特開2022-145951（４Ｓ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－３，６－ジメチル－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニトリルの製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022145951
(43)【公開日】2022-10-04
(54)【発明の名称】（４Ｓ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－３，６－ジメチル－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニトリルの製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 239/22 20060101AFI20220926BHJP
A61K 31/505 20060101ALI20220926BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20220926BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20220926BHJP
A61P 17/02 20060101ALI20220926BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20220926BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220926BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220926BHJP
【ＦＩ】
C07D239/22 CSP
A61K31/505
A61P9/00
A61P11/00
A61P17/02
A61P29/00
A61P35/00
A61P43/00 105
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022128861
(22)【出願日】2022-08-12
(62)【分割の表示】P 2020115899の分割
【原出願日】2016-03-15
(31)【優先権主張番号】15159570.9
(32)【優先日】2015-03-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(71)【出願人】
【識別番号】519337927
【氏名又は名称】ピーエイチ・ファーマ・カンパニー・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＰＨ ＰＨＡＲＭＡ ＣＯ．， ＬＴＤ．
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】ハイコ・シルマー
(72)【発明者】
【氏名】フィリップ・ルーベンバウアー
(72)【発明者】
【氏名】ビルギット・カイル
(72)【発明者】
【氏名】ブリッタ・オレニク
(57)【要約】
【課題】（４Ｓ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－３，６－ジメチル－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニトリルの新規かつ改善された製造方法、ならびに結晶形の製造及び使用法の提供。
【解決手段】
式の化合物を、アルコール、好ましくはエタノールから晶出し、得られる結晶ペーストを５０～８０℃に加熱し２～５時間撹拌することを特徴とする方法。
【選択図】図１
【解決手段】
式の化合物を、アルコール、好ましくはエタノールから晶出し、得られる結晶ペーストを５０～８０℃に加熱し２～５時間撹拌することを特徴とする方法。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、（４Ｓ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－３，
６－ジメチル－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３
，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニトリルの改善された製造方法及びその結晶
形態（Ａ）に関し、この化合物は、医薬の製造に使用される。
６－ジメチル－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３
，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニトリルの改善された製造方法及びその結晶
形態（Ａ）に関し、この化合物は、医薬の製造に使用される。
【0002】
（４Ｓ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－３，６－ジメチル
－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラ
ヒドロピリミジン－５－カルボニトリルは、ＷＯ２００９／０８０１９９ Ａ１で知られ
るようになった化合物であり、以下の式（Ｉ）に該当する。
－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラ
ヒドロピリミジン－５－カルボニトリルは、ＷＯ２００９／０８０１９９ Ａ１で知られ
るようになった化合物であり、以下の式（Ｉ）に該当する。
【化1】
【0003】
式（Ｉ）の化合物は、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ、ｈＮＥ）としても知られる、
ヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ、ＥＣ３．４．２１．３７）の阻害剤である。ヒト白血
球エラスターゼは、セリンプロテアーゼファミリーに属する。このタンパク質分解酵素は
、多形核白血球（ＰＭＮ白血球）のアズール親和性顆粒で見つかる。細胞内エラスターゼ
は、ファゴサイトーシスを通じて取り込まれた外来粒子を破壊することにより、病原に対
する防御において重要な役割を果たす。活性化好中球は、顆粒から細胞外空間にＨＮＥを
放出し（細胞外ＨＮＥ）、遊離したＨＮＥの一部は、好中球細胞膜の外側に残存する（膜
結合ＨＮＥ）。非常に活性な酵素は、複数の結合組織タンパク質、例えば、タンパク質エ
ラスチン、コラーゲン、及びフィブロネクチンなどを破壊することができる。エラスチン
は、肺中及び動脈中など高い弾力を示す組織型全てにおいて高濃度で生じる。複数の病理
過程において（例えば、組織損傷）、ＨＮＥは、組織の破壊及びリモデリングで役割を担
っている。そのうえさらに、ＨＮＥは、炎症過程の重要な修飾因子である。例えば、ＨＮ
Ｅは、インターロイキン－８（ＩＬ－８）の遺伝子発現増加を誘導する。
ヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ、ＥＣ３．４．２１．３７）の阻害剤である。ヒト白血
球エラスターゼは、セリンプロテアーゼファミリーに属する。このタンパク質分解酵素は
、多形核白血球（ＰＭＮ白血球）のアズール親和性顆粒で見つかる。細胞内エラスターゼ
は、ファゴサイトーシスを通じて取り込まれた外来粒子を破壊することにより、病原に対
する防御において重要な役割を果たす。活性化好中球は、顆粒から細胞外空間にＨＮＥを
放出し（細胞外ＨＮＥ）、遊離したＨＮＥの一部は、好中球細胞膜の外側に残存する（膜
結合ＨＮＥ）。非常に活性な酵素は、複数の結合組織タンパク質、例えば、タンパク質エ
ラスチン、コラーゲン、及びフィブロネクチンなどを破壊することができる。エラスチン
は、肺中及び動脈中など高い弾力を示す組織型全てにおいて高濃度で生じる。複数の病理
過程において（例えば、組織損傷）、ＨＮＥは、組織の破壊及びリモデリングで役割を担
っている。そのうえさらに、ＨＮＥは、炎症過程の重要な修飾因子である。例えば、ＨＮ
Ｅは、インターロイキン－８（ＩＬ－８）の遺伝子発現増加を誘導する。
【0004】
したがって、ＨＮＥは、起源及び／または進行が炎症の発生及び／または組織及び血管
の増殖性ならびに肥大性リモデリングと関連する多くの疾病、傷害、及び病理学的変化に
おいて重要な役割を担っていると推定される。これらは、特に肺または心臓血管系の疾患
及び／または損傷の場合もあるし、敗血症、癌疾病、または他の炎症性疾患が関与する場
合もある。ＨＮＥ阻害剤は、特に、肺及び心臓血管系の疾患の治療及び／または予防で使
用される。
の増殖性ならびに肥大性リモデリングと関連する多くの疾病、傷害、及び病理学的変化に
おいて重要な役割を担っていると推定される。これらは、特に肺または心臓血管系の疾患
及び／または損傷の場合もあるし、敗血症、癌疾病、または他の炎症性疾患が関与する場
合もある。ＨＮＥ阻害剤は、特に、肺及び心臓血管系の疾患の治療及び／または予防で使
用される。
【0005】
ＷＯ２００９／０８０１９９ Ａ１では、式（Ｉ）の化合物の製造についても記載され
ており、最も近接する先行技術と見なされる。この場合、３－フルオロ－４－メチルベン
ゾニトリルから出発して、標的化合物（Ｉ）を、１０工程で、理論値の４．４５％の合計
収率で製造する。化合物は、クロマトグラフィー画分の濃縮により、非晶質固体として得
られる；定義された結晶形を確立する定義された最終段階の結晶化方法は、まだ記載され
たことがない。
ており、最も近接する先行技術と見なされる。この場合、３－フルオロ－４－メチルベン
ゾニトリルから出発して、標的化合物（Ｉ）を、１０工程で、理論値の４．４５％の合計
収率で製造する。化合物は、クロマトグラフィー画分の濃縮により、非晶質固体として得
られる；定義された結晶形を確立する定義された最終段階の結晶化方法は、まだ記載され
たことがない。
【0006】
以下のスキームは、ＷＯ２００９／０８０１９９ Ａ１で行われた中間工程を詳細に示
す。
スキーム１
す。
スキーム１
【化2】
【0007】
上記に示した反応スキームは、ＷＯ２００９／０８０１９９ Ａ１で以下の通り記載さ
れる：スキーム６ならびに実施例１Ａ、実施例２Ａの方法Ｂ、実施例３Ａの方法Ｂ、及び
実施例４Ａの方法Ｂの、式（ＩＩ）の化合物から式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び（Ｖ）の
化合物を経由して式（ＶＩ）の化合物に至る反応順序；スキーム１ならびに実施例３及び
実施例４の、式（ＶＩ）の化合物から式（ＩＸ）の化合物を経由して式（Ｘ）の化合物に
至る反応順序；ならびに、スキーム２ならびに実施例５Ａ、実施例５、及び実施例６の式
（Ｘ）の化合物から式（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）の化合物を経由して式（ＸＩＩＩ）の化合
物に至る反応順序。式（Ｉ）の化合物の合成は、実施例３３の方法Ｂに記載される。
れる：スキーム６ならびに実施例１Ａ、実施例２Ａの方法Ｂ、実施例３Ａの方法Ｂ、及び
実施例４Ａの方法Ｂの、式（ＩＩ）の化合物から式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び（Ｖ）の
化合物を経由して式（ＶＩ）の化合物に至る反応順序；スキーム１ならびに実施例３及び
実施例４の、式（ＶＩ）の化合物から式（ＩＸ）の化合物を経由して式（Ｘ）の化合物に
至る反応順序；ならびに、スキーム２ならびに実施例５Ａ、実施例５、及び実施例６の式
（Ｘ）の化合物から式（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）の化合物を経由して式（ＸＩＩＩ）の化合
物に至る反応順序。式（Ｉ）の化合物の合成は、実施例３３の方法Ｂに記載される。
【0008】
鏡像異性体（ＩＸ）を分離するために、４回のクロマトグラフィー精製を、１回のキラ
ルクロマトグラフィー工程と併せて使用する。
ルクロマトグラフィー工程と併せて使用する。
【0009】
ＷＯ２００９／０８０１９９ Ａ１から知られることになったこの方法は、反応の管理
に様々な欠点を有し、それらの欠点は、特に、工業規模での式（Ｉ）の化合物の製造に望
ましくない影響を及ぼす。
に様々な欠点を有し、それらの欠点は、特に、工業規模での式（Ｉ）の化合物の製造に望
ましくない影響を及ぼす。
【0010】
理論値の４．４５％前後の合計収率は、非常に低い。多くの工程で、非常に大がかりな
希釈が行われ、また非常に大量の試薬が余剰となる。すなわち、詳細には、この合成で中
心的役割を担うニトリルアルデヒド中間体４－ホルミル－３－（メチルスルホニル）ベン
ゾニトリル（ＶＩ）の製造順序が、原子の効率性という観点から許容されない。
希釈が行われ、また非常に大量の試薬が余剰となる。すなわち、詳細には、この合成で中
心的役割を担うニトリルアルデヒド中間体４－ホルミル－３－（メチルスルホニル）ベン
ゾニトリル（ＶＩ）の製造順序が、原子の効率性という観点から許容されない。
【0011】
ＷＯ２００９／０８０１９９ Ａ１による合成では、式（ＩＸ）のラセミアリルエステ
ルが、キラルクロマトグラフィーにより分離されて鏡像異性体になり、Ｓ鏡像異性体（Ｘ
）は、収率３５％で単離される。ラセミ体のそのようなクロマトグラフィー分離は、費用
も時間も非常に必要となり、したがって、巨大な工業規模での合成には不利である。
ルが、キラルクロマトグラフィーにより分離されて鏡像異性体になり、Ｓ鏡像異性体（Ｘ
）は、収率３５％で単離される。ラセミ体のそのようなクロマトグラフィー分離は、費用
も時間も非常に必要となり、したがって、巨大な工業規模での合成には不利である。
【0012】
そのうえさらに、ＷＯ２００９／０８０１９９に記載されるとおりのこの方法は、工業
規模に移すことができない。なぜなら、一方では、無水トリフルオロ酢酸及びＯ－（７－
アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム－
ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などの非常に高価な試薬が使用されているから
である。無水トリフルオロ酢酸は、式（ＸＩＩ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）の化合物へと
変換するのに使用され、ＨＡＴＵは、式（ＸＩ）の化合物を式（ＸＩＩ）の化合物へと変
換するのに使用される。さらに、工業規模でのプロセスは、どのような毒性試薬の使用も
許容されない。このことは、それ自体が不利であるが、その上さらに、こうした毒性物質
は、規制上の理由から、最終生成物（Ｉ）から除去されて製品の最大許容限度未満になら
なければならず、このことは追加費用がかかることを意味する。これは、特に、合成順序
の最終工程で５倍過剰のヨウ化メチルを用いたアルキル化についてあてはまる。なぜなら
、アルキル化試薬のヨウ化メチルは、発癌性があると認識されており、完全に精製除去さ
れることが保証されなければならないからである。ＨＡＴＵなどのベンゾトリアゾールの
使用も、毒性の理由から、巨大な工業規模では禁止される。さらに、多くの中間体のクロ
マトグラフィー精製は、ＷＯ２００９／０８０１９９に記載の方法により行われるが、そ
れらは概して非常に費用がかかる。したがって、高い合計収率、低い製造費用、及び高純
度の再現可能な様式で式（Ｉ）の化合物を提供し、かつその物質が臨床試験及びその後の
公的申請に使用可能であるように従うべき規制上の要件を全て満たす、実用的な巨大な工
業規模合成が必要とされていた。望ましくない鏡像異性体を異性化し、得られるラセミ体
をもう一度プロセスに戻すことも、有利になると思われる。
規模に移すことができない。なぜなら、一方では、無水トリフルオロ酢酸及びＯ－（７－
アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム－
ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などの非常に高価な試薬が使用されているから
である。無水トリフルオロ酢酸は、式（ＸＩＩ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）の化合物へと
変換するのに使用され、ＨＡＴＵは、式（ＸＩ）の化合物を式（ＸＩＩ）の化合物へと変
換するのに使用される。さらに、工業規模でのプロセスは、どのような毒性試薬の使用も
許容されない。このことは、それ自体が不利であるが、その上さらに、こうした毒性物質
は、規制上の理由から、最終生成物（Ｉ）から除去されて製品の最大許容限度未満になら
なければならず、このことは追加費用がかかることを意味する。これは、特に、合成順序
の最終工程で５倍過剰のヨウ化メチルを用いたアルキル化についてあてはまる。なぜなら
、アルキル化試薬のヨウ化メチルは、発癌性があると認識されており、完全に精製除去さ
れることが保証されなければならないからである。ＨＡＴＵなどのベンゾトリアゾールの
使用も、毒性の理由から、巨大な工業規模では禁止される。さらに、多くの中間体のクロ
マトグラフィー精製は、ＷＯ２００９／０８０１９９に記載の方法により行われるが、そ
れらは概して非常に費用がかかる。したがって、高い合計収率、低い製造費用、及び高純
度の再現可能な様式で式（Ｉ）の化合物を提供し、かつその物質が臨床試験及びその後の
公的申請に使用可能であるように従うべき規制上の要件を全て満たす、実用的な巨大な工
業規模合成が必要とされていた。望ましくない鏡像異性体を異性化し、得られるラセミ体
をもう一度プロセスに戻すことも、有利になると思われる。
【0013】
驚いたことに、今回、式（Ｉ）の化合物の製造に非常に効率的な方法が見出され、この
方法は、上記の必要条件を満たす。本発明による新規方法（変形方法（Ａ））は、中間体
のクロマトグラフィー精製なしに、理論値の１７％超の合計収率で、標的化合物（Ｉ）を
８工程で提供する（以下のスキーム７、２、及び３を参照）。本発明による代替変形方法
（Ｂ）（以下のスキーム７、４、５、及び６を参照）は、標的化合物（Ｉ）を９工程で提
供し、これも同様に中間体のクロマトグラフィー精製を行わず、その合計収率は、以下に
記載のとおり、反応の管理に依存する。
方法は、上記の必要条件を満たす。本発明による新規方法（変形方法（Ａ））は、中間体
のクロマトグラフィー精製なしに、理論値の１７％超の合計収率で、標的化合物（Ｉ）を
８工程で提供する（以下のスキーム７、２、及び３を参照）。本発明による代替変形方法
（Ｂ）（以下のスキーム７、４、５、及び６を参照）は、標的化合物（Ｉ）を９工程で提
供し、これも同様に中間体のクロマトグラフィー精製を行わず、その合計収率は、以下に
記載のとおり、反応の管理に依存する。
【0014】
本発明の対象は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であり、
本方法は、式（ＩＸ）の化合物を
ａ－１）メチル化剤及び塩基の存在下、反応させて、式（ＸＶＩ）の化合物を形成させ；
次いで
ａ－２）式（ＸＶＩ）の化合物を、パラジウム触媒及び第二級アミン塩基の存在下、反応
させて、式（ＸＸＶＩ）の化合物を形成させ
式中、Ｒ１は、メチルであり、
【化3】
本方法は、式（ＩＸ）の化合物を
【化4】
ａ－１）メチル化剤及び塩基の存在下、反応させて、式（ＸＶＩ）の化合物を形成させ；
【化5】
次いで
ａ－２）式（ＸＶＩ）の化合物を、パラジウム触媒及び第二級アミン塩基の存在下、反応
させて、式（ＸＸＶＩ）の化合物を形成させ
【化6】
式中、Ｒ１は、メチルであり、
【0015】
あるいは
ｂ－１）パラジウム触媒及び第二級アミン塩基の存在下、反応させて、式（ＸＸＶＩ）の
化合物を形成させ、式中、Ｒ１は水素であり；
次いで
ｃ）式中Ｒ１が水素またはメチルである式（ＸＸＶＩ）の化合物を、キナアルカロイド及
び溶媒の存在下、反応させて、式（ＸＸＶＩＩＩ）及び（ＸＸＩＸ）の化合物を形成させ
式中、式（ＸＸＶＩＩＩ）及び式（ＸＸＩＸ）のＲ１は水素であるか、式中、式（ＸＸＶ
ＩＩＩ）及び式（ＸＸＩＸ）のＲ１はメチルであり；次いで
ｄ）式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を単離し；次いで
ｅ）式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、強酸の存在下、反応させて、式（ＸＸＶＩＩ）の化
合物を形成させ
式中、Ｒ１は、水素またはメチルであり；次いで
ｂ－２）式（ＸＸＶＩＩ）の化合物のＲ１が水素である場合、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物
を、ハロゲン化アリルまたはスルホン酸アリルの存在下、反応させて、式（Ｘ）の化合物
を形成させ
次いで
ｂ－３）式（Ｘ）の化合物を、メチル化剤及び塩基の存在下、反応させて、式（ＸＸＩＩ
Ｉ）の化合物を形成させ
ｂ－１）パラジウム触媒及び第二級アミン塩基の存在下、反応させて、式（ＸＸＶＩ）の
化合物を形成させ、式中、Ｒ１は水素であり；
次いで
ｃ）式中Ｒ１が水素またはメチルである式（ＸＸＶＩ）の化合物を、キナアルカロイド及
び溶媒の存在下、反応させて、式（ＸＸＶＩＩＩ）及び（ＸＸＩＸ）の化合物を形成させ
【化7】
式中、式（ＸＸＶＩＩＩ）及び式（ＸＸＩＸ）のＲ１は水素であるか、式中、式（ＸＸＶ
ＩＩＩ）及び式（ＸＸＩＸ）のＲ１はメチルであり；次いで
ｄ）式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を単離し；次いで
ｅ）式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、強酸の存在下、反応させて、式（ＸＸＶＩＩ）の化
合物を形成させ
【化8】
式中、Ｒ１は、水素またはメチルであり；次いで
ｂ－２）式（ＸＸＶＩＩ）の化合物のＲ１が水素である場合、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物
を、ハロゲン化アリルまたはスルホン酸アリルの存在下、反応させて、式（Ｘ）の化合物
を形成させ
【化9】
次いで
ｂ－３）式（Ｘ）の化合物を、メチル化剤及び塩基の存在下、反応させて、式（ＸＸＩＩ
Ｉ）の化合物を形成させ
【化10】
【0016】
次いで
ｂ－４）式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、パラジウム触媒及び塩基の存在下、反応させて、
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を形成させ
式中、Ｒ１は、メチルであり；次いで
ｆ）式中Ｒ１がメチルである式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、活性化試薬の存在下、反応さ
せて、式（ＸＩＸ）の化合物を形成させ
次いで
ｇ）式（ＸＩＸ）の化合物を、脱水剤の存在下、反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成さ
せ；
及び必要であれば、反応工程ｃ）後、式（ＸＸＩＸ）の化合物を単離し、
式中、Ｒ１は水素であり、これを工程ｅ）に従って、強酸の存在下、反応させて、式（Ｘ
ＸＸ）の化合物を形成させ
ｂ－４）式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、パラジウム触媒及び塩基の存在下、反応させて、
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を形成させ
【化11】
式中、Ｒ１は、メチルであり；次いで
ｆ）式中Ｒ１がメチルである式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、活性化試薬の存在下、反応さ
せて、式（ＸＩＸ）の化合物を形成させ
【化12】
次いで
ｇ）式（ＸＩＸ）の化合物を、脱水剤の存在下、反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成さ
せ；
及び必要であれば、反応工程ｃ）後、式（ＸＸＩＸ）の化合物を単離し、
【化13】
式中、Ｒ１は水素であり、これを工程ｅ）に従って、強酸の存在下、反応させて、式（Ｘ
ＸＸ）の化合物を形成させ
【化14】
【0017】
次いで、式（ＸＸＸ）の化合物を、反応工程ｂ－２）に従って、ハロゲン化アリルまたは
スルホン酸アリル及び塩基の存在下、反応させて、式（ＸＸＸＩ）の化合物を形成させ
次いで
ｈ）式（ＸＸＸＩ）の化合物を、溶媒中、強い非求核塩基の存在下で、同時に加熱しなが
ら、反応させて、式（ＩＸ）のラセミ体を形成させ
次いで、式（ＩＸ）の化合物を、上記の反応工程ｂ－１）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｂ－２）
、ｂ－３）、ｂ－４）、ｆ）、及びｇ）に従って反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成さ
せ；
及び必要であれば、式（ＸＸＩＸ）の化合物を単離する反応工程、反応工程ｅ）による、
強酸の存在下でのその反応により、式（ＸＸＸ）の化合物を形成する反応工程、式（ＸＸ
Ｘ）の化合物からその後、反応工程ｂ－２）により、ハロゲン化アリルまたはスルホン酸
アリル及び塩基の存在下、式（ＸＸＸＩ）の化合物を形成させる反応工程、ならびに次い
で、反応工程ｈ）、ｂ－１）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｂ－２）、ｂ－３）、ｂ－４）、ｆ）
、及びｇ）の実行を、１回または複数回、繰り返し行うことを特徴とする。
スルホン酸アリル及び塩基の存在下、反応させて、式（ＸＸＸＩ）の化合物を形成させ
【化15】
次いで
ｈ）式（ＸＸＸＩ）の化合物を、溶媒中、強い非求核塩基の存在下で、同時に加熱しなが
ら、反応させて、式（ＩＸ）のラセミ体を形成させ
【化16】
次いで、式（ＩＸ）の化合物を、上記の反応工程ｂ－１）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｂ－２）
、ｂ－３）、ｂ－４）、ｆ）、及びｇ）に従って反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成さ
せ；
及び必要であれば、式（ＸＸＩＸ）の化合物を単離する反応工程、反応工程ｅ）による、
強酸の存在下でのその反応により、式（ＸＸＸ）の化合物を形成する反応工程、式（ＸＸ
Ｘ）の化合物からその後、反応工程ｂ－２）により、ハロゲン化アリルまたはスルホン酸
アリル及び塩基の存在下、式（ＸＸＸＩ）の化合物を形成させる反応工程、ならびに次い
で、反応工程ｈ）、ｂ－１）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｂ－２）、ｂ－３）、ｂ－４）、ｆ）
、及びｇ）の実行を、１回または複数回、繰り返し行うことを特徴とする。
【0018】
本発明による方法は、２つの変形方法で記載される。変形方法（Ａ）は、上記の工程ａ
－１）、ａ－２）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、及びｇ）を含む。合成の重要工程であるラ
セミ体分割は、変形方法（Ａ）では、式（ＸＸＶＩ）の化合物の段階で行われ、式中、Ｒ
１はメチルである。変形方法（Ｂ）は、上記の工程ｂ－１）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｂ－２
）、ｂ－３）、ｂ－４）、ｆ）、及びｇ）を含む。合成の重要工程であるラセミ体分割は
、変形方法（Ｂ）では、式（ＸＸＶＩ）の化合物の段階で行われ、式中、Ｒ１は水素であ
る。
－１）、ａ－２）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、及びｇ）を含む。合成の重要工程であるラ
セミ体分割は、変形方法（Ａ）では、式（ＸＸＶＩ）の化合物の段階で行われ、式中、Ｒ
１はメチルである。変形方法（Ｂ）は、上記の工程ｂ－１）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｂ－２
）、ｂ－３）、ｂ－４）、ｆ）、及びｇ）を含む。合成の重要工程であるラセミ体分割は
、変形方法（Ｂ）では、式（ＸＸＶＩ）の化合物の段階で行われ、式中、Ｒ１は水素であ
る。
【0019】
本発明の１つの実施形態に従って、式（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ
）、及び（ＸＸＩＸ）のＲ１はメチルであり、本方法は、上記の反応工程ａ－１）、ａ－
２）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、及びｇ）を含む。
）、及び（ＸＸＩＸ）のＲ１はメチルであり、本方法は、上記の反応工程ａ－１）、ａ－
２）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、及びｇ）を含む。
【0020】
本発明の１つの実施形態に従って、式（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ
）、及び（ＸＸＩＸ）のＲ１は水素であり、本方法は、上記の反応工程ｂ－１）、ｃ）、
ｄ）、ｅ）、ｂ－２）、ｂ－３）、ｂ－４）、ｆ）、及びｇ）を含む。
）、及び（ＸＸＩＸ）のＲ１は水素であり、本方法は、上記の反応工程ｂ－１）、ｃ）、
ｄ）、ｅ）、ｂ－２）、ｂ－３）、ｂ－４）、ｆ）、及びｇ）を含む。
【0021】
本発明の１つの実施形態に従って、式（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ
）、及び（ＸＸＩＸ）のＲ１は水素であり、本方法は、上記の反応工程ｂ－１）、ｃ）、
ｄ）、ｅ）、ｂ－２）、ｂ－３）、ｂ－４）、ｆ）、及びｇ）を含み、反応工程ｃ）後に
、式（ＸＸＩＸ）化合物を単離し、これを、反応工程ｅ）により、強酸の存在下で反応さ
せて、式（ＸＸＸ）の化合物を形成させ；次いで、式（ＸＸＸ）の化合物を、反応工程ｂ
－２）により、ハロゲン化アリルまたはスルホン酸アリル及び塩基の存在下、反応させて
、式（ＸＸＸＩ）の化合物を形成させ；次いで
ｈ）式（ＸＸＸＩ）の化合物を、溶媒中、強い非求核塩基の存在下で、同時に加熱しなが
ら、反応させて、式（ＩＸ）のラセミ体を形成させ；次いで
式（ＩＸ）の化合物を、上記の反応工程ｂ－１）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｂ－２）、ｂ－３
）、ｂ－４）、ｆ）、及びｇ）により反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成させ；
及び必要であれば、式（ＸＸＩＸ）の化合物を単離する反応工程、反応工程ｅ）による、
強酸の存在下でのその反応により、式（ＸＸＸ）の化合物を形成する反応工程、式（ＸＸ
Ｘ）の化合物からその後、反応工程ｂ－２）により、ハロゲン化アリルまたはスルホン酸
アリル及び塩基の存在下、式（ＸＸＸＩ）の化合物を形成させる反応工程、ならびに次い
で、上記反応工程ｈ）、ｂ－１）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｂ－２）、ｂ－３）、ｂ－４）、
ｆ）、及びｇ）を、１回または複数回、繰り返し行う。
）、及び（ＸＸＩＸ）のＲ１は水素であり、本方法は、上記の反応工程ｂ－１）、ｃ）、
ｄ）、ｅ）、ｂ－２）、ｂ－３）、ｂ－４）、ｆ）、及びｇ）を含み、反応工程ｃ）後に
、式（ＸＸＩＸ）化合物を単離し、これを、反応工程ｅ）により、強酸の存在下で反応さ
せて、式（ＸＸＸ）の化合物を形成させ；次いで、式（ＸＸＸ）の化合物を、反応工程ｂ
－２）により、ハロゲン化アリルまたはスルホン酸アリル及び塩基の存在下、反応させて
、式（ＸＸＸＩ）の化合物を形成させ；次いで
ｈ）式（ＸＸＸＩ）の化合物を、溶媒中、強い非求核塩基の存在下で、同時に加熱しなが
ら、反応させて、式（ＩＸ）のラセミ体を形成させ；次いで
式（ＩＸ）の化合物を、上記の反応工程ｂ－１）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｂ－２）、ｂ－３
）、ｂ－４）、ｆ）、及びｇ）により反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成させ；
及び必要であれば、式（ＸＸＩＸ）の化合物を単離する反応工程、反応工程ｅ）による、
強酸の存在下でのその反応により、式（ＸＸＸ）の化合物を形成する反応工程、式（ＸＸ
Ｘ）の化合物からその後、反応工程ｂ－２）により、ハロゲン化アリルまたはスルホン酸
アリル及び塩基の存在下、式（ＸＸＸＩ）の化合物を形成させる反応工程、ならびに次い
で、上記反応工程ｈ）、ｂ－１）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｂ－２）、ｂ－３）、ｂ－４）、
ｆ）、及びｇ）を、１回または複数回、繰り返し行う。
【0022】
反応工程ａ－１）及びｂ－３）で使用可能なメチル化剤は、例えば、ヨウ化メチル、硫
酸ジメチル、炭酸ジメチル、トルエンスルホン酸メチルエステル、またはメタンスルホン
酸メチルエステルであり、ヨウ化メチル及び硫酸ジメチルが好ましい。反応工程ａ－１）
及びｂ－３）で使用可能な塩基は、例えば、水素化ナトリウム、ヘキサメチルジシラザン
ナトリウム、及びヘキサメチルジシラザンリチウムであり、ヘキサメチルジシラザンナト
リウム及びヘキサメチルジシラザンリチウムが好ましい。反応工程ａ－１）の溶媒として
、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が、式（ＩＸ）の化合物の重量に関して、４～６倍過剰
で使用される。反応温度は、－７０～４０℃、好ましくは０～３０℃である。
酸ジメチル、炭酸ジメチル、トルエンスルホン酸メチルエステル、またはメタンスルホン
酸メチルエステルであり、ヨウ化メチル及び硫酸ジメチルが好ましい。反応工程ａ－１）
及びｂ－３）で使用可能な塩基は、例えば、水素化ナトリウム、ヘキサメチルジシラザン
ナトリウム、及びヘキサメチルジシラザンリチウムであり、ヘキサメチルジシラザンナト
リウム及びヘキサメチルジシラザンリチウムが好ましい。反応工程ａ－１）の溶媒として
、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が、式（ＩＸ）の化合物の重量に関して、４～６倍過剰
で使用される。反応温度は、－７０～４０℃、好ましくは０～３０℃である。
【0023】
本発明の１つの実施形態に従って、反応工程ａ－１）及びｂ－３）は、２当量の硫酸ジ
メチル（Ｍｅ２ＳＯ４）をメチル化剤として使用し、ビス（トリメチルシリル）アミドナ
トリウム（ＮａＨＭＤＳ）を塩基として使用する。
メチル（Ｍｅ２ＳＯ４）をメチル化剤として使用し、ビス（トリメチルシリル）アミドナ
トリウム（ＮａＨＭＤＳ）を塩基として使用する。
【0024】
ＷＯ２００９／０８０１９９ Ａ１は、アリルエステル工程（Ｘ）の段階で早くもメチ
ル基を導入することを可能にする合成経路も記載する。ＬｉＨＭＤＳを用いて、－７８℃
の温度で脱プロトン化を行い、次いで、５当量のヨウ化メチルを加えることにより、メチ
ル基を導入した。処理及びクロマトグラフィー精製後に、メチル化Ｓ－アリルエステルが
、収率５９％で得られた（実施例１２２）。対応する酸（ＸＶＩＩＩ）への鹸化を同様に
記載する（実施例３５Ａ）。しかしながら、さらなる反応によるアミド（ＸＩＸ）を介し
た式（Ｉ）の最終生成物の形成は、本明細書では記載しない。
ル基を導入することを可能にする合成経路も記載する。ＬｉＨＭＤＳを用いて、－７８℃
の温度で脱プロトン化を行い、次いで、５当量のヨウ化メチルを加えることにより、メチ
ル基を導入した。処理及びクロマトグラフィー精製後に、メチル化Ｓ－アリルエステルが
、収率５９％で得られた（実施例１２２）。対応する酸（ＸＶＩＩＩ）への鹸化を同様に
記載する（実施例３５Ａ）。しかしながら、さらなる反応によるアミド（ＸＩＸ）を介し
た式（Ｉ）の最終生成物の形成は、本明細書では記載しない。
【0025】
最終工程でのヨウ化メチルを用いたアルキル化を回避するという目的で、本発明の方法
の１つの実施形態により、式（ＩＸ）のラセミアリルエステルを、ＷＯ２００９／０８０
１９９ Ａ１に記載される合成（実施例１２２）と同様にしてメチル化する。ＷＯ２００
９／０８０１９９ Ａ１に記載される合成とは異なり、本発明の方法でのアリルエステル
のメチル化は、ラセミ体の段階で行われる。本発明による反応は、先行技術と比較して大
幅な改善をもたらす。塩基にＮａＨＭＤＳを使用するおかげで、反応は、式（ＩＸ）の化
合物の重量に対して４～６倍過剰のＴＨＦ中、２０℃の温度で行うことができる。これは
、巨大な工業規模での合成に顕著となる。なぜなら、これで、費用のかかる低温反応装置
が必要ではなくなるからである。その上さらに、かなり高価なメチル化剤であるヨウ化メ
チルを、経済的なアルキル化試薬である硫酸ジメチルで置き換えることができる。２当量
の硫酸ジメチルが使用される。過剰なメチル化剤は、反応終了後、アンモニア水溶液を加
えることにより除去される。生成物（ＸＶＩ）は、水沈殿により、反応混合物から直接単
離することができる。単離後、真空乾燥を行う。この反応の収率は、概して、理論値の＞
８０％である。
の１つの実施形態により、式（ＩＸ）のラセミアリルエステルを、ＷＯ２００９／０８０
１９９ Ａ１に記載される合成（実施例１２２）と同様にしてメチル化する。ＷＯ２００
９／０８０１９９ Ａ１に記載される合成とは異なり、本発明の方法でのアリルエステル
のメチル化は、ラセミ体の段階で行われる。本発明による反応は、先行技術と比較して大
幅な改善をもたらす。塩基にＮａＨＭＤＳを使用するおかげで、反応は、式（ＩＸ）の化
合物の重量に対して４～６倍過剰のＴＨＦ中、２０℃の温度で行うことができる。これは
、巨大な工業規模での合成に顕著となる。なぜなら、これで、費用のかかる低温反応装置
が必要ではなくなるからである。その上さらに、かなり高価なメチル化剤であるヨウ化メ
チルを、経済的なアルキル化試薬である硫酸ジメチルで置き換えることができる。２当量
の硫酸ジメチルが使用される。過剰なメチル化剤は、反応終了後、アンモニア水溶液を加
えることにより除去される。生成物（ＸＶＩ）は、水沈殿により、反応混合物から直接単
離することができる。単離後、真空乾燥を行う。この反応の収率は、概して、理論値の＞
８０％である。
【0026】
反応工程ａ－２）、ｂ－１）、及びｂ－４）による式（ＸＶＩ）、（ＩＸ）、または（
ＸＸＩＩＩ）のアリルエステルの鹸化に使用可能なパラジウム触媒は、例えば、パラジウ
ム－（Ｏ）－ホスファン錯体、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）及び酢酸パラジウム／トリフェニルホスフィン（ＰｄＯ
Ａｃ２／ＰＰｈ３）などであり、酢酸Ｐｄ／トリフェニルホスフィンが好ましい。反応工
程ａ－２）に使用可能な第二級アミン塩基は、例えば、モルホリン、ピペリジン、ジイソ
プロピルアミン、及びＮ－メチルピペラジンであり、モルホリン及びＮ－メチルピペラジ
ンが好ましい。反応工程ａ－２）、ｂ－１）、及びｂ－４）の溶媒として、テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）が、例えば、式（ＸＶＩ）、（ＩＸ）、または（ＸＸＩＩＩ）の化合物
の重量に対して３～５倍過剰で使用される。
ＸＸＩＩＩ）のアリルエステルの鹸化に使用可能なパラジウム触媒は、例えば、パラジウ
ム－（Ｏ）－ホスファン錯体、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）及び酢酸パラジウム／トリフェニルホスフィン（ＰｄＯ
Ａｃ２／ＰＰｈ３）などであり、酢酸Ｐｄ／トリフェニルホスフィンが好ましい。反応工
程ａ－２）に使用可能な第二級アミン塩基は、例えば、モルホリン、ピペリジン、ジイソ
プロピルアミン、及びＮ－メチルピペラジンであり、モルホリン及びＮ－メチルピペラジ
ンが好ましい。反応工程ａ－２）、ｂ－１）、及びｂ－４）の溶媒として、テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）が、例えば、式（ＸＶＩ）、（ＩＸ）、または（ＸＸＩＩＩ）の化合物
の重量に対して３～５倍過剰で使用される。
【0027】
本発明の１つの実施形態に従って、反応工程ａ－２）、ｂ－１）、及びｂ－４）におい
て、酢酸パラジウム（ＰｄＯＡｃ２）が、パラジウム触媒として使用され、トリフェニル
ホスフィン（ＰＰｈ３）がリガンドとして、及びモルホリンが塩基として使用される。
て、酢酸パラジウム（ＰｄＯＡｃ２）が、パラジウム触媒として使用され、トリフェニル
ホスフィン（ＰＰｈ３）がリガンドとして、及びモルホリンが塩基として使用される。
【0028】
ラセミアリルエステル（ＸＶＩ）の鹸化による遊離酸（ＸＶＩＩ）の形成は、ＷＯ２０
０９／０８０１９９ Ａ１に公開されるとおりのプロトコルを頼りに行われる（実施例５
Ａ、本明細書では、Ｓ鏡像異性体の段階）。本発明による反応は、先行技術に勝る大幅な
改善をもたらす。
０９／０８０１９９ Ａ１に公開されるとおりのプロトコルを頼りに行われる（実施例５
Ａ、本明細書では、Ｓ鏡像異性体の段階）。本発明による反応は、先行技術に勝る大幅な
改善をもたらす。
【0029】
例えば、比較的高価であり、かつ空気に敏感な触媒であるテトラキストリフェニルホス
フィンパラジウムが、安定な酢酸パラジウムにリガンドとしてトリフェニルホスフィンが
付加したものにより置き換えられる。その上さらに、触媒量も、０．０５当量から０．０
０３当量に減らすことができる。パラジウム触媒によるアリルエステルの開裂は、（ＸＶ
Ｉ）の化合物の重量に対して３～５倍過剰のＴＨＦ中、４０～６０℃の温度で、１～３時
間、塩基としてモルホリンを加えて行われる。生成物（ＸＶＩＩ）は、ＴＨＦ溶媒和物と
して生じ、これは、水沈殿により反応混合物から直接単離することができる。単離後、こ
れを真空乾燥させる。この反応の収率は、概して、理論値の＞９５％である。
フィンパラジウムが、安定な酢酸パラジウムにリガンドとしてトリフェニルホスフィンが
付加したものにより置き換えられる。その上さらに、触媒量も、０．０５当量から０．０
０３当量に減らすことができる。パラジウム触媒によるアリルエステルの開裂は、（ＸＶ
Ｉ）の化合物の重量に対して３～５倍過剰のＴＨＦ中、４０～６０℃の温度で、１～３時
間、塩基としてモルホリンを加えて行われる。生成物（ＸＶＩＩ）は、ＴＨＦ溶媒和物と
して生じ、これは、水沈殿により反応混合物から直接単離することができる。単離後、こ
れを真空乾燥させる。この反応の収率は、概して、理論値の＞９５％である。
【0030】
式中Ｒ１が水素またはメチルである式（ＸＸＶＩ）の酸のラセミ体混合物を、本発明の
反応工程ｃ）に従って分割することは、式（Ｉ）の化合物の製造に関して本発明の方法の
重要な工程である。反応工程ｃ）（ラセミ体分割）に使用可能なキナアルカロイドは、キ
ニーネ、キニジン、シンコニン、及びシンコニジンからなる群より選択される。好適なの
は、キニーネ及びキニジンである。反応工程ｃ）に使用可能な溶媒は、例えば、水性アル
コール系、好ましくはイソプロパノール／水、特に好ましくは、９：１の比率のイソプロ
パノール／水である。その上さらに、酢酸エステルを、反応工程ｃ）の溶媒として使用す
ることができ、好ましくは酢酸Ｃ２－Ｃ５アルキル、特に好ましくは、酢酸ｎ－ブチルで
ある。
反応工程ｃ）に従って分割することは、式（Ｉ）の化合物の製造に関して本発明の方法の
重要な工程である。反応工程ｃ）（ラセミ体分割）に使用可能なキナアルカロイドは、キ
ニーネ、キニジン、シンコニン、及びシンコニジンからなる群より選択される。好適なの
は、キニーネ及びキニジンである。反応工程ｃ）に使用可能な溶媒は、例えば、水性アル
コール系、好ましくはイソプロパノール／水、特に好ましくは、９：１の比率のイソプロ
パノール／水である。その上さらに、酢酸エステルを、反応工程ｃ）の溶媒として使用す
ることができ、好ましくは酢酸Ｃ２－Ｃ５アルキル、特に好ましくは、酢酸ｎ－ブチルで
ある。
【0031】
本発明の１つの実施形態に従って、反応工程ｃ）のキナアルカロイドは、キニーネ及び
キニジンからなる群より選択される。
キニジンからなる群より選択される。
【0032】
本発明の１つの実施形態に従って、反応工程ｃ）の溶媒は、酢酸のＣ２－Ｃ５アルキル
エステル、Ｃ１－Ｃ６アルコール、及びＣ１－Ｃ６アルコールと水の混合物から選択され
る。
エステル、Ｃ１－Ｃ６アルコール、及びＣ１－Ｃ６アルコールと水の混合物から選択され
る。
【0033】
本発明の１つの実施形態に従って、式中Ｒ１がメチルである式（ＸＸＶＩ）の化合物の
反応の場合の反応工程ｃ）について、キナアルカロイドとしてキニジン及び溶媒として酢
酸ｎ－ブチルの組み合わせが用いられる。式中Ｒ１がメチルである式（ＸＸＶＩ）の化合
物のジアステレオマーキニジン塩は、本発明の方法により、酢酸エステル、好ましくはＣ
２－Ｃ５置換エステル、特に好ましくは酢酸ｎ－ブチルなどの溶媒中、互いに分離させる
ことができる。例えば、式中Ｒ１がメチルである式（ＸＸＶＩ）のラセミ化合物を、式（
ＸＸＶＩ、式中Ｒ１＝メチル）の化合物の重量に対して４～６倍過剰の酢酸ブチル中、４
０℃～６０℃で１．０～１．１当量のキニジンを加えながら、反応させる。この場合、Ｓ
酸（式（ＸＸ）の化合物）のジアステレオマーキニジン塩が、優先的に晶出し、一方Ｒ形
（式（ＸＸＩ）の化合物）は、溶解したままである。
反応の場合の反応工程ｃ）について、キナアルカロイドとしてキニジン及び溶媒として酢
酸ｎ－ブチルの組み合わせが用いられる。式中Ｒ１がメチルである式（ＸＸＶＩ）の化合
物のジアステレオマーキニジン塩は、本発明の方法により、酢酸エステル、好ましくはＣ
２－Ｃ５置換エステル、特に好ましくは酢酸ｎ－ブチルなどの溶媒中、互いに分離させる
ことができる。例えば、式中Ｒ１がメチルである式（ＸＸＶＩ）のラセミ化合物を、式（
ＸＸＶＩ、式中Ｒ１＝メチル）の化合物の重量に対して４～６倍過剰の酢酸ブチル中、４
０℃～６０℃で１．０～１．１当量のキニジンを加えながら、反応させる。この場合、Ｓ
酸（式（ＸＸ）の化合物）のジアステレオマーキニジン塩が、優先的に晶出し、一方Ｒ形
（式（ＸＸＩ）の化合物）は、溶解したままである。
【0034】
反応工程ｄ）での、式中Ｒ１が水素またはメチルである式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物の
単離については、固体を濾別し、反応工程ｃ）で用いた溶媒で洗い、真空乾燥させる。
単離については、固体を濾別し、反応工程ｃ）で用いた溶媒で洗い、真空乾燥させる。
【0035】
反応工程ｅ）で使用可能な強酸は、例えば、水性塩酸、水性臭化水素酸、及び水性硫酸
である。
である。
【0036】
本発明の１つの実施形態に従って、ｐＨ１への酸性化は、反応工程ｅ）で水性塩酸を用
いて行われる。
いて行われる。
【0037】
本発明の１つの実施形態に従って、反応工程ｅ）では、ジアステレオマーとして純粋な
キニジン塩（式（ＸＸ）の化合物）を、水に懸濁させて、酸を放出させる。水性塩酸で酸
性にした後（ｐＨ＝１まで下げる）、キニジン補助塩基は、塩酸塩として溶解したままで
あるが、鏡像異性体として純粋な酸（式（ＸＸＶＩＩ）の化合物、式中Ｒ１は、メチルで
ある）は、析出する。単離後、真空乾燥を行う。このラセミ体分割及びＳ酸（式（ＸＸＶ
ＩＩ）の化合物、式中Ｒ１は、メチルである）を形成する遊離の収率は、概して、理論値
の＞４０％であり、鏡像異性体過剰率は＞９８％である。
キニジン塩（式（ＸＸ）の化合物）を、水に懸濁させて、酸を放出させる。水性塩酸で酸
性にした後（ｐＨ＝１まで下げる）、キニジン補助塩基は、塩酸塩として溶解したままで
あるが、鏡像異性体として純粋な酸（式（ＸＸＶＩＩ）の化合物、式中Ｒ１は、メチルで
ある）は、析出する。単離後、真空乾燥を行う。このラセミ体分割及びＳ酸（式（ＸＸＶ
ＩＩ）の化合物、式中Ｒ１は、メチルである）を形成する遊離の収率は、概して、理論値
の＞４０％であり、鏡像異性体過剰率は＞９８％である。
【0038】
他方の異性体も、同様に、濃縮し、続いて酸性処理することにより、ラセミ体分割の母
液から得ることができる。
液から得ることができる。
【0039】
本発明の別の実施形態に従って、式中Ｒ１が水素である式（ＸＸＶＩ）の化合物の反応
の場合の反応工程ｃ）について、キナアルカロイドとしてキニーネ及び溶媒としてイソプ
ロパノールと水の混合物の組み合わせが用いられる。式中Ｒ１が水素である式（ＸＸＶＩ
）の化合物の酸のジアステレオマーキニーネ塩は、水性アルコール系、好ましくはイソプ
ロパノール／水、特に好ましくは９：１の比率のイソプロパノール／水中、互いに分離さ
せることができる。この実施形態に従って、式中Ｒ１が水素である式（ＸＸＶＩ）の化合
物のラセミ酸を、式（ＸＸＶＩ）の化合物の重量に対して６～１０倍過剰のイソプロパノ
ール／水中、４０℃～６０℃で１．０～１．１当量のキニーネを加えながら、反応させる
。このプロセスでは、主にＳ酸（式（ＸＸＩＶ）の化合物）のジアステレオマーキニーネ
塩が、結晶化し、一方Ｒ形（式（ＸＸＶ）の化合物）は、溶解したままである。
の場合の反応工程ｃ）について、キナアルカロイドとしてキニーネ及び溶媒としてイソプ
ロパノールと水の混合物の組み合わせが用いられる。式中Ｒ１が水素である式（ＸＸＶＩ
）の化合物の酸のジアステレオマーキニーネ塩は、水性アルコール系、好ましくはイソプ
ロパノール／水、特に好ましくは９：１の比率のイソプロパノール／水中、互いに分離さ
せることができる。この実施形態に従って、式中Ｒ１が水素である式（ＸＸＶＩ）の化合
物のラセミ酸を、式（ＸＸＶＩ）の化合物の重量に対して６～１０倍過剰のイソプロパノ
ール／水中、４０℃～６０℃で１．０～１．１当量のキニーネを加えながら、反応させる
。このプロセスでは、主にＳ酸（式（ＸＸＩＶ）の化合物）のジアステレオマーキニーネ
塩が、結晶化し、一方Ｒ形（式（ＸＸＶ）の化合物）は、溶解したままである。
【0040】
反応工程ｄ）による式（ＸＸＩＶ）の化合物の単離については、固体を濾別し、イソプ
ロパノール／水で洗い、真空乾燥させる。
ロパノール／水で洗い、真空乾燥させる。
【0041】
工程ｅ）に従って、式中Ｒ１が水素である式（ＸＸＶＩＩ）の酸を遊離させる目的で、
ジアステレオマーとして純粋なキニン塩（ＸＸＩＶ）を、水に懸濁させる。水性塩酸で酸
性にした後（ｐＨ＝１まで下げる）、キニーネ補助塩基は、塩酸塩として溶解したままで
あるが、鏡像異性体として純粋な酸は、析出する。単離後、真空乾燥を行う。このラセミ
体分割及び式中Ｒ１が水素である式（ＸＸＶＩＩ）のＳ酸を形成する遊離の収率は、概し
て、理論値の＞４５％であり、鏡像異性体過剰率は＞９８％である。この反応順序の合計
収率は、１８％である。
ジアステレオマーとして純粋なキニン塩（ＸＸＩＶ）を、水に懸濁させる。水性塩酸で酸
性にした後（ｐＨ＝１まで下げる）、キニーネ補助塩基は、塩酸塩として溶解したままで
あるが、鏡像異性体として純粋な酸は、析出する。単離後、真空乾燥を行う。このラセミ
体分割及び式中Ｒ１が水素である式（ＸＸＶＩＩ）のＳ酸を形成する遊離の収率は、概し
て、理論値の＞４５％であり、鏡像異性体過剰率は＞９８％である。この反応順序の合計
収率は、１８％である。
【0042】
他方の異性体も、同様に、濃縮し、続いて酸性水溶液処理することにより、ラセミ体分
割の母液から得ることができる。
割の母液から得ることができる。
【0043】
そのようなラセミ体分割の成功は、物質によるところが大きく、予想することができな
い。したがって、反応工程ｃ）で記載されるとおりのラセミ体分割のための本発明による
方法は、驚くべきものである。
い。したがって、反応工程ｃ）で記載されるとおりのラセミ体分割のための本発明による
方法は、驚くべきものである。
【0044】
式中Ｒ１が水素である式（ＸＸＶＩＩ）の化合物のメチル化は、式（ＸＸＶＩＩ、Ｒ１
＝水素）の遊離カルボン酸で直接行うことはできない。したがって、式（ＸＸＶＩＩ、Ｒ
１＝水素）のカルボン酸を、最初に、対応するエステルに変換、好ましくは式（Ｘ）のア
リルエステルに戻さなければならない。これは、本発明の反応工程ｂ－２）により、アセ
トンなどの溶媒中、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム
、または水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ハロゲン化アリルまたはスルホン酸アリ
ル、例えば、臭化アリル、塩化アリル、ヨウ化アリル、メタンスルホン酸アリル、または
トルエンスルホン酸アリルなどを用いたアルキル化により、基本的に当業者に既知の方法
で行われる。このようにして、カルボン酸（ＸＩ）は、収率９５％で、対応するアリルエ
ステル（Ｘ）に変換することができる。標的化合物（Ｉ）に向かうその後の工程は、変形
（Ａ）に記載される方法と同様にして行われる。
＝水素）の遊離カルボン酸で直接行うことはできない。したがって、式（ＸＸＶＩＩ、Ｒ
１＝水素）のカルボン酸を、最初に、対応するエステルに変換、好ましくは式（Ｘ）のア
リルエステルに戻さなければならない。これは、本発明の反応工程ｂ－２）により、アセ
トンなどの溶媒中、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム
、または水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ハロゲン化アリルまたはスルホン酸アリ
ル、例えば、臭化アリル、塩化アリル、ヨウ化アリル、メタンスルホン酸アリル、または
トルエンスルホン酸アリルなどを用いたアルキル化により、基本的に当業者に既知の方法
で行われる。このようにして、カルボン酸（ＸＩ）は、収率９５％で、対応するアリルエ
ステル（Ｘ）に変換することができる。標的化合物（Ｉ）に向かうその後の工程は、変形
（Ａ）に記載される方法と同様にして行われる。
【0045】
１つの実施形態に従って、反応工程ｂ－２）について、炭酸カリウムの存在下、臭化ア
リルが使用される。
リルが使用される。
【0046】
酸からのアミド形成は、ＷＯ２００９／０８０１９９ Ａ１による合成では、非常に高
価なアミドカップリング試薬であるＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ
，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム－ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）
を用いて行われた。アミドは、クロマトグラフィー精製をして初めて得ることができた。
そのような方法を、巨大な工業規模で実現することは不可能であり、したがって、代替手
順が必要であったことは明らかである。
価なアミドカップリング試薬であるＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ
，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム－ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）
を用いて行われた。アミドは、クロマトグラフィー精製をして初めて得ることができた。
そのような方法を、巨大な工業規模で実現することは不可能であり、したがって、代替手
順が必要であったことは明らかである。
【0047】
驚いたことに、ＴＨＦ中での式（ＸＸＶＩＩ、Ｒ１＝メチル）のカルボン酸の反応中、
式（ＸＩＸ）のアミドが水沈殿後に反応溶液から直接晶出し、高収率かつ高純度で得るこ
とができることがわかった。これに関して、本発明による反応工程ｆ）では、式（ＸＸＶ
ＩＩ、Ｒ１＝メチル）のカルボン酸が、最初に活性化試薬と反応して、イミダゾリドを形
成する。活性化試薬は、例えば、１，１’－カルボニルジイミダゾールとアンモニアの併
用、または１，１’－カルボニルジイミダゾールとヘキサメチルジシラザンの併用が可能
である。
式（ＸＩＸ）のアミドが水沈殿後に反応溶液から直接晶出し、高収率かつ高純度で得るこ
とができることがわかった。これに関して、本発明による反応工程ｆ）では、式（ＸＸＶ
ＩＩ、Ｒ１＝メチル）のカルボン酸が、最初に活性化試薬と反応して、イミダゾリドを形
成する。活性化試薬は、例えば、１，１’－カルボニルジイミダゾールとアンモニアの併
用、または１，１’－カルボニルジイミダゾールとヘキサメチルジシラザンの併用が可能
である。
【0048】
本発明の１つの実施形態に従って、式（ＸＸＶＩＩ、Ｒ１＝メチル）のカルボン酸を、
最初に、ＴＨＦ中、２０～５０℃の温度で、１．２～１．７当量、好ましくは１．４～１
．５当量の１，１’－カルボニルジイミダゾールと反応させて、イミダゾリドを形成させ
る。最初に２０℃で１～２時間撹拌し、次いで５０℃でさらに２～３時間撹拌することが
、好適な技法であることがわかった。活性化終了後、５～２０当量、好ましくは１０当量
のアンモニア水溶液を加え、１６～２４時間、好ましくは１６時間、室温で撹拌する。手
短に加熱することにより、過剰なアンモニアを反応混合物から気体として放出させること
ができる。処理するため、反応溶液を水にゆっくりと加える。この処理では、生成物が沈
殿するので、濾過または遠心により単離することができる。次いで、これを水で洗い、高
温（３０～１００℃、好ましくは４０℃～７０℃）で真空乾燥させる。収率は非常に高く
、概して、理論値の＞９０％になる。
最初に、ＴＨＦ中、２０～５０℃の温度で、１．２～１．７当量、好ましくは１．４～１
．５当量の１，１’－カルボニルジイミダゾールと反応させて、イミダゾリドを形成させ
る。最初に２０℃で１～２時間撹拌し、次いで５０℃でさらに２～３時間撹拌することが
、好適な技法であることがわかった。活性化終了後、５～２０当量、好ましくは１０当量
のアンモニア水溶液を加え、１６～２４時間、好ましくは１６時間、室温で撹拌する。手
短に加熱することにより、過剰なアンモニアを反応混合物から気体として放出させること
ができる。処理するため、反応溶液を水にゆっくりと加える。この処理では、生成物が沈
殿するので、濾過または遠心により単離することができる。次いで、これを水で洗い、高
温（３０～１００℃、好ましくは４０℃～７０℃）で真空乾燥させる。収率は非常に高く
、概して、理論値の＞９０％になる。
【0049】
アミドからのニトリル形成は、ＷＯ２００９／０８０１９９ Ａ１による合成では、Ｔ
ＨＦ中、アミドを２当量の無水トリフルオロ酢酸で脱水することにより行われた。ニトリ
ルは、クロマトグラフィー精製をして初めて得ることができた。そのような方法を、巨大
な工業規模で実現することは不可能であり、したがって、代替手順が大いに必要とされて
いたことは明らかである。
ＨＦ中、アミドを２当量の無水トリフルオロ酢酸で脱水することにより行われた。ニトリ
ルは、クロマトグラフィー精製をして初めて得ることができた。そのような方法を、巨大
な工業規模で実現することは不可能であり、したがって、代替手順が大いに必要とされて
いたことは明らかである。
【0050】
本発明の方法の反応工程ｇ）に従って、アミドを脱水してニトリルを形成させるのに適
した脱水剤は、例えば、無水１－プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ）及び無水トリフルオロ酢
酸である。詳細には、無水１－プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ）が、この反応工程で上手く
働くことが証明されている。この試薬は、酢酸エチルの５０％溶液として得ることができ
る。これは、極度に加水分解に敏感な無水トリフルオロ酢酸よりもはるかに扱いやすい。
このため、式（ＸＩＸ）のアミドを、最初に、ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッ
ヒ塩基）と混合し、次いで、無水１－プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ）と混合する。反応を
完了させるため、これを簡単に加熱還流させる。反応終了後、混合物を水と混合し、抽出
する。この後、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、式（Ｉ）の化合物を含有す
る有機相を分離する。
した脱水剤は、例えば、無水１－プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ）及び無水トリフルオロ酢
酸である。詳細には、無水１－プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ）が、この反応工程で上手く
働くことが証明されている。この試薬は、酢酸エチルの５０％溶液として得ることができ
る。これは、極度に加水分解に敏感な無水トリフルオロ酢酸よりもはるかに扱いやすい。
このため、式（ＸＩＸ）のアミドを、最初に、ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッ
ヒ塩基）と混合し、次いで、無水１－プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ）と混合する。反応を
完了させるため、これを簡単に加熱還流させる。反応終了後、混合物を水と混合し、抽出
する。この後、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、式（Ｉ）の化合物を含有す
る有機相を分離する。
【0051】
式（Ｉ）の化合物は、錠剤の形に加工されることになるため、再現可能な生体利用度が
保証され得るように、単離される式（Ｉ）の化合物が、定義された結晶形態で再現可能な
様式で単離されることに大きな需要がある。
保証され得るように、単離される式（Ｉ）の化合物が、定義された結晶形態で再現可能な
様式で単離されることに大きな需要がある。
【0052】
本発明の１つの実施形態は、７．５、１２．４、１５．１、１８．５、１８．７、２２
．９、２４．７、及び２６．５で２シータ角度のピーク最大値を示す化合物のＸ線回折パ
ターンを特徴とする、結晶形態（Ａ）の式（Ｉ）の化合物にも関する。
．９、２４．７、及び２６．５で２シータ角度のピーク最大値を示す化合物のＸ線回折パ
ターンを特徴とする、結晶形態（Ａ）の式（Ｉ）の化合物にも関する。
【0053】
本発明の１つの実施形態に従って、本発明による方法は、７．５、１２．４、１５．１
、１８．５、１８．７、２２．９、２４．７、及び２６．５で２シータ角度のピーク最大
値を示す式（Ｉ）の化合物のＸ線回折パターンを特徴とする、結晶形態（Ａ）の式（Ｉ）
の化合物を提供する。
、１８．５、１８．７、２２．９、２４．７、及び２６．５で２シータ角度のピーク最大
値を示す式（Ｉ）の化合物のＸ線回折パターンを特徴とする、結晶形態（Ａ）の式（Ｉ）
の化合物を提供する。
【0054】
本発明の１つの実施形態は、３０７５、２９２８、２９１８、２２３６、２２１６、１
６４６、１６０５、１１９５、及び１００４ｃｍ－１でバンド最大値を示す化合物のラマ
ンスペクトルを特徴とする、結晶形態（Ａ）の式（Ｉ）の化合物にも関する。
６４６、１６０５、１１９５、及び１００４ｃｍ－１でバンド最大値を示す化合物のラマ
ンスペクトルを特徴とする、結晶形態（Ａ）の式（Ｉ）の化合物にも関する。
【0055】
本発明の１つの実施形態に従って、本発明による方法は、３０７５、２９２８、２９１
８、２２３６、２２１６、１６４６、１６０５、１１９５、及び１００４ｃｍ－１でバン
ド最大値を示す化合物のラマンスペクトルを特徴とする、結晶形態（Ａ）の式（Ｉ）の化
合物を提供する。
８、２２３６、２２１６、１６４６、１６０５、１１９５、及び１００４ｃｍ－１でバン
ド最大値を示す化合物のラマンスペクトルを特徴とする、結晶形態（Ａ）の式（Ｉ）の化
合物を提供する。
【0056】
本発明の１つの実施形態は、１種または複数の結晶形態でまたは溶媒和物として存在す
る式（Ｉ）の化合物を、アルコール、好ましくはエタノールから晶出させ、その後、得ら
れる結晶ペーストを、５０～８０℃に加熱し、この温度でさらに２～５時間撹拌すること
を特徴とする、結晶形態（Ａ）の式（Ｉ）の化合物の製造方法である。
る式（Ｉ）の化合物を、アルコール、好ましくはエタノールから晶出させ、その後、得ら
れる結晶ペーストを、５０～８０℃に加熱し、この温度でさらに２～５時間撹拌すること
を特徴とする、結晶形態（Ａ）の式（Ｉ）の化合物の製造方法である。
【0057】
本発明の１つの実施形態は、疾病の治療用の、結晶形態（Ａ）の式（Ｉ）の化合物であ
る。
る。
【0058】
本発明の１つの実施形態は、肺及び心臓血管系の疾患の治療及び／または予防のための
、ならびに創傷治癒、特に慢性創傷の治癒を促進するための、結晶形態（Ａ）の式（Ｉ）
の化合物である。
、ならびに創傷治癒、特に慢性創傷の治癒を促進するための、結晶形態（Ａ）の式（Ｉ）
の化合物である。
【0059】
本発明の１つの実施形態は、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）及び他の形の肺高血圧症（
ＰＨ）の、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の、急性肺損傷（ＡＬＩ）の、急性呼吸促迫症
候群（ＡＲＤＳ）の、肺気腫の、アルファ－１－アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）の
、嚢胞性線維症（ＣＦ）の、気管支拡張症の治療及び／または予防のための、ならびに創
傷治癒、特に慢性創傷の治癒を促進するための方法で使用するための、結晶形態（Ａ）の
式（Ｉ）の化合物である。
ＰＨ）の、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の、急性肺損傷（ＡＬＩ）の、急性呼吸促迫症
候群（ＡＲＤＳ）の、肺気腫の、アルファ－１－アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）の
、嚢胞性線維症（ＣＦ）の、気管支拡張症の治療及び／または予防のための、ならびに創
傷治癒、特に慢性創傷の治癒を促進するための方法で使用するための、結晶形態（Ａ）の
式（Ｉ）の化合物である。
【0060】
本発明の１つの実施形態は、含有される式（Ｉ）の化合物の合計量に対して９０ｗｔパ
ーセント超で結晶形態（Ａ）の式（Ｉ）の化合物を含有する医薬である。
ーセント超で結晶形態（Ａ）の式（Ｉ）の化合物を含有する医薬である。
【0061】
本発明の１つの実施形態は、肺及び心臓血管系の疾患の治療用ならびに創傷治癒、特に
慢性創傷の治癒の促進用の医薬を製造するための結晶形態（Ａ）の式（Ｉ）の化合物の使
用である。
慢性創傷の治癒の促進用の医薬を製造するための結晶形態（Ａ）の式（Ｉ）の化合物の使
用である。
【0062】
本発明の１つの実施形態は、結晶形態（Ａ）の式（Ｉ）の化合物を有効量で投与するこ
とによる、肺及び心臓血管系の疾患の治療、ならびに創傷治癒、特に慢性創傷の治癒の促
進方法である。
とによる、肺及び心臓血管系の疾患の治療、ならびに創傷治癒、特に慢性創傷の治癒の促
進方法である。
【0063】
本発明の別の実施形態は、本発明の方法に従って式（Ｉ）の化合物を製造し、本発明の
方法の反応工程ｇ）由来の有機相から、アルコール中、好ましくはエタノール中で式（Ｉ
）の化合物を結晶化させ、次いで得られる結晶ペーストを５０～８０℃に加熱し、これを
この温度でさらに２～５時間撹拌することを特徴とする、結晶形態（Ａ）の式（Ｉ）の化
合物の製造方法である。
方法の反応工程ｇ）由来の有機相から、アルコール中、好ましくはエタノール中で式（Ｉ
）の化合物を結晶化させ、次いで得られる結晶ペーストを５０～８０℃に加熱し、これを
この温度でさらに２～５時間撹拌することを特徴とする、結晶形態（Ａ）の式（Ｉ）の化
合物の製造方法である。
【0064】
最終結晶化方法について、ＧＭＰの技術的な理由から、生成物のエチルエステル溶液を
、最初に、粒子濾過に供し、次いでエタノールと、好ましくはトルエンで変性したエタノ
ールを用いて、還流温度（６０℃～８０℃）で反応させる。エタノール（トルエン変性し
たもの）を連続追加しながら、エチルエステルを留去する。式（Ｉ）の化合物が晶出する
。濾過性をよりよくするため、結晶ペーストを６０～８０℃に加熱し、この温度でさらに
４時間撹拌する。これを２０℃に冷却した後、次いで結晶を単離して、４０～５０℃で真
空乾燥させる。収率は、概して理論値の＞８０％である。達成される化学純度＞９９．２
％及び含有量ほぼ１００％は、ＩＣＨ指針による商品基準を満たす。残存溶媒の量は、エ
タノールの場合、＜０．１％である。光学純度は、＞＞９９％ｅ．ｅ．である。
、最初に、粒子濾過に供し、次いでエタノールと、好ましくはトルエンで変性したエタノ
ールを用いて、還流温度（６０℃～８０℃）で反応させる。エタノール（トルエン変性し
たもの）を連続追加しながら、エチルエステルを留去する。式（Ｉ）の化合物が晶出する
。濾過性をよりよくするため、結晶ペーストを６０～８０℃に加熱し、この温度でさらに
４時間撹拌する。これを２０℃に冷却した後、次いで結晶を単離して、４０～５０℃で真
空乾燥させる。収率は、概して理論値の＞８０％である。達成される化学純度＞９９．２
％及び含有量ほぼ１００％は、ＩＣＨ指針による商品基準を満たす。残存溶媒の量は、エ
タノールの場合、＜０．１％である。光学純度は、＞＞９９％ｅ．ｅ．である。
【0065】
結晶化方法は、非常に堅固であり、再現可能な様式で、所望の結晶形態（Ａ）（融点２
３２℃）を提供する。式（Ｉ）の化合物は、一般に、薬局でミクロン化されて錠剤に配合
される。結晶形態（Ａ）は、高湿度であっても非常に良好な安定性を有し、安定性を失う
ことなく３年超の貯蔵が可能であることがわかっている。
３２℃）を提供する。式（Ｉ）の化合物は、一般に、薬局でミクロン化されて錠剤に配合
される。結晶形態（Ａ）は、高湿度であっても非常に良好な安定性を有し、安定性を失う
ことなく３年超の貯蔵が可能であることがわかっている。
【0066】
上記のとおり、式（ＸＸＸＩ）のＮＨ－アリルエステルは、式（ＸＸＩＸ）の化合物を
単離し、それを反応工程ｅ）により強酸の存在下、反応させることにより、式（ＸＸＸ）
の化合物を形成させ、次いで式（ＸＸＸ）の化合物を反応工程ｂ－２）によりハロゲン化
アリルまたはスルホン酸アリル及び塩基の存在下、反応させることにより製造することが
できる。驚いたことに、この式（ＸＸＸＩ）のＮＨ－アリルエステルを、ラセミ化するこ
とができることが発見された。すなわち、望ましくない鏡像異性体が大量に生じるが、こ
れを変換してラセミ形に戻すことができ、したがってこれをプロセスに戻すことが可能で
ある。これに関して、ラセミ体分割の母液から得られるカルボン酸は、主にＲ体を含んで
いるが、これを最初に、本発明に従って工程ｂ－２）と同様な上記の条件下、アリルエス
テルに変換する。主にＲ体を含有する混合物は、ＴＨＦなどの溶媒中、１，８－ジアザビ
シクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）などの強い非求核塩基で処理するこ
とにより、数時間加熱還流することでほぼ完全にラセミ化することができる。反応混合物
を水に加えると、式（ＩＸ）のラセミアリルエステルが沈殿するので、これを単離して乾
燥させる。次いで、式（ＩＸ）のアリルエステルを、反応工程ｂ－１）により、上記の条
件下、もう一度鹸化して、式（ＸＸＶＩ、Ｒ１＝水素）の酸を形成させる。この方法を用
いて、ラセミ体分割に使用した式（ＸＸＶＩ、Ｒ１＝水素）の酸の量のうち４０％の回収
が可能となった。回収サイクルを用いることで、反応順序の合計収率を、元の１８％から
２５％へと上昇させることができた。
単離し、それを反応工程ｅ）により強酸の存在下、反応させることにより、式（ＸＸＸ）
の化合物を形成させ、次いで式（ＸＸＸ）の化合物を反応工程ｂ－２）によりハロゲン化
アリルまたはスルホン酸アリル及び塩基の存在下、反応させることにより製造することが
できる。驚いたことに、この式（ＸＸＸＩ）のＮＨ－アリルエステルを、ラセミ化するこ
とができることが発見された。すなわち、望ましくない鏡像異性体が大量に生じるが、こ
れを変換してラセミ形に戻すことができ、したがってこれをプロセスに戻すことが可能で
ある。これに関して、ラセミ体分割の母液から得られるカルボン酸は、主にＲ体を含んで
いるが、これを最初に、本発明に従って工程ｂ－２）と同様な上記の条件下、アリルエス
テルに変換する。主にＲ体を含有する混合物は、ＴＨＦなどの溶媒中、１，８－ジアザビ
シクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）などの強い非求核塩基で処理するこ
とにより、数時間加熱還流することでほぼ完全にラセミ化することができる。反応混合物
を水に加えると、式（ＩＸ）のラセミアリルエステルが沈殿するので、これを単離して乾
燥させる。次いで、式（ＩＸ）のアリルエステルを、反応工程ｂ－１）により、上記の条
件下、もう一度鹸化して、式（ＸＸＶＩ、Ｒ１＝水素）の酸を形成させる。この方法を用
いて、ラセミ体分割に使用した式（ＸＸＶＩ、Ｒ１＝水素）の酸の量のうち４０％の回収
が可能となった。回収サイクルを用いることで、反応順序の合計収率を、元の１８％から
２５％へと上昇させることができた。
【0067】
本発明の別の実施形態は、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物の製造方法であり、
本方法は、
ｃ）式（ＸＸＶＩ）の化合物を、
キナアルカロイド及び溶媒の存在下、反応させて、式（ＸＸＶＩＩＩ）及び（ＸＸＩＸ）
の化合物を形成させ
ｄ）次いで、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を単離し；次いで、
ｅ）式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、強酸の存在下、反応させて、式（ＸＸＶＩＩ）の化
合物を形成させ、
式中、式（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、及び（ＸＸＩＸ）の化合物
のＲ１は、水素またはメチルである
ことを特徴とする。
【化17】
本方法は、
ｃ）式（ＸＸＶＩ）の化合物を、
【化18】
キナアルカロイド及び溶媒の存在下、反応させて、式（ＸＸＶＩＩＩ）及び（ＸＸＩＸ）
の化合物を形成させ
【化19】
ｄ）次いで、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を単離し；次いで、
ｅ）式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、強酸の存在下、反応させて、式（ＸＸＶＩＩ）の化
合物を形成させ、
式中、式（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、及び（ＸＸＩＸ）の化合物
のＲ１は、水素またはメチルである
ことを特徴とする。
【0068】
この反応順序の反応条件は、上記のとおりである。
【0069】
本発明の別の実施形態は、式（ＶＩ）の化合物の製造方法であり、
本方法は、式（ＸＶ）の化合物を、
ＮａＳＯ２Ｍｅ及びＤＭＳＯまたはスルホランの存在下、４０～６０℃で反応させて、式
（ＶＩ）の化合物を形成させることを特徴とする。
【化20】
本方法は、式（ＸＶ）の化合物を、
【化21】
ＮａＳＯ２Ｍｅ及びＤＭＳＯまたはスルホランの存在下、４０～６０℃で反応させて、式
（ＶＩ）の化合物を形成させることを特徴とする。
【0070】
本発明の１つの実施形態に従って、式（ＸＶ）の化合物の反応による式（ＶＩ）の化合
物の形成は、式（ＸＶ）の化合物の重量に対して、３～５倍過剰のＤＭＳＯまたはスルホ
ラン中で行われる。
物の形成は、式（ＸＶ）の化合物の重量に対して、３～５倍過剰のＤＭＳＯまたはスルホ
ラン中で行われる。
【0071】
反応バッチで式（ＸＶ）の化合物がこのような高濃度であることの１つの利点は、本方
法の経済性が高まることである。
法の経済性が高まることである。
【0072】
式（ＶＩ）の４－ホルミル－３－（メチルスルホニル）ベンゾニトリルの出発物質とし
て、式（ＸＩＶ）の４－ブロモ－２－フルオロベンズアルデヒドを使用するが、これを、
最初に、当業者に馴染みある方法により既知の様式で、式（ＸＶ）の３－フルオロ－４－
ホルミルベンゾニトリルへと変換する（Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９９４， ８
８７－８９０， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍｉｅ ２００３， １７００－１７０３， Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２００７， ２５５５－２５５７， Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２００４， １４４１－１４４４， ＪＡＣＳ ２００３，
１２５， ２８９０－２８９１， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉ
ｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６８９ （２００４）， ４５７６－４５８３）。シアニド源
としてヘキサシアノ鉄酸カリウム・３Ｈ２Ｏを用いてパラジウム触媒反応を行うことが特
に有利であることが証明されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ４８（２０
０７）， １０８７－１０９０）。このため、４－ブロモ－２－フルオロベンズアルデヒ
ド（ＸＩＶ）をＤＭＦ（式（ＸＩＶ）の化合物の重量に対して４～６倍過剰）に入れ、０
．２２当量のヘキサシアノ鉄酸カリウム・３Ｈ２Ｏ及び１当量の炭酸水素ナトリウムを加
え、次いで０．００５当量の酢酸パラジウムを加える。これを、３時間、１２０℃で加熱
する。溶液を２０℃に冷却し、次いで、水及びＭｔＢＥを加える。有機相を分離させ、水
相を再度ＭｔＢＥで洗い、次いで、ＭｔＢＥ相を１つにまとめて、水を加えながら濃縮す
る。生成物が沈殿する。単離後、生成物を真空乾燥させる。この反応の収率は、概して、
理論値の＞７５％である。一方で、３－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリル（ＸＶ）
は、市販もされている。
て、式（ＸＩＶ）の４－ブロモ－２－フルオロベンズアルデヒドを使用するが、これを、
最初に、当業者に馴染みある方法により既知の様式で、式（ＸＶ）の３－フルオロ－４－
ホルミルベンゾニトリルへと変換する（Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９９４， ８
８７－８９０， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍｉｅ ２００３， １７００－１７０３， Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２００７， ２５５５－２５５７， Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２００４， １４４１－１４４４， ＪＡＣＳ ２００３，
１２５， ２８９０－２８９１， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉ
ｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６８９ （２００４）， ４５７６－４５８３）。シアニド源
としてヘキサシアノ鉄酸カリウム・３Ｈ２Ｏを用いてパラジウム触媒反応を行うことが特
に有利であることが証明されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ４８（２０
０７）， １０８７－１０９０）。このため、４－ブロモ－２－フルオロベンズアルデヒ
ド（ＸＩＶ）をＤＭＦ（式（ＸＩＶ）の化合物の重量に対して４～６倍過剰）に入れ、０
．２２当量のヘキサシアノ鉄酸カリウム・３Ｈ２Ｏ及び１当量の炭酸水素ナトリウムを加
え、次いで０．００５当量の酢酸パラジウムを加える。これを、３時間、１２０℃で加熱
する。溶液を２０℃に冷却し、次いで、水及びＭｔＢＥを加える。有機相を分離させ、水
相を再度ＭｔＢＥで洗い、次いで、ＭｔＢＥ相を１つにまとめて、水を加えながら濃縮す
る。生成物が沈殿する。単離後、生成物を真空乾燥させる。この反応の収率は、概して、
理論値の＞７５％である。一方で、３－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリル（ＸＶ）
は、市販もされている。
【0073】
２－フルオロ置換ベンズアルデヒドへのメチルスルホニル基の導入は、例えば、ＷＯ２
００４／５２８５８（ＥＬＩ ＬＩＬＬＹ）に記載されている。２－フルオロベンズアル
デヒドをメタンスルフィン酸ナトリウムと、ＤＭＳＯ中、１００℃で１６時間反応させる
と、所望の生成物が得られるが、ただし収率は５０％にすぎない。驚いたことに、３－フ
ルオロ－４－ホルミルベンゾニトリル（ＸＶ）は、比較的穏やかな条件下（４０～６０℃
、好ましくは５０℃、４時間）であってさえ、式（ＸＶ）の化合物の重量に対して３～５
倍過剰のＤＭＳＯ中、メタンスルフィン酸ナトリウムと反応させることにより、所望の４
－ホルミル－３－（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（ＶＩ）へと完全に変換されるこ
とが発見された。生成物は、水沈殿により反応混合物から直接単離することができた。単
離後、生成物を真空乾燥させる。この反応の収率は、概して、理論値の＞９０％である。
００４／５２８５８（ＥＬＩ ＬＩＬＬＹ）に記載されている。２－フルオロベンズアル
デヒドをメタンスルフィン酸ナトリウムと、ＤＭＳＯ中、１００℃で１６時間反応させる
と、所望の生成物が得られるが、ただし収率は５０％にすぎない。驚いたことに、３－フ
ルオロ－４－ホルミルベンゾニトリル（ＸＶ）は、比較的穏やかな条件下（４０～６０℃
、好ましくは５０℃、４時間）であってさえ、式（ＸＶ）の化合物の重量に対して３～５
倍過剰のＤＭＳＯ中、メタンスルフィン酸ナトリウムと反応させることにより、所望の４
－ホルミル－３－（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（ＶＩ）へと完全に変換されるこ
とが発見された。生成物は、水沈殿により反応混合物から直接単離することができた。単
離後、生成物を真空乾燥させる。この反応の収率は、概して、理論値の＞９０％である。
【0074】
すなわち、中間体４－ホルミル－３－（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（ＶＩ）に
非常に効率的なアプローチが見つかった。
非常に効率的なアプローチが見つかった。
【0075】
ＷＯ２００９／０８０１９９ Ａ１に公開されるとおりの合成プロトコルを頼りに、４
－ホルミル－３－（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（ＶＩ）、１－［３－（トリフル
オロメチル）フェニル］尿素（ＶＩＩ）、及びアリル－３－オキソブタノアート（ＶＩＩ
Ｉ）から、ビギネリ反応の縮合生成物である（ｒａｃ）－アリル－４－（４－シアノ－２
－（メチルスルホニル）フェニル）－６－メチル－２－オキソ－１－［３－（トリフルオ
ロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシラー
ト（ＩＸ）を製造することができた。この場合も同様に、収率を６４％から８７％へと大
幅に上昇させることができた。
－ホルミル－３－（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（ＶＩ）、１－［３－（トリフル
オロメチル）フェニル］尿素（ＶＩＩ）、及びアリル－３－オキソブタノアート（ＶＩＩ
Ｉ）から、ビギネリ反応の縮合生成物である（ｒａｃ）－アリル－４－（４－シアノ－２
－（メチルスルホニル）フェニル）－６－メチル－２－オキソ－１－［３－（トリフルオ
ロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシラー
ト（ＩＸ）を製造することができた。この場合も同様に、収率を６４％から８７％へと大
幅に上昇させることができた。
【0076】
本発明の対象は、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物
式中、Ｒ１は水素またはメチルであり、
ならびにその塩及び溶媒和物でもある。
【化22】
式中、Ｒ１は水素またはメチルであり、
ならびにその塩及び溶媒和物でもある。
【0077】
以下のスキーム２は、変形方法（Ａ）の中間段階を詳細に示す。
スキーム２
スキーム２
【化23】
【0078】
本発明の１つの実施形態に従って、以下のスキーム３に示す工程を、変形方法（Ａ）の
流れにおいて、ラセミ体分割中に、行う。
スキーム３
流れにおいて、ラセミ体分割中に、行う。
スキーム３
【化24】
【0079】
以下のスキーム４は、変形方法（Ｂ）の中間工程を詳細に示す
スキーム４
スキーム４
【化25】
【0080】
本発明の１つの実施形態に従って、以下のスキーム５に示す工程を、変形方法（Ｂ）の
流れにおいて、ラセミ体分割中に行う。
スキーム５
流れにおいて、ラセミ体分割中に行う。
スキーム５
【化26】
【0081】
本発明の１つの実施形態に従って、以下のスキーム６に示す工程を、変形方法（Ｂ）の
流れにおいて、ラセミ体分割中に行い、この中で、望ましくないＲ異性体は、ラセミ化し
て、プロセスに戻す。この反応順序は、望み通り、１回または複数回行うことができる。
スキーム６
流れにおいて、ラセミ体分割中に行い、この中で、望ましくないＲ異性体は、ラセミ化し
て、プロセスに戻す。この反応順序は、望み通り、１回または複数回行うことができる。
スキーム６
【化27】
【0082】
式（ＸＩＶ）の４－ブロモ－２－フルオロベンズアルデヒドから式（ＩＸ）の化合物を
形成する合成の反応順序を以下のスキーム７に示す：
スキーム７
形成する合成の反応順序を以下のスキーム７に示す：
スキーム７
【化28】
【0083】
本発明による新規合成を用いると、標的化合物（Ｉ）を非常に効率的な様式で製造する
ことができる。本方法は、規模及び工業手順の点で、先行技術に勝る実質的利点を提供す
る。合計収率は、公開されているデータより大幅に高く、その上、非常に高純度の活性物
質を得ることができる。新規方法は、定義された結晶形態（Ａ）の再現可能で経済的な調
製を可能にし、これは、今まで先行技術で記載されたことがなかったものである。本明細
書中提示する本発明の方法を用いて、臨床試験用に数ｋｇの材料を製造することに既に成
功している。
ことができる。本方法は、規模及び工業手順の点で、先行技術に勝る実質的利点を提供す
る。合計収率は、公開されているデータより大幅に高く、その上、非常に高純度の活性物
質を得ることができる。新規方法は、定義された結晶形態（Ａ）の再現可能で経済的な調
製を可能にし、これは、今まで先行技術で記載されたことがなかったものである。本明細
書中提示する本発明の方法を用いて、臨床試験用に数ｋｇの材料を製造することに既に成
功している。
【0084】
略号：
【表1】
【表2】
【実施例0085】
実施例１
４－ホルミル－３－フルオロベンゾニトリル（ＸＶ）
４－ブロモ－２－フルオロベンズアルデヒド（ＸＩＶ）４００ｇ（１．９７ｍｏｌ）を
２．０ｌのＤＭＦに溶解させた溶液を、ヘキサシアノ鉄酸カリウム（Ｋ４［Ｆｅ（ＣＮ）
６］）１８３ｇ（０．４３３ｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム１６５．５ｇ（１．９７ｍ
ｏｌ）と混合し、酢酸パラジウム２．２ｇ（９．８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合
物を、１２０℃で２．５時間撹拌した。これを、２０℃に冷却し、次いで水２．０ｌをバ
ッチに加えた。４．０ｌのＭｔＢＥで抽出し、水相を１．５ｌのＭｔＢＥで再度洗った。
有機相を１つにまとめ、水２ｌと混合した。ＭｔＢＥの大部分を、３０℃でやや減圧して
留去した。生成物が晶出した。これを３℃に冷却し、この温度で１時間撹拌した。生成物
を濾別し、水で洗った（２回、毎回０．８ｌ）。４０℃で真空乾燥させた。収率：２４１
ｇ（理論値の８０％）のベージュ色固体。
ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１５０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．８７ （ｄ， １Ｈ），
７．０１ （ｓ， １Ｈ），８．１０ （ｄ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）．
４－ホルミル－３－フルオロベンゾニトリル（ＸＶ）
４－ブロモ－２－フルオロベンズアルデヒド（ＸＩＶ）４００ｇ（１．９７ｍｏｌ）を
２．０ｌのＤＭＦに溶解させた溶液を、ヘキサシアノ鉄酸カリウム（Ｋ４［Ｆｅ（ＣＮ）
６］）１８３ｇ（０．４３３ｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム１６５．５ｇ（１．９７ｍ
ｏｌ）と混合し、酢酸パラジウム２．２ｇ（９．８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合
物を、１２０℃で２．５時間撹拌した。これを、２０℃に冷却し、次いで水２．０ｌをバ
ッチに加えた。４．０ｌのＭｔＢＥで抽出し、水相を１．５ｌのＭｔＢＥで再度洗った。
有機相を１つにまとめ、水２ｌと混合した。ＭｔＢＥの大部分を、３０℃でやや減圧して
留去した。生成物が晶出した。これを３℃に冷却し、この温度で１時間撹拌した。生成物
を濾別し、水で洗った（２回、毎回０．８ｌ）。４０℃で真空乾燥させた。収率：２４１
ｇ（理論値の８０％）のベージュ色固体。
ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１５０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．８７ （ｄ， １Ｈ），
７．０１ （ｓ， １Ｈ），８．１０ （ｄ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）．
【0086】
実施例２
４－ホルミル－３－メチルスルホニルベンゾニトリル（ＶＩ）
４－ホルミル－２－フルオロベンゾニトリル（ＸＶ）２００ｇ（１．３４ｍｏｌ）を０
．８ｌのＤＭＳＯに溶解させて溶液とし、メタンスルフィン酸ナトリウム塩１９２ｇ（１
．８８ｍｏｌ）を加えた。これを、５０℃で４時間撹拌した。得られる混合物を、２０℃
に冷却した。反応混合物を水８．０ｌに加えた。生成物が晶出した。これを、室温で１時
間撹拌した。生成物を濾別し、水で洗った（２回、毎回０．１ｌ）。４０℃で真空乾燥さ
せた。収率：２５６ｇ（理論値の９１％）のベージュ色固体。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝１９１．１（１５）［Ｍ－１８］＋， １６１．
０（１００）．
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ＝ ３．５７ （ｓ， ３Ｈ），
８．１０ （ｄ， １Ｈ），８．３８ （ｄ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， １０
．６２ （ｓ， １Ｈ）．
４－ホルミル－３－メチルスルホニルベンゾニトリル（ＶＩ）
４－ホルミル－２－フルオロベンゾニトリル（ＸＶ）２００ｇ（１．３４ｍｏｌ）を０
．８ｌのＤＭＳＯに溶解させて溶液とし、メタンスルフィン酸ナトリウム塩１９２ｇ（１
．８８ｍｏｌ）を加えた。これを、５０℃で４時間撹拌した。得られる混合物を、２０℃
に冷却した。反応混合物を水８．０ｌに加えた。生成物が晶出した。これを、室温で１時
間撹拌した。生成物を濾別し、水で洗った（２回、毎回０．１ｌ）。４０℃で真空乾燥さ
せた。収率：２５６ｇ（理論値の９１％）のベージュ色固体。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝１９１．１（１５）［Ｍ－１８］＋， １６１．
０（１００）．
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ＝ ３．５７ （ｓ， ３Ｈ），
８．１０ （ｄ， １Ｈ），８．３８ （ｄ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， １０
．６２ （ｓ， １Ｈ）．
【0087】
実施例３
（ｒａｃ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－６－メチル－
２－オキソ－１－［３－トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒド
ロピリミジン－５－カルボン酸アリルエステル（ＩＸ）
リン酸トリエチルエステル（１２４．３ｇ、６８３ｍｍｏｌ）に、２０℃で、五酸化二
リン（６４．６ｇ、４５５ｍｍｏｌ）を３回に分けて加え、得られる混合物を、４０℃で
３時間撹拌した。次いで、これをＴＨＦ（１１５ｍｌ）で希釈し、２０℃で３０分間撹拌
し、４－ホルミル－３－（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（ＶＩ）（１１９ｇ、５６
９ｍｍｏｌ）及び１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（ＶＩＩ）（１１６
ｇ、５６９ｍｍｏｌ）を加えた。この後、アセト酢酸アリル（ＶＩＩＩ）（１２１ｇ、８
５２ｍｍｏｌ）を２０分間かけて加えると、温度は６０℃前後に上昇した。混合物を８０
℃で４時間撹拌した。処理するため、水（１１５ｍｌ）を４０℃で加え、これを２５℃で
３０分間撹拌した。生成物を濾別し、水（２８０ｍｌ）で洗った。残渣をＭｔＢＥ（２８
０ｍｌ）ともに２０分間撹拌し、再び濾別して、ＭｔＢＥ（２２０ｍｌ）で洗った。４０
℃で真空乾燥させた。収率：２５９ｇ（理論値の８７％）のベージュ色固体。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝５２０．２（１００）［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ２．１５ （ｓ， ３Ｈ），
３．４５ （ｓ， ３Ｈ），４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｄ， １Ｈ）， ５．
０５ （ｄ， １Ｈ）， ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ６．４０（ｄ， １Ｈ）， ７．２０
（ｄ， １Ｈ）， ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０（ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｂ
ｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｂｒ．ｄ， １Ｈ），８．２５ （ｄ， １Ｈ）， ８．３
５ （ｓ， １Ｈ）．
（ｒａｃ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－６－メチル－
２－オキソ－１－［３－トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒド
ロピリミジン－５－カルボン酸アリルエステル（ＩＸ）
リン酸トリエチルエステル（１２４．３ｇ、６８３ｍｍｏｌ）に、２０℃で、五酸化二
リン（６４．６ｇ、４５５ｍｍｏｌ）を３回に分けて加え、得られる混合物を、４０℃で
３時間撹拌した。次いで、これをＴＨＦ（１１５ｍｌ）で希釈し、２０℃で３０分間撹拌
し、４－ホルミル－３－（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（ＶＩ）（１１９ｇ、５６
９ｍｍｏｌ）及び１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（ＶＩＩ）（１１６
ｇ、５６９ｍｍｏｌ）を加えた。この後、アセト酢酸アリル（ＶＩＩＩ）（１２１ｇ、８
５２ｍｍｏｌ）を２０分間かけて加えると、温度は６０℃前後に上昇した。混合物を８０
℃で４時間撹拌した。処理するため、水（１１５ｍｌ）を４０℃で加え、これを２５℃で
３０分間撹拌した。生成物を濾別し、水（２８０ｍｌ）で洗った。残渣をＭｔＢＥ（２８
０ｍｌ）ともに２０分間撹拌し、再び濾別して、ＭｔＢＥ（２２０ｍｌ）で洗った。４０
℃で真空乾燥させた。収率：２５９ｇ（理論値の８７％）のベージュ色固体。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝５２０．２（１００）［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ２．１５ （ｓ， ３Ｈ），
３．４５ （ｓ， ３Ｈ），４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｄ， １Ｈ）， ５．
０５ （ｄ， １Ｈ）， ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ６．４０（ｄ， １Ｈ）， ７．２０
（ｄ， １Ｈ）， ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０（ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｂ
ｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｂｒ．ｄ， １Ｈ），８．２５ （ｄ， １Ｈ）， ８．３
５ （ｓ， １Ｈ）．
【0088】
実施例４
（ｒａｃ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－３，６－ジメ
チル－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テ
トラヒドロピリミジン－５－カルボン酸アリルエステル（ＸＶＩ）
（ｒａｃ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－６－メチル－
２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒ
ドロピリミジン－５－カルボン酸アリルエステル（ＩＸ）（５００ｇ、０．９６２ｍｏｌ
）を、２０℃でＴＨＦ（２．５ｌ）に加え、ヘキサメチルジシラザンナトリウム（ＮａＨ
ＭＤＳ）をＴＨＦ（２０３ｇ；１．１０７ｍｏｌ）に溶解させた１Ｍ溶液と混合した。撹
拌して１０分後、硫酸ジメチル（２４３ｇ；１．９２５ｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで
２時間撹拌した。反応混合物を、２６％アンモニア水溶液（３１５ｇ；４．８１２ｍｏｌ
）を水３ｌに溶解させた溶液に加え、２５０ｍｌのＴＨＦですすいだ。これを一晩撹拌し
、次いで５℃に冷却した。生成物を濾別し、水（１ｌ）で洗った。４０℃で真空乾燥させ
た。
収率：４４３ｇ（理論値の８６％）のベージュ色固体。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝５３４．１（１００）［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＳ（ＥＳ
Ｉｎｅｇ）：ｍ／ｚ（％）＝５３２．１（１００）［Ｍ－Ｈ］－．
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ２．０５ （ｓ， ３Ｈ），
２．７９ （ｓ， ３Ｈ），３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ５，
０３ （ｄ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， １Ｈ）， ５．７２（ｍ， １Ｈ）， ６．８０
（ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０（ｍ， １Ｈ）， ７．９５ （ｂ
ｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｂｒ．ｄ， １Ｈ），８．２５ （ｄ， １Ｈ）， ８．５
２ （ｓ， １Ｈ）．
（ｒａｃ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－３，６－ジメ
チル－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テ
トラヒドロピリミジン－５－カルボン酸アリルエステル（ＸＶＩ）
（ｒａｃ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－６－メチル－
２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒ
ドロピリミジン－５－カルボン酸アリルエステル（ＩＸ）（５００ｇ、０．９６２ｍｏｌ
）を、２０℃でＴＨＦ（２．５ｌ）に加え、ヘキサメチルジシラザンナトリウム（ＮａＨ
ＭＤＳ）をＴＨＦ（２０３ｇ；１．１０７ｍｏｌ）に溶解させた１Ｍ溶液と混合した。撹
拌して１０分後、硫酸ジメチル（２４３ｇ；１．９２５ｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで
２時間撹拌した。反応混合物を、２６％アンモニア水溶液（３１５ｇ；４．８１２ｍｏｌ
）を水３ｌに溶解させた溶液に加え、２５０ｍｌのＴＨＦですすいだ。これを一晩撹拌し
、次いで５℃に冷却した。生成物を濾別し、水（１ｌ）で洗った。４０℃で真空乾燥させ
た。
収率：４４３ｇ（理論値の８６％）のベージュ色固体。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝５３４．１（１００）［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＳ（ＥＳ
Ｉｎｅｇ）：ｍ／ｚ（％）＝５３２．１（１００）［Ｍ－Ｈ］－．
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ２．０５ （ｓ， ３Ｈ），
２．７９ （ｓ， ３Ｈ），３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ５，
０３ （ｄ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， １Ｈ）， ５．７２（ｍ， １Ｈ）， ６．８０
（ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０（ｍ， １Ｈ）， ７．９５ （ｂ
ｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｂｒ．ｄ， １Ｈ），８．２５ （ｄ， １Ｈ）， ８．５
２ （ｓ， １Ｈ）．
【0089】
実施例５
（ｒａｃ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－３，６－ジメ
チル－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テ
トラヒドロピリミジン－５－カルボン酸ＴＨＦ溶媒和物（ＸＸＶＩ）
（ｒａｃ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－３，６－ジメ
チル－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テ
トラヒドロピリミジン－５－カルボン酸アリルエステル（ＸＶＩ）（４８５．６ｇ、０．
９１０ｍｏｌ）を、２０℃でＴＨＦ（２．２７５ｌ）に加え、モルホリン（１１８．９ｇ
；１．３６５ｍｏｌ）と混合した。反応混合物に、窒素を１時間導入した。次いで、混合
物を５０℃で加熱し、混合物を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５１１ｍｇ；２．２７５ｍｍ
ｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２３８８ｍｇ；９．１０２ｍｍｏｌ）と混合して、
５０℃で２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水４．５ｌに入れた。２Ｎ塩酸を用いて
ｐＨ＝２に調整し、生じる結晶化物を一晩撹拌した。生成物を濾別し、水（１．８ｌ）で
洗った。４０℃で真空乾燥させた。収率：５０４ｇ（モノＴＨＦ溶媒和物に対して理論値
の９８％）のベージュ色固体。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４９４．０（１００）［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １．７６ （ｍ， ４Ｈ；
ＴＨＦ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｓ，３Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３
Ｈ）， ３．６０ （ｍ， ４Ｈ， ＴＨＦ）， ６．７２（ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｍ
， ２Ｈ）， ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｂｒ．ｓ，１Ｈ）， ８．１１ （
ｂｒ．ｄ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， １Ｈ）， ８．４６（ｓ， １Ｈ）， １２．７５
（ｂｒ．ｓ， １Ｈ）．
（ｒａｃ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－３，６－ジメ
チル－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テ
トラヒドロピリミジン－５－カルボン酸ＴＨＦ溶媒和物（ＸＸＶＩ）
（ｒａｃ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－３，６－ジメ
チル－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テ
トラヒドロピリミジン－５－カルボン酸アリルエステル（ＸＶＩ）（４８５．６ｇ、０．
９１０ｍｏｌ）を、２０℃でＴＨＦ（２．２７５ｌ）に加え、モルホリン（１１８．９ｇ
；１．３６５ｍｏｌ）と混合した。反応混合物に、窒素を１時間導入した。次いで、混合
物を５０℃で加熱し、混合物を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５１１ｍｇ；２．２７５ｍｍ
ｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２３８８ｍｇ；９．１０２ｍｍｏｌ）と混合して、
５０℃で２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水４．５ｌに入れた。２Ｎ塩酸を用いて
ｐＨ＝２に調整し、生じる結晶化物を一晩撹拌した。生成物を濾別し、水（１．８ｌ）で
洗った。４０℃で真空乾燥させた。収率：５０４ｇ（モノＴＨＦ溶媒和物に対して理論値
の９８％）のベージュ色固体。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４９４．０（１００）［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １．７６ （ｍ， ４Ｈ；
ＴＨＦ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｓ，３Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３
Ｈ）， ３．６０ （ｍ， ４Ｈ， ＴＨＦ）， ６．７２（ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｍ
， ２Ｈ）， ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｂｒ．ｓ，１Ｈ）， ８．１１ （
ｂｒ．ｄ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， １Ｈ）， ８．４６（ｓ， １Ｈ）， １２．７５
（ｂｒ．ｓ， １Ｈ）．
【0090】
実施例６
（Ｓ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－３，６－ジメチル
－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラ
ヒドロピリミジン－５－カルボン酸キニジン塩（ＸＸＶＩＩＩ）
（ｒａｃ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－３，６－ジメ
チル－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テ
トラヒドロピリミジン－５－カルボン酸ＴＨＦ溶媒和物（ＸＸＶＩ）（５５５ｇ、０．９
１０ｍｏｌ）を、２０℃で酢酸ブチル（２．２２Ｌ）に加え、（＋）－キニジン（３３４
．３ｇ；１．０３ｍｏｌ）と混合した。次いで、これを５０℃に加熱し、５０℃で１時間
撹拌した。５℃に冷却した後、濾過し、濾過ケーキを酢酸ブチル（１．２ｌ）とともに撹
拌し、再び濾過し、酢酸ブチル（０．７Ｌ）で洗った。４０℃で真空乾燥させた。収率：
３６１ｇ（理論値の４５％）のクリーム色固体。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １．５８ （ｍ， ２Ｈ），
１．７９ （ｍ， １Ｈ），２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．
３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９（ｍ， １Ｈ）， ２．９０
（ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３（ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ
， ３Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ５．１１ （ｄ，１Ｈ）， ５．１４ （ｄ， １
Ｈ）， ５．５３ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ６．０９ （ｄｄｄ，１Ｈ）， ６．７２ （ｓ
， １Ｈ）， ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｍ，１Ｈ）， ７．９２ （ｂｒ．
ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｂｒ．ｄ， １Ｈ）， ８．２７（ｄ， １Ｈ）， ８．４６
（ｓ， １Ｈ）， １２．７５ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）．
（Ｓ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－３，６－ジメチル
－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラ
ヒドロピリミジン－５－カルボン酸キニジン塩（ＸＸＶＩＩＩ）
（ｒａｃ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－３，６－ジメ
チル－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テ
トラヒドロピリミジン－５－カルボン酸ＴＨＦ溶媒和物（ＸＸＶＩ）（５５５ｇ、０．９
１０ｍｏｌ）を、２０℃で酢酸ブチル（２．２２Ｌ）に加え、（＋）－キニジン（３３４
．３ｇ；１．０３ｍｏｌ）と混合した。次いで、これを５０℃に加熱し、５０℃で１時間
撹拌した。５℃に冷却した後、濾過し、濾過ケーキを酢酸ブチル（１．２ｌ）とともに撹
拌し、再び濾過し、酢酸ブチル（０．７Ｌ）で洗った。４０℃で真空乾燥させた。収率：
３６１ｇ（理論値の４５％）のクリーム色固体。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １．５８ （ｍ， ２Ｈ），
１．７９ （ｍ， １Ｈ），２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．
３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９（ｍ， １Ｈ）， ２．９０
（ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３（ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ
， ３Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ５．１１ （ｄ，１Ｈ）， ５．１４ （ｄ， １
Ｈ）， ５．５３ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ６．０９ （ｄｄｄ，１Ｈ）， ６．７２ （ｓ
， １Ｈ）， ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｍ，１Ｈ）， ７．９２ （ｂｒ．
ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｂｒ．ｄ， １Ｈ）， ８．２７（ｄ， １Ｈ）， ８．４６
（ｓ， １Ｈ）， １２．７５ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）．
【0091】
実施例７
（Ｓ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－３，６－ジメチル
－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラ
ヒドロピリミジン－５－カルボン酸（ＸＸＶＩＩ）
（Ｓ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－３，６－ジメチル
－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラ
ヒドロピリミジン－５－カルボン酸キニジン塩（ＸＸＶＩＩＩ）（３６０ｇ、０．４０５
ｍｏｌ）を、６０℃で、水（３．９ｌ）とイソプロパノール（０．４ｌ）の混合液に懸濁
させ、２Ｎ塩酸でｐＨ＝１に調整し、６０℃で１時間撹拌した。２０℃に冷却した後、得
られる混合物を濾過し、水（０．６ｌ）で洗い、濾過ケーキを水（１．２ｌ）とともに撹
拌し、再び濾過し、水（１．２ｌ）で洗った。４０℃で真空乾燥させた。収率：１９６ｇ
（理論値の９２％）のクリーム色固体。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４９４．０（１００）［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ２．０８ （ｓ， ３Ｈ），
２．７７ （ｓ， ３Ｈ），３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．
７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２（ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８
．１１ （ｂｒ．ｄ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， １Ｈ），８．４６ （ｓ， １Ｈ），
１２．７５ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）．
（Ｓ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－３，６－ジメチル
－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラ
ヒドロピリミジン－５－カルボン酸（ＸＸＶＩＩ）
（Ｓ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－３，６－ジメチル
－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラ
ヒドロピリミジン－５－カルボン酸キニジン塩（ＸＸＶＩＩＩ）（３６０ｇ、０．４０５
ｍｏｌ）を、６０℃で、水（３．９ｌ）とイソプロパノール（０．４ｌ）の混合液に懸濁
させ、２Ｎ塩酸でｐＨ＝１に調整し、６０℃で１時間撹拌した。２０℃に冷却した後、得
られる混合物を濾過し、水（０．６ｌ）で洗い、濾過ケーキを水（１．２ｌ）とともに撹
拌し、再び濾過し、水（１．２ｌ）で洗った。４０℃で真空乾燥させた。収率：１９６ｇ
（理論値の９２％）のクリーム色固体。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４９４．０（１００）［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ２．０８ （ｓ， ３Ｈ），
２．７７ （ｓ， ３Ｈ），３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．
７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２（ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８
．１１ （ｂｒ．ｄ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， １Ｈ），８．４６ （ｓ， １Ｈ），
１２．７５ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）．
【0092】
実施例８
（Ｓ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－３，６－ジメチル
－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラ
ヒドロピリミジン－５－カルバミド（ＸＩＸ）
（Ｓ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－３，６－ジメチル
－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラ
ヒドロピリミジン－５－カルボン酸（ＸＸＶＩＩ）（３９０．５ｇ、０．７９１ｍｏｌ）
をＴＨＦ（３．９ｌ）に溶解させた。残存する痕跡量の水を除去するため、２ｌのＴＨＦ
を、浴温８０℃で留去した。これを、０℃で、１，１－カルボニルジイミダゾール（１９
２．５ｇ、１．１８７ｍｏｌ）と混合し、２０℃で１時間そして５０℃で２時間撹拌した
。次いで、２６％アンモニア溶液（５１８ｇ、７．９１ｍｏｌ）を２５℃で加え、得られ
る混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を、２時間５０℃に加熱し、過剰のアンモニア
を揮発させた。冷却後、反応混合物を、水７．８ｌに少しずつ加え、生じる結晶化物を一
晩撹拌した。生成物を濾別し、水（２．４ｌ）で洗った。４０℃で真空乾燥させた。収率
：３６１ｇ（理論値の９２％）のクリーム色固体。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４９３．０（１００）［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １．７３ （ｓ， ３Ｈ），
２．７３ （ｓ， ３Ｈ），３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．
３４ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｂｒ．ｓ，１Ｈ）， ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）
， ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｄ， １Ｈ），８．４３ （ｄ， １Ｈ）， ８
．４７ （ｓ， １Ｈ）．
（Ｓ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－３，６－ジメチル
－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラ
ヒドロピリミジン－５－カルバミド（ＸＩＸ）
（Ｓ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－３，６－ジメチル
－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラ
ヒドロピリミジン－５－カルボン酸（ＸＸＶＩＩ）（３９０．５ｇ、０．７９１ｍｏｌ）
をＴＨＦ（３．９ｌ）に溶解させた。残存する痕跡量の水を除去するため、２ｌのＴＨＦ
を、浴温８０℃で留去した。これを、０℃で、１，１－カルボニルジイミダゾール（１９
２．５ｇ、１．１８７ｍｏｌ）と混合し、２０℃で１時間そして５０℃で２時間撹拌した
。次いで、２６％アンモニア溶液（５１８ｇ、７．９１ｍｏｌ）を２５℃で加え、得られ
る混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を、２時間５０℃に加熱し、過剰のアンモニア
を揮発させた。冷却後、反応混合物を、水７．８ｌに少しずつ加え、生じる結晶化物を一
晩撹拌した。生成物を濾別し、水（２．４ｌ）で洗った。４０℃で真空乾燥させた。収率
：３６１ｇ（理論値の９２％）のクリーム色固体。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４９３．０（１００）［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １．７３ （ｓ， ３Ｈ），
２．７３ （ｓ， ３Ｈ），３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．
３４ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｂｒ．ｓ，１Ｈ）， ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）
， ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｄ， １Ｈ），８．４３ （ｄ， １Ｈ）， ８
．４７ （ｓ， １Ｈ）．
【0093】
実施例９
（Ｓ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－３，６－ジメチル
－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラ
ヒドロピリミジン－５－カルボニトリル（Ｉ）
（Ｓ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－３，６－ジメチル
－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラ
ヒドロピリミジン－５－カルバミド（ＸＩＸ）（４００ｇ、０．８１２ｍｏｌ）を、酢酸
エチル（１．６ｌ）に溶解させた。これを、２０℃で、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン
（２６２．４ｇ、２．０３１ｍｏｌ）と混合し、２０℃で１５分間撹拌した。次いで、無
水１－プロパンホスホン酸を酢酸エチルに溶解させた５０％溶液（１．１３７ｋｇ、１．
７９ｍｏｌ）を２℃、２６％で加え、加熱還流させ、２時間撹拌した。これを２０℃に放
冷し、水３．４ｌをバッチに加えた。相を分離させた後、有機相を飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液（１．２ｌ）で洗った。有機相を６０℃に加熱し、やや減圧にして留去しながら、
同時にエタノール（トルエン変性したもの）を加えた。生成物が晶出した。結晶化終了後
、得られる混合物を、４時間、加熱還流させて撹拌した。これを２０℃に冷却した後、こ
の温度で１時間撹拌した。生成物を濾別し、水（１．２ｌ）で１回、そしてエタノール（
トルエン変性したもの）（０．４ｌ）で１回洗った。５０℃で真空乾燥させた。収率：３
４４ｇ（理論値の８９％）安定な結晶形態（Ａ）の白色結晶、融点２３２℃、純度：９９
．４％、含有量：９９．３％
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４７５．１（１００）［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １．８１ （ｓ， ３Ｈ），
２．７０ （ｓ， ３Ｈ），３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．
６５－８．４０ （ｍ， ６Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）．
（Ｓ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－３，６－ジメチル
－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラ
ヒドロピリミジン－５－カルボニトリル（Ｉ）
（Ｓ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－３，６－ジメチル
－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラ
ヒドロピリミジン－５－カルバミド（ＸＩＸ）（４００ｇ、０．８１２ｍｏｌ）を、酢酸
エチル（１．６ｌ）に溶解させた。これを、２０℃で、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン
（２６２．４ｇ、２．０３１ｍｏｌ）と混合し、２０℃で１５分間撹拌した。次いで、無
水１－プロパンホスホン酸を酢酸エチルに溶解させた５０％溶液（１．１３７ｋｇ、１．
７９ｍｏｌ）を２℃、２６％で加え、加熱還流させ、２時間撹拌した。これを２０℃に放
冷し、水３．４ｌをバッチに加えた。相を分離させた後、有機相を飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液（１．２ｌ）で洗った。有機相を６０℃に加熱し、やや減圧にして留去しながら、
同時にエタノール（トルエン変性したもの）を加えた。生成物が晶出した。結晶化終了後
、得られる混合物を、４時間、加熱還流させて撹拌した。これを２０℃に冷却した後、こ
の温度で１時間撹拌した。生成物を濾別し、水（１．２ｌ）で１回、そしてエタノール（
トルエン変性したもの）（０．４ｌ）で１回洗った。５０℃で真空乾燥させた。収率：３
４４ｇ（理論値の８９％）安定な結晶形態（Ａ）の白色結晶、融点２３２℃、純度：９９
．４％、含有量：９９．３％
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４７５．１（１００）［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １．８１ （ｓ， ３Ｈ），
２．７０ （ｓ， ３Ｈ），３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．
６５－８．４０ （ｍ， ６Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）．
【0094】
実施例１０
（ｒａｃ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－６－メチル－
２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒ
ドロピリミジン－５－カルボン酸（ＸＸＩＩ）
（ｒａｃ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－６－メチル－
２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒ
ドロピリミジン－５－カルボン酸アリルエステル（ＩＸ）（４２０ｇ、０．８０８ｍｏｌ
）を、２０℃で、ＴＨＦ（２．１ｌ）に加え、モルホリン（１０５．６ｇ；１．２１３ｍ
ｏｌ）と混合した。反応混合物に、窒素を１時間導入した。次いで、これを、ビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２８４ｍｇ；０．４０４ｍｍｏｌ）
及びトリフェニルホスフィン（４２４ｍｇ；１．６１７ｍｍｏｌ）と混合し、混合物をＲ
Ｔで２時間撹拌した。次いで、これをもう一度、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（ＩＩ）クロリド（２８４ｍｇ；０．４０４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン
（４２４ｍｇ；１．６１７ｍｍｏｌ）と混合し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混
合物を、水４ｌに加えた。これを、２Ｎ塩酸でｐＨ＝２に調整し、生じる結晶化物を一晩
撹拌した。生成物を濾別し、水（１．７ｌ）で洗った。４０℃で真空乾燥させた。
収率：５７５ｇ（理論値の９７％）のベージュ色固体。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４８０．０（１００）［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ２．１２ （ｓ， ３Ｈ），
３．４８ （ｓ， ３Ｈ），６．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．
７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８（ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８
．１３ （ｂｒ．ｄ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， １Ｈ），８．３７ （ｓ， １Ｈ），
１２．６２ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）．
（ｒａｃ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－６－メチル－
２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒ
ドロピリミジン－５－カルボン酸（ＸＸＩＩ）
（ｒａｃ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－６－メチル－
２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒ
ドロピリミジン－５－カルボン酸アリルエステル（ＩＸ）（４２０ｇ、０．８０８ｍｏｌ
）を、２０℃で、ＴＨＦ（２．１ｌ）に加え、モルホリン（１０５．６ｇ；１．２１３ｍ
ｏｌ）と混合した。反応混合物に、窒素を１時間導入した。次いで、これを、ビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２８４ｍｇ；０．４０４ｍｍｏｌ）
及びトリフェニルホスフィン（４２４ｍｇ；１．６１７ｍｍｏｌ）と混合し、混合物をＲ
Ｔで２時間撹拌した。次いで、これをもう一度、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（ＩＩ）クロリド（２８４ｍｇ；０．４０４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン
（４２４ｍｇ；１．６１７ｍｍｏｌ）と混合し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混
合物を、水４ｌに加えた。これを、２Ｎ塩酸でｐＨ＝２に調整し、生じる結晶化物を一晩
撹拌した。生成物を濾別し、水（１．７ｌ）で洗った。４０℃で真空乾燥させた。
収率：５７５ｇ（理論値の９７％）のベージュ色固体。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４８０．０（１００）［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ２．１２ （ｓ， ３Ｈ），
３．４８ （ｓ， ３Ｈ），６．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．
７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８（ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８
．１３ （ｂｒ．ｄ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， １Ｈ），８．３７ （ｓ， １Ｈ），
１２．６２ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）．
【0095】
実施例１１
（Ｓ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－６－メチル－２－
オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロ
ピリミジン－５－カルボン酸キニーネ塩（ＸＸＩＶ）
（ｒａｃ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－６－メチル－
２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒ
ドロピリミジン－５－カルボン酸（ＸＸＩＩ）（５６３．７ｇ、１．１７６ｍｏｌ）を、
２０℃で、イソプロパノール／水（９：１；４．２ｌ）の混合液に加え、（－）－キニー
ネ（３８１．４ｇ；１．１７６ｍｏｌ）と混合した。次いで、これを５０℃に加熱し、５
０℃で１時間撹拌した。５℃に冷却した後、これを濾別し、濾過ケーキをイソプロパノー
ル／水（９：１；１．２ｌ）で洗った。４０℃で真空乾燥させた。
収率：４３２ｇ（理論値の４６％）のクリーム色固体。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １．５８ （ｍ， ２Ｈ），
１．７９ （ｍ， １Ｈ），２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．
３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０（ｍ， ２Ｈ）， ３．２１
（ｍ， １Ｈ）， ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６（ｓ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｓ
， ３Ｈ）， ５．１１ （ｄ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ，１Ｈ）， ５．５３ （ｂｒ．
ｓ， １Ｈ）， ６．０９ （ｍ， １Ｈ）， ６．３３（ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ，
１Ｈ）， ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｍ，１Ｈ）， ７．９０ （ｂｒ．ｓ，
１Ｈ）， ８．１１（ｂｒ．ｄ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ
， １Ｈ）， １２．７０ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）．
（Ｓ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－６－メチル－２－
オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロ
ピリミジン－５－カルボン酸キニーネ塩（ＸＸＩＶ）
（ｒａｃ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－６－メチル－
２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒ
ドロピリミジン－５－カルボン酸（ＸＸＩＩ）（５６３．７ｇ、１．１７６ｍｏｌ）を、
２０℃で、イソプロパノール／水（９：１；４．２ｌ）の混合液に加え、（－）－キニー
ネ（３８１．４ｇ；１．１７６ｍｏｌ）と混合した。次いで、これを５０℃に加熱し、５
０℃で１時間撹拌した。５℃に冷却した後、これを濾別し、濾過ケーキをイソプロパノー
ル／水（９：１；１．２ｌ）で洗った。４０℃で真空乾燥させた。
収率：４３２ｇ（理論値の４６％）のクリーム色固体。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １．５８ （ｍ， ２Ｈ），
１．７９ （ｍ， １Ｈ），２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．
３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０（ｍ， ２Ｈ）， ３．２１
（ｍ， １Ｈ）， ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６（ｓ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｓ
， ３Ｈ）， ５．１１ （ｄ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ，１Ｈ）， ５．５３ （ｂｒ．
ｓ， １Ｈ）， ６．０９ （ｍ， １Ｈ）， ６．３３（ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ，
１Ｈ）， ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｍ，１Ｈ）， ７．９０ （ｂｒ．ｓ，
１Ｈ）， ８．１１（ｂｒ．ｄ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ
， １Ｈ）， １２．７０ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）．
【0096】
実施例１２
（Ｓ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－６－メチル－２－
オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロ
ピリミジン－５－カルボン酸（ＸＩ）
（Ｓ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－６－メチル－２－
オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロ
ピリミジン－５－カルボン酸キニーネ塩（ＸＸＩＶ）（４３０ｇ、０．５３５ｍｏｌ）を
、６０℃で、水（４．２ｌ）とイソプロパノール（０．４ｌ）の混合液に懸濁させ、２Ｎ
塩酸でｐＨ＝１に調整し、６０℃で１時間撹拌した。２０℃に冷却した後、濾過し、濾過
ケーキを水（０．６ｌ）で３回洗った。４０℃で真空乾燥させた。
収率：２５１ｇ（理論値の９８％）のクリーム色固体。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４８０．０（１００）［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ２．１２ （ｓ， ３Ｈ），
３．４８ （ｓ， ３Ｈ），６．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．
７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８（ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８
．１３ （ｂｒ．ｄ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， １Ｈ），８．３７ （ｓ， １Ｈ），
１２．６２ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）．
（Ｓ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－６－メチル－２－
オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロ
ピリミジン－５－カルボン酸（ＸＩ）
（Ｓ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－６－メチル－２－
オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロ
ピリミジン－５－カルボン酸キニーネ塩（ＸＸＩＶ）（４３０ｇ、０．５３５ｍｏｌ）を
、６０℃で、水（４．２ｌ）とイソプロパノール（０．４ｌ）の混合液に懸濁させ、２Ｎ
塩酸でｐＨ＝１に調整し、６０℃で１時間撹拌した。２０℃に冷却した後、濾過し、濾過
ケーキを水（０．６ｌ）で３回洗った。４０℃で真空乾燥させた。
収率：２５１ｇ（理論値の９８％）のクリーム色固体。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４８０．０（１００）［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ２．１２ （ｓ， ３Ｈ），
３．４８ （ｓ， ３Ｈ），６．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．
７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８（ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８
．１３ （ｂｒ．ｄ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， １Ｈ），８．３７ （ｓ， １Ｈ），
１２．６２ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）．
【0097】
実施例１３
（Ｓ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－６－メチル－２－
オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロ
ピリミジン－５－カルボン酸アリルエステル（Ｘ）
（Ｓ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－６－メチル－２－
オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロ
ピリミジン－５－カルボン酸（ＸＩ）（２５０ｇ、０．５２１ｍｏｌ）を、２０℃で、ア
セトン（１．５ｌ）に加え、炭酸カリウム（７２ｇ；０．５２１ｍｏｌ）と混合した。１
０分撹拌後、臭化アリルを加え（７９ｇ；６５２ｍｏｌ）、混合物を６時間還流下で撹拌
した。冷却後、反応混合物に水１．４ｌを加え、６０分間撹拌した。生成物を濾別し、水
（０．６ｌ）で２回、そしてＭｔＢＥ（０．６ｌ）で２回洗った。４０℃で真空乾燥させ
た。
収率：２５８ｇ（理論値の９５％）のクリーム色固体。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝５３４．１（１００）［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ２．０５ （ｓ， ３Ｈ），
２．７９ （ｓ， ３Ｈ），３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．
０３ （ｄ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， １Ｈ）， ５．７２（ｍ， １Ｈ）， ６．８０
（ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０（ｍ， １Ｈ）， ７．９５ （ｂ
ｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｂｒ．ｄ， １Ｈ），８．２５ （ｄ， １Ｈ）， ８．５
２ （ｓ， １Ｈ）．
（Ｓ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－６－メチル－２－
オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロ
ピリミジン－５－カルボン酸アリルエステル（Ｘ）
（Ｓ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－６－メチル－２－
オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロ
ピリミジン－５－カルボン酸（ＸＩ）（２５０ｇ、０．５２１ｍｏｌ）を、２０℃で、ア
セトン（１．５ｌ）に加え、炭酸カリウム（７２ｇ；０．５２１ｍｏｌ）と混合した。１
０分撹拌後、臭化アリルを加え（７９ｇ；６５２ｍｏｌ）、混合物を６時間還流下で撹拌
した。冷却後、反応混合物に水１．４ｌを加え、６０分間撹拌した。生成物を濾別し、水
（０．６ｌ）で２回、そしてＭｔＢＥ（０．６ｌ）で２回洗った。４０℃で真空乾燥させ
た。
収率：２５８ｇ（理論値の９５％）のクリーム色固体。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝５３４．１（１００）［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ２．０５ （ｓ， ３Ｈ），
２．７９ （ｓ， ３Ｈ），３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．
０３ （ｄ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， １Ｈ）， ５．７２（ｍ， １Ｈ）， ６．８０
（ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０（ｍ， １Ｈ）， ７．９５ （ｂ
ｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｂｒ．ｄ， １Ｈ），８．２５ （ｄ， １Ｈ）， ８．５
２ （ｓ， １Ｈ）．
【0098】
実施例１４
（Ｓ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－３，６－ジメチル
－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラ
ヒドロピリミジン－５－カルボン酸アリルエステル（ＸＸＩＩＩ）
（Ｓ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－６－メチル－２－
オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロ
ピリミジン－５－カルボン酸アリルエステル（Ｘ）（２５０ｇ、０．４８１ｍｏｌ）を、
２０℃で、ＴＨＦ（１．２５ｌ）に加え、ヘキサメチルジシラザンナトリウム（ＮａＨＭ
ＤＳ）をＴＨＦに溶解させた１Ｍ溶液（１０２ｇ；０．５５４ｍｏｌ）と混合した。１０
分撹拌後、硫酸ジメチルを加え（１２２ｇ；０．９６４ｍｏｌ）、混合物をＲＴで２時間
撹拌した。反応混合物を、２６％アンモニア水溶液（１７８ｇ；２．４ｍｏｌ）を水１．
５ｌに溶解させた溶液に加え、２００ｍｌのＴＨＦですすいだ。これを、一晩撹拌し、５
℃に冷却した。生成物を濾別し、水（０．６ｌ）で洗った。４０℃で真空乾燥させた。
収率：２３０ｇ（理論値の８９％）のベージュ色固体。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝５３４．１（１００）［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ２．０５ （ｓ， ３Ｈ），
２．７９ （ｓ， ３Ｈ），３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．
０３ （ｄ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， １Ｈ）， ５．７２（ｍ， １Ｈ）， ６．８０
（ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０（ｍ， １Ｈ）， ７．９５ （ｂ
ｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｂｒ．ｄ， １Ｈ），８．２５ （ｄ， １Ｈ）， ８．５
２ （ｓ， １Ｈ）．
（Ｓ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－３，６－ジメチル
－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラ
ヒドロピリミジン－５－カルボン酸アリルエステル（ＸＸＩＩＩ）
（Ｓ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－６－メチル－２－
オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロ
ピリミジン－５－カルボン酸アリルエステル（Ｘ）（２５０ｇ、０．４８１ｍｏｌ）を、
２０℃で、ＴＨＦ（１．２５ｌ）に加え、ヘキサメチルジシラザンナトリウム（ＮａＨＭ
ＤＳ）をＴＨＦに溶解させた１Ｍ溶液（１０２ｇ；０．５５４ｍｏｌ）と混合した。１０
分撹拌後、硫酸ジメチルを加え（１２２ｇ；０．９６４ｍｏｌ）、混合物をＲＴで２時間
撹拌した。反応混合物を、２６％アンモニア水溶液（１７８ｇ；２．４ｍｏｌ）を水１．
５ｌに溶解させた溶液に加え、２００ｍｌのＴＨＦですすいだ。これを、一晩撹拌し、５
℃に冷却した。生成物を濾別し、水（０．６ｌ）で洗った。４０℃で真空乾燥させた。
収率：２３０ｇ（理論値の８９％）のベージュ色固体。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝５３４．１（１００）［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ２．０５ （ｓ， ３Ｈ），
２．７９ （ｓ， ３Ｈ），３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．
０３ （ｄ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， １Ｈ）， ５．７２（ｍ， １Ｈ）， ６．８０
（ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０（ｍ， １Ｈ）， ７．９５ （ｂ
ｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｂｒ．ｄ， １Ｈ），８．２５ （ｄ， １Ｈ）， ８．５
２ （ｓ， １Ｈ）．
【0099】
実施例１５
（Ｒ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－６－メチル－２－
オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロ
ピリミジン－５－カルボン酸（ＸＸＸ）
（Ｒ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－６－メチル－２－
オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロ
ピリミジン－５－カルボン酸（ＸＸＶ）のキニーネ塩を含有する実施例１１の母液と洗液
を１つにまとめ、濃縮して、結晶ペーストとした。これを水（５．０ｌ）に入れ、２Ｎ塩
酸でｐＨ＝１に調整し、６０℃で１時間撹拌した。２０℃に冷却後、濾過し、濾過ケーキ
を水（１．０ｌ）で３回洗った。４０℃で真空乾燥させた。
収率：２９３ｇ（ＸＸＩＩの使用量に対して理論値の５２％）のクリーム色固体。Ｒ鏡像
異性体対Ｓ鏡像異性体の比：８８：１２。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４８０．０（１００）［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ２．１２ （ｓ， ３Ｈ），
３．４８ （ｓ， ３Ｈ），６．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．
７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８（ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８
．１３ （ｂｒ．ｄ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， １Ｈ），８．３７ （ｓ， １Ｈ），
１２．６２ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）．
（Ｒ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－６－メチル－２－
オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロ
ピリミジン－５－カルボン酸（ＸＸＸ）
（Ｒ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－６－メチル－２－
オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロ
ピリミジン－５－カルボン酸（ＸＸＶ）のキニーネ塩を含有する実施例１１の母液と洗液
を１つにまとめ、濃縮して、結晶ペーストとした。これを水（５．０ｌ）に入れ、２Ｎ塩
酸でｐＨ＝１に調整し、６０℃で１時間撹拌した。２０℃に冷却後、濾過し、濾過ケーキ
を水（１．０ｌ）で３回洗った。４０℃で真空乾燥させた。
収率：２９３ｇ（ＸＸＩＩの使用量に対して理論値の５２％）のクリーム色固体。Ｒ鏡像
異性体対Ｓ鏡像異性体の比：８８：１２。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４８０．０（１００）［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ２．１２ （ｓ， ３Ｈ），
３．４８ （ｓ， ３Ｈ），６．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．
７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８（ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８
．１３ （ｂｒ．ｄ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， １Ｈ），８．３７ （ｓ， １Ｈ），
１２．６２ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）．
【0100】
実施例１６
（Ｒ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－６－メチル－２－
オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロ
ピリミジン－５－カルボン酸アリルエステル（ＸＸＸＩ）
（Ｒ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－６－メチル－２－
オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロ
ピリミジン－５－カルボン酸（ＸＸＸ）（２９２ｇ、０．６０９ｍｏｌ）を、２０℃で、
アセトン（１．６ｌ）に加え、炭酸カリウム（８４ｇ；０．６０９ｍｏｌ）と混合した。
１０分撹拌後、臭化アリルを加え（９２ｇ；７６１ｍｏｌ）、混合物を６時間還流下で撹
拌した。冷却後、反応混合物に水１．５ｌを加え、これを６０分間撹拌した。生成物を濾
別し、水（０．６ｌ）で２回、そしてＭｔＢＥ（０．６ｌ）で２回洗った。４０℃で真空
乾燥させた。
収率：３０１ｇ（理論値の９５％）のクリーム色固体。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝５３４．１（１００）［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ２．０５ （ｓ， ３Ｈ），
２．７９ （ｓ， ３Ｈ），３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．
０３ （ｄ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， １Ｈ）， ５．７２（ｍ， １Ｈ）， ６．８０
（ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０（ｍ， １Ｈ）， ７．９５ （ｂ
ｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｂｒ．ｄ， １Ｈ），８．２５ （ｄ， １Ｈ）， ８．５
２ （ｓ， １Ｈ）．
（Ｒ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－６－メチル－２－
オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロ
ピリミジン－５－カルボン酸アリルエステル（ＸＸＸＩ）
（Ｒ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－６－メチル－２－
オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロ
ピリミジン－５－カルボン酸（ＸＸＸ）（２９２ｇ、０．６０９ｍｏｌ）を、２０℃で、
アセトン（１．６ｌ）に加え、炭酸カリウム（８４ｇ；０．６０９ｍｏｌ）と混合した。
１０分撹拌後、臭化アリルを加え（９２ｇ；７６１ｍｏｌ）、混合物を６時間還流下で撹
拌した。冷却後、反応混合物に水１．５ｌを加え、これを６０分間撹拌した。生成物を濾
別し、水（０．６ｌ）で２回、そしてＭｔＢＥ（０．６ｌ）で２回洗った。４０℃で真空
乾燥させた。
収率：３０１ｇ（理論値の９５％）のクリーム色固体。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝５３４．１（１００）［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ２．０５ （ｓ， ３Ｈ），
２．７９ （ｓ， ３Ｈ），３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．
０３ （ｄ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， １Ｈ）， ５．７２（ｍ， １Ｈ）， ６．８０
（ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０（ｍ， １Ｈ）， ７．９５ （ｂ
ｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｂｒ．ｄ， １Ｈ），８．２５ （ｄ， １Ｈ）， ８．５
２ （ｓ， １Ｈ）．
【0101】
実施例１７
（Ｒ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－６－メチル－２－
オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロ
ピリミジン－５－カルボン酸アリルエステル（ＸＸＸＩ）から（ｒａｃ）－４－［４－シ
アノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－６－メチル－２－オキソ－１－［３－トリ
フルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン
酸アリルエステル（ＩＸ）への異性体化
（Ｒ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－６－メチル－２－
オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロ
ピリミジン－５－カルボン酸アリルエステル（ＸＸＸＩ）（２９２ｇ、０．６０９ｍｏｌ
）を、２０℃で、アセトン（１．６ｌ）に加え、炭酸カリウム（８４ｇ；０．６０９ｍｏ
ｌ）と混合した。１０分撹拌後、臭化アリルを加え（９２ｇ；７６１ｍｏｌ）、混合物を
６時間還流下で撹拌した。冷却後、反応混合物に水１．５ｌを加え、得られる混合物を６
０分間撹拌した。生成物を濾別し、水（０．６ｌ）で２回、そしてＭｔＢＥ（０．６ｌ）
で２回洗った。４０℃で真空乾燥させた。
収率：３０１ｇ（理論値の９５％）のクリーム色固体。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝５３４．１（１００）［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ２．０５ （ｓ， ３Ｈ），
２．７９ （ｓ， ３Ｈ），３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．
０３ （ｄ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， １Ｈ）， ５．７２（ｍ， １Ｈ）， ６．８０
（ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０（ｍ， １Ｈ）， ７．９５ （ｂ
ｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｂｒ．ｄ， １Ｈ），８．２５ （ｄ， １Ｈ）， ８．５
２ （ｓ， １Ｈ）．
（Ｒ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－６－メチル－２－
オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロ
ピリミジン－５－カルボン酸アリルエステル（ＸＸＸＩ）から（ｒａｃ）－４－［４－シ
アノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－６－メチル－２－オキソ－１－［３－トリ
フルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン
酸アリルエステル（ＩＸ）への異性体化
（Ｒ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－６－メチル－２－
オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロ
ピリミジン－５－カルボン酸アリルエステル（ＸＸＸＩ）（２９２ｇ、０．６０９ｍｏｌ
）を、２０℃で、アセトン（１．６ｌ）に加え、炭酸カリウム（８４ｇ；０．６０９ｍｏ
ｌ）と混合した。１０分撹拌後、臭化アリルを加え（９２ｇ；７６１ｍｏｌ）、混合物を
６時間還流下で撹拌した。冷却後、反応混合物に水１．５ｌを加え、得られる混合物を６
０分間撹拌した。生成物を濾別し、水（０．６ｌ）で２回、そしてＭｔＢＥ（０．６ｌ）
で２回洗った。４０℃で真空乾燥させた。
収率：３０１ｇ（理論値の９５％）のクリーム色固体。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝５３４．１（１００）［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ２．０５ （ｓ， ３Ｈ），
２．７９ （ｓ， ３Ｈ），３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．
０３ （ｄ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， １Ｈ）， ５．７２（ｍ， １Ｈ）， ６．８０
（ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０（ｍ， １Ｈ）， ７．９５ （ｂ
ｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｂｒ．ｄ， １Ｈ），８．２５ （ｄ， １Ｈ）， ８．５
２ （ｓ， １Ｈ）．
【0102】
実施例１８
結晶形態（Ａ）の式（Ｉ）の化合物の物理化学特性
結晶形態（Ａ）の式（Ｉ）の化合物に関するＸ線回折測定のパラメーター：
装置：透過型回折計ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯにＰＩＸｃｅｌカウ
ンター（マルチチャンネル）を装備
結晶形態（Ａ）の式（Ｉ）の化合物の物理化学特性
結晶形態（Ａ）の式（Ｉ）の化合物に関するＸ線回折測定のパラメーター：
装置：透過型回折計ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯにＰＩＸｃｅｌカウ
ンター（マルチチャンネル）を装備
【表3】
【0103】
表１：結晶形態（Ａ）の式（Ｉ）の化合物のＸ線回折のピーク最大値［２シータ］
【表4】
【0104】
結晶形態（Ａ）の式（Ｉ）の化合物の測定に関するラマン分光法の測定条件：
【表5】
【0105】
表２：結晶形態（Ａ）の化合物（Ｉ）のラマンスペクトルのバンド最大値
【表6】
【図面の簡単な説明】
【0106】
【図1】
【図2】