特開 2022-153512 製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2022153512

(43)【公開日】2022-10-12

(54)【発明の名称】製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/16 20060101AFI20221004BHJP

   A61K 9/50 20060101ALI20221004BHJP

   A61K 47/42 20170101ALI20221004BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20221004BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20221004BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20221004BHJP

   A61K 38/13 20060101ALI20221004BHJP

   A61K 31/606 20060101ALI20221004BHJP

   A61K 31/502 20060101ALI20221004BHJP

   A61K 31/415 20060101ALI20221004BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20221004BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20221004BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20221004BHJP

【ＦＩ】

A61K9/16

A61K9/50

A61K47/42

A61K47/38

A61K47/14

A61K47/20

A61K38/13

A61K31/606

A61K31/502

A61K31/415

A61P1/04

A61P29/00

A61P37/06

【審査請求】有

【請求項の数】64

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2022116743

(22)【出願日】2022-07-21

(62)【分割の表示】P 2019190984の分割

【原出願日】2014-11-07

(31)【優先権主張番号】1319791.8

(32)【優先日】2013-11-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(71)【出願人】

【識別番号】509276490

【氏名又は名称】サブリミティ・セラピューティクス・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＳＵＢＬＩＭＩＴＹ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ＬＩＭＩＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100099634

【弁理士】

【氏名又は名称】平井 安雄

(72)【発明者】

【氏名】クールター イヴァン

(72)【発明者】

【氏名】アバーサ ヴィンセンゾ

(72)【発明者】

【氏名】マクドナルド バーナード フランシス

(72)【発明者】

【氏名】ローサ モニカ

(57)【要約】      （修正有）

【課題】消化管の障害の治療及び予防における、新しいインビトロ放出プロファイルを有する製剤を提供する。
【解決手段】コア及びコーティングを含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相及び分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、前記コーティングは、前記コアの０．５～２０重量％のコーティングによる重量増加に対応する量で存在する、医薬製剤を提供する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

コアおよびコーティングを含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コロイドは、
連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み
、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コーティングは、水溶性セルロースエーテル
を含み、前記コーティングは、前記コアの０．５～２０重量％のコーティングによる重量
増加に対応する量で存在する、医薬製剤。

【請求項2】

前記コーティングは、厚さが１μｍ～１ｍｍである、請求項１に記載の医薬製剤。

【請求項3】

コアおよびコーティングを含み、前記コアは、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスお
よび薬学的有効成分を含み、前記コーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み又は
であり、前記コーティングは、厚さが１μｍ～１ｍｍである、医薬製剤。

【請求項4】

前記コーティングは、厚さが１～５００μｍである、請求項３に記載の医薬製剤。

【請求項5】

コアおよびコーティングを含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コアは、固
体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロ
ゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記コーティングは、水溶性セルロースエーテル
を含み、また、前記コーティングは、水からなる溶出媒体中の前記薬学的有効成分の溶液
中％を測定する溶出試験の開始から１時間で前記薬学的有効成分の溶液中％が６０％を超
える量で存在し、前記溶出試験は、ＵＳＰ＜７１１＞溶出に従って、パドル速度が７５ｒ
ｐｍ、前記溶出媒体の温度が３７℃で操作される装置ＩＩ（パドル装置）を用いて実施さ
れる、医薬製剤。

【請求項6】

前記溶液中％は、６０～９０％、６５～８５％、６８～８３％、６８～７３％、７２～
７８％、または７７～８３％の範囲から選択されうる、請求項５に記載の医薬製剤。

【請求項7】

コアおよびコーティングを含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コアは、固
体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロ
ゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記コーティングは、水溶性セルロースエーテル
を含み、また、前記コーティングは、水からなる溶出媒体中の前記薬学的有効成分の溶液
中％を測定する溶出試験の開始から０．５時間で前記製剤の前記薬学的有効成分の溶液中
％が前記コーティングのない製剤よりも高くなる量で存在し、前記溶出試験は、ＵＳＰ＜
７１１＞溶出に従って、パドル速度が７５ｒｐｍ、前記溶出媒体の温度が３７℃で操作さ
れる装置ＩＩ（パドル装置）を用いて実施される、医薬製剤。

【請求項8】

前記薬学的有効成分の前記より高い溶液中％は、０．５時間、ならびに、２０分、４０
分、１時間、および１．５時間から選択される時点、ならびにこれらの任意の組み合わせ
で得られる、請求項７に記載の医薬製剤。

【請求項9】

前記薬学的有効成分の前記より高い溶液中％は、前記溶出試験の開始から１．５時間ま
での期間の間、得られる、請求項７または請求項８に記載の医薬製剤。

【請求項10】

前記コーティングは、前記コアの１～９重量％のコーティングによる重量増加に対応す
る量で存在する、請求項５～９のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項11】

コアおよびコーティングを含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コアは、固
体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロ
ゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記コーティングは、水溶性セルロースエーテル
を含み、また、前記コーティングは、水からなる溶出媒体中の溶出試験の開始から１２時
間で前記薬学的有効成分の溶液中％が７５％を超える量で存在し、前記溶出試験は、ＵＳ
Ｐ＜７１１＞溶出に従って、パドル速度が７５ｒｐｍ、前記溶出媒体の温度が３７℃で操
作される装置ＩＩ（パドル装置）を用いて実施される、医薬製剤。

【請求項12】

前記溶出試験の開始から２４時間での前記薬学的有効成分の溶液中％は、５０％を超え
る、請求項１１に記載の医薬製剤。

【請求項13】

コアおよびコーティングを含み、前記コアは、薬学的有効成分、任意選択的に疎水性の
有効成分を含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相および分散
相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記コーティン
グは、水溶性セルロースエーテルを含み、また、前記コーティングは、水からなる溶出媒
体中の溶出試験の開始から１２時間で前記製剤の前記薬学的有効成分の溶液中％が前記コ
ーティングのない製剤よりも高くなる量で存在し、前記溶出試験は、ＵＳＰ＜７１１＞溶
出に従って、パドル速度が７５ｒｐｍ、前記溶出媒体の温度が３７℃で操作される装置Ｉ
Ｉ（パドル装置）を用いて実施される、医薬製剤。

【請求項14】

前記コーティングは、１０～１６時間、１０～１８時間、１０～２４時間、１２～１８
時間、１２～２２時間、１２～２４時間、および４～２４時間の範囲から選択される１つ
の期間の間、前記薬学的有効成分の溶液中％がより高くなる量で存在する、請求項１３に
記載の医薬製剤。

【請求項15】

前記薬学的有効成分は、疎水性の有効成分である、請求項１１～１４のいずれかに記載
の医薬製剤。

【請求項16】

コアおよびコーティングを含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コアは、固
体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロ
ゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記コーティングは、水溶性セルロースエーテル
を含み、また、前記コーティングは、水からなる溶出媒体中の溶出試験の開始から８～１
６時間の期間の間、前記薬学的有効成分の溶液中％の減少が、１５以下、任意選択的に１
０以下、となる量で存在し、前記溶出試験は、ＵＳＰ＜７１１＞溶出に従って、パドル速
度が７５ｒｐｍ、前記溶出媒体の温度が３７℃で操作される装置ＩＩ（パドル装置）を用
いて実施される、医薬製剤。

【請求項17】

前記コーティングは、８～２０重量％のコーティングによる重量増加に対応する量で存
在する、請求項１３～１５のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項18】

前記医薬製剤は、遅延放出ポリマーを含む又はである第２のコーティングを含む、請求
項１～４のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項19】

コア、第１のコーティング、および前記第１のコーティングの外の第２のコーティング
を含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コ
ロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリッ
クスを含み、前記第１のコーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、前記第２の
コーティングは、遅延放出ポリマーを含み又はであり、また、前記第１のコーティングは
、溶出試験の開始から１２時間で前記製剤の前記薬学的有効成分の放出％が前記コーティ
ングのない対応する医薬製剤よりも高くなる量で存在し、前記溶出試験は、ＵＳＰ＜７１
１＞溶出に従って、パドル速度が７５ｒｐｍ、前記溶出媒体の温度が３７℃で操作される
装置ＩＩ（パドル装置）を用いて実施される
、医薬製剤。

【請求項20】

前記第１のコーティングは、６～２２時間の期間の間、前記薬学的有効成分の放出％が
より高くなる量で存在する、請求項１９に記載の医薬製剤。

【請求項21】

コア、第１のコーティング、および前記第１のコーティングの外の第２のコーティング
を含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コ
ロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリッ
クスを含み、前記第１のコーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、前記第２の
コーティングは、遅延放出ポリマーを含み又はであり、また、前記第１のコーティングは
、２段階溶出試験の開始から１２時間で前記薬学的有効成分の放出％が７０％を超える量
で存在し、前記溶出試験は、ＵＳＰ＜７１１＞溶出に従って、パドル速度が７５ｒｐｍ、
前記溶出媒体の温度が３７℃で操作される装置ＩＩ（パドル装置）を用いて実施される、
医薬製剤。

【請求項22】

前記第１のコーティングは、１２時間で前記薬学的有効成分の８０％以上の放出を可能
にする量で存在する、請求項２１に記載の医薬製剤。

【請求項23】

前記第１のコーティングは、１２時間で前記薬学的有効成分の放出％が８０～９５％ま
たは８５～９５％となる量で存在する、請求項２１または請求項２２に記載の医薬製剤。

【請求項24】

前記第１のコーティングは、前記２段階溶出試験の開始から６時間で前記薬学的有効成
分の放出％が４５％を超える量で、任意選択的に４５～６５％となる量で存在する、請求
項２１～２３のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項25】

前記第１のコーティングは、前記溶出試験の開始から４時間で前記薬学的有効成分の放
出％が２５％を超える量で、任意選択的に２５～４０％となる量で存在する、請求項２１
～２４のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項26】

前記第１のコーティングは、６時間で前記薬学的有効成分の放出％が２５％を超える量
で、任意選択的に２５～３５％となる量で存在する、請求項２１～２３のいずれかに記載
の医薬製剤。

【請求項27】

コア、第１のコーティング、および前記第１のコーティングの外の第２のコーティング
を含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コ
ロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリッ
クスを含み、前記第１のコーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、前記第２の
コーティングは、遅延放出ポリマーを含み又はであり、また、前記第１のコーティングは
、溶出試験の開始から６時間で前記薬学的有効成分の放出％が７０％を超える量で存在し
、前記溶出試験は、ＵＳＰ＜７１１＞溶出に従って、パドル速度が７５ｒｐｍ、前記溶出
媒体の温度が３７℃で操作される装置ＩＩ（パドル装置）を用いて実施される、医薬製剤
。

【請求項28】

前記第１のコーティングは、６時間で前記薬学的有効成分の放出％が７５～９５％また
は８０～９０％となる量で存在する、請求項２７に記載の医薬製剤。

【請求項29】

コア、第１のコーティング、および前記第１のコーティングの外の第２のコーティング
を含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コ
ロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリッ
クスを含み、前記第１のコーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、前記第２の
コーティングは、遅延放出ポリマーを含み又はであり、また、前記第１のコーティングは
、溶出試験の開始から１２時間で前記薬学的有効成分の放出％が４０％を超える量で存在
し、前記溶出試験は、ＵＳＰ＜７１１＞溶出に従って、パドル速度が７５ｒｐｍ、前記溶
出媒体の温度が３７℃で操作される装置ＩＩ（パドル装置）を用いて実施される、医薬製
剤。

【請求項30】

前記薬学的有効成分は、親水性の有効成分である、請求項２９に記載の医薬製剤。

【請求項31】

前記第１のコーティングは、１２時間で前記有効成分の４０～８０％の放出を可能にす
る量で存在する、請求項３０に記載の医薬製剤。

【請求項32】

前記第１のコーティングは、前記コアと接触している、請求項１８～３１のいずれかに
記載の医薬製剤。

【請求項33】

前記第２のコーティングは、前記第１のコーティング上にある、請求項１８～３２のい
ずれかに記載の医薬製剤。

【請求項34】

前記第２のコーティングは、２～４０％の第２のコーティングによる重量増加に対応す
る量で存在し、任意選択的に、前記第２のコーティングによる重量増加は、４～３０％、
４～７％、７～４０％、７～３０％、８～２５％、８～２０％、２～２５％、２～２０％
、４～２５％、４～２０％、４～１５％、４～１３％、７～１５％、７～１３％、８～１
２％、９～１２％、および２０～２５％の範囲から選択される、請求項１８～３３のいず
れかに記載の医薬製剤。

【請求項35】

前記遅延放出ポリマーは、腸溶性ポリマー、ｐＨ非依存性ポリマー、ｐＨ依存性ポリマ
ー、および胃腸管において細菌酵素による分解が起こりやすいポリマーから選択され、ま
たは、２つ以上のそのようなポリマーの組み合わせである、請求項１８～３４のいずれか
に記載の医薬製剤。

【請求項36】

前記遅延放出ポリマーは、ｐＨが６．５を超える水媒体中で水溶性または透水性である
、請求項１８～３５のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項37】

前記遅延放出ポリマーは、ｐＨ非依存性ポリマー、例えば、エチルセルロースである又
は含む、請求項１８～３６のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項38】

前記水溶性セルロースエーテルは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキ
シプロピルメチルセルロースの任意の１つまたは組み合わせから選択される、請求項１～
３７のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項39】

前記水溶性セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求
項３８に記載の医薬製剤。

【請求項40】

前記第１のコーティングは、前記コアの０．５～２０重量％のコーティングによる重量
増加に対応する量で存在する、請求項３～９、１１～１６、または１８～３９のいずれか
に記載の医薬製剤。

【請求項41】

前記コーティングによる重量増加は、０．５～１５％、１～１５％、１～１２％、１～
１０％、１～８％、１～６％、１～４％、２～１０％、２～８％、２～６％、２～４％、
４～８％、４～７％、５～７％、７～２０％、７～１６％、９～２０％、９～１６％、１
～１５％、および１２～１６％から選択される範囲にある、請求項１～９、１１～１６、
または１８～４０のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項42】

前記薬学的有効成分は、疎水性の薬学的有効成分または親水性の薬学的有効成分である
、請求項１～１４、１６～２９、または３１～４１のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項43】

前記コアは、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含む、請求項５～４２のいずれか
に記載の医薬製剤。

【請求項44】

任意選択的に、前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、親水コロイド、非親水コ
ロイドガム、またはキトサンである又は含む、請求項１～４、または４３のいずれかに記
載の医薬製剤。

【請求項45】

前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、可逆性親水コロイド、任意選択的に、熱
可逆性ヒドロゲル形成ポリマーである又は含む、請求項４４のいずれかに記載の医薬製剤
。

【請求項46】

前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、不可逆性親水コロイドである又は含む、
請求項４４に記載の医薬製剤。

【請求項47】

前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、ゼラチン、寒天、ポリエチレングリコー
ル、デンプン、カゼイン、キトサン、大豆蛋白質、ベニバナタンパク質、アルギン酸塩、
ジェランガム、カラギーナン、キサンタンガム、フタル化ゼラチン、コハク化ゼラチン、
フタル酸酢酸セルロース、オレオレジン、ポリ酢酸ビニル、アクリル酸もしくはメタクリ
ル酸エステルの重合物、ポリビニルアセテートフタレート、および上記全ての任意の誘導
体、または、このようなポリマーの２種類以上の混合物、である又は含む、請求項１～４
、４３、または４４のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項48】

前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、カラギーナン、ゼラチン、寒天、および
ペクチン、またはそれらの組み合わせ、任意選択的には、ゼラチンおよび寒天またはそれ
らの組み合わせ、から選択される親水コロイドであり又は含み、より任意選択的には、ヒ
ドロゲル形成ポリマーマトリックスのポリマーは、ゼラチンである又は含む、請求項１～
４、４３～４７のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項49】

前記ヒドロゲル形成ポリマーは、さらに、可塑剤、任意選択的には、グリセリン、ポリ
オール（例えば、ソルビトール）、ポリエチレングリコール、およびクエン酸トリエチル
、またはこれらの混合物、から選択される可塑剤、特にソルビトールを含む、請求項４７
または請求項４８に記載の医薬製剤。

【請求項50】

前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、任意選択的にアルギン酸の架橋塩から選
択される、非親水コロイドガムである又は含む、請求項４４のいずれかに記載の医薬製剤
。

【請求項51】

前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、キトサンである又はを含む、請求項４４
に記載の医薬製剤。

【請求項52】

前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、前記有効成分をカプセル化する、請求項
１～４、４３、または５１のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項53】

前記分散相は、疎水性相である又は含む、請求項１～５２のいずれかに記載の医薬製剤
。

【請求項54】

前記分散相は、液体脂質および任意選択的に前記液体脂質と混和する溶媒である又は含
む、請求項１～５３のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項55】

前記分散相は、グリセリド組成物であり又は含み、任意選択的に、前記分散相は、脂肪
酸モノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリド、もしくはそれらの組み合わ
せであり又は含み、または、前記分散相は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド組成
物である又は含む、請求項５３に記載の医薬製剤。

【請求項56】

前記分散相は、植物油および石油化学油から選択される油である又は含む、請求項５３
又は５４に記載の医薬製剤。

【請求項57】

前記分散相は、例えば、オメガ３油、例えば、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエ
ン酸、α－リノール酸、および共役リノール酸、から選択される、ポリ不飽和脂肪酸であ
る又は含む、請求項５３又は５４に記載の医薬製剤。

【請求項58】

前記分散相は、オリーブ油、ゴマ油、ヤシ油、パーム核油、およびニーム油から選択さ
れる油である又は含む、請求項５３又は５４に記載の医薬製剤。

【請求項59】

前記分散相は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／リ
ノール酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド、およびプ
ロピレングリコールジカプリレート／ジカプレートから選択される油相である又は含む、
請求項５３又は５４に記載の医薬製剤。

【請求項60】

前記分散相は、リノレオイルマクロゴールグリセリド（ポリオキシルグリセリド）およ
びカプリロカプロイルマクロゴールグリセリドから選択される油相である又は含む、請求
項５３又は５４に記載の医薬製剤。

【請求項61】

前記分散相は、ＨＬＢが０～１０の油相である又は含む、請求項５３～６０のいずれか
に記載の医薬製剤。

【請求項62】

前記分散相は、さらに溶媒であり又は含み、前記溶媒は、前記分散相および水と混和し
、任意選択的に、前記溶媒は、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールおよびポリ（エ
チレングリコール）から選択され、特に、前記溶媒は、２－（２－エトキシエトキシ）エ
タノールである、請求項５３～６０のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項63】

前記溶媒は、平均分子量が約２００～約４００のＰＥＧ、例えば、ＰＥＧ２００または
ＰＥＧ４００、から選択されるポリ（エチレングリコール）である又は含む、請求項６２
に記載の医薬製剤。

【請求項64】

前記分散相は、前記コアの乾燥重量で、１０～８５％、例えば、２０～３０％を示す油
相である又は含む、請求項５３～６３のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項65】

前記分散相は、中鎖トリグリセリド、ポリエトキシル化ヒマシ油、および２－（エトキ
シエトキシ）エタノールを含む油相である又は含む、請求項５３に記載の医薬製剤。

【請求項66】

前記有効成分は、前記連続相もしくは前記分散相中に溶解または懸濁している、請求項
５３～６５のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項67】

前記有効成分は、
ａ．前記分散相中に溶解している、
ｂ．前記連続相中に溶解している、
ｃ．前記分散相中に懸濁している、または
ｄ．前記連続相中に懸濁している、
請求項６６のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項68】

前記有効成分は、疎水性の有効成分であり、前記分散相中に溶解しもしくは前記連続相
中に懸濁しており、または、親水性の有効成分であり、前記分散相中に懸濁しもしくは前
記連続相中に溶解している、請求項６６に記載の医薬製剤。

【請求項69】

前記コアは、界面活性剤をさらに含み、任意選択的に、前記界面活性剤は、任意選択的
にアルキル硫酸塩、カルボン酸塩、もしくはリン脂質から選択される、陰イオン界面活性
剤、または、任意選択的にソルビタン系界面活性剤、ＰＥＧ脂肪酸、もしくはグリセリル
脂肪酸から選択される、非イオン界面活性剤、または、ポロキサマー、または、それらの
組み合わせ、である、請求項１～６８のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項70】

前記コアは、少なくとも前記連続相に存在する界面活性剤をさらに含み、前記界面活性
剤は、ＨＬＢ値が少なくとも１０であり、例えば、２０よりも大きい、請求項１～６９の
いずれかに記載の医薬製剤。

【請求項71】

前記連続相中の前記界面活性剤は、陰イオン界面活性剤、例えば、脂肪酸塩および胆汁
塩から選択される少なくとも１つの界面活性剤、特に、アルキル硫酸塩、例えば、ドデシ
ル硫酸ナトリウムである、請求項７０に記載の医薬製剤。

【請求項72】

前記分散相は、非イオン界面活性剤である又は含む、請求項５３～７１のいずれかに記
載の医薬製剤。

【請求項73】

前記分散相は、ＨＬＢ値が１～２０、例えば、１～１５、１～１０、１０～２０、１０
～１５、１～５の範囲である界面活性剤をさらに含む、請求項１～７２のいずれかに記載
の医薬製剤。

【請求項74】

前記界面活性剤は、ＨＬＢ値が、８以下、７以下、１～８、１～７、１～５、２～５、
１～４、１～３、１～２、２～４、３～４、５～８、６～８、および６～７から選択され
る、請求項７３に記載の医薬製剤。

【請求項75】

前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記分散相は、油および
界面活性剤を含む油相を含み、前記油および前記界面活性剤は両方とも、ＨＬＢが０～１
０の範囲である、請求項１～７４のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項76】

前記油は、ＨＬＢが１～５であり、前記界面活性剤は、ＨＬＢが２～８、任意選択的に
、３～７、２～６、または３～４である、請求項７５に記載の医薬製剤。

【請求項77】

前記界面活性剤は、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、プロ
ピレングリコール脂肪酸エステル、脂肪酸乳酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビ
タン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪アルコールエーテル、エチレンオキシ
ド－プロピレンオキシドブロック共重合体、およびポリオキシエチレンエーテルから選択
される界面活性剤であり又は含み、任意選択的に、前記界面活性剤は、脂肪酸グリセリド
、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、脂肪
酸乳酸エステル、またはショ糖脂肪酸エステルから選択される界面活性剤であり又は含み
、 任意選択的に、前記界面活性剤は、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール脂肪
酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、および脂肪酸乳酸エステルから選択
される界面活性剤であり又は含み、
任意選択的に、前記界面活性剤は、脂肪酸グリセリドであり又は含み、
任意選択的に、前記界面活性剤は、ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ソルビタンモ
ノ脂肪酸エステル、ソルビタンジ脂肪酸エステル、またはソルビタントリ脂肪酸エステル
である又は含む、
請求項７２～７６のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項78】

前記界面活性剤は、以下から選択される、
オレオイルマクロゴールグリセリド、リネオイルマクロゴールグリセリド、ラウロイル
マクロゴールグリセリド、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコー
ルモノラウレート、プロピレングリコールモノヘプタノアート、プロピレングリコールモ
ノカプリレート、プロピレングリコールジカプリロカプレート、
ポリエチレングリコールセチルエーテル、ポリエチレングリコールステアリルエーテル
、ポリエチレングリコールオレオイルエーテル、ポリエチレングリコールラウリルエーテ
ル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、 ソルビタントリオレエート、ソル
ビタンモノパルミテート、ソルビタンラウレート、ソルビパルミチン酸、ステアリン酸ソ
ルビタン、オレイン酸ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、およびナトリウムステ
アロイル－２－ラクチラート、 請求項７２～７６のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項79】

前記界面活性剤は、ソルビタントリオレエート（スパン８５）、ソルビタンモノパルミ
テート（スパン４０）；ポリグリセリル－３ジオレエート（Ｐｌｕｒｏｌ Ｏｌｅｉｑｕ
ｅ ＣＣ ４９７）およびオレオイルマクロゴール６グリセリド（ラブラフィルＭ１９４
４ＣＳ）から選択され、任意選択的に、前記界面活性剤は、ソルビタントリオレエート（
スパン８５）およびソルビタンモノパルミテート（スパン４０）から選択される、請求項
７２～７６のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項80】

前記油相は、トリグリセリドであり又は含み、任意選択的に、前記油は、カプリル酸／
カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド、およ
びカプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリドから選択されるトリグリセリドであ
る又は含む、請求項７５～７９のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項81】

前記分散相は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／リ
ノール酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド、およびプ
ロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、およびポリエトキシル化ヒマシ油か
ら選択される油相を含む、請求１～５２のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項82】

前記分散相は、溶媒、例えば、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールをさらに含む
、請求項１～８１のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項83】

前記医薬製剤は、界面活性剤、可溶化剤、透過性促進剤、崩壊剤、結晶化抑制剤、ｐＨ
調整剤、安定化剤、またはそれらの組み合わせから選択される賦形剤をさらに含む、請求
項１～８２のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項84】

前記第２のコーティングは、細孔形成剤をさらに含む、請求項１８～８３のいずれかに
記載の医薬製剤。

【請求項85】

前記第２のコーティングは、遅延放出ポリマーおよび細孔形成剤を含み、任意選択的に
、ポリマー：細孔形成剤の比率が、８０：２０～９９．５：０．５、９０：１０～９９．
５：０．５、９５：５～９９．５：０．５、９７：３～９９：１で存在し、任意選択的に
、前記比率は、９８：２である、請求項８４に記載の医薬製剤。

【請求項86】

前記細孔形成剤は、細菌分解性ポリマーであり、任意選択的に、細菌分解性多糖類であ
る、請求項８５または請求項８６に記載の医薬製剤。

【請求項87】

前記分散相は、
薬学的有効成分、例えば、シクロスポリン、ヒドララジン、またはメサラミン、 中鎖
のモノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリド、例えば、カプリル酸／カプリ
ン酸トリグリセリド、
非イオン界面活性剤、例えば、ポリエトキシル化ヒマシ油、および
溶媒、例えば、２－（エトキシエトキシ）エタノール）、
であり又は含み、
前記連続相は、
陰イオン界面活性剤、例えば、脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、および胆汁塩から選択され
る少なくとも１つの界面活性剤、特にアルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム
、
カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチンから選択される親水コロイド、または
その組み合わせ、任意選択的には、ゼラチンおよび寒天から選択される親水コロイド、ま
たはその組み合わせ、である又は含むヒドロゲル形成ポリマーマトリックス、より任意選
択的には、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスのポリマーは、ゼラチンである又は含む
、ならびに
任意選択的に、可塑剤、例えば、グリセリン、ポリオール、例えば、ソルビトール、ポ
リエチレングリコール、およびクエン酸トリエチルから選択される可塑剤、またはその混
合物、特にソルビトール、
である又は含む、
請求項８８に記載の医薬製剤。

【請求項88】

前記コアは、３００～７００ｍｇ／ｇの量のゼラチンを含むヒドロゲル形成ポリマーマ
トリックスを含み、前記コアは、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、または中鎖ト
リグリセリドを、２０～２００ｍｇ／ｇの量でさらに含み、前記医薬製剤は、以下の成分
、つまり、
１５０～２５０ｍｇ／ｇの量の共溶媒、
８０～２００ｍｇ／ｇの量の非イオン界面活性剤、
１５～５０ｍｇ／ｇの量の陰イオン界面活性剤、
をさらに含む、
請求項１～８７のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項89】

前記製剤は、ミニビーズの形態である、請求項１～８８のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項90】

コアの最大断面寸法は、約０．０１～約５ｍｍであり、任意選択的に、前記製剤は、ミ
ニビーズの形態である、請求項１～８９のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項91】

前記ミニビーズは、回転楕円体であり、縦横比が、１．５以下、例えば、１．１～１．
５である、請求項８９または請求項９０に記載の医薬製剤。

【請求項92】

請求項８９～９１のいずれかに記載のミニビーズを多数含む医薬製剤。

【請求項93】

前記製剤は、経口投与用である、請求項１～９２のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項94】

前記コアは、前記分散相を前記連続相と混合してコロイドを形成することによって形成
されたコアの特性を有し、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーを含む水相であり、前
記分散相は、疎水性相であり、前記薬学的有効成分は、前記連続相または前記分散相中に
あり、前記コロイドは、前記コアを形成するためにゲル化されている、請求項１～９３の
いずれかに記載の医薬製剤。

【請求項95】

前記分散相は、請求項５３～６５または７２～８２のいずれかで定義された通りである
、請求項９４に記載の医薬製剤。

【請求項96】

前記ヒドロゲル形成ポリマーは、ゼラチン、寒天、ポリエチレングリコール、デンプン
、カゼイン、キトサン、大豆蛋白質、ベニバナタンパク質、アルギン酸塩、ジェランガム
、カラギーナン、キサンタンガム、フタル化ゼラチン、コハク化ゼラチン、フタル酸酢酸
セルロース、含油樹脂、ポリ酢酸ビニル、アクリル酸もしくはメタクリル酸エステルの重
合物、ポリビニルアセテートフタレート、および上記全ての任意の誘導体、から選択され
る１つ以上のヒドロゲル形成ポリマーである又は含む、請求項９４または請求項９５に記
載の医薬製剤。

【請求項97】

前記連続相は、陰イオン界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、を
さらに含む、請求項９４～９６のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項98】

前記医薬製剤は、前記第１のコーティングでコアをコーティングすることによって形成
される医薬製剤の特性を有する、請求項９４～９７のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項99】

前記コアは、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスおよび前記ヒドロゲル形成ポリマー
マトリックス中に分散した疎水性相を含み、前記コアは、ゼラチン、ＳＤＳ、ソルビトー
ル、ポリエトキシル化ヒマシ油、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、２－（エトキ
シエトキシ）エタノールであり又は含み、前記水溶液（ｉ）は、ゼラチン、ソルビトール
、およびＳＤＳであり又は含み、前記分散相（ｉｉ）は、ポリエトキシル化ヒマシ油、カ
プリル酸／カプリン酸トリグリセリド、２－（エトキシエトキシ）エタノール、およびシ
クロスポリンＡである又は含む、請求項９４に記載の医薬製剤。

【請求項100】

前記製剤は、０．１～１０００ｍｇ、任意選択的には、１～５００ｍｇ、例えば、１０
～３００ｍｇまたは２５～２５０ｍｇ、適切には、約２５ｍｇ、３５ｍｇ、約７５ｍｇ、
約１８０ｍｇ、約２１０ｍｇ、または約２５０ｍｇの薬学的有効成分を含む経口投与用の
単位剤形に製剤化される、請求項１～９９のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項101】

前記有効成分は、免疫抑制剤、ヒドロキシラーゼ阻害剤、または抗炎症剤であり、任意
選択的に、有効成分は、シクロスポリンＡ、ヒドララジン、メサラジン、またはセレコキ
シブである、請求項１～１００のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項102】

前記溶出試験は、２段階溶出試験であり、前記２段階溶出試験は、第１の段階および第
２の段階からなり、前記第１の段階は、前記製剤を入れる７５０ｍｌの０．１Ｎ塩酸の溶
出媒体を有し、前記第２の段階は、２時間で開始して、２％ドデシル硫酸ナトリウム（Ｓ
ＤＳ）を含有する２５０ｍｌの０．２Ｍ三リン酸ナトリウムを前記溶出媒体に添加してｐ
Ｈを６．８に調整する、請求項１９～１０１のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項103】

前記溶出試験は、水にリン酸二水素カリウムおよび水酸化ナトリウムを溶解して調製し
た０．０５ＭのｐＨ７．５のリン酸緩衝液１０００ｍｌからなる溶出媒体からなる、請求
項１９～１０１のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項104】

消化管の状態を治療するのに使用される、請求項１～１０３のいずれかに記載の医薬製
剤。

【請求項105】

前記消化管の状態は、炎症性腸疾患、過敏性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリ
アック病、移植片対宿主病、消化管移植片対宿主病、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、回腸
炎、消化性潰瘍、カーリング潰瘍、虫垂炎、大腸炎、偽膜性大腸炎、憩室症、憩室炎、子
宮内膜症、結腸直腸癌、および腺癌から選択される、請求項１０５に記載の医薬製剤。

【請求項106】

小腸の状態、例えば、セリアック病、ＧＶＨＤ、またはクローン病を治療するのに使用
される、請求項５～９のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項107】

医薬製剤を作製する方法であって、
ＨＰＭＣを含むコーティングでコアをコーティングする工程を含み、前記コーティング
による重量増加は、前記医薬製剤の０．５～２０重量％である、
前記方法。

【請求項108】

前記コアを製造することをさらに含み、前記コアを製造することは、
非水相を水相と混合して固体コロイドを形成する工程と、水相または非水相の少なくと
も一方は、薬学的有効成分を含み、
（ａ）非水相は、界面活性剤を含み、
（ｂ）水相は、ヒドロゲル形成ポリマーを含み、
その後、エマルションを固化させる工程と、
を含む、
請求項１０７に記載の方法。

【請求項109】

請求項１～１０３のいずれかに記載の医薬製剤を作製するための請求項１０７または請
求項１０８に記載の方法。

【請求項110】

コア、第１のコーティング、および前記第１のコーティングの外側の第２のコーティン
グを含む多様な固体単位剤形を２バッチ以上製造する方法であって、前記コアは、有効成
分およびヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記第１のコーティングは、水溶
性セルロースエーテルを含み又はであり、前記第２のコーティングは、遅延放出ポリマー
を含み又はであり、さらに、前記第１のコーティングは、前記２バッチ以上のそれぞれに
時間に対する有効成分の放出％の計画をもたらす量で存在し、前記計画のどの時点でも放
出％の差は５単位未満であり、前記方法は、前記コアのバッチを形成し、０．５～２０％
のコーティングによる重量増加をもたらす量の前記第１のコーティングで前記コアをコー
ティングし、前記第２のコーティングで前記コアをコーティングして、前記１バッチ以上
を提供する、前記方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、薬学的有効成分およびコーティングを含む製剤に関する。また、本発明は、
消化管の障害の治療および予防における前記製剤の使用に関する。また、前記製剤を調合
する方法が開示される。

【背景技術】

【0002】

薬学的有効成分を患者への投与に適した形態に製することは、科学の先進領域である。
また、それは、薬の効果にとって重要な考慮すべき事項である。薬その他の有効成分の製
剤方法には多くの例がある。これらの製剤の目的はさまざまであり、体内吸収を増加させ
ることから、新たな投与経路を可能にすること、バイオアベイラビリティを向上させるこ
と、有効成分の代謝を減少させること、または望ましくない投与経路を回避することに及
びうる。

【0003】

特許文献１は、少なくとも結腸においてシクロスポリンを放出する修正放出特性を有す
る経口シクロスポリン小カプセル組成物を開示する。特許文献２は、油滴が分散している
水溶性ポリマーマトリックスを含み、修飾放出コーティングを含む組成物を開示する。ま
た、開示された組成物は、有効成分を含有する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】ＷＯ２００８／１２２９６５

【特許文献2】ＷＯ２０１０／１３３６０９

【特許文献3】米国特許第４，５０２，８８８号

【特許文献4】米国特許第４，１２３，４０３号

【特許文献5】米国特許第３，８４５，７７０号

【特許文献6】米国特許第３，９１６，８９９号

【特許文献7】米国特許第３，５３６，８０９号

【特許文献8】米国特許第３，５９８，１２３号

【特許文献9】米国特許第４，００８，７１９号

【特許文献10】米国特許第５，６７４，５３３号

【特許文献11】米国特許第５，０５９，５９５号

【特許文献12】米国特許第５，５９１，７６７号

【特許文献13】米国特許第５，１２０，５４８号

【特許文献14】米国特許第５，０７３，５４３号

【特許文献15】米国特許第５，６３９，４７６号

【特許文献16】米国特許第５，３５４，５５６号

【特許文献17】米国特許第５，７３３，５６６号

【特許文献18】米国特許出願公開第２００５／０２２０８７８号

【特許文献19】米国特許出願公開第２００６／００２９６６０号

【特許文献20】米国特許第４，６５９，７００号

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】"Chemistry and Application Properties of Polymethacrylate Coating Systems," in Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, ed. James McGinity, Marcel Dekker Inc., New York, pg 109-114

【非特許文献2】Kumar Majeti N.V. Ravi in Reactive and Functional Polymers, 46, 1, 2000

【非特許文献3】Paul et al. in ST.P. Pharma Science, 10, 5, 2000

【非特許文献4】Development of a Self Micro-Emulsifying Tablet of Cyclosporine- A by the Liquisolid Compact Technique, Zhao et al (International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 2011, Vol. 2(9), 2299-2308)

【非特許文献5】USP General Test <786> Method I (USP 24－NF 18, (U.S. Pharmacopeial Convention, Rockville, MD, 2000), pp. 1965-1967).

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

驚いたことに、水溶性セルロースエーテルである又は含むコーティングを有する医薬製
剤は、コーティングを有しない製剤と比較して、本製剤からの有効成分の総放出量が多い
こと、および／または、有効成分の放出率が高いこと、が分かった。この膜（coat）は、
第１のコーティングを構成する。また、第１のコーティングは、サブコート（subcoat）
とも呼ばれうる。有効成分の放出量および／または放出率の増大は、コーティングを有し
ない同じ製剤と比較して、新しいインビトロ放出プロファイル（およびその結果として新
しい生体内薬物動態プロファイル）を有する製剤を提供する。インビトロ溶出試験によっ
て、本発明に係る製剤はインビトロ放出プロファイルのバッチ間変動を減少させることが
分かった。したがって、本製剤は、コーティングがない製剤と比較して、患者間および／
または患者内の変動の減少を示すことが期待される。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本製剤は、本製剤からの有効成分（例えば、シクロスポリンＡ、メサラジン、およびヒ
ドララジン）の放出を制御または調節する第２のコーティングを含みうる。有利には、コ
ーティングは、本製剤からの有効成分（例えば、シクロスポリンＡ、メサラジン、または
ヒドララジン）を遅延放出および／または持続放出させるポリマーコーティングである。
適切なこのようなコーティングは、以下でより詳細に記載されており、放出制御ポリマー
、持続放出ポリマー、腸溶性ポリマー、ｐＨ非依存性ポリマー、ｐＨ依存性ポリマー、お
よび消化管において細菌酵素による分解が起こりやすいポリマー、または、２つ以上のこ
のようなポリマーの組み合わせ、から選択されたコーティングである又は含むコーティン
グを有する。特定の実施形態において、第２のコーティングは、ｐＨ非依存性ポリマー（
例えば、エチルセルロースである又は含むコーティング）である又は含む。さらなる特定
の実施形態において、第２のコーティングは、ｐＨ非依存性ポリマー（例えば、エチルセ
ルロース）および水溶性多糖類（例えば、ペクチンもしくはキトサン）、またはこれらの
組み合わせ（特にペクチン）である又は含む。第１のコーティングおよび第２のコーティ
ングのそれぞれのポリマーは異なる。多くの場合、第２のコーティングは、第１のコーテ
ィングに含まれているポリマーを有しない。例えば、第１のコーティングがヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースを含む（例えば、である）場合、第２のコーティングは、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースを含まない。さらに、第１のコーティングが水溶性エーテ
ルまたはセルロースエーテルのエステルであり又は含み、第２のコーティングの主成分（
複数可）（例えば、５０％を超える）が第１のコーティングの主成分と異なるポリマーで
ある又は含むという状況が考えられる。したがって、第１のコーティングおよび第２のコ
ーティングは、組成物の一部として２つの材料層を適切に提供する。当然のことながら、
第２のコーティングが成分の混合物を含む場合、外側の第２のコーティングの微量成分は
、サブコーティングの材料と同じでありうる。例として、第１のコーティングがＨＰＭＣ
であり又は含み、第２のコーティングがエチルセルロースを含む場合、エチルセルロース
は、任意選択的に、少量（例えば、５０％、４０％、３０％、または２０％未満）の第１
のコーティング材料（この例ではＨＰＭＣ）をさらに含みうる。このような実施形態にお
いて、第１のコーティングおよび第２のコーティングは、異なるものと考えられる。

【0008】

本発明の一実施形態によれば、有効成分は、任意選択的に、シクロスポリンＡ、ヒドラ
ラジン、またはメサラジンであり又は含み、水溶性セルロースエーテルである又は含む前
記コーティングは、第１のコーティングであり、本製剤は、その第１のコーティングの外
側に第２のコーティングをさらに含む。第２のコーティングは、本製剤からの有効成分の
放出を制御または調節するためのコーティング（適切には、ポリマーコーティング）であ
る又は含む。ポリマーコーティングは、本明細書の他の箇所にさらに記載されている通り
のものでありうる。

【0009】

本発明において、第１のコーティングは、適切には、水溶性セルロースエーテルである
又は含む。水溶性セルロースエーテルは、任意のセルロースエーテルまたはその誘導体、
例えば、水溶性である、セルロースエーテルのエステルでありうる。したがって、水溶性
セルロースエーテルは、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキ
シアルキルアルキルセルロース、およびカルボキシアルキルセルロースから選択されうる
。適切には、第１のコーティングは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびに
それらの組み合わせから選択される１種以上の水溶性セルロースエーテルである又は含む
。特定の実施形態において、第１のコーティングは、水溶性のヒドロキシプロピルメチル
セルロースである又は含む。第１のコーティング（サブコート）中に存在する水溶性セル
ロースエーテルおよびそれらの水溶性誘導体（例えば、セルロースエーテルの水溶性エス
テル）は、好適には、第１のコーティングの乾燥重量の少なくとも２０重量％、４０重量
％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、８５重量％、または９０重量％
を形成する。

【0010】

本発明の製剤は、コアと、このコアの外側の第１のコーティング（この第１のコーティ
ングは、上記のおよび本明細書の他の箇所に記載された水溶性セルロースエーテルである
）と、第１のコーティングの外側の第２のコーティングとを含みうる。コアは、ヒドロゲ
ル形成ポリマーマトリックスおよび薬学的有効成分、任意選択的に、疎水性または親水性
の有効成分（例えば、シクロスポリンＡ、ヒドララジン、またはメサラジン）を含む。

【0011】

本発明によれば、コアおよびコーティングを含む医薬製剤が提供される。ここで、コア
は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスおよび薬学的有効成分を含み、コーティングは
、水溶性セルロースエーテルを含み又はであり、コーティングは、コアの０．５～２０重
量％のコーティングによる重量増加に対応する量で存在する。

【0012】

本発明のコーティングは、本製剤からの有効成分の放出を変更する。製剤上のコーティ
ングによって製剤中の有効成分の放出速度が遅くなるという期待がある。これを、追加の
材料で本製剤をコーティングすることによって、本製剤中の有効成分と接触する溶出媒体
に対する追加の障壁が提供されるものとして、合理的に予想する人がいるかもしれない。
この予想される結果とは対照的に、本発明は、驚くべきことに、コーティングを有しない
製剤と比較して、有効成分の放出速度を増加させる水溶性セルロースエーテルを含む又は
であるコーティングを有する製剤を提供する。加えて、本発明のコーティングは、有効成
分を溶液中に維持するという有益な効果を有する一方で、本発明のコーティングを欠いて
いる同等な製剤は、時間が進むにつれて溶液中の有効成分が減少する。理論に縛られるこ
とは望まないが、本コーティングによって溶液からの有効成分の沈殿が妨げられ、その結
果、有効成分が溶液中にたくさん維持されるものと考えられる。

【0013】

本願を通して、有効成分（active ingredient）、有効成分（active）、および薬学的
有効成分（pharmaceutically active ingredient）は、互換的に用いられ、すべて同じ主
題について述べている。
本発明の製剤は、当業者に知られている任意の形態をとりうる。好ましくは、本製剤は
、経口製剤である。本製剤は、単一ミニビーズ（minibead）または複数ミニビーズの形態
でありうる。

【0014】

本製剤は、０．５～１５％、１～１５％、１～１２％、１～１０％、１～８％、１～６
％、１～４％、２～１０％、２～８％、２～６％、２～７％、２～４％、４～８％、４～
７％、４～６％、５～７％、７～２０％、７～１６％、９～２０％、９～１６％、１０～
１５％、および１２～１６％の範囲から選択されるコーティングによる重量増加に対応す
る量で存在するコーティングを含みうる。

【0015】

本発明の製剤は、厚さが１μｍ～１ｍｍのコーティングを含みうる。したがって、上記
指定のコーティングによる重量％の増加は、１μｍ～１ｍｍの厚さに対応しうる。
また、本発明は、コアおよびコーティングを含む医薬製剤であって、コアがヒドロゲル
形成ポリマーマトリックスおよび薬学的有効成分を含み、コーティングが水溶性セルロー
スエーテルを含み又はであり、コーティングの厚さが１μｍ～１ｍｍであるものを提供す
る。

【0016】

コーティングは、１～５００μｍ、１０～２５０μｍ、１０～１００μｍ、１０～５０
μｍ、１０～２０μｍ、５０～１００μｍ、１００～２５０μｍ、１００～５００μｍ、
５０～５００μｍ、５０～２５０μｍ、１００μｍ～１ｍｍ、および５００μｍ～１ｍｍ
の範囲から選択される厚さを有しうる。本段落で開示された厚さを有するコーティングは
、本願における任意のコーティングでありうる。特に、本段落で述べたコーティングは、
水溶性セルロースエーテルのコーティングでありうる。

【0017】

本発明のいかなる医薬製剤も、さらなる、つまり、第２の、コーティングを含みうる。
第２のコーティングは、第１のコーティングの外側にありうる。第２のコーティングは、
遅延放出ポリマーであり又は含みうる。本発明の製剤が第２のコーティングを含む場合、
上述のコーティングは、第１のコーティングと呼ばれうる。また、第２のコーティングに
関する下記のあらゆる開示は、本段落で述べた第２のコーティングにも適用可能である。
どの実施形態および本発明のどの態様においても、第１および第２のコーティングは異な
りうる。

【0018】

したがって、本発明は、コアと、第１のコーティングと、第１のコーティングの外側の
第２のコーティングとを含む医薬製剤であって、コアが薬学的有効成分を含み、第１のコ
ーティングが水溶性セルロースエーテルを含み又はであり、第２のコーティングが遅延放
出ポリマーを含み又はであり、第１のコーティングがコアの０．５～２０重量％のコーテ
ィングによる重量増加に対応する量で存在するものを企図する。コアは、任意選択的に、
ヒドロゲル形成ポリマーをさらに含みうる。

【0019】

加えて、本発明は、コアと、第１のコーティングと、第１のコーティングの外側の第２
のコーティングとを含む医薬製剤であって、コアが薬学的有効成分を含み、第１のコーテ
ィングが水溶性セルロースエーテルを含み又はであり、第２のコーティングが遅延放出ポ
リマーを含み又はであり、第１のコーティングが１μｍ～１ｍｍの厚さを有するものを提
供する。コアは、任意選択的に、ヒドロゲル形成ポリマーをさらに含みうる。

【0020】

本発明に含まれるのは、コアおよびコーティングを含む医薬製剤であって、コアが薬学
的有効成分を含み、コーティングが水溶性セルロースエーテルを含む又はであるものであ
る。コーティングは、水からなる溶出媒体中の薬学的有効成分の溶液中％を測定する溶出
試験の開始から０．５時間で本製剤の薬学的有効成分の溶液中％が本コーティングのない
製剤よりも高くなる量で存在する。溶出試験は、ＵＳＰ＜７１１＞溶出に従って、パドル
速度が７５ｒｐｍ、溶出媒体の温度が３７±０．５℃で操作される装置ＩＩ（パドル装置
）を用いて実施される。あるいは、本製剤の有効成分のより高い溶液中％は、０．５時間
に代えて、溶出試験の開始から２０分、４０分、１時間、または１．５時間で得られうる
。加えて、本製剤の有効成分のより高い溶液中％は、２０分および４０分、０．５時間お
よび１時間、１時間および１．５時間、または、０．５時間、１時間、および１．５時間
から選択される時点で得られうる。本製剤の有効成分の溶液中％は、０～０．５時間、０
～１時間、０～１．５時間、または、０．５～１．５時間に及ぶ期間の１つから選択され
る期間に対して高くなりうる。好ましくは、本発明の製剤の薬学的有効成分の溶液中％は
、溶出試験の開始から１．５時間までの期間の間、本コーティングのない製剤よりも高い
。

【0021】

複数の実施形態において、薬学的有効成分のより高い溶液中％は、０．５時間、ならび
に２０分、４０分、１時間、および１．５時間から選択される時点、ならびにそれらの任
意の組み合わせで得られる。複数の実施形態において、薬学的有効成分のより高い溶液中
％は、溶出試験の開始から１．５時間までの期間の間、得られうる。

【0022】

コーティングを有する本発明の製剤の有効成分の溶液中％は、特定の時点で、０．５時
間で１０以上、１５以上、２０以上、３０以上、４０以上、または４５以上、１時間で１
０以上、１５以上、または２０以上、および／または、１．５時間で３以上、５以上、８
以上、または１０以上、コーティングなしの製剤よりも高くなりうる。本明細書に記載さ
れた溶液中％のより高い値は、単一の時点が指定されたとき、複数の時点が指定されたと
き、または、期間が指定されている場合に、達成されうる。

【0023】

例えば、コーティングを有する本発明の製剤は、０．５時間で１０以上、１時間で１０
以上、および１．５時間で５以上高い溶液中％を生み出しうる。
コーティングが、さらに、コアの１～１５％、１～１２％、２～１５％、２～１２％、
１～９％、２～８％、２～３％、２～５％、５～７％、４～６．５％、６～７％、または
２～７％の重量％の重量増加に対応する量で存在しうることは、本発明の態様内であると
考えられる。好ましくは、コーティングは、１～９％、２～８％、４～６．５％、２～５
％、または２～７％、任意選択的には、４～６．５％、２～５％、または２～７％の重量
増加に対応する量で存在しうる。コアに対するコーティングの重量％増加は、指定された
より高い溶液中％のいかなる値および任意の時点とも組み合わせられうる。

【0024】

例えば、コーティングは、０．５時間で薬学的有効成分の溶液中％が３０、任意選択的
には３５、高くなる量で存在し、かつ、コーティングは、コアの２～７％、任意選択的に
は２～４％の重量％の重量増加に対応する量で存在しうる。あるいは、コーティングは、
０．５時間で薬学的有効成分の溶液中％が４０、任意選択的には４５、高くなる量で存在
し、かつ、コーティングは、コアの４～７％、任意選択的には５～７％の重量％の重量増
加に対応する量で存在しうる。

【0025】

また、本発明は、コアおよびコーティングを含む医薬製剤であって、コアが薬学的有効
成分を含み、コーティングが水溶性セルロースエーテルを含む又はであるものを企図する
。コーティングは、水からなる溶出媒体中の薬学的有効成分の溶液中％を測定する溶出試
験の開始から１時間で薬学的有効成分の溶液中％が６０％を超える量で存在する。溶出試
験は、ＵＳＰ＜７１１＞溶出に従って、パドル速度が７５ｒｐｍ、溶出媒体の温度が３７
±０．５℃で操作される装置ＩＩ（パドル装置）を用いて実施される。あるいは、有効成
分の溶液中％は、６５％、７０％、７５％を超えうる。また、溶液中％は、６０～９０％
、６５～８５％、６８～８３％、６８～７３％、７２～７８％、７５～８５％、または７
７～８３％、６８～７８％、好ましくは６８～８３％の範囲から選択されうる。

【0026】

前段落に開示された溶液中％のいずれかの量と組み合わせてまたは代わりに、コーティ
ングは、溶液中％が、追加的にまたは選択的に、溶出試験の開始から０．５時間で３５％
、３８％、４８％、５０％、６０％、６５％、７０％、または７５％を超える量、および
／または、１．５時間で７５％を超える量で存在しうる。

【0027】

コーティングが、さらに、コアの１～１５％、１～１２％、２～１５％、２～１２％、
１～９％、２～８％、２～３％、２～５％、５～７％、４～６．５％、６～７％、または
２～７％の重量％の重量増加に対応する量で存在しうることは、本発明の態様内であると
考えられる。好ましくは、コーティングは、１～９％、２～８％、４～６．５％、２～５
％、または２～７％、任意選択的には、４～６．５％、２～５％、または２～７％の重量
増加に対応する量で存在しうる。コアに対するコーティングの重量％増加は、指定された
溶液中％のいかなる値および任意の時点とも組み合わせられうる。

【0028】

例えば、コーティングは、１時間で薬学的有効成分の溶液中％が７０％を超える量、任
意選択的には７５％を超える量、または、７０～９０％もしくは７５～８５％の量で存在
し、かつ、コーティングは、コアの２～７％、任意選択的には２～４％または５～６％の
重量％の重量増加に対応する量で存在しうる。あるいは、コーティングは、１時間で薬学
的有効成分の溶液中％が６５％を超える量、任意選択的には６８％を超える量、または、
６５～９０％もしくは６８～７８％の量で存在し、かつ、コーティングは、コアの９～２
０％、任意選択的には９～１６％または１０～１５％の重量％の重量増加に対応する量で
存在しうる。

【0029】

また、本発明によって企図されるのは、コアおよびコーティングを含む医薬製剤であっ
て、コアが薬学的有効成分、任意選択的には疎水性の有効成分を含み、コーティングが水
溶性セルロースエーテルを含む又はであるものである。コーティングは、水からなる溶出
媒体における溶出試験の開始から１２時間で薬学的有効成分の溶液中％が７５％、任意選
択には８０％を超える量で存在する。溶出試験は、ＵＳＰ＜７１１＞溶出に従って、パド
ル速度が７５ｒｐｍ、溶出媒体の温度が３７±０．５℃で操作される装置ＩＩ（パドル装
置）を用いて実施される。１２時間で薬学的有効成分の溶液中％が７５％を超える量で存
在するコーティングに代えてまたは加えて、コーティングは、薬学的有効成分の溶液中％
が、１４時間で７０％を超える（例えば、７５％もしくは８０％を超える）、１６時間で
６０％を超える（例えば、６５％、７０％、もしくは７５％を超える）、１８時間で５０
％を超える（例えば、５５％、６０％、６５％、もしくは７０％を超える）、２０時間で
４０％を超える（例えば、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、もしくは７０％を
超える）、２２時間で４０％を超える（例えば、４５％、５０％、５５％、６０％、６５
％、もしくは７０％を超える）、または、２４時間で３５％を超える（例えば、４０％、
４５％、５０％、５５％、６０％、もしくは６５％）を超える量で存在しうる。一実施形
態において、コーティングは、本段落で指定された時点の１つ以上で、本段落で指定され
た溶液中％を提供する量で存在する。

【0030】

例えば、一実施形態において、溶液中％は、１２時間で７５％を超え、２４時間で３５
％、任意選択的には５０％を超える。あるいは、溶液中％は、１２時間で８０％を超え、
２４時間で５０％を超える。溶液中％は、１２時間で７５％を超え、１４時間で７０％を
超えうる。溶液中％は、１２時間で７５％を超え、１６時間で６０％を超えうる。溶液中
％は、１２時間で７５％を超え、１８時間で５０％を超えうる。溶液中％は、１２時間で
７５％を超え、２０時間で４０％を超えうる。溶液中％は、１２時間で７５％を超え、２
２時間で４０％を超えうる。溶液中％は、１２時間で７５％を超え、１６時間で６０％を
超え、２４時間で３５％を超えうる。溶液中％は、１２時間で７５％を超え、１４時間で
７０％を超え、１６時間で６０％を超え、１８時間で５０％を超え、２０時間で４０％を
超え、２２時間で４０％を超え、２４時間で３５％を超えうる。

【0031】

コーティングが、さらに、コアの７～２０％、８～２０％、９～２０％、８～１７％、
８～１６％、９～１６％、１０～１５％、１２～１７％、８～１２％、または９～１２％
の重量％の重量増加に対応する量で存在しうることは、本発明の態様内であると考えられ
る。好ましくは、コーティングは、９～１６％、１０～１５％、１２～１７％、８～１２
％、または９～１２％、任意選択的には、９～１６％または１０～１５％の重量増加に対
応する量で存在しうる。コアに対するコーティングの重量％増加は、指定された溶液中％
のいかなる値および任意の時点とも組み合わせられうる。

【0032】

例えば、コーティングは、１２時間で薬学的有効成分の溶液中％が７０％を超える量、
任意選択的には７５％または８０％を超える量で存在し、かつ、コーティングは、コアの
９～１６％、１０～１５％、１２～１７％、８～１２％、または９～１２％、任意選択的
には９～１６％または１０～１５％の重量％の重量増加に対応する量で存在しうる。ある
いは、コーティングは、薬学的有効成分の溶液中％が、１２時間で７０％を超える量、任
意選択的には７５％または８０％を超える量、および、１６時間で５０％を超える量、任
意選択的には５０％、５５％、６５％、７０％、または７５％を超える量で存在し、かつ
、コーティングは、コアの９～１６％、１０～１５％、１２～１７％、８～１２％、また
は９～１２％、任意選択的には９～１６％または１０～１５％の重量％の重量増加に対応
する量で存在しうる。さらに、本発明によって、特徴の同様の組み合わせがき考えられる
。

【0033】

また、本発明によって企図されるのは、コアおよびコーティングを含む医薬製剤であっ
て、コアが薬学的有効成分、任意選択的には疎水性の有効成分を含み、コーティングが水
溶性セルロースエーテルを含む又はであるものである。コーティングは、水からなる溶出
媒体における溶出試験の開始から１２時間で本製剤の薬学的有効成分の溶液中％が本コー
ティングのない対応する製剤よりも高くなる量で存在する。溶出試験は、ＵＳＰ＜７１１
溶出に従って、パドル速度が７５ｒｐｍ、溶出媒体の温度が３７±０．５℃で操作される
装置ＩＩ（パドル装置）を用いて実施される。１２時間で薬学的有効成分の溶液中％がよ
り高くなる量で存在するコーティングに代えてまたは加えて、本製剤の薬学的有効成分の
溶液中％がより高くなるのは、溶出試験の開始から１０、１１、１３、１４、１５、１６
、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４時間、または、これらの１つ以上の
組み合わせでありうる。

【0034】

疎水性の有効成分は、ほとんど水に溶けない任意の有効成分である。有効成分は、ある
程度水への溶解度を有しうる。したがって、疎水性の有効成分は、水とは対照的に、非水
相に容易に溶けやすいものである。加えて、疎水性の有効成分は、生物薬剤学分類システ
ム（Biopharmaceutics Classification System）のクラスＩＩまたはクラスＩＶに含まれ
る有効成分でありうる。これらのクラスは、それぞれ、透過性が高く溶解度が低い薬物お
よび透過性が低く溶解度も低い薬物を包含する。本発明の化合物（例えば、活性実体や機
能性成分など）の溶媒（例えば、水）中の溶解度は、次の表１のように定義しうる。溶解
度は２５℃で測定され、部は重量による。

【0035】

【表A】

【0036】

複数の実施形態において、コーティングは、本製剤の薬学的有効成分の溶液中％が、本
コーティングのない対応する製剤に対して、以下の組み合わせ、つまり、１２時間と１０
時間、１２時間と１４時間、１２時間と１４時間と１６時間、１２時間と１４時間と１６
時間と１８時間、および１２時間と１４時間と１６時間と１８時間と２０時間、から選択
される時点で高くなる量で存在する。

【0037】

複数の実施形態において、コーティングは、本製剤の薬学的有効成分の溶液中％が、本
コーティングのない対応する製剤に対して、８～１６時間、１０～１６時間、１０～１８
時間、１０～２４時間、１２～１８時間、１２～２２時間、１２～２４時間、４～２４時
間、および０～２４時間、好ましくは１２～２４時間に及ぶ期間の１つから選択される期
間の間、高くなる量で存在する。

【0038】

加えて、本コーティングを有する製剤に対する溶液中％は、本コーティングなしの対応
する製剤に対して、特定の時点で、１２時間で５または１０、１４時間で５、１０、また
は１５、１６時間で５、１０、１５、２０、または２５、１８時間で５、１０、１５、２
０、２５、または３０、２０時間で５、１０、１５、２０、２５、３０、または３５、２
２時間で５、１０、１５、２０、２５、３０、または３５、および／または、２４時間で
５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、または４０を超えて、高くなりうる。本明細
書に記載された溶液中％のより高い値は、単一の時点が指定されたとき、複数の時点が指
定されたとき、または、期間が指定された場合に、達成されうる。

【0039】

例えば、本コーティングを有する製剤に対する溶液中％は、本コーティングのない対応
する製剤に対して、１２時間で５（任意選択的に１０）、または、１２時間で５（任意選
択的に１０）および１４時間で１０（任意選択的に１５）、または、１２時間で５（任意
選択的に１０）、１４時間で１０（任意選択的に１５）、１６時間で１５（任意選択的に
２０）、または、１２時間で５（任意選択的に１０）、１４時間で１０（任意選択的に１
５）、１６時間で１５（任意選択的に２０）、および１８時間で２０（任意選択的に２５
）、または、１２時間で５（任意選択的に１０）、１４時間で１０（任意選択的に１５）
、１６時間で１５（任意選択的に２０）、１８時間で２０（任意選択的に２５）、および
２０時間で２５（任意選択的に３０）、または、１２時間で５（任意選択的に１０）、１
４時間で１０（任意選択的に１５）、１６時間で１５（任意選択的に２０）、１８時間で
２０（任意選択的に２５）、２０時間で２５（任意選択的に３０）、および２２時間で２
０（任意選択的に２５）、または、１２時間で５（任意選択的に１０）、１４時間で１０
（任意選択的に１５）、１６時間で１５（任意選択的に２０）、１８時間で２０（任意選
択的に２５）、２０時間で２５（任意選択的に３０）、２２時間で２０（任意選択的に２
５）、および２４時間で２０（任意選択的に３０）を超えて、高くなりうる。例として、
本発明の製剤によって達成される溶液中％は、１２時間で５０％でありうるが、本コーテ
ィングのない対応する製剤によって達成される溶液中％は、１２時間で４０％でありうる
。この場合、本コーティングを有する製剤の溶液中％は、本コーティングのない製剤より
も１０だけ高い。

【0040】

コーティングが、さらに、コアの５～２０％、７～２０％、８～２０％、９～２０％、
８～１７％、８～１６％、５～１６％、９～１６％、１０～１５％、１２～１７％、８～
１２％、または９～１２％の重量％の重量増加に対応する量で存在しうることは、本発明
の態様内であると考えられる。好ましくは、コーティングは、９～１６％、１０～１５％
、１２～１７％、８～１２％、または９～１２％、任意選択的には、９～１６％または１
０～１５％の重量増加に対応する量で存在しうる。コアに対するコーティングの重量％増
加は、指定された溶液中％のいかなる値および任意の時点とも組み合わせられうる。

【0041】

例えば、コーティングは、１２時間で薬学的有効成分の溶液中％が５、任意選択的には
１０、高くなる（つまり、本コーティングのない対応する製剤によって達成される溶液中
％よりも高い溶液中％）量で存在し、かつ、コーティングは、コアの９～１６％、１０～
１５％、１２～１７％、８～１２％、または９～１２％、任意選択的には９～１６％また
は１０～１５％の重量％の重量増加に対応する量で存在しうる。あるいは、コーティング
は、薬学的有効成分の溶液中％が、１２時間で５、任意選択的には１０、および、１２時
間で５、任意選択的には１０、１５、２０、または２５、高くなる量で存在し、かつ、コ
ーティングは、コアの９～１６％、１０～１５％、１２～１７％、８～１２％、または９
～１２％、任意選択的には９～１６％または１０～１５％の重量％の重量増加に対応する
量で存在しうる。

【0042】

本発明は、コアおよびコーティングを含む医薬製剤であって、コアが薬学的有効成分を
含み、コーティングが水溶性セルロースエーテルを含む又はであるものを企図する。コー
ティングは、水からなる溶出媒体における溶出試験の開始から１０～１６時間の期間で薬
学的有効成分の溶液中％が（本コーティングのない対応する製剤と比較して）１５以下減
少する量で存在する。溶出試験は、ＵＳＰ＜７１１＞溶出に従って、パドル速度が７５ｒ
ｐｍ、溶出媒体の温度が３７±０．５℃で操作される装置ＩＩ（パドル装置）を用いて実
施される。

【0043】

あるいは、上記期間は、８～１６時間、６～１６時間、４～１６時間、８～１４時間、
６～１４時間、４～１４時間、および、８～１８時間、６～１８時間、または４～１６時
間の期間から選択されうる。溶液中％の減少は、１０以下、８以下、５以下、または３以
下でありうる。溶液中％の減少は、指定された任意の時点で、１５以下、１０以下、また
は５以下から選択される任意の量でありうる。

【0044】

例えば、溶液中％の減少は、８～１６時間の間、１０以下でありうる。溶液中％の減少
は、４～１８時間の間、１５以下でありうる。溶液中％の減少は、４～１８時間の間、１
０以下でありうる。溶液中％の減少は、４～１８時間の間、８以下でありうる。溶液中％
の減少は、４～１６時間の間、１０以下でありうる。溶液中％の減少は、４～１６時間の
間、８以下でありうる。溶液中％の減少は、６～１２時間の間、３以下でありうる。溶液
中％の減少は、６～１６時間の間、１５以下でありうる。溶液中％の減少は、６～１６時
間の間、１０以下でありうる。溶液中％の減少は、６～１６時間の間、５以下でありうる
。

【0045】

コーティングが、さらに、コアの５～２０％、７～２０％、８～２０％、９～２０％、
８～１７％、８～１６％、９～１６％、５～１６％、１０～１５％、１２～１７％、８～
１２％、または９～１２％の重量％の重量増加に対応する量で存在しうることは、本発明
の態様内であると考えられる。好ましくは、コーティングは、９～１６％、１０～１５％
、１２～１７％、８～１２％、または９～１２％、任意選択的には、９～１６％または１
０～１５％の重量増加に対応する量で存在しうる。コアに対するコーティングの重量％増
加は、指定された溶液中％のいかなる値および任意の時点とも組み合わせられうる。

【0046】

本願の開示を通して、溶液中％のあらゆる変化、例えば、溶液中％がある値だけ高いと
言われたり、溶液中％がある値だけ減少したりした場合、その変化の値は数字として与え
られている。この数字は、溶液中％が変化した絶対量を表す。例えば、本コーティングを
有する本発明の製剤の有効成分の溶液中％が本コーティングのない製剤よりも１０を超え
て高いと言われる場合、本コーティングのない製剤の溶液中％が５０％のとき、本発明の
製剤の溶液中％が６０％を超えることを意味する。

【0047】

また、本発明によって企図されるのは、コア、第１のコーティング、およびこの第１の
コーティングの外側の第２のコーティングを含む医薬製剤であって、コアが薬学的有効成
分を含み、第１のコーティングが水溶性セルロースエーテルを含み又はであり、さらに、
第２のコーティングが遅延放出ポリマーを含む又はであるものである。第１のコーティン
グは、溶出試験の開始から１２時間で本医薬製剤の薬学的有効成分の放出％がこの第１の
コーティングのない対応する医薬製剤よりも高くなる量で存在する。

【0048】

特に断りのない限り、本発明のどの態様の溶出試験に使用される溶出媒体も、本製剤が
使用されるインビボ（in-vivo）媒体を代表する溶出媒体でありうる。具体的には、第１
のコーティングおよび第２のコーティングが存在する本発明の態様。このような実施形態
において、溶出試験は、消化管に相当する当業者に公知の任意の溶出試験でありうる。好
ましくは、溶出試験は、ＵＳＰ＜７１１＞溶出に従って、パドル速度が７５ｒｐｍ、関連
溶出媒体の温度が３７℃で操作される装置ＩＩ（パドル装置）を用いて実施される。

【0049】

本発明の実施形態において、溶出試験は、２段階の溶出試験でありうる。この２段階の
溶出試験は、本製剤を入れる７５０ｍｌの０．１ＮのＨＣｌの溶出媒体を有する第１段階
と、その溶出媒体に、２％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含有する２５０ｍｌの０
．２Ｍ三リン酸ナトリウムが添加されて、ｐＨが６．８に調整される、２時間で始まる第
２段階とからなりうる。この溶解試験は、本製剤からの疎水性有効成分（例えば、シクロ
スポリン）の放出を測定するのに特に適切でありうる。

【0050】

他の実施形態において、溶出試験は、水にリン酸二水素カリウムと水酸化ナトリウムを
溶解して作成した１０００ｍｌの０．０５Ｍ、ｐＨ７．５のリン酸緩衝液からなる溶出媒
体からなりうる。この溶解試験は、本製剤からの親水性有効成分（例えば、ヒドララジン
およびメサラミン）の放出を測定するのに特に適切でありうる。特に、その溶解試験は、
以下に記載された溶出試験でありうる。すなわち、水に６．８ｇのリン酸二水素カリウム
と１ｇの水酸化ナトリウムを溶解して作成した０．０５Ｍ、ｐＨ７．５のリン酸緩衝液を
使用して１０００ｍＬの溶液を作り、１０Ｎの水酸化ナトリウムで７．５±０．０５のｐ
Ｈに調整する。そして、９００ｍＬを、パドル速度が７５ｒｐｍ、溶出媒体の温度が３７
±０．５℃のＵＳＰ装置２に使用する。

【0051】

特に、２段階の溶出試験は、ＵＳＰ＜７１１＞溶出に従って、パドル速度が７５ｒｐｍ
、溶出媒体の温度が３７±０．５℃で操作される装置ＩＩ（パドル装置）を用いて実施さ
れた。試験の第１段階において、溶出媒体は、胃環境をシミュレートする７５０ｍｌの０
．１ＮのＨＣｌである。試験の開始時（ｔ＝０）に試料を溶出媒体に入れる。２時間で溶
出試験の第２段階が始まる。第２段階では、２％のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を
含有する２５０ｍｌの０．２Ｍの三リン酸ナトリウムを溶出媒体に添加し、必要に応じて
２ＮのＮａＯＨまたは２ＮのＨＣｌを用いてｐＨを６．８±０．０５に調整する。

【0052】

第１のコーティングおよび第２のコーティングを含む製剤のいずれにおいても、第１の
コーティングは、溶出試験の開始から３時間後の任意の時点で薬学的有効成分の放出％が
より高くなる量で存在しうる。例えば、そのより高い放出％は、３時間、４時間、５時間
、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時
間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時
間、２３時間、または２４時間後でありうる。より高い放出％は、１つ以上の時点、好ま
しくは１つ以上の連続した時点でありうる。

【0053】

例えば、より高い放出％は、３時間および４時間後、３時間、４時間、および５時間後
、３時間、４時間、５時間、１１時間、１２時間、および１３時間後、１１時間、１２時
間、および１３時間後、または、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、２０時間、
２１時間、２２時間、および２４時間後でありうる。
より高い放出％は、１１～１２時間、１１～１３時間、１２～１３時間、１１～１４時
間、１０～１４時間、１８～２２時間、２０～２４時間、４～８時間、３～８時間、３～
１２時間、３～６時間、８～１４時間、８～１８時間、８～２２時間、６～２２時間、８
～２４時間、４～１４時間、４～１８時間、４～２２時間、４～２４時間、３～２０時間
、３～２２時間、または３～２４時間の期間の１つまたは組み合わせから選択される期間
の間でありうる。

【0054】

より高い放出％は、１６時間、１７時間、および１８時間後、または、１４時間、１５
時間、１６時間、１７時間、および１８時間後でありうる。より高い放出％は、１８～２
２時間または２０～２４時間の期間の間でありうる。任意選択的に、溶出媒体は、脱イオ
ン水である。

【0055】

加えて、本コーティングを有する製剤に対する溶液中％は、本コーティングなしの対応
する製剤に対して、特定の時点で、１２時間で５、１０、１５、２０、または２５、１４
時間で５、１０、１５、または２０、１６時間で５、１０、１５、または２０、１８時間
で５、１０、１５、または２０、２０時間で５、１０、または１５、２２時間で５または
１０、２４時間で５または１０、１０時間で５、１０、１５、２０、または２５、８時間
で５、１０、１５、または２０、６時間で５、１０、１５、または２０、４時間で５また
は１０を超えて、高くなりうる。本明細書に記載された溶液中％のより高い値は、単一の
時点が指定されたとき、複数の時点が指定されたとき、または、期間が指定された場合に
、達成されうる。

【0056】

例えば、本コーティングを有する製剤に対する溶液中％は、本コーティングのない対応
する製剤に対して、１２時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、ま
たは、１２時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）および１４時間で
５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、または、１０時間で５（任意選択的に１
０、１５、２０、もしくは２５）および１２時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、
もしくは２５）、または、８時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、１０
時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、および１２時間で５（任意
選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、または、６時間で５（任意選択的に１０、
１５、もしくは２０）、８時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）もしくは
１０時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、および１２時間で５（
任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、または、１２時間で５（任意選択的に
１０、１５、２０、もしくは２５）、１４時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは
２０）、および１６時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、または、１０
時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、１２時間で５（任意選択的
に１０、１５、２０、もしくは２５）、および１４時間で５（任意選択的に１０、１５、
もしくは２０）、または、１０時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５
）、１２時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、１４時間で５（任
意選択的に１０、１５、もしくは２０）、および１６時間で５（任意選択的に１０、１５
、もしくは２０）、または、１２時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２
５）、１４時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、１６時間で５（任意選
択的に１０、１５、もしくは２０）、および１８時間で５（任意選択的に１０、１５、も
しくは２０）、または、１０時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）
、１２時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、１４時間で５（任意
選択的に１０、１５、もしくは２０）、１６時間で５（任意選択的に１０、１５、もしく
は２０）、および１８時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、または、８
時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、１０時間で５（任意選択的に１０
、１５、２０、もしくは２５）、１２時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしく
は２５）、１４時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、１６時間で５（任
意選択的に１０、１５、もしくは２０）、および１８時間で５（任意選択的に１０、１５
、もしくは２０）、または、６時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、８
時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、１０時間で５（任意選択的に１０
、１５、２０、もしくは２５）、１２時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしく
は２５）、１４時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、１６時間で５（任
意選択的に１０、１５、もしくは２０）、および１８時間で５（任意選択的に１０、１５
、もしくは２０）、または、１２時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２
５）、１４時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、１６時間で５（任意選
択的に１０、１５、もしくは２０）、１８時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは
２０）、および２０時間で５（任意選択的に１０もしくは１５）、または、１０時間で５
（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、１２時間で５（任意選択的に１０、
１５、２０、もしくは２５）、１４時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）
、１６時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、１８時間で５（任意選択的
に１０、１５、もしくは２０）、および２０時間で５（任意選択的に１０もしくは１５）
、または、８時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、１０時間で５（任意
選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、１２時間で５（任意選択的に１０、１５、
２０、もしくは２５）、１４時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、１６
時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、１８時間で５（任意選択的に１０
、１５、もしくは２０）、および２０時間で５（任意選択的に１０もしくは１５）、また
は、６時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、８時間で５（任意選択的に
１０、１５、もしくは２０）、１０時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは
２５）、１２時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、１４時間で５
（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、１６時間で５（任意選択的に１０、１５、
もしくは２０）、１８時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、および２０
時間で５（任意選択的に１０もしくは１５）、または、１２時間で５（任意選択的に１０
、１５、２０、もしくは２５）、１４時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０
）、１６時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、１８時間で５（任意選択
的に１０、１５、もしくは２０）、２０時間で５（任意選択的に１０もしくは１５）、お
よび２２時間で５（任意選択的に１０もしくは１５）、または、１２時間で５（任意選択
的に１０、１５、２０、もしくは２５）、１４時間で５（任意選択的に１０、１５、もし
くは２０）、１６時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、１８時間で５（
任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、２０時間で５（任意選択的に１０もしくは１
５）、２２時間で５（任意選択的に１０）、および２４時間で５（任意選択的に１０）、
または、１２時間で５（任意選択的に１０）、１４時間で１０（任意選択的に１５）、１
６時間で１５（任意選択的に２０）、１８時間で２０（任意選択的に２５）、２０時間で
２５（任意選択的に３０）、および２２時間で２０（任意選択的に２５）、または、１２
時間で５（任意選択的に１０）、１４時間で１０（任意選択的に１５）、１６時間で１５
（任意選択的に２０）、１８時間で２０（任意選択的に２５）、２０時間で２５（任意選
択的に３０）、２２時間で２０（任意選択的に２５）、および２４時間で２０（任意選択
的に３０）を超えて、高くなりうる。

【0057】

また、本発明は、コア、第１のコーティング、およびこの第１のコーティングの外側の
第２のコーティングを含む医薬製剤であって、コアが薬学的有効成分を含み、第１のコー
ティングが水溶性セルロースエーテルを含み又はであり、さらに、第２のコーティングが
遅延放出ポリマーを含む又はであるものを企図する。第１のコーティングは、溶出試験の
開始から１２時間で薬学的有効成分の放出％が５０％を超える、任意選択的には５５％お
よび６０％を超える（例えば、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、または９０％
を超える）量で存在する。

【0058】

第１のコーティングは、１２時間で薬学的有効成分の放出％が、７０～９５％、７５～
９５％、７０～９０％、７５～９０％、７０～８５％、７０～８０％、または７５～８５
％、好ましくは、７５～９５％、８０～９５％、または８５～９５％となる量で存在しう
る。

【0059】

第１のコーティングは、１２時間で薬学的有効成分の放出％が５５％～８０％となる量
で存在しうる。

【0060】

第１のコーティングは、さらに、溶出試験の開始から６時間または４時間で薬学的有効
成分の放出％が４０％を超える（任意選択的には４５％を超えるまたは５０％を超える）
量で存在しうる。薬学的有効成分の％放出は、溶出試験の開始から６時間または４時間で
４０～６５％（任意選択的には４５～６５％）の量でありうる。任意選択的に、第１のコ
ーティングは、１～２０％の重量増加で存在し、第２のコーティングは、４～２５％、任
意選択的には４～１５％、４～１２％、１５～２５％、４～６％、または８～１３％の重
量増加で存在しうる。放出％が４時間で２０％以上（任意選択的に４５％以上）である場
合、好ましくは、第２のコーティングは、少なくとも４％、好ましくは２５％以下、任意
選択的には４～６％の重量増加で存在する。放出％が６時間で４０％以上（任意選択的に
４５％以上）である場合、好ましくは、第２のコーティングは、少なくとも４％、好まし
くは２５％以下、任意選択的には８～１３％の重量増加で存在する。

【0061】

第１のコーティングは、さらにまたは代替的に、溶出試験の開始から４時間で薬学的有
効成分の放出％が１５％を超える（例えば、２０％、２５％、２８％、または３０％を超
える）量、任意選択的には２５～４０％または２５～３５％の量で存在しうる。任意選択
的に、第１のコーティングは、１～２０％の重量増加で存在し、第２のコーティングは、
４～１５％、任意選択的には４～６％または８～１３％の重量増加で存在しうる。

【0062】

第１のコーティングは、６時間で薬学的有効成分の放出％が２５％を超える量、任意選
択的には２５～４０％または２５～３５％の量で存在しうる。任意選択的に、第１のコー
ティングは、１～２０％の重量増加で存在し、第２のコーティングは、４～１５％、任意
選択的には４～６％または８～１３％の重量増加で存在しうる。有効成分の放出％が６時
間で２５％を超える、任意選択的には２５～４０％または２５～３５％である場合、その
有効成分は、任意選択的に分散相中に懸濁している親水性の有効成分（例えば、メサラミ
ン）でありうる。分散相は、以下に、より詳細に述べられる。

【0063】

複数の実施形態において、１２時間後の放出％は、８０％を超えうる。第１のコーティ
ングは、１～２０％の重量増加で存在し、第２のコーティングは、４～１５％、任意選択
的には４～６％または８～１３％の重量増加で存在しうる。

【0064】

複数の実施形態において、有効成分は、疎水性の有効成分、例えば、シクロスポリンＡ
である。複数の実施形態において、有効成分は、疎水性の有効成分、例えば、シクロスポ
リンＡであり、放出％は、１２時間で７０％（任意選択的には７５％または８０％）を超
える。任意選択的に、第１のコーティングは、コアの０．５～２０重量％（任意選択的に
は１～１６重量％、４～１６重量％、４～１２重量％、または３～６重量％）のコーティ
ングによる重量増加に対応する量で存在しえ、および／または、第２のコーティングは、
２～２０重量％（任意選択的には４～２０重量％、４～１５重量％、８～１８重量％、ま
たは８～１２重量％）の第２のコーティングによる重量増加に対応する量で存在する。

【0065】

第１のコーティングは、１２時間で薬学的有効成分の放出％が５５％～８０％となり、
６時間で薬学的有効成分の放出％が２５％～４０％となり、４時間で薬学的有効成分の放
出％が１５％を超える量で存在しうる。

【0066】

本発明の任意の態様および任意の実施形態において、コアは、ヒドロゲル形成ポリマー
マトリックスを含みうる。ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、後述の通りでありう
る。

【0067】

本発明の任意の態様または実施形態の医薬製剤のコアは、固体コロイドの形態でありう
る。本コロイドは、連続相および分散相を含む。コアの形成に使用されうる適切な連続相
および分散相は、以下に本発明の詳細な説明でより詳細に定義される。連続相は、ヒドロ
ゲル形成ポリマーマトリックスを含み又はでありうる。したがって、連続相がヒドロゲル
形成ポリマーマトリックスである場合、本発明の製剤は、分散相を含む固形単位のヒドロ
ゲル形成ポリマーの形態をとりうる。分散相は、連続相、つまりヒドロゲル形成ポリマー
マトリックス中に分散された液滴でありうる。分散相は、疎水ｉ）性相を含み又はであり
うる。

【0068】

固体コロイドコアの連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスである又は含む。
複数の実施形態において、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、親水コロイド、非親
水コロイドのガムまたはキトサンである又は含む。特定の一実施形態において、ヒドロゲ
ル形成ポリマーマトリックスは、ゼラチン、寒天、ポリエチレングリコール、デンプン、
カゼイン、キトサン、大豆蛋白質、ベニバナタンパク質、アルギン酸塩、ジェランガム、
カラギーナン、キサンタンガム、フタル化ゼラチン、コハク化ゼラチン、フタル酸酢酸セ
ルロース、含油樹脂、ポリ酢酸ビニル、アクリル酸もしくはメタクリル酸エステルの重合
物、ポリビニルアセテートフタレート、および上記全ての任意の誘導体、または、上記ポ
リマーの２種類以上の混合物である又は含む。さらなる一実施形態において、ヒドロゲル
形成ポリマーマトリックスは、カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチンから選択
される親水コロイドまたはその組み合わせ、任意選択的には、ゼラチンおよび寒天から選
択される親水コロイドまたはその組み合わせである又は含む。特に、ヒドロゲル形成ポリ
マーマトリックスのポリマーは、ゼラチンである又は含む。一実施形態において、ヒドロ
ゲル形成ポリマーは、セルロースもセルロース誘導体も含まない、例えば、セルロースエ
ーテルを含まない。

【0069】

本発明の本態様において、コアは、固体コロイドの形態でありうる。本コロイドは、連
続相および分散相を含み、薬学的有効成分は、溶液中に存在しまたは分散相中に懸濁して
うる。例えば、有効成分は、分散相中の溶液中疎水性有効成分、または、分散相中に懸濁
している親水性有効成分でありうる。

【0070】

本発明の本態様の実施形態において、有効成分は、疎水性の有効成分、例えば、シクロ
スポリンでありうる。また、有効成分は、分散相中の溶液中に存在しうる。第１のコーテ
ィングは、０．５～２０％の重量増加で存在し、第２のコーティングは、８～１２％の重
量増加で存在しうる。また、第１のコーティングは、放出％が８０％以上になる量で存在
する。任意選択的に、水溶性セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スでありうる。

【0071】

さらなる態様において、本発明は、コア、第１のコーティング、およびこの第１のコー
ティングの外側の第２のコーティングを含む医薬製剤であって、コアが薬学的有効成分を
含み、第１のコーティングが水溶性セルロースエーテルを含み又はであり、さらに、第２
のコーティングが遅延放出ポリマーを含む又はであるものを企図する。第１のコーティン
グは、溶出試験の開始から６時間で薬学的有効成分の放出％が７０％を超える（例えば、
７５％または８０％を超える）量で存在する。溶出試験は、上記の通りである。

【0072】

複数の実施形態において、第１のコーティングは、６時間で薬学的有効成分の放出％が
７５～９５％または８０～９０％となる量で存在する。
第２のコーティングは、２～２０％、５～１５％、８～１２％、２～８％、３～７％、
または４～６％の重量増加となる量で存在しうる。
有効成分は、疎水性の有効成分、例えば、シクロスポリンＡでありうる。有効成分は、
分散相中の溶液中にありうる。

【0073】

また、本発明は、コア、第１のコーティング、およびこの第１のコーティングの外側の
第２のコーティングを含む医薬製剤であって、コアが薬学的有効成分、任意選択的には親
水性の有効成分を含み、第１のコーティングが水溶性セルロースエーテルを含み又はであ
り、さらに、第２のコーティングが遅延放出ポリマーを含む又はであるものを企図する。
第１のコーティングは、溶出試験の開始から１２時間で薬学的有効成分の放出％が３０％
を超える（例えば、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％を超える）
量で存在する。溶出試験は、上記の通りである。

【0074】

第１のコーティングは、１２時間で有効成分の３０～８０％、任意選択的には３０～７
０％、３５～７０％、４０～７０％、４０～５０％、または６０～７０％、の放出を許容
する量で存在しうる。

【0075】

第１のコーティングは、１～２０％、４～７％、５～７％、４～１５％、４～１２％、
および８～１２％の範囲から選択される重量増加で存在しうる。第２のコーティングは、
８～１２％の範囲から選択される重量増加で存在しうる。

【0076】

有効成分は、連続相および分散相を含む固体コロイドの形態である本製剤の連続相中の
溶液中にありうる。有効成分は、連続相中の溶液中にある親水性の有効成分（例えば、メ
サラジンまたはヒドララジン）でありうる。複数の実施形態において、有効成分は、連続
相中の溶液中の親水性有効成分であり、第１のコーティングは、放出％が３５～５０％、
重量増加が４～７％となる量で存在し、第２のコーティングは、８～１２％の重量増加で
存在する。他の実施形態において、有効成分は、連続相中の溶液中の親水性有効成分であ
り、第１のコーティングは、放出％が５５～７５％、重量増加が８～１２％となる量で存
在し、第２のコーティングは、８～１２％の重量増加で存在する。

【0077】

当然のことながら、上記各実施形態を１つ以上の上記他の実施形態と組み合わせて、例
えば、時点や期間、溶液中％、放出％、溶液中％の増加量、放出％の増加量などに対する
１つ以上の実施形態の組み合わせによって定義される本発明のさらなる実施形態を提供し
うる。

【0078】

第１のコーティングは、コアと接触しうる。第２のコーティングは、第１のコーティン
グ上にありうる。複数の実施形態において、第１のコーティングは、コアと接触し、第２
のコーティングは、第１のコーティング上にある。

【0079】

第２のコーティングは、遅延放出ポリマーであり又は含みうる。遅延放出ポリマーは、
腸溶性ポリマー、ｐＨ非依存性ポリマー、ｐＨ依存性ポリマー、および消化管において細
菌酵素による分解が起こりやすいポリマー、または、２つ以上のそのようなポリマーの組
み合わせ、から選択されうる。したがって、第２のコーティングは、上記遅延放出ポリマ
ーのいかなるものでもありうる、つまり、いずれも、下記の遅延放出ポリマーに関して述
べた特徴であり又は有しうる。

【0080】

複数の実施形態において、遅延放出ポリマーは、ｐＨが６．５よりも高い水媒体中で水
溶性または透水性でありうる。遅延放出ポリマーは、ｐＨ非依存性ポリマー、例えば、エ
チルセルロース、であり又は含みうる。

【0081】

本発明の任意の態様および任意の実施形態において、水溶性セルロースエーテルは、メ
チルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、および
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、のいずれか１つまたは組み合わせから選択されう
る。水溶性セルロースエーテルは、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースで
ありうる。

【0082】

複数の実施形態において、第１のコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スであり又は含みうる、また、第２のコーティングは、エチルセルロースである又は含み
うる。

【0083】

第１のコーティングおよび第２のコーティングが存在する任意の態様または実施形態に
おいて、第１のコーティングが、コアに対して０．５～２０％の重量％増加で存在しうる
ことは、その態様または実施形態内であると考えられる。加えて、第１のコーティングは
、０．５～１５％、１～１５％、１～１２％、１～１０％、１～８％、１～６％、１～４
％、２～１０％、２～８％、２～６％、２～７％、２～４％、４～８％、４～７％、４～
６％、５～７％、７～２０％、７～１６％、９～２０％、９～１６％、１０～１５％、お
よび１２～１６％の範囲から選択されるコーティングによる重量増加に対応する量で存在
しうる。

【0084】

第１のコーティングおよび第２のコーティングが存在する任意の態様または実施形態に
おいて、第２のコーティングが、２～４０％の重量％増加で存在しうることは、その態様
または実施形態内であると考えられる。加えて、第２のコーティングは、４～３０％、４
～７％、７～４０％、７～３０％、８～２５％、８～２０％、２～２５％、２～２０％、
４～２５％、４～２０％、４～１５％、４～１３％、７～１５％、７～１３％、８～１２
％、９～１２％、および２０～２５％の範囲から選択されるコーティングによる重量増加
に対応する量で存在しうる。

【0085】

本願の開示を通して、第１のコーティングの重量増加は、コアの重量％として与えられ
、第２のコーティングの重量増加は、第２のコーティングによってコーティングされた製
剤（例えば、コアおよび第１のコーティング）の重量％として与えられる。

【0086】

本発明の任意の態様および実施形態において、第１のコーティングは、コアに対して０
．５～２０％、好ましくは、１～１６％または４～１６％、の重量％増加で存在しうる、
また、第２のコーティングは、４～２４％、７～２４％、２２～２４％、７～１５％、ま
たは８～１２％、好ましくは、２２～２４％、７～１５％、または８～１２％の重量％増
加で存在しうる。

【0087】

ヒドロゲル形成ポリマーは、親水コロイド、非親水コロイドのガムまたはキトサンであ
り又は含みうる。ヒドロゲル形成ポリマーは、可逆性親水コロイド、例えば、熱可逆性親
水コロイドまたは熱可逆性ヒドロゲル形成ポリマーでありうる。あるいは、ヒドロゲル形
成ポリマーは、不可逆性親水コロイドであり又は含みうる。ヒドロゲル形成ポリマーマト
リックスは、ゼラチン、寒天、ポリエチレングリコール、デンプン、カゼイン、キトサン
、大豆蛋白質、ベニバナタンパク質、アルギン酸塩、ジェランガム、カラギーナン、キサ
ンタンガム、フタル化ゼラチン、コハク化ゼラチン、フタル酸酢酸セルロース、オレオレ
ジン、ポリ酢酸ビニル、アクリル酸もしくはメタクリル酸エステルの重合物、ポリビニル
アセテートフタレート、および上記全ての任意の誘導体、または、このようなポリマーの
２種類以上の混合物、であり又は含みうる。ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、カ
ラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチン、またはそれらの組み合わせ、任意選択的
には、ゼラチンおよび寒天またはそれらの組み合わせ、から選択される親水コロイドであ
り又は含みうる、より任意選択的には、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスのポリマー
は、ゼラチンである又は含む。ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、任意選択的にア
ルギン酸の架橋塩から選択される、非親水コロイドガムである又は含む。好適な実施形態
において、ヒドロゲル形成ポリマーは、ゼラチンである又は含む。

【0088】

複数の実施形態において、ヒドロゲル形成ポリマーは、さらに、可塑剤、任意選択的に
は、グリセリン、ポリオール（例えば、ソルビトール）、ポリエチレングリコール、およ
びクエン酸トリエチル、またはこれらの混合物、から選択される可塑剤、特にソルビトー
ルを含む。

【0089】

ポリマーマトリックスを形成するヒドロゲルは、有効成分をカプセル化しうる。有効成
分は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックス中または溶液中の懸濁液としてカプセル化さ
れうる。有効成分は、溶液中に存在し、または、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスに
よってカプセル化もされた製剤の他の成分（例えば、他の箇所で論じられた疎水性相また
は分散相）中に懸濁してうる。

【0090】

本発明の医薬製剤のコアは、連続相および分散相を含む固体コロイドの形態であって、
連続相が、任意選択的に、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含むものでありうる。
したがって、本発明の全ての態様の医薬製剤は、少なくとも、以下の特徴、つまり、コア
および第１のコーティングを含むこと、コアが、有効成分を含み、かつ、連続相および分
散相を含む固体コロイドの形態であること、ならびに、コーティングが水溶性セルロース
エーテルを含む又はであること、を含みうる。連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリ
ックスで形成されうる。

【0091】

複数の実施形態において、有効成分は、コアの分散相にある又は含まれる。複数の実施
形態において、有効成分は、コアの連続相に含まれる。複数の実施形態において、第１の
有効成分は、コアの分散相にあり又は含まれ、第２の有効成分は、コアの連続相に含まれ
る。

【0092】

分散相は、固体、半固体、または液体でありうる。特に、分散相は、液体でありうる。
他の特定の場合において、分散相は半固体でありうる、例えば、それはワックス状であり
うる。

【0093】

分散相は、疎水性相、例えば、固体、半固体、または液体である疎水性相でありうる。
適切には、分散相は、液体脂質および任意選択的にはそれと混和する溶媒である又は含む
。

【0094】

有効成分は、分散相に溶解されうる。有効成分は、分散相中に懸濁されうる。分散相は
、本明細書の他の箇所に記載された通りでありうる、例えば、直前の２つの段落に記載さ
れた通りでありうる。

【0095】

特定の一実施形態において、分散相は、液体脂質および溶媒であり又は含み、その溶媒
は、その液体脂質および水と混和し、任意選択的には、その溶媒は、２－（２－エトキシ
エトキシ）エタノールおよびポリ（エチレングリコール）から選択され、特に、その溶媒
は、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールである。さらなる一実施態様において、分
散相は、中鎖モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリド（特に中鎖脂肪酸ト
リグリセリド）、ポリエトキシル化ヒマシ油、および２－（エトキシエトキシ）エタノー
ルを含む油相である又は含む。本段落に記載された分散相は、疎水性の有効成分、例えば
、シクロスポリンＡ、または、疎水性の有効成分、例えば、メサラジン、を含有しうる。

【0096】

複数の実施形態において、本製剤は、さらに、１つまたはそれ以上の界面活性剤を含む
。適切な界面活性剤は、本発明の詳細な説明においてより詳細に記載されている。本製剤
が固体コロイドの形態であるコアを含み、そのコロイドが連続相および分散相を含み、そ
の連続相がヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含む実施形態において、界面活性剤は
、連続相中に、分散相中に、または連続相中と分散相中の両方に存在しうる。したがって
、一実施形態において、コアは、さらに、少なくとも連続相中に存在し、かつ、ＨＬＢ値
が１０よりも大きい、例えば、２０よりも大きい、界面活性剤を含む。さらなる一実施形
態において、分散相は、さらに、ＨＬＢ値が１～１０、例えば、１～５、の範囲にある界
面活性剤を含む。

【0097】

コアは、分散相を連続相と混ぜてコロイドを形成することによって形成されたコアの特
徴を有する。ここで、連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーを含む水相であり、分散相は、
疎水性相であり、薬学的有効成分は、連続相中または分散相中にあり、コロイドは、ゲル
化してコアを形成している。

【0098】

有効成分は、疎水性の有効成分または親水性の有効成分でありうる。有効成分は、溶解
状態または浮遊状態でコアの中に存在しうるが、これは、分散相または連続相が有効成分
を含む場合にも当てはまる。有効成分が疎水性の有効成分である実施形態において、有効
成分は、分散相（例えば、分散相は、疎水性相、液体脂質、油、多価不飽和脂肪酸、もし
くは溶媒である又は含む）中に溶解し、または、連続相中に懸濁してうる。有効成分が親
水性の有効成分である実施形態において、有効成分は、分散相（例えば、分散相は、疎水
性相、液体脂質、油、多価不飽和脂肪酸、もしくは溶媒である又は含む）中に懸濁し、ま
たは、連続相中に溶解してうる。

【0099】

本製剤のコアは、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスおよび薬学的有効成分を含み、
以下のプロセスによって得られるコアの特徴を有しうる。
（ｉ）ヒドロゲル形成ポリマーを水性液体に溶解して水溶液を形成する
（ｉｉ）有効成分を液体中に溶解または分散させて有効成分の液体（油相）溶液または分
散（特に溶液）を形成する
（ｉｉｉ）水溶液（ｉ）と溶液または分散（ｉｉ）とを混合してコロイドを形成する
（ｉｖ）ノズルを通してコロイドを排出して液滴を形成する
（Ｖ）ヒドロゲル形成ポリマーをゲル化または凝固させてヒドロゲル形成ポリマーマトリ
ックスを形成する
（Ｖｉ）固体を乾燥させる

【0100】

溶液または分散（ｉｉ）（油相）は、シクロスポリンＡを適切な疎水性液体中に溶解ま
たは分散させることによって調製されうる。疎水性液体は、例えば、本明細書に記載の油
または液体脂質のいずれでもありうる。例として、疎水性液体は、飽和もしくは不飽和脂
肪酸、もしくはトリグリセリド、または、それらとポリエチレングリコールとのエステル
もしくはエーテル、であり又は含みうる。油相用の特定の油は、トリグリセリド（例えば
、中鎖トリグリセリドを含む油）であり又は含み、任意選択的には、油は、６、７、８、
９、１０、１１、または１２個の炭素原子を有する脂肪酸（例えば、Ｃ_８－Ｃ_１０脂肪酸
）から選択される少なくとも１つの脂肪酸のトリグリセリドを含む。

【0101】

一変形例において、本製剤のコアは、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスおよび薬学
的有効成分を含み、以下のプロセスによって得られるコアの特徴を有しうる。
（ｉ）水性液体にヒドロゲル形成ポリマーおよび有効成分を溶解して水溶液を形成する
（ｉｉ）水溶液（ｉ）と第２の液体（油相）とを混合してコロイドを形成する
（ｉｉｉ）ノズルを通してコロイドを排出して液滴を形成する
（ｉｖ）ヒドロゲル形成ポリマーをゲル化または凝固させてヒドロゲル形成ポリマーマト
リックスを形成する
（ｖ）固体を乾燥させる

【0102】

本明細書に記載された全ての方法に使用される有効成分は、本明細書に記載されたもの
でありうる。例えば、それは、親水性のもの、または、疎水性のものでありうる。それは
、本明細書に記載された親水性有効成分から選択されうる。それは、本明細書に記載され
た疎水性有効成分から選択されうる。

【0103】

適切には、水相プレミックス（ｉ）は、さらに、例えば、本明細書の他の箇所に記載さ
れ陰イオン界面活性剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ））を含む。

【0104】

一実施形態において、上記プロセスによって得られたコアの特徴を有するコアは、ヒド
ロゲル形成ポリマーマトリックスおよびこのヒドロゲル形成ポリマーマトリックス中に分
散した非水相を含むコアである。ここで、コアは、ゼラチン、ＳＤＳ、ソルビトール、ポ
リエトキシル化ヒマシ油、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、２－（エトキシエト
キシ）エタノールであり又は含み、水溶液（ｉ）は、ゼラチン、ソルビトール、およびＳ
ＤＳであり又は含み、溶液または分散（ｉｉ）は、ポリエトキシル化ヒマシ油、カプリル
酸／カプリン酸トリグリセリド、２－（エトキシエトキシ）エタノール、および有効成分
である又は含む。

【0105】

あるいは、本製剤のコアは、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスおよび薬学的有効成
分を含み、以下のプロセスによって得られるコアの特徴を有しうる。
（ａ）ヒドロゲル形成ポリマーを水性液体に溶解して水溶液を形成する
（ｂ）ヒドロゲル形成ポリマーを水性液体に溶解する前、溶解中、または溶解した後に、
水性液体に有効成分を入れて混ぜ合わせる
（Ｃ）その後、ノズルを通してヒドロゲル形成ポリマーおよび有効成分を含む水性液体を
排出して液滴を形成する
（ｄ）ヒドロゲル形成ポリマーをゲル化または凝固させてヒドロゲル形成ポリマーマトリ
ックスを形成する
（ｅ）固体を乾燥させる

【0106】

直前の段落の方法において、有効成分は、水性液体に溶解されうる、または、例えば、
それは、粒子状の水性液体に分散されうる。

【0107】

上記プロセスによって得られるコアの特徴を有するコア、例えば、上記プロセスによっ
て得られたコアは、水溶性セルロースエーテルを含む又はであるコーティングを、任意選
択的に、放出を制御または変更する第２のコーティング（好ましくは、上記のように本明
細書に記載されたポリマーコーティング）と共に、提供するために、コーティングされる
。コーティングされた製剤は、コアにコーティングを施す、例えば、上記のようにコアに
第１のコーティングおよび第２のコーティングを施すことによって得られうる。コーティ
ングが施される前に、コアは、上記の（ｉ）～（ｖｉ）、（ｉ）～（ｖ）、または（ａ）
～（ｅ）の工程を有するプロセスによって作られうる。コーティング（複数可）を施すた
めの適切な方法は、以下に記載されており、コーティング配合物をスプレーコーティング
することによってコア上にコーティングを施すことを含む。工程（ｉ）～（ｖｉ）、（ｉ
）～（ｖ）、または（ａ）～（ｅ）を有するプロセスそれ自体は、本発明の態様を形成す
る。

【0108】

組成物の製造の際に特定の界面活性剤を使用することは、水溶液（ｉ）と、疎水性の有
効成分（例えば、シクロスポリンＡ）を含む油相（ｉｉ）とを混合することによって生じ
るコロイド（例えば、エマルション）を安定させるのに特に効果的であることが判明した
。コロイドが水中油型エマルションを含む場合、油相における、ＨＬＢが１０以下（特に
８以下）である界面活性剤の存在が、組成物の調製の際にエマルションを安定させるのに
特に効果的であることが判明した。このような界面活性剤の存在は、コロイド（水中油エ
マルション）の形成後に、疎水性の有効成分（例えば、シクロスポリンＡ）の結晶の形成
を阻害することが判明した。ＨＬＢが１０以下の界面活性剤の存在は、製造の際に油相に
おいて疎水性の有効成分（例えば、シクロスポリンＡ）を溶液中に維持し、また、対象へ
の組成物の経口投与後にその組成物からの可溶化形態での疎水性有効成分（例えば、シク
ロスポリンＡ）の良好な放出をもたらしうる。少なくとも油相においてＨＬＢが１０以下
の界面活性剤を含む組成物は、油相においてＨＬＢ値がより高い界面活性剤を使用した場
合と比較して、組成物からの疎水性有効成分（例えば、シクロスポリンＡ）の高い放出率
および／または放出量を示しうる。組成物における少なくとも油相におけるＨＬＢが１０
以下の界面活性剤の存在は、組成物からの疎水性有効成分（例えば、シクロスポリンＡ）
の放出後に、疎水性有効成分（例えば、シクロスポリンＡ）の沈殿を阻害し、それによっ
て、ＧＩ管内（例えば、結腸内）においてより高い濃度の有効成分を可溶化形態で保持し
うる。本明細書に記載された組成物（本組成物は、油相およびＨＬＢが１０以上の界面活
性剤を含む）は、本発明の他の独立した態様を形成する。

【0109】

したがって、コアおよびコーティングを含む医薬製剤であって、コアが、薬学的有効成
分を含むとともに、連続相および分散相を含む固体コロイドの形態をしており、連続相が
、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、分散相が、ＨＬＢ値が１～１０（例えば
、１～５）の範囲にある界面活性剤を含み、コーティングが、水溶性セルロースエーテル
を含み又はであり、コーティングが、コアの０．５～２０重量％のコーティングによる重
量増加に対応する量で存在するもの、が提供される。

【0110】

同様に、コアおよびコーティングを含む医薬製剤であって、コアが、薬学的有効成分を
含むとともに、連続相および分散相を含む固体コロイドの形態をしており、連続相が、ヒ
ドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、分散相が、ＨＬＢ値が１～１０（例えば、１
～５）の範囲にある界面活性剤を含み、コーティングが、水溶性セルロースエーテルを含
み又はであり、コーティングの厚さが、１μｍ～１ｍｍであるもの、が提供される。

【0111】

分散相は、油相を含みうる。一実施形態において、油相は、油および界面活性剤（適切
には、非イオン界面活性剤）を含み、油および界面活性剤は両方とも、ＨＬＢが０～１０
の範囲にある。したがって、本発明のコアは、薬学的有効成分を含みうるととに、連続相
および分散相を含む固体コロイドの形態でありうる。ここで、連続相は、ヒドロゲル形成
ポリマーマトリックスを含み、分散相は、油および界面活性剤（適切には、非イオン界面
活性剤）を含み、油および界面活性剤は両方とも、ＨＬＢが０～１０の範囲にある。例え
ば、油は、ＨＬＢが１～５（例えば、１～４または１～２）であり、界面活性剤は、ＨＬ
Ｂが２～８（例えば、３～７、２～６、または３～４）である。

【0112】

油相中に存在する界面活性剤は、ＨＬＢ値が１０以下である本明細書に記載された任意
の界面活性剤でありうる。油相中に存在する界面活性剤は、８以下、７以下、１～８、１
～７、１～５、２～５、１～４、１～３、１～２、２～４、３～４、５～８、６～８、お
よび６～７から選択されるＨＬＢ値を有しうる。適切には、油相中に存在する界面活性剤
は、上記のＨＬＢ値を有する非イオン界面活性剤である。

【0113】

油は、本明細書に記載された任意の油でありうる。適切には、油は、それ自体界面活性
剤ではない。しかし、特定の油、特に天然資源に由来する油は、表面活性特性を有しうる
成分を含む。例えば、多くのトリグリセリド油は、モノグリセリドおよびジグリセリドの
成分をも含み、したがって、界面活性剤のような特性をいくつか示しうる。したがって、
油は、適切には、０～１０のＨＬＢ値を有する。しかし、適切には、油は、０に近いＨＬ
Ｂ、例えば、０～３（任意選択的には、約０、約１、または約２）のＨＬＢを有する。

【0114】

油および油相中に存在する界面活性剤は、両方が独立して０～１０のＨＬＢ値を有しう
る。油は、１～５のＨＬＢを有しうる。界面活性剤は、２～８（任意選択的には３～７、
２～６、または３～４）のＨＬＢを有しうる。適切には、油と界面活性剤とは異なる。

【0115】

有効成分は、疎水性の有効成分（例えば、シクロスポリンＡ）でありうるとともに、油
に可溶でありうる。疎水性の有効成分（例えば、シクロスポリンＡ）は、油相で使用され
る界面活性剤に可溶でありうる。適切には、疎水性の有効成分（例えば、シクロスポリン
Ａ）は、油と界面活性剤の両方に可溶である。適切には、ほとんど全てのシクロスポリン
Ａが油相に溶解しうる。

【0116】

油相は、さらに、溶媒を含みうる。この溶媒は、分散相および水と混ざり合う。任意選
択的には、溶媒は、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールおよびポリ（エチレングリ
コール）から選択される。特に、溶媒は、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールであ
る。

【0117】

コアのヒドロゲル形成ポリマーは、本明細書に記載された任意のヒドロゲル形成ポリマ
ーでありうる。

【0118】

組成物は、さらに、上述した界面活性剤（つまり、分散相または油相に存在する界面活
性剤）に加えて、追加の界面活性剤を含みうる。特に、ヒドロゲル形成ポリマーを含む連
続相は、さらに、１つ以上の界面活性剤を含みうる。連続相の中に存在しうる界面活性剤
は、組成物の水相（連続相）の中に含めるのに適したものとして、本明細書に記載された
任意の界面活性剤である。適切には、連続相は、１種類以上の陰イオン界面活性剤（例え
ば、脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、および胆汁酸塩から選択される少なくとも１つの界面活
性剤）を含み、特に連続相の中の界面活性剤は、アルキル硫酸塩（例えば、ドデシル硫酸
ナトリウム）である又は含む。

【0119】

有効成分は、免疫抑制剤、ヒドロキシラーゼ阻害剤、または抗炎症剤でありうる。任意
選択的には、有効成分は、シクロスポリンＡ、ヒドララジン、またはメサラジンである。
シクロスポリンまたはメサラミンは、例えば、上記の工程（ｉ）～（ｖｉ）を有するプロ
セスに便利に使用されうる。ヒドララジンは、例えば、上記の工程（ｉ）～（ｖｉ）、（
ｉ）～（ｖ）、または（ａ）～（ｅ）を有するプロセス、特に、上記の工程（ｉ）～（ｖ
）を有するプロセスに便利に使用されうる。

【0120】

コアは、さらに、界面活性剤を含みうる。任意選択的に、界面活性剤は、陰イオン界面
活性剤（任意選択的には、アルキル硫酸塩、カルボン酸塩、もしくはリン脂質）、もしく
は、非イオン界面活性剤（任意選択的には、ソルビタン系界面活性剤、ＰＥＧ脂肪酸、も
しくはグリセリル脂肪酸）、もしくはポロキサマー、またはこれらの組み合わせである。
したがって、本発明の全ての態様の医薬製剤は、少なくとも次の特徴、つまり、コアおよ
び第１のコーティングを含み、コアが有効成分および界面活性剤を含み、コーティングが
水溶性セルロースエーテルを含む又はである、という特徴を有しうる。

【0121】

コアが固体コロイドの形態である実施形態において、界面活性剤は、分散相または連続
相の中に存在しうる。連続相の中の界面活性剤は、陰イオン界面活性剤（例えば、脂肪酸
塩および胆汁酸塩から選択される少なくとも１つの界面活性剤）、特にアルキル硫酸塩（
例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）でありうる。分散相の中の界面活性剤は、非イオン界
面活性剤でありうる。

【0122】

複数の実施形態において、コアは、非イオン界面活性剤と陰イオン界面活性剤の両方を
含む。陰イオン界面活性剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）は、分散相の中に存在し
うる、また、非イオン界面活性剤（例えば、ポリエトキシル化ヒマシ油）は、分散相の中
に存在しうる。あるいは、陰イオン界面活性剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）は、
連続相の中に存在しうる、また、非イオン界面活性剤（例えば、ポリエトキシル化ヒマシ
油）は、分散相の中に存在しうる。

【0123】

複数の実施形態において、コアは、さらに、非イオン界面活性剤および溶媒、陰イオン
界面活性剤および溶媒、陰イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、および溶媒、非イオ
ン界面活性剤および油、陰イオン界面活性剤および油、非イオン界面活性剤、陰イオン界
面活性剤、および油、ならびに、非イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤、溶媒、およ
び油、から選択される賦形剤の組み合わせを含む。好ましくは、陰イオン界面活性剤は、
アルキル硫酸塩（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）であり、非イオン界面活性剤は、ポ
リエトキシル化ヒマシ油であり、油は、中鎖のモノグリセリド、ジグリセリド、および／
またはトリグリセリド（例えば、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）であり、溶媒
は、２－（エトキシエトキシ）エタノールである。

【0124】

本医薬製剤は、さらに、界面活性剤、可溶化剤、透過性促進剤、崩壊剤、結晶化抑制剤
、ｐＨ調整剤、安定化剤、またはこれらの組み合わせ、から選択される賦形剤を含みうる
。

【0125】

本発明の医薬製剤のコアは、
薬学的有効成分（例えば、シクロスポリン、ヒドララジン、またはメサラミン）、
中鎖のモノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリド（例えば、カプリル酸／
カプリン酸トリグリセリド）、
非イオン界面活性剤（例えば、ポリエトキシル化ヒマシ油）、および
溶媒（例えば、２－（エトキシエトキシ）エタノール）、
である又は含む分散相を含みうる、また、
陰イオン界面活性剤（例えば、脂肪酸塩および胆汁塩から選択される少なくとも１つの
界面活性剤、特にアルキル硫酸塩（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム））、
カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチンから選択される親水コロイド、または
その組み合わせ、任意選択的には、ゼラチンおよび寒天から選択される親水コロイド、ま
たはその組み合わせ、である又は含むヒドロゲル形成ポリマーマトリックス、より任意選
択的には、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスのポリマーは、ゼラチンである又は含む
、ならびに
任意選択的に、可塑剤（例えば、グリセリン、ポリオール（例えば、ソルビトール）、
ポリエチレングリコール、およびクエン酸トリエチルから選択される可塑剤、またはその
混合物、特にソルビトール）、
である又は含む連続相をさらに含みうる。

【0126】

直前の段落に記載された製剤の一変形例において、分散相は、有効成分を含まない、ま
たは、ほとんど含まない。有効成分は、連続相に溶けている。

【0127】

一実施形態において、本製剤は、コアおよびこのコアの外側のコーティングを含み、コ
アは、固体コロイドの形態であり、コロイドは、連続相および分散相を含み、分散相は、
疎水性の有効成分（例えば、シクロスポリンＡ）、
中鎖のモノグリセリド、ジグリセリド、および／またはトリグリセリド（例えば、カプ
リル酸／カプリン酸トリグリセリド）、
ポリエトキシル化ヒマシ油、および
共溶媒（例えば、２－（エトキシエトキシ）エタノール）、
であり又は含み、
連続相は、
カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチンから選択される親水コロイド、または
その組み合わせ、任意選択的には、ゼラチンおよび寒天から選択される親水コロイド、ま
たはその組み合わせ、である又は含むヒドロゲル形成ポリマーマトリックス、より任意選
択的には、水溶性ポリマーマトリックスのポリマーは、ゼラチンである又は含む、
任意選択的に、可塑剤（例えば、グリセリン、ポリオール（例えば、ソルビトール）、
ポリエチレングリコール、およびクエン酸トリエチルから選択される可塑剤、またはその
混合物、特にソルビトール）、ならびに
陰イオン界面活性剤（例えば、脂肪酸塩および胆汁塩から選択される少なくとも１つの
界面活性剤、特にアルキル硫酸塩（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム））、
であり又は含み、コア上のコーティングは、本明細書に記載された任意のコーティング
である。適切には、コーティングは、第１のコーティングおよびこの第１のコーティング
の外側の第２のコーティングを含み、
第１のコーティングは、上記のように水溶性セルロースエーテルである又は含むコーテ
ィングであり、
第２のコーティングは、本製剤からのシクロスポリンＡの放出を制御または調節する上
述したコーティング（適切には、ポリマーコーティング）である又は含む。

【0128】

例えば直前の段落で述べたように、第１コーティングおよび第２コーティングを含む実
施形態において、特定の第１のコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースで
あり又は含み、第１のコーティングの外側の特定の第２のコーティングは、ｐＨ非依存性
ポリマー（例えば、エチルセルロース）である又は含む。より具体的には、第２のコーテ
ィングは、エチルセルロース、ならびに、任意選択的に、水溶性の天然多糖類から選択さ
れる多糖類（例えば、ペクチンまたは他の水溶性天然多糖類）、である又は含む。したが
って、第２のコーティングは、ペクチンもしくは他の前記多糖類を包含しうる、または、
ペクチンおよび他の前記多糖類をほとんど含まないことがありうる。したがって、放出制
御ポリマーとしてエチルセルロース含むとともに、ペクチンまたは他の前記多糖類をさら
に含む、第２のコーティングだけでなく、放出制御ポリマーとしてエチルセルロース含む
とともに、ペクチンまたは他の前記多糖類をさらに含まない、第２のコーティングも開示
されている。

【0129】

コアは、ゼラチンを含むヒドロゲル形成ポリマーを、任意選択的に３００～７００ｍｇ
／ｇの量で、含みうる。コアは、さらに、中鎖のモノグリセリド、ジグリセリド、および
／またはトリグリセリドを、任意選択的に２０～２００の量で、含みうる。本医薬製剤は
、さらに、以下の成分を含む。
溶媒、例えば、２－（エトキシエトキシ）エタノール、任意選択的に１５０～２５０ｍ
ｇ／ｇの量
非イオン界面活性剤、例えば、ポリエトキシル化ヒマシ油、任意選択的に８０～２００
ｍｇ／ｇの量
陰イオン界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、１５～５０ｍｇ／ｇの量

【0130】

コアがコロイドである場合、有効成分は、コロイドの連続相に溶解されうる。

【0131】

コアが分散相を含有することは本発明の要件ではない。コアは、例えばヒドロゲル形成
ポリマーマトリックスである単一相を有しうる。このマトリックスは、その中に有効成分
が溶けている。例えば、有効成分は、ヒドララジンでありうる。

【0132】

本発明は、その範囲内に、コアが分散相を有するコロイドであり、このコロイドの連続
相（マトリックス相）が薬学的有効成分の分散粒子（例えば、マイクロ粒子またはナノ粒
子）をさらに含む製剤を含む。分散相および連続相は、その他の点では、本明細書の他の
箇所に記載されている通りでありうる。

【0133】

本発明の医薬製剤および／またはコアは、ミニビーズ（minibead）の形態でありうる。
例えば、コアがミニビーズであり、このコアと共に第１のコーティングおよび第２のコー
ティング（適用可能な場合）がミニビーズの形態であるということがありうる。しかし、
コアはミニビーズであるが本製剤はミニビーズではないということも可能である。加えて
、本製剤は、複数のミニビーズを含みうる。したがって、本発明は、本明細書に開示され
た医薬製剤の特徴を有するミニビーズを企図する。

【0134】

本製剤またはミニビーズは、コアの最大断面寸法が、１～３ｍｍまたは１～２ｍｍの場
合のように、約０．０１～約５ｍｍ（例えば、１～５ｍｍ）でありうる。ミニビーズは、
回転楕円体でありうる。回転楕円体ミニビーズは、縦横比が１．５以下（例えば、１．１
～１．５）でありうる。

【0135】

複数の実施形態において、本医薬製剤は、不活性化および弱毒化された微生物から選択
される抗原を含んでいない。

【0136】

本発明の医薬製剤は、経口投与用でありうる。本製剤は、０．１～１０００ｍｇ、任意
選択的には、１～５００ｍｇ、例えば、１０～３００ｍｇまたは２５～２５０ｍｇ、適切
には、約２５ｍｇ、３５ｍｇ、約７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２１０ｍｇ、または約２５
０ｍｇの薬学的有効成分を含む経口投与用の単位剤形に製剤化されうる。適切には、本製
剤は、軟もしくは硬ゲルカプセル、ゼラチンカプセル、ＨＰＭＣカプセル、圧縮錠剤、ま
たはサシェ（sachet）から選択される複数ミニビーズ単位剤形の形をしている。ミニビー
ズは、本明細書の他の箇所に記載された通りのものでありうる。

【0137】

本発明のさらなる態様は、薬剤として使用するための、本明細書に記載の製剤を提供す
る。有効成分は、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン）でありうる。本製剤は、少なく
とも１つのさらなる有効成分（例えば、少なくとも１つのさらなる免疫抑制剤）を含みう
る。特に、有効成分がＧＩＴの状態の治療（例えば、予防）に使用するための免疫抑制剤
である製剤が提供される。本製剤は、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍
性大腸炎、セリアック病、移植片対宿主病、消化管移植片対宿主病、胃腸炎、十二指腸炎
、空腸炎、回腸炎、消化性潰瘍、カーリング潰瘍、虫垂炎、大腸炎、偽膜性大腸炎、憩室
症、憩室炎、回腸嚢炎、子宮内膜症、結腸直腸癌、および腺癌の治療に使用されうる。

【0138】

医薬製剤が第２のコーティングを含まない実施形態において、本製剤は、小腸に影響を
与える状態の治療に使用されうる。このような製剤は、セリアック病、ＧＶＨＤ、または
クローン病から選択される状態を治療可能でありうる。

【0139】

本発明は、さらに、薬学的有効成分を対象に投与する方法であって、本明細書に記載の
製剤を対象に経口投与することを含む方法を提供する。本方法は、疾患の治療（例えば、
予防）において実施されうる。対象は、哺乳動物（特に、ヒト）でありうる。また、消化
管の状態の治療を必要とする対象（好ましくは、ヒト）においてその状態を治療するため
の方法であって、哺乳動物に対し本明細書に記載された製剤の治療的に有効な量を経口投
与することを含み、薬学的有効成分が本方法で潜在的に有効である成分である、方法も提
供される。例えば、状態は、炎症性でありうる、また、有効成分は、免疫抑制剤（例えば
、シクロスポリンＡ）でありうる。治療または予防されうる消化管の状態は、本明細書に
開示された状態を含む。

【0140】

本発明のさらなる態様は、ＧＩＴの状態の治療（例えば、予防）用薬剤の製造に使用す
るための、本明細書に記載の製剤の使用を提供する。消化管の状態は、本明細書に開示さ
れたものを含む。

【0141】

また、本発明は、炎症性腸疾患、過敏性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアッ
ク病、移植片対宿主病、消化管移植片対宿主病、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、回腸炎、
消化性潰瘍、カーリング潰瘍、虫垂炎、大腸炎、偽膜性大腸炎、憩室症、憩室炎、子宮内
膜症、結腸直腸癌、および腺癌から選択される状態を治療する方法を企図する。本方法は
、本発明の医薬製剤を投与することを含む。

【0142】

他の態様において、本発明は、小腸に影響を与える状態を治療する方法を提供する。本
方法は、第２のコーティングを含まない本発明の医薬製剤を投与することを含む。小腸の
状態は、セリアック病、ＧＶＨＤ、またはクローン病から選択されうる。

【0143】

本発明の一態様において、医薬製剤を製するプロセスが提供され、このプロセスは、Ｈ
ＰＭＣを含むコーティングでコアをコーティングする工程を含み、そのコーティングによ
る重量増加は、本医薬製剤の０．５～２０重量％である。コアは、薬学的有効成分を含み
うる、また、本明細書に記載されたコアでありうる。

【0144】

直前の段落の方法は、さらに、コアを製造することを含みうる。コアの製造は、
非水相を水相と混合して固体コロイドを形成する工程と、水相または非水相の少なくと
も一方は、薬学的有効成分を含み、
（ａ）非水相は、界面活性剤を含み、
（ｂ）水相は、ヒドロゲル形成ポリマーを含み、
その後、エマルションを固化させる工程と、
を含む。

【0145】

本発明には、コア、第１のコーティング、およびこの第１のコーティングの外側の第２
のコーティングを含む多様な固体単位剤形を２バッチ以上生産する方法が含まれ、コアは
、有効成分およびヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、第１のコーティングは、
水溶性セルロースエーテルを含み又はであり、第２のコーティングは、遅延放出ポリマー
を含み又はであり、さらに、第１のコーティングは、前記２バッチ以上のそれぞれに時間
に対する有効成分の放出％の計画（この計画のどの時点でも放出％の差は５単位未満であ
る）をもたらす量で存在し、本方法は、コアのバッチを形成し、０．５～２０％のコーテ
ィングによる重量増加をもたらす量の第１のコーティングでコアをコーティングし、第２
のコーティングでコアをコーティングして、前記１バッチ以上を提供することを含む。

【0146】

複数の実施形態において、コーティングは、８～１２％の重量増加、または、本明細書
に記載の他のどの重量増加をももたらす量で存在する。

【0147】

２バッチ以上からの多様な固体単位剤形の溶解プロファイルのバッチ間変動を最小限に
する方法であって、当該方法は、
多様な固体単位剤形を２バッチ以上形成すること、および
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むコーティングで各バッチの固体単位剤形を
コーティングすること、そのコーティングによる重量増加は、０．５～２０％である、
を含む。

【0148】

本明細書が複数のバッチ、例えば、２バッチ以上に言及する場合、バッチの数は、少な
くとも１００、任意選択的に、少なくとも１０００でありうる。

【0149】

本発明の他の態様は、シクロスポリンの全身性副作用を回避する方法であり、本方法は
、シクロスポリンを含む組成物と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの０．５～２０
％の重量増加に相当する量で存在するコーティングとを提供することを含む。本方法は、
炎症性腸疾患、過敏性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、移植片対宿主
病、消化管移植片対宿主病、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、回腸炎、消化性潰瘍、カーリ
ング潰瘍、虫垂炎、大腸炎、偽膜性大腸炎、憩室症、憩室炎、子宮内膜症、結腸直腸癌、
および腺癌から選択される状態の治療に使用されうる。

【0150】

本発明のコーティングは、本コーティングのない対応する製剤と比較して、本製剤から
の有効成分の放出の速度（rate）および／または程度（extent）を増加させる。したがっ
て、本発明の製剤は、経口投与後に高濃度の有効成分を体内に提供することが期待される
。これは、有効成分の経口バイオアベイラビリティを向上させ、もって、有効成分の治療
効果を増進しうる。また、バイオアベイラビリティの増進は、投与する有効成分の用量を
少なくすることを可能にし、もって、（例えば、必要なカプセルの数および／または大き
さを減少させることによって）患者に投与される単位剤形の大きさまたは数を減少させう
る。したがって、本発明は、有効成分のバイオアベイラビリティを増加させるために本発
明の製剤の使用を提供する。さらに、本発明は、活性物質の経口バイオアベイラビリティ
を増加させる方法を提供する。本方法は、患者に本発明の製剤を投与することを含む。

【0151】

胃および／または上部消化管（例えば、小腸）に有効成分を放出する本発明の製剤は、
バイオアベイラビリティの向上にとって特に有益でありうる。したがって、本明細書に記
載された溶出試験の最初の２～４時間で有効成分をたくさん放出する本発明の製剤は好ま
しい。適切には、このような製剤は、第１のコーティング（例えば、水溶性セルロースエ
ーテル）を含み第２のコーティングを含まない本明細書に記載の製剤でありうる。

【0152】

特定の有効成分に対して、本製剤が胃および上部消化管を通過するまで、本製剤からの
有効成分の放出を制限または遅延させることが望ましいことがありうる。第２のコーティ
ングを含む本発明の製剤は、このような用途に特に適切でありうる。第２のコーティング
は、本製剤からの放出を遅らせるように作用する一方で、本発明のコーティング（例えば
、ＨＰＭＣ）の存在は、本製剤が下部消化管に有効成分を放出する際にその有効成分の放
出量を増加させる。第２のコーティングの存在の結果としての有効成分放出の遅延期間は
、使用する第２のコーティングの性質または量を適切に選択することによって調整されう
る。与えられた第２のコーティング物質に対して、コーティングの重量増加が大きくなる
ほど、一般的に、本製剤の投与と有効成分の放出との間の時間が長くなる。したがって、
本発明の製剤は、例えば、消化管内の病変組織に局所治療を提供するために、ＧＩ管の非
常に限られた部分にて大量の活性物質を放出させるのに使用することができる。このよう
な遅延放出製剤は、有効成分が、体内吸収から消化管においてより高く生じうる望ましく
ない副作用を有する場合に、特に有益でありうる。

【0153】

参照により本明細書に含まれるのは、添付の請求項の主題である。したがって、本明細
書は、請求項と共に読まれるべきであり、請求項に記載された特徴は、本明細書の主題に
適用可能である。例えば、方法クレームに記載された特徴は、本明細書に記載された製品
にも適用可能である。この場合、その特徴は、その製品に表される。例えば、製品クレー
ムに記載された特徴は、本明細書に含まれる関連する方法の主題にも適用可能である。同
様に、方法との関連において本明細書に記載された特徴は、本明細書に記載された製品に
も適用可能である。この場合、その特徴は、その製品に表される。また、製品との関連に
おいて本明細書に記載された特徴は、本明細書に含まれる関連する方法の主題にも適用可
能である。
以下、本発明の実施形態について、添付の図面を参照してさらに説明する。

【図面の簡単な説明】

【0154】

【図1】図１は、４時間にわたって時間に対するシクロスポリンの溶液中％をプロットしたグラフであって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのコーティングを有しない実施例１のコアの放出プロファイルと比較して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む異なるレベルのコーティングを有する実施例１および実施例２ａ～２ｃのミニビーズの放出プロファイルを示すものである。

【図2】図２は、２４時間にわたって時間に対するシクロスポリンの溶液中％をプロットしたグラフであって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのコーティングを有しない実施例１のコアの放出プロファイルと比較して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む異なるレベルのコーティングを有する実施例１および実施例２ａ～２ｃのミニビーズの放出プロファイルを示すものである。

【図3】図３は、２４時間にわたって時間に対するシクロスポリンの放出％をプロットしたグラフであって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのコーティングを有しない実施例５aのミニビーズの放出プロファイルと比較して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む異なるレベルのコーティングを有する実施例５ｂ～５ｄのミニビーズの放出プロファイルを示すものである。

【図4】図４は、２４時間にわたって時間に対するシクロスポリンの放出％をプロットしたグラフであって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのコーティングを有しない実施例５ｅのミニビーズの放出プロファイルと比較して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む異なるレベルのコーティングを有する実施例５ｆおよび実施例５ｇのミニビーズの放出プロファイルを示すものである。

【図5】図５は、２４時間にわたって時間に対するシクロスポリンの放出％をプロットしたグラフであって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのコーティングを有しない実施例５ｈのミニビーズの放出プロファイルと比較して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む異なるレベルのコーティングを有する実施例５ｉおよび実施例５ｊのミニビーズの放出プロファイルを示すものである。

【図6】図６は、２４時間にわたって時間に対するシクロスポリンの放出％をプロットしたグラフであって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのコーティングを有しない実施例９ａのミニビーズの放出プロファイルと比較して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む異なるレベルのコーティングを有する実施例９ｂおよび実施例９ｃのミニビーズの放出プロファイルを示すものである。

【図7】図７は、図３および図６の放出プロファイルを単一のグラフに含むグラフである。

【図8】図８は、２４時間にわたって時間に対するメサラジンの放出％をプロットしたグラフであって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのコーティングを有しない実施例１２ａのミニビーズの放出プロファイルと比較して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む異なるレベルのコーティングを有する実施例１２ｂおよび実施例１２ｃのミニビーズの放出プロファイルを示すものである。

【図9】図９は、２４時間にわたって時間に対するヒドララジンの放出％をプロットしたグラフであって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのコーティングを有しない実施例１４ａおよび実施例１４ｄのミニビーズの放出プロファイルと比較して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む異なるレベルのコーティングを有する実施例１４ｂ～１４ｃおよび実施例１４ｅ～１４ｆのミニビーズの放出プロファイルを示すものである。

【図10】図１０は、１８時間にわたって時間に対するセレコキシブの放出％をプロットしたグラフであって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのコーティングを有しないミニビーズの放出プロファイルと比較して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むコーティングおよびシュアリースのコーティングを有する実施例１６のミニビーズの放出プロファイルを示すものである。

【図11】図１１は、２４時間にわたって時間に対するシクロスポリンの放出％をプロットしたグラフであって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むコーティングおよびシュアリース／ペクチンの第２のコーティングのコーティングを有するミニビーズの異なるバッチの放出プロファイルの変動性の減少を示すものである。

【図12】図１２は、本発明のミニビーズの断面の走査型電子顕微鏡画像である。

【図13】図１３は、コーティングの２つの異なる層を示す、図１２の画像の一部の拡大画像である。

【発明を実施するための形態】

【0155】

「治療（treatment）」という用語、および、本発明によって包含される治療法（thera
py）は、以下のこと、および、その組み合わせを含む。（１）状態、障害、もしくは疾患
のリスクを低下させること、または、それらの開始および／または進行を抑制する（例え
ば、遅延させる）こと、（２）患者（例えば、ヒトもしくは動物）に発症する状態、障害
、もしくは疾患の臨床症状の発現を予防し（例えば、そのリスクを低下させ）または遅延
させること、当該患者は、その状態、障害、もしくは疾患にかかっているまたはかかりや
すい可能性があるが、まだその状態、障害、もしくは疾患の臨床症状もしくは無症候性症
状を経験しても見せてもいない、（３）その状態、障害、または疾患を抑制すること（例
えば、その状態、障害、もしくは疾患の少なくとも１つの臨床症状もしくは無症候性症状
の病気の発症（維持療法の場合はその再発）を阻止し、低下させ、または遅延させること
）、および／または（４）その疾患を緩和すること（例えば、その状態、障害、もしくは
疾患、もしくはその少なくとも１つの臨床症状もしくは無症候性症状の退行を引き起こす
こと）。本発明の製剤が患者の治療に使用される場合、治療は、患者の健康を維持するこ
と、患者の健康を回復または向上させること、および、障害の進行を遅らせること、のう
ちの任意の１つ以上を企図する。治療を受ける患者にとっての利益は、統計的に有意であ
るかまたは少なくとも患者もしくは医師にも分かるかのどちらかでありうる。当然のこと
ながら、薬剤は、必ずしも、それが投与される全ての患者において臨床効果を生じるもの
ではなく、本段落は、そのように理解されるべきである。本明細書に記載された製剤およ
び方法は、病気の治療および／または予防に有用である。

【0156】

治療は、障害を発症し、その後、その疾患が（例えば、治療により）改善した患者の維
持療法を含みうる。このような患者は、症候性障害になったりならなかったりしうる。維
持療法は、障害の発生（再発）もしくは進行を阻止し、減少させ、または遅延させること
を目的とする。

【0157】

「有効量」は、所望の治療を達成する（例えば、所望の治療効果または予防的効果を招
く）のに十分な量を意味する。治療効果または予防的効果は、ユーザ（例えば、臨床医）
が治療に対する効果的な反応として認識するあらゆる反応でありうる。さらに、治療効果
または予防的効果の評価に基づいて、適切な治療期間、適切な用量、および任意の潜在的
な併用療法を決定するのは、当業者の技能の範囲内である。

【0158】

本開示の製剤に適用される「乾燥（dry）」および「乾燥した（dried）」という用語は
、おのおの、５重量％未満の自由水（例えば、１重量％未満の自由水）を含有する製剤へ
の言及を含みうる。しかし、主に、本開示の製剤に適用される「乾燥」および「乾燥した
」は、初期凝固製剤が硬質製剤を形成するのに十分乾燥したことを意味する。固体コロイ
ドに言及する場合、これは本明細書中の定義に従って乾燥コロイドをも指す。

【0159】

記載された製剤の成分および賦形剤は、意図された目的に適している。例えば、医薬製
剤は、薬学的に許容される成分を含む。

【0160】

特に断りのない限り、本発明の製剤の成分（ingredient）や化学成分（component）、
賦形剤（excipient）等は、本明細書の他の箇所に記載された１つ以上の意図された目的
に適している。

【0161】

誤解を避けるために、先に「背景」の見出しの下で本明細書に開示した情報は、本発明
に関連しており、本発明の開示の一部として読まれるべきであるということをここに述べ
ておく。

【0162】

本明細書の説明および特許請求の範囲を通して、「含む（comprise）」および「包含す
る（contain）」という単語ならびにこれらの変形は、「～を含むがこれ（ら）に限定さ
れない（including but not limited to）」ことを意味し、他の部分、添加物、化学成分
、整数、または工程を除外することを意図していない（除外しない）。本明細書の説明お
よび特許請求の範囲を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、単数は複数を含む
。特に、不定冠詞が使用される場合、本明細書は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き
、単数だけでなく複数も考えているものとして理解されるべきである。

【0163】

本発明の特定の態様、実施形態、または実施例に関連して説明した特徴、整数、特性、
化合物、化学的部分、または化学基は、矛盾しない限り、本明細書に記載された他のどの
態様、実施形態、または実施例にも適用可能であると理解されるべきである。本明細書（
添付の特許請求の範囲、要約書、および図面をすべて含む）に開示された全ての特徴、お
よび／または、そう開示された全ての方法もしくはプロセスの全ての工程は、そのような
特徴および／または工程の少なくとも一部が互いに矛盾する組み合わせを除いて、任意の
組み合わせで組み合わせられうる。本発明は、どの前述の実施形態の詳細にも限定されな
い。本発明は、本明細書（添付の特許請求の範囲、要約書、および図面をすべて含む）に
開示された特徴のうちの全ての新規なものもしくは全ての新規な組み合わせ、または、そ
う開示された全ての方法もしくはプロセスの工程のうちの全ての新規なものもしくは全て
の新規な組み合わせにまで及ぶ。

【0164】

読者の注意は、本願に関連して本明細書と同時にまたはその前に提出され、かつ、本明
細書と共に公衆の閲覧に付された、全ての文書に向けられる。そのような全ての文書の内
容は、参照により本明細書に組み込まれている。
溶解プロファイル

【0165】

「パドル速度が７５ｒｐｍ、溶出媒体温度が３７℃のＵＳＰ装置ＩＩを使用する２段階
の溶出試験。ここで、溶出試験の最初の２時間は、溶出媒体が７５０ｍｌの０．１Ｎ Ｈ
Ｃｌであり、溶出試験の残りの時間には、２％のＳＤＳを含有する２５０ｍｌの０．２Ｍ
の三リン酸ナトリウムを溶出媒体に添加し、その後、ｐＨを６．８に調整する」への言及
は、ＵＳＰ＜７１１＞溶出に従って、パドル速度が７５ｒｐｍ、溶出媒体の温度が３７±
０．５℃で操作される装置ＩＩ（パドル装置）を用いて実施されるインビトロ試験である
。試験の開始時（ｔ＝０）に試料を酸性の溶出媒体に入れる。２時間後、一定分量の媒体
をその後の分析のために採取し、直ちに（適切には、５分以内）溶出試験の第２段階を開
始する。第２段階では、２％のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含有する２５０ｍｌ
の０．２Ｍの三リン酸ナトリウムを溶出媒体に添加し、必要に応じて２ＮのＮａＯＨまた
は２ＮのＨＣｌを用いてｐＨを６．８±０．０５に調整する。溶出媒体の試料を、試験の
第２段階中の複数の時点で、例えば、試験の開始から（つまり、第１段階の開始時である
ｔ＝０から）４時間、６時間、１２時間、および２４時間で、採取する。試料は、媒体に
溶けている有効成分について分析される。「放出％」は、試験の開始時の組成物中の有効
成分（例えば、シクロスポリン）の量に対する、特定の時点でのそれぞれの溶出媒体中の
有効成分の溶液中の量である。試料中の有効成分の濃度は、標準的な技術（例えば、実施
例で説明する逆相ＨＰＬＣ）を用いて測定されうる。「２段階溶出試験」への言及は、こ
の試験方法を参照する。
製剤

【0166】

本製剤は、マトリックスおよび薬学的有効成分を含む。マトリックスは、ヒドロゲル形
成ポリマーで形成されうるとともに、ポリマーに対する追加の賦形剤を含有しうる。有効
成分は、マトリックスの中に包含される。有効成分は、溶液中もしくは懸濁液中、または
それらの組み合わせの中に存在しうる。しかし、本発明は、有効成分の溶液または懸濁液
を含む製剤に限定されない。本発明は、例えば、リポソームまたはシクロデキストリンの
中に入れられた有効成分を含む。マトリックスは、有効成分が含まれる包接体を包含しう
る。例えば、包接体は、有効成分が溶解または懸濁している疎水性媒体を含みうる。した
がって、有効成分は、マトリックスに直接溶解もしくは懸濁されうる、または、有効成分
は、有効成分が溶解または懸濁される包接体によってマトリックスに間接的に溶解もしく
は懸濁されうる。

【0167】

したがって、本製剤は、マトリックス形成ポリマー、特にヒドロゲル形成ポリマーを含
む。本製剤のマトリックスは、透水性ポリマー、水膨潤性ポリマー、および生分解性ポリ
マーから選択されるポリマーを含むポリマーマトリックスであり又は含みうる。特に、マ
トリックスは、以下でより詳細に説明するヒドロゲル形成ポリマーである又は含む。

【0168】

本製剤からの有効成分の放出調節は、マトリックス材料の性質によって達成されうる。
例えば、マトリックスは、有効成分が包含される（例えば、溶解もしくは懸濁される）透
過性または浸食性ポリマーでありうる。このようなマトリックスは、経口投与後に、徐々
に溶解または浸食され、それによって、本マトリックスから有効成分を放出する。浸食は
、生分解性ポリマーマトリックスの生分解によって達成されうる。マトリックスが透過性
である場合には、水がマトリックスに浸透して薬物がマトリックスから拡散するのを可能
にする。したがって、ヒドロゲル形成ポリマーで形成されたマトリックスは、放出調節ポ
リマーを含みうる。放出調節ポリマーは、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸－グリコール酸
共重合体）、ポリエチレングリコールブロック共重合体、ポリオルトエステル、ポリ無水
物、ポリ無水エステル、ポリ無水物イミド、ポリアミドおよびポリホスファジンとして述
べられうる。
水溶性セルロースエーテルコーティング

【0169】

本発明は、水溶性セルロースエーテルである又は含むコーティングを有する医薬製剤を
提供する。本発明は、ポリマーが水溶性セルロースエーテルである又は含むポリマーコー
ティングを有する医薬製剤を提供する。水溶性セルロースエーテルは、例えば、メチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロ
キシプロピルメチルセルロースから選択されうる。

【0170】

適切には、第１のコーティング（つまり、サブコーティング）の材料は、組成物上の第
２のコーティングと異なる。例えば、第１のコーティングがセルロースエーテルの水溶性
エステルである又は含む場合、第２のコーティングの主要成分（複数可）（例えば、５０
％を超える）は、第１のコーティングの主要成分と異なるポリマーである又は含む。した
がって、第１のコーティングおよび第２のコーティングは、組成物の一部として２つの材
料層を適切に提供する。当然のことながら、第２のコーティングが複数の成分の混合物を
含む場合、外側の第２のコーティングの少量成分は、第１のコーティングの材料と同じで
ありうる。例として、第１のコーティングがＨＰＭＣであり又は含み、第２のコーティン
グがエチルセルロースを含む場合、エチルセルロースは、任意選択的に、少量（例えば、
５０％未満、４０％未満、３０％未満、または２０％未満）の第１のコーティング材料（
この例ではＨＰＭＣ）をさらに含みうる。このような実施形態において、サブコーティン
グおよび第２のコーティングは、異なるものと考えられる。

【0171】

水溶性セルロースエーテルは、アルキルセルロース（例えば、メチルセルロース、エチ
ルメチルセルロース）、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシエチルセル
ロース（セロサイズ^ＴＭおよびナトロソール^ＴＭとして入手可能）、ヒドロキシプロピル
セルロース（クルセル^ＴＭとして入手可能）、またはヒドロキシメチルセルロース）、ヒ
ドロキシアルキルアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシエチルメチルセルロース（Ｈ
ＥＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル^ＴＭ、ファーマコート^ＴＭ、
ベネセル^ＴＭとして入手可能）、またはエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）
）、ならびに、カルボキシアルキルセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース（
ＣＭＣ））から選択される水溶性セルロースエーテルでありうる。適切には、水溶性セル
ロースエーテルは、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択されうる。

【0172】

水溶性セルロースエーテルは、薄膜またはコーティングとして本製剤への適用に適して
いる低粘度ポリマーでありうる。ポリマーの粘度は、約２～約６０ｍＰａ・ｓ、例えば、
約２～約２０ｍＰａ・ｓ、約２～約８ｍＰａ・ｓの粘度、より適切には、約４～約１０ｍ
Ｐａ・ｓ、例えば、約４～約６ｍＰａ・ｓの粘度でありうる。あるいは、ポリマーの粘度
は、ちょうど述べた範囲のいずれかまたは全ての範囲外でありうる、例えば、２０ｍＰａ
・ｓを超えうる。あるいは、ポリマーの粘度は、ちょうど述べた範囲のいずれかまたは全
ての範囲外でありうる、例えば、２０ｍＰａ・ｓを超えうる。ポリマーの粘度は、ＡＳＴ
Ｍ規格方法（Ｄ１３４７およびＤ２３６３）を用いてウベローデ（Ubbelohde）粘度計を
使用して２０℃でポリマーの２％水溶液の粘度を測定することによって決定されうる。

【0173】

水溶性セルロースエーテルは、水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ
またはヒプロメロース）でありうる。ＨＰＭＣは、ヒドロキシ基をメトキシ基およびヒド
ロキシプロピル基と置換するようにセルロースを修飾することによって調製される。セル
ロース鎖中の各無水グルコース単位は、３つのヒドロキシル基を有する。無水グルコース
単位上の置換基の量は、置換度として表されうる。各単位上の３つのヒドロキシル基が全
て置換されている場合、置換度は、３である。環上の置換基の数は、ＨＰＭＣの特性を決
定する。また、置換度は、存在するメトキシ基およびヒドロキシプロピル基の重量％とし
ても表されうる。適切には、ＨＰＭＣは、約１９～約３０％のメトキシ置換および約７～
約１２％のヒドロキシプロピル置換を有する。特に、ＨＰＭＣは、２５～３０％のメトキ
シ置換および７～１２％のヒドロキシプロピル置換を有する。適切には、ＨＰＭＣは、薄
膜またはコーティングとして本製剤への適用に適している低粘度ＨＰＭＣである。ＨＰＭ
Ｃの粘度は、適切には、約２～６０ｍＰａ・ｓ、例えば、約２～約２０ｍＰａ・ｓであり
、より適切には、約４～約１０ｍＰａ・ｓの粘度である。ＨＰＭＣの粘度は、ＡＳＴＭ規
格方法（Ｄ１３４７およびＤ２３６３）を用いてウベローデ（Ubbelohde）粘度計を使用
して２０℃でＨＰＭＣの２％水溶液の粘度を測定することによって決定される。このよう
なＨＰＭＣは、例えば、メトセル^ＴＭ（例えば、メトセル^ＴＭＥ５を含むメトセル^ＴＭＥ
）として入手可能である。

【0174】

第１のコーティングがセルロースエーテルの水溶性誘導体である又は含む場合、その誘
導体は、例えば、セルロースエーテルの水溶性エステルでありうる。セルロースエーテル
の水溶性エステルはよく知られており、１つ以上の適切なアシル化剤（複数可）で形成さ
れた、セルロースエーテルのエステルを含みうる。アシル化剤は、例えば、適当な酸また
は酸無水物またはアシルハロゲン化物でありうる。したがって、セルロースエーテルのエ
ステルは、混合エステルを与えるために、単一のエステル部分または２つ以上のエステル
部分を含有しうる。セルロースエーテルの水溶性エステルの例は、、セルロースエーテル
（例えば、ＨＰＭＣ）の水溶性のフタル酸エステル、酢酸エステル、コハク酸エステル、
プロピオン酸エステル、または酪酸エステルでありうる。適切には、セルロースエーテル
の水溶性エステルは、セルロースエーテル（例えば、ＨＰＭＣ）の水溶性のフタル酸エス
テル、酢酸コハク酸エステル、プロピオン酸エステル、酢酸プロピオン酸エステル、また
は酢酸酪酸エステルである。

【0175】

一実施形態において、セルロースエーテルの水溶性エステルは、サブコーティングに関
連して上述した水溶性セルロースエーテルのいずれかの水溶性エステルであり又は含みう
る。

【0176】

セルロースエーテルの特定の水溶性エステルは、ＨＰＭＣの水溶性エステルである。５
．５よりも高いｐＨで水に溶解するＨＰＭＣのエステルは、イオン化可能なカルボキシル
基の存在によってポリマーが高いｐＨ（ＬＦグレードでｐＨ＞５．５、ＨＦグレードでｐ
Ｈ＞６．８）で溶解する、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ
）、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ
）であり又は含みうる。これらのポリマーは、信越化学工業株式会社から市販されている
。

【0177】

セルロースエーテル含有コーティングは、ヒプロメロースを含み又はでありうる。例え
ば、それは、ヒプロメロース、二酸化チタン、およびポリエチレングリコールの混合物で
作られうる。コーティングは、少なくとも２０重量％のヒプロメロース、任意選択的には
、少なくとも５０重量％または少なくとも７５重量％のヒプロメロース、例えば、少なく
とも８０重量％または少なくとも８５重量％または９０重量％のヒプロメロースを含みう
る。したがって、コーティングを形成するために使用されるコーティング材料は、前の文
で述べたヒプロメロースの乾燥重量パーセントを含みうる。

【0178】

プロメロース、二酸化チタン、およびポリエチレングリコールの混合物を使用するコー
ティングが望まれる場合、このような混合物に対応する商品が、カラコン社（Colorcon）
により市販されている製品であるオパドライホワイト（Opadry White）を含めて利用可能
である。より一般的には、商品名オパドライおよびオパドライＩＩで市販されているさま
ざまな製品が挙げられうる。さらに、非限定的な例は、オパドライＹＳ－１－７７０６－
Ｇホワイト、オパドライイエロー０３Ｂ９２３５７、オパドライブルー０３Ｂ９０８４２
を含む。これらの製剤は、使用直前に水に希釈することができるドライフィルムコーティ
ング製剤として利用可能である。オパドライおよびオパドライＩＩの製剤は、セルロース
膜形成ポリマー（例えば、ＨＰＭＣおよび／またはＨＰＣ）を含む。また、それは、ポリ
デキストロース、マルトデキストリン、可塑剤（例えば、トリアセチン、ポリエチレング
リコール）、ポリソルベート８０、着色剤（例えば、二酸化チタン、１つ以上の染料もし
くはレーキ）、および／または、他の適切な膜形成ポリマー（例えば、アクリレート－メ
タクリル酸塩共重合体）を含みうる。適切なオパドライおよびオパドライＩＩの製剤は、
可塑剤および１つ以上のマルトデキストリン、ならびにトリアセチン（を含むがこれらに
限定されない）ポリデキストロース、ならびにポリデキストロースまたはマルトデキスト
リンまたは乳糖、またはｂ）ポリエチレングリコール、ならびにポリデキストロースまた
はマルトデキストリン）を含みうる。特に好適な商品は、オパドライホワイト（ＨＰＭＣ
／ＨＰＣに基づく）およびオパドライＩＩホワイト（ＰＶＡ／ＰＥＧに基づく）である。

【0179】

また、セルロースエーテル含有コーティングは、水と第１のコーティングのポリマーと
を含む単純な溶液としても適用されうる。例えば、ポリマーが、例えばメトセルなどのＨ
ＰＭＣである場合、第１のコーティングは、ＨＰＭＣの水溶液または分散液としてコアに
施されうる。任意選択的に、コーティング液は、アルコールなどの他の溶媒を含みうる。
あるいは、コーティングは、揮発性有機溶剤の溶液または分散液として施されうる。

【0180】

適切には、水溶性セルロースエーテルを含有するコーティングは、本コーティングを施
す前の本製剤の重量に基づいて０．５～４０重量％（例えば、０．５～３０重量％、０．
５～２０重量％、１～２５重量％、１～１５重量％、１～６重量％、１～４重量％、４～
６重量％、６～１０重量％、９～１５重量％、または１２～１５重量％）のコーティング
による本製剤の重量増加に対応する量で存在する。

【0181】

他の実施形態において、水溶性セルロースエーテルを含有する第１のコーティングは、
本コーティングを施す前の本製剤の重量に基づいて９～３０重量％、適切には９～２０重
量％、または特に１０～１５重量％から選択される範囲で第１のコーティングによる重量
増加に対応する量で存在する。

【0182】

適切には、水溶性セルロースエーテルを含有するコーティングは、本製剤上のコーティ
ング厚さが、約１０μｍ～約１ｍｍ、例えば、約１０～約５００μｍ、約５０μｍ～約１
ｍｍ、または約５０～約５００μｍである。したがって、その厚さは、約１００μｍ～約
１ｍｍ、例えば、約１００～約７５０μｍまたは約１００～約５００μｍでありうる。そ
の厚さは、約２５０μｍ～約１ｍｍ、例えば、約２５０～約７５０μｍまたは約２５０～
約５００μｍでありうる。その厚さは、約５００μｍ～約１ｍｍ、例えば、約７５０μｍ
～約１ｍｍまたは約５００～約７５０μｍでありうる。したがって、その厚さは、約１０
～約１００μｍ、例えば、約１０～約５０μｍまたは約５０～約１００μｍでありうる。

【0183】

第１のコーティングが水溶性セルロースエーテルを含む場合、セルロースエーテル（複
数可）は、適切には、第１のコーティングの乾燥重量の少なくとも４０％、５０％、６０
％、７０％、８０％、８５％、または９０％を形成する。あるいは、水溶性セルロースエ
ーテルは、第１のコーティングである。

【0184】

コーティングのプロセスに関連して以下でより詳細に述べられるように、水溶性セルロ
ースエーテルを含有する第１のコーティングが施される前に、本発明の製剤を乾燥させる
ことが好ましい。

【0185】

遅延放出コーティングを施す前に、薬学的有効成分を含むコアに、水溶性セルロースエ
ーテルを含有するサブコーティング（サブコーティングは、本願の他の箇所でサブコート
と呼ばれ、よって、サブコートおよび第１のコーティングは等価である）を施すことは、
予期せぬ利点を提供することが判明した。このようなサブコーティングの存在は、本発明
に係る遅延放出製剤の溶解特性を強化することが分かった。特に、このようなサブコーテ
ィングの存在は、このようなサブコーティングを用いずに調製された製剤と比較して、本
製剤からの有効成分の放出速度を増加させると共に、設定時間内に放出される有効成分の
量を増加させることが分かった。これらの発見は、予想外である。なぜなら、遅延放出外
側コーティングのみならずサブコーティングの存在は、より厚いコーティングが存在する
ため、本製剤からの薬物の放出を遅延または抑制して、一時に、そこに薬物の放出が少な
くなるように作用することが、予想されていたからである。しかし、実施例に示すように
、これらの予想に反して、有効成分の放出量および放出速度のいずれも、そのようなサブ
コーティングを有しない製剤と比較して増加している。したがって、水溶性セルロースエ
ーテルを含む又はであるサブコートおよびこのサブコートの外側の遅延放出コーティング
を含む本発明に係る遅延放出剤形製剤は、独特の溶解プロファイルを提供する。また、こ
のようなサブコーティングの存在は、特にコアがミニビーズの形態である場合、バッチ間
変動を低減することが分かった。したがって、水溶性セルロースエーテルを含む又はであ
るサブコーティングは、より一貫した溶解プロファイルの結果として、患者内および患者
間の変動をも低減しうる。本発明に係るサブコーティングされた製剤の独特の特性（特に
溶解プロファイル）は、本発明に係る製剤の好ましい薬物動態学的特性に寄与することが
期待される。

【0186】

したがって、一実施形態において、薬学的有効成分を含む製剤であって、本製剤が第１
のコーティングをさらに含み、
この第１のコーティングは水溶性セルロースエーテルである又は含む、
ものが提供される。

【0187】

本製剤は、遅延放出ポリマーを含む又はである第２のコーティングを有しうる。

【0188】

したがって、一実施形態において、薬学的有効成分を含む製剤であって、本製剤が第１
のコーティングおよびこの第１のコーティングの外側の第２のコーティングをさらに含み
、
第１のコーティングは、水溶性セルロースエーテルであり又は含み、
第２のコーティングは、遅延放出コーティングである又は含む、例えば、遅延放出ポリ
マーである又は含む、
ものが提供される。

【0189】

本発明の一態様は、少なくとも２つの集団の有効成分含有ミニビーズを含む複数ミニビ
ーズ組成物であって、少なくとも１つのミニビーズ集団のメンバーが本明細書に記載され
たミニビーズ（つまり、ミニビーズ形態の本発明の製剤）であるものに存在する。当然の
ことながら、２つの集団は異なる。このような複数ミニビーズ集団組成物は、次の２つの
集団、つまり、
水溶性セルロースエーテルである又は含むコーティングを有するが、（例えば、本明細
書に記載されたような）外側のコーティングを有しない第１の集団と、
水溶性セルロースエーテルである又は含む第１のコーティング、および、（例えば、本
明細書に記載されたような）遅延放出コーティング（例えば、遅延放出ポリマーである又
は含むコーティング）である又は含む第２のコーティング、を有する第２の集団と、
を含み又はからなりうる。

【0190】

複数ミニビーズ組成物の各集団のそれぞれのミニビーズは、他の集団の一部もしくは全
部のミニビーズと同じ有効成分（複数可）を含有しうる、または、それらと異なる有効成
分（複数可）（例えば、異なる組み合わせ）を含有しうる。したがって、複数ミニビーズ
集団のミニビーズはすべて同じ有効成分（複数可）を含有しうる、例えば、それらはすべ
て免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン）、ヒドロキシラーゼ阻害剤（例えば、ヒドララ
ジン）、および抗炎症剤（例えば、メサラジン）から選択される有効成分を含有しうる。
より一般的には、複数ミニビーズ集団のミニビーズはすべて、例えば本明細書に記載のも
のから選択される、任意の同じ有効成分を含有しうる。

【0191】

複数集団組成物は、（例えば、本明細書に記載されたような）消化管の障害の治療に使
用されうる。このような製剤は、ＧＩＴの複数の領域（例えば、腸上部および腸下部）に
影響を及ぼす障害の治療に使用しうるとともに、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン）
、ヒドロキシラーゼ阻害剤（例えば、ヒドララジン）、および抗炎症剤（例えば、メサラ
ジン）から選択される有効成分を含みうる。

【0192】

複数集団組成物のミニビーズは、例として、ゲルカプセルまたはサシェに含有されうる
。

【0193】

本開示の製剤の有効成分の一例は、シクロスポリンＡである。適切には、前段落の実施
形態において、第１のコーティング（サブコーティング）が、シクロスポリンＡを含むコ
アに施される。特定の実施形態において、コアは、ポリマーマトリックス（特に、水溶性
ポリマーマトリックス）中の薬学的有効成分（例えば、シクロスポリンＡ）である又は含
む。さらに具体的には、コアは、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスおよびシクロスポ
リンＡを含む。このようなコアは、以下でより詳細に記載されている。この例では、シク
ロスポリンＡの代わりにヒドララジンまたはメサラジンが使用されうる。

【0194】

第２のコーティングは、第１のコーティングの外側にあり、本明細書に記載の遅延放出
コーティングのいずれでもありうる。特に、第２のコーティングは、上記のｐＨ非依存性
ポリマー放出調節コーティングである又は含む。例えば、第２のコーティングは、腸溶性
コーティングまたはｐＨ依存性コーティングであり又は含みうる。第２のコーティングは
、細菌または他の酵素により分解可能なポリマーを含むポリマー混合物を含みうる。特定
の実施形態において、第２のコーティングは、エチルセルロース、および、任意選択的に
水溶性多糖類、特に結腸細菌による分解が起こりやすいもの、適切にはペクチン、を含む
。したがって、第２のコーティングは、上記のシュアリース－ペクチン混合物を含みうる
。第２のコーティングは、エチルセルロース（例えば、シュアリース^ＴＭ）および細孔形
成剤であり又は含みうる。ここで、細孔形成剤は、消化管下部に見られるような水性の環
境に置かれたときにコーティングの透過性を高めるように作用する水溶性の賦形剤である
。適切な細孔形成剤は、上記のものを含む。複数の実施形態において、第２のコーティン
グは、細孔形成剤を含まず、よって、第２のコーティングは、ペクチンを含まなくてもよ
い。

【0195】

したがって、本発明の一実施形態において、コア、第１コーティング、およびこの第１
のコーティングの外側の第２コーティングを含む製剤であって、
コアは、ポリマーマトリックス（特にヒドロゲル形成ポリマーマトリックス）および薬
学的有効成分を含み、
第１のコーティングは、水溶性セルロースエーテル（特にヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース）であり又は含み、
第２のコーティングは、放出調節コーティングまたは遅延放出コーティング、特にｐＨ
非依存性の放出調節コーティングであり又は含み、
第１のコーティングは、この第１のコーティングを施す前の本製剤の重量に基づいて（
ｉ）８～１２重量％、例えば、約１０重量％、（ｉｉ）４～６重量％、例えば、約５％、
または（ｉｉｉ）約６～約１０重量％、例えば、約７重量％、約７．５重量％、約８重量
％、約８．５重量％、約９重量％、もしくは約９．５重量％から選択される範囲の第１の
コーティングによる重量増加に対応する量で存在し、
第２のコーティングは、この第２のコーティングを施す前の本製剤の重量に基づいて（
ａ）１０～１２重量％、例えば、約１１重量％もしくは約１１．５重量％、（ｂ）１６～
１８重量％、例えば、約１７％、または（ｃ）約８～約１２重量％、例えば、約８．５重
量％、約９重量％、約９．５重量％、約１０重量％、約１０．５重量％、もしくは約１１
重量％から選択される第２のコーティングによる本製剤の重量増加に対応する量で存在す
る、
ものが提供される。

【0196】

直前の段落の実施形態における第１のコーティングおよび第２のコーティングは、適切
には、上記または下記の第１のコーティングおよび第２のコーティングのいずれかである
。したがって、必要に応じて遅延放出コーティングを提供するために、本セクションに記
載のコーティングが、本明細書に記載の製剤のいずれかに施されうることは、意図されて
いる。コーティングは、ポリマーマトリックスおよび本願に記載の薬学的有効成分を含む
コアに放出調節コーティングを提供するのに特に有用である。

【0197】

本明細書に記載されたサブコーティングの存在は、とりわけ、このようなサブコーティ
ングを有しない製剤と比較して、溶解中に本製剤から放出される有効成分の量を増加させ
る。したがって、薬学的有効成分を含む遅延放出製剤であって、本製剤が、本明細書に記
載された、第１のコーティング（サブコーティング）および第２のコーティングを含み、
第１のコーティングが、本明細書に記載の溶出試験で測定されるとき、８～１８時間の期
間を通して、第１のコーティングなしの対応する製剤からの有効成分の放出％よりも高い
有効成分の放出％を提供する量で存在する、ものが提供される。例えば、サブコーティン
グされた製剤は、溶出試験において、１０～１６時間、適切には１０～１４時間の間、よ
り具体的には約１０時間、約１２時間、約１４時間、または約１６時間で、より高い放出
％を提供する。本発明のサブコーティングされた製剤は、例えば、当該サブコーティング
なしの同じ製剤と比較して、溶出試験中に所定の時点で２％以上、５％以上、または１０
％以上多くの有効成分、２～１５％多くの有効成分を放出しうる。この段落の教示は、特
にシクロスポリンＡに当てはまる。
ポリマーマトリックスコア

【0198】

本発明の製剤は、コアを含み、当該コアは、薬学的有効成分および機械的強度を提供す
るための連続相またはマトリックス相を含む。複数の実施形態において、有効成分の相は
、連続相またはマトリックス中の分散相である又は含む。連続相またはマトリックス相は
、適切には、水溶性ポリマーマトリックスを含み、特に、ヒドロゲル形成ポリマーマトリ
ックスを含む。コアは、マトリックス形成ポリマーがヒドロゲル形成ポリマーまたはその
組み合わせであるポリマーマトリックスを含みうる。

【0199】

有効成分は、コアのヒドロゲル形成ポリマーマトリックス（連続相または水相）中に分
散相として存在しうる。分散相は、疎水性でありうる。この場合、有効成分は、疎水性で
ありうるが、代替的に親水性でもありうる。例えば、分散相は、脂質およびシクロスポリ
ンＡまたは他の疎水性有効成分を含みうる。コアは、水相中に有効成分相を分散してコロ
イドを形成した後、本製剤を凝固（ゲル化）させ、もってヒドロゲル形成ポリマーマトリ
ックス中に有効成分を固定化することによって調製されうる。

【0200】

コアは、固体コロイドの形態を有しうる。このコロイドは、連続相および分散相を含み
、連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーであり又は含み、分散相は、薬学的有効成分、例え
ば、複数の薬学的有効成分であり又は含む。分散相は、有効成分を含有する、例えば、そ
れを溶液または懸濁液として含有する、賦形剤を含みうる。賦形剤は、疎水性でありうる
、また、疎水性有効成分の溶液または親水性有効成分の懸濁液を含み又はでありうる。分
散相は、例として、液体、半固体、または固体でありうる。

【0201】

コアは、有効成分がヒドロゲル形成ポリマーマトリックス中に分散されている乾燥コロ
イドの特性を有しうる。したがって、コアは、連続相および分散相を含む乾燥コロイドの
形態を有しうる。ここで、連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーであり又は含み、分散相は
、薬学的有効成分、例えば、複数の薬学的有効成分である又は含む。分散相は、有効成分
を含有する、例えば、それを溶液または懸濁液として含有する、賦形剤を含みうる。賦形
剤は、疎水性でありうる、また、疎水性有効成分の溶液または親水性有効成分の懸濁液を
含み又はでありうる。分散相は、例として、液体、半固体、または固体でありうる。乾燥
コロイドは、乾燥エマルションでありうる、つまり、コアは、乾燥コロイドの特性を有し
うる。

【0202】

水溶性ポリマー、特にヒドロゲル形成ポリマーおよびシクロスポリンＡを含む分散相を
含むコアは、以下でより詳細に説明される。
遅延放出コーティング

【0203】

本発明は、コーティング形成ポリマーを含む又はであるコーティングを有する製剤を提
供する。ここで、コーティング形成ポリマーは、ヒドロゲル形成ポリマーであり、コーテ
ィングは、その外側に第２のコーティングがある第１のコーティングでありうる。第２の
コーティングは、遅延放出コーティングでありうるが、本発明は、第２のコーティングが
遅延放出コーティングであることを必要としない。第２のコーティングは、遅延放出ポリ
マーを含み又はありうる。

【0204】

したがって、本発明の一実施形態によれば、コア、第１のコーティング、およびこの第
１のコーティングの外側の第２コーティングを含む医薬製剤であって、コアが薬学的有効
成分を含み、第１のコーティングが水溶性セルロースエーテルを含む又はであるものが提
供される。

【0205】

第１のコーティングは、本明細書の他の箇所に記載された量で存在しうる。

【0206】

第２のコーティングは、本明細書の他の箇所に記載された量で存在しうる。適切には、
第２のコーティングは、本製剤上のコーティングの厚さが、約１０μｍ～約１ｍｍ、例え
ば、約１０～約５００μｍ、約５０μｍ～約１ｍｍ、または約５０～約５００μｍである
。したがって、その厚さは、約１００μｍ～約１ｍｍ、例えば、約１００～約７５０μｍ
または約１００～約５００μｍでありうる。その厚さは、約２５０μｍ～約１ｍｍ、例え
ば、約２５０～約７５０μｍまたは約２５０～約５００μｍでありうる。その厚さは、約
５００μｍ～約１ｍｍ、例えば、約７５０μｍ～約１ｍｍまたは約５００～約７５０μｍ
でありうる。したがって、その厚さは、約１０～１００μｍ、例えば、約１０～約５０μ
ｍまたは約５０～約１００μｍでありうる。

【0207】

好ましくは、コアは、例えば後でより詳細に説明するように、ミニビーズの形態、例え
ば固体コロイドの形態である。第２のコーティングは、フィルムでありうる、または、膜
（membrane）でありうる。第２のコーティング（例えば、フィルムまたは膜）は、胃の後
まで放出を遅延させるのに役立ちうる。したがって、このコーティングは、腸溶性コーテ
ィングでありうる。遅延放出コーティングは、好ましくはポリマーの性質の、１つ以上の
遅延放出物質（例えば、以下でより詳細に説明するメタクリル酸塩等、多糖類等）、また
は、任意選択的に他の賦形剤（例えば、可塑剤）を含む、複数のそのような物質の組み合
わせを含みうる。可塑剤が使用される場合、好ましい可塑剤は、親水性可塑剤、例えば、
下記のようにオイドラギット（登録商標）ファミリーのポリマーをコーティングとして使
用する場合に特に好適であるクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を含む。エチルセルロースを
有するコーティングに関連して以下でより詳細に説明される、他の好適な可塑剤は、セバ
シン酸ジブチル（ＤＢＳ）である。代替的または追加的な任意選択的に含まれる賦形剤は
、流動促進剤である。流動促進剤は、粉末または他の媒体に添加されてその流動性を向上
させる物質である。典型的な流動促進剤は、オイドラギット（登録商標）ファミリーのポ
リマーをコーティングとして使用する場合に好適であるタルクである。

【0208】

遅延放出コーティングは、下記のように施されうる、また、厚さおよび密度について異
なりうる。コーティングの量は、当該コーティングが施される乾燥製剤（例えば、ビーズ
）に加えられる（によって得られる）付加重量によって定義される。重量増加は、好まし
くは、ビーズの乾燥重量の０．１～５０％、好ましくは１～１５％の範囲内、より好まし
くは３～１０％の範囲内、５～１２％の範囲内、または８～１２％の範囲内である。

【0209】

遅延放出コーティングのポリマーコーティング材料は、メタクリル酸共重合体、アンモ
ニオメタクリル酸共重合体、またはそれらの混合物を含みうる。例えばオイドラギット^Ｔ
ＭＳやオイドラギット^ＴＭＬ（エボニック社）などのメタクリル酸共重合体が、特に適切
である。これらのポリマーは、胃耐性および腸溶性のポリマーである。それらのポリマー
フィルムは、純水および希酸に不溶である。それらは、カルボン酸の含有量に応じて、よ
り高いｐＨで溶解しうる。オイドラギット^ＴＭＳおよびオイドラギット^ＴＭＬは、ポリマ
ーコーティングの単一成分として、または、任意の比率で組み合わせて、使用することが
できる。ポリマーの組み合わせを使用することにより、ポリマー材料は、さまざまなｐＨ
レベルの、例えば、オイドラギット^ＴＭＳおよびオイドラギット^ＴＭＬが別々に溶解可能
なｐＨの間の溶解度を示すことができる。特に、コーティングは、本段落に記載の１つ以
上の共重合体を含む腸溶コーティングでありうる。言及すべき特定のコーティング材料は
、オイドラギットＬ３０Ｄ－５５である。

【0210】

以下、商標「オイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）」は、メタクリル酸共重合体、特に
、エボニック社によって商標オイドラギットの下で販売されるメタクリル酸共重合体につ
いて言及するために使用される。

【0211】

遅延放出コーティング（有する場合）は、大部分（例えば、総ポリマーコーティング含
量の５０％超）の少なくとも１つの薬学的に許容される水溶性ポリマーと、任意選択的に
、小部分（例えば、総ポリマー含量の５０％未満）の少なくとも１つの薬学的に許容され
る水不溶性ポリマーとを含むポリマー材料を含むことができる。あるいは、膜コーティン
グは、大部分（例えば、総ポリマー含量の５０％超）の少なくとも１つの薬学的に許容さ
れる水不溶性ポリマーと、任意選択的に、小部分（例えば、総ポリマー含量の５０％未満
）の少なくとも１つの薬学的に許容される水溶性ポリマーとを含むポリマー材料を含むこ
とができる。

【0212】

例えばオイドラギット^ＴＭＲＳやオイドラギット^ＴＭＲＬ（エボニック社）などのアン
モニオメタクリル酸共重合体は、本発明の使用に適している。これらのポリマーは、生理
的ｐＨの全範囲にわたって、純水、希酸、緩衝液、および／または消化液に不溶である。
これらのポリマーは、ｐＨとは無関係に水中および消化液中で膨潤する。膨潤した状態で
、それらは、その後、水および溶解した活性物質に対して透過性を有する。これらのポリ
マーの透過性は、ポリマー中の、エチルアクリレート（ＥＡ）基、メチルメタクリレート
（ＭＭＡ）基、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド（ＴＡＭＣｌ
）基の比率に依存する。例えば、ＥＡ：ＭＭＡ：ＴＡＭＣｌの比が１：２：０．２である
ポリマー（オイドラギット^ＴＭＲＬ）は、その比が１：２：０．１であるポリマー（オイ
ドラギット^ＴＭＲＳ）よりも透過性が高い。オイドラギット^ＴＭＲＬのポリマーは、高透
過性の不溶性ポリマーである。オイドラギット^ＴＭＲＳのポリマーは、低透過性の不溶性
フィルムである。このファミリーにおける拡散律速ｐＨ非依存性ポリマーは、アクリル酸
エチルと、メタクリル酸メチルと、ポリマーを透過性にするために第四級アンモニウム基
が塩として存在する低含量のメタクリル酸エステルとの共重合体であるＲＳ３０Ｄである
。ＲＳ３０Ｄは、水分散液として入手可能である。

【0213】

アミノメタクリレート共重合体は、任意の所望の比率で組み合わせることができ、その
比率は、薬物の放出速度を調節するために変更することができる。例えば、オイドラギッ
ト^ＴＭＲＳ：オイドラギット^ＴＭＲＬ＝９０：１０の比率を使用することができる。ある
いは、オイドラギット^ＴＭＲＳ：オイドラギット^ＴＭＲＬの比率は、約１００：０～約８
０：２０、約１００：０～約９０：１０、または任意の中間比率でありうる。このような
製剤において、透過性が低い方のポリマーであるオイドラギット^ＴＭＲＳが、一般に、大
部分のポリマー材料を構成し、可溶性の高い方のＲＬは、溶解時に、ギャップの形成を可
能にし、そのギャップを通して溶質がコアと接触することができ、有効成分が制御された
形で漏れ出ることを可能する。

【0214】

アミノメタクリレート共重合体は、薬物の放出および／またはコーティングの穿孔およ
び／またはコーティング内での本製剤の暴露を望み通りに遅延させて薬物の放出および／
または固定化もしくは水溶性ポリマーマトリックスの溶解を可能にするために、ポリマー
材料中においてメタクリル酸共重合体と組み合わせることができる。アンモニオメタクリ
レート共重合体（例えば、オイドラギット^ＴＭＲＳ）のメタクリル酸共重合体に対する比
率は、約９９：１～約２０：８０の範囲で、使用することができる。また、２種類のポリ
マーは、組み合わせて同じポリマー材料にしたり、または、ビーズに施される別個のコー
ティングとして提供したりすることもできる。

【0215】

オイドラギット^ＴＭＦＳ３０Ｄは、メタクリル酸、メチルアクリレート、およびメチル
メタクリレートから成る陰イオン水性アクリルポリマー分散液であり、ｐＨ感受性を有す
る。このポリマーは、カルボキシル基の含有が少なく、したがって、より高いｐＨ（＞６
．５）で溶解する。このようなシステムの利点は、従来の粉末層化および流動床コーティ
ングの技術を用いて合理的な処理時間で大規模に容易に製造できることである。さらなる
一例は、メタクリル酸を官能基として有する陰イオン性ポリマーの水性分散液であるオイ
ドラギット^ＴＭＬ３０Ｄ－５５である。これは、３０％水性分散液として入手可能である
。

【0216】

上記のオイドラギット^ＴＭポリマーに加えて、多数の他のそのような共重合体を使用し
て薬物放出を制御することができる。これらの共重合体には、例えばオイドラギット^ＴＭ
ＮＥやオイドラギット^ＴＭＮＭ範囲などのメタクリル酸エステル共重合体が含まれる。オ
イドラギット^ＴＭのポリマーに関するさらなる情報は、非特許文献１で見ることができる
。これの全体は、参照により本明細書に組み込まれている。

【0217】

また、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のいくつかの誘導体も、ｐＨ
依存性の溶解性を示し、本発明において遅延放出コーティングに使用されうる。このよう
な誘導体の例として、ＨＰＭＣのエステル、例えば、上部腸管内で急速に溶解するヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、および、イオン性カルボキシ
ル基の存在によってポリマーが高いｐＨ（ＬＦグレードに対して、＞５．５、ＨＦグレー
ドに対して、＞６．８）で可溶化するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート（ＨＰＭＣＡＳ）が挙げられうる。これらのポリマーは、信越化学株式会社か
ら市販されている。遅延放出コーティングに有用なものとして本明細書に記載された他の
ポリマーと同様に、ＨＰＭＣおよびその誘導体（例えば、エステル）は、他のポリマー、
例えば、オイドラギット^ＴＭＲＬ－３０Ｄと組み合わせられうる。

【0218】

他のポリマーは、特定の腸溶性またはｐＨ依存性ポリマーでコーティングを提供するの
に使用されうる。このようなポリマーは、フタル酸基、酪酸基、コハク酸基、および／ま
たはメリト酸基を含むことができる。このようなポリマーは、セルロースアセテートフタ
レート、セルロースアセテートサクシネート、セルロース水素フタレート、セルロースア
セテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、スターチアセテートフタレート、ア
ミロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、およびポリビニルブ
チレートフタレートを含むが、これらに限定されない。

【0219】

ｐＨ非依存性ポリマー遅延放出コーティング
特定の実施形態において、第２のコーティング（存在する場合）は、その溶解プロファ
イルにおいて、および／または、本発明の製剤に組み込まれる有効成分のその放出能力に
おいて、ｐＨ非依存性であるポリマーコーティングである又は含む。ｐＨ非依存性ポリマ
ー遅延放出コーティングは、遅延放出ポリマー、任意選択的に複数の遅延放出ポリマー、
および１つ以上の他の任意選択成分を含む。他の成分は、本製剤の特性を調節するのに役
立ちうる。具体例は、すでに与えられている（例えば、オイドラギット^ＴＭＲＳおよびＲ
Ｌ）。

【0220】

ｐＨ非依存性ポリマーコーティングの他の例は、エチルセルロースを含む又はであるコ
ーティングである。したがって、ｐＨ非依存性ポリマーコーティングは、エチルセルロー
スである遅延放出ポリマーを有しうる。当然のことながら、剤形をコーティングするのに
用いるエチルセルロース製剤は、エチルセルロースおよび（液体製剤の場合には）液体賦
形剤に加えて、１つ以上の他の成分を含みうる。他の成分は、本製剤の特性、例えば、フ
ィルムコーティングの柔軟性のような、コーティングの安定性または物理的性質を調節す
るのに役立ちうる。エチルセルロースは、このような製剤における唯一の遅延放出ポリマ
ーでありうる。エチルセルロースは、剤形をコーティングするのに用いるコーティング製
剤の乾燥重量の少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、
少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、または少なくとも９５重量％の量で存在
しうる。したがって、エチルセルロースコーティングは、エチルセルロースに加えて他の
成分を含みうる。エチルセルロースは、エチルセルロースコーティングの少なくとも５０
重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なく
とも９０重量％、または少なくとも９５重量％の量で存在しうる。その結果として、エチ
ルセルロースは、第２のコーティングの乾燥重量の少なくとも５０重量％、少なくとも６
０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、また
は少なくとも９５重量％の量で存在しうる。適切には、エチルセルロースコーティングは
、フィルムの柔軟性を向上させ、かつ、コーティング塗布中のコーティング製剤のフィル
ム形成特性を向上させるために、下記の可塑剤をさらに含む。

【0221】

第１のコーティングに施しうる特定のエチルセルロースコーティング製剤は、粒径がサ
ブミクロンからミクロンの範囲（例えば、約０．１～１０μｍ）で、乳化剤（例えば、オ
レイン酸アンモニウム）を用いて水中に均一に懸濁している、エチルセルロースの分散液
である。エチルセルロース分散液は、任意選択的に、かつ、好ましくは、可塑剤を含有し
うる。適切には、可塑剤は、例えば、セバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）、フタル酸ジエチル
、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン、または中鎖トリグリセリド
を含む。コーティング製剤中の可塑剤の量は、コーティングの所望の特性に応じて変化す
る。典型的には、可塑剤は、可塑剤およびエチルセルロースの合計重量の１～５０％、例
えば、約８～約５０％を含む。エチルセルロース分散液は、例えば、特許文献３に従って
製造されうる。この特許文献３は、参照により本明細書に組み込まれている。本発明にお
ける使用に適しておりかつ市販されている１つのそのようなエチルセルロース分散液は、
アメリカ合衆国ペンシルベニア州ウエストポイントのラカコン社（Colorcon）によってシ
ュアリース^ＴＭ（Surelease^TM）の登録商標で販売されている。この市販品では、エチル
セルロース粒子を、例えば、オレイン酸および可塑剤と混ぜ合わせ、その後、任意選択的
に、押し出し溶融させる。その後、溶融し可塑化したエチルセルロースを、例えばアンモ
ニア処理水中で、任意選択的に高剪断混合装置で、例えば圧力をかけて、直接乳化させる
。例えば可塑化したエチルセルロース粒子の分散液を安定化し形成するために、オレイン
酸アンモニウムをその場で形成することができる。その後、追加の精製水を加えて最終的
な固形分を得る。特許文献４も参照。この特許文献４は、参照により本明細書に組み込ま
れている。

【0222】

エチルセルロースコーティング材料、例えば、粒径がサブミクロンからミクロンの範囲
（例えば、約０．１～１０μｍ）で、乳化剤（例えば、オレイン酸アンモニウム）を用い
て水中に均一に懸濁している、エチルセルロースの分散液に言及するのに、以下、登録商
標「シュアリース^ＴＭ」を使用する。特に、ラカコン社（Colorcon）によってシュアリー
ス^ＴＭ（Surelease^TM）の登録商標で販売されている製品に言及するのに、登録商標「シ
ュアリース^ＴＭ」を本明細書で使用する。

【0223】

シュアリース^ＴＭ分散液は、フィルム形成ポリマー、可塑剤、および安定化剤の組み合
わせの一例である。これは、ｐＨに比較的影響を受けない再現性プロフィールを有する有
効成分の放出速度を調節するために第２のコーティングとして使用されうる。薬物放出の
主な手段は、シュアリース^ＴＭ分散膜からの拡散によるものであり、フィルムの厚さによ
って直接制御される。シュアリース^ＴＭの使用が特に好適であり、コーティングされた製
剤の溶解を修正するために、コーティングとして施すシュアリース^ＴＭの量を増加または
減少させることができる。別段の定めがある場合を除き、用語「シュアリース」の使用は
、シュアリースＥ－７－１９０２０、Ｅ－７－１９０３０、Ｅ－７－１９０４０、または
Ｅ－７－１９０５０に適用しうる。エチルセルロースコーティング製剤（例えば、シュア
リースＥ－７－１９０２０）は、オレイン酸およびセバシン酸ジブチルと混ぜ合わせた後
、押し出し溶融したエチルセルロースを含みうる。溶融し可塑化したエチルセルロースは
、その後、アンモニア処理水中で、高剪断混合装置で、圧力をかけて、直接乳化される。
可塑化したエチルセルロース粒子の分散液を安定化させて形成するために、オレイン酸ア
ンモニウムがその場で形成される。その後、追加の精製水を加えて最終的な固形分を得る
。エチルセルロースコーティング製剤（例えば、シュアリースＥ－７－１９０３０）は、
材料の中に分散したコロイド状無水シリカを追加的に含みうる。エチルセルロースコーテ
ィング製剤（例えば、シュアリースＥ－７－１９０４０）は、特にコロイド状無水シリカ
およびオレイン酸を含む製剤において、セバシン酸ジブチルに代えて中鎖トリグリセリド
を含みうる。エチルセルロースコーティング製剤（例えば、シュアリースＥ－７－１９０
５０）は、溶融および押し出しの前にエチルセルロースをオレイン酸と混ぜ合わせること
から生じうる。その後、溶融し可塑化したエチルセルロースは、アンモニア処理水中で、
高剪断混合装置で、圧力をかけて、直接乳化される。可塑化したエチルセルロース粒子の
分散液を安定化し形成するために、オレイン酸アンモニウムがその場で形成される。しか
し、中鎖トリグリセリド、コロイド状無水シリカ、およびオレイン酸を含む製剤が好まし
い。シュアリースＥ－７－１９０４０が特に好ましい。

【0224】

また、本発明は、エチルセルロース（例えば、シュアリース製剤）と、他のコーティン
グ成分、例えば、アルギン酸ナトリウム（例えば、Ｎｕｔｒａｔｅｒｉｃ^ＴＭの商品名で
入手可能なアルギン酸ナトリウム）との組み合わせを使用することを企図する。

【0225】

上記したオイドラギット^ＴＭおよびシュアリース^ＴＭポリマーに加えて、混合可能な場
合、本明細書に開示されたコーティングポリマーの任意の組み合わせを混ぜ合わせてさら
なる遅延放出プロフィールを提供しうる。

【0226】

遅延放出コーティングは、ポリマー材料の透過性を増大させるために、少なくとも１つ
の可溶性賦形剤をさらに含むことができる。また、これらの可溶性賦形剤は、細孔形成剤
と呼ぶこともでき、または、細孔形成剤である。適切には、少なくとも１つの可溶性賦形
剤または細孔形成剤は、可溶性ポリマー、界面活性剤、アルカリ金属塩、有機酸、糖、多
糖類、および糖アルコールの中から選択される。このような可溶性賦形剤は、ポリビニル
ピロリドン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール、水溶性ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、塩化ナトリウム、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナ
トリウムやポリソルベートなど）、有機酸（例えば、酢酸やアジピン酸、クエン酸、フマ
ル酸、グルタル酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸など）、糖（例えば、デキストロースや
フルクトース、グルコース、ラクトース、スクロースなど）、糖アルコール（例えば、ラ
クチトールやマルチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、キサンタンガ
ム、デキストリン、マルトデキストリンなど）、ならびに、通常は結腸で見られる細菌酵
素による分解を受けやすい多糖類（例えば、多糖類は、コンドロイチン硫酸やペクチン、
デキストラン、グアーガム、アミラーゼ、キトサンなど）およびこれらのいずれかの誘導
体、を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ポリビニルピロリ
ドン、マンニトール、および／またはポリエチレングリコールは、可溶性賦形剤として使
用することができる。少なくとも１つの可溶性賦形剤は、ポリマーコーティングの全乾燥
重量に基づいて約０．１～約１５重量％、例えば、ポリマーコーティングの全乾燥重量に
基づいて約０．５～約１０重量％、約０．５～約５重量％、約１～約３重量％の範囲、適
切には約２％、の量で使用することができる。遅延放出コーティングは、ＨＰＭＣを含ま
なくてもよい。

【0227】

放出を遅延または延長させるような、放出速度の変更は、さまざまな方法で実現するこ
とができる。メカニズムは、腸内の局所ｐＨに依存しまたは依存しないことができ、また
、所望の効果を得るために局所的酵素活性に依存することもできる。放出調節製剤の例は
、当該技術分野において周知であり、例えば、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特
許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特
許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、および特許文献１７に記載されている。これ
らはすべて全体として参照により本明細書に組み込まれている。

【0228】

シュアリース^ＴＭまたは他のｐＨ非依存性ポリマー物質に、結腸細菌酵素（および任意
選択的または代替的に膵臓酵素または他の関連酵素）による分解を受けやすい第２のポリ
マー（例えば、多糖類、特にヘテロ多糖類）を添加することは、第２のポリマーが分解さ
れる消化管内の１つ以上の部位への有効成分の放出をターゲットにするのに役立つ。コー
ティング中に存在する第２のポリマーの添加量を変えることによって、溶解プロフィール
を最適化して本製剤からのシクロスポリンＡの要求された放出を提供しうる。

【0229】

特定の実施形態において、遅延放出コーティングは、少なくとも結腸における活性物質
の放出を提供する。したがって、一実施形態において、コーティングは、エチルセルロー
ス（好ましくは、上記したような、かつ、特に、例えばオレイン酸アンモニウムなどの乳
化剤、および／または、例えばセバシン酸ジブチルまたは中鎖トリグリセリドなどの可塑
剤を用いて調製された）と、通常は結腸で見られる細菌酵素による分解を受けやすい多糖
類との組み合わせを含む。このような多糖類は、コンドロイチン硫酸やペクチン、デキス
トラン、グアーガム、アミラーゼ、キトサンなど、および、これらのいずれかの誘導体を
含む。キトサンは、結腸に特有の放出プロファイルを得ることに関連して使用しうる。追
加的または代替的に、ペクチンも、そのように使用しうる。

【0230】

遅延放出コーティング目的での多糖類それ自体の使用は、大した成果もなく試みられて
きた。非デンプン多糖類のほとんどは、良好なフィルム形成特性を欠くという欠点を抱え
ている。また、それらは、消化管の中で膨潤し多孔質になる傾向があり、その結果、薬物
の早期放出をもたらす。非晶質アミロース（これは、膵臓のαアミラーゼによる分解に対
しては耐性があるものの、結腸細菌酵素によって分解され得る）でさえ、水性媒体中で膨
潤するという欠点を有する。但し、これは、不溶性ポリマー（例えば、エチルセルロース
および／またはアクリル酸）をアミロースフィルムに組み込むことによって制御すること
ができる。しかし、アミロースは水溶性ではなく、水不溶性の多糖類は排除されないもの
の、細菌酵素による分解を受けやすい水溶性多糖類（ＷＳＰ）の使用は、本発明の本実施
形態に係るコーティングとして使用される場合、特に有利な結果をもたらす。本発明の本
実施態様における特に好適な多糖類は、ペクチンである。入手可能な異なるグレードのペ
クチン、つまり、メチル化の程度（ＤＭ）（つまり、メタノールでエステル化されたカル
ボニル基のパーセント）がまちまちであるペクチン、例えば、ＤＭが５０％を超えるペク
チン（高メトキシ（ＨＭ）ペクチンとして知られている）もしくは低メトキシ（ＬＭ）ペ
クチン、または、ＨＭペクチンおよびＬＭペクチンを含むペクチン組み合わせを含めて、
さまざまな種類のペクチンを使用しうる。また、本実施形態において、アセチル化の程度
（ＤＡｃ）がまちまちであるペクチンを使用することも可能である。まとめて、ＤＭおよ
びＤＡｃまたは置換度は、エステル化度（ＤＥ）として知られている。さまざまなＤＥの
ペクチンは、本発明に従って使用しうる。ペクチンの代わりとして、アルギン酸ナトリウ
ムを、本発明の一実施形態に係る多糖類として使用しうる。しかし、他の実施形態は、ア
ミロースおよび／またはアミロースを含有するデンプンを適宜含みうる。例えば、アミロ
ースのパーセントが５６％であるハイロンＶ（ナショナルスターチフードイノベーション
）またはアミロースのパーセントが７０％であるハイロンＶＩＩを含めて、異なるパーセ
ントのアミロースを含有する、さまざまなグレードのデンプンを使用しうる。残りのパー
セントは、アミロペクチンである。多糖類ペクチン、アミロース、およびアルギン酸ナト
リウムは、有効成分の結腸送達を実現するのに特に好適である。

【0231】

水溶性多糖類（適切には、ペクチン）は、別途エチルセルロース（好ましくは、シュア
リース）によって提供されるコーティング中の細孔の形成剤として作用することができる
ことが分かった。「細孔（pore）」とは、本製剤の表面からコアまでの、軸のような穴を
意味するものではなく、むしろ、本発明のコーティング上およびその内部に生じる、コー
ティングの脆弱な領域または存在しない領域を意味する。上記のように、細孔の形成は、
ポリマーコーティング中に他の可溶性賦形剤を含めてポリマー材料の透過性を高めること
によって達成されうる。

【0232】

細孔形成剤については、前にシュアリースとの関連で説明した（例えば、特許文献１８
参照）。

【0233】

本発明の特定の実施態様によれば、遅延放出コーティングは、エチルセルロース（例え
ば、シュアリース^ＴＭ）および水溶性多糖類（ＷＳＰ）を含み、エチルセルロース（特に
シュアリース^ＴＭ）のＷＳＰに対する比率は、理想的には、コーティングの乾燥重量に基
づいて、９０：１０～９９：１、好ましくは、９５：５～９９：１、より好ましくは、９
７：３～９９：１の範囲にあり、例えば、約９８：２である。

【0234】

適切には、本実施形態、および、エチルセルロース（シュアリース）がコーティングと
して使用される、本明細書に記載の他の実施形態において、エチルセルロース（例えば、
シュアリース^ＴＭ）およびＷＳＰを含むコーティングの適用による本製剤の重量増加は、
１～３０％（例えば、３～２５％、５～１５％、８～１４％、１０～１２％、１２～１８
％、または１６～１８％、適切には、その重量増加は、約１１％、約１１．５％、または
約１７％である）の範囲にある。ＷＳＰが本実施形態において使用される場合、そのＷＳ
Ｐはペクチンであることが、特に好適である。エチルセルロース（例えば、シュアリース
^ＴＭ）を含むコーティングを用いた特に好適な重量増加は、５～１２％、８～１２％、５
～１０％の範囲内のものであり、適切には、約８％、約８．５％、約９％、約９．５％、
約１０％、約１０．５％、約１１％、約１１．５％、または約１２％である。

【0235】

したがって、一実施形態において、第２のコーティングは、エチルセルロースおよび水
溶性多糖類（特にペクチン）を含み、この水溶性多糖類（ＷＳＰ）は、この第２のコーテ
ィングの乾燥重量に基づいて、０．１～約１０重量％の量で存在する。適切には、ＷＳＰ
は、第２のコーティングの全乾燥重量に基づいて、約０．５～約１０％、例えば、約０．
５～約５％、約１～約３％、適切には、約２％、の量で存在する。本実施形態において、
ＷＳＰは、好ましくはペクチンである。本実施形態において、第２のコーティングは、適
切には、可塑剤をさらに含む。適切な可塑剤は、シュアリース^ＴＭに関連して上記した可
塑剤を含む。適切には、本実施形態における第２のコーティングの適用による本製剤の重
量増加は、１～３０％（例えば、３～２５％、５～１５％、８～１４％、１０～１２％、
１２～１８％、または１６～１８％、適切には、その重量増加は、約１１％、約１１．５
％、または約１７％である）の範囲にある。

【0236】

一実施形態において、遅延放出ポリマーは、水溶性セルロースエーテルではない。第２
のコーティングが遅延放出ポリマーを含む又はである場合、その遅延放出ポリマーは、第
１のコーティングの水溶性セルロースエーテルと同じでなくてもよい。したがって、第２
のコーティングは、第１のコーティングと同じでなくてもよい。

【0237】

アウターバリアまたは保護コーティング
本明細書に記載の製剤組成物は、第２のコーティングの外側の保護コーティングを含み
うる。保護コーティングは、例えば、組成物を最終的な剤形に製剤するために生じる、ま
たは、本製剤の取り扱い中、輸送中、もしくは貯蔵中に生じる損傷から第２のコーティン
グを保護するのに役立ちうる。保護コーティングは、適切には、本製剤の外表面に施され
る。保護コーティングは、当該保護コーティングが第２のコーティングと接触するように
第２のコーティングに直接施されうる。保護コーティングは、適切には、使用時に本製剤
からの有効成分の放出に悪影響を与えない水溶性コーティングである。適切には、保護コ
ーティングは、水溶性ポリマーである又は含む。保護コーティングは、水溶性セルロース
またはＰＶＡフィルム形成ポリマーを含みうる。適切には、保護コーティングは、オパド
ライ（ＨＰＭＣ／ＨＰＣに基づく）、オパドライＩＩ（ＰＶＡ／ＰＥＧに基づく）、また
はポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（コリコートＩＲ）
であり又は含みうる。保護コーティングは、約２～約５０μｍの層として存在しうる。適
切には、保護コーティングは、当該保護コーティングを施す前の本製剤の重量に基づいて
、約０．５～約１０％の重量増加を与えるように施される。

【0238】

連続相ポリマーマトリックス（水相）
ポリマーマトリックスに関する本明細書の本セクションは、本製剤の重量パーセントで
成分の量を記載する。本明細書の本セクションの文脈において、意味するものは、コアの
乾燥重量（つまり、コーティング（複数可）を除く）の重量パーセントである。

【0239】

コアは、マトリックスまたは連続相と、任意選択的に、しかし必ずしも必要ではないが
、分散相または不連続相をも含みうることが思い出される。適切には、コアの連続相は、
ヒドロゲル形成ポリマーである又は含む。ヒドロゲル形成ポリマーは、ヒドロゲルを形成
することができるポリマーである。ヒドロゲルは、静止している時に何も流れを示さず、
水性液体媒体の体積に及ぶ親水性ポリマー鎖のネットワーク（マトリックス）を含む、固
体または半固体の物質として記載されうる。

【0240】

コアは、ゼラチン；寒天；アガロース；ペクチン；カラギーナン；キトサン；アルギン
酸；デンプン；キサンタンガム；アラビアゴム；グアーガム；ローカストビーンガム；ポ
リウレタン；ポリエーテルポリウレタン；セルロース；セルロースエステル、セルロース
アセテート、セルローストリアセテート；交差結合ポリビニルアルコール；アクリル酸、
ヒドロキシアルキルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ジエチレングリコー
ルモノアクリレート、２－ヒドロキシプロピルアクリレート、３－ヒドロキシプロピルア
クリレートのポリマーおよび共重合体；メタクリル酸、ヒドロキシエチルメタクリレート
、ジエチレングリコールモノメタクリレート、２－ヒドロキシプロピルメタクリレート、
３－ヒドロキシプロピルメタクリレート、ジプロピレングリコールモノメチルアクリレー
トのポリマーおよび共重合体；ビニルピロリドン；アクリルアミドのポリマーおよび共重
合体、Ｎ－メチルアクリルアミド、Ｎ－プロピルアクリルアミド；メタクリルアミドのポ
リマーおよび共重合体、Ｎ－イソプロピルメタクリルアミド、Ｎ－２－ヒドロキシエチル
メタアクリルアミド；ならびにビニルピロリドン；ならびにそれらの組み合わせ、からな
る群から選択されるヒドロゲル形成ポリマーを含みうる。特定の実施形態において、上記
物質のいずれかの二元（binary）または三元（tertiary）等の組み合わせが想定されてい
る。

【0241】

さらなる一実施形態において、ヒドロゲル形成ポリマーは、ゼラチン、寒天、ポリエチ
レングリコール、デンプン、カゼイン、キトサン、大豆蛋白質、ベニバナタンパク質、ア
ルギン酸塩、ジェランガム、カラギーナン、キサンタンガム、フタル化ゼラチン、コハク
化ゼラチン、セルロースフタレートアセテート、含油樹脂、ポリ酢酸ビニル、アクリル酸
もしくはメタクリル酸エステルとポリビニルアセテートフタレートの重合物、および上記
のいずれかの任意の誘導体、または、１つ以上のそのようなヒドロゲル形成ポリマーの混
合物、からなる群から選択される。

【0242】

また、ヒドロゲル形成ポリマーは、親水コロイドとも呼ばれうる。すなわち、コロイド
粒子が水中に分散しておりかつ利用可能な水量がゲルの形成を可能にするコロイドシステ
ムである。複数の実施形態において、不可逆（単一状態）親水コロイドとは対照的に、可
逆親水コロイド、好ましくは熱可逆性親水コロイド（例えば、寒天やアガロース、ゼラチ
ンなど）を使用することが好ましい。熱可逆性親水コロイドは、ゲルとゾルの状態で存在
し、熱の追加または除去によって両状態の間を行ったり来たりすることができる。ゼラチ
ン、寒天、およびアガロースは、熱可逆性の再水和コロイドであり、特に好適である。個
別的であろうが組み合わせてであろうが本発明に従って使用されうる熱可逆性親水コロイ
ドは、例えば、カラギーナン（海藻から抽出された）やゼラチン（ウシ、ブタ、魚、また
は植物源から抽出された）、寒天（海藻由来）、アガロース（寒天から得られる多糖類）
、およびペクチン（柑橘類の皮、リンゴ、その他果物から抽出された）など天然源に由来
するものを含む。非動物ベースの親水コロイドは、特定の用途、例えば、菜食主義者また
は宗教もしくは健康上の理由で動物製品の摂取を望まない個人への投与に好適でありうる
。カラギーナンの使用については、特許文献１９（Fonkweら）を参照。これの全体は、参
照により本明細書に組み込まれている。ヒドロゲル形成ポリマーは、ゼラチンと、他の１
つ以上の熱可逆性親水コロイド、例えば、ちょうど記載された他の１つ以上の熱可逆性親
水コロイドとの組み合わせを含み又はでありうる。ヒドロゲル形成ポリマーは、ゼラチン
と寒天との組み合わせを含み又はでありうる。任意選択的には、この組み合わせに、少な
くとも１つのさらなる熱可逆性親水コロイド、例えば、ちょうど記載されたものが含まれ
うる。

【0243】

熱可逆性コロイドは、他のヒドロゲル形成ポリマーを超える利点を提示する。熱可逆性
コロイドのゲル化または硬化は、例えば、液体冷却槽の中でまたは空気流によって、コロ
イドを冷却することによって生じる。他のヒドロゲル形成ポリマーのゲル化は、化学的に
駆動されるが、ゲル化媒体への製剤内容物の漏出につながる可能性がある。硬化プロセス
は、生じるのに時間がかかり得るからである。製剤の内容物の漏出は、製剤中の有効成分
の不正確な量の原因となりうる。また、熱可逆性コロイドは、熱可逆性ゲルとしても知ら
れており、したがって、ヒドロゲル形成剤は、熱可逆性ゲル化剤であることが好適である
。

【0244】

有利であるヒドロゲル形成剤に適用されうる他の用語は、「サーモトロピック（thermo
tropic）」である。サーモトロピックゲル化剤（読者は、本発明で使用されるヒドロゲル
形成剤として好適であると推測するであろう）は、温度の変化によってゲル化を引き起こ
すものであり、このようなゲル化剤は、ゲル化が化学的に誘導されるもの、例えば、ゲル
化がイオン（例えば、キトサン）によって誘発されるイオンチャネル型ゲル化剤よりも迅
速にゲル化させることができる。したがって、本発明の実施形態において、ヒドロゲル形
成剤は、サーモトロピックゲル形成ポリマーまたはそのようなポリマーの組み合わせであ
る。

【0245】

コアを作成する製剤の製造は、ヒドロゲル形成ポリマーが溶液（好ましくは、水溶液で
ある）として存在することを必要としうる。ヒドロゲル形成ポリマーは、本明細書に記載
されるように製造時に水相の５～５０重量％、好ましくは１０～３０重量％、さらにより
好ましくは１５～２０重量％に相当する。加えて、ヒドロゲル形成ポリマーは、８～３５
％（例えば、１５～２５％、好ましくは、１７～１８％）のヒドロゲル形成ポリマー、つ
まり、６５～８５％（好ましくは、７７～８２％）の水に、任意選択的に、１～５％（好
ましくは、１．５～３％）のソルビトールを加えたものを含みうる。水相に界面活性剤（
例えば、陰イオン界面活性剤）が存在する場合、プレミックスは、０．１～５％（好まし
くは、０．５～４％）の量で存在しうる。ここで、すべての部分は、水相の重量による。

【0246】

複数の実施形態において、本製剤は、ヒドロゲル形成ポリマーの製剤の乾燥重量に基づ
いて、少なくとも２５重量％、適切には、少なくとも４０％含む。例えば、ヒドロゲル形
成ポリマーは、本製剤の２５～７０％、例えば、４０～７０％、適切には、４５～６０％
存在する。ここで、％は、本製剤の乾燥重量に基づく重量％である。

【0247】

複数の実施形態において、ヒドロゲル形成ポリマーは、薬学的に許容されるポリマーで
ある。

【0248】

特定の実施形態において、ヒドロゲル形成ポリマーは、ゼラチンである。特定の実施形
態において、ヒドロゲル形成ポリマーは、ゼラチンを含む。特定の実施形態において、ゼ
ラチンは、本製剤の少なくとも４０％、例えば、４０～７０％、適切には、４５～６０％
を含む。ここで、％は、本製剤の乾燥重量に基づく重量％である。

【0249】

ヒドロゲル形成ポリマーは、任意選択的には、可塑剤、例えば、ソルビトールもしくは
グリセリン、またはそれらの組み合わせを含みうる。特に、１つ以上の可塑剤は、ゼラチ
ンと組み合わせられうる。

【0250】

ヒドロゲル形成ポリマーがゼラチンを含む又はである実施形態において、Ｏ．Ｔ．ブル
ーム（Bloom）によって１９２５年に開発されたゲルまたはゼラチンの強度の尺度である
「ブルーム強度」についてここに言及する。テストは、ゲルを壊すことなくその表面を４
ｍｍ湾曲させるのにプローブ（０．５インチの直径を通常有する）が必要とする重さ（グ
ラム表示）を決定する。結果は、ブルーム（グレード）で表され、通常３０～３００ブル
ームの範囲をとる。ゼラチンのブルームテストを実施するために、６．６７％のゼラチン
溶液を、試験する前に、１７～１８時間１０℃に維持する。

【0251】

ヒドロゲル形成ポリマーがゼラチンを含む又はである場合、そのゼラチンのブルーム強
度は、１２５～３００ブルーム、２００～３００ブルーム、好ましくは２５０～３００ブ
ルームの範囲にありうる。当然のことながら、濃度が高いほどブルーム強度が高いゼラチ
ンをブルーム強度が低いゼラチンで置き換えることができる。

【0252】

本発明によれば、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスがゼラチンを含む又はである実
施形態において、そのゼラチンは、さまざまな手段によって調達されうる。例えば、それ
は、例えば皮膚や白色結合組織、動物の骨などのコラーゲン材料の部分加水分解によって
得ることができる。タイプＡのゼラチンは、主に豚の皮から酸処理によって得られ、ｐＨ
が７～９の等電点を示し、一方で、タイプＢのゼラチンは、骨および動物（ウシ）の皮膚
のアルカリ処理から得られ、ｐＨが４．７～５．２の等電点を示す。タイプＡのゼラチン
が、いくぶん好適である。また、本発明で使用されるゼラチンは、冷水魚の皮からも得ら
れうる。タイプＡおよびタイプＢのゼラチンの混合物は、ビーズの製造に必要な粘度およ
びブルーム強度を得るために、本発明で使用することができる。

【0253】

また、低温度ゼラチン（または融点低下剤を有するゼラチンの誘導体もしくは混合物）
、その他低温度で固化可能なポリマーマトリックス（例えば、アルギン酸ナトリウム）も
使用しうる。したがって、低温度ゼラチンを含む又はであるポリマーが好適なマトリック
スポリマーであると考えられる。

【0254】

本発明によれば、ポリマーがゼラチンを含む又はである実施形態において、好ましくは
、出発ゼラチン材料を製造前に修飾して、本発明の製剤の硬度を調節するために可塑剤ま
たは軟化剤をゼラチンに添加することによって「ソフトゼラチン（soft gelatin）」を生
成する。可塑剤の添加によって、溶解および／またはさらなる処理（例えば、コーティン
グなど）を最適化するのに望まれうる柔らかさおよび柔軟性の向上が実現される。ゼラチ
ンまたは他のヒドロゲル形成ポリマーとの組み合わせのための本発明の有用な可塑剤は、
グリセリン（１，２，３－プロパントリオール）、Ｄ－ソルビトール（Ｄ－グルシトール
）、ソルビトールＢＰ（非結晶化ソルビトール溶液）、または、Ｄ－ソルビトール、ソル
ビタン（例えば、Ａｎｄｉｄｒｉｂｏｒｂ ８５／７０）、マンニトール、マルチトール
、アラビアガム、クエン酸トリエチル、トリ－ｎ－ブチルシトレート、もしくはセバシン
酸ジブチルの水溶液を含む。また、他のまたは類似の低分子量ポリオールは、例えば、エ
チレングリコールおよびプロピレングリコールのために企図される。また、ポリエチレン
グリコールおよびポリプロピレングリコールも使用されうるが、これらはそれほど好適で
はない。グリセリンおよびＤ－ソルビトールは、アメリカ合衆国ミズーリ州セントルイス
のシグマケミカル社（Sigma Chemical Company）またはフランスのロケット社（Roquette
）から入手しうる。他の機能のために含まれるいくつかの活性物質および賦形剤は、可塑
剤として作用しうる。

【0255】

理想的には、軟化剤または可塑剤は、もし利用されるなら、本発明の製剤の乾燥重量の
、３０％以下、好ましくは２０％以下、より好ましくは１０％以下、さらにより好ましく
は３～８％、そして最も好ましくは４～６％の割合で配合することができる。

【0256】

また、必須ではないが、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、任意選択的に、崩壊
剤を包含しうる。これは、本発明の製剤の崩壊速度を向上させるために特に望まれる。含
まれうる崩壊剤の例は、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、およびデンプングリコール酸ナトリウムである
。

【0257】

また、結晶化阻害剤（例えば、本製剤の乾燥重量で約１％）も本発明の製剤に含まれう
る。一例は、例えば乳化剤などの他の役割を果たしうるヒドロキシプロピル／メチルセル
ロース（ＨＰＣまたはＨＰＭＣ、ヒプロメロースなど）である。

【0258】

他の実施形態において、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、例えば、特許文献２
０（ジョンソン・エンド・ジョンソン社）、非特許文献２、および非特許文献３に記載さ
れた添加剤の有無にかかわらず生物ゲルの形態で存在することができるキトサンである。
これら３つの文献すべての全体は、参照により本明細書に組み込まれている。また、キト
サン誘導体、例えば、チオール化エンティティも、企図される。

【0259】

ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、非親水コロイドガムでありうる。例は、アル
ギン酸の架橋塩である。例えば、褐藻類の壁から抽出されるアルギン酸ナトリウムガムの
水溶液は、二価および三価の陽イオンにさらされたときに、ゲル化のよく知られた特性を
有する。典型的な二価陽イオンは、カルシウムであり、多くの場合、塩化カルシウム水溶
液の形態をとっている。架橋またはゲル化がそのような多価陽イオン（特に、カルシウム
）との反応によって生じることは、本実施形態において好適である。

【0260】

ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、低含水量を有しうる、したがって、本製剤は
、低含水量を有しうる。下記のように、例えば、ミニビーズであるコアを提供するために
、コアの製造中に、分散相（任意選択的に、有効成分を含む）をヒドロゲル形成ポリマー
の水溶液と混合し、本製剤をゲル化する。適切には、コアに存在する水分量を減少させる
ためにコアを形成後乾燥させる。

【0261】

特定の実施形態において、本製剤は、ジスルフィド結合を含有する化合物を含まない。
複数の実施形態において、ヒドロゲル形成ポリマーは、ジスルフィド結合を含有する化合
物を含まない。

【0262】

コア（水相）の連続相を形成するヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、界面活性剤
をさらに含みうる。本製剤で使用されうる界面活性剤は、下記の「界面活性剤」のセクシ
ョンに記載されている。

【0263】

コアの連続水相に存在しうる界面活性剤は、陽イオン界面活性剤、両性（双性イオン）
界面活性剤、陰イオン界面活性剤（例えば、パーフルオロオクタン酸（ＰＦＯＡまたはＰ
ＦＯ）、パーフルオロオクタンスルホネート（ＰＦＯＳ）、ドデシル硫酸ナトリウム（Ｓ
ＤＳ）、ラウリル硫酸アンモニウム、ならびに、他のアルキル硫酸塩、ラウレス硫酸ナト
リウム（ナトリウムラウリルエーテルスルフェート（ＳＬＥＳ）としても知られている）
、およびアルキルベンゼンスルホネート）、ならびに、非イオン界面活性剤（例えば、パ
ーフルオロカーボン、ポリオキシエチレンドデシルエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ ３５な
どのＢｒｉｊ）、Ｍｙｒｊ（例えば、Ｍｙｒｊ ４９、５２、または５９）、Ｔｗｅｅｎ
２０または８０（ポリソルベートとしても知られている）（Ｂｒｉｊ、Ｍｙｒｊ、およ
びＴｗｅｅｎの製品は、クローダ社（Ｃｒｏｄａ）から市販されている）、両側に２つの
親水性ポリオキシエチレン鎖（ポリ（エチレンオキシド））が配置された中央の疎水性ポ
リオキシプロピレン鎖（ポリ（プロピレンオキシド））から成る非イオン性トリブロック
共重合体であるポロキサマー、または、これらの組み合わせ、からなる群から選択される
界面活性剤を含む。特に、界面活性剤は、陰イオン界面活性剤およびその組み合わせから
選択されまたは含みうる。陰イオン界面活性剤は、任意選択的には、本段落で述べたもの
である。界面活性剤の特定のクラスは、硫酸塩を含む。水相中の好適な陰イオン界面活性
剤は、ＳＤＳである。陰イオン界面活性剤の混合物が使用されうる。また、さらなる界面
活性剤の混合物、例えば、パーフルオロカーボンを含む混合物も、企図される。

【0264】

本発明の実施形態において、コアは、理論に縛られることなく、少なくとも部分的に水
相（ポリマーマトリックス）を分割すると見られている親水性界面活性剤を含む。

【0265】

コアの水相にそのように含めるためのそのような界面活性剤は、好ましくは、本発明の
製剤の製造および加工を容易にするために、容易に拡散または拡散可能な界面活性剤であ
る。

【0266】

界面活性剤は、ＨＬＢが、少なくとも１０、任意選択的には、少なくとも１５、例えば
、少なくとも２０、または少なくとも３０、任意選択的には、３８～４２、例えば、４０
、である。このような界面活性剤は、いかなる特定のタイプ（イオン性、非イオン性、双
性イオン）であることもでき、本製剤の乾燥重量の０．１～６％、例えば、０．１～５％
、０．１～４％、または０．１～３％の割合で、より好ましくは、少なくとも１％、特に
１．０～４．５または５％の割合で、理想的には、２～４％の範囲内またはすぐ外、例え
ば、２～３％、約２％、または約４％の割合で含みうる。

【0267】

特に明記または必要とされない限り、すべてのパーセントおよび比率は、重量基準であ
る。

【0268】

一実施形態において、陰イオン界面活性剤は、アルキル硫酸塩、カルボン酸塩、もしく
はリン脂質、またはこれらの組み合わせから選択される陰イオン界面活性剤でありうる。

【0269】

コア作成中の水相への導入時点における界面活性剤の物理的形態は、コアの製造を容易
にする役割を果たしている。そのようなものとして、液体界面活性剤を用いることもでき
るが、特に水相がゼラチンを含む場合には、室温で固形（例えば、結晶、顆粒、または粉
末）である界面活性剤を利用するのが好ましい。

【0270】

一般に、界面活性剤の混合物を利用して、例えば、本発明の製剤の最適な長期安定性を
実現することができる。界面活性剤の連鎖が短いほど一般に短期安定性（加工への支援）
が促進され、界面活性剤の連鎖が長いほど長期安定性（保存期間への支援）が促進される
。いくつかの実施形態において、短鎖界面活性剤は、界面活性剤の疎水性部分としてＣ_１
０以下のアルキル（例えば、Ｃ_６～Ｃ_１０のアルキル）を有し、一方で、長鎖界面活性剤
は、界面活性剤の疎水性部分としてＣ_１０以上のアルキル（例えば、Ｃ_１０～Ｃ_２２のア
ルキル）を有する。Ｃ_１０アルキル界面活性剤は、他の賦形剤のアイデンティティーおよ
び有効成分（複数可）のアイデンティティーに応じて、加工を促進し、もしくは保存期間
の延長を促進し、またはその両方を促進しうることが想定される。高級アルキルは、本発
明の特定の実施において、Ｃ_１１～Ｃ_２２またはＣ_１２～Ｃ_２２アルキルでありうる、ま
た、いくつかの実施形態において、Ｃ_１８以下の長さを有しうる。

【0271】

マトリックス相は、マトリックス相の中の溶液中の薬学的活性物質を含みうる。したが
って、マトリックス相の中の溶液中のこのような活性物質は、別個の相として存在せず、
連続マトリックス相の一部である。マトリックス相の中の溶液中にあるのが適している活
性物質は、製造中にマトリックス相を形成するのに使用される水性プレミックスに溶ける
活性物質である。追加的または代替的に、薬学的活性物質は、分散相に含まれうる。

【0272】

分散相
上記のコアのポリマーマトリックス（例えば、ヒドロゲル形成ポリマー）は、分散相を
含みうる。適切には、分散相は、存在する場合、薬学的活性物質、特に疎水性の活性物質
を含みうる。また、本発明は、分散相が親水性の薬学的活性物質を含む製剤を含む。した
がって、複数の実施形態において、分散相は、シクロスポリンＡまたは他の疎水性活性物
質を含む。このような実施形態において、疎水性活性物質は、好ましくは、分散相に可溶
である、つまり、分散相は、活性物質が溶解される賦形剤を含む。疎水性の活性物質が分
散相に可溶である実施形態が好ましい。なぜなら、このような製剤は、可溶化形態でシク
ロスポリンを放出するため、例えば結腸粘膜への吸収を高めることによって、放出部位に
おける薬物の治療効果を高めうるからである。

【0273】

複数の実施形態において、薬学的活性物質は、分散相の中に存在しまたは分散相に含ま
れる。

【0274】

分散相は、水不混和相（本明細書では油相とも称する）を含みうる。水不混和相は、大
気温度（例えば、２５℃）で固体、半固体、または液体でありうる、したがって、油相は
、例えば、大気温度でワックス状でありうる。油相は、液体脂質および任意選択的にそれ
と混和する溶媒でありうる又は含みうる。薬学的有効成分は、油相中に存在しうる。適切
には、有効成分は、油相に可溶である。

【0275】

分散相は、油の組み合わせを含みうる。液体脂質は、短鎖、中鎖、もしくは長鎖トリグ
リセリド製剤、またはそれらの組み合わせでありうる。中鎖トリグリセリド（複数可）（
ＭＣＴ）は、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１およびＣ_１２脂肪酸から選択され
る少なくとも１つの脂肪酸の１つ以上のトリグリセリドを含む。当然のことながら、本発
明で有用な市販のトリグリセリド（特に、ＭＣＴ）製剤は、天然物由来の混合物であり、
通常または常に、ＭＣＴではない少量の化合物を含む。したがって、用語「中鎖トリグリ
セリド製剤」は、そのような製剤を含むものと解釈されるべきである。短鎖トリグリセリ
ド（複数可）は、Ｃ_２～Ｃ_５の脂肪酸から選択される少なくとも１つの短鎖脂肪酸の１つ
以上のトリグリセリドを含む。長鎖トリグリセリド（複数可）は、少なくとも１３個の炭
素原子を有する少なくとも１つの長鎖脂肪酸の１つ以上のトリグリセリドを含む。

【0276】

液体脂質は、トリグリセリドおよび／またはジグリセリドを含み又はでありうる。この
ようなグリセリドは、中鎖グリセリドもしくは短鎖トリグリセリドまたはそれらの組み合
わせから選択されうる。

【0277】

液体脂質は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、つまり、カプリル酸／カプリン
酸トリグリセリド製剤（当然のことながら、これらは、カプリル酸／カプリン酸トリグリ
セリドではない少量の化合物を含有しうる）でありうる。

【0278】

任意選択的に油相に含まれる前記溶媒は、液体脂質と水の両方と混ざりうる。適切な溶
媒の例は、商品名カルビトール^ＴＭ、カルビトールセロソルブ、トランスクトール^ＴＭ、
ジオキシトール^ＴＭ、ポリソルブＤＥ^ＴＭ、およびドワナールＤＥ^ＴＭで市販されている
２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、またはより純粋なトランスクトール^ＴＭＨＰ
（９９．９）である。トランスクトールＰまたはＨＰは、ガットフォセ（Gattefosse）社
から市販されており、好適である。他の可能な共溶媒は、ポリ（エチレングリコール）で
ある。分子量が１９０～２１０のＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ２００）または分子量が３８０
～４２０のＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ４００）が、本実施形態において好適である。適切な
ＰＥＧは、ユニオンカーバイド（Union Carbide Corporation）社製の「カルボワックス
（Carbowax）」の名称で商業的に得ることができるが、多くの代わりの製造業者または供
給業者が可能である。

【0279】

分散相は、コアの乾燥重量で１０～８５％に相当しうる。

【0280】

上記のように、分散相は、任意の薬学的に適切な油（例えば、液体脂質）を含む油相で
ありうる。油相は、油滴として存在しうる。コアの乾燥重量で、油相は、１０～８５％、
例えば１５～５０％、例えば２０～３０％または３５～４５％の割合を含みうる。「油」
という用語は、大気温度または大気温度に近い温度（例えば、１０～４０℃または１５～
３５℃）で完全にまたは部分的に液体であり、かつ、疎水性であるが少なくとも１つの有
機溶媒には可溶である、あらゆる物質を意味する。油は、植物油（例えば、ニーム油）お
よび石油化学油を含む。

【0281】

油相に含まれうる油は、ポリ不飽和脂肪酸、例えば、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）
やドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、α－リノール酸（ＡＬＡ）、共役リノール酸（ＣＬＡ
）などのオメガ３油を含む。好ましくは、超高純度のＥＰＡ、ＤＨＡ、またはＡＬＡもし
くはＣＬＡは、例えば純度が９８％以下または超えて、使用される。オメガ油は、例えば
任意の適切な植物（例えば、サチャインチ）から、調達されうる。このような油は、単独
で（例えば、ＥＰＡ、ＤＨＡ、ＡＬＡ、もしくはＣＬＡ）または任意の組み合わせで使用
されうる。また、任意の比率の二元（binary）、三元（tertiary）等組み合わせを含む、
そのような成分の組み合わせも企図される。例えば、商品名Ｅｐａｘ ６０００で市販さ
れている、ＥＰＡとＤＨＡの、１：５の比率での二元混合物。油相の油部分は、この段落
で述べた油を含み又はでありうる。

【0282】

油相に含まれうる油は、特に、オリーブ油、ゴマ油、ヤシ油、パーム核油、ニーム油を
含む天然トリグリセリド系油である。油は、例えば商品名ミグリオール^ＴＭで供給される
、飽和ココナツおよびパーム核油由来のカプリルおよびカプリン脂肪酸ならびにグリセリ
ンであり又は含みうる。ミグリオール^ＴＭは、さまざまなものが入手可能であり、本発明
の油相の１つ以上の成分は、ミグリオール^ＴＭ８１０、８１２（カプリル酸／カプリン酸
トリグリセリド）、ミグリオール^ＴＭ８１８（カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリ
グリセリド）、ミグリオール^ＴＭ８２９（カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセ
リド）、ミグリオール^ＴＭ８４０（プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート
）を含むミグリオール^ＴＭから選択されうる。ここで留意すべきは、ミグリオール^ＴＭ８
１０／８１２は、Ｃ_８／Ｃ_１０比のみが異なるＭＣＴ製剤であり、そのＣ_１０含有量が低
いために、ミグリオール^ＴＭ８１０のほうが、粘度および曇り点が低いことである。ミグ
リオール^ＴＭの範囲は、サソール社（Sasol Industries）から商業的に入手可能である。
上記のように、油相に含まれうる油は、室温で必ずしも液体または完全に液体である必要
はない。ワックス状型の油もまた可能である。これらは、製造温度では液体であるが、通
常の大気温度では固体または半固体である。油相の油部分は、この段落で述べた油を含み
又はでありうる。

【0283】

本発明に係る油相に含まれうる代替的または付加的な油は、例えばガットフォセ社製の
ラブラファク^ＴＭ親油性、特に製品番号ＷＬ１３４９などの、他の中鎖脂肪酸トリグリセ
リド製剤である。ミグリオール^ＴＭ８１０、８１２もまた中鎖脂肪酸トリグリセリド製剤
である。

【0284】

したがって、油相は、中鎖脂肪酸モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリ
ドであり又は含みうる。

【0285】

本明細書に記載の中鎖グリセリド（複数可）（例えば、モノグリセリド、ジグリセリド
、またはトリグリセリド）は、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子を
有する脂肪酸（例えば、Ｃ_８～Ｃ_１０脂肪酸）を有する脂肪酸から選択される少なくとも
１つの脂肪酸の１つ以上のトリグリセリドを含むものである。

【0286】

油相は、以下に「界面活性剤」のセクションで記載された１つ以上の界面活性剤をさら
に含みうる。例えば、油相は、１つ以上の非イオン性または両性の界面活性剤を含みうる
。特に、油相は、以下の「界面活性剤」に記載された１つ以上の非イオン界面活性剤を含
みうる。油相中の界面活性剤の存在は、その中に含有される有効成分の可溶化を向上させ
うる（つまり、可溶化剤として作用しうる）、および／または、コアの作成中に分散相が
水性ポリマー相と混合されたときの乳化を向上させうる（つまり、乳化剤として作用しう
る）。

【0287】

油相中の界面活性剤は、エチレンオキシドをヒマシ油と反応させることによって調製す
ることができるポリエトキシル化ヒマシ油（ポリエチレングリコールエーテル）であり又
は含みうる。また、市販の調製物も界面活性剤／可溶化剤として使用されうる。例えば、
リシノール酸のポリエチレングリコールエステルや、ポリエチレングリコール、グリセロ
ールのポリエチレングリコールエーテルなどの微量成分を含有する市販調整物である。好
適な例は、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＥＬ（以前は、クレモフォールＥＬとして知られていた
）である。油相中に存在しうる他の界面活性剤は、例えば、リン脂質である。

【0288】

複数の実施形態において、油相中の界面活性剤は、ソルビタン系界面活性剤、ＰＥＧ脂
肪酸、グリセリル脂肪酸、またはポロキサマーから選択される非イオン界面活性剤であり
又は含みうる。

【0289】

複数の実施形態において、油のＨＬＢは、０～１０（任意選択的に、１～８、例えば１
～６、時には１～５）の範囲でありうる。

【0290】

他の実施形態において、油相は、ＨＬＢが０～１０（好ましくは、１～５）の範囲にあ
る油、および、ＨＬＢが１０～２０、任意選択的には、１１～２０（好ましくは、１１～
１５）、０～１０（好ましくは、１～５）の範囲にある界面活性剤（適切には、非イオン
界面活性剤）を含む。

【0291】

他の実施形態において、油相は、油および界面活性剤（適切には、非イオン界面活性剤
）を含み、これらの油および界面活性剤は両方ともＨＬＢが０～１０の範囲にある。例え
ば、油のＨＬＢは、１～５、例えば、１～４または１～２であり、界面活性剤のＨＬＢは
、２～８、例えば、３～７、２～６、または３～４である。

【0292】

ＨＬＢが低い（ＨＬＢが１０未満）適切な油は、中鎖トリグリセリド、リノレオイルマ
クロゴールグリセリド（ポリオキシルグリセリド）、カプリロカプロイルマクロゴールグ
リセリド、およびカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む。商品では、低ＨＬＢ範
囲のうちの特に好適な油は、ラブラファク^ＴＭ親油性（例えば、１３４９ＷＬ）、カプテ
クス３５５、およびミグリオール８１０である。

【0293】

低ＨＬＢ油に使用されうる高ＨＬＢを有する界面活性剤の一例は、ポリエトキシル化ヒ
マシ油（ポリエチレングリコールエーテル）、例えば、商品Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＥＬを
含む。

【0294】

一実施形態において、油相は、高ＨＬＢの界面活性剤および低ＨＬＢのオイルを、重量
比（高ＨＬＢ：低ＨＬＢ）が１～４：１、例えば、１．２～３．０：１、好ましくは、１
．５～２．５：１、最も好ましくは、１．８～２．２：１で含み、有利には、水相中の油
滴の固定化の前後のエマルションを安定化させる。この文脈において、「安定化させる」
とは、特に、本実施形態がインビトロで本製剤の溶解および／または分散を向上させるこ
とを意味する。本実施形態において、「高」ＨＬＢは、一般に、１０超、好ましくは１０
～１４、より好ましくは１２～１３を意図する。「低」ＨＬＢは、一般に、１０未満、好
ましくは１～４、より好ましくは１～２の範囲を意図する。

【0295】

当然のことながら、上記の実施形態における油相は、１つ以上の溶媒、例えば、上記の
２－（２－エトキシエトキシ）エタノールまたは低分子量ＰＥＧをさらに含みうる。

【0296】

特定の油相は、油（低ＨＬＢ）、高ＨＬＢの非イオン界面活性剤、および共溶媒を含む
。例えば、次の３つの商品、つまり、トランスクトールＰ（共溶媒として）、ミグリオー
ル８１０（油として）、およびＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＥＬ（界面活性剤として）。ミグリ
オールは、低ＨＬＢを有し、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＥＬは、高ＨＬＢを有する。したがっ
て、油相は、以下のもの（つまり、２－エトキシエタノール、ＭＣＴおよび特にカプリル
酸／カプリン酸トリグリセリド製剤、ならびにポリエトキシル化ヒマシ油）ならびに任意
選択的に薬学的有効成分の組み合わせを含み又はからなりうる。

【0297】

疎水性の有効成分は、好ましくは、油相に可溶である。コアの作成に関連して以下に説
明するように、疎水性の有効成分は、適切には、油相に溶解され、油相は、ヒドロゲル形
成ポリマーを含む水相と混合される。

【0298】

分散相（油相）は、グリセリド製剤であり又は含みうる。任意選択的に、分散相は、脂
肪酸モノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリド、もしくはこれらの組み合
わせであり又は含み、または、分散相は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド製剤で
ある又は含む。

【0299】

コロイド状コアの分散相は、自己集合構造（例えば、ミセル、ベシクル、リポソーム、
もしくはナノ粒子）、または、少なくとも、そのようなタイプの水性コロイドを乾燥させ
て生じる（そのようなタイプの水性コロイドを乾燥させて生じる構造の特性を有する）構
造を含みうる。特に、本発明は、分散相がミセル性である、つまり、ミセルおよび／また
はプロミセル（promicelle）で形成された、製剤を含む。用語「プロミセル」は、水（例
えば、胃腸の内容物）と接触するとミセルを形成する製剤の一部を指す。

【0300】

以下の議論は、便宜的にミセルに言及するが、一般に他の自己集合構造にも適用可能で
ある。ミセル形成界面活性剤は、本明細書に記載の製造プロセスにおける中間体として作
られる「湿潤（wet）」（未乾燥）組成物中のヒドロゲル形成ポリマーの中に分散された
ミセルとして存在する。それは、ミセルとして乾燥組成物の中に存在するとも考えられる
が、乾燥組成物の中にミセルまたはミセルのような構造が観測可能であることは、本発明
の要件ではない。現時点で言えることは、ミセル状の界面活性剤の存在は、組成物の全界
面活性剤含有量がミセル形態であることを必要としないということである。なぜなら、界
面活性剤の一部は、ミセルの外側にある可能性がより高いと考えられるからである。した
がって、「湿潤」組成物において、ヒドロゲル形成ポリマーがゲル状態にあろうとゾル（
液体）状態にあろうと、臨界ミセル濃度を超える濃度でミセル形成界面活性剤を含みうる
。

【0301】

分散ミセルの直径は、０．５～２００ｎｍ、１～５０ｎｍ、または５～２５ｎｍであり
うる。ミセルの大きさは、当該技術分野で知られている動的光散乱または拡散ＮＭＲ技術
によって決定されうる。ミセルの大きさは、直径として与えられるが、これは、ミセルが
、純粋に球状種でなければならないことを意味するものではなく、単に、ミセルが、ある
おおよそ円形の寸法を有しうることを意味するだけである。

【0302】

界面活性剤は、非イオン界面活性剤でありうる。界面活性剤は、ポリオキシエチル界面
活性剤でありうる。界面活性剤は、親水性鎖（例えば、ポリオキシエチレン鎖またはポリ
ヒドロキシル化鎖）でありうる親水性の頭部を有する。

【0303】

界面活性剤は、もちろん、疎水性部分および特に疎水性鎖を有する。疎水性鎖は、例え
ば、少なくとも６個の炭素原子、任意選択的には少なくとも１０個の炭素原子、特には少
なくとも１２個の炭素原子、を有する炭化水素鎖でありうる。炭化水素鎖には、２２個以
下の炭素原子、例えば、Ｃ_１０～Ｃ_２０、Ｃ_１２～Ｃ_２０、またはＣ_１５～Ｃ_２０の炭化
水素鎖を有するものがある。それは、例えば、ちょうど述べた個数の炭素原子を有する、
アルキル鎖でありうる。それは、例えば、ちょうど述べた個数の炭素原子を有する、１つ
以上の炭素－炭素二重結合を含むアルケニル鎖でありうる。界面活性剤は、疎水性の特性
を維持するという条件で置換された炭化水素鎖（例えば、アルキル鎖またはアルケニル鎖
）を含みうる。例えば、１個または２個の置換基がありうる。例えば、単一の置換基は、
例えば、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、ヒドロキシ、チオール、オキソ、ニトロ、
シアノから選択される。ヒドロキシまたはチオール置換基は、例えば、脂肪酸によって、
エステル化されうる。界面活性剤の１つのクラスは、ヒドロキシで一置換された炭化水素
を含み、任意選択的には、界面活性剤（例えば、ビーズ中の界面活性剤）の一定分量のヒ
ドロキシ基の少なくとも一部は、本明細書に開示されたように脂肪酸またはモノヒドロキ
シ脂肪酸によってエステル化されうる、または、例えば、少なくとも６個の炭素原子、任
意選択的には少なくとも１０個の炭素原子、特には少なくとも１２個の炭素原子を有する
脂肪族アルコールによってエーテル化されうる。いくつかの炭化水素鎖は、２２個以下の
炭素原子、例えば、Ｃ_１０～Ｃ_２０、Ｃ_１２～Ｃ_２０、またはＣ_１５～Ｃ_２０の脂肪族ア
ルコールを有する。

【0304】

疎水性鎖は、エステル化脂肪酸Ｒ^１－ＣＯＯＨの一部、または、エーテル化もしくはエ
ステル化脂肪酸エーテルＲ^１－ＣＯＨの一部でありうる。ここで、Ｒ^１は、例えば前の段
落で述べた、疎水性鎖である。エステル形成基、または、場合によっては、エーテル形成
基は、典型的には、親水性鎖を含む。

【0305】

述べたように、界面活性剤は、親水性鎖を有しうる、また、非イオン界面活性剤であり
うる、また、両方の要件を満たしうる。親水性鎖は、ポリ（オキシエチレン）またはマク
ロゴールとしても知られている、ポリ（エチレングリコール）でありうる。親水性鎖は、
－（Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－ＯＲという式であり、ここで、ｎは、５または６～５０であ
り、Ｒは、Ｈまたはアルキル（例えば、エチルまたはメチル）である。本発明は、ｎが６
～４０、例えば、６～３５である実施例を含む。いくつかの実施形態において、ｎは、６
～２５であり、任意選択的には、８～２５、または、８～１５である。他の実施形態にお
いて、ｎは、８～５０、または、８～４０であり、例えば、１０～５０、１０～４０、ま
たは１０～３５である。特定の実施形態において、ｎは、１５である。－（Ｏ－ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_２）_ｎ－ＯＲという式を有するすべての親水性鎖について、１つのクラスの実施形態に
おいて、Ｒは、Ｈである。

【0306】

親水性鎖は、例えば、鎖の炭素原子上にヒドロキシ基（例えば、グルカミド）を有する
、ポリヒドロキシル化鎖（例えば、Ｃ_５～Ｃ_２０（例えば、Ｃ_５～Ｃ_１０）鎖）でありう
る。

【0307】

ミセル形成界面活性剤は、上記の疎水性鎖および上記の親水性鎖の組み合わせを含みう
る。したがって、それは、本明細書に記載の脂肪酸のマクロゴールエーテルまたは本明細
書に記載の脂肪アルコールのマクロゴールエステルであり又は含みうる。

【0308】

疎水性鎖および親水性鎖を含むミセル形成界面活性剤は、マクロゴールエステル、マク
ロゴールエーテル、ジブロック共重合体、トリブロック共重合体、および両親媒性ポリマ
ーからなる群から選択することができる。本発明の特定の実施形態において、基の任意の
組み合わせは、本発明に含まれる。

【0309】

本発明における使用に適しているマクロゴールエステルの例は、少なくとも６個の炭素
原子、任意選択的には少なくとも１０個の炭素原子、特には少なくとも１２個の炭素原子
を有する脂肪酸のマクロゴールエステルである。いくつかの脂肪酸は、２２個以下の炭素
原子を有する。例えば、Ｃ_１０～Ｃ_２０、Ｃ_１２～Ｃ_２０、またはＣ_１５～Ｃ_２０脂肪酸
である。脂肪酸は、飽和または不飽和でありうるが、特には、飽和である。言及すべきは
、マクロゴール２５セトステアリルエーテル（クレモフォール^ＴＭＡ２５）、マクロゴー
ル６セトステアリルエーテル（クレモフォール^ＴＭＡ６）、マクロゴールグリセロールリ
シノレート３５（クレモフォール^ＴＭＥＬ）、マクロゴールグリセロールヒドロキシステ
アレート４０（クレモフォール^ＴＭＲＨ４０）、マクロゴール１５ヒドロキシステアレー
ト（Ｓｏｌｕｔｏｌ^ＴＭ ＨＳ １５）である。本発明における使用に適しているマクロ
ゴールエーテルの例は、少なくとも６個の炭素原子、任意選択的には少なくとも１０個の
炭素原子、特には少なくとも１２個の炭素原子を有する脂肪アルコールのマクロゴールエ
ーテルである。いくつかの脂肪アルコールは、２２個以下の炭素原子を有する。例えば、
Ｃ_１０～Ｃ_２０、Ｃ_１２～Ｃ_２０、またはＣ_１５～Ｃ_２０脂肪アルコールである。脂肪族
アルコールは、飽和または不飽和でありうるが、一実施形態では、飽和である。

【0310】

本発明における使用に適している両親媒性ポリマーの例は、アルキルグルカミド、脂肪
アルコールポリ（エトキシ）レート（ポリエトキシ化アルキルエーテルとしても知られて
いる）、ポリ（エトキシ）化脂肪酸エステル（Ｍｙｒｊまたはソルトール）、脂肪アミド
ポリエトキシレート、脂肪アミンエトキシレート、アルキルフェノールエトキシレート、
ポリエトキシ化ソルビタンエステル（ポリソルベート）、ポリエトキシ化グリセリド、ま
たはポリグリセロールエステルである。

【0311】

本発明における使用に適している共重合体の例は、プルロニック(登録商標)（ポロキサマー）、ポ
リビニルピロリドンポリビニルアセテート（プラスドンＳ６３０）、アミノアルキルメタ
クリレート共重合体（オイドラギットＥＰＯ）、メタクリル酸－メタクリル酸メチル共重
合体（オイドラギットＳ１００、Ｌ１００）、ポリカプロラクトン－ＰＥＧ、ポリカプロ
ラクトンメトキシ－ＰＥＧ、ポリ（アスパラギン酸）－ＰＥＧ、ポリ（ベンジル－Ｌ－グ
ルタメート）－ＰＥＧ、ポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド）メトキシＰＥＧ、ポリ（ベンジル－Ｌ
－アスパラギン酸ＰＥＧ、またはポリ（Ｌ－リジン）－ＰＥＧである。

【0312】

好適な実施形態において、ミセル形成界面活性剤は、マクロゴールエステルであり、よ
り好ましくは、欧州薬局方のモノグラフ番号２０５２のマクロゴール１５ヒドロキシステ
アレートに従うマクロゴールエステル（例えば、ＢＡＳＦにより市販されているＫｏｌｌ
ｉｐｈｏｒ^ＴＭＨＳ １５など）である。

【0313】

Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ^ＴＭＨＳ １５は、１２－ヒドロキシステアリン酸と約３０％の遊
離ポリエチレングリコールのポリグリコールモノエステルおよびポリグリコールジエステ
ルからなる。エステル部の主成分は、以下の化学構造を有する。

【0314】

【化1】

【0315】

ここで、ｘおよびｙは、整数であり、１２－ヒドロキシ基の小部分は、ポリエチレングリ
コールでエーテル化することができる。

【0316】

適切な界面活性剤は、製造中に、透明な液体を形成するために、そのＣＭＣを超える量
で水相（ヒドロゲル形成ポリマーを含む）と結合する界面活性剤を含む。Ｋｏｌｌｉｐｈ
ｏｒ^ＴＭＨＳ １５が、このような界面活性剤である。

【0317】

ある実施形態において、ミセル形成界面活性剤と抗原との重量比は、１０：１～１００
：１、任意選択的には、５０：１～１００：１である。いくつかの実施形態において、そ
の比率は、８０：１～９０：１である。特定の実施形態において、その比率は、５０：１
～６０：１である。

【0318】

特定の実施形態において、本発明の組成物は、ミセル形成化合物の組み合わせを含む。
ミセル形成化合物のそのような組み合わせは、本明細書の前のセクションで述べた２つ以
上の界面活性剤からなりうる。あるいは、界面活性剤は、少なくとも潜在的に界面活性剤
（任意選択的に、とりわけ、カチオン性脂質および糖脂質から選択される）とミセルを形
成することができる１つ以上の他の化合物と組み合わせられうる。追加のオプションとし
て、組成物は、本明細書の前のセクションで述べた複数の界面活性剤を含みうる。１つ以
上の他の化合物は、少なくとも潜在的に界面活性剤（任意選択的に、とりわけ、カチオン
性脂質および糖脂質から選択される）とミセルを形成することができる。

【0319】

したがって、本発明は、本明細書に記載の組成物を含み、その組成物は、
２つ以上のセル形成界面活性剤、例えば、疎水性鎖および親水性鎖を有する２つ以上の
界面活性剤、
化合物、例えば、陽イオン脂質および糖脂質から選択される、単一化合物または２つ以
上の化合物、
２つ以上のミセル形成界面活性剤、ならびに、化合物、例えば、陽イオン脂質および糖
脂質から選択される、単一化合物または２つ以上の化合物、
を含む。

【0320】

界面活性剤である又は含む分散相は、例えば、ミセルのような、自己集合構造を形成す
ることによって、ＧＩＴの組織内への有効成分（例えば、シクロスポリンＡ）の吸収を高
めうる。自己集合構造は、有効成分と関連しており、したがって、組織内での取り込み／
吸収を高める形態で消化管の粘膜組織に薬物を提供する。

【0321】

また、油相は、１つ以上の揮発性または非揮発性溶媒を含みうる。これらは、上記した
溶媒または共溶媒と同じまたは異なりうる。このような溶媒は、例えば、処理（例えば、
コアに存在する成分の初期溶解）の後、本発明の製剤の中に残留し、コア製剤において特
定の機能を有しない。あるいは、このような溶媒は、もしあれば、シクロスポリンＡを油
相内で溶解状態（溶液中）に維持し、または、分散や放出などを容易にする機能を果たし
うる。他の実施形態において、溶媒は、処理中に部分的にまたは完全に蒸発されうるため
、仮にあったとしても少量のみ存在しうる。関連する実施形態において、溶媒は、特に油
溶性でも水溶性でもある溶媒が使用された場合、コアの水相中に部分的にまたは完全に存
在しうる。そのような溶媒の例は、エタノールである。他の例は、すでに共溶媒として言
及されたトランスクトールである。

【0322】

したがって、コアは、連続相を形成するヒドロゲル形成ポリマーマトリックスと、有効
成分（特に、疎水性の有効成分）、高ＨＬＢの非イオン界面活性剤化合物、低ＨＬＢ油、
および任意選択的に共溶媒を含む分散相とを含みうる。

【0323】

コアは、ヒドロゲル形成ポリマーである又は含む連続相と、有効成分（任意選択的に、
疎水性の有効成分、例えば、シクロスポリン）および油相である又は含む分散相とを含み
、油相は、油および１つ以上の界面活性剤を含む（ここで、油および界面活性剤は、ＨＬ
Ｂが１０以下である）。ＨＬＢが１０以下の界面活性剤の存在は、例えば、分散相が連続
相と混合されてコロイド（例えば、水中油型エマルション）を形成する際に油相からのシ
クロスポリンの結晶化を抑制することによって、組成物の製造中に有利な効果をもたらす
ことが分かった。このような組成物は、本発明のさらなる態様を形成する。

【0324】

ＨＬＢが１０以下の界面活性剤が油相中に存在することは、経口投与後の組成物からの
有効成分（任意選択的に、疎水性の有効成分、例えば、シクロスポリン）の放出速度およ
び／または放出量を高めうる。界面活性剤の存在は、有効成分（任意選択的に、疎水性の
有効成分、例えば、シクロスポリン）の高い割合を、それが、下部消化管（特に結腸）で
見られるように、組成物から水性媒体の中に放出された後に、可溶化された形態に維持す
るように作用しうる。

【0325】

コアは、固体コロイドの形態を有しうる。このコロイドは、ヒドロゲル形成ポリマーで
ある又は含む連続相と、有効成分（任意選択的に、疎水性の有効成分、例えば、シクロス
ポリン）および油相である又は含む分散相とを含み、油相は、油および１つ以上の界面活
性剤を含む（ここで、界面活性剤は、ＨＬＢが１０以下、例えば、１～１０の範囲である
）。本医薬製剤は、適切には、修飾放出組成物である。しかし、コアは、例えば、修飾放
出コーティングのないコアを使用することによって、即時放出組成物を提供するのに使用
されうる。

【0326】

油相中に存在する界面活性剤のＨＬＢ値は、８以下、７以下、１～８、１～７、１～５
、２～５、１～４、１～３、１～２、２～４、３～４、５～８、６～８、または６～７で
ありうる。例えば、ＨＬＢ値は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、または約７であ
りうる。界面活性剤は、ＨＬＢ値が上記の範囲にある任意の界面活性剤、例えば、本明細
書の「界面活性剤」のセクションならびに明細書および実施例の他の箇所に記載された任
意の界面活性剤でありうる。界面活性剤は、適切には、非イオン界面活性剤である。シク
ロスポリンは、界面活性剤に可溶でありうる。例えば、シクロスポリンは、界面活性剤に
対する溶解度が約２００ｍｇ／ｇ超でありうる。したがって、界面活性剤は、シクロスポ
リン溶解度が、約２００ｍｇ／ｇ超、任意選択的に約２５０ｍｇ／ｇ超でありうる。界面
活性剤は、シクロスポリン溶解度が、約２００～約５００ｍｇ／ｇ、任意選択的には、約
２５０～約５００ｍｇ／ｇ、約２００～約４００ｍｇ／ｇ、約２２５～約３７５ｍｇ／ｇ
、約２５０～約３７５ｍｇ／ｇ、約２００～約３００ｍｇ／ｇ、約３００～約４００ｍｇ
／ｇ、約２５０～約３５０ｍｇ／ｇ、約２２５～約２７５ｍｇ／ｇ、約３５０～約４００
ｍｇ／ｇでありうる。好ましくは、界面活性剤は、シクロスポリン溶解度が、約２００～
約４００ｍｇ／ｇ、または、約２２５～約３７５ｍｇ／ｇでありうる。シクロスポリンの
界面活性剤に対する溶解度は、非特許文献４に記載されたプロトコルに従って実施されう
る。これは、参照により本明細書に組み込まれている。

【0327】

界面活性剤は、ＨＬＢが６以下、シクロスポリン溶解度が２００～４００ｍｇ／ｇであ
りうる。界面活性剤は、ＨＬＢ値が２～６（任意選択的には３～６）、シクロスポリン溶
解度が約２００～約４００ｍｇ／ｇでありうる。界面活性剤は、ＨＬＢ値が２～６（任意
選択的には３～６）、シクロスポリン溶解度が約２５０～約４００ｍｇ／ｇでありうる。
界面活性剤は、ＨＬＢ値が２～６（任意選択的には３～６）、シクロスポリン溶解度が約
２２５～約２７５ｍｇ／ｇでありうる。界面活性剤は、ＨＬＢ値が２～６（任意選択的に
は３～６）、シクロスポリン溶解度が約２５０～約３５０ｍｇ／ｇでありうる。

【0328】

界面活性剤は、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレ
ングリコール脂肪酸エステル、脂肪酸乳酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン
脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪アルコールエーテル、エチレンオキシド－
プロピレンオキシドブロック共重合体、およびポリオキシエチレンエーテルから選択され
る界面活性剤であり又は含みうる。ここで、界面活性剤は、ＨＬＢ値が１０以下、８以下
、または特に上記のＨＬＢ値（例えば、１～８、もしくは１～４）でありうる。

【0329】

界面活性剤は、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレ
ングリコール脂肪酸エステル、脂肪酸乳酸エステル、またはショ糖脂肪酸エステルから選
択される界面活性剤であり又は含みうる。ここで、界面活性剤は、ＨＬＢ値が１０以下、
８以下、または特に上記のＨＬＢ値（例えば、１～８、もしくは１～４）でありうる。

【0330】

界面活性剤は、脂肪酸グリセリドであり又は含みうる。ここで、界面活性剤は、ＨＬＢ
値が１０以下、８以下、または特に上記のＨＬＢ値（例えば、１～８、もしくは１～４）
でありうる。

【0331】

界面活性剤は、ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、
ソルビタンジ脂肪酸エステル、またはソルビタントリ脂肪酸エステルであり又は含みうる
。ここで、界面活性剤は、上記のＨＬＢ値（例えば、１～８、または１～４）を有する。
脂肪酸は、例えば、１つ以上のＣ_１０～Ｃ_２０、Ｃ_１２～Ｃ_２０、またはＣ_１５～Ｃ_２０
脂肪酸であり又は含みうる。脂肪酸は、飽和または不飽和でありうる。特定の界面活性剤
は、ソルビタントリオレエート（スパン８５として市販されている）である又は含む。他
の特定の界面活性剤は、ソルビタンモノパルミテート（スパン４０として市販されている
）である又は含む。

【0332】

界面活性剤は、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、適切には、例えば、１つ以上
のＣ_１０～Ｃ_２０、Ｃ_１２～Ｃ_２０、またはＣ_１５～Ｃ_２０脂肪酸（この脂肪酸は、飽和
または不飽和でありうる）を有するエステルであり又は含みうる。適切には、界面活性剤
は、ポリエチレングリコール脂肪酸エステルおよび脂肪酸グリセリドを含む混合物である
又は含む。ここで、脂肪酸は、Ｃ_１５～Ｃ_２０脂肪酸であり、これは、飽和または不飽和
でありうる。

【0333】

界面活性剤は、ポリグリセライズ化脂肪酸、例えば、ジオレイン酸ポリグリセリルであ
り又は含みうる。したがって、界面活性剤は、乳化剤として作用しうる、また、ジオレイ
ン酸ポリグリセリル－３（例えば、商品名プルロール^ＴＭオレイクで販売された製品）で
ありうる。

【0334】

ＨＬＢ値が１０以下である界面活性剤の油に対する重量比は、約５：１～約１：５、約
３：１～約１：２、約３：１～約１：１、または約２．５：１～約１．５：１でありうる
。適切には、重量比は、約１：１、約２：１、約２．５：１、約３：１、約１：１．５、
または約１：２でありうる。

【0335】

ＨＬＢ値が１０以下である界面活性剤は、コアの乾燥重量に基づいて、約５～約２０重
量％、約８～約１５重量％、または約１０～約１４重量％の量で組成物中に存在しうる。
当然のことながら、「コアの乾燥重量」への言及は、水以外のコーティングされていない
コア中に存在する成分の重量を意味する。

【0336】

油は、本明細書に記載の油、特に「分散相」のセクションに記載された油のいずれでも
ありうる。油は、短鎖、中鎖、もしくは長鎖のトリグリセリド組成物、またはそれらの組
み合わせであり又は含みうる。中鎖トリグリセリド（複数可）（ＭＣＴ）は、Ｃ_６、Ｃ_７
、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、およびＣ_１２脂肪酸から選択される少なくとも１つの脂
肪酸の１つ以上のトリグリセリドを含む。特定の油相は、トリグリセリド系油、例えば、
ミグリオール^ＴＭとして市販されているもの、例えば、ミグリオール^ＴＭ８１０、８１２
（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、ミグリオール^ＴＭ８１８（カプリル酸／カ
プリン酸／リノール酸トリグリセリド）、ミグリオール^ＴＭ８２９（カプリル酸／カプリ
ン酸／コハク酸トリグリセリド）、である又は含む。
油は、コアの乾燥重量に基づいて、約２～約２５重量％、約３～約２０重量％、約３～
約１０重量％、または約５～約１０重量％の量で本医薬製剤中に存在しうる。

【0337】

また、油相は、溶媒も含みうる。適切な溶媒は、分散相に関連して本明細書に記載され
た通りであり、油と水の両方と適切に混ざり合う。溶媒は、コアの乾燥重量に基づいて、
約１～約３０重量％、約５～約３０重量％、約１０～約２５重量％、または約１２～約２
２重量％の量で組成物中に存在しうる。特定の溶媒は、２－（２－エトキシエトキシ）エ
タノール（例えば、トランスクトール^ＴＭＰまたはＨＰとして市販されている）である。

【0338】

ヒドロゲル形成ポリマーは、本明細書に記載されたヒドロゲル形成ポリマー、特に「連
続相ポリマーマトリックス」に記載されたヒドロゲル形成ポリマー、の１つ以上であり又
は含みうる。適切には、ヒドロゲル形成ポリマーは、ゼラチン、寒天、ポリエチレングリ
コール、デンプン、カゼイン、キトサン、大豆蛋白質、ベニバナタンパク質、アルギン酸
塩、ジェランガム、カラギーナン、キサンタンガム、フタル化ゼラチン、コハク化ゼラチ
ン、セルロースフタレートアセテート、含油樹脂、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、アクリル酸もしくはメタクリル酸エステルとポリビニルアセテートフ
タレートの重合物、および上記のいずれかの任意の誘導体、または、１つ以上のそのよう
なヒドロゲル形成ポリマーの混合物、からなる群から選択されるヒドロゲル形成ポリマー
である又は含む。特定のヒドロゲル形成ポリマーは、カラギーナン、ゼラチン、寒天、お
よびペクチンから選択され、またはそれらの組み合わせであり、特にはゼラチンおよび／
または寒天であり、より特にはゼラチンである。適切には、ヒドロゲル形成ポリマーは、
例えば固体コロイドを提供するために分散相が中に分散された固体マトリックスを形成す
るように、ゲル化状態でコア中に存在する。好ましくは、ヒドロゲル形成ポリマーは、手
で持つことができ、さらに剤形に加工することができ、または、本明細書に記載の修飾放
出コーティングでコーティングすることができるのに十分なほど固いコアを提供するのに
十分なほどゲル化される。

【0339】

ヒドロゲル形成ポリマーは、コアの乾燥重量に基づいて、約２０～約７０重量％、約２
０～約５５重量％、約２５～約５０重量％、約３０～約５０重量％、または約４０～約４
５重量％の量で存在しうる。

【0340】

連続相は、特にヒドロゲル形成ポリマーがゼラチンである又は含む場合、適切には可塑
剤を含みうる。特定の可塑剤は、ソルビトールである。可塑剤は、存在する場合、コアの
乾燥重量に基づいて、例えば、約２０重量％以下、または約１０重量％以下、適切には、
約３～約８重量％、または約４～約６重量％、存在しうる。

【0341】

連続相は、界面活性剤を含みうる。好ましくは、連続相中に存在する界面活性剤は、油
相中に存在する界面活性剤と異なる。連続相中に存在しうる適切な界面活性剤は、「連続
相ポリマーマトリックス」のセクションで本明細書中に記載されている。したがって、連
続相中に存在しうる特定の界面活性剤は、陽イオン界面活性剤、両性（双性イオン）界面
活性剤、または陰イオン界面活性剤でありうる。適切には、連続相中に存在する界面活性
剤は、陰イオン界面活性剤、より具体的には、親水性の陰イオン界面活性剤である又は含
む。連続相中の界面活性剤は、脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、および胆汁酸塩から選択され
る少なくとも１つの界面活性剤、特に、アルキル硫酸塩、例えば、Ｃ_１０～Ｃ_２２アルキ
ル硫酸塩、適切には、ドデシル硫酸ナトリウム、であり又は含みうる。連続相中に存在す
る界面活性剤、特に陰イオン界面活性剤は、コアの乾燥重量に基づいて、０．１～６重量
％、例えば、０．１～５重量％、０．１～４重量％、０．１～３重量％、１～４重量％、
１．５～４．５重量％、または２．５～４．５重量％の量で、好ましくは２～４重量％の
量で、組成物中に存在する。

【0342】

適切には、シクロスポリンＡは、コアの乾燥重量に基づいて、約５～約２０重量％、約
８～約１５重量％、または約９～約１４重量％の量で組成物中に存在する。

【0343】

特定の実施形態において、固体コロイドの形態を有するコアを含む医薬製剤であって、
前記コロイドが、ヒドロゲル形成ポリマーである又は含む連続相と、分散相とを含むもの
が提供され、
前記分散相は、
シクロスポリンＡと、
短鎖、中鎖、もしくは長鎖トリグリセリド組成物、またはそれらの組み合わせ（例えば
、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグ
リセリド、もしくはカプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド）である又は含む
油と、
ＨＬＢが１０以下、８以下、７以下、１～８、１～７、１～５、２～５、１～４、１～
３、１～２、２～４、３～４、５～８、６～８、または６～７（例えば、約１、約２、約
３、約４、約５、約６、または約７）である１つ以上の非イオン界面活性剤と、任意選択
的に、前記界面活性剤は、脂肪酸グリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、またはポリエ
チレングリコール脂肪酸エステルである又は含む、
任意選択的に、溶媒と、前記溶媒は、前記油および水（例えば、２－（２－エトキシエ
トキシ）エタノール）と混和する、
であり又は含み、
前記連続相は、
ヒドロゲル形成ポリマーと、例えば、前記ヒドロゲル形成ポリマーは、カラギーナン、
ゼラチン、寒天、およびペクチン、またはそれらの組み合わせ、任意選択的には、ゼラチ
ンもしくは寒天またはそれらの組み合わせ、であり又は含み、より任意選択的には、前記
ヒドロゲル形成ポリマーの前記ポリマーは、ゼラチンである又は含む、
陰イオン界面活性剤と、任意選択的には、前記陰イオン界面活性剤は、脂肪酸塩、アル
キル硫酸塩、および胆汁塩から選択され、特には、アルキル硫酸塩（例えば、Ｃ_１０～Ｃ
_２２アルキル硫酸塩）、適切には、ドデシル硫酸ナトリウムである、
任意選択的に、可塑剤（例えば、ソルビトール）と、
である又は含む。

【0344】

他の実施形態において、固体コロイドの形態を有するコアを含む医薬製剤であって、前
記コロイドが、ヒドロゲル形成ポリマーである又は含む連続相と、分散相とを含むものが
提供され、
前記分散相は、
約８～約１５％のシクロスポリンＡと、
約２～約２０％（例えば、約３～約１０％）の油と、前記油は、カプリル酸／カプリン
酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド、およびカプリ
ル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド、好ましくは、カプリル酸／カプリン酸トリ
グリセリドである又は含む、
ＨＬＢが１０以下、８以下、７以下、１～８、１～７、１～５、２～５、１～４、１～
３、１～２、２～４、３～４、５～８、６～８、または６～７（例えば、約１、約２、約
３、約４、約５、約６、または約７）である１つ以上の非イオン界面活性剤と、任意選択
的に、前記界面活性剤は、脂肪酸グリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、またはポリエ
チレングリコール脂肪酸エステルであり又は含み、任意選択的に、前記非イオン界面活性
剤は、約８～約１５％の量で存在する、
任意選択的に、約１２～約２２％の溶媒と、前記溶媒は、前記油および水（例えば、２
－（２－エトキシエトキシ）エタノール）と混和する、
であり又は含み、
前記連続相は、
約３０～約７０％（例えば、約３０～約５０％）のヒドロゲル形成ポリマーと、任意選
択的に、前記ヒドロゲル形成ポリマーは、カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチ
ン、またはそれらの組み合わせ、任意選択的には、ゼラチンもしくは寒天またはそれらの
組み合わせ、であり又は含み、より任意選択的には、前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリ
ックスは、ゼラチンである又は含む、
陰イオン界面活性剤と、任意選択的には、前記陰イオン界面活性剤は、脂肪酸塩、アル
キル硫酸塩、および胆汁塩から選択され、特には、アルキル硫酸塩（例えば、Ｃ_１０～Ｃ
_２２アルキル硫酸塩）、適切には、ドデシル硫酸ナトリウムであり、任意選択的には、前
記陰イオン界面活性剤は、約０．１～約５％、適切には２～４％の量で存在する、
任意選択的に、約１０％以下の可塑剤（例えば、ソルビトール）と、
であり又は含み、
すべての％は、前記コアの乾燥重量に基づく重量％である。

【0345】

他の実施形態において、固体コロイドの形態を有するコアを含む経口投与修飾放出組成
物であって、前記コロイドが、ヒドロゲル形成ポリマーである又は含む連続相と、分散相
とを含むものが提供され、
前記分散相は、
約８～約１５％のシクロスポリンＡと、
約３～約１０％の油と、前記油は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドである又は
含む、
ＨＬＢが７以下（例えば、１～７、または２～４）である１つ以上の非イオン界面活性
剤と、前記界面活性剤は、脂肪酸グリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、またはポリエ
チレングリコール脂肪酸エステルであり又は含み、任意選択的に、前記非イオン界面活性
剤は、約８～約１５％の量で存在する、
任意選択的に、約１２～約２２％の溶媒と、前記溶媒は、前記油および水（例えば、２
－（２－エトキシエトキシ）エタノール）と混和する、
であり又は含み、
前記連続相は、
約３０～約５０％のヒドロゲル形成ポリマーと、前記ヒドロゲル形成ポリマーは、ゼラ
チンもしくは寒天、またはそれらの組み合わせから選択され、任意選択的には、前記ヒド
ロゲル形成ポリマーマトリックスは、ゼラチンである又は含む、
約０．１～約５％（適切には、２～４％）の陰イオン界面活性剤（例えば、ドデシル硫
酸ナトリウム）と、
任意選択的に、約１０％以下の可塑剤（例えば、ソルビトール）と、
であり又は含み、
すべての％は、前記コアの乾燥重量に基づく重量％である。

【0346】

特定の実施形態において、前記コアは、固体コロイドの形態を有し、前記コロイドは、
連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーを含み、
前記分散相は、
薬学的有効成分（例えば、シクロスポリンＡまたは他の疎水性有効成分）と、
中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、または中鎖トリグリセリド（例えば、中鎖ト
リグリセリド、特に、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）と、
ポリエトキシル化ヒマシ油と、
共溶媒（例えば、２－（エトキシエトキシ）エタノール）と、
であり又は含み、
前記連続相は、
カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチンから選択される親水コロイド、または
それらの組み合わせである又は含むヒドロゲル形成ポリマーマトリックスと、任意選択的
には、前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、ゼラチンおよび寒天から選択され、
またはその組み合わせであり、より特別には、前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックス
の前記ポリマーは、ゼラチンである又は含む、
可塑剤（任意選択的には、グリセリン、ポリオール（例えば、ソルビトール）、ポリエ
チレングリコール、およびクエン酸トリエチルから選択される可塑剤、またはその混合物
、特には、ソルビトール）と、
陰イオン界面活性剤（例えば、脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、および胆汁塩から選択され
る少なくとも１つの界面活性剤、特には、アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリ
ウム）と、
であり又は含む。

【0347】

さらなる特定の実施形態において、前記コアは、３００～７００ｍｇ／ｇの量のゼラチ
ンを含むヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記コアは、有効成分、中鎖モノ
グリセリド、中鎖ジグリセリド、および／または中鎖トリグリセリド（例えば、中鎖トリ
グリセリド、特に、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）を、２０～２００ｍｇ／ｇ
の量でさらに含み、前記コアは、以下の成分、つまり、
１５０～２５０ｍｇ／ｇの量の共溶媒（例えば、２－（エトキシエトキシ）エタノール
）と、
８０～２００ｍｇ／ｇの量の非イオン界面活性剤と、
１５～５０ｍｇ／ｇの量の陰イオン界面活性剤と、
をさらに含み、
重量は、前記コアの乾燥重量に基づく。

【0348】

適切には、直前の段落の実施形態において、前記有効成分は、シクロスポリンであり、
前記シクロスポリンＡは、６０～１８０ｍｇ／ｇ、例えば、６０～１５０ｍｇ／ｇ、８０
～１２０ｍｇ／ｇ、または特に８０～１００ｍｇ／ｇの量で存在しうる。非イオン界面活
性剤および陰イオン界面活性剤は、本明細書に定義された通りであり、例えば、陰イオン
界面活性剤は、アルキル硫酸塩、カルボン酸塩、またはリン脂質（特にＳＤＳ）から選択
され、非イオン界面活性剤は、ソルビタン系界面活性剤、ＰＥＧ脂肪酸、グリセリル脂肪
酸、またはポロキサマーから選択される。特定の非イオン界面活性剤は、ポリエトキシル
化ヒマシ油（例えば、クレモフォアＥＬ）である。

【0349】

ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスおよび薬学的有効成分（特に、シクロスポリンＡ
）を含む上記のコアは、本発明に係る製剤を提供するために本明細書に記載のようにコー
ティングされる。これらの実施形態用の特定のコーティングは、
水溶性セルロースエーテル（特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）である又は
含む第１のコーティング（サブコーティング）と、
前記第１のコーティングの外にあって修飾放出コーティング（特に、ｐＨ非依存性修飾
放出コーティング）である又は含む第２のコーティング、より特別には、エチルセルロー
スを含むコーティング（例えば、シュアリース）、さらにより特には、エチルセルロース
およびペクチンなどの水溶性多糖類を含むコーティング（例えば、本明細書に記載された
シュアリース－ペクチンコーティング）
を含むコーティングであり、
前記第１のコーティングは、前記第１のコーティングを施す前の本製剤の重量に基づい
て、（ｉ）８～１２重量％（例えば、約１０重量％）、または（ｉｉ）４～６重量％（例
えば、約５重量％）、から選択される範囲の前記第１のコーティングによる重量増加に対
応する量で存在し、
前記第２のコーティングは、前記第２のコーティングを施す前の本製剤の重量に基づい
て、（ａ）１０～１２重量％（例えば、約１１重量％もしくは約１１．５重量％）、また
は（ｂ）１６～１８重量％（例えば、約１７重量％）、から選択される前記第２のコーテ
ィングによる本製剤の重量増加に対応する量で存在する。

【0350】

分散相は、マトリックス中に分散された有効成分の粒子を含みうる。粒子は、微粒子（
例えば、１～９９９μｍサイズ）またはナノ粒子（例えば、１～９９９ｎｍサイズ）であ
りうる。したがって、特に、分散相は、マトリックス中に分散された微粒子疎水性薬物を
含みうる。
界面活性剤

【0351】

本製剤は、１つ以上の界面活性剤を含みうる。例えば、界面活性剤は、コア中に存在し
うる（ヒドロゲル形成ポリマーマトリックス中、もしくは分散相中、または両方を含む）
。また、界面活性剤は、コアに施されるコーティングの１つ以上の中にも存在しうる。

【0352】

適切な界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、両性イオン性、または非イオン性であ
ることができる。本明細書の詳細な説明および特許請求の範囲において、用語「界面活性
剤（surfactant）」は、「界面活性剤（surface active agent）」の縮約形として使用さ
れる。本明細書および特許請求の範囲の目的のために、界面活性剤の４つの主要な分類が
あることが想定される。したがって、界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、非イオン
性、および両性（双性イオン）でありうる。非イオン界面活性剤は、丸ごと残存し、水溶
液中に電荷を持たず、正と負のイオンに解離しない。陰イオン界面活性剤は、水溶性であ
り、負の電荷を有し、水中に置かれた時に正と負のイオンに解離する。負電荷は、水の表
面張力を低下させ、界面活性剤として作用する。陽イオン界面活性剤は、正電荷を有し、
水中に置かれた時に正と負のイオンに解離する。この場合、陽イオンは、水の表面張力を
低下させ、界面活性剤として作用する。両性（双性イオン）界面活性剤は、酸性溶液中で
正電荷をとり、陽イオン界面活性剤として機能し、または、アルカリ溶液中で負電荷をと
り、陰イオン界面活性剤として作用する。

【0353】

界面活性剤（複数可）は、陰イオン界面活性剤およびその組み合わせ、非イオン界面活
性剤およびその組み合わせ、ならびに、陰イオン界面活性剤（例えば、単一のそのような
界面活性剤または複数のそれ）および非イオン界面活性剤（例えば、単一のそのような界
面活性剤または複数のそれ）の組み合わせ、から選択されうる。

【0354】

また、界面活性剤は、親水性－親油性バランス（ＨＬＢ）に応じて分類することもでき
る。ＨＬＢは、界面活性剤が親水性であるか親油性であるかの程度の尺度であり、１９４
９年と１９５４年にグリフィン（Griffin）によって、また、その後ディヴィズ（Davies
）によって記載されたように（もともとは非イオン界面活性剤に対して）、分子の異なる
領域の値を計算することによって決定される。本方法は、分子全体の分子量ならびに親水
性および親油性の部分の分子量に式を適用して４０までの任意（半経験的）のスケールを
付与する。但し、通常の範囲は、０～２０である。０のＨＬＢ値は、完全に疎水性の分子
に対応し、２０の値は、完全に親水性の成分で構成された分子に対応する。ＨＬＢ値は、
分子の界面活性剤特性を予測するのに使用することができる。

【0355】

【表B】

【0356】

ＨＬＢ番号は、このシステムが発明された非イオン界面活性剤以外の界面活性剤に与え
られるが、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、および両性
（双性イオン）界面活性剤に対するＨＬＢ番号は、重要性が低く、しばしば相対的または
比較の番号を表し、数学的な計算の結果ではない。これが、界面活性剤が２０の「最大値
」を超えることができる理由である。しかし、ＨＬＢ番号は、良い性能を達成するために
所定のエマルション系に対する所望の適用のＨＬＢ要件を記述するのに有用であることが
できる。
非イオン界面活性剤

【0357】

界面活性剤は、以下の非イオン界面活性剤から選択される少なくとも１つの界面活性剤
であり又は含みうる。

【0358】

ＰＥＧ脂肪酸モノエステル界面活性剤、ＰＥＧ脂肪酸ジエステル界面活性剤、ＰＥＧ脂
肪酸モノエステルとジエステル界面活性剤との混合物、ＰＥＧグリセロール脂肪酸エステ
ル、油とアルコールのエステル交換生成物、低級アルコールの脂肪酸エステル、ポリグリ
セライズ化脂肪酸、プロピレングリコール脂肪酸エステル、モノグリセリドおよびジグリ
セリド界面活性剤、ステロールおよびステロール誘導体の界面活性剤、ＰＥＧソルビタン
脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル
、糖エステル界面活性剤、ポリエチレングリコールアルキルフェノール界面活性剤、ＰＯ
Ｅ－ＰＯＰブロック共重合体、脂肪酸塩、胆汁塩、リン脂質、リン酸エステル、カルボキ
シレート、アシルラクチレート、硫酸塩およびスルホン酸塩、ならびに陽イオン界面活性
剤。

【0359】

ＰＥＧ脂肪酸モノエステル界面活性剤、例えば、ＰＥＧ４－１００モノラウレート、Ｐ
ＥＧ４－１００モノオレエート、ＰＥＧ４－１００モノステアレート、ＰＥＧ－ラウレー
ト、ＰＥＧ－オレエート、ＰＥＧステアレート、およびＰＥＧリシノール酸。ＰＥＧ－脂
肪酸ジエステル界面活性剤、例えば、ＰＥＧジラウレート、ＰＥＧジオレエート、ＰＥＧ
ジステアレート、ＰＥＧジパルミチン。ＰＥＧ－脂肪酸モノエステルおよびジエステルの
混合物。

【0360】

ＰＥＧグリセロール脂肪酸エステル、例えば、ＰＥＧグリセリルラウレート、ＰＥＧグ
リセリルステアレート、ＰＥＧグリセリルオレエート。

【0361】

ＰＥＧ－ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ＰＥＧソルビタンラウレート、ＰＥＧソ
ルビタンモノラウレート、ＰＥＧソルビタンモノパルミテート、ＰＥＧソルビタンモノス
テアレート、ＰＥＧソルビタントリステアレート、ＰＥＧソルビタンテトラステアレート
、ＰＥＧモノオレイン酸ソルビタン、ＰＥＧオレイン酸ソルビタン、ＰＥＧトリオレイン
酸ソルビタン、ＰＥＧテトラオレイン酸ソルビタン、ＰＥＧソルビタンモノイソステアレ
ート、ＰＥＧソルビトールヘキサオレエート、ＰＥＧソルビトールヘキサステアレート。

【0362】

プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えば、プロピレングリコールモノカプリレー
ト、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールオレエート、プロピレ
ングリコールミリステート、プロピレングリコールモノステアレート、プロピレングリコ
ールヒドロキシステアレート、プロピレングリコールリシノレート、プロピレングリコー
ルイソステアレート、プロピレングリコールモノオレエート、プロピレングリコールジカ
プリレート／ジカプレート、プロピレングリコールジオクタノエート、プロピレングリコ
ールカプリル酸／カプリン酸、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコー
ルジステアレート、プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールジカプ
レート。

【0363】

ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパル
ミテート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリオ
レエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノ
イソステアレート、ソルビタンセスキステアレート。

【0364】

低級アルコール脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピ
ル、パルミチン酸イソプロピル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル。

【0365】

ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロック共重合体、例えば、ポロキサマー
１０５、ポロキサマー１０８、ポロキサマー１２２、ポロキサマー１２３、ポロキサマー
１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８３、ポロキサマー
１８４、ポロキサマー１８５、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２１２、ポロキサマー
２１５、ポロキサマー２１７、ポロキサマー２３１、ポロキサマー２３４、ポロキサマー
２３５、ポロキサマー２３７、ポロキサマー２３８、ポロキサマー２８２、ポロキサマー
２８４、ポロキサマー２８８、ポロキサマー３３１、ポロキサマー３３３、ポロキサマー
３３４、ポロキサマー３３５、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０１、ポロキサマー
４０２、ポロキサマー４０３、ポロキサマー４０７。

【0366】

ポリグリセライズ化脂肪酸、例えば、ステアリン酸ポリグリセリル、オレイン酸ポリグ
リセリル、ポリグリセリルイソステアレート、ラウリン酸ポリグリセリル、リシノール酸
ポリグリセリル、リノール酸ポリグリセリル、ペンタオレイン酸ポリグリセリル、ジオレ
イン酸ポリグリセリル、ジステアリン酸ポリグリセリル、ポリグリセリルトリオレート、
セプタオレイン酸ポリグリセリル、テトラオレイン酸ポリグリセリル、デカイソステアリ
ン酸ポリグリセリル、デカオレイン酸ポリグリセリル、モノオレイン酸ポリグリセリル、
ジオレート、ポリリシノール酸ポリグリセリル。

【0367】

ＰＥＧアルキルエーテル、例えば、ＰＥＧオレイルエーテル、ＰＥＧラウリルエーテル
、ＰＥＧセチルエーテル、ＰＥＧステアリルエーテル。

【0368】

ＰＥＧアルキルフェノール、例えば、ＰＥＧノニルフェノール、ＰＥＧオクチルフェノ
ールエーテル。

【0369】

天然油または水素化油とアルコールまたは多価アルコールのエステル交換生成物、例え
ば、ＰＥＧヒマシ油、ＰＥＧ水素化ヒマシ油、ＰＥＧコーン油、ＰＥＧアーモンド油、Ｐ
ＥＧ杏仁油、ＰＥＧオリーブ油、ＰＥＧ－６落花生油、ＰＥＧ水素化パーム核油、ＰＥＧ
パーム核油、ＰＥＧトリオレイン、ＰＥＧコーングリセリド、ＰＥＧアーモンドグリセリ
ド、ＰＥＧトリオレエート、ＰＥＧカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ラウロイル
マクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、植物油およびソルビト
ールのモノエステル、ジエステル、トリエステル、およびテトラエステル、ペンタエリト
リトールテトライソステアレート、ペンタエリトリトールジステアレート、ペンタエリト
リトールテトラオレエート、ペンタエリトリトールテトラステアレート、ペンタエリトリ
トールテトラカプリテート／テトラカプラート、ペンタエリトリトールテトラオクタノエ
ート。

【0370】

油溶性ビタミン、例えば、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、および異性体、類似体、ならびに
その誘導体。誘導体は、例えば、これらの油溶性ビタミン物質の有機酸エステル（例えば
、コハク酸とビタミンＥまたはビタミンＡのエステル）を含む。これらのビタミンの誘導
体は、トコフェリルＰＥＧ－１０００コハク酸（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、および、ＰＥ
Ｇ部分のさまざまな分子量（例えば、ＰＥＧ１００～８０００）を有する他のトコフェリ
ルＰＥＧコハク酸誘導体を含む。

【0371】

ステロールまたはステロール誘導体（例えば、ＰＥＧ化ステロールなどのエステル化ま
たはエーテル化ステロール）、例えば、コレステロール、シトステロール、ラノステロー
ル、ＰＥＧコレステロールエーテル、ＰＥＧコレスタノール、フィトステロール、ＰＥＧ
フィトステロール。

【0372】

シュガーエステル、例えば、スクロースジステアレート、ジステアリン酸スクロース／
モノステアレート、ショ糖ジパルミチン、ショ糖モノステアレート、ショ糖モノパルミチ
ン、スクロースモノラウレート、アルキルグルコシド、アルキルマルトシド、アルキルマ
ルトトリオシド、アルキルグリコシド、誘導体、および他の糖タイプ、グルカミド。

【0373】

カルボキシレート（特にカルボン酸エステル）、例えば、エーテルカルボキシレート、
スクシニル化モノグリセリド、ステアリルフマル酸ナトリウム、コハク酸化ステアロイル
プロピレングリコール水素、モノグリセリドおよびジグリセリドのモノ／ジアセチル酒石
酸エステル、モノグリセリドおよびジグリセリドのクエン酸エステル、脂肪酸のグリセリ
ル／ラクトエステル、アシルラクチレート、脂肪酸のラクチルエステル、カルシウム／ナ
トリウムステアロイル－２－ラクチレート、カルシウム／ナトリウムステアロイルラクチ
レート、アルギン酸塩、アルギン酸プロピレングリコール。

【0374】

脂肪酸モノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリド、またはそれらの組み
合わせ。
陰イオン界面活性剤

【0375】

陰イオン界面活性剤は、以下の陰イオン界面活性剤から選択されうる。

【0376】

脂肪酸塩および胆汁塩、例えば、カプロン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、カプ
リン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ナトリウムミリス
トレート、パルミチン酸ナトリウム、パルミトレイン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウ
ム、リシノール酸ナトリウム、リノール酸ナトリウム、リノレン酸ナトリウム、ステアリ
ン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナ
トリウム、ジオクチルスルホサクシネート、コール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリ
ウム、グリココール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール
酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ウルソデオキシコール酸ナトリウム
、ケソデオキシコール酸ナトリウム、タウロケソデオキシコール酸ナトリウム、グリコケ
ソデオキシコール酸ナトリウム、コリルサルコシン酸ナトリウム、Ｎ－メチルタウロコー
ル酸ナトリウム。

【0377】

リン脂質、例えば、卵／大豆レシチン、カルジオリピン、スフィンゴミエリン、ホスフ
ァチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、ホスファチジル
グリセロール、ホスファチジルセリン。

【0378】

一般式ＲＯ－ＰＯ_３ ^－Ｍ^＋を有するリン酸エステル。ここで、Ｒ基は、エステル形成基
（例えば、アルキル、アルケニル、またはアリール基）であり、任意選択的に、ＰＥＧ部
分によって置換されてアルキル、アルケニル、またはアリール基がリン酸部分に結合され
ている。Ｒは、長鎖（例えば、＞Ｃ_９）のアルコールまたはフェノールの残基でありうる
。特定の例は、ジエタノールアンモニウムポリオキシエチレン１０オレイルエーテルリン
酸、リン酸または無水物と脂肪アルコールまたは脂肪アルコールエトキシレートのエステ
ル化生成物を含む。

【0379】

硫酸塩およびスルホン酸塩（特にそのエステル）、例えば、エトキシ化アルキル硫酸塩
、アルキルベンゼンスルホン、α－オレフィンスルホン酸塩、アシルイセチオネート、ア
シルタウレート、アルキルグリセリルエーテルスルホン酸塩、オクチルスルホコハク酸二
ナトリウム、二ナトリウムウンデシレンアミド－ＭＥＡ－スルホサクシネート、アルキル
リン酸塩、およびアルキルエーテルホスフェート。
陽イオン界面活性剤

【0380】

陽イオン界面活性剤は、以下の陽イオン界面活性剤から選択されうる。

【0381】

臭化ヘキサデシルトリアンモニウム、塩化ドデシルアンモニウム、アルキルベンジルジ
メチルアンモニウム塩、ジイソブチルフェノキシエソキシジメチルベンジルアンモニウム
塩、アルキルピリジニウム塩、ベタイン（トリアルキルグリシン）、ラウリルベタイン（
Ｎ－ラウリル，Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン）、エトキシル化アミン、ポリオキシエチレン
－１５ココナツアミン、アルキル－アミン／ジアミン／第四アミン、およびアルキルエス
テル。
乳化剤

【0382】

界面活性剤は、乳化剤として作用しうる。このような界面活性剤は、例えば、以下から
選択される非イオン性乳化剤を含む。トリセテアレス－４ホスフェート、エチレングリコ
ールパルミトステアリン酸、およびジエチレングリコールパルミトステアリン酸（例えば
、商標ＳＥＤＦＯＳ^ＴＭ７５で販売されている）の混合物。ソルビタンエステル、例えば
、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ソルビタンモノパルミタート
、ソルビタンモノステアレート（例えば、商標スパン^ＴＭで販売されている製品）、ＰＥ
Ｇ－８ミツロウ（例えば、商標Ａｐｉｆｉｌ^ＴＭで販売されている）。セチルアルコール
、セテス－２０、およびステアレス－２０の混合物（例えば、Ｅｍｕｌｃｉｒｅ^ＴＭ６１
ＷＬ２６５９）。モノステアリン酸グリセリルＥＰ／ＮＦおよびＰＥＧ－７５パルミトス
テアレートの混合物（例えば、Ｇｅｌｔｏ^ＴＭ６４）。ＰＥＧ－６ステアレートおよびＰ
ＥＧ－３２ステアレートの混合物（例えば、Ｔｅｆｏｓｅ^ＴＭ１５００）。ＰＥＧ－６パ
ルミトステアレート、エチレングリコールパルミトステアレート、およびＰＥＧ－３２パ
ルミトステアレートの混合物（例えば、Ｔｅｆｏｓｅ^ＴＭ６３）。トリグリセロールジイ
ソステアレート（例えば、商標Ｐｌｕｒｏｌ Ｄｉｉｓｏｓｔｅａｒｉｑｕｅ^ＴＭで販売
されている製品）。ポリグリセリル－３ジオレエート（例えば、商標Ｐｌｕｒｏｌ^ＴＭＯ
ｌｅｉｑｕｅで販売されている製品）。
他の賦形剤

【0383】

任意選択的に、本製剤は、以下の追加の物質または物質のカテゴリーの１つ以上を包含
する。例えば、本製剤は、タンパク質分解酵素抑制剤もしくは酸分解に対する保護剤また
は両方（例えば、アルカリ、例えば水酸化ナトリウム）などの保護剤；粘液接着剤または
生体接着剤などの接着剤エンティティ；有効成分の溶解度を最大にする賦形剤；消化管中
の有効成分の浸透性を最大にする賦形剤、を包含しうる。上皮バリアの透過性を高めるた
めの一般的な賦形剤は、カプリン酸ナトリウム、ドデカン酸ナトリウム、パルミチン酸ナ
トリウム、ＳＮＡＣ、キトサンおよびその誘導体、脂肪酸、脂肪酸エステル、ポリエーテ
ル、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルポリグルコシド、ヒドロキシラーゼ阻害剤、抗酸化剤
（例えば、アスコルビン酸）、および／または一酸化窒素供与体を含むが、これらに限定
されない。前述のリストは、回腸での透過性を高めるために特に重要である。

【0384】

結腸での透過性を高めるために、典型的な賦形剤は、カプリン酸ナトリウム、ドデカン
酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ＳＮＡＣ、キトサンおよびその誘導体、脂肪酸
、脂肪酸エステル、ポリエーテル、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルポリグルコシド、ヒド
ロキシラーゼ阻害剤、抗酸化剤、および／または一酸化窒素供与体（さまざまな薬学的有
効成分に共有結合している一酸化窒素供与体基を含む）を含むが、これらに限定されない
。

【0385】

本製剤は、回腸および結腸での有効成分（例えば、シクロスポリンＡまたは他の免疫抑
制剤）の治療可能性を高めるための賦形剤をさらに含みうる。また、それは、吸収制限剤
、精油（例えば、オメガ３油）、天然植物抽出物（例えば、ニーム）、イオン交換樹脂、
細菌分解性結合リンカー（例えば、アゾ結合）、多糖類（例えば、アミロース、グアーガ
ム、ペクチン、キトサン、イヌリン、シクロデキストリン、コンドロイチン硫酸、デキス
トラン、グアーガム、およびローカストビーンガム）、核因子カッパＢ阻害薬、酸（例え
ば、フマル酸、クエン酸その他）、ならびにこれらの修飾物を含むが、これらに限定され
ない。

【0386】

本製剤は、消化管（例えば、小腸など）での特定の有効成分（例えば、シクロスポリン
または他の免疫抑制剤）の吸収に関連した全身性副作用を低減するための賦形剤をさらに
含みうる。また、それは、酸化防止剤（例えば、クルクミノイド、フラボノイド）を含み
、より具体的には、クルクミン、βカロチン、αトコフェロール、アスコルビン酸、また
はラザロイドを含むが、これらに限定されない。

【0387】

本製剤は、さらにまたは別々に、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸もしくはＢＨＴ
（ブチルヒドロキシトルエンなど）味マスキングまたは感光性成分または光防護成分を含
みうる。酸化防止剤は、水相（例えば、親水性の酸化防止剤）中またはコアの分散相（例
えば、ビタミンＥなどの疎水性酸化防止剤）中に、例えば、１重量％以下、好ましくは、
０．０１～０．５０重量％、より好ましくは、０．１０～０．２０重量％、加えうる。

【0388】

本製剤は、ビタミンＡ／Ｂ／Ｃ／Ｅなどの免疫増強栄養素をさらに含みうる。本製剤は
、特に、回腸および／または結腸（例えば、結腸）を標的とする免疫抑制剤の場合のよう
に、免疫抑制剤を包含する場合には、カロテノイド／ベータカロチンおよび鉄、マンガン
、セレン、亜鉛を含みうる。このような栄養素は、製剤中に存在しうる、または、その製
剤がコーティングを有する場合（例えば、ビーズの形態である場合）、その栄養素は、そ
のコーティングに含まれうる。

【0389】

また、本製剤は、着色剤や矯味剤、希釈剤、充填剤、結合剤などを含む、医薬製剤で使
用される他の周知の賦形剤も含みうる。このような任意選択的な追加の成分の存在は、も
ちろん、採用する特定の剤形に依存する。
有効成分

【0390】

本発明の医薬組成物および方法の使用に適した有効成分は、特に限定されない。なぜな
ら、本組成物は、本コーティングを有しない製剤と比較して、本製剤からの有効成分の総
放出量が増加しおよび／または有効成分の放出速度が増加することを実現しつつ、驚くべ
きことに、物理化学的特性が広く異なる有効成分を伝達することができるからである。有
効成分は、親水性、親油性、両親媒性、または疎水性でありうる。有効成分は、本製剤に
可溶化されうる。有効成分は、本製剤中に懸濁されうる。有効成分は、動物（特に、ヒト
または他の哺乳動物）に投与された時に（本発明の製剤は、特に、ヒトまたは他の哺乳動
物への投与のためである）、治療的または他の価値を有する任意の化合物または化合物の
混合物（例えば、薬物、栄養素、薬用化粧品、診断薬、栄養剤）であることができる。特
に、有効成分は、薬学的に活性である。当然のことながら、親水性か疎水性かの有効成分
分類は、使用される特定の塩、異性体、類似体、および誘導体に応じて、変わりうる。有
効成分は、本明細書の実施例に記載したものでありうる。

【0391】

有効成分物質は、疎水性でありうる。疎水性の有効成分は、ほとんどまたは全く水溶性
を有しない化合物である。疎水性有効成分に固有の水溶解度（つまり、非イオン化形態の
水溶性）は、約１重量％未満、典型的には、約０．１または０．０１重量％未満でありう
る。特に、有効成分は、疎水性薬物である。

【0392】

適切な疎水性有効成分は、薬効分類に限定されず、例えば、以下のものであることがで
きる。鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈薬、抗細菌剤、抗ウイルス剤、抗凝固剤、抗
うつ薬、抗糖尿病、抗てんかん薬、抗真菌剤、抗痛風薬、抗高血圧薬、抗マラリア薬、抗
片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗腫瘍薬、勃起不全改善剤、免疫抑制剤、抗原虫剤、抗甲状
腺薬、抗不安薬、鎮静薬、催眠薬、神経弛緩薬、β遮断薬、強心薬、コルチコステロイド
、利尿薬、抗パーキンソン薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体拮抗剤、ヒドロキシラーゼ阻害
剤（例えば、アスパラギンヒドロキシラーゼ阻害剤、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤）
、角質溶解剤、脂質調節剤、抗狭心症薬、ＣＯＸ－２阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、マ
クロライド、筋弛緩薬、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、プロテアーゼ阻害薬、性ホルモン、
刺激薬、筋弛緩薬、抗骨粗鬆症薬、抗肥満薬、認知増強剤、抗尿失禁薬、栄養オイル、抗
良性前立腺肥大薬、必須脂肪酸、非必須脂肪酸、およびこれらの混合物。

【0393】

適切な疎水性有効成分の特定の非限定的な例は、以下の通りである。アシトレチン、ア
ルベンダゾール、アルブテロール、アミノグルテチミド、アミオダロン、アムロジピン、
アンフェタミン、アムホテリシンＢ、アトルバスタチン、アトバコン、アジスロマイシン
、バクロフェン、ベクロメタゾン、ベナゼプリル、ベンゾナテート、ベタメタゾン、ビカ
ルタミド、ブデソニド、ブプロピオン、ブスルファン、ブテナフィン、カルシフェジオー
ル、カルシポトリエン、カルシトリオール、カンプトテシン、カンデサルタン、カプサイ
シン、カルバマゼピン、カロチン、セレコキシブ、セリバスタチン、セチリジン、クロル
フェニラミン、コレカルシフェロール、シロスタゾール、シメチジン、シンナリジン、シ
プロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、クレマスチン、クロミフェン、ク
ロミプラミン、クロピドグレル、コデイン、コエンザイムＱ１０、シクロベンザプリン、
シクロスポリン、ダナゾール、ダントロレン、デクスクロルフェニラミン、ジクロフェナ
ク、ジクマロール、ジゴキシン、デヒドロエピアンドロステロン、ジヒドロエルゴタミン
、ジヒドロタキステロール、ジリスロマイシン、ＤＭＯＧ、ドネゼピル、エファビレンツ
、エプロサルタン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、必須脂肪酸源、エトドラク
、エトポシド、ファモチジン、フェノフィブラート、フェンタニル、フェキソフェナジン
、フィナステリド、フルコナゾール、フルルビプロフェン、フルバスタチン、ホスフェニ
トイン、フロバトリプタン、フラゾリドン、ガバペンチン、ゲムフィブロジル、グリベン
クラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリセオフルビン、ハロファントリ
ン、イブプロフェン、イルベサルタン、イリノテカン、イソソルビドジニ、イソトレチノ
イン、イトラコナゾール、イベルメクチン、ケトコナゾール、ケトロラク、ラモトリギン
、ランソプラゾール、レフルノミド、リシノプリル、ロペラミド、ロラタジン、ロバスタ
チン、Ｌ－チロキシン、ルテイン、リコピン、メドロキシプロゲステロン、ミフェプリス
トン、メフロキン、酢酸メゲストロール、メタドン、メトキサレン、メトロニダゾール、
ミコナゾール、ミダゾラム、ミグリトール、ミノキシジル、ミトキサントロン、モンテル
カスト、ナブメトン、ナルブフィン、ナラトリプタン、ネルフィナビル、ニフェジピン、
ニソルジピン、ニルタミド、ニトロフラントイン、ニザチジン、オメプラゾール、オプレ
ベルキン、エストラジオール、オキサプロジン、パクリタキセル、パリカルシトール、パ
ロキセチン、ペンタゾシン、ピオグリタゾン、ピゾフェチン、プラバスタチン、プレドニ
ゾロン、プロブコール、プロゲステロン、プソイドエフェドリン、ピリドスチグミン、ラ
ベプラゾール、ラロキシフェン、ロフェコキシブ、レパグリニド、リファブチン、リファ
ペンチン、リメキソロン、リトナビル、リザトリプタン、ロシグリタゾン、サキナビル、
セルトラリン、シブトラミン、クエン酸シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、
スピロノラクトン、ステロイド、スマトリプタン、タクリン、タクロリムス、タモキシフ
ェン、タムスロシン、ターグレチン、タザロテン、テルミサルタン、テニポシド、テルビ
ナフィン、テラゾシン、テトラヒドロカンナビノール、チアガビン、チクロピジン、チロ
フィバン、チザニジン、トピラメート、トポテカン、トレミフェン、トラマドール、トレ
チノイン、トログリタゾン、トロバフロキサシン、ユビデカレノン、バルサルタン、ベン
ラファキシン、ベルテポルフィン、ビガバトリン、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ
、ビタミンＫ、ザフィルルカスト、ジロートン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、および
ゾピクロン。もちろん、以上に列挙した疎水性有効成分の塩、異性体、および誘導体も、
混合物とともに、使用されうる。

【0394】

以上に列挙した疎水性有効成分のうち
、特に以下のものを挙げうる。セレコキシブ、シクロスポリンおよび特にシクロスポリン
Ａ、シロリムス、ステロイド、タクロリムス、薬学的に許容される塩、異性体、およびこ
れらの誘導体、ならびにこれらの混合物。有効成分は、任意選択的に、セレコキシブでな
くてもよい。

【0395】

有効成分は、親水性でありうる。また、両親媒性化合物も、親水性有効成分のクラスに
含まれる。親水性有効成分に対する明らかな水溶解度は、約０．１重量％よりも大きく、
典型的には約１重量％よりも大きい。特に、親水性有効成分は、親水性薬物である。親水
性有効成分は、薬用化粧品、診断薬、または栄養剤でありうる。

【0396】

適切な親水性有効成分は、薬効分類に限定されず、例えば、以下のものであることがで
きる。鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈薬、抗細菌剤、抗ウイルス剤、抗凝固剤、抗
うつ薬、抗糖尿病、抗てんかん薬、抗真菌剤、抗痛風薬、抗高血圧薬、抗マラリア薬、抗
片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗腫瘍薬、勃起不全改善剤、免疫抑制剤、抗原虫剤、抗甲状
腺薬、抗不安薬、鎮静薬、催眠薬、神経弛緩薬、β遮断薬、強心薬、コルチコステロイド
、利尿薬、抗パーキンソン薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体拮抗剤、ヒドロキシラーゼ阻害
剤（例えば、アスパラギンヒドロキシラーゼ阻害剤、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤）
、角質溶解剤、脂質調節剤、抗狭心症薬、ＣＯＸ－２阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、マ
クロライド、筋弛緩薬、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、プロテアーゼ阻害薬、性ホルモン、
刺激薬、筋弛緩薬、抗骨粗鬆症薬、抗肥満薬、認知増強剤、抗尿失禁薬、栄養オイル、抗
良性前立腺肥大薬、必須脂肪酸、非必須脂肪酸、およびそれらの混合物。

【0397】

同様に、親水性の有効成分は、サイトカイン、ペプチド模倣物、ペプチド、タンパク質
、トキソイド、血清、抗体、ワクチン、ヌクレオシド、ヌクレオチド、遺伝物質の一部、
核酸、またはそれらの混合物であることができる。

【0398】

適切な親水性有効成分の特定の非限定的な例は、以下の通りである。アカルボース；ア
シクロビル；アセチルシステイン；アセチルコリン塩化物；アラトロフロキサシン；アレ
ンドロネート；アグルセラーゼ；アマンタジン塩酸塩；アンベノニウム；アミフォスチン
；アミロライド塩酸塩；アミノカプロン酸；アムホテリシンＢ；抗血友病因子（ヒト）、
抗血友病因子（ブタ）；抗血友病因子（組換え）、アプロチニン；アスパラギナーゼ；ア
テノロール；アトラクリウムベシル酸塩；アトロピン；アジスロマイシン；アズトレオナ
ム；ＢＣＧワクチン；バシトラシン；ベカレルミン；ベラドナ；ベプリジル塩酸塩；ブレ
オマイシン硫酸塩；カルシトニン（ヒト）；カルシトニン（サケ）；カルボプラチン；カ
ペシタビン；硫酸カプレオマイシン；セファマンドールナファテ；セファゾリンナトリウ
ム；セフェピム塩酸塩；セフィキシム；セフォニシドナトリウム；セフォペラゾン；セフ
ォテタン二ナトリウム；セフォタキシム；セフォキシチンナトリウム；セフチゾキシム；
セフトリアキソン；セフロキシムアキセチル；セファレキシン；セファピリンナトリウム
；コレラワクチン；絨毛性ゴナドトロピン；シドフォビル；シスプラチン；クラドリビン
；臭化クリジニウム；クリンダマイシンおよびクリンダマイシン誘導体；シプロフロキサ
シン；クロドロネート；コリスナトリウム；コリスチン硫酸塩；副腎皮質刺激ホルモン；
コシントロピン；クロモグリク酸ナトリウム；シタラビン；ダルテパリンナトリウム；ダ
ナパロイド；デスフェリオキサミン；デニロイキンディフティトックス；デスモプレシン
；ジアトリゾメグルミンおよびジアトリゾ酸ナトリウム；ジサイクロミン；ジダノシン；
ジリスロマイシン；ドーパミン塩酸塩；ドルナーゼアルファ；塩化ドキサクリウム；ドキ
ソルビシン；エチドロン酸二ナトリウム；エナラプリラト；エンケファリン；エノキサパ
リン；エノキサプリンナトリウム；エフェドリン；エピネフリン；エポエチンアルファ；
エリスロマイシン；エスモロール塩酸塩；第ＩＸ因子；ファムシクロビル；フルダラビン
；フルオキセチン；ホスカルネットナトリウム；ガンシクロビル；顆粒球コロニー刺激因
ン；グルカゴン；グリコピロレート；ゴナドトロピン放出ホルモンおよびその合成類似体
；ＧｎＲＨ；ゴナドレリン；グレパフロキサシン；ヘモフィルスＢコンジュゲートワクチ
ン；不活性化Ａ型肝炎ウイルスワクチン；不活性化Ｂ型肝炎ウイルスワクチン；ヘパリン
ナトリウム；ヒドララジン、硫酸インジナビル。インフルエンザウイルスワクチン。イン
ターロイキン－２；インターロイキン－３；インスリン－ヒト、インスリンリスプロ；イ
ンスリン－ブタ；インスリンＮＰＨ；インスリンアスパルト；インスリングラルギン；イ
ンスリンデテミル；インターフェロンα；インターフェロンβ；臭化イプラトロピウム；
イホスファミド；日本脳炎ウイルスワクチン；ラミブジン；ロイコボリンカルシウム；酢
酸ロイプロリド、レボフロキサシン；リンコマイシンおよびリンコマイシン誘導体；ロブ
カビル；ロメフロキサシン；ロラカルベフ；マンニトール；麻疹ウイルスワクチン；髄膜
炎菌ワクチン；メノトロピン；臭化メペンゾラート；メサラミン；メテナミン；メトトレ
キサート；メトスコポラミン；塩酸メトホルミン；メトプロロール；メズロシリンナトリ
ウム；塩化ミバクリウム；ムンプスウイルスワクチン；ネドクロミルナトリウム；ネオス
チグミン臭化物；ネオスチグミンメチル硫酸塩；ニューロンチン；ノルフロキサシン；酢
酸オクトレオチド；オフロキサシン；オルパドロネート；オキシトシン；パミドロン酸二
ナトリウム；臭化パンクロニウム；パロキセチン；ペフロキサシン；イセチオン酸ペンタ
ミジン；ペントスタチン；ペントキシフィリン；ペリシクロビル；ペンタガストリン；ペ
ントラミンメシレート；フェニルアラニン；サリチル酸フィゾスチグミン；ペストワクチ
ン；ピペラシリンナトリウム；血小板由来増殖因子－ヒト；多価肺炎球菌ワクチン；不活
性化ポリオワクチン；生ポリオワクチン（ＯＰＶ）；硫酸ポリミキシンＢ；プラリドキシ
ムクロリド；プラムリンチド、プレガバリン；プロパフェノン；プロパンテリンブロミド
；ピリドスチグミンブロミド；狂犬病ワクチン；リセドロネート；リババリン；リマンタ
ジン塩酸塩；ロタウイルスワクチン；キシナホ酸サルメテロール；シネアリド；種痘；ソ
タロール；ソマトスタチン；スパルフロキサシン；スペクチノマイシン；スタブジン；ス
トレプトキナーゼ；ストレプトゾシン；塩化スキサメトニウム；タクリン塩酸塩；硫酸テ
ルブタリン；チオペタ；チカルシリン；チルドロネート；チモロール；組織型プラスミノ
ーゲン活性化因子；ＴＮＦＲ：Ｆｃ；ＴＮＫ－ｔＰＡ；トランドラプリル；グルコン酸ト
リメトレキサート；トロスペクチノマイシン；トロバフロキサシン；塩化ツボクラリン；
腫瘍壊死因子；腸チフス生ワクチン；尿素；ウロキナーゼ；バンコマイシン；バラシクロ
ビル；バルサルタン；水痘生ウイルスワクチン；バソプレシンおよびバソプレシン誘導体
；臭化ベクロニウム；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ビタミンＢ１２
；ワルファリンナトリウム；黄熱病ワクチン；ザルシタビン；ザナミビル；ゾレンドロネ
ート；ジドブジン；薬学的に許容される塩、異性体、およびそれらの誘導体；ならびにこ
れらの混合物。

【0399】

以上に列挙した親水性有効成分のうち、特に、ヒドララジンおよびメサラミンを挙げう
る。

【0400】

任意選択的に、有効成分は、シクロスポリンＡ、ヒドララジン、メサラミン、またはセ
レコキシブでありうる。
形状、サイズ、および構造（geometry）

【0401】

本発明の製剤は、無数の形状およびサイズに形成することができる。本製剤を製するプ
ロセスを記載する以下のセクションにおいて、分散液を金型（ここで分散液が硬化しまた
は硬化させることができる）に注入または導入することを含む、さまざまな方法が与えら
れている。したがって、本製剤は、適切な金型（例えば、ディスク、ピル、またはタブレ
ットの形をしている）を作成することによって、所望されるどんな形でも作成することが
できる。しかし、金型を使用することは必須ではない。例えば、分散液を平らな表面（こ
こで分散液が硬化しまたは硬化させることができる）に注ぐことによって、本製剤をシー
ト状に形成しうる。

【0402】

好ましくは、本製剤は、以下に記載のように作られた球または球のような形状の形態で
ありうる。好ましくは、本発明の製剤は、ほぼ球形のシームレスミニビーズの形態である
。ミニビーズの表面に継ぎ目が存在しないことは、例えば、さらなる処理（例えば、コー
ティング）において、有利である。なぜなら、それによって、より一貫したコーティング
や流動性などが可能になるからである。また、ミニビーズ上の継ぎ目の不存在は、ビース
の溶解の一貫性をも向上させる。

【0403】

本発明に係るミニビーズの好適なサイズまたは直径の範囲は、ミニビーズの経口投与時
に胃の中の滞留を回避するように選択することができる。剤形が大きくなるほど、胃の中
の滞留期間が可変になり、食物と一緒にのみ幽門括約筋を通過するのに対し、粒子の大き
さが小さいほど、食物とは無関係に幽門を通過する。したがって、適切なサイズの範囲（
下記参照）を選択することによって、投与後の治療効果がより一貫したものになる。例え
ば、従来の圧縮された丸剤（compressed pill）のような単一の大きなモノリシック経口
用剤形と比較して、消化管に放出されたビースの集団（本発明の剤形によって予測される
）によって、腸管腔での分散が大きくなるため、より大きな上皮領域にさられることで吸
収が増進され、また、消化管の特定部分（例えば、結腸）におけるより大きな局所コーテ
ィングが実現される。回腸盲腸接合部での滞留時間の減少は、別の潜在的な利点である。

【0404】

好ましくは、本発明の製剤は、マトリックス材料の可能な薄皮を除くとともに、あらゆ
るコーティング層も除いて、内部的（つまり、断面的）に均質であるという意味で、モノ
リシックである。

【0405】

本発明の製剤によって提供されるミニビーズは、一般に、直径が０．５～１０ｍｍであ
り、上限は、好ましくは、５ｍｍ、例えば、２．５ｍｍである。特に便利な上限は、２ｍ
ｍまたは１．７ｍｍである。下限は、好ましくは、１ｍｍ、例えば、１．２ｍｍ、より好
ましくは、１．３ｍｍ、最も好ましくは、１．４ｍｍであることができる。一実施形態に
おいて、直径は、０．５～２．５ｍｍ、例えば、１～３ｍｍ、１～２ｍｍ、１．２～３ｍ
ｍ、または１．２～２ｍｍである。ミニビーズは、その最小サイズに関係なく、２．５ｍ
ｍ以下の直径を有しうる。ビーズは、その最小サイズに関係なく、２ｍｍ以下の直径を有
しうる。

【0406】

本明細書に記載のミニビーズは、縦横比が、１．５以下、例えば、１．３以下、例えば
、１．２以下、特に、１．１～１．５、１．１～１．３、または１．１～１．２でありう
る。本明細書に記載のミニビーズの集団（例えば、少なくとも１０個のビース）は、平均
縦横比が、１．５以下、例えば、１．３以下、例えば、１．２以下、特に、１～１．５、
１～１．３、または１～１．２でありうる。この段落で述べた縦横比は、任意選択的に、
コーティングされたミニビーズに適用され、また、任意選択的に、コーティングされてい
ないミニビーズに適用される。平均縦横比は、ミニビーズの集団（例えば、少なくとも１
０個のミニビース）に対して、粒径分析器、例えば、アイルランド国ダブリン１８のＩｎ
ｎｏｐｈａｒｍａ Ｌａｂｓ社のＥｙｅｃｏｎ^ＴＭ粒子キャラクタライザーを用いて、適
切に決定される。

【0407】

したがって、本開示のミニビーズは、上記に開示されたサイズ、および、１～１．５の
縦横比を有しうる。本開示のビーズは、上記に開示されたサイズを有しうる、また、縦横
比が、１．３以下、例えば、１．２以下、特に、１．１～１．５、１．１～１．３、また
は１．１～１．２でありうる。

【0408】

ビーズのサイズ（直径）は、任意の適切な技術、例えば、顕微鏡、ふるい分け、沈降、
光学的検知帯法、電気的検知帯法、またはレーザー光散乱によって測定されうる。本明細
書のために、ビーズのサイズは、非特許文献５に従って分析ふるいによって測定される。

【0409】

複数の実施形態において、本発明のミニビーズは、単分散（monodisperse）である。他
の実施形態において、本発明のミニビーズは、単分散ではない。「単分散」とは、ビーズ
の集団（例えば、少なくとも１００個、より好ましくは、少なくとも１０００個）に対し
て、これらの直径の変動係数（ＣＶ）が、３５％以下、任意選択的には、２５％以下、例
えば、１５％以下（例えば、１０％以下）、任意選択的には、８％以下（例えば、５％以
下）、であることを意味する。ポリマービーズの特定のクラスは、ＣＶが２５％以下であ
る。ＣＶは、本明細書において言及される場合、平均で割った１００倍（標準偏差）とし
て定義される。ここで、「平均」は、平均粒径であり、標準偏差は、粒子径の標準偏差で
ある。このようなＣＶ決定は、ふるいを使用して実行可能である。

【0410】

本発明は、ＣＶが３５％、平均直径が１～２ｍｍ（例えば、１．５ｍｍ）のミニビーズ
を含む。また、本発明は、ＣＶが２０％、平均直径が１～２ｍｍ（例えば、１．５ｍｍ）
のミニビーズ、および、ＣＶが１０％、平均直径が１～２ｍｍ（例えば、１．５ｍｍ）の
ミニビーズを含む。１つのクラスの実施形態において、９０％のミニビーズは、０．５～
２．５ｍｍ（例えば、１～２ｍｍ）の直径を有する。
剤形

【0411】

本発明の製剤は、薬学的使用に適した経口投与剤形として調製される。本製剤がミニビ
ーズの形である実施形態において、本発明は、複数のミニビーズを含む剤形を、例えば、
カプセル（capsule）、タブレット（tablet）、スプリンクル（sprinkle）、またはサチ
ェット（sachet）として提供する。

【0412】

複数の実施形態において、ビーズの集団を含む剤形は、ビーズを例えば胃に放出する単
一の硬ゲルカプセルに例えば包含される単一の単位剤形で提供されうる。あるいは、ビー
ズは、食物の上に振り掛けられもしくは飲み物に振り入れられ、または、栄養チューブ（
例えば、経鼻胃チューブもしくは十二指腸栄養チューブ）を介して投与されることを可能
にするサチェットまたは他の容器の中に提供されうる。あるいは、ビースは、例えば、ビ
ースの集団が後述する単一タブレットに圧縮された場合には、タブレットとして投与され
うる。あるいは、ビースは、専門ボトルキャップに（例えば、圧縮されて）充填されうる
、または、密閉容器（もしくは密閉される容器）の特殊ボトルキャップもしくは他の要素
のスペースを埋めうる。これにより、例えばボトルキャップをねじった際に、ビースは、
そのボトルまたはバイアル内の流体または他の内容物中に放出されて、攪拌の有無を問わ
ずそのような内容物中に分散（または溶解）するようになる。一例は、イタリア国ミラノ
のヒューマナファーマインターナショナル（ＨＰＩ）社（Humana Pharma International
(HPI) S.p.A）製のＳｍａｒｔ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｃａｐである。

【0413】

剤形は、本発明のビーズが、例えば圧縮によって（当業者に周知の適切な油もしくは粉
末ベースの結合剤および／または充填剤と共に）より大きな塊のビーズを生成するように
さらに開発されることができるように、形成されうる。そのより大きな（例えば、圧縮さ
れた）塊は、それ自体、ピル形状やタブレット形状、カプセル形状などを含むさまざまな
形状をとりうる。このバージョンのビーズ実施形態が解決する特定の課題は、粉末または
ペレットで充填された硬ゲルカプセルで通常見られる、「デッドスペース（dead space）
」（沈降した粒子状の内容物の上）および／または「隙間（void space）」（粒子状内容
物要素の間）である。デッドスペース／隙間を有するそのようなペレットまたは粉末充填
カプセルにおいて、患者は、カプセルにそのようなデッドスペースがない場合に必要とさ
れるよりも大きいカプセルを飲み込むことが必要である。本発明の当該実施形態のビーズ
は、デッドスペース／隙間が大幅に低減されて（例えば、ほとんどなし）望ましいカプセ
ルまたはシェルのいずれかの内部形態を採用するカプセルに容易に圧縮されうる。あるい
は、デッドスペースまたは隙間は、賦形剤（例えば、不活性でありうる油など）にビーズ
を懸濁することによって利益を得るのに用いることができる、または、例えば、浸透性の
向上もしくは向上された溶解などの機能的特性を有しうる、または、ビーズ中の任意の有
効成分と同一もしくは異なる有効成分を含みうる。例えば、硬ゼラチンまたはＨＰＭＣカ
プセルは、コーティングされていないビースおよび／またはコーティングされているビー
ズと組み合わされた液体媒体で充填されうる。液体媒体は、本明細書に記載の界面活性剤
相成分の１つ以上でありうる、または、それは、１つ以上の界面活性剤でありうる。特に
好適であるが非限定的な例は、トウモロコシ油、ソルビタントリオレエート（商標スパン
８５で販売されている）、プロピレングリコールジカプリロカプレート（商標ラブラファ
クで販売されている）、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール（商標トランスクトー
ルＰで販売されている）、およびポリソルベート８０（商標Ｔｗｅｅｎ８０で販売されて
いる）。

【0414】

代表的な実施形態において、剤形のビーズは、本明細書中に記載のように、例えば、少
なくとも以下の材料、つまり、ヒドロゲル形成ポリマーと、シクロスポリンＡ、適切には
、疎水性材料（油など）に溶解されたシクロスポリンＡとを混合して、シクロスポリンＡ
をヒドロゲル形成ポリマーに分散させることによって調製される。分散は、単一のオリフ
ィスノズルから適切な冷却液への吐出によって固化ビーズ内に固定される。乾燥用液体を
除去した後、ビーズを放出調節コーティング（第２のコーティング）でコーティングし（
適切には、放出調節コーティングの下でサブコーティングにより）、コーティングされた
ビーズを、薬学的使用に適したゼラチンまたはＨＰＭＣカプセルに充填する。

【0415】

適切には、剤形は、０．１～１０００ｍｇ、任意選択的には、１～５００ｍｇ、例えば
、１０～３００ｍｇ、または２５～２５０ｍｇ、適切には、約２５ｍｇ、約３５ｍｇ、約
５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約
２１０ｍｇ、または約２５０ｍｇのシクロスポリンＡを含有する経口投与用の単位剤形と
して調製される。
内容物の決定および製剤の分布

【0416】

本発明に係る製剤の成分の１つ以上の同一性および／または分布は、当業者に周知の任
意の方法によって決定することができる。製剤の１つ以上の成分の分布は、例えば、近赤
外（ＮＩＲ）化学画像化技術によって決定することができる。ＮＩＲ化学画像化技術は、
製剤（例えば、ミニビーズ）の表面または断面の画像を生成するのに使用することができ
る。この技術によって生成された画像は、本製剤の１つ以上の成分の分布を示す。ＮＩＲ
化学画像化技術に加えて、ミニビーズのような製剤の１つ以上の成分の分布は、例えば、
飛行時間型二次イオン質量分析（ＴｏＦＳＩＭＳ）によって決定することができる。Ｔｏ
ＦＳＩＭＳイメージングは、製剤中の１つ以上の成分の分布を明らかにすることができる
。ＴｏＦＳＩＭＳ分析またはＮＩＲ分析によって生成された画像は、製剤の表面または製
剤の断面にわたる成分の分布を示すことができる。この段落に記載された方法は、例えば
、ポリマーマトリックス（例えば、乾燥した、コロイド、溶液、または分散液）を含む製
剤に適用可能である。
製造プロセス

【0417】

本発明の製剤を調製するために、さまざまな方法を使用しうる。

【0418】

本製剤が水不溶性ポリマーマトリックス中に有効成分を含む実施形態において、コアを
作製するための基本的な方法は、液体形態のマトリックス材料、例えば、水不溶性ポリマ
ーマトリックス材料（例えば、ポリ（アミド）、ポリ（アミノ酸）、ヒアルロン酸；リポ
タンパク質；ポリ（エステル）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ウレタン）もしくはポ
リ（アクリルアミド）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）、および対応する共重合体
（ポリ（ラクチド－コ－グリコリド酸；ＰＬＧＡ）；シロキサン、ポリシロキサン；ジメ
チルシロキサン／メチルビニルシロキサン共重合体；ポリ（ジメチルシロキサン／メチル
ビニルシロキサン／メチルヒドロゲンシロキサン）ジメチルビニルまたはトリメチル共重
合体；シリコーンポリマー；アルキルシリコーン；シリカ、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸
カルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸マグネシウム、珪藻土シリカなど
、本明細書の他の箇所ではもっと一般的に記載されている）を有効成分と混合して、懸濁
液、溶液、またはコロイドの形態をとりうる混合物を形成することである。混合物は、コ
アを形成するために処理される。例えば、本製剤は、ビーズを形成するために、成形また
はホットメルト押出法を用いて、所望の形状に成形されうる。

【0419】

有効成分および水溶性ポリマーマトリックスを含むコアを調製する方法は、以下に記載
されている。一般に、これらのコアは、本発明の最終製剤を与えるためにコーティングさ
れている。

【0420】

一般に、本明細書に記載された製造プロセスは、液体（複数可）の混合を含む。このよ
うな混合プロセスは、液体状態で混合すべき物質が液体形態である時の温度で行われなけ
ればならない。例えば、熱可逆性ゲル化剤は、それが液体状態である温度、例えば、５０
～７５℃、例えば、５０～７０℃、または５５～７５℃、例えば、６０～７０℃、特定の
実施形態では、水性ゼラチンを含む製剤を混合する場合、約５５℃または６５℃、の温度
で混合されなければならない。同様に、製剤の他の成分は、分散相で使用されうる成分（
例えば、ワックスまたは界面活性剤）を溶融するために加熱する必要がありうる。

【0421】

本明細書に開示された、ヒドロゲル形成ポリマーと有効成分とを含むコアは、例えば水
、ヒドロゲル形成ポリマー、および界面活性剤を含む材料を混合して水性連続相を形成し
、分散相を混合することによって、製造しうる。水相と分散相の少なくとも一方は、薬学
的有効成分を含み、その有効成分は、それを含む相に溶解してうる。例えば、両方の相は
、これらが混合される前には、透明な液体でありうる。例えば、分散相は、コロイドを形
成するために水性相と、有効成分とを含みうる（例えば、分散相は、油、任意の溶媒、シ
クロスポリンＡまたは他の疎水性有効成分、および界面活性剤を含む）。有効成分は、特
に、疎水性有効成分（例えば、シクロスポリンＡ）でありうる、あるいは、それは、親水
性の有効成分、または、例えば疎水性有効成分と親水性の有効成分を含む組み合わせであ
りうる。コロイドは、分散相が水性連続相中に分散されたエマルションまたはマイクロエ
マルションの形態を有しうる。ヒドロゲル形成ポリマーは、その後、ゲル化される。適切
には、本プロセスは、コア製剤を所望の形態（例えば、ビーズ（ミニビーズと呼ばれる）
）に形成しまたは処理することを含む。この成形プロセスは、成形を含みうるが、好まし
くは、単一オリフィスノズルを介してコロイド水を吐出して液滴を形成することを含む。
液滴は、冷却媒体（例えば、水不混和性の冷却液）に入り、ここで冷却されて例えばビー
スを形成する。

【0422】

材料の混合は、水性プレミックス（または水相）と分散相プレミックス（例えば、油相
プレミックス）とを混合することを含みうる。ここで、水性プレミックスは、水および水
溶性物質を含み、分散相プレミックスは、有効成分を含む賦形剤を含みうる。賦形剤は、
疎水性液体（例えば、液状脂質）でありうる、または、それは、自己集合構造を形成する
材料（例えば、界面活性剤）であり又は含みうる。特に、分散相プレミックスは、有効成
分（例えば、シクロスポリンＡ）、油、および他の油溶性成分（例えば、界面活性剤）、
および任意選択的な溶媒を含みうる。プレミックスは、前述のように、自身が形成する相
に適した１つ以上の界面活性剤を含有しうる。

【0423】

水性プレミックスを含むか、または通常の水溶性成分の水溶液、すなわちヒドロゲル形
成ポリマーおよび水溶性賦形剤（複数可）、およびマトリックス相宛ての水溶性の有効成
分から構成される。本明細書の他の箇所に記載の水性プレミックスは、ヒドロゲル形成ポ
リマーのための可塑剤を含みうる。水性プレミックスは、例えば、界面活性剤を含みうる
、ポリマー粘度を増加させ、乳化を改善し、それによって、処理中の活性剤の沈殿を防止
するのに役立つ。ＳＤＳは、そのような界面活性剤の例である。いずれにせよ、水性プレ
ミックスの成分は、完成水性プレミックスを形成するために１時間から１２時間、例えば
、成分を溶融溶解するのに十分な時間撹拌することができる。

【0424】

自己集合の成分を含む油、または液体中を含む液体、例えば、上述したように分散相プ
レミックスは、分散又は好ましくはビヒクル中の溶液のような疎水性の有効成分を含みう
る。例えば、油相プレミックスは、したがって、液体脂質、例えば中鎖トリグリセリド（
ＭＣＴ）製剤、Ｃ_６～Ｃ_１２脂肪族から選択される少なくとも１つの脂肪酸の１つ以上の
トリグリセリドである中鎖トリグリセリド（複数可）でありうる。酸、およびシクロスポ
リンＡまたは他の疎水性の有効成分。好適には、油相プレミックスは、油中の有効成分の
溶液を形成するために、周囲温度で撹拌する。いくつかの実施形態では、油相プレミック
スの成分は、予備混合物を形成するために混合（または攪拌）の期間、例えば、３時間１
０分である。分散相プレミックスは、例えば、マイクロ粒子またはナノ粒子のための粒子
状の親水性の有効成分を含みうる。微粒子有効成分は、含む、または油からなるビヒクル
中に懸濁することができる液体脂質。

【0425】

２つのプレミックスは、適切に５分の中で分散相の分散液を形成するために、時間を、
３０秒から１時間に合わせて、撹拌、時間に数秒の期間、例えば、することができる。そ
の後、さらに加工することができる分散水性ヒドロゲル形成ポリマーは、最終製剤を形成
する。２プレミックスを混合容器中で撹拌することにより分散体に結合されうる。それら
は、追加的または代替的に連続フローミキサー中で組み合わせうる。

【0426】

分散相が粒子である場合、製造プロセスは、２つの液体プレミックスを組み合わせ伴わ
ないかもしれないが、その代わりに、連続相（水、ヒドロゲル形成ポリマーおよび任意の
他の成分を形成する液体に直接微粒子成分を組み合わせることを含むことができる）、ま
たは液体の前駆体に。そこそれによって分散微粒子有効成分を含む液体を形成し、この分
散液をゲルにポリマーを引き起こすまたは可能に含む方法によってコアに形成されている
。

【0427】

有効成分およびヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含むコアを製造するための基本
的な方法は、したがって、有効成分と液体形態のヒドロゲル形成ポリマー（またはポリマ
ーの混合物）（好ましくは溶液）を混合することです（および他の分散相成分）は、後工
程でヒドロゲルを形成するポリマー中に分散液を形成します。この方法は、通常、水性ポ
リマー相プレミックスと分散相プレミックスを一緒に混合することを含みます。必要な最
終製剤のアカウントを（本明細書の他の箇所に記載されるように）取る、分散相プレミッ
クスと液体ヒドロゲル形成ポリマー（ヒドロゲル形成ポリマー、すなわち溶液又は懸濁液
は、１）からの重量比で混合してもよいです。１：１０～１、特に１：４～１：９、例え
ば７：１～５：１です。一般に、成分のみ穏やかな攪拌は、例えば、磁気または機械的な
システムを使用して必要とされますオーバーヘッド攪拌機としては、例えば、エマルショ
ンまたはマイクロエマルションの形態であってもよいコロイドを（形成するために水性相
中に分散相の分散を達成するために、当業者によく知られるであろう水性ヒドロゲルで連
続相）です。連続的な攪拌が好ましいです。混合はまた、インライン混合システムを用い
て達成することができます。任意の適切な実験用攪拌装置又は工業規模のミキサーは、例
えば、この目的（ＫＮＦまたはフィッシャー）（スチュアート製）マグネティックスター
ラーまたはオーバーヘッドスターラーに利用することができます。例えば、水、等のコン
テンツの蒸発を最小限にするように装置を設定することが好ましいです。本発明の方法の
一実施形態では、この目的を達成するために攪拌するための閉鎖システムを利用すること
が好ましいです。インライン混合は、密閉系の処理のために特に適切であり得ます。好適
には二つの成分を混合すると、７０℃を５０の温度で行われる、または５５～７５℃で、
例えば６０～７０℃。

【0428】

コロイド中の２つの相の結果の混合は、前記水性ヒドロゲル形成ポリマーは、水性連続
相および水相に溶解しない成分は、分散相されています。コロイドは、エマルションまた
はマイクロエマルションの形態を有していてもよいです。

【0429】

分散相であるか、または界面活性剤を含む、界面活性剤の量は、水性プレミックスと分
散相プレミックスの組み合わせに、合成混合物中の界面活性剤濃度がＣＭＣを超えるよう
なことが選択されてもよい実施形態ではミセルは、ヒドロゲル形成ポリマーを含む水相中
に形成されるように使用される界面活性剤のために。使用される界面活性剤の濃度に応じ
て、ミセル以外の自己集合構造も形成することができます。水溶液中第２版、第２章、Ｈ
ｏｌｍｂｅｒｇのら界面活性剤およびポリマーで説明したように特定の界面活性剤のため
のＣＭＣは、例えば、周知の方法を用いて決定することができます。水相と界面活性剤が
ヒドロゲル形成ポリマーを含む水性相が連続相である透明な液体、例えばマイクロエマル
ションの形成をもたらすことができるか、または含む分散相を混合する実施態様です。マ
イクロエマルションは、水相中の自己集合構造の熱力学的に安定な分散液であり、自己集
合構造のサイズは、透明な外観を与えるために十分に小さくあります。水と界面活性剤相
との混合に起因する分散相として存在する自己集合構造の大きさは、例えば、約０．５ｎ
ｍから２００ｎｍ、５０ｎｍ～約１ｎｍ、又は２５ｎｍから約５ｎｍであってもよいです
。自己集合構造の大きさが形成され、そのような製剤（例えば、マイクロエマルション）
の光学等方性など他の特性は、動的光散乱のような周知の技術を用いて決定することがで
きます。

【0430】

ポリマーマトリックスは、実質的にソルビトールを添加してゼラチンから成る場合には
、ポリマーマトリックスの水相を（所望により界面活性剤）、水を約５０～７５℃に加熱
し、ソルビトールの適切な量を添加することにより調製されます。例えば６０から７５℃
の溶液中までと正確な順序および添加のタイミングは重要ではないですが、その後、ゼラ
チンを加えます。典型的な「ゼラチン溶液」は、８～３５％（例えば１５％～２５％、好
ましくは１７－１８％）ゼラチンを含みます。６５％～８５％の水（好ましくは７７から
８２パ～セント）プラス１から５パーセントから（好ましくは１．５～３％）ソルビトー
ル。存在する場合、すべての部分が水相の重量による前記水性相プレミックス中の界面活
性剤（例えば、陰イオン界面活性剤）（好ましくは０．５～４％）０．１～５％の量で存
在することができます。

【0431】

標準的なゼラチンのために必要な処理温度は、例えば、所望の標的温度に低減すること
ができ、必要に応じて３７℃、例えば、アルギン酸ナトリウムなどの低い融点ゼラチン（
またはゼラチン誘導体または融点減速とゼラチンの混合物）、または他のポリマーマトリ
ックス材料を使用することによって。ゼラチン液滴は機械押出によって形成され、すぐに
冷却されている場合、例えば冷却浴中で、ビーズノズルまたは他のｄｒｏｐｌｅｔｔｉｎ
ｇプロセスから非常にすぐに排出する前に、追加の適切な入口チューブは高温流体ゼラチ
ン溶液に周囲温度でシクロスポリンＡを含有する油相を導入することができる（その混合
物を直ちに均質化することができます）このような高温ゼラチンへのシクロスポリンＡの
曝露の持続時間は非常に有効成分の任意の熱依存性分解の程度を減少させる制限されます
。このプロセスは、例えば、ホモジナイザー、例えば、などの任意の適切なデバイスを使
用することができます２００８／１３２７０７（シグモイドファーマ）本明細書中に参考
として援用された全体ＷＯ例に記載のように押し出し型装置と一緒にネジホモジナイザー
。

【0432】

コロイドは、上記のように撹拌しながら液体水性相と分散相プレミックスまたは微粒子
有効成分の組み合わせによって形成されます。得られたコロイド分散液は、その後、上記
の固化コアのが、コア製剤中になお存在する液体の水を含む製剤を持っています。

【0433】

任意選択で有効成分が水相および有効成分に加えてビヒクルを含むタイプの分散相の他
の成分を混合した後に添加することができるが、有効成分が他と一緒に添加することが好
ましいです。プレミックスとして分散相の構成要素。

【0434】

得られたコロイドは、ポリマーマトリックスを含有する水相は、凝固に、形式をとるよ
うに他の流体中に注ぎ、または型または他の容器に導入またはシート上またはシートまた
は配信滴下（または押出成形）の間に注がれます意図した金型、容器、シートまたは液滴
／ビーズの。例えば、金型が形成へと進行することが好ましいです遅滞なくビーズ。

【0435】

凝固（ゲル化）型、容器、シート、液滴／ビーズ等の周囲の温度を変化させることによ
って、または凝固液を塗工またはそう溶液を硬化させることにより、例えば、マトリック
スのポリマーに応じてさまざまな方法で発生することができ成形形状は、ゲル化または固
化されます。特定の実施形態では、温度変化および固化流体又は硬化溶液のアプリケーシ
ョンの両方を一緒に、または同時に使用されます。

【0436】

有効成分を含むコアはビーズの形をとる、好ましい実施形態では、ビーズは、凝固をも
たらす流体中にコロイド滴下して滴下することにより、例えば形成されてもよいです。ビ
ーズすべき製剤の粘度が特定のポイントに到達した場合には、形成がより困難になり、特
殊な装置が次に好ましいドロップします。

【0437】

用語「乾燥」を使用することにより、固体または固化水性外部相が水を実質的に含まな
いことをかなり（これを排除するものではないが）、乾燥工程は、乾燥コアを製造するた
めに必要であることを意味しようとしていませんまたは利用可能な水の自由。水相（外相
）の固化は、化学的に（例えば架橋によって）または物理的（例えば、冷却または加熱に
よる）を含む、さまざまな手段を介して生じている可能性があります。この点において、
用語「水相」は、それにもかかわらず、水は、特定の実施形態において、大部分には存在
しない（または架橋マトリックス内に捕捉された）であっても、コアの外部（連続）相を
示すために、本書で使用されますコア。コアの外部相は、しかしながら、水溶性であり、
水性媒体に溶解します。

【0438】

凝固温度を上昇または低下させることによって達成することができる場合には、凝固液
の温度は、所望の速度でコアの凝固を達成するように適合させることができます。ゼラチ
ンは、ヒドロゲル形成ポリマーとして使用される場合、例えば、凝固液は、このようにポ
リマーマトリックスの固化、すなわちゲル化を引き起こすエマルションの温度よりも低い
温度です。この場合には、凝固液は、冷却液と呼ばれます。

【0439】

凝固が化学的に達成することができる場合、例えばに凝固液の成分への暴露に架橋を誘
導することにより、凝固液および／又はその温度（または他の特性またはコンテンツ）は
、そのような成分の濃度は、固化の所望の速度および程度を達成するように調整すること
ができます。アルギン酸塩は、ポリマーマトリックスとして選択された場合、凝固液の一
成分は、アルギネートおよびその結果としての凝固の架橋を誘導することができ（例えば
、塩化カルシウムなど）カルシウム含有エンティティであってもよいです。あるいは、同
じまたは類似のカルシウム含有エンティティは、ビーディングする前に液体エマルション
の水相中に（例えば、分散）が含まれ、例えば、架橋を誘導するためにトリガされてもよ
いですエマルション落下滴下の液滴または導入された凝固液をより高いまたはより低いｐ
Ｈを適用することによって。このような静電架橋は選択図固化流体は（例えば空気）、ガ
ス又は液体であってもよいカルシウムイオンの利用可能性（濃度）および他の物理的条件
（特に温度）を制御することによって、ビーズの得られる特性に応じて変更することがで
きますどちらも。例えば、ゼラチンは、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスとして使用
されるとき、凝固液は、最初に気体（冷却用空気を通過例えば液滴）、その後液体（冷却
液へ通過例えば液滴）であってもよいです。単独で、ガスまたは液体の冷却流体を使用す
ることもできるが逆の順序でも適用することができます。代替的に、流体は、噴霧冷却エ
マルションが凝固を達成するために、冷却ガス中に噴霧することができます。

【0440】

ゼラチンまたは他の水溶性ポリマー（又はポリマー混合物）の場合には、固定化マトリ
ックスを形成する運命には、凝固液は、例えば、中鎖トリグリセリドなどの非水性液体（
であることが好ましいです、好都合に、それらがコアのビーズを形成するために固化とし
てコロイドの液滴を受け取るために浴（冷却槽）に配置することができる最小の濡れ性を
確保するために、低ＨＬＢを有する、好ましくは同様の鉱油又は）。非水性液体の使用は
、冷却が行われる温度の選択におけるより大きな柔軟性を可能にします。

【0441】

液体冷却浴が使用される場合、それは一般的に２０℃未満に維持され、好ましくは５～
１５℃の標準ゼラチンとして使用され、より好ましくは８～１２℃に維持されたヒドロゲ
ル形成ポリマー。トリグリセリドは、冷却槽内の冷却流体として選択される場合、好まし
い例は、サソールからミグリオール８１０です。

【0442】

アルギン酸塩は、ポリマーマトリックスとして選択した場合、ビーズを製造する代表的
な方法は、０．１Ｍ塩化カルシウムを含有する４℃の架橋浴中に上記のように、油滴が分
散されている３％アルギン酸ナトリウム溶液を滴下添加することを含みますアルギン酸カ
ルシウムを生成する（この方法は、カルシウムが架橋や設定を行うために、ビーズ中に拡
散すると考えられるので、「拡散設定」と呼ぶことができます）。シリンジポンプ、また
はイノテック機を用いて、液滴を生成することができるか、（ポンプが使用される場合、
５ｍｌ／時間で卵）を本明細書の他の箇所で説明するように振動することができる無菌の
針または（本明細書の他の箇所に記載される）、他のノズルから押し出します。４．５ス
ルー／分Ｌ１５～２０ｍｍ管の空気流は、必要に応じて液滴サイズを減少させるために、
針の上に下向きに適用することができます。新たに形成されたビーズは、その後、時間ま
でのための塩化カルシウム浴中で攪拌することができます。カラギーナンは、ポリマーマ
トリックスのような塩および温度、例えば、の低減の両方を使用する場合冷却油に滴下す
ることにより凝固を得るために使用することができます。

【0443】

別のアプローチアルギン酸塩を使用してカルシウムイオンが親水コロイド粒子のゲル化
を引き起こすために先立って活性化に水性相中に分散された内部ゲルです。例えば、これ
は、次いで、例えば変化によって活性化されるアルギン酸塩の架橋を引き起こすであろう
イオンの不活性形態を添加することによって達成することができますイオンの十分な分散
後のｐＨが（； Ｈｏｅｆｌｅｒ、２００４両方を参照により本明細書に組み込まれるＧ
ｌｉｃｋｓｍａｎ、１９８３ａ参照）を完了する。このアプローチは、迅速なゲル化が望
ましい場合に特に有用であり、そして／または拡散アプローチは、その架橋浴への拡散に
より、ＡＰＩの喪失につながる可能性があります。

【0444】

別のイオンチャネル型ポリマーがアルギン酸よりも使用される場合、適切な類似の方法
は、アルギン酸塩に関連して本明細書に記載のものに使用することができます。

【0445】

形状形成、成形又はビーズ後、得られた形状または形態には、適切な場合には乾燥後、
洗浄してもよいです。凝固液中で凝固し、ビーズの場合には、上述の製造方法における任
意の最終ステップは、したがって、凝固液の固化ビーズを除去することを含みます。これ
は、例えば、達成することができますメッシュバスケットでコレクションすることにより
、それを通して凝固液（例えば、中鎖トリグリセリド）が排出されると、ビーズが保持さ
れ、好ましくは、例えば、遅滞なく行われていますすぐにビーズが形成されているとして
、またはそれらの形成の５、１０、１５、２０、２５または３０分以内。過剰凝固液を水
または遊離水および／または任意の追加の溶媒、例えば、いくつかのまたは全ての除去を
除去するためにビーズを乾燥し（過剰な流体を除去するように適合され、または他の装置
または機械）遠心分離機を用いて除去することができますエタノールまたは溶解または所
望により過剰の溶媒を除去するための後続の「乾燥」の工程（例えば、酢酸エチル）（例
えば酢酸エチルを用いて）洗浄するステップの前に有効成分の溶解を促進するために使用
されるイソプロピルアルコール。イソプロピルアルコールは、好ましくは、油又は水相に
残留物を低減するために、後の処理で除去される溶媒の例です。乾燥は、好ましくは、１
５℃～２５℃の温風で（使用する場合スフェレックス機器列の一部であってもよく、例え
ばフロイントドラム乾燥機）ドラム乾燥機の使用など、当技術分野で公知の任意の適切な
方法によって達成することができます約２０℃は、空気によって蒸発または水の混入につ
ながります。あるいは、乾燥は、４０℃と６０℃の間、暖かい空気との流動床乾燥機（例
えば、グラットＧＰＣＧ １．１）を用いて行うことができます。ポリマーマトリックス
としてゼラチンを使用することは、（例えば、水性固定化相の主成分として）ほとんどの
場合は、乾燥工程を必要とし、ビーズの場合、これは、好ましくは、上述のように空気中
で乾燥させることによって達成されます。上記でより詳細に記載されるように、得られた
配合物（本発明の製剤）は、本質的に乾燥しています。

【0446】

一般に、ビーズを作成するために、分散液（水と界面活性剤相との混合物）など、例え
ば、気体または液体のような適切な凝固液との間の表面張力を適用することによって生成
することができます究極のビーズの球状または略球状。

【0447】

および／または重力流（選択された振動周波数を使用して）別の方法として、ビーズは
一定の直径を有するオリフィス又はノズルから分散液の吐出または押出により製造するこ
とができるし、振動に必要に応じて対象。使用することができる機械の例としては、カプ
セル化プリリングあり、ペレット化をドロップ、スプレー冷却または例えばフロイントス
フェレックス、ＩＴＡＳ／ランボ、グローベックス、イノテック、ＧＥＡニーロ、Ｄｒｏ
ｐｐｏ、ブッチ、Ｇｅｌｐｅｌｌ処理装置の処理装置を機械を凝固スプレー。本発明に係
るビーズを製造するために所望され得るようにフロイント社製スフェレックス機の動作は
、米国特許５８８２６８０（フロイント産業）に記載され、その全内容は参照により本明
細書に組み込まれます。（別々に選択された振動の振幅）最終的な選択は、ビーズする分
散液の粘度に依存するが、２～２００ヘルツ、好適には１０～１５ヘルツの領域における
振動周波数を選択することが好ましいです。ポリマーマトリックスは、より低い温度で固
化するように選択される場合、溶液の流動性を維持するために一定の温度でオリフィス／
ノズルへのラインを維持するために適切であり得ます。好適コロイドは、例えば、単一オ
リフィスノズルから吐出されますその後引き起こされるかまたは冷却油または他の硬化媒
体中に落下させ、種子を形成するために硬化させている滴、後の種子を形成するために、
５ｍｍ（例えば０．５～５ｍｍ）に０．１ｍｍから直径冷却油から回収し、乾燥させます
。

【0448】

従って含む水と水溶性／分散性の材料を含む水性プレミックスを形成すること（：本発
明は、プロセスを含むポリマーマトリックス中に薬学的有効成分を含むコアを製造する工
程を含むこと、従って、理解されるであろうへの２つのプレミックスを組み合わせ、油溶
性／分散材料）、および（有効成分および必要に応じて車両および他の賦形剤（例えば油
（複数可含み、例えば油相プレミックス））ヒドロゲル形成ポリマー）と分散相プレミッ
クスヒドロゲル形成ポリマーを含む水相中にコロイド（分散相）を形成します。ビーズは
、有効成分を含むコアを提供することで、例えばコロイドは、次いで、成形部に形成され
てもよいです。より具体的には、薬学的に活性な成分を含むコアの製造およびポリマーマ
トリックス（好適にヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含むことができます。
水溶性成分の水（例えば、ヒドロゲル形成ポリマーの、任意の水溶性賦形剤（単数または
複数）、本明細書の他の箇所で記載されるように）中の溶液を含む水性相プレミックスを
形成する（Ｉ）。
（ｉｉ）は、典型的には、例えば、分散液または好ましくは有効成分の溶液を含む分散相
プレミックスを形成する工程シクロスポリンＡは、液体中に、必要に応じて液体は油であ
る（本明細書の他の箇所に記載されているように、必要に応じて一緒に他の分散相成分と
（例えば界面活性剤、溶剤など））；
（ｉｉｉ）の水性相プレミックス（Ｉ）および分散相プレミックスを混合し（ｉｉ）のコ
ロイドを形成します。
（ｉｖ）の液滴を形成するノズルを介してコロイドを噴出。
（Ｖ）を引き起こすまたはヒドロゲル形成ポリマーは、水溶性ポリマーマトリックスを形
成するゲル化または固化させます。そして
（ＶＩ）の固体を乾燥させます。

【0449】

いくつかの製造プロセスは、（Ｄ）工程（Ａ）を含む以下または、代わりに、製造プロ
セスは、（Ｄ）に単一のものまたはステップ（Ａ）の任意の組み合わせを含むことができ
ます。

【0450】

水相の（Ａ）代表的な準備：
水相成分は、例えば、水に添加されています撹拌しながら精製水、例えば、超音波処理ま
たは攪拌。温度を徐々に固体の完全な溶解を達成するために、６０～７０℃、特に６５℃
まで、例えば、増加されます。水相成分は、例えば、ヒドロゲル形成ポリマーを含みます
例えばＤ－ソルビトール（可塑剤）、および界面活性剤（例えばＳＤＳ）ゼラチン又は寒
天および任意に１つ以上の他の賦形剤、。可能性のある水相成分は、本明細書の他の箇所
に記載されています。

【0451】

ゼラチンは、ゼラチンを入力することができます。いくつかのあまり好ましくない実施
では、ゼラチンは、ゼラチンは２５０～３００の、例えば、必要に応じて２００～３００
の、１２５から３００までのブルーム強度を有することができ、特に、水相の２７５成分
があってもよいタイプＢです。水相（水性プレミックス）の調製を完了するために、例え
ば、１時間から１２時間までの期間にわたって撹拌しました。

【0452】

分散相の（Ｂ）典型的な準備：
疎水性の有効成分、例えば、シクロスポリンＡは、例えば、攪拌下（例えば油、界面活性
剤および共溶媒）他の分散相成分と混合されます分散又は好ましくは、有効成分を溶解し
、周囲温度で、好適には、超音波処理または攪拌します。

【0453】

（Ｃ）は、２つの相の典型的な混合
水相と分散相を混合します。二相は、所望の量で混合することができます。例えば、１１
：１０に：例えば、水相に分散相の重量比は１であってよいです１～４：１から９および
任意には１：５～１：８のような、約１：５、または約１：７。得られたコロイドを撹拌
する、例えば均一な分散を達成するために、６５℃で６０～７０℃の温度で、特に、超音
波処理または攪拌し、次いで、均一な分散液をビーズに形成されています。具体的には、
均一な分散液を冷却媒体に落ちる小滴を形成するために単一のオリフィスノズルから吐出
されます。ノズルは、好適には、液滴の形成を促進するために振動されます。ノズルは２
－２００ヘルツおよび必要に応じて１５～５０ヘルツの周波数で振動させることができま
す。

【0454】

例えば、冷却媒体としては、空気や油です。油は、例えば、中鎖トリグリセリドの場合
には、例えば、適切などの生理学的に許容されますミグリオール８１０Ｎ。冷却媒体は、
多くの場合、１５℃未満の冷却温度で、１０℃未満の例が、０℃以上であってもよいです
。いくつかの実施形態では、冷却温度が８～１０℃です。ノズルの大きさ（直径）は、例
えば、０．５から７．５ｍｍ、典型的に０．５から５ｍｍのと、必要に応じて０．５から
４ｍｍにします。いくつかの実施形態では、ノズルの直径が２より５ｍｍまで、例えば１
より５ｍｍであり、そして必要に応じて３から４ｍｍ、特に３．４ｍｍであってもよいで
す。

【0455】

３．４ｍｍノズルは５～３５ｇ／分で通し、必要に応じて１０～２０ｇ／分と異なるサ
イズのノズルの流速は、ノズル領域に好適に調整されてもよいです。

【0456】

（Ｄ）ビーズの処理例
冷却されたビーズは、例えば、それらは、例えば、１５～６０分の滞留時間後に約３０
分後に冷却油から回収することができる、回収されます。冷却液（例えば油）から回収さ
れたビーズは、過剰な冷却液を除去するために遠心分離し、その後乾燥してもよいです。
適切には、乾燥は、２０～２５℃で、必要に応じて１５～２５℃で、例えば、室温で行わ
れ。乾燥は、例えば、６から２４時間の期間にわたって、例えば、ドラム乾燥機で行って
もよいです室温で乾燥させたビーズの場合には約１２時間。乾燥したビーズを、適宜、水
と少なくとも部分的に混和性の揮発性非水性液体、例えばで、洗浄することができますそ
れらは、酢酸エチルで洗浄してもよいです。洗浄したビーズは、必要に応じて２０～２５
℃から１５～２５℃とから、例えば、室温で乾燥することができます。乾燥は、例えば、
６～４８時間の期間にわたって、例えば、ドラム乾燥機で行ってもよいです室温で乾燥さ
せたビーズの場合には約２４時間。乾燥は、好適には真空下で、ドラム乾燥機を用いて、
例えば、任意の適切な手段によって達成することができます。または単にビーズのバッチ
を通じて暖かい空気を通過させることにより、または流動床乾燥機ならば、たとえば、暖
かい空気と適切な機器にビーズを流動化することによって。乾燥後、ビーズは、特大のビ
ーズを除去するために、必要に応じて２～５ｍｍの、１～１０ｍｍで通過し、次いで０．
５必要に応じて１～４ｍｍの孔径を有する篩を通してアンダービーズを除去しました。

【0457】

ふるい分け法によって拒否されたビーズを再利用することが可能であることを理解する
ことができます。

【0458】

本発明のさらなる態様として、本明細書に記載の方法のいずれか（の特性を有する）に
よって得られる製剤が提供されます。本明細書の水性連続マトリックス相を形成する適切
な構成要素、コアの分散相を形成する適切な成分を分散させることにより本明細書に記載
されるプロセスは、従って実施の形態で説明した特定のコアのいずれかを提供するために
使用されてもよいことを理解すべきです。
コア

【0459】

前述の段落は、例えば、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックス中の薬学的有効成分を含む
非被覆コアの形成を説明します。コアは、適宜、本発明の製剤を提供するためにコーティ
ングされています。コアは最初サブコートでコーティングし、次いで、第２のコーティン
グ（また、修飾放出コーティングとも呼ばれる）でコーティングすることができます。適
当なサブコートや改変放出コーティングは、本明細書に記載したものと（サブコートのた
めの）第１コーティングまたは（修飾放出コーティングのための）第２のコーティングの
いずれかのいずれかです。本明細書に記載される製剤は、さらに、任意の外側の保護被覆
で被覆され、必要に応じて下記のようにコーティング（複数可）は、所望のサブコーティ
ングおよび体重増加を被覆改変放出を与えるために、例えば噴霧コーティングするため、
周知の方法を用いて適用することができます。

【0460】

本明細書に記載のように２つの同心開口部（中心および外側）と（必要に応じて、振動
ノズルを通るエマルションの排出）上述の方法のいずれかに関して、外側流体は（ビード
外側）コーティングを形成することができます。フロイント社製スフェレックス・マシン
は（この特許の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる）を用いることが好ましい
（米国フロイントへ５８８２６８０号参照します）。他の同様の放出または押出し装置は
、例えば噴射装置は前述の、使用されてもよいです。

【0461】

スフェレックス・マシンの使用は、非常に高い単分散性を実現しています。例えば、典
型的な１００ｇに、ビーズのバッチの９７ｇは、１．４から２ｍｍの直径の間、または１
から２ｍｍの間でした。所望のサイズ範囲は、異なるサイズの粒子をスクリーニング／拒
否するための当技術分野で公知の方法によって達成することができます。例えば、例えば
介して第１のバッチを通過させることによって、より大きな／より小さなビーズ外／画面
を拒否することが可能です２ｍｍメッシュ、その後、１．４ｍｍメッシュを通して。

【0462】

小さく、塗工機のスプレーは、ビーズをバイパスする可能性がある場合（コートにビーズ
を噴霧することが望まれるならば直径２ｍｍの範囲に１．４は良いサイズであり、大きす
ぎる、ビーズが流動化しにくくなる可能性がある場合、その）一貫性のあるコーティング
を達成するために必要です。
コーティングプロセス

【0463】

コーティングプロセスは、例えば、製剤へのポリマー被覆の溶液（特に、上記のように
）適用されるコーティング機を使用するなどの任意の適切な手段によって行うことができ
ます。コーティング用ポリマーは、直接使用するための既製のソリューションで、製造業
者によって提供されているか、メーカーの指示に従って、使用前に構成することができま
す。

【0464】

コーティングは、好適には、このようなコアにコーティング（複数可）を適用するため
のウルスターカラムとして流動床コーティング装置を用いて行われます。適当なコーティ
ング機は、当業者に公知であり、例えば、例えば、有孔パンまたは流動ベースのシステム
ＧＬＡＴＴ、ベクター（例えば、ＣＦ ３６０ ＥＸ）、ＡＣＣＥＬＡＣＯＴＡ、をＤｉ
ｏｓｎａ、オハラおよび／又はＨＩＣＯＡＴＥＲ処理されています装置。言及される「ボ
トムスプレー」構成で使用ＭＦＬ／０１流動床コーター（フロイント）です。

【0465】

典型的なコーティング条件は、以下の通りである。

【0466】

【表C】

【0467】

好適には、コーティングは、コーティングのポリマー（および他の構成要素）の溶液ま
たは分散液として適用されます。必要に応じて他の溶媒系を使用してもよいが、一般にコ
ーティングは、水性分散液の溶液として適用されます。コーティング分散液は、必要なコ
ーティング重量増加を与える流動床コーター中でスプレーとして芯金に印加されます。一
般に、コーティングプロセスは、好ましくは、４０ ４２ｏＣまで、３５から４５ｏＣま
での温度でのコアを維持した温度で行われます。
コーティングを塗布した後に、製剤は、４５ｏＣに４０で乾燥することにより、例えば
、乾燥させてもよいです。

【0468】

本発明はさらに、本明細書に記載のその特性の観点から定義された製品は、それが行わ
れたことにより、方法の排除に製剤の特性によって定義されるようにして得られた製剤の
特性を有する製品を提供します。

【0469】

本明細書で言及したようにに記載されるプロセスは、本明細書においてさまざまな実施
形態で説明した製剤のいずれかを提供するために使用され得ます。コアを含むヒドロゲル
形成ポリマーマトリックスを含み、一例として、コアと水溶性セルロースエーテルまたは
セルロースエーテルの水溶性誘導体を含むコーティングを含む本発明の製剤が提供される
ゼラチン、シクロスポリンＡまたは他の疎水性の有効成分、中鎖のモノ－、ジ－および／
又はトリ－グリセリド、共溶媒および界面活性剤は、工程（ｉ）を含む方法によって得ら
れたコアの特性を有するコア（ＶＩ）を形成するための上記方法の工程（ｉ）における水
相プレミックスは、ゼラチンおよび界面活性剤（適切に陰イオン界面活性剤）、および工
程中の油相プレミックスを含むコアと、（ｉｉ）の工程の中鎖モノ－ジを含みます－また
はトリ－グリセリド、疎水性の有効成分、界面活性剤（適切な非イオン界面活性剤）と共
溶媒。前記コアは、任意に、水溶性セルロースエーテルまたはセルロースエーテルの水溶
性誘導体を含むコーティングで被覆され、このようにコーティングされたコアは、必要に
応じて第２のコーティングで被覆されています。前記コーティングは、本明細書に記載の
もののいずれかです。第１のコーティングを含む上記のようしたがって、プロセスは、配
合物を生成することができます。プロセスは、さらに、第１のコーティングおよび第１コ
ーティングの外側である第２のコーティングを含む製剤を生成することができます。

【0470】

さらに、本発明の製剤を形成するためのプロセスであって、前記第１の集団と第２集団
を混合する工程を含んでいてもよいです
第１の集団であるか、または水溶性セルロースエーテルが、何の外側コーティングを有し
ていない、例えばを含むコーティングを有します本明細書に記載されます。そして第２の
集団であるか、または本明細書中に例えば記載されるように、例えば、水溶性セルロース
エーテルであり、または遅延放出コーティングを含む第２のコーティングを含む第１のコ
ーティングを有しますであるか、または遅延放出ポリマーを含むコーティング。

【0471】

次の特性が適用される、本明細書に記載のコアでは、例えば、直前の段落では、次の特性
が存在することができます。
ゼラチンは、３００～７００ｍｇ／ｇの量の量で存在してもよいです。
（例えば、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドなど）中鎖のモノ－、ジ－またはトリ
－グリセリドは、２０から２００ｍｇ／ｇの量で存在してもよいです。
共溶媒（例えば、２－（エトキシエトキシ）エタノール）が１５０から２５０ｍｇ／ｇの
量で存在することができます。
非イオン界面活性剤（例えばソルビタン系界面活性剤は、ＰＥＧ脂肪酸、またはグリセリ
ル脂肪酸またはポロキサマー又は例えばＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＥＬに特にポリエトキシル
化ヒマシ油）は、８０から２００ｍｇ／ｇの量で存在することができます。
陰イオン界面活性剤（例えば、アルキル硫酸塩、カルボン酸塩またはリン脂質（特にＳＤ
Ｓ））１５から５０ｍｇ／ｇの量で存在することができます。そして
有効成分、特にシクロスポリンＡは、例えば８１～９８ｍｇ／ｇの、１００ｍｇ／ｇで、
６０～１８０ｍｇ／ｇでの量で好適に６０から１５０ｍｇ／ｇ以上８０に存在してもよい
です。
ここで全ての重量は、コーティングの前に、コアの乾燥重量に基づいています。

【0472】

コアは、第１の被覆であるか、またはセルロースエーテルおよびそれらの誘導体、特に
ヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる水溶性化合物を含む（サブコーティン
グ）でコーティングされています。原因から選択範囲内の第１のコーティングに体重増加
に相当する量で存在する第１のコーティング：例えば１２％に８％から（Ｉ）、約１０％
。例えば、もしくは（ｉｉ）の４％から６％、例えば約５％～約１０％（ｉｉｉ）の約６
％、約７％、約７．５％、約８％、約８．５％、約９％または第１のコーティングを適用
する前に、コアの重量に基づいて約９．５％。第１のコーティングがそれに適用される修
飾放出コーティング（または第２コーティング）を有し得ます。

【0473】

好ましくは、特に直前の段落の実施形態では、剥離コーティングを変更されたが、ある
か、またはｐＨ非依存性修飾放出コーティングを含む、より特に第２のコーティングがさ
らにエチルセルロース（例えばＳｕｒｅｌｅａｓｅを）を含む改変放出コーティングであ
ってもよいです特にエチルセルロースおよび水溶性多糖類、ペクチン（本明細書に記載の
ように、例えばＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）、ペクチンコーティング）を含む修飾放
出コーティング；前記修飾放出コーティングが原因で（ａ）は、１０％から１２％まで、
例えば約１１％または約１１．５％から選択される第２のコーティングを製剤の重量増加
に相当する量で存在します。または（ｂ）１６％から１８％まで、約８％から、例えば約
１７％または（ｃ）約１２重量％、例えば約８．５％、約９％、約９．５％、約１０％、
約１０．５％または第２のコーティングを適用する前に、製剤の重量に対して重量で約１
１％です。
適用

【0474】

本発明の製剤は、有利に達成向上溶解プロフィールによって経口送達の薬学的に活性な
成分のために使用することができます。

【0475】

本発明の製剤は、より低い腸にシクロスポリンの放出を標的とするために、ｐＨ非依存
性ポリマーを含む、例えば、有効成分および改変放出コーティングとしてシクロスポリン
Ａを含んで放出製剤を修正が含まれます。このような製剤は、特に、結腸において、下部
ＧＩ管でシクロスポリンＡの高レベルを提供する一方、シクロスポリンＡに低い全身曝露
を生じます。このような製剤は、下部ＧＩ管の局所組織にシクロスポリンＡの強化された
吸収を提供するソリューションとして、例えば活性形態のシクロスポリンＡをリリース。
製剤はミニビーズの形態で使用される場合、ミニビーズは有利に経口投与後のＧＩ管の大
きなセクションに沿って分散され、従って、例えば結腸の大きなセクションにシクロスポ
リンをより均一な露光を提供すると予想されます。言うまでもなく、本発明は、シクロス
ポリンＡが、で置き換えられ、またはによって補完されているような製剤は、下部ＧＩ管
の局所治療、例えばするための他の有効成分を含んでいます結腸。他の有効成分は、例え
ば、他の免疫抑制剤またはヒドロキシラーゼ阻害剤であってよいですＤＭＯＧまたはヒド
ララジン、またはそれは、この文章に記載の少なくとも１つを含む有効成分の組み合わせ
であってもよいです。タクロリムスおよびシロリムスは、他の免疫抑制剤の例です。

【0476】

したがって調節放出製剤は、下部ＧＩ管の局所治療のための有効成分を含む本発明のＧ
ＩＴの症状の治療または予防に有用であると期待されます。特に、本発明の製剤は、シク
ロスポリンＡ、および／または他の免疫抑制剤を含むことができ、下部ＧＩ管、結腸に影
響を与え、特に条件に影響を与える炎症状態の予防または治療に有用です。

【0477】

本発明の製剤は、経口投与されます。特定の条件に依存して変化する、必要な投与量は
、治療条件のステージされます。シクロスポリンＡを含有する製剤の場合、製剤は、一般
に、例えば、５００ｍｇ、または２５０ｍｇのシクロスポリンＡの２５の特に用量、例え
ば、１用量を０．１から１００ｍｇのへのシクロスポリンＡの用量を提供するために投与
されます３７．５ｍｇ、７５ｍｇまたは１５０ｍｇの用量。製剤は、適当に１日１回の投
与として投与されます。組成物は、必要に応じて、例えば３７．５ｍｇ、７５ｍｇ、また
は１日２回１５０ｍｇのため、１日２回投与することができます。

【0478】

本発明の一態様では、有効成分として免疫抑制剤を含み、炎症性腸疾患、クローン病、
潰瘍性大腸炎、移植片対宿主の治療または予防に使用するためのものである、本発明の製
剤が提供されます。疾患、胃腸移植片対宿主病、重症筋無力症、過敏性腸症候群（例えば
便秘、下痢および／または痛みの症状を伴う）、セリアック病、胃潰瘍、憩室炎、回腸嚢
炎、直腸炎、粘膜炎、化学療法に関連する腸炎、放射線関連する腸炎、短腸疾患、または
慢性の下痢、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、消化性潰瘍、カーリング潰瘍、虫垂炎、大腸
炎、憩室症、子宮内膜症、結腸直腸癌、腺癌、このような転換大腸炎、虚血性大腸炎、感
染性大腸炎、化学などの炎症性疾患、非定型大腸炎、ｐｓｅｕｄｏｍｅｍｂｒａｎｅｏｕ
ｓ大腸炎、劇症大腸炎、自閉症腸炎、ｉｎｔｅｒｄｅｍｉｎａｔｅ大腸炎、ｊｅｊｕｎｏ
ｉｌｅｔｉｓ、回腸炎、回結腸炎や肉芽腫性大腸炎、骨髄移植後の拒絶反応の予防、乾癬
、アトピー性皮膚炎（コラーゲン性大腸炎とリンパ球性大腸炎を含む）大腸炎、顕微鏡的
大腸炎、関節リウマチ、またはネフローゼ症候群、原発性硬化性胆管炎、家族性大腸腺腫
症、またはｐｅｒｉｎａｎａｌクローン病、肛門周囲瘻を含みます。

【0479】

一実施形態では、有効成分として免疫抑制剤を含む本発明の製剤は、炎症性腸疾患の治
療に使用するためのものです。炎症性腸疾患の主な形態は、クローン病および潰瘍性大腸
炎です。従って、本発明の製剤は、これらの条件の両方の治療に有用であり得ます。

【0480】

クローン病は、結腸を含むＧＩ管全体に影響を与える可能性があります。しかしながら
、潰瘍性大腸炎は、結腸および直腸に影響を与える条件です。したがって、結腸を標的と
する、免疫系（例えば、シクロスポリンＡを含む）によって提供される放出プロフィール
は、本発明の製剤は、潰瘍性大腸炎の治療に特に有益であると予想されます。

【0481】

本発明の一態様では、必要に応じて、有効成分として免疫抑制剤を含み、ＧＩＴの症状
の治療または予防に使用するためのものである本発明の製剤、ＧＩＴの例えば炎症状態が
提供されますＧＩＴの条件は、カーリングの過敏性腸症候群セリアック病、胃潰瘍、憩室
炎、回腸嚢炎、直腸炎、粘膜炎、放射線関連腸炎、短腸疾患、または慢性の下痢、胃腸炎
、十二指腸炎、空腸炎、消化性潰瘍、のから選択されます潰瘍、虫垂炎、大腸炎、憩室症
、子宮内膜症、結腸直腸癌、腺癌、非定型大腸炎、ｐｓｅｕｄｏｍｅｍｂｒａｎｅｏｕｓ
大腸炎、劇症大腸炎（コラーゲン性大腸炎とリンパ球性大腸炎を含む）は、このような転
換大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、化学大腸炎、顕微鏡的大腸炎などの炎症性疾患
、自閉症腸炎、ｉｎｔｅｒｄｅｍｉｎａｔｅ大腸炎、ｊｅｊｕｎｏｉｌｅｔｉｓ、回腸炎
、回結腸炎、肉芽腫性大腸炎、線維症、移植片対宿主病、胃腸移植片対宿主病、またはＨ
ＩＶまたは腸疾患。

【0482】

本発明の結腸標的、免疫抑制剤を含有する製剤は主に、例えば、免疫抑制剤を放出しま
すシクロスポリンＡ、コロンインチしかし、薬物はまた、胃腸管でより高い放出すること
ができ、従って製剤はまた、下部ＧＩ管の他の部分に影響を与える条件において治療上の
利益を提供することができます。

【0483】

消化管移植片対宿主病（ＧＩ－ＧＶＨＤ）は、生命を脅かす状態と骨髄のための最も一
般的な原因の１つであり、細胞移植の失敗を食い止めます。最も頻繁に腸、肝臓および皮
膚－ＧＩ－ＧＶＨＤを有する患者では、患者の体を攻撃し始めるドナー細胞です。軽度か
ら中等度のＧＩ－ＧＶＨＤを有する患者は、通常、食欲不振、吐き気、嘔吐や下痢の症状
を発症します。治療せずに放置すると、ＧＩ－ＧＶＨＤは、ＧＩ管のライニングに潰瘍に
進行することができ、そしてその最も深刻な形で、致命的なことができます。したがって
、一実施形態では、免疫抑制剤を含有する製剤は、消化管移植片対宿主病（ＧＩ－ＧＶＨ
Ｄ）の治療又は予防に使用するためのものです。
さらなる実施形態では、セリアック病の治療に使用するための本発明の免疫抑制剤を含
む製剤が提供されます。

【0484】

一実施形態では、有効成分として免疫抑制剤を含む本発明の製剤は、またはを含む小児
疾患（例えばパーキンソン病、アルツハイマー病又は血管性認知症）、神経変性疾患の治
療に使用するためのものであるが、潰瘍性に限定されません大腸炎、クローン病およびＧ
ｖＨＤに。

【0485】

本発明の水溶性セルロースエーテルを含有するコーティングはミニビーズの異なるバッ
チの放出プロファイル間の変動を減少させるのに有用であり得ます。第２のコーティング
の下にある第１のコーティングは、同様の（±５％の放出）でビーズを生成する（図１０
参照）の放出プロファイルの時点での有効成分の％の放出が示されています。これは、イ
ンビトロ放出プロファイルにもインビボ溶解および胃腸管に沿って活性の結果として一貫
性の放出の一貫性を改善する有益な効果を有します。

【0486】

Ａ「バッチ」は、指定された制限内で、均一な特性と品質を有することが意図される薬
物または他の物質の特定の量であり、かつ製造の同じサイクル中に単一の製造順序に従っ
て製造されます。「ロット」は、指定された制限内で均一な文字と品質を持つ、バッチ、
またはバッチの特定の識別された部分を意味します。または、連続プロセスによって製造
さ製剤の場合には、指定された範囲内での均一な特性と品質を保証するように、時間また
は数量単位で産生される特異的同定量です。「ロット番号」、「管理番号」、または「バ
ッチ番号」は、文字、数字、または記号の任意の独特の組み合わせ、またはそれらの任意
の組み合わせを意味するから、製造、加工、包装、保持、および配信の完全な履歴医薬品
又は他の材料のバッチまたはロットを決定することができます。」

【実施例0487】

実施例１：ヒドロキシプロピルメチルセルロースコーティングを用いたミニビーズの調
製。

【0488】

ミニビーズは、一般的に以下の手順に従って、次にオパドライ・ホワイト２０Ａ２８３
８０（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社により供給される）の分散を有するコアを被覆コアを形成する
ことによって調製しました。

【0489】

コアの製造

【0490】

シームレスミニビーズの形態におけるコアは、以下のようにスフェレックス・プロセス
を用いて調製しました。

【0491】

水性相を一定に攪拌しながら精製水でドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）およびＤ－ソ
ルビトールを混合することによって調製しました。ゼラチンは、その後、この溶液に添加
し、穏やかな熱はゼラチンの完全な溶融を達成するために約６０～７０℃に適用しました
。

【0492】

油相溶液を形成するために、室温で攪拌しながら一緒に、２－（２－エトキシエトキシ
）エタノール（トランスクトールＨＰ）、ポリエトキシル化ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏ
ｒ ＥＬ）およびカプリン酸／カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８１０）を混合
することによって調製しました。シクロスポリンＡを添加し、透明な溶液が得られるまで
混合しました。油相を、約１の割合で加熱された水相と混合した：７（油相：水相）。得
られた混合物を、均質性を達成するために、６０～７０℃で撹拌しました。

【0493】

次いで、得られた混合物を直径３ｍｍの有する単一ノズル出口と、振動ノズルを通して
（温度制御されたチューブを介して）供給しました。溶液を常に１０℃の温度でオイルを
冷却中鎖脂肪酸トリグリセリド（ミグリオール８１０）を流れる冷却室に振動ノズルを通
って流れるようにシームレスミニビーズを形成しました。

【0494】

ミニビーズ冷却油から取り出し、余分な油を取り除くために遠心分離機に入れました。
遠心分離に続いて、第１の乾燥工程は、１０℃の設定冷蔵庫温度と２０℃のヒーター温度
で開始しました。乾燥機は１５ＲＰＭで回転させました。ビーズが自由に乾燥ドラム内で
回転することが観察された場合、それらは、ドライであると考えられました。

【0495】

ミニビーズを酢酸エチルで洗浄した後、第１の乾燥工程において、上述したものと同様
の乾燥条件でさらに２４時間乾燥させました。乾燥ミニビーズは、その後、直径コア１ｍ
ｍ２ｍｍで得られたオーバーサイズとアンダービーズを除去するためにふるいにかけまし
た。この手順では、値は、各成分の全重量の重量パーセントであり、表１に示す組成を有
するコアを提供しました。

【0496】

【表1】

【0497】

コアをコーティング
ミニビーズコアは、流動床コーター（ワースターカラム）に装填し、分散液としてのＯ
ｐａｄｒｙホワイト２０Ａ２８３８０（カラコン・リミテッドにより供給された）でコー
ティングしました。このような吸気温度と吸入空気量等の処理パラメータは、必要なコー
ティングの重量増加に達するまで４０℃と４２℃の間ミニビーズ温度を保つように調整し
ました。得られたサブコーティングミニビーズはコーター中４０ｏＣで５分間乾燥させま
した。

【0498】

ミニビーズの組成
下記表２に示す組成を有するミニビーズ上記手順で作製しました。ミニビーズはコアの
重量に対して２．７％のオパドライ重量増加を有します。

【0499】

【表2】

【0500】

実施例２：ヒドロキシプロピルメチルセルロースコーティングを用いたミニビーズの調
製。

【0501】

実施例１に記載の方法に従って、オパドライの異なる％の重量増加を有するヒドロキシ
プロピルメチルセルロースでコーティングされたミニビーズを作製しました。オパドライ
の％重量増加は、以下の表３に示します。

【0502】

【表3】

【0503】

実施例２Ａ－Ｃのミニビーズを表４に示す組成を有していました。

【0504】

【表4】

【0505】

実施例３：４時間までの実施例１、２ａ、２ｂ、および２ｃのミニビーズのインビトロ
溶解プロフィール。
実施例１で製造ミニビーズのサンプルのインビトロ溶解プロファイルを、図２ａ、２ｂ
および２ｃは、水中で測定しました。参考例として、実施例１で作製しないオパドライコ
ーティングを有するコアの溶解プロファイルを試験しました。溶解試験は、ＵＳＰ＜７１
１＞溶出用いた装置ＩＩ（パドル装置）７５回転のパドル速度でおよび３７℃±５℃の温
度で溶解媒体で操作に従って行いました。

【0506】

メディアのアリコートを、１時間、２時間、試験媒体のすべてのために４時間で分析の
ために採取しました。これらの時点に加え、アリコートをまた示しミニビーズための以下
の時点で採取しました。
・例１および２ａのミニビーズ－２０分、４０分、１．５時間。
・例の図２ｂ、２ｃの実施例１の非コーティングされたコアのミニビーズ － ３０分。
アリコートを２１０ｎｍでのＵＶ検出を用いた逆相ＨＰＬＣをシクロスポリンＡについて
分析しました。

【0507】

溶解媒体中の溶解シクロスポリンＡの量は、試験製剤（％が放出）の元のシクロスポリ
ン含有量に基づいて、百分率として表されます。図１に示されている時間と、実施例１、
図２ａ、図２ｂ、図２ｃ、実施例１の未被覆コアからミニビーズの試料のそれぞれについ
ての放出プロフィールに対してプロットしたときに％放出値は、放出プロフィールを提供
します。

【0508】

テストさミニビーズの放出プロファイルは、明らかにヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））の追加サブコートは、溶出試験の最初の２時間以内に
有効成分の溶解を高めることを示しています。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｈ
ＰＭＣ）のコーティングとミニビーズのすべては、これは驚くべきことと直感に反するは
るかに急速例１の非コーティングされたコアより溶液中にシクロスポリンをリリースしま
した。常識的には、それが溶液中に活性物質を放出するのにかかるいる時間を増やす必要
がありますんＨＰＭＣとコアを被覆するコア上に追加の材料を加えることを示唆していま
す。

【0509】

実施例４：２４時間までの実施例１、２ａ、２ｂ、２ｃのミニビーズのインビトロ溶解
プロファイル。

【0510】

実施例１、図２ａ、図２ｂ、図２ｃおよび１ ２４時間以上が生成された例の未被覆コ
アのミニビーズの溶解プロファイルで説明したのと同じプロトコルに従って、。

【0511】

また、６時間、１２時間、１８時間および２４時間で採取した溶出試験の各実施例３で
述べた時点で採取したアリコート試料に加えて。溶解試験から採取した各サンプルを２１
０ｎｍでのＵＶ検出を用いた逆相ＨＰＬＣをシクロスポリンＡについて分析しました。

【0512】

実施例３のように、各溶出試験の放出プロフィールのグラフを生成し、放出プロファイ
ルを図２に示します。

【0513】

非被覆コアと比較するとＨＰＭＣコーティングの存在が有意にシクロスポリンの放出を
改善することが図２の放出プロファイルから明らかです。最初の２時間以内にシクロスポ
リンのより迅速なリリースがありますが、ＨＰＭＣコーティングの存在はまた、水の溶解
媒体中の溶液としてシクロスポリンを維持するだけでなく。

【0514】

実施例５：ヒドロキシプロピルメチルセルロースの第１のコーティングとエチルセルロ
ース／ペクチンの第２のコーティングを用いたミニビーズの調製。

【0515】

コアを作製し、その後、実施例１の手順によって製造さミニビーズ次いで、第２コーテ
ィングで被覆した実施例１の手順（以下、オパドライ（またサブコートという）第１コー
ティングで被覆されましたまた、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（エチルセルロース分
散）とペクチンの混合物）オーバーコートと呼ばれます。

【0516】

Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチンオーバーコートは、以下の手順で塗布しま
した。ペクチンは、ステンレス鋼容器中で精製水に添加し、溶液を得るために混合されま
した。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）をゆっくりとオーバーコートのためＳｕｒｅｌｅ
ａｓｅ（登録商標）で、必要なペクチン濃度を提供するために、混合維持しながら容器に
添加しました。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチンの所望の重量増加が達成され
るまで、得られたコーティング懸濁液を、実施例１のＯｐａｄｒｙコーティングのために
記載したものと同様の塗布法を用いて、サブコーティングされたミニビーズの表面に塗布
しました。オーバーコートされたミニビーズは、次いで４０～４５℃で１時間コーター中
で乾燥させました。

【0517】

オパドライおよびＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチンの異なるレベルの異なる
レベルでミニビーズの数を作製しました。表５は、オパドライ％の重量増加と生産された
ミニビーズのＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチンの重量％の増加を示しています
。

【0518】

【表5】

【0519】

実施例５ａは、図５ｅおよび５ｈが何のＯｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングを持っ
ていません。これらは、上記のようにＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチンを用い
て、実施例１に記載したコアをコーティングすることによって製造されます。

【0520】

実施例５Ａ－ｊのミニビーズは、表６に示す組成を有します。

【0521】

【表6】

【0522】

【表6a】

【0523】

実施例６：実施例５ａ～ｄのミニビーズのインビトロ溶解プロフィール。
実施例５Ａ－Ｄで製造ミニビーズのサンプルのインビトロ溶解プロフィールは、以下の
二段階溶出試験を用いて測定しました。溶解試験は、ＵＳＰ ＜７１１＞溶出用いた装置
ＩＩ（パドル装置）７５回転のパドル速度でおよび３７℃±０．５ｏＣの温度で溶解媒体
で操作に従って行いました。テストの第１段階では溶解媒体は、胃環境のｐＨをシミュレ
ート０．１ＮのＨＣｌの７５０ｍｌでした。試験（Ｔ ＝ ０）の開始時に試料を溶解媒
体中に入れました。 ２時間後、培地のアリコートをその後の分析のために採取され、直
ちに（適切には５分以内）溶出試験の第２段階を開始します。第２段階において、２％ド
デシル硫酸ナトリウムを含有する０．２Ｍ三リン酸ナトリウム（ＳＤＳ）２５０ｍｌを溶
解媒体に添加し、ｐＨを、必要に応じて、２Ｎ ＮａＯＨまたは２ＮのＨＣｌを用いて６
．８±０．０５に調整しました。

【0524】

溶解媒体の試料は、試験の第２段階の間に、以下の時点で採取した：４時間。６時間；
１２時間；そして、（すなわち、第１段階の開始時トン＝ ０からの）試験開始から２４
時間。

【0525】

試料は、最初の段階（２時間）の終わりに採取し、第２段階からのサンプルをを２１０
ｎｍでのＵＶ検出を用いた逆相ＨＰＬＣをシクロスポリンＡについて分析しました。

【0526】

溶解媒体中の溶解シクロスポリンＡの量は、試験製剤（％が放出）の元のシクロスポリ
ン含有量に基づいて、百分率として表されます。図３に示されている時間と実施例５Ａ－
Ｄからミニビーズの試料のそれぞれについての放出プロフィールに対してプロットしたと
きに％放出値は、放出プロフィールを提供します。

【0527】

これは、ＨＰＭＣサブコートの存在は実施例５ａの非サブコートミニビーズと比較放出
特性を向上させることが、図３の放出プロフィールから明らかです。 ＨＰＭＣを含む、
ミニビーズは非サブコートミニビーズよりミニビーズからのシクロスポリンの高い％の放
出を与えるサブコート。サブコーティングおよび非サブコーティングミニビーズからのシ
クロスポリンの％放出との間の同様の関係は、図４の放出プロファイルに見ることができ
ます。

【0528】

実施例７：実施例５ｅ～５ｇのミニビーズのインビトロ溶解プロフィール。
実施例６ ５Ｅ－ｇが生成された例のミニビーズのそれぞれについての放出プロフィー
ルに記載された手順に従って。これらの放出プロファイルは、４図４は、Ｓｕｒｅｌｅａ
ｓｅ（登録商標）／ペクチンのより低いレベルのサブコートビーズを使用した場合、図３
で観察された効果も生じることを示している。図に示されています。

【0529】

実施例８：実施例５ｈ～５ｊのミニビーズのインビトロ溶解プロフィール。
５Ｈ－Ｊ例のミニビーズのそれぞれについての放出プロフィールが生成された実施例６
に記載の手順に従って［００５３７］。これらの放出プロファイルは、５図５は、Ｓｕｒ
ｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチンのより高いレベルのサブコートビーズを用いた場合
、図３および４で観察された効果も生じることを示している。図に示されています。

【0530】

実施例９：ヒドロキシプロピルメチルセルロースの第１のコーティングとエチルセルロ
ース／ペクチンの第２のコーティングを用いたさらなるミニビーズの調製。

【0531】

実施例５は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサブコートを提供するためのＯｐａ
ｄｒｙホワイトの使用を記載しています。私たちは今、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースとしてのＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５（カラ
コン・リミテッドにより供給された）を使用して、エチルセルロース／ペクチンの第２の
コーティングの第１コーティングでさらにミニビーズの製造を記載しています。

【0532】

メトセルＥ５は、第１コーティング（サブコート）はオパドライ・ホワイトの代わりに
用いた以外はミニビーズは、実施例５と同様に作製しました。

【0533】

このメトセルＥ５の異なるレベルおよびＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチンの
異なるレベルでミニビーズの数を作製しました。表７は、メトセルＥ５％の重量増加と生
産されたミニビーズのＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチンの％の重量増加を示し
ています。

【0534】

【表7】

【0535】

例９ａはないのＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５コーティングを持っていません。なお、上記の
ようにＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチンを用いて、実施例１に記載したコアを
コーティングすることによって製造されます。
この実施例９Ａ－Ｃのミニビーズは、組成物は、表８に示されています。

【0536】

【表8】

【0537】

実施例１０：実施例９ａ～９ｃのミニビーズのインビトロ溶解プロフィール。

【0538】

実施例９Ａ－Ｃで製造ミニビーズのサンプルのインビトロ溶解プロフィールは、実施例
９Ａ－Ｃのミニビーズのそれぞれについての放出プロフィールは、図に示されている実施
例６に記載の溶出試験法を用いて測定しました。 ６。

【0539】

図６は、メトセルがオパドライがサブコートとして使用される場合のようにサブコート
として使用する場合と同じ結果が得られることを示しています。

【0540】

実施例１１：実施例５ａ～５ｄと実施例９ｂ～９ｃのインビトロ溶解プロファイルの比
較。

【0541】

図７は、実施例５Ａ－Ｄおよび９Ｂ－Ｃの各々の放出プロフィールを示します。前述し
たように、図６は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）はミニビーズを下塗りとしてメトセルがミ
ニビーズを下塗りと同様の効果が見られていることを示します。また、メトセルによって
生成された放出プロファイルは、下塗りミニビーズはオパドライの放出プロフィールに対
してプロットされ、図７のように、メトセルがミニビーズを下塗りし、オパドライがミニ
ビーズ密接放出プロフィールに一致与える下塗りことが分かる、ビーズサブコート。

【0542】

実施例１２：ヒドロキシプロピルメチルセルロースの第１のコーティングとエチルセル
ロース／ペクチンの第２のコーティングを用いたミニビーズを含有するメサラミンの調製
。

【0543】

コアは、振動ノズルを介して混合物を通過させることにより製造されなかったが、それ
らを手で製造したこと以外は、実施例５に記載したようにメサラミンを含有する ミニビ
ーズを調製しました。加えて、シクロスポリンは、メサラミン、溶液を形成しなかった（
実施例１に記載）のコアを作製する工程中に形成された油相によって置き換えられました
。メサラミンは懸濁液として残りました。

【0544】

オパドライおよびＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチンの異なるレベルの異なる
レベルでミニビーズの３つの集団を製造した。この手順に従うことにより。表９は、オパ
ドライ％の重量増加と生産されたミニビーズのＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチ
ンの重量％の増加を示しています。

【0545】

【表9】

【0546】

例１２ａは何のＯｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングされていません。なお、上記の
ようにＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチンを用いて、実施例１に記載したコアを
コーティングすることによって製造されます。
例のミニビーズ １２Ａ－ｃは、表１０に示す組成を有しています。

【0547】

【表10】

【0548】

実施例１３：実施例１２ａ～１２ｃのミニビーズのインビトロ溶解プロフィール。

【0549】

図１２Ａ－Ｃの実施例で製造ミニビーズのサンプルのインビトロ溶解プロフィールは、
以下に記載の溶解試験を用いて測定した：リン酸二水素カリウムと水酸化ナトリウム１ｇ
の６．８ｇに溶解することによって調製０．０５Ｍ ｐＨ７．５のリン酸緩衝液水溶液１
０００ｍｌのを作るために、７．５±０．０５のｐＨを１０Ｎ水酸化ナトリウムで調整し
ます。 ９００ ｍＬのに使用されます。
ＲＰＭ ｏｆ７５パドル速度でＵＳＰ装置２。
溶解媒体の温度：３７℃の±の０．５ｏＣ
実施例１２Ａ－Ｃのミニビーズのそれぞれについての放出プロフィールは、図８に示され
ています。

【0550】

実施例１４：ヒドロキシプロピルメチルセルロースの第１のコーティングとエチルセル
ロース／ペクチンの第２のコーティングを用いたミニビーズを含有するヒドララジン塩酸
の調製。

【0551】

ヒドララジン塩酸を含む被覆ミニビーズは、ヒドララジン塩酸を含むコアをコーティン
グすることによって作製しました。ヒドララジン塩酸は水への溶解度は約８ｇ／ Ｌ（す
なわち０．８％）であり、親水性のＡＰＩです。しかしながら、６０～７０℃に加熱した
場合、ＡＰＩは、製剤の水相中に完全に可溶性であったことが判明しました。

【0552】

コアの製造
次のようにシームレスミニビーズの形でコアを手動で調製しました。

【0553】

水性相溶液が得られるまで一定の攪拌下で、精製水にドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ
）およびＤ－ソルビトールを添加することにより調製しました。ヒドララジンＨＣｌおよ
びゼラチンをこの溶液に添加し、穏やかな熱はゼラチンの完全な溶融を達成するために約
６０～７０℃に適用しました。透明な溶液が得られるまで撹拌を続けました。

【0554】

水性相の組成は、表１１に示されています。

【0555】

【表11】

【0556】

油相溶液を形成するために、室温で攪拌しながら一緒に、２－（２－エトキシエトキシ
）エタノール（トランスクトールＨＰ）、ポリエトキシル化ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏ
ｒ ＥＬ）およびカプリン酸／カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８１０）を混合
することによって調製しました。油相の組成は、表１２に示されています。

【0557】

【表12】

【0558】

油相は、約１：１２（油相：水相）の割合で加熱された水相とエマルションを形成する
ために混合しました。得られた混合物を、均質性を達成するために、６０～７０℃で撹拌
しました。エマルションの組成を表１３に示します。

【0559】

【表13】

【0560】

次いで、得られた混合物を手動で４～１０℃の温度でオイルを冷却中鎖脂肪酸トリグリ
セリド（ミグリオール８１０）の冷却室にオリフィスを通って排出されました。 ミニビ
ーズ冷却油から除去し、室温で２４時間乾燥させました。
コアの組成は、表１４に示されています。

【0561】

【表14】

【0562】

適切な場合には、本実施例に記載した手順によって生成コアは、実施例１と同様の方法
でオパドライ・ホワイト２０Ａ２８３８０（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社により供給）でコーティ
ングしました。コアは、直接コーティングしたまたはオパドライの異なるレベルと、この
手順に従うことによって製造したＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチンのレベルが
異なる実施例ミニビーズ ５．六集団を説明したようにオパドライコーティングされたコ
アは、適宜、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチンでコーティングしました。表１
５は、オパドライ％の重量増加と生産されたミニビーズのＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標
）／ペクチンの重量％の増加を示しています。

【0563】

【表15】

【0564】

例１４ａと１４ｄは全くＯｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングを持っていません。こ
れらの実施例は、上述のようＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチンを用いて、実施
例１に記載したコアをコーティングすることによって製造されます。
図１４Ａ－Ｆ例のミニビーズは、表１６に示す組成を有しています。

【0565】

【表16】

【0566】

実施例１５：実施例１４ａ～１４ｆのミニビーズのインビトロ溶解プロファイル。

【0567】

図１４Ａ－Ｆは、実施例で製造ミニビーズのサンプルのインビトロ溶解プロフィールは
、図１４Ａ－Ｆは、実施例のミニビーズのそれぞれについての放出プロフィールは、図に
示されている実施例１３に記載の溶出試験法を用いて測定しました。 ９。

【0568】

／ Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）の同等のレベルで非サブコートミニビーズ対ＨＰ
ＭＣサブコートでミニビーズから、ヒドララジン、有効成分の増加％放出 － ［００５
８１］図９の放出プロファイルは、前の実施例で観察されたものと同様の効果を示します
ペクチン。例えば、非サブコート例１４ａとサブコート例１４ｃとの間の比較は、ＨＰＭ
Ｃサブコートのより高い％の放出効果を示します。同じことは、例１４Ｄと例１４Ｆとの
比較についても同様です。

【0569】

実施例１６：ヒドロキシプロピルメチルセルロースの第１のコーティングとエチルセル
ロース／ペクチンの第２のコーティングを用いたミニビーズを含有するセレコキシブの調
製。

【0570】

セレコキシブを含む被覆ミニビーズは、セレコキシブを含むコアをコーティングするこ
とによって作製しました。セレコキシブは疎水性のＡＰＩです。

【0571】

コアの製造
次のようにシームレスミニビーズの形でコアを手動で調製しました。
水性相溶液が得られるまで一定の攪拌下で、精製水にドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ
）およびＤ－ソルビトールを添加することにより調製しました。ゼラチンは、その後、こ
の溶液に添加し、穏やかな熱はゼラチンの完全な溶融を達成するために約６０～７０℃に
適用しました。透明な溶液が得られるまで撹拌を続けました。

【0572】

油相は、セレコキシブとマクロゴールヒドロキシステアレート（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ
ＨＳ－１５）を一緒に混合することにより調製しました。混合溶液を形成するために、室
温で撹拌しました。

【0573】

３（油相：水相）［００５８８］油相は約１の割合で加熱した水相とエマルションを形
成するために混合しました。得られた混合物を、均質性を達成するために、６０～７０℃
で撹拌しました。

【0574】

次いで、得られた混合物を手作業で１０℃の温度でオイルを冷却中鎖脂肪酸トリグリセ
リド（ミグリオール８１０）の冷却室にオリフィスを通って排出されました。 ミニビー
ズ冷却油から除去し、室温で２４時間乾燥させました。

【0575】

本実施例に記載した手順によって生成コアは、実施例１に記載したのと同じ方法でオパ
ドライ・ホワイト２０Ａ２８３８０（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社により供給）でコーティングし
、その後、コアは、直接コーティングした実施例５に記載したようにＳｕｒｅｌｅａｓｅ
（登録商標）でコーティングしました（すなわち、オパドライコートの非存在下で）実施
例５の表１７に記載したのと同様の様式でＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）でオパドライ
（非下塗りミニビーズ）のサブコートなしで２７％の重量増加Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録
商標）でコーティングされたミニビーズの組成を示します。表１８は、１０％のＯｐａｄ
ｒｙサブコートおよび２７％の重量増加Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（サブコーティ
ングミニビーズ）でコーティングされたミニビーズの組成を示します。

【0576】

【表17】

【0577】

【表18】

【0578】

実施例１７：実施例１６のミニビーズのインビトロ溶解プロフィール
実施例１６で製造しミニビーズのサンプルのインビトロ溶解プロフィールは、以下に記
載の溶出試験法を用いて測定しました。

【0579】

インビトロ放出組成物は、胃の環境のｐＨをシミュレートするために２時間の０．１
ＮのＨＣｌに露出され、次いで２０個の２時間、ｐＨ６．８に露出している二段階のイン
ビトロ溶解試験を用いて測定しました。 （または０．０５％ドデシル硫酸ナトリウム（
ＳＤＳ）なしのいずれかで０．２Ｍ三リン酸ナトリウム溶液の十分な量を添加することに
よって）、小腸のｐＨおよび下部ＧＩ管をシミュレートします。装置ＩＩ（パドル装置）
を用いてインビトロ試験を７５回転のパドル速度でおよび３７℃±０．５ｏＣの温度で溶
解媒体を用いて運転しました。培地のアリコートを、１時間での分析のために、２時間、
４時間、６時間、１２時間および１８時間に採取しました。アリコートを高速液体クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ）法を用いて、セレコキシブについて分析しました。曲線（ＨＰ
ＬＣ法）の下の面積から、特定の時点で放出された薬物の％を計算しました。

【0580】

下塗りおよび０．０５％ＳＤＳを用いて溶出試験を用いて非下塗りミニビーズはＳＤＳ
を含まない上述の溶解試験を用いて試験し、下塗りミニビーズも試験した両方。実施例１
６のミニビーズのそれぞれについての放出プロフィールは、図１０に示されています。

【0581】

Ｓｕｒｅｌｅａｓｅを匹敵するレベルの非サブコートミニビーズ対サブコート有効成分
の増加、最終的な％の放出、セレコキシブ、ＨＰＭＣとミニビーズから － ［００５９
７］図１０の放出プロファイルは、前の例で観察されたものと同様の効果を示しています
。

【0582】

実施例１８：異なるバッチからのミニビーズのインビトロ溶解プロフィール
ミニビーズコアはこれらのコアから、実施例１に記載の手順に従って調製した、ミニビ
ーズの３集団はオパドライサブコートおよび生産されたＳｕｒｅｌｅａｓｅを／ペクチン
オーバーコートのみＳｕｒｅｌｅａｓｅを／ペクチンコーティングとミニビーズの３集団
の両方でコーティングされました製造されました。オパドライサブコートおよびＳｕｒｅ
ｌｅａｓｅを／ペクチンオーバーコートの両方で３集団はオパドライの５％の体重増加お
よびＳｕｒｅｌｅａｓｅを／ペクチンの１１．５％の体重増加に対応するコーティングの
量を持っていました。のみＳｕｒｅｌｅａｓｅを／ペクチンコーティングを施した３集団
はＳｕｒｅｌｅａｓｅを／ペクチンの９％の重量増加に対応するコーティングの量を持っ
ていました。オパドライサブコートとし、オパドライサブコートなしミニビーズの組成を
表１９に示されています。

【0583】

【表19】

【0584】

ミニビーズこれらの６集団の溶解プロファイルを図１１に示した溶解プロフィールを得
るために、実施例６の溶解試験プロトコルを用いて試験しました。

【0585】

図１１は、ＨＰＭＣのサブコートを欠くミニビーズの集団のための放出プロフィールに
広範囲の変動を示しています。 １２時間での％放出値は４８％から６３％の範囲であり
、２４時間の時点で、彼らは６１％から８３％の範囲です。 ＨＰＭＣのサブコートを欠
くミニビーズについて得られた結果とは全く対照的に、ＨＰＭＣのサブコートを持つミニ
ビーズは異なるバッチの％放出はほとんど変化しています。

【0586】

実施例１９：コーティングの厚さの測定
本明細書に開示された手順に従って製造ミニビーズは、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で
調べました。 １１％の体重増加と：（２比９８）ミニビーズは、１０％の体重増加およ
びＳｕｒｅｌｅａｓｅを／ペクチンの第２のコーティングでのＯｐａｄｒｙの第１のコー
ティングを持っていました。 ミニビーズはミニビーズの最も広いポイントで半分に切断
しました。ビーズの横断面は、その後、ＳＥＭ下で調べました。図１２は、ミニビーズの
断面のＳＥＭ像を示し、図１３は、図１２、図１３の画像の拡大版は明らかに異なる第１
コーティングおよび第２コーティングを示しています。 ＳＥＭ像から、第１のコーティ
ングの厚さは４１ミクロンであり、第２のコーティングの厚さは４０μｍであったと判断
することができました。

【0587】

実施例２０：ミニビーズの組成
表２１に示す組成を有するミニビーズ水相の比、油相を除いて「製造コア」の実施例１
に記載の方法と類似の方法を用いて調製した１：表２１．混合組成物中の５油相と水相が
表２０表２０の「界面活性剤」に示す組成を有する液体混合物が得られた界面活性剤のす
べてのために調製した表２１の組成物を用いて、表に２２ ミニビーズを記載されている
界面活性剤の１つでしたラブラフィルＭ １９４４ ＣＳを除いて、表２２の。 ミニビ
ーズ水相比にオイルを変えることにより、または液体組成物の粘度を増加させることによ
って、ラブラフィルＭ １９４４ ＣＳを含む液体組成物を形成することができることが
期待されます。

【0588】

【表20】

【0589】

【表21】

【0590】

表２２は、表は、界面活性剤の各々を含む液体組成物について行わ結晶化試験の結果を
示し、表２０および２１の組成物の界面活性剤を示します。

【0591】

結晶化テスト
エマルションは、２５０－３５０ｒｐｍで撹拌しながら、表２２に記載されている界面
活性剤の各々について、表２０に開示された組成物を用いて得ました。エマルションの試
料は、３０分間隔で採取し、５０倍または１００倍の倍率で顕微鏡下で観察しました。結
晶が試料に現れた時には、表２２に示されています。

【0592】

【表22】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【手続補正書】

【提出日】2022-08-19

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【請求項1】

コアおよびコーティングを含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記薬学的有効成分は、シクロスポリンであり、前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、熱可逆性ヒドロゲル形成ポリマーを含み、前記コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、前記コーティングは、前記コアの７～２０重量％のコーティングによる重量増加に対応する量で存在する、医薬製剤。

【請求項2】

前記コーティングは、厚さが１μｍ～１ｍｍである、請求項１に記載の医薬製剤。

【請求項3】

前記医薬製剤は、遅延放出ポリマーを含む第２のコーティングを含む、請求項１または２に記載の医薬製剤。

【請求項4】

前記コーティングによる重量増加は、７～１６％、９～２０％、９～１６％、１～１５％、および１２～１６％から選択される範囲にある、請求項１～３のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項5】

前記薬学的有効成分は、疎水性の薬学的有効成分または親水性の薬学的有効成分である、請求項１～４のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項6】

前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、ゼラチン、寒天、ポリエチレングリコール、デンプン、カゼイン、キトサン、大豆蛋白質、ベニバナタンパク質、アルギン酸塩、ジェランガム、カラギーナン、キサンタンガム、フタル化ゼラチン、コハク化ゼラチン、フタル酸酢酸セルロース、オレオレジン、ポリ酢酸ビニル、アクリル酸もしくはメタクリル酸エステルの重合物、ポリビニルアセテートフタレート、および上記全ての任意の誘導体、または、このようなポリマーの２種類以上の混合物を含む、請求項１～５のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項7】

前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチン、またはそれらの組み合わせ、任意選択的には、ゼラチンおよび寒天またはそれらの組み合わせ、から選択される親水コロイドを含み、より任意選択的には、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスのポリマーは、ゼラチンを含む、請求項１～６のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項8】

前記ヒドロゲル形成ポリマーは、さらに、可塑剤、任意選択的には、グリセリン、ポリオール（例えば、ソルビトール）、ポリエチレングリコール、およびクエン酸トリエチル、またはこれらの混合物、から選択される可塑剤、特にソルビトールを含む、請求項６または請求項７に記載の医薬製剤。

【請求項9】

前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、前記有効成分をカプセル化する、請求項１～８のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項10】

前記分散相は、疎水性相を含む、請求項１～９のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項11】

前記分散相は、液体脂質および任意選択的に前記液体脂質と混和する溶媒を含む、請求項１～１０のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項12】

前記分散相は、グリセリド組成物を含み、任意選択的に、前記分散相は、脂肪酸モノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリド、もしくはそれらの組み合わせを含み、または、前記分散相は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド組成物を含む、請求項１０に記載の医薬製剤。

【請求項13】

前記分散相は、植物油および石油化学油から選択される油を含む、請求項１０又は１１に記載の医薬製剤。

【請求項14】

前記分散相は、例えば、オメガ３油、例えば、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、α－リノール酸、および共役リノール酸、から選択される、ポリ不飽和脂肪酸を含む、請求項１０又は１１に記載の医薬製剤。

【請求項15】

前記分散相は、オリーブ油、ゴマ油、ヤシ油、パーム核油、およびニーム油から選択される油を含む、請求項１０又は１１に記載の医薬製剤。

【請求項16】

前記分散相は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド、およびプロピレングリコールジカプリレート／ジカプレートから選択される油相を含む、請求項１０又は１１に記載の医薬製剤。

【請求項17】

前記分散相は、リノレオイルマクロゴールグリセリド（ポリオキシルグリセリド）およびカプリロカプロイルマクロゴールグリセリドから選択される油相を含む、請求項１０又は１１に記載の医薬製剤。

【請求項18】

前記分散相は、ＨＬＢが０～１０の油相を含む、請求項１０～１７のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項19】

前記分散相は、さらに溶媒を含み、前記溶媒は、前記分散相および水と混和し、任意選択的に、前記溶媒は、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールおよびポリ（エチレングリコール）から選択され、特に、前記溶媒は、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールである、請求項１０～１７のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項20】

前記溶媒は、平均分子量が約２００～約４００のＰＥＧ、例えば、ＰＥＧ２００またはＰＥＧ４００、から選択されるポリ（エチレングリコール）を含む、請求項１９に記載の医薬製剤。

【請求項21】

前記分散相は、前記コアの乾燥重量で、１０～８５％、例えば、２０～３０％を示す油相を含む、請求項１０～２０のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項22】

前記分散相は、中鎖トリグリセリド、ポリエトキシル化ヒマシ油、および２－（エトキシエトキシ）エタノールを含む油相を含む、請求項１０に記載の医薬製剤。

【請求項23】

前記有効成分は、前記連続相もしくは前記分散相中に溶解または懸濁している、請求項１０～２２のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項24】

前記有効成分は、
ａ．前記分散相中に溶解している、
ｂ．前記連続相中に溶解している、
ｃ．前記分散相中に懸濁している、または
ｄ．前記連続相中に懸濁している、
請求項２３のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項25】

前記有効成分は、疎水性の有効成分であり、前記分散相中に溶解しもしくは前記連続相中に懸濁しており、または、親水性の有効成分であり、前記分散相中に懸濁しもしくは前記連続相中に溶解している、請求項２３に記載の医薬製剤。

【請求項26】

前記コアは、界面活性剤をさらに含み、任意選択的に、前記界面活性剤は、任意選択的にアルキル硫酸塩、カルボン酸塩、もしくはリン脂質から選択される、陰イオン界面活性剤、または、任意選択的にソルビタン系界面活性剤、ＰＥＧ脂肪酸、もしくはグリセリル脂肪酸から選択される、非イオン界面活性剤、または、ポロキサマー、または、それらの
組み合わせ、である、請求項１～２５のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項27】

前記コアは、少なくとも前記連続相に存在する界面活性剤をさらに含み、前記界面活性剤は、ＨＬＢ値が少なくとも１０であり、例えば、２０よりも大きい、請求項１～２６のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項28】

前記連続相中の前記界面活性剤は、陰イオン界面活性剤、例えば、脂肪酸塩および胆汁塩から選択される少なくとも１つの界面活性剤、特に、アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムである、請求項２７に記載の医薬製剤。

【請求項29】

前記分散相は、非イオン界面活性剤を含む、請求項１０～２８のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項30】

前記分散相は、ＨＬＢ値が１～２０、例えば、１～１５、１～１０、１０～２０、１０～１５、１～５の範囲である界面活性剤をさらに含む、請求項１～２９のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項31】

前記界面活性剤は、ＨＬＢ値が、８以下、７以下、１～８、１～７、１～５、２～５、１～４、１～３、１～２、２～４、３～４、５～８、６～８、および６～７から選択される、請求項３０に記載の医薬製剤。

【請求項32】

前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記分散相は、油および界面活性剤を含む油相を含み、前記油および前記界面活性剤は両方とも、ＨＬＢが０～１０の範囲である、請求項１～３１のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項33】

前記油は、ＨＬＢが１～５であり、前記界面活性剤は、ＨＬＢが２～８、任意選択的に、３～７、２～６、または３～４である、請求項３２に記載の医薬製剤。

【請求項34】

前記界面活性剤は、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、脂肪酸乳酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪アルコールエーテル、エチレンオキシド－プロピレンオキシドブロック共重合体、およびポリオキシエチレンエーテルから選択される界面活性剤を含み、任意選択的に、前記界面活性剤は、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、脂肪酸乳酸エステル、またはショ糖脂肪酸エステルから選択される界面活性剤を含み、
任意選択的に、前記界面活性剤は、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、および脂肪酸乳酸エステルから選択される界面活性剤を含み、
任意選択的に、前記界面活性剤は、脂肪酸グリセリドを含み、
任意選択的に、前記界面活性剤は、ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ソルビタンジ脂肪酸エステル、またはソルビタントリ脂肪酸エステルを含む、
請求項２９～３３のいずれかに記載の組成物。

【請求項35】

前記界面活性剤は、以下から選択される、
オレオイルマクロゴールグリセリド、リネオイルマクロゴールグリセリド、ラウロイルマクロゴールグリセリド、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノヘプタノアート、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールジカプリロカプレート、
ポリエチレングリコールセチルエーテル、ポリエチレングリコールステアリルエーテル、ポリエチレングリコールオレオイルエーテル、ポリエチレングリコールラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、
ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンラウレート、ソルビパルミチン酸、ステアリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、およびナトリウムステアロイル－２－ラクチラート、請求項２９～３３のいずれかに記載の組成物。

【請求項36】

前記界面活性剤は、ソルビタントリオレエート（スパン８５）、ソルビタンモノパルミテート（スパン４０）；ポリグリセリル－３ジオレエート（Ｐｌｕｒｏｌ Ｏｌｅｉｑｕｅ ＣＣ ４９７）およびオレオイルマクロゴール６グリセリド（ラブラフィルＭ１９４４ＣＳ）から選択され、任意選択的に、前記界面活性剤は、ソルビタントリオレエート（スパン８５）およびソルビタンモノパルミテート（スパン４０）から選択される、請求項２９～３３のいずれかに記載の組成物。

【請求項37】

前記油相は、トリグリセリドを含み、任意選択的に、前記油は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド、およびカプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリドから選択されるトリグリセリドを含む、請求項３２～３６のいずれかに記載の組成物。

【請求項38】

前記分散相は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド、およびプロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、およびポリエトキシル化ヒマシ油から選択される油相を含む、請求１～９のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項39】

前記分散相は、溶媒、例えば、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールをさらに含む、請求項１～３８のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項40】

前記医薬製剤は、界面活性剤、可溶化剤、透過性促進剤、崩壊剤、結晶化抑制剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、またはそれらの組み合わせから選択される賦形剤をさらに含む、請求項１～３９のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項41】

前記第２のコーティングは、細孔形成剤をさらに含む、請求項３～４０のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項42】

前記第２のコーティングは、遅延放出ポリマーおよび細孔形成剤を含み、任意選択的に、ポリマー：細孔形成剤の比率が、８０：２０～９９．５：０．５、９０：１０～９９．５：０．５、９５：５～９９．５：０．５、９７：３～９９：１で存在し、任意選択的に、前記比率は、９８：２である、請求項４１に記載の医薬製剤。

【請求項43】

前記細孔形成剤は、細菌分解性ポリマーであり、任意選択的に、細菌分解性多糖類である、請求項４１または請求項４２に記載の医薬製剤。

【請求項44】

前記分散相は、
前記薬学的有効成分、
中鎖のモノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリド、例えば、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、
非イオン界面活性剤、例えば、ポリエトキシル化ヒマシ油、および
溶媒、例えば、２－（エトキシエトキシ）エタノール）、
を含み、
前記連続相は、
陰イオン界面活性剤、例えば、脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、および胆汁塩から選択される少なくとも１つの界面活性剤、特にアルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、
カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチンから選択される親水コロイド、またはその組み合わせ、任意選択的には、ゼラチンおよび寒天から選択される親水コロイド、またはその組み合わせを含むヒドロゲル形成ポリマーマトリックス、より任意選択的には、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスのポリマーは、ゼラチンを含む、ならびに
任意選択的に、可塑剤、例えば、グリセリン、ポリオール、例えば、ソルビトール、ポリエチレングリコール、およびクエン酸トリエチルから選択される可塑剤、またはその混合物、特にソルビトール、
を含む、
請求項１０に記載の医薬製剤。

【請求項45】

前記コアは、３００～７００ｍｇ／ｇの量のゼラチンを含むヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記コアは、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、または中鎖トリグリセリドを、２０～２００ｍｇ／ｇの量でさらに含み、前記医薬製剤は、以下の成分、つまり、
１５０～２５０ｍｇ／ｇの量の共溶媒、
８０～２００ｍｇ／ｇの量の非イオン界面活性剤、
１５～５０ｍｇ／ｇの量の陰イオン界面活性剤、
をさらに含む、
請求項１～４４のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項46】

前記製剤は、ミニビーズの形態である、請求項１～４５のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項47】

コアの最大断面寸法は、約０．０１～約５ｍｍであり、任意選択的に、前記製剤は、ミニビーズの形態である、請求項１～４６のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項48】

前記ミニビーズは、回転楕円体であり、縦横比が、１．５以下、例えば、１．１～１．５である、請求項４６または請求項４７に記載の医薬製剤。

【請求項49】

請求項４６～４８のいずれかに記載のミニビーズを多数含む医薬製剤。

【請求項50】

前記製剤は、経口投与用である、請求項１～４９のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項51】

前記コアは、前記分散相を前記連続相と混合してコロイドを形成することによって形成されたコアの特性を有し、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーを含む水相であり、前記分散相は、疎水性相であり、前記薬学的有効成分は、前記連続相または前記分散相中にあり、前記コロイドは、前記コアを形成するためにゲル化されている、請求項１～５０のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項52】

前記分散相は、請求項１０～２２または２９～３９のいずれかで定義された通りである、請求項５１に記載の医薬製剤。

【請求項53】

前記ヒドロゲル形成ポリマーは、ゼラチン、寒天、ポリエチレングリコール、デンプン、カゼイン、キトサン、大豆蛋白質、ベニバナタンパク質、アルギン酸塩、ジェランガム、カラギーナン、キサンタンガム、フタル化ゼラチン、コハク化ゼラチン、フタル酸酢酸セルロース、含油樹脂、ポリ酢酸ビニル、アクリル酸もしくはメタクリル酸エステルの重合物、ポリビニルアセテートフタレート、および上記全ての任意の誘導体、から選択される１つ以上のヒドロゲル形成ポリマーを含む、請求項５１または請求項５２に記載の医薬製剤。

【請求項54】

前記連続相は、陰イオン界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、をさらに含む、請求項５１～５３のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項55】

前記医薬製剤は、前記第１のコーティングでコアをコーティングすることによって形成される医薬製剤の特性を有する、請求項５１～５４のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項56】

前記コアは、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスおよび前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックス中に分散した疎水性相を含み、前記コアは、ゼラチン、ＳＤＳ、ソルビトール、ポリエトキシル化ヒマシ油、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、２－（エトキシエトキシ）エタノールを含み、前記水溶液（ｉ）は、ゼラチン、ソルビトール、およびＳＤＳを含み、前記分散相（ｉｉ）は、ポリエトキシル化ヒマシ油、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、２－（エトキシエトキシ）エタノール、およびシクロスポリンＡを含む、請求項５１に記載の医薬製剤。

【請求項57】

前記製剤は、０．１～１０００ｍｇ、任意選択的には、１～５００ｍｇ、例えば、１０～３００ｍｇまたは２５～２５０ｍｇ、適切には、約２５ｍｇ、３５ｍｇ、約７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２１０ｍｇ、または約２５０ｍｇの薬学的有効成分を含む経口投与用の単位剤形に製剤化される、請求項１～５６のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項58】

消化管の状態を治療するのに使用される、請求項１～５７のいずれかに記載の医薬製剤。

【請求項59】

前記消化管の状態は、炎症性腸疾患、過敏性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、移植片対宿主病、消化管移植片対宿主病、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、回腸炎、消化性潰瘍、カーリング潰瘍、虫垂炎、大腸炎、偽膜性大腸炎、憩室症、憩室炎、子宮内膜症、結腸直腸癌、および腺癌から選択される、請求項５８に記載の使用のための医薬製剤。

【請求項60】

前記消化管の状態は、潰瘍性大腸炎である、請求項５８または５９に記載の使用のための医薬製剤。

【請求項61】

医薬製剤を作製するプロセスであって、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含むコーティングでコアをコーティングする工程を含み、前記コーティングによる重量増加は、前記医薬製剤の７～２０重量％である、
前記プロセス。

【請求項62】

前記コアを製造することをさらに含み、前記コアを製造することは、
非水相を水相と混合して固体コロイドを形成する工程と、水相または非水相の少なくとも一方は、薬学的有効成分を含み、
（ａ）非水相は、界面活性剤を含み、
（ｂ）水相は、ヒドロゲル形成ポリマーを含み、
その後、エマルションを固化させる工程と、
を含む、
請求項６１に記載の方法。

【請求項63】

請求項１～５７のいずれかに記載の医薬製剤を作製するための請求項６１または請求項６２に記載のプロセス。

【請求項64】

コア、第１のコーティング、および前記第１のコーティングの外側の第２のコーティングを含む多様な固体単位剤形を２バッチ以上製造する方法であって、前記コアは、有効成分およびヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記第１のコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、前記第２のコーティングは、遅延放出ポリマーを含み、さらに、前記第１のコーティングは、前記２バッチ以上のそれぞれに時間に対する有効成分の放出％の計画をもたらす量で存在し、前記計画のどの時点でも放出％の差は５単位未満であり、前記方法は、前記コアのバッチを形成し、７～２０％のコーティングによる重量増加をもたらす量の前記第１のコーティングで前記コアをコーティングし、前記第２のコーティングで前記コアをコーティングして、前記１バッチ以上を提供する、前記方法。