特開 2022-141896 ミトコンドリア治療剤としてのフェノチアジン類似体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2022141896

(43)【公開日】2022-09-29

(54)【発明の名称】ミトコンドリア治療剤としてのフェノチアジン類似体

(51)【国際特許分類】

   C07D 279/36 20060101AFI20220921BHJP

   A61K 31/5415 20060101ALI20220921BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20220921BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20220921BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20220921BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20220921BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20220921BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220921BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20220921BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20220921BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20220921BHJP

【ＦＩ】

C07D279/36 CSP

A61K31/5415

A61P25/00

A61P21/00

A61P25/28

A61P25/14

A61P25/16

A61P43/00 105

A61P27/02

A61P3/00

C07D417/14

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2022118006

(22)【出願日】2022-07-25

(62)【分割の表示】P 2020169793の分割

【原出願日】2016-02-17

(31)【優先権主張番号】62/117,205

(32)【優先日】2015-02-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＲＩＴＯＮ

(71)【出願人】

【識別番号】504318142

【氏名又は名称】アリゾナ ボード オブ リージェンツ オン ビハーフ オブ アリゾナ ステート ユニバーシティ

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】シドニー ヘクト

(72)【発明者】

【氏名】オマール クドール

(72)【発明者】

【氏名】サンディパン ロイ チョウドリー

(72)【発明者】

【氏名】インドラジット バンディオパダイ

(57)【要約】

【課題】フェノチアジン誘導体化合物およびそれらの塩、これらの化合物を含む組成物、ならびに多様な用途において、これらの化合物を使用する方法を提供すること
【解決手段】
本開示は、フェノチアジン誘導体化合物およびそれらの塩、これらの化合物を含む組成物、ならびに多様な用途、例えば、ＡＴＰ産生の減少、および／または酸化ストレス、および／または脂質の過酸化をもたらすミトコンドリア機能の低下と関連している疾患の処置または抑制などにおいて、これらの化合物を使用する方法を提供するところのものである。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ミトコンドリア機能不全。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年２月１７日出願の米国特許仮出願第６２／１１７，２０５号明細書の出願日の利益を主張し、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

技術分野
本開示は、フェノチアジン誘導体化合物及びそれらの塩、これらの化合物を含む組成物、ならびに多様な用途、例えば、ＡＴＰ産生の減少及び／または酸化ストレス及び／または脂質過酸化をもたらすミトコンドリア機能の低下と関連する疾患の処置または抑制などにおいてこれらの化合物を使用する方法を提供する。
関連技術の説明
ミトコンドリアは、多数の代謝変換及び調節機能に関与する細胞内小器官である。それらは、真核細胞によって利用されるＡＴＰの大半を産生する。ミトコンドリアはまた、酸化ストレスを引き起こすフリーラジカル及び活性酸素種の主な供給源でもある。結果として、ミトコンドリアの欠陥は、特にエネルギー需要レベルの高い神経組織及び筋組織に損傷を与えている。したがって、エネルギー欠陥は、運動障害、心筋症、ミオパチー、失明、及び聾の形態に関与している（ＤｉＭａｕｒｏ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．１０６，１８－２６；Ｌｅｏｎａｒｄ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｌａｎｃｅｔ．３５５，２９９－３０４）。核及びミトコンドリアの遺伝的欠陥の両方に起因するミトコンドリア病は多数存在し、これらの疾患の基礎となる生化学は、幾分か類似している傾向がある。それらは、乳酸産生の増加、呼吸及びＡＴＰ産生の減少を含み、酸化ストレスの結果を反映する。ミトコンドリア機能不全は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、及びフリードライヒ失調症を含む多数の神経変性疾患に関連する。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0003】

【非特許文献1】ＤｉＭａｕｒｏ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．１０６，１８－２６

【非特許文献2】Ｌｅｏｎａｒｄ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｌａｎｃｅｔ．３５５，２９９－３０４

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

ＡＴＰ産生の減少及び／または酸化ストレス及び／または脂質過酸化をもたらすミトコンドリア機能の低下と関連する疾患を標的とする療法の必要性を認識した。したがって、概して提示される本開示は、このような疾患の処置または抑制のための新規化合物について記載する。本発明者らは、本開示の化合物が、用量依存的手法で、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）リンパ球で低マイクロモル濃度で細胞保護ならびにＲＯＳ及び脂質過酸化の抑制をもたらすことを見出した。本開示の化合物はまた、細胞脂質膜のＲＯＳ誘導損傷を予防し、ＦＲＤＡリンパ球のミトコンドリア膜電位を維持する。加えて、本開示の化合物は、フラタキシンレベルを有意に増加させた。本開示はまた、例えば、フリードライヒ失調症、レーベル遺伝性視神経症、カーンズ－セイヤー症候群、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群ならびにより一般的には、エネルギー産生及びミトコンドリア機能の障害と関連する任意の疾患を含むが、これらに限定されないミトコンドリア障害の処置のための、これらの化合物の使用について記載している。老化は、ミト
コンドリア機能の低下及びＡＴＰ産生の減少を伴う場合もあり、本明細書に記載される治療剤では、老化の影響緩和での有用性も見出され得る。

【0005】

したがって、一態様では、本開示は、式（Ｉ）：

【化1】

（式中、
Ｙは、＝Ｏまたは＝Ｎ^＋Ｒ^４Ｒ^５Ｘ^－であり、式中、Ｘ^－は対イオンであり；
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルキニル、－ＯＲ^７、－ＳＲ^７、または－Ｎ（Ｒ^７）_２であり、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＯＲ^８、－ＮＲ^８ _２、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮＲ^８ _２、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される１～４つの置換基で場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、１つ以上のＲ^９で場合により置換され；
各Ｒ^７は、独立して水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、またはハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり；
各Ｒ^８は、独立して水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、アリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、または複素環（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、１つ以上のＲ^９で場合により置換され；
各Ｒ^９は、独立してハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルアミノ、またはジＣ_１～Ｃ_６アルキルアミノであり；
Ｒ^２は、－Ｎ（Ｒ^１２）_２であり、Ｒ^１２基は、それらが結合している窒素と共に、１つ以上のＲ^９で場合により置換された複素環を形成し；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルキニル、または－ＯＲ^７であり、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＯＲ^８、－ＮＲ^８ _２、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮＲ^８ _２、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される１～４つの置換基で場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、Ｒ^９で場合により置換され；
Ｒ^４及びＲ^５は、それらが結合している窒素と共に、１つ以上のＲ^９で場合により置換された複素環を形成し；
各Ｒ^６は、水素、Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルキニル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、－ＯＲ^１０、または－Ｎ（Ｒ^１１）_２であり、各アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＯＲ^８、－ＮＲ^８ _２、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮＲ^８ _２、Ｒ^９で場合により置換されたＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｒ^９で場合により置換されたＣ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、Ｒ^９で場合により置換されたアリール、Ｒ^９で場合により置換されたヘテロアリール、及びＲ^９で場合により置換された複素環から選択される１～４つの置換基で場
合により置換され；
Ｒ^１０は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、アリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、または複素環（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、Ｒ^９で場合により置換され；
各Ｒ^１１は、独立して水素、Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルケニル、またはＣ_２～Ｃ_２０アルキニルである）
の化合物を提供する。

【0006】

本開示の別の態様は、式（ＩＩ）：

【化2】

（式中、
Ｘ^－は、対イオンであり；
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルキニル、－ＯＲ^７、－ＳＲ^７、－ＮＨＲ^７、または－Ｎ（Ｒ^７）_２であり、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＯＲ^８、－ＮＲ^８ _２、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮＲ^８ _２、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される１～４つの置換基で場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、１つ以上のＲ^９で場合により置換され；
各Ｒ^７は、独立して水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、またはハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり；
各Ｒ^８は、独立して水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、アリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、または複素環（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、１つ以上のＲ^９で場合により置換され；
各Ｒ^９は、独立してハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルアミノ、またはジＣ_１～Ｃ_６アルキルアミノであり；
Ｒ^２及びＲ^６は、独立して－Ｎ（Ｒ^１１）_２であり；
各Ｒ^１１は、独立して水素、Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルケニル、またはＣ_２～Ｃ_２０アルキニルであり；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルキニル、または－ＯＲ^７であり、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＯＲ^８、－ＮＲ^８ _２、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮＲ^８ _２、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される１～４つの置換基で場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、Ｒ^９で場合により置換され；
Ｒ^４及びＲ^５は、独立してＣ_１～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルケニル、またはＣ_２
～Ｃ_２０アルキニルであり、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＯＲ^８、－ＮＲ^８ _２、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮＲ^８ _２、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される１～４つの置換基で場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、Ｒ^９で場合により置換され；
Ｒ^１０は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、アリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、または複素環（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、Ｒ^９で場合により置換され；
Ｒ^７は、水素または－Ｎ（Ｒ^１１）_２である）
の化合物を提供する。

【0007】

本開示の別の態様は、本開示の化合物及び塩ならびに適切な担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。担体、賦形剤または希釈剤の厳密な性質は、組成物の所望の使用に依存することになり、獣医学的使用に好適なものからヒトへの使用に好適なものにまで及び得る。組成物は、使用に好適な１種以上の追加の化合物を場合により含んでよい。

【0008】

本開示の別の態様は、ＡＴＰ産生の減少及び／または酸化ストレス及び／または脂質過酸化をもたらすミトコンドリア機能の低下と関連する疾患を処置または抑制する方法を提供し、本方法は有効量の本開示の化合物及び塩を投与することを含む。

【0009】

本開示の別の態様は、フリードライヒ失調症、レーベル遺伝性視神経症、カーンズ－セイヤー症候群、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群、またはリー症候群のうち１種以上を処置または抑制する方法を提供し、本方法は有効量の本開示の化合物及び塩を投与することを含む。

【0010】

本開示の別の態様は、肥満症、アテローム性動脈硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、癌、心不全、心筋梗塞（ＭＩ）、アルツハイマー病、ハンチントン病、総合失調症、双極性障害、脆弱Ｘ症候群、慢性疲労症候群、及びリー症候群のうち１種以上を処置または抑制する方法を提供し、本方法は有効量の本開示の化合物及び塩を投与することを含む。

【0011】

本明細書に示される結果、ならびに本開示によって提供される化合物の特性及び特徴は、図面に関して有利に理解され得る。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】細胞傷害性に対する本開示の化合物の効果に関する結果を示す。培養したＦＲＤＡリンパ球をグルコース不含培地（ガラクトース）中で２４時間または４８時間インキュベートし、細胞に、ミトコンドリアに依存してそれらのＡＴＰを産生させた。蛍光標識化による細胞生存能のフローサイトメトリー決定を使用し、カルセインアセトキシ－メチル－エステル及びエチジウムホモダイマー－１を生細胞及び死細胞染料として用いた。ＭＢは、メチレンブルー（３，７－ビス（ジメチルアミノ）フェナザチオニウムクロリド）であり、ＭＶは、メチレンバイオレット（７－（ジメチルアミノ）－３Ｈ－フェノチアジン－３－オン）である。

【図2】試験化合物で１６時間前処理し、その後マレイン酸ジエチル（ＤＥＭ）で８０分間処理してグルタチオンレベルを枯渇させることにより活性酸素種（ＲＯＳ）の産生を誘導し、続いてジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート（ＤＣＦＨ－ＤＡ）で２０分間染色したＦＲＤＡリンパ球細胞のフローサイトメトリー分析を示す。

【図3】フローサイトメトリー分析により、レシオメトリック蛍光プローブのＪＣ－１を使用して、ＦＲＤＡリンパ球細胞におけるΔψ_ｍに対する試験化合物の効果が示されることを示す。このプローブは、高いΔψ_ｍを維持するミトコンドリア内に蓄積する細胞透過性色素である。濃灰色領域が、ＪＣ－１凝集体（赤色蛍光）により無傷のミトコンドリア膜を表すのに対して、薄灰色のゲート領域は、Δψ_ｍが消失した細胞を示す。棒グラフは、Ａｃｃｕｒｉ（商標）Ｃ６ソフトウェアを使用して算出した無傷のΔψ_ｍを有する細胞のパーセンテージを示す。各分析では、１００００イベントを記録した。カルボニルシアニドｐ－（トリフルオロメトキシ）フェニルヒドラゾン（ＦＣＣＰ）での脱分極を使用して、陽性対照として機能させた。

【図4】グルコース不含培地（２５ｍＭのガラクトース）中で試験化合物と共に２４時間インキュベートした後の、ＦＲＤＡリンパ球における総ＡＴＰレベルを示す。結果を、未処理対照と比較して総ＡＴＰのパーセンテージとして表す。

【図5】グルコース不含培地中で試験化合物と共に４時間プレインキュベートし、その後ロテノン（５０ｎＭ）で２４時間または４８時間処理して複合体Ｉを阻害した後の、ＦＲＤＡリンパ球における試験化合物の細胞保護効果を図示する。細胞生存能を、蛍光標識化を使用し、カルセインアセトキシ－メチル－エステル及びエチジウムホモダイマー－１をそれぞれ生細胞及び死細胞染料として用いて、フローサイトメトリーにより測定した。結果を、未処理対照と比較してパーセンテージ生細胞として表す。

【図6】ウシ心臓ミトコンドリアＮＡＤＨオキシダーゼ活性（複合体Ｉ、ＩＩＩ及びＩＶ）（ＮＡＤＨオキシダーゼ）に対する化合物５の効果を示す。化合物５は、ロテノンにより完全にブロックされた複合体Ｉ中であっても、ＮＡＤＨ酸化の結果として呼吸鎖中で電子流を転送することができた。

【図7】多数の試験化合物の存在下におけるウシ心臓ミトコンドリア複合体Ｉ（ＳＭＰ）活性を示す。

【図8】インビトロＳＩＲＴ３脱アセチル化活性を図示し、ウシ心臓亜ミトコンドリア粒子（ＳＭＰ）における複合体Ｉ活性は、発光性アセチル化ＳＩＲＴ３ペプチド基質を使用すると、組換えＳＩＲＴ３（ｒＳＩＲＴ３）活性と連動していた。補基質のＮＡＤ^＋が、ロテノンの存在下及び不在下において複合体ＩによるＮＡＤＨの酸化から生成された。

【図9】ＦＲＤＡリンパ球におけるフラタキシンのレベルに対するＭＢ及びその類似体化合物３３の効果を示すウェスタンブロットを図示する。メチレンブルーは、より低濃度でフラタキシンをわずかに増加させたが、より高濃度では増加させなかった。改変した類似体化合物３３は、両方の濃度でフラタキシンレベルを有意に増加させた。

【発明を実施するための形態】

【0013】

開示される方法を記載する前に、本明細書に記載される態様が、特定の実施形態、または組成物に限定されるものではなく、したがって当然のことながら変更され得ると理解されるべきである。本明細書で使用される専門用語は、特定の態様の記載のみを目的とし、本明細書で具体的に定義されない限り、限定することを意図するものではないこともまた理解されるべきである。

【0014】

本明細書の全体を通して、文脈から別の意味に解釈すべき場合を除き、単語「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（含む）」及び「ｉｎｃｌｕｄｅ（含む）」ならびに変化形（例えば、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ（含む）」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含むこと）」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含むこと）」）は、述べられた１つの成分、特徴、要素、もしくはステップまたは複数の成分、特徴、要素もしくはステップの群を含有することを示唆するが、その他の整数もしくはステップのいずれも、または複数の整数もしくはステップの群を排除することは示唆しないと理解されるだろう。

【0015】

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、その文脈によって別段明確に示されない限り、複数の指示対象を含む。

【0016】

本開示の観点から、本明細書に記載される組成物及び方法は、当業者によって所望の要望を満たすように構成され得る。概して、開示される化合物及び方法は、ＡＴＰ産生の減少及び／または酸化ストレス及び／または脂質過酸化をもたらすミトコンドリア機能の低下と関連する疾患の処置において改善を提供する。例えば、特定の実施形態では、本開示の化合物は、用量依存的手法で、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）リンパ球で低マイクロモル濃度で細胞保護ならびにＲＯＳ及び脂質過酸化の抑制をもたらす。本開示の化合物はまた、細胞脂質膜のＲＯＳ誘導損傷を予防し、ＦＲＤＡリンパ球のミトコンドリア膜電位を維持する。本開示の化合物（例えば、化合物３３）はまた、フラタキシンレベルを有意に増加させた。

【0017】

一態様では、本開示は、式（Ｉ）：

【化3】

（式中、
Ｙは、＝Ｏまたは＝Ｎ^＋Ｒ^４Ｒ^５Ｘ^－であり、式中、Ｘ^－は対イオンであり；
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルキニル、－ＯＲ^７、－ＳＲ^７、または－Ｎ（Ｒ^７）_２であり、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＯＲ^８、－ＮＲ^８ _２、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮＲ^８ _２、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される１～４つの置換基で場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、１つ以上のＲ^９で場合により置換され；
各Ｒ^７は、独立して水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、またはハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり；
各Ｒ^８は、独立して水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、アリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、または複素環（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、１つ以上のＲ^９で場合により置換され；
各Ｒ^９は、独立してハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルアミノ、またはジＣ_１～Ｃ_６アルキルアミノであり；
Ｒ^２は、－Ｎ（Ｒ^１２）_２であり、Ｒ^１２基は、それらが結合している窒素と共に、１つ以上のＲ^９で場合により置換された複素環を形成し；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルキニル、または－ＯＲ^７であり、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＯＲ^８、－ＮＲ^８ _２、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮＲ^８ _２、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される１～４つの置換基で場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、Ｒ^９で場合により置換さ
れ；
Ｒ^４及びＲ^５は、それらが結合している窒素と共に、１つ以上のＲ^９で場合により置換された複素環を形成し；
各Ｒ^６は、水素、Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルキニル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、－ＯＲ^１０、または－Ｎ（Ｒ^１１）_２であり、各アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＯＲ^８、－ＮＲ^８ _２、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮＲ^８ _２、Ｒ^９で場合により置換されたＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｒ^９で場合により置換されたＣ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、Ｒ^９で場合により置換されたアリール、Ｒ^９で場合により置換されたヘテロアリール、及びＲ^９で場合により置換された複素環から選択される１～４つの置換基で場合により置換され；
Ｒ^１０は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、アリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、または複素環（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、Ｒ^９で場合により置換され；
各Ｒ^１１は、独立して水素、Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルケニル、またはＣ_２～Ｃ_２０アルキニルである）
の化合物を提供する。

【0018】

一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここでＲ^１は、水素、場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキル、場合により置換されたＣ_２～Ｃ_２０アルケニル、場合により置換されたＣ_２～Ｃ_２０アルキニル、または－ＯＲ^７である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は水素である。いくつかのその他の実施形態では、Ｒ^１は、場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキル（またはＣ_１～Ｃ_１０アルキル、またはＣ_１～Ｃ_６アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_３アルキル、またはＣ_２～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_３～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_４～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_６～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_８～Ｃ_２０アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル（またはＣ_１～Ｃ_１０アルキル、またはＣ_１～Ｃ_６アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_３アルキル、またはＣ_２～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_３～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_４～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_６～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_８～Ｃ_２０アルキル）であり、アルキルは、－ＯＲ^８、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ^９で場合により置換される。一実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル（またはＣ_１～Ｃ_１０アルキル、またはＣ_１～Ｃ_６アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_３アルキル、またはＣ_２～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_３～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_４～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_６～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_８～Ｃ_２０アルキル）であり、アルキルは、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ^９で場合により置換される。別の実施形態では、Ｒ^１は－ＯＲ^７であり、Ｒ^７はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。

【0019】

別の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここでＲ^２は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼパニル、またはジアゼパニルであり、各々が１つ以上のＲ^９で場合により置換される。一実施形態では、Ｒ^２は、１つ以上のＲ^９で場合により置換されたピペリジニルである。別の実施形態では、Ｒ^２は、非置換ピペリジニルである。一実施形態では、Ｒ^２は、１つ以上のＲ^９で場合により置換されたモルホリニルである。別の実施形態では、Ｒ^２は、非置換モルホリニルである。

【0020】

一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）に関連する上記のような化合物を提供し、ここでＲ^３は、水素、場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキル、または－ＯＲ^７である。別の実施形態では、Ｒ^３は水素である。

【0021】

一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）に関連する上記のような化合物を提供し、ここでＲ^３は、場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキルである。一実施形態では、Ｒ^３は、－ＯＲ^８、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ^９で場合により置換される。別の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ^９で場合により置換される。さらに別の実施形態では、Ｒ^３は、非置換Ｃ_１～Ｃ_２０アルキルである。

【0022】

一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）に関連する上記のような化合物を提供し、ここでＲ^３は、場合により置換されたＣ_３～Ｃ_２０アルキルであるか、またはＲ^３は、場合により置換されたＣ_４～Ｃ_２０アルキルであるか、またはＲ^３は、場合により置換されたＣ_５～Ｃ_２０アルキルである。一実施形態では、Ｒ^３は、－ＯＲ^８、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ_５～Ｃ_２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ^９で場合により置換される。別の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ_５～Ｃ_２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ^９で場合により置換される。一実施形態では、Ｒ^３は、非置換Ｃ_３～Ｃ_２０アルキルであるか、またはＲ^３は、非置換Ｃ_４～Ｃ_２０アルキルであるか、またはＲ^３は、非置換Ｃ_５～Ｃ_２０アルキルである。

【0023】

一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）に関連する上記のような化合物を提供し、ここでＲ^３は、場合により置換されたＣ_６～Ｃ_２０アルキルであるか、またはＲ^３は、場合により置換されたＣ_７～Ｃ_２０アルキルであるか、またはＲ^３は、場合により置換されたＣ_８～Ｃ_２０アルキルである。一実施形態では、Ｒ^３は、－ＯＲ^８、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ_７～Ｃ_２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ^９で場合により置換される。別の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ_７～Ｃ_２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ^９で場合により置換される。さらに別の実施形態では、Ｒ^３は、非置換Ｃ_６～Ｃ_２０アルキルであり、Ｒ^３は、非置換Ｃ_７～Ｃ_２０アルキルであるか、またはＲ^３は、非置換Ｃ_８～Ｃ_２０アルキルである。

【0024】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^３が、－ＯＲ^８、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ_１０～Ｃ_２０アルキルであるようなものであり、ここで各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ^９で場合により置換される。一実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ_１０～Ｃ_２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ^９で場合により置換される。別の実施形態では、Ｒ^３は、非置換Ｃ_１０～Ｃ_２０アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ^３はヘプタデシルである。

【0025】

一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）に関連する上記のような化合物を提供し、ここでＲ^３は、－ＯＲ^７であり、Ｒ^７はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。

【0026】

別の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）に関連する上記のような化合物を提供し、ここでＹは、＝Ｏである。

【0027】

別の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）に関連する上記のような化合物を提供し、ここでＹは、＝Ｎ^＋Ｒ^４Ｒ^５Ｘ^－である。一実施形態では、Ｘ^－は対イオンである。対イオンとしては、無機または有機対イオンを挙げてよい。無機対イオンとしては、例として、ハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物など）、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、水酸化物、酸化物などが挙げられるが、これらに限定されない。有機対イオンとしては、例として、酢酸塩、モノフルオロ酢酸塩、ジフルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グリコール酸塩、シュウ酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルミチン酸塩、安息香酸塩、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、アルキルスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、１，２－エタン－ジスルホン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩など）、アリールスルホン酸塩（例えば、ベンゼンスルホン酸塩、４－クロロベンゼンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、４－トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩など）、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクト－２－エン－１－カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、三級ブチル酢酸塩、ラウリル硫化（ｓｕｌｆｕｒａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、ムコン酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、Ｘ^－はハロゲンである。別の実施形態では、Ｘ^－はＩ^－である。

【0028】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^４が、場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキル（またはＣ_１～Ｃ_１０アルキル、またはＣ_１～Ｃ_６アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_３アルキル、またはＣ_２～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_３～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_４～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_６～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_８～Ｃ_２０アルキル）であるようなものである。別の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである。

【0029】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^５が、場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキル（またはＣ_１～Ｃ_１０アルキル、またはＣ_１～Ｃ_６アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_３アルキル、またはＣ_２～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_３～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_４～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_６～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_８～Ｃ_２０アルキル）であるようなものである。別の実施形態では、Ｒ^５は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである。

【0030】

一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここでＲ^４及びＲ^５は、それらが結合している窒素と共に、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼパニル、またはジアゼパニルを形成し、各々が１つ以上のＲ^９で場合により置換される。別の実施形態では、Ｒ^４及びＲ^５は、それらが結合している窒素と共に、１つ以上のＲ^９で場合により置換されたピペリジニルを形成する。さらに別の実施形態では、Ｒ^４及びＲ^５は、それらが結合している窒素と共に、非置換ピペリジニルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^４及びＲ^５は、それらが結合している窒素と共に、１つ以上のＲ^９で場合により置換されたモルホリニルを形成する。いくつかのその他の実施形態では、Ｒ^４及びＲ^５は、それらが結合している窒素と共に、非置換モルホリニルを形成する。

【0031】

一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）に関連する上記のような化合物を提供し、ここでＲ^６は、水素、場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキル（もしくはＣ_１～Ｃ_１０アル
キル、もしくはＣ_１～Ｃ_６アルキル、もしくはＣ_１～Ｃ_４アルキル、もしくはＣ_１～Ｃ_４アルキル、もしくはＣ_１～Ｃ_３アルキル、もしくはＣ_２～Ｃ_２０アルキル、もしくはＣ_３～Ｃ_２０アルキル、もしくはＣ_４～Ｃ_２０アルキル、もしくはＣ_６～Ｃ_２０アルキル、もしくはＣ_８～Ｃ_２０アルキル）、または－Ｎ（Ｒ^１１）_２である。別の実施形態では、Ｒ^６は、水素または場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキル（もしくはＣ_１～Ｃ_１０アルキル、もしくはＣ_１～Ｃ_６アルキル、もしくはＣ_１～Ｃ_４アルキル、もしくはＣ_１～Ｃ_４アルキル、もしくはＣ_１～Ｃ_３アルキル、もしくはＣ_２～Ｃ_２０アルキル、もしくはＣ_３～Ｃ_２０アルキル、もしくはＣ_４～Ｃ_２０アルキル、もしくはＣ_６～Ｃ_２０アルキル、もしくはＣ_８～Ｃ_２０アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は水素である。

【0032】

いくつかのその他の実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル（またはＣ_１～Ｃ_１０アルキル、またはＣ_１～Ｃ_６アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_３アルキル、またはＣ_２～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_３～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_４～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_６～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_８～Ｃ_２０アルキル）であり、ここでアルキルは、－ＯＲ^８、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ^９で場合により置換される。

【0033】

いくつかのその他の実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル（またはＣ_１～Ｃ_１０アルキル、またはＣ_１～Ｃ_６アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_３アルキル、またはＣ_２～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_３～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_４～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_６～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_８～Ｃ_２０アルキル）であり、ここでアルキルは、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ^９で場合により置換される。

【0034】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^６が－Ｎ（Ｒ^１１）_２であるようなものである。一実施形態では、各Ｒ^１１は、独立して水素またはＣ_１～Ｃ_２０アルキル（もしくはＣ_１～Ｃ_１０アルキル、もしくはＣ_１～Ｃ_６アルキル、もしくはＣ_１～Ｃ_４アルキル、もしくはＣ_１～Ｃ_４アルキル、もしくはＣ_１～Ｃ_３アルキル、もしくはＣ_２～Ｃ_２０アルキル、もしくはＣ_３～Ｃ_２０アルキル、もしくはＣ_４～Ｃ_２０アルキル、もしくはＣ_６～Ｃ_２０アルキル、もしくはＣ_８～Ｃ_２０アルキル）である。別の実施形態では、各Ｒ^１１は、独立して水素またはＣ_１～Ｃ_６アルキルである。別の実施形態では、各Ｒ^１１は、独立してＣ_１～Ｃ_６アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_３アルキルである。別の実施形態では、各Ｒ^１１は、独立してメチルまたはエチルである。別の実施形態では、各Ｒ^１１は、独立してメチルである。

【0035】

別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^６が－ＯＲ^１０であるようなものであり、ここでＲ^１０は、Ｒ^９で場合により置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^６は－ＯＲ^１０であり、ここでＲ^１０は、アリールまたはアリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり、各アリールは、Ｒ^９で場合により置換される。

【0036】

式（Ｉ）の例示的な化合物としては、以下のものが挙げられる：

【化4】

【0037】

一態様では、本開示は、式（ＩＩ）：

【化5】

（式中、
Ｘ^－は、対イオンであり；
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルキニル、－ＯＲ^７、－ＳＲ^７、－ＮＨＲ^７、または－Ｎ（Ｒ^７）_２であり、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＯＲ^８、－ＮＲ^８ _２、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮＲ^８ _２、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される１～４つの置換基で場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、１つ以上のＲ^９で場合により置換され；
各Ｒ^７は、独立して水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、またはハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり；
各Ｒ^８は、独立して水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、アリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、または複素環（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、１つ以上のＲ^９で場合により置換され；
各Ｒ^９は、独立してハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルアミノ、またはジＣ_１～Ｃ_６アルキルアミノであり；
Ｒ^２及びＲ^６は、独立して－Ｎ（Ｒ^１１）_２であり；
各Ｒ^１１は、独立して水素、Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルケニル、またはＣ_２～Ｃ_２０アルキニルであり；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルキニル、または－ＯＲ^７であり、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＯＲ^８、－ＮＲ^８ _２、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮＲ^８ _２、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される１～４つの置換基で場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、Ｒ^９で場合により置換され；
Ｒ^４及びＲ^５は、独立してＣ_１～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルケニル、またはＣ_２～Ｃ_２０アルキニルであり、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＯＲ^８、－ＮＲ^８ _２、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮＲ^８ _２、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される１～４つの置換基で場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、Ｒ^９で場合により置換され；
Ｒ^１０は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、アリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、または複素環（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、Ｒ^９で場合により置換され；
Ｒ^７は、水素または－Ｎ（Ｒ^１１）_２である）
の化合物を提供する。

【0038】

一実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、ここでＲ^１は、水素、場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキル、場合により置換されたＣ_２～Ｃ_２０アルケニル、場合により置換されたＣ_２～Ｃ_２０アルキニル、または－ＯＲ^７である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は水素である。いくつかのその他の実施形態では、Ｒ^１は、場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキル（またはＣ_１～Ｃ_１０アルキル、またはＣ_１～Ｃ_６アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_３アルキル、またはＣ_２～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_３～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_４～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_６～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_８～Ｃ_２０アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル（またはＣ_１～Ｃ_１０アルキル、またはＣ_１～Ｃ_６アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_３アルキル、またはＣ_２～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_３～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_４～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_６～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_８～Ｃ_２０アルキル）であり、ここでアルキルは、－ＯＲ^８、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、
及びアリールは、Ｒ^９で場合により置換される。その他の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル（またはＣ_１～Ｃ_１０アルキル、またはＣ_１～Ｃ_６アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_３アルキル、またはＣ_２～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_３～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_４～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_６～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_８～Ｃ_２０アルキル）であり、アルキルは、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ^９で場合により置換される。その他の実施形態では、Ｒ^１は－ＯＲ^７であり、Ｒ^７はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。

【0039】

別の実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、ここでＲ^２は、－Ｎ（Ｒ^１１）_２であり、各Ｒ^１１は、独立してＣ_１～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルケニル、またはＣ_２～Ｃ_２０アルキニルである。一実施形態では、Ｒ^２は、－Ｎ（Ｒ^１１）_２であり、ここで各Ｒ^１１は、独立してＣ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２～Ｃ_６アルキニルである。

【0040】

一実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、ここでＲ^２は、－Ｎ（Ｒ^１１）_２であり、ここで各Ｒ^１１は、独立してＣ_１～Ｃ_２０アルキル（またはＣ_１～Ｃ_１０アルキル、またはＣ_１～Ｃ_６アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_３アルキル、またはＣ_２～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_３～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_４～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_６～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_８～Ｃ_２０アルキル）である。いくつかの実施形態では、各Ｒ^１１は、独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルである。別の実施形態では、各Ｒ^１１は、独立してＣ_１～Ｃ_６アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_３アルキルである。別の実施形態では、各Ｒ^１１は、独立してメチルまたはエチルである。別の実施形態では、各Ｒ^１１は、独立してメチルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ^２は－Ｎ（ＣＨ_３）_２である。

【0041】

一実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）に関連する上記のような化合物を提供し、ここでＲ^３は、水素、場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキル（もしくはＣ_１～Ｃ_１０アルキル、もしくはＣ_１～Ｃ_６アルキル、もしくはＣ_１～Ｃ_４アルキル、もしくはＣ_１～Ｃ_４アルキル、もしくはＣ_１～Ｃ_３アルキル、もしくはＣ_２～Ｃ_２０アルキル、もしくはＣ_３～Ｃ_２０アルキル、もしくはＣ_４～Ｃ_２０アルキル、もしくはＣ_６～Ｃ_２０アルキル、もしくはＣ_８～Ｃ_２０アルキル）、または－ＯＲ^７である。

【0042】

別の実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）に関連する上記のような化合物を提供し、ここでＲ^３は、水素である。さらに別の実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）に関連する上記のような化合物を提供し、ここでＲ^３は、場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキル（またはＣ_１～Ｃ_１０アルキル、またはＣ_１～Ｃ_６アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_３アルキル、またはＣ_２～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_３～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_４～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_６～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_８～Ｃ_２０アルキル）である。一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ^３が、Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル（またはＣ_１～Ｃ_１０アルキル、またはＣ_１～Ｃ_６アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_３アルキル、またはＣ_２～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_３～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_４～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_６～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_８～Ｃ_２０アルキル）であるようなものであり、ここでアルキルは、－ＯＲ^８、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換され、ここで各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ^９で場合により置換される。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ^３が、Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル（またはＣ_１～Ｃ_１０アルキル、またはＣ_１～Ｃ_６アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_３アルキル、またはＣ_２～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_３～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_４～
Ｃ_２０アルキル、またはＣ_６～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_８～Ｃ_２０アルキル）であるようなものであり、ここでアルキルは、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ^９で場合により置換される。さらに別の実施形態では、Ｒ^３は、非置換Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル（またはＣ_１～Ｃ_１０アルキル、またはＣ_１～Ｃ_６アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_３アルキル、またはＣ_２～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_３～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_４～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_６～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_８～Ｃ_２０アルキル）である。

【0043】

式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^３は、－ＯＲ^８、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ_５～Ｃ_２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ^９で場合により置換される。いくつかのその他の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ_５～Ｃ_２０アルキルであり、ここで各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ^９で場合により置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、非置換Ｃ_５～Ｃ_２０アルキルである。

【0044】

式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^３は、－ＯＲ^８、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ_７～Ｃ_２０アルキルであり、ここで各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ^９で場合により置換される。式（ＩＩ）のいくつかのその他の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ_７～Ｃ_２０アルキルであり、ここで各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ^９で場合により置換される。。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、非置換Ｃ_７～Ｃ_２０アルキルである。

【0045】

式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^３は、－ＯＲ^８、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ_１０～Ｃ_２０アルキルであり、ここで各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ^９で場合により置換される。式（ＩＩ）のいくつかのその他の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ_１０～Ｃ_２０アルキルであり、ここで各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ^９で場合により置換される。。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、非置換Ｃ_１０～Ｃ_２０アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ^３はヘプタデシルである。

【0046】

一実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）に関連する上記のような化合物を提供し、ここでＲ^３は、－ＯＲ^７であり、Ｒ^７はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。

【0047】

一実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）に関連する上記のような化合物を提供し、ここでＲ^６は、－Ｎ（Ｒ^１１）_２であり、各Ｒ^１１は、独立して水素またはＣ_１～Ｃ_２０アルキル（もしくはＣ_１～Ｃ_１０アルキル、もしくはＣ_１～Ｃ_６アルキル、もしくはＣ_１～Ｃ_４アルキル、もしくはＣ_１～Ｃ_４アルキル、もしくはＣ_１～Ｃ_３アルキル、もしくはＣ_２～Ｃ_２０アルキル、もしくはＣ_３～Ｃ_２０アルキル、もしくはＣ_４～Ｃ_２０アルキル、もしくはＣ_６～Ｃ_２０アルキル、もしくはＣ_８～Ｃ_２０アルキル）である。一実施形態では、各Ｒ^１１は、独立してＣ_１～Ｃ_２０アルキル（またはＣ_１～Ｃ_１０アルキル、またはＣ_１～Ｃ_６アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_３アルキル、またはＣ_２～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_３～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_４～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_６～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_８～Ｃ_２０アルキル）であ
る。別の実施形態では、各Ｒ^１１は、独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルである。別の実施形態では、各Ｒ^１１は、独立してＣ_１～Ｃ_６アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_３アルキルである。別の実施形態では、各Ｒ^１１は、独立してメチルまたはエチルである。別の実施形態では、各Ｒ^１１は、独立してメチルである。例えば、特定の実施形態では、Ｒ^６は－Ｎ（ＣＨ_３）_２である。

【0048】

一実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）に関連する上記のような化合物を提供し、ここでＲ^４は、場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキル（またはＣ_１～Ｃ_１０アルキル、またはＣ_１～Ｃ_６アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_３アルキル、またはＣ_２～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_３～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_４～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_６～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_８～Ｃ_２０アルキル）である。一実施形態では、Ｒ^４は、非置換Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル（またはＣ_１～Ｃ_１０アルキル、またはＣ_１～Ｃ_６アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_３アルキル、またはＣ_２～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_３～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_４～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_６～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_８～Ｃ_２０アルキル）である。特定の実施形態では、Ｒ^４は、場合により置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかのその他の実施形態では、Ｒ^４は、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_３アルキルである。その他の実施形態では、Ｒ^４はメチルである。

【0049】

一実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）に関連する上記のような化合物を提供し、ここでＲ^５は、場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキル（またはＣ_１～Ｃ_１０アルキル、またはＣ_１～Ｃ_６アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_３アルキル、またはＣ_２～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_３～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_４～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_６～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_８～Ｃ_２０アルキル）である。一実施形態では、Ｒ^５は、非置換Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル（またはＣ_１～Ｃ_１０アルキル、またはＣ_１～Ｃ_６アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_３アルキル、またはＣ_２～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_３～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_４～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_６～Ｃ_２０アルキル、またはＣ_８～Ｃ_２０アルキル）である。特定の実施形態では、Ｒ^５は、場合により置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかのその他の実施形態では、Ｒ^５は、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルキル、またはＣ_１～Ｃ_３アルキルである。その他の実施形態では、Ｒ^５はメチルである。

【0050】

一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、Ｘ^－が対イオンであるものである。対イオンとしては、無機または有機対イオンを挙げてよい。無機対イオンとしては、例として、ハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物など）、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、水酸化物、酸化物などが挙げられるが、これらに限定されない。有機対イオンとしては、例として、酢酸塩、モノフルオロ酢酸塩、ジフルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グリコール酸塩、シュウ酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルミチン酸塩、安息香酸塩、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、アルキルスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、１，２－エタン－ジスルホン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩など）、アリールスルホン酸塩（例えば、ベンゼンスルホン酸塩、４－クロロベンゼンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、４－トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩など）、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクト－２－エン－１－カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、三級ブチル酢酸塩、ラウリル硫化（ｓｕｌｆｕｒａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、ムコン酸塩
などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0051】

一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、Ｘ^－がハロゲンであるものである。別の実施形態では、Ｘ^－はＩ^－である。

【0052】

一実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）に関連する上記のような化合物を提供し、ここでＲ^７は、水素である。

【0053】

別の実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）に関連する上記のような化合物を提供し、ここでＲ^７は、－Ｎ（ＣＨ_３）_２である。

【0054】

式（ＩＩ）の例示的な化合物としては、以下のものが挙げられる：

【化6】

【0055】

本開示の別の態様は、

【化7】

である化合物を提供する。

【0056】

治療用途
一態様では、本開示は、呼吸鎖障害を伴うミトコンドリアを処置または保護する方法を提供し、このような処置を必要とする対象に、有効量の本開示における１種以上の化合物を投与することを含む。

【0057】

本開示の化合物は、例えば、処置を必要とする対象において、ＡＴＰ産生の減少及び／または酸化ストレス及び／または脂質過酸化をもたらすミトコンドリア機能の低下と関連する疾患を処置または抑制するのに有用である。本開示は、フリードライヒ失調症、レー
ベル遺伝性視神経症、カーンズ－セイヤー症候群、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群、及びリー症候群を含むが、これらに限定されない対象の状態を、有効量の本開示の化合物を投与することにより処置する方法を提供する。

【0058】

本開示はまた、肥満症、アテローム性動脈硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、癌、心不全、心筋梗塞（ＭＩ）、アルツハイマー病、ハンチントン病、総合失調症、双極性障害、脆弱Ｘ症候群、慢性疲労症候群、及びリー症候群を含むが、これらに限定されない対象の状態を、有効量の本開示の化合物を投与することにより処置する方法も提供する。

【0059】

加えて、本開示の化合物は、酸化還元ストレスの予防及び細胞機能の増強に使用され得る。

【0060】

フリードライヒ失調症
フリードライヒ失調症は、重篤な神経変性及び心臓変性状態である。これは、四肢の進行性失調症、筋力低下、構音障害、骨格変形及び心筋症を特徴とする。疾患の生化学的基礎は未だ調査中であるが、フリードライヒ失調症はフラタキシン不足と強く関連している（Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１６，３５２－３５７；Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．２０７，１０３－１０５）。大多数の患者において、フラタキシンの不足は、フラタキシンの遺伝子中におけるイントロンのＧＡＡトリプレットリピート伸長の結果であり、これは、そのｍＲＮＡレベルの有意な低下をもたらし、最終的には同様にタンパク質レベルの低下をもたらす（Ｃａｍｐｕｚａｎｏ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ２７１，１４２３－１４２７；Ｃａｍｐｕｚａｎｏ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．６，１７７１－１７８０）。フラタキシンは、ヘム生合成中に鉄シャペロンとして作用し（Ｂｅｎｃｚｅ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７９８－１８００）、ヘム及びＦｅ－Ｓクラスターのインビトロ組立を刺激することができると示された（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８，３１３４０－３１３５１；Ｙｏｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ．Ａｍ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２５，６０７８－６０８４；Ｙｏｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９，２５９４３－２５９４６）。フラタキシンは、ミトコンドリア電子伝達鎖タンパク質、及びミトコンドリアアコニターゼ（Ｆｅ－Ｓクラスターを含有する）と物理的に相互作用し得る（Ｂｕｌｔｅａｕ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｓｃｉｅｎｃｅ３０５，２４２－２４５；Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ｃａｂｏ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１４，２０９１－２０９８）。したがって、フラタキシン欠乏は、細胞の鉄ホメオスタシスの破壊をもたらし、ミトコンドリアにおける進行性の鉄蓄積、ならびにヘム及びＦｅ－Ｓクラスターの欠乏を伴う。

【0061】

フラタキシンの欠乏は、１種以上のＦｅ利用タンパク質を組み立てできないことにより、ミトコンドリア呼吸鎖機能不全をもたらすと考えられており、ミトコンドリア呼吸複合体における１種以上のＦｅ－Ｓクラスターは、重要な遺伝子座を表す可能性がある。実際に、これらの複合体の機能減少は、フリードライヒ失調症患者で注目されている（Ｂｒａｄｌｅｙ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．９，２７５－２８２）。ミトコンドリア呼吸鎖機能の喪失がＡＴＰ産生の減少をもたらし得る一方で、ミトコンドリアにおけるＦｅの蓄積によって、細胞小器官は、活性酸素種による酸化的損傷の影響を非常に受けやすくなり、活性酸素種の濃度は、呼吸鎖機能の低下に付随して高くなる。酸化的損傷はフリードライヒ失調症における原発性障害ではないが、酸化ストレスが疾患進行の促進を助長するという説得力のある証拠が存在する。したがって、酸化ストレスを克服する戦略が、疾患進行を鈍化させて効果的な療法を提供するはずである。

【0062】

その他の例示的なミトコンドリア病
レーベル遺伝性視神経症は、網膜神経節細胞の変性と関連し、進行性の視力喪失を引き起こして様々な程度の失明をもたらす。レーベル遺伝性視神経症は、主として２０歳を超える男性に影響を及ぼし、ミトコンドリアの（核ではなく）ゲノムにおける突然変異により母系伝達される。

【0063】

カーンズ－セイヤー症候群は、典型的には通常２０歳未満で発症する珍しい神経筋障害である。これは、進行性外眼筋麻痺（眼筋の麻痺）及び軽度の骨格筋力低下、聴力喪失、協調の喪失、心臓病、ならびに認知遅延を特徴とする。カーンズ－セイヤー症候群には、その他の名称が多く存在し、以下のものが挙げられる：ミオパチーを伴う慢性進行性外眼筋麻痺ＣＰＥＯ；赤色ぼろ線維を伴うＣＰＥＯ；ＫＳＳ；ミトコンドリア細胞症、カーンズ－セイヤー型；眼頭蓋体性症候群；眼筋麻痺加症候群；ミオパチーを伴う眼筋麻痺；及び赤色ぼろ線維を伴う眼筋麻痺。

【0064】

ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群は、中枢神経系、心筋、骨格筋、及び胃腸系を含む複数の器官系に関係する進行性ミトコンドリア病である。症状としては、筋力低下、脳卒中様イベント、眼筋麻痺、及び認知障害が挙げられる。リー症候群は変性脳障害であり、通常は幼齢（例えば、２歳未満）で診断される。悪化は多くの場合に急激であり、発作、認知症、摂食及び言語障害、呼吸機能不全、心臓病、ならびに筋力低下などの症状を伴う。予後は不良であり、典型的には診断から数年以内に死亡する。

【0065】

医薬組成物
別の態様では、本開示は、本開示の化合物のうち１種以上を含む医薬組成物を提供する。「医薬組成物」という用語は、その最も広義に使用され、少なくとも１種の活性物質、及び任意の担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、構成要素などを含有する全ての薬学的に適用可能な組成物を包含する。「医薬組成物」という用語はまた、誘導体またはプロドラッグ、例えば、薬学的に許容される塩及びエステルなどの形態で活性物質を含む組成物も包含する。異なる投与経路の医薬組成物の製造は、医薬品化学における当業者の能力の範囲内である。担体、賦形剤または希釈剤の厳密な性質は、組成物の所望の使用に依存することになり、獣医学的使用に好適なまたは許容されるものからヒトへの使用に好適なまたは許容されるものにまで及んでよい。組成物は、１種以上の追加の化合物を場合により含んでよい。

【0066】

このような疾患の処置または予防に使用される場合、本明細書に記載される化合物は、単独で、１種以上の化合物の混合物として、またはこのような疾患及び／もしくはこのような疾患と関連する症状を処置するのに有用なその他の薬剤と混合もしくは組み合わせて投与されてよい。化合物はまた、その他の障害または疾病の処置に有用な薬剤、例えば、いくつか例を挙げるとステロイド、膜安定剤、５ＬＯ阻害剤、ロイコトリエン合成及び受容体阻害剤、ＩｇＥアイソタイプスイッチまたはＩｇＥ合成の阻害剤、ＩｇＧアイソタイプスイッチまたはＩｇＧ合成、β－アゴニスト、トリプターゼ阻害剤、アスピリン、ＣＯＸ阻害剤、メトトレキサート、抗ＴＮＦ薬物、レツキシン、ＰＤ４阻害剤、ｐ３８阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ならびに抗ヒスタミン剤などと混合または組み合わせて投与されてもよい。化合物は、化合物それ自体の形態で、または化合物を含む医薬組成物として投与されてよい。

【0067】

化合物（複数可）を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠形成研和、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスによって製造されてよい。組成物は、薬学的に使用され得る調製物への化合物の加工を促進させる１種以上の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形物または補助剤を使用する従来の手法で製剤化されてよい。

【0068】

化合物は、医薬組成物それ自体で、または水和物、溶媒和物、Ｎ－オキシドもしくは先に記載したような薬学的に許容される塩の形態で製剤化されてよい。典型的には、このような塩は、対応する遊離酸及び塩基よりも水溶液中で可溶であるが、対応する遊離酸及び塩基よりも溶解度の低い塩も形成され得る。

【0069】

医薬組成物は、例えば、局所、点眼、経口、頬側、全身、経鼻、注射、経皮、直腸、膣内などを含む実質的に任意の投与方法に好適な形態、または吸入もしくは吹送による投与に好適な形態を取ってよい。

【0070】

局所投与のために、化合物（複数可）は、当該技術分野において周知であるような溶液、ゲル、軟膏剤、クリーム、懸濁液などとして製剤化されてよい。全身製剤としては、注射、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内または腹腔内注射による投与のために設計されたもの、加えて経皮、経粘膜経口または経肺投与のために設計されたものが挙げられる。

【0071】

有用な注射用調製物としては、水性または油性ビヒクル中の活性化合物（複数可）の滅菌懸濁液、溶液またはエマルジョンが挙げられる。組成物は、懸濁化剤、安定化剤及び／または分散剤などの製剤化剤も含有してよい。注射用製剤は、単位剤形で、例えばアンプルで、または複数回用量容器で提示されてよく、追加の防腐剤を含有してよい。あるいは、注射可能製剤は、滅菌発熱物質非含有水、緩衝剤、デキストロース溶液などを含むが、これらに限定されない好適なビヒクルを用いた使用前の再構成のために粉末形態で提供されてよい。この目的のために、活性化合物（複数可）は、凍結乾燥などの当該技術分野における任意の既知の技術により乾燥されてよく、使用前に再構成されてよい。

【0072】

経粘膜投与のために、浸透されるべきバリアに適した浸透剤が製剤中で使用される。このような浸透剤は、当該技術分野において既知である。

【0073】

経口投与のために、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースもしくはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクもしくはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンもしくはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などを用いる従来の手段により調製される、例えば、ロゼンジ剤、錠剤またはカプセル剤の形態を取ってよい。錠剤は、例えば糖、フィルムまたは腸溶性コーティングを用いる当該技術分野において周知の方法によりコーティングされてよい。

【0074】

経口投与用の液体調製物は、例えば、エリキシル剤、溶液、シロップ剤もしくは懸濁液の形態を取ってよいか、またはそれらは、水もしくはその他の好適なビヒクルを用いた使用前の構成のための乾燥生成物として提示されてよい。このような液体調製物は、薬学的に許容される添加剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ（商標）または分画植物油）；及び防腐剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）などを用いる従来の手段により調製されてよい。調製物はまた、適宜、緩衝塩、防腐剤、香味剤、着色剤及び甘味剤も含有してよい。

【0075】

経口投与用の調製物は、周知であるような化合物の制御放出を行うように好適に製剤化されてよい。

【0076】

頬側投与のために、組成物は、従来の手法で製剤化される錠剤またはロゼンジ剤の形態を取ってよい。

【0077】

直腸及び膣内投与経路のために、化合物（複数可）は、ココアバターまたはその他のグリセリドなどの、従来の坐剤基剤を含有する溶液（停留浣腸用）坐剤または軟膏剤として製剤化されてよい。

【0078】

経鼻投与または吸入もしくは吹送による投与のために、化合物（複数可）は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロカーボン、二酸化炭素またはその他の好適なガスを使用する加圧パックからのエアロゾルスプレーまたはネブライザーの形態で簡便に送達され得る。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達するバルブを提供することにより決定されてよい。吸入器または吹送器に使用するためのカプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチンで構成されるカプセル及びカートリッジ）は、化合物とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有して製剤化されてよい。

【0079】

点眼投与のために、化合物（複数可）は、眼への投与に好適な溶液、エマルジョン、懸濁液などとして製剤化されてよい。眼への化合物投与に好適な様々なビヒクルが、当該技術分野において既知である。

【0080】

持続送達のために、化合物（複数可）は、移植または筋肉内注射による投与のためのデポー調製物として製剤化され得る。化合物（複数可）は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）もしくはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化されてよい。あるいは、経皮吸収のために化合物（複数可）をゆっくりと放出する接着ディスクまたはパッチとして製造される経皮送達系が使用されてよい。この目的のために、浸透促進剤が、化合物（複数可）の経皮浸透を促進するために使用されてよい。

【0081】

あるいは、その他の医薬送達系が用いられてよい。リポソーム及びエマルジョンは、化合物（複数可）を送達するために使用されてよい送達ビヒクルの周知の例である。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのある種の有機溶媒もまた用いられてよいが、通常は高い毒性という代償を払う。

【0082】

医薬組成物は、所望される場合、化合物（複数可）を含有する１種以上の単位剤形を含有することができるパックまたはディスペンサー装置で提示されてよい。パックは、例えば、ブリスターパックなどの、金属箔またはプラスチック箔を含むものであり得る。パックまたはディスペンサー装置には、投与のための説明書が添付されてよい。

【0083】

本明細書に記載される化合物（複数可）、またはそれらの組成物は、一般に目的の結果を達成するのに効果的な量で、例えば、処置されている特定の疾患を処置または予防するのに効果的な量で使用されることになる。治療的利益とは、処置されている基礎障害の根絶もしくは改善し、かつ／または基礎障害と関連する症状のうち１つ以上の根絶もしくは改善し、結果として、患者が未だ基礎障害に罹患している場合があるにもかかわらず、その患者が気分または状態の改善を報告するようにする。また、治療的利益は一般に、一改善が実現されているか否かにかかわらず、疾患の進行を停止または遅延させることも含む。

【0084】

投与される化合物（複数可）の量は、例えば、処置されている特定の適応症、投与方法、所望の利益が予防的または治療的であるかどうか、処置されている適応症の重症度なら
びに患者の年齢及び体重、特定の化合物（複数可）のバイオアベイラビリティ、選択された投与経路下での活性薬物化合物への会話率及び効率などを含む様々な要因に依存することになる。

【0085】

特定の使用及び投与方法に関する化合物（複数可）の有効投与量の決定は、当業者の能力の十分に範囲内で行われる。有効投与量は、最初にインビトロ活性及び代謝アッセイから推定されてよい。例えば、動物に使用するための初期投与量の化合物は、インビトロアッセイで測定されるような特定の化合物のＩＣ_５０以上である代謝産物活性化合物の循環血液または血清濃度を達成するように製剤化されてよい。所望の投与経路による特定の化合物のバイオアベイラビリティを考慮して、このような循環血液または血清濃度を達成するように投与量を算出することは、当業者の能力の十分に範囲内で行われる。化合物の初期投与量はまた、動物モデルなどのインビボデータから推定され得る。上記の様々な疾患を処置または予防する活性代謝産物の有効性を試験するのに有用な動物モデルは、当該技術分野において周知である。化合物のバイオアベイラビリティ及び／または活性代謝産物への代謝を試験するのに好適な動物モデルもまた周知である。当業者は通常、このような情報を適合させて、ヒト投与に好適な特定の化合物の投与量を決定し得る。

【0086】

投与量は、典型的には約０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日、０．００１ｍｇ／ｋｇ／日または０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内となるが、その他の要因の中でも、上述した活性代謝産物化合物の活性、化合物のバイオアベイラビリティ、その代謝動態及びその他の薬物動態特性、投与方法ならびに様々なその他の要因に応じてより高くまたはより低くなってもよい。投与量及び間隔は、治療効果または予防効果を維持するのに十分な化合物（複数可）及び／または活性代謝産物化合物（複数可）の血漿レベルを提供するために個別に調整されてよい。例えば、化合物は、とりわけ投与方法、処置されている特定の適応症及び処方する医師の判断に応じて、１週間に１回、１週間に数回（例えば、隔日）、１日に１回または１日に複数回投与されてよい。局部的な局所投与などの局部投与または選択的取り込みの場合、化合物（複数可）及び／または活性代謝産物化合物（複数可）の有効局部濃度は、血漿濃度に関連していなくともよい。当業者は、過度な実験を行うことなく有効局部投与量を最適化することができるようになる。

【0087】

定義
本明細書で使用される以下の用語及び表現は、示されている意味を有する。

【0088】

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、その文脈に別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を含む。

【0089】

本明細書で使用される用語の前及び／または後に、一重ダッシュ「－」、または二重ダッシュ「＝」を記載して、指定された置換基とその親部分との間の結合の結合次数を示してよく；一重ダッシュは単結合を示し、二重ダッシュは二重結合を示す。一重ダッシュまたは二重ダッシュがない場合、置換基とその親部分との間に単結合が形成されていると理解され；さらに置換基は、ダッシュが別のものを示さない限り、「左から右」に読まれることを意図する。例えば、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシカルボニルオキシ及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、同じ官能基を示し；同様に、アリールアルキル及び－アルキルアリールは、同じ官能基を示す。

【0090】

「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、２～１０個の炭素を含有し、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表例としては、エテニル、２－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル、３－ブテニル、４－ペンテニル、５－ヘキセニル、２－ヘプテニル、２－メチル－１－ヘプテニル、３－デセニル、及び３，７－ジメチルオクタ－２
，６－ジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0091】

「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素原子により親分子部分に付加された、本明細書で定義されるようなアルキル基を意味する。アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。

【0092】

「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、１～１０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、３－メチルヘキシル、２，２－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルペンチル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、及びｎ－デシルが挙げられるが、これらに限定されない。「アルキル」基は、その他の２つの部分間における連結基である場合には、直鎖または分岐鎖であってもよく、例としては、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨＣ（ＣＨ_３）－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２－が挙げられるが、これらに限定されない。

【0093】

「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、２～１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例としては、アセチレニル、１－プロピニル、２－プロピニル、３－ブチニル、２－ペンチニル、及び１－ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0094】

「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、フェニル（すなわち、単環式アリール）、または少なくとも１つのフェニル環もしくは芳香族二環式環系中において炭素原子のみを含有する芳香族二環式環を含有する二環式環系を意味する。二環式アリールは、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、または単環式ヘテロシクリルに縮合したアズレニル、ナフチル、またはフェニルであり得る。二環式アリールは、二環式系のフェニル部分内に含有される任意の炭素原子、またはナフチル環もしくはアズレニル環を有する任意の炭素原子により親分子部分に結合される。二環式アリールの縮合単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリル部分は、１個または２個のオキソ及び／またはチア基で場合により置換される。二環式アリールの代表例としては、アズレニル、ナフチル、ジヒドロインデン－１－イル、ジヒドロインデン－２－イル、ジヒドロインデン－３－イル、ジヒドロインデン－４－イル、２，３－ジヒドロインドール－４－イル、２，３－ジヒドロインドール－５－イル、２，３－ジヒドロインドール－６－イル、２，３－ジヒドロインドール－７－イル、インデン－１－イル、インデン－２－イル、インデン－３－イル、インデン－４－イル、ジヒドロナフタレン－２－イル、ジヒドロナフタレン－３－イル、ジヒドロナフタレン－４－イル、ジヒドロナフタレン－１－イル、５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル、５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル、２Ｈ－クロメン－２－オン－５－イル、２Ｈ－クロメン－２－オン－６－イル、２Ｈ－クロメン－２－オン－７－イル、２Ｈ－クロメン－２－オン－８－イル、イソインドリン－１，３－ジオン－４－イル、イソインドリン－１，３－ジオン－５－イル、インデン－１－オン－４－イル、インデン－１－オン－５－イル、インデン－１－オン－６－イル、インデン－１－オン－７－イル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－６－イル、２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）－オン－５－イル、２Ｈ－
ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）－オン－６－イル、２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）－オン－７－イル、２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）－オン－８－イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン－２（３Ｈ）－オン－５－イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン－２（３Ｈ）－オン－６－イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン－２（３Ｈ）－オン－７－イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン－２（３Ｈ）－オン－８－イル、キナゾリン－４（３Ｈ）－オン－５－イル、キナゾリン－４（３Ｈ）－オン－６－イル、キナゾリン－４（３Ｈ）－オン－７－イル、キナゾリン－４（３Ｈ）－オン－８－イル、キノキサリン－２（１Ｈ）－オン－５－イル、キノキサリン－２（１Ｈ）－オン－６－イル、キノキサリン－２（１Ｈ）－オン－７－イル、キノキサリン－２（１Ｈ）－オン－８－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン－４－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン－６－イル、及びベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン－７－イルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、二環式アリールは、（ｉ）ナフチルまたは（ｉｉ）５員もしくは６員単環式シクロアルキル、５員もしくは６員単環式シクロアルケニル、もしくは５員もしくは６員単環式ヘテロシクリルのいずれかに縮合したフェニル環であり、ここで縮合シクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクリル基は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で場合により置換される。

【0095】

「シアノ」及び「ニトリル」という用語は、本明細書で使用される場合、－ＣＮ基を意味する。

【0096】

「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単環式または二環式シクロアルキル環系を意味する。単環式環系は、３～８個の炭素原子を含有する環式炭化水素基であり、ここでこのような基は飽和または不飽和であり得るが、芳香族ではない。特定の実施形態では、シクロアルキル基は完全に飽和している。単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキル環系は、架橋単環式環または縮合二環式環である。架橋単環式環は単環式シクロアルキル環を含有し、ここで単環式環の２個の非隣接炭素原子は、１～３個の追加の炭素原子のアルキレン架橋（すなわち、－（ＣＨ_２）_ｗ－という形態の架橋基であり、式中、ｗは１、２、または３である）により連結される。二環式環系の代表例としては、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、及びビシクロ［４．２．１］ノナンが挙げられるが、これらに限定されない。縮合二環式シクロアルキル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、または単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した単環式シクロアルキル環を含有する。架橋または縮合二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環内に含有される任意の炭素原子により親分子部分に結合される。シクロアルキル基は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で場合により置換される。特定の実施形態では、縮合二環式シクロアルキルは、フェニル環、５員もしくは６員単環式シクロアルキル、５員もしくは６員単環式シクロアルケニル、５員もしくは６員単環式ヘテロシクリル、または５員もしくは６員単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した５員または６員単環式シクロアルキル環であり、ここで縮合二環式シクロアルキルは、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で場合により置換される。

【0097】

「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉまたは－Ｆを意味する。

【0098】

「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されるようなアルキル基により親分子部分に付加された、本明細書で定義されるような少なくとも
１種のハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例としては、クロロメチル、２－フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、及び２－クロロ－３－フルオロペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0099】

「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単環式ヘテロアリールまたは少なくとも１つのヘテロ芳香族環を含有する二環式環系を意味する。単環式ヘテロアリールは、５員または６員環であり得る。５員環は、２つの二重結合及び１個、２個、３個または４個の窒素原子ならびに場合により１個の酸素または硫黄原子からなる。６員環は、３つの二重結合及び１個、２個、３個または４個の窒素原子からなる。５員または６員ヘテロアリールは、ヘテロアリール内に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子により親分子部分に結合される。単環式ヘテロアリールの代表例としては、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、及びトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールは、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、または単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の縮合シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で場合により置換される。二環式ヘテロアリールが、縮合シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリル環を含有する場合には、二環式ヘテロアリール基は、二環式環系の単環式ヘテロアリール部分内に含有される任意の炭素原子または窒素原子により親分子部分に結合される。二環式ヘテロアリールが、フェニル環に縮合した単環式ヘテロアリールである場合には、二環式ヘテロアリール基は、二環式環系内の任意の炭素原子または窒素原子により親分子部分に結合される。二環式ヘテロアリールの代表例としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、５，６－ジヒドロキノリン－２－イル、５，６－ジヒドロイソキノリン－１－イル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、プリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－４－イル、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－１－イル、チエノピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、及び６，７－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４（５Ｈ）－オニルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、縮合二環式ヘテロアリールは、フェニル環、５員もしくは６員単環式シクロアルキル、５員もしくは６員単環式シクロアルケニル、５員もしくは６員単環式ヘテロシクリル、または５員もしくは６員単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した５員または６員単環式ヘテロアリール環であり、ここで縮合シクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクリル基は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で場合により置換される。

【0100】

「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語は、本明細書で使用される場合、単環式複素環または二環式複素環を意味する。単環式複素環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３員、４員、５員、６員または７員環であり、ここで環は、飽和または不飽和であるが、芳香族ではない。３員または４員環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。５員環は、０または１つの二重結合ならびにＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有し得る。６員または７員環は、０、１つまたは２つの二重結合ならびにＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する。単環式複素環は、単環式複素環内に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子により親分子部分に結合される。単環式複素環の代表例としては、アゼチジニ
ル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、１，３－ジチオラニル、１，３－ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、及びトリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式複素環は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式複素環、または単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した単環式複素環である。二環式複素環は、二環式環系の単環式複素環部分内に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子により親分子部分に結合される。二環式ヘテロシクリルの代表例としては、２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル、インドリン－１－イル、インドリン－２－イル、インドリン－３－イル、２，３－ジヒドロベンゾチエン－２－イル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ－１Ｈ－インドリル、及びオクタヒドロベンゾフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で場合により置換される。特定の実施形態では、二環式ヘテロシクリルは、フェニル環、５員もしくは６員単環式シクロアルキル、５員もしくは６員単環式シクロアルケニル、５員もしくは６員単環式ヘテロシクリル、または５員もしくは６員単環式ヘテロアリールに縮合した５員または６員単環式ヘテロシクリル環であり、ここで二環式ヘテロシクリルは、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で場合により置換される。

【0101】

「ニトロ」という用語は、本明細書で使用される場合、－ＮＯ_２基を意味する。

【0102】

「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、＝Ｏ基を意味する。

【0103】

「飽和」という用語は、本明細書で使用される場合、参照される化学構造が、炭素－炭素多重結合を一切含有しないことを意味する。例えば、本明細書で定義されるような飽和シクロアルキル基としては、シクロヘキシル、シクロプロピルなどが挙げられる。

【0104】

「チア」という用語は、本明細書で使用される場合、＝Ｓ基を意味する。

【0105】

「不飽和」という用語は、本明細書で使用される場合、参照される化学構造が、少なくとも１つの炭素－炭素多重結合を含有しているが、芳香族ではないことを意味する。例えば、本明細書で定義されるような不飽和シクロアルキル基としては、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニルなどが挙げられる。

【0106】

本開示のいくつかの化合物は、互変異性化してよい。したがって、本開示はまた、本明細書に開示される化合物の全ての互変異性形態を含む。本開示のいくつかの化合物は、キラル中心ならびに／または幾何異性中心（Ｅ－及びＺ－異性体）を有してよく、本開示が、このような全ての光学異性体、エナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体及び幾何異性体を包含すると理解されるべきである。

【0107】

「薬学的に許容される」とは、適切な医学的判断の範囲内であり、ヒト及び動物の組織との接触に好適であり、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、もしくはその他の問題もしくは合併症を伴うことなく、妥当な利益／リスク比に見合う、またはさもなければ、ヒトもしくは家畜での使用に許容されるものとして米国食品医薬品局に承認されている化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指す。

【0108】

「薬学的に許容される塩」は、酸及び塩基付加塩の両方を指す。

【0109】

「治療有効量」は、対象に投与される場合、本明細書に記載される疾患または障害の処置をもたらすのに十分な化合物の量を指す。「治療有効量」を構成する化合物の量は、化合物、障害及びその重症度、ならびに処置されるべき対象の年齢に応じて変化することになるが、通常は当業者により決定され得る。

【0110】

「処置すること」または「処置」は、本明細書で使用される場合、対象、好ましくはヒトにおける本明細書に記載される疾患または障害の処置を網羅し、以下を含む：
ｉ．疾患もしくは障害を阻害すること、すなわちその発症を阻止すること；
ｉｉ．疾患もしくは障害を軽減すること、すなわち障害の退縮を引き起こすこと；
ｉｉｉ．障害の進行を遅延させること；及び／または
ｉｖ．疾患もしくは障害における１つ以上の症状の進行を阻害、軽減、もしくは遅延させること。

【0111】

「対象」は、本明細書に記載される１種以上の疾患及び障害に罹患している、またはそれらに罹患する可能性を有する哺乳動物などの温血動物、好ましくはヒト、またはヒトの子供を指す。

【0112】

ミトコンドリアにおける「呼吸鎖障害」または「呼吸鎖障害を伴うミトコンドリア」は、ミトコンドリア中で、酸化的リン酸化によるＡＴＰ産生に関与する５種の複合体の構造が、典型的には機能が低下するように構造的に改変されたミトコンドリアを指す。

【0113】

本明細書の全体を通して、文脈から別の意味に解釈すべき場合を除き、単語「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（含む）」及び「ｉｎｃｌｕｄｅ（含む）」ならびに変化形（例えば、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ（含む）」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含むこと）」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含むこと）」）は、述べられた１つの成分、特徴、要素、もしくはステップまたは複数の成分、特徴、要素もしくはステップの群を含有することを示唆するが、その他の整数もしくはステップのいずれも、または複数の整数もしくはステップの群を排除することは示唆しないと理解されるだろう。

【0114】

合成方法
開示される化合物の合成に有用な一般に既知の化学合成スキーム及び条件を提供する、多くの一般参考文献が使用可能である（例えば、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１；またはＶｏｇｅｌ，Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｌｏｎｇｍａｎ，１９７８を参照のこと）。

【0115】

本明細書に記載されるような化合物は、クロマトグラフィー手段、例えば、ＨＰＬＣ、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィー及びイオン交換クロマトグラフィーなどを含む、当該技術分野において既知の手段のいずれかにより精製され得る。任意の好適な固定相が使用され得、順相及び逆相に加えてイオン樹脂を含む。最も典型的には、開示される化合物は、シリカゲル及び／またはアルミナクロマトグラフィーにより精製される。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｍｏｄｅｒｎ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ｌ．Ｒ．Ｓｎｙｄｅｒ ａｎｄ Ｊ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ
，１９７９；及びＴｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ｅｄ Ｅ．Ｓｔａｈｌ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６９を参照のこと。

【0116】

本化合物の調製方法におけるいずれかの間に、関与する分子のいずれかにおける感受性基または反応性基を保護することが必要かつ／または望ましい場合がある。これは標準的な著作物に、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７３、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９に、“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；Ｖｏｌｕｍｅ ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８１に、“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ”，Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ，４．ｓｕｐ．ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１５／ｌ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４に、Ｈ．－Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ ａｎｄ Ｈ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，“Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ”，Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ Ｂａｓｅｌ １９８２に、及び／またはＪｏｃｈｅｎ Ｌｅｈｍａｎｎ，“Ｃｈｅｍｉｅ ｄｅｒ Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ａｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｅ”，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４などに記載されているような従来の保護基により達成されてよい。保護基は、当該技術分野からの既知の方法を使用して、都合のよいその後の段階で除去されてよい。

【0117】

本開示の化合物を調製するための代表的な合成手順について、以下で概説する。

【化8-1】

【化8-2】

【化8-3】

【化8-4】

【実施例0118】

本開示の化合物及び方法が以下の実施例によってさらに例示されるが、これらは例示目的のために提供されて、範囲または趣旨内の開示をそれらに記載されている特定の化合物
及び方法に限定すると解釈されることを意図するものではない。

【0119】

実施例１：
２－シアノフェノチアジン（０．７４ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＤＭＦ中に溶解させた。混合物を０℃まで冷却し、６０％ＮａＨ（０．４０ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）を添加した。暗色の混合物を０℃でさらに１５分間攪拌し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．９０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、５０ｍＬのブラインで希釈した。水層を、２５ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラム（１０ｃｍ×２ｃｍ）上で精製した。酢酸エチル－ヘキサン（１：９）での溶出により、淡黄色固体として１を得た：収量１．０７ｇ（１００％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒ_ｆ０．２６（酢酸エチル－ヘキサン１：９）；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ１．４９（ｓ，
９Ｈ）， ７．１６－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８－７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ） 及び ７．８０ （ｓ， １Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ δ２８．１， ８３．１， １１０．２， １１８．２， １２６．６， １２７．２， １２７．３， １２７．５， １２８．１，１２９．１， １３０．３， １３０．６， １３７．７， １３９．０， １３９．１ 及び １５１．８；質量スペクトル （ＡＰＣＩ）， ｍ／ｚ ３２５．１０１７ （Ｍ＋Ｈ）^＋ （Ｃ_１８Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_２Ｓは、ｍ／ｚ ３２５．１０１１を要する）。

【0120】

実施例２：
粗生成物の１０ｍＬの無水ＣＨ_２Ｃｌ_２ 溶液に、４．０ｍＬ（４．０ｍｍｏｌ）の１Ｍ ＤＩＢＡＬ－Ｈのトルエンを－７８℃で滴下した。混合物を－７８℃で３時間攪拌し、２Ｎ ＨＣｌで希釈した。水層を、３０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（７ｃｍ×４ｃｍ）上で精製した。１：９酢酸エチル－ヘキサンでの溶出により、黄色固体として２を得た：収量０．６３ｇ（５８％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒ_ｆ０．１７（酢酸エチル－ヘキサン１：９）；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ１．４８（ｓ， ９Ｈ）， ７．１４－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ
＝ ７．４ Ｈｚ）， ７．６４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ） 及び ９．９６ （ｓ， １Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ δ２８．１， ８２．８， １２６．５， １２６．６， １２７．１， １２７．３， １２７．４， １２７．８， １２８．３， １３０．５， １３５．１， １３７．９， １３９．１， １４０．２ 及び １５２．１；質量スペクトル （ＥＳＩ）， ｍ／ｚ ３２８．０８２３ （Ｍ＋Ｎａ）^＋ （Ｃ_１８Ｈ_１７ＮＯ_３ＳＮａは、ｍ／ｚ ３２８．０８２７を要する）。

【0121】

実施例３：
ヘキサデシルトリフェニルホスホニウムブロミド（０．６４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の５ｍＬの無水ＴＨＦ溶液に、－７８℃で１．２０ｍＬ（１．２０ｍｍｏｌ）の１Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦを滴下した。黄色混合物を０℃で３時間攪拌し、－７８℃まで冷却した。この鮮橙色の懸濁液に、溶解させた２（０．３７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を溶解させた５ｍＬの無水ＴＨＦを滴下した。淡黄色混合物を０℃でアルゴン雰囲気下において一晩攪拌し、５０ｍＬのブラインで希釈した。水層を、２５ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で精製した。１：９ＣＨ_２Ｃｌ_２－ヘキサンでの溶出により、白色固体としてシス－トランス混合物を得た。

【0122】

シス－トランス混合物（０．４１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の３：７ＣＨ_２Ｃｌ_２－エタノール溶液に、パラジウム炭素（２６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温でＨ_２雰囲気（４０ｐｓｉ）下において２時間攪拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、白色固体として３を得た：収量０．４１ｇ（２ステップで７４％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒ_ｆ０．１（ＣＨ_２Ｃｌ_２－ヘキサン１：９）；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ０．８８（ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ），
１．２６－１．３０ （ｍ， ２８Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．６０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ２．５９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ６．９６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．１２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．２１－７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２－７．３５ （ｍ， ２Ｈ） 及び ７．５２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）；^１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ１４．３， ２２．９， ２８．４， ２９．５， ２９．５３， ２９．７０， ２９．７４， ２９．８４， ２９．８７， ３１．７， ３２．１， ３５．８， ８２．０， １２６．１， １２６．５， １２６．６， １２７．２， １２７．３３， １２７．３７， １２７．６， １２８．９， １３２．７， １３８．８， １３９．０， １４２．０ 及び １５２．７；質量スペクトル （ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）， ｍ／ｚ ５３７．３５７５ （Ｍ＋Ｈ）^＋ （Ｃ_３４Ｈ_５１ＮＯ_２Ｓは、ｍ／ｚ ５３７．３６４１を要する）。

【0123】

実施例４：
３（０．２３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の８ｍＬの無水ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、０．２６ｍＬ（３．４４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を滴下した。混合物を室温で１２時間、アルゴン雰囲気下において攪拌し、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和した。水層を、３０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗物質（４）を、さらに精製することなく次のステップで利用した。

【0124】

実施例５：

【化9】

Ｎ－（７－（ジメチルアミノ）－２－ヘプタデシル－３Ｈ－フェノチアジン－３－イリデン）－Ｎ－メチルメタン－アミニウムヨージド（５）
４５ｍｇの粗物質４の５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、８１ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のヨウ素、続いて０．２５ｍＬ（０．５ｍｍｏｌ）の２ＭジメチルアミンのＴＨＦを添加した。混合物を室温で、アルゴン雰囲気下において１２時間攪拌した。緑色を帯びた青色混合物をシリカゲルカラム（１０ｃｍ×２ｃｍ）上で精製した。酢酸エチルでの溶出により、緑色固体として５を得た：収量１８ｍｇ（２８％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒ_ｆ０．４（酢酸エチル）；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ０．８６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．１５－１．３７ （ｍ， ２８Ｈ）， １．６９－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１－２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ６Ｈ），
３．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ７．３６－７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９
（ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）；質量スペクトル （ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）， ｍ／ｚ ５２２．３９７８ （Ｍ）^＋ （Ｃ_３３Ｈ_５２Ｎ_３Ｓは、ｍ／ｚ ５２２．３８７６を要する）。

【0125】

実施例６：

【化10】

Ｎ－（４，７－ビス（ジメチルアミノ）－２－ヘプタデシル－３Ｈ－フェノチアジン－３－イリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヨージド（６）
０．１０ｇの粗物質（４）の５ｍＬの無水ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、０．１９ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）のヨウ素、続いて１．１５ｍＬ（２．３ｍｍｏｌ）の２ＭジメチルアミンのＴＨＦを添加した。混合物を４５℃で、アルゴン雰囲気下において７時間加熱した。青色混合物をシリカゲルカラム（１０ｃｍ×２ｃｍ）上で精製した。酢酸エチル中の２０％メタノールでの溶出により、青色固体として６を得た：収量４０ｍｇ（３１％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒ_ｆ０．３５（酢酸エチル－メタノール４：１）；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ０．８６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， １．２４－１．４４ （ｍ， ２８Ｈ）， １．６１－１．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ６Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ６Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ６Ｈ）， ６．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．７８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ）；^１３Ｃ ＮＭＲ δ １４．３， ２２．８， ２６．４， ２９．５， ２９．８， ２９．８２， ２９．８５， ３０．１， ３０．７， ３２．１， ４１．４， ４４．７， ４５．９， ５１．０， １０１．３， １０５．６， １１５．８， １２１．５， １３０．６， １３１．１， １３２．２， １３３．８， １３７．０， １５３．５ 及び １６１．１；質量スペクトル （ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）， ｍ／ｚ ５６５．４１３５ （Ｍ）^＋ （Ｃ_３５Ｈ_５７Ｎ_４Ｓは、ｍ／ｚ ５６５．４２９８を要する）。

【0126】

実施例７：

【化11】

７－（ジメチルアミノ）－２－ヘプタデシル－３Ｈ－フェノチアジン－３－オン（７）
５（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の３．５ｍＬのＴＨＦ－Ｈ_２Ｏ（６：１）濃緑色溶液に、ＫＯＨ（３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２分間室温で、混合物が緑色から赤色に変化するまで攪拌した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラム（７ｃｍ×２ｃｍ）上で精製した。２：３ＥｔＯＡｃ－ヘキサンでの溶出により、紫色固体として７を得た：収量１１ｍｇ（２４％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒ_ｆ０．５９（酢酸エチル－ヘキサン２：３）；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ０．８６－０．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７－１．４１ （ｍ， ２８Ｈ）， １．７２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０
Ｈｚ）， ２．７２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．８９ （ｓ，
６Ｈ）， ６．７３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ６．８９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ） 及び ７．７１ （ｓ， １Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １４．３， ２２．８， ２９．５， ２９．６， ２９．７， ２９．８１， ２９．８５， ３０．１， ３１．６， ３２．１， ４４．０，１１２．８，１１９．３， １２３．３， １３４．０， １３４．６， １３５．５， １３６．４， １３９．７， １４３．３， １５５．８ 及
び １８２．５；質量スペクトル （ＥＳＩ）， ｍ／ｚ ４９５．３４１４ （Ｍ＋Ｈ）^＋ （Ｃ_３１Ｈ_４７Ｎ_２ＯＳは、ｍ／ｚ ４９５．３４０９を要する）。

【0127】

実施例８：

【化12】

１－（２－ヘプタデシル－７－（ピペリジン－１－イル）－３Ｈ－フェノチアジン－３－イリデン）ピペリジン－１－イウムヨージド（８）
粗物質４（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、Ｉ_２（５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、続いてピペリジン（３４μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間、アルゴン雰囲気下において攪拌し、シリカゲルカラム（８ｃｍ×２ｃｍ）上で精製した。酢酸エチルでの溶出により、緑色固体として８を得た：収量５ｍｇ（１０％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒ_ｆ０．４３（酢酸エチル）；^１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ_３） δ ０．８６－０．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４－１．４０ （ｍ， ２８Ｈ）， １．７６－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ３．４３－３．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９２－３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１－７．６４ （ｍ，
１Ｈ）， ７．６９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．０６ （ｓ，
１Ｈ） 及び ８．１３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ）；質量スペクトル
（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）， ｍ／ｚ ６０２．４５６０ （Ｍ）^＋ （Ｃ_３９Ｈ_６０Ｎ_３Ｓは、ｍ／ｚ ６０２．４５０２を要する）。

【0128】

実施例９：

【化13】

２－ヘプタデシル－７－（ピペリジン－１－イル）－３Ｈ－フェノチアジン－３－オン（９）
８（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の３．５ｍＬのＴＨＦ－Ｈ_２Ｏ（６：１）濃緑色溶液に、ＫＯＨ（１６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２分間室温で、混合物が緑色から赤色に変化するまで攪拌した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラム（７ｃｍ×２ｃｍ）上で精製した。１：４酢酸エチル－ヘキサンでの溶出により、褐色を帯びた固体として９を得た：収量１２．３ｍｇ（２２％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒ_ｆ０．７５（酢酸エチル－ヘキサン３：２）；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ０．８６－０．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２－１．３８ （ｍ， ２８Ｈ）， １．６２－１．６７ （ｍ， ８Ｈ）， ２．６４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ２．９６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ６．７１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ），
６．８７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ，１Ｈ， Ｊ ＝ １０ Ｈｚ） 及び ７．７０ （ｓ， １Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １４．１， ２２．６， ２２．７， ２４．１， ２６．１， ２９．３， ２９．４， ２９．５， ２９．５４， ２９．６， ２９．６３， ２９．６７， ３０．２， ３０．５， ３１．
６， ３１．９， ５３．５， １１４．１ １１９．１， １２２．９， １３４．０， １３４．９， １３５．０， １３７．０， １３９．６， １４３．６， １５６．１ 及び １８２．３；質量スペクトル （ＥＳＩ）， ｍ／ｚ ５３５．３７３１ （Ｍ＋Ｈ）^＋ （Ｃ_３４Ｈ_５１Ｎ_２ＯＳは、ｍ／ｚ ５３５．３７２２を要する）。

【0129】

実施例１０：

【化14】

４－（２－ヘプタデシル－７－モルホリノ－３Ｈ－フェノチアジン－３－イリデン）モルホリン－４－イウムヨージド（１０）
粗物質４（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、Ｉ_２（８１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、続いてモルホリン（４７μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間、アルゴン雰囲気下において攪拌し、シリカゲルカラム上で精製した。酢酸エチルでの溶出により、緑色固体として１０を得た：収量５ｍｇ（７％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒ_ｆ０．４３（酢酸エチル）；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ０．８６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４－１．４０ （ｍ， ２８Ｈ）， １．７６－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ），
３．４３－３．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９２－３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１－７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ，
１Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ） 及び ８．１３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ）；^１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １４．１， ２２．７， ２９．３， ２９．４， ２９．５， ２９．６， ２９．７， ３０．１， ３０．９， ３１．９， ３２．１， ４８．９， ５２．３， ６６．６，
１０７．７， １１３．７， １２１．２， １３０．９， １３７．６， １３７．９， １３９．７， １３９．８， １４０．１， １５３．９ 及び １５７．９；質量スペクトル （ＥＳＩ）， ｍ／ｚ ６０６．４１１３ （Ｍ）^＋ （Ｃ_３７Ｈ_５６Ｎ_３Ｏ_２Ｓは、ｍ／ｚ ６０６．４０９３を要する）。

【0130】

実施例１１：

【化15】

２－ヘプタデシル－７－（モルホリン－１－イル）－３Ｈ－フェノチアジン－３－オン（１１）
１０（５８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の３．５ｍＬのＴＨＦ－Ｈ_２Ｏ（６：１）濃緑色溶液に、ＫＯＨ（１１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２分間室温で、混合物が緑色から赤色に変化するまで攪拌した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラム上で精製した。１：４酢酸エチル－ヘキサンでの溶出により、褐色を帯びた固体として１１を得た：収量７ｍｇ（１４％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒ_ｆ０．７５（酢酸エチル－ヘキサン３：２）；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ０．８６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２１－１．３８ （ｍ， ２８Ｈ）， １．６９－１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ２．９９－３．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８６－３
．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ６．８９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ，１Ｈ， Ｊ ＝ １０ Ｈｚ） 及び ７．７４ （ｓ， １Ｈ）；質量スペクトル （ＥＳＩ）， ｍ／ｚ ５３７．３５１８ （Ｍ＋Ｈ）^＋ （Ｃ_３３Ｈ_４９Ｎ_２Ｏ_２Ｓは、ｍ／ｚ ５３７．３５１５を要する）。

【0131】

実施例１２：

【化16】

Ｎ－（４，７－ビス（モルホリノ）－２－ヘプタデシル－３Ｈ－フェノチアジン－３－イリデン）－Ｎ－モルホリニウムヨージド（１２）
４（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に溶解させた。ヨウ素（０．３７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加し、暗所で１５分間反応させた。その後、モルホリン（０．２０ｍｌ（０．２０ｇ）、２．２８ｍｍｏｌ）を滴下して、４時間反応させた。生成物をジクロロメタン中に溶解し、溶液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（２０×３ｃｍ）上でクロマトグラフィーにより精製した。１：１酢酸エチル／メタノールでの溶出により、Ｎ－（４，７－ビス（モルホリノ）－２－ヘプタデシル－３Ｈ－フェノチアジン－３－イリデン）－Ｎ－モルホリニウムヨージド（１２）を青紫色固体として得た：収量０．１０ｇ（２７％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒ_ｆ０．４８（１：１酢酸エチル／メタノール）；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） （５００ ＭＨｚ） δ ０．８５ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）， １．２３ （ｓ， ３０Ｈ）， １．７０
（ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ３．１８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ）， ３．２７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ）， ３．７８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ）， ３．８８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ）， ３．９３ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ）， ３．９８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ）， ６．５１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ） 及び ７．６９ （ｓ， ２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） （１２５ ＭＨｚ） δ １４．２４， ２２．８０， ２９．４６， ２９．５６， ２９．８１， ３０．４４， ３１．３８， ３２．０３， ４２．９８， ４９．５７， ５２．３９， ５２．８１， ６２．９８，
６６．８２， ６６．９２， １０１．９７， １０７．２１， １１４．２９， １２７．５８， １３４．５３， １３６．２９， １３６．６９， １３７．３２， １３８．８４， １５５．５６， １５６．９５ 及び １５７．０４；質量スペクトル （ＡＰＣＩ）， ｍ／ｚ （Ｍ＋２Ｈ）^＋６９３．４７９９ （Ｃ_４１Ｈ_６５Ｎ_４Ｏ_３Ｓは、６９３．４７７７を要する）；紫外／可視スペクトル λ_ｍａｘ ５８９．９ ｎｍ （ジクロロメタン中）， λ_ｍａｘ５７５．０ ｎｍ （メタノール中）。

【0132】

実施例１３：

【化17】

４，７－ビス（モルホリノ）－２－ヘプタデシル－３Ｈ－フェノチアジン－３－オン（１３）
１２（０．１０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（６：１）の混合物中に溶解させた。固体ＫＯＨ（０．００８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間攪拌した。反応混合物の色が青紫色からチョコレート色に変化したらすぐに、反応物を水でクエンチした。生成物を酢酸エチル中で抽出し、ブラインで洗浄して乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（２０×１ｃｍ）上でクロマトグラフィーにより精製した。４：１ヘキサン／酢酸エチルでの溶出により、４，７－ビス（モルホリノ）－２－ヘプタデシル－３Ｈ－フェノチアジン－３－オン（１３）をチョコレート色固体として得た：収量０．０１ｇ（２０％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒ_ｆ０．３７（酢酸エチル）；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） （５００ ＭＨｚ） δ ０．８７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）， １．２５ （ｓ， ３０Ｈ）， １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ２．９９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ）， ３．３７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝
４ Ｈｚ）， ３．８７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ）， ３．９５ （ｔ，
３Ｈ， Ｊ ＝ ４．２５ Ｈｚ）， ６．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ） 及び ７．５７ （ｓ， １Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） （１２５ ＭＨｚ） δ １４．２７， ２２．８４， ２９．５１， ２９．６２， ２９．８５， ３０．５９， ３２．０７， ５１．８３， ５２．７２， ６６．７８， ６７．１４， １１４．６５， １１５．４３， １１９．８３， １２２．９８， １３３．９３， １３４．１９， １３５．１１， １３７．５５， １４１．１０， １５４．３７， １５６．０１ 及び １８２．３８；質量スペクトル （ＡＰＣＩ）， ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）^＋６２２．４０３３ （Ｃ_３７Ｈ_５６Ｎ_３Ｏ_３Ｓは、６２２．４０４２を要する）；紫外／可視スペクトル λ_ｍａｘ ４７４．９ ｎｍ （ジクロロメタン中）， λ_ｍａｘ４７５．０ ｎｍ （メタノール中）。

【0133】

実施例１４：

【化18】

Ｎ－（７－（アゼチジノ）－２－ヘプタデシル－３Ｈ－フェノチアジン－３－イリデン）－Ｎ－アゼチジニウムヨージド（１４）
アゼチジン塩酸塩（０．２１ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）をメタノール中に溶解させた。それに炭酸ナトリウムを、溶液が塩基性になるまで添加した（ｐＨ試験紙により試験した）。残留した過剰の炭酸ナトリウムを、デカンテーションによりアゼチジン溶液から分離した。このアゼチジンのメタノール溶液、反応に直接使用した。４（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に溶解させた。ヨウ素（０．３７ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加し、暗所で１５分間反応させた。その後、アゼチジン（メタノール中に溶解させた）を滴下して、４時間反応させた。生成物をジクロロメタン中に溶解し、溶液を減圧下で
濃縮した。粗生成物のＮ－（７－（アゼチジノ）－２－ヘプタデシル－３Ｈ－フェノチアジン－３－イリデン）－Ｎ－アゼチジニウムヨージド（１４）を濁った緑色固体として得た。質量スペクトル （ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）， ｍ／ｚ （Ｍ^＋） ５４６．９５７ （Ｃ_３５Ｈ_５２Ｎ_３Ｓは、５４６．３８７６を要する）。

【0134】

実施例１５：

【化19】

７－（アゼチジノ）－２－ヘプタデシル－３Ｈ－フェノチアジン－３－オン（１５）
１４（０．０６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（６：１）の混合物中に溶解させた。固体ＫＯＨ（０．００６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間攪拌した。反応混合物の色が緑色から赤色に変化したらすぐに、反応物を水でクエンチした。生成物を酢酸エチル中で抽出し、ブラインで洗浄して乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。粗生成物の７－（アゼチジノ）－２－ヘプタデシル－３Ｈ－フェノチアジン－３－オン（１５）を淡赤色固体として得た。質量スペクトル （ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）， ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）^＋５０７．９５２ （Ｃ_３２Ｈ_４７Ｎ_２ＯＳは、５０７．３３３１を要する）。

【0135】

実施例１６：
（１－ブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（２．３０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させた。反応媒体を－７８℃まで冷却し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（５．８１ｍｌ（５．２２ｇ）、５．８１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で３時間攪拌した。その後、混合物を－７８℃まで冷却し、２（１．９０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を事前に溶解した無水テトラヒドロフランを添加した。反応混合物を０℃で１８時間攪拌した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄して乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（２０×３ｃｍ）上でクロマトグラフィーにより精製した。４：１ヘキサン／ジクロロメタンでの溶出により、黄色固体として純粋な生成物を得た：収量１．３０ｇ（６２％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒ_ｆ０．６６（９：１ヘキサン／ジクロロメタン）；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） （５００ ＭＨｚ） δ １．０３ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．５７ （ｓ， １１Ｈ）， ２．４２ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝
７ Ｈｚ）， ５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２
Ｈｚ）， ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ） 及び ７．６３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）；^１３Ｃ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ_３） （１２５ ＭＨｚ） δ １３．６０， ２２．８３， ２７．８８， ３０．３８， ８１．５３， １２５．７５， １２６．１９， １２６．３３， １２６．７０， １２７．０７， １２７．２３， １２７．７４， １２７．８１， １２９．７２， １３１．８８， １３３．２３， １３６．２９， １３８．２７， １３８．５１ 及び １５２．０７；質量スペクトル （ＡＰＣＩ）， ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）^＋３６８．１６８０ （Ｃ_２２Ｈ_２６ＮＯ_２Ｓは、３６８．１６８４を要する）。

【0136】

前ステップからの生成物（１．９０ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を７：３エタノール／ジクロロメタン中に溶解させて、アルゴンガス下で２０分間パージした。パラジウム炭素（０．１１ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間４０ｐｓｉの圧力下でパラ水素化装置中において反応させた。反応の完了時、メタノールを溶媒として使用し、セライトパッドに通して濾過することにより生成物を触媒から分離した。次いで、生成物溶液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（２０×３ｃｍ）上でクロマトグラフィーにより精
製した。４：１ヘキサン／ジクロロメタンでの溶出により、２－ペンチル－１０Ｈ－フェノチアジン－１０－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６）を無色の油として得た：収量１．７０ｇ（８７％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒ_ｆ０．６２（９：１ヘキサン／ジクロロメタン）；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ） （５００ ＭＨｚ） δ ０．７６ （ｓ， ３Ｈ）， １．１６ （ｓ， ４Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）， １．４５ （ｓ，
２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３
（ｓ， １Ｈ） 及び ７．３８ （ｓ， １Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ）
（１２５ ＭＨｚ） δ １４．６１， ２３．４９， ２８．５８， ３２．１４，
３２．３９， ３６．３７， ８２．８５， １２７．０９， １２７．４６， １２８．００， １２８．２６， １２８．３１， １２９．９４， １３３．５１， １３９．７０， １３９．９０， １４２．７８ 及び １５３．６４；質量スペクトル （ＡＰＣＩ）， ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）^＋３７０．１８４２ （Ｃ_２２Ｈ_２８ＮＯ_２Ｓは、３７０．１８４１を要する）。

【0137】

実施例１７：
１６（１．７０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン中に溶解させた。トリフルオロ酢酸（２．８１ｍｌ（４．１８ｇ）、３６．８０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。生成物を重炭酸ナトリウムと混合し、ジクロロメタンで抽出して乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、次いで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（２０×３ｃｍ）上でクロマトグラフィーにより精製した。９：１ヘキサン／酢酸エチルでの溶出により、２－ペンチル－１０Ｈ－フェノチアジン（１７）を白色固体として得た：収量１３ｍｇ（１％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒ_ｆ０．８８（１：１ヘキサン／酢酸エチル）；質量スペクトル （ＡＰＣＩ）， ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）^＋２７０．１３１５ （Ｃ_１７Ｈ_２０ＮＳは、２７０．１３１６を要する）。

【0138】

実施例１８：

【化20】

Ｎ－（７－（ジメチルアミノ）－２－ペンチル－３Ｈ－フェノチアジン－３－イリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヨージド（１８）
１７（０．１８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に溶解させた。ヨウ素（０．５４ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、暗所で１５分間反応させた。その後、ジメチルアミン（１．７ｍｌ（１．１３ｇ）、３．３４ｍｍｏｌ）を滴下して、４時間反応させた。生成物をジクロロメタン中に溶解し、溶液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（２０×３ｃｍ）上でクロマトグラフィーにより精製した。１：１メタノール／アセトニトリルでの溶出により、Ｎ－（７－（ジメチルアミノ）－２－ペンチル－３Ｈ－フェノチアジン－３－イリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヨージド（１８）を緑色固体として得た：収量０．０４ｇ（２５％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒ_ｆ０．２３（アセトニトリル）；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） （５００ ＭＨｚ） δ ０．８５ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， １．３３ （ｓ， ４Ｈ）， １．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｄ， ９Ｈ， Ｊ ＝ ６４．５ Ｈｚ）， ７．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ４９．５ Ｈｚ） 及び ８．６７ （ｓ， １Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） （１２５ ＭＨｚ） δ １３．９５， ２２．３８， ２９．７４， ３１．５３， ３３．８９， ３４．８２， ４４．６４， １０６．９３，
１１１．０８， １１９．９２， １３１．５５， １３５．２７， １３６．７９，
１３７．０３， １３７．１９， １３８．４０， １３８．７５， １５３．８０ 及び １５７．８０；質量スペクトル （ＡＰＣＩ）， ｍ／ｚ （Ｍ＋２Ｈ）^＋３５６．２１７０ （Ｃ_２１Ｈ_３０Ｎ_３Ｓは、３５６．２１６０を要する）；紫外／可視スペクトル λ_ｍａｘ ６６５．０ ｎｍ （ジクロロメタン中）， λ_ｍａｘ６６５．０ ｎｍ （メタノール中）。

【0139】

実施例１９：

【化21】

７－（ジメチルアミノ）－２－ペンチル－３Ｈ－フェノチアジン－３－オン（１９）
１８（０．６５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（６：１）の混合物中に溶解させた。固体ＫＯＨ（０．１０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を加熱して、反応混合物の色が緑色から赤色に変化するまで攪拌した。反応物を水でクエンチした。生成物を酢酸エチル中で抽出し、ブラインで洗浄して乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（２０×１ｃｍ）上でクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチルでの溶出により、７－（ジメチルアミノ）－２－ペンチル－３Ｈ－フェノチアジン－３－オン（１９）を赤色固体として得た：収量０．０２ｇ（５％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒ_ｆ０．１６（４：１ヘキサン／酢酸エチル）；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） （４００ ＭＨｚ） δ ０．９１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， １．３７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ，
２Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ２．８７ （ｓ， ４Ｈ）， ６．７１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ）， ６．８８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ），
６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １０ Ｈｚ） 及び ７．７０ （ｓ， １Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） （１００ ＭＨｚ）
δ １４．１８， ２２．６９， ２９．７９， ３１．５９， ３１．９９， ４４．０２， １１２．８３， １１９．２７， １２３．３２， １３３．９８， １３４．５６， １３５．４５， １３６．３９， １３９．７１， １４３．２９， １５５．８３ 及び １８２．４４；質量スペクトル （ＡＰＣＩ）， ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）^＋３２７．１５３４ （Ｃ_１９Ｈ_２３Ｎ_２ＯＳは、３２７．１５３１を要する）；紫外／可視スペクトル λ_ｍａｘ ５４５．０ ｎｍ （ジクロロメタン中）， λ_ｍａｘ５７０．０ ｎｍ （メタノール中）。

【0140】

実施例２０：
（１－デシル）トリフェニルホスホニウムブロミド（０．７９ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させた。反応媒体を－７８℃まで冷却し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．６４ｍｌ（１．４７ｇ）、１．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で３時間攪拌した。その後、混合物を－７８℃まで冷却し、２（０．５３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を事前に溶解した無水テトラヒドロフランを添加した。反応混合物を０℃で１８時間攪拌した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄して乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（２０×１ｃｍ）上でクロマトグラフィーにより精製した。４：１ヘキサン／ジクロロメタンでの溶出により、黄色固体として純粋な生成物を得た：収量０．１４ｇ（２０％）；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） （４００ ＭＨｚ） δ ０．９３ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， １．３１ （ｓ， １３Ｈ）， １．５３ （ｓ， １０Ｈ）， ２．３８ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ）， ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ７．３５ （ｄ，
１Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ） 及び ７．５７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）；^１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） （１００ ＭＨｚ） δ １４．２６， ２２．８４， ２７．３６， ２８．３２， ２９．４８，
２９．７３， ２９．７８， ２９．９３， ３０．０７， ３２．０７， ８２．１０， １２６．１４， １２６．６４， １２７．３６， １２７．５４， １２７．８１， １２７．９０， １２９．９９， １３０．０２， １３０．０６， １３２．３４， １３４．０１， １３６．７９， １３８．６５， １３８．９２ 及び １５２．５９；質量スペクトル （ＡＰＣＩ）， ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）^＋４５２．２６１７ （Ｃ_２８Ｈ_３８ＮＯ_２Ｓは、４５２．２６２３を要する）。

【0141】

前ステップからの純粋な生成物（０．８５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を７：３エタノール／ジクロロメタン中に溶解させて、アルゴンガス下で２０分間パージした。パラジウム炭素（０．０４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、２時間４０ｐｓｉの圧力下でパラ水素化装置中において行った。反応の完了時、メタノールを溶媒として使用し、セライトパッドに通して濾過することにより生成物を触媒から分離した。次いで、生成物溶液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（２０×１ｃｍ）上でクロマトグラフィーにより精製した。４：１ヘキサン／ジクロロメタンでの溶出により、２－ウンデシル－１０Ｈ－フェノチアジン－１０－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０）を無色の油として得た：収量０．５４ｇ（８０％）；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） （５００ ＭＨｚ）
δ ０．９７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）， １．３５ （ｓ， １６Ｈ）， １．５６ （ｓ， ８Ｈ）， １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｔ，
２Ｈ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．０２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ７．１６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．２８ （ｄ， ２Ｈ，
Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ７．３７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ７．４４
（ｓ， １Ｈ） 及び ７．６０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）；^１３Ｃ
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） （１２５ ＭＨｚ） δ １４．１２， ２２．６９， ２８．１７， ２９．２８， ２９．３４， ２９．５１， ２９．５７， ２９．６４，
２９．６７， ３１．４９， ３１．９２， ３５．５８， ８１．７０， １２５．８８， １２６．２７， １２６．９９， １２７．０６， １２７．１１， １２７．１９， １２７．３６， １２８．７９， １３２．４６， １３８．６５， １３８．８６， １４１．６７ 及び １５２．４１；質量スペクトル （ＡＰＣＩ）， ｍ／ｚ
（Ｍ＋Ｈ）^＋４５４．２７７２ （Ｃ_２８Ｈ_４０ＮＯ_２Ｓは、４５４．２７８０を要する）。

【0142】

実施例２１：
２０（０．８２ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン中に溶解させた。トリフルオロ酢酸（１．１０ｍｌ（１．６３ｇ）、１４．４８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。生成物を重炭酸ナトリウムと混合し、ジクロロメタンで抽出して乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、次いで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（２０×１ｃｍ）上でクロマトグラフィーにより精製した。９：１ヘキサン／酢酸エチルでの溶出により、２－ウンデシル－１０Ｈ－フェノチアジン（２１）を白色固体として得た：収量０．１３ｇ（１００％）；質量スペクトル （ＡＰＣＩ）， ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）^＋３５４．２２５２ （Ｃ_２３Ｈ_３２ＮＳは、３５４．２２５５を要する）。

【0143】

実施例２２：

【化22】

Ｎ－（７－（ジメチルアミノ）－２－ウンデシル－３Ｈ－フェノチアジン－３－イリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヨージド（２２）
２１（１．４０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に溶解させた。ヨウ素（３．２０ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ）を添加し、暗所で１５分間反応させた。その後、ジメチルアミン（１０．１０ｍｌ（６．７０ｇ）、２０．３０ｍｍｏｌ）を滴下して、４時間反応させた。生成物をジクロロメタン中に溶解し、溶液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（２０×３ｃｍ）上でクロマトグラフィーにより精製した。メタノールでの溶出により、Ｎ－（７－（ジメチルアミノ）－２－ウンデシル－３Ｈ－フェノチアジン－３－イリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヨージド（２２）を緑色固体として得た：収量０．１０ｇ（２５％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒ_ｆ０．０７（メタノール）；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） （５００ ＭＨｚ） δ ０．８８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）， １．２６ （ｓ， １８Ｈ）， １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ３．３５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ
＝ １２．５ Ｈｚ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ），
７．８７ （ｓ， １Ｈ） 及び ７．９７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １０ Ｈｚ）；^１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） （１２５ ＭＨｚ） δ １４．２５， ２２．７９， ２９．４５， ２９．５９， ２９．６８， ２９．７１， ２９．７３， ３０．２６， ３２．０１， ３４．２８， ４２．５７， ４４．８８， １０６．８８，
１１１．２５， １１９．９５， １３２．００， １３５．７４， １３７．１２，
１３７．３０， １３７．４９， １３８．７１， １３８．８９， １５４．２１ 及び １５８．２３；質量スペクトル （ＡＰＣＩ）， ｍ／ｚ （Ｍ＋２Ｈ）^＋４４０．３０８７ （Ｃ_２７Ｈ_４２Ｎ_３Ｓは、４４０．３０９９を要する）；紫外／可視スペクトル λ_ｍａｘ ６６９．９ ｎｍ （ジクロロメタン中）， λ_ｍａｘ６６５．０ ｎｍ （メタノール中）。

【0144】

実施例２３：

【化23】

７－（ジメチルアミノ）－２－ウンデシル－３Ｈ－フェノチアジン－３－オン（２３）
２２（０．０８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（６：１）の混合物中に溶解させた。固体ＫＯＨ（０．０１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間攪拌すると、色が緑色から赤色に変化した。反応物を水でクエンチした。生成物を酢酸エチル中で抽出し、ブラインで洗浄して乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（２０×１ｃｍ）上でクロマトグラフィーにより精製した。４：１ヘキサン／酢酸エチルでの溶出により、７－（ジメチルアミノ）－２－ウンデシル－３Ｈ－フェノチアジン－３－オン（２３）を赤色固体として得た：収量０．００７ｇ（１３％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒ_ｆ０．８５（酢酸エチル）；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） （５００ ＭＨｚ） δ ０．８７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， １．２６ （ｓ， １８Ｈ）， １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ２．８６ （ｓ， ５Ｈ）， ６．７２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ）， ６．８８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ）， ６．９２
（ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ） 及び ７．７０ （ｓ， １Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） （１２５ ＭＨｚ） δ １４．２６， ２２．８４， ２９．４９， ２９．６３， ２９．７２， ２９．８０，
３０．１１， ３１．６４， ３２．０８， ４４．０１， ４４．０５， １１２．８２， １１９．２４， １１９．２７， １２３．３５， １３３．９７， １３４．
５７， １３５．４７， １３６．４２， １３９．７５， １４３．２８， １５５．８４ 及び １８２．４５；質量スペクトル （ＡＰＣＩ）， ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）^＋４１１．２４６３ （Ｃ_２５Ｈ_３５Ｎ_２ＯＳは、４１１．２４７０を要する）；紫外／可視スペクトル λ_ｍａｘ ５５４．９ ｎｍ （ジクロロメタン中）， λ_ｍａｘ５６５．０ ｎｍ （メタノール中）。

【0145】

実施例２４：
（１－デシル）トリフェニルホスホニウムブロミド（０．７９ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させた。反応媒体を－７８℃まで冷却し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．６４ｍｌ（１．４７ｇ）、１．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で３時間攪拌した。その後、混合物を－７８℃まで冷却し、２（０．５３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を事前に溶解した無水テトラヒドロフランを添加した。反応混合物を０℃で１８時間攪拌した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄して乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（２０×１ｃｍ）上でクロマトグラフィーにより精製した。４：１ヘキサン／ジクロロメタンでの溶出により、（Ｅ）－２－（ウンデカ－１－エニル）－１０Ｈ－フェノチアジン－１０－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４）を黄色固体として得た：収量０．１４ｇ（２０％）；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） （４００ ＭＨｚ） δ ０．９３ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， １．３１ （ｓ， １３Ｈ）， １．５３
（ｓ， １０Ｈ）， ２．３８ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ）， ７．１３
（ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ７．３５
（ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ） 及び ７．５７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）；^１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） （１００ ＭＨｚ） δ １４．２６， ２２．８４， ２７．３６， ２８．３２， ２９．４８， ２９．７３， ２９．７８， ２９．９３， ３０．０７， ３２．０７，
８２．１０， １２６．１４， １２６．６４， １２７．３６， １２７．５４， １２７．８１， １２７．９０， １２９．９９， １３０．０２， １３０．０６， １３２．３４， １３４．０１， １３６．７９， １３８．６５， １３８．９２ 及び １５２．５９；質量スペクトル （ＡＰＣＩ）， ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）^＋４５２．２６１７ （Ｃ_２８Ｈ_３８ＮＯ_２Ｓは、４５２．２６２３を要する）。

【0146】

実施例２５：
２４（０．６５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン中に溶解させた。トリフルオロ酢酸（０．８８ｍｌ（１．３１ｇ）、１１．６０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。生成物を重炭酸ナトリウムと混合し、ジクロロメタンで抽出して乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、次いで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（２０×１ｃｍ）上でクロマトグラフィーにより精製した。９：１ヘキサン／酢酸エチルでの溶出により、（Ｅ）－２－（ウンデカ－１－エニル）－１０Ｈ－フェノチアジン（２５）を白色固体として得た：収量０．２１ｇ（１００％）。

【0147】

実施例２６：

【化24】

Ｎ－（７－（ジメチルアミノ）－（Ｅ）－２－（ウンデカ－１－エニル）－３Ｈ－フェノチアジン－３－イリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヨージド（２６）
２５（０．４５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に溶解させた。ヨウ素（１
．１０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を添加し、暗所で１５分間反応させた。その後、ジメチルアミン（３．３０ｍｌ（２．２１ｇ）、６．５０ｍｍｏｌ）を滴下して、４時間反応させた。生成物をジクロロメタン中に溶解し、溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物のＮ－（７－（ジメチルアミノ）－（Ｅ）－２－（ウンデカ－１－エニル）－３Ｈ－フェノチアジン－３－イリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヨージド（２６）を緑色固体として得た。質量スペクトル （ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）， ｍ／ｚ （Ｍ^＋） ４３６．６９６ （Ｃ_２７Ｈ_３８Ｎ_３Ｓは、４３６．２７８１を要する）。

【0148】

実施例２７：

【化25】

７－（ジメチルアミノ）－（Ｅ）－２－（ウンデカ－１－エニル）－３Ｈ－フェノチアジン－３－オン（２７）
２６（０．１９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（６：１）の混合物中に溶解させた。固体ＫＯＨ（０．０２５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間攪拌すると、色が緑色から赤色に変化した。反応物を水でクエンチした。生成物を酢酸エチル中で抽出し、ブラインで洗浄して乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。粗生成物の７－（ジメチルアミノ）－（Ｅ）－２－（ウンデカ－１－エニル）－３Ｈ－フェノチアジン－３－オン（２７）を赤色固体として得た。質量スペクトル （ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）， ｍ／ｚ （Ｍ^＋） ４０８．７３６ （Ｃ_２５Ｈ_３２Ｎ_２ＯＳは、４０８．２２３５を要する）。

【0149】

実施例２８～３２：
以下の表１に示す実施例２８～３２を、本質的に本明細書に記載される合成手法により、かつ／または当該技術分野において周知の手法を使用することにより調製する。

【表1】

【0150】

実施例３３：

【化26】

７－（ブチル（ペンタデシル）アミノ）－３Ｈ－フェノチアジン－３－オン（３３）
２－（２，４－ジニトロフェニル）チオ）－５－メトキシアニリン（３４）：２．００ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）の２－アミノ－６－メトキシベンゾチアゾールを４０ｍｌの水中に懸濁させ、９．３０ｇ（１６７ｍｍｏｌ）の固体ＫＯＨを添加した。懸濁液を１２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、２．２５ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）の２，４－ジニトロクロロベンゼンを含むエタノール（３０ｍＬ）－ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）の混合物の溶液に、氷水槽中で滴下した。反応混合物を室温でさらに３時間攪拌した。沈殿物を濾過し、水－エタノール（１：１、ｖ／ｖ）で洗浄して乾燥し、橙色固体として３４を得た：収量２．９０ｇ（８１％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒ_ｆ０．７（３：７酢酸エチル－ヘキサン）；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３） δ ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ６
．８５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．９７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ７．００－７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ） 及び ９．１２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ） ；^１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ５５．９， １１１．０， １１７．５， １２０．４， １２０．６， １２１．６， １２７．１， １２８．６， １４３．３， １４４．４， １４４．６， １４５．８ 及び １５３．０；質量スペクトル （ＡＰＣＩ）， ｍ／ｚ ３２２．０４９９ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋（Ｃ_１３Ｈ_１２Ｎ_３Ｏ_５Ｓは、ｍ／ｚ ３２２．０４９８を要する）。

【0151】

Ｎ－（２－（（２，４－ジニトロフェニル）チオ）－５－メトキシフェニル）アセトアミド（３５）：２．９０ｇ（９．０３ｍｍｏｌ）の３４の１０ｍＬの無水ＤＭＦ溶液に、３．６６ｍＬ（２．７４ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の無水トリエチルアミン、続いて４．３０ｍＬ（４．６４ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）の無水酢酸を添加した。反応混合物を１２時間室温で攪拌し、氷冷水に注ぐことによりクエンチした。水層を、２５ｍＬの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（８×４ｃｍ）上で精製した。３：７酢酸エチル－ヘキサンでの溶出により、鮮黄色固体として３５を得た：収量２．９５ｇ（９０％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒ_ｆ０．５７（３：７酢酸エチル－ヘキサン）；^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９９ （ｄ，
１Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．１８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．２３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ７．６６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．３２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ）， ８．８８ （ｄ， １Ｈ，
Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ） 及び ９．４３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ２２．８， ５５．６， １１７．７， １２０．５， １２１．０， １２３．８， １２７．５， １２８．１， １２９．２， １３３．７， １４４．０５， １４４．０７， １４５．６， １５７．２ 及び １６８．７；質量スペクトル （ＡＰＣＩ）， ｍ／ｚ ３６４．０６０９ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋（Ｃ_１５Ｈ_１４Ｎ_３Ｏ_６Ｓは、ｍ／ｚ ３６４．０６０３を要する）。

【0152】

３－メトキシ－７－ニトロ－１０Ｈ－フェノチアジン（３６）：２．９５ｇ（８．１３ｍｍｏｌ）の３５の２０ｍＬのアセトン攪拌溶液に、還流下で０．９１ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）のＫＯＨを少量ずつ添加した。反応混合物を還流下でさらに３時間保持して、氷冷水中に注いだ。水層を、２５ｍＬの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（８×２ｃｍ）上で精製した。１：１酢酸エチル－ヘキサンでの溶出により、紫色固体として３６を得た：収量２．００ｇ（９０％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒ_ｆ０．４３（３：７酢酸エチル－ヘキサン）；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３） δ ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ６．５７－６．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．８１－７．８４ （ｍ， １Ｈ） 及び ８．４７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３） δ ５５．０， １１１．７， １１３．０， １１３．３， １１６．１， １１７．０， １１７．２， １２１．６， １２４．２， １３２．４， １４１．５， １４８．３ 及び １５６．６；質量スペクトル （ＡＰＣＩ）， ｍ／ｚ ２７５．０４８８ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋（Ｃ_１３Ｈ_１１Ｎ_２Ｏ_３Ｓは、ｍ／ｚ ２７５．０４９０を要する）。

【0153】

３－メトキシ－７－ニトロ－１０Ｈ－フェノチアジン－１０－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７）：１．４２ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）の３６の２０ｍＬの無水ＤＭＦ溶液に、０℃で０．５５ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）の６０％ＮａＨを添加した。反応混合物を０℃でさらに１５分間攪拌し、２．４０ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、３０ｍＬの水でクエンチした。水層を、２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（８×４ｃｍ）上で精製した。３：７酢酸エチル－ヘキサンでの溶出により、鮮黄色固体として３７を得た：収量１．６６ｇ（８６％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒ_ｆ０．５４（３：７酢酸エチル－ヘキサン）；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３） δ １．５４ （ｓ， ９Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ７．０１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ７．４７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ７．８４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．２０ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， Ｊ ＝
２．６ Ｈｚ） 及び ８．２４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）；^１３Ｃ
ＮＭＲ （ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３） δ ２９．２， ５７．１， ８４．３， １１３．３， １１５．６， １２３．７， １２４．１， １２９．８， １３０．０， １３２．３， １３３．１， １３５．３， １４６．９， １４７．１， １５３．２ 及び １５９．９；質量スペクトル （ＡＰＣＩ）， ｍ／ｚ ３７４．０９３２ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋（Ｃ_１８Ｈ_１９Ｎ_２Ｏ_５Ｓは、ｍ／ｚ ３７４．０９３６を要する）。

【0154】

３－アミノ－７－メトキシ－１０Ｈ－フェノチアジン－１０－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８）：０．４２ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の３７の１０ｍＬのエタノール懸濁液に、１０ｍｇの１０％Ｐｄ活性炭を添加した。反応混合物を室温で水素雰囲気（２５ｐｓｉ）下において一晩攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（３８）をさらに精製することなく次の反応に使用した。

【0155】

３－（ペンタデシルアミノ）－７－メトキシ－１０Ｈ－フェノチアジン－１０－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９）：２．１１ｇ（７．２５ｍｍｏｌ）の１－ブロモペンタデカンの３ｍＬのアセトニトリルを、０．５０ｇ（約１．４５ｍｍｏｌ）の粗化合物３８を含む２ｍＬのアセトニトリルと１．５５ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）のＮａ_２ＣＯ_３との混合物に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で封止し、８０℃で約３日間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、シリカゲルカラム上で精製した。１：９酢酸エチル－ヘキサンでの溶出により、淡黄色固体として化合物３９を得た：収量０．１４ｇ（９％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒ_ｆ０．３１（１：９酢酸エチル－ヘキサン）^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ０．８７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．６
Ｈｚ）， １．２５ （ ｂｒ ｓ， ２４Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．５２－１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ６．４５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ）， ６．５０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ６．７６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ７．２４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ） 及び ７．３６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）；^１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １４．２， ２２．８， ２７．２， ２８．２０， ２８．２７， ２８．３１， ２８．４， ２９．４６， ２９．５， ２９．６９， ２９．７０， ２９．７５， ２９．８， ３２．０， ４４．２， ５５．７， ８１．４， １０９．８， １１１．６５， １１１．７， １１２．８， １２７．６， １２７．８， １２８．７， １３２．５， １３２．７， １３３．３， １４６．７， １５３．３ 及び １５７．３；質量スペクトル （ＡＰＣＩ）， ｍ／ｚ ５５５．３６２９ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋（Ｃ_３３Ｈ_５１Ｎ_２Ｏ_３Ｓは、ｍ／ｚ ５５５．３６２０を要する）。

【0156】

３－（ブチルペンタデシルアミノ）－７－メトキシ－１０Ｈ－フェノチアジン－１０－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０）：０．１１ｍＬ（０．１４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）
の１－ブロモブタンを、９０．０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の化合物３９を含む２ｍＬのアセトニトリルと０．１７ｇ（１．６０ｍｍｏｌ）のＮａ_２ＣＯ_３との混合物に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で封止し、８０℃で約３０時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。

【0157】

７－（ブチルペンタデシルアミノ）－３Ｈ－フェノチアジン－３－オン（３３）。０．４８ｍＬ（０．４８ｍｍｏｌ）の１Ｍ ＢＢｒ_３のＣＨ_２Ｃｌ_２を、１００ｍｇ（約０．１６ｍｍｏｌ）の粗化合物４０の２ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、－７８℃で滴下した。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌し、１０ｍＬの水でクエンチした。生成物を、１０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して減圧下で濃縮した。得られた紫色固体をシリカゲルカラム（７×２ｃｍ）上で精製した。３：７酢酸エチル－ヘキサンでの溶出により、紫色固体として３３を得た：収量２０ｍｇ（２５％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒ_ｆ０．５０（１：４酢酸エチル－ヘキサン）；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ０．８８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．００ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．２６－１．４３ （ｍ， ２６Ｈ）， １．６２－１．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３６－３．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．５５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９－６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ） 及び ７．６８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）；^１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １４．３， ２２．８， ２７．１， ２７．５， ２９．５０， ２９．５３， ２９．６， ２９．７， ２９．７７， ２９．７９， ２９．８１， ２９．８３， ３２．１， ５１．５， １０４．８， １１３．３， １１８．７， １２８．７， １３１．０， １３２．４， １３４．９，
１３６．０， １３９．６， １４０．０， １５０．０ 及び １８２．４；質量スペクトル （ＡＰＣＩ）， ｍ／ｚ ４９５．３３３０ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋（Ｃ_３１Ｈ_４７Ｎ_２ＯＳは、ｍ／ｚ ４９５．３３３１を要する）。

【0158】

生物学的実施例１：生化学的かつ生物学的評価
細胞株及び培養条件
ヒトミトコンドリア病細胞株のフリードライヒ失調症リンパ球（ＧＭ１５８５０）を、Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓ（Ｃａｍｄｅｎ，ＮＪ）から入手した。リンパ球をＲＰＭＩ－１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）中で、１５％ウシ胎児血清、２ｍＭのグルタミン（ＨｙＣｌｏｎｅ，Ｓｏｕｔｈ Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）及び１％ペニシリン－ストレプトマイシン抗生物質補充物（Ｃｅｌｌｇｒｏ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）と共に培養した。細胞を隔日で継代し、それらを対数期増殖で維持して、５～１０×１０^５細胞／ｍＬの公称濃度で保持した。ＣｏＱ_１０欠損リンパ球細胞株（ＧＭ１７９３２）をＣｏｒｉｅｌｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓから入手した。ミトコンドリア呼吸鎖内で機能するメチレンブルー類似体を同定するための栄養感受性スクリーニング戦略を使用し、ガラクトース含有培地中でＣｏＱ_１０欠損またはＦＲＤＡリンパ球を増殖させることにより、解糖ではなく、主に酸化的リン酸化によってエネルギーを産生させた。^１～４リンパ球をＲＰＭＩ１６４０グルコース不含培地（Ｇｉｂｃｏ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）中で、２５ｍＭのガラクトース、２ｍＭのグルタミン及び１％ペニシリン－ストレプトマイシン、ならびに１０％透析ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（＜０．５μｇ／ｍＬ）（Ｇｅｍｉｎｉ Ｂｉｏ－Ｐｒｏｄｕｃｔ、ウェストサクラメント、カリフォルニア州）を補充して培養した。

【0159】

細胞傷害性アッセイ
メチレンブルー類似体の細胞傷害性及びミトコンドリア呼吸鎖内で機能するそれらの能
力についてのメチレンブルー類似体の評価を、調製した化合物をＦＲＤＡリンパ球と共に２４または４８時間インキュベートすることにより実施した。ガラクトースを唯一の糖源としてその中でＦＲＤＡ細胞を培養することで栄養感受性スクリーニング戦略を使用することにより、、哺乳動物細胞に、ミトコンドリア酸化的リン酸化（ＯＸＰＨＯＳ）に依存させてそれらのＡＴＰを産生させ；それらはまた、グルコース培地中で増殖した細胞よりも、ミトコンドリア呼吸鎖阻害剤に対する感受性が高くなる。メチレンブルー類似体を、２色の蛍光アッセイ、すなわち、Ｌｉｖｅ／Ｄｅａｄ（登録商標）Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ／Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を用いた同時染色を使用して、ＦＲＤＡリンパ球における類似体の細胞傷害性について試験した。このアッセイを使用して、細胞生存能の２つの認知されているパラメータ、すなわち、細胞内エステラーゼ活性及び原形質完全性を測定する。膜不透過性ＤＮＡ色素のエチジウムホモダイマー－１（ＥｔｈＤ－１）を使用して、原形質膜完全性が破壊された死細胞を同定した。膜透過性色素のカルセイン－ＡＭを使用して、生細胞を標識した。この色素は、細胞内に浸透して細胞質エステラーゼにより代謝されて、生細胞内で保持される、蛍光性であるが膜不透過性のプローブになる。１ｍＬのＦＲＤＡリンパ球細胞（５×１０^５細胞）を、２４ウェルプレートのグルコース不含培地（ガラクトース２５ｍＭ）中に播種し、試験化合物で処理して、３７℃で２４時間または４８時間、空気中に５％ＣＯ_２を含有する加湿雰囲気中でインキュベートした。細胞を３００×ｇで３分間の遠心分離により収集し、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄した。細胞を、２５ｍＭのガラクトースを含有するリン酸緩衝生理食塩水中に再懸濁させた。細胞懸濁液を０．１μＭのカルセインＡＭ及び０．２μＭのＥｔｈＤ－１で染色し、暗所において３７℃で１５分間インキュベートした。細胞を３００×ｇで３分間の遠心分離により収集し、次いで、ＰＢＳで洗浄した。試料をフローサイトメトリー（Ｃ６ Ａｃｃｕｒｉ，ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）により、４８８ｎｍの励起レーザーならびにＦＬ１－Ｈチャンネル５３０±１５ｎｍ発光フィルター及びＦＬ２－Ｈチャンネル５８５±１５ｎｍを使用して直ちに分析した。各分析では、１０，０００イベントを記録し、Ｃ６ Ａｃｃｕｒｉソフトウェア（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して分析した。

【0160】

活性酸素種の抑制
メチレンブルー類似体が、グルタチオンの枯渇により誘導されたＲＯＳを抑制する能力をＦＲＤＡリンパ球細胞で評価した。細胞内ＲＯＳレベルを、非蛍光色素の２’，７’－ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート（ＤＣＦＨ－ＤＡ）からの高蛍光生成物２’，７’－ジクロロフルオレセイン（ＤＣＦ）のＲＯＳ誘導形成に基づいて測定した。簡潔に述べると、１ｍＬのＦＲＤＡリンパ球（５×１０^５細胞）を２４ウェルプレートに播種し、試験化合物で処理して、３７℃で１６時間、空気中に５％ＣＯ_２を含有する加湿雰囲気中でインキュベートした。細胞を５ｍＭのマレイン酸ジエチル（ＤＥＭ）で８０分間処理して、３００×ｇで３分間の遠心分離により収集し、次いで、リン酸緩衝生理食塩水（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で洗浄した。細胞を、２０ｍＭのグルコースを含有するＰＢＳ中に再懸濁させて、３７℃で暗所において２５分間、１０μＭのＤＣＦＨ－ＤＡと共にインキュベートした。細胞を３００×ｇで３分間の遠心分離により収集し、次いで、ＰＢＳで洗浄した。試料をフローサイトメトリー（Ｃ６ Ａｃｃｕｒｉ，ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）により、４８８ｎｍの励起レーザー及びＦＬ１－Ｈチャンネル５３０±１５ｎｍ発光フィルターを使用して直ちに分析した。ＲＯＳ、主に過酸化物の生成をＤＣＦＨ酸化の結果として検出した。各分析では、細胞残屑を電子的に除外した後に１０，０００イベントを記録した。得られた結果は、実験を２回反復して実行し、独立して３回繰り返し実行することにより検証した。結果を、ＦＲＤＡ処理対照と比較して中央蛍光強度のパーセンテージとして表した。

【0161】

ミトコンドリア膜電位（Δψ_ｍ）の保存
試験化合物が、ミトコンドリア内膜電位（Δψ_ｍ）を脱分極化または維持する能力を、
ＪＣ－１プローブを使用して評価した。ＪＣ－１は、ミトコンドリア中で電位依存的蓄積を示すカチオン性色素である。ＪＣ－１は二重染料であり、これはＪ凝集体（赤色蛍光）による高膜電位及びＪモノマー（緑色蛍光）による低膜電位を同定し得る。Δψ_ｍが崩壊すると、試薬（ＪＣ－１）は、もはやミトコンドリア内部に蓄積することはなく；その代わりに、緑色の蛍光を発するモノマー形態で細胞サイトゾル全体に拡散する。ＪＣ－１を使用するミトコンドリア脱分極の検出を、以前に記載されたように（Ａｒｃｅ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０，５１８８）フローサイトメトリーにより行った。簡潔に述べると、ＦＲＤＡリンパ球細胞（５×１０^５細胞）を試験化合物で、またはそれなしで１６時間前処理した。細胞を３７℃で暗所において２０分間、１μＭのＪＣ－１と共にインキュベートした。細胞を３００×ｇで３分間の遠心分離により収集し、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄した。細胞を、２０ｍＭのグルコースを補充したリン酸緩衝生理食塩水中に再懸濁させ、ＦＡＣＳ（Ｃ６ Ａｃｃｕｒｉ，ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）により、４８８ｎｍの励起レーザーならびにＦＬ１－Ｈチャンネル５３０±１５ｎｍ発光フィルター及びＦＬ２－Ｈチャンネル５８５±１５ｎｍを使用して直ちに分析した。各分析では、１０，０００イベントを記録し、Ｃ６ Ａｃｃｕｒｉソフトウェア（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して分析した。ＦＣＣＰ（カルボニルシアニドｐ－トリフルオロメトキシフェニルヒドラゾン）というミトコンドリア脱共役剤を使用して陰性対照を作製した。

【0162】

細胞ＡＴＰレベル
ミトコンドリア呼吸鎖内で機能し、ＡＴＰを増加させるメチレンブルー類似体を同定するための栄養感受性スクリーニング戦略を、以前に記載されたように（Ｋｈｄｏｕｒ ｅｔ ａｌ．（２０１３）ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．４，７２４）使用した。細胞内ＡＴＰレベルをグルコース不含培地中で測定した。細胞をガラクトース含有培地上で増殖させ、酸化的リン酸化によるＡＴＰ産生を最大化したので、それらはグルコース培地上で増殖した細胞よりも、ミトコンドリア呼吸鎖阻害剤に対する感受性が高くなる。ピリミジノール類似体でこれまでに見出してきたような、培養細胞中で確実にＡＴＰレベルを増加させるこれらのいずれの化合物も同定されることはなかったが、さらなる研究のために検討されている類似体にはＡＴＰ産生を有意に低下させたものは全くなく、それによってミトコンドリア毒素が回避されたことが検証された。簡潔に述べると、ＦＲＤＡリンパ球（２×１０^５細胞／ｍＬ）を、ガラクトースを補充したグルコース不含培地中に播種し（２４ウェルプレート中に１ｍＬ）、試験化合物を用いて２５０、３００、２５００及び５０００ｎＭの最終濃度で処理して、次いで、３７℃で２４時間または４８時間、空気中に５％ＣＯ_２を含有する加湿雰囲気中でインキュベートした。ウェルを混合し、各ウェルの細胞を９６ウェルマイクロタイター黒壁細胞培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）に移した（１００μＬ）。総細胞内ＡＴＰレベルを、ルミネーター（Ｃｌａｒｉｔｙ（商標）発光マイクロプレートリーダー）中で、ＡＴＰ Ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（ＶｉａＬｉｇｈｔ－Ｐｌｕｓ ＡＴＰモニタリング試薬キット、Ｌｏｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を製造業者のプロトコールに従って使用して測定した。総ＡＴＰレベルを未処理対照のパーセンテージとして表した。

【0163】

細胞保護
調製した化合物により付与された細胞保護をＦＲＤＡリンパ球中で、２色の蛍光アッセイ、すなわち、Ｌｉｖｅ／Ｄｅａｄ（登録商標）Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ／Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を用いた同時染色を使用して決定した。１ｍＬのＦＲＤＡリンパ球細胞（５×１０^５細胞）を、２４ウェルプレートのグルコース不含培地（ガラクトース２５ｍＭ）に播種し、試験化合物で処理して、３７℃で４時間インキュベートした。細胞を５０ｎＭのロテノンで処理して、３７℃で２４時間または４８時間、空気中に５％ＣＯ_２を含有する加湿雰囲気中でインキュベートした。細胞
を３００×ｇで３分間の遠心分離により収集し、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄した。細胞を、２５ｍＭのガラクトースを含有するリン酸緩衝生理食塩水中に再懸濁させた。細胞懸濁液を０．１μＭのカルセインＡＭ及び０．２μＭのＥｔｈＤ－１で染色し、暗所において３７℃で１５分間インキュベートした。細胞を３００×ｇで３分間の遠心分離により収集し、次いで、ＰＢＳで洗浄した。試料をフローサイトメトリー（Ｃ６ Ａｃｃｕｒｉ，ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）により、４８８ｎｍの励起レーザーならびにＦＬ１－Ｈチャンネル５３０±１５ｎｍ発光フィルター及びＦＬ２－Ｈチャンネル５８５±１５ｎｍを使用して直ちに分析した。各分析では、１０，０００イベントを記録し、Ｃ６ Ａｃｃｕｒｉソフトウェア（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して分析した。

【0164】

ＮＡＤＨオキシダーゼ活性
呼吸鎖内における複合体Ｉ、ＩＩＩ及びＩＶの活性に対するメチレンブルー類似体の効果を、以前に記載されているように、それらの各基質（ＮＡＤＨ）の酸化中にウシ心臓ミトコンドリアを使用して評価した。簡潔に述べると、ウシ心臓ミトコンドリアの小規模調製物を以前に記載されたように（Ｓｍｉｔｈ，Ａ．Ｌ（１９６７），Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１０，８１）調製した。ウシ心臓亜ミトコンドリア粒子（ＳＭＰ）を、Ｍａｔｓｕｎｏ－Ｙａｇｉによって記載されているように調製し、０．２５Ｍのスクロース及び１０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．４を含有する緩衝液中に－８０℃で保存した（Ｍａｔｓｕｎｏ－Ｙａｇｉ，Ａ．；Ｈａｔｅｆｉ，Ｙ．Ｊ．（１９８５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０，１１４２４）。ＳＭＰを０．５ｍｇ／ｍＬに希釈した。ミトコンドリア複合体Ｉ、ＩＩＩ、及びＩＶ活性を３０Ｃでアッセイし、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ ＤＵ－５３０（３４０ｎｍ、ε＝６．２２ｍＭ^－１ ｃｍ^－１）を使用して分光光度法によりモニターした。ＮＡＤＨオキシダーゼ活性を、２．５ｍＬの総体積中において５ｍＭのＭｇＣｌ_２を含有する５０ｍＭのＨｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ７．５中で判定した。最終ミトコンドリアタンパク質濃度は、３０μｇ／ｍＬであった。ＮＡＤＨ酸化の初速度を記録したものの直線部分から算出した。

【0165】

ＮＡＤＨ：ユビキノン酸化還元酵素活性（複合体Ｉ活性）
ＮＡＤＨ－Ｑ酸化還元酵素活性の阻害を、以前に記載されたものと同じ実験条件を使用して判定した。ＳＭＰ（３０μｇ／ｍＬ）を３０℃で５分間、試験化合物と共に、０．２５Ｍのスクロース、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、２μＭのアンチマイシンＡ及び２ｍＭのＫＣＮを含有する１ｍＬの５０ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ７．４中においてインキュベートした。７５μＭのＮＡＤＨ及び１５μＭのコエンザイムＱ１の添加により、反応を開始させた。ＮＡＤＨ吸光度の低下により測定した酵素活性を３４０ｎｍでモニターした。

【0166】

インビトロＳＩＲＴ３脱アセチル化活性
ミトコンドリア生体エネルギー学及びサーチュイン活性化に対する改変したメチレンブルー類似体の効果についてさらなる特徴付けを測定する。ミトコンドリアＮＡＤ^＋／ＮＡＤＨ比は、サーチュイン活性化の重要な因子である。したがって、ＮＡＤ^＋／ＮＡＤＨ比の調節は、Ｓｉｒｔ３阻害の結果としてＦＲＤＡで見られるミトコンドリア呼吸の障害（高アセチル化）を回復させるための有望な戦略であるように思われる。ウシ心臓亜ミトコンドリア粒子（ＳＭＰ）における複合体Ｉ活性は、発光性アセチル化ｓｉｒｔ３ペプチド基質（Ｃｈｅｍｉｌｕｍ ｄｅ Ｌｙｓ ＨＤＡＣ／ＳＩＲＴ Ｋｉｔ）及びＮＡＤＨを使用すると、組換えＳＩＲＴ３（ｒＳＩＲＴ３）活性と連動していた。補基質のＮＡＤ^＋を、ロテノンの存在下及び不在下においてＮＡＤＨの酸化により生成した。

【0167】

フラタキシンタンパク質発現（ウェスタンブロット）
不死化した正常及びＦＲＤＡリンパ球細胞株を、５００，０００細胞／ｍＬ（５ｍＬ）でＴ－２５フラスコ中に播種した。培養物を試験化合物で処理し、２４時間インキュベー
トした。細胞を遠心分離により採取して生理食塩水緩衝液で洗浄し、次いで、２００μＬの溶解緩衝液（１％ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、０．１％ＳＤＳ、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（５０Ｍｍ）ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．５％デオキシコール酸ナトリウム、０．１ｍＭのＥＤＴＡ）を使用して、プロテアーゼ阻害剤（プロテアーゼカクテル阻害剤（Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ）及び１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオリド（Ｓｉｇｍａ）を用いて溶解し、氷上で３０分間、定期的に混合しながらインキュベートした。これらの試料から、２０，０００×ｇで１０分間、４℃での遠心分離により不溶性材料を除去した。総タンパク質濃度をＢＣＡキット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）により測定した。ＮｕＰＡＧＥ ＬＤＳ試料緩衝液（４Ｘ）及びＮｕＰＡＧＥ還元剤（１０Ｘ）を溶解物に添加し、それらを９５℃で５分間変性させて、次いで、等量の溶解物（３０ｍｇ）を免疫ブロット法に使用した。試料を、製造業者の推奨に従って４％～１２％ＳＤＳ－ポリアクリルアミドＢｉｓ－Ｔｒｉｓゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）上で分解し、次いで、タンパク質をニトロセルロース膜に転写した。非特異的結合を阻害するためにＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋ－ＴＢＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で１時間ブロッキングした後、ブロットを抗フラタキシンモノクローナル抗体（５μｇ／ｍＬ）（１８Ａ５ＤＢ１）（Ｎｏｖｅｘ（登録商標））（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて一晩４℃でインキュベートし、ＦＲＤＡ及び正常リンパ球における内因性フラタキシンを検出した。ＴＢＳＴでの５分、３回洗浄した後、ブロットを西洋ワサビペルオキシダーゼ結合二次抗ウサギ抗体ＩｇＧ（Ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋ－ＴＢＳ中で１：１０，０００、Ｓｉｇｍａ）と共に室温で１時間インキュベートした。ブロットを５分間、ＴＢＳＴで３回洗浄し、脱イオンＨ_２Ｏですすいで、増強化学発光（ＥＣＬ）（ＢｉｏＲａｄ Ｃｈｅｍｉ－Ｄｏｃ）を用いて、Ｗｅｓｔ Ｐｉｃｏ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を使用して発現させた。

【0168】

本明細書に記載される実施例及び実施形態は、単に例示を目的とするものであり、それらを考慮した様々な修正または変更が当業者に示唆されることになり、本出願の趣旨及び範囲内ならびに添付の特許請求の範囲内に組み込まれるべきであると理解される。本明細書で引用された全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のために参照によって本明細書に組み込まれる。

【0169】

本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項目１）
式：

【化27】

（式中、
Ｙは、＝Ｏまたは＝Ｎ^＋Ｒ^４Ｒ^５Ｘ^－であり、式中、Ｘ^－は対イオンであり；
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルキニル、－ＯＲ^７、－ＳＲ^７、または－Ｎ（Ｒ^７）_２であり、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＯＲ^８、－ＮＲ^８ _２、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮＲ^８ _２、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される１～４つの置換基で場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、１つ以上のＲ^９で場合により置換され；
各Ｒ^７は、独立して水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、またはハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり；
各Ｒ^８は、独立して水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、アリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、または複素環（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、１つ以上のＲ^９で場合により置換され；
各Ｒ^９は、独立してハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルアミノ、またはジＣ_１～Ｃ_６アルキルアミノであり；
Ｒ^２は、－Ｎ（Ｒ^１２）_２であり、Ｒ^１２基は、それらが結合している窒素と共に、１つ以上のＲ^９で場合により置換された複素環を形成し；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルキニル、または－ＯＲ^７であり、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＯＲ^８、－ＮＲ^８ _２、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮＲ^８ _２、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される１～４つの置換基で場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、Ｒ^９で場合により置換され；
Ｒ^４及びＲ^５は、それらが結合している前記窒素と共に、１つ以上のＲ^９で場合により置換された複素環を形成し；
各Ｒ^６は、水素、Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルキニル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、－ＯＲ^１０、または－Ｎ（Ｒ^１１）_２であり、各アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＯＲ^８、－ＮＲ^８ _２、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮＲ^８ _２、Ｒ^９で場合により置換されたＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｒ^９で場合により置換されたＣ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、Ｒ^９で場合により置換されたアリール、Ｒ^９で場合により置換されたヘテロアリール、及びＲ^９で場合により置換された複素環から選択される１～４つの置換基で場合により置換され；
Ｒ^１０は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、アリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、または複素環（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、Ｒ^９で場合により置換され；
各Ｒ^１１は、独立して水素、Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルケニル、またはＣ_２～Ｃ_２０アルキニルである）
の化合物。
（項目２）
Ｒ^１が、水素、場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキル、場合により置換されたＣ_２～Ｃ_２０アルケニル、場合により置換されたＣ_２～Ｃ_２０アルキニル、または－ＯＲ^７である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ^１が水素である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ^１が、場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキルである、項目２に記載の化合物。（項目５）
Ｒ^１が、－ＯＲ^８、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキルであり、各シクロアルキル、シク
ロアルケニル、及びアリールが、Ｒ^９で場合により置換される、項目４に記載の化合物。（項目６）
Ｒ^１が、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ^９で場合により置換される、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ^１が－ＯＲ^７であり、Ｒ^７がＣ_１～Ｃ_６アルキルである、項目２に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ^２が、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼパニル、またはジアゼパニルであり、各々が１つ以上のＲ^９で場合により置換される、項目１～７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ^２が、１つ以上のＲ^９で場合により置換されたピペリジニルである、項目１～７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ^２が非置換ピペリジニルである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ^２が、１つ以上のＲ^９で場合により置換されたモルホリニルである、項目１～７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ^２が非置換モルホリニルである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ^３が、水素、場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキル、または－ＯＲ^７である、項目１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ^３が水素である、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ^３が、場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキルである、項目１３に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ^３が、－ＯＲ^８、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ^９で場合により置換される、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ^３が、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ^９で場合により置換される、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ^３が、非置換Ｃ_１～Ｃ_２０アルキルである、項目１６に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ^３が、－ＯＲ^８、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ_５～Ｃ_２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ^９で場合により置換される、項目１５に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ^３が、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ_５～Ｃ_２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ^９で場合により置換される、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ^３が、非置換Ｃ_５～Ｃ_２０アルキルである、項目１９に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ^３が、－ＯＲ^８、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ_７～Ｃ_２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ^９で場合により置換される、項目１５に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ^３が、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ_７～Ｃ_２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ^９で場合により置換される、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ^３が、非置換Ｃ_７～Ｃ_２０アルキルである、項目２２に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ^３が、－ＯＲ^８、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ_１０～Ｃ_２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ^９で場合により置換される、項目１５に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ^３が、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ_１０～Ｃ_２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ^９で場合により置換される、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ^３が、非置換Ｃ_１０～Ｃ_２０アルキルである、項目２５に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ^３がヘプタデシルである、項目１５に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ^３が－ＯＲ^７であり、Ｒ^７がＣ_１～Ｃ_６アルキルである、項目１３に記載の化合物。（項目３０）
Ｙが＝Ｏである、項目１～２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３１）
Ｙが＝Ｎ^＋Ｒ^４Ｒ^５Ｘ^－である、項目１～２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ^４が、場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキルである、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ^４が、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ^５が、場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキルである、項目３１に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ^５が、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ^４及びＲ^５が、それらが結合している窒素と共に、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼパニル、またはジアゼパニルを形成し、各々が１つ以上のＲ^９で場合により置換される、項目３１に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ^４及びＲ^５が、それらが結合している窒素と共に、１つ以上のＲ^９で場合により置換されたピペリジニルを形成する、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ^４及びＲ^５が、それらが結合している窒素と共に、非置換ピペリジニルを形成する、
項目３６に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ^４及びＲ^５が、それらが結合している窒素と共に、１つ以上のＲ^９で場合により置換されたモルホリニルを形成する、項目３６に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ^４及びＲ^５が、それらが結合している窒素と共に、非置換モルホリニルを形成する、項目３６に記載の化合物。
（項目４１）
Ｘ^－がハロゲンであるか、またはＸ^－がＩ^－である、項目３１～４０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ^６が、水素、場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキル、または－Ｎ（Ｒ^１１）_２である、項目１～４１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ^６が、水素または場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキルである、項目１～４１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ^６が水素である、項目４３に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ^６が、－ＯＲ^８、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ^９で場合により置換される、項目４３に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ^６が、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ^９で場合により置換される、項目４５に記載の化合物。
（項目４７）
Ｒ^６が、－Ｎ（Ｒ^１１）_２である、項目１～４１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４８）
各Ｒ^１１が、独立して水素またはＣ_１～Ｃ_２０アルキルである、項目４７に記載の化合物。
（項目４９）
各Ｒ^１１が、独立して水素またはＣ_１～Ｃ_６アルキルである、項目４７に記載の化合物。
（項目５０）
各Ｒ^１１が、独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルである、項目４７に記載の化合物。
（項目５１）
各Ｒ^１１が、独立してメチルである、項目４７に記載の化合物。
（項目５２）
Ｒ^６が－ＯＲ^１０であり、Ｒ^１０が、Ｒ^９で場合により置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルである、項目１～４１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５３）
Ｒ^６が－ＯＲ^１０であり、Ｒ^１０が、アリールまたはアリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり、各アリールがＲ^９で場合により置換される、項目１～４１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５４）

【化28-1】

【化28-2】

【化28-3】

である、項目１に記載の化合物。
（項目５５）
式：

【化29】

（式中、
Ｘ^－は、対イオンであり；
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルキニル、－ＯＲ^７、－ＳＲ^７、－ＮＨＲ^７、または－Ｎ（Ｒ^７）_２であり、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＯＲ^８、－ＮＲ^８ _２、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮＲ^８ _２、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される１～４つの置換基で場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、１つ以上のＲ^９で場合により置換され；
各Ｒ^７は、独立して水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、またはハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり；
各Ｒ^８は、独立して水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、アリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、または複素環（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、１つ以上のＲ^９で場合により置換され；
各Ｒ^９は、独立してハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルアミノ、またはジＣ_１～Ｃ_６アルキルアミノであり；
Ｒ^２及びＲ^６は、独立して－Ｎ（Ｒ^１１）_２であり；
各Ｒ^１１は、独立して水素、Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルケニル、またはＣ_２～Ｃ_２０アルキニルであり；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルキニル、または－ＯＲ^７であり、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＯＲ^８、－ＮＲ^８ _２、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮＲ^８ _２、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される１～４つの置換基で場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、Ｒ^９で場合により置換され；
Ｒ^４及びＲ^５は、独立してＣ_１～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルケニル、またはＣ_２
～Ｃ_２０アルキニルであり、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＯＲ^８、－ＮＲ^８ _２、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮＲ^８ _２、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される１～４つの置換基で場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、Ｒ^９で場合により置換され；
Ｒ^１０は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、アリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、または複素環（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、Ｒ^９で場合により置換され；
Ｒ^７は、水素または－Ｎ（Ｒ^１１）_２である）
の化合物。
（項目５６）
Ｒ^１が、水素、場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキル、場合により置換されたＣ_２～Ｃ_２０アルケニル、場合により置換されたＣ_２～Ｃ_２０アルキニル、または－ＯＲ^７である、項目５５に記載の化合物。
（項目５７）
Ｒ^１が水素である、項目５６に記載の化合物。
（項目５８）
Ｒ^１が、場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキルである、項目５６に記載の化合物。
（項目５９）
Ｒ^１が、－ＯＲ^８、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ^９で場合により置換される、項目５６に記載の化合物。
（項目６０）
Ｒ^１が、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ^９で場合により置換される、項目５６に記載の化合物。
（項目６１）
Ｒ^１が－ＯＲ^７であり、Ｒ^７がＣ_１～Ｃ_６アルキルである、項目５５に記載の化合物。（項目６２）
Ｒ^２が、－Ｎ（Ｒ^１１）_２であり、各Ｒ^１１が、独立してＣ_１～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルケニル、またはＣ_２～Ｃ_２０アルキニルである、項目５５～６１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６３）
Ｒ^２が、－Ｎ（Ｒ^１１）_２であり、各Ｒ^１１が、独立してＣ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２～Ｃ_６アルキニルである、項目５５～６１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６４）
Ｒ^２が、－Ｎ（Ｒ^１１）_２であり、各Ｒ^１１が、独立してＣ_１～Ｃ_２０アルキルである、項目５５～６１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６５）
各Ｒ^１１が、独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルである、項目６４に記載の化合物。
（項目６６）
Ｒ^２が、－Ｎ（ＣＨ_３）_２である、項目５５～６１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６７）
Ｒ^３が、水素、場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキル、または－ＯＲ^７である、
項目５５～６６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６８）
Ｒ^３が水素である、項目６７に記載の化合物。
（項目６９）
Ｒ^３が、場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキルである、項目６７に記載の化合物。
（項目７０）
Ｒ^３が、－ＯＲ^８、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ^９で場合により置換される、項目６７に記載の化合物。
（項目７１）
Ｒ^３が、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ^９で場合により置換される、項目６７に記載の化合物。
（項目７２）
Ｒ^３が、非置換Ｃ_１～Ｃ_２０アルキルである、項目６７に記載の化合物。
（項目７３）
Ｒ^３が、－ＯＲ^８、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ_５～Ｃ_２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ^９で場合により置換される、項目６７に記載の化合物。
（項目７４）
Ｒ^３が、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ_５～Ｃ_２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ^９で場合により置換される、項目６７に記載の化合物。
（項目７５）
Ｒ^３が、非置換Ｃ_５～Ｃ_２０アルキルである、項目６７に記載の化合物。
（項目７６）
Ｒ^３が、－ＯＲ^８、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ_７～Ｃ_２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ^９で場合により置換される、項目６７に記載の化合物。
（項目７７）
Ｒ^３が、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ_７～Ｃ_２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ^９で場合により置換される、項目６７に記載の化合物。
（項目７８）
Ｒ^３が、非置換Ｃ_７～Ｃ_２０アルキルである、項目６７に記載の化合物。
（項目７９）
Ｒ^３が、－ＯＲ^８、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ_１０～Ｃ_２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ^９で場合により置換される、項目６７に記載の化合物。
（項目８０）
Ｒ^３が、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ_１０～Ｃ_２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ^９で場合により置換される、項目６７に記載の化合物。
（項目８１）
Ｒ^３が、非置換Ｃ_１０～Ｃ_２０アルキルである、項目６７に記載の化合物。
（項目８２）
Ｒ^３がヘプタデシルである、項目６７に記載の化合物。
（項目８３）
Ｒ^３が－ＯＲ^７であり、Ｒ^７がＣ_１～Ｃ_６アルキルである、項目６７に記載の化合物。（項目８４）
Ｒ^６が、－Ｎ（Ｒ^１１）_２であり、各Ｒ^１１が、独立して水素またはＣ_１～Ｃ_２０アルキルである、項目５５～８３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８５）
各Ｒ^１１が、独立してＣ_１～Ｃ_２０アルキルである、項目８４に記載の化合物。
（項目８６）
各Ｒ^１１が、独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルである、項目８４に記載の化合物。
（項目８７）
Ｒ^６が、－Ｎ（ＣＨ_３）_２である、項目５５～８３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８８）
Ｒ^４が、場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキルである、項目５５～８７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８９）
Ｒ^４が、非置換Ｃ_１～Ｃ_２０アルキルである、項目８８に記載の化合物。
（項目９０）
Ｒ^４が、場合により置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルである、項目５５～８７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９１）
Ｒ^４が、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである、項目９０に記載の化合物。
（項目９２）
Ｒ^４がメチルである、項目５５～８７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９３）
Ｒ^５が、場合により置換されたＣ_１～Ｃ_２０アルキルである、項目５５～９２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９４）
Ｒ^５が、非置換Ｃ_１～Ｃ_２０アルキルである、項目９３に記載の化合物。
（項目９５）
Ｒ^５が、場合により置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルである、項目５５～９２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９６）
Ｒ^５が、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである、項目９５に記載の化合物。
（項目９７）
Ｒ^５がメチルである、項目５５～９２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９８）
Ｘ^－がハロゲンであるか、またはＸ^－がＩ^－である、項目５５～９７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９９）
Ｒ^７が水素である、項目５５～９８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１００）
Ｒ^７が、－Ｎ（ＣＨ_３）_２である、項目５５～９８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０１）

【化30】

である、項目５５に記載の化合物。
（項目１０２）

【化31-1】

【化31-2】

である、化合物。
（項目１０３）
項目１～１０２のいずれか１項に記載の化合物と、許容される担体、賦形剤及び／または希釈剤とを含む、医薬組成物。
（項目１０４）
ＡＴＰ産生の減少及び／または酸化ストレス及び／または脂質過酸化をもたらすミトコンドリア機能の低下と関連する疾患の処置方法または抑制方法であって、このような処置を必要とする対象に、有効量の項目１～１０２のいずれか１項に記載の１種以上の化合物を投与することを含む、前記方法。
（項目１０５）
前記疾患が、フリードライヒ失調症、レーベル遺伝性視神経症、カーンズ－セイヤー症候群、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群、リー症候群、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病及びパーキンソン病からなる群から選択される、項目１０４に記載の方法。
（項目１０６）
前記疾患が、フリードライヒ失調症である、項目１０４に記載の方法。
（項目１０７）
呼吸鎖障害を伴うミトコンドリアの処置方法または保護方法であって、このような処置を必要とする対象に、有効量の項目１～１０２のいずれか１項に記載の１種以上の化合物を投与することを含む、前記方法。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】