特開2022-141912直接的な鈴木カップリングによる６－アリール－４－アミノピコリネートおよび２－アリール－６－アミノピリミジン－４－カルボキシレートの合成
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022141912
(43)【公開日】2022-09-29
(54)【発明の名称】直接的な鈴木カップリングによる６－アリール－４－アミノピコリネートおよび２－アリール－６－アミノピリミジン－４－カルボキシレートの合成
(51)【国際特許分類】
C07D 239/42 20060101AFI20220921BHJP
【ＦＩ】
C07D239/42
【審査請求】有
【請求項の数】18
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022118930
(22)【出願日】2022-07-26
(62)【分割の表示】P 2018560490の分割
【原出願日】2017-05-19
(31)【優先権主張番号】62/338,562
(32)【優先日】2016-05-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/416,811
(32)【優先日】2016-11-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】501035309
【氏名又は名称】コルテバ アグリサイエンス エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100095360
【弁理士】
【氏名又は名称】片山 英二
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100139310
【弁理士】
【氏名又は名称】吉光 真紀
(72)【発明者】
【氏名】フィスク，ジェーソン エス．
(72)【発明者】
【氏名】リー，シャオヨン
(72)【発明者】
【氏名】ミュールフェルド，マーク
(72)【発明者】
【氏名】バウマン，ロベルト エス．
(72)【発明者】
【氏名】オッペンハイマー，ジョシアン
(72)【発明者】
【氏名】トゥ，シュー
(72)【発明者】
【氏名】ニッツ，マーク エー．
(72)【発明者】
【氏名】チャクラバーティ，リータム
(72)【発明者】
【氏名】ファイスト，ショーン ディー．
(72)【発明者】
【氏名】リンガー，ジェームス ダブリュー．
(72)【発明者】
【氏名】レング，ロナルド ビー．
(57)【要約】 （修正有）
【課題】６－アリール－４－アミノピコリネート及び２－アリール－６－アミノピリミジン－４－カルボキシレートの安価な製造方法を提供する。
【解決手段】改善された方法は直接的な鈴木カップリングステップを含み、これは、現行の化学プロセスの保護／脱保護ステップを排除し、したがって、様々な原材料、機器、およびサイクル時間を排除または低減し、また、粗ＡＰの使用、ＡＢＡ－ｄｉＭｅの使用、ならびにｐＨ、触媒濃度、溶媒組成、および／または作業手順の変更を含む他のプロセス条件を変更している。
【選択図】なし
【解決手段】改善された方法は直接的な鈴木カップリングステップを含み、これは、現行の化学プロセスの保護／脱保護ステップを排除し、したがって、様々な原材料、機器、およびサイクル時間を排除または低減し、また、粗ＡＰの使用、ＡＢＡ－ｄｉＭｅの使用、ならびにｐＨ、触媒濃度、溶媒組成、および／または作業手順の変更を含む他のプロセス条件を変更している。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式：
［式中、
Ｑは、Ｈ、Ｃｌ、Ｃ １～３ アルコキシ、Ｃ １～３ ハロアルコキシ、Ｃ ２～４ アルケニル、またはＣ ２～４ ハロアルケニルを表し、
Ｒは、Ｈ、非置換のＣ １～６ アルキル、シアノで置換されたＣ １～６ アルキル、または非置換のＣ ７ ～Ｃ １０ アリールアルキルを表し、
Ａｒは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール基を表す］の２－アリール－６－アミノピリミジンカルボキシレートを調製する方法であって、下記式
のアミノピリミジン（ＡＰ）および下記式
［式中、Ｒ ３ は、Ｈ、アルキル、または分枝鎖アルキルを表す］
のアリールボロン酸（ＡＢＡ）またはアリールボロン酸ジアルキルエステル（ＡＢＡ－ｄｉＭｅ）を、パラジウム触媒の存在下で直接的な鈴木カップリングによりカップリングすることを含み、前記触媒の濃度は前記アミノピリジンに対し０．２％～１．９％であり、前記直接的な鈴木カップリングのｐＨは７～１２であり、前記２－アリール－６－アミノピリミジンカルボキシレートの収率が少なくとも６０％である、前記方法。
【化1】
［式中、
Ｑは、Ｈ、Ｃｌ、Ｃ １～３ アルコキシ、Ｃ １～３ ハロアルコキシ、Ｃ ２～４ アルケニル、またはＣ ２～４ ハロアルケニルを表し、
Ｒは、Ｈ、非置換のＣ １～６ アルキル、シアノで置換されたＣ １～６ アルキル、または非置換のＣ ７ ～Ｃ １０ アリールアルキルを表し、
Ａｒは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール基を表す］の２－アリール－６－アミノピリミジンカルボキシレートを調製する方法であって、下記式
【化2】
のアミノピリミジン（ＡＰ）および下記式
【化3】
［式中、Ｒ ３ は、Ｈ、アルキル、または分枝鎖アルキルを表す］
のアリールボロン酸（ＡＢＡ）またはアリールボロン酸ジアルキルエステル（ＡＢＡ－ｄｉＭｅ）を、パラジウム触媒の存在下で直接的な鈴木カップリングによりカップリングすることを含み、前記触媒の濃度は前記アミノピリジンに対し０．２％～１．９％であり、前記直接的な鈴木カップリングのｐＨは７～１２であり、前記２－アリール－６－アミノピリミジンカルボキシレートの収率が少なくとも６０％である、前記方法。
【請求項2】
Ａｒが、
であり、
式中、
Ｗ １ が、ＨまたはＦを表し；
Ｗ ２ が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～３ ハロアルキル、Ｃ １～３ アルコキシ、またはＣ １～３ ハロアルコキシを表し、
Ｙが、ハロゲン、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、Ｃ １～３ アルコキシ、Ｃ １～３ ハロアルコキシ、－ＣＮ、または－ＮＯ ２ を表し、
Ｚが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～３ アルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ４ ハロアルキル、Ｃ １～３ ハロアルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルコキシ置換Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、または－ＮＲ １ Ｒ ２ を表し、Ｒ １ およびＲ ２ が、独立して、水素、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、またはＣ １ ～Ｃ ３ ハロアルキルである、あるいは
ＹとＺ、またはＺとＷ ２ が、一緒になって、５員の芳香族または非芳香族の炭素環式または複素環式の環である、請求項１に記載の方法。
【化4】
であり、
式中、
Ｗ １ が、ＨまたはＦを表し；
Ｗ ２ が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～３ ハロアルキル、Ｃ １～３ アルコキシ、またはＣ １～３ ハロアルコキシを表し、
Ｙが、ハロゲン、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、Ｃ １～３ アルコキシ、Ｃ １～３ ハロアルコキシ、－ＣＮ、または－ＮＯ ２ を表し、
Ｚが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～３ アルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ４ ハロアルキル、Ｃ １～３ ハロアルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルコキシ置換Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、または－ＮＲ １ Ｒ ２ を表し、Ｒ １ およびＲ ２ が、独立して、水素、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、またはＣ １ ～Ｃ ３ ハロアルキルである、あるいは
ＹとＺ、またはＺとＷ ２ が、一緒になって、５員の芳香族または非芳香族の炭素環式または複素環式の環である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記ＡＰが、メチル６－アミノ－２，５－ジクロロピリミジン－４－カルボキシレートまたはメチル６－アミノ－２－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－カルボキシレートである、請求項１または２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項4】
前記ＡＰが精製および／または単離せずに用いられる、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記ＡＢＡが、４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシ－フェニルボロン酸である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記ＡＢＡ－ｄｉＭｅが、ジメチル（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ボロネートである、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記パラジウム触媒がパラジウム（ＩＩ）触媒である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記パラジウム（ＩＩ）触媒が酢酸パラジウムＰｄ（ＯＡｃ）２である、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記触媒の濃度が０．４％～１．０％である、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
前記触媒の濃度が０．５％である、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記鈴木カップリング反応のｐＨが７～１０である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記鈴木カップリング反応のｐＨが８～１０である、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記ｐＨが、塩基および／またはＣＯ２の添加により調整される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記塩基はＫ２ＣＯ３を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記塩基が、前記直接的な鈴木カップリングの際に複数の部分に分けて添加される、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項16】
前記部分が、少なくとも２時間にわたって添加される、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記直接的な鈴木カップリングが、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、およびメタノールの混合物において実施される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記直接的な鈴木カップリングが、非水性系において実施される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、米国特許商標庁に２０１６年５月１９日および２０１６年１１月３日にそれ
ぞれ出願された仮出願第６２／３３８５６２号および同第６２／４１６８１１号に基づい
て優先権を主張する。それらの開示は、全て参照により本明細書に組み込まれる。
ぞれ出願された仮出願第６２／３３８５６２号および同第６２／４１６８１１号に基づい
て優先権を主張する。それらの開示は、全て参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
現行文献の手順から多数の反応ステップが低減され、様々な反応条件が変更されている
、６－アリール－４－アミノピコリネートおよび２－アリール－４－アミノピリミジン－
４－カルボキシレートの改善された合成方法が、本明細書に記載される。
、６－アリール－４－アミノピコリネートおよび２－アリール－４－アミノピリミジン－
４－カルボキシレートの改善された合成方法が、本明細書に記載される。
【背景技術】
【0003】
メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェ
ニル）ピコリネートなどの６－アリール－４－アミノピコリネート、およびベンジル４－
アミノ－３－クロロ－５－フルオロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフ
ェニル）ピコリネートなどの６－アリール－４－アミノ－５－フルオロピコリネートは、
Ｄｏｗ ＡｇｒｏＳｃｉｅｎｃｅｓ ＬＬＣによって最近開発および市販された高く評価
されている除草剤である。いくつかの６－アリール－４－アミノピコリネートおよび６－
アリール－４－アミノ－５－フルオロピコリネートの現行の合成は、鈴木カップリングに
よる分子の頭部および尾部のマルチステップカップリングプロセスを伴う。６－アリール
－４－アミノピコリネートの合成では、プロセスは、アリールボロン酸による高収率の鈴
木カップリングを可能にするため、典型的には４－アミノ－２－クロロピコリネートの保
護、例えば４－アミノ－２－クロロピコリネートのアセチル化を伴う。続く脱アセチル化
による脱保護が、所望の最終生成物をもたらす。このプロセスは、メチル４－アミノ－３
－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カ
ルボキシレートについて現行文献の反応スキームによって提示され、スキーム１に部分的
に示されている。
ニル）ピコリネートなどの６－アリール－４－アミノピコリネート、およびベンジル４－
アミノ－３－クロロ－５－フルオロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフ
ェニル）ピコリネートなどの６－アリール－４－アミノ－５－フルオロピコリネートは、
Ｄｏｗ ＡｇｒｏＳｃｉｅｎｃｅｓ ＬＬＣによって最近開発および市販された高く評価
されている除草剤である。いくつかの６－アリール－４－アミノピコリネートおよび６－
アリール－４－アミノ－５－フルオロピコリネートの現行の合成は、鈴木カップリングに
よる分子の頭部および尾部のマルチステップカップリングプロセスを伴う。６－アリール
－４－アミノピコリネートの合成では、プロセスは、アリールボロン酸による高収率の鈴
木カップリングを可能にするため、典型的には４－アミノ－２－クロロピコリネートの保
護、例えば４－アミノ－２－クロロピコリネートのアセチル化を伴う。続く脱アセチル化
による脱保護が、所望の最終生成物をもたらす。このプロセスは、メチル４－アミノ－３
－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カ
ルボキシレートについて現行文献の反応スキームによって提示され、スキーム１に部分的
に示されている。
【0004】
【化1】
トキシフェニル）ピコリネートの合成
【0005】
加えて、アミン基の保護を伴わない手順が、スキーム２に示されている鈴木カップリン
グ反応により４－アミノ－６－クロロピコリネートおよび６－アミノ－２－クロロピリミ
ジン－４－カルボキシレートから６－アリール－４－アミノピコリネートおよび２－アリ
ール－６－アミノピリミジン－４－カルボキシレートをそれぞれ調製するために使用され
ている。
グ反応により４－アミノ－６－クロロピコリネートおよび６－アミノ－２－クロロピリミ
ジン－４－カルボキシレートから６－アリール－４－アミノピコリネートおよび２－アリ
ール－６－アミノピリミジン－４－カルボキシレートをそれぞれ調製するために使用され
ている。
【0006】
【化2】
リミジン－４－カルボキシレートの合成
【0007】
スキーム１に示された反応順序では、反応ステップの数を低減すると、原材料、単位操
作、機器、およびサイクル時間の排除または低減によって化合物合成の費用が減少される
。スキーム２に示された反応では、鈴木カップリングステップに必要なパラジウム触媒の
量を低減すると、化合物合成の費用も減少される。例えば、４－アミノ－６－クロロピコ
リネートから６－アリール－４－アミノピコリネートおよび６－アミノ－２－クロロピリ
ミジン－４－カルボキシレートから２－アリール－６－アミノピリミジン－４－カルボキ
シレートを生成するのに使用される現行の鈴木カップリング反応条件は、６０％を超える
所望のカップリング生成物の収率が６０％を超えるためには、４％以上のパラジウム触媒
投入量を必要とする。パラジウムが高価であること、ならびにいくつかのパラジウム触媒
が鈴木カップリング反応および触媒再利用ステップの過程で必然的に失われるという事実
を考慮すると、６－アリール－４－アミノピコリネート、６－アリール－４－アミノ－５
－フルオロピコリネート、および２－アリール－６－アミノピリミジン－４－カルボキシ
レートを高収率で生成するのに必要なパラジウム触媒投入量を低減する改善された鈴木カ
ップリング反応条件は、これらの部類の分子を生成する費用を顕著に減少させる。
作、機器、およびサイクル時間の排除または低減によって化合物合成の費用が減少される
。スキーム２に示された反応では、鈴木カップリングステップに必要なパラジウム触媒の
量を低減すると、化合物合成の費用も減少される。例えば、４－アミノ－６－クロロピコ
リネートから６－アリール－４－アミノピコリネートおよび６－アミノ－２－クロロピリ
ミジン－４－カルボキシレートから２－アリール－６－アミノピリミジン－４－カルボキ
シレートを生成するのに使用される現行の鈴木カップリング反応条件は、６０％を超える
所望のカップリング生成物の収率が６０％を超えるためには、４％以上のパラジウム触媒
投入量を必要とする。パラジウムが高価であること、ならびにいくつかのパラジウム触媒
が鈴木カップリング反応および触媒再利用ステップの過程で必然的に失われるという事実
を考慮すると、６－アリール－４－アミノピコリネート、６－アリール－４－アミノ－５
－フルオロピコリネート、および２－アリール－６－アミノピリミジン－４－カルボキシ
レートを高収率で生成するのに必要なパラジウム触媒投入量を低減する改善された鈴木カ
ップリング反応条件は、これらの部類の分子を生成する費用を顕著に減少させる。
【発明の概要】
【0008】
メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェ
ニル）ピコリネートおよびベンジル４－アミノ－３－クロロ－５－フルオロ－６－（４－
クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピコリネートなどの、６－アリール－４
－アミノピコリネートの改善された合成方法が、本明細書に記載される。具体的には、４
％未満、例えば、約０．２５％～約３％、約０．２５％～約２．５％、約０．２５％～約
２．０％、約０．２５％～約１．５％、約０．２５％～約１．０％、または約０．２５％
～約０．５％のパラジウム触媒投入量によって、メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（
４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートお
よびベンジル４－アミノ－３－クロロ－５－フルオロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ
－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートなどの６－アリール－４－ア
ミノピコリネートを高収率（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または
８５％を超える）でもたらす、メチル４－アミノ－３，６－ジクロロピコリネートおよび
ベンジル４－アミノ－３，６－ジクロロ－５－フルオロピコリネートなどの非保護４－ア
ミノ－６－クロロピコリネートの直接的な鈴木カップリングを可能にする反応条件が、確
認された。いくつかの実施形態において、パラジウム触媒の濃度は約０．５％である。
ニル）ピコリネートおよびベンジル４－アミノ－３－クロロ－５－フルオロ－６－（４－
クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピコリネートなどの、６－アリール－４
－アミノピコリネートの改善された合成方法が、本明細書に記載される。具体的には、４
％未満、例えば、約０．２５％～約３％、約０．２５％～約２．５％、約０．２５％～約
２．０％、約０．２５％～約１．５％、約０．２５％～約１．０％、または約０．２５％
～約０．５％のパラジウム触媒投入量によって、メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（
４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートお
よびベンジル４－アミノ－３－クロロ－５－フルオロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ
－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートなどの６－アリール－４－ア
ミノピコリネートを高収率（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または
８５％を超える）でもたらす、メチル４－アミノ－３，６－ジクロロピコリネートおよび
ベンジル４－アミノ－３，６－ジクロロ－５－フルオロピコリネートなどの非保護４－ア
ミノ－６－クロロピコリネートの直接的な鈴木カップリングを可能にする反応条件が、確
認された。いくつかの実施形態において、パラジウム触媒の濃度は約０．５％である。
【0009】
６－アリール－４－アミノピコリネートの生成における他の改善には、（１）精製およ
び／または単離されていない粗４－アミノ－２－クロロピコリネートを使用すること、（
２）（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ボロン酸の代わりにジメチル
（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ボロネートを使用すること、なら
びに（３）ｐＨ、触媒濃度、溶媒組成および／または作業手順を変えることが含まれる。
び／または単離されていない粗４－アミノ－２－クロロピコリネートを使用すること、（
２）（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ボロン酸の代わりにジメチル
（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ボロネートを使用すること、なら
びに（３）ｐＨ、触媒濃度、溶媒組成および／または作業手順を変えることが含まれる。
【0010】
最終的に、約３％未満、約２．５％未満、約２％以下、約１．５％以下、約１％以下、
または約０．５％など、約３．５％未満などの約４％未満のパラジウム触媒投入量によっ
て、メチル６－アミノ－５－クロロ－２－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフ
ェニル）ピリミジン－４－カルボキシレートおよびメチル６－アミノ－２－（４－クロロ
－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－メトキシピリミジン－４－カルボキシレ
ートなどの２－アリール－６－アミノピリミジン－４－カルボキシレートを高収率（例え
ば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または８５％を超える）で生成する、非
保護６－アミノ－２－クロロピリミジン－４－カルボキシレートの直接的な鈴木カップリ
ングを可能にする反応条件が、確認された。
または約０．５％など、約３．５％未満などの約４％未満のパラジウム触媒投入量によっ
て、メチル６－アミノ－５－クロロ－２－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフ
ェニル）ピリミジン－４－カルボキシレートおよびメチル６－アミノ－２－（４－クロロ
－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－メトキシピリミジン－４－カルボキシレ
ートなどの２－アリール－６－アミノピリミジン－４－カルボキシレートを高収率（例え
ば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または８５％を超える）で生成する、非
保護６－アミノ－２－クロロピリミジン－４－カルボキシレートの直接的な鈴木カップリ
ングを可能にする反応条件が、確認された。
【0011】
いくつかの実施形態において、６－アリール－４－アミノピコリネートは、式Ｉ：
【0012】
【化3】
【0013】
［式中、
Ｑは、Ｈ、ハロゲン（例えば、ＦもしくはＣｌ）、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３
ハロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、またはＣ２～Ｃ４ハロアルケニルを表し、
Ｒは、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１～６アルキル）、アリール、またはアリールアルキ
ル（例えば、ベンジル）を表し、
Ｘは、Ｈを表し、
アリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール基を表す］
の１つ以上の化合物である。
Ｑは、Ｈ、ハロゲン（例えば、ＦもしくはＣｌ）、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３
ハロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、またはＣ２～Ｃ４ハロアルケニルを表し、
Ｒは、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１～６アルキル）、アリール、またはアリールアルキ
ル（例えば、ベンジル）を表し、
Ｘは、Ｈを表し、
アリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール基を表す］
の１つ以上の化合物である。
【0014】
いくつかの実施形態において、６－アリール－４－アミノピコリネートは、式ＩＩ：
【0015】
【化4】
【0016】
［式中、
Ｑは、Ｈ、ハロゲン（例えば、ＦもしくはＣｌ）、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３
ハロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、またはＣ２～Ｃ４ハロアルケニルを表し、
Ｒは、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１～６アルキル）またはアリールアルキル（例えば、
ベンジル）を表し、
Ｘは、ハロゲン（例えば、ＦもしくはＣｌ）、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ
、または－ＮＯ２を表し、
アリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール基を表す］
の１つ以上の化合物である。
Ｑは、Ｈ、ハロゲン（例えば、ＦもしくはＣｌ）、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３
ハロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、またはＣ２～Ｃ４ハロアルケニルを表し、
Ｒは、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１～６アルキル）またはアリールアルキル（例えば、
ベンジル）を表し、
Ｘは、ハロゲン（例えば、ＦもしくはＣｌ）、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ
、または－ＮＯ２を表し、
アリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール基を表す］
の１つ以上の化合物である。
【0017】
いくつかの実施形態において、式ＩおよびＩＩのアリールは、
【0018】
【化5】
【0019】
であり、式中、
Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～３アルキル、またはＣ１～３アルコキシを表し、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ
１～３ハロアルコキシ、－ＣＮ、または－ＮＯ２を表し、
Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキ
ル、Ｃ１～３ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、または－
ＮＲ１Ｒ２を表し、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはＣ
１～Ｃ３ハロアルキルである。
Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～３アルキル、またはＣ１～３アルコキシを表し、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ
１～３ハロアルコキシ、－ＣＮ、または－ＮＯ２を表し、
Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキ
ル、Ｃ１～３ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、または－
ＮＲ１Ｒ２を表し、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはＣ
１～Ｃ３ハロアルキルである。
【0020】
いくつかの実施形態において、式ＩおよびＩＩのアリールは、
【0021】
【化6】
【0022】
であり、式中、
Ｗ１は、ＨまたはＦを表し；
Ｗ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～３アルキル、またはＣ１～３アルコキシを表し、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ
１～３ハロアルコキシ、－ＣＮ、または－ＮＯ２を表し、
Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキ
ル、Ｃ１～３ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、または－
ＮＲ１Ｒ２を表し、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはＣ
１～Ｃ３ハロアルキルである、あるいは
ＹとＺ、またはＺとＷ２は、一緒になって、５員または６員の芳香族または非芳香族の
炭素環式または複素環式の環である。このアリールの特定の例は、参照により本明細書に
組み込まれる国際出願第２０１４／１５１００５号パンフレットおよび同第２０１４／１
５１００９号パンフレットにおいて見出すことができ、以下の例Ａ１～Ａ３６が含まれる
が、これらに限定されない。
Ｗ１は、ＨまたはＦを表し；
Ｗ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～３アルキル、またはＣ１～３アルコキシを表し、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ
１～３ハロアルコキシ、－ＣＮ、または－ＮＯ２を表し、
Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキ
ル、Ｃ１～３ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、または－
ＮＲ１Ｒ２を表し、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはＣ
１～Ｃ３ハロアルキルである、あるいは
ＹとＺ、またはＺとＷ２は、一緒になって、５員または６員の芳香族または非芳香族の
炭素環式または複素環式の環である。このアリールの特定の例は、参照により本明細書に
組み込まれる国際出願第２０１４／１５１００５号パンフレットおよび同第２０１４／１
５１００９号パンフレットにおいて見出すことができ、以下の例Ａ１～Ａ３６が含まれる
が、これらに限定されない。
【0023】
【化7】
【0024】
Ａ群に適している場合、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハ
ロアルキル、シクロプロピル、ハロシクロプロピル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４
ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコ
キシ、Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１～Ｃ４アル
キルアミノ、Ｃ２～Ｃ４ハロアルキルアミノ、ＯＨ、またはＣＮ；であり、
Ａ群に適している場合、Ｒ６、Ｒ６’、およびＲ６”は、独立して、水素、ハロゲン、
Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル、ハロシクロプロピル、
Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ１～Ｃ３
アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ３ハロアル
キルチオ、アミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノまたはＣ２～Ｃ４ハロアルキルアミノ、Ｏ
Ｈ、ＣＮ、またはＮＯ２；であり、
Ｒ７およびＲ７’は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハ
ロアルキル、シクロプロピル、ハロシクロプロピル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４
ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコ
キシ、Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１～Ｃ４アル
キルアミノ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルアミノ、またはフェニル；であり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６アルケニル
、Ｃ３～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ３～Ｃ６アルキニル、ホルミル、Ｃ１～Ｃ３アルキルカ
ルボニル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１
～Ｃ６アルキルカルバミル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６トリアルキルシ
リル、またはフェニルである。
ロアルキル、シクロプロピル、ハロシクロプロピル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４
ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコ
キシ、Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１～Ｃ４アル
キルアミノ、Ｃ２～Ｃ４ハロアルキルアミノ、ＯＨ、またはＣＮ；であり、
Ａ群に適している場合、Ｒ６、Ｒ６’、およびＲ６”は、独立して、水素、ハロゲン、
Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル、ハロシクロプロピル、
Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ１～Ｃ３
アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ３ハロアル
キルチオ、アミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノまたはＣ２～Ｃ４ハロアルキルアミノ、Ｏ
Ｈ、ＣＮ、またはＮＯ２；であり、
Ｒ７およびＲ７’は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハ
ロアルキル、シクロプロピル、ハロシクロプロピル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４
ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコ
キシ、Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１～Ｃ４アル
キルアミノ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルアミノ、またはフェニル；であり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６アルケニル
、Ｃ３～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ３～Ｃ６アルキニル、ホルミル、Ｃ１～Ｃ３アルキルカ
ルボニル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１
～Ｃ６アルキルカルバミル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６トリアルキルシ
リル、またはフェニルである。
【0025】
なお他の実施形態において、アリールは上記のように定義され、ここで、ＹとＺ、また
はＺとＷ２は一緒になって５員非芳香族複素環式の環を形成する。このアリールの特定の
例は、国際出願第２０１４／１５１００８号パンフレットにおいて見出すことができ、こ
れは参照により本明細書に組み込まれる。
はＺとＷ２は一緒になって５員非芳香族複素環式の環を形成する。このアリールの特定の
例は、国際出願第２０１４／１５１００８号パンフレットにおいて見出すことができ、こ
れは参照により本明細書に組み込まれる。
【0026】
いくつかの実施形態において、化合物は、アリール基が、４－クロロ－２－フルオロ－
３－メトキシフェニル、またはメチルエステルなどのそのエステルである、式Ｉの化合物
である。他の実施形態において、化合物は、Ｘがフッ素であり、アリール基が、４－クロ
ロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル、またはベンジルエステルなどのそのエステル
である、式ＩＩの化合物である。なお他の実施形態において、化合物は、Ｘがフッ素であ
り、アリール基が、７－フルオロインドール、またはメチルエステルなどのそのエステル
である、式ＩＩの化合物である。
３－メトキシフェニル、またはメチルエステルなどのそのエステルである、式Ｉの化合物
である。他の実施形態において、化合物は、Ｘがフッ素であり、アリール基が、４－クロ
ロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル、またはベンジルエステルなどのそのエステル
である、式ＩＩの化合物である。なお他の実施形態において、化合物は、Ｘがフッ素であ
り、アリール基が、７－フルオロインドール、またはメチルエステルなどのそのエステル
である、式ＩＩの化合物である。
【0027】
いくつかの実施形態において、２－アリール－４－アミノピリミジンは、式ＩＩＩ：
【0028】
【化8】
【0029】
［式中、
Ｑは、Ｈ、ハロゲン（例えば、ＦもしくはＣｌ）、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３
ハロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、またはＣ２～Ｃ４ハロアルケニルを表し、
Ｒは、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１～６アルキル）またはアリールアルキル（例えば、
ベンジル）を表し、
アリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール基を表す］
の１つ以上の化合物である。
Ｑは、Ｈ、ハロゲン（例えば、ＦもしくはＣｌ）、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３
ハロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、またはＣ２～Ｃ４ハロアルケニルを表し、
Ｒは、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１～６アルキル）またはアリールアルキル（例えば、
ベンジル）を表し、
アリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール基を表す］
の１つ以上の化合物である。
【0030】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩのアリールは、
【0031】
【化9】
【0032】
であり、式中、
Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～３アルキル、またはＣ１～３アルコキシを表し、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ
１～３ハロアルコキシ、－ＣＮ、または－ＮＯ２を表し、
Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキ
ル、Ｃ１～３ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、または－
ＮＲ１Ｒ２を表し、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはＣ
１～Ｃ３ハロアルキルである。
Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～３アルキル、またはＣ１～３アルコキシを表し、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ
１～３ハロアルコキシ、－ＣＮ、または－ＮＯ２を表し、
Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキ
ル、Ｃ１～３ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、または－
ＮＲ１Ｒ２を表し、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはＣ
１～Ｃ３ハロアルキルである。
【0033】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩのアリールは、
【0034】
【化10】
【0035】
であり、式中、
Ｗ１は、ＨまたはＦを表し；
Ｗ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～３アルキル、またはＣ１～３アルコキシを表し、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ
１～３ハロアルコキシ、－ＣＮ、または－ＮＯ２を表し、
Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキ
ル、Ｃ１～３ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、または－
ＮＲ１Ｒ２を表し、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはＣ
１～Ｃ３ハロアルキルである、あるいは
ＹとＺ、またはＺとＷ２は、一緒になって、５員または６員の芳香族または非芳香族の
炭素環式または複素環式の環である。
Ｗ１は、ＨまたはＦを表し；
Ｗ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～３アルキル、またはＣ１～３アルコキシを表し、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ
１～３ハロアルコキシ、－ＣＮ、または－ＮＯ２を表し、
Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキ
ル、Ｃ１～３ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、または－
ＮＲ１Ｒ２を表し、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはＣ
１～Ｃ３ハロアルキルである、あるいは
ＹとＺ、またはＺとＷ２は、一緒になって、５員または６員の芳香族または非芳香族の
炭素環式または複素環式の環である。
【0036】
なお他の実施形態において、アリールは上記のように定義され、ここで、ＹとＺ、また
はＺとＷ２は一緒になって５員または６員の芳香族または非芳香族の炭素環式または複素
環式の環を形成する。このアリールの特定の例は、参照により本明細書に組み込まれる国
際出願第２０１４／１５１００５号パンフレットおよび同第２０１４／１５１００９号パ
ンフレットにおいて見出すことができ、上記に定義された例Ａ１～Ａ３６が含まれるが、
これらに限定されない。
はＺとＷ２は一緒になって５員または６員の芳香族または非芳香族の炭素環式または複素
環式の環を形成する。このアリールの特定の例は、参照により本明細書に組み込まれる国
際出願第２０１４／１５１００５号パンフレットおよび同第２０１４／１５１００９号パ
ンフレットにおいて見出すことができ、上記に定義された例Ａ１～Ａ３６が含まれるが、
これらに限定されない。
【0037】
なお他の実施形態において、アリールは上記のように定義され、ここで、ＹとＺ、また
はＺとＷ２は一緒になって５員非芳香族複素環式の環を形成する。このアリールの特定の
例は、国際出願第２０１４／１５１００８号パンフレットにおいて見出すことができ、こ
れは参照により本明細書に組み込まれる。
はＺとＷ２は一緒になって５員非芳香族複素環式の環を形成する。このアリールの特定の
例は、国際出願第２０１４／１５１００８号パンフレットにおいて見出すことができ、こ
れは参照により本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【0038】
メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェ
ニル）ピリジン－２－カルボキシレートおよびベンジル４－アミノ－３－クロロ－５－フ
ルオロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カル
ボキシレートなどの６－アリール－４－アミノピコリネートを高収率（例えば、６０％、
７０％、８０％、または９０％を超える）でもたらす、メチル４－アミノ－３，６－ジク
ロロピコリネートおよびベンジル４－アミノ－３，６－ジクロロ－５－フルオロピコリネ
ートなどの非保護４－アミノ－６－クロロピコリネートの直接的な鈴木カップリングを可
能にする反応条件が、確認された。６－アリール－４－アミノピコリネートにおける他の
改善には、精製されていない粗４－アミノ－２－クロロピコリネートを使用すること、（
４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ボロン酸の代わりにジメチル（４－
クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ボロネートを使用すること、ならびにｐ
Ｈ、触媒濃度、溶媒組成および／または作業手順を変えることが含まれる。最終的に、メ
チル６－アミノ－５－クロロ－２－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル
）ピリミジン－４－カルボキシレートおよびメチル６－アミノ－２－（４－クロロ－２－
フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－メトキシピリミジン－４－カルボキシレートな
どの２－アリール－６－アミノピリミジン－４－カルボキシレートを高収率（例えば、６
０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、または９０％を超える）で生成する、
非保護６－アミノ－２－クロロピリミジン－４－カルボキシレートの直接的な鈴木カップ
リングを可能にする反応条件が、確認された。
ニル）ピリジン－２－カルボキシレートおよびベンジル４－アミノ－３－クロロ－５－フ
ルオロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カル
ボキシレートなどの６－アリール－４－アミノピコリネートを高収率（例えば、６０％、
７０％、８０％、または９０％を超える）でもたらす、メチル４－アミノ－３，６－ジク
ロロピコリネートおよびベンジル４－アミノ－３，６－ジクロロ－５－フルオロピコリネ
ートなどの非保護４－アミノ－６－クロロピコリネートの直接的な鈴木カップリングを可
能にする反応条件が、確認された。６－アリール－４－アミノピコリネートにおける他の
改善には、精製されていない粗４－アミノ－２－クロロピコリネートを使用すること、（
４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ボロン酸の代わりにジメチル（４－
クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ボロネートを使用すること、ならびにｐ
Ｈ、触媒濃度、溶媒組成および／または作業手順を変えることが含まれる。最終的に、メ
チル６－アミノ－５－クロロ－２－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル
）ピリミジン－４－カルボキシレートおよびメチル６－アミノ－２－（４－クロロ－２－
フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－メトキシピリミジン－４－カルボキシレートな
どの２－アリール－６－アミノピリミジン－４－カルボキシレートを高収率（例えば、６
０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、または９０％を超える）で生成する、
非保護６－アミノ－２－クロロピリミジン－４－カルボキシレートの直接的な鈴木カップ
リングを可能にする反応条件が、確認された。
【0039】
Ｉ．定義
「アミノピリジン」または「アミノピリミジン」または「ＡＰ」は、本明細書において
使用されるとき、置換もしくは非置換の４－アミノ－６－クロロピコリネート（または、
そのエステル）、あるいは６－アミノピリミジン－４－カルボン酸（または、そのエステ
ル）を指す。「置換」は、ピリジンまたはピリミジンを参照して本明細書において使用さ
れるとき、ピリジンまたはピリミジン環における１個以上の置換基を指す。適切な置換基
の例には、例えば、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、およびＦ）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６
アシル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６アルキルス
ルフィニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ
１～Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ハロア
ルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６カルバモイル、Ｃ１～Ｃ６ハロカルバモイル、ヒドロキ
シカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルカルボニル、ア
ミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル
、Ｃ１～Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、およびＣ１～Ｃ６ジハロアルキルアミノカル
ボニルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、４－アミノ
ピリジン－２－カルボン酸またはそのエステルは、フッ素により５位置で置換されている
。
「アミノピリジン」または「アミノピリミジン」または「ＡＰ」は、本明細書において
使用されるとき、置換もしくは非置換の４－アミノ－６－クロロピコリネート（または、
そのエステル）、あるいは６－アミノピリミジン－４－カルボン酸（または、そのエステ
ル）を指す。「置換」は、ピリジンまたはピリミジンを参照して本明細書において使用さ
れるとき、ピリジンまたはピリミジン環における１個以上の置換基を指す。適切な置換基
の例には、例えば、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、およびＦ）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６
アシル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６アルキルス
ルフィニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ
１～Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ハロア
ルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６カルバモイル、Ｃ１～Ｃ６ハロカルバモイル、ヒドロキ
シカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルカルボニル、ア
ミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル
、Ｃ１～Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、およびＣ１～Ｃ６ジハロアルキルアミノカル
ボニルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、４－アミノ
ピリジン－２－カルボン酸またはそのエステルは、フッ素により５位置で置換されている
。
【0040】
「エステル」は、本明細書において使用されるとき、基－（Ｃ＝Ｏ）ＯＲを指し、式中
、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールアルキルで
ある。いくつかの実施形態において、ＡＰは、メチルエステルまたはベンジルエステルな
どのエステルとして使用される。
、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールアルキルで
ある。いくつかの実施形態において、ＡＰは、メチルエステルまたはベンジルエステルな
どのエステルとして使用される。
【0041】
「アリールボロン酸」または「ＡＢＡ」は、本明細書において使用されるとき、フェニ
ルボロン酸（「ＰＢＡ」）またはヘテロアリールボロン酸（「ＨＢＡ」）などの、置換ま
たは非置換の芳香族炭素環式基を指す。「置換」は、本明細書において使用されるとき、
フェニルまたはヘテロアリール（例えば、７－フルオロインドール）環における１個以上
の置換基を指す。適切な置換基の例には、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、ハロ
ゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦ）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロア
ルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アシル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルチオ、
Ｃ１～Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ６ア
ルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニ
ル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６カルバモイル、Ｃ１～Ｃ６ハロカ
ルバモイル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ハロア
ルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、ハロアル
キルアミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、およびＣ１～Ｃ６ジハ
ロアルキルアミノカルボニルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態
において、ＡＢＡは、４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシ－フェニルボロン酸また
は（７－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル）ボロン酸である。
ルボロン酸（「ＰＢＡ」）またはヘテロアリールボロン酸（「ＨＢＡ」）などの、置換ま
たは非置換の芳香族炭素環式基を指す。「置換」は、本明細書において使用されるとき、
フェニルまたはヘテロアリール（例えば、７－フルオロインドール）環における１個以上
の置換基を指す。適切な置換基の例には、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、ハロ
ゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦ）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロア
ルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アシル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルチオ、
Ｃ１～Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ６ア
ルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニ
ル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６カルバモイル、Ｃ１～Ｃ６ハロカ
ルバモイル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ハロア
ルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、ハロアル
キルアミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、およびＣ１～Ｃ６ジハ
ロアルキルアミノカルボニルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態
において、ＡＢＡは、４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシ－フェニルボロン酸また
は（７－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル）ボロン酸である。
【0042】
「アリールボロン酸ジアルキルエステル」または「ＡＢＡ－ｄｉＭｅ」は、本明細書に
おいて使用されるとき、フェニルボロン酸エステル（「ＰＢＡ－ｄｉＭｅ」）またはヘテ
ロアリールボロン酸エステル（「ＨＢＡ－ｄｉＭｅ」）などの、置換または非置換の芳香
族炭素環式基を指す。「置換」は、本明細書において使用されるとき、フェニル環におけ
る１個以上の置換基を指す。適切な置換基の例には、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホル
ミル、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦ）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～
Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アシル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６ハロアル
キルチオ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ
１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキ
シカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６カルバモイル、Ｃ１～
Ｃ６ハロカルバモイル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１～
Ｃ６ハロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル
、ハロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、およびＣ１
～Ｃ６ジハロアルキルアミノカルボニルが含まれるが、これらに限定されない。いくつか
の実施形態において、ＡＢＡ－ｄｉＭｅは、ジメチル（４－クロロ－２－フルオロ－３－
メトキシフェニル）ボロネートまたは７－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチ
ル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（トリイソプロピルシリル）－１
Ｈ－インドールである。
おいて使用されるとき、フェニルボロン酸エステル（「ＰＢＡ－ｄｉＭｅ」）またはヘテ
ロアリールボロン酸エステル（「ＨＢＡ－ｄｉＭｅ」）などの、置換または非置換の芳香
族炭素環式基を指す。「置換」は、本明細書において使用されるとき、フェニル環におけ
る１個以上の置換基を指す。適切な置換基の例には、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホル
ミル、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦ）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～
Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アシル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６ハロアル
キルチオ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ
１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキ
シカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６カルバモイル、Ｃ１～
Ｃ６ハロカルバモイル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１～
Ｃ６ハロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル
、ハロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、およびＣ１
～Ｃ６ジハロアルキルアミノカルボニルが含まれるが、これらに限定されない。いくつか
の実施形態において、ＡＢＡ－ｄｉＭｅは、ジメチル（４－クロロ－２－フルオロ－３－
メトキシフェニル）ボロネートまたは７－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチ
ル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（トリイソプロピルシリル）－１
Ｈ－インドールである。
【0043】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、飽和、直鎖、または分枝鎖飽和の炭
化水素部分を指す。特定されない限り、Ｃ１～Ｃ２０（例えば、Ｃ１～Ｃ１２、Ｃ１～Ｃ
１０、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４）アルキル基が意図される。アルキル基の例
にはメチル、エチル、プロピル、１－メチル－エチル、ブチル、１－メチル－プロピル、
２－メチル－プロピル、１，１－ジメチル－エチル、ペンチル、１－メチル－ブチル、２
－メチル－ブチル、３－メチル－ブチル、２，２－ジメチル－プロピル、１－エチル－プ
ロピル、ヘキシル、１，１－ジメチル－プロピル、１，２－ジメチル－プロピル、１－メ
チル－ペンチル、２－メチル－ペンチル、３－メチル－ペンチル、４－メチル－ペンチル
、１，１－ジメチル－ブチル、１，２－ジメチル－ブチル、１，３－ジメチル－ブチル、
２，２－ジメチル－ブチル、２，３－ジメチル－ブチル、３，３－ジメチル－ブチル、１
－エチル－ブチル、２－エチル－ブチル、１，１，２－トリメチル－プロピル、１，２，
２－トリメチル－プロピル、１－エチル－１－メチル－プロピル、および１－エチル－２
－メチル－プロピルが含まれるが、これらに限定されない。アルキル置換基は、非置換で
あってもよく、または１つ以上の化学部分により置換されていてもよい。適切な置換基の
例には、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハ
ロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アシル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルチ
オ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ
６アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカル
ボニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６カルバモイル、Ｃ１～Ｃ６ハ
ロカルバモイル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ハ
ロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、ハロ
アルキルアミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、およびＣ１～Ｃ６
ジハロアルキルアミノカルボニル、が、これらに限定されることなく含まれるが、ただし
、置換基は、立体的に適合しており、化学結合および歪みエネルギーの法則が満たされて
いることが条件である。いくつかの実施形態において、置換基には、シアノおよびＣ１～
Ｃ６アルコキシが含まれる。
化水素部分を指す。特定されない限り、Ｃ１～Ｃ２０（例えば、Ｃ１～Ｃ１２、Ｃ１～Ｃ
１０、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４）アルキル基が意図される。アルキル基の例
にはメチル、エチル、プロピル、１－メチル－エチル、ブチル、１－メチル－プロピル、
２－メチル－プロピル、１，１－ジメチル－エチル、ペンチル、１－メチル－ブチル、２
－メチル－ブチル、３－メチル－ブチル、２，２－ジメチル－プロピル、１－エチル－プ
ロピル、ヘキシル、１，１－ジメチル－プロピル、１，２－ジメチル－プロピル、１－メ
チル－ペンチル、２－メチル－ペンチル、３－メチル－ペンチル、４－メチル－ペンチル
、１，１－ジメチル－ブチル、１，２－ジメチル－ブチル、１，３－ジメチル－ブチル、
２，２－ジメチル－ブチル、２，３－ジメチル－ブチル、３，３－ジメチル－ブチル、１
－エチル－ブチル、２－エチル－ブチル、１，１，２－トリメチル－プロピル、１，２，
２－トリメチル－プロピル、１－エチル－１－メチル－プロピル、および１－エチル－２
－メチル－プロピルが含まれるが、これらに限定されない。アルキル置換基は、非置換で
あってもよく、または１つ以上の化学部分により置換されていてもよい。適切な置換基の
例には、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハ
ロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アシル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルチ
オ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ
６アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカル
ボニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６カルバモイル、Ｃ１～Ｃ６ハ
ロカルバモイル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ハ
ロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、ハロ
アルキルアミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、およびＣ１～Ｃ６
ジハロアルキルアミノカルボニル、が、これらに限定されることなく含まれるが、ただし
、置換基は、立体的に適合しており、化学結合および歪みエネルギーの法則が満たされて
いることが条件である。いくつかの実施形態において、置換基には、シアノおよびＣ１～
Ｃ６アルコキシが含まれる。
【0044】
本明細書において使用されるとき、用語「ハロアルキル」は、直鎖または分枝鎖アルキ
ル基を指し、これらの基では、水素原子がハロゲン原子により部分的または完全に置換さ
れていてもよい。特定されない限り、Ｃ１～Ｃ２０（例えば、Ｃ１～Ｃ１２、Ｃ１～Ｃ１
０、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４）アルキル基が意図される。例には、クロロメ
チル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロ
メチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロ
ジフルオロメチル、１－クロロエチル、１－ブロモエチル、１－フルオロエチル、２－フ
ルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、２－クロ
ロ－２－フルオロエチル、２－クロロ－２，２－ジフルオロエチル、２，２－ジクロロ－
２－フルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、および１
，１，１－トリフルオロプロパ－２－イルが含まれるが、これらに限定されない。ハロア
ルキル置換基は、非置換であってもよく、または１つ以上の化学部分により置換されてい
てもよい。適切な置換基には、例えば、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１～
Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アシル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチ
オ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ６ハロア
ルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルスルホニ
ル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ
６カルバモイル、Ｃ１～Ｃ６ハロカルバモイル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アル
キルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ア
ルキルアミノカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ジアルキルアミノ
カルボニル、およびＣ１～Ｃ６ジハロアルキルアミノカルボニル、が含まれるが、ただし
、置換基は、立体的に適合しており、化学結合および歪みエネルギーの法則が満たされて
いることが条件である。いくつかの実施形態において、置換基には、シアノおよびＣ１～
Ｃ６アルコキシが含まれる。
ル基を指し、これらの基では、水素原子がハロゲン原子により部分的または完全に置換さ
れていてもよい。特定されない限り、Ｃ１～Ｃ２０（例えば、Ｃ１～Ｃ１２、Ｃ１～Ｃ１
０、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４）アルキル基が意図される。例には、クロロメ
チル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロ
メチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロ
ジフルオロメチル、１－クロロエチル、１－ブロモエチル、１－フルオロエチル、２－フ
ルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、２－クロ
ロ－２－フルオロエチル、２－クロロ－２，２－ジフルオロエチル、２，２－ジクロロ－
２－フルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、および１
，１，１－トリフルオロプロパ－２－イルが含まれるが、これらに限定されない。ハロア
ルキル置換基は、非置換であってもよく、または１つ以上の化学部分により置換されてい
てもよい。適切な置換基には、例えば、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１～
Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アシル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチ
オ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ６ハロア
ルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルスルホニ
ル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ
６カルバモイル、Ｃ１～Ｃ６ハロカルバモイル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アル
キルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ア
ルキルアミノカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ジアルキルアミノ
カルボニル、およびＣ１～Ｃ６ジハロアルキルアミノカルボニル、が含まれるが、ただし
、置換基は、立体的に適合しており、化学結合および歪みエネルギーの法則が満たされて
いることが条件である。いくつかの実施形態において、置換基には、シアノおよびＣ１～
Ｃ６アルコキシが含まれる。
【0045】
本明細書において使用されるとき、用語「アルケニル」は、二重結合を含有する不飽和
、直鎖、または分枝鎖の炭化水素部分を指す。特定されない限り、Ｃ２～Ｃ２０（例えば
、Ｃ２～Ｃ１２、Ｃ２～Ｃ１０、Ｃ２～Ｃ８、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ４）アルケニル基が
意図される。アルケニル基は、１つを超える不飽和結合を含有することができる。例には
、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－メチルエテニル、１－ブテニル、２
－ブテニル、３－ブテニル、１－メチル－１－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル
、１－メチル－２－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル、１－ペンテニル、２－ペ
ンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、１－メチル－１－ブテニル、２－メチル－
１－ブテニル、３－メチル－１－ブテニル、１－メチル－２－ブテニル、２－メチル－２
－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－メチル－３－ブテニル、２－メチル－３－
ブテニル、３－メチル－３－ブテニル、１，１－ジメチル－２－プロペニル、１，２－ジ
メチル－１－プロペニル、１，２－ジメチル－２－プロペニル、１－エチル－１－プロペ
ニル、１－エチル－２－プロペニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル
、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、１－メチル－１－ペンテニル、２－メチル－１－ペ
ンテニル、３－メチル－１－ペンテニル、４－メチル－１－ペンテニル、１－メチル－２
－ペンテニル、２－メチル－２－ペンテニル、３－メチル－２－ペンテニル、４－メチル
－２－ペンテニル、１－メチル－３－ペンテニル、２－メチル－３－ペンテニル、３－メ
チル－３－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－メチル－４－ペンテニル、２
－メチル－４－ペンテニル、３－メチル－４－ペンテニル、４－メチル－４－ペンテニル
、１，１－ジメチル－２－ブテニル、１，１－ジメチル－３－ブテニル、１，２－ジメチ
ル－１－ブテニル、１，２－ジメチル－２－ブテニル、１，２－ジメチル－３－ブテニル
、１，３－ジメチル－１－ブテニル、１，３－ジメチル－２－ブテニル、１，３－ジメチ
ル－３－ブテニル、２，２－ジメチル－３－ブテニル、２，３－ジメチル－１－ブテニル
、２，３－ジメチル－２－ブテニル、２，３－ジメチル－３－ブテニル、３，３－ジメチ
ル－１－ブテニル、３，３－ジメチル－２－ブテニル、１－エチル－１－ブテニル、１－
エチル－２－ブテニル、１－エチル－３－ブテニル、２－エチル－１－ブテニル、２－エ
チル－２－ブテニル、２－エチル－３－ブテニル、１，１，２－トリメチル－２－プロペ
ニル、１－エチル－１－メチル－２－プロペニル、１－エチル－２－メチル－１－プロペ
ニル、および１－エチル－２－メチル－２－プロペニルが含まれるが、これらに限定され
ない。用語「ビニル」は、構造－ＣＨ＝ＣＨ２を有する基を指し、１－プロペニルは、構
造－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ３を有する基を指し、２－プロペニルは、構造－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｃ
Ｈ２を有する基を指す。アルケニル置換基は、非置換であってもよく、または１つ以上の
化学部分により置換されていてもよい。適切な置換基の例には、ヒドロキシ、ニトロ、シ
アノ、ホルミル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アシル
、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルフィ
ニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ
６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキ
シカルボニル、Ｃ１～Ｃ６カルバモイル、Ｃ１～Ｃ６ハロカルバモイル、ヒドロキシカル
ボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルカルボニル、アミノカ
ルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１
～Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、およびＣ１～Ｃ６ジハロアルキルアミノカルボニル
が、これらに限定されずに含まれるが、ただし、置換基は、立体的に適合しており、化学
結合および歪みエネルギーの法則が満たされていることが条件である。いくつかの実施形
態において、置換基には、シアノおよびＣ１～Ｃ６アルコキシが含まれる。
、直鎖、または分枝鎖の炭化水素部分を指す。特定されない限り、Ｃ２～Ｃ２０（例えば
、Ｃ２～Ｃ１２、Ｃ２～Ｃ１０、Ｃ２～Ｃ８、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ４）アルケニル基が
意図される。アルケニル基は、１つを超える不飽和結合を含有することができる。例には
、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－メチルエテニル、１－ブテニル、２
－ブテニル、３－ブテニル、１－メチル－１－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル
、１－メチル－２－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル、１－ペンテニル、２－ペ
ンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、１－メチル－１－ブテニル、２－メチル－
１－ブテニル、３－メチル－１－ブテニル、１－メチル－２－ブテニル、２－メチル－２
－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－メチル－３－ブテニル、２－メチル－３－
ブテニル、３－メチル－３－ブテニル、１，１－ジメチル－２－プロペニル、１，２－ジ
メチル－１－プロペニル、１，２－ジメチル－２－プロペニル、１－エチル－１－プロペ
ニル、１－エチル－２－プロペニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル
、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、１－メチル－１－ペンテニル、２－メチル－１－ペ
ンテニル、３－メチル－１－ペンテニル、４－メチル－１－ペンテニル、１－メチル－２
－ペンテニル、２－メチル－２－ペンテニル、３－メチル－２－ペンテニル、４－メチル
－２－ペンテニル、１－メチル－３－ペンテニル、２－メチル－３－ペンテニル、３－メ
チル－３－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－メチル－４－ペンテニル、２
－メチル－４－ペンテニル、３－メチル－４－ペンテニル、４－メチル－４－ペンテニル
、１，１－ジメチル－２－ブテニル、１，１－ジメチル－３－ブテニル、１，２－ジメチ
ル－１－ブテニル、１，２－ジメチル－２－ブテニル、１，２－ジメチル－３－ブテニル
、１，３－ジメチル－１－ブテニル、１，３－ジメチル－２－ブテニル、１，３－ジメチ
ル－３－ブテニル、２，２－ジメチル－３－ブテニル、２，３－ジメチル－１－ブテニル
、２，３－ジメチル－２－ブテニル、２，３－ジメチル－３－ブテニル、３，３－ジメチ
ル－１－ブテニル、３，３－ジメチル－２－ブテニル、１－エチル－１－ブテニル、１－
エチル－２－ブテニル、１－エチル－３－ブテニル、２－エチル－１－ブテニル、２－エ
チル－２－ブテニル、２－エチル－３－ブテニル、１，１，２－トリメチル－２－プロペ
ニル、１－エチル－１－メチル－２－プロペニル、１－エチル－２－メチル－１－プロペ
ニル、および１－エチル－２－メチル－２－プロペニルが含まれるが、これらに限定され
ない。用語「ビニル」は、構造－ＣＨ＝ＣＨ２を有する基を指し、１－プロペニルは、構
造－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ３を有する基を指し、２－プロペニルは、構造－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｃ
Ｈ２を有する基を指す。アルケニル置換基は、非置換であってもよく、または１つ以上の
化学部分により置換されていてもよい。適切な置換基の例には、ヒドロキシ、ニトロ、シ
アノ、ホルミル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アシル
、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルフィ
ニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ
６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキ
シカルボニル、Ｃ１～Ｃ６カルバモイル、Ｃ１～Ｃ６ハロカルバモイル、ヒドロキシカル
ボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルカルボニル、アミノカ
ルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１
～Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、およびＣ１～Ｃ６ジハロアルキルアミノカルボニル
が、これらに限定されずに含まれるが、ただし、置換基は、立体的に適合しており、化学
結合および歪みエネルギーの法則が満たされていることが条件である。いくつかの実施形
態において、置換基には、シアノおよびＣ１～Ｃ６アルコキシが含まれる。
【0046】
用語「ハロアルケニル」は、本明細書において使用されるとき、上記に定義されたアル
ケニル基を指し、１個以上のハロゲン原子より置換されている。
ケニル基を指し、１個以上のハロゲン原子より置換されている。
【0047】
本明細書において使用されるとき、用語「アルキニル」は、三重結合を含有する直鎖ま
たは分枝鎖の炭化水素部分を指す。特定されない限り、Ｃ２～Ｃ２０（例えば、Ｃ２～Ｃ
１２、Ｃ２～Ｃ１０、Ｃ２～Ｃ８、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ４）アルキニル基が意図される
。アルキニル基は、１つを超える不飽和結合を含有することができる。例には、エチニル
、１－プロピニル、２－プロピニル（またはプロパルギル）、１－ブチニル、２－ブチニ
ル、３－ブチニル、１－メチル－２－プロピニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３
－ペンチニル、４－ペンチニル、３－メチル－１－ブチニル、１－メチル－２－ブチニル
、１－メチル－３－ブチニル、２－メチル－３－ブチニル、１，１－ジメチル－２－プロ
ピニル、１－エチル－２－プロピニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニ
ル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、３－メチル－１－ペンチニル、４－メチル－１－
ペンチニル、１－メチル－２－ペンチニル、４－メチル－２－ペンチニル、１－メチル－
３－ペンチニル、２－メチル－３－ペンチニル、１－メチル－４－ペンチニル、２－メチ
ル－４－ペンチニル、３－メチル－４－ペンチニル、１，１－ジメチル－２－ブチニル、
１，１－ジメチル－３－ブチニル、１，２－ジメチル－３－ブチニル、２，２－ジメチル
－３－ブチニル、３，３－ジメチル－１－ブチニル、１－エチル－２－ブチニル、１－エ
チル－３－ブチニル、２－エチル－３－ブチニル、および１－エチル－１－メチル－２－
プロピニルなどのＣ２～Ｃ６アルキニルが含まれるが、これらに限定されない。アルキニ
ル置換基は、非置換であってもよく、または１つ以上の化学部分により置換されていても
よい。適切な置換基の例には、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１～Ｃ６アル
コキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アシル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１
～Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルス
ルフィニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１
～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６カルバ
モイル、Ｃ１～Ｃ６ハロカルバモイル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカル
ボニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルア
ミノカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ジアルキルアミノカルボニ
ル、およびＣ１～Ｃ６ジハロアルキルアミノカルボニル、が、これらに限定されずに含ま
れるが、ただし、置換基は、立体的に適合しており、化学結合および歪みエネルギーの法
則が満たされていることが条件である。いくつかの実施形態において、置換基には、シア
ノおよびＣ１～Ｃ６アルコキシが含まれる。
たは分枝鎖の炭化水素部分を指す。特定されない限り、Ｃ２～Ｃ２０（例えば、Ｃ２～Ｃ
１２、Ｃ２～Ｃ１０、Ｃ２～Ｃ８、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ４）アルキニル基が意図される
。アルキニル基は、１つを超える不飽和結合を含有することができる。例には、エチニル
、１－プロピニル、２－プロピニル（またはプロパルギル）、１－ブチニル、２－ブチニ
ル、３－ブチニル、１－メチル－２－プロピニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３
－ペンチニル、４－ペンチニル、３－メチル－１－ブチニル、１－メチル－２－ブチニル
、１－メチル－３－ブチニル、２－メチル－３－ブチニル、１，１－ジメチル－２－プロ
ピニル、１－エチル－２－プロピニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニ
ル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、３－メチル－１－ペンチニル、４－メチル－１－
ペンチニル、１－メチル－２－ペンチニル、４－メチル－２－ペンチニル、１－メチル－
３－ペンチニル、２－メチル－３－ペンチニル、１－メチル－４－ペンチニル、２－メチ
ル－４－ペンチニル、３－メチル－４－ペンチニル、１，１－ジメチル－２－ブチニル、
１，１－ジメチル－３－ブチニル、１，２－ジメチル－３－ブチニル、２，２－ジメチル
－３－ブチニル、３，３－ジメチル－１－ブチニル、１－エチル－２－ブチニル、１－エ
チル－３－ブチニル、２－エチル－３－ブチニル、および１－エチル－１－メチル－２－
プロピニルなどのＣ２～Ｃ６アルキニルが含まれるが、これらに限定されない。アルキニ
ル置換基は、非置換であってもよく、または１つ以上の化学部分により置換されていても
よい。適切な置換基の例には、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１～Ｃ６アル
コキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アシル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１
～Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルス
ルフィニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１
～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６カルバ
モイル、Ｃ１～Ｃ６ハロカルバモイル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカル
ボニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルア
ミノカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ジアルキルアミノカルボニ
ル、およびＣ１～Ｃ６ジハロアルキルアミノカルボニル、が、これらに限定されずに含ま
れるが、ただし、置換基は、立体的に適合しており、化学結合および歪みエネルギーの法
則が満たされていることが条件である。いくつかの実施形態において、置換基には、シア
ノおよびＣ１～Ｃ６アルコキシが含まれる。
【0048】
本明細書において使用されるとき、用語「アリール」、ならびにアリールオキシなどの
誘導体の用語は、６～１４個の炭素原子の一価芳香族炭素環式基を含む基を指す。アリー
ル基は、単一の環または複数の縮合環を含むことができる。いくつかの実施形態において
、アリール基には、Ｃ６～Ｃ１０アリール基が含まれる。アリール基の例には、フェニル
、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フェニルシクロプロピル、およびイン
ダニルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アリール基
は、フェニル、インダニル、またはナフチル基であり得る。用語「ヘテロアリール」、な
らびに「ヘテロアリールオキシ」などの誘導体の用語は、１個以上のヘテロ原子、すなわ
ち、Ｎ、Ｏ、またはＳを含有する、５員または６員の芳香族環を指し、これらの複素環式
芳香族環は、他の芳香族系と縮合していてもよい。アリールまたはヘテロアリール置換基
は、非置換であってもよく、または１つ以上の化学部分により置換されていてもよい。適
切な置換基の例には、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ
２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロア
ルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アシル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１
～Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカ
ルボニル、Ｃ１～Ｃ６カルバモイル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボ
ニル、アミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ジアルキル
アミノカルボニル、が、これらに限定されずに含まれるが、ただし、置換基は、立体的に
適合しており、化学結合および歪みエネルギーの法則が満たされていることが条件である
。いくつかの実施形態において、置換基には、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキル、およびＣ
１～Ｃ２ハロアルキルが含まれる。
誘導体の用語は、６～１４個の炭素原子の一価芳香族炭素環式基を含む基を指す。アリー
ル基は、単一の環または複数の縮合環を含むことができる。いくつかの実施形態において
、アリール基には、Ｃ６～Ｃ１０アリール基が含まれる。アリール基の例には、フェニル
、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フェニルシクロプロピル、およびイン
ダニルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アリール基
は、フェニル、インダニル、またはナフチル基であり得る。用語「ヘテロアリール」、な
らびに「ヘテロアリールオキシ」などの誘導体の用語は、１個以上のヘテロ原子、すなわ
ち、Ｎ、Ｏ、またはＳを含有する、５員または６員の芳香族環を指し、これらの複素環式
芳香族環は、他の芳香族系と縮合していてもよい。アリールまたはヘテロアリール置換基
は、非置換であってもよく、または１つ以上の化学部分により置換されていてもよい。適
切な置換基の例には、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ
２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロア
ルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アシル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１
～Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカ
ルボニル、Ｃ１～Ｃ６カルバモイル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボ
ニル、アミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ジアルキル
アミノカルボニル、が、これらに限定されずに含まれるが、ただし、置換基は、立体的に
適合しており、化学結合および歪みエネルギーの法則が満たされていることが条件である
。いくつかの実施形態において、置換基には、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキル、およびＣ
１～Ｃ２ハロアルキルが含まれる。
【0049】
本明細書において使用されるとき、用語「アリールアルキル」は、非置換または置換ア
リール基により置換されているアルキル基を指す。Ｃ７～Ｃ１０アリールアルキルは、基
における炭素原子の総数が、アリール基の任意の置換基に存在する炭素原子を含まずに７
～１０個である基を指す。
リール基により置換されているアルキル基を指す。Ｃ７～Ｃ１０アリールアルキルは、基
における炭素原子の総数が、アリール基の任意の置換基に存在する炭素原子を含まずに７
～１０個である基を指す。
【0050】
本明細書において使用されるとき、アルコキシは、Ｒが上記に定義されたアルキルであ
る、式Ｒ－Ｏ－の基を指す。特定されない限り、ＲがＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ６
基、Ｃ１～Ｃ４、またはＣ１～Ｃ３基であるアルコキシ基が意図される。例には、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、１－メチル－エトキシ、ブトキシ、１－メチル－プロポキシ
、２－メチル－プロポキシ、１，１－ジメチル－エトキシ、ペントキシ、１－メチル－ブ
チルオキシ、２－メチル－ブトキシ、３－メチル－ブトキシ、２，２－ジ－メチル－プロ
ポキシ、１－エチル－プロポキシ、ヘキソキシ、１，１－ジメチル－プロポキシ、１，２
－ジメチル－プロポキシ、１－メチル－ペントキシ、２－メチル－ペントキシ、３－メチ
ル－ペントキシ、４－メチル－ペノキシ、１，１－ジメチル－ブトキシ、１，２－ジメチ
ル－ブトキシ、１，３－ジメチル－ブトキシ、２，２－ジメチル－ブトキシ、２，３－ジ
メチル－ブトキシ、３，３－ジメチル－ブトキシ、１－エチル－ブトキシ、２－エチルブ
トキシ、１，１，２－トリメチル－プロポキシ、１，２，２－トリメチル－プロポキシ、
１－エチル－１－メチル－プロポキシ、および１－エチル－２－メチル－プロポキシが含
まれるが、これらに限定されない。
る、式Ｒ－Ｏ－の基を指す。特定されない限り、ＲがＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ６
基、Ｃ１～Ｃ４、またはＣ１～Ｃ３基であるアルコキシ基が意図される。例には、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、１－メチル－エトキシ、ブトキシ、１－メチル－プロポキシ
、２－メチル－プロポキシ、１，１－ジメチル－エトキシ、ペントキシ、１－メチル－ブ
チルオキシ、２－メチル－ブトキシ、３－メチル－ブトキシ、２，２－ジ－メチル－プロ
ポキシ、１－エチル－プロポキシ、ヘキソキシ、１，１－ジメチル－プロポキシ、１，２
－ジメチル－プロポキシ、１－メチル－ペントキシ、２－メチル－ペントキシ、３－メチ
ル－ペントキシ、４－メチル－ペノキシ、１，１－ジメチル－ブトキシ、１，２－ジメチ
ル－ブトキシ、１，３－ジメチル－ブトキシ、２，２－ジメチル－ブトキシ、２，３－ジ
メチル－ブトキシ、３，３－ジメチル－ブトキシ、１－エチル－ブトキシ、２－エチルブ
トキシ、１，１，２－トリメチル－プロポキシ、１，２，２－トリメチル－プロポキシ、
１－エチル－１－メチル－プロポキシ、および１－エチル－２－メチル－プロポキシが含
まれるが、これらに限定されない。
【0051】
本明細書において使用されるとき、ハロアルコキシは、Ｒが上記に定義されたハロアル
キルである、式Ｒ－Ｏ－の基を指す。特定されない限り、ＲがＣ１～Ｃ８アルキル基であ
るハロアルコキシ基が意図される。例には、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、ジクロロ
メトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロ
メトキシ、クロロフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、クロロジフルオロメト
キシ、１－クロロエトキシ、１－ブロモエトキシ、１－フルオロエトキシ、２－フルオロ
エトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、２－クロ
ロ－２－フルオロエトキシ、２－クロロ，２－ジフルオロエトキシ、２，２－ジクロロ－
２－フルオロエトキシ、２，２，２－トリクロロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、お
よび１，１，１－トリフルオロプロパ－２－オキシが含まれるが、これらに限定されない
。
キルである、式Ｒ－Ｏ－の基を指す。特定されない限り、ＲがＣ１～Ｃ８アルキル基であ
るハロアルコキシ基が意図される。例には、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、ジクロロ
メトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロ
メトキシ、クロロフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、クロロジフルオロメト
キシ、１－クロロエトキシ、１－ブロモエトキシ、１－フルオロエトキシ、２－フルオロ
エトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、２－クロ
ロ－２－フルオロエトキシ、２－クロロ，２－ジフルオロエトキシ、２，２－ジクロロ－
２－フルオロエトキシ、２，２，２－トリクロロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、お
よび１，１，１－トリフルオロプロパ－２－オキシが含まれるが、これらに限定されない
。
【0052】
本明細書において使用されるとき、アルキルチオは、Ｒが上記に定義されたアルキルで
ある、式Ｒ－Ｓ－の基を指す。特定されない限り、ＲがＣ１～Ｃ８アルキル基であるアル
キルチオ基が意図される。例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、１－メチル
エチルチオ、ブチルチオ、１－メチル－プロピルチオ、２－メチルプロピルチオ、１，１
－ジメチルエチルチオ、ペンチルチオ、１－メチルブチルチオ、２－メチルブチルチオ、
３－メチルブチルチオ、２，２－ジオ－メチルプロピルチオ、１－エチルプロピルチオ、
ヘキシルチオ、１，１－ジメチルプロピルチオ、１，２－ジメチルプロピルチオ、１－メ
チルペンチルチオ、２－メチルペンチルチオ、３－メチル－ペンチルチオ、４－メチル－
ペンチルチオ、１，１－ジメチルブチルチオ、１，２－ジメチル－ブチルチオ、１，３－
ジメチル－ブチルチオ、２，２－ジメチルブチルチオ、２，３－ジメチルブチルチオ、３
，３－ジメチルブチルチオ、１－エチルブチルチオ、２－エチルブチルチオ、１，１，２
－トリメチルプロピルチオ、１，２，２－トリメチルプロピルチオ、１－エチル－１－メ
チルプロピルチオ、および１－エチル－２－メチルプロピルチオが含まれるが、これらに
限定されない。
ある、式Ｒ－Ｓ－の基を指す。特定されない限り、ＲがＣ１～Ｃ８アルキル基であるアル
キルチオ基が意図される。例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、１－メチル
エチルチオ、ブチルチオ、１－メチル－プロピルチオ、２－メチルプロピルチオ、１，１
－ジメチルエチルチオ、ペンチルチオ、１－メチルブチルチオ、２－メチルブチルチオ、
３－メチルブチルチオ、２，２－ジオ－メチルプロピルチオ、１－エチルプロピルチオ、
ヘキシルチオ、１，１－ジメチルプロピルチオ、１，２－ジメチルプロピルチオ、１－メ
チルペンチルチオ、２－メチルペンチルチオ、３－メチル－ペンチルチオ、４－メチル－
ペンチルチオ、１，１－ジメチルブチルチオ、１，２－ジメチル－ブチルチオ、１，３－
ジメチル－ブチルチオ、２，２－ジメチルブチルチオ、２，３－ジメチルブチルチオ、３
，３－ジメチルブチルチオ、１－エチルブチルチオ、２－エチルブチルチオ、１，１，２
－トリメチルプロピルチオ、１，２，２－トリメチルプロピルチオ、１－エチル－１－メ
チルプロピルチオ、および１－エチル－２－メチルプロピルチオが含まれるが、これらに
限定されない。
【0053】
本明細書において使用されるとき、ハロアルキルチオは、炭素原子がハロゲン原子によ
り部分的または完全に置換されている、上記に定義されたアルキルチオ基を指す。特定さ
れない限り、ＲがＣ１～Ｃ８アルキル基であるハロアルキルチオ基が意図される。例には
、クロロメチルチオ、ブロモメチルチオ、ジクロロメチルチオ、トリクロロメチルチオ、
フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、クロロフルオロ
メチルチオ、ジクロロフルオロ－メチルチオ、クロロジフルオロメチルチオ、１－クロロ
エチルチオ、１－ブロモエチルチオ、１－フルオロエチルチオ、２－フルオロエチルチオ
、２，２－ジフルオロエチルチオ、２，２，２－トリフルオロエチルチオ、２－クロロ－
２－フルオロエチルチオ、２－クロロ－２－ジフルオロエチルチオ、２，２－ジクロロ－
２－フルオロエチルチオ、２，２，２－トリクロロエチルチオ、ペンタフルオロエチルチ
オ、および１，１，１－トリフルオロプロパ－２－イルチオが含まれるが、これらに限定
されない。
り部分的または完全に置換されている、上記に定義されたアルキルチオ基を指す。特定さ
れない限り、ＲがＣ１～Ｃ８アルキル基であるハロアルキルチオ基が意図される。例には
、クロロメチルチオ、ブロモメチルチオ、ジクロロメチルチオ、トリクロロメチルチオ、
フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、クロロフルオロ
メチルチオ、ジクロロフルオロ－メチルチオ、クロロジフルオロメチルチオ、１－クロロ
エチルチオ、１－ブロモエチルチオ、１－フルオロエチルチオ、２－フルオロエチルチオ
、２，２－ジフルオロエチルチオ、２，２，２－トリフルオロエチルチオ、２－クロロ－
２－フルオロエチルチオ、２－クロロ－２－ジフルオロエチルチオ、２，２－ジクロロ－
２－フルオロエチルチオ、２，２，２－トリクロロエチルチオ、ペンタフルオロエチルチ
オ、および１，１，１－トリフルオロプロパ－２－イルチオが含まれるが、これらに限定
されない。
【0054】
「直接的な鈴木カップリング」または「直接的なカップリング」は、本明細書において
使用されるとき、アセチル化および脱アセチル化など、アミン官能基の保護および脱保護
ステップを有さない、アミノピリジンまたはアミノピリミジン（ＡＰ）、およびアリール
ボロン酸（ＡＢＡ）またはアリールボロン酸ジアルキルエスエル（ＡＢＡ－ｄｉＭｅ）の
反応を意味する。
使用されるとき、アセチル化および脱アセチル化など、アミン官能基の保護および脱保護
ステップを有さない、アミノピリジンまたはアミノピリミジン（ＡＰ）、およびアリール
ボロン酸（ＡＢＡ）またはアリールボロン酸ジアルキルエスエル（ＡＢＡ－ｄｉＭｅ）の
反応を意味する。
【0055】
ＩＩ．直接的な鈴木カップリング
アリールアルキルおよびアルキル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フ
ルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレート、ならびにアリールア
ルキルおよびアルキル４－アミノ－３－クロロ－５－フルオロ－６－（４－クロロ－２－
フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートなどの、６－アリー
ル－４－アミノピコリネートおよび２－アリール－６－アミノピリミジン－４－カルボキ
シレートの現行文献の調製プロセスは、複数ステップのプロセスであり、保護および脱保
護ステップを含む。手順は、上記のスキーム１に示されている。本明細書に記載されてい
る改善されたプロセスは、保護および脱保護ステップを排除し、それによって様々な原材
料、必要な機器、およびサイクル時間を排除または低減する。６－アリール－４－アミノ
ピコリネートの生成における他の改善には、（１）精製および／または単離されていない
粗ＡＰを使用すること、（２）ＡＢＡの代わりにＡＢＡ－ｄｉＭｅを使用すること、なら
びに（３）ｐＨ、触媒濃度、溶媒組成および／または作業手順を変えることが含まれる。
改善された反応スキームの例を下記のスキーム３に示す。
アリールアルキルおよびアルキル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フ
ルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレート、ならびにアリールア
ルキルおよびアルキル４－アミノ－３－クロロ－５－フルオロ－６－（４－クロロ－２－
フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートなどの、６－アリー
ル－４－アミノピコリネートおよび２－アリール－６－アミノピリミジン－４－カルボキ
シレートの現行文献の調製プロセスは、複数ステップのプロセスであり、保護および脱保
護ステップを含む。手順は、上記のスキーム１に示されている。本明細書に記載されてい
る改善されたプロセスは、保護および脱保護ステップを排除し、それによって様々な原材
料、必要な機器、およびサイクル時間を排除または低減する。６－アリール－４－アミノ
ピコリネートの生成における他の改善には、（１）精製および／または単離されていない
粗ＡＰを使用すること、（２）ＡＢＡの代わりにＡＢＡ－ｄｉＭｅを使用すること、なら
びに（３）ｐＨ、触媒濃度、溶媒組成および／または作業手順を変えることが含まれる。
改善された反応スキームの例を下記のスキーム３に示す。
【0056】
【化11】
【0057】
Ａ．直接的なカップリングにおける粗ＡＰおよび／またはＡＢＡ－ｄｉＭｅの使用
メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェ
ニル）ピリジン－２－カルボキシレートなどの６－アリール－４－アミノピコリネートを
生成する現行のプロセスは、単離され保護されたＡＰおよびＡＢＡのパラジウム触媒鈴木
カップリング反応、続く、カップリングされた生成物の脱保護を伴う。ＡＢＡを生成する
プロセスの際、ＡＢＡ－ｄｉＭｅが、副産物のＬｉＯＭｅを伴って中間体として生成され
、これは、続くカップリング反応に入れる前に中和される必要がある。ＡＰのエステル化
は硫酸により触媒されるので、ＬｉＯＭｅを中和する酸として機能することができる。し
たがって、粗ＡＰおよび粗ＡＢＡ－ｄｉＭｅを直接的なカップリング反応に直接使用して
、最適条件下で良好な収率を有し得ることが見出された。収率は、典型的には５０％超、
好ましくは５５％超、例えば約６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０
％以上、または８５％以上である。
メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェ
ニル）ピリジン－２－カルボキシレートなどの６－アリール－４－アミノピコリネートを
生成する現行のプロセスは、単離され保護されたＡＰおよびＡＢＡのパラジウム触媒鈴木
カップリング反応、続く、カップリングされた生成物の脱保護を伴う。ＡＢＡを生成する
プロセスの際、ＡＢＡ－ｄｉＭｅが、副産物のＬｉＯＭｅを伴って中間体として生成され
、これは、続くカップリング反応に入れる前に中和される必要がある。ＡＰのエステル化
は硫酸により触媒されるので、ＬｉＯＭｅを中和する酸として機能することができる。し
たがって、粗ＡＰおよび粗ＡＢＡ－ｄｉＭｅを直接的なカップリング反応に直接使用して
、最適条件下で良好な収率を有し得ることが見出された。収率は、典型的には５０％超、
好ましくは５５％超、例えば約６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０
％以上、または８５％以上である。
【0058】
Ｂ．直接的なカップリング反応のｐＨ
鈴木カップリング反応のｐＨは、反応の収率に影響を与え得る。所定のＡＰにおいてｐ
Ｈを調整すると、反応の収率を顕著に改善することができる。いくつかの実施形態におい
て、ｐＨは、約７～１２、好ましくは約７～１０、より好ましくは約８～１０である。い
くつかの実施形態において、ｐＨは、約７～約８、約８～約９、または約９～約１０であ
る。反応混合物のｐＨを調整すると、反応の程度に顕著な影響を与えることなく、直接的
な鈴木カップリング反応の範囲内において、アリールアルキルおよびアルキル４－アミノ
－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２
－カルボキシレート、ならびにアリールアルキルおよびアルキル４－アミノ－３－クロロ
－５－フルオロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－
２－カルボキシレートの全体的な収率を改善した。ｐＨは、１つ以上の塩基を使用して調
整することができる。いくつかの実施形態では、ｐＨを、炭酸カリウムおよび重炭酸カリ
ウムの混合物の使用によって調整した。他の実施形態では、ｐＨを、炭酸カリウムのみ、
または重炭酸カリウムのみの使用によって調整した。ｐＨは、１つ以上の塩基を二酸化炭
素および水と組み合わせて使用することによって、調整することもできる。炭酸ナトリウ
ム（重炭酸ナトリウムも含む）、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸カリウムの塩基
（一、二および三塩基）、四ホウ酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、フ
ッ化セシウム、およびフッ化カリウムなど他の無機塩基、ならびにトリエチルアミン、ト
リイソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジエチルアミン、およびジイソプロピル
エチルアミンなどの有機塩基を使用することもできる。別の実施形態において、反応混合
物を二酸化炭素で前処理して、鈴木カップリング反応の前にｐＨを調整することもできる
。あるいは、鈴木カップリングは、ＣＯ２の存在下において、例えば、ＣＯ２を反応の混
合物中で泡立てながら実施することができる。
鈴木カップリング反応のｐＨは、反応の収率に影響を与え得る。所定のＡＰにおいてｐ
Ｈを調整すると、反応の収率を顕著に改善することができる。いくつかの実施形態におい
て、ｐＨは、約７～１２、好ましくは約７～１０、より好ましくは約８～１０である。い
くつかの実施形態において、ｐＨは、約７～約８、約８～約９、または約９～約１０であ
る。反応混合物のｐＨを調整すると、反応の程度に顕著な影響を与えることなく、直接的
な鈴木カップリング反応の範囲内において、アリールアルキルおよびアルキル４－アミノ
－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２
－カルボキシレート、ならびにアリールアルキルおよびアルキル４－アミノ－３－クロロ
－５－フルオロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－
２－カルボキシレートの全体的な収率を改善した。ｐＨは、１つ以上の塩基を使用して調
整することができる。いくつかの実施形態では、ｐＨを、炭酸カリウムおよび重炭酸カリ
ウムの混合物の使用によって調整した。他の実施形態では、ｐＨを、炭酸カリウムのみ、
または重炭酸カリウムのみの使用によって調整した。ｐＨは、１つ以上の塩基を二酸化炭
素および水と組み合わせて使用することによって、調整することもできる。炭酸ナトリウ
ム（重炭酸ナトリウムも含む）、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸カリウムの塩基
（一、二および三塩基）、四ホウ酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、フ
ッ化セシウム、およびフッ化カリウムなど他の無機塩基、ならびにトリエチルアミン、ト
リイソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジエチルアミン、およびジイソプロピル
エチルアミンなどの有機塩基を使用することもできる。別の実施形態において、反応混合
物を二酸化炭素で前処理して、鈴木カップリング反応の前にｐＨを調整することもできる
。あるいは、鈴木カップリングは、ＣＯ２の存在下において、例えば、ＣＯ２を反応の混
合物中で泡立てながら実施することができる。
【0059】
Ｃ．触媒の選択および濃度
鈴木カップリング反応は、リガンドを含む触媒の使用を伴う。適切な触媒には、パラジ
ウム（ＩＩ）触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、塩化パラジウム
（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２））、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム触媒、ＮｉＣｌ
２（ｄｐｐｆ）およびＧ３ＤｅｎＰ－Ｎｉなどのニッケル触媒、鉄触媒、銅触媒、ならび
にルテニウム触媒が含まれる。触媒の濃度は変わり得る。いくつかの実施形態において、
濃度は、４％未満、好ましくは３％未満、好ましくは約２％である。いくつかの実施形態
において、触媒の濃度は、制限試薬に対して、約０．２％～約２．０％、好ましくは０．
４％～約１．０％、より好ましくは約０．５％である。いくつかの実施形態において、パ
ラジウム触媒は酢酸パラジウム（ＩＩ）である。触媒系に適したリガンドには、トリアル
キルホスフィンおよびトリアリールホスフィンが含まれるが、これらに限定されない。こ
れらには、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ジ－ｔ
ｅｒｔ－ブチルフェニルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、トリフェニ
ルホスフィン、架橋４－ジフェニルホスフィノメチルポリスチレン樹脂、２％のＤＶＢを
有するナトリウムジフェニルホスフィノベンゼン－３－スルホネート、トリ（ｐ－トリル
）ホスフィン、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチ
ルが含まれるが、これらに限定されない。リガンドの濃度は変わり得る。いくつかの実施
形態において、リガンドの濃度は、制限試薬に対して、約０．４％～約８．０％、好まし
くは０．５％～約０．６％、好ましくは０．５％～約４．０％、好ましくは０．５％～約
２％、より好ましくは約１．０％である。いくつかの実施形態において、リガンドはトリ
フェニルホスフィン（ＰＰｈ３）である。
鈴木カップリング反応は、リガンドを含む触媒の使用を伴う。適切な触媒には、パラジ
ウム（ＩＩ）触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、塩化パラジウム
（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２））、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム触媒、ＮｉＣｌ
２（ｄｐｐｆ）およびＧ３ＤｅｎＰ－Ｎｉなどのニッケル触媒、鉄触媒、銅触媒、ならび
にルテニウム触媒が含まれる。触媒の濃度は変わり得る。いくつかの実施形態において、
濃度は、４％未満、好ましくは３％未満、好ましくは約２％である。いくつかの実施形態
において、触媒の濃度は、制限試薬に対して、約０．２％～約２．０％、好ましくは０．
４％～約１．０％、より好ましくは約０．５％である。いくつかの実施形態において、パ
ラジウム触媒は酢酸パラジウム（ＩＩ）である。触媒系に適したリガンドには、トリアル
キルホスフィンおよびトリアリールホスフィンが含まれるが、これらに限定されない。こ
れらには、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ジ－ｔ
ｅｒｔ－ブチルフェニルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、トリフェニ
ルホスフィン、架橋４－ジフェニルホスフィノメチルポリスチレン樹脂、２％のＤＶＢを
有するナトリウムジフェニルホスフィノベンゼン－３－スルホネート、トリ（ｐ－トリル
）ホスフィン、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチ
ルが含まれるが、これらに限定されない。リガンドの濃度は変わり得る。いくつかの実施
形態において、リガンドの濃度は、制限試薬に対して、約０．４％～約８．０％、好まし
くは０．５％～約０．６％、好ましくは０．５％～約４．０％、好ましくは０．５％～約
２％、より好ましくは約１．０％である。いくつかの実施形態において、リガンドはトリ
フェニルホスフィン（ＰＰｈ３）である。
【0060】
Ｄ．直接的なカップリングに対する溶媒の影響
上記に考察されたように、鈴木カップリング反応は、保護および脱保護ステップを有す
ることなく粗ＡＰにおいて実施することができる。しかし、反応速度は、ｐＨが最適化さ
れていても遅く、長い反応時間をもたらすことができる。ＡＰの直接的なカップリング経
路は、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニト
リル（ＭｅＣＮ）、およびメタノール（ＭｅＯＨ）を含有する有機溶媒の混合物中におい
て実施された。改善された直接的なカップリング条件は、ＭＩＢＫ、ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ
、および水などの溶媒混合物を含む系に存在することが見出された。ＡＰを使用する直接
的なカップリング反応に有効であり得る他の溶媒系には、ＭＩＢＫなどのケトン、および
／またはベンジルアルコールなどのアルコール、および／またはトルエンなどの芳香族溶
媒が含まれる。
上記に考察されたように、鈴木カップリング反応は、保護および脱保護ステップを有す
ることなく粗ＡＰにおいて実施することができる。しかし、反応速度は、ｐＨが最適化さ
れていても遅く、長い反応時間をもたらすことができる。ＡＰの直接的なカップリング経
路は、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニト
リル（ＭｅＣＮ）、およびメタノール（ＭｅＯＨ）を含有する有機溶媒の混合物中におい
て実施された。改善された直接的なカップリング条件は、ＭＩＢＫ、ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ
、および水などの溶媒混合物を含む系に存在することが見出された。ＡＰを使用する直接
的なカップリング反応に有効であり得る他の溶媒系には、ＭＩＢＫなどのケトン、および
／またはベンジルアルコールなどのアルコール、および／またはトルエンなどの芳香族溶
媒が含まれる。
【0061】
溶媒系の別の改善は、反応混合物からの水の排除である。改善された合成経路には、非
水性条件下において、粗ＡＰと、ＡＢＡまたは粗ＡＢＡ－ｄｉＭｅとの間で鈴木カップリ
ング反応を実施することが含まれる。「非水性」とは、本文脈において使用されるとき、
塩基が水溶液ではなく固体で添加され、水が濃度調整のために反応混合物に添加されない
ことを意味する。反応溶媒および／または試薬（例えば、粗ＡＰ－Ｍｅ）は、使用前に乾
燥されるが、残留水は残り得る。そのような残留水は、「非水性」系に存在してもよい。
例示的な非水性溶媒系が実施例５において実証されている。
水性条件下において、粗ＡＰと、ＡＢＡまたは粗ＡＢＡ－ｄｉＭｅとの間で鈴木カップリ
ング反応を実施することが含まれる。「非水性」とは、本文脈において使用されるとき、
塩基が水溶液ではなく固体で添加され、水が濃度調整のために反応混合物に添加されない
ことを意味する。反応溶媒および／または試薬（例えば、粗ＡＰ－Ｍｅ）は、使用前に乾
燥されるが、残留水は残り得る。そのような残留水は、「非水性」系に存在してもよい。
例示的な非水性溶媒系が実施例５において実証されている。
【実施例0062】
[実施例１]
直接的な鈴木カップリング
メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニ
ル）ピリジン－２－カルボキシレート
メチル４－アミノ－３，６－ジクロロピリジン－２－カルボキシレート（ＡＰ－Ｍｅ）
（８．００ｇ、３６．１９ｍｍｏｌ）、２５．５５ｗｔ％の４－クロロ－２－フルオロ－
３－メトキシ－フェニルボロン酸（ＡＢＡ）溶液（３３．３０ｇ、４１．６０ｍｍｏｌ）
、アセトニトリル（２３．９ｍＬ）、および水（２８．０ｍＬ）を、丸底フラスコに加え
た。フラスコの内容物、また４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３水溶液（２６．６ｇ、９０．５０ｍ
ｍｏｌ、別個に散布）に窒素を３０分間散布した。Ｋ２ＣＯ３溶液を投入した後、トリフ
ェニルホスフィン（０．１９０ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．０
８１ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。反応を５０℃で２２時間加熱した。
２２時間後、反応を６５℃に加熱し、相を分離した。有機相を分析すると、収率８１．４
％のメチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフ
ェニル）ピリジン－２－カルボキシレートを得た。
直接的な鈴木カップリング
メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニ
ル）ピリジン－２－カルボキシレート
メチル４－アミノ－３，６－ジクロロピリジン－２－カルボキシレート（ＡＰ－Ｍｅ）
（８．００ｇ、３６．１９ｍｍｏｌ）、２５．５５ｗｔ％の４－クロロ－２－フルオロ－
３－メトキシ－フェニルボロン酸（ＡＢＡ）溶液（３３．３０ｇ、４１．６０ｍｍｏｌ）
、アセトニトリル（２３．９ｍＬ）、および水（２８．０ｍＬ）を、丸底フラスコに加え
た。フラスコの内容物、また４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３水溶液（２６．６ｇ、９０．５０ｍ
ｍｏｌ、別個に散布）に窒素を３０分間散布した。Ｋ２ＣＯ３溶液を投入した後、トリフ
ェニルホスフィン（０．１９０ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．０
８１ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。反応を５０℃で２２時間加熱した。
２２時間後、反応を６５℃に加熱し、相を分離した。有機相を分析すると、収率８１．４
％のメチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフ
ェニル）ピリジン－２－カルボキシレートを得た。
【0063】
メチル４－アミノ－３－クロロ－５－フルオロ－６－（７－フルオロ－１－（トリイソプ
ロピルシリル）－１Ｈ－インデン－６－イル）ピコリネート
丸底フラスコの中で、メチル４－アミノ－３，６－ジクロロ－５－フルオロピコリネー
ト（ＡＰ）（０．５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、７－フルオロ－６－（４，４，５，５－テ
トラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（トリイソプロピルシリ
ル）－１Ｈ－インドール（ＡＢＡ－ｄｉＭｅ）（１．１ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、メタノ
ール（１．０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）、４－メチル－２－ペンタノン（１．２ｇ、１１．
６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．３ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、および水（１．９ｇ、
１０４．５ｍｍｏｌ）を合わせた。トリフェニルホスフィン（０．０２ｇ、０．０９ｍｍ
ｏｌ）および酢酸パラジウム（０．０１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を一度に加える前に、混
合物に窒素を３０分間散布した。反応を５０℃に加熱し、１時間撹拌し、その時点で４７
ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（０．１３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を更に２時間
撹拌し、その時点で追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ
）を加えた。反応を更に２時間撹拌し、その時点で追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（
０．２９ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。２２時間後、反応を６５℃に加熱し、次に相
を分離した。有機相を分析すると、収率７２．１％のメチル４－アミノ－３－クロロ－５
－フルオロ－６－（７－フルオロ－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－インデン－
６－イル）ピコリネートを得た。
ロピルシリル）－１Ｈ－インデン－６－イル）ピコリネート
丸底フラスコの中で、メチル４－アミノ－３，６－ジクロロ－５－フルオロピコリネー
ト（ＡＰ）（０．５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、７－フルオロ－６－（４，４，５，５－テ
トラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（トリイソプロピルシリ
ル）－１Ｈ－インドール（ＡＢＡ－ｄｉＭｅ）（１．１ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、メタノ
ール（１．０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）、４－メチル－２－ペンタノン（１．２ｇ、１１．
６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．３ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、および水（１．９ｇ、
１０４．５ｍｍｏｌ）を合わせた。トリフェニルホスフィン（０．０２ｇ、０．０９ｍｍ
ｏｌ）および酢酸パラジウム（０．０１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を一度に加える前に、混
合物に窒素を３０分間散布した。反応を５０℃に加熱し、１時間撹拌し、その時点で４７
ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（０．１３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を更に２時間
撹拌し、その時点で追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ
）を加えた。反応を更に２時間撹拌し、その時点で追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（
０．２９ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。２２時間後、反応を６５℃に加熱し、次に相
を分離した。有機相を分析すると、収率７２．１％のメチル４－アミノ－３－クロロ－５
－フルオロ－６－（７－フルオロ－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－インデン－
６－イル）ピコリネートを得た。
【0064】
メチル６－アミノ－５－クロロ－２－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニ
ル）ピリミジン－４－カルボキシレート
丸底フラスコの中で、メチル６－アミノ－２，５－ジクロロピリミジン－４－カルボキ
シレート（ＡＰ）（３．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、（４－クロロ－２－フルオロ－３－
メトキシフェニル）ボロン酸（ＡＢＡ）（３．４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、メタノール（
３．０ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）、４－メチル－２－ペンタノン（３．５ｇ、３５．２ｍｍ
ｏｌ）、およびアセトニトリル（７．８ｇ、１９１．０ｍｍｏｌ）を合わせた。別個のバ
イアル中では、水（２９．０ｇ）および重炭酸カリウム（３．４ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）
を合わせて、１０．５ｗｔ％の塩基溶液を作製した。反応混合物と塩基溶液の両方に、窒
素を３０分間散布した。反応混合物に、塩基溶液（１３．８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、ト
リフェニルホスフィン（０．１４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（０．
０６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を５０℃に加熱した。２２時間後、反応を６
５℃に加熱し、次に相を分離した。有機相を分析すると、収率６８．１％のメチル６－ア
ミノ－５－クロロ－２－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリミジ
ン－４－カルボキシレートを得た。
ル）ピリミジン－４－カルボキシレート
丸底フラスコの中で、メチル６－アミノ－２，５－ジクロロピリミジン－４－カルボキ
シレート（ＡＰ）（３．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、（４－クロロ－２－フルオロ－３－
メトキシフェニル）ボロン酸（ＡＢＡ）（３．４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、メタノール（
３．０ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）、４－メチル－２－ペンタノン（３．５ｇ、３５．２ｍｍ
ｏｌ）、およびアセトニトリル（７．８ｇ、１９１．０ｍｍｏｌ）を合わせた。別個のバ
イアル中では、水（２９．０ｇ）および重炭酸カリウム（３．４ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）
を合わせて、１０．５ｗｔ％の塩基溶液を作製した。反応混合物と塩基溶液の両方に、窒
素を３０分間散布した。反応混合物に、塩基溶液（１３．８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、ト
リフェニルホスフィン（０．１４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（０．
０６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を５０℃に加熱した。２２時間後、反応を６
５℃に加熱し、次に相を分離した。有機相を分析すると、収率６８．１％のメチル６－ア
ミノ－５－クロロ－２－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリミジ
ン－４－カルボキシレートを得た。
【0065】
メチル６－アミノ－２－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－メ
トキシピリミジン－４－カルボキシレート
丸底フラスコの中で、メチル６－アミノ－２－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－
カルボキシレート（ＡＰ）（０．９８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、（４－クロロ－２－フルオ
ロ－３－メトキシフェニル）ボロン酸（ＡＢＡ）（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、メタノ
ール（１．３ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）、４－メチル－２－ペンタノン（１．１ｇ、１１．
０ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（２．６ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）を合わせた。別個
のバイアル中では、水（９．７ｇ）および重炭酸カリウム（１．１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ
）を合わせて、１０．２ｗｔ％の塩基溶液を作製した。反応混合物と塩基溶液の両方に、
窒素を３０分間散布した。反応混合物に、塩基溶液（５．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、トリ
フェニルホスフィン（０．０５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（０．０
２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を５０℃に加熱した。２２時間後、反応を６５
℃に加熱し、次に相を分離した。有機相を分析すると、収率７５．６％のメチル６－アミ
ノ－２－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－メトキシピリミジ
ン－４－カルボキシレートを得た。
トキシピリミジン－４－カルボキシレート
丸底フラスコの中で、メチル６－アミノ－２－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－
カルボキシレート（ＡＰ）（０．９８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、（４－クロロ－２－フルオ
ロ－３－メトキシフェニル）ボロン酸（ＡＢＡ）（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、メタノ
ール（１．３ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）、４－メチル－２－ペンタノン（１．１ｇ、１１．
０ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（２．６ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）を合わせた。別個
のバイアル中では、水（９．７ｇ）および重炭酸カリウム（１．１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ
）を合わせて、１０．２ｗｔ％の塩基溶液を作製した。反応混合物と塩基溶液の両方に、
窒素を３０分間散布した。反応混合物に、塩基溶液（５．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、トリ
フェニルホスフィン（０．０５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（０．０
２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を５０℃に加熱した。２２時間後、反応を６５
℃に加熱し、次に相を分離した。有機相を分析すると、収率７５．６％のメチル６－アミ
ノ－２－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－メトキシピリミジ
ン－４－カルボキシレートを得た。
【0066】
ベンジル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェ
ニル）－５－フルオロピコリネート
丸底フラスコの中で、ベンジル４－アミノ－３，６－ジクロロ－５－フルオロピコリネ
ート（ＡＰ）（１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキ
シフェニル）ボロン酸（ＡＢＡ）（１．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、メタノール（１．０ｇ
、３１．０ｍｍｏｌ）、４－メチル－２－ペンタノン（１．２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、
アセトニトリル（２．８ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）、および水（４．２ｇ）を合わせた。４
７ｗｔ％炭酸カリウム（０．４５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．
０５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（０．０２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）
を加える前に、混合物に窒素を３０分間散布した。反応を６０℃に加熱し、３０分間撹拌
し、その時点で４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（０．４７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。
反応を更に３０分間撹拌し、その時点で追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（０．１０ｇ
、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を更に３０分間撹拌し、その時点で追加の４７ｗｔ％
のＫ２ＣＯ３溶液（０．１０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間後、反応を６５
℃に加熱し、次に相を分離した。有機相を分析すると、収率６７．９％のベンジル４－ア
ミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－フ
ルオロピコリネートを得た。
ニル）－５－フルオロピコリネート
丸底フラスコの中で、ベンジル４－アミノ－３，６－ジクロロ－５－フルオロピコリネ
ート（ＡＰ）（１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキ
シフェニル）ボロン酸（ＡＢＡ）（１．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、メタノール（１．０ｇ
、３１．０ｍｍｏｌ）、４－メチル－２－ペンタノン（１．２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、
アセトニトリル（２．８ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）、および水（４．２ｇ）を合わせた。４
７ｗｔ％炭酸カリウム（０．４５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．
０５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（０．０２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）
を加える前に、混合物に窒素を３０分間散布した。反応を６０℃に加熱し、３０分間撹拌
し、その時点で４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（０．４７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。
反応を更に３０分間撹拌し、その時点で追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（０．１０ｇ
、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を更に３０分間撹拌し、その時点で追加の４７ｗｔ％
のＫ２ＣＯ３溶液（０．１０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間後、反応を６５
℃に加熱し、次に相を分離した。有機相を分析すると、収率６７．９％のベンジル４－ア
ミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－フ
ルオロピコリネートを得た。
【0067】
メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニ
ル）－５－フルオロピコリネート
丸底フラスコの中で、メチル4－アミノ－３，６－ジクロロ－５－フルオロピコリネー
ト（ＡＰ）（３．１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキ
シフェニル）ボロン酸（ＡＢＡ）（３，０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、メタノール（２．７
ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）、４－メチル－２－ペンタノン（３．１ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）
、アセトニトリル（７．６ｇ、１８５．１ｍｍｏｌ）、および水（１１．３ｇ）を合わせ
た。４７ｗｔ％炭酸カリウム（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（
０．０７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（０．０３ｇ、０．１３ｍｍｏ
ｌ）を一度に加える前に、混合物に窒素を３０分間散布した。反応を６０℃に加熱し、３
０分間撹拌し、その時点で４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を
加えた。反応を更に３０分間撹拌し、その時点で追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（０
．８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を更に３０分間撹拌し、その時点で追加の４７
ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（０．６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。５．５時間後、反応を
６５℃に加熱し、次に相を分離した。有機相を分析すると、収率８８．１％のメチル４－
アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－
フルオロピコリネートを得た。
ル）－５－フルオロピコリネート
丸底フラスコの中で、メチル4－アミノ－３，６－ジクロロ－５－フルオロピコリネー
ト（ＡＰ）（３．１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキ
シフェニル）ボロン酸（ＡＢＡ）（３，０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、メタノール（２．７
ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）、４－メチル－２－ペンタノン（３．１ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）
、アセトニトリル（７．６ｇ、１８５．１ｍｍｏｌ）、および水（１１．３ｇ）を合わせ
た。４７ｗｔ％炭酸カリウム（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（
０．０７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（０．０３ｇ、０．１３ｍｍｏ
ｌ）を一度に加える前に、混合物に窒素を３０分間散布した。反応を６０℃に加熱し、３
０分間撹拌し、その時点で４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を
加えた。反応を更に３０分間撹拌し、その時点で追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（０
．８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を更に３０分間撹拌し、その時点で追加の４７
ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（０．６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。５．５時間後、反応を
６５℃に加熱し、次に相を分離した。有機相を分析すると、収率８８．１％のメチル４－
アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－
フルオロピコリネートを得た。
【0068】
[実施例２]
粗ＡＰおよび／またはＡＢＡ－ｄｉＭｅを使用する直接的なカップリング
丸底フラスコの中で、１７４．０ｇの粗メチル４－アミノ－３，６－ジクロロピリジン
－２－カルボキシレート（ＡＰ－Ｍｅ）溶液（１７４ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの３８．５ｇ
に相当する）を減圧下で蒸留して、スラリーにした。スラリーを、１Ｌのジャケット付き
反応器に移し、アセトニトリル（１１２．０ｇ、２７２８ｍｍｏｌ）リンスですすいだ。
混合物の１ＨＮＭＲ分析は、５７４．２の所望の１０３７ｍｍｏｌのメタノールを示した
。メタノール（１５．１ｇ、４７１．３ｍｍｏｌ）、水（１８９．０ｇ）、およびＫ２Ｃ
Ｏ３溶液（４７ｗｔ％、１１．６ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を加えて、中性ｐＨを達成し、
次に４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシ－フェニルボロン酸（ＡＢＡ）（３６．９
ｇ、１７８．４ｍｍｏｌ）（ＡＢＡの１．０１モル当量はＨＰＬＣにより確認した）、な
らびに４－メチル－２－ペンタノン（３８．７ｇ、３８６．４ｍｍｏｌ）を加えた。追加
の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（１６．０ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフ
ィン（０．４６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（０．２０ｇ、０．９ｍｍ
ｏｌ）を加える前に、混合物に窒素を４５分間散布した。反応を６０℃に加熱した。追加
の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液を、６０℃に達した３０分後（１６．０ｇ、５４．４ｍｍ
ｏｌ）、６０分後（１２．２ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）、および９０分後（９．０ｇ、３０
．６ｍｍｏｌ）に加えた。１９時間後、反応を６５℃に加熱し、次に相を分離した。有機
相を分析すると、収率８０．３％のメチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－
２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートを得た。
粗ＡＰおよび／またはＡＢＡ－ｄｉＭｅを使用する直接的なカップリング
丸底フラスコの中で、１７４．０ｇの粗メチル４－アミノ－３，６－ジクロロピリジン
－２－カルボキシレート（ＡＰ－Ｍｅ）溶液（１７４ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの３８．５ｇ
に相当する）を減圧下で蒸留して、スラリーにした。スラリーを、１Ｌのジャケット付き
反応器に移し、アセトニトリル（１１２．０ｇ、２７２８ｍｍｏｌ）リンスですすいだ。
混合物の１ＨＮＭＲ分析は、５７４．２の所望の１０３７ｍｍｏｌのメタノールを示した
。メタノール（１５．１ｇ、４７１．３ｍｍｏｌ）、水（１８９．０ｇ）、およびＫ２Ｃ
Ｏ３溶液（４７ｗｔ％、１１．６ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を加えて、中性ｐＨを達成し、
次に４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシ－フェニルボロン酸（ＡＢＡ）（３６．９
ｇ、１７８．４ｍｍｏｌ）（ＡＢＡの１．０１モル当量はＨＰＬＣにより確認した）、な
らびに４－メチル－２－ペンタノン（３８．７ｇ、３８６．４ｍｍｏｌ）を加えた。追加
の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（１６．０ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフ
ィン（０．４６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（０．２０ｇ、０．９ｍｍ
ｏｌ）を加える前に、混合物に窒素を４５分間散布した。反応を６０℃に加熱した。追加
の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液を、６０℃に達した３０分後（１６．０ｇ、５４．４ｍｍ
ｏｌ）、６０分後（１２．２ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）、および９０分後（９．０ｇ、３０
．６ｍｍｏｌ）に加えた。１９時間後、反応を６５℃に加熱し、次に相を分離した。有機
相を分析すると、収率８０．３％のメチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－
２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートを得た。
【0069】
ジャケット付き反応器に、１７９．８ｇの粗メチル４－アミノ－３，６－ジクロロピリ
ジン－２－カルボキシレート（ＡＰ－Ｍｅ）溶液（１８３．２ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの４
０．５ｇに相当する）を加え、続いて４－メチル－２－ペンタノン（２２５ｇ、２２５０
ｍｍｏｌ）および１２ｗｔ％の重炭酸カリウム（５４．６ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）を加え
て、中性ｐＨを達成した。ブライン溶液を中和溶液に加え、次に相を分離した。有機相を
減圧下で蒸留して、３０．６ｗｔ％のＡＰ－Ｍｅにした。アセトニトリル（１１８．３ｇ
、２８８２ｍｍｏｌ）、メタノール（１８．５ｇ、５７７ｍｍｏｌ）、および４－クロロ
－２－フルオロ－３－メトキシ－フェニルボロン酸（ＡＢＡ）（４１．１ｇ、２０１．１
ｍｍｏｌ）を加え、混合物に窒素を４５分間散布した。反応器に、脱ガスした２３ｗｔ％
の重炭酸カリウム（４５．１ｇ、５４０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．４７
ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（０．２０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液を
加えた。反応を５０℃に加熱した。２１時間後、反応を６５℃に加熱し、次に相を分離し
た。有機相を分析すると、収率９４．６％のメチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－
クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートを得た
。
ジン－２－カルボキシレート（ＡＰ－Ｍｅ）溶液（１８３．２ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの４
０．５ｇに相当する）を加え、続いて４－メチル－２－ペンタノン（２２５ｇ、２２５０
ｍｍｏｌ）および１２ｗｔ％の重炭酸カリウム（５４．６ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）を加え
て、中性ｐＨを達成した。ブライン溶液を中和溶液に加え、次に相を分離した。有機相を
減圧下で蒸留して、３０．６ｗｔ％のＡＰ－Ｍｅにした。アセトニトリル（１１８．３ｇ
、２８８２ｍｍｏｌ）、メタノール（１８．５ｇ、５７７ｍｍｏｌ）、および４－クロロ
－２－フルオロ－３－メトキシ－フェニルボロン酸（ＡＢＡ）（４１．１ｇ、２０１．１
ｍｍｏｌ）を加え、混合物に窒素を４５分間散布した。反応器に、脱ガスした２３ｗｔ％
の重炭酸カリウム（４５．１ｇ、５４０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．４７
ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（０．２０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液を
加えた。反応を５０℃に加熱した。２１時間後、反応を６５℃に加熱し、次に相を分離し
た。有機相を分析すると、収率９４．６％のメチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－
クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートを得た
。
【0070】
粗供給材料のＡＰ－Ｍｅ溶液（４１．４ｇ、４０ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの８．８ｇに相
当する）に、１．７ｇの硫酸（９８％）を加えた。供給材料混合物に、７３．４ｇのＡＢ
Ａ－ｄｉＭｅ溶液（アッセイして、１３．４ｗｔ％のＡＢＡであった）をゆっくりと加え
た。残留重量がほぼ５５ｇになるまで、ロータリーエバポレイターを使用して、溶媒を除
去した。油状混合物に、２６．２ｇのＭｅＣＮ、１０ｇのＭＩＢＫ、および４４ｇの水を
加えた。混合物に、１５．８ｇの４７ｗｔ％の炭酸カリウムを加えた。スラリーに窒素を
２０分間散布し、続いて、３．６ｇの４７ｗｔ％の炭酸カリウム、酢酸パラジウム（４５
ｍｇ）、およびトリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ）を加えた。反応混合物を５５℃に
加熱した。混合物が５５℃に達した１時間および２時間後、別の３．６ｇの４７ｗｔ％の
炭酸カリウム溶液を２回加えた。濾過して固体を除去する前に、混合物を５５℃で更に１
２時間反応させた。メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－
３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートのプロセス収率は、６０％であ
った。
当する）に、１．７ｇの硫酸（９８％）を加えた。供給材料混合物に、７３．４ｇのＡＢ
Ａ－ｄｉＭｅ溶液（アッセイして、１３．４ｗｔ％のＡＢＡであった）をゆっくりと加え
た。残留重量がほぼ５５ｇになるまで、ロータリーエバポレイターを使用して、溶媒を除
去した。油状混合物に、２６．２ｇのＭｅＣＮ、１０ｇのＭＩＢＫ、および４４ｇの水を
加えた。混合物に、１５．８ｇの４７ｗｔ％の炭酸カリウムを加えた。スラリーに窒素を
２０分間散布し、続いて、３．６ｇの４７ｗｔ％の炭酸カリウム、酢酸パラジウム（４５
ｍｇ）、およびトリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ）を加えた。反応混合物を５５℃に
加熱した。混合物が５５℃に達した１時間および２時間後、別の３．６ｇの４７ｗｔ％の
炭酸カリウム溶液を２回加えた。濾過して固体を除去する前に、混合物を５５℃で更に１
２時間反応させた。メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－
３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートのプロセス収率は、６０％であ
った。
【0071】
[実施例３]
ｐＨの関数としての直接的なカップリング
メチル４－アミノ－３，６－ジクロロピリジン－２－カルボキシレート（ＡＰ－Ｍｅ）
（８．００ｇ、３６．１９ｍｍｏｌ）、２５．５５ｗｔ％の４－クロロ－２－フルオロ－
３－メトキシ－フェニルボロン酸（ＡＢＡ）溶液（３３．３０ｇ、４１．６０ｍｍｏｌ）
、アセトニトリル（２３．９ｍＬ）、および水（２８．０ｍＬ）を、丸底フラスコに加え
た。フラスコの内容物、また４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３水溶液（２６．６ｇ、９０．５０ｍ
ｍｏｌ、別個に散布）に窒素を３０分間散布した。Ｋ２ＣＯ３溶液を投入した後（混合物
のｐＨ約１１．５）、トリフェニルホスフィン（０．１９０ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）お
よび酢酸パラジウム（０．０８１ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。反応を
５０℃で２２時間加熱した。２２時間後、反応を６５℃に加熱し、相を分離した。有機相
を分析すると、収率８１．４％のメチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２
－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートを得た。
ｐＨの関数としての直接的なカップリング
メチル４－アミノ－３，６－ジクロロピリジン－２－カルボキシレート（ＡＰ－Ｍｅ）
（８．００ｇ、３６．１９ｍｍｏｌ）、２５．５５ｗｔ％の４－クロロ－２－フルオロ－
３－メトキシ－フェニルボロン酸（ＡＢＡ）溶液（３３．３０ｇ、４１．６０ｍｍｏｌ）
、アセトニトリル（２３．９ｍＬ）、および水（２８．０ｍＬ）を、丸底フラスコに加え
た。フラスコの内容物、また４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３水溶液（２６．６ｇ、９０．５０ｍ
ｍｏｌ、別個に散布）に窒素を３０分間散布した。Ｋ２ＣＯ３溶液を投入した後（混合物
のｐＨ約１１．５）、トリフェニルホスフィン（０．１９０ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）お
よび酢酸パラジウム（０．０８１ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。反応を
５０℃で２２時間加熱した。２２時間後、反応を６５℃に加熱し、相を分離した。有機相
を分析すると、収率８１．４％のメチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２
－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートを得た。
【0072】
４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシ－フェニルボロン酸（ＡＢＡ）溶液（３２．
０ｇ）、メチル４－アミノ－３，６－ジクロロピリジン－２－カルボキシレート（ＡＰ－
Ｍｅ）（７．５０ｇ、純度９５．９９％、３３．９ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（
２９．３ｍＬ、２３．０ｇ）を丸底フラスコに加えた。得られた溶液は、橙赤色であった
。水（４０．１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３．９１ｇ）およびＫＨＣＯ３（５．６６ｇ）の
溶液を、１００ｍＬのボトルの中で調製した。反応器と塩基水溶液ボトルの両方に窒素を
３０分間散布した。次にＫ２ＣＯ３－ＫＨＣＯ３溶液をシリンジにより反応器に移し（混
合物のｐＨ約９）、続いてトリフェニルホスフィン（０．１７８ｇ、０．０２当量）およ
び酢酸パラジウム（０．０７６ｇ、０．０１当量）を一度に加えた。混合物を５０℃で撹
拌一晩撹拌し、ＧＣとＬＣによってモニターした。反応を１８時間後に停止させた。高温
溶液を相分離した後、有機相を分析すると、プロセス収率９０．８％のメチル４－アミノ
－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２
－カルボキシレートを得た。
０ｇ）、メチル４－アミノ－３，６－ジクロロピリジン－２－カルボキシレート（ＡＰ－
Ｍｅ）（７．５０ｇ、純度９５．９９％、３３．９ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（
２９．３ｍＬ、２３．０ｇ）を丸底フラスコに加えた。得られた溶液は、橙赤色であった
。水（４０．１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３．９１ｇ）およびＫＨＣＯ３（５．６６ｇ）の
溶液を、１００ｍＬのボトルの中で調製した。反応器と塩基水溶液ボトルの両方に窒素を
３０分間散布した。次にＫ２ＣＯ３－ＫＨＣＯ３溶液をシリンジにより反応器に移し（混
合物のｐＨ約９）、続いてトリフェニルホスフィン（０．１７８ｇ、０．０２当量）およ
び酢酸パラジウム（０．０７６ｇ、０．０１当量）を一度に加えた。混合物を５０℃で撹
拌一晩撹拌し、ＧＣとＬＣによってモニターした。反応を１８時間後に停止させた。高温
溶液を相分離した後、有機相を分析すると、プロセス収率９０．８％のメチル４－アミノ
－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２
－カルボキシレートを得た。
【0073】
粗メチル４－アミノ－３，６－ジクロロピリジン－２－カルボキシレート（ＡＰ－Ｍｅ
）溶液（３４８．０ｇ、３４３．３ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの７５．９ｇに相当する）を減
圧下で蒸留して、スラリーにした。アセトニトリル（２２５．５ｇ、５４９３ｍｍｏｌ）
、水（３４７．４ｇ）、およびＫ２ＣＯ３溶液（４７ｗｔ％、２１．９ｇ、７４．５ｍｍ
ｏｌ）を加えて、中性ｐＨを達成し、次に４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシ－フ
ェニルボロン酸（ＡＢＡ）（７９．４ｇ、３８３．８ｍｍｏｌ）およびＭＩＢＫ（８３．
４ｇ）を加えた。追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（３０．５ｇ、１０３．７ｍｍｏｌ
）、トリフェニルホスフィン（１．３５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（
０．５８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加える前に、混合物に窒素を４５分間散布した。反応を
５５℃に加熱した。追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（３０．５ｇ、１０３．７ｍｍｏ
ｌ）を、５５℃に達した１時間後に加え（混合物のｐＨ約７～８）、次に５５℃に達した
２時間後に再び加えた（３０．５ｇ、１０３．７ｍｍｏｌ）。２１時間後、反応を６５℃
に加熱し、次に相を分離した。有機相を分析すると、収率７４．９％のメチル４－アミノ
－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２
－カルボキシレートを得た。
）溶液（３４８．０ｇ、３４３．３ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの７５．９ｇに相当する）を減
圧下で蒸留して、スラリーにした。アセトニトリル（２２５．５ｇ、５４９３ｍｍｏｌ）
、水（３４７．４ｇ）、およびＫ２ＣＯ３溶液（４７ｗｔ％、２１．９ｇ、７４．５ｍｍ
ｏｌ）を加えて、中性ｐＨを達成し、次に４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシ－フ
ェニルボロン酸（ＡＢＡ）（７９．４ｇ、３８３．８ｍｍｏｌ）およびＭＩＢＫ（８３．
４ｇ）を加えた。追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（３０．５ｇ、１０３．７ｍｍｏｌ
）、トリフェニルホスフィン（１．３５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（
０．５８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加える前に、混合物に窒素を４５分間散布した。反応を
５５℃に加熱した。追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（３０．５ｇ、１０３．７ｍｍｏ
ｌ）を、５５℃に達した１時間後に加え（混合物のｐＨ約７～８）、次に５５℃に達した
２時間後に再び加えた（３０．５ｇ、１０３．７ｍｍｏｌ）。２１時間後、反応を６５℃
に加熱し、次に相を分離した。有機相を分析すると、収率７４．９％のメチル４－アミノ
－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２
－カルボキシレートを得た。
【0074】
粗ＡＰ－Ｍｅ供給材料（４０ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅを８．８ｇ含有した）を中和し、メ
チルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）で抽出した。溶媒をロータリーエバポレイターにより
部分的に除去し、残留物をアセトニトリル（２６．２ｇ、１６当量）およびＭＩＢＫ（９
．９ｇ、２．４６当量）に再溶解した。ＡＢＡ（９．４ｇ、１．１５当量）、メタノール
（４．２ｇ、３．３当量）、および水（１９．５ｇ、ＫＦを２３ｗｔ％に希釈するため）
を、反応フラスコに加えた。混合物に窒素を３０分間散布し、続いて、ＫＦ（５．８ｇ、
２．５当量）、酢酸パラジウム（４５ｍｇ）、およびトリフェニルホスフィン（１０５ｍ
ｇ）を加えた。次に反応混合物を５０℃に加熱し、ＬＣを使用してモニターした。反応を
２４時間後に停止させると、６９．８％のプロセス収率のメチル４－アミノ－３－クロロ
－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシ
レートをもたらした。
チルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）で抽出した。溶媒をロータリーエバポレイターにより
部分的に除去し、残留物をアセトニトリル（２６．２ｇ、１６当量）およびＭＩＢＫ（９
．９ｇ、２．４６当量）に再溶解した。ＡＢＡ（９．４ｇ、１．１５当量）、メタノール
（４．２ｇ、３．３当量）、および水（１９．５ｇ、ＫＦを２３ｗｔ％に希釈するため）
を、反応フラスコに加えた。混合物に窒素を３０分間散布し、続いて、ＫＦ（５．８ｇ、
２．５当量）、酢酸パラジウム（４５ｍｇ）、およびトリフェニルホスフィン（１０５ｍ
ｇ）を加えた。次に反応混合物を５０℃に加熱し、ＬＣを使用してモニターした。反応を
２４時間後に停止させると、６９．８％のプロセス収率のメチル４－アミノ－３－クロロ
－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシ
レートをもたらした。
【0075】
粗ＡＰ－Ｍｅ供給材料（１０ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅを２．２ｇ含有した）を中和し、Ｍ
ＩＢＫにより抽出した。溶媒をロータリーエバポレイターにより部分的に除去し、残留物
をＭｅＣＮ（６．６ｇ、１６当量）およびＭＩＢＫ（５．９ｇ、２．４６当量）に再溶解
した。ＡＢＡ（２．３５ｇ、１．１５当量）、ＭｅＯＨ（１ｇ、３．３当量）、および水
（７．８ｇ、４７ｗｔ％Ｋ２ＣＯ３を１２ｗｔ％に希釈するため）を、反応フラスコに加
えた。混合物に窒素を３０分間散布し、続いて、４７％Ｋ２ＣＯ３（０．８８ｇ、０３０
２当量）、酢酸パラジウム（１１ｍｇ）、およびトリフェニルホスフィン（２６ｍｇ）を
加えた。次に反応混合物を５０℃に加熱し、その温度で保持した。反応温度が５０℃に達
した後、４７％Ｋ２ＣＯ３（０．８８ｇ）の第２の部分および第３の部分を、１時間およ
び２時間後にそれぞれシリンジによって加えた。反応を９時間後に停止させると、メチル
４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピ
リジン－２－カルボキシレートのプロセス収率は８８．３%であった。
ＩＢＫにより抽出した。溶媒をロータリーエバポレイターにより部分的に除去し、残留物
をＭｅＣＮ（６．６ｇ、１６当量）およびＭＩＢＫ（５．９ｇ、２．４６当量）に再溶解
した。ＡＢＡ（２．３５ｇ、１．１５当量）、ＭｅＯＨ（１ｇ、３．３当量）、および水
（７．８ｇ、４７ｗｔ％Ｋ２ＣＯ３を１２ｗｔ％に希釈するため）を、反応フラスコに加
えた。混合物に窒素を３０分間散布し、続いて、４７％Ｋ２ＣＯ３（０．８８ｇ、０３０
２当量）、酢酸パラジウム（１１ｍｇ）、およびトリフェニルホスフィン（２６ｍｇ）を
加えた。次に反応混合物を５０℃に加熱し、その温度で保持した。反応温度が５０℃に達
した後、４７％Ｋ２ＣＯ３（０．８８ｇ）の第２の部分および第３の部分を、１時間およ
び２時間後にそれぞれシリンジによって加えた。反応を９時間後に停止させると、メチル
４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピ
リジン－２－カルボキシレートのプロセス収率は８８．３%であった。
【0076】
粗ＡＰ－Ｍｅ供給材料（１０ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅを２．２ｇ含有した）を中和し、Ｍ
ＩＢＫにより抽出した。溶媒をロータリーエバポレイターにより部分的に除去し、残留物
をＭｅＣＮ（６．６ｇ、１６当量）およびＭＩＢＫ（５．９ｇ、２．４６当量）に再溶解
した。ＡＢＡ（２．３５ｇ、１．１５当量）、ＭｅＯＨ（１ｇ、３．３当量）、および水
（７．８ｇ、４７％ｗｔＫ２ＣＯ３を１２ｗｔ％に希釈するため）を、反応フラスコに加
えた。混合物に窒素を３０分間散布し、続いて、４７％Ｋ２ＣＯ３（０．８８ｇ、０３０
２当量）、酢酸パラジウム（１１ｍｇ）、およびトリフェニルホスフィン（２６ｍｇ）を
加えた。次に反応混合物を５０℃に加熱し、その温度で保持した。反応温度が５０℃に達
した後、４７％Ｋ２ＣＯ３（０．８８ｇ）の第２の部分および第３の部分を、１時間およ
び２時間後にそれぞれシリンジによって加えた。追加の０．２ｇの４７％Ｋ２ＣＯ３を、
５０℃に達した４時間後に加えた。反応をＬＣによりモニターした。反応を８．５時間後
に停止させると、８９．７％のプロセス収率でメチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４
－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートをも
たらした。
ＩＢＫにより抽出した。溶媒をロータリーエバポレイターにより部分的に除去し、残留物
をＭｅＣＮ（６．６ｇ、１６当量）およびＭＩＢＫ（５．９ｇ、２．４６当量）に再溶解
した。ＡＢＡ（２．３５ｇ、１．１５当量）、ＭｅＯＨ（１ｇ、３．３当量）、および水
（７．８ｇ、４７％ｗｔＫ２ＣＯ３を１２ｗｔ％に希釈するため）を、反応フラスコに加
えた。混合物に窒素を３０分間散布し、続いて、４７％Ｋ２ＣＯ３（０．８８ｇ、０３０
２当量）、酢酸パラジウム（１１ｍｇ）、およびトリフェニルホスフィン（２６ｍｇ）を
加えた。次に反応混合物を５０℃に加熱し、その温度で保持した。反応温度が５０℃に達
した後、４７％Ｋ２ＣＯ３（０．８８ｇ）の第２の部分および第３の部分を、１時間およ
び２時間後にそれぞれシリンジによって加えた。追加の０．２ｇの４７％Ｋ２ＣＯ３を、
５０℃に達した４時間後に加えた。反応をＬＣによりモニターした。反応を８．５時間後
に停止させると、８９．７％のプロセス収率でメチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４
－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートをも
たらした。
【0077】
メチル４－アミノ－３，６－ジクロロピリジン－２－カルボキシレート（ＡＰ－Ｍｅ）
（８．００ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）、４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシ－フェニ
ルボロン酸（ＡＢＡ）（８．６ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２３．８ｇ）
、ＭＩＢＫ（８．６ｇ）、メタノール（３．７ｇ）、Ｋ２ＣＯ３水溶液（４７ｗｔ％、１
１．２ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）、および水（１１．５ｇ）を丸底フラスコに加えた。混合
物のｐＨは約１０．５であった。フラスコの内容物に、溶液が定常状態ｐＨの８．６に達
するまで、二酸化炭素（ＣＯ２）を散布した。次にトリフェニルホスフィン（０．１ｇ、
０．３６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．０４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をフラスコ
に加えた。反応を５５℃で２４時間加熱した。２４時間後、反応を６５℃に加熱し、相を
分離した。有機相を分析すると、収率８６．４％のメチル４－アミノ－３－クロロ－６－
（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレート
を得た。
（８．００ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）、４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシ－フェニ
ルボロン酸（ＡＢＡ）（８．６ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２３．８ｇ）
、ＭＩＢＫ（８．６ｇ）、メタノール（３．７ｇ）、Ｋ２ＣＯ３水溶液（４７ｗｔ％、１
１．２ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）、および水（１１．５ｇ）を丸底フラスコに加えた。混合
物のｐＨは約１０．５であった。フラスコの内容物に、溶液が定常状態ｐＨの８．６に達
するまで、二酸化炭素（ＣＯ２）を散布した。次にトリフェニルホスフィン（０．１ｇ、
０．３６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．０４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をフラスコ
に加えた。反応を５５℃で２４時間加熱した。２４時間後、反応を６５℃に加熱し、相を
分離した。有機相を分析すると、収率８６．４％のメチル４－アミノ－３－クロロ－６－
（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレート
を得た。
【0078】
[実施例４]
直接的なカップリングの触媒
４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシ－フェニルボロン酸（ＡＢＡ）溶液（３２．
０ｇ）、メチル４－アミノ－３，６－ジクロロピリジン－２－カルボキシレート（ＡＰ－
Ｍｅ）（７．５０ｇ、純度９５．９９％、３３．９ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（
２９．３ｍＬ、２３．０ｇ）を丸底フラスコに加えた。水（４０．１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ
３（３．９１ｇ）およびＫＨＣＯ３（５．６６ｇ）の溶液を、１００ｍＬのボトルの中で
調製した。反応器と塩基水溶液ボトルの両方に窒素を３０分間散布した。次にＫ２ＣＯ３
－ＫＨＣＯ３溶液をシリンジにより反応器に移し、続いてトリフェニルホスフィン（０．
１７８ｇ、０．０２当量）および酢酸パラジウム（０．０７６ｇ、０．０１当量）を一度
に加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応を１８時間後に停止させた。高温溶液を
相分離した後、有機相を分析すると、プロセス収率９０．８％のメチル４－アミノ－３－
クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カル
ボキシレートを得た。
直接的なカップリングの触媒
４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシ－フェニルボロン酸（ＡＢＡ）溶液（３２．
０ｇ）、メチル４－アミノ－３，６－ジクロロピリジン－２－カルボキシレート（ＡＰ－
Ｍｅ）（７．５０ｇ、純度９５．９９％、３３．９ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（
２９．３ｍＬ、２３．０ｇ）を丸底フラスコに加えた。水（４０．１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ
３（３．９１ｇ）およびＫＨＣＯ３（５．６６ｇ）の溶液を、１００ｍＬのボトルの中で
調製した。反応器と塩基水溶液ボトルの両方に窒素を３０分間散布した。次にＫ２ＣＯ３
－ＫＨＣＯ３溶液をシリンジにより反応器に移し、続いてトリフェニルホスフィン（０．
１７８ｇ、０．０２当量）および酢酸パラジウム（０．０７６ｇ、０．０１当量）を一度
に加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応を１８時間後に停止させた。高温溶液を
相分離した後、有機相を分析すると、プロセス収率９０．８％のメチル４－アミノ－３－
クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カル
ボキシレートを得た。
【0079】
粗メチル４－アミノ－３，６－ジクロロピリジン－２－カルボキシレート（ＡＰ－Ｍｅ
）溶液（３４８．０ｇ、３４３．３ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの７５．９ｇに相当する）を減
圧下で蒸留して、スラリーにした。アセトニトリル（２２５．５ｇ、５４９３ｍｍｏｌ）
、水（３４７．４ｇ）、およびＫ２ＣＯ３水溶液（４７ｗｔ％、２１．９ｇ、７４．５ｍ
ｍｏｌ）を加えて、中性ｐＨを達成し、次に４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシ－
フェニルボロン酸（ＡＢＡ）（７９．４ｇ、３８３．８ｍｍｏｌ）およびＭＩＢＫ（８３
．４ｇ）を加えた。追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（３０．５ｇ、１０３．７ｍｍｏ
ｌ）、トリフェニルホスフィン（１．３５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム
（０．５８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加える前に、混合物に窒素を４５分間散布した。反応
を５５℃に加熱した。追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（３０．５ｇ、１０３．７ｍｍ
ｏｌ）を、５５℃に達した１時間後に加え、次に５５℃に達した２時間後に再び加えた（
３０．５ｇ、１０３．７ｍｍｏｌ）。２１時間後、反応を６５℃に加熱し、次に相を分離
した。有機相を分析すると、収率７４．９％のメチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４
－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートを得
た。
）溶液（３４８．０ｇ、３４３．３ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの７５．９ｇに相当する）を減
圧下で蒸留して、スラリーにした。アセトニトリル（２２５．５ｇ、５４９３ｍｍｏｌ）
、水（３４７．４ｇ）、およびＫ２ＣＯ３水溶液（４７ｗｔ％、２１．９ｇ、７４．５ｍ
ｍｏｌ）を加えて、中性ｐＨを達成し、次に４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシ－
フェニルボロン酸（ＡＢＡ）（７９．４ｇ、３８３．８ｍｍｏｌ）およびＭＩＢＫ（８３
．４ｇ）を加えた。追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（３０．５ｇ、１０３．７ｍｍｏ
ｌ）、トリフェニルホスフィン（１．３５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム
（０．５８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加える前に、混合物に窒素を４５分間散布した。反応
を５５℃に加熱した。追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（３０．５ｇ、１０３．７ｍｍ
ｏｌ）を、５５℃に達した１時間後に加え、次に５５℃に達した２時間後に再び加えた（
３０．５ｇ、１０３．７ｍｍｏｌ）。２１時間後、反応を６５℃に加熱し、次に相を分離
した。有機相を分析すると、収率７４．９％のメチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４
－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートを得
た。
【0080】
粗ＡＰ－Ｍｅ供給材料（４１．４ｇ、４０．０ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの８．８ｇに相当
する）を減圧下で蒸留して、残留重量が２０．５ｇに達するまで約２／３のメタノールを
除去した。濃厚スラリーを得て、２６．２ｇのアセトニトリルで再溶解した。ＡＢＡ（９
．４ｇ、１．１５当量）、ＭＩＢＫ（９．８ｇ）、および水（４０．４ｇ）を、ＡＰ－Ｍ
ｅ溶液に加えた。３．３７ｇの４７％Ｋ２ＣＯ３溶液を加え、得られた混合物に窒素を３
０分間散布した。散布した後、３．５６ｇの４７ｗｔ％Ｋ２ＣＯ３を混合物に加え、続い
て酢酸パラジウム（４７ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ）を一度に加
えた。次に反応混合物を５５℃に加熱し、その温度で保持した。反応温度が５５℃に達し
た後、４７％Ｋ２ＣＯ３（３．５６ｇ）の２つの追加の部分を、１時間および２時間後に
それぞれシリンジによって加えた。反応温度が５５℃に達した４時間後、４７％Ｋ２ＣＯ
３（３．５６ｇ）の更なる添加をシリンジによって行った。反応を９時間後に停止させる
と、メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフ
ェニル）ピリジン－２－カルボキシレートのプロセス収率は９０．４％であった。
する）を減圧下で蒸留して、残留重量が２０．５ｇに達するまで約２／３のメタノールを
除去した。濃厚スラリーを得て、２６．２ｇのアセトニトリルで再溶解した。ＡＢＡ（９
．４ｇ、１．１５当量）、ＭＩＢＫ（９．８ｇ）、および水（４０．４ｇ）を、ＡＰ－Ｍ
ｅ溶液に加えた。３．３７ｇの４７％Ｋ２ＣＯ３溶液を加え、得られた混合物に窒素を３
０分間散布した。散布した後、３．５６ｇの４７ｗｔ％Ｋ２ＣＯ３を混合物に加え、続い
て酢酸パラジウム（４７ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ）を一度に加
えた。次に反応混合物を５５℃に加熱し、その温度で保持した。反応温度が５５℃に達し
た後、４７％Ｋ２ＣＯ３（３．５６ｇ）の２つの追加の部分を、１時間および２時間後に
それぞれシリンジによって加えた。反応温度が５５℃に達した４時間後、４７％Ｋ２ＣＯ
３（３．５６ｇ）の更なる添加をシリンジによって行った。反応を９時間後に停止させる
と、メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフ
ェニル）ピリジン－２－カルボキシレートのプロセス収率は９０．４％であった。
【0081】
丸底フラスコの中で、粗メチル４－アミノ－３，６－ジクロロピリジン－２－カルボキ
シレート（ＡＰ－Ｍｅ）溶液（３４８．０ｇ、３４９．０ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの７７．
２ｇに相当する）を減圧下で蒸留して、スラリーにした。スラリーを、１Ｌのジャケット
付き反応器に移し、アセトニトリル（２２４．０ｇ、５４５６ｍｍｏｌ）リンスですすい
だ。混合物の１ＨＮＭＲ分析は、１０４７の所望の１１１７ｍｍｏｌのメタノールを示し
た。メタノール（２．２ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）、水（３７８．０ｇ）およびＫ２ＣＯ３
溶液（４７ｗｔ％、２３．５ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）を加えて、中性ｐＨを達成し、次に
４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシ－フェニルボロン酸（ＡＢＡ）（７８．７ｇ、
３８０．４ｍｍｏｌ）および４－メチル－２－ペンタノン（８２．７ｇ、８２５．７ｍｍ
ｏｌ）を加えた。追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（３１．９ｇ、１０８．５ｍｍｏｌ
）、トリフェニルホスフィン（０．４６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（
０．２０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加える前に、混合物に窒素を４５分間散布した。反応を
６０℃に加熱した。追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液を、６０℃に達した６０分後（３
１．９ｇ、１０８．５ｍｍｏｌ）、１２０分後（２４．５ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）、およ
び２４０分後（１８．１ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）に加えた。２０時間後、反応を６５℃に
加熱し、次に相を分離した。有機相を分析すると、収率７９．４％のメチル４－アミノ－
３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－
カルボキシレートを得た。
シレート（ＡＰ－Ｍｅ）溶液（３４８．０ｇ、３４９．０ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの７７．
２ｇに相当する）を減圧下で蒸留して、スラリーにした。スラリーを、１Ｌのジャケット
付き反応器に移し、アセトニトリル（２２４．０ｇ、５４５６ｍｍｏｌ）リンスですすい
だ。混合物の１ＨＮＭＲ分析は、１０４７の所望の１１１７ｍｍｏｌのメタノールを示し
た。メタノール（２．２ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）、水（３７８．０ｇ）およびＫ２ＣＯ３
溶液（４７ｗｔ％、２３．５ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）を加えて、中性ｐＨを達成し、次に
４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシ－フェニルボロン酸（ＡＢＡ）（７８．７ｇ、
３８０．４ｍｍｏｌ）および４－メチル－２－ペンタノン（８２．７ｇ、８２５．７ｍｍ
ｏｌ）を加えた。追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（３１．９ｇ、１０８．５ｍｍｏｌ
）、トリフェニルホスフィン（０．４６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（
０．２０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加える前に、混合物に窒素を４５分間散布した。反応を
６０℃に加熱した。追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液を、６０℃に達した６０分後（３
１．９ｇ、１０８．５ｍｍｏｌ）、１２０分後（２４．５ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）、およ
び２４０分後（１８．１ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）に加えた。２０時間後、反応を６５℃に
加熱し、次に相を分離した。有機相を分析すると、収率７９．４％のメチル４－アミノ－
３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－
カルボキシレートを得た。
【0082】
[実施例５]
直接的なカップリングに対する溶媒の影響
粗ＡＰ－Ｍｅ供給材料（４１．４ｇ、４０．０ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの８．８ｇに相当
する）を蒸留して、残留重量が２０．５ｇに達するまで約２／３のメタノールを除去した
。濃厚スラリーを得て、２６．２ｇのＭｅＣＮ（１６当量）に再溶解した。ＡＢＡ（９．
４ｇ、１．１５当量）、ＭＩＢＫ（９．８ｇ）、ＭｅＯＨ（４．３ｇ）、および水（４０
．４ｇ）を、ＡＰ－Ｍｅ溶液に加えた。３．２ｇの４７ｗｔ％Ｋ２ＣＯ３溶液を加え、得
られた混合物に窒素を３０分間散布した。散布した後、３．５６ｇの４７％Ｋ２ＣＯ３を
混合物に加え、続いて酢酸パラジウム（４７ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１０
５ｍｇ）を一度に加えた。次に反応混合物を５５℃に加熱し、その温度で保持した。反応
温度が５５℃に達した後、４７％Ｋ２ＣＯ３（３．５６ｇ）の第２の部分および第３の部
分を、１時間および２時間後にそれぞれシリンジによって加えた。反応を９時間後に停止
させると、メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メト
キシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートのプロセス収率は９１．８％であった。
直接的なカップリングに対する溶媒の影響
粗ＡＰ－Ｍｅ供給材料（４１．４ｇ、４０．０ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの８．８ｇに相当
する）を蒸留して、残留重量が２０．５ｇに達するまで約２／３のメタノールを除去した
。濃厚スラリーを得て、２６．２ｇのＭｅＣＮ（１６当量）に再溶解した。ＡＢＡ（９．
４ｇ、１．１５当量）、ＭＩＢＫ（９．８ｇ）、ＭｅＯＨ（４．３ｇ）、および水（４０
．４ｇ）を、ＡＰ－Ｍｅ溶液に加えた。３．２ｇの４７ｗｔ％Ｋ２ＣＯ３溶液を加え、得
られた混合物に窒素を３０分間散布した。散布した後、３．５６ｇの４７％Ｋ２ＣＯ３を
混合物に加え、続いて酢酸パラジウム（４７ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１０
５ｍｇ）を一度に加えた。次に反応混合物を５５℃に加熱し、その温度で保持した。反応
温度が５５℃に達した後、４７％Ｋ２ＣＯ３（３．５６ｇ）の第２の部分および第３の部
分を、１時間および２時間後にそれぞれシリンジによって加えた。反応を９時間後に停止
させると、メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メト
キシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートのプロセス収率は９１．８％であった。
【0083】
粗ＡＰ－Ｍｅ供給材料（４１．４ｇ、４０．０ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの８．８ｇに相当
する）を蒸留して、残留重量が２１．２ｇに達するまで約２／３のメタノールを除去した
。濃厚スラリーを得て、１３．１ｇのＭｅＣＮ（８当量）および２３．１ｇのＭＩＢＫに
再溶解した。ＡＢＡ（９．４ｇ、１．１５当量）および水（４０．４ｇ）を、ＡＰ－Ｍｅ
溶液に加えた。３．２ｇの４７ｗｔ％Ｋ２ＣＯ３溶液を加え、得られた混合物に窒素を３
０分間散布した。散布した後、３．５６ｇの４７％Ｋ２ＣＯ３を混合物に加え、続いて酢
酸パラジウム（４７ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ）を一度に加えた
。次に反応混合物を５５℃に加熱し、その温度で保持した。反応温度が５５℃に達した後
、４７％Ｋ２ＣＯ３（３．５６ｇ）の第２の部分および第３の部分を、１時間および２時
間後にそれぞれシリンジによって加えた。反応が５５℃に達した後、反応をＬＣによりモ
ニターした。反応を２４時間後に停止させると、メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（
４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートの
プロセス収率は７０．４％であった。
する）を蒸留して、残留重量が２１．２ｇに達するまで約２／３のメタノールを除去した
。濃厚スラリーを得て、１３．１ｇのＭｅＣＮ（８当量）および２３．１ｇのＭＩＢＫに
再溶解した。ＡＢＡ（９．４ｇ、１．１５当量）および水（４０．４ｇ）を、ＡＰ－Ｍｅ
溶液に加えた。３．２ｇの４７ｗｔ％Ｋ２ＣＯ３溶液を加え、得られた混合物に窒素を３
０分間散布した。散布した後、３．５６ｇの４７％Ｋ２ＣＯ３を混合物に加え、続いて酢
酸パラジウム（４７ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ）を一度に加えた
。次に反応混合物を５５℃に加熱し、その温度で保持した。反応温度が５５℃に達した後
、４７％Ｋ２ＣＯ３（３．５６ｇ）の第２の部分および第３の部分を、１時間および２時
間後にそれぞれシリンジによって加えた。反応が５５℃に達した後、反応をＬＣによりモ
ニターした。反応を２４時間後に停止させると、メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（
４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートの
プロセス収率は７０．４％であった。
【0084】
粗ＡＰ－Ｍｅ供給材料（４１．４ｇ、４０．０ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの８．８ｇに相当
する）を蒸留して、残留重量が２０ｇに達するまで約２／３のメタノールを除去した。濃
厚スラリーを得て、２６．２ｇのＭｅＣＮ（１６当量）に再溶解した。ＡＢＡ（９．４ｇ
、１．１５当量）および水（４０．４ｇ）を、ＡＰ－Ｍｅ溶液に加えた。３．２ｇの４７
ｗｔ％Ｋ２ＣＯ３溶液を加え、得られた混合物に窒素を３０分間散布した。散布した後、
３．５６ｇの４７％Ｋ２ＣＯ３を混合物に加え、続いて酢酸パラジウム（４７ｍｇ）およ
びトリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ）を一度に加えた。次に反応混合物を５５℃に加
熱し、その温度で保持した。反応温度が５５℃に達した後、４７％Ｋ２ＣＯ３（３．５６
ｇ）の第２の部分および第３の部分を、１時間および２時間後にそれぞれシリンジによっ
て加えた。反応をＬＣによりモニターした。反応を２４時間後に停止させると、メチル４
－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリ
ジン－２－カルボキシレートのプロセス収率は７７．２％であった。
する）を蒸留して、残留重量が２０ｇに達するまで約２／３のメタノールを除去した。濃
厚スラリーを得て、２６．２ｇのＭｅＣＮ（１６当量）に再溶解した。ＡＢＡ（９．４ｇ
、１．１５当量）および水（４０．４ｇ）を、ＡＰ－Ｍｅ溶液に加えた。３．２ｇの４７
ｗｔ％Ｋ２ＣＯ３溶液を加え、得られた混合物に窒素を３０分間散布した。散布した後、
３．５６ｇの４７％Ｋ２ＣＯ３を混合物に加え、続いて酢酸パラジウム（４７ｍｇ）およ
びトリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ）を一度に加えた。次に反応混合物を５５℃に加
熱し、その温度で保持した。反応温度が５５℃に達した後、４７％Ｋ２ＣＯ３（３．５６
ｇ）の第２の部分および第３の部分を、１時間および２時間後にそれぞれシリンジによっ
て加えた。反応をＬＣによりモニターした。反応を２４時間後に停止させると、メチル４
－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリ
ジン－２－カルボキシレートのプロセス収率は７７．２％であった。
【0085】
粗ＡＰ－Ｍｅ供給材料（４１．４ｇ、４０．０ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの８．８ｇに相当
する）を蒸留して、残留重量が２１．５ｇに達するまで約２／３のメタノールを除去した
。濃厚スラリーを得て、３６．２ｇのＭＩＢＫ、ＡＢＡ（９．４ｇ、１．１５当量）、お
よび水（４０．４ｇ）に再溶解した。３．２ｇの４７ｗｔ％Ｋ２ＣＯ３溶液を加え、得ら
れた混合物に窒素を３０分間散布した。散布した後、３．５６ｇの４７％Ｋ２ＣＯ３を混
合物に加え、続いて酢酸パラジウム（４７ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１０５
ｍｇ）を一度に加えた。次に反応混合物を５５℃に加熱し、その温度で保持した。反応温
度が５５℃に達した後、４７％Ｋ２ＣＯ３（３．５６ｇ）の第２の部分および第３の部分
を、１時間および２時間後にそれぞれシリンジによって加えた。反応が５５℃に達した後
、反応をＬＣによりモニターした。反応を２４時間後に停止させると、メチル４－アミノ
－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２
－カルボキシレートのプロセス収率は７８．１％であった。
する）を蒸留して、残留重量が２１．５ｇに達するまで約２／３のメタノールを除去した
。濃厚スラリーを得て、３６．２ｇのＭＩＢＫ、ＡＢＡ（９．４ｇ、１．１５当量）、お
よび水（４０．４ｇ）に再溶解した。３．２ｇの４７ｗｔ％Ｋ２ＣＯ３溶液を加え、得ら
れた混合物に窒素を３０分間散布した。散布した後、３．５６ｇの４７％Ｋ２ＣＯ３を混
合物に加え、続いて酢酸パラジウム（４７ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１０５
ｍｇ）を一度に加えた。次に反応混合物を５５℃に加熱し、その温度で保持した。反応温
度が５５℃に達した後、４７％Ｋ２ＣＯ３（３．５６ｇ）の第２の部分および第３の部分
を、１時間および２時間後にそれぞれシリンジによって加えた。反応が５５℃に達した後
、反応をＬＣによりモニターした。反応を２４時間後に停止させると、メチル４－アミノ
－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２
－カルボキシレートのプロセス収率は７８．１％であった。
【0086】
丸底フラスコの中で、１７４．０ｇの粗メチル４－アミノ－３，６－ジクロロピリジン
－２－カルボキシレート（ＡＰ－Ｍｅ）溶液（１７４．０ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの３８．
５ｇに相当する）を減圧下で蒸留して、スラリーにした。４－メチル－２－ペンタノン（
ＭＩＢＫ）（約１２０ｇ）を加え、再び溶液を減圧下で蒸留して、スラリーにした。追加
のＭＩＢＫ（約１２０ｇ）を加え、最後に溶液を減圧下で蒸留して、スラリーにした。ア
セトニトリル（１１２．０ｇ、２７２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物の１ＨＮＭＲ分析は、
メタノールが存在しないことを示した。混合物を、追加のアセトニトリルリンス（３５．
１ｇ、８５５ｍｍｏｌ）を有する１Ｌのジャケット付き反応器に移した。水（１８９ｇ）
およびＫ２ＣＯ３溶液（４７ｗｔ％、１１．９ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を加えて、中性ｐ
Ｈを達成し、次に４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシ－フェニルボロン酸（ＡＢＡ
）（３９．６ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）を加えた。追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（１
６．０ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．４６ｇ、１．８ｍｍｏｌ
）および酢酸パラジウム（０．２０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加える前に、混合物に窒素を
４５分間散布した。反応を６０℃に加熱した。追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液を、６
０℃に達した３０分後（１６．０ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）、６０分後（１２．２ｇ、４１
．５ｍｍｏｌ）、および９０分後（９．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）に加えた。１９時間後
、反応を６５℃に加熱し、次に相を分離した。有機相を分析すると、収率８５．０％のメ
チル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル
）ピリジン－２－カルボキシレートを得た。
－２－カルボキシレート（ＡＰ－Ｍｅ）溶液（１７４．０ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの３８．
５ｇに相当する）を減圧下で蒸留して、スラリーにした。４－メチル－２－ペンタノン（
ＭＩＢＫ）（約１２０ｇ）を加え、再び溶液を減圧下で蒸留して、スラリーにした。追加
のＭＩＢＫ（約１２０ｇ）を加え、最後に溶液を減圧下で蒸留して、スラリーにした。ア
セトニトリル（１１２．０ｇ、２７２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物の１ＨＮＭＲ分析は、
メタノールが存在しないことを示した。混合物を、追加のアセトニトリルリンス（３５．
１ｇ、８５５ｍｍｏｌ）を有する１Ｌのジャケット付き反応器に移した。水（１８９ｇ）
およびＫ２ＣＯ３溶液（４７ｗｔ％、１１．９ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を加えて、中性ｐ
Ｈを達成し、次に４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシ－フェニルボロン酸（ＡＢＡ
）（３９．６ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）を加えた。追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（１
６．０ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．４６ｇ、１．８ｍｍｏｌ
）および酢酸パラジウム（０．２０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加える前に、混合物に窒素を
４５分間散布した。反応を６０℃に加熱した。追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液を、６
０℃に達した３０分後（１６．０ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）、６０分後（１２．２ｇ、４１
．５ｍｍｏｌ）、および９０分後（９．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）に加えた。１９時間後
、反応を６５℃に加熱し、次に相を分離した。有機相を分析すると、収率８５．０％のメ
チル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル
）ピリジン－２－カルボキシレートを得た。
【0087】
粗ＡＰ－Ｍｅ溶液（２２．５ｗｔ％、２８ｇ、２８．５ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの６．３
ｇに相当する）を丸底フラスコに加えた、ＡＢＡ（６．７ｇ）、メタノール（１０ｇ）、
およびトリエチルアミン（１１．５ｇ）を加えた。混合物に窒素を２５分間散布し、次に
酢酸パラジウム（６４ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１５０ｍｇ）を加えた。混
合物を５０℃に加熱し、１８時間後にＧＣによって試料採取し、変換率は８１％であった
。混合物を６５℃に更に加熱し、６５℃で６時間後の変換率は８５％であった。
ｇに相当する）を丸底フラスコに加えた、ＡＢＡ（６．７ｇ）、メタノール（１０ｇ）、
およびトリエチルアミン（１１．５ｇ）を加えた。混合物に窒素を２５分間散布し、次に
酢酸パラジウム（６４ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１５０ｍｇ）を加えた。混
合物を５０℃に加熱し、１８時間後にＧＣによって試料採取し、変換率は８１％であった
。混合物を６５℃に更に加熱し、６５℃で６時間後の変換率は８５％であった。
【0088】
粗ＡＰ－Ｍｅ溶液（２２．５ｗｔ％、２０ｇ、２０．４ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの４．５
ｇを含有した）を丸底フラスコに加えた。ＡＢＡ（４．８ｇ）、メタノール（１０ｇ）、
およびジイソプロピルアミン（８．９４ｇ）を加えた。混合物に窒素を１５分間散布し、
次に酢酸パラジウム（４６ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１０７ｍｇ）を加えた
。混合物を５０℃に加熱した。反応の変換率は、２２時間後に８４％であった。
ｇを含有した）を丸底フラスコに加えた。ＡＢＡ（４．８ｇ）、メタノール（１０ｇ）、
およびジイソプロピルアミン（８．９４ｇ）を加えた。混合物に窒素を１５分間散布し、
次に酢酸パラジウム（４６ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１０７ｍｇ）を加えた
。混合物を５０℃に加熱した。反応の変換率は、２２時間後に８４％であった。
【0089】
[実施例６]
直接的なカップリングの前の作業
４－アミノ－３，６－ジクロロピリジン－２－カルボン酸（ＡＰ）（４０．０ｇ、１９
３．２ｍｍｏｌ）、次にメタノール（１２９．３ｇ、４０３５ｍｍｏｌ）を、ジャケット
付き反応器に加えた。添加漏斗を使用して、濃硫酸（７．１ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）を滴
下添加した。得られたスラリーを加熱環流し（約６５℃）、１６時間反応させ、その時点
で得られた透明な溶液を室温に冷却した。４－メチル－２－ペンタノン（ＭＩＢＫ）（２
０６．６ｇ、２０６３ｍｍｏｌ）を粗反応混合物に加え、続いて、１２ｗｔ％の重炭酸カ
リウム溶液（７９．６ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）を加えて、約８．０のｐＨをもたらした。
１５分間撹拌した後、塩化ナトリウムの飽和水溶液（５９．４ｇ）を加え、相を分離する
前に更に１５分間撹拌した。メチル４－アミノ－３，６－ジクロロピリジン－２－カルボ
キシレート（ＡＰ－Ｍｅ）を含有する有機溶液を、ジャケット付き反応器に戻し、減圧下
で蒸留して、３５．５ｗｔ％の濃度のＡＰ－Ｍｅにした。得られたスラリーを周囲温度に
冷却し、この時点で４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシ－フェニルボロン酸（ＡＢ
Ａ）（３８．４２ｇ、１８８．５ｍｍｏｌ）、メタノール（１７．３ｇ、５３９．６ｍｍ
ｏｌ）、およびアセトニトリル（１１０．５ｇ、２６９３ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコ
に、水（１６８．５ｇ）および重炭酸カリウム（４２．１ｇ、４２０．７ｍｍｏｌ）を加
えた。反応器の内容物とフラスコの塩基水溶液の両方に、窒素ガスを４５分間散布し、そ
の時点で塩基水溶液を反応器に加えた。トリフェニルホスフィン（０．４４１ｇ、１．６
８３ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．１８９ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）を一度に加
え、反応器の内容物を５０℃で２３時間加熱した。反応器の温度を６５℃に増加し、次に
内容物を高温分液漏斗の中に排出し、相を分離して、８４．２％のプロセス収率のメチル
４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピ
リジン－２－カルボキシレートをもたらした。
直接的なカップリングの前の作業
４－アミノ－３，６－ジクロロピリジン－２－カルボン酸（ＡＰ）（４０．０ｇ、１９
３．２ｍｍｏｌ）、次にメタノール（１２９．３ｇ、４０３５ｍｍｏｌ）を、ジャケット
付き反応器に加えた。添加漏斗を使用して、濃硫酸（７．１ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）を滴
下添加した。得られたスラリーを加熱環流し（約６５℃）、１６時間反応させ、その時点
で得られた透明な溶液を室温に冷却した。４－メチル－２－ペンタノン（ＭＩＢＫ）（２
０６．６ｇ、２０６３ｍｍｏｌ）を粗反応混合物に加え、続いて、１２ｗｔ％の重炭酸カ
リウム溶液（７９．６ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）を加えて、約８．０のｐＨをもたらした。
１５分間撹拌した後、塩化ナトリウムの飽和水溶液（５９．４ｇ）を加え、相を分離する
前に更に１５分間撹拌した。メチル４－アミノ－３，６－ジクロロピリジン－２－カルボ
キシレート（ＡＰ－Ｍｅ）を含有する有機溶液を、ジャケット付き反応器に戻し、減圧下
で蒸留して、３５．５ｗｔ％の濃度のＡＰ－Ｍｅにした。得られたスラリーを周囲温度に
冷却し、この時点で４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシ－フェニルボロン酸（ＡＢ
Ａ）（３８．４２ｇ、１８８．５ｍｍｏｌ）、メタノール（１７．３ｇ、５３９．６ｍｍ
ｏｌ）、およびアセトニトリル（１１０．５ｇ、２６９３ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコ
に、水（１６８．５ｇ）および重炭酸カリウム（４２．１ｇ、４２０．７ｍｍｏｌ）を加
えた。反応器の内容物とフラスコの塩基水溶液の両方に、窒素ガスを４５分間散布し、そ
の時点で塩基水溶液を反応器に加えた。トリフェニルホスフィン（０．４４１ｇ、１．６
８３ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．１８９ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）を一度に加
え、反応器の内容物を５０℃で２３時間加熱した。反応器の温度を６５℃に増加し、次に
内容物を高温分液漏斗の中に排出し、相を分離して、８４．２％のプロセス収率のメチル
４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピ
リジン－２－カルボキシレートをもたらした。
【0090】
粗ＡＰ－Ｍｅ供給材料（４０ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅを８．８ｇ含有した）を４１．４ｇ
のＭＩＢＫで希釈した。残留重量が２１．５ｇに達するまで、ＭｅＯＨ、水、およびＭＩ
ＢＫをロータリーエバポレイターにより除去した。油状混合物がフラスコに残り、ほぼ１
０ｇのＭＩＢＫを含有していた。ＭｅＣＮ（２６．２ｇ、１６当量）を加え、続いて固体
ＡＢＡ（９．４ｇ、１．１５当量）、ＭｅＯＨ（４．３ｇ）、および水（４１．６ｇ）を
加えた。３．３７ｇの４７ｗｔ％Ｋ２ＣＯ３溶液を加え、得られた混合物に窒素を３０分
間散布した。散布した後、３．５６ｇの４７％Ｋ２ＣＯ３を混合物に加え、続いて酢酸パ
ラジウム（４７ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ）を加えた。次に反応
混合物を５５℃に加熱し、その温度で保持した。反応温度が５５℃に達した後、４７％Ｋ
２ＣＯ３（３．５６ｇ）の第２の部分および第３の部分を、１時間および２時間後にそれ
ぞれシリンジによって加えた。反応を１６時間後に停止させると、メチル４－アミノ－３
－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カ
ルボキシレートのプロセス収率は９２．６％であった。
のＭＩＢＫで希釈した。残留重量が２１．５ｇに達するまで、ＭｅＯＨ、水、およびＭＩ
ＢＫをロータリーエバポレイターにより除去した。油状混合物がフラスコに残り、ほぼ１
０ｇのＭＩＢＫを含有していた。ＭｅＣＮ（２６．２ｇ、１６当量）を加え、続いて固体
ＡＢＡ（９．４ｇ、１．１５当量）、ＭｅＯＨ（４．３ｇ）、および水（４１．６ｇ）を
加えた。３．３７ｇの４７ｗｔ％Ｋ２ＣＯ３溶液を加え、得られた混合物に窒素を３０分
間散布した。散布した後、３．５６ｇの４７％Ｋ２ＣＯ３を混合物に加え、続いて酢酸パ
ラジウム（４７ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ）を加えた。次に反応
混合物を５５℃に加熱し、その温度で保持した。反応温度が５５℃に達した後、４７％Ｋ
２ＣＯ３（３．５６ｇ）の第２の部分および第３の部分を、１時間および２時間後にそれ
ぞれシリンジによって加えた。反応を１６時間後に停止させると、メチル４－アミノ－３
－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カ
ルボキシレートのプロセス収率は９２．６％であった。
【0091】
粗ＡＰ－Ｍｅ供給材料（４０．０ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの８．８ｇを含有した）をロー
タリーエバポレイターに入れて、残留重量が２０．５ｇに達するまで約２／３のメタノー
ルを除去した。濃厚スラリーを得て、２６．２ｇのＭｅＣＮ（１６当量）に再溶解した。
ＡＢＡ（９．４ｇ、１．１５当量）、ＭＩＢＫ（９．８ｇ）、ＭｅＯＨ（４．３ｇ）、お
よび水（４０．４ｇ）を、ＡＰ－Ｍｅ溶液に加えた。３．３７ｇの４７ｗｔ％Ｋ２ＣＯ３
溶液を加え、得られた混合物に窒素を３０分間散布した。散布した後、３．５６ｇの４７
％Ｋ２ＣＯ３を混合物に加え、続いて酢酸パラジウム（４７ｍｇ）およびトリフェニルホ
スフィン（１０５ｍｇ）を加えた。次に反応混合物を５５℃に加熱し、その温度で保持し
た。反応温度が５５℃に達した後、４７％Ｋ２ＣＯ３（３．５６ｇ）の第２の部分および
第３の部分を、１時間および２時間後にそれぞれシリンジによって加えた。反応を９時間
後に停止させると、メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－
３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートのプロセス収率は９１．８％で
あった。
タリーエバポレイターに入れて、残留重量が２０．５ｇに達するまで約２／３のメタノー
ルを除去した。濃厚スラリーを得て、２６．２ｇのＭｅＣＮ（１６当量）に再溶解した。
ＡＢＡ（９．４ｇ、１．１５当量）、ＭＩＢＫ（９．８ｇ）、ＭｅＯＨ（４．３ｇ）、お
よび水（４０．４ｇ）を、ＡＰ－Ｍｅ溶液に加えた。３．３７ｇの４７ｗｔ％Ｋ２ＣＯ３
溶液を加え、得られた混合物に窒素を３０分間散布した。散布した後、３．５６ｇの４７
％Ｋ２ＣＯ３を混合物に加え、続いて酢酸パラジウム（４７ｍｇ）およびトリフェニルホ
スフィン（１０５ｍｇ）を加えた。次に反応混合物を５５℃に加熱し、その温度で保持し
た。反応温度が５５℃に達した後、４７％Ｋ２ＣＯ３（３．５６ｇ）の第２の部分および
第３の部分を、１時間および２時間後にそれぞれシリンジによって加えた。反応を９時間
後に停止させると、メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－
３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートのプロセス収率は９１．８％で
あった。
【0092】
粗ＡＰ－Ｍｅ供給材料（１８９．２ｇ、１８１．０ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの４０．０ｇ
を含有した）をロータリーエバポレイターにより蒸留して、残留重量が８６．８ｇに達す
るまで約２／３のメタノールを除去した。濃厚スラリーを得て、１１．３ｇのＭｅＯＨを
投入して、所望のＭｅＯＨレベルを得た。ＭｅＣＮ（１１８．７ｇ、１６当量）、固体Ａ
ＢＡ（４２．５ｇ、１．１５当量）、ＭｅＯＨ（１９．１ｇ）、ＭＩＢＫ（４４．７ｇ）
、および水（１８２．９ｇ）を混合物に加えた。１４．５ｇの４７ｗｔ％Ｋ２ＣＯ３溶液
を加え、得られた混合物に窒素を４５分間散布した。散布した後、１６．１ｇの４７％Ｋ
２ＣＯ３を混合物に加え、続いて酢酸パラジウム（２０３ｍｇ）およびトリ
フェニルホスフィン（４７４ｍｇ）を一度に加えた。次に反応混合物を５５℃に加熱し、
その温度で保持した。反応温度が５５℃に達した後、４７％Ｋ２ＣＯ３（１６．１ｇ）の
第２の部分および第３の部分を、１時間および２時間後にそれぞれシリンジによって加え
た。反応を１０時間後に停止させると、プロセス収率は８９．１％であった。
を含有した）をロータリーエバポレイターにより蒸留して、残留重量が８６．８ｇに達す
るまで約２／３のメタノールを除去した。濃厚スラリーを得て、１１．３ｇのＭｅＯＨを
投入して、所望のＭｅＯＨレベルを得た。ＭｅＣＮ（１１８．７ｇ、１６当量）、固体Ａ
ＢＡ（４２．５ｇ、１．１５当量）、ＭｅＯＨ（１９．１ｇ）、ＭＩＢＫ（４４．７ｇ）
、および水（１８２．９ｇ）を混合物に加えた。１４．５ｇの４７ｗｔ％Ｋ２ＣＯ３溶液
を加え、得られた混合物に窒素を４５分間散布した。散布した後、１６．１ｇの４７％Ｋ
２ＣＯ３を混合物に加え、続いて酢酸パラジウム（２０３ｍｇ）およびトリ
フェニルホスフィン（４７４ｍｇ）を一度に加えた。次に反応混合物を５５℃に加熱し、
その温度で保持した。反応温度が５５℃に達した後、４７％Ｋ２ＣＯ３（１６．１ｇ）の
第２の部分および第３の部分を、１時間および２時間後にそれぞれシリンジによって加え
た。反応を１０時間後に停止させると、プロセス収率は８９．１％であった。