特開 2022-148099 薬液合成装置

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2022148099

(43)【公開日】2022-10-06

(54)【発明の名称】薬液合成装置

(51)【国際特許分類】

   B01J 8/06 20060101AFI20220929BHJP

   B01J 4/00 20060101ALI20220929BHJP

【ＦＩ】

B01J8/06

B01J4/00 103

【審査請求】未請求

【請求項の数】12

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2021049636

(22)【出願日】2021-03-24

(71)【出願人】

【識別番号】000219314

【氏名又は名称】東レエンジニアリング株式会社

(72)【発明者】

【氏名】山本 清人

(72)【発明者】

【氏名】井中 千草

【テーマコード（参考）】

4G068

4G070

【Ｆターム（参考）】

4G068AA02

4G068AA07

4G068AB15

4G068AC07

4G068AD40

4G068AE05

4G068AF01

4G068AF36

4G070AA03

4G070AB06

4G070AB07

4G070BB02

4G070CA06

4G070CA16

4G070CA24

4G070CC06

4G070DA21

(57)【要約】

【課題】薬液を大気に触れさせることなく、薬液を反応容器部に容易に供給して薬液の反応効率を高めることができる薬液合成装置を提供する。
【解決手段】薬液が収容された薬液収容部と、前記薬液と担体とを反応させる反応容器部と、を備え、前記薬液収容部から反応容器部に薬液が大気に触れることなく送液される薬液合成装置であって、前記反応容器部と接続され、薬液が送液される第１薬液送液部と、第２薬液送液部とを有しており、前記反応容器部の流体を排出させる排出部をさらに備える構成とする。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

薬液が収容された薬液収容部と、
前記薬液と担体とを反応させる反応容器部と、
を備え、前記薬液収容部から反応容器部に薬液が大気に触れることなく送液される薬液合成装置であって、
前記反応容器部と接続され、薬液が送液される第１薬液送液部と、第２薬液送液部とを有しており、
前記反応容器部の流体を排出させる排出部をさらに備えることを特徴とする薬液合成装置。

【請求項2】

前記第２薬液送液部は、前記第１薬液送液部に対して鉛直方向下側に配置されており、前記排出部は、前記第１薬液送液部の高さ位置以上の高さ位置に配置されていることを特徴とする請求項１に記載の薬液合成装置。

【請求項3】

前記第２薬液送液部から前記反応容器部に薬液を供給させる順方向供給状態と、前記第１薬液送液部から前記反応容器部に薬液を供給させる逆方向供給状態とが切り替え可能に形成されており、前記逆方向供給状態では、前記反応容器部内の流体を排出させる前記排出部の開状態が含まれることを特徴とする請求項１又は２に記載の薬液合成装置。

【請求項4】

前記第１薬液送液部及び第２薬液送液部は、薬液が送液される送液状態と薬液の送液が停止される送液停止状態が切り替え可能に形成されており、前記逆方向供給状態では、前記排出部が閉状態、かつ、前記第１薬液送液部が送液状態で薬液が供給される薬液供給状態と、前記排出部が開状態、かつ、前記第１薬液送液部が送液停止状態で前記反応容器部内の流体が排出される容器排出状態とが、交互に切り替えられることにより、薬液が反応容器部に供給されることを特徴とする請求項３に記載の薬液合成装置。

【請求項5】

前記第１薬液送液部からの送液が完了したか否かを検知するセンサを有しており、前記センサが検知した後、未送液の残留薬液を送液する残留送液動作が行われることを特徴とする請求項１～４のいずれかに記載の薬液合成装置。

【請求項6】

前記残留送液動作は、前記薬液供給状態と前記容器排出状態とが交互に繰り返されることによって行われることを特徴とする請求項５に記載の薬液合成装置。

【請求項7】

前記反応容器部よりも下流側には、流体を収容可能な収容容器部を備えており、
前記排出部は、前記収容容器部と接続され、前記排出部から排出された流体は、大気に触れることなく前記収容容器部に排出されることを特徴とする請求項１～６に記載の薬液合成装置。

【請求項8】

前記反応容器部は、前記担体が排出されるのを抑えるフィルタを備えていることを特徴とする請求項１～７に記載の薬液合成装置。

【請求項9】

前記反応容器部には、前記第１薬液送液部から送液された薬液を前記反応容器部の側壁に導く誘導部材が設けられていることを特徴とする請求項１～８のいずれかに記載の薬液合成装置。

【請求項10】

前記誘導部材は、前記フィルタと共用されていることを特徴とする請求項８又は９に記載の薬液合成装置。

【請求項11】

前記第１薬液供給部は、前記フィルタに当接して形成されていることを特徴とする請求項８～１０に記載の薬液合成装置。

【請求項12】

前記排出部には、前記担体が排出されるのを抑えるフィルタが備えられていることを特徴とする請求項１～１１に記載の薬液合成装置。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、大気に触れることなく送液される薬液を合成させる薬液合成装置に関するものであり、特に合成効率の低下を抑えることができる薬液合成装置に関するものである。

【背景技術】

【0002】

タンパク質、ペプチド、ポリマー、核酸等を化学合成する薬液合成装置では、複数の薬液（試薬）を反応容器部に供給し化学合成が行われる。例えば、核酸を合成する場合には、反応容器部内に担体（多孔質のビーズ）を設け、この反応容器部に薬液を順次供給しながら、脱トリチル化、カップリング、酸化、キャッピング等の処理を繰り返し行ってビーズに塩基を次々に結合させる。

【0003】

一般的な薬液合成装置としては、例えば、図７に示すように、担体１１０（図８参照）を収容し薬液が供給される反応容器部１００と、この反応容器部１００に供給する薬液を貯留する薬液タンク１０１等の薬液収容部１０１と、反応容器部１００から排出された排液を貯留する排液タンク１０２とを備えており、それぞれが配管１０３で接続されている。具体的には、反応容器部１００は、鉛直方向上端部に薬液が通過する第１ポート１０５と、鉛直方向下端部に薬液が通過する第２ポート１０６とを有しており、状況に応じて薬液の供給、及び、排出が第１ポート１０５、第２ポート１０６を通じて行われる。そして、反応容器部１００に薬液を貯留させて反応させる場合など、通常は下端部の第２ポート１０６を通じて薬液が供給され、上端部の第１ポート１０５から排出される（図８（ａ）参照）。また、上端部の第１ポート１０５から供給される場合には、第２ポート１０６を開状態にして反応容器を通過させるように薬液が供給される。その後、第１ポート１０５又は第２ポート１０６を通じて反応後の薬液が排液タンク１０２に排出される。すなわち、このような薬液合成装置では、薬液が大気に触れることなく、薬液と担体１１０を合成反応させることができる（例えば、下記特許文献１参照）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】特開２０２０－０９３２３６号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

しかし、上記薬液合成装置では、反応容器部１００における合成効率が低下する虞があった。すなわち、上記薬液合成装置では、反応容器部１００に薬液を貯留させたい場合には、担体１１０との合成効率を上げるため下端部の第２ポート１０６を通じて薬液を供給する。ところが、反応容器部１００に薬液を貯留させて合成反応を行わせた後、上端部の第１ポート１０５から薬液を排出すると（図８（ａ）参照）、図８（ｂ）に示すように、反応容器部１００の上部に担体１１０が貼り付いたままという現象が生じる。この状態で反応容器部１００に少量の薬液を貯留させて反応させたい場合に、第２ポート１０６から薬液を供給すると、貼り付いた担体１１０に薬液が到達せず、反応が十分に行えないという問題があった。

【0006】

この問題を解決するために、第１ポート１０５を通じて薬液を供給し貯留すればよいが、第１ポート１０５から薬液を供給して反応容器部１００に貯留しようとすると、反応容器部１００内のエアの逃げ場がなく、反応容器部１００全体に薬液を充填させることは非常に困難である。そのため、担体１１０に対して所定量の薬液を反応させることができず、合成効率が悪化するという問題があった。

【0007】

本発明は、上記の問題点に鑑みてなされたものであり、薬液を大気に触れさせることなく、薬液を反応容器部に容易に供給して薬液の反応効率を高めることができる薬液合成装置を提供することを目的としている。

【課題を解決するための手段】

【0008】

上記課題を解決するために本発明の薬液合成装置は、薬液が収容された薬液収容部と、前記薬液と担体とを反応させる反応容器部と、を備え、前記薬液収容部から反応容器部に薬液が大気に触れることなく送液される薬液合成装置であって、前記反応容器部と接続され、薬液が送液される第１薬液送液部と、第２薬液送液部とを有しており、前記反応容器部の流体を排出させる排出部をさらに備えることを特徴としている。

【0009】

上記薬液合成装置によれば、反応容器部に排出部を備えているため、反応容器部内のエア及び薬液を含む流体を排出部を通じて排出させることができる。すなわち、反応容器部に薬液を貯留するために第１薬液送液部から薬液を供給する際、第１薬液送液部が上部に配置されていても排出部を開くことにより、反応容器部内の流体が排出部を通じて排出させることが可能になる。これにより、第１薬液送液部が上部に配置されていても薬液をスムーズに供給することができ、薬液を反応容器部内に貯留させることができる。また、上部の第１薬液送液部から薬液をスムーズに供給させることができるため、反応容器部内に貼り付いた担体を薬液の流れによって落とすことができ、薬液と担体とを十分に反応させることができる。したがって、第１薬液送液部とは別に排出部を設けることにより、薬液を大気に触れさせることなく、薬液を反応容器部に容易に供給して薬液の反応効率を高めることができる。

【0010】

また、前記第２薬液送液部は、前記第１薬液送液部に対して鉛直方向下側に配置されており、前記排出部は、前記第１薬液送液部の高さ位置以上の高さ位置に配置されている構成にしてもよい。

【0011】

この構成によれば、排出部が最も高い位置に配置されているため、第１薬液送液部から送液された薬液が排出部から直接排出されることなく、反応容器部内の流体を排出部から排出させることができる。

【0012】

また、前記第２薬液送液部から前記反応容器に薬液を供給させる順方向供給状態と、前記第１薬液送液部から前記反応容器部に薬液を供給させる逆方向供給状態とが切り替え可能に形成されており、前記逆方向供給状態では、前記反応容器部内の流体を排出させる前記排出部の開状態が含まれる構成にしてもよい。

【0013】

この構成によれば、第１薬液送液部、第２薬液送液部共に、反応容器部への薬液供給、反応容器部から薬液の排出を行うことができる。さらに、逆方向供給状態では排出部が開状態になるため、第１薬液送液部から供給された薬液を反応容器部内に貯留させることができる。

【0014】

また、前記第１薬液送液部及び第２薬液送液部は、薬液が送液される送液状態と薬液の送液が停止される送液停止状態が切り替え可能に形成されており、前記逆方向供給状態では、前記排出部が閉状態、かつ、前記第１薬液送液部が開状態で薬液が供給される薬液供給状態と、前記排出部が開状態、かつ、前記第１薬液送液部が閉状態で前記反応容器部内の流体が排出される容器排出状態とが、交互に切り替えられることにより、薬液が反応容器部に供給される構成にしてもよい。

【0015】

この構成によれば、薬液供給状態では、排出部が閉状態であるため、第１薬液送液部を通じて送液された薬液が、反応容器部内に収容される前に直接、排出部から排出されることを抑えることができる。そして、この薬液供給状態では、反応容器部の圧力が次第に高くなるため、一定の圧力に到達すると、容器排出状態により排出部から流体（エア）を排出して圧力を戻す。これを繰り返すことにより、排出部から薬液を排出させることなく、第１薬液送液部から反応容器部に確実に供給することができる。

【0016】

また、前記第１薬液送液部からの送液が完了したか否かを検知するセンサを有しており、前記センサが検知した後、未送液の残留薬液を送液する残留送液動作が行われる構成にしてもよい。

【0017】

この構成によれば、センサが反応してから残留薬液を送液する残留送液動作が行われるため、センサの取付位置の自由度が向上するとともに、計量された薬液を確実に反応容器部に送液することができる。

【0018】

また、残留送液動作の具体的な態様は、前記薬液供給状態と前記容器排出状態とが交互に繰り返されることによって行われる構成としてもよい。

【0019】

また、前記反応容器部よりも下流側には、流体を収容可能な収容容器部を備えており、前記排出部は、前記収容容器部と接続され、前記排出部から排出された流体は、大気に触れることなく前記収容容器部に排出される構成にしてもよい。

【0020】

この構成によれば、排出部の下流側に収容容器が設けられているため、排出部を大気開放弁にした場合に比べて、反応容器部内のガスが外部に漏れるのを抑えることができ、大気開放弁から反応容器内に大気が流入するのを防ぐことができる。また、収容容器の圧力を反応容器部よりも低圧に制御することにより、排出部からの排出量を差圧により制御することができる。すなわち、排出部を大気開放弁にした場合に比べて、排出部からの排出状態を制御することができる。

【0021】

また、前記反応容器部は、前記担体が排出されるのを抑えるフィルタを備えている構成にしてもよい。

【0022】

この構成によれば、第１薬液送液部、第２薬液送液部、排出部のいずれから薬液を排出させても担体を反応容器内に留まらせることができる。

【0023】

また、前記反応容器部には、前記第１薬液送液部から送液された薬液を前記反応容器部の側壁に導く誘導部材が設けられている構成にしてもよい。

【0024】

この構成によれば、第１薬液送液部から送液した薬液は誘導部材により反応容器部の側壁に誘導され、誘導された薬液が側壁を伝って流れる。これにより、側壁に貼り付いた状態の担体を洗い落とすことができる。

【0025】

具体的な前記誘導部材の態様としては、前記フィルタと共用させることにより、構成を簡略にすることができる。

【0026】

また、前記第１薬液送液部は、前記フィルタに当接して形成されている構成にしてもよい。

【0027】

この構成によれば、第１薬液送液部から送液された薬液の圧力がフィルタに作用するため、薬液が排出部から排出されることなく、薬液を反応容器部に圧送させることができる。

【0028】

また、前記排出部には、前記担体が排出されるのを抑えるフィルタが備えられている構成にしてもよい。

【0029】

この構成によれば、反応容器部内の担体が排出部を通じて排出されるのを抑えることができる。すなわち、仮に反応容器部全体に薬液を充填させつつ、流体（エア）を排出部から排出させた際に、排出部から担体が排出される問題を回避することができる。

【発明の効果】

【0030】

本発明の薬液合成装置によれば、薬液を大気に触れさせることなく、薬液を反応容器部に容易に供給して薬液の反応効率を高めることができる。

【図面の簡単な説明】

【0031】

【図1】本発明の薬液合成装置の概略的な配管経路図である。

【図2】上記薬液合成装置の反応容器部の図である。

【図3】第２薬液送液部から反応容器部に薬液を供給させる順方向供給状態を示す配管経路図である。

【図4】反応容器部から薬液を排出する状態を示す図であり、（ａ）は、第１薬液送液部から薬液を排出させている際に担体が上側に移動した状態を示す図であり、（ｂ）は、第１薬液送液部から薬液を排出させた後、担体が上部に貼り付いた状態を示す図である。

【図5】第１薬液送液部から反応容器部に薬液を供給させる逆方向供給状態を示す配管経路図である。

【図6】他の誘導部材が反応容器部に設けられた状態を示す図である。

【図7】従来の薬液合成装置の概略的な配管経路図である。

【図8】従来の反応容器部から薬液を排出する状態を示す図であり、（ａ）は、上端部側から薬液を排出させている際に担体が上側に移動した状態を示す図であり、（ｂ）は、（ａ）の後、担体が上部に貼り付いた状態で下端部側から薬液を供給した状態を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0032】

本発明の薬液合成装置に係る実施の形態について図面を用いて説明する。

【0033】

図１は、本発明の一実施形態における薬液合成装置を示す配管経路図である。なお、本実施形態では、流体として薬液（試薬）が用いられる例を説明するが、本発明は薬液に限定されるものではなく、薬液以外の液体を化学合成、混合等行う場合にも適用することができる。

【0034】

図１に示すように、薬液合成装置は、薬液が貯留される薬液収容部である薬液タンク１と、薬液の計量を行う計量部３と、担体Ｓ（多孔質のビーズ。以下、ビーズともいう。図２参照）を収容した反応容器部２と、この反応容器部２から排出された排液を貯留する収容容器部である排液タンク１１と、を備えており、それぞれ配管４で連結されている。そして、薬液タンク１から供給された薬液が計量部３で計量された後、薬液が反応容器部２に供給されると反応容器部２で担体Ｓと薬液が接触することにより化学合成される。そして、化学合成後の薬液は、排液タンク１１に送液されることにより排出される。例えば、核酸を合成する場合には、反応容器部２内に多孔質の担体Ｓが多数含まれており、この反応容器部２に計量された薬液を順次供給しながら、脱トリチル化、カップリング、酸化、キャッピング等の処理を繰り返し行ってビーズに塩基を次々に結合させる。

【0035】

薬液タンク１は、化学合成で用いる試薬を貯留するためのものである。図１の例では、３つの薬液タンク１を図示しているが、実際には多数の薬液タンク１が設けられており、それぞれの薬液タンク１が配管４２で計量部３と連結されている。すなわち、それぞれの薬液タンク１に収容された薬液が、他の薬液と混ざることなく計量部３に送液されるようになっている。

【0036】

薬液タンク１には、圧力調整手段６が接続されており、この圧力調整手段６により薬液タンク１の薬液が圧送により送液されるように構成されている。圧力調整手段６は、ガスが充填されているガスタンク６１と、このガスタンク６１と薬液タンク１とを連結する配管４１とを有しており、この配管４１を通じてガスタンク６１のガスを薬液タンク１に供給することができる。すなわち、ガスタンク６１のガスが供給されることにより、薬液タンク１の圧力がガスタンク６１の圧力に調節され、計量部３内の圧力との差圧を形成することにより薬液タンク１の薬液が計量部３に送液される。そして、ガスタンク６１の圧力を調節することにより、薬液タンク１から送液される薬液の流量を調節することができる。すなわち、薬液タンク１の圧力と計量部３との差圧を大きくすると、薬液タンク１から送液される薬液の送液速度が大きくなって薬液量を大きくすることができ、薬液タンク１の圧力と計量部３との差圧を小さくすると、薬液タンク１から送液される薬液の送液速度が小さくなって薬液量を抑えることができる。

【0037】

また、配管４２、配管４１には、バルブ５１が設けられている。このバルブ５１は、対象となる薬液タンク１と計量部３とを選択的に接続させるものである。すなわち、供給対象として選択された薬液タンク１のバルブ５１を開にした状態（開状態）で、ガスタンク６１からガスを供給して薬液タンク１を加圧することにより薬液タンク１の圧力が計量部３の圧力よりも大きくなるように制御され、選択された薬液タンク１の薬液が配管４２を通じて計量部３に送液される。なお、配管４１、４２、・・は、特に区別する必要がない場合は、単に配管４と呼ぶ。

【0038】

また、本実施形態では、圧力調節手段６は、ガスタンク６１を使用する例について説明するが、ガスタンク６１に代えて、薬液合成装置を設置する建屋に備え付けられたガス供給源を用いるものであってもよい。また、このガスタンク６１のガスは、薬液タンク１の薬液と反応しないガス（例えばアルゴンガス等）が用いられている。

【0039】

また、計量部３は、供給された薬液を精度よく計量するものである。本実施形態では、供給された薬液の質量を計量し、反応容器部２の担体Ｓと反応させる薬液量を精度よく計量できるようになっている。すなわち、計量部３は、計量容器３１と計量容器３１に接続されたロードセル（不図示）とを有しており、計量容器３１に貯留された薬液がロードセルにより計量されるようになっている。

【0040】

計量容器３１には、上端部に配管４２が接続され、下端部に配管４３が接続されており、薬液タンク１から送液された薬液が配管４２を通じて供給され、計量後の薬液が配管４３を通じて排出されるようになっている。具体的には、選択された薬液タンク１と計量容器３１とを接続する配管４のバルブ５１が開状態で、選択された薬液タンク１がガスタンク６１により加圧されることにより、その薬液が配管４２を通じて計量容器３１に供給される。そして、反応容器部２において、１度の合成反応に必要な薬液量が計量されると同時に送液が停止されることにより、計量容器３１において、合成反応に必要な薬液が貯留された状態になる。そして、計量後の薬液が計量容器３１から反応容器部２に配管４３を通じて送液される。

【0041】

この計量部３からの送液は、ガスタンク６２（圧力調節手段６）によって行われる。すなわち、計量容器３１には、ガスタンク６１とは別にガスタンク６２が接続されており、ガスタンク６２から計量容器３１にガスが供給できるようになっている。そして、ガスタンク６２から計量容器３１にガスが供給されることにより、計量容器３１の圧力が調節され、計量部３と反応容器部２との差圧が調節されることにより、計量容器３１内の薬液が反応容器部２に送液されるようになっている。図１の例では、計量後の薬液は、配管４３及び配管４４（又は、配管４６経由配管４５）を通じて反応容器部２に供給される。なお、このガスタンク６２についても、建屋に備え付けられたガス供給源を用いるものであってもよい。

【0042】

また、反応容器部２は、反応容器部２内に含む担体Ｓと供給された薬液等を接触させて化学合成させる反応場を提供するものである。本実施形態では、反応容器部２は、一方向に延びるガラス製の円筒管が使用されており、反応容器部２内には担体Ｓが収容されている（図２参照）。また、この反応容器部２の鉛直方向両端部には、薬液が送液される第１薬液送液部７１と、第２薬液送液部７２とが接続されている。すなわち、反応容器部２には、これら第１薬液送液部７１と第２薬液送液部７２を通じて薬液が供給、排出されるようになっている。本実施形態では、鉛直方向上側に第１薬液送液部７１、鉛直方向下側に第２薬液送液部７２が設けられており、いずれからも薬液の供給、排出が行えるようになっており、状況に応じて切り替えることができるようになっている。

【0043】

第１薬液送液部７１は、反応容器部２の鉛直方向上側において薬液の供給又は排出を行うものであり、本実施形態では、第１ポート２１ａと配管４５によって形成されている。すなわち、反応容器部２は、図２に示すように、鉛直方向上側に第１ポート２１ａを有しており、この第１ポート２１ａに配管４５が接続されている。この配管４５は、三方弁５５により配管４６と接続されており、配管４６は、三方弁５３により配管４３と接続されている。したがって、計量部３から配管４３を通じて送液された薬液は、三方弁５３、配管４６、三方弁５５、配管４５を通じて、反応容器部２に供給されるようになっている。

【0044】

また、第２薬液送液部７２は、反応容器部２の鉛直方向下側において薬液の供給又は排出を行うものであり、本実施形態では、第２ポート２１ｂと配管４４によって形成されている。すなわち、反応容器部２は、図２に示すように、鉛直方向下側に第２ポート２１ｂを有しており、この第２ポート２１ｂに配管４４が接続されている。したがって、計量部３から配管４３を通じて送液された薬液は、三方弁５３、配管４４を通じて、反応容器部２に供給されるようになっている。

【0045】

このように、第１薬液送液部７１、第２薬液送液部７２のいずれからも反応容器部２に薬液を供給することができる。特に、第２薬液送液部７２から薬液が供給された場合には、供給された薬液が重力の影響により反応容器部２の径方向に広がりつつ貯留される。そのため、反応容器部２全体に薬液を行きわたらせることができ、薬液を反応容器部２内の担体Ｓと無駄なく化学合成させることができる。この第２薬液送液部７２から反応容器部２に薬液が供給される形態を順方向供給状態といい、通常、順方向供給状態により薬液が反応容器部２に供給される。一方、この順方向供給状態に対し、第１薬液送液部７１から反応容器部２に薬液が供給される形態を逆方向供給状態という。この順方向供給状態と逆方向供給状態は、バルブの開閉状態を切り替えることにより設定することができ、薬液毎の適切な反応形態に応じて供給状態を選択できるようになっている。

【0046】

また、反応容器部２の下流側には、後述の排液タンク１１が設けられており、反応容器部２と排液タンク１１とが配管４５によって接続されている。すなわち、反応容器部２の薬液は、配管４５を通じて排出させることができる。すなわち、反応容器部２の薬液は、第１薬液送液部７１を経て排出させることができる。また、配管４４は、バルブ５８により配管４８を経て配管４５に接続されており、反応容器部２が、配管４４、配管４８、配管４５を通じて排液タンク１１と接続されている。すなわち、反応容器部２の薬液は、第２薬液送液部７２を経て排出させることもできる。

【0047】

また、反応容器部２の下流側には、反応容器部２で反応完了後に排液された薬液等を貯留する収容容器部としての排液タンク１１が設けられている。排液タンク１１は、反応容器部２に比べて容量が大きく形成されており、反応容器部２から複数回排出された場合でも貯留できる容量に形成されている。本実施形態では、第１薬液送液部７１、第２薬液送液部７２を経て、反応後の薬液が排液タンク１１に排出されるようになっている。すなわち、反応後の薬液は、ガスタンク６２からガスが供給されることにより反応容器部２が加圧され、第１薬液送液部７１、又は、第２薬液送液部７２を通じて排液タンク１１に排出されるようになっている。このようにして、本発明の薬液合成装置は、薬液タンク１から排液タンク１１まで大気に触れることなく、薬液が送液されるように構成されている。

【0048】

また、反応容器部２は、図２に示すように、担体Ｓ（ビーズ）を収容する反応容器本体２２と、反応容器本体２２の軸方向両端部に設けられる蓋部２３とを有している。この蓋部２３には、第１ポート２１ａ及び第２ポート２１ｂが設けられており、第１ポート２１ａ又は第２ポート２１ｂを通じて反応容器本体２２に薬液を供給、又は、排出することができるようになっている。また、反応容器本体２２の出入口には、フィルタ２４が設けられており、反応容器本体２２から第１ポート２１ａ、第２ポート２１ｂに通じる流路を塞ぐように設けられている。これにより、第１ポート２１ａ又は第２ポート２１ｂを通じて供給される薬液内に仮に不純物が含まれていた場合には、この不純物を除去できるようになっている。また、反応容器部２から反応後の薬液が排出される場合には、第１ポート２１ａ、第２ポート２１ｂから排出されるが、フィルタ２４により担体Ｓの排出が防止され、反応容器部２内の担体Ｓが外部に漏れるのを防止できるようになっている。

【0049】

また、フィルタ２４は、円形の平板形状に形成されており、その外縁部が反応容器本体２２の側壁２２ａと連続する壁面に当接するように設けられている。すなわち、反応容器本体２２は、蓋部２３と接続される部分が突出して形成されており、フィルタ２４は、その突出した部分の壁面に接するように配置されている。これにより、第１ポート２１ａから供給された薬液は、反応容器本体２２の側壁２２ａを伝って反応容器本体２２内に供給される。すなわち、第１ポート２１ａから薬液が供給されると、図２の矢印で示すように、フィルタ２４内に浸透することによりフィルタ２４全面に薬液が移動する。そして、さらに薬液が供給されることにより、フィルタ２４内に薬液が保持できなくなり、フィルタ２４の外縁部が反応容器部２本体の側壁２２ａと連続していることにより、フィルタ２４内に保持できない薬液が側壁２２ａとの表面張力により引っ張られ、側壁２２ａを伝うようにして流れる。すなわち、このフィルタ２４は、薬液を反応容器部２の側壁２２ａに導く誘導部材８として機能している。

【0050】

また、反応容器部２には、第１ポート２１ａとは別に、排出部９としての排出部ポート９１を備えている。この排出部９は、反応容器部２内の流体、すなわち、ガス、薬液を排出させるためのものである。この排出部ポート９１は、排液タンク１１に接続される配管４９と接続されており、この配管４９を通じて、排出部ポート９１から排出された流体が排液タンク１１に排出されるようになっている。この配管４９には、バルブ５９が設けられており、排出部ポート９１から排出される流体の流れを制御できるようになっている。すなわち、バルブ５９が開状態で、反応容器本体２２が加圧されることにより、反応容器本体２２内の流体が配管４９を通じて排出され、閉状態で排出部ポート９１から排出される流体の流れを停止させることができるようになっている。

【0051】

排出部ポート９１は、第１ポート２１ａと同様に、蓋部２３に設けられており、第１薬液送液部７１の高さ位置以上の高さ位置に配置されている。本実施形態では、第１薬液送液部７１は、第１ポート２１ａと配管４５とによって形成されており、配管４５がフィルタ２４に当接するまで延びて形成されている。したがって、排出部ポート９１は、第１薬液送液部７１の下端部、すなわち、配管４５がフィルタ２４に当接する位置Ｐよりも高い位置に配置されている。これにより、第１ポート２１ａから薬液をスムーズに供給することができる。すなわち、第１ポート２１ａから薬液が供給されると、反応容器本体２２内の圧力が高くなるが、排出部ポート９１を開状態にすることにより、排出部ポート９１が第１ポート２１ａよりも高い位置にあるため、第１ポート２１ａから供給された薬液が直接排出部ポート９１から排出されることを回避することができる。したがって、反応容器本体２２内のガスが排出部ポート９１から効率よく排出され、第１ポート２１ａから薬液をスムーズに供給することができる。

【0052】

さらに、第１薬液送液部７１の配管４５は、フィルタ２４に当接されているため、配管４５から圧送される薬液がフィルタ２４を通過し、そのまま反応容器本体２２に投入される。すなわち、配管４５がフィルタ２４から離れている場合には、配管４５から圧送される薬液がフィルタ２４の表面を流れ、直接排出部ポート９１に流れようとする虞があるが、配管４５がフィルタ２４に当接させていることにより薬液がフィルタ２４内を流れて反応容器本体２２に入るため、薬液が反応容器本体２２に入る前に、直接、排出部ポート９１から排出されるのを回避することができる。

【0053】

また、核酸合成装置は、図示しない制御装置を有しており、制御装置により各バルブ、圧力調節手段６が制御され、薬液の流れが制御されるようになっている。すなわち、制御装置により反応容器部２への薬液の供給、排出形態についても制御されるようになっており、上述の順方向供給状態、逆方向供給状態が制御される。

【0054】

順方向供給状態は、第２薬液送液部７２から薬液が供給される形態である。具体的には、図３に示すように、三方弁５３が配管４３から配管４４に流れる方向に開状態、バルブ５２が開状態、三方弁５５が配管４５に流れる方向に開状態に設定されることにより、計量部３で計量された薬液が第２薬液送液部７２を通じて反応容器部２に供給される。ここで、各バルブの開閉状態は、白色が開状態、黒色が閉状態を示している。そして、ガスタンク６２により計量容器３１が加圧されることにより、反応容器部２に対して差圧が生じ、計量容器３１から薬液が送液される。反応容器部２に供給された薬液は、反応容器部２内の担体Ｓと接触することにより合成反応が行われる。

【0055】

この順方向供給状態は、通常の薬液供給状態であり、効率よく合成反応を行うことができる。すなわち、第２薬液送液部７２から送液されることにより、反応容器部２の下側から薬液が導入され、反応容器部２全体に薬液を行き渡らせることができる。すなわち、下方の配管４４から反応容器部２に導入された薬液は、重力の影響を受けるため、径方向に広がりつつ反応容器部２内に貯留され、反応容器部２に収容された担体Ｓ全体と化学合成が行われる。仮に、上方から導入された場合には、重力の影響により、第１ポート２１ａから供給された薬液がそのまま第２ポート２１ｂに進んでしまうため、径方向に広がりにくい。そのため、上方から導入された薬液は、第１ポート２１ａ直下の軸方向に存在する担体Ｓと化学合成が進むものの、径方向に離れたところに位置する担体Ｓとは反応しにくく、局所的に未反応の担体Ｓが残ってしまう場合もある。したがって、順方向供給状態では、反応容器部２内の担体Ｓと薬液とを無駄なく反応させることができ、通常の薬液供給経路として使用される。

【0056】

そして、反応容器部２に供給された薬液と担体Ｓとの反応が完了すると、薬液が排出される。すなわち、ガスタンク６２により加圧することにより、薬液が第１ポート２１ａから排出され、配管４５を通じて排液タンク１１に排出される（図４（ａ）参照）。

【0057】

また、逆方向供給状態は、順方向供給状態に対して逆方向の薬液供給状態であり、第１薬液送液部７１から送液されることにより、反応容器部２の上側から薬液が導入され反応容器部２に薬液が供給される形態である。通常、各処理部が配管で接続され、薬液を大気に触れさせることなく合成反応を行うタイプの薬液合成装置では、上述の順方向供給状態のみで効率よく担体Ｓと合成反応させることができるため、別途、反応容器部２の上側から薬液を供給する経路を設ける必要はない。ところが、反応容器部２に担体Ｓが収容されている場合には、順方向供給状態のように薬液を上側の第１ポート２１ａから排出した場合、反応容器本体２２の側壁２２ａ（特に上方）、上側のフィルタ２４に付着したままになる場合がある（図４（ｂ）参照）。このように、担体Ｓが付着した状態で、合成反応させる次の薬液の量が少ない場合には、反応容器部２に薬液を供給しても薬液が付着した担体Ｓに触れることが困難になり、効率よく合成反応が行うことが難しいという問題がある。この問題を解消するため、逆方向供給状態が設定されることにより、上側から導入された薬液が、付着した担体Ｓが洗い落とすことにより、薬液と担体Ｓとの合成効率を高めることができる。

【0058】

逆方向供給状態は、第１薬液送液部７１から薬液が供給される形態である。具体的には、図５に示すように、三方弁５３が配管４３から配管４６に流れる方向に開状態、三方弁５５が配管４６から反応容器部２側に流れる方向に開状態に設定されることにより、計量部３で計量された薬液が第１薬液送液部７１を通じて反応容器部２に供給される。すなわち、順方向供給状態と同様に、ガスタンク６２により計量容器３１が加圧されることにより、反応容器部２に対して差圧が生じ、計量容器３１から薬液が送液される。

【0059】

ここで、逆方向供給状態で反応容器部２に薬液を貯留するために、バルブ５２は閉状態に設定されるため、反応容器部２内は薬液が供給されると共に加圧されることにより、いずれ送液できない状態になる。そのため、逆方向供給状態では、排出部９が開状態に設定されることにより、反応容器部２内の流体（主にガス）を排液タンク１１に逃がし、薬液の貯留を可能にすることができる。

【0060】

ところが、排出部９を常に開状態に設定すると、反応容器部２内の流体（主にガス）が排出されることにより、フィルタ２４の種類（フィルタ２４による流体抵抗）によっては、薬液がフィルタ２４を通過することなく排出部９から排出される虞がある。そのため、逆方向供給状態では、薬液供給状態と、容器排出状態とが交互に切り替えられることにより薬液が供給される。ここで、薬液供給状態とは、排出部９が閉状態で、かつ、第１薬液送液部７１が送液状態で薬液が供給される状態である。また、容器排出状態とは、第１薬液送液部７１が送液停止状態で、かつ、排出部９が開の状態である。

【0061】

すなわち、薬液供給状態により、バルブ５９が閉じられることにより排出部９が閉状態で第１ポート２１ａから薬液が供給されると、反応容器部２の圧力が高くなるが、排出部９が閉状態であるため、フィルタ２４の流体抵抗に抗して反応容器部２本体内に薬液が導入される。すなわち、排出部９とフィルタ２４との間に薬液が溜まることなく、反応容器部２に薬液が供給される。この状態を継続させると、反応容器部２内の圧力が高くなり、第１薬液送液部７１から供給される薬液が入らなくなる。この反応容器部２の圧力が一定以上高くなった状態で、バルブ５９を開き、さらに、三方弁５５を閉状態にして薬液の供給を止めて容器排出状態に切り替えることにより、反応容器部２内の流体が排出され、高くなった圧力を戻すことができる。そして、再度、薬液供給状態にして薬液を供給する。このように、薬液供給状態と容器排出状態を切り替えることにより、供給された薬液がフィルタ２４を通過することなく排出部９から排出される問題を回避して、薬液を供給することができる。なお、薬液供給状態と容器排出状態を切り替えるタイミングは、反応容器部２の圧力制御、あるいは、時間制御等により、薬液がスムーズに導入できる所定のタイミングに設定することができる。

【0062】

また、制御装置は、計量後の薬液が残ることなく反応容器部２に供給されるように残液送液動作を行うように設定されている。本実施形態では、残液送液動作は、気液センサ３２ａによって行うことができるようになっており、気液センサ３２ａがＯＦＦになった後、送液動作を余分に行うことで残液を送液させるようになっている。具体的には、配管４５には、気液センサ３２ａが設けられており、配管４５内に薬液が存在しているか否かを検知できるようになっている。この気液センサ３２ａは、薬液が通過することによりＯＮになった後、ＯＦＦになることにより、薬液の通過が完了したことが検知できる。そして、予め、気液センサ３２ａの取付位置から、どの程度、送液動作を行えば配管４５内の残液が反応容器部２に送液されるか把握しておくことで、配管４５内の残液を送液することができる。例えば、気液センサ３２ａの取付位置から第１ポート２１ａ内に残留している薬液が、上述の薬液供給状態と容器排出状態とを交互に３回行うことにより反応容器部２に流れきる場合には、気液センサ３２ａがＯＮからＯＦＦになった時点から、残液送液動作として、薬液供給状態と容器排出状態が交互に３回ずつ行われることにより、配管４５内の残液を確実に送液することができる。すなわち、上述の薬液供給状態と容器排出状態が繰り返されることにより、配管４５内の残液は、排出部９とフィルタ２４との間に薬液が溜まることなく、反応容器部２に薬液が供給される。また、この残液送液動作により、センサ取付位置を自由に設定できる。すなわち、通常、送液完了を検出するには、配管４内の残液を極力少量にするため反応容器の近くにセンサを取り付けることが好ましいが、上述した残液送液動作が行われることにより、センサ取付位置に影響することなく、センサ反応後に配管４内に残留する薬液を配管４内に残すことなく送液させることができるため、所望の位置にセンサを取付けることができる。

【0063】

また、順方向供給状態においても同様に残液送液動作が行われる。すなわち、順方向供給状態では、配管４４に気液センサ３２ｂが設けられており、この気液センサ３２ｂがＯＮからＯＦＦになった後、所定時間、ガスタンク６２により計量容器３１が加圧されることにより、気液センサ３２ｂから第２ポート２１ｂ内に残留している薬液が残ることなく反応容器部２に送液されるようになっている。なお、上記実施形態では、逆方向供給状態における残液送液動作が薬液供給状態と容器排出状態の繰り返し回数によって制御される例について説明したが、薬液供給状態の時間によって制御されるものであってもよい。

【0064】

このように、上記実施形態における薬液合成装置によれば、反応容器部２に排出部９を備えているため、反応容器部２内のエア及び薬液を含む流体を排出部９を通じて排出させることができる。すなわち、反応容器部２に薬液を貯留するために第１薬液送液部７１から薬液を供給する際、第１薬液送液部７１が上部に配置されていても排出部９を開くことにより、反応容器部２内の流体が排出部９を通じて排出させることが可能になる。これにより、第１薬液送液部７１が上部に配置されていても薬液をスムーズに供給することができ、薬液を反応容器部２内に貯留させることができる。また、上部の第１薬液送液部７１から薬液をスムーズに供給させることができるため、反応容器部２内に貼り付いた担体Ｓを薬液の流れによって落とすことができ、薬液と担体Ｓとを十分に反応させることができる。したがって、第１薬液送液部７１とは別に排出部９を設けることにより、薬液を大気に触れさせることなく、薬液を反応容器部２に容易に供給して薬液の反応効率を高めることができる。

【0065】

また、上記実施形態では、逆方向供給状態では、薬液供給状態と容器排出状態とが交互に切り替えることにより、反応容器部２に薬液が供給される例について説明したが、薬液供給状態のみで薬液が供給されるものであってもよい。すなわち、反応容器本体２２に付着した担体Ｓを一度の薬液供給状態で落としきれる場合には、１回の薬液供給状態のみで薬液を供給し、合成反応を行うものであってもよい。

【0066】

また、上記実施形態では、送液が完了したか否かを検知するセンサが気液センサ３２ａ、３２ｂである場合について説明したが、配管４内の薬液を検知できるセンサであれば、他のセンサを用いるものであってもよい。例えば、静電容量式の近接センサ、透過型のフォトマイクロセンサ等を使用することができる。

【0067】

また、上記実施形態では、誘導部材８がフィルタ２４と共用されている例について説明したが、送液された薬液を反応容器部２の側壁２２ａに導く部材であれば何でもよい。例えば、図６に示すように、円錐形の部材を反応容器部２の出入り口付近に設け、その外縁部が反応容器本体２２の側壁２２ａと連続する壁面に導くように設けるものであってもよい。このような部材であっても、第１ポート２１ａから供給された薬液は、反応容器本体２２の側壁２２ａを伝って反応容器本体２２内に供給されるため、側壁２２ａに付着した担体Ｓを流し落とすことができる。

【0068】

また、上記実施形態では、フィルタ２４が反応容器部２に設けられる例について説明したが、第１薬液送液部７１に設けるものであってもよい。例えば、図６に示すように、第１ポート部２１ａ、排出部ポート９１に接続される配管４内に設けるものであってもよい。

【符号の説明】

【0069】

１ 薬液収容部
２ 反応容器部
３ 計量部
４ 配管
８ 誘導部材
９ 排出部
１１ 排液タンク（収容容器部）
２１ａ 第１ポート
２１ｂ 第２ポート
２４ フィルタ
３１ 計量容器
３２ 気液センサ
７１ 第１薬液送液部
７２ 第２薬液送液部
９１ 排出ポート
Ｓ 担体（ビーズ）

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】