特開 2022-144205 多層輸送体及び多層輸送体の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2022144205

(43)【公開日】2022-10-03

(54)【発明の名称】多層輸送体及び多層輸送体の製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/10 20060101AFI20220926BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20220926BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20220926BHJP

   A61K 8/04 20060101ALI20220926BHJP

   A61Q 19/00 20060101ALI20220926BHJP

   A61Q 19/10 20060101ALI20220926BHJP

   A61Q 1/00 20060101ALI20220926BHJP

   A61K 9/107 20060101ALN20220926BHJP

【ＦＩ】

A61K9/10

A61K47/44

A61K47/14

A61K8/04

A61Q19/00

A61Q19/10

A61Q1/00

A61K9/107

【審査請求】未請求

【請求項の数】8

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2021045112

(22)【出願日】2021-03-18

(71)【出願人】

【識別番号】520229552

【氏名又は名称】エリジオンサイエンス株式会社

(71)【出願人】

【識別番号】517001000

【氏名又は名称】株式会社マジェスティ

(74)【代理人】

【識別番号】100141427

【弁理士】

【氏名又は名称】飯村 重樹

(72)【発明者】

【氏名】河原 清章

(72)【発明者】

【氏名】河原 和哉

(72)【発明者】

【氏名】長谷川 浩美

【テーマコード（参考）】

4C076

4C083

【Ｆターム（参考）】

4C076AA16

4C076AA17

4C076AA18

4C076AA95

4C076DD45

4C076DD46

4C076EE51

4C076FF63

4C083AA081

4C083AA082

4C083AA121

4C083AA122

4C083AC331

4C083AC332

4C083AC421

4C083AC422

4C083BB01

4C083BB11

4C083CC02

4C083CC04

4C083CC05

4C083CC07

4C083CC11

4C083CC23

4C083DD39

4C083FF01

(57)【要約】

【課題】有用成分の破壊や漏出が抑制されかつ粒径制御が適切に施された高品質な多層輸送体及び多層輸送体の製造方法を提供する。
【解決手段】多層輸送体は、親水性の有用成分と界面活性剤とを混合して任意の回転数で撹拌してＷ／Ｏエマルションを調製することにより平均粒径１００ｎｍとされた固相が油相中に分散したＳ／Ｏエマルションを減圧蒸留して得られる。
【選択図】図２

【特許請求の範囲】

【請求項1】

親水性の有用成分と界面活性剤とを混合して任意の回転数で撹拌してＷ／Ｏエマルションを調製することにより平均粒径１００ｎｍとされた固相が油相中に分散したＳ／Ｏエマルションを減圧蒸留して得られる、多層輸送体。

【請求項2】

前記有用成分と前記界面活性剤とを１０分あたり２２０００回転～３００００回転の回転数で攪拌して前記Ｗ／Ｏエマルションを調製する、請求項１に記載の多層輸送体。

【請求項3】

前記Ｓ／Ｏエマルションをエバポレータで減圧蒸留する、請求項１または２に記載の多層輸送体。

【請求項4】

４０℃以下に加熱された前記Ｓ／Ｏエマルションを－２０℃で冷却しながら前記エバポレータで吸引して減圧蒸留する、請求項３に記載の多層輸送体。

【請求項5】

前記油相が、植物油、動物油、中性脂質及び長鎖脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも一である、請求項１～４のいずれか１項に記載の多層輸送体。

【請求項6】

請求項１～５のいずれか１項に記載の多層輸送体を水相に分散したＳ／Ｏ／Ｗエマルションを減圧蒸留して得られる、多層輸送体。

【請求項7】

親水性の有用成分と界面活性剤とを混合して任意の回転数で撹拌してＷ／Ｏエマルションを調製する第１工程と、
該第１工程で調製した前記Ｗ／Ｏエマルションによって平均粒径１００ｎｍとされた固相を得る第２工程と、
該第２工程で得た前記固相を油相に分散してＳ／Ｏエマルションを調製する第３工程と、
該第３工程で調製した前記Ｓ／Ｏエマルションを減圧蒸留する第４工程と、
を備える多層輸送体の製造方法。

【請求項8】

親水性の有用成分と界面活性剤とを混合して任意の回転数で撹拌してＷ／Ｏエマルションを調製する第１工程と、
該第１工程で調製した前記Ｗ／Ｏエマルションによって平均粒径１００ｎｍとされた固相を得る第２工程と、
該第２工程で得た前記固相を油相に分散してＳ／Ｏエマルションを調製する第３工程と、
該第３工程で調製した前記Ｓ／Ｏエマルションを減圧蒸留する第４工程と、
該第４工程で得た生成物と界面活性剤とを混合して前記生成物を水相に分散してＳ／Ｏ／Ｗエマルションを調製する第５工程と、
該第５工程で調製した前記Ｓ／Ｏ／Ｗエマルションを減圧蒸留する第６工程と、
を備える多層輸送体の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、多層輸送体及び多層輸送体の製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

親水性の有用成分を輸送する輸送体としては、一般的に、界面活性剤で被覆された有用成分を油相に分散させたＳ／Ｏエマルションから得られた多層輸送体、あるいはＳ／Ｏエマルションを水相に分散させたＳ／Ｏ／Ｗエマルションから得られた多層輸送体が知られている（例えば特許文献１を参照）。

【0003】

この種の多層輸送体は、親水性の有用成分が油相に可溶化されることによって有用成分の漏出が抑制されることから、エマルション製剤やリポソームに比べて、加水分解に対して安定しており、熱安定性に優れ、かつ室温での長期保存が可能である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】ＷＯ２０１１／００４５５２公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

ところで、この種の多層輸送体は、多層輸送体を得る過程において、有用成分が熱によって破壊される不具合や、界面活性剤から有用成分が漏出する不具合や、多層輸送体の粒径にバラツキが発生するといった不具合が発生することが知られている。

【0006】

特に、Ｓ／Ｏエマルションから得られた多層輸送体の場合は、Ｓ／Ｏエマルションを得るＷ／Ｏエマルションを微細化することが困難であることから、多層輸送体の粒径の平均が１００ｎｍ～２００ｎｍと広範に亘るバラツキが発生することが懸念される。

【0007】

本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、有用成分の破壊や漏出が抑制されかつ粒径制御が適切に施された高品質な多層輸送体及び多層輸送体の製造方法を提供することを課題とするものである。

【課題を解決するための手段】

【0008】

上記目的を達成するための本発明に係る多層輸送体は、親水性の有用成分と界面活性剤とを混合して任意の回転数で撹拌してＷ／Ｏエマルションを調製することにより平均粒径１００ｎｍとされた固相が油相中に分散したＳ／Ｏエマルションを減圧蒸留して得られるものである。

【0009】

一般的に、Ｓ／Ｏ型の製剤技術は、有用成分を容易に皮膚や体内に浸透させることができる製剤技術として認識されており、医療分野のみならず、美容分野への利用も広がっているところである。

【0010】

この種の製剤技術によって生成された多層輸送体は、有用成分を皮膚や体内に浸透させて有用成分による作用を適正に発揮させる観点からは、その粒径がなるべく小さくかつ均質化されていることが好ましい。

【0011】

本発明者らは、日々の鋭意研究や試行錯誤の結果、有用成分と界面活性剤とを任意の回転数で撹拌してＷ／Ｏエマルションを調製し、かつＳ／Ｏエマルションを減圧蒸留することで、良好な多層輸送体を生成することができることを見出し、本発明を完成させるに至ったものである。

【0012】

このように、有用成分と界面活性剤とを任意の回転数で撹拌してＷ／Ｏエマルションを調製し、かつＳ／Ｏエマルションを減圧蒸留することによって、有用成分の破壊や漏出が抑制され、かつ粒径制御が適切に施された高品質な多層輸送体を得ることができる。

【0013】

この多層輸送体は、有用成分と界面活性剤とを１０分あたり２２０００回転～３００００回転の回転数で攪拌してＷ／Ｏエマルションを調製することによって得られるものである。

【0014】

さらに、多層輸送体は、Ｓ／Ｏエマルションをエバポレータで減圧蒸留することによって得られるものであり、特に、４０℃以下に加熱されたＳ／Ｏエマルションを－２０℃で冷却しながらエバポレータで吸引して減圧蒸留することによって得られるものである。

【0015】

一方、この多層輸送体の油相は、植物油、動物油、中性脂質及び長鎖脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも一であってもよい。

【0016】

上記目的を達成するための本発明に係る多層輸送体は、Ｓ／Ｏエマルションを減圧蒸留して得られる多層輸送体を水相に分散したＳ／Ｏ／Ｗエマルションを減圧蒸留して得られるものである。

【0017】

上記目的を達成するための本発明に係る多層輸送体の製造方法は、親水性の有用成分と界面活性剤とを混合して任意の回転数で撹拌してＷ／Ｏエマルションを調製する第１工程と、第１工程で調製したＷ／Ｏエマルションによって平均粒径１００ｎｍとされた固相を得る第２工程と、第２工程で得た固相を油相に分散してＳ／Ｏエマルションを調製する第３工程と、第３工程で調製したＳ／Ｏエマルションを減圧蒸留する第４工程とを備えるものである。

【0018】

上記目的を達成するための本発明に係る多層輸送体の製造方法は、親水性の有用成分と界面活性剤とを混合して任意の回転数で撹拌してＷ／Ｏエマルションを調製する第１工程と、第１工程で調製したＷ／Ｏエマルションによって平均粒径１００ｎｍとされた固相を得る第２工程と、第２工程で得た固相を油相に分散してＳ／Ｏエマルションを調製する第３工程と、第３工程で調製したＳ／Ｏエマルションを減圧蒸留する第４工程と、第４工程で得た生成物と界面活性剤とを混合して生成物を水相に分散してＳ／Ｏ／Ｗエマルションを調製する第５工程と、第５工程で調製したＳ／Ｏ／Ｗエマルションを減圧蒸留する第６工程とを備えるものである。

【発明の効果】

【0019】

この発明によれば、有用成分の破壊や漏出が抑制され、かつ粒径制御が適切に施された高品質な多層輸送体を得ることができる。

【図面の簡単な説明】

【0020】

【図1】本発明の第１実施の形態に係る多層輸送体の構成の概略を説明する図である。

【図2】同じく、本実施の形態に係る多層輸送体の製造方法を説明するフローチャートである。

【図3】同じく、本実施の形態に係る多層輸送体の製造方法を説明するブロック図である。

【図4】本発明の第２実施の形態に係る多層輸送体の構成の概略を説明する図である。

【図5】同じく、本実施の形態に係る多層輸送体の製造方法を説明するフローチャートである。

【発明を実施するための形態】

【0021】

次に、図１～図５に基づいて、本発明の実施の形態に係る多層輸送体について説明する。

【0022】

（第１実施の形態）
まず、図１～図３に基づいて、第１実施の形態に係る多層輸送体について説明する。

【0023】

図１は、多層輸送体の構成の概略を説明する図である。図示のように、多層輸送体１は、固相１０及びこの固相１０を被覆する油相２０によって生成される。

【0024】

この多層輸送体１は、本実施の形態では、皮膚外用剤に用いられるものであって、皮膚外用剤の形態としては、例えば乳液、クリーム、化粧水、美容液、ジェル、パック、洗顔料、石鹸、メーキャップ化粧料等の皮膚用化粧料に属する形態であれば好適に用いられる。

【0025】

固相１０は、本実施の形態では、有用成分１１及びこの有用成分１１と混合された界面活性剤１２によって生成される。

【0026】

有用成分１１は、本実施の形態では、皮膚用化粧料を組成する親水性の成分であって、生理活性を有する成分であれば特に限定されるものではないが、生理活性の機能の発揮を目的として配合される成分であることが好ましい。

【0027】

特に、生理活性の機能を有するものの、その配合量や配合方法等の観点から、その生理活性の発揮を目的として配合されていないものは、本実施の形態の有用成分１１には含まれない。

【0028】

界面活性剤１２は、本実施の形態では、皮膚外用剤に用いられるものであれば特に制限なく用いることができ、例えば、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン界面活性剤、両性界面活性剤あるいは胆汁酸塩等を用いることができる。

【0029】

非イオン性界面活性剤としては、特に限定されるものではないが、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、デカグリセリンエステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油及び硬化ヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステル（ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖パルチミン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖エルカ酸エステル、ショ糖混合脂肪酸エステル）等が好ましい。

【0030】

これらの非イオン性界面活性剤から一種類を選択して用いる、あるいは二種類以上を選択して用いることができる。

【0031】

これらの非イオン性界面活性剤としては、エルカ酸やオレイン酸等の不飽和脂肪酸を原料とするエステル化合物が好適であり、より好ましくは、ショ糖エルカ酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖混合脂肪酸エステルを挙げることができる。

【0032】

さらに、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油及び硬化ヒマシ油からなる群から選択される一種類あるいは二種類以上を用いることができる。

【0033】

陰イオン性界面活性剤としては、アルキル酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸エステル塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、脂肪酸塩またはリン酸エステル塩等を挙げることができる。

【0034】

陽イオン界面活性剤としては、アルキルトリメチルアンモニウム塩、自アルキルメチルアンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩またはアミン塩類等を挙げることができる。

【0035】

両性界面活性剤としては、アルキルアミノ脂肪酸塩、アルキルベタインまたはアルキルアミンオキシド等を挙げることができる。

【0036】

これらの界面活性剤１２は、一種類あるいは二種類以上を選択して用いることができる。

【0037】

界面活性剤１２の配合量は、本発明の効果が発揮される範囲内において適宜設定されるものであって、例えば、有用成分１１と界面活性剤１２との重量比（有用成分：界面活性剤）を１：０．５～１：１００とすることが好ましく、この場合、有用成分１１の経皮吸収性を高めることができる。

【0038】

有用成分１１の経皮吸収性を更に高める観点からは、有用成分１１と界面活性剤１２との重量比（有用成分：界面活性剤）を１：０．５～１：５０とすることがより好ましく、１：０．５～１：３０とすることが更に好ましい。

【0039】

界面活性剤１２は、本実施の形態では、ＨＬＢ価１０以下という疎水性の高いものを用いることが好ましい。

【0040】

油相２０は、本実施の形態では、皮膚外用剤に用いられるものであれば特に制限なく用いることができ、例えば、植物油、動物油、中性脂質（モノ置換、ジ置換またはトリ置換のグリセリド）、長鎖脂肪酸エステル、合成油脂、ステロール誘導体等を用いることができる。

【0041】

具体的には、大豆油、綿実油、菜種油、ゴマ油、コーン油、落花生油、サフラワー油、サンフラワー油、オリーブ油、ナタネ油、シソ油、ウイキョウ油、カカオ油、ケイヒ油、ハッカ油、ベルガモット油等の植物油；牛脂、豚油、魚油等の動物油；中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリオレイン、トリリノレイン、トリパルミチン、トリステアリン、トリミリスチン、トリアラキドニン等の中性脂質；アゾン等の合成脂質；コレステリルオレエート、コレステリルリノレート、コレステリルミリステート、コレステリルパルミデート、コレステリルアラキデート等のステロール誘導体；ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸セチル、オレイン酸エチル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル等の長鎖脂肪酸エステル；乳酸エチル、乳酸セチル等の乳酸エステル；クエン酸トリエチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル等の多価カルボン酸エステル；２－エチルヘキサン酸セチル等のその他のカルボン酸のエステル；ワセリン、パラフィンスクワラン等の炭化水素類；シリコン類等を挙げることができる。

【0042】

これらの油相２０は、一種類を選択して用いてもよいし、二種類以上を選択して混合して用いてもよい。

【0043】

好適には、大豆油、綿実油、菜種油、ゴマ油、コーン油、落花生油、サフラワー油、サンフラワー油、オリーブ油、ナタネ油及びシソ油からなる群から選択される一種類あるいは二種類以上を用いることができる。

【0044】

特に好適には、トリグリセリドやこれを主成分とする植物油を用い、実用的には大豆油が好ましく、特に、高度に精製されて純度が高められた大豆油が好ましい。

【0045】

一方、中性脂質または長鎖脂肪酸エステルも好適に用いることができ、より好ましくは長鎖脂肪酸エステル、さらに好ましくはミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）も用いることができる。

【0046】

次に、本実施の形態に係る多層輸送体１の製造方法について説明する。

【0047】

図２は、多層輸送体１の製造方法を説明するフローチャートである。図示のように、まず、ステップＳ１において、有用成分１１を含む水相と界面活性剤１２を含む油相とを混合して撹拌して、有用成分１１を含む水相を油相に分散させて、Ｗ／Ｏエマルションを調製する（第１工程）。

【0048】

本実施の形態では、ホモジュナイザによる高速撹拌、プロペラミキサによる撹拌あるいはディスパによる撹拌によって水相と油相とが混合される。

【0049】

Ｓ／Ｏエマルションの平均粒径を１００ｎｍとして均質化する観点からは、Ｗ／Ｏエマルションの粒子はなるべく小さくかつ均質化することが好ましいことから、本実施の形態では、水相と油相とを２０分間で１８０００回転～２００００回転の回転数で撹拌、より好ましくは、１０分間で２２０００回転～３００００回転の回転数で撹拌する。

【0050】

続いて、ステップＳ２において、第１工程で調製したＷ／Ｏエマルションから水相及び油相を除去して、固相１０を得る（第２工程）。水相及び油相の除去は、本実施の形態では、凍結乾燥あるいは減圧乾燥によって除去する。

【0051】

その後、ステップＳ３において、第２工程で得た固相１０を油相に分散して、Ｓ／Ｏエマルションを調製する（第３工程）。油相への分散は、本実施の形態では、ホモジュナイザによる高速撹拌、プロペラミキサによる撹拌あるいはディスパによる撹拌によって実施される。

【0052】

さらに、必要に応じて、撹拌とともに超音波を照射して分散を実施することもできる。

【0053】

続いて、ステップＳ４において、第３工程で調製したＳ／Ｏエマルションを減圧蒸留して、多層輸送体１を得る（第４工程）。Ｓ／Ｏエマルションの減圧蒸留は、本実施の形態では、ロータリエバポレータで実施する。

【0054】

図３は、ロータリエバポレータでＳ／Ｏエマルションを減圧蒸留する場合の概略を説明する図である。図示のように、ロータリエバポレータ１００のウォータバス１０１内で軸線Ｃに沿って回転するフラスコ１０２内にＳ／Ｏエマルションを投入して、Ｓ／Ｏエマルションを４０℃以下、本実施の形態では３９．５℃に加熱する。

【0055】

Ｓ／Ｏエマルションを３９．５℃に加熱した後、真空ポンプ１０３でフラスコ１０２内を減圧するとともに冷却管１０４を介してＳ／Ｏエマルションを－１０℃、好ましくは－２０℃で冷却しながら吸引する。

【0056】

このように、本実施の形態では、ロータリエバポレータ１００で最大で６０℃の温度差、好ましくは５９．５℃の温度差でＳ／Ｏエマルションを減圧蒸留することによって得られた多層輸送体１が、回収部１０５に回収される。

【0057】

Ｓ／Ｏエマルションの加熱を４０℃以下、好ましくは３９．５℃とすることによって、有用成分１１にデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）やリボ核酸（ＲＮＡ）といったタンパク質が含有される場合に、これらのタンパク質が熱分解されてしまうことが抑制される。

【0058】

このような工程を経ることによって、有用成分１１の破壊や漏出が抑制され、かつ粒径制御が適切に施された高品質な多層輸送体１を得ることができる。

【0059】

しかも、第１工程において、水相と油相とが任意の時間（例えば１０分間）で任意の回転数（２２０００回転～３００００回転）で撹拌されることによって、Ｗ／Ｏエマルションの粒子が小さくかつ均質に調製されることから、Ｓ／Ｏエマルションを減圧蒸留する時間が２時間以内（例えば１．５時間）に大幅に短縮される。

【0060】

（第２実施の形態）
次に、図４及び図５に基づいて、本発明の第２実施の形態に係る多層輸送体について説明する。

【0061】

なお、図４及び図５において、第１実施の形態と同様の構成には同一の符号を付して、その説明を省略する。

【0062】

図４は、多層輸送体の構成の概略を説明する図である。図示のように、多層輸送体２は、多層輸送体１及びこの多層輸送体１を被覆する、界面活性剤が含まれた水相３０によって生成される。

【0063】

この多層輸送体２は、本実施の形態では、皮膚外用剤に用いられるものであって、皮膚外用剤の形態としては、例えば乳液、クリーム、化粧水、美容液、ジェル、パック、洗顔料、石鹸、メーキャップ化粧料等の皮膚用化粧料に属する形態であれば好適に用いられる。

【0064】

水相３０は、本実施の形態では、皮膚外用剤に用いられるものであれば特に制限なく用いることができ、例えば、純水、精製水、蒸留水、生理食塩水、緩衝液等を用いることができる。

【0065】

図５は、多層輸送体２の製造方法を説明するフローチャートである。図示のように、ステップＳ５において、ステップＳ１～Ｓ４で得られた生成物である多層輸送体１を水相３０に分散して、Ｓ／Ｏ／Ｗエマルションを調製する（第５工程）。

【0066】

続いて、ステップＳ６において、第５工程で調製したＳ／Ｏ／Ｗエマルションを減圧蒸留して、多層輸送体２を得る（第６工程）。Ｓ／Ｏ／Ｗエマルションの減圧蒸留は、本実施の形態では、図３で示したようなロータリエバポレータ１００で実施する。

【0067】

このような工程を経ることによって、有用成分１１の漏出が抑制され、かつ粒径制御が適切に施された高品質な多層輸送体２を得ることができる。

【0068】

なお、本発明は上記第１実施の形態及び第２実施の形態に限定されることなく、発明の趣旨を逸脱しない範囲で種々の変更が可能である。

【0069】

上記各実施の形態では、多層輸送体１、２が対象となる部位に塗布されて使用される皮膚外用剤に用いられる場合を説明したが、皮膚外用剤に限られるものではなく、例えば錠剤あるいはカプセル剤等の剤形を採って経口摂取されるものであってもよい。

【符号の説明】

【0070】

１、２ 多層輸送体（生成物）
１０ 固相
１１ 有用成分
１２ 界面活性剤
２０ 油相
３０ 水相
１００ ロータリエバポレータ（エバポレータ）

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】