然変異体ＳＤＨＣタンパク質は酸化的ストレスを発生し、核ＤＮＡの損傷、突然変異発生および最終的に腫瘍形成に寄与する（Ｉｓｈｉｉ ｅｔ ａｌ．，２００５）。コハク酸デヒドロゲナーゼは、腫瘍サプレッサーと考えられる（Ｂａｙｓａｌ，２００３；Ｇｏｔｔｌｉｅｂ ａｎｄ Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ，２００５）。この酵素複合体のレベルが減少すると、腫瘍形成が起こる可能性がある（Ｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００３）。
ＳＤＨＣは、コハク酸デヒドロゲナーゼ（ミトコンドリア複合体ＩＩ）の４つ核コード化サブユニットの１つであり、コハク酸塩からユビキノンに電子を移動させ、フマル酸エステルとユビキノールを生成する。コハク酸デヒドロゲナーゼの不足はＧＩＳＴを引き起こす可能性がある（ＭｃＷｈｉｎｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００７）。家族性消化管間質腫瘍はサブユニット遺伝子ＳＤＨＢ、ＳＤＨＣ、およびＳＤＨＤの変異によって起こり、さらに消化管腫瘍に関連する腹部傍神経節腫はＳＤＨＣの変異によって独自に起こる可能性がある（Ｐａｓｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００８）。トランスジェニックマウスの突然変異体ＳＤＨＣタンパク質は酸化的ストレスを発生し、核ＤＮＡの損傷、突然変異発生および最終的に腫瘍形成に寄与する（Ｉｓｈｉｉ ｅｔ ａｌ．，２００５）。コハク酸デヒドロゲナーゼは、腫瘍サプレッサーと考えられる（Ｂａｙｓａｌ，２００３；Ｇｏｔｔｌｉｅｂ ａｎｄ Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ，２００５）。この酵素複合体のレベルが減少すると、腫瘍形成が起こる可能性がある（Ｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００３）。
【0128】
ＰＤＺ結合キナーゼ（ＰＢＫ）
ＰＢＫは、例えば成長因子受容体下流のｐ３８ＭＡＰキナーゼを活性化するＭＥＫ３／６関連ＭＡＰＫＫである（Ａｂｅ ｅｔ ａｌ．，２０００；Ａｙｌｌｏｎ ａｎｄ Ｏ’ｃｏｎｎｏｒ，２００７）。ＪＮＫは、二次ターゲットである可能性がある（Ｏｈ ｅｔ ａｌ．，２００７）。成人のＰＢＫは精巣で発現するので（以下参照）、精子形成の機能が提言された（Ａｂｅ ｅｔ ａｌ．，２０００；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２００１）。それとは別に、ＰＢＫは腫瘍細胞で増殖とアポトーシス抵抗性に寄与している。ＰＢＫは有糸分裂中にリン酸化および活性化され、紡錘体形成と細胞質分裂に必要である（Ｇａｕｄｅｔ ｅｔ ａｌ．，２０００；Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，２００９）（Ａｂｅ ｅｔ ａｌ．，２００７）。他の成長促進および抗アポトーシス機能には、ｐ５３のダウンレギュレーションとヒストンリン酸化などがある（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｚｙｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．，２００６）（Ｎａｎｄｉ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ＰＢＫは、がん精巣抗原として分類され（Ａｂｅ ｅｔ ａｌ．，２０００；Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，２００６）、多数のがんで過剰発現することが認められた。
ＰＢＫは、例えば成長因子受容体下流のｐ３８ＭＡＰキナーゼを活性化するＭＥＫ３／６関連ＭＡＰＫＫである（Ａｂｅ ｅｔ ａｌ．，２０００；Ａｙｌｌｏｎ ａｎｄ Ｏ’ｃｏｎｎｏｒ，２００７）。ＪＮＫは、二次ターゲットである可能性がある（Ｏｈ ｅｔ ａｌ．，２００７）。成人のＰＢＫは精巣で発現するので（以下参照）、精子形成の機能が提言された（Ａｂｅ ｅｔ ａｌ．，２０００；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２００１）。それとは別に、ＰＢＫは腫瘍細胞で増殖とアポトーシス抵抗性に寄与している。ＰＢＫは有糸分裂中にリン酸化および活性化され、紡錘体形成と細胞質分裂に必要である（Ｇａｕｄｅｔ ｅｔ ａｌ．，２０００；Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，２００９）（Ａｂｅ ｅｔ ａｌ．，２００７）。他の成長促進および抗アポトーシス機能には、ｐ５３のダウンレギュレーションとヒストンリン酸化などがある（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｚｙｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．，２００６）（Ｎａｎｄｉ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ＰＢＫは、がん精巣抗原として分類され（Ａｂｅ ｅｔ ａｌ．，２０００；Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，２００６）、多数のがんで過剰発現することが認められた。
【0129】
ポリメラーゼ（ＤＮＡ依存性）、３、アクセサリサブユニット（ＰＯＬＤ３）
ＤＮＡポリメラーゼ 複合体は、ＤＮＡの複製と修復に関与している。それは、増殖細胞核抗原（ＰＣＮＡ）、マルチサブユニットの複製因子Ｃ、および４サブユニットのポリメラーゼ複合体であるＰＯＬＤ１、ＰＯＬＤ２、ＰＯＬＤ３、およびＰＯＬＤ４から構成される（Ｌｉｕ ａｎｄ Ｗａｒｂｒｉｃｋ，２００６）。ＰＯＬＤ３は、ＤＮＡ複製の伸長相でｐｏｌ の解離会合サイクル中に、ＰＣＮＡの効果的な再利用で不可欠な役割を果たしている（Ｍａｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．，２００７）。
ＤＮＡポリメラーゼ 複合体は、ＤＮＡの複製と修復に関与している。それは、増殖細胞核抗原（ＰＣＮＡ）、マルチサブユニットの複製因子Ｃ、および４サブユニットのポリメラーゼ複合体であるＰＯＬＤ１、ＰＯＬＤ２、ＰＯＬＤ３、およびＰＯＬＤ４から構成される（Ｌｉｕ ａｎｄ Ｗａｒｂｒｉｃｋ，２００６）。ＰＯＬＤ３は、ＤＮＡ複製の伸長相でｐｏｌ の解離会合サイクル中に、ＰＣＮＡの効果的な再利用で不可欠な役割を果たしている（Ｍａｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．，２００７）。
【0130】
プロテアソーム（プロソーム、マクロペイン）２６Ｓサブユニット、非ＡＴＰアーゼ、１４（ＰＳＭＤ１４）
ＰＳＭＤ１４は２６Ｓプロテアソームの一成分である。プロテアソームの分解中に基質脱ユビキチン化に関与する（Ｓｐａｔａｒｏ ｅｔ ａｌ．，１９９７）、１９Ｓ複合体に属している（１９Ｓ ｃａｐ；ＰＡ７００）。ほ乳類細胞のＰＳＭＤ１４過剰発現が、細胞増殖およびビンブラスチン、シスプラチンとドキソルビシンのような細胞毒性薬物への奏効に影響を及ぼす（Ｓｐａｔａｒｏ ｅｔ ａｌ．，２００２）。
ＨｅＬａ細胞でのＰＳＭＤ１４によるｓｉＲＮＡ抑制の結果、細胞生存能力が低減しポリユビキチン化タンパク質レベルが増大した（Ｇａｌｌｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ｓｉＲＮＡによるＰＳＭＤ１４のダウンレギュレーションは、細胞生存能力にかなりの影響を持ち、Ｇ０－Ｇ１相での細胞停止、最終的には老化を導いた（Ｂｙｒｎｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。
ＰＳＭＤ１４は２６Ｓプロテアソームの一成分である。プロテアソームの分解中に基質脱ユビキチン化に関与する（Ｓｐａｔａｒｏ ｅｔ ａｌ．，１９９７）、１９Ｓ複合体に属している（１９Ｓ ｃａｐ；ＰＡ７００）。ほ乳類細胞のＰＳＭＤ１４過剰発現が、細胞増殖およびビンブラスチン、シスプラチンとドキソルビシンのような細胞毒性薬物への奏効に影響を及ぼす（Ｓｐａｔａｒｏ ｅｔ ａｌ．，２００２）。
ＨｅＬａ細胞でのＰＳＭＤ１４によるｓｉＲＮＡ抑制の結果、細胞生存能力が低減しポリユビキチン化タンパク質レベルが増大した（Ｇａｌｌｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ｓｉＲＮＡによるＰＳＭＤ１４のダウンレギュレーションは、細胞生存能力にかなりの影響を持ち、Ｇ０－Ｇ１相での細胞停止、最終的には老化を導いた（Ｂｙｒｎｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。
【0131】
プロテアソーム（プロソーム、マクロペイン）２６Ｓサブユニット、ＡＴＰアーゼ、２（ＰＳＭＣ２）
ＰＳＭＣ２は、２６Ｓプロテアソーム系の一成分である。シャペロン様活性を有するＡＴＰアーゼのトリプルＡファミリーのメンバーである。このサブユニットは、いくつかの基底転写因子と相互作用することが示され、プロテアソーム機能に関与に加え、このサブユニットは転写調節に関与している可能性がある。骨格筋中の２６ＳプロテアソームシステムはＴＮＦ－αによって活性化されることが示された（Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．，２００６）。Ｂ型肝炎調節遺伝子ＨＢｘをその生殖細胞系列に持ち、ＨＣＣ、ＰＳＭＣ２および他のプロテアソームを発生するＨＢｘトランスジェニックマウスで、腫瘍組織のサブユニットがアップレギュレートされる。１９Ｓ複合体のＡＴＰアーゼサブユニットＰＳＭＣ２のｍＲＮＡレベルは、がんの悪液質で増大した（Ｃｏｍｂａｒｅｔ ｅｔ ａｌ．，１９９９）。
ＰＳＭＣ２は、２６Ｓプロテアソーム系の一成分である。シャペロン様活性を有するＡＴＰアーゼのトリプルＡファミリーのメンバーである。このサブユニットは、いくつかの基底転写因子と相互作用することが示され、プロテアソーム機能に関与に加え、このサブユニットは転写調節に関与している可能性がある。骨格筋中の２６ＳプロテアソームシステムはＴＮＦ－αによって活性化されることが示された（Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．，２００６）。Ｂ型肝炎調節遺伝子ＨＢｘをその生殖細胞系列に持ち、ＨＣＣ、ＰＳＭＣ２および他のプロテアソームを発生するＨＢｘトランスジェニックマウスで、腫瘍組織のサブユニットがアップレギュレートされる。１９Ｓ複合体のＡＴＰアーゼサブユニットＰＳＭＣ２のｍＲＮＡレベルは、がんの悪液質で増大した（Ｃｏｍｂａｒｅｔ ｅｔ ａｌ．，１９９９）。
【0132】
タンパク質チロシンキナーゼ２（ＰＴＫ２）
ＰＴＫ２は、インテグリンシグナル伝達を調節する非受容体チロシンキナーゼであり、腫瘍成長、進行および転移を促進する可能性がある（Ｇｉａｇｉｎｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００９）（Ｈａｕｃｋ ｅｔ ａｌ．，２００２）（Ｚｈａｏ ａｎｄ Ｇｕａｎ，２００９）。ＰＴＫ２は、発がんおよびがん進行のマーカーであると示唆された（Ｓｕ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｔｈｅｏｃｈａｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｊａｎ ｅｔ ａｌ．，２００９）。
過剰発現および／または活性の増大は、胃癌をはじめとする多種多様なヒトのがんで起こる。ＰＴＫ２はまた、シグナルを胃癌細胞の増殖に寄与するガストリン受容体下流に伝達する（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００８ｂ）。胃癌の８％がエプスタイン・バー・ウイルス（ＥＢＶ）を保因することが示されている。ＥＢＶ感染ヒト胃癌細胞株の亜系統はＰＴＫ２リン酸化を増大した（Ｋａｓｓｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００２）。胃上皮細胞でのＰＴＫ２チロシンリン酸化レベルは、ｃａｇＡ陽性ピロリ菌生成物によって減少する。
ＰＴＫ２は、インテグリンシグナル伝達を調節する非受容体チロシンキナーゼであり、腫瘍成長、進行および転移を促進する可能性がある（Ｇｉａｇｉｎｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００９）（Ｈａｕｃｋ ｅｔ ａｌ．，２００２）（Ｚｈａｏ ａｎｄ Ｇｕａｎ，２００９）。ＰＴＫ２は、発がんおよびがん進行のマーカーであると示唆された（Ｓｕ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｔｈｅｏｃｈａｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｊａｎ ｅｔ ａｌ．，２００９）。
過剰発現および／または活性の増大は、胃癌をはじめとする多種多様なヒトのがんで起こる。ＰＴＫ２はまた、シグナルを胃癌細胞の増殖に寄与するガストリン受容体下流に伝達する（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００８ｂ）。胃癌の８％がエプスタイン・バー・ウイルス（ＥＢＶ）を保因することが示されている。ＥＢＶ感染ヒト胃癌細胞株の亜系統はＰＴＫ２リン酸化を増大した（Ｋａｓｓｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００２）。胃上皮細胞でのＰＴＫ２チロシンリン酸化レベルは、ｃａｇＡ陽性ピロリ菌生成物によって減少する。
【0133】
テトラスパニン１（ＴＳＰＡＮ１）およびテトラスパニン８（ＴＳＰＡＮ８）
ＴＳＰＡＮ１およびＴＳＰＡＮ８は、４つの膜貫通型ドメインと細胞内Ｎ－およびＣ－末端により特徴付けられ、さらに細胞接着、運動性、活性化および腫瘍浸潤など様々なプロセスで役割を有する、テトラスパニンファミリーに属している。細胞表面のインテグリンのように他のタンパク質と大きな分子複合体を形成することが多い（Ｔａｒｒａｎｔ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｓｅｒｒｕ ｅｔ ａｌ．，２０００）。ＴＳＰＡＮ１の機能はまだ知られておらず、分泌で役割を有している可能性がある（Ｓｃｈｏｌｚ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＴＳＰＡＮ１はいくつかのがんで過剰発現し、病期、進行、および臨床成績の悪化に相関することが多い。特に、胃癌の８６症例のうち５６．９８％において、臨床病期、浸潤性とリンパ節転移状態とは正の相関で、さらに生存率と腫瘍分化度とは負の相関で、過剰発現することが報告された（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００８）。ＴＳＰＡＮ８は、腫瘍の多くのタイプで転移に関連する遺伝子として報告されている（ＰＭＩＤ：１６４６７１８０）。消化管癌では、ＴＳＰＡＮ８発現が予後不良と関連している（ＰＭＩＤ：１６８４９５５４）。
ＴＳＰＡＮ１およびＴＳＰＡＮ８は、４つの膜貫通型ドメインと細胞内Ｎ－およびＣ－末端により特徴付けられ、さらに細胞接着、運動性、活性化および腫瘍浸潤など様々なプロセスで役割を有する、テトラスパニンファミリーに属している。細胞表面のインテグリンのように他のタンパク質と大きな分子複合体を形成することが多い（Ｔａｒｒａｎｔ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｓｅｒｒｕ ｅｔ ａｌ．，２０００）。ＴＳＰＡＮ１の機能はまだ知られておらず、分泌で役割を有している可能性がある（Ｓｃｈｏｌｚ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＴＳＰＡＮ１はいくつかのがんで過剰発現し、病期、進行、および臨床成績の悪化に相関することが多い。特に、胃癌の８６症例のうち５６．９８％において、臨床病期、浸潤性とリンパ節転移状態とは正の相関で、さらに生存率と腫瘍分化度とは負の相関で、過剰発現することが報告された（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００８）。ＴＳＰＡＮ８は、腫瘍の多くのタイプで転移に関連する遺伝子として報告されている（ＰＭＩＤ：１６４６７１８０）。消化管癌では、ＴＳＰＡＮ８発現が予後不良と関連している（ＰＭＩＤ：１６８４９５５４）。
【0134】
亜鉛フィンガータンパク質５９８（ＺＮＦ５９８）
ＺＮＦ５９８はまだ機能が知られていない亜鉛フィンガータンパク質である。
ＺＮＦ５９８はまだ機能が知られていない亜鉛フィンガータンパク質である。
【0135】
ディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼ１０（ＡＤＡＭ１０）
ＡＤＡＭ１０は血管新生、発達および腫瘍形成に関与している。胃癌で過剰発現する。ＡＤＡＭ－１０に対する選択的ＡＤＡＭ阻害剤に対し、現在がん治療の臨床試験が実施されている。（ＰＭＩＤ：１９４０８３４７）
ＡＤＡＭ１０は血管新生、発達および腫瘍形成に関与している。胃癌で過剰発現する。ＡＤＡＭ－１０に対する選択的ＡＤＡＭ阻害剤に対し、現在がん治療の臨床試験が実施されている。（ＰＭＩＤ：１９４０８３４７）
【0136】
基質メタロプロテイナーゼ１２（ＭＭＰ１２）
ＭＭＰ１２は、エラスチンと、他の多くの基質／非基質タンパク質を分解する亜鉛エンドペプチターゼであり、マクロファージ遊走と血管新生阻害に関与している（Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｉ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｃｈａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９６；Ｓａｎｇ，１９９８）。また、喘息、肺気腫、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチおよび腫瘍成長など、組織崩壊の病理学的プロセスに役割を果たしている（Ｃａｔａｌｄｏ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｗａｌｌａｃｅ ｅｔ ａｌ．，２００８）。ＭＭＰ１２阻害剤は、これらの疾患の治療薬として検討されている（Ｃｈｕｒｇ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｎｏｒｍａｎ，２００９）。ＭＭＰ１２はがんで過剰発現することが多いが、その機能はあいまいである。ＭＭＰ１２は基質溶解すなわち転移に関与している可能性がある一方、アンジオスタチンの生成を通じて腫瘍成長を阻害し、血管新生にマイナスの影響を与える。ＭＭＰ１２の発現亢進が胃癌で報告され、好ましいことが示された。つまり、ＭＭＰ１２の発現亢進は、微小管密度、ＶＥＧＦ、腫瘍分化度、血管浸潤、リンパ節転移および再発と負の相関を有する。ＭＭＰ１２を過剰発現する患者は、生存率が有意に良好であることが明らかになった（Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００７ｂ；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００７ａ）。
ＭＭＰ１２は、エラスチンと、他の多くの基質／非基質タンパク質を分解する亜鉛エンドペプチターゼであり、マクロファージ遊走と血管新生阻害に関与している（Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｉ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｃｈａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９６；Ｓａｎｇ，１９９８）。また、喘息、肺気腫、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチおよび腫瘍成長など、組織崩壊の病理学的プロセスに役割を果たしている（Ｃａｔａｌｄｏ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｗａｌｌａｃｅ ｅｔ ａｌ．，２００８）。ＭＭＰ１２阻害剤は、これらの疾患の治療薬として検討されている（Ｃｈｕｒｇ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｎｏｒｍａｎ，２００９）。ＭＭＰ１２はがんで過剰発現することが多いが、その機能はあいまいである。ＭＭＰ１２は基質溶解すなわち転移に関与している可能性がある一方、アンジオスタチンの生成を通じて腫瘍成長を阻害し、血管新生にマイナスの影響を与える。ＭＭＰ１２の発現亢進が胃癌で報告され、好ましいことが示された。つまり、ＭＭＰ１２の発現亢進は、微小管密度、ＶＥＧＦ、腫瘍分化度、血管浸潤、リンパ節転移および再発と負の相関を有する。ＭＭＰ１２を過剰発現する患者は、生存率が有意に良好であることが明らかになった（Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００７ｂ；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００７ａ）。
【0137】
リボヌクレオチドレダクターゼＭ２（ＲＲＭ２）
ＲＲＭ２は、リボヌクレオチドからデオキシリボヌクレオチドを生成する、２つのリボヌクレオチドレダクターゼサブユニットの１つである。ＲＲＭ２の過剰発現は、胃癌などの腫瘍で観察され、転移の可能性を高める（ＰＭＩＤ：１８９４１７４９）（ＰＭＩＤ：１９２５０５５２）。ＲＲＭ２のｓｉＲＮＡノックダウンは、様々な種（マウス、ラット、サル）で腫瘍成長を遅延させた（ＰＭＩＤ：１７９２９３１６；ＰＭＩＤ：１７４０４１０５）。
ＲＲＭ２は、リボヌクレオチドからデオキシリボヌクレオチドを生成する、２つのリボヌクレオチドレダクターゼサブユニットの１つである。ＲＲＭ２の過剰発現は、胃癌などの腫瘍で観察され、転移の可能性を高める（ＰＭＩＤ：１８９４１７４９）（ＰＭＩＤ：１９２５０５５２）。ＲＲＭ２のｓｉＲＮＡノックダウンは、様々な種（マウス、ラット、サル）で腫瘍成長を遅延させた（ＰＭＩＤ：１７９２９３１６；ＰＭＩＤ：１７４０４１０５）。
【0138】
膜通過型プロテアーゼ、セリン４（ＴＭＰＲＳＳ４）
ＴＭＰＲＳＳ４は、膵臓癌、大腸癌、および胃癌などいくつかの癌組織で高く発現する、細胞表面で認められるＩＩ型膜貫通型セリンプロテアーゼである。がんにおけるＴＭＰＲＳＳ４の生体機能はまだ知られていない。ＴＭＰＲＳＳ４は、４つのスプライス変異体を有する（Ｓｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｓａｗａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００４）。卵巣癌での発現は病期と相関がある（Ｓａｗａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００４）。ＴＭＰＲＳＳ４は、肺癌組織で非常に増加しており、肺癌および大腸癌細胞株における低分子干渉ＲＮＡ治療によるＴＭＰＲＳＳ４のｓｉＲＮＡノックダウンは、細胞浸潤および細胞基質接着の低減、さらに細胞増殖の調節に関連していた（Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８）。
ＴＭＰＲＳＳ４は、膵臓癌、大腸癌、および胃癌などいくつかの癌組織で高く発現する、細胞表面で認められるＩＩ型膜貫通型セリンプロテアーゼである。がんにおけるＴＭＰＲＳＳ４の生体機能はまだ知られていない。ＴＭＰＲＳＳ４は、４つのスプライス変異体を有する（Ｓｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｓａｗａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００４）。卵巣癌での発現は病期と相関がある（Ｓａｗａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００４）。ＴＭＰＲＳＳ４は、肺癌組織で非常に増加しており、肺癌および大腸癌細胞株における低分子干渉ＲＮＡ治療によるＴＭＰＲＳＳ４のｓｉＲＮＡノックダウンは、細胞浸潤および細胞基質接着の低減、さらに細胞増殖の調節に関連していた（Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８）。
【0139】
脱ヨウ素酵素、ＩＩ型ヨードチロニン（ＤＩＯ２）
ＤＩＯ２は、プロホルモンチロキシン（Ｔ４）を生体活性３，３’，５－トリヨードチロニン（Ｔ３）に変換する。ＴＭＰＲＳＳ４は、甲状腺で高く発現し、発現および／または活性は、甲状腺のがんでは脱調節されることが認められた（ｄｅ Ｓｏｕｚａ Ｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００５）（Ａｒｎａｌｄｉ ｅｔ ａｌ．，２００５）。しかし、正常な肺、肺癌（Ｗａｗｒｚｙｎｓｋａ ｅｔ ａｌ．，２００３）、および脳腫瘍（Ｍｕｒａｋａｍｉ ｅｔ ａｌ．，２０００）など他の組織でも見出された（Ｍｕｒａｋａｍｉ ｅｔ ａｌ．，２０００）。
ＤＩＯ２は、プロホルモンチロキシン（Ｔ４）を生体活性３，３’，５－トリヨードチロニン（Ｔ３）に変換する。ＴＭＰＲＳＳ４は、甲状腺で高く発現し、発現および／または活性は、甲状腺のがんでは脱調節されることが認められた（ｄｅ Ｓｏｕｚａ Ｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００５）（Ａｒｎａｌｄｉ ｅｔ ａｌ．，２００５）。しかし、正常な肺、肺癌（Ｗａｗｒｚｙｎｓｋａ ｅｔ ａｌ．，２００３）、および脳腫瘍（Ｍｕｒａｋａｍｉ ｅｔ ａｌ．，２０００）など他の組織でも見出された（Ｍｕｒａｋａｍｉ ｅｔ ａｌ．，２０００）。
【0140】
インスリン様成長因子２ｍＲＮＡ結合タンパク質３（ＩＧＦ２ＢＰ３）
ＩＧＦ２ＢＰ３は核小体に主に存在し、そこでＩＧＦ２ｍＲＮＡと結合しその翻訳を抑制する。胚形成に関与し、成人組織でダウンレギュレードされる。腫瘍細胞ではアップレギュレードされ、そのためがん胎児性タンパク質と考えられている（Ｌｉａｏ ｅｔ ａｌ．２００５）胃癌をはじめとする多数のがんで、過剰発現し、予後不良に関連することが認められた（Ｊｅｎｇ ｅｔ ａｌ．２００９）（Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．２００６）。ＩＧＦ２ＢＰ３に由来するペプチドが、がん予防接種の研究で試験された（Ｋｏｎｏ ｅｔ ａｌ．２００９）。
ＩＧＦ２ＢＰ３は核小体に主に存在し、そこでＩＧＦ２ｍＲＮＡと結合しその翻訳を抑制する。胚形成に関与し、成人組織でダウンレギュレードされる。腫瘍細胞ではアップレギュレードされ、そのためがん胎児性タンパク質と考えられている（Ｌｉａｏ ｅｔ ａｌ．２００５）胃癌をはじめとする多数のがんで、過剰発現し、予後不良に関連することが認められた（Ｊｅｎｇ ｅｔ ａｌ．２００９）（Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．２００６）。ＩＧＦ２ＢＰ３に由来するペプチドが、がん予防接種の研究で試験された（Ｋｏｎｏ ｅｔ ａｌ．２００９）。
【0141】
ラミンＢ１（ＬＭＮＢ１）
ラミンＢ１は、核ラミナ基質のタンパク質であり、核安定性、クロマチン構造および遺伝子発現に関与している。アポトーシスの早い病期で、ラミンは分解される（Ｎｅａｍａｔｉ ｅｔ ａｌ．１９９５）（Ｓａｔｏ ｅｔ ａｌ．２００８ｂ；Ｓａｔｏ ｅｔ ａｌ．２００８ａ；Ｓａｔｏ ｅｔ ａｌ．２００９）。ＬＭＮＢ１は、本質的に正常な体細胞すべてである程度発現し、予備研究では胃癌など一部のがんの発生中に低減される可能性がある（Ｍｏｓｓ ｅｔ ａｌ．１９９９）。肝細胞癌のような他のがんで、ＬＭＮＢ１がダウンレギュレートされ、腫瘍病期、サイズ、およびリンパ節転移数と正の相関を示すことが見出された（Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．２００２）。
ラミンＢ１は、核ラミナ基質のタンパク質であり、核安定性、クロマチン構造および遺伝子発現に関与している。アポトーシスの早い病期で、ラミンは分解される（Ｎｅａｍａｔｉ ｅｔ ａｌ．１９９５）（Ｓａｔｏ ｅｔ ａｌ．２００８ｂ；Ｓａｔｏ ｅｔ ａｌ．２００８ａ；Ｓａｔｏ ｅｔ ａｌ．２００９）。ＬＭＮＢ１は、本質的に正常な体細胞すべてである程度発現し、予備研究では胃癌など一部のがんの発生中に低減される可能性がある（Ｍｏｓｓ ｅｔ ａｌ．１９９９）。肝細胞癌のような他のがんで、ＬＭＮＢ１がダウンレギュレートされ、腫瘍病期、サイズ、およびリンパ節転移数と正の相関を示すことが見出された（Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．２００２）。
【0142】
無翼型ＭＭＴＶ組込み部位ファミリー、メンバー５Ａ
ＷＮＴ５Ａは、発生プロセスと腫瘍形成に関与する分泌シグナル伝達タンパク質である。Ｆｒｉｚｚｌｅｄ受容体およびＬＲＰ５／ＬＲＰ６受容体を通じた標準的なＷＮＴ５Ａシグナル伝達は、幹細胞／前駆細胞を維持し、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ受容体およびＲＯＲ２／ＰＴＫ／ＲＹＫ受容体を通じた非標準的なＷＮＴ５Ａシグナル伝達は、例えば腫瘍と間質細胞の接触面の組織極性、細胞接着または運動を制御し、浸潤に導く（Ｋａｔｏｈ ａｎｄ Ｋａｔｏｈ，２００７）。一部のがんでは腫瘍サプレッサーである可能性があるが、胃癌など他のがんではアップレギュレートされ、進行と転移に寄与し、予後不良に導く（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０）（Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００９）（Ｋｕｒａｙｏｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００６）。
ＷＮＴ５Ａは、発生プロセスと腫瘍形成に関与する分泌シグナル伝達タンパク質である。Ｆｒｉｚｚｌｅｄ受容体およびＬＲＰ５／ＬＲＰ６受容体を通じた標準的なＷＮＴ５Ａシグナル伝達は、幹細胞／前駆細胞を維持し、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ受容体およびＲＯＲ２／ＰＴＫ／ＲＹＫ受容体を通じた非標準的なＷＮＴ５Ａシグナル伝達は、例えば腫瘍と間質細胞の接触面の組織極性、細胞接着または運動を制御し、浸潤に導く（Ｋａｔｏｈ ａｎｄ Ｋａｔｏｈ，２００７）。一部のがんでは腫瘍サプレッサーである可能性があるが、胃癌など他のがんではアップレギュレートされ、進行と転移に寄与し、予後不良に導く（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０）（Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００９）（Ｋｕｒａｙｏｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００６）。
【0143】
線維芽球活性化タンパク質α（ＦＡＰ）
ＦＡＰは内在性膜ゲラチナーゼである。そのセリンプロテアーゼ推定活性は、発生、組織修復、および上皮癌形成中で、線維芽球成長または上皮細胞－間葉細胞相互作用をコントロールするのに役割を果たす可能性がある（Ｓｃａｎｌａｎ ｅｔ ａｌ．１９９４）。ＦＡＰは、細胞接着および遊走プロセス、ＥＣＭ成分の迅速な分解を通じて、がん成長、転移および血管新生に役割を有する可能性がある。ＦＡＰは、ＥＣＭを浸潤する腫瘍細胞上、反応活性ながん関連線維芽球、および血管新生に関与する内皮細胞に存在するが、同じタイプでも不活性細胞には存在しない。（Ｄｏｌｚｎｉｇ ｅｔ ａｌ．２００５；Ｋｅｎｎｅｄｙ ｅｔ ａｌ．２００９；Ｒｅｔｔｉｇ ｅｔ ａｌ．１９９３；Ｒｅｔｔｉｇ ｅｔ ａｌ．１９９４；Ｓｃａｎｌａｎ ｅｔ ａｌ．１９９４；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．０１０）．ＦＡＰ発現は、胃癌細胞および関連する間質腺芽球で見出される（Ｚｈｉ ｅｔ ａｌ．２０１０）（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．２００６）（Ｍｏｒｉ ｅｔ ａｌ．２００４；Ｏｋａｄａ ｅｔ ａｌ．２００３）。マウスモデルにおいて、ＦＡＰ発現細胞は、腫瘍微小環境の非冗長、免疫抑制成分であることが示された（Ｋｒａｍａｎ ｅｔ ａｌ．２０１０）。腫瘍予防接種のマウスモデルでは、ＦＡＰはＣＤ８＋およびＣＤ４＋Ｔ細胞応答へのターゲットとして使用することに成功した（Ｌｏｅｆｆｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２００６；Ｗｅｎ ｅｔ ａｌ．２０１０）（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．２００５）（Ｆａｓｓｎａｃｈｔ ｅｔ ａｌ．２００５）。
ＦＡＰは内在性膜ゲラチナーゼである。そのセリンプロテアーゼ推定活性は、発生、組織修復、および上皮癌形成中で、線維芽球成長または上皮細胞－間葉細胞相互作用をコントロールするのに役割を果たす可能性がある（Ｓｃａｎｌａｎ ｅｔ ａｌ．１９９４）。ＦＡＰは、細胞接着および遊走プロセス、ＥＣＭ成分の迅速な分解を通じて、がん成長、転移および血管新生に役割を有する可能性がある。ＦＡＰは、ＥＣＭを浸潤する腫瘍細胞上、反応活性ながん関連線維芽球、および血管新生に関与する内皮細胞に存在するが、同じタイプでも不活性細胞には存在しない。（Ｄｏｌｚｎｉｇ ｅｔ ａｌ．２００５；Ｋｅｎｎｅｄｙ ｅｔ ａｌ．２００９；Ｒｅｔｔｉｇ ｅｔ ａｌ．１９９３；Ｒｅｔｔｉｇ ｅｔ ａｌ．１９９４；Ｓｃａｎｌａｎ ｅｔ ａｌ．１９９４；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．０１０）．ＦＡＰ発現は、胃癌細胞および関連する間質腺芽球で見出される（Ｚｈｉ ｅｔ ａｌ．２０１０）（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．２００６）（Ｍｏｒｉ ｅｔ ａｌ．２００４；Ｏｋａｄａ ｅｔ ａｌ．２００３）。マウスモデルにおいて、ＦＡＰ発現細胞は、腫瘍微小環境の非冗長、免疫抑制成分であることが示された（Ｋｒａｍａｎ ｅｔ ａｌ．２０１０）。腫瘍予防接種のマウスモデルでは、ＦＡＰはＣＤ８＋およびＣＤ４＋Ｔ細胞応答へのターゲットとして使用することに成功した（Ｌｏｅｆｆｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２００６；Ｗｅｎ ｅｔ ａｌ．２０１０）（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．２００５）（Ｆａｓｓｎａｃｈｔ ｅｔ ａｌ．２００５）。
【0144】
コートマータンパク質複合体サブニットγ（ＣＯＰＧ）；
コートマータンパク質複合体サブニットγ２（ＣＯＰＧ２）；
コートマータンパク質複合体サブニットβ１（ＣＯＰＧ１）
ＣＯＰＧ、ＣＯＰＧ２およびＣＯＰＢ１は、非クラスリン被覆小胞に関連するコートタンパク質複合体１（ＣＯＰＩ）とも呼ばれるコートマー複合体のサブユニットである。ＣＯＰＩ被覆小胞はゴルジ体からＥＲへの逆輸送と内部ゴルジ体の運搬を媒介する（Ｗａｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００４）。順行性輸送にも関与している可能性がある（Ｎｉｃｋｅｌ ｅｔ ａｌ．，１９９８）。逆行性輸送は、特に、ＣＯＰＧと結合するＥＧＦＲのＥＧＦ依存性核輸送を調節する（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＣＯＰＧは、肺癌細胞および肺癌関連微小管内皮細胞で過剰発現することが見出された（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，２００８）。
偏在的に発現したＣＯＰＧ２の配列は、８０％ＧＯＰＧと一致している（Ｂｌａｇｉｔｋｏ ｅｔ ａｌ．，１９９９）。ＣＯＰＧ２は、ＧＯＰＧの代わりにＣＯＰＩ様複合体を形成し、それはおそらく機能的に重複している（Ｆｕｔａｔｓｕｍｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，２０００）。
細胞株を発現する、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）のＣＯＰＢ１ノックダウンは、コートマー複合体が細胞膜へのＣＲＴＲ輸送に関与していることを示唆した（Ｄｅｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９２）（Ｂａｎｎｙｋｈ ｅｔ ａｌ．，２０００）。
コートマータンパク質複合体サブニットγ２（ＣＯＰＧ２）；
コートマータンパク質複合体サブニットβ１（ＣＯＰＧ１）
ＣＯＰＧ、ＣＯＰＧ２およびＣＯＰＢ１は、非クラスリン被覆小胞に関連するコートタンパク質複合体１（ＣＯＰＩ）とも呼ばれるコートマー複合体のサブユニットである。ＣＯＰＩ被覆小胞はゴルジ体からＥＲへの逆輸送と内部ゴルジ体の運搬を媒介する（Ｗａｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００４）。順行性輸送にも関与している可能性がある（Ｎｉｃｋｅｌ ｅｔ ａｌ．，１９９８）。逆行性輸送は、特に、ＣＯＰＧと結合するＥＧＦＲのＥＧＦ依存性核輸送を調節する（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＣＯＰＧは、肺癌細胞および肺癌関連微小管内皮細胞で過剰発現することが見出された（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，２００８）。
偏在的に発現したＣＯＰＧ２の配列は、８０％ＧＯＰＧと一致している（Ｂｌａｇｉｔｋｏ ｅｔ ａｌ．，１９９９）。ＣＯＰＧ２は、ＧＯＰＧの代わりにＣＯＰＩ様複合体を形成し、それはおそらく機能的に重複している（Ｆｕｔａｔｓｕｍｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，２０００）。
細胞株を発現する、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）のＣＯＰＢ１ノックダウンは、コートマー複合体が細胞膜へのＣＲＴＲ輸送に関与していることを示唆した（Ｄｅｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９２）（Ｂａｎｎｙｋｈ ｅｔ ａｌ．，２０００）。
【0145】
ユビキチン共役酵素Ｅ２Ｓ（ＵＢＥ２Ｓ）
ＵＢＥ２Ｓは、後期促進複合体（ＡＰＣ）、すなわち細胞周期調節因子をターゲットとすることにより、分裂終了とＧ１を調節するＥ３ユビキチンリガーゼの補助因子である。基質が他の成分によって前もってユビキチン化されていると、ＵＢＥ２Ｓは、ユビキチン鎖を伸長させる（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＵＢＥ２Ｓはまた、ＶＨＬタンパク質をプロテアソーム分解のターゲットとし、その結果ＨＩＦ－１αを安定化し（Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．，２００８）、場合によって増殖、上皮間葉移行、および転移を支援する（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００９）（Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００６）。ＵＢＥ２Ｓは、いくつかのがんの実体で過剰発現する。
ＵＢＥ２Ｓは、後期促進複合体（ＡＰＣ）、すなわち細胞周期調節因子をターゲットとすることにより、分裂終了とＧ１を調節するＥ３ユビキチンリガーゼの補助因子である。基質が他の成分によって前もってユビキチン化されていると、ＵＢＥ２Ｓは、ユビキチン鎖を伸長させる（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＵＢＥ２Ｓはまた、ＶＨＬタンパク質をプロテアソーム分解のターゲットとし、その結果ＨＩＦ－１αを安定化し（Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．，２００８）、場合によって増殖、上皮間葉移行、および転移を支援する（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００９）（Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００６）。ＵＢＥ２Ｓは、いくつかのがんの実体で過剰発現する。
【0146】
ケネシンファミリーメンバー１１（ＫＩＦ１１）
ＫＩＦ１１は、双極有糸分裂紡錘体の集合に必要とされる。いくつかのがんでアップレギュレートされることが見出され、臨床病理学的パラメータと相関することが多い（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１０）（Ｐｅｙｒｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。潜在的抗がん剤として開発された、Ｓ－トリチル－Ｌ－システイン（ＳＴＬＣ）様ＫＩＦ１１低分子阻害剤は、有糸分裂で細胞を停止し、がん細胞のアポトーシスを促進する（Ｔｓｕｉ ｅｔ ａｌ．，２００９）（Ｗｉｌｔｓｈｉｒｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０）（Ｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。臨床では、ＫＩＦ１１阻害剤は低い活性のみ示した（Ｋａａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｔｕｎｑｕｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｗｉｌｔｓｈｉｒｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｚｈａｎｇ ａｎｄ Ｘｕ，２００８）。
ＫＩＦ１１は、双極有糸分裂紡錘体の集合に必要とされる。いくつかのがんでアップレギュレートされることが見出され、臨床病理学的パラメータと相関することが多い（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１０）（Ｐｅｙｒｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。潜在的抗がん剤として開発された、Ｓ－トリチル－Ｌ－システイン（ＳＴＬＣ）様ＫＩＦ１１低分子阻害剤は、有糸分裂で細胞を停止し、がん細胞のアポトーシスを促進する（Ｔｓｕｉ ｅｔ ａｌ．，２００９）（Ｗｉｌｔｓｈｉｒｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０）（Ｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。臨床では、ＫＩＦ１１阻害剤は低い活性のみ示した（Ｋａａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｔｕｎｑｕｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｗｉｌｔｓｈｉｒｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｚｈａｎｇ ａｎｄ Ｘｕ，２００８）。
【0147】
ディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼドメイン８（ＡＤＡＭ８）
ＡＤＡＭ８は最初免疫特異的ＡＤＡＭであると考えられたが、がんや喘息のような呼吸器疾患など炎症およびＥＣＭリモデリングを含む状態で、頻繁に他の細胞タイプでも認められた（Ｋｏｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２００９）。ＡＤＡＭ８など多数のＡＤＡＭ種がヒト悪性腫瘍で発現し、そこでは成長因子活性やインテグリン機能の調節に関与し、細胞成長や浸潤の促進に導くが、これらの正確なメカニズムは現在明らかではない（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ ａｎｄ Ｏｋａｄａ ２００７）。マウスの胃腫瘍では、おそらくＥＧＦＲシグナル伝達が高められたために、ＡＤＡＭ８と他のＡＤＡＭが増大した（Ｏｓｈｉｍａ ｅｔ ａｌ．２０１１）。
細胞周期調節因子６ホモログ（出芽酵母）（ＣＤＣ６）
ＣＤＣ６はＤＮＡ複製の開始に不可欠である。Ｇ１相中は核に存在するが、Ｓ相の開始時に細胞質に転座する。ＣＤＣ６はＡＴＲとの相互作用を通じて複製チェックポイントの活性化を調節する（Ｙｏｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．２０１０）。ＣＤＣ６の脱調節は、３つの重要な腫瘍サプレッサー遺伝子をコード化するＩＮＫ４／ＡＲＦ遺伝子座の不活性化を引き起こす可能性があり、このうちｐ１６ＩＮＫ４ａとｐ１５ＩＮＫ４ｂは両方とも網膜芽腫経路の活性化因子であり、ＡＲＦはｐ５３の活性化因子である（Ｇｏｎｚａｌｅｚ ｅｔ ａｌ．２００６）。
ＣＤＣ６のｓｉＲＮＡノックダウンは増殖を防止し、アポトーシスを促進する（Ｌａｕ ｅｔ ａｌ．２００６）。ＣＤＣ６は、胃癌などの癌でアップレギュレートされる（Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．２００７）（Ｔｓｕｋａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．２００８）
ＡＤＡＭ８は最初免疫特異的ＡＤＡＭであると考えられたが、がんや喘息のような呼吸器疾患など炎症およびＥＣＭリモデリングを含む状態で、頻繁に他の細胞タイプでも認められた（Ｋｏｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２００９）。ＡＤＡＭ８など多数のＡＤＡＭ種がヒト悪性腫瘍で発現し、そこでは成長因子活性やインテグリン機能の調節に関与し、細胞成長や浸潤の促進に導くが、これらの正確なメカニズムは現在明らかではない（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ ａｎｄ Ｏｋａｄａ ２００７）。マウスの胃腫瘍では、おそらくＥＧＦＲシグナル伝達が高められたために、ＡＤＡＭ８と他のＡＤＡＭが増大した（Ｏｓｈｉｍａ ｅｔ ａｌ．２０１１）。
細胞周期調節因子６ホモログ（出芽酵母）（ＣＤＣ６）
ＣＤＣ６はＤＮＡ複製の開始に不可欠である。Ｇ１相中は核に存在するが、Ｓ相の開始時に細胞質に転座する。ＣＤＣ６はＡＴＲとの相互作用を通じて複製チェックポイントの活性化を調節する（Ｙｏｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．２０１０）。ＣＤＣ６の脱調節は、３つの重要な腫瘍サプレッサー遺伝子をコード化するＩＮＫ４／ＡＲＦ遺伝子座の不活性化を引き起こす可能性があり、このうちｐ１６ＩＮＫ４ａとｐ１５ＩＮＫ４ｂは両方とも網膜芽腫経路の活性化因子であり、ＡＲＦはｐ５３の活性化因子である（Ｇｏｎｚａｌｅｚ ｅｔ ａｌ．２００６）。
ＣＤＣ６のｓｉＲＮＡノックダウンは増殖を防止し、アポトーシスを促進する（Ｌａｕ ｅｔ ａｌ．２００６）。ＣＤＣ６は、胃癌などの癌でアップレギュレートされる（Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．２００７）（Ｔｓｕｋａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．２００８）
【0148】
Ｆ２Ｒ凝固因子ＩＩ（トロンビン）受容体（Ｆ２Ｒ）
Ｆ２Ｒはプロテイナーゼ活性化受容体（ＰＡＲ１）とも呼ばれ、Ｇタンパク質共役型受容体である。ＰＡＲ１、ＰＡＲ２、およびＰＡＲ４によるシグナルは、カルシウム放出またはマイトジェン活性化タンパク質キナーゼの活性化を調節し、血小板凝集、血管弛緩、細胞増殖、サイトカイン放出および炎症を導く（Ｏｉｋｏｎｏｍｏｐｏｕｌｏｕ ｅｔ ａｌ．２０１０）。Ｆ２Ｒは、内皮細胞および腫瘍細胞の増殖と血管新生に関与すると考えられ、浸潤および転移腫瘍の多くのタイプで過剰発現する。発現レベルは癌の浸潤性の割合と直接相関がある（Ｇａｒｃｉａ－Ｌｏｐｅｚ ｅｔ ａｌ．２０１０）（Ｌｕｒｊｅ ｅｔ ａｌ．２０１０）。胃癌細胞でＦ２Ｒが活性化すると、腫瘍細胞の成長と浸潤、例えば、ＮＦ－Ｂ、ＥＧＦＲ、およびテネイシン－Ｃ（ＴＮ－Ｃ）の過剰発現を促進する多数の応答が始動する可能性がある。従って、胃癌のＦ２Ｒ発現が、胃壁浸潤の深さ、腹膜播種、および予後不良に関連することが見出された（Ｆｕｊｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．２００８）。トロンビン受容体のＮ末端内でエピトープ（ＳＦＬＬＲＮＰＮ）を認識するマウスモノクローナル抗ヒトＰＡＲ１抗体（ＡＴＡＰ－２）は、ＰＡＲ１アゴニストペプチドＴＦＬＬＲＮＰＮＤＫと同様に説明された（Ｈｏｌｌｅｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｃｏｍｐｔｏｎ ２００２；Ｍａｒｉ ｅｔ ａｌ．１９９６；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．１９９５）。
Ｆ２Ｒはプロテイナーゼ活性化受容体（ＰＡＲ１）とも呼ばれ、Ｇタンパク質共役型受容体である。ＰＡＲ１、ＰＡＲ２、およびＰＡＲ４によるシグナルは、カルシウム放出またはマイトジェン活性化タンパク質キナーゼの活性化を調節し、血小板凝集、血管弛緩、細胞増殖、サイトカイン放出および炎症を導く（Ｏｉｋｏｎｏｍｏｐｏｕｌｏｕ ｅｔ ａｌ．２０１０）。Ｆ２Ｒは、内皮細胞および腫瘍細胞の増殖と血管新生に関与すると考えられ、浸潤および転移腫瘍の多くのタイプで過剰発現する。発現レベルは癌の浸潤性の割合と直接相関がある（Ｇａｒｃｉａ－Ｌｏｐｅｚ ｅｔ ａｌ．２０１０）（Ｌｕｒｊｅ ｅｔ ａｌ．２０１０）。胃癌細胞でＦ２Ｒが活性化すると、腫瘍細胞の成長と浸潤、例えば、ＮＦ－Ｂ、ＥＧＦＲ、およびテネイシン－Ｃ（ＴＮ－Ｃ）の過剰発現を促進する多数の応答が始動する可能性がある。従って、胃癌のＦ２Ｒ発現が、胃壁浸潤の深さ、腹膜播種、および予後不良に関連することが見出された（Ｆｕｊｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．２００８）。トロンビン受容体のＮ末端内でエピトープ（ＳＦＬＬＲＮＰＮ）を認識するマウスモノクローナル抗ヒトＰＡＲ１抗体（ＡＴＡＰ－２）は、ＰＡＲ１アゴニストペプチドＴＦＬＬＲＮＰＮＤＫと同様に説明された（Ｈｏｌｌｅｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｃｏｍｐｔｏｎ ２００２；Ｍａｒｉ ｅｔ ａｌ．１９９６；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．１９９５）。
【0149】
オルファクトメジン４（ＯＬＦＭ４）
ＯＬＦＭ４はその機能の大部分は未知であり、炎症した大腸上皮および多数のヒト腫瘍タイプ、特に消化器系の腫瘍で過剰発現する（Ｋｏｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ＯＬＦＭ４は、ヒト腸内の幹細胞の強固なマーカーであり、結腸直腸癌細胞のサブセットをマークする（ｖａｎ ｄｅｒ Ｆｌｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＯＬＦＭ４は、アポトーシス促進タンパク質ＧＲＩＭ－１９を阻害し（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００４）（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０）、細胞周期を調節し、さらにがん細胞増殖でＳ相の移行を促進する。さらに、ＯＬＦＭ４は、がん接着および転移と関連している（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，２０１１ｂ）。マウス前立腺腫瘍細胞中でＯＬＦＭ４の過剰発現を強制すると、同系宿主でより迅速な腫瘍形成に至った（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００４）。ＯＬＦＭ４は、ＧＣで過剰発現することが見出された（Ａｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００６）。ＯＬＦＭ４発現の阻害は、胃癌細胞中の細胞毒性薬の存在下で、アポトーシスを誘発する可能性もある（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。手術前の胃癌患者におけるＯＬＦＭ４の血清濃度も、健常ドナーに比べて上昇した（Ｏｕｅ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＯＬＦＭ４は、レチノイン酸（ＲＡ）および脱メチル化剤５－アザ－２’－デオキシシチジンの新規ターゲット遺伝子として同定された。これらの２つの薬剤は、ある種の骨髄性白血病患者の治療に効果的であることが証明された（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。
ＯＬＦＭ４はその機能の大部分は未知であり、炎症した大腸上皮および多数のヒト腫瘍タイプ、特に消化器系の腫瘍で過剰発現する（Ｋｏｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ＯＬＦＭ４は、ヒト腸内の幹細胞の強固なマーカーであり、結腸直腸癌細胞のサブセットをマークする（ｖａｎ ｄｅｒ Ｆｌｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＯＬＦＭ４は、アポトーシス促進タンパク質ＧＲＩＭ－１９を阻害し（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００４）（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０）、細胞周期を調節し、さらにがん細胞増殖でＳ相の移行を促進する。さらに、ＯＬＦＭ４は、がん接着および転移と関連している（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，２０１１ｂ）。マウス前立腺腫瘍細胞中でＯＬＦＭ４の過剰発現を強制すると、同系宿主でより迅速な腫瘍形成に至った（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００４）。ＯＬＦＭ４は、ＧＣで過剰発現することが見出された（Ａｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００６）。ＯＬＦＭ４発現の阻害は、胃癌細胞中の細胞毒性薬の存在下で、アポトーシスを誘発する可能性もある（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。手術前の胃癌患者におけるＯＬＦＭ４の血清濃度も、健常ドナーに比べて上昇した（Ｏｕｅ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＯＬＦＭ４は、レチノイン酸（ＲＡ）および脱メチル化剤５－アザ－２’－デオキシシチジンの新規ターゲット遺伝子として同定された。これらの２つの薬剤は、ある種の骨髄性白血病患者の治療に効果的であることが証明された（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。
【0150】
Ｔｈｙ－１細胞表面抗体（ＴＨＹ）
Ｔｈｙ－１（ＣＤ９０）は、Ｔ細胞、ニューロン、内皮細胞および線維芽細胞など、多数の細胞タイプで見出されたＧＰＩ固定糖タンパク質である。Ｔｈｙ－１は、接着、神経再生、腫瘍成長、腫瘍抑制、遊走、細胞死およびＴ細胞活性化などのプロセスに関与する。（Ｒｅｇｅ ａｎｄ Ｈａｇｏｏｄ ２００６ｂ；Ｒｅｇｅ ａｎｄ Ｈａｇｏｏｄ ２００６ａ）（Ｊｕｒｉｓｉｃ ｅｔ ａｌ．２０１０）。Ｔｈｙ－１は、成人の血管形成マーカーであるように見えるが、胎児の血管形成マーカーにはならない（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．１９９８）。さらに、様々な種類の幹細胞のマーカーとして考えられた（間葉幹細胞、肝幹細胞（「卵形細胞」）（Ｍａｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２００６）、ケラチノサイト幹細胞（Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．２００６）および造血幹細胞（Ｙａｍａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．２００９））。Ｔｈｙ－１は胃癌とＧＩＳＴなどのいくつかの癌でアップレギュレートされ、そのためマーカーであると提案された（Ｙａｎｇ ａｎｄ Ｃｈｕｎｇ ２００８；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１０）（Ｏｉｋｏｎｏｍｏｕ ｅｔ ａｌ．２００７）。
中心体タンパク質２５０ｋＤａ（ＣＥＰ２５０）
Ｔｈｙ－１（ＣＤ９０）は、Ｔ細胞、ニューロン、内皮細胞および線維芽細胞など、多数の細胞タイプで見出されたＧＰＩ固定糖タンパク質である。Ｔｈｙ－１は、接着、神経再生、腫瘍成長、腫瘍抑制、遊走、細胞死およびＴ細胞活性化などのプロセスに関与する。（Ｒｅｇｅ ａｎｄ Ｈａｇｏｏｄ ２００６ｂ；Ｒｅｇｅ ａｎｄ Ｈａｇｏｏｄ ２００６ａ）（Ｊｕｒｉｓｉｃ ｅｔ ａｌ．２０１０）。Ｔｈｙ－１は、成人の血管形成マーカーであるように見えるが、胎児の血管形成マーカーにはならない（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．１９９８）。さらに、様々な種類の幹細胞のマーカーとして考えられた（間葉幹細胞、肝幹細胞（「卵形細胞」）（Ｍａｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２００６）、ケラチノサイト幹細胞（Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．２００６）および造血幹細胞（Ｙａｍａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．２００９））。Ｔｈｙ－１は胃癌とＧＩＳＴなどのいくつかの癌でアップレギュレートされ、そのためマーカーであると提案された（Ｙａｎｇ ａｎｄ Ｃｈｕｎｇ ２００８；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１０）（Ｏｉｋｏｎｏｍｏｕ ｅｔ ａｌ．２００７）。
中心体タンパク質２５０ｋＤａ（ＣＥＰ２５０）
【0151】
Ｃｅｐ２５０は、微小管形成中心の粘着に関与している（Ｍａｙｏｒ ｅｔ ａｌ．，２０００）。Ｃｅｐ２５０は、共局在化すると中心体Ｎｅｋ２関連タンパク質またはＣ－Ｎａｐ１とも呼ばれ、セリン／スレオニンキナーゼＮｅｋ２の基質である。Ｎｅｋ２キナーゼとその基質は、中心体間の結合を調節する（Ｂａｈｍａｎｙａｒ ｅｔ ａｌ．，２００８）。有糸分裂の開始時に、中心体が双極紡錘体形成を分離すると、Ｃ－Ｎａｐ１はリン酸化され、続いて中心体から解離する。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験で、Ｃｅｐ２５０の過剰発現は中心体の微小管形成を弱めることを示した（Ｍａｙｏｒ ｅｔ ａｌ．，２００２）。
【0152】
低酸素誘導因子１、αサブユニット（塩基性ヘリックスループヘリックス転写因子）（ＨＩＦ１Ａ）
ＨＩＦ１Ａは、低酸素誘導因子の酸素感受性サブユニット（ＨＩＦ）、すなわち腫瘍で頻繁に認められる低酸素条件下で活性な転写因子である。生存、糖代謝、浸潤、転移および血管新生（例、ＶＥＧＦ）に関与する６０個を超える遺伝子の転写を媒介する。ＨＩＦ１は多数のがんで過剰発現し、予後不良に関連することが多く、薬理学的処置の興味深いターゲットと考えられている（Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．２００５；Ｑｕｉｎｔｅｒｏ ｅｔ ａｌ．２００４；Ｓｔｏｅｌｔｚｉｎｇ ｅｔ ａｌ．２００４）（Ｚｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．１９９９）。
胃癌では、ＨＩＦ１Ａは血管新生（Ｎａｍ ｅｔ ａｌ．２０１１）に寄与し、腫瘍サイズ、低分化、生存率が短い腫瘍病期（Ｑｉｕ ｅｔ ａｌ．２０１１）および転移（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１０）と相関している（Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．２００６；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．２００９；Ｏｈ ｅｔ ａｌ．２００８；Ｒｕ ｅｔ ａｌ．２００７）。薬物誘発アポトーシスの阻害による５－ＦＵのような化学療法剤への耐性、および細胞内薬物蓄積の減少に導くとも考えらている（Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．２００９）（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．２００８）。ＨＩＦ－１α阻害剤２－メトキシ－エストラジオールは胃癌細胞の転移特性を有意に低減させた（Ｒｏｈｗｅｒ ｅｔ ａｌ．２００９）。
ＨＩＦ１Ａは、低酸素誘導因子の酸素感受性サブユニット（ＨＩＦ）、すなわち腫瘍で頻繁に認められる低酸素条件下で活性な転写因子である。生存、糖代謝、浸潤、転移および血管新生（例、ＶＥＧＦ）に関与する６０個を超える遺伝子の転写を媒介する。ＨＩＦ１は多数のがんで過剰発現し、予後不良に関連することが多く、薬理学的処置の興味深いターゲットと考えられている（Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．２００５；Ｑｕｉｎｔｅｒｏ ｅｔ ａｌ．２００４；Ｓｔｏｅｌｔｚｉｎｇ ｅｔ ａｌ．２００４）（Ｚｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．１９９９）。
胃癌では、ＨＩＦ１Ａは血管新生（Ｎａｍ ｅｔ ａｌ．２０１１）に寄与し、腫瘍サイズ、低分化、生存率が短い腫瘍病期（Ｑｉｕ ｅｔ ａｌ．２０１１）および転移（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１０）と相関している（Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．２００６；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．２００９；Ｏｈ ｅｔ ａｌ．２００８；Ｒｕ ｅｔ ａｌ．２００７）。薬物誘発アポトーシスの阻害による５－ＦＵのような化学療法剤への耐性、および細胞内薬物蓄積の減少に導くとも考えらている（Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．２００９）（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．２００８）。ＨＩＦ－１α阻害剤２－メトキシ－エストラジオールは胃癌細胞の転移特性を有意に低減させた（Ｒｏｈｗｅｒ ｅｔ ａｌ．２００９）。
【0153】
ｖ－Ｋｉ－ｒａｓ２Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ（ＫＲＡＳ）
ＫＲＡＳは、低分子ＧＴＰアーゼスーパーファミリーのメンバーであり、発がん性の可能性のあるＭＡＰＫおよびＡＫＴによる媒介経路のような、多数のシグナル変換経路の早期段階に関与するがん原遺伝子である。単一アミノ酸の置換により、突然変異が活性化に至り、結果として、胃癌を含む様々な悪性腫瘍で重要な役割を果たす形質転換タンパク質となる（Ｃａｐｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．，１９９１）ＫＲＡＳの発がん突然変異は、胃癌ではめったに起こらない。胃癌のサブセットで、ＫＲＡＳ遺伝子座が増幅され、その結果ＫＲＡＳタンパク質が過剰発現する。そのため、遺伝子増幅は、胃癌におけるＫＲＡＳの過剰活性化の分子的基礎を形成する可能性が高い（Ｍｉｔａ ｅｔ ａｌ．，２００９）。変異体ＫＲＡＳの対立遺伝子は、低酸素症由来ＶＥＧＦの誘発に寄与する（Ｋｉｋｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｚｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。変異したＫＲＡＳはまた、がん患者の血清または血漿で検出することもでき、そのため容易に入手可能な腫瘍マーカーとして示唆された（Ｓｏｒｅｎｓｏｎ，２０００）。ペプチドＫＲＡＳ－００１は、２つのスプライス変異体、ＮＰ＿００４９７６（アミノ酸１８８個）とスプライス変異体からではないＮＰ＿２０３５２４（アミノ酸１８９個）のたった１つから誘導される。スプライス変異体は、その最後のエクソンと異なり、ＫＲＡＳ－００１が存在する。
ＫＲＡＳは、低分子ＧＴＰアーゼスーパーファミリーのメンバーであり、発がん性の可能性のあるＭＡＰＫおよびＡＫＴによる媒介経路のような、多数のシグナル変換経路の早期段階に関与するがん原遺伝子である。単一アミノ酸の置換により、突然変異が活性化に至り、結果として、胃癌を含む様々な悪性腫瘍で重要な役割を果たす形質転換タンパク質となる（Ｃａｐｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．，１９９１）ＫＲＡＳの発がん突然変異は、胃癌ではめったに起こらない。胃癌のサブセットで、ＫＲＡＳ遺伝子座が増幅され、その結果ＫＲＡＳタンパク質が過剰発現する。そのため、遺伝子増幅は、胃癌におけるＫＲＡＳの過剰活性化の分子的基礎を形成する可能性が高い（Ｍｉｔａ ｅｔ ａｌ．，２００９）。変異体ＫＲＡＳの対立遺伝子は、低酸素症由来ＶＥＧＦの誘発に寄与する（Ｋｉｋｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｚｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。変異したＫＲＡＳはまた、がん患者の血清または血漿で検出することもでき、そのため容易に入手可能な腫瘍マーカーとして示唆された（Ｓｏｒｅｎｓｏｎ，２０００）。ペプチドＫＲＡＳ－００１は、２つのスプライス変異体、ＮＰ＿００４９７６（アミノ酸１８８個）とスプライス変異体からではないＮＰ＿２０３５２４（アミノ酸１８９個）のたった１つから誘導される。スプライス変異体は、その最後のエクソンと異なり、ＫＲＡＳ－００１が存在する。
【0154】
非ＳＭＣＩコンデンシン複合体、サブユニットＧ（ＮＣＡＰＧ）
ＮＣＡＰＧは、コンデンシンＩ複合体の一部であり、染色体構造維持（ＳＭＣ）タンパク質と非ＳＭＣタンパク質から構成され、有糸分裂中に染色体の縮合と分離を調節する（Ｓｅｉｐｏｌｄ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＮＣＡＰＧの過剰発現は、鼻咽頭癌（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０）、肝細胞癌（Ｓａｔｏｗ ｅｔ ａｌ．，２０１０）およびメラノーマ（Ｒｙｕ ｅｔ ａｌ．，２００７）など、多数の腫瘍で認められた。正常組織の間で、ＮＣＡＰＧは精巣で最も高い発現を示した。増殖マーカーおよびがんの予後指標の可能性があると示唆された（Ｊａｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０００）。
ＮＣＡＰＧは、コンデンシンＩ複合体の一部であり、染色体構造維持（ＳＭＣ）タンパク質と非ＳＭＣタンパク質から構成され、有糸分裂中に染色体の縮合と分離を調節する（Ｓｅｉｐｏｌｄ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＮＣＡＰＧの過剰発現は、鼻咽頭癌（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０）、肝細胞癌（Ｓａｔｏｗ ｅｔ ａｌ．，２０１０）およびメラノーマ（Ｒｙｕ ｅｔ ａｌ．，２００７）など、多数の腫瘍で認められた。正常組織の間で、ＮＣＡＰＧは精巣で最も高い発現を示した。増殖マーカーおよびがんの予後指標の可能性があると示唆された（Ｊａｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０００）。
【0155】
トポイソメラーゼ（ＤＮＡ）ＩＩα（ＴＯＰ２Ａ）およびトポイソメラーゼ（ＤＮＡ）ＩＩβ（ＴＯＰ２Ｂ）
ＴＯＰ２ＡとＴＯＰ２Ｂは、ＤＮＡトポイソメラーゼの高相同性アイソフォームをコード化し、ＤＮＡトポイソメラーゼは、転写中にＤＮＡのトポロジー状態を制御し変化させ、染色体縮合、染色分体の分離、複製および転写に関与するトポイトメラーゼは、アンスラサイクリンのようないくつかの抗がん剤のターゲットであり、様々な突然変異が薬剤耐性に関与していた（Ｋｅｌｌｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００２）（Ｊａｒｖｉｎｅｎ ａｎｄ Ｌｉｕ，２００６）。ＴＯＰ２Ａ（ＴＯＰ２Ｂではなく）は細胞増殖に不可欠である。ＨＥＲ２がん遺伝子に隣接して存在し、ＨＥＲ２増幅乳房腫瘍の大半で増幅されるが、ＨＥＲ２増幅がなくとも（Ｊａｒｖｉｎｅｎ ａｎｄ Ｌｉｕ，２００３）、さらに多数の他の腫瘍実体においても増幅される。胃癌のサブセットでＴＯＰ２Ａは、増幅、過剰発現され、それはＨＥＲ２と共に起こることが多いことが見出された（Ｖａｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００２）（Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８）。
ＴＯＰ２ＡとＴＯＰ２Ｂは、ＤＮＡトポイソメラーゼの高相同性アイソフォームをコード化し、ＤＮＡトポイソメラーゼは、転写中にＤＮＡのトポロジー状態を制御し変化させ、染色体縮合、染色分体の分離、複製および転写に関与するトポイトメラーゼは、アンスラサイクリンのようないくつかの抗がん剤のターゲットであり、様々な突然変異が薬剤耐性に関与していた（Ｋｅｌｌｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００２）（Ｊａｒｖｉｎｅｎ ａｎｄ Ｌｉｕ，２００６）。ＴＯＰ２Ａ（ＴＯＰ２Ｂではなく）は細胞増殖に不可欠である。ＨＥＲ２がん遺伝子に隣接して存在し、ＨＥＲ２増幅乳房腫瘍の大半で増幅されるが、ＨＥＲ２増幅がなくとも（Ｊａｒｖｉｎｅｎ ａｎｄ Ｌｉｕ，２００３）、さらに多数の他の腫瘍実体においても増幅される。胃癌のサブセットでＴＯＰ２Ａは、増幅、過剰発現され、それはＨＥＲ２と共に起こることが多いことが見出された（Ｖａｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００２）（Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８）。
【0156】
ラミニン、γ２（ＬＡＭＣ２）
ラミニンは、基底膜の主な非コラーゲン構成成分である。細胞接着、分化、遊走、シグナル伝達、および転移に関与している。α３とβ３と共にγ２鎖はラミニン５を構成する。ＬＡＭＣ２はｉｎ ｖｉｖｏでヒトがんの浸潤成長を促進する。ヒトがんの浸潤の最前部で高く発現し、発現は予後不良と相関する（Ｔｓｕｂｏｔａ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ラミニン５のＭＭＰ－２発生開裂生成物は、ＥＧＦＲシグナル伝達を活性化させ、細胞の運動性を促進できる（Ｓｃｈｅｎｋ ｅｔ ａｌ．，２００３）。胃癌で、ＬＡＭＣ２はＥＧＦＲファミリーメンバーまたはＷｎｔ５ａによって誘発される可能性があり、浸潤活性は、ＬＡＭＣ２に依存することが示された（Ｔｓｕｂｏｔａ ｅｔ ａｌ．，２０１０）（Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００９）。
ラミニンは、基底膜の主な非コラーゲン構成成分である。細胞接着、分化、遊走、シグナル伝達、および転移に関与している。α３とβ３と共にγ２鎖はラミニン５を構成する。ＬＡＭＣ２はｉｎ ｖｉｖｏでヒトがんの浸潤成長を促進する。ヒトがんの浸潤の最前部で高く発現し、発現は予後不良と相関する（Ｔｓｕｂｏｔａ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ラミニン５のＭＭＰ－２発生開裂生成物は、ＥＧＦＲシグナル伝達を活性化させ、細胞の運動性を促進できる（Ｓｃｈｅｎｋ ｅｔ ａｌ．，２００３）。胃癌で、ＬＡＭＣ２はＥＧＦＲファミリーメンバーまたはＷｎｔ５ａによって誘発される可能性があり、浸潤活性は、ＬＡＭＣ２に依存することが示された（Ｔｓｕｂｏｔａ ｅｔ ａｌ．，２０１０）（Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００９）。
【0157】
アリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）
ＡＨＲはＴＣＤＤ（２，３，７，８－テトラクロロジベンゾ－ｐ－ジオキシン）のような平面の芳香族炭化水素に結合し、チトクロームＰ４５０酵素のような生体異物代謝酵素などの遺伝子転写を媒介する。細胞周期の進行にも役割を果たしている（Ｂａｒｈｏｏｖｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１０）。ジオキシンは腫瘍促進および抗アポトーシス機能を有するので、ＡｈＲはジオキシン腫瘍促進活性に部分的に関連すると考えられており、細胞－細胞接触、脱分化および運動性亢進の脱調節に導く可能性がある（Ｗａｔａｂｅ ｅｔ ａｌ．２０１０）（Ｄｉｅｔｒｉｃｈ ａｎｄ Ｋａｉｎａ ２０１０）（Ｍａｒｌｏｗｅ ｅｔ ａｌ．２００８）。ＡＨＲ発現は、ＴＧＦβによってダウンレギュレートされ（Ｄｏｈｒ ａｎｄ Ａｂｅｌ １９９７；Ｗｏｌｆｆ ｅｔ ａｌ．２００１）、Ｗｎｔまたはβカテニンシグナル伝達によって誘発される可能性がある（Ｃｈｅｓｉｒｅ ｅｔ ａｌ．２００４）。ＡＨＲの過剰発現は、胃癌など多数のがんで認められ、これらのがんでは頻繁にＣＹＰ１Ａ１発現と相関していた（Ｍａ ｅｔ ａｌ．２００６）。ＡＨＲの発現と核転座は正常組織よりも胃癌で高く、発現は発がん中徐々に増大した（Ｐｅｎｇ ｅｔ ａｌ．２００９ａ）。ＡｈＲ経路の活性化は、ＭＭＰ－９のｃ－Ｊｕｎ依存性誘発によると思われる、胃癌細胞の浸潤性を高めた（Ｐｅｎｇ ｅｔ ａｌ．２００９ｂ）。マウスモデルで、アリール炭化水素受容体（ＣＡ－ＡｈＲ）の構造的に活性な変異体が発現すると、その結果、死亡率上昇と関連する胃腫瘍が発生する（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２００２；Ｋｕｚｎｅｔｓｏｖ ｅｔ ａｌ．２００５）。一部の研究では腫瘍抑制活性を示しているので、がんにおけるＡｈＲの機能は曖昧であるようにみえる（Ｇｌｕｓｃｈｎａｉｄｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１０）（Ｆａｎ ｅｔ ａｌ．２０１０）。
ＡＨＲはＴＣＤＤ（２，３，７，８－テトラクロロジベンゾ－ｐ－ジオキシン）のような平面の芳香族炭化水素に結合し、チトクロームＰ４５０酵素のような生体異物代謝酵素などの遺伝子転写を媒介する。細胞周期の進行にも役割を果たしている（Ｂａｒｈｏｏｖｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１０）。ジオキシンは腫瘍促進および抗アポトーシス機能を有するので、ＡｈＲはジオキシン腫瘍促進活性に部分的に関連すると考えられており、細胞－細胞接触、脱分化および運動性亢進の脱調節に導く可能性がある（Ｗａｔａｂｅ ｅｔ ａｌ．２０１０）（Ｄｉｅｔｒｉｃｈ ａｎｄ Ｋａｉｎａ ２０１０）（Ｍａｒｌｏｗｅ ｅｔ ａｌ．２００８）。ＡＨＲ発現は、ＴＧＦβによってダウンレギュレートされ（Ｄｏｈｒ ａｎｄ Ａｂｅｌ １９９７；Ｗｏｌｆｆ ｅｔ ａｌ．２００１）、Ｗｎｔまたはβカテニンシグナル伝達によって誘発される可能性がある（Ｃｈｅｓｉｒｅ ｅｔ ａｌ．２００４）。ＡＨＲの過剰発現は、胃癌など多数のがんで認められ、これらのがんでは頻繁にＣＹＰ１Ａ１発現と相関していた（Ｍａ ｅｔ ａｌ．２００６）。ＡＨＲの発現と核転座は正常組織よりも胃癌で高く、発現は発がん中徐々に増大した（Ｐｅｎｇ ｅｔ ａｌ．２００９ａ）。ＡｈＲ経路の活性化は、ＭＭＰ－９のｃ－Ｊｕｎ依存性誘発によると思われる、胃癌細胞の浸潤性を高めた（Ｐｅｎｇ ｅｔ ａｌ．２００９ｂ）。マウスモデルで、アリール炭化水素受容体（ＣＡ－ＡｈＲ）の構造的に活性な変異体が発現すると、その結果、死亡率上昇と関連する胃腫瘍が発生する（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２００２；Ｋｕｚｎｅｔｓｏｖ ｅｔ ａｌ．２００５）。一部の研究では腫瘍抑制活性を示しているので、がんにおけるＡｈＲの機能は曖昧であるようにみえる（Ｇｌｕｓｃｈｎａｉｄｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１０）（Ｆａｎ ｅｔ ａｌ．２０１０）。
【0158】
ヒアルロン酸媒介運動性受容体（ＲＨＡＭＭ）（ＨＭＭＲ）
ＨＭＭＲは、細胞表面で発生し、そこでヒアルロン酸（ＨＡ）と結合しＨＡ受容体ＣＤ４４と相互作用する。この相互作用は細胞運動性、創傷治癒、および浸潤のようなプロセスで役割を果たしている（Ｇａｒｅｓ ａｎｄ Ｐｉｌａｒｓｋｉ，２０００）。細胞内でＨＭＭＲは、細胞骨格、微小管、中心体および有糸分裂紡錘体と関連し、有糸分裂紡錘体の完全性の制御に役割を果たしている。ＨＭＭＲは、いくつかのがん組織で過剰発現する（Ｓｏｈｒ ａｎｄ Ｅｎｇｅｌａｎｄ，２００８）。ＨＡは免疫攻撃からがん細胞を保護することが示唆された。血清ＨＡは、転移患者で増加することが多い（Ｄｅｌｐｅｃｈ ｅｔ ａｌ．，１９９７）。ＨＭＭＲは、有望な腫瘍関連抗原およびＡＭＬとＣＬＬにおいて可能性のある予後因子として同定された。ＨＭＭＲ由来のペプチドは、抗白血病ワクチンで使用されてきた。ＨＭＭＲ－００１は、同様にｉｎ ｖｉｔｒｏ免疫原性について試験されたが、予防接種には使用されなかった（Ｔｚａｎｋｏｖ ｅｔ ａｌ．，２０１１）（Ｇｒｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｓｃｈｍｉｔｔ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｔａｂａｒｋｉｅｗｉｃｚ ａｎｄ Ｇｉａｎｎｏｐｏｕｌｏｓ，２０１０）（Ｇｒｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００５）。ＨＭＭＲの過剰発現は他のいくつかのがんでも認められ、予後悪化に関連することが多かった。ＨＭＭＲはまた、胃癌、多くはＣＤ４４と一緒に過剰発現し、浸潤と転移を促進することが示唆された（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，１９９９）（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０００ａ）（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０００ｂ）。
ＨＭＭＲは、細胞表面で発生し、そこでヒアルロン酸（ＨＡ）と結合しＨＡ受容体ＣＤ４４と相互作用する。この相互作用は細胞運動性、創傷治癒、および浸潤のようなプロセスで役割を果たしている（Ｇａｒｅｓ ａｎｄ Ｐｉｌａｒｓｋｉ，２０００）。細胞内でＨＭＭＲは、細胞骨格、微小管、中心体および有糸分裂紡錘体と関連し、有糸分裂紡錘体の完全性の制御に役割を果たしている。ＨＭＭＲは、いくつかのがん組織で過剰発現する（Ｓｏｈｒ ａｎｄ Ｅｎｇｅｌａｎｄ，２００８）。ＨＡは免疫攻撃からがん細胞を保護することが示唆された。血清ＨＡは、転移患者で増加することが多い（Ｄｅｌｐｅｃｈ ｅｔ ａｌ．，１９９７）。ＨＭＭＲは、有望な腫瘍関連抗原およびＡＭＬとＣＬＬにおいて可能性のある予後因子として同定された。ＨＭＭＲ由来のペプチドは、抗白血病ワクチンで使用されてきた。ＨＭＭＲ－００１は、同様にｉｎ ｖｉｔｒｏ免疫原性について試験されたが、予防接種には使用されなかった（Ｔｚａｎｋｏｖ ｅｔ ａｌ．，２０１１）（Ｇｒｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｓｃｈｍｉｔｔ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｔａｂａｒｋｉｅｗｉｃｚ ａｎｄ Ｇｉａｎｎｏｐｏｕｌｏｓ，２０１０）（Ｇｒｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００５）。ＨＭＭＲの過剰発現は他のいくつかのがんでも認められ、予後悪化に関連することが多かった。ＨＭＭＲはまた、胃癌、多くはＣＤ４４と一緒に過剰発現し、浸潤と転移を促進することが示唆された（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，１９９９）（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０００ａ）（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０００ｂ）。
【0159】
ＴＰＸ２、微小管関連、ホモログ（アフリカツメガエル）（ＴＰＸ２）
ＴＰＲＸ２は、細胞周期のＳ－、Ｇ（２）－およびＭ－相で発現する増殖関連タンパク質であり、増殖マーカーとみなされている（Ｃｏｒｄｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。
正常の微小管核化、例えば有糸分裂紡錘体の集合に必要である。ＴＰＸ２はＡｕｒｏｒａ Ａを補充し活性化する（Ｂｉｒｄ ａｎｄ Ｈｙｍａｎ，２００８；Ｍｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ポロ様キナーゼによるＴＰＸ２のリン酸化は、Ａｕｒｏｒａ Ａの活性化能力を増大させる（Ｅｃｋｅｒｄｔ ｅｔ ａｌ．，２００）。ＴＰＸ２は、多数の腫瘍タイプで過剰発現し、Ａｕｒｏｒａ－Ａにより共過剰発現することが多い（Ａｓｔｅｒｉｔｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＴＰＸ２の過剰発現が見られた（予後悪化または後期病期に関連することが多い）例は、髄膜腫（Ｓｔｕａｒｔ ｅｔ ａｌ．，２０１０）、肺癌（Ｋａｄａｒａ ｅｔ ａｌ．，２００９）、（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｍａ ｅｔ ａｌ．，２００）、（Ｍａｎｄａ ｅｔ ａｌ．，１９９９）、および肝細胞癌（Ｓｈｉｇｅｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００９ｂ）（Ｓａｔｏｗ ｅｔ ａｌ．，２０１０）（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００３）である。
ＴＰＲＸ２は、細胞周期のＳ－、Ｇ（２）－およびＭ－相で発現する増殖関連タンパク質であり、増殖マーカーとみなされている（Ｃｏｒｄｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。
正常の微小管核化、例えば有糸分裂紡錘体の集合に必要である。ＴＰＸ２はＡｕｒｏｒａ Ａを補充し活性化する（Ｂｉｒｄ ａｎｄ Ｈｙｍａｎ，２００８；Ｍｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ポロ様キナーゼによるＴＰＸ２のリン酸化は、Ａｕｒｏｒａ Ａの活性化能力を増大させる（Ｅｃｋｅｒｄｔ ｅｔ ａｌ．，２００）。ＴＰＸ２は、多数の腫瘍タイプで過剰発現し、Ａｕｒｏｒａ－Ａにより共過剰発現することが多い（Ａｓｔｅｒｉｔｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＴＰＸ２の過剰発現が見られた（予後悪化または後期病期に関連することが多い）例は、髄膜腫（Ｓｔｕａｒｔ ｅｔ ａｌ．，２０１０）、肺癌（Ｋａｄａｒａ ｅｔ ａｌ．，２００９）、（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｍａ ｅｔ ａｌ．，２００）、（Ｍａｎｄａ ｅｔ ａｌ．，１９９９）、および肝細胞癌（Ｓｈｉｇｅｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００９ｂ）（Ｓａｔｏｗ ｅｔ ａｌ．，２０１０）（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００３）である。
【0160】
本発明はそれ故、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ．１からＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ．９５までのグループか、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ．１からＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ．９５までと少なくとも８０％相同性であるその変異体か、Ｔ細胞の前記ペプチドとの交差反応を誘発するその変異体から選択された配列を含むペプチドであって、完全な長さのポリペプチドではない上述のペプチドに関する。
【0161】
本発明はさらに、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ．１からＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ．９５までのグループか、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ．１からＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ．９５までと少なくとも８０％相同性であるその変異体から選択される配列を含むペプチドであって、前記ペプチドまたは変異体の全長は８～１００残基を有し、好ましくは８～３０残基であり、さらに最も好ましくは８～１６残基である。
【0162】
さらに本発明のペプチドは、前述されたペプチドに関連し、ヒト主要組織適合複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはＩＩ分子への結合能力を有する。
【0163】
本発明はさらに、前述のペプチドに関連し、そのペプチドはＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ．１からＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ．９５に示されたアミノ酸配列から構成されるか、または基本的に構成されている。
【0164】
本発明はさらに前述のペプチドに関連し、そのペプチドは収縮されているか、および／またはペプチド結合を含んでいない。
【0165】
本発明はさらに前述のペプチドに関連し、そのペプチドは、融合タンパク質であり、特に、ＨＬＡ－ＤＲ抗原関連変異体鎖（Ｉｉ）のＮ－末端アミノ酸を有するものである。
【0166】
本発明はさらに、前述のペプチドをコード化する核酸に関連しており、この場合前記ペプチドは完全なヒトタンパク質ではない。
【0167】
本発明はさらに、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＰＮＡ、ＣＡＮ、ＲＮＡまたはその組み合わせである、前述の核酸に関する。
【0168】
本発明はさらに、前述の核酸を発現可能な発現ベクターに関する。
【0169】
本発明はさらに、医療で使用する前述のようなペプチト、前述のような核酸、または前述のような発現ベクターに関する。
【0170】
本発明はさらに、前述のような核酸または前述のような発現ベクターから構成される宿主細胞に関する。
【0171】
本発明はさらに抗原提示細胞である宿主細胞に関する。
【0172】
本発明はさらに抗原提示細胞が樹枝状細胞である上記宿主細胞に関する。
【0173】
本発明はさらに上記ペプチドの生成方法に関し、前記方法は上記宿主細胞の培養、および前記宿主細胞またはその培地からのペプチド単離を含む。
【0174】
本発明はさらに、活性化細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）のｉｎ ｖｉｔｒｏでの生成方法に関し、前記方法は抗原特異的方法で前記ＣＴＬを活性化するのに十分な期間、適当な抗原提示細胞表面上で発現された抗原負荷ヒトクラスＩまたはＩＩＭＨＣ分子とＣＴＬをｉｎ ｖｉｔｒｏで接触させ、抗原特異的方法で前記ＣＴＬを活性化させる工程を有し、ここで、前記抗原は前述のいずれかのペプチドである。
【0175】
本発明はさらに、上述のような方法に関しており、ここで抗原は、抗原提示細胞と十分な量の抗原とを接触させることにより、適当な抗原提示細胞表面上で発現されたクラスＩまたはＩＩＭＨＣ分子上に負荷されている。
【0176】
本発明はさらに上記のような方法に関しており、ここで、抗原提示細胞はＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ．１からＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ．３３または前記変異体アミノ酸配列を含む前記ペプチドを発現可能な発現ベクターを有する。
【0177】
本発明はさらに、上記方法により生成した活性化細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）に関しており、そのリンパ球は上記アミノ酸配列を有するポリペプチドを異常に発現する細胞を選択的に認識する。
【0178】
本発明はさらに、上述アミノ酸配列を含んだポリペプチドを異常に発現するターゲット細胞を持つ患者で、ターゲット細胞を殺す方法であって、定義とおり効果的な数の活性化Ｔリンパ球を患者に投与することからなる方法に関する。
【0179】
本発明はさらに上述のいずれかのペプチド、上述のような核酸、上述のような発現ベクター、上述のような細胞、または薬剤あるいは薬剤製造としての上述したような活性化細胞傷害性Ｔリンパ球に関する。
【0180】
本発明はさらに上述のような使用に関してであり、ここで薬剤はワクチンである。
【0181】
本発明はさらに上述のような使用に関してであり、ここで薬剤はがんに対して活性である。
【0182】
本発明はさらに上述のような使用に関してであり、ここで前記がん細胞は、胃、消化管、結腸直腸、膵臓、肺および腎臓の癌細胞である。
【0183】
本発明はさらに、胃癌の予後に使用できる特定なマーカータンパク質に関する。
【0184】
さらに、本発明は、がん治療用のこれらの新規ターゲットの使用に関する。
【0185】
本明細書で提示しているように、ＡＢＬ１、ＡＤＡＭ１０、ＡＨＲ、ＣＣＮＤ２、ＣＤＣ６、ＣＤＫ１、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＯＬ６Ａ３、ＥＩＦ２Ｓ３、ＬＯＣ２５５３０８、ＥＰＨＡ２、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、Ｆ２Ｒ、ＦＡＰ、ＨＭＭＲ、ＨＳＰ９０Ｂ１、ＩＧＦ２ＢＰ３、ＩＴＧＢ４、ＫＩＦ２Ｃ、ＫＲＡＳ、ＬＡＭＣ２、ＬＣＮ２、ＭＥＴ、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ３、ＭＳＴ１Ｒ、ＮＵＦ２、ＯＬＦＭ４、ＰＲＯＭ１、ＲＲＭ２、ＴＨＹ１、ＴＭＰＲＳＳ４、ＴＯＰ２Ａ、ＴＳＰＡＮ１、ＷＮＴ５Ａ、ＨＩＦ１Ａ、およびＰＴＫ２によってコード化されたタンパク質は、正常の胃組織および文献中の他の重要組織と比べ、胃癌で過剰発現すると説明された。
【0186】
ＡＢＬ１、ＡＤＡＭ１０、ＡＤＡＭ８、ＡＨＲ、ＡＳＰＭ、ＡＴＡＤ２、ＣＣＤＣ８８Ａ、ＣＣＮＢ１、ＣＣＮＤ２、ＣＣＮＥ２、ＣＤＣ６、ＣＤＫ１、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＬＣＮ３、ＣＯＬ６Ａ３、ＥＰＨＡ２、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、Ｆ２Ｒ、ＦＡＰ、ＨＩＦ１Ａ、ＨＭＭＲ、ＨＳＰ９０Ｂ１、ＩＧＦ２ＢＰ３、ＩＱＧＡＰ３、ＩＴＧＢ４、ＫＩＦ１１、ＫＩＦ２Ｃ、ＫＲＡＳ、ＬＡＭＣ２、ＬＣＮ２、ＭＥＴ、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ３、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＵＣ６、ＮＣＡＰＧ、ＮＦＹＢ、ＮＵＦ２、ＯＬＦＭ４、ＰＢＫ、ＰＬＫ４、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＰＲＯＭ１、ＰＴＫ２、ＲＲＭ２、ＳＩＡＨ２、ＴＨＹ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰＸ２、ＴＳＰＡＮ１、ＴＳＰＡＮ８、ＵＢＥ２Ｓ、ＵＣＨＬ５、およびＷＮＴ５Ａによりコード化されたタンパク質は、悪性形質転換、細胞成長、増殖、血管新生または正常組織への浸潤に関与していることから、腫瘍形成に重要な役割を果たすことが示された。ＤＮＡＪＣ１０、ＥＩＦ２Ｓ３、ＥＩＦ３Ｌ、ＰＯＬＤ３、ＰＳＭＣ２、ＰＳＭＤ１４、およびＴＭＰＲＳＳ４でコード化されたタンパク質に対しても、がんに関連する働きに対する証拠がいくつかある。
【0187】
ＰＲＯＭ１、ＷＮＴ５Ａ、ＳＭＣ４、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＧＰＲ３８、ＯＬＦＭ４、およびＴＨＹ１によりコード化されたタンパク質は、幹細胞および／またはがん幹細胞で高く発現すること、および／または機能的に重要であることが示されている。ＰＲＯＭ１は胃癌幹細胞のマーカーとして検討されてきたが、データは議論されている。がん幹細胞は、腫瘍成長の維持に必要な自己再生の可能性を持つ、腫瘍細胞のサブ集団である。これらの細胞は、がん幹細胞の自己再生の可能性を維持するのに必要である、いわゆるがん幹細胞ニッチと呼ばれる、特殊な非常に組織化された構造に存在している。
【0188】
腫瘍中で、ＡＨＲ、ＡＳＰＭ、ＡＴＡＤ２、ＣＣＮＢ１、ＣＣＮＤ２、ＣＣＮＥ２、ＣＤＫ１（ＣＤＣ２）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＯＬ６Ａ３、ＥＰＨＡ２、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、Ｆ２Ｒ、ＦＡＰ、ＨＩＦ１Ａ、ＨＭＭＲ、ＨＳＰ９０Ｂ１、ＩＧＦ２ＢＰ３、ＩＴＧＢ４、ＫＩＦ１１、ＫＩＦ２Ｃ、ＫＲＡＳ、ＬＡＭＣ２、ＬＣＮ２、ＬＭＮＢ１、ＭＥＴ、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ３、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＵＣ６、ＮＣＡＰＧ、ＮＵＦ２、ＯＬＦＭ４、ＰＢＫ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＰＲＯＭ１、ＰＴＫ２、ＴＭＰＲＳＳ４、ＴＰＸ２、ＴＳＰＡＮ１、およびＷＮＴ５Ａなどのタンパク質が過剰発現することが、進行がん病期と患者の予後悪化に関連することが示されている。
【0189】
それ故、本発明は、胃癌を有する可能性のある動物、好ましくはヒトでの同定方法を提供する。１つの実施形態では、確定した尤度は８０％～１００％である。該方法の１つは、被験動物の腫瘍サンプル中のタンパク質ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢ、およびＭＵＣ６の少なくとも１つのレベルの決定を含む。１つの実施形態では、サンプルは根治手術から得られる。１つの実施形態では、サンプルは針生検から得られる。
【0190】
測定時にＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢ、またはＭＵＣ６のレベルが同じ標本の良性上皮細胞中の測定値に対し、２０％以上アップレギュレートされている場合、動物被験者は胃癌を有する可能性が確認される。
【0191】
ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢ、およびＭＵＣ６を有するグループで、より異なるタンパク質がアップレギュレートされるほど、被験動物で胃癌の可能性が同定される割合がより高くなる。
【0192】
１つの実施形態では、ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢまたはＭＵＣ６のレベルの測定は生体内原位置で実施された。別の実施形態では、ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢまたはＭＵＣ６のレベルの測定はｉｎ ｖｉｔｒｏで実施された。別の実施形態では、ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢまたはＭＵＣ６のレベルの測定はｉｎ ｖｉｖｏで実施された。好ましい実施形態では、ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢまたはＭＵＣ６レベルの測定はウェスタンブロットと併用したレーザー捕獲顕微鏡で実施される。
【0193】
特定の実施形態では、ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢまたはＭＵＣ６レベルの測定は、ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢまたはＭＵＣ６の特異抗体で実施される。別の該実施形態では、ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢまたはＭＵＣ６レベルの測定は、ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢまたはＭＵＣ６をコード化するｍＲＮＡに特異なプライマーを有するＰＣＲで実施される。別の実施形態ではさらに、ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢまたはＭＵＣ６レベルの測定は、ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢまたはＭＵＣ６をコード化するｍＲＮＡに特異的なヌクレオチドプローブを用いて実施される。１つの該実施形態では、ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢまたはＭＵＣ６のレベルの測定はノーザンブロットで実施される。別の実施形態では、ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢまたはＭＵＣ６のレベルの測定はリボヌクレアーゼ保護アッセイにより実施される。他の実施形態では、酵素にリンクする免疫吸着剤分析（ＥＬＩＳＡ）、放射免疫測定（ＲＩＡ）、およびウェスタンブロットなどの免疫検査を、体液サンプル（血液、血清、痰、尿、または腹水）中のＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢ、およびＭＵＣ６のポリペプチドの検出に使用してもよい。生検、組織サンプル、および細胞サンプル（卵巣、リンパ節、卵巣表面表皮細胞剥離物、肺生検、管生検、および腹水、痰、胸水などの細胞を含む体液サンプル）は、組織または細胞サンプルを成分に分ける、および／または溶解させ、それをＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、またはウェスタンブロットなどのポリペプチド検出用免疫アッセイで試験してもよい。該細胞または組織サンプルは、核酸に基づく方法、例、逆転写ポリメラーゼ鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）増幅、ノザンハイブリダイゼーション、またはスロット／ドットブロットによって分析されてもよい。組織サンプル内の腫瘍細胞の分布を視覚化するには、サンプルの組織構造を保存する診断検査、例えば、免疫組織染色、ｉｎ ｓｉｔｕ ＲＮＡハイブリダイゼーション、またはｉｎ ｓｉｔｕ ＲＴ－ＰＣＲなどを使用して、胃癌マーカーポリペプチドまたはｍＲＮＡを検出してもよい。腫瘤のｉｎ ｖｉｖｏ局在を検査するには、ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢ、またはＭＵＣ６のポリペプチドと特異的に結合する抗体を被験者に導入して、核磁気共鳴イメージ（ＭＲＩ）などの画像検査を使用してもよいが、ここで抗体は共役するか、そうでない場合は常磁性体トレーサー（または、使用するイメージ方法に依存する、適切な検出可能な部分）と結合する。代わりに、抗体特異的な非標識腫瘍マーカーの位置を、検出可能な部分と結合した二次抗体によって検出してもよい。
【0194】
さらに、本発明は、ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢ、またはＭＵＣ６ポリペプチドからなるキメラ／融合タンパク質／ペプチド、および機能的で、タンパク質分解する、抗原フラグメントを含むそれらのフラグメントを提供する。
ハイブリッド分子の融合パートナーまたはセクションは、ＣＤ４＋Ｔ細胞を刺激するエピトープを適切に提供する。ＣＤ４＋刺激エピトープは、該分野でよく知られており、破傷風トキソイドで確認されたものを含む。さらに好ましい実施形態では、ペプチドは融合タンパク質であり、特にＨＬＡ－ＤＲ抗原関連変異体鎖（Ｉｉ）のＮ－末端アミノ酸からなる。１つの実施形態では、本発明のペプチドは、欠失型ヒトタンパク質またはタンパク質フラグメントの融合タンパク質であり、ヒトの一部に１つ以上の発明アミノ酸配列を含むならば、別のポリペプチドの一部である。
ハイブリッド分子の融合パートナーまたはセクションは、ＣＤ４＋Ｔ細胞を刺激するエピトープを適切に提供する。ＣＤ４＋刺激エピトープは、該分野でよく知られており、破傷風トキソイドで確認されたものを含む。さらに好ましい実施形態では、ペプチドは融合タンパク質であり、特にＨＬＡ－ＤＲ抗原関連変異体鎖（Ｉｉ）のＮ－末端アミノ酸からなる。１つの実施形態では、本発明のペプチドは、欠失型ヒトタンパク質またはタンパク質フラグメントの融合タンパク質であり、ヒトの一部に１つ以上の発明アミノ酸配列を含むならば、別のポリペプチドの一部である。
【0195】
ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢ、またはＭＵＣ６ポリペプチドへの抗体、ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢ、またはＭＵＣ６ポリペプチドからなるキメラ／融合タンパク質への抗体、たんぱく分解および抗原フラグメントなどのＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢ、またはＭＵＣ６ポリペプチドのフラグメントへの抗体、およびこれらのフラグメントからなるキメラ／融合タンパク質／ペプチドへの抗体も、本発明の一部である。さらに、がん特に、胃癌の予後に該抗体を使用する方法も本発明の一部である。
【0196】
本発明の抗体は、ポリクロナール抗体、モノクロナール抗体、および／またはキメラ抗体であってもよい。本発明のモノクロナール抗体を生成する不死化細胞株も本発明の一部である。
【0197】
当業者は、一部の事例では、腫瘍マーカー遺伝子としてのＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢまたはＭＵＣ６のより高い発現は、胃癌被験者の予後不良を示すことを理解することになる、例えば、ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢまたはＭＵＣ６の比較的高い発現は、相対的に大きい原発性腫瘍、より高い腫瘍負荷（例、より広い転移）または比較的悪性度の高い腫瘍の発現型を示す可能性がある。
【0198】
ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢまたはＭＵＣ６を有するグループで、より多くのタンパク質が過剰発現するほど、予後はさらに不良となる。
【0199】
本発明の診断と予測的方法には、例えば、ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢおよびＭＵＣ６のポリペプチド検出用の抗体に基づく方法、およびＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢおよびＭＵＣ６のｍＲＮＡ検出用の核酸ハイブリダイゼーションおよび／または増幅に基づく方法など、既知の方法を利用するものが含まれている。
【0200】
さらに、急速な腫瘍細胞の破壊により自己抗体形成が起こることが多いので、胃癌に対する本発明の腫瘍マーカーを、血清学的アッセイ（例、被験者血清のＥＬＩＳＡ検査）に使用して、被験者のＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢまたはＭＵＣ６に対する自己抗体を検出する可能性もある。ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢおよびＭＵＣ６ポリペプチド特異的自己抗体レベルがコントロールサンプルよりも約３倍以上（好ましくは、少なくとも５倍あるいは７倍以上、最も好ましくは、少なくとも１０倍または２０倍以上）の場合は、胃癌を示している。
【0201】
細胞表面に局在する、細胞内の、分泌されたＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢおよびＭＵＣ６ポリペプチドはすべて、組織または細胞サンプルなど（腹腔液のような液体サンプルから得た細胞も含む）の生検分析に使用し、組織または細胞生検を胃癌細胞を含有するものとして同定してもよい。生検はそのままの組織としてあるいは全細胞サンプルとして分析してもよく、またはその組織とサンプルは使用する診断検査の特定なタイプの必要性に応じて、成分に分けるかおよび／または溶解させてよい。例えば、生検またはサンプルは、ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢおよびＭＵＣ６ポリペプチドまたはｍＲＮＡのｉｎ ｓｉｔｕレベルの全組織または全細胞分析、例えば、免疫組織化学、ｉｎ ｓｉｔｕ ｍＲＮＡハイブリダイゼーション、またはｉｎ ｓｉｔｕ ＲＴ－ＰＣＲの対象としてもよい。ＥＬＩＳＡ、免疫ブロット、またはそれに相当する方法など免疫学的方法を使ってポリペプチドまたはｍＲＮＡを解析するために、またはＲＴ－ＰＣＲ、ノザンハイブリダイゼーション、またはストット／ドットブロットなど核酸に基づく分析方法によりｍＲＮＡレベルを分析するために、どうやって組織や細胞を処理するかを当業者は知っている。
【0202】
ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢおよびＭＵＣ６の発現レベル測定用キット
【0203】
本発明は、被験者の胃癌マーカー遺伝子として、ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢおよびＭＵＣ６の発現レベルの増大を検出するキットを提示している。胃癌マーカーポリペプチドの検出用キットは、好ましくは胃癌マーカーポリペプチドに特異的に結合する抗体を含む。胃癌マーカーｍＲＮＡの検出用キットは、ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢおよびＭＵＣ６のｍＲＮＡと特異的にハイブリッドする１つ以上の核酸（例、１つ以上のオリゴヌクレオチドプライマーまたはプローブ、ＤＮＡプローブ、ＲＮＡプローブ、またはＲＮＡプローブ形成用テンプレート）を含んでいる。
【0204】
特に、抗体に基づくキットは、抗体またはその免疫反応性フラグメントを特異的に結合する、ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢおよびＭＵＣ６ポリペプチドの存在の検出および／またはそれらのポリペプチドレベルの測定に使用できる。キットには、抗原と反応する抗体および抗原抗体反応を検出する試薬を含む。該キットはＥＬＩＳＡキットでよく、適宜コントロール（例、特定胃癌マーカーポリペプチドの指定量）、一次および二次抗体を、また検出可能な部分、酵素基質および着色試薬など上述したような他の必要な試薬すべてを含むことができる。診断用キットは代わりに、一般的に本明細書で記述した成分や試薬からなる免疫ブロットキットであってもよい。
【0205】
核酸に基づくキットは、組織または細胞生検などのサンプル中のＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢおよびＭＵＣ６のｍＲＮＡの検出および／またはそれらのｍＲＮＡ量を測定することにより、ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢおよびＭＵＣ６の検出および／またはそれらの発現レベルの測定に使用できる。例えば、ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢおよびＭＵＣ６発現の上昇を検出するためのＲＴ－ＰＣＲキットは、好ましくは、胃癌マーカーｍＲＮＡのｃＤＮＡへの逆転写と胃癌マーカーｃＤＮＡのＰＣＲ増幅の実施に十分なオリゴヌクレオチドプライマーを含み、また好ましくは、適切な陰性および陽性コントロールと量子化用の内部コントロールを実行するための、コントロールＰＣＲテンプレート分子とプライマーも含む。当業者は、逆転写とＰＣＲ反応を実行するための適切なプライマーと、実行する適切なコントロール反応を選択する方法を理解するであろう。該手引きは、例えば、Ｆ．Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９７に見出される。
ＲＴ－ＰＣＲの多数のばらつきは当該分野で知られている。
免疫毒素のＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢおよびＭＵＣ６へのターゲット送達は、胃癌の治療または予防のための治療ターゲットとして使用できる。例えば、細胞表面に局在するＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢおよびＭＵＣ６ポリペプチドと特異的に結合する抗体分子は、ラジオアイソトープまたは他の毒性化合物と結合することができる。抗体結合体を被験者に投与すると、抗体は同種の胃癌ポリペプチドと結合し、その結果、胃癌細胞への治療化合物のターゲット送達が起こり、それにより卵巣癌が治療される。
ＲＴ－ＰＣＲの多数のばらつきは当該分野で知られている。
免疫毒素のＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢおよびＭＵＣ６へのターゲット送達は、胃癌の治療または予防のための治療ターゲットとして使用できる。例えば、細胞表面に局在するＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢおよびＭＵＣ６ポリペプチドと特異的に結合する抗体分子は、ラジオアイソトープまたは他の毒性化合物と結合することができる。抗体結合体を被験者に投与すると、抗体は同種の胃癌ポリペプチドと結合し、その結果、胃癌細胞への治療化合物のターゲット送達が起こり、それにより卵巣癌が治療される。
【0206】
治療を担う部分はトキシン、ラジオアイロソープ、薬物、化学物質、またはタンパク質である（Ｂｅｒａ ｅｔ ａｌ．”Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ａ ｂｉｖａｌｅｎｔ ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ－ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ Ｆｖ ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｎ ｗｉｔｈ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ａｎｔｉｇｅｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｅｒｂＢ２” Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９：４０１８－４０２２ （１９９９）を参照）例えば、トキシンをＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢおよびＭＵＣ６を発現する細胞にターゲット送達するために、抗体は、細菌性毒素（例、ジフテリア毒素、緑膿菌外毒素Ａ、コレラ毒素）または植物毒素（例、リシン毒素）に結合または接合できる。
この免疫毒素は１つの細胞に送達され、細胞表面に局在する胃癌マーカーポリペプチドと結合するとすぐに、胃癌マーカー特異的抗体に接合する毒素がその細胞に送達されることになる。
この免疫毒素は１つの細胞に送達され、細胞表面に局在する胃癌マーカーポリペプチドと結合するとすぐに、胃癌マーカー特異的抗体に接合する毒素がその細胞に送達されることになる。
【0207】
さらに、特異的リガンド（例、細胞表面に局在するタンパク質に結合するリガンド）が存在する、ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢおよびＭＵＣ６のいずれのポリペプチドに対しても、そのリガンドは、上述したように胃癌細胞に対する毒性化合物をターゲットとするために、抗体の代わりに使用されうる。
【0208】
「抗体」という用語は、ここでは広い意味で使われており、ポリクロナールおよびモノクロナール抗体の両方を含む。「抗体」という用語には、完全免疫グロブリン分子に加え、これらの免疫グロブリン分子およびヒト型免疫グロブリン分子のフラグメントまたはポリマーも、本明細書で記載されている何らかの望ましい性質（例、胃癌マーカーポリペプチドの特異的結合、高レベルで胃癌マーカー遺伝子を発現する胃癌細胞へのトキシンの送達、および／または胃癌マーカーポリペプチド活性の阻害）を表す限り含まれる。
【0209】
可能な限り、本発明の抗体は市販品を購入する。本発明の抗体はよく知られた方法でも生成してもよい。熟練した当業者は本発明の抗体生成に、胃癌マーカーの完全なポリペプチドまたはそのフラグメントのどちらを使用してもかまわないことは理解するだろう。本発明の抗体生成に使用されるポリペプチドは、天然物から部分的にあるいは完全に生成しても、あるいは組み換えＤＮＡ技法により生成してもよい。例えば、ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢまたはＭＵＣ６のポリペプチドまたはそのフラグメントをコード化するｃＤＮＡは、原核生物（例、細菌）または真核生物（例、酵母、昆虫、またはほ乳類細胞）中で発現され、その後、組み換えタンパク質が精製され、抗体生成用胃癌マーカーポリペプチドと特異的に結合するモノクロナールまたはポリクロナール抗体製剤を生成するのに使用することができる。
【0210】
当業者は、モノクローナルまたはポリクローナル抗体の２つ以上の異なるセットが生成すると、その使用目的（例、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学法、ｉｎ ｖｉｖｏイメージング、抗毒素療法）に必要な特異性と親和性を持つ抗体を得る可能性が最大となることを知るであろう。使用される目的（例、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学、免疫療法など、抗体の生成と試験についての詳細な手引きの例として、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８８を参照）に応じて、その抗体が望ましい活性を有しているか既知方法で試験される。例えば、抗体は、ＥＬＩＳＡアッセイ、ウェスタンブロット、ホルマリン固定胃癌または冷凍組織切片の免疫組織化学染色法で試験してもよい。最初のｉｎ ｖｉｔｒｏキャラクタリゼーション後、治療または体内診断を使用目的とした抗体は、既知の臨床検査方法に従って試験される。
【0211】
本明細書で使われている「モノクノナール抗体」という用語は、十分均質な集団から得られる抗体を意味し、つまり集団に含まれる個々の抗体は少量で提示される自然発生変異の可能性以外は、同一である。本明細書のモノクロナール抗体は具体的にはキメラ抗体であり、その中の重鎖およびまたは軽鎖部分は、特定種由来の抗体あるいは抗体の特定クラスまたはサブクラスに属する抗体に対応する配列と同一かまたは相同であり、一方、望ましい拮抗作用を表す限り、鎖の残基は別種由来の抗体あるいは抗体の別のクラスまたはサブクラスに属する抗体、およびその抗体のフラグメントに対応する配列と同一または相同である（米国特許Ｎｏ．４，８１６，５６７）。
【0212】
本発明のモノクロナール抗体はハイブリドーマ法によって調製される。ハイブリドーマ法では、通常マウスまたは他の適切な宿主動物が免疫製剤で免疫化され、免疫製剤に特異的に結合する抗体を生成するか、生成能力有するリンパ球を誘発する。代わりに、リンパ球をｉｎ ｖｉｔｒｏで免疫化してもよい。
【0213】
モノクロナール抗体は米国特許Ｎｏ．４，８１６，５６７記載の方法など、組み換えＤＮＡ法によっても生成してもよい。
本発明のモノクルナール抗体をコード化するＤＮＡは、従来手順（例、マウス抗体の重鎖と軽鎖をコード化する遺伝子に特異的に結合する能力があるオリゴヌクレオチドプローブを用いる）によって容易に単離し配列決定されうる。
本発明のモノクルナール抗体をコード化するＤＮＡは、従来手順（例、マウス抗体の重鎖と軽鎖をコード化する遺伝子に特異的に結合する能力があるオリゴヌクレオチドプローブを用いる）によって容易に単離し配列決定されうる。
【0214】
Ｉｎ ｖｉｔｒｏの方法も一価の抗体調製には適している。フラグメント特に、Ｆａｂフラグメントを生成する抗体の消化は、当該分野で決まっている既知技術によって達成できる。例えば、消化はパパインによって達成可能である。パパイン消化の例は、１９９４年１２月２２日発行のＷＯ９４／２９３４８と米国特許Ｎｏ．４，３４２，５６６に記載されている。
抗体のパパイン消化は通常、Ｆａｂフラグメントと呼ばれ、各々単一の抗原結合部位を有する２つの同一の抗原結合フラグメント、および残存Ｆｅフラグメントを生成する。
ペプシン処理により、２つの抗原が結合する部位をもち、しかも架橋結合抗原能力を有するフラグメントが得られる。
抗体のパパイン消化は通常、Ｆａｂフラグメントと呼ばれ、各々単一の抗原結合部位を有する２つの同一の抗原結合フラグメント、および残存Ｆｅフラグメントを生成する。
ペプシン処理により、２つの抗原が結合する部位をもち、しかも架橋結合抗原能力を有するフラグメントが得られる。
【0215】
他の配列に繋がっているか否かにかかわらず、抗体フラグメントは、その活性が非改変抗体または抗体フラグメントに比べて有意に変化あるいは減弱されていなければ、特定領域または特定アミノ酸残基の挿入、削除、置換、または他の選択的修飾も含む。これらの修飾は、ジスルフィド結合能力のあるアミノ酸の削除／追加、生物的寿命の延長、分泌特性の変更など、いくつかの別の特性を提供しうる。
いずれの場合も、抗体フラブメントは、結合活性、結合ドメインにおける結合調節などの生物活性の特質を所有していなければならない。
抗体の機能領域すなわち活性領域は、タンパク質の特定領域の変異原性、続いて発現と発現ポリペプチドの試験によって同定される。該方法は、当該分野の実施者には容易に明らかであり、抗体フラグメントをコード化する核酸の部位特異的変異原性を含みうる。
いずれの場合も、抗体フラブメントは、結合活性、結合ドメインにおける結合調節などの生物活性の特質を所有していなければならない。
抗体の機能領域すなわち活性領域は、タンパク質の特定領域の変異原性、続いて発現と発現ポリペプチドの試験によって同定される。該方法は、当該分野の実施者には容易に明らかであり、抗体フラグメントをコード化する核酸の部位特異的変異原性を含みうる。
【0216】
本発明の抗体は、さらにヒト化抗体またはヒト抗体を含む。非ヒト抗体（例、マウス）のヒト化型は、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖またはそのフラブメント（Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’または抗体の他の抗原結合配列など）であり、それらは非ヒト免疫グロブリン由来の最小配列を含んでいる。ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン（受容抗体）を含み、その中で受容体の補体決定領域（ＣＤＲ）からの残基は、マウス、ラット、ウサギなど望ましい特異性、親和性と容量を持つ非ヒト種（ドナー抗体）ＣＤＲからの残基によって置換される。一部の例では、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク（ＦＲ）残基が対応する非ヒト残基で置換される。ヒト化抗体はまた、受容抗体内でも、取り込まれたＣＤＲまたはフレームワーク配列内のいずれでも検出されない残基も含む。ヒト化抗体は、１つの通常は２つの可変ドメインのすべてを十分に含み、その中で、ＣＤＲ領域のすべて、またはその大半が非ヒト免疫グロブリンのものに対応しており、ＦＲのすべて、またはその大半がヒト免疫グロブリンに一致する配列のものに対応している。ヒト化抗体は最適には、少なくとも免疫グロブリン一定領域（Ｆｃ）の一部を、通常はヒト免疫グロブリンの一部を含むことである。
【0217】
非ヒト抗体のヒト化方法は当該分野ではよく知られている。ヒト化抗体は非ヒト源から導入された１つ以上のアミノ酸残基を有している。これらの非ヒトアミノ酸残基は、頻繁に「取り込み」残基と呼ばれ、通常「取り込み」可変ドメインから取り込まれる。ヒト化は基本的には、げっ歯動物のＣＤＲまたはＣＤＲ配列をヒト抗体の対応する配列に代用することで達成されうる。従って、該「ヒト化」抗体はキメラ抗体であり（米国特許Ｎｏ．４，８１６，５６７）、そこでは、完全ヒト可変ドメインよりもかなり少ないドメインが非ヒト種の対応する配列で置換される。実際には、ヒト化抗体は通常、一部のＣＤＲ残基および可能なら一部のＦＲ残基が、げっ歯動物抗体のアナログ部位の残基で置換されたヒト抗体である。
【0218】
免疫化時点で、内在性免疫グロブリン産生なしに、ヒト抗体の完全なレバートリーを産生できる遺伝子組換え動物（例、マウス）を採用できる。例えば、キメラまたは生殖系列変異マウスで、領域遺伝子に加わる抗体重鎖のホモ接合体が欠損する結果、内在性抗体産生が完全に阻害される。そのような生殖系変異マイスにおいてヒト生殖系免疫グロブリンの遺伝子アレイが転移するとその結果、抗原刺激時にヒト抗体が産生される。ヒト抗体はファージディスプレイライブラリーでも生成されうる。
【0219】
本発明の抗体は、好ましくは薬剤的に認容される担体に混ぜて被験者に投与される。通常、適切な量の薬剤学的に認容性のある塩が、製剤を等張状態にさせるために製剤中に使われる。薬剤学的に認容性のある担体例には生理食塩液、リンゲル溶液およびデキストロース溶液が含まれる。溶液のｐＨは、好ましくは５から８までであり、さらに好ましくは約７から約７．５までである。さらに単体は抗体を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスのような徐放性製剤を含み、そのマトリクスは成形品の剤型、例えばフィルム、リポソーム、または微粒子などである。特定の担体は、例えば、投与経路や投与される抗体濃度次第でさらに好ましくなることは、当業者には明確である。
【0220】
抗体は、注射（例、静注、腹腔内注、皮下注、筋注）、または有効な形態で確実に血流に送達する他の方法により、被験物、患者または細胞に投与されうる。抗体は、局所と全身治療効果を与えるために、腫瘍内または腫瘍周辺経路によっても投与可能である。局注または静注が好ましい。
【0221】
抗体の有効な用量と投与スケジュールは経験的に決定され、そのような決定は当該分野の技術範囲内である。
当業者は、抗体の投与すべき用量が例えば、抗体を受け取る被験者、投与経路、使用抗体の特定タイプ、および他の投与薬などに依存して変化することを理解することになる抗体単独使用での典型的な１日用量は、上述した要因に依存して、１日約１μｇ／ｋｇ体重から１００ｍｇ／ｋｇ体重以上の範囲であるかもしれない。胃癌の治療に抗体を投与後の治療用抗体の効能は、熟練医師によく知られた様々な方法で評価されうる。例えば、その治療を受ける被験者の胃癌のサイズ、数、および／または分布が標準的な腫瘍画像技法によってモニターされる。腫瘍の成長を止めるために投与する治療用抗体は、抗体の非投与時に起こる疾病経過に比べ、腫瘍を縮小させ、および／または新たな腫瘍発現を防止し、胃癌治療に有効な抗体である。
当業者は、抗体の投与すべき用量が例えば、抗体を受け取る被験者、投与経路、使用抗体の特定タイプ、および他の投与薬などに依存して変化することを理解することになる抗体単独使用での典型的な１日用量は、上述した要因に依存して、１日約１μｇ／ｋｇ体重から１００ｍｇ／ｋｇ体重以上の範囲であるかもしれない。胃癌の治療に抗体を投与後の治療用抗体の効能は、熟練医師によく知られた様々な方法で評価されうる。例えば、その治療を受ける被験者の胃癌のサイズ、数、および／または分布が標準的な腫瘍画像技法によってモニターされる。腫瘍の成長を止めるために投与する治療用抗体は、抗体の非投与時に起こる疾病経過に比べ、腫瘍を縮小させ、および／または新たな腫瘍発現を防止し、胃癌治療に有効な抗体である。
【0222】
ＡＢＬ１、ＡＤＡＭ１０、ＡＨＲ、ＣＣＮＤ２、ＣＤＣ６、ＣＤＫ１、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＯＬ６Ａ３、ＥＩＦ２Ｓ３、ＬＯＣ２５５３０８、ＥＰＨＡ２、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、Ｆ２Ｒ、ＦＡＰ、ＨＭＭＲ、ＨＳＰ９０Ｂ１、ＩＧＦ２ＢＰ３、ＩＴＧＢ４、ＫＩＦ２Ｃ、ＫＲＡＳ、ＬＡＭＣ２、ＬＣＮ２、ＭＥＴ、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ３、ＭＳＴ１Ｒ、ＮＵＦ２、ＯＬＦＭ４、ＰＲＯＭ１、ＲＲＭ２、ＴＨＹ１、ＴＭＰＲＳＳ４、ＴＯＰ２Ａ、ＴＳＰＡＮ１、ＷＮＴ５Ａ、ＨＩＦ１Ａ、およびＰＴＫ２などのタンパク質は、正常の組織に比べ少なくとも胃癌組織の１つのサブセットで高く発現することが示されたことから、それらの発現または活性の阻害は、胃癌の治療または予防としていずれの治療法にも統合される可能性がある。
【0223】
アンチセンス療法の原理は、遺伝子発現の配列に特異的な抑制（転写または翻訳による）は、ゲノムＤＮＡまたはｍＲＮＡと補体アンチセンス種間の細胞内ハイブリダイゼーションによって達成される可能性があるという仮定に基づいている。該ハイブリッド核酸二本鎖の形成は、ゲノムＤＮＡをコード化するターゲット腫瘍抗原の転写または、ターゲット腫瘍抗原ｍＲＮＡのプロセッシング／運搬／翻訳および／または安定性を妨害する。
【0224】
アンチセンス核酸は、様々なアプローチによって供給される。例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはアンチセンスＲＮＡは、腫瘍細胞への取り込みを可能にさせる製剤で直接被験者に直接投与できる。あるいは、アンチセンスＲＮＡ（またはＲＮＡフラグメント）をコード化するウイルスまたはプラスミドベクターをｉｎ ｖｉｖｏで細胞に導入できる。アンチセンス効果は、センス配列によって導入することもできるが、表現型の変更程度は非常に様々である。効果的なアンチセンス療法によって誘導された表現型の変化は、例えばターゲットｍＲＮＡ、ターゲットタンパク質レベル、および／ターゲットタンパク質活性
レベルなどの変化にしたがって評価される。
レベルなどの変化にしたがって評価される。
【0225】
特異的な例では、アンチセンス遺伝子療法による胃腫瘍マーカー機能の阻害は、アンチセンス胃腫瘍マーカーＲＮＡを直接被験者に投与することにより達成される可能性がある。アンチセンス腫瘍マーカーＲＮＡは、いずれの標準方法によっても生成／単離される可能性があるが、高効率のプロモーターの制御下でアンチセンス腫瘍マーカーｃＤＮＡを使用し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ転写により最も簡単に生成される（例、Ｔ７ ｐｒｏｍｏｔｅｒ）。アンチセンス腫瘍マーカーＲＮＡの細胞への投与は、以下に述べる核酸の直接投与するいずれの方法によっても実施可能である。
【0226】
遺伝子療法によるＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢまたはＭＵＣ６機能を阻害する代替方法には、抗ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢまたはＭＵＣ６抗体の細胞内発現、あるいは抗ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢまたはＭＵＣ６抗体の一部の細胞内発現などがある。例えば、ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢまたはＭＵＣ６ポリペプチドに特異的に結合し、その生物活性を阻害するモノクロナール抗体をコード化する遺伝子（または遺伝子フラグメント）が、核酸発現ベクター内で特異的（例、組織または腫瘍特異的）遺伝子の制御配列の転写制御下におかれる。ベクターが被験者に投与され、胃癌細胞または他の細胞によって取り込まれ、それらの細胞は抗ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢまたはＭＵＣ６抗体を分泌し、その結果ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢおよびＭＵＣ６ポリペプチドの生体活性を遮断するようにする。好ましくは、ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢおよびＭＵＣ６ポリペプチドは胃癌細胞の細胞外表面に存在する。
【0227】
外因性ＤＮＡの被験者の細胞への投与と取り込み（すなわち、遺伝子形質導入またはトランスフェクション）を含む上述の方法では、本発明の核酸は裸のＤＮＡの形態を取るか、または、本発明の核酸は胃癌マーカータンパク質の発現阻害用に、核酸を細胞に送達させるベクター内にある可能性がある。ベクターは、アデノウイルスベクター（Ｑｕａｎｔｕｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．（Ｌａｖａｌ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ））のような、市販で入手できる製剤である核酸またはベクターは多様な機序によって細胞に送達される。１例として、送達は、ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ、ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ（ＧＩＢＣＯ－２５ＢＲＬ，Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍｄ．）、ＳＵＰＥＲＦＥＣＴ（Ｑｉａｇｅｎ，Ｉｎｃ．Ｈｉｌｄｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）およびＴＲＡＮＳＦＥＣＴＡＭ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｂｉｏｔｅｃ，Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．）などの、市販で入手できるリポソーム製剤や、当該分野で標準の手順にしたがって開発された他のリポソームを使って、リポソームを介して行える。
さらに、本発明の核酸またはベクターは、Ｇｅｎｅｔｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．）から購入可能な技法である電気穿孔法や、ＳＯＮＯＰＯＲＡＴＩＯＮマシン（ＩｍａＲｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐ．，Ｔｕｃｓｏｎ，Ａｒｉｚｏｎａ）によってｉｎ ｖｉｖｏで送達されうる。
さらに、本発明の核酸またはベクターは、Ｇｅｎｅｔｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．）から購入可能な技法である電気穿孔法や、ＳＯＮＯＰＯＲＡＴＩＯＮマシン（ＩｍａＲｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐ．，Ｔｕｃｓｏｎ，Ａｒｉｚｏｎａ）によってｉｎ ｖｉｖｏで送達されうる。
【0228】
１例として、ベクターは、組み換えレトロウイルスゲノムをパッケージ可能なレトロウイルスベクター系のような、ウイルス系によって送達可能である。組み換えレトロウイルスは続いて感染に使われ、その結果、ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢまたはＭＵＣ６の発現を阻害する、感染細胞アンチセンス核酸に送達しうる。改変核酸をほ乳類の細胞に導入する確実な方法は、もちろんレトロウイルスベクターの使用だけに限定されない。アデノウイルスベクター、アデノ関連ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、レンチウイルスベクター、偽型レトロウイルスベクターなど、この手順に対して他の技法を広く利用できる。リポソーム送達、媒介受容体、および他のエンドサイトーシスなど、物理的な形質導入技法も使用できる。本発明は、これらのいずれかまたは他の一般的に使用される遺伝子転移方法と併用可能である。
【0229】
抗体はまた体内診断分析法としても使用できる。抗体は放射性ヌクレオチド（１１１Ｉｎ，９９Ｔｃ，１４Ｃ，１３１Ｉ，３Ｈ，３２Ｐまたは３５Ｓ）で標識化され、免疫シンチグラフィーによって腫瘍の場所が突き止められる。１つの実施形態では、抗体またはそのフラグメントは２つ以上のＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢおよびＭＵＣ６ターゲットの細胞外ドメインに結合し、その親和性値（Ｋｄ）は１×１０μＭ未満である。
【0230】
診断用抗体は様々な画像法による検出に適したプローブで標識化される。プローブの検出方法には、蛍光、光、共焦点電子顕微鏡、磁気共鳴画像スペクトロスコピー、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）、およびポジトロンＣＴなどが含まれるが、これだけに限定されない。適切なプローブには、フルオレセイン、ローダミン、エオシンおよび他の蛍光色素分子、放射性同位体、金、ガドリニウムおよび他のランタン系元素、常磁性鉄、フッ素－１８、および他のポジトロン放出放射性核種が含まれるが、これだけに限定されない。さらに、プローブは２つあるいは複数機能を有し、上述した方法２つ以上で検出される。これらの抗体は前記プローブで直接または間接的に標識化される。抗体へのプローブの結合には、プローブの共有結合、抗体内へのプローブの取り込み、プローブ結合へのキレート化合物の共有結合を含み、当業者にはよく認められている。免疫組織化学では、疾病組織サンプルは新鮮か冷凍されるか、またはパラフィン包埋され、ホルマリンのような保存剤で固定される。固定あるいは包埋切片には、標識化された一次抗体と二次抗体と接触しているサンプルが含まれ、ここで抗体はＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢおよびＭＵＣ６タンパク質の発現をそのままの状態（ｉｎ ｓｉｔｕ）で検出するのに使われる。
【0231】
そこで本発明では、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１からＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５のグループ、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１からＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５に８５％、好ましくは９０％、最も好ましくは９６％相同であるその変異体、または前記のペプチドによるＴ細胞の交差反応を誘発するその変異体から選択された配列からなるペプチドを提供する。
【0232】
本発明のペプチドは、ヒト主要組織適合複合体（ＭＨＣ）クラスＩ分子への結合能力を有する。
【0233】
本発明において、「相同性」という用語は、２つのアミノ酸配列、すなわちペプチドまたはポリペプチド配列などの配列間の同一性の程度を示す。前述の「相同性」とは、至適条件で整列させた２つの配列を、比較される配列と比べることで決定される。ここでいう比較される配列は、２つの配列の最適アラインメントにおいて、追加、または欠失（例、ギャップなど）していてもよい。該配列の相同性は、ＣｌｕｓｔａｌＷアルゴリズムなどのアラインメントを作ることで計算できる。一般的に入手可能な配列解析ソフトウェア、より具体的にはＶｅｃｔｏｒ ＮＴＩ、ＧＥＮＥＴＹＸすなわち解析ツールが公開データベースとして提供されている。
【0234】
当業者は、特異的なペプチド変異体によって誘導されたＴ細胞がペプチドそれ自身と交差反応できるかを評価できることになる（Ｆｏｎｇ ｅｔ ａｌ．８８０９－１４）（Ａｐｐａｙ ｅｔ ａｌ．１８０５－１４；Ｃｏｌｏｍｂｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．２７３０－３８；Ｚａｒｅｍｂａ ｅｔ ａｌ．４５７０－７７）。
【0235】
発明者によれば、特定のアミノ酸配列の「変異体」とは、側鎖、例えば１個または２個のアミノ酸残基が修正され、（例えば、このアミノ酸残基の側鎖を他の天然発生的なアミノ酸残基の側鎖または他の側鎖で置き換えることにより）その結果、このペプチドが置換後も、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１から３３における特定アミノ酸配列から成るペプチドと実質上同じようにＨＬＡ分子に結合できることを、意味するものである。例えば、ペプチドは、ＨＬＡ－Ａ＊０２やＨＬＡ－ＤＲなどの適当なＭＨＣ分子の結合溝と相互作用したり、結合したりする能力を、改善しないまでも少なくとも維持するように改変され、そのようにして、ペプチドは活性化ＣＴＬのＴＣＲとの結合能力を改善しないまでも少なくとも維持する。
【0236】
これらのＣＴＬは、実質上細胞と交差反応ができ、本発明の態様で定義されているように同族ペプチドの、天然のアミノ酸配列を含むポリペプチドを発現している細胞を殺傷できる。科学文献（Ｒａｍｍｅｎｓｅｅ，Ｂａｃｈｍａｎｎ，ａｎｄ Ｓｔｅｖａｎｏｖｉｃ）や、データベース（Ｒａｍｍｅｎｓｅｅ ｅｔ ａｌ．２１３－１９）から得られるように、ＨＬＡ結合ペプチドの特定な位置は、ＨＬＡ受容体の結合モチーフに合うコア配列を持つアンカー残基であることが多く、一般的に結合溝を構成するポリペプチド鎖の極性、電気物理性、疎水性、空間性といった性質により特徴付けられる。こうして、当業者は、既存のアンカー残基を保持しながらＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１からＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５のアミノ酸配列を修飾できるようになり、また、そのような変異体のＭＨＣクラスＩまたはＩＩ分子への結合能力を保持するかについて決定できることになる。本発明の変異体は、活性化ＣＴＬへのＴＣＲとの結合能力を維持しており、実質的に交差反応が可能であり、また、本発明の態様で定義しているように、同族ペプチドの体内アミノ酸配列を含んだポリペプチドを発現する細胞を殺傷できる。
【0237】
Ｔ細胞受容体との相互作用に大きく寄与していないこれらのアミノ酸残基は、実質上Ｔ細胞の反応性に影響せず、また関連するＭＨＣとの結合を排除しない、他のアミノ酸との置換によって修飾できる。こうして本発明のペプチドは、所定の条件とは別に、アミノ酸配列または、その一部分または変異体を含んだいずれかのペプチド（オリゴペプチドまたはポリペプチドを含む）である。
【0238】
表３：変異体とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１から３３に従うペプチドの変異体とモチーフ
【表3-1】
【表3-2】
【表3-3】
【表3-4】
【表3-5】
【表3-6】
【表3-7】
【表3-8】
【表3-9】
【表3-10】
【表3-11】
【表3-12】
【表3-13】
【表3-14】
【0239】
より長いペプチドも適切である可能性がある。また、ＭＨＣクラスＩエピトープは、通常８から１１アミノ酸長であるが、実際のエピトープを含んだより長いペプチドまたはタンパク質のペプチドプロセッシングから作成することも可能である。実際のエピトープの態様に位置する残基は、実際のエピトープを処理中に曝露するのに必要なタンパク質開裂に、実質的に影響しないものであることが好ましい。
【0240】
更に本発明は、ＭＨＣクラスＩエピトープのペプチドおよび変異体も提供し、このペプチドまたは変異体の全長は、８から１００アミノ酸残基であり、好ましくは８から３０残基であり、最も好ましくは８から１４残基、すなわち８、９、１０、１１、１２、１３、１４アミノ酸である。
【0241】
当然のことながら、本発明のペプチドまたは変異体は、ヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩ分子に結合する能力を持つことになる。
ペプチドまたは変異体のＭＨＣ複合体への結合は、当該分野で既知の方法で試験してもよい。
ペプチドまたは変異体のＭＨＣ複合体への結合は、当該分野で既知の方法で試験してもよい。
【0242】
本発明の特に好ましい実施形態において、ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１からＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５に示されたアミノ酸配列から構成されるか、または基本的に構成される。
【0243】
「基本的に構成される」とは、本発明に従うペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ．１からＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ．９５のいずれの配列あるいはその変異体に加え、さらにＭＨＣ分子エピトープに対するエピトープとして機能するペプチドの形成に不要なアミノ酸伸長に位置する、別のＮ末端および／またはＣ末端を含むことを意味する。
【0244】
いずれにせよこれらの伸長は、本発明に従うペプチドを細胞内に効率的に導入するのに重要である。本発明の一実施形態において、ペプチドは、ＮＣＢＩ、すなわちＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ－ｎｕｍｂｅｒ Ｘ００４９７由来ＨＬＡ－ＤＲ抗原関連変異体鎖（ｐ３３、「Ｉｉ」に続く）の８０個のＮ末端アミノ酸を有する融合タンパク質である。
【0245】
更に、ペプチドまたは変異体は、より強い免疫応答を引き起こすため、ＭＨＣ分子に対する安定性および／または結合性をより向上できるように修飾される。そのようなペプチド配列の最適化の方法は、当該分野では良く知られており、逆方向ペプチド結合または非ペプチド結合の導入などがある。
【0246】
逆方向ペプチド結合において、アミノ酸残基はペプチド連鎖（－ＣＯ－ＮＨ－）ではなく、逆向きに結合している。該レトロインバーソ型ペプチド模倣薬は当該分野で既知の方法、例えば、本明細書で引用した参考文献（Ｍｅｚｉｅｒｅ ｅｔ ａｌ（１９９７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５９，３２３０－３２３７）で記載されている方法で作成してもよい。この方法では、骨格の変化はあるが側鎖方向は変化させずに擬ペプチドを作成する。Ｍｅｚｉｅｒｅら（１９９７）は、これらの擬ペプチドが、ＭＨＣ結合とヘルパーＴ細胞応答に有効であることを示した。ＮＨ－ＣＯ結合の代わりにＣＯ－ＮＨ結合を含むレトロインバーソペプチドは、タンパク質分解にかなり耐性がある。
【0247】
非ペプチド結合の例は、－ＣＨ２－ＮＨ、－ＣＨ２Ｓ－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＯＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２－、および－ＣＨ２ＳＯ－である。米国特許４，８９７，４４５では、標準方法で合成したポリペプチドを含むポリペプチド鎖内の非ペプチド結合と、ＮａＣＮＢＨ３ の存在下アミノアルデヒドとアミノ酸を反応させ合成した非ペプチド結合（－ＣＨ２－ＮＨ）の固相合成法が提供されている。
【0248】
上述の配列を持つペプチドは、アミノ末端および／またはカルボキシ末端にある別の化学基を用いて合成され、ペプチドの安定性、バイオアベイラビリティ、および／または親和性を向上させることもできる。例えば、カルボベンゾキシル基、デンシル基、またはＴ－ブチルオキシカルボニル基などの疎水基は、ペプチドのアミノ末端に付加される。同様に、アセチル基または９－フルオレニルメトキシカルボニル基をペプチドのアミノ末端に付加される。更に、疎水基、Ｔ－ブチルオキシカルボニル基、またはアミノ基が、ペプチドのカルボキシル末端に付加される。
【0249】
更に、本発明のペプチドは、その立体配置が変化するように合成される。例えば、通常のＬ異性体の代わりに、１個またはそれ以上のアミノ酸残基のＤ異性体を使用する。その上さらに、本発明のペプチドのアミノ酸残基の少なくとも１つは、よく知られた非天然アミノ酸残基の１つによって置換されていてもよい。このような置換は、本発明のペプチドの安定性、バイオアベイラビリティ、および／または結合反応を促進することもある。
【0250】
同様に、本発明のペプチドまたは変異体は、ペプチド合成の前後において、特定のアミノ酸と反応して化学的に修飾される。このような修飾は、当該分野では良く知られており、本明細書で引用した参考文献（Ｒ．Ｌｕｎｄｂｌａｄ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ，３ｒｄ ｅｄ．ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，２００５）などに要約されている。アミノ酸の化学的修飾には、アシル化による修飾、アミド化、リジンのピリドキシル化、還元的アルキル化、２，４，６－トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）によるアミノ酸のトリニトロベンジル化、カルボキシル基のアミド修飾とシステインからシステイン酸への過ギ酸酸化によるスルフヒドリル修飾、水銀誘導体形成、他のチオール化合物との混合物ジスルフィド類の形成、マレイミド反応、ヨード酢酸またはヨードアセトアミドによるカルボキシメチル化、およびアルカリ性ｐＨでのシアン酸塩によるカルバモイル化などがあるが、これだけに限定されない。これに関して、当業者は、より広義なタンパク質の化学修飾の方法論について、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｅｄｓ．Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＮＹ １９９５－２０００）の１５章を参照されたい。
【0251】
タンパク質のアルギニル残基などの改変は、簡単に言えば、フェニルグリオキサール、２，３－ブタンジオン、および１，２－シクロヘキサンジオンなど隣接のジカルボニル化合物との反応に基づくことが頻繁であり、付加化合物を形成する。別の例は、メチルグリオキサルのアルギニン残基との反応である。システインは、リジンおよびヒスチジンなど他の求核部位で付随する修飾がなくとも改変できる。その結果、多数の試薬がシステインの修飾に使用できる。Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｉｇｍａ－ａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ）などの企業ウエブサイトで特定な試薬の情報が得られる。
【0252】
タンパク質におけるジスルフィド結合の選択的還元も一般的である。ジスルフィド結合は生物製剤の熱処理中に形成され、酸化される。
【0253】
ウッドワード試薬Ｋは、グルタミン酸残基を特異的に修飾するために使用してもよい。Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドは、リジン残基およびグルタミン酸残基との分子内架橋を形成するのに使われる。
【0254】
例えばジエチルピロカルボネートは、タンパク質のヒスチジル残基を修飾する試薬である。ヒスチジンも４－ヒドロキシ－２－ノネナールで修飾できる。
【0255】
リジン残基と他のα－アミノ基の反応は、ペプチドの表面への結合またはタンパク質／ペプチドの架橋などに有用である。リジンは、ポリ（エチレン）グリコールの接続部位であり、また、タンパク質糖化における主な修飾部位である。
【0256】
タンパク質のメチオニン残基は、ヨードアセトミド、臭化エチルアミン、およびクロラミンＴなどで修飾できる。
【0257】
テトラニトロメタンとＮ－アセチルイミダゾールは、チロシン残基の修飾に使われる。ジチロシンの形成を介して起こる架橋には、過酸化水素あるいは銅イオンが使われる。
【0258】
トリプトファン修飾に関する最近の研究においては、Ｎ－ブロモサクシンイミド、２－ヒドロキシ－５－ニトロベンジル臭化物もしくは３－ブロモ－３－メチル２－（２－ニトロフェニルメルカプト）－３Ｈ－インドール（ＢＰＮＳ－スカトール）が使われている。
【0259】
治療用のタンパク質およびペプチドをＰＥＧによりうまく修飾できると、しばしば循環半減期の延長につながり、一方、グルタルアルデヒト、ポリエチレングリコールジアクリレートによるタンパク質の架橋は、ハイドロゲルの調製用として使われる。免疫療法に対するアレルゲンの化学的修飾は、しばしばシアン酸カリウムとのカルバミル化によって達成される。
【0260】
ペプチドまたは変異体、ここでペプチドは修飾されるか非ペプチド結合を含むが、本発明の好ましい実施形態である。一般的に、ペプチドおよび変異体（少なくともアミノ酸残基間にペプチド連鎖を持つ）は、Ｌｕら（１９８１）および参考文献で公表されているように、固相ペプチド合成のＦｍｏｃ－ポリアミドモードによって合成される。一時的なＮ－アミノ基の保護には９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基が使われる。塩基に非常に不安定なこの保護基の反復性開裂は、２０％ピペリジンのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液で実施される。側鎖の官能性は、ブチルエーテル（セリンスレオニンとチロシンの場合）、ブチルエステル（グルタミン酸とアスパラギン酸の場合）、ブチルオキシカルボニル誘導体（リジンとヒスチジンの場合）、トリチル誘導体（システインの場合）、そして４－メトキシ－２，３，６－トリメチルベンゼンスルホニル誘導体（アルギニンの場合）として保護される。グルタミンまたはアスパラギンがＣ末端残基の場合、官能性側鎖アミドの官能性の保護に４，４’－ジメトキシベンズヒドリル基を用いたものもある。固相の支持体は、ジメチルアクリルアミド（骨格モノマー）、ビスアクリロイルエチレンジアミン（架橋剤）およびアクリロイルサルコシンメチルエステル（官能基化剤）の３つのモノマーから成るポリジメチルアクリルアミドポリマーに基づいている。ペプチド－樹脂の開裂可能な連結剤には、酸に不安定な４－ヒドロキシメチル－フェノキシ酢酸誘導体を使う。全てのアミノ酸誘導体は予め作られた対称の無水物誘導体として付加されるが、アスパラギンおよびグルタミンは例外であり、これらはＮ、Ｎ－ジシクロヘキシル－カルボジイミド／１－ヒドロキシベンゾトリアゾールで媒介される非対称性カップリング反応により付加される。全てのカップリングと脱保護反応はニンヒドリン、トリニトロベンゼンスルホン酸もしくはイソチン（ｉｓｏｔｉｎ）テストでモニターされる。合成が終了すると、ペプチドは、５０％捕捉剤を含む９５％トリフルオロ酢酸の処理による側鎖保護基の除去と同時に樹脂支持体から開裂する。捕捉剤には一般的にエタンジチオール、フェノール、アニソールおよび水が使われるが、適格な選択は合成されるペプチドの構成アミノ酸に依存する。また、ペプチド合成では固相法およびび液相法を組み合わせることも可能である（例えば、Ｂｒｕｃｋｄｏｒｆｅｒ，Ｍａｒｄｅｒ，ａｎｄ Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ ２９－４３および本明細書の参考文献などを参照）。
【0261】
真空で蒸発しトリフルオロ酢酸を除去し、続いてジエチルエーテルで粉末とし、粗ペプチドを得る。捕捉剤はすべて単純な抽出作業で除去され、液相の凍結乾燥で捕捉剤不含の粗ペプチドが得られる。ペプチド合成の試薬はＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ－Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（ＵＫ）Ｌｔｄ（Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ ＮＧ７ ２ＱＪ、英国）などで入手できる。
【0262】
精製は、再結晶、分子篩クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、および（通常）アセトニトリル／水の勾配分離などによる逆相高速液体クロマトグラフィーの１つあるいは組み合わせて実施する。
【0263】
ペプチド解析は、薄層クロマトグラフィー、電気泳動、特にキャピラリー電気泳動、固相抽出（ＣＳＰＥ）、逆相高速液体クロマトグラフィー、酸加水分解と高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量分析法によるアミノ酸分析、また、ＭＡＬＤＩおよびＥＳＩ－Ｑ－ＴＯＦ質量分析法によって実施してもよい。
【0264】
本発明のさらなる一態様では、ペプチドもしくは変異体をコード化する核酸（例、ポリヌクレオチド）を提供する。捕捉剤不含のポリヌクレオチドはＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＰＮＡ、ＣＮＡ、ＲＮＡもしくはその組み合わせなどであり、一本鎖および／または二本鎖、天然型または安定型であり、例えばホスホロチオエート結合骨格を有するポリヌクレオチドなどであり、また、ポリペプチドをコードしている限り、イントロン含有または不含どちらの場合であってもよい。当然のことながら、そのポリペプチドはポリヌクレオチドでコード化が可能な天然発生のペプチド結合によって連結される、天然発生のアミノ酸残基を含むペプチドのみである。更に、本発明の別な一態様では、本発明に従うポリペプチドを発現できる発現ベクターを提供する。
【0265】
ポリヌクレオチド、特にＤＮＡをベクターに例えば、相補的に結合力のある末端を介して連結させる様々な方法が開発されている。例えば、相補的ホモポリマーの束がＤＮＡセグメントに付加され、ベクターＤＮＡに挿入される。そして、ベクターとＤＮＡセグメントは、相補的ホモポリマーの尾部間で水素結合し、組み換えＤＮＡ分子を形成する。
【0266】
１つ以上の制限部位を含む合成リンカーは、ＤＮＡセグメントをベクターに加える別な方法を提供する。様々な制限エンドヌクレアーゼ部位を含む合成リンカーは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ（米国コネチカット州ニューヘブン）など多数の販売会社から市販で入手可能である。
【0267】
本発明のポリペプチドをコード化するＤＮＡ修飾には、（Ｓａｉｋｉ ｅｔ ａｌ．４８７－９１）に開示されているポリメラーゼ鎖反応を用いることが望ましい。例えば適切な制限部位中で設計することにより、ＤＮＡを適切なベクターに導入する際、または、当該分野で既知の他の有用な方法でＤＮＡを修飾する際、この方法が使用される。
ウイルス性ベクターを使用する場合は、ポックスベクターあるいはアデノウイルスベクターが好ましい。
ウイルス性ベクターを使用する場合は、ポックスベクターあるいはアデノウイルスベクターが好ましい。
【0268】
続いてＤＮＡ（レトロウイルスベクターの場合、ＲＮＡ）を適切な宿主にて発現し、本発明のペプチドもしくは変異体からなるポリペプチドを生成してもよい。こうして、本発明のペプチドまたは変異体をコード化するＤＮＡを、本明細書に記載の指導的見解で改変した既存技術を使用し、発現ベクターを構築し、続いてその発現ベクターを使い、本発明のポリペプチドの発現と生産するのに適切な宿主細胞に導入する。該技術は以下の米国特許Ｎｏ．４，４４０，８５９、４，５３０，９０１、４，５８２，８００、４，６７７，０６３、４，６７８，７５１、４，７０４，３６２、４，７１０，４６３、４，７５７，００６、４，７６６，０７５、および４，８１０，６４８で開示されているものを含む。
【0269】
本発明の化合物を構成するポリペプチドをコード化するＤＮＡ（レトロウイルスベクターの場合、ＲＮＡ）は、適切な宿主の導入のために、他の各種配列と連結される。随伴ＤＮＡは、宿主の性質、ＤＮＡの宿主への導入方法、およびエピソームの維持または組み込みの要求によって決まる。
【0270】
一般的に、ＤＮＡは、発現の適切な配向と正確なリーディングフレームで、プラスミドなどの発現ベクターに挿入される。必要に応じて、ＤＮＡは、目的とする宿主に認識される適切な転写および翻訳の調節制御核酸の配列に連結されるが、そのような制御は発現ベクターで行われる。続いてベクターは、標準的な技術で宿主に導入される。一般的には、全ての宿主がベクターによって形質転換されるわけではない。それ故、形質転換する宿主細胞を選択する必要となる。選択技術の１つに、全ての必要な制御エレメントとともに、抗体耐性のような形質転換細胞内で選択可能な形質をコードする、発現ベクターのＤＮＡ配列に組み込む方法がある
【0271】
代わりに、このような選択的形質に対する遺伝子は、別のベクター上に存在できるため、そのベクターを使って目的の宿主細胞を同時に形質転換することもできる。
【0272】
本発明の組み換えＤＮＡによって形質転換された宿主細胞は、続いて本明細書に開示されている指導的見解で当業者に既知の適切な条件下で、十分時間培養され、ポリペプチドの発現を可能にし、次いで回収される。
【0273】
多数の発現システムとして、細菌（例、大腸菌、枯草菌）、酵母（例、出芽酵母）、糸状菌（例、アスペルギルス属各種）、植物細胞、動物細胞および昆虫細胞などが知られている。発現系は、ＡＴＣＣ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎで入手可能なＣＨＯ細胞など哺乳動物細胞であることが好ましい。
【0274】
構造的発現の典型的なほ乳類細胞ベクタープラスミドは、適切なポリＡテールを持つＣＭＶまたはＳＶ４０プロモーター、およびネオマイシンのような耐性マーカーから成る。１例は、Ｐｈａｒｍａｃｉａ（米国ニュージャージー州ピスカタウェイ）で入手可能なｐＳＶＬである。哺乳動物の誘導発現ベクターの１例は、ｐＭＳＧであり、Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手できる。有用な酵母プラスミドベクターは、ｐＲＳ４０３－４０６とｐＲＳ４１３－４１６であり、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ９２０３７、米国）で入手可能である。プラスミドｐＲＳ４０３、ｐＲＳ４０４、ｐＲＳ４０５、ｐＲＳ４０６は酵母組み込みプラスミド（ＹＩｐ）であり、酵母選択マーカーＨＩＳ３、ＴＲＰ１、ＬＥＵ２およびＵＲＡ３が組み込まれている。プラスミドｐＲＳ４１３－４１６は酵母動原体プラスミド（Ｙｃｐ）である。ＣＭＶプロモーターベクター（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈなどで入手可）は、一時的な発現もしくは安定した発現、細胞質発現もしくは分泌、また、ＦＬＡＧ、３ｘＦＬＡＧ、ｃ－ｍｙｃあるいはＭＡＴの様々な組み合わせにおけるＮ末端またはＣ末端の標識化を提供する。これらの融合タンパクによって組み換えタンパクの検出、精製および分析が可能である。二重標識融合により検出に柔軟性を与えている。
【0275】
強力なヒトサイトメガロウイルスのプロモーター調節領域は、ＣＯＳ細胞中のタンパク質発現レベルを１ｍｇ／Ｌと高く推進する。作用が弱い細胞株では、典型的なタンパク質レベルは約０．１ｍｇ／Ｌである。
ＳＶ４０の複製開始点が存在すると、ＳＶ４０の複製が許容されるＣＯＳ細胞においてＤＮＡ複製レベルが高くなる。例えばＣＭＶベクターは、バクテリア細胞の複製開始点であるｐＭＢ１（ｐＢＲ３２２誘導体）、バクテリアのアンピリシン耐性を選択するｂ－ラクタマーゼ遺伝子、ｈＧＨポリＡ、およびｆ１開始点を含むことができる。プレプロトリプシンリーダー（ＰＰＴ）の配列を含むベクターは、ＡＮＴＩ－ＦＬＡＧ抗体、樹脂およびプレートを使って、ＦＬＡＧ融合タンパクの培地への分泌を命ずることができる。他のベクターや発現系が、様々な宿主細胞を使う当該分野においてよく知られている。
ＳＶ４０の複製開始点が存在すると、ＳＶ４０の複製が許容されるＣＯＳ細胞においてＤＮＡ複製レベルが高くなる。例えばＣＭＶベクターは、バクテリア細胞の複製開始点であるｐＭＢ１（ｐＢＲ３２２誘導体）、バクテリアのアンピリシン耐性を選択するｂ－ラクタマーゼ遺伝子、ｈＧＨポリＡ、およびｆ１開始点を含むことができる。プレプロトリプシンリーダー（ＰＰＴ）の配列を含むベクターは、ＡＮＴＩ－ＦＬＡＧ抗体、樹脂およびプレートを使って、ＦＬＡＧ融合タンパクの培地への分泌を命ずることができる。他のベクターや発現系が、様々な宿主細胞を使う当該分野においてよく知られている。
【0276】
本発明は、本発明のポリヌクレオチドベクター構築物により形質転換した宿主細胞を提供する。宿主細胞は原核生物細胞または真核生物細胞であってもよい。一部の状況では細菌細胞が好ましい原核生物の宿主細胞であり、典型的なものは、例えばＢｅｔｈｅｓｄａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．（米国メリーランド州ベセスダ）から販売されているＤＨ５株、または米国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）（米国メリーランド州ロックビル、Ｎｏ ＡＴＣＣ３１３４３）から販売されているＲＲ１などの大腸菌の菌株である。真核生物の好ましい宿主細胞は、酵母、昆虫および哺乳動物の細胞であり、好ましくはマウスやラット、サル、ヒトの繊維芽細胞や大腸細胞株など脊椎動物由来の細胞である。酵母の宿主には、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ（郵便番号９２０３７、米国カリフォルニア州ラ・ホヤ）から入手可能なＹＰＨ４９９、ＹＰＨ５００およびＹＰＨ５０１がある。哺乳動物細胞の宿主として好ましいものは、ＡＴＣＣからＣＣＬ６１として入手可能な、チャイニーズハムスターの卵巣細胞（ＣＨＯ）、ＡＴＣＣからＣＲＬ１６５８として入手可能なＮＩＨスイスマウス胎児由来細胞ＮＩＨ／３Ｔ３、ＡＴＣＣからＣＲＬ１６５０として入手可能なサル腎臓由来ＣＯＳ－１細胞、およびヒト胎児由来腎臓細胞である２９３細胞である。好ましい昆虫細胞は、バキュロウイルス発現ベクターを導入可能なＳｆ９細胞である。発現に適した宿主細胞の選択方法についての概要は、例えばＰａｕｌｉｎａＢａｌｂａｓ ａｎｄ Ａｒｇｅｌｉａ Ｌｏｒｅｎｃｅ ”Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ， Ｒｅｖｉｅｗｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，” Ｐａｒｔ Ｏｎｅ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ＩＳＢＮ ９７８－１－５８８２９－２６２－９ などの教科書や、当業者に知られている他の文献に記述されている。
【0277】
本発明におけるＤＮＡ構築物の適切な宿主細胞への形質転換は周知の方法で実施され、それは使用されるベクターの種類により異なる。原核生物細胞の形質転換については、例えばＣｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ （１９７２） Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ６９，２１１０やＳａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ（１９８９） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹなどの文献を参照する。酵母の形質転換については、Ｓｈｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ（１９８６）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｙｅａｓｔ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ に説明されている。また、Ｂｅｇｇｓ （１９７８） Ｎａｔｕｒｅ２７５，１０４－１０９に記述された方法も有用である。脊椎動物細胞では、形質移入（形質移入）については、例えばリン酸カルシウムやＤＥＡＥデキストラン、またはリポソーム製剤などの細胞を形質移入するのに有用な試薬は、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ Ｃｌｏｎｉｎｇ ＳｙｓｔｅｍｓまたはＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．（郵便番号２０８７７、米国メリーランド州ゲイサーズバーグ）から入手可能である。電気穿孔法も細胞の形質転換および／または形質移入に有用であり、酵母や細菌、昆虫細胞、脊椎動物細胞の転換は当該分野では良く知られている。
【0278】
うまく形質転換された細胞、すなわち、本発明のＤＮＡ構造を含む細胞は、ＰＣＲのようなよく知られた方法で同定できる。代わりに抗体を使って、上清中にタンパク質の存在を検出できる。
【0279】
本発明における特定な宿主細胞、例えば細菌、酵母、昆虫細胞などが、本発明のペプチドの調製に有用であることは理解される。しかしながら、特定な治療方法においては他の宿主細胞も有用なこともある。例えば、樹状細胞などの抗原提示細胞は、ペプチドが適切なＭＨＣ分子に負荷されるように、本発明のペプチドを発現させるのに有用に使用されることもある。したがって現行の本発明は、本発明に従う核酸または発現ベクターを有する宿主細胞も提供する。
【0280】
好ましい実施形態において、宿主細胞は抗原提示細胞、特に樹状細胞または抗原提示細胞である。前立腺性酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）含有組換え融合タンパク質が負荷されたＡＰＣは、現在前立腺癌治療に向けて研究中である（Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ）（Ｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．６７－７４；Ｓｍａｌｌ ｅｔ ａｌ．３０８９－９４）。
【0281】
本発明の別な一態様では、ペプチドまたはその変異体の生成方法、宿主細胞を培養し、ペプチドを宿主細胞あるいはその培養液から単離する方法を提供する。
【0282】
別の実施形態では、本発明のペプチド、核酸または発現ベクター薬剤として使用される。例えば、ペプチドまたはその変異体を、静脈内注射（ｉ．ｖ．）、皮下注射（ｓ．ｃ．）、皮内注射（ｉ．ｄ．）、腹腔内注射（ｉ．ｐ．）または筋肉内注射（ｉ．ｍ．）として調製してもよい。ペプチドの好ましい注射方法は、ｓ．ｃ．、ｉ．ｄ．、ｉ．ｐ．、ｉ．ｍ．、ｉ．ｖ．である。ＤＮＡの好ましい注射方法は、ｉ．ｄ．、ｉ．ｍ．、ｓ．ｃ．、ｉ．ｐ．、ｉ．ｖ．である。ペプチドまたはＤＮＡの投与量は、例えば、５０μｇ～１．５ｍｇであり、好ましくは１２５μｇ～５００μｇであり、この投与量は各ペプチドやＤＮＡにより異なる。この範囲の投与量は、これまでの試験で成功裏に使用された（Ｂｒｕｎｓｖｉｇ ｅｔ ａｌ．１５５３－６４；Ｓｔａｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．）。
【0283】
本発明の別な一態様は、活性化Ｔ細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏでの生成方法、つまり抗原特異的方法でＴ細胞を活性化させるのに充分な時間をかけて、適切な抗原提示細胞の表面に発現した、抗原負荷ヒトＭＨＣ分子を、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＴ細胞と接触させる方法であり、ここで、抗原は本発明のペプチドである。充分な量の抗原を抗原提示細胞とともに使用するのが好ましい。
【0284】
好ましくは、哺乳動物細胞が、ＴＡＰペプチドトランスポーターを欠いているか、その発現または機能が低下していることである。ＴＡＰペプチドトランスポーターを欠いた適切な細胞は、Ｔ２、ＲＭＡ－Ｓやショウジョウバエの細胞である。ＴＡＰは抗原プロセシング関連輸送体のことである。
【0285】
ヒトペプチドを載せた欠損細胞株Ｔ２は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（郵便番号２０８５２米国メリーランド州ロックビル、パークローン・ドライブ１２３０１）からカタログ番号ＣＲＬ１９９２として、ショウジョウバエ細胞株のＳｃｈｎｅｉｄｅｒ株２はＡＴＣＣからカタログ番号ＣＲＬ１９８６３として販売され、マウスＲＭＡ－Ｓ細胞株はＫａｒｒｅら（１９８５）により報告されている。
【0286】
便宜上、形質移入する前記宿主細胞は、実質的にＭＨＣクラスＩ分子を発現していないとする。また、刺激細胞が、Ｂ７．１、Ｂ７．２、ＩＣＡＭ－１やＬＦＡ３のいずれかのように、Ｔ細胞同時刺激シグナルを与えるのに重要な分子を発現しているのが好ましい。
多数のＭＨＣクラスＩ分子や共刺激分子の核酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋとＥＭＢＬのデーターベースから公的に入手可能である
多数のＭＨＣクラスＩ分子や共刺激分子の核酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋとＥＭＢＬのデーターベースから公的に入手可能である
【0287】
ＭＨＣクラスＩエピトープが抗原として使用される場合、Ｔ細胞はＣＤ８陽性ＣＴＬである。
【0288】
抗原提示細胞がこのようなエピトープを発現させるために形質移入された場合、好ましくは前記細胞が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１からＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５を含むペプチドまたはその変異体アミノ酸配列を発現可能な発現ベクターを有することである。
【0289】
他の方法をｉｎ ｖｉｔｒｏでのＣＴＬの生成に多数使用してもよい。例えば、Ｐｅｏｐｌｅｓら（１９９５）およびＫａｗａｋａｍｉら（１９９２）の論文に記載の方法では、ＣＴＬの作成に自己腫瘍浸潤リンパ球を用いている。Ｐｌｅｂａｎｓｋｉら（１９９５）は自己末梢血リンパ球（ＰＬＢ）をＣＴＬの調製に使用している。Ｊｏｃｈｍｕｓら（１９９７）は、ペプチドまたはポリペプチドで鼓動させるか、または組換えウイルスの感染を通じて、自己ＣＴＬを生成する方法について記述している。Ｈｉｌｌら（１９９５）とＪｅｒｏｍｅら（１９９３）は、Ｂ細胞を自己ＣＴＬの生成に使用している。更に、ペプチドまたはポリペプチドで鼓動させたか、または組換えウイルスで感染させたマクロファージを用いて、自己ＣＴＬを調製してもよい。Ｓ．Ｗａｌｔｅｒら（２００３）は、人工抗原提示細胞（ａＡＰＣ）を用いた、Ｔ細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏでのプライミング（初回抗原刺激）について説明しており、これは、選択したペプチドに対するＴ細胞の作成方法としても適している。この研究では、ａＡＰＣを、ビオチン－ストレプトアビジン生化学手法により、ポリスチレン粒子（微小粒子）の表面に機能したＭＨＣ：ペプチド複合体をカップリングさせて作成した。本システムは、ａＡＰＣ上のＭＨＣ密度を正確に制御できるため、血液試料から高い効率で、抗原特異性が高いあるいは低いＴ細胞応答を選択的に引き出すことができる。ａＡＰＣは、ＭＨＣ：ペプチド複合体とは離れて、その表面にカップリングした同時刺激活性様抗ＣＤ２８抗体と共に他のタンパク質をその表面に運ぶ必要がある。更に、このようなａＡＰＣに基づくシステムは、しばしばインターロイキン１２様サイトカインなどの適切な可溶性因子の添加が必要である。
【0290】
同種異系細胞をＴ細胞の調製に使ってもよく、詳しい方法は本明細書の参考文献として引用したＷＯ９７／２６３２８に記載されている。例えば、ショウジョウバエ細胞とＴ２細胞に加え、他の細胞を使用して、ＣＨＯ細胞やバキュロウイルスに感染した昆虫細胞、細菌、酵母、ワクチンに感染したターゲット細胞などの抗原を提示してもよい。さらに、植物ウイルスを使用してもよく（例としてＰｏｒｔａら（１９９４）参照）、そこでは外来ペプチドの提示のための高収率システムとして、ササゲモザイクウイルスの開発について説明している。
【0291】
本発明のペプチドに注目した活性化Ｔ細胞は治療に有用であるそのため、本発明の別の一態様では、本発明の上記方法によって得られる活性化Ｔ細胞を提供している。
【0292】
上記の方法で生産された活性化Ｔ細胞は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１からＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９５のアミノ酸配列を含んだポリペプチドを異常に発現する細胞を選択的に認識する
【0293】
好ましくは、Ｔ細胞がそのＴＣＲとＨＬＡ／ペプチド複合体の相互作用（例とえば結合）により細胞を認識することである。このようなＴ細胞は、本発明のアミノ酸配列を含んだポリペプチドを異常に発現するターゲット細胞を持つ患者で、ターゲット細胞を殺す方法には有用であり、ここで、患者には効果的な数の活性化Ｔ細胞が投与される。患者に投与するＴ細胞は、その患者に由来し上記の方法で活性化されたものであってもよい（すなわち、これらは自己Ｔ細胞である）。代わりに、Ｔ細胞は患者に由来せず、他の個人に由来してもよい。もちろん、個人は健康であることが好ましいここでいう「健康な個人」とは、健康状態にあり、好ましくは十分な免疫系を持ち、さらに好ましくは、容易に検査／検出できるいかなる疾患にも患っていない個人を意味する。
【0294】
Ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、本発明に従うＣＤ８陽性Ｔ細胞のターゲット細胞は、腫瘍細胞（ＭＨＣクラスＩ分子を時に発現する）および／または腫瘍（腫瘍細胞）をとりまく間質細胞（ＭＨＣクラスＩ分子を発現することもある（Ｄｅｎｇｊｅｌ ｅｔ ａｌ．４１６３－７０））であってもよい。
【0295】
本発明のＴ細胞を治療組成物の有効成分として使用してもよい。従って本発明は、本発明のアミノ酸配列を含んだポリペプチドを異常に発現するターゲット細胞を持つ患者で、ターゲット細胞を殺す方法、つまり上記に記載したとおり、患者に効果的な数の活性化Ｔ細胞を投与する方法も提供する。
【0296】
ここでいう「異常に発現する」とは、ポリペプチドが正常レベルに比べ過剰発現していること、または、腫瘍が由来する組織においては発現していないが腫瘍では発現していることを意味する。また、ここでいう「過剰発現」とは、ポリペプチドが、正常な組織と比較して少なくとも１．２倍、好ましくは少なくとも２倍、さらに好ましくは少なくとも５倍または１０倍発現していることを意味している。
【0297】
Ｔ細胞は、上述のような当該分野で既知の方法で得てもよい。
【0298】
この、いわゆるＴ細胞の養子免疫伝達のプロトコールは、当該分野では周知であり、すなわち文献（Ｄｕｄｌｅｙ ｅｔ ａｌ．８５０－５４；Ｄｕｄｌｅｙ ｅｔ ａｌ．２３４６－５７；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．８８９－９７；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．１６７６－８０；Ｙｅｅ ｅｔ ａｌ．１６１６８－７３）や総説（Ｇａｔｔｉｎｏｎｉ ｅｔ ａｌ．３８３－９３）および（Ｍｏｒｇａｎ ｅｔ ａｌ．）に記載されている。
【0299】
ペプチドや核酸、発現ベクター、細胞、活性化ＣＴＬ、Ｔ細胞レセプターやこれをコード化する核酸など、本研究のいずれの分子も、細胞が免疫応答から逃れる特徴を持つ疾患の治療に有用である。それ故、本発明のすべての分子を、薬剤として、または薬剤の製造において使用される。これらの分子を単独で、または本発明における他の分子や既知の分子と組合せて使用してもよい
【0300】
本発明の薬剤はワクチンが好ましい。本ワクチンは患者、患部の器官、または全身にｉ．ｄ．、ｉ．ｍ．、ｓ．ｃ．、ｉ．ｐ．およびｉ．ｖ．投与するか、または、その後患者に投与される患者またはヒト細胞株に由来の細胞にｅｘｖｉｖｏで適用するか、あるいはｉｎ ｖｉｖｏで使用して、その後患者に再投与される患者由来の免疫細胞の亜集団を選択する。細胞にｉｎ ｖｉｔｒｏで核酸を投与する場合は、インターロイキン２などの免疫刺激サイトカインを同時発現できるように核酸を形質移入することが、細胞にとって有用なこともある。ペプチドはまた、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）またはマンナンなど適当なキャリアに共役させてもよい（ＷＯ９５／１８１４５およびＬｏｎｇｅｎｅｃｋｅｒ １９９３参照）。ペプチドはまた標識化され、あるいは融合タンパク質であるか、ハイブリッド分子である。その配列が本発明で与えられるペプチドは、ＣＤ８陽性ＣＴＬを刺激することが期待される。しかしながら、ＣＤ４Ｔ－ヘルパー細胞により提供される助けの存在で、ＣＤ８ＣＴＬの刺激はより効率的になる。したがって、ＣＤ８ＣＴＬを刺激するＭＨＣクラスＩエピトープに対し、融合パートナーまたはハイブリッド分子のセクションは、ＣＤ４陽性Ｔ細胞を刺激するエピトープを適切に提供する。ＣＤ４およびＣＤ８刺激エピトープは、該分野でよく知られており、本発明で同定され
たものを含む。
たものを含む。
【0301】
本発明の一形態において、ワクチンは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１からＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３と少なくとも１つの追加ペプチドで示されたアミノ酸配列を有する１種以上のペプチド、好ましくは２から５０種、より好ましくは２から２５種、さらに好ましくは２から１５種、最も好ましくは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３種のペプチドを含む。これらのペプチドは１つまたは複数の特定なＴＡＡに由来し、ＭＨＣクラスＩ分子に結合してもよい。
【0302】
ポリヌクレオチドは実質的に純粋であり、適切なベクターまたは送達系に含まれる。核酸はＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＰＮＡ、ＣＮＡ、ＲＮＡまたはこれらの組合せである。このような核酸の設計や導入方法は、当該分野では良く知られている。
概要は例として文献（Ｐａｓｃｏｌｏ ｅｔ ａｌ．１１７－２２）によって提供されている。ポリヌクレオチドワクチンは簡単に調製できるが、これらのベクターが免疫応答を誘発する作用様式については完全には解明されていない。適切なベクターと送達系は、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、レトロウイルス、ヘルペスウイルス、アデノ随伴ウイルスや、複数のウイルスのエレメントを含む複合体などを基にした、ウイルスＤＮＡやウイルスＲＮＡの一方またはその両方である。ウイルスなしの送達系は、陽イオン性脂質や陽イオン性ポリマーなどで、ＤＮＡ送達に関する技術分野で良く知られている。「遺伝子銃」などの、物理的な送達法を使用してもよい。核酸でコード化されたペプチドまたは複数のペプチドは、例えば、上述した各々の反対側のＣＤＲに対しＴ細胞を刺激するエピトープとの融合タンパク質である。
概要は例として文献（Ｐａｓｃｏｌｏ ｅｔ ａｌ．１１７－２２）によって提供されている。ポリヌクレオチドワクチンは簡単に調製できるが、これらのベクターが免疫応答を誘発する作用様式については完全には解明されていない。適切なベクターと送達系は、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、レトロウイルス、ヘルペスウイルス、アデノ随伴ウイルスや、複数のウイルスのエレメントを含む複合体などを基にした、ウイルスＤＮＡやウイルスＲＮＡの一方またはその両方である。ウイルスなしの送達系は、陽イオン性脂質や陽イオン性ポリマーなどで、ＤＮＡ送達に関する技術分野で良く知られている。「遺伝子銃」などの、物理的な送達法を使用してもよい。核酸でコード化されたペプチドまたは複数のペプチドは、例えば、上述した各々の反対側のＣＤＲに対しＴ細胞を刺激するエピトープとの融合タンパク質である。
【0303】
本発明の薬剤は、１個または複数のアジュバントを含む。アジュバントは、免疫応答（例えば抗原に対するＣＴＬおよびヘルパーＴ（ＴＨ）細胞介在による免疫応答）を非特異的に増強または促進するので、そのために本発明の薬剤に役立つと考えられる物質である。適切なアジュバントには、１０１８ＩＳＳ、アルミニウム塩、Ａｍｐｌｉｖａｘ登録商標、ＡＳ１５、ＢＣＧ、ＣＰ－８７０，８９３、ＣｐＧ７９０９、ＣｙａＡ、ｄＳＬＩＭ、フラジェリンもしくはフラジェリン由来のＴＬＲ５リガンド、ＦＬＴ３リガンド、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＣ３０、ＩＣ３１、イミキモド（ＡＬＤＡＲＡ登録商標）、レシキモド、ＩｍｕＦａｃｔ ＩＭＰ３２１、インターロイキン（ＩＬ－２、ＩＬ－１３、ＩＬ－２１）、インターフェロンα、インターフェロンβ、またはそのペグ誘導体、ＩＳ Ｐａｔｃｈ、ＩＳＳ、ＩＳＣＯＭＡＴＲＩＸ、ＩＳＣＯＭｓ、ＪｕｖＩｍｍｕｎｅ、ＬｉｐｏＶａｃ、ＭＡＬＰ２、ＭＦ５９、モノホスホリル脂質Ａ、モンタニドＩＭＳ１３１２、モンタニドＩＳＡ２０６、モンタニドＩＳＡ５０Ｖ、モンタニドＩＳＡ－５１、油中水乳剤、水中油乳剤、ＯＫ－４３２、ＯＭ－１７４、ＯＭ－１９７－ＭＰ－ＥＣ、ＯＮＴＡＫ、ＯｓｐＡ、ＰｅｐＴｅｌ登録商標 ベクターシステム、ポリ（ラクチドコグリコリド）ＰＬＧ系微小粒子およびデキストラン微小粒子、タラクトフェリンＳＲＬ１７２、ビロソームおよび他のウイルス様粒子、ＹＦ－１７Ｄ、ＶＥＧＦトラップ、Ｒ８４８、βグルカン、Ｐａｍ３Ｃｙｓ、Ａｑｕｉｌａ’ｓ ＱＳ２１ ｓｔｉｍｕｌｏｎ（サポニン、マイコバクテリア抽出物および合成細菌細胞壁模倣体から誘導される）、およびＲｉｂｉ’ｓ Ｄｅｔｏｘ、Ｑｕｉｌ、あるいはＳｕｐｅｒｆｏｓなどのその他の独自のアジュバントが含まれるが、それだけに限定されるものではない。フロイントもしくはＧＭ－ＣＳＦなどのアジュバントなども好ましい。樹状細胞に特異ないくつかの免疫アジュバント（例ＭＦ５９など）およびその調製についてはすでに報告がある（Ａｌｌｉｓｏｎ ａｎｄ Ｋｒｕｍｍｅｌ ９３２－３３）。またサイトカインを使用してもよい。いくつかのサイトカインは、リンパ系組織（例えばＴＮＦ－）への樹状細胞の移動に対する影響、Ｔリンパ球（例えばＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１、ＩＬ－４）のために効率的な抗原提示細胞への樹状細胞の成熟の加速（米国特許Ｎｏ．５，８４９，５８９、その全体を参照として本明細書に明確に組み入れる）、さらに免疫アジュバント（例えばＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－２３、ＩＬ－７、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β）としての作用などに、直接関連がある（Ｇａｂｒｉｌｏｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ １９９６）。
【0304】
免疫活性化ＣｐＧオリゴヌクレオチドも、ワクチンの設定におけるアジュバントの影響を増強することが報告されている。理論に拘束されずに、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、トール様受容体（ＴＬＲ）、主としてＴＬＲ９によって生来の（適応できない）免疫系を活性化することで作用する。ＣｐＧに誘導されるＴＬＲ９活性は、多種多様な抗原への抗原特異的体液性および細胞性応答を高め、それらの抗原は、ペプチドまたはタンパク質抗原、生または死滅ウイルス、樹枝状細胞ワクチン、自己細胞ワクチン、および予防／治療の両用ワクチンにおける多糖類複合体などである。更に重要なことには、そのＣｐＧは、ＣＤ４Ｔ細胞の助けがない状態でさえ、樹状細胞の成熟および分化を増強し、ＴＨ１細胞の活性化の増強、および強力な細胞傷害性リンパ球（ＣＴＬ）生成をもたらす。ＴＬＲ９刺激により誘発されたＴＨ１バイアスは、通常、ＴＨ２バイアスを促進するミョウバンもしくは不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）のようなワクチンアジュバントが存在する状態でさえ維持される。ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、他のアジュバントと処方された場合もしくは併用して投与された場合、または微粒子、ナノ粒子、脂肪乳剤などの調製物もしくは同様の調製物の場合、さらに大きなアジュバントの活性を呈するが、それは抗原が比較的弱い場合に、強い応答を誘発するために特に必要である。いくつかの実験において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドはさらに、免疫応答を加速し、一部の実験では、ＣｐＧなしの十分量のワクチンに対し同程度の抗体反応を伴いながら、抗原用量を約２桁低減し得る（Ｋｒｉｅｇ４７１－８４）。米国特許６，４０６，７０５Ｂ１は、抗原特異性免疫応答を誘発するためにＣｐＧオリゴヌクレオチド、非核酸アジュバントおよび抗原を組み合わせた使用について記述している。ＣｐＧＴＬＲ９拮抗薬は、本発明の薬剤組成物の好ましい成分であるＭｏｌｏｇｅｎ（ドイツ、ベルリン）によるｄＳＬＩＭ（ダブルステムループ免疫賦活剤）である。ＲＮＡ結合ＴＬＲ７、ＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９などの分子と結合する他のＴＬＲが使用される。
【0305】
他の有用なアジュバントの例には、化学的に修飾されたＣｐＧｓ（例えば、ＣｐＲ、Ｉｄｅｒａ）、Ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）などのｄｓＲＮＡ類似化合物およびその誘導体（例、ＡｍｐｌｉＧｅｎ登録商標，Ｈｉｌｔｏｎｏｌ登録商標）、ｐｏｌｙ－（ＩＣＬＣ）、ｐｏｌｙ（ＩＣ－Ｒ）、ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ１２Ｕ）、非ＣｐＧバクテリアＤＮＡもしくはＲＮＡの他にも、免疫活性小分子および抗体（シクロホスファミド、スニチニブ、ベバシズマブ、セレブレックス、ＮＣＸ－４０１６、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ソラフェニブ、テモゾロマイド、テムシロリムス、ＸＬ－９９９、ＣＰ－５４７６３２、パゾパニブ、ＶＥＧＦトラップ、ＺＤ２１７１、ＡＺＤ２１７１、抗ＣＴＬＡ４、免疫系の主要構造をターゲットとした他の抗体（例えば、抗ＣＤ４０、抗ＴＧＦ、抗ＴＮＦ受容体）およびＳＣ５８１７５など）が上げられ、これらは治療としておよび／またはアジュバントとして作用することもあるが、これらだけに限定されるものではない。本発明の状況において有用なアジュバントおよび添加物の量および濃度は、必要以上に実験を重ねなくても熟練した当業者により容易に決定され得る。
【0306】
好ましいアジュバンドはイミキモド、レシキモド、ＧＭ－ＣＳＦ、シクロホスファミド、スニチニブ、ベバシズマブ、インターフェロンα、ＣｐＧオリゴヌクレオチドと誘導体、ｐｏｌｙ－（Ｉ：Ｃ）および誘導体、ＲＮＡ、シルデナフィル、およびＰＬＧまたはビロソームの粒子製剤である。
【0307】
本発明の薬剤組成物の好ましい実施形態において、アジュバントは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ、サルグラモスチム）、イミキモド、レシミキモド、インターフェロン－αなどのコロニー刺激因子から成るグループから選択される。
【0308】
本発明の薬剤組成物の好ましい実施形態において、アジュバントは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ、サルグラモスチム）、イミキモドおよびレシミキモドなどのコロニー刺激因子から成るグループから選択される。
【0309】
本発明の薬剤組成物の好ましい実施形態において、アジュバントはイミキモドまたはレシキモドである。
【0310】
この組成物は、皮下、皮内、筋肉内、腹腔内などの非経口投与、または経口投与に用いられる。このため、ペプチドおよび任意選択の他の分子は、薬剤的に認容可能な、好ましくは水性担体に溶解または懸濁される。更に、前記組成物は緩衝剤、結合剤、爆破剤、希釈剤、香料、潤滑剤などの賦形剤を含むこともできる。前記ペプチドは、サイトカインなどの免疫刺激物質と併用投与することもできる。そのような組成物に使用できる賦形剤の広範なリストは、例えばＡ．Ｋｉｂｂｅ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，３ｒｄ Ｅｄ．２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｅｓｓなどから引用することができる。前記組成物は、腺腫またはがん性疾患の阻止、予防および／または治療に利用することができる。製剤の例はＥＰ２１１３２５３で見ることができる。
【0311】
本発明は、がん、特に胃癌、肝細胞癌、大腸癌、非小細胞肺癌、腺癌、前立腺癌、良性新生物および悪性メラノーマの治療に有用である薬剤を提供する。
【0312】
本発明はさらに、次の事項から成るキットを含む：
（ａ）上述の薬剤組成物（溶液または凍結乾燥物）を含む容器
（ｂ）任意に、凍結乾燥調製物の希釈剤あるいは再構成溶液を含む第２容器
（ｃ）任意に、（ｉ）溶液の使用、または（ｉｉ）凍結乾燥調製物の構成および／または使用の説明
（ａ）上述の薬剤組成物（溶液または凍結乾燥物）を含む容器
（ｂ）任意に、凍結乾燥調製物の希釈剤あるいは再構成溶液を含む第２容器
（ｃ）任意に、（ｉ）溶液の使用、または（ｉｉ）凍結乾燥調製物の構成および／または使用の説明
【0313】
キットはさらに、（ｉ）緩衝液、（ｉｉ）希釈剤、（ｉｉｉ）フィルタ、（ｉｖ）針もしくは（ｖ）注射器を１つまたは複数を含んでもよい。容器は好ましくはボトル、バイアル、シリンジ、または試験管、さらに多目的容器であってもよい。薬剤組成物は、好ましくは凍結乾燥される。
【0314】
本発明のキットには、好ましくは適切な容器中に本発明の凍結乾燥調製物および再構成および／または使用の説明書が含まれる。適切な容器は、例として、ボトル、バイアル、（例、二腔バイアル）、シリンジ（二腔シリンジなど）および試験管などである。容器はガラスもしくはプラスチックのような様々な材料から形成される。好ましくは、前記キットおよび／または容器は、再溶解および／または使用の方法を示す、容器あるいはその容器に関連する説明書を含む。例えば、ラベルは、凍結乾燥調製物が上述のペプチド濃度に再構成されることを表示してもよい。ラベルはさらに、調製物が有用であるか、あるいは皮下投与を意図するものであることを表示する。
【0315】
製剤を入れる容器は再利用可能なバイアルとしてもよく、再溶解した製剤の反復投与（例えば２～６回）が許される。キットはさらに適切な希釈液（例、重炭酸ナトリウム溶液）を含む２つ目の容器を有する。
【0316】
希釈剤および凍結乾燥製剤の混合に際して、再溶解した製剤の最終ペプチド濃度は、好ましくは少なくとも０．１５ｍｇ／ｍＬ／ペプチド（＝７５µｇ）であり、好ましくは最高３ｍｇ／ｍＬ／ペプチド（＝１５００µｇ）までである。キットはさらに、他のバッファ、賦形剤、フィルタ、針、注射器および使用方法の添付文書を含む、商業上および使用者の観点から見て望ましい他の材料を含む。
【0317】
本発明のキットは、他の成分（例、他の化合物またはこれらの他の化合物の薬剤成分）の有無に関わらず本発明に従った薬剤成分の製剤を含む単一容器を有してもよく、または各成分ごとに区別できる容器を有してもよい。
【0318】
好ましくは、本発明のキットは、第２化合物の併用を組み合わせた使用に包装された本発明の製剤（例えば、ＧＭ－ＣＳＦ、化学療法剤、天然産物、ホルモンもしくは拮抗薬、抗血管形成作用薬もしくは阻害剤、アポトーシス誘導作用薬もしくはキレート化剤）、または薬剤組成物それ自体を含む。キットのコンポーネントは、あらかじめ複合体を形成するか、または各コンポーネントが患者に投与する前に個別の容器内にある。キットのコンポーネントは、１つまたはそれ以上の溶液中に、好ましくは水溶液、さらに好ましくは無菌液剤中に提供される。キットのコンポーネントはまた、固体として提供され得、好ましくは他の別個の容器で提供され、適切な溶剤を添加することで液体に変換されてもよい。
【0319】
治療キットの容器は、バイアル、試験管、フラスコ、ボトル、注射器もしくは固体か液体を入れるその他の手段にもなる。通常、２つ以上のコンポーネントがある時、キットは第２のバイアルあるいは他の容器を含み、それにより別々の投与が可能となる。キットはまた、薬剤的に認容可能な液体用の別の容器を含んでもよい。好ましくは、治療用キットには器具も含み（例、１つ以上の針、シリンジ、目薬容器、ピペットなど）、それにより提示キットの成分である本発明製剤の投与が可能になる。
【0320】
現調製物は、経口（腸内）、経鼻、眼、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、もしくは経皮的な任意の受理可能なルートによるペプチドの投与に適するものである。好ましくは、投与は皮下注射で、最も好ましくは輸液ポンプによる皮内注射である。
【0321】
ＭＳＴ１Ｒ、ＵＣＨＬ５、ＳＭＣ４、ＮＦＹＢ、ＰＰＡＰ２Ｃ、ＡＶＬ９、ＵＱＣＲＢおよびＭＵＣ６由来の本発明のペプチドは、胃癌から単離されたので、本発明の薬剤は好ましくは胃癌の治療に使用される。
【0322】
本発明は、ここで、以下の実施例の記述により、その好ましい実施形態を説明するが、この実施例だけに限られるものではない。本発明の目的のため、本明細書で引用されている全ての参考文献が、その全体の参照として組み込まれている。
【実施例0323】
実施例１：
細胞表面に提示された腫瘍関連ペプチドの同定
組織サンプル
患者の腫瘍組織は京都府立医科大学（日本、京都）、大阪市立大学医学部（日本、大阪）およびＴｕｂｉｎｇｅｎ大学病院（ドイツ）から提供された。手術前にすべての患者から書面でインフォームドコンセントを得た。組織は、術後直ちに液体窒素で衝撃冷凍し、ＴＵＭＡＰを単離するまで－８０℃で保存した。
細胞表面に提示された腫瘍関連ペプチドの同定
組織サンプル
患者の腫瘍組織は京都府立医科大学（日本、京都）、大阪市立大学医学部（日本、大阪）およびＴｕｂｉｎｇｅｎ大学病院（ドイツ）から提供された。手術前にすべての患者から書面でインフォームドコンセントを得た。組織は、術後直ちに液体窒素で衝撃冷凍し、ＴＵＭＡＰを単離するまで－８０℃で保存した。
【0324】
組織サンプルからのＨＬＡペプチドの単離
衝撃冷凍した組織サンプルのＨＬＡペプチドプールは、わずかに改変したプロトコール（Ｆａｌｋ，Ｋ．１９９１；Ｓｅｅｇｅｒ，Ｆ．Ｈ．Ｔ１９９９）に従い、ＨＬＡ－Ａ、－Ｂ、－Ｃ特異抗体Ｗ６／３２、ＨＬＡ－Ａ＊０２特異抗体ＢＢ７．２、ＣＮＢｒ－活性化セファロース、酸処理、および限外ろ過により、固体組織から免疫沈降によって得た。
衝撃冷凍した組織サンプルのＨＬＡペプチドプールは、わずかに改変したプロトコール（Ｆａｌｋ，Ｋ．１９９１；Ｓｅｅｇｅｒ，Ｆ．Ｈ．Ｔ１９９９）に従い、ＨＬＡ－Ａ、－Ｂ、－Ｃ特異抗体Ｗ６／３２、ＨＬＡ－Ａ＊０２特異抗体ＢＢ７．２、ＣＮＢｒ－活性化セファロース、酸処理、および限外ろ過により、固体組織から免疫沈降によって得た。
【0325】
方法
得られたＨＬＡペプチドプロールは、その疎水性に従い逆相クロマトグラフィー（ｎａｎｏＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ｓｙｓｔｅｍ，Ｗａｔｅｒｓ）により分離し、溶出したペプチドは、ＥＳＩ源付きＬＴＱ－Ｏｒｂｉｔｒａｐハイブリッド質量分析計（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて分析した。ペプチドプールを１．７μｍＣ１８逆相充填剤（Ｗａｔｅｒｓ）が詰まった分析用溶融シリカミクロキャピラリーカラム（７５μｍ内径ｘ２５０ｍｍ）に、流速４００ｎＬ／ｍｉｎで直接装填した。その後ペプチドを、流速３００μＬ／分で１０％から３３％まで、２段階の１８０分バイナリ勾配をかけて分離した。勾配は、溶媒Ａ（０．１％蟻酸水溶液）と溶媒Ｂ（０．１％蟻酸アセトニトリル溶液）から成る。金被覆ガラスキャピラリー（ＰｉｃｏＴｉｐ，Ｎｅｗ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ）をｎａｎｏＥＳＩ源の導入に使った。ＬＴＱ－Ｏｒｂｉｔｒａｐ質量分析計はＴＯＰ５法を使ってデータ依存モードで操作した。手短に言えば、オービトラップで（Ｒ＝３０，０００）、高い質量精度の全スキャンからスキャンサイクルを開始し、続いて、以前に選択したイオンを動的排除した５つの最も多量に存在する前駆イオンについて、オービトラップ内で（Ｒ＝７５００）ＭＳ／ＭＳスキャンを実施した。タンデム質量スペクトルは、ＳＥＱＵＥＳＴおよび別の手動コントロールにより解釈した。同定したペプチド配列は、発生した天然ペプチドの断片化パターンを、合成配列の同一参照ペプチドの断片化パターンと比較して確認した。図１は、ペプチドＣＤＣ２－００１関連ＭＨＣクラスＩの腫瘍組織、およびＵＰＬＣ系のその溶出プロフィールから得られた典型的なスペクトルを示す。
得られたＨＬＡペプチドプロールは、その疎水性に従い逆相クロマトグラフィー（ｎａｎｏＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ｓｙｓｔｅｍ，Ｗａｔｅｒｓ）により分離し、溶出したペプチドは、ＥＳＩ源付きＬＴＱ－Ｏｒｂｉｔｒａｐハイブリッド質量分析計（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて分析した。ペプチドプールを１．７μｍＣ１８逆相充填剤（Ｗａｔｅｒｓ）が詰まった分析用溶融シリカミクロキャピラリーカラム（７５μｍ内径ｘ２５０ｍｍ）に、流速４００ｎＬ／ｍｉｎで直接装填した。その後ペプチドを、流速３００μＬ／分で１０％から３３％まで、２段階の１８０分バイナリ勾配をかけて分離した。勾配は、溶媒Ａ（０．１％蟻酸水溶液）と溶媒Ｂ（０．１％蟻酸アセトニトリル溶液）から成る。金被覆ガラスキャピラリー（ＰｉｃｏＴｉｐ，Ｎｅｗ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ）をｎａｎｏＥＳＩ源の導入に使った。ＬＴＱ－Ｏｒｂｉｔｒａｐ質量分析計はＴＯＰ５法を使ってデータ依存モードで操作した。手短に言えば、オービトラップで（Ｒ＝３０，０００）、高い質量精度の全スキャンからスキャンサイクルを開始し、続いて、以前に選択したイオンを動的排除した５つの最も多量に存在する前駆イオンについて、オービトラップ内で（Ｒ＝７５００）ＭＳ／ＭＳスキャンを実施した。タンデム質量スペクトルは、ＳＥＱＵＥＳＴおよび別の手動コントロールにより解釈した。同定したペプチド配列は、発生した天然ペプチドの断片化パターンを、合成配列の同一参照ペプチドの断片化パターンと比較して確認した。図１は、ペプチドＣＤＣ２－００１関連ＭＨＣクラスＩの腫瘍組織、およびＵＰＬＣ系のその溶出プロフィールから得られた典型的なスペクトルを示す。
【0326】
実施例２：
本発明のペプチドをコード化する遺伝子の発現プロフィール
ＭＨＣ分子による腫瘍細胞表面に提示されることが同定されたペプチドすべてが、免疫療法に適しているとはいえないが、その理由は、これらの多くのペプチドが多数の細胞タイプにより発現された正常の細胞タンパク質に由来しているからである。これらのペプチドのほんの僅かだけが、腫瘍に関連しており、由来する腫瘍を認識するのに高い特異性を有するＴ細胞を誘発できる傾向を有している。このようなペプチドを同定し、ワクチン接種により誘発される自己免疫のリスクを最小限にするため、本発明者は多数の正常組織と比較して、腫瘍細胞で過剰発現されるタンパク質に由来するこれらのペプチドに焦点を当てた。
本発明のペプチドをコード化する遺伝子の発現プロフィール
ＭＨＣ分子による腫瘍細胞表面に提示されることが同定されたペプチドすべてが、免疫療法に適しているとはいえないが、その理由は、これらの多くのペプチドが多数の細胞タイプにより発現された正常の細胞タンパク質に由来しているからである。これらのペプチドのほんの僅かだけが、腫瘍に関連しており、由来する腫瘍を認識するのに高い特異性を有するＴ細胞を誘発できる傾向を有している。このようなペプチドを同定し、ワクチン接種により誘発される自己免疫のリスクを最小限にするため、本発明者は多数の正常組織と比較して、腫瘍細胞で過剰発現されるタンパク質に由来するこれらのペプチドに焦点を当てた。
【0327】
理想的なペプチドは、腫瘍に特異的で他の組織には提示されないタンパク質に由来する。理想的なペプチドに近い発現プロフィールを有する遺伝子に由来するペプチドを同定するために、同定したペプチドを、それらが由来するタンパク質と遺伝子にそれぞれ割り当て、これらの発現プロフィールを生成した。
【0328】
ＲＮＡ源と予備調製
書面によるインフォームドコンセントを各患者から得たのちに、外科的に切除した組織標本が異なる臨床施設（例１を参照）から提供された。腫瘍組織標本は、術後直ちに液体窒素でスナップ凍結し、その後、液体窒素下で乳鉢と乳棒を使い均質化した。総ＲＮＡをＴＲＩ試薬（Ａｍｂｉｏｎ、ドイツ、ダルムシュタット）、続いてＲＮｅａｓｙ（ＱＩＡＧＥＮ、ドイツ、ヒルデン）によるクリーンアップによりこれらのサンプルから調製し、両方法とも製造者のプロトコールに従って実施した。
書面によるインフォームドコンセントを各患者から得たのちに、外科的に切除した組織標本が異なる臨床施設（例１を参照）から提供された。腫瘍組織標本は、術後直ちに液体窒素でスナップ凍結し、その後、液体窒素下で乳鉢と乳棒を使い均質化した。総ＲＮＡをＴＲＩ試薬（Ａｍｂｉｏｎ、ドイツ、ダルムシュタット）、続いてＲＮｅａｓｙ（ＱＩＡＧＥＮ、ドイツ、ヒルデン）によるクリーンアップによりこれらのサンプルから調製し、両方法とも製造者のプロトコールに従って実施した。
【0329】
健常ヒト組織の総ＲＮＡは市販品から得た（Ａｍｂｉｏｎ、英国ハンティンドン；Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、ドイツ、ハイデルベルク；Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、オランダ、アムステルダム；ＢｉｏＣｈａｉｎ、米国カリフォルニア州ヘーワード）。数人（２名から１２３名の間）のＲＮＡを混合し、各個人のＲＮＡを等重量にした。白血球は４名の健常ボランティアの血液サンプルから単離した。
【0330】
総ＲＮＡサンプルの質と量は、ＲＮＡ６０００ Ｐｉｃｏ ＬａｂＣｈｉｐ Ｋｉｔ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を用いてＡｇｉｌｅｎｔ ２１００ Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ（Ａｇｉｌｅｎｔ、ドイツ、ヴァルトブロン）で測定した。
【0331】
マイクロアレイ実験
すべての腫瘍と正常組織のＲＮＡサンプルの遺伝子発現解析は、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ（ＨＧ）Ｕ１３３ＡまたはＨＧ－Ｕ１３３ Ｐｌｕｓ ２．０ オリゴヌクレオチドマイクロアレイ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、米国カリフォルニア州サンタクララ）を使って実施した。すべてのステップはＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘマニュアルに従って実施された。簡単にいうと、二本鎖ｃＤＮＡを総ＲＮＡ５～８μｇからＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ ＲＴＩＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）とオリゴ－ｄＴ－Ｔ７プライマー（ＭＷＧ Ｂｉｏｔｅｃｈ、ドイツ、エーバースベルク）を使って取扱説明書の説明通りに合成した。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ転写は、Ｕ１３３ＡアレイにはＢｉｏＡｒｒａｙ高収率ＲＮＡ転写ラベルキット（ＥＮＺＯ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．、米国ニューヨーク州ファーミンデール）で、Ｕ１３３Ｐｌｕｓ２．０アレイにはＧｅｎｅＣｈｉｐ ＩＶＴラベルキット（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）で実施した後、ｃＲＮＡフラグメンテーション、ハイブリダイゼーション、およびストレプトアビジン－フィコエリトリンとビオチン化抗ストレプトアビジン抗体（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、オランダ、ライデン）による染色を行った。画像はＡｇｉｌｅｎｔ２５００Ａ遺伝子アレイスキャナー（Ｕ１３３Ａ）またはＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ遺伝子チップスキャナー３０００（Ｕ１３３Ｐｌｕｓ２．０）でスキャンし、データは全パラメータの初期設定値を用いてＧＣＯＳソフトウェア（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）で解析した。正規化は、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘにより提供された１００個のハウスキーピング遺伝子を使った。相対的発現値は、ソフトウェアで得たシングルログ比から計算し、正常腎サンプルは適宜１．０に設定した。
すべての腫瘍と正常組織のＲＮＡサンプルの遺伝子発現解析は、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ（ＨＧ）Ｕ１３３ＡまたはＨＧ－Ｕ１３３ Ｐｌｕｓ ２．０ オリゴヌクレオチドマイクロアレイ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、米国カリフォルニア州サンタクララ）を使って実施した。すべてのステップはＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘマニュアルに従って実施された。簡単にいうと、二本鎖ｃＤＮＡを総ＲＮＡ５～８μｇからＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ ＲＴＩＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）とオリゴ－ｄＴ－Ｔ７プライマー（ＭＷＧ Ｂｉｏｔｅｃｈ、ドイツ、エーバースベルク）を使って取扱説明書の説明通りに合成した。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ転写は、Ｕ１３３ＡアレイにはＢｉｏＡｒｒａｙ高収率ＲＮＡ転写ラベルキット（ＥＮＺＯ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．、米国ニューヨーク州ファーミンデール）で、Ｕ１３３Ｐｌｕｓ２．０アレイにはＧｅｎｅＣｈｉｐ ＩＶＴラベルキット（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）で実施した後、ｃＲＮＡフラグメンテーション、ハイブリダイゼーション、およびストレプトアビジン－フィコエリトリンとビオチン化抗ストレプトアビジン抗体（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、オランダ、ライデン）による染色を行った。画像はＡｇｉｌｅｎｔ２５００Ａ遺伝子アレイスキャナー（Ｕ１３３Ａ）またはＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ遺伝子チップスキャナー３０００（Ｕ１３３Ｐｌｕｓ２．０）でスキャンし、データは全パラメータの初期設定値を用いてＧＣＯＳソフトウェア（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）で解析した。正規化は、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘにより提供された１００個のハウスキーピング遺伝子を使った。相対的発現値は、ソフトウェアで得たシングルログ比から計算し、正常腎サンプルは適宜１．０に設定した。
【0332】
胃癌で高く過剰発現する本発明の遺伝子源の発現プロフィールを図２に示す。
【0333】
実施例３：
ＩＭＡ９４１ＭＨＣクラスＩ提示ペプチドのｉｎ ｖｉｔｒｏ免疫原性
本発明のＴＵＭＡＰの免疫原性について情報を得るため、すでに（Ｗａｌｔｅｒ，Ｓ，Ｈｅｒｒｇｅｎ，Ｌ，Ｓｃｈｏｏｒ，Ｏ，Ｊｕｎｇ，Ｇ，Ｗｅｒｎｅｔ，Ｄ，Ｂｕｈｒｉｎｇ，ＨＪ，Ｒａｍｍｅｎｓｅｅ，ＨＧ，ａｎｄＳｔｅｖａｎｏｖｉｃ，Ｓ；２００３，Ｃｕｔｔｉｎｇ ｅｄｇｅ：ｐｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ａｖｉｄｉｔｙ ｏｆ ｈｕｍａｎ ＣＤ８ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐａｎｄｅｄ ｏｎ ｃａｌｉｂｒａｔｅｄ ＭＨＣ／ａｎｔｉ－ＣＤ２８－ｃｏａｔｅｄ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７１，４９７４－４９７８）により報告され、十分確立されたｉｎ ｖｉｔｒｏ刺激プラットフォームを用いて検討を行った。このシステムで、試験した本発明のＨＬＡ－Ａ＊２４０２制限ＴＵＭＡＰ５４個の内４７個が、ＨＬＡ－Ａ＊０２０１制限ＴＵＭＡＰ３個の内３個が、陽性免疫原性（すなわち特異的Ｔ細胞の拡大）の結果を示すことができ、ＣＤ８＋前駆体Ｔ細胞がヒトに存在するのに対し、これらのペプチドはＴ細胞エピトープであることを明確に示した（表４）。
ＩＭＡ９４１ＭＨＣクラスＩ提示ペプチドのｉｎ ｖｉｔｒｏ免疫原性
本発明のＴＵＭＡＰの免疫原性について情報を得るため、すでに（Ｗａｌｔｅｒ，Ｓ，Ｈｅｒｒｇｅｎ，Ｌ，Ｓｃｈｏｏｒ，Ｏ，Ｊｕｎｇ，Ｇ，Ｗｅｒｎｅｔ，Ｄ，Ｂｕｈｒｉｎｇ，ＨＪ，Ｒａｍｍｅｎｓｅｅ，ＨＧ，ａｎｄＳｔｅｖａｎｏｖｉｃ，Ｓ；２００３，Ｃｕｔｔｉｎｇ ｅｄｇｅ：ｐｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ａｖｉｄｉｔｙ ｏｆ ｈｕｍａｎ ＣＤ８ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐａｎｄｅｄ ｏｎ ｃａｌｉｂｒａｔｅｄ ＭＨＣ／ａｎｔｉ－ＣＤ２８－ｃｏａｔｅｄ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７１，４９７４－４９７８）により報告され、十分確立されたｉｎ ｖｉｔｒｏ刺激プラットフォームを用いて検討を行った。このシステムで、試験した本発明のＨＬＡ－Ａ＊２４０２制限ＴＵＭＡＰ５４個の内４７個が、ＨＬＡ－Ａ＊０２０１制限ＴＵＭＡＰ３個の内３個が、陽性免疫原性（すなわち特異的Ｔ細胞の拡大）の結果を示すことができ、ＣＤ８＋前駆体Ｔ細胞がヒトに存在するのに対し、これらのペプチドはＴ細胞エピトープであることを明確に示した（表４）。
【0334】
ＣＤ８＋Ｔ細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏプライミング
ペプチド－ＭＨＣ複合体（ｐＭＨＣ）および抗ＣＤ２８抗体を載せた人工抗原提示細胞（ａＡＰＣ）によるｉｎ ｖｉｔｒｏ刺激を実行するために、発明者はまず、新しいＨＬＡ－Ａ＊２４白血球分離生成物または、血液バンクＴｕｅｂｉｎｇｅｎから得た健常ドナーのＨＬＡ－Ａ＊０２＋バフィーコートからＣＤ８Ｔ細胞を単離した。
ペプチド－ＭＨＣ複合体（ｐＭＨＣ）および抗ＣＤ２８抗体を載せた人工抗原提示細胞（ａＡＰＣ）によるｉｎ ｖｉｔｒｏ刺激を実行するために、発明者はまず、新しいＨＬＡ－Ａ＊２４白血球分離生成物または、血液バンクＴｕｅｂｉｎｇｅｎから得た健常ドナーのＨＬＡ－Ａ＊０２＋バフィーコートからＣＤ８Ｔ細胞を単離した。
【0335】
ＣＤ８Ｔ細胞は、直接栄養強化されたか、またはＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）が標準的な密度勾配分離用溶媒を使って最初に単離された（ＰＡＡ、ドイツ、ケルベ）。単離されたＣＤ８リンパ球またはＰＢＭＣを、１０％熱不活性化ヒトＡＢ血清（ＰＡＮ－Ｂｉｏｔｅｃｈ、ドイツ、アイデンバッハ）が補充されたＲＰＭＩ－グルタマックス（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ドイツ、カ—ルスルーエ）、１００Ｕ／ｍｌペニシリン／１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｃａｍｂｒｅｘ、ドイツ、ケルン）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（ＣＣ Ｐｒｏ、ドイツ、オーバードルラ）、および２０μｇｍｌ／ゲンタマイシン（Ｃａｍｂｒｅｘ）で構成される、Ｔ細胞培地（ＴＣＭ）で使用するまでインキュベートした。２．５ｎｇ／ｍｌ ＩＬ－７（ＰｒｏｍｏＣｅｌｌ、ドイツ、ハイデルベルグ）および１０Ｕ／ｍｌ ＩＬ－２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ、ドイツ、ニュルンベルグ）のサイトカインがこの培養ステップのＴＣＭに添加された。ＣＤ８＋リンパ球の単離は、ＣＤ８ ＭｉｃｒｏＢｅａｄｓ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、ドイツ、ベルギッシュグラートバハ）を使って陽性選択により実施した。
【0336】
ｐＭＨＣ／抗－ＣＤ２８被覆ビーズ、Ｔ細胞刺激および読み出しなどの生成は、僅かな改変をして前述した通り（Ｗａｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ．４９７４－７８）に実施した。膜貫通ドメインを欠損し、重鎖のカルボキシ末端でビオチン化された、ビオチン化ペプチド負荷組み換えＨＬＡ－Ａ＊２４０２およびＨＬＡ－Ａ＊０２０１分子が生成された。精製した共刺激マウスＩｇＧ２ａ抗ヒトＣＤ２８Ａｂ９．３（Ｊｕｎｇ，Ｌｅｄｂｅｔｔｅｒ，ａｎｄ Ｍｕｌｌｅｒ－Ｅｂｅｒｈａｒｄ ４６１１－１５）は、製造業者が推奨するように、スルホ－Ｎ－ヒドロキシサクシンイミドビオチンで化学的にビオチン化された（Ｐｅｒｂｉｏ、ドイツ、ボン）。使用したビーズは、５．６μｍの大きなストレプトビジン被覆ポリスチレン粒子（Ｂａｎｇｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米国イリノイ州）であった。免疫原の高コントロールおよび低コントロールとして使用したｐＭＨＣは、各々Ａ＊０２０１／ＭＬＡ－００（修飾Ｍｅｌａｎ－Ａ／ＭＡＲＴ－１由来ペプチドＥＬＡＧＩＧＩＬＴＶ）およびＡ＊０２０１／ＤＤＸ５－００１（ＤＤＸ５由来ＹＬＬＰＡＩＶＨＩ）であった。
【0337】
８００．０００ビーズ／２００μｌを、ビオチン抗ＣＤ２８ ６００ｎｇ＋関連ビオチン－ｐＭＨＣ ２００ｎｇ共存下で、９６ウェルプレートにおいて被覆した（高密度ビーズ）。５ｎｇ／ｍｌ ＩＬ－１２（ＰｒｏｍｏＣｅｌｌ）で補給された２００μｌ ＴＣＭ中で２ｘ１０５ 洗浄済み被覆ビーズと共に１ｘ１０６ ＣＤ８＋Ｔ細胞を、３７°Ｃ、５％ＣＯ２ および相対湿度９５％で、３～４日間共インキュベートして刺激を開始した。続いて、培地の半分を８０Ｕ／ｍｌ ＩＬ－２が補充された新しいＴＣＭと交換し、インキュベーションは３７°Ｃで３～４日間続けた。
この刺激サイクルを合計３回実施した。
最終的に、多量体分析は、細胞を蛍光Ａ＊０２０１またはＡ＊２４０２ＨＬＡ多量体（Ａｌｔｍａｎ、１９９６ ＡＬＴＭＡＮ１９９６／ｉｄの記載に従い生成）およびＣＤ８－ＦＩＴＣ抗体クローンＳＫ１（ＢＤ、ドイツ、ハイデルベルグ）で、または生存マーカー（生死判定用アクア染色またはバイオレット染色（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ドイツ、カールスルーエ））を追加し染色することにより実施し、４色ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（ＢＤ）またはＬＳＲＩＩ ＳＯＲＰ血球計算器（ＢＤ；８色、青（４８８ｎｍ）、紫（４０５ｎｍ）、赤（６４０ｎｍ）および緑（５３２ｎｍ）付き）上で行った。ペプチド特異的細胞をＣＤ８＋Ｔ細胞の合計パーセンテージとして計算した。多量体分析の評価はＦＣＳＥｘｐｒｅｓｓまたはＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Ｔｒｅｅ Ｓｔａｒ、米国オレゴン州）により行った。特定の多量体＋ＣＤ８＋リンパ球のｉｎ ｖｉｔｒｏプライミングは、適切なゲート開閉と陰性コントロール刺激との比較によって、検出した。１例の健常ドナーの少なくとも１つの評価可能なｉｎ ｖｉｔｒｏ刺激ウェルに、ｉｎ ｖｉｔｒｏ刺激後、特定ＣＤ８＋Ｔ細胞が含まれていることが見出された場合に、特定の抗原の免疫原性は検出された（すなわち、このウェル内の多量体＋細胞集団の画分の１％以上がＣＤ８＋細胞から構成され、その頻度が対応する陰性コントロール（無関係な多量体による刺激および関連多量体による染色）の中央値の１０倍以上であり、さらに細胞がプロットの直線上に存在しなかった場合）。
この刺激サイクルを合計３回実施した。
最終的に、多量体分析は、細胞を蛍光Ａ＊０２０１またはＡ＊２４０２ＨＬＡ多量体（Ａｌｔｍａｎ、１９９６ ＡＬＴＭＡＮ１９９６／ｉｄの記載に従い生成）およびＣＤ８－ＦＩＴＣ抗体クローンＳＫ１（ＢＤ、ドイツ、ハイデルベルグ）で、または生存マーカー（生死判定用アクア染色またはバイオレット染色（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ドイツ、カールスルーエ））を追加し染色することにより実施し、４色ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（ＢＤ）またはＬＳＲＩＩ ＳＯＲＰ血球計算器（ＢＤ；８色、青（４８８ｎｍ）、紫（４０５ｎｍ）、赤（６４０ｎｍ）および緑（５３２ｎｍ）付き）上で行った。ペプチド特異的細胞をＣＤ８＋Ｔ細胞の合計パーセンテージとして計算した。多量体分析の評価はＦＣＳＥｘｐｒｅｓｓまたはＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Ｔｒｅｅ Ｓｔａｒ、米国オレゴン州）により行った。特定の多量体＋ＣＤ８＋リンパ球のｉｎ ｖｉｔｒｏプライミングは、適切なゲート開閉と陰性コントロール刺激との比較によって、検出した。１例の健常ドナーの少なくとも１つの評価可能なｉｎ ｖｉｔｒｏ刺激ウェルに、ｉｎ ｖｉｔｒｏ刺激後、特定ＣＤ８＋Ｔ細胞が含まれていることが見出された場合に、特定の抗原の免疫原性は検出された（すなわち、このウェル内の多量体＋細胞集団の画分の１％以上がＣＤ８＋細胞から構成され、その頻度が対応する陰性コントロール（無関係な多量体による刺激および関連多量体による染色）の中央値の１０倍以上であり、さらに細胞がプロットの直線上に存在しなかった場合）。
【0338】
ＩＭ９４１ペプチドのｉｎ ｖｉｔｒｏ免疫原性
試験したＨＬＡ－Ａ＊２４０２ペプチド５４個の内４７個および試験したＨＬＡ－Ａ＊０２０１ペプチド３個の内３個に対し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ免疫原性が、ペプチド特異的Ｔ細胞株の発生により証明できた。本発明の２つのペプチドに対する、ＴＵＭＡＰ特異的多量体染色後の典型的なフローサイトメトリーの結果を、対応する負のコントロールと共に図３に示す。本発明の５４Ａ＊２４０２および３Ａ＊０２０１ペプチドの結果が表４に要約されている。
試験したＨＬＡ－Ａ＊２４０２ペプチド５４個の内４７個および試験したＨＬＡ－Ａ＊０２０１ペプチド３個の内３個に対し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ免疫原性が、ペプチド特異的Ｔ細胞株の発生により証明できた。本発明の２つのペプチドに対する、ＴＵＭＡＰ特異的多量体染色後の典型的なフローサイトメトリーの結果を、対応する負のコントロールと共に図３に示す。本発明の５４Ａ＊２４０２および３Ａ＊０２０１ペプチドの結果が表４に要約されている。
【0339】
表４：本発明のＨＬＡクラスＩペプチドのｉｎ ｖｉｔｒｏ免疫原性
Ｉｍｍａｔｉｃｓにより実施されたｉｎ ｖｉｔｒｏ免疫原性の結果が、評価可能な陽性試験ドナーとウェルのパーセンテージを示している。４つ以上のドナーと４８個以上のウェルが各ペプチドについて評価可能であった。
Ｉｍｍａｔｉｃｓにより実施されたｉｎ ｖｉｔｒｏ免疫原性の結果が、評価可能な陽性試験ドナーとウェルのパーセンテージを示している。４つ以上のドナーと４８個以上のウェルが各ペプチドについて評価可能であった。
【表4-1】
【表4-2】
【表4-3】
【0340】
次のペプチドは既にイマテイクスによって他の出願で開示され、ワクチンＩＭＡ９０１（ＭＥＴ－００１及びＴＯＰ－００１）、ＩＭＡ９１０（ＭＥＴ－００１及びＴＯＰ－００１）、及びＩＭＡ９５０（ＩＧＦ２ＢＰ３－００１）に含まれる。インビボ反応で、ＭＥＴ－００１は極端によい結果をもたらしており、データは、本願発明の臨床的有用性を示唆するものである。
【表4】
【0341】
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Ｃｏｌｏｍｂｅｔｔｉ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ＴＣＲ／ＣＤ２８ ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ ｄｒｉｖｅｓ ＩＬ－２－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｔ ｃｅｌｌ ｃｌｏｎａｌ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｒａｐａｍｙｃｉｎ．” Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７６．５ （２００６）： ２７３０－３８．
Ｃｏｎｆａｌｏｎｉｅｒｉ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ． ”Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｎａｔｕｒａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ．” Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２８．３３ （２００９）： ２９５９－６８．
Ｃｏｒｓｏ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ ｔｈｅ ＭＥＴ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｔｕｍｏｒｓ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ．” Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２７．５ （２００８）： ６８４－９３．
Ｃｏｘ， Ｃ． Ｖ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＣＤ１３３ ｏｎ ｌｅｕｋｅｍｉａ－ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ ＡＬＬ．” Ｂｌｏｏｄ １１３．１４ （２００９）： ３２８７－９６．
Ｃｕｎｈａ－Ｆｅｒｒｅｉｒａ， Ｉ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｔｈｅ ＳＣＦ／Ｓｌｉｍｂ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅ ｌｉｍｉｔｓ ｃｅｎｔｒｏｓｏｍｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＡＫ／ＰＬＫ４．” Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ． １９．１ （２００９）： ４３－４９．
ＤｅＬｕｃａ， Ｊ． Ｇ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｈｅｃ１ ａｎｄ ｎｕｆ２ ａｒｅ ｃｏｒｅ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｋｉｎｅｔｏｃｈｏｒｅ ｏｕｔｅｒ ｐｌａｔｅ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｏｒｇａｎｉｚｉｎｇ ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ｓｉｔｅｓ．” Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ １６．２ （２００５）： ５１９－３１．
Ｄｅｎｇ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ １１ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．” Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ． ３２６．２ （２００５）： ２７４－８１．
Ｄｅｎｇｊｅｌ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄ Ａｂｕｎｄａｎｃｅ ｏｆ ＨＬＡ Ｃｌａｓｓ ＩＩ Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｒｅｎａｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．” Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １２．１４ （２００６）： ４１６３－７０．
Ｄｅｒｅｍｅｒ， Ｄ． Ｌ．， Ｃ． Ｕｓｔｕｎ， ａｎｄ Ｋ． Ｎａｔａｒａｊａｎ． ”Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ： ａ ｓｅｃｏｎｄ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ．” Ｃｌｉｎ Ｔｈｅｒ． ３０．１１ （２００８）： １９５６－７５．
Ｄｉ Ｒｅｎｚｏ， Ｍ． Ｆ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｔ／ＨＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ．” Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １．２ （１９９５）： １４７－５４．
Ｄｏｎｇ， Ｇ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ／ｓｃａｔｔｅｒ ｆａｃｔｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＭＥＫ ａｎｄ ＰＩ３Ｋ ｓｉｇｎａｌ ｐａｔｈｗａｙｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－８ ａｎｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．” Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６１．１５ （２００１）： ５９１１－１８．
Ｄｕｄｌｅｙ， Ｍ． Ｅ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｃａｎｃｅｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｆｔｅｒ ｃｌｏｎａｌ ｒｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ．” Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９８．５５９４ （２００２）： ８５０－５４．
Ｄｕｄｌｅｙ， Ｍ． Ｅ．， ｅｔ ａｌ． ”Ａｄｏｐｔｉｖｅ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｎｏｎ－ｍｙｅｌｏａｂｌａｔｉｖｅ ｂｕｔ ｌｙｍｐｈｏｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｍｅｌａｎｏｍａ．” Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ． ２３．１０ （２００５）： ２３４６－５７．
Ｄｕｏｎｇ， Ｃ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｃａｎ ｂｅ ｕｓｅｄ ｔｏ ｐｒｅｄｉｃｔ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ ｃｈｅｍｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ．” Ａｎｎ Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ １４．１２ （２００７）： ３６０２－０９．
Ｅｇｌａｎｄ， Ｋ． Ａ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｈｉｇｈ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｃｙｔｏｋｅｒａｔｉｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｍａｎｙ ｃａｎｃｅｒｓ．” Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ １０３．１５ （２００６）： ５９２９－３４．
Ｅｒａｍｏ， Ａ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．” Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ １５．３ （２００８）： ５０４－１４．
Ｅｓａｓｈｉ， Ｆ．， ｅｔ ａｌ． ”ＣＤＫ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＢＲＣＡ２ ａｓ ａ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎａｌ ｒｅｐａｉｒ．” Ｎａｔｕｒｅ ４３４．７０３３ （２００５）： ５９８－６０４．
Ｅｓｃｏｂａｒ， Ｍ． Ａ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｅｘｔｒａｃｔ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ： ｔｈｅ ｓｅａｒｃｈ ｆｏｒ ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔｓ．” Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｓｕｒｇ ４０．２ （２００５）： ３４９－５８．
Ｆｅｒｒａｃｉｎｉ， Ｒ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｔｈｅ Ｍｅｔ／ＨＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｓ ｏｖｅｒ－ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａｓ ａｎｄ ｉｓ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｂｙ ｅｉｔｈｅｒ ａ ｐａｒａｃｒｉｎｅ ｏｒ ａｎ ａｕｔｏｃｒｉｎｅ ｃｉｒｃｕｉｔ．” Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １０．４ （１９９５）： ７３９－４９．
Ｆｉｓｃｈｅｒ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｕｔａｎｔ ａｌｌｅｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ＭＥＴ ｐｒｏｔｏ－ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｕｒｓ．” Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １７．６ （１９９８）： ７３３－３９．
Ｆｌａｎａｇａｎ， Ｊ． Ｍ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ｓｃｒｅｅｎ ｉｎ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｒｅｖｅａｌｓ ＲＮＡＳＥＨ２Ａ， ＰＰＡＰ２Ｃ， ａｎｄ ＡＤＡＲＢ１ ａｓ ｐｕｔａｔｉｖｅ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｓ．” Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ８．１ （２００９）： ２４９－６０．
Ｆｏｎｇ， Ｌ．， ｅｔ ａｌ． ”Ａｌｔｅｒｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｌｉｇａｎｄ ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｆｌｔ３ ｌｉｇａｎｄ ｅｘｐａｎｄｅｄ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ ｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．” Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ ９８．１５ （２００１）： ８８０９－１４．
Ｆｒａｓｏｒ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｒｅｐｒｅｓｓｏｒ Ｎ－ＣｏＲ： ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ａｎｄ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｄｅｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｎ－ＣｏＲ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｇｅｎｅｓ．” Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ １０２．３７ （２００５）： １３１５３－５７．
Ｆｒｅｗ， Ｉ． Ｊ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｉａｈ２ ｍｕｔａｎｔ ｍｉｃｅ．” Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２３．２４ （２００３）： ９１５０－６１．
Ｆｕ， Ｙ． ａｎｄ Ａ． Ｓ． Ｌｅｅ． ”Ｇｌｕｃｏｓｅ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ， ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．” Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ． ５．７ （２００６）： ７４１－４４．
Ｆｕｒｇｅ， Ｋ． Ａ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｒａｓ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｅｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ．” Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ ９８．１９ （２００１）： １０７２２－２７．
Ｆｕｒｇｅ， Ｋ． Ａ．， Ｙ． Ｗ． Ｚｈａｎｇ， ａｎｄ Ｇ． Ｆ． Ｖａｎｄｅ Ｗｏｕｄｅ． ”Ｍｅｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ： ｅｎｈａｎｃｅｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｈｒｏｕｇｈ ａｄａｐｔｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎｓ．” Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９．４９ （２０００）： ５５８２－８９．
Ｇａｔｔｉｎｏｎｉ， Ｌ．， ｅｔ ａｌ． ”Ａｄｏｐｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ： ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｏｎ ｓｕｃｃｅｓｓ．” Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． ６．５ （２００６）： ３８３－９３．
Ｇｈｅｒａｒｄｉ， Ｅ． ａｎｄ Ｍ． Ｓｔｏｋｅｒ． ”Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－－ｓｃａｔｔｅｒ ｆａｃｔｏｒ： ｍｉｔｏｇｅｎ， ｍｏｔｏｇｅｎ， ａｎｄ ｍｅｔ．” Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ ３．６ （１９９１）： ２２７－３２．
Ｇｌｅｎ， Ａ．， ｅｔ ａｌ． ”ｉＴＲＡＱ－ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．” Ｊ Ｐｒｏｔｅｏｍｅ．Ｒｅｓ ７．３ （２００８）： ８９７－９０７．
Ｇｎｊａｔｉｃ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ． ”ＮＹ－ＣＯ－５８／ＫＩＦ２Ｃ ｉｓ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ａ ｖａｒｉｅｔｙ ｏｆ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ｆｒｅｑｕｅｎｔ Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ．” Ｉｎｔ
Ｊ Ｃａｎｃｅｒ （２００９）．
Ｇｕｏ， Ｗ． Ｃ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ｇｐ９６ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ．” Ｎｅｏｐｌａｓｍａ ５７．１ （２０１０）： ６２－６７．
Ｈａｂｅｌｈａｈ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｓｔｒｅｓｓ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｅｃｒｅａｓｅ ｉｎ ＴＲＡＦ２ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ Ｓｉａｈ２．” ＥＭＢＯ Ｊ ２１．２１ （２００２）： ５７５６－６５．
Ｈａｍａｍｏｔｏ， Ａ．， ｅｔ ａｌ． ”Ａｂｅｒｒａｎｔ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｇａｓｔｒｉｃ ｍｕｃｉｎ ＭＵＣ６ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ．” Ｉｎｔ Ｊ Ｏｎｃｏｌ ２６．４ （２００５）： ８９１－９６．
Ｈａｒａｄａ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｕｓｉｎｇ ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ－ｂａｓｅｄ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ．” Ｐａｎｃｒｅａｔｏｌｏｇｙ． ９．１－２ （２００９）： １３－２４．
Ｈａｒｐｅｒ， Ｌ． Ｊ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｉｎ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．” Ｊ Ｏｒａｌ Ｐａｔｈｏｌ．Ｍｅｄ ３６．１０ （２００７）： ５９４－６０３．
Ｈａｙａｍａ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ． ”Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＤＣＡ１－ＫＮＴＣ２， ｍｅｍｂｅｒｓ ｏｆ ｃｅｎｔｒｏｍｅｒｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ， ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．” Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６６．２１ （２００６）： １０３３９－４８．
Ｈａｙａｓｈｉ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｈｉｇｈ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＨＥＲ３ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ．” Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １４．２３ （２００８）： ７８４３－４９．
Ｈｅｉｋｅ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｔｒｅｓｓ ｐｒｏｔｅｉｎ ｇｐ９６， ａ ｔｕｍｏｒ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ ａｎｔｉｇｅｎ， ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ．” Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ８６．４ （２０００）： ４８９－９３．
Ｈｏｄｏｒｏｖａ， Ｉ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｇｐ９６ ａｎｄ ｉｔｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．” Ｎｅｏｐｌａｓｍａ ５５．１ （２００８）： ３１－３５．
Ｈｏｒｔｏｎ， Ｒ． Ａ．， ｅｔ ａｌ． ”Ａ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｆｏｒ ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｉｍｅ－ｒｅｓｏｌｖｅｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｅｒｂｉｕｍ ａｎｄ ｙｅｌｌｏｗ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ．” Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ． ３６０．１ （２００７）： １３８－４３．
Ｈｏｕｓｅ， Ｃ． Ｍ．， Ａ． Ｍｏｌｌｅｒ， ａｎｄ Ｄ． Ｄ． Ｂｏｗｔｅｌｌ． ”Ｓｉａｈ ｐｒｏｔｅｉｎｓ： ｎｏｖｅｌ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｒａｓ ａｎｄ ｈｙｐｏｘｉａ ｐａｔｈｗａｙｓ．” Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６９．２３ （２００９）： ８８３５－３８．
Ｈｏｗａｒｄ， Ｅ． Ｗ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ａｄｈｅｓｉｖｅｎｅｓｓ， ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ａｎｏｉｋｉｓ ａｎｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＧＲＰ９４ ａｒｅ ｉｎｔｅｇｒａｌ ｔｏ ｔｈｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．” Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ．Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ２５．５ （２００８）： ４９７－５０８．
Ｈｕ， Ｇ． ａｎｄ Ｅ． Ｒ． Ｆｅａｒｏｎ． ”Ｓｉａｈ－１ Ｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ＲＩＮＧ ｄｏｍａｉｎ ｉｓ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ ｆｕｎｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｃ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｔａｒｇｅｔ ｐｒｏｔｅｉｎｓ．” Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １９．１ （１９９９）： ７２４－３２．
Ｈｕａｎｇ， Ｙ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＧＰＲ５６ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．” Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ． ３０８．１－２ （２００８）： １３３－３９．
Ｊａｎｓｅｎ， Ｍ． Ｐ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＩＡＨ２， ａｎ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ Ｅ３ ｌｉｇａｓｅ， ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．” Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ． １１６．２ （２００９）： ２６３－７１．
Ｊｉａ， Ｈ． Ｌ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｒｅｖｅａｌｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．” Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １３．４ （２００７）： １１３３－３９．
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Ｊｕｎｇ， Ｈ． Ｍ．， Ｓ． Ｊ． Ｃｈｏｉ， ａｎｄ Ｊ． Ｋ． Ｋｉｍ． ”Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ ＳＶ４０－ｉｍｍｏｒｔａｌｉｚａｔｉｏｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｇｅｎｅｓ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｉｎ ｖａｒｉｏｕｓ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒｓ．” Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ． １０６．４ （２００９）： ７０３－１３．
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Ｋｏ， Ｍ． Ａ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｐｌｋ４ ｈａｐｌｏｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｃａｕｓｅｓ ｍｉｔｏｔｉｃ ｉｎｆｉｄｅｌｉｔｙ ａｎｄ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．” Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ． ３７．８ （２００５）： ８８３－８８．
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Ｋｒｉｅｇ， Ａ． Ｍ． ”Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ９ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．” Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ． ５．６ （２００６）： ４７１－８４．
Ｋｕｎｉｍｏｔｏ， Ｋ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ＩＱＧＡＰ３， ａ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｒａｓ／ＥＲＫ－ｒｅｌａｔｅｄ ｃａｓｃａｄｅ， ｉｎ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｌｉｖｅｒ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．” Ｊ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２２０．３ （２００９）： ６２１－３１．
Ｋｕｒｉｙａｍａ， Ｒ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｇａｍｍａ－ｔｕｂｕｌｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａｂｎｏｒｍａｌ ｃｅｎｔｒｉｏｌｅｓ ａｒｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｐｌｋ４ ｉｎ ｈｕｍａｎ ＨＣＴ１１６ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．” Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ． １２２．Ｐｔ １２ （２００９）： ２０１４－２３．
Ｌｅｅ， Ｈ． Ｓ．， ｅｔ ａｌ． ”ＭＵＣ１， ＭＵＣ２， ＭＵＣ５ＡＣ， ａｎｄ ＭＵＣ６ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ： ｔｈｅｉｒ ｒｏｌｅｓ ａｓ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ．” Ｃａｎｃｅｒ ９２．６ （２００１）： １４２７－３４．
Ｌｅｉｖｏ， Ｉ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｍａｊｏｒ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｓａｌｉｖａｒｙ ｇｌａｎｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ ｗｉｔｈ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．” Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔ．Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ． １５６．２ （２００５）： １０４－１３．
Ｌｅｍｍｅｌ， Ｃ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＭＨＣ ｌｉｇａｎｄｓ ｂｙ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ｕｓｉｎｇ ｓｔａｂｌｅ ｉｓｏｔｏｐｅ ｌａｂｅｌｉｎｇ．” Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２２．４ （２００４）： ４５０－５４．
Ｌｉ， Ｇ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅ－ｃａｄｈｅｒｉｎ ａｎｄ Ｄｅｓｍｏｇｌｅｉｎ １ ｂｙ ａｕｔｏｃｒｉｎｅ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｄｕｒｉｎｇ ｍｅｌａｎｏｍａ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．” Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０．５６ （２００１）： ８１２５－３５．
Ｌｉｍ， Ｓ． Ｏ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎｓ （ＨＳＰ２７， ＨＳＰ６０， ＨＳＰ７０， ＨＳＰ９０， ＧＲＰ７８， ＧＲＰ９４） ｉｎ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ－ｒｅｌａｔｅｄ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ ａｎｄ ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｎｏｄｕｌｅｓ．” Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． １１．１４ （２００５）： ２０７２－７９．
Ｌｉｎ， Ｗ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ ａｎｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ．” Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９．４９ （２０００）： ５６８０－８９．
Ｌｉｕ， Ｂ． ａｎｄ Ｚ． ＬＩ． ”Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ ＨＳＰ９０ｂ１ （ｇｐ９６， ｇｒｐ９４） ｏｐｔｉｍｉｚｅｓ Ｂ－ｃｅｌｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｖｉａ ｃｈａｐｅｒｏｎｉｎｇ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ａｎｄ ＴＬＲ ｂｕｔ ｎｏｔ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ．” Ｂｌｏｏｄ １１２．４ （２００８）： １２２３－３０．
Ｌｉｕ， Ｓ． Ｙ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ＭＭＰ－３ ｉｎ ａｎｃｈｏｒａｇｅ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｏｒａｌ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．” Ｊ Ｏｒａｌ Ｐａｔｈｏｌ．Ｍｅｄ ３６．７ （２００７）： ４３０－３５．
Ｌｏｃｈｔｅｒ， Ａ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｔｈｅ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ｄｕｒｉｎｇ ｅａｒｌｙ ｓｔａｇｅｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．” Ａｎｎ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． ８５７ （１９９８）： １８０－９３．
Ｌｕｎｄ， Ｃ． Ｖ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｚｉｎｃ ｆｉｎｇｅｒ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒｓ ｄｅｓｉｇｎｅｄ ｆｏｒ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｏｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＥｒｂＢ２ ａｎｄ ＥｒｂＢ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ： ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ＥｒｂＢ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｉｏｌｏｇｙ．” Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２５．２０ （２００５）： ９０８２－９１．
Ｍａ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ／ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ．” Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １３２．７ （２００７）： ２５４２－５６．
ＭａｃＬｅｏｄ， Ｒ． Ｊ．， Ｍ． Ｈａｙｅｓ， ａｎｄ Ｉ． Ｐａｃｈｅｃｏ． ”Ｗｎｔ５ａ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｌｃｉｕｍ－ｓｅｎｓｉｎｇ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．” Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２９３．１ （２００７）： Ｇ４０３－Ｇ４１１．
Ｍａｃｍｉｌｌａｎ， Ｊ． Ｃ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｉｔｏｔｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ＳＡＫ ａ
ｎｄ ＰＬＫ ｉｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ．” Ａｎｎ Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ ８．９ （２００１）： ７２９－４０．
Ｍａｎｅｙ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｔｈｅ ｋｉｎｅｔｏｃｈｏｒｅ ｏｆ ｈｉｇｈｅｒ ｅｕｃａｒｙｏｔｅｓ： ａ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｖｉｅｗ．” Ｉｎｔ Ｒｅｖ．Ｃｙｔｏｌ． １９４ （２０００）： ６７－１３１．
Ｍａｒｔｉｎ， Ｃ． Ｍ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｉｎ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ： ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ．” Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ． ５１１ （２００９）： ３３３－５９．
Ｍａｔｓｕｋｉｔａ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍｕｃｉｎｓ （ＭＵＣ１， ＭＵＣ２， ＭＵＣ５ＡＣ ａｎｄ ＭＵＣ６） ｉｎ ｍｕｃｉｎｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｂｒｅａｓｔ： ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｄｕｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．” Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ４２．１ （２００３）： ２６－３６．
Ｍａｕｌｉｋ， Ｇ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ， ｃ－Ｍｅｔ， ｉｎ ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．” Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ． １３．１ （２００２）： ４１－５９．
Ｍｉｚｒａｋ， Ｄ．， Ｍ． Ｂｒｉｔｔａｎ， ａｎｄ Ｍ． Ａｌｉｓｏｎ． ”ＣＤ１３３： ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｍｅｎｔ．” Ｊ Ｐａｔｈｏｌ． ２１４．１ （２００８）： ３－９．
Ｍｏｎｔｅｓａｎｏ， Ｒ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ｏｎ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ａｎｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｔｕｂｕｌｏｇｅｎｅｓｉｓ．” Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ． ９．５ （１９９８）： ３５５－６５．
Ｍｏｎｚａｎｉ， Ｅ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｍｅｌａｎｏｍａ ｃｏｎｔａｉｎｓ ＣＤ１３３ ａｎｄ ＡＢＣＧ２ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｔｕｍｏｕｒｉｇｅｎｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ．” Ｅｕｒ．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ４３．５ （２００７）： ９３５－４６．
Ｍｏｏｒｅ， Ａ． ａｎｄ Ｌ． Ｗｏｒｄｅｍａｎ． ”Ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ， ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅｐｏｌｙｍｅｒｉｚｉｎｇ ｋｉｎｅｓｉｎｓ ｄｕｒｉｎｇ ｍｉｔｏｓｉｓ．” Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １４．１０ （２００４）： ５３７－４６．
Ｍｏｒｇａｎ， Ｒ． Ａ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ａｆｔｅｒ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ．” Ｓｃｉｅｎｃｅ （２００６）．
Ｍｏｒｉ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ． ”ＨＬＡ ｇｅｎｅ ａｎｄ ｈａｐｌｏｔｙｐｅ ｆｒｅｑｕｅｎｃｉｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ： ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍａｒｒｏｗ Ｄｏｎｏｒ Ｐｒｏｇｒａｍ Ｄｏｎｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ．” Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ６４．７ （１９９７）： １０１７－２７．
Ｍｕｒｒａｙ， Ｇ． Ｉ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ．” Ｇｕｔ ４３．６ （１９９８）： ７９１－９７．
Ｍｕｒｓｈｉｄ， Ａ．， Ｊ． Ｇｏｎｇ， ａｎｄ Ｓ． Ｋ． Ｃａｌｄｅｒｗｏｏｄ． ”Ｈｅａｔ－ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｖａｃｃｉｎｅｓ： ａｇｅｎｔｓ ｏｆ ａｎｔｉｇｅｎ ｃｒｏｓｓ－ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ．” Ｅｘｐｅｒｔ．Ｒｅｖ．Ｖａｃｃｉｎｅｓ． ７．７ （２００８）： １０１９－３０．
Ｎａｋａｉｇａｗａ， Ｎ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｖｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ－Ｌｉｎｄａｕ ｇｅｎｅ ｉｎｄｕｃｅｓ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＭＥＴ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ ｒｅｎａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．” Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６６．７ （２００６）： ３６９９－７０５．
Ｎａｋａｍｕｒａ， Ｙ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｍｉｔｏｔｉｃ ｃｅｎｔｒｏｍｅｒｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎｅｓｉｎ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ．” Ｂｒ．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ９７．４ （２００７）： ５４３－４９．
Ｎａｋａｙａｍａ， Ｋ．， Ｊ． Ｑｉ， ａｎｄ Ｚ． Ｒｏｎａｉ． ”Ｔｈｅ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅ Ｓｉａｈ２ ａｎｄ ｔｈｅ ｈｙｐｏｘｉａ ｒｅｓｐｏｎｓｅ．” Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７．４ （２００９）： ４４３－５１．
Ｎａｌｄｉｎｉ， Ｌ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ （ＨＧＦ） ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｎｃｏｄｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｐｒｏｔｏ－ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｃ－ＭＥＴ．” Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ６．４ （１９９１）： ５０１－０４．
Ｎｇｕｙｅｎ， Ｑ． Ｎ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｌｉｇｈｔ ｃｏｎｔｒｏｌｌａｂｌｅ ｓｉＲＮＡｓ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｇｅｎｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ ｉｎ ｃｅｌｌｓ．” Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １７５８．３ （２００６）： ３９４－４０３．
Ｎｉｓｈｉｏ， Ｋ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｄｅ－ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ＵＣＨ３７ （ｈｕｍａｎ ＵＣＨ－Ｌ５） ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｄｏｍａｉｎ．” Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ． ３９０．３ （２００９）： ８５５－６０．
Ｎｏｊｉｍａ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ． ”ＩＱＧＡＰ３ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ Ｒａｓ／ＥＲＫ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｃａｓｃａｄｅ．” Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １０．８ （２００８）： ９７１－７８．
Ｎｏｍｕｒａ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ２ （ｇｅｌａｔｉｎａｓｅ Ａ） ｉｎ ｈｕｍａｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．” Ｉ
ｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ６９．１ （１９９６）： ９－１６．
Ｎｏｍｕｒａ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｎｅｔｗｏｒｋ－ｂａｓｅｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃａｌｃｉｕｍ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｇｅｎｅｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ Ｇｒｐ９４ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｏｒａｌ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．” Ｂｒ．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ９７．６ （２００７）： ７９２－８０１．
Ｏｈｎｕｍａ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｃａｎｃｅｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｓｐｌｉｃｉｎｇ 変異体 ｏｆ ｔｈｅ ＣＤＣＡ１ ａｎｄ ＭＳＭＢ ｇｅｎｅｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ａｎｄ ｓｕｒｇｉｃａｌｌｙ ｒｅｓｅｃｔｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｔｉｓｓｕｅｓ．” Ｓｕｒｇｅｒｙ １４５．１ （２００９）： ５７－６８．
Ｐａｒｋ， Ｙ． Ｈ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ （ＸＥＬＯＸ） ａｓ ａ ｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ａｄｖａｎｃｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ．” Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． （２００７）．
Ｐａｓｃｏｌｏ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｔｈｅ ｎｏｎ－ｃｌａｓｓｉｃａｌ ＨＬＡ ｃｌａｓｓ Ｉ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＨＦＥ ｄｏｅｓ ｎｏｔ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｔｈｅ ＮＫ－ｌｉｋｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｃｏｎｔａｉｎｅｄ ｉｎ ｆｒｅｓｈ ｈｕｍａｎ ＰＢＭＣｓ ａｎｄ ｄｏｅｓ ｎｏｔ ｉｎｔｅｒａｃｔ ｗｉｔｈ ＮＫ ｃｅｌｌｓ．” Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７．２ （２００５）： １１７－２２．
Ｐｅｅｌ， Ｎ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｃｅｎｔｒｉｏｌｅ－ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｖｉｖｏ ｉｎｄｕｃｅｓ ｃｅｎｔｒｉｏｌｅ ｏｖｅｒｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅ ｎｏｖｏ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．” Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ． １７．１０ （２００７）： ８３４－４３．
Ｐｅｒｅｉｒａ， Ｍ． Ｂ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＭＵＣ５ＡＣ ａｎｄ ＭＵＣ６ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ ａｎｄ ａｄｊａｃｅｎｔ ｂｒｅａｓｔ ｔｉｓｓｕｅｓ．” Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ． ５４．３ （２００１）： ２１０－１３．
Ｐｉｅｔｒａ， Ｇ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌｓ ｋｉｌｌ ｈｕｍａｎ ｍｅｌａｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ．” Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２１．７ （２００９）： ７９３－８０１．
Ｐｏｌｌｅｒ， Ｄ． Ｎ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｏ ｔｈｅ ｃ－ｅｒｂＢ－３ ｐｒｏｔｅｉｎ： ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｃ－ｅｒｂＢ－３ ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．” Ｊ Ｐａｔｈｏｌ． １６８．３ （１９９２）： ２７５－８０．
Ｐｏｎｓ， Ｅ．， Ｃ． Ｃ． Ｕｐｈｏｆｆ， ａｎｄ Ｈ． Ｇ． Ｄｒｅｘｌｅｒ． ”Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃ－ｍｅｔ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｅｕｋｅｍｉａ－ｌｙｍｐｈｏｍａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ．” Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ． ２２．９ （１９９８）： ７９７－８０４．
Ｐｏｎｚｅｔｔｏ， Ｃ．， ｅｔ ａｌ． ”Ａ ｎｏｖｅｌ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｍｏｔｉｆ ｆｏｒ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３－ｋｉｎａｓｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｉｔｓ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ／ｓｃａｔｔｅｒ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．” Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １３．８ （１９９３）： ４６００－０８．
Ｐｏｐｐｅ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ ＣａｇＡ ｂｙ ｃ－Ａｂｌ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｃｅｌｌ ｍｏｔｉｌｉｔｙ．” Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２６．２４ （２００７）： ３４６２－７２．
Ｐｙｔｅｌ， Ｄ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｂｌｏｃｋｅｒｓ： ｎｅｗ ｈｏｐｅ ｆｏｒ ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ．” Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔｓ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． ９．１ （２００９）： ６６－７６．
Ｑｉ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｔｈｅ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅ Ｓｉａｈ２ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｂｙ ＨＩＦ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｎｄ －ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐａｔｈｗａｙｓ．” Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ １０５．４３ （２００８）： １６７１３－１８．
Ｑｉａｎ， Ｃ． Ｎ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｍｅｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｌｅｖｅｌ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｌａｔｅ－ｓｔａｇｅ ｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．” Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６２．２ （２００２）： ５８９－９６．
Ｑｉａｎ， Ｚ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃ ａｎｄ ｇｅｎｅｔｉｃ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｔｈｅｒａｐｙ－ｒｅｌａｔｅｄ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ．” Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ． （２００９）．
Ｒａｍｉｒｅｚ， Ｒ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｏｖｅｒ－ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ／ｓｃａｔｔｅｒ ｆａｃｔｏｒ （ＨＧＦ／ＳＦ） ａｎｄ ｔｈｅ ＨＧＦ／ＳＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ （ｃＭＥＴ） ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａ ｈｉｇｈ ｒｉｓｋ ｏｆ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ａｎｄ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ ｆｏｒ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ａｎｄ ｙｏｕｎｇ ａｄｕｌｔｓ ｗｉｔｈ ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．” Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（Ｏｘｆ） ５３．５ （２０００）： ６３５－４４．
Ｒａｍｍｅｎｓｅｅ， Ｈ． Ｇ．， ｅｔ ａｌ． ”ＳＹＦＰＥＩＴＨＩ： ｄａｔａｂａｓｅ ｆｏｒ ＭＨＣ ｌｉｇａｎｄｓ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｍｏｔｉｆｓ．” Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ５０．３－４ （１９９９）： ２１３－１９．
Ｒａｍｍｅｎｓｅｅ， Ｈ． Ｇ．， Ｊ． Ｂａｃｈｍａｎｎ， ａｎｄ Ｓ． Ｓｔｅｖａｎｏｖｉｃ． ＭＨＣ Ｌｉｇａｎｄｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｍｏｔｉｆｓ． Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ， Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ， Ｇｅｒｍａｎｙ， １９９７．
Ｒａｐｐａ， Ｇ．， Ｏ． Ｆｏｄｓｔａｄ， ａｎｄ Ａ． Ｌｏｒｉｃｏ． ”Ｔｈｅ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ａｎｔｉｇｅｎ ＣＤ１３３ （Ｐｒｏｍｉｎｉｎ－１） ｉｓ ａ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｍｅｌａｎｏｍａ．” Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ ２６．１２ （２００８）： ３００８－１７．
Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ， Ｇ． Ｄ．， ｅｔ ａｌ． ”ＣＤ１３３， ａ ｎｏｖｅｌ ｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ．” Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ． １１７．Ｐｔ １６ （２００４）： ３５３９－４５．
Ｒｉｎｉ， Ｂ． Ｉ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ａｃｉｄ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ ｐｕｌｓｅｄ ａｎｔｉｇｅｎ－ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ （ｐｒｏｖｅｎｇｅ） ｐｌｕｓ ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｅｒｏｌｏｇｉｃ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ａｆｔｅｒ ｄｅｆｉｎｉｔｉｖｅ ｌｏｃａｌ ｔｈｅｒａｐｙ．” Ｃａｎｃｅｒ １０７．１ （２００６）： ６７－７４．
Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ－Ｍａｒｔｉｎｓ， Ａ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｒｅｖｉｓｉｔｉｎｇ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｔｈｅｒ ｃｅｎｔｒｉｏｌｅ ｉｎ ｃｅｎｔｒｉｏｌｅ ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．” Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１６．５８２７ （２００７）： １０４６－５０．
Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ， Ｓ． Ａ．， ｅｔ ａｌ． ”Ａ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｒｅｐｏｒｔ ｏｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ １５７ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｃａｎｃｅｒ ｕｓｉｎｇ ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２ ｏｒ ｈｉｇｈ－ｄｏｓｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２ ａｌｏｎｅ．” Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ． ３１６．１５ （１９８７）： ８８９－９７．
Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ， Ｓ． Ａ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｕｓｅ ｏｆ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２ ｉｎ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｍｅｌａｎｏｍａ． Ａ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｒｅｐｏｒｔ．” Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ Ｍｅｄ ３１９．２５ （１９８８）： １６７６－８０．
Ｒｏｔｔ， Ｒ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｍｏｎｏｕｂｉｑｕｉｔｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｐｈａ－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ｂｙ ｓｅｖｅｎ ｉｎ ａｂｓｅｎｔｉａ ｈｏｍｏｌｏｇ （ＳＩＡＨ） ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｉｔｓ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｉｎ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｃｅｌｌｓ．” Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２８３．６ （２００８）： ３３１６－２８．
Ｒｕｔｅｌｌａ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ／ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓ ｔｈｅ ＣＤ１３３ ａｎｔｉｇｅｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｔｕｍｏｒｓ．” Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １５．１３ （２００９）： ４２９９－３１１．
Ｓａｉｋｉ， Ｒ． Ｋ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｐｒｉｍｅｒ－ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＤＮＡ ｗｉｔｈ ａ ｔｈｅｒｍｏｓｔａｂｌｅ ＤＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ．” Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９．４８３９ （１９８８）： ４８７－９１．
Ｓａｍａｎｔ， Ｇ． Ｖ． ａｎｄ Ｐ． Ｗ． Ｓｙｌｖｅｓｔｅｒ． ”ｇａｍｍａ－Ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ＥｒｂＢ３－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｉｎ ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｍａｍｍａｒｙ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ．” Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆ． ３９．６ （２００６）： ５６３－７４．
Ｓａｎｉｄａｓ， Ｅ． Ｅ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃ－ｅｒｂＢ－３ ｇｅｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ．” Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ５４．６ （１９９３）： ９３５－４０．
Ｓｃｏｔｔ， Ｇ． Ｋ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＥＲＢＢ２ ａｎｄ ＥＲＢＢ３ ｂｙ ｅｎｆｏｒｃｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍｉｃｒｏ－ＲＮＡ ｍｉＲ－１２５ａ ｏｒ ｍｉＲ－１２５ｂ．” Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２８２．２ （２００７）： １４７９－８６．
Ｓｅｒｇｉｎａ， Ｎ． Ｖ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｅｓｃａｐｅ ｆｒｏｍ ＨＥＲ－ｆａｍｉｌｙ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｂｙ ｔｈｅ ｋｉｎａｓｅ－ｉｎａｃｔｉｖｅ ＨＥＲ３．” Ｎａｔｕｒｅ ４４５．７１２６ （２００７）： ４３７－４１．
Ｓｈａｈ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｉａｈ２ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅ ｂｙ ｖｉｔａｍｉｎ Ｋ３ （ｍｅｎａｄｉｏｎｅ） ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｈｙｐｏｘｉａ ａｎｄ ＭＡＰＫ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｂｌｏｃｋｓ ｍｅｌａｎｏｍａ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ．” Ｐｉｇｍｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｍｅｌａｎｏｍａ Ｒｅｓ ２２．６ （２００９）： ７９９－８０８．
Ｓｈａｐｉｒｏ， Ｇ． Ｉ． ”Ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ ｐａｔｈｗａｙｓ ａｓ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．” Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２４．１１ （２００６）： １７７０－８３．
Ｓｈｅｒｍａｎ－Ｂａｕｓｔ， Ｃ． Ａ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ ｔｈｒｏｕｇｈ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｏｌｌａｇｅｎ ＶＩ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．” Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ３．４ （２００３）： ３７７－８６．
Ｓｈｅｕ， Ｍ． Ｌ．， Ｓ． Ｈ． Ｌｉｕ， ａｎｄ Ｋ． Ｈ． Ｌａｎ． ”Ｈｏｎｏｋｉｏｌ ｉｎｄｕｃｅｓ ｃａｌｐａｉｎ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｇｌｕｃｏｓｅ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ－９４ ｃｌｅａｖａｇｅ ａｎｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅｓ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ．” ＰＬｏＳ．ＯＮＥ． ２．１０ （２００７）： ｅ１０９６．
Ｓｈｉｍｏ， Ａ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｋｉｎｅｓｉｎ ｆａｍｉｌｙ ｍｅｍｂｅｒ ２Ｃ／ｍｉｔｏｔｉｃ ｃｅｎｔｒｏｍｅｒｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎｅｓｉｎ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｍａｍｍａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．” Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ． ９９．１ （２００８）： ６２－７０．
Ｓｉｎｇｈ， Ｓ． Ｋ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒｓ．” Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６３．１８ （２００３）： ５８２１－２８．
Ｓｉｎｇｈ， Ｓ． Ｋ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｕｒ ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ．” Ｎａｔｕｒｅ ４３２．７０１５ （２００４）： ３９６－４０１．
Ｓｉｔｈａｎａｎｄａｍ， Ｇ． ａｎｄ Ｌ． Ｍ． Ａｎｄｅｒｓｏｎ． ”Ｔｈｅ ＥＲＢＢ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ．” Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ． １５．７ （２００８）： ４１３－４８．
Ｓｉｔｈａｎａｎｄａｍ， Ｇ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＥｒｂＢ３ ｂｙ ｓｉＲＮＡ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｉｎｖａｓｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ Ａ５４９．” Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２４．１１ （２００５）： １８４７－５９．
Ｓｋａｗｒａｎ， Ｂ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｉｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ： ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｒｅｇｉｏｎｓ．” Ｍｏｄ．Ｐａｔｈｏｌ． ２１．５ （２００８）： ５０５－１６．
Ｓｌｅｓａｋ， Ｂ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆａｍｉｌｙ ｐｒｏｔｅｉｎｓ （ＥＧＦＲ， ｃ－ｅｒｂＢ－２ ａｎｄ ｃ－ｅｒｂＢ－３） ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｇａｓｔｒｉｔｉｓ．” Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １８．４Ａ （１９９８）： ２７２７－３２．
Ｓｍａｌｌ， Ｅ． Ｊ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ （ＡＰＣ８０１５） ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ， ａｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．” Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２４．１９ （２００６）： ３０８９－９４．
Ｓｍｉｔｈ， Ｌ． Ｍ．， ｅｔ ａｌ． ”ＣＤ１３３／ｐｒｏｍｉｎｉｎ－１ ｉｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｉｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒｓ．” Ｂｒ．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ９９．１ （２００８）： １００－０９．
Ｓｍｉｔｈ， Ｍ． Ｊ．， ｅｔ ａｌ． ”Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｓｔｒｏｍａ ｕｓｉｎｇ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｅｌｌ ｓｏｒｔｉｎｇ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ．” Ｂｒ．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ １００．９ （２００９）： １４５２－６４．
Ｓｍｏｇｏｒｚｅｗｓｋａ， Ａ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＦＡＮＣＩ ｐｒｏｔｅｉｎ， ａ ｍｏｎｏｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｅｄ ＦＡＮＣＤ２ ｐａｒａｌｏｇ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ＤＮＡ ｒｅｐａｉｒ．” Ｃｅｌｌ １２９．２ （２００７）： ２８９－３０１．
Ｓｔａｅｈｌｅｒ， Ｍ．， Ｓｔｅｎｚｌ， Ａ．， Ｄｉｅｔｒｉｃｈ， Ｐ． Ｙ．， Ｅｉｓｅｎ， Ｔ．， Ｈａｆｅｒｋａｍｐ， Ａ．， Ｂｅｃｋ， Ｊ．， Ｍａｙｅｒ， Ａ．， Ｗａｌｔｅｒ， Ｓ．， Ｓｉｎｇｈ－Ｊａｓｕｊａ， Ｈ．， ａｎｄ Ｓｔｉｅｆ， Ｃ． Ａ ｐｈａｓｅ Ｉ ｓｔｕｄｙ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｓａｆｅｔｙ， ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ａｎｄ ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｍｕｌｔｉ－ｐｅｐｔｉｄｅ ｖａｃｃｉｎｅ ＩＭＡ９０１ ｉｎ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ （ＲＣＣ）． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， ２００７ ＡＳＣＯ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ Ｐａｒｔ Ｉ Ｖｏｌ ２５， Ｎｏ． １８Ｓ （Ｊｕｎｅ ２０ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）， ２００７： ５０９８． ６－２０－２００７．
Ｒｅｆ Ｔｙｐｅ： Ａｂｓｔｒａｃｔ
Ｓｔｅｍｍａｎｎ， Ｏ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｄｕａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｓｉｓｔｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｉｄ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｔ ｍｅｔａｐｈａｓｅ．” Ｃｅｌｌ １０７．６ （２００１）： ７１５－２６．
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Ｔｏｒｉｂａｒａ， Ｎ． Ｗ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｈｕｍａｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｍｕｃｉｎ． Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｕｎｉｑｕｅ ｓｐｅｃｉｅｓ ｂｙ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｃｌｏｎｉｎｇ．” Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２６８．８ （１９９３）： ５８７９－８５．
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Ｖａｎｄｅｎｂｒｏｅｃｋ， Ｋ．， Ｅ． Ｍａｒｔｅｎｓ， ａｎｄ Ｉ． Ａｌｌｏｚａ． ”Ｍｕｌｔｉ－ｃｈａｐｅｒｏｎｅ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｔｈｅ ｆｏｌｄｉｎｇ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ｇａｍｍａ ｉｎ ｔｈｅ ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ．” Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ３３．５ （２００６）： ２６４－７３．
Ｗａｌｔｅｒ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｃｕｔｔｉｎｇ ｅｄｇｅ： ｐｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ａｖｉｄｉｔｙ ｏｆ ｈｕｍａｎ ＣＤ８ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐａｎｄｅｄ ｏｎ ｃａｌｉｂｒａｔｅｄ ＭＨＣ／ａｎｔｉ－ＣＤ２８－ｃｏａｔｅｄ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ．” Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７１．１０ （２００３）： ４９７４－７８．
Ｗａｎｇ， Ｑ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｈａｐｅｒｏｎｅ ＧＲＰ９４ ａｎｄ ＧＲＰ７８ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｔｉｓｓｕｅｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ．” Ｃａｎｃｅｒ Ｄｅｔｅｃｔ．Ｐｒｅｖ． ２９．６ （２００５）： ５４４－５１．
Ｗａｎｇ， Ｒ．， ｅｔ ａｌ． ”Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｅｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｙ ｃｅｌｌ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｎｄ ｓｕｓｔａｉｎｓ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ．” Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １５３．５ （２００１）： １０２３－３４．
Ｗａｎｇ， Ｒ． Ｑ． ａｎｄ Ｄ． Ｃ． Ｆａｎｇ． ”Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｏｎ ｍｕｃｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｎｄ ｐｅｒｉｃａｎｃｅｒｏｕｓ ｔｉｓｓｕｅｓ．” Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ． ２１．２ （２００６）： ４２５－３１．
Ｗａｎｇ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ． ”ＩＱＧＡＰ３， ａ ｎｏｖｅｌ ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｏｆ Ｒａｃ１ ａｎｄ Ｃｄｃ４２， ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｎｅｕｒｉｔｅ ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ．” Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ． １２０．Ｐｔ ４ （２００７）： ５６７－７７．
Ｗａｎｇ， Ｘ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｉｍｍｕｎｏｌｏｃａｌｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ７２ ａｎｄ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ９６ ｉｎ ｃｏｌｏｎｉｃ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．” Ａｃｔａ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ． １１０．２ （２００８）： １１７－２３．
Ｗａｎｇ， Ｘ． Ｐ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ７０ ａｎｄ ｇｌｕｃｏｓｅ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ９４ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．” Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． １１．３ （２００５）： ４２９－３２．
Ｗａｎｇ， Ｘ． Ｐ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ７０ ａｎｄ ｇｌｕｃｏｓｅ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ９４ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｎｉｃ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．” Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． １１．７ （２００５）： １０５６－５９．
Ｗａｎｇ， Ｘ． Ｐ．， Ｑ． Ｘ． Ｗａｎｇ， ａｎｄ Ｘ． Ｐ． Ｙｉｎｇ． ”Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ７２ ａｎｄ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ９６ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｇａｓｔｒｉｃ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．” Ｔｏｈｏｋｕ Ｊ Ｅｘｐ．Ｍｅｄ ２１２．１ （２００７）： ３５－４１．
Ｗｅｉｎｓｃｈｅｎｋ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｅｎｏｍｉｃｓ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔ－ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｖａｃｃｉｎｅｓ．” Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６２．２０ （２００２）： ５８１８－２７．
Ｗｈｉｔｅ， Ｃ． Ｄ．， Ｍ． Ｄ． Ｂｒｏｗｎ， ａｎｄ Ｄ． Ｂ． Ｓａｃｋｓ． ”ＩＱＧＡＰｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ： ａ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｓｃａｆｆｏｌｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ．” ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ５８３．１２ （２００９）： １８１７－２４．
Ｗｉｃｋｓ， Ｓ． Ｊ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ Ｓｍａｄ／ＴＧＦ－ｂｅｔａ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ．” Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ． ３４．Ｐｔ ５ （２００６）： ７６１－６３．
Ｗｉｃｋｓ， Ｓ． Ｊ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｔｈｅ ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ＵＣＨ３７ ｉｎｔｅｒａｃｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｍａｄｓ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ＴＧＦ－ｂｅｔａ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ．” Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２４．５４ （２００５）： ８０８０－８４．
Ｙａｊｉｍａ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｆｅｃａｌ ｃｏｌｏｎｏｃｙｔｅｓ ｆｏｒ ＲＮＡ－ｂａｓｅｄ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｏｆ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ．” Ｉｎｔ Ｊ Ｏｎｃｏｌ ３１．５ （２００７）： １０２９－３７．
Ｙａｎｇ， Ｌ．， ｅｔ ａｌ． ”ＩＬ－２１ ａｎｄ ＴＧＦ－ｂｅｔａ ａｒｅ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｔ（Ｈ）１７ ｃｅｌｌｓ．” Ｎａｔｕｒｅ （２００８）．
Ｙａｎｇ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｔｉｓｓｕｅｓ ｏｆ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ．” Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １７７２．９ （２００７）： １０３３－４０．
Ｙａｏ， Ｄ． Ｆ．， ｅｔ ａｌ． ”Ａｂｎｏｒｍａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＨＳＰ ｇｐ９６ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ＨＢＶ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．” Ｈｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ．Ｐａｎｃｒｅａｔ．Ｄｉｓ．Ｉｎｔ ５．３ （２００６）： ３８１－８６．
Ｙａｓｕｉ， Ｗ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐ３４ｃｄｃ２ ａｎｄ ｉｔｓ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｇａｓｔｒｉｃ ａｎｄ ｃｏｌｏｎｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．” Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ５３．１ （１９９３）： ３６－４１．
Ｙｅｅ， Ｃ．， ｅｔ ａｌ． ”Ａｄｏｐｔｉｖｅ Ｔ ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｕｓｉｎｇ ａｎｔｉｇｅｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＣＤ８＋ Ｔ ｃｅｌｌ ｃｌｏｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｍｅｌａｎｏｍａ： ｉｎ ｖｉｖｏ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ， ｍｉｇｒａｔｉｏｎ， ａｎｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｒａｎｓｆｅｒｒｅｄ Ｔ ｃｅｌｌｓ．” Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ ９９．２５ （２００２）： １６１６８－７３．
Ｙｉｎ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ． ”ＣＤ１３３ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｐｏｓｓｅｓｓ ｈｉｇｈ ｃａｐａｃｉｔｙ ｆｏｒ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ．” Ｉｎｔ．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ １２０．７ （２００７）： １４４４－５０．
Ｙｏｋｏｚａｋｉ， Ｈ．， Ｗ． Ｙａｓｕｉ， ａｎｄ Ｅ． Ｔａｈａｒａ． ”Ｇｅｎｅｔｉｃ ａｎｄ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ．” Ｉｎｔ Ｒｅｖ．Ｃｙｔｏｌ． ２０４ （２００１）： ４９－９５．
Ｙｕａｎ， Ｗ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＥｐｈＡ２ ａｎｄ Ｅ－ｃａｄｈｅｒｉｎ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ： ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｕｍｏｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｌｙｍｐｈｏｇｅｎｏｕｓ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．” Ｐａｔｈｏｌ．Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｓ １５．３ （２００９）： ４７３－７８．
Ｙｕａｎ， Ｗ． Ｊ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｏｖｅｒ－ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＥｐｈＡ２ ａｎｄ ＥｐｈｒｉｎＡ－１ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｇａｓｔｒｉｃ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｎｄ ｉｔｓ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｖａｌｕｅ ｆｏｒ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ．” Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ． ５４．１１ （２００９）： ２４１０－１７．
Ｚａｒｅｍｂａ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ｅｎｈａｎｃｅｒ ａｇｏｎｉｓｔ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｐｅｐｔｉｄｅ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｃａｒｃｉｎｏｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ．” Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５７．２０ （１９９７）： ４５７０－７７．
Ｚｈａｎｇ， Ｘ．， Ｒ． Ｍ． Ｋｅｄｌ， ａｎｄ Ｊ． Ｘｉａｎｇ． ”ＣＤ４０ ｌｉｇａｔｉｏｎ ｃｏｎｖｅｒｔｓ ＴＧＦ－ｂｅｔａ－ｓｅｃｒｅｔｉｎｇ ｔｏｌｅｒｏｇｅｎｉｃ ＣＤ４－８－ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｉｎｔｏ ＩＬ－１２－ｓｅｃｒｅｔｉｎｇ ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃ ｏｎｅｓ．” Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ． ３７９．４ （２００９）： ９５４－５８．
Ｚｈａｎｇ， Ｘ． Ｌ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＨＥＲ２／ｎｅｕ ａｎｄ ＨＥＲ３ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ．” Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｓｕｒｇ ３３．１０ （２００９）： ２１１２－１８．
Ｚｈａｏ， Ｃ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｈｅｄｇｅｈｏｇ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋａｅｍｉａ．” Ｎａｔｕｒｅ （２００９）．
Ｚｈｅｎｇ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｃｅｌｌ ｓｕｒｆａｃｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ｇｐ９６ ｉｎｄｕｃｅｓ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｉｔｙ．” Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６７．１２ （２００１）： ６７３１－３５．
Ｚｈｅｎｇ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ． ”ＭＵＣ６ ｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａ ｐｏｏｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ： ａｎ ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔｕｄｙ ｗｉｔｈ ｔｉｓｓｕｅ ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ．” Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １３２．１２ （２００６）： ８１７－２３．
Ｚｈｅｎｇ， Ｈ． Ｃ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＧＲＰ７８ ａｎｄ ＧＲＰ９４ ａｒｅ ｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ ｐｏｏｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．” Ｈｕｍ．Ｐａｔｈｏｌ． ３９．７ （２００８）： １０４２－４９．
Ｚｈｏｕ， Ｇ．， ｅｔ ａｌ． ”２Ｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｉｎ－ｇｅｌ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｓｃａｎｓ ｃｅｌｌ ｃａｎｃｅｒ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ｍａｒｋｅｒｓ．” Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ． １．２ （２００２）： １１７－２４．
Ｚｈｏｕ， Ｌ．， ｅｔ ａｌ． ”ＴＧＦ－ｂｅｔａ－ｉｎｄｕｃｅｄ Ｆｏｘｐ３ ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｔ（Ｈ）１７ ｃｅｌｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｂｙ ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ ＲＯＲｇａｍｍａｔ ｆｕｎｃｔｉｏｎ．” Ｎａｔｕｒｅ ４５３．７１９２ （２００８）： ２３６－４０．
Ｚｈｕ， Ｋ． Ｊ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｂｕｔ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｍｏｎｏｃｙｔｅ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ．” Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． ９．４ （２００９）： ４１２－１７．
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Ａｌｌｉｓｏｎ， Ｊ． Ｐ． ａｎｄ Ｍ． Ｆ． Ｋｒｕｍｍｅｌ． ”Ｔｈｅ Ｙｉｎ ａｎｄ Ｙａｎｇ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌ ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．” Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７０．５２３８ （１９９５）： ９３２－３３．
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Ｂａｎｅｒｊｅｅ， Ｓ． Ｋ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｄｃ２ ａｎｄ ｃｙｃｌｉｎ Ｂ１ ｉｎ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ＭＡＬＴ ａｎｄ ＭＡＬＴ ｌｙｍｐｈｏｍａ ： ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｔｏ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ， ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ， ａｎｄ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ．” Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ． １５６．１ （２０００）： ２１７－２５．
Ｂａｒｔｍａｎ， Ａ． Ｅ．， ｅｔ ａｌ． ”Ａｂｅｒｒａｎｔ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＭＵＣ５ＡＣ ａｎｄ ＭＵＣ６ ｇａｓｔｒｉｃ ｍｕｃｉｎ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｐｏｌｙｐｓ．” Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ８０．２ （１９９９）： ２１０－１８．
Ｂａｓｕ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｎｅｃｒｏｔｉｃ ｂｕｔ ｎｏｔ ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｒｅｌｅａｓｅｓ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎｓ， ｗｈｉｃｈ ｄｅｌｉｖｅｒ ａ ｐａｒｔｉａｌ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ｓｉｇｎａｌ ｔｏ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｅ ｔｈｅ ＮＦ－ｋａｐｐａ Ｂ ｐａｔｈｗａｙ．” Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １２．１１ （２０００）： １５３９－４６．
Ｂａｕｅｒ， Ｂ．， Ｓ． Ｂａｒｔｆｅｌｄ， ａｎｄ Ｔ． Ｆ． Ｍｅｙｅｒ． ”Ｈ． ｐｙｌｏｒｉ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｂｌｏｃｋｓ ＥＧＦＲ ｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ ｖｉａ ｔｈｅ ｎｏｎ－ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ ｃ－Ａｂｌ ａｎｄ ＣａｇＡ．” Ｃｅｌｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． １１．１ （２００９）： １５６－６９．
Ｂｅｎａｔｔｉ， Ｐ．， ｅｔ ａｌ． ”Ａ ｂａｌａｎｃｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ＮＦ－Ｙ ａｎｄ ｐ５３ ｇｏｖｅｒｎｓ ｔｈｅ ｐｒｏ－ ａｎｄ ａｎｔｉ－ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ．” Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ３６．５ （２００８）： １４１５－２８．
Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ， Ｇ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｈｉｇｈｌｙ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ＣＤ１３３＋ ｃｅｌｌｓ ｄｉｓｐｌａｙ ｓｔｅｍ－ｌｉｋｅ ｆｅａｔｕｒｅｓ ａｎｄ ａｒｅ ｓｐａｒｅｄ ｂｙ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．” Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ １０６．３８ （２００９）： １６２８１－８６．
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Ｂｏｌｈａｓｓａｎｉ， Ａ． ａｎｄ Ｓ． Ｒａｆａｔｉ． ”Ｈｅａｔ－ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｓ ｐｏｗｅｒｆｕｌ ｗｅａｐｏｎｓ ｉｎ ｖａｃｃｉｎｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．” Ｅｘｐｅｒｔ．Ｒｅｖ．Ｖａｃｃｉｎｅｓ． ７．８ （２００８）： １１８５－９９．
Ｂｏｒｓｅｔ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃ－Ｍｅｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｂｌｏｏｄ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．”Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ ３２．３－４ （１９９９）： ２４９－５６．
Ｂｒａｄｂｕｒｙ， Ｐ． Ａ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ １， ３ ａｎｄ １２ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ａｎｄ ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｒｉｓｋ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．” Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ３０．５ （２００９）： ７９３－９８．
Ｂｒｏｗｎ， Ｃ． Ｅ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｋｉｌｌｉｎｇ ｏｆ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｓｔｅｍ－ｌｉｋｅ ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ＣＤ８＋ ｃｙｔｏｌｙｔｉｃ Ｔ ｃｅｌｌｓ．” Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６９．２３ （２００９）： ８８８６－９３．
Ｂｒｕｃｋｄｏｒｆｅｒ， Ｔ．， Ｏ． Ｍａｒｄｅｒ， ａｎｄ Ｆ． Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ． ”Ｆｒｏｍ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ ｍｉｌｌｉｇｒａｍ ａｍｏｕｎｔｓ ｆｏｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｔｏ ｍｕｌｔｉ－ｔｏｎｓ ｑｕａｎｔｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ．” Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ５．１ （２００４）： ２９－４３．
Ｂｒｕｎｓｖｉｇ， Ｐ． Ｆ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ ｐｅｐｔｉｄｅ ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ： ａ ｐｈａｓｅ Ｉ／ＩＩ ｓｔｕｄｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．” Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ５５．１２ （２００６）： １５５３－６４．
Ｃａｂａｎｅｓ， Ｄ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｇｐ９６ ｉｓ ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ ａ ｎｏｖｅｌ Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ ｆａｃｔｏｒ， Ｖｉｐ， ａ ｓｕｒｆａｃｅ ｐｒｏｔｅｉｎ．” ＥＭＢＯ Ｊ ２４．１５ （２００５）： ２８２７－３８．
Ｃａｌｚａｄｏ， Ｍ． Ａ．， ｅｔ ａｌ． ”Ａｎ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ａｕｔｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｌｏｏｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ＨＩＰＫ２ ａｎｄ Ｓｉａｈ２
ａｔ ｔｈｅ ａｐｅｘ ｏｆ ｔｈｅ ｈｙｐｏｘｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅ．” Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １１．１ （２００９）： ８５－９１．
Ｃａｓｔｅｌｌｉ， Ｃ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎｓ： ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｓ ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ ｖａｃｃｉｎｅｓ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ．” Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ５３．３ （２００４）： ２２７－３３．
Ｃａｓｔｒｉｃｏｎｉ， Ｒ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｂｏｔｈ ＣＤ１３３＋ ａｎｄ Ｃ．” Ｅｕｒ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ３７．１１ （２００７）： ３１９０－９６．
Ｃｈａｎｏｃｋ， Ｓ． Ｊ．， ｅｔ ａｌ． ”ＨＬＡ－Ａ， －Ｂ， －Ｃｗ， －ＤＱＡ１ ａｎｄ －ＤＲＢ１ Ａｌｌｅｌｅｓ ｉｎ ａ Ｃａｕｃａｓｉａｎ Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ Ｂｅｔｈｅｓｄａ， ＵＳＡ．” Ｈｕｍ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． ６５ （２００４）： １２１１－２３．
Ｃｈｅｎ， Ｃ． Ｈ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｒｅｇｕｌｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｂｙ ａｎ ａｐｔａｍｅｒ ｔｈａｔ ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ ｂｉｎｄｓ ｔｏ ｔｈｅ ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ ｆｏｒｍ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－３．” Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ １００．１６ （２００３）： ９２２６－３１．
Ｃｈｅｎ， Ｚ． ａｎｄ Ｊ． Ｊ． Ｏ’Ｓｈｅａ． ”Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＬ－１７ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ．” Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ４１．２ （２００８）： ７１－７８．
Ｃｈｏ， Ｓ． Ｏ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ ｉｎ ａ Ｋｏｒｅａｎ Ｉｓｏｌａｔｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｇａｓｔｒｉｃ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｃｅｌｌｓ．” Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ． （２００９）．
Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｏｎ， Ｊ． Ｃ．， ｅｔ ａｌ． ”ＯＳ－９ ａｎｄ ＧＲＰ９４ ｄｅｌｉｖｅｒ ｍｕｔａｎｔ ａｌｐｈａ１－ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎ ｔｏ ｔｈｅ Ｈｒｄ１－ＳＥＬ１Ｌ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅ ｃｏｍｐｌｅｘ ｆｏｒ ＥＲＡＤ．” Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １０．３ （２００８）： ２７２－８２．
Ｃｉｓｅｋ， Ｌ． Ｊ． ａｎｄ Ｊ． Ｌ． Ｃｏｒｄｅｎ． ”Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＲＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｂｙ ｔｈｅ ｍｕｒｉｎｅ ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｌｌ－ｃｙｃｌｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｄｃ２．” Ｎａｔｕｒｅ ３３９．６２２７ （１９８９）： ６７９－８４．
Ｃｏｌｏｍｂｅｔｔｉ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ＴＣＲ／ＣＤ２８ ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ ｄｒｉｖｅｓ ＩＬ－２－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｔ ｃｅｌｌ ｃｌｏｎａｌ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｒａｐａｍｙｃｉｎ．” Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７６．５ （２００６）： ２７３０－３８．
Ｃｏｎｆａｌｏｎｉｅｒｉ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ． ”Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｎａｔｕｒａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ．” Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２８．３３ （２００９）： ２９５９－６８．
Ｃｏｒｓｏ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ ｔｈｅ ＭＥＴ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｔｕｍｏｒｓ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ．” Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２７．５ （２００８）： ６８４－９３．
Ｃｏｘ， Ｃ． Ｖ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＣＤ１３３ ｏｎ ｌｅｕｋｅｍｉａ－ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ ＡＬＬ．” Ｂｌｏｏｄ １１３．１４ （２００９）： ３２８７－９６．
Ｃｕｎｈａ－Ｆｅｒｒｅｉｒａ， Ｉ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｔｈｅ ＳＣＦ／Ｓｌｉｍｂ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅ ｌｉｍｉｔｓ ｃｅｎｔｒｏｓｏｍｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＡＫ／ＰＬＫ４．” Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ． １９．１ （２００９）： ４３－４９．
ＤｅＬｕｃａ， Ｊ． Ｇ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｈｅｃ１ ａｎｄ ｎｕｆ２ ａｒｅ ｃｏｒｅ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｋｉｎｅｔｏｃｈｏｒｅ ｏｕｔｅｒ ｐｌａｔｅ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｏｒｇａｎｉｚｉｎｇ ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ｓｉｔｅｓ．” Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ １６．２ （２００５）： ５１９－３１．
Ｄｅｎｇ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ １１ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．” Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ． ３２６．２ （２００５）： ２７４－８１．
Ｄｅｎｇｊｅｌ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄ Ａｂｕｎｄａｎｃｅ ｏｆ ＨＬＡ Ｃｌａｓｓ ＩＩ Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｒｅｎａｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．” Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １２．１４ （２００６）： ４１６３－７０．
Ｄｅｒｅｍｅｒ， Ｄ． Ｌ．， Ｃ． Ｕｓｔｕｎ， ａｎｄ Ｋ． Ｎａｔａｒａｊａｎ． ”Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ： ａ ｓｅｃｏｎｄ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ．” Ｃｌｉｎ Ｔｈｅｒ． ３０．１１ （２００８）： １９５６－７５．
Ｄｉ Ｒｅｎｚｏ， Ｍ． Ｆ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｔ／ＨＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ．” Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １．２ （１９９５）： １４７－５４．
Ｄｏｎｇ， Ｇ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ／ｓｃａｔｔｅｒ ｆａｃｔｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＭＥＫ ａｎｄ ＰＩ３Ｋ ｓｉｇｎａｌ ｐａｔｈｗａｙｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－８ ａｎｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．” Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６１．１５ （２００１）： ５９１１－１８．
Ｄｕｄｌｅｙ， Ｍ． Ｅ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｃａｎｃｅｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｆｔｅｒ ｃｌｏｎａｌ ｒｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ．” Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９８．５５９４ （２００２）： ８５０－５４．
Ｄｕｄｌｅｙ， Ｍ． Ｅ．， ｅｔ ａｌ． ”Ａｄｏｐｔｉｖｅ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｎｏｎ－ｍｙｅｌｏａｂｌａｔｉｖｅ ｂｕｔ ｌｙｍｐｈｏｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｍｅｌａｎｏｍａ．” Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ． ２３．１０ （２００５）： ２３４６－５７．
Ｄｕｏｎｇ， Ｃ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｃａｎ ｂｅ ｕｓｅｄ ｔｏ ｐｒｅｄｉｃｔ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ ｃｈｅｍｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ．” Ａｎｎ Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ １４．１２ （２００７）： ３６０２－０９．
Ｅｇｌａｎｄ， Ｋ． Ａ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｈｉｇｈ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｃｙｔｏｋｅｒａｔｉｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｍａｎｙ ｃａｎｃｅｒｓ．” Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ １０３．１５ （２００６）： ５９２９－３４．
Ｅｒａｍｏ， Ａ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．” Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ １５．３ （２００８）： ５０４－１４．
Ｅｓａｓｈｉ， Ｆ．， ｅｔ ａｌ． ”ＣＤＫ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＢＲＣＡ２ ａｓ ａ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎａｌ ｒｅｐａｉｒ．” Ｎａｔｕｒｅ ４３４．７０３３ （２００５）： ５９８－６０４．
Ｅｓｃｏｂａｒ， Ｍ． Ａ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｅｘｔｒａｃｔ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ： ｔｈｅ ｓｅａｒｃｈ ｆｏｒ ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔｓ．” Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｓｕｒｇ ４０．２ （２００５）： ３４９－５８．
Ｆｅｒｒａｃｉｎｉ， Ｒ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｔｈｅ Ｍｅｔ／ＨＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｓ ｏｖｅｒ－ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａｓ ａｎｄ ｉｓ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｂｙ ｅｉｔｈｅｒ ａ ｐａｒａｃｒｉｎｅ ｏｒ ａｎ ａｕｔｏｃｒｉｎｅ ｃｉｒｃｕｉｔ．” Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １０．４ （１９９５）： ７３９－４９．
Ｆｉｓｃｈｅｒ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｕｔａｎｔ ａｌｌｅｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ＭＥＴ ｐｒｏｔｏ－ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｕｒｓ．” Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １７．６ （１９９８）： ７３３－３９．
Ｆｌａｎａｇａｎ， Ｊ． Ｍ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ｓｃｒｅｅｎ ｉｎ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｒｅｖｅａｌｓ ＲＮＡＳＥＨ２Ａ， ＰＰＡＰ２Ｃ， ａｎｄ ＡＤＡＲＢ１ ａｓ ｐｕｔａｔｉｖｅ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｓ．” Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ８．１ （２００９）： ２４９－６０．
Ｆｏｎｇ， Ｌ．， ｅｔ ａｌ． ”Ａｌｔｅｒｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｌｉｇａｎｄ ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｆｌｔ３ ｌｉｇａｎｄ ｅｘｐａｎｄｅｄ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ ｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．” Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ ９８．１５ （２００１）： ８８０９－１４．
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Ｆｒｅｗ， Ｉ． Ｊ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｉａｈ２ ｍｕｔａｎｔ ｍｉｃｅ．” Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２３．２４ （２００３）： ９１５０－６１．
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Ｆｕｒｇｅ， Ｋ． Ａ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｒａｓ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｅｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ．” Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ ９８．１９ （２００１）： １０７２２－２７．
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Ｇｕｏ， Ｗ． Ｃ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ｇｐ９６ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ．” Ｎｅｏｐｌａｓｍａ ５７．１ （２０１０）： ６２－６７．
Ｈａｂｅｌｈａｈ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｓｔｒｅｓｓ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｅｃｒｅａｓｅ ｉｎ ＴＲＡＦ２ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ Ｓｉａｈ２．” ＥＭＢＯ Ｊ ２１．２１ （２００２）： ５７５６－６５．
Ｈａｍａｍｏｔｏ， Ａ．， ｅｔ ａｌ． ”Ａｂｅｒｒａｎｔ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｇａｓｔｒｉｃ ｍｕｃｉｎ ＭＵＣ６ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ．” Ｉｎｔ Ｊ Ｏｎｃｏｌ ２６．４ （２００５）： ８９１－９６．
Ｈａｒａｄａ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｕｓｉｎｇ ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ－ｂａｓｅｄ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ．” Ｐａｎｃｒｅａｔｏｌｏｇｙ． ９．１－２ （２００９）： １３－２４．
Ｈａｒｐｅｒ， Ｌ． Ｊ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｉｎ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．” Ｊ Ｏｒａｌ Ｐａｔｈｏｌ．Ｍｅｄ ３６．１０ （２００７）： ５９４－６０３．
Ｈａｙａｍａ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ． ”Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＤＣＡ１－ＫＮＴＣ２， ｍｅｍｂｅｒｓ ｏｆ ｃｅｎｔｒｏｍｅｒｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ， ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．” Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６６．２１ （２００６）： １０３３９－４８．
Ｈａｙａｓｈｉ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｈｉｇｈ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＨＥＲ３ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ．” Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １４．２３ （２００８）： ７８４３－４９．
Ｈｅｉｋｅ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｔｒｅｓｓ ｐｒｏｔｅｉｎ ｇｐ９６， ａ ｔｕｍｏｒ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ ａｎｔｉｇｅｎ， ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ．” Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ８６．４ （２０００）： ４８９－９３．
Ｈｏｄｏｒｏｖａ， Ｉ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｇｐ９６ ａｎｄ ｉｔｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．” Ｎｅｏｐｌａｓｍａ ５５．１ （２００８）： ３１－３５．
Ｈｏｒｔｏｎ， Ｒ． Ａ．， ｅｔ ａｌ． ”Ａ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｆｏｒ ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｉｍｅ－ｒｅｓｏｌｖｅｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｅｒｂｉｕｍ ａｎｄ ｙｅｌｌｏｗ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ．” Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ． ３６０．１ （２００７）： １３８－４３．
Ｈｏｕｓｅ， Ｃ． Ｍ．， Ａ． Ｍｏｌｌｅｒ， ａｎｄ Ｄ． Ｄ． Ｂｏｗｔｅｌｌ． ”Ｓｉａｈ ｐｒｏｔｅｉｎｓ： ｎｏｖｅｌ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｒａｓ ａｎｄ ｈｙｐｏｘｉａ ｐａｔｈｗａｙｓ．” Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６９．２３ （２００９）： ８８３５－３８．
Ｈｏｗａｒｄ， Ｅ． Ｗ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ａｄｈｅｓｉｖｅｎｅｓｓ， ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ａｎｏｉｋｉｓ ａｎｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＧＲＰ９４ ａｒｅ ｉｎｔｅｇｒａｌ ｔｏ ｔｈｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．” Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ．Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ２５．５ （２００８）： ４９７－５０８．
Ｈｕ， Ｇ． ａｎｄ Ｅ． Ｒ． Ｆｅａｒｏｎ． ”Ｓｉａｈ－１ Ｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ＲＩＮＧ ｄｏｍａｉｎ ｉｓ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ ｆｕｎｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｃ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｔａｒｇｅｔ ｐｒｏｔｅｉｎｓ．” Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １９．１ （１９９９）： ７２４－３２．
Ｈｕａｎｇ， Ｙ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＧＰＲ５６ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．” Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ． ３０８．１－２ （２００８）： １３３－３９．
Ｊａｎｓｅｎ， Ｍ． Ｐ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＩＡＨ２， ａｎ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ Ｅ３ ｌｉｇａｓｅ， ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．” Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ． １１６．２ （２００９）： ２６３－７１．
Ｊｉａ， Ｈ． Ｌ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｒｅｖｅａｌｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．” Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １３．４ （２００７）： １１３３－３９．
Ｊｕｃｋｅｒ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｔｈｅ Ｍｅｔ／ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ （ＨＧＦＲ） ｇｅｎｅ ｉｓ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｓｏｍｅ ｃａｓｅｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｎｄ ｌｙｍｐｈｏｍａ．” Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ． １８．１ （１９９４）： ７－１６．
Ｊｕｎｇ， Ｇ．， Ｊ． Ａ． Ｌｅｄｂｅｔｔｅｒ， ａｎｄ Ｈ． Ｊ． Ｍｕｌｌｅｒ－Ｅｂｅｒｈａｒｄ． ”Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ｒｅｓｔｉｎｇ ｈｕｍａｎ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｂｏｕｎｄ ｔｏ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｈｅｔｅｒｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ．” Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ８４．１３ （１９８７）： ４６１１－１５．
Ｊｕｎｇ， Ｈ． Ｍ．， Ｓ． Ｊ． Ｃｈｏｉ， ａｎｄ Ｊ． Ｋ． Ｋｉｍ． ”Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ ＳＶ４０－ｉｍｍｏｒｔａｌｉｚａｔｉｏｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｇｅｎｅｓ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｉｎ ｖａｒｉｏｕｓ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒｓ．” Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ． １０６．４ （２００９）： ７０３－１３．
Ｋａｎｅｋｏ， Ｎ．， ｅｔ ａｌ． ”ｓｉＲＮＡ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ ａｇａｉｎｓｔ ＣＤＣＡ１ ａｎｄ ＫＮＴＣ２， ｂｏｔｈ ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ａｎｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒｓ， ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．” Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ． ３９０．４ （２００９）： １２３５－４０．
Ｋａｎｇ， Ｈ． Ｍ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｏｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｍｕｃｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．” Ｊ Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． ４２．１ （２００８）： ２９－３５．
Ｋｏ， Ｍ． Ａ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｐｌｋ４ ｈａｐｌｏｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｃａｕｓｅｓ ｍｉｔｏｔｉｃ ｉｎｆｉｄｅｌｉｔｙ ａｎｄ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．” Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ． ３７．８ （２００５）： ８８３－８８．
Ｋｏｂａｙａｓｈｉ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ． ”Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＥｒｂＢ３－ＰＩ３－ｋｉｎａｓｅ ｐａｔｈｗａｙ ｉｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ ｏｆ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．” Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２２．９ （２００３）： １２９４－３０１．
Ｋｏｏｃｈｅｋｐｏｕｒ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｍｅｔ ａｎｄ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ／ｓｃａｔｔｅｒ ｆａｃｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｇｌｉｏｍａｓ．” Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５７．２３ （１９９７）： ５３９１－９８．
Ｋｏｒｚｅｎｉｅｗｓｋｉ， Ｎ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｃｕｌｌｉｎ １ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｓ ａ ｃｅｎｔｒｏｓｏｍａｌ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｏｆ ｃｅｎｔｒｉｏｌｅ ｍｕｌｔｉｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｂｙ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｐｏｌｏ－ｌｉｋｅ ｋｉｎａｓｅ ４ ｐｒｏｔｅｉｎ ｌｅｖｅｌｓ．” Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６９．１６ （２００９）： ６６６８－７５．
Ｋｒｉｅｇ， Ａ． Ｍ． ”Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ９ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．” Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ． ５．６ （２００６）： ４７１－８４．
Ｋｕｎｉｍｏｔｏ， Ｋ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ＩＱＧＡＰ３， ａ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｒａｓ／ＥＲＫ－ｒｅｌａｔｅｄ ｃａｓｃａｄｅ， ｉｎ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｌｉｖｅｒ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．” Ｊ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２２０．３ （２００９）： ６２１－３１．
Ｋｕｒｉｙａｍａ， Ｒ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｇａｍｍａ－ｔｕｂｕｌｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａｂｎｏｒｍａｌ ｃｅｎｔｒｉｏｌｅｓ ａｒｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｐｌｋ４ ｉｎ ｈｕｍａｎ ＨＣＴ１１６ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．” Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ． １２２．Ｐｔ １２ （２００９）： ２０１４－２３．
Ｌｅｅ， Ｈ． Ｓ．， ｅｔ ａｌ． ”ＭＵＣ１， ＭＵＣ２， ＭＵＣ５ＡＣ， ａｎｄ ＭＵＣ６ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ： ｔｈｅｉｒ ｒｏｌｅｓ ａｓ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ．” Ｃａｎｃｅｒ ９２．６ （２００１）： １４２７－３４．
Ｌｅｉｖｏ， Ｉ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｍａｊｏｒ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｓａｌｉｖａｒｙ ｇｌａｎｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ ｗｉｔｈ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．” Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔ．Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ． １５６．２ （２００５）： １０４－１３．
Ｌｅｍｍｅｌ， Ｃ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＭＨＣ ｌｉｇａｎｄｓ ｂｙ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ｕｓｉｎｇ ｓｔａｂｌｅ ｉｓｏｔｏｐｅ ｌａｂｅｌｉｎｇ．” Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２２．４ （２００４）： ４５０－５４．
Ｌｉ， Ｇ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅ－ｃａｄｈｅｒｉｎ ａｎｄ Ｄｅｓｍｏｇｌｅｉｎ １ ｂｙ ａｕｔｏｃｒｉｎｅ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｄｕｒｉｎｇ ｍｅｌａｎｏｍａ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．” Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０．５６ （２００１）： ８１２５－３５．
Ｌｉｍ， Ｓ． Ｏ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎｓ （ＨＳＰ２７， ＨＳＰ６０， ＨＳＰ７０， ＨＳＰ９０， ＧＲＰ７８， ＧＲＰ９４） ｉｎ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ－ｒｅｌａｔｅｄ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ ａｎｄ ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｎｏｄｕｌｅｓ．” Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． １１．１４ （２００５）： ２０７２－７９．
Ｌｉｎ， Ｗ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ ａｎｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ．” Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９．４９ （２０００）： ５６８０－８９．
Ｌｉｕ， Ｂ． ａｎｄ Ｚ． ＬＩ． ”Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ ＨＳＰ９０ｂ１ （ｇｐ９６， ｇｒｐ９４） ｏｐｔｉｍｉｚｅｓ Ｂ－ｃｅｌｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｖｉａ ｃｈａｐｅｒｏｎｉｎｇ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ａｎｄ ＴＬＲ ｂｕｔ ｎｏｔ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ．” Ｂｌｏｏｄ １１２．４ （２００８）： １２２３－３０．
Ｌｉｕ， Ｓ． Ｙ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ＭＭＰ－３ ｉｎ ａｎｃｈｏｒａｇｅ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｏｒａｌ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．” Ｊ Ｏｒａｌ Ｐａｔｈｏｌ．Ｍｅｄ ３６．７ （２００７）： ４３０－３５．
Ｌｏｃｈｔｅｒ， Ａ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｔｈｅ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ｄｕｒｉｎｇ ｅａｒｌｙ ｓｔａｇｅｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．” Ａｎｎ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． ８５７ （１９９８）： １８０－９３．
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Ｎａｌｄｉｎｉ， Ｌ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ （ＨＧＦ） ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｎｃｏｄｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｐｒｏｔｏ－ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｃ－ＭＥＴ．” Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ６．４ （１９９１）： ５０１－０４．
Ｎｇｕｙｅｎ， Ｑ． Ｎ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｌｉｇｈｔ ｃｏｎｔｒｏｌｌａｂｌｅ ｓｉＲＮＡｓ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｇｅｎｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ ｉｎ ｃｅｌｌｓ．” Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １７５８．３ （２００６）： ３９４－４０３．
Ｎｉｓｈｉｏ， Ｋ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｄｅ－ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ＵＣＨ３７ （ｈｕｍａｎ ＵＣＨ－Ｌ５） ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｄｏｍａｉｎ．” Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ． ３９０．３ （２００９）： ８５５－６０．
Ｎｏｊｉｍａ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ． ”ＩＱＧＡＰ３ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ Ｒａｓ／ＥＲＫ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｃａｓｃａｄｅ．” Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １０．８ （２００８）： ９７１－７８．
Ｎｏｍｕｒａ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ２ （ｇｅｌａｔｉｎａｓｅ Ａ） ｉｎ ｈｕｍａｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．” Ｉ
ｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ６９．１ （１９９６）： ９－１６．
Ｎｏｍｕｒａ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｎｅｔｗｏｒｋ－ｂａｓｅｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃａｌｃｉｕｍ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｇｅｎｅｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ Ｇｒｐ９４ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｏｒａｌ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．” Ｂｒ．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ９７．６ （２００７）： ７９２－８０１．
Ｏｈｎｕｍａ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｃａｎｃｅｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｓｐｌｉｃｉｎｇ 変異体 ｏｆ ｔｈｅ ＣＤＣＡ１ ａｎｄ ＭＳＭＢ ｇｅｎｅｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ａｎｄ ｓｕｒｇｉｃａｌｌｙ ｒｅｓｅｃｔｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｔｉｓｓｕｅｓ．” Ｓｕｒｇｅｒｙ １４５．１ （２００９）： ５７－６８．
Ｐａｒｋ， Ｙ． Ｈ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ （ＸＥＬＯＸ） ａｓ ａ ｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ａｄｖａｎｃｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ．” Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． （２００７）．
Ｐａｓｃｏｌｏ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｔｈｅ ｎｏｎ－ｃｌａｓｓｉｃａｌ ＨＬＡ ｃｌａｓｓ Ｉ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＨＦＥ ｄｏｅｓ ｎｏｔ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｔｈｅ ＮＫ－ｌｉｋｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｃｏｎｔａｉｎｅｄ ｉｎ ｆｒｅｓｈ ｈｕｍａｎ ＰＢＭＣｓ ａｎｄ ｄｏｅｓ ｎｏｔ ｉｎｔｅｒａｃｔ ｗｉｔｈ ＮＫ ｃｅｌｌｓ．” Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７．２ （２００５）： １１７－２２．
Ｐｅｅｌ， Ｎ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｃｅｎｔｒｉｏｌｅ－ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｖｉｖｏ ｉｎｄｕｃｅｓ ｃｅｎｔｒｉｏｌｅ ｏｖｅｒｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅ ｎｏｖｏ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．” Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ． １７．１０ （２００７）： ８３４－４３．
Ｐｅｒｅｉｒａ， Ｍ． Ｂ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＭＵＣ５ＡＣ ａｎｄ ＭＵＣ６ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ ａｎｄ ａｄｊａｃｅｎｔ ｂｒｅａｓｔ ｔｉｓｓｕｅｓ．” Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ． ５４．３ （２００１）： ２１０－１３．
Ｐｉｅｔｒａ， Ｇ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌｓ ｋｉｌｌ ｈｕｍａｎ ｍｅｌａｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ．” Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２１．７ （２００９）： ７９３－８０１．
Ｐｏｌｌｅｒ， Ｄ． Ｎ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｏ ｔｈｅ ｃ－ｅｒｂＢ－３ ｐｒｏｔｅｉｎ： ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｃ－ｅｒｂＢ－３ ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．” Ｊ Ｐａｔｈｏｌ． １６８．３ （１９９２）： ２７５－８０．
Ｐｏｎｓ， Ｅ．， Ｃ． Ｃ． Ｕｐｈｏｆｆ， ａｎｄ Ｈ． Ｇ． Ｄｒｅｘｌｅｒ． ”Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃ－ｍｅｔ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｅｕｋｅｍｉａ－ｌｙｍｐｈｏｍａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ．” Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ． ２２．９ （１９９８）： ７９７－８０４．
Ｐｏｎｚｅｔｔｏ， Ｃ．， ｅｔ ａｌ． ”Ａ ｎｏｖｅｌ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｍｏｔｉｆ ｆｏｒ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３－ｋｉｎａｓｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｉｔｓ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ／ｓｃａｔｔｅｒ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．” Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １３．８ （１９９３）： ４６００－０８．
Ｐｏｐｐｅ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ ＣａｇＡ ｂｙ ｃ－Ａｂｌ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｃｅｌｌ ｍｏｔｉｌｉｔｙ．” Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２６．２４ （２００７）： ３４６２－７２．
Ｐｙｔｅｌ， Ｄ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｂｌｏｃｋｅｒｓ： ｎｅｗ ｈｏｐｅ ｆｏｒ ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ．” Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔｓ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． ９．１ （２００９）： ６６－７６．
Ｑｉ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｔｈｅ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅ Ｓｉａｈ２ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｂｙ ＨＩＦ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｎｄ －ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐａｔｈｗａｙｓ．” Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ １０５．４３ （２００８）： １６７１３－１８．
Ｑｉａｎ， Ｃ． Ｎ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｍｅｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｌｅｖｅｌ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｌａｔｅ－ｓｔａｇｅ ｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．” Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６２．２ （２００２）： ５８９－９６．
Ｑｉａｎ， Ｚ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃ ａｎｄ ｇｅｎｅｔｉｃ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｔｈｅｒａｐｙ－ｒｅｌａｔｅｄ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ．” Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ． （２００９）．
Ｒａｍｉｒｅｚ， Ｒ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｏｖｅｒ－ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ／ｓｃａｔｔｅｒ ｆａｃｔｏｒ （ＨＧＦ／ＳＦ） ａｎｄ ｔｈｅ ＨＧＦ／ＳＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ （ｃＭＥＴ） ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａ ｈｉｇｈ ｒｉｓｋ ｏｆ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ａｎｄ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ ｆｏｒ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ａｎｄ ｙｏｕｎｇ ａｄｕｌｔｓ ｗｉｔｈ ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．” Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（Ｏｘｆ） ５３．５ （２０００）： ６３５－４４．
Ｒａｍｍｅｎｓｅｅ， Ｈ． Ｇ．， ｅｔ ａｌ． ”ＳＹＦＰＥＩＴＨＩ： ｄａｔａｂａｓｅ ｆｏｒ ＭＨＣ ｌｉｇａｎｄｓ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｍｏｔｉｆｓ．” Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ５０．３－４ （１９９９）： ２１３－１９．
Ｒａｍｍｅｎｓｅｅ， Ｈ． Ｇ．， Ｊ． Ｂａｃｈｍａｎｎ， ａｎｄ Ｓ． Ｓｔｅｖａｎｏｖｉｃ． ＭＨＣ Ｌｉｇａｎｄｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｍｏｔｉｆｓ． Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ， Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ， Ｇｅｒｍａｎｙ， １９９７．
Ｒａｐｐａ， Ｇ．， Ｏ． Ｆｏｄｓｔａｄ， ａｎｄ Ａ． Ｌｏｒｉｃｏ． ”Ｔｈｅ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ａｎｔｉｇｅｎ ＣＤ１３３ （Ｐｒｏｍｉｎｉｎ－１） ｉｓ ａ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｍｅｌａｎｏｍａ．” Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ ２６．１２ （２００８）： ３００８－１７．
Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ， Ｇ． Ｄ．， ｅｔ ａｌ． ”ＣＤ１３３， ａ ｎｏｖｅｌ ｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ．” Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ． １１７．Ｐｔ １６ （２００４）： ３５３９－４５．
Ｒｉｎｉ， Ｂ． Ｉ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ａｃｉｄ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ ｐｕｌｓｅｄ ａｎｔｉｇｅｎ－ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ （ｐｒｏｖｅｎｇｅ） ｐｌｕｓ ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｅｒｏｌｏｇｉｃ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ａｆｔｅｒ ｄｅｆｉｎｉｔｉｖｅ ｌｏｃａｌ ｔｈｅｒａｐｙ．” Ｃａｎｃｅｒ １０７．１ （２００６）： ６７－７４．
Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ－Ｍａｒｔｉｎｓ， Ａ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｒｅｖｉｓｉｔｉｎｇ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｔｈｅｒ ｃｅｎｔｒｉｏｌｅ ｉｎ ｃｅｎｔｒｉｏｌｅ ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．” Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１６．５８２７ （２００７）： １０４６－５０．
Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ， Ｓ． Ａ．， ｅｔ ａｌ． ”Ａ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｒｅｐｏｒｔ ｏｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ １５７ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｃａｎｃｅｒ ｕｓｉｎｇ ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２ ｏｒ ｈｉｇｈ－ｄｏｓｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２ ａｌｏｎｅ．” Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ． ３１６．１５ （１９８７）： ８８９－９７．
Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ， Ｓ． Ａ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｕｓｅ ｏｆ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２ ｉｎ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｍｅｌａｎｏｍａ． Ａ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｒｅｐｏｒｔ．” Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ Ｍｅｄ ３１９．２５ （１９８８）： １６７６－８０．
Ｒｏｔｔ， Ｒ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｍｏｎｏｕｂｉｑｕｉｔｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｐｈａ－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ｂｙ ｓｅｖｅｎ ｉｎ ａｂｓｅｎｔｉａ ｈｏｍｏｌｏｇ （ＳＩＡＨ） ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｉｔｓ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｉｎ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｃｅｌｌｓ．” Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２８３．６ （２００８）： ３３１６－２８．
Ｒｕｔｅｌｌａ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ／ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓ ｔｈｅ ＣＤ１３３ ａｎｔｉｇｅｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｔｕｍｏｒｓ．” Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １５．１３ （２００９）： ４２９９－３１１．
Ｓａｉｋｉ， Ｒ． Ｋ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｐｒｉｍｅｒ－ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＤＮＡ ｗｉｔｈ ａ ｔｈｅｒｍｏｓｔａｂｌｅ ＤＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ．” Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９．４８３９ （１９８８）： ４８７－９１．
Ｓａｍａｎｔ， Ｇ． Ｖ． ａｎｄ Ｐ． Ｗ． Ｓｙｌｖｅｓｔｅｒ． ”ｇａｍｍａ－Ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ＥｒｂＢ３－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｉｎ ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｍａｍｍａｒｙ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ．” Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆ． ３９．６ （２００６）： ５６３－７４．
Ｓａｎｉｄａｓ， Ｅ． Ｅ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃ－ｅｒｂＢ－３ ｇｅｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ．” Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ５４．６ （１９９３）： ９３５－４０．
Ｓｃｏｔｔ， Ｇ． Ｋ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＥＲＢＢ２ ａｎｄ ＥＲＢＢ３ ｂｙ ｅｎｆｏｒｃｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍｉｃｒｏ－ＲＮＡ ｍｉＲ－１２５ａ ｏｒ ｍｉＲ－１２５ｂ．” Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２８２．２ （２００７）： １４７９－８６．
Ｓｅｒｇｉｎａ， Ｎ． Ｖ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｅｓｃａｐｅ ｆｒｏｍ ＨＥＲ－ｆａｍｉｌｙ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｂｙ ｔｈｅ ｋｉｎａｓｅ－ｉｎａｃｔｉｖｅ ＨＥＲ３．” Ｎａｔｕｒｅ ４４５．７１２６ （２００７）： ４３７－４１．
Ｓｈａｈ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｉａｈ２ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅ ｂｙ ｖｉｔａｍｉｎ Ｋ３ （ｍｅｎａｄｉｏｎｅ） ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｈｙｐｏｘｉａ ａｎｄ ＭＡＰＫ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｂｌｏｃｋｓ ｍｅｌａｎｏｍａ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ．” Ｐｉｇｍｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｍｅｌａｎｏｍａ Ｒｅｓ ２２．６ （２００９）： ７９９－８０８．
Ｓｈａｐｉｒｏ， Ｇ． Ｉ． ”Ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ ｐａｔｈｗａｙｓ ａｓ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．” Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２４．１１ （２００６）： １７７０－８３．
Ｓｈｅｒｍａｎ－Ｂａｕｓｔ， Ｃ． Ａ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ ｔｈｒｏｕｇｈ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｏｌｌａｇｅｎ ＶＩ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．” Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ３．４ （２００３）： ３７７－８６．
Ｓｈｅｕ， Ｍ． Ｌ．， Ｓ． Ｈ． Ｌｉｕ， ａｎｄ Ｋ． Ｈ． Ｌａｎ． ”Ｈｏｎｏｋｉｏｌ ｉｎｄｕｃｅｓ ｃａｌｐａｉｎ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｇｌｕｃｏｓｅ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ－９４ ｃｌｅａｖａｇｅ ａｎｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅｓ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ．” ＰＬｏＳ．ＯＮＥ． ２．１０ （２００７）： ｅ１０９６．
Ｓｈｉｍｏ， Ａ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｋｉｎｅｓｉｎ ｆａｍｉｌｙ ｍｅｍｂｅｒ ２Ｃ／ｍｉｔｏｔｉｃ ｃｅｎｔｒｏｍｅｒｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎｅｓｉｎ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｍａｍｍａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．” Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ． ９９．１ （２００８）： ６２－７０．
Ｓｉｎｇｈ， Ｓ． Ｋ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒｓ．” Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６３．１８ （２００３）： ５８２１－２８．
Ｓｉｎｇｈ， Ｓ． Ｋ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｕｒ ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ．” Ｎａｔｕｒｅ ４３２．７０１５ （２００４）： ３９６－４０１．
Ｓｉｔｈａｎａｎｄａｍ， Ｇ． ａｎｄ Ｌ． Ｍ． Ａｎｄｅｒｓｏｎ． ”Ｔｈｅ ＥＲＢＢ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ．” Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ． １５．７ （２００８）： ４１３－４８．
Ｓｉｔｈａｎａｎｄａｍ， Ｇ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＥｒｂＢ３ ｂｙ ｓｉＲＮＡ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｉｎｖａｓｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ Ａ５４９．” Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２４．１１ （２００５）： １８４７－５９．
Ｓｋａｗｒａｎ， Ｂ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｉｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ： ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｒｅｇｉｏｎｓ．” Ｍｏｄ．Ｐａｔｈｏｌ． ２１．５ （２００８）： ５０５－１６．
Ｓｌｅｓａｋ， Ｂ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆａｍｉｌｙ ｐｒｏｔｅｉｎｓ （ＥＧＦＲ， ｃ－ｅｒｂＢ－２ ａｎｄ ｃ－ｅｒｂＢ－３） ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｇａｓｔｒｉｔｉｓ．” Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １８．４Ａ （１９９８）： ２７２７－３２．
Ｓｍａｌｌ， Ｅ． Ｊ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ （ＡＰＣ８０１５） ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ， ａｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．” Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２４．１９ （２００６）： ３０８９－９４．
Ｓｍｉｔｈ， Ｌ． Ｍ．， ｅｔ ａｌ． ”ＣＤ１３３／ｐｒｏｍｉｎｉｎ－１ ｉｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｉｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒｓ．” Ｂｒ．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ９９．１ （２００８）： １００－０９．
Ｓｍｉｔｈ， Ｍ． Ｊ．， ｅｔ ａｌ． ”Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｓｔｒｏｍａ ｕｓｉｎｇ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｅｌｌ ｓｏｒｔｉｎｇ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ．” Ｂｒ．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ １００．９ （２００９）： １４５２－６４．
Ｓｍｏｇｏｒｚｅｗｓｋａ， Ａ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＦＡＮＣＩ ｐｒｏｔｅｉｎ， ａ ｍｏｎｏｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｅｄ ＦＡＮＣＤ２ ｐａｒａｌｏｇ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ＤＮＡ ｒｅｐａｉｒ．” Ｃｅｌｌ １２９．２ （２００７）： ２８９－３０１．
Ｓｔａｅｈｌｅｒ， Ｍ．， Ｓｔｅｎｚｌ， Ａ．， Ｄｉｅｔｒｉｃｈ， Ｐ． Ｙ．， Ｅｉｓｅｎ， Ｔ．， Ｈａｆｅｒｋａｍｐ， Ａ．， Ｂｅｃｋ， Ｊ．， Ｍａｙｅｒ， Ａ．， Ｗａｌｔｅｒ， Ｓ．， Ｓｉｎｇｈ－Ｊａｓｕｊａ， Ｈ．， ａｎｄ Ｓｔｉｅｆ， Ｃ． Ａ ｐｈａｓｅ Ｉ ｓｔｕｄｙ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｓａｆｅｔｙ， ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ａｎｄ ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｍｕｌｔｉ－ｐｅｐｔｉｄｅ ｖａｃｃｉｎｅ ＩＭＡ９０１ ｉｎ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ （ＲＣＣ）． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， ２００７ ＡＳＣＯ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ Ｐａｒｔ Ｉ Ｖｏｌ ２５， Ｎｏ． １８Ｓ （Ｊｕｎｅ ２０ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）， ２００７： ５０９８． ６－２０－２００７．
Ｒｅｆ Ｔｙｐｅ： Ａｂｓｔｒａｃｔ
Ｓｔｅｍｍａｎｎ， Ｏ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｄｕａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｓｉｓｔｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｉｄ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｔ ｍｅｔａｐｈａｓｅ．” Ｃｅｌｌ １０７．６ （２００１）： ７１５－２６．
Ｓｕｅｔｓｕｇｕ， Ａ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＤ１３３＋ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ ａｓ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ／ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ．” Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ． ３５１．４ （２００６）： ８２０－２４．
Ｓｕｖａ， Ｍ． Ｌ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ ｉｎ Ｅｗｉｎｇ’ｓ Ｓａｒｃｏｍａ．” Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （２００９）．
Ｓｗａｌｌｏｗ， Ｃ． Ｊ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｓａｋ／Ｐｌｋ４ ａｎｄ ｍｉｔｏｔｉｃ ｆｉｄｅｌｉｔｙ．” Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２４．２ （２００５）： ３０６－１２．
Ｓｚｃｚｅｐａｎｏｗｓｋｉ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｐｐ８６ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｂｙ ｈｕｍａｎ Ｓｉａｈ２．” Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ． ３６２．２ （２００７）： ４８５－９０．
Ｔａｊｉｍａ， Ｙ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｇａｓｔｒｉｃ ａｎｄ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ｍａｒｋｅｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｅａｒｌｙ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ－ｔｙｐｅ ｔｕｍｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｔｏｍａｃｈ： ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ａｎｄ ｇｅｎｅｔｉｃ ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ．” Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １２．２１ （２００６）： ６４６９－７９．
Ｔａｋａｉｓｈｉ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ｃｅｌｌ ｓｕｒｆａｃｅ ｍａｒｋｅｒ ＣＤ４４．” Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ ２７．５ （２００９）： １００６－２０．
Ｔａｋａｙａｍａ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｄｉｖｅｒｓｅ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｂｅｒｒａｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｉｎ ｍｉｃｅ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ／ｓｃａｔｔｅｒ ｆａｃｔｏｒ．” Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ ９４．２ （１９９７）： ７０１－０６．
Ｔｅｏｆｉｌｉ， Ｌ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃ－ｍｅｔ ｐｒｏｔｏ－ｏｎｃｏｇｅｎｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｌｉｇａｎｄ， ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ， ｉｎ Ｈｏｄｇｋｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ．” Ｂｌｏｏｄ ９７．４ （２００１）： １０６３－６９．
Ｔｈｏｒｓｅｎ， Ｋ．， ｅｔ ａｌ． ”Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｓｐｌｉｃｉｎｇ ｉｎ ｃｏｌｏｎ， ｂｌａｄｄｅｒ， ａｎｄ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｂｙ ｅｘｏｎ ａｒｒａｙ ａｎａｌｙｓｉｓ．” Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ． ７．７ （２００８）： １２１４－２４．
Ｔｉｒｉｎｏ， Ｖ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＣＤ１３３ ｉｎ ｔｈｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｕｒ－ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．” Ｅｕｒ．Ｊ Ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ ３６．３ （２００９）： ４４６－５３．
Ｔｏｄａｒｏ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｄｉｃｔａｔｅ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｒｅｓｉｓｔ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｂｙ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－４．” Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ １．４ （２００７）： ３８９－４０２．
Ｔｏｐｏｌ， Ｌ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｗｎｔ－５ａ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｈｅ ｃａｎｏｎｉｃａｌ Ｗｎｔ ｐａｔｈｗａｙ ｂｙ ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ＧＳＫ－３－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ．” Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １６２．５ （２００３）： ８９９－９０８．
Ｔｏｒｉｂａｒａ， Ｎ． Ｗ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｈｕｍａｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｍｕｃｉｎ． Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｕｎｉｑｕｅ ｓｐｅｃｉｅｓ ｂｙ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｃｌｏｎｉｎｇ．” Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２６８．８ （１９９３）： ５８７９－８５．
Ｔｓａｎ， Ｍ． Ｆ． ａｎｄ Ｂ． Ｇａｏ． ”Ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ．” Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １．４ （２００４）： ２７４－７９．
Ｔｕｃｋ， Ａ． Ｂ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｃｏｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ （Ｍｅｔ） ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．” Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ． １４８．１ （１９９６）： ２２５－３２．
Ｖａｉｒａｋｔａｒｉｓ， Ｅ．， ｅｔ ａｌ． ”Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ －１１７１ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｏｆ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－３ ｗｉｔｈ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｒｉｓｋ ｆｏｒ ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ．” Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２７．６Ｂ （２００７）： ４０９５－１００．
Ｖａｎｄｅｎｂｒｏｅｃｋ， Ｋ．， Ｅ． Ｍａｒｔｅｎｓ， ａｎｄ Ｉ． Ａｌｌｏｚａ． ”Ｍｕｌｔｉ－ｃｈａｐｅｒｏｎｅ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｔｈｅ ｆｏｌｄｉｎｇ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ｇａｍｍａ ｉｎ ｔｈｅ ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ．” Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ３３．５ （２００６）： ２６４－７３．
Ｗａｌｔｅｒ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｃｕｔｔｉｎｇ ｅｄｇｅ： ｐｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ａｖｉｄｉｔｙ ｏｆ ｈｕｍａｎ ＣＤ８ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐａｎｄｅｄ ｏｎ ｃａｌｉｂｒａｔｅｄ ＭＨＣ／ａｎｔｉ－ＣＤ２８－ｃｏａｔｅｄ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ．” Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７１．１０ （２００３）： ４９７４－７８．
Ｗａｎｇ， Ｑ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｈａｐｅｒｏｎｅ ＧＲＰ９４ ａｎｄ ＧＲＰ７８ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｔｉｓｓｕｅｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ．” Ｃａｎｃｅｒ Ｄｅｔｅｃｔ．Ｐｒｅｖ． ２９．６ （２００５）： ５４４－５１．
Ｗａｎｇ， Ｒ．， ｅｔ ａｌ． ”Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｅｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｙ ｃｅｌｌ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｎｄ ｓｕｓｔａｉｎｓ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ．” Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １５３．５ （２００１）： １０２３－３４．
Ｗａｎｇ， Ｒ． Ｑ． ａｎｄ Ｄ． Ｃ． Ｆａｎｇ． ”Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｏｎ ｍｕｃｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｎｄ ｐｅｒｉｃａｎｃｅｒｏｕｓ ｔｉｓｓｕｅｓ．” Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ． ２１．２ （２００６）： ４２５－３１．
Ｗａｎｇ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ． ”ＩＱＧＡＰ３， ａ ｎｏｖｅｌ ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｏｆ Ｒａｃ１ ａｎｄ Ｃｄｃ４２， ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｎｅｕｒｉｔｅ ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ．” Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ． １２０．Ｐｔ ４ （２００７）： ５６７－７７．
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Ｚｈｕ， Ｋ． Ｊ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｂｕｔ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｍｏｎｏｃｙｔｅ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ．” Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． ９．４ （２００９）： ４１２－１７．
【図1-1】
【図1-2】
【図2】
【図3】
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2022-07-11
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
配列番号２３に示されるアミノ酸配列を含み、最長で１４アミノ酸長であり、ヒト主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子への結合能力を有する及び／又はＴ細胞との交差反応が可能な、ペプチド又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項2】
前記ペプチドがヒト主要組織適合複合体（ＭＨＣ）クラスＩ又はクラスＩＩ分子への結合能力を有し、前記ＭＨＣに結合するとＣＤ４及び／又はＣＤ８ Ｔ細胞によって認識され得る、請求項１に記載のペプチド又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項3】
請求項１または２に記載のペプチドが、修飾されている、および／または非ペプチド結合を含む、ペプチド。
【請求項4】
ＨＬＡ－ＤＲ抗原関連変異体鎖（Ｉｉ）の８０個のＮ－末端アミノ酸および請求項１～３のいずれか１項に記載のペプチドを含む、融合タンパク質。
【請求項5】
請求項１～３のいずれかに記載のペプチドをコードする核酸。
【請求項6】
ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＰＮＡ、ＣＮＡ、ＲＮＡ又はそれらの組み合わせである、請求項５に記載の核酸。
【請求項7】
請求項５又は６に記載の核酸を含む発現ベクター。
【請求項8】
請求項５若しくは６に記載の核酸、又は請求項７に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項9】
前記宿主細胞が抗原提示細胞である請求項８に記載の宿主細胞。
【請求項10】
前記抗原提示細胞が樹状細胞である、請求項９に記載の宿主細胞。
【請求項11】
請求項１～３いずれか一項に記載のペプチドに特異的に結合する抗体若しくはその抗体フラグメント、
又は、
モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、及び／若しくはキメラ抗体の少なくとも１である、請求項１～３いずれか一項に記載のペプチドに特異的に結合する抗体若しくはその抗体フラグメント。
又は、
モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、及び／若しくはキメラ抗体の少なくとも１である、請求項１～３いずれか一項に記載のペプチドに特異的に結合する抗体若しくはその抗体フラグメント。
【請求項12】
ＭＨＣ／ペプチド複合体中の請求項１～３いずれか一項に記載のペプチドと結合するＴ細胞受容体。
【請求項13】
請求項１～３のいずれか一項に記載のペプチド、請求項４に記載の融合タンパク質、請求項５若しくは６に記載の核酸、又は請求項７に記載の発現ベクターを含有する医薬。
【請求項14】
請求項１～３のいずれか一項に記載のペプチドを作製する方法であって、請求項８～１０のいずれか一項に記載の宿主細胞を培養する工程と、該宿主細胞またはその培地から前記ペプチドを単離する工程を含む、方法。
【請求項15】
抗原特異的方法で細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）を活性化するのに十分な期間、適当な抗原提示細胞表面上で発現された抗原を負荷したヒトクラスＩ ＭＨＣ分子とＣＴＬをｉｎ ｖｉｔｒｏで接触させることを含むものであって、前記抗原は請求項１～３のいずれか一項に記載のペプチドである、活性化細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）を作製するｉｎ ｖｉｔｒｏ方法。
【請求項16】
抗原提示細胞と十分な量の抗原を接触させることにより、適当な抗原提示細胞表面上で発現されたクラスＩ ＭＨＣ分子上に抗原が負荷される、又は、前記抗原提示細胞が請求項１に記載のペプチドを発現可能な発現ベクターを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
請求項１又は２に記載のペプチドを異常に発現する細胞を選択的に認識する、活性化細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）。
【請求項18】
請求項１７に記載の活性化細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）を含む薬剤。
【請求項19】
アジュバントをさらに含む、請求項１８に記載の薬剤、
アジュバントをさらに含み、前記アジュバントがインターロイキンである請求項１８に記載の薬剤、
又は、
アジュバントをさらに含み、前記アジュバントがインターロイキンであり、前記インターロイキンがＩＬ－２及び／若しくはＩＬ－１５である、請求項１８に記載の薬剤。
アジュバントをさらに含み、前記アジュバントがインターロイキンである請求項１８に記載の薬剤、
又は、
アジュバントをさらに含み、前記アジュバントがインターロイキンであり、前記インターロイキンがＩＬ－２及び／若しくはＩＬ－１５である、請求項１８に記載の薬剤。
【請求項20】
請求項１又は２に記載のペプチドを異常に発現する細胞を標的とする、有効量の請求項１７に記載の細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）を含む、標的細胞死滅用薬剤。
【請求項21】
請求項１～３いずれか一項に記載のペプチド若しくはその薬学的に許容可能な塩、請求項４に記載の融合タンパク質、請求項５若しくは６に記載の核酸、請求項７に記載の発現ベクター、請求項８～１０いずれか一項に記載の宿主細胞、請求項１１に記載の抗体、請求項１２に記載のＴ細胞受容体、又は、請求項１７に記載の活性化細胞傷害性Ｔリンパ球を含む、薬剤組成物。
【請求項22】
薬剤の製造における、請求項１～３のいずれか１項に記載のペプチド若しくはその薬学的に許容可能な塩、請求項４に記載の融合タンパク質、請求項５若しくは６に記載の核酸、請求項７に記載の発現ベクター、請求項８～１０いずれか一項に記載の宿主細胞、請求項１１に記載の抗体、請求項１２に記載のＴ細胞受容体、若しくは請求項１７に記載の活性化細胞傷害性Ｔリンパ球の使用、又は、
ガンに対して活性がある薬剤の製造における、請求項１～３のいずれか１項に記載のペプチド若しくはその薬学的に許容可能な塩、請求項４に記載の融合タンパク質、請求項５若しくは６に記載の核酸、請求項７に記載の発現ベクター、請求項８～１０いずれか一項に記載の宿主細胞、請求項１１に記載の抗体、請求項１２に記載のＴ細胞受容体、若しくは、請求項１７に記載の活性化細胞傷害性Ｔリンパ球の使用。
ガンに対して活性がある薬剤の製造における、請求項１～３のいずれか１項に記載のペプチド若しくはその薬学的に許容可能な塩、請求項４に記載の融合タンパク質、請求項５若しくは６に記載の核酸、請求項７に記載の発現ベクター、請求項８～１０いずれか一項に記載の宿主細胞、請求項１１に記載の抗体、請求項１２に記載のＴ細胞受容体、若しくは、請求項１７に記載の活性化細胞傷害性Ｔリンパ球の使用。
【請求項23】
前記薬剤がワクチンである、請求項２２に記載の使用、
又は、前記薬剤がワクチンであって、前記薬剤がガンに対して活性がある、請求項２２に記載の使用。
又は、前記薬剤がワクチンであって、前記薬剤がガンに対して活性がある、請求項２２に記載の使用。
【請求項24】
前記薬剤がガンに対して活性がある、又は、前記薬剤がガンに対して活性があって、前記ガンは胃癌、消化管癌、結腸直腸癌、膵臓癌、肺癌、若しくは腎臓癌である、請求項２２又は２３に記載の使用。
【請求項25】
請求項１～３いずれか一項に記載のペプチド若しくはその薬学的に許容可能な塩、請求項４に記載の融合タンパク質、請求項５若しくは６に記載の核酸、請求項７に記載の発現ベクター、請求項８～１０いずれか一項に記載の宿主細胞、請求項１１に記載の抗体、請求項１２に記載のＴ細胞受容体、又は、請求項１７に記載の活性化細胞傷害性Ｔリンパ球を含有する治療用及び／又は診断用の薬剤。
【請求項26】
（ａ）溶液又は凍結乾燥物である請求項２１に記載の前記薬剤組成物を含む容器、及び
（ｂ）希釈剤又は凍結乾燥調製物の再構成溶液を含む第２容器
を含むキット。
（ｂ）希釈剤又は凍結乾燥調製物の再構成溶液を含む第２容器
を含むキット。
【請求項27】
さらに（ｉ）緩衝液、（ｉｉ）希釈剤、（ｉｉｉ）フィルタ、（ｉｖ）針、（ｖ）注射器、又は（ｖｉ）アジュバントを含む、請求項２６に記載のキット。