(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022155436
(43)【公開日】2022-10-13
(54)【発明の名称】メトホルミン塩の調製方法
(51)【国際特許分類】
C07C 277/00 20060101AFI20221005BHJP
C07C 279/04 20060101ALI20221005BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20221005BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20221005BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20221005BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20221005BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20221005BHJP
A61K 31/155 20060101ALI20221005BHJP
【ＦＩ】
C07C277/00
C07C279/04
A61P3/10
A61P35/00
A61P25/28
A61P15/00
A61P3/04
A61K31/155
【審査請求】有
【請求項の数】5
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2021139963
(22)【出願日】2021-08-30
(11)【特許番号】
(45)【特許公報発行日】2022-01-21
(31)【優先権主張番号】202110341539.3
(32)【優先日】2021-03-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(71)【出願人】
【識別番号】519295166
【氏名又は名称】▲広▼州大学
(74)【代理人】
【識別番号】110000291
【氏名又は名称】弁理士法人コスモス国際特許商標事務所
(72)【発明者】
【氏名】王 子舟
(72)【発明者】
【氏名】鐘 依▲リン▼
(72)【発明者】
【氏名】李 雅欣
(72)【発明者】
【氏名】呉 玉萍
(72)【発明者】
【氏名】周 梓淳
【テーマコード（参考）】
4C206
4H006
【Ｆターム（参考）】
4C206AA01
4C206AA02
4C206HA31
4C206KA16
4C206MA01
4C206MA04
4C206NA03
4C206ZA16
4C206ZA70
4C206ZA81
4C206ZB26
4C206ZC35
4H006AA01
4H006AA02
4H006AB21
4H006AB27
4H006AB28
4H006AC90
(57)【要約】 （修正有）
【課題】従来のメトホルミン塩基に比べて、吸湿性が弱く、水中への溶解性が良く、メトホルミンの固有溶解速度を遅らせることができ、より安定し、保管しやすく、メトホルミン塩基のバイオアベイラビリティーの改善が期待される、メトホルミンの新規塩、およびその調製方法を提供する。
【解決手段】メトホルミン塩の調製方法は、メトホルミンの原料薬と医薬品添加物酸を秤取し、均一に混合した後、ボールミル粉砕し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、メトホルミン塩を得る工程を含む。前記医薬品添加物酸は、１－ナフタレン酢酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸、２－ナフトエ酸、１，５－ジヒドロキシナフタレン、３，７－ジヒドロキシ－２－ナフトエ酸、２，３－ジヒドロキシナフタレンのうちの一つである。
【選択図】図３８
【解決手段】メトホルミン塩の調製方法は、メトホルミンの原料薬と医薬品添加物酸を秤取し、均一に混合した後、ボールミル粉砕し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、メトホルミン塩を得る工程を含む。前記医薬品添加物酸は、１－ナフタレン酢酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸、２－ナフトエ酸、１，５－ジヒドロキシナフタレン、３，７－ジヒドロキシ－２－ナフトエ酸、２，３－ジヒドロキシナフタレンのうちの一つである。
【選択図】図３８
【特許請求の範囲】
【請求項1】
メトホルミンの原料薬と医薬品添加物酸を秤取し、均一に混合した後、ボールミル粉砕し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、メトホルミン塩を得る工程を含む、ことを特徴とするメトホルミン塩の調製方法。
【請求項2】
前記メトホルミンの原料薬はメトホルミン遊離塩基である、ことを特徴とする請求項１に記載のメトホルミン塩の調製方法。
【請求項3】
前記医薬品添加物酸は、１－ナフタレン酢酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸、２－ナフトエ酸、１，５－ジヒドロキシナフタレン、３，７－ジヒドロキシ－２－ナフトエ酸、２，３－ジヒドロキシナフタレンのうちの一つである、ことを特徴とする請求項１に記載のメトホルミン塩の調製方法。
【請求項4】
前記メトホルミンの原料薬と医薬品添加物酸のモル比は１：１又は１：２である、ことを特徴とする請求項１に記載のメトホルミン塩の調製方法。
【請求項5】
前記均一に混合することは、メトホルミンの原料薬と医薬品添加物酸にエタノールを滴下して、両者を均一に混合させ、ボールミル粉砕した後にすぐに揮発し、試料を乾燥することである、ことを特徴とする請求項１に記載のメトホルミン塩の調製方法。
【請求項6】
前記ボールミル粉砕は、混合物をボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、ボールミル粉砕後のメトホルミン塩を得ることである、ことを特徴とする請求項１に記載のメトホルミン塩の調製方法。
【請求項7】
請求項１～６のいずれか１項に記載の方法により調製されたメトホルミン塩であって、
メトホルミンと１－ナフタレン酢酸塩、メトホルミンと２－ナフトエ酸塩、メトホルミンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩、メトホルミン塩と２，３－ジヒドロキシナフタレン、メトホルミンと１，５－ジヒドロキシナフタレン塩、メトホルミンと３，７－ジヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩又はメトホルミンと２－ナフタレン酢酸塩である、ことを特徴とするメトホルミン塩。
メトホルミンと１－ナフタレン酢酸塩、メトホルミンと２－ナフトエ酸塩、メトホルミンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩、メトホルミン塩と２，３－ジヒドロキシナフタレン、メトホルミンと１，５－ジヒドロキシナフタレン塩、メトホルミンと３，７－ジヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩又はメトホルミンと２－ナフタレン酢酸塩である、ことを特徴とするメトホルミン塩。
【請求項8】
前記メトホルミン塩の単結晶構造のパラメータは、以下の表に示すとおりであり、
そのうち、メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ１は、メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩のモル比が１：１である場合での生成物であり、メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ２は、メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩のモル比が１：２である場合での生成物である、ことを特徴とする請求項７に記載のメトホルミン塩。
【表6】
【請求項9】
血糖降下薬物、抗腫瘍薬物、老化防止薬物、抗アルツハイマー病薬物、抗多嚢胞性卵巣症候群薬物と肥満抑制薬物の製造における、請求項７又は８に記載のメトホルミン塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬品配合物分野に属し、特に、メトホルミン塩及びその調製方法と応用に関する。
【背景技術】
【0002】
医薬品配合物の研究過程において、塩スクリーニングの工程を経て、塩化を行うことによって薬物の溶解度を１００～１０００倍向上させることができ、塩化は研究者が薬剤学方法により薬物の吸湿性、溶解性及びバイオアベイラビリティーなどの問題を克服する第一選択方式である。
【0003】
市販のメトホルミンは、主に塩酸塩の形式として販売されている。メトホルミンの塩化用の原料薬であるメトホルミン遊離塩基は、強い吸湿性がある。市販のメトホルミン塩酸塩は、比較的に結晶水と結合しやすく、また、メトホルミン塩酸塩の固有溶解速度が速すぎるため、胃腸に対して一定の副作用がある。このため、メトホルミンのバイオアベイラビリティーを低下させた。
【0004】
また、報告によると、メトホルミンアセチルサリチル酸塩（アスピリン）が存在し、このような塩には３種類の結晶形態があり、このうちのＩ形態は無水物であり、常温空気下で、０．５個の水を持つ結晶形態に変換しやすい。したがって、一定の吸湿性もあり、安定不足である。近年、パモ酸塩も報告されているが、このような酸の構造は複雑で、価格が高く、塩形としての販売には不利である。
【0005】
このため、メトホルミンの固有溶解速度を低下させ、その安定性を向上させ、その吸湿性を減少させるために、新規のメトホルミン塩の合成を研究する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
上記従来技術の欠点及び不足を克服するために、本発明の第一の目的は、メトホルミン塩の調製方法を提供することである。
【0007】
本発明の別の目的は、上記方法により調製されたメトホルミン塩を提供することである。
【0008】
本発明のさらに別の目的は、上記方法により調製されたメトホルミン塩の単結晶構造を提供することである。
【0009】
本発明のさらに別の目的は、血糖降下薬物、抗腫瘍薬物、老化防止薬物、抗アルツハイマー病薬物、抗多嚢胞性卵巣症候群薬物と肥満抑制薬物の製造における、上記メトホルミン塩の使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明の目的は、以下の技術案によって実現される。
【0011】
メトホルミン塩の調製方法は、メトホルミンの原料薬と医薬品添加物酸を秤取し、均一に混合した後、ボールミル粉砕し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、メトホルミン塩を得る工程を含む。
【0012】
前記メトホルミンの原料薬はメトホルミン遊離塩基である。
【0013】
前記医薬品添加物酸は、１－ナフタレン酢酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸、２－ナフトエ酸、１，５－ジヒドロキシナフタレン、３，７－ジヒドロキシ－２－ナフトエ酸、２，３－ジヒドロキシナフタレンのうちの一つであり、
前記メトホルミンの原料薬と医薬品添加物酸のモル比は１：１又は１：２であり、好ましくは１：１であり、
前記均一に混合することは、好ましくは、メトホルミンの原料薬と医薬品添加物酸にエタノールを滴下して両者を均一に混合させ、ボールミル粉砕した後にすぐに揮発し、試料を乾燥することであり、より好ましくは、０．１ｇ当たりメトホルミンの原料薬と医薬品添加物酸の混合物に、対応して１～２滴のエタノールを滴下することである。
前記メトホルミンの原料薬と医薬品添加物酸のモル比は１：１又は１：２であり、好ましくは１：１であり、
前記均一に混合することは、好ましくは、メトホルミンの原料薬と医薬品添加物酸にエタノールを滴下して両者を均一に混合させ、ボールミル粉砕した後にすぐに揮発し、試料を乾燥することであり、より好ましくは、０．１ｇ当たりメトホルミンの原料薬と医薬品添加物酸の混合物に、対応して１～２滴のエタノールを滴下することである。
【0014】
前記ボールミル粉砕は、好ましくは、混合物を１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、ボールミル粉砕後のメトホルミン塩を得ることである。
【0015】
上記方法により調製されたメトホルミン塩は、使用に必要な補助酸によって、メトホルミンと１－ナフタレン酢酸塩、メトホルミンと２－ナフトエ酸塩、メトホルミンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩、メトホルミン塩と２，３－ジヒドロキシナフタレン、メトホルミンと１，５－ジヒドロキシナフタレン塩、メトホルミンと３，７－ジヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、メトホルミンと２－ナフタレン酢酸塩であってもよい。
【0016】
上記メトホルミン塩（メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ１（メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸とのモル比が１：１である）、メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ２（メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸とのモル比が１：２である）、メトホルミンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、メトホルミンと１－ナフタレン酢酸塩、メトホルミンと２－ナフトエ酸塩）の単結晶構造のパラメータは、それぞれ表１に示すとおりである。
【0017】
【表1】
【0018】
血糖降下薬物、抗腫瘍薬物、老化防止薬物、抗アルツハイマー病薬物、抗多嚢胞性卵巣症候群薬物と肥満抑制薬物の製造における、上記メトホルミン塩の使用。
【発明の効果】
【0019】
本発明は、従来技術に対して、以下の利点及び有益な効果を有する。
本発明は９種類のメトホルミンの新規塩を得、調製方法が簡単で、環境に優しく、調製プロセスにおいて廃液が発生せず、且つ転化率が高く、工業化大量生産に有利である。
本発明のこれらのメトホルミンの新規塩は、従来のメトホルミンに比べて、吸湿性が弱く、水中への溶解性が良く、メトホルミンの固有溶解速度を遅らせることができ、より安定し、保管しやすく、メトホルミン塩基のバイオアベイラビリティーの改善が期待されている。このようなメトホルミン塩は、メトホルミン薬物への応用の将来性を持つ。
本発明は９種類のメトホルミンの新規塩を得、調製方法が簡単で、環境に優しく、調製プロセスにおいて廃液が発生せず、且つ転化率が高く、工業化大量生産に有利である。
本発明のこれらのメトホルミンの新規塩は、従来のメトホルミンに比べて、吸湿性が弱く、水中への溶解性が良く、メトホルミンの固有溶解速度を遅らせることができ、より安定し、保管しやすく、メトホルミン塩基のバイオアベイラビリティーの改善が期待されている。このようなメトホルミン塩は、メトホルミン薬物への応用の将来性を持つ。
【図面の簡単な説明】
【0020】
【図1】実施例１で得られた生成物メトホルミンと１－ナフタレン酢酸塩、１－ナフタレン酢酸及びメトホルミン遊離塩基の粉末ｘ線回折図である。
【図2】実施例１におけるメトホルミンと１－ナフタレン酢酸塩の単結晶構造図である。
【図3】実施例１におけるメトホルミンと１－ナフタレン酢酸塩の実測（ＸＲＤスペクトル）と単結晶模擬ＸＲＤスペクトルとの対比図である。
【図4】メトホルミンと１－ナフタレン酢酸塩の熱重量分析図である。
【図5】メトホルミンと１－ナフタレン酢酸塩の示差走査熱量測定チャートである。
【図6】実施例２におけるメトホルミンと２－ナフトエ酸塩、２－ナフトエ酸及びメトホルミン遊離塩基の粉末ｘ線回折図である。
【図7】実施例２におけるメトホルミンと２－ナフトエ酸塩の単結晶構造図である。
【図8】実施例２におけるメトホルミンと２－ナフトエ酸塩の実測（ＸＲＤスペクトル）と単結晶模擬ＸＲＤスペクトルとの対比図である。
【図9】メトホルミンと２－ナフトエ酸塩の熱重量分析図である。
【図10】メトホルミンと２－ナフトエ酸塩の示差走査熱量測定チャートである。
【図11】実施例３におけるメトホルミンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸及びメトホルミン遊離塩基の粉末ｘ線回折図である。
【図12】実施例３におけるメトホルミンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の単結晶構造図である。
【図13】実施例３におけるメトホルミンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の実測（ＸＲＤスペクトル）と単結晶模擬ＸＲＤスペクトルとの対比図である。
【図14】メトホルミンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の熱重量分析図である。
【図15】メトホルミンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の示差走査熱量測定チャートである。
【図16】実施例４におけるメトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ１、２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸及びメトホルミン遊離塩基の粉末ｘ線回折図である。
【図17】実施例４におけるメトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ１の単結晶構造図である。
【図18】実施例４におけるメトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ１の実測（ＸＲＤスペクトル）と単結晶模擬ＸＲＤスペクトルとの対比図である。
【図19】メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ１の熱重量分析図である。
【図20】メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ１の示差走査熱量測定チャートである。
【図21】実施例５におけるメトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ２、２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸及びメトホルミン遊離塩基の粉末ｘ線回折図である。
【図22】実施例５におけるメトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ２の単結晶構造図である。
【図23】実施例５におけるメトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ２の実測（ＸＲＤスペクトル）と単結晶模擬ＸＲＤスペクトルとの対比図である。
【図24】メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ２の熱重量分析図である。
【図25】メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ２の示差走査熱量測定チャートである。
【図26】実施例６におけるメトホルミンと２，３－ジヒドロキシナフタレン塩、２，３－ジヒドロキシナフタレン及びメトホルミン遊離塩基の粉末ｘ線回折図である。
【図27】実施例７におけるメトホルミンと１，５－ジヒドロキシナフタレン塩、１，５－ジヒドロキシナフタレン及びメトホルミン遊離塩基の粉末ｘ線回折図である。
【図28】実施例８におけるメトホルミンと３，７－ジヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、３，７－ジヒドロキシ－２－ナフトエ酸及びメトホルミン遊離塩基の粉末ｘ線回折図である。
【図29】実施例９におけるメトホルミンと２－ナフタレン酢酸塩、２－ナフタレン酢酸及びメトホルミン遊離塩基の粉末ｘ線回折図である。
【図30】メトホルミンと２－ナフタレン酢酸塩の熱重量分析図である。
【図31】メトホルミンと２－ナフタレン酢酸塩の示差走査熱量測定チャートである。
【図32】比較例１における調製された生成物、原料無水クエン酸及びメトホルミン遊離塩基の粉末ｘ線回折図である。
【図33】比較例２における調製された生成物、原料トランスケイヒ酸及びメトホルミン遊離塩基の粉末ｘ線回折図である。
【図34】メトホルミン対照品溶媒が超純水である場合の検量線グラフである。
【図35】塩酸メトホルミン、メトホルミンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ１、メトホルミンと１－ナフタレン酢酸塩、メトホルミンと２－ナフトエ酸塩、メトホルミンと２－ナフタレン酢酸塩の水中での溶出性測定方法による溶出図である。
【図36】メトホルミン対照品溶媒が０．１ｍｏｌ／ｌ塩酸溶液である場合の検量線グラフである。
【図37】塩酸メトホルミン、メトホルミンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ１、メトホルミンと１－ナフタレン酢酸塩、メトホルミンと２－ナフトエ酸塩、メトホルミンと２－ナフタレン酢酸塩の０．１ｍｏｌ／ｌ塩酸溶液での溶出性測定方法による溶出図である。
【図38】メトホルミン、塩酸メトホルミン、メトホルミンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ１、メトホルミンと１－ナフタレン酢酸塩、メトホルミンと２－ナフトエ酸塩、メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ２、メトホルミンと２－ナフタレン酢酸塩の吸湿性図である。
【発明を実施するための形態】
【0021】
以下、実施例と図面を結び付けながら、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の実施形態はこれに限定されない。実施例では、具体的な条件を明記しない場合、従来の条件又はメーカーによって提出された条件に従って行われる。使用された試薬又は機器は、メーカーを明記しない場合、いずれも一般の常規市販品である。
【0022】
実施例におけるメトホルミン遊離塩基は、以下の方法により調製される。
【0023】
（１）メトホルミン遊離塩基の粗製：塩酸メトホルミン１６．５ｇ、水酸化ナトリウム４．０ｇを三角フラスコに秤取し、無水エタノール２５０ｍＬを加え、室温下で１２時間攪拌反応した後、減圧濾過し、濾過液を回転式蒸発器上で乾燥まで濃縮することにより、メトホルミン遊離塩基の粗生成物を得ることができる。
【0024】
（２）メトホルミン遊離塩基の精製：室温下で、上記メトホルミン遊離塩基の粗生成物１３．２ｇを採取し、無水アセトン１００ｍＬを加え、室温下で４０分間磁力撹拌し、減圧濾過し、濾過液を－８℃条件下で４８時間晶析し、濾過し、５．９３０２ｇ黄色粒状結晶を得た。
【0025】
実施例１：メトホルミンと１－ナフタレン酢酸塩の調製
市販のメトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと医薬品添加物及び０．０６２１ｇの１－フタレン酢酸を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミンナフタレン酢酸塩粉末０．５８ｇを得、収率が９８％であった。
市販のメトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと医薬品添加物及び０．０６２１ｇの１－フタレン酢酸を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミンナフタレン酢酸塩粉末０．５８ｇを得、収率が９８％であった。
【0026】
実施例１で得られた生成物メトホルミンと１－ナフタレン酢酸塩黄色粉末、原料１－ナフタレン酢酸及びメトホルミン遊離塩基に対して、それぞれ粉末Ｘ線回折分析を行い、分析結果は図１に示すとおりである。図１から分かるように、調製されたメトホルミンと１－ナフタレン酢酸塩黄色粉末は、メトホルミン遊離塩基と１－ナフタレン酢酸の特徴回折ピークとが異なり、調製された黄色粉末は新規の塩形であると判断できる。
【0027】
調製されたメトホルミンと１－ナフタレン酢酸塩をエタノールにおいて十分に溶解して飽和溶液を得、濾過し、溶液が黄色であり、室温で４８時間静置し、溶液から淡黄色結晶体を析出し、得られた淡黄色結晶体はメトホルミンと１－ナフタレン酢酸塩の単結晶であり、単結晶構造図及び単結晶構造パラメータは、それぞれ図２及び表１に示すとおりである。
【0028】
【0029】
図４から分かるように、メトホルミンと１－ナフタレン酢酸塩は分解の前に顕著な減量ステップが存在し、１２０℃程度で、２．７８％の減量ステップが存在し、試料が０．５当量に相当する水分子（理論算出値が２．７７％であった）を失ったと推定され、半水和物であることが示唆された。図５から分かるように、メトホルミンと１－ナフタレン酢酸塩の溶融点は１８７．２℃であった。
【0030】
実施例２：メトホルミンと２－ナフトエ酸塩の調製
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと医薬品添加物及び０．０５７４ｇの２－ナフトエ酸を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミンと２－ナフトエ酸塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと医薬品添加物及び０．０５７４ｇの２－ナフトエ酸を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミンと２－ナフトエ酸塩の粉末を得た。
【0031】
メトホルミンと２－ナフトエ酸塩、２－ナフトエ酸、メトホルミン遊離塩基から調製された粉末に対して、それぞれ粉末Ｘ線回折分析を行い、分析結果は図６に示すとおりである。図６から分かるように、メトホルミンと２－ナフトエ酸塩は、メトホルミン遊離塩基と１－ナフタレン酢酸の特徴回折ピークとが異なり、調製されたメトホルミンと２－ナフトエ酸塩は新規の固体形態であることが示唆された。
【0032】
調製されたメトホルミンと２－ナフトエ酸塩をエタノールに十分に溶解して飽和溶液を得、濾過し、室温で４８時間静置し、溶液から結晶体を析出した。得られた結晶体はメトホルミンと２－ナフトエ酸塩の単結晶であり、単結晶構造図及び単結晶構造パラメータは、それぞれ図７及び表１に示すとおりである。
【0033】
【0034】
図９から分かるように、メトホルミンと２－ナフトエ酸塩は顕著な減量ステップがないため、水又は溶媒が含まない無水和物であることが示唆された。図１０から分かるように、メトホルミンと２－ナフトエ酸塩の溶融点は１９９．８℃であった。
【0035】
実施例３：メトホルミンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の調製
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと医薬品添加物及び０．０６２７ｇのメトホルミンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと医薬品添加物及び０．０６２７ｇのメトホルミンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
【0036】
メトホルミンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、メトホルミン遊離塩基から調製された粉末に対して、それぞれ粉末Ｘ線回折分析を行い、分析結果は図１１に示すとおりである。図１１から分かるように、メトホルミンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩は、メトホルミン遊離塩基と１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸の特徴回折ピークとが異なり、調製されたメトホルミンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩は新規の固体形態であることが示唆された。
【0037】
調製されたメトホルミンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩をエタノールに十分に溶解して飽和溶液を得、濾過し、室温で４８時間静置し、溶液から結晶体を析出した。得られた結晶体はメトホルミンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の単結晶であり、単結晶構造図及び単結晶構造パラメータは、それぞれ図１２及び表１に示すとおりである。
【0038】
【0039】
図１４から分かるように、メトホルミンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩は分解の前に顕著な減量ステップが存在し、１３８℃程度で、４．４７％の減量ステップが存在し、試料が一分子の結晶水（理論算出値が５．３７％であった）を失ったと推定され、水和物であることが示唆された。図１５から分かるように、メトホルミンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の溶融点は１７７．８℃であった。
【0040】
実施例４：メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ１の調製
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと医薬品添加物及び０．０６２７ｇの２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸（モル比１：１）を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと医薬品添加物及び０．０６２７ｇの２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸（モル比１：１）を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
【0041】
メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ１、２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸、メトホルミン遊離塩基から調製された粉末に対して、それぞれ粉末Ｘ線回折分析を行い、分析結果は図１６に示すとおりである。図１６から分かるように、メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ１は、メトホルミン遊離塩基と２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸の特徴回折ピークとが異なり、調製されたメトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ１は新規の固体形態であることが示唆された。
【0042】
調製されたメトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩をエタノールに十分に溶解して飽和溶液を得、バイアルに濾過し、石油エステル含有の広口瓶に入れ、密封し、室温で４８時間静置し、溶液から結晶体を析出した。得られた結晶体はメトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ１の単結晶であり、単結晶構造図及び単結晶構造パラメータは、それぞれ図１７及び表１に示すとおりである。
【0043】
メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ１の実測（ＸＲＤスペクトル）と単結晶模擬ＸＲＤスペクトルは図１８に示すとおりであり、図１８から分かるように、得られた化合物は確実に新規の塩形を形成した。
【0044】
図１９から分かるように、メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ１は顕著な減量ステップがないため、水又は溶媒が含まない無水和物であることが示唆された。図２０から分かるように、メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ１の溶融点は１３１．２℃であった。
【0045】
実施例５：メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ２の調製
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと医薬品添加物及び０．１２５４ｇの２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸（モル比１：２）を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと医薬品添加物及び０．１２５４ｇの２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸（モル比１：２）を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
【0046】
メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ２、２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸、メトホルミン遊離塩基から調製された粉末に対して、それぞれ粉末Ｘ線回折分析を行い、分析結果は図２１に示すとおりである。図２１から分かるように、メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ２は、メトホルミン遊離塩基と２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸の特徴回折ピークとが異なり、調製されたメトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ２は新規の固体形態であることが示唆された。
【0047】
調製されたメトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ２を水とアセトニトリルに十分に溶解して飽和溶液を得、バイアルに濾過し、孔刺し密栓し、室温で４８時間静置し、溶液から結晶体を析出した。得られた結晶体はメトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ２の単結晶であり、単結晶構造図及び単結晶構造パラメータは、それぞれ図２２及び表１に示すとおりである。
【0048】
メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ２の実測（ＸＲＤスペクトル）と単結晶模擬ＸＲＤスペクトルは図２３に示すとおりであり、図２３から分かるように、得られた化合物は確実に新規の塩形を形成した。
【0049】
図２４から分かるように、メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ２は顕著な減量ステップがないため、水又は溶媒が含まない無水和物であることが示唆された。図２５から分かるように、メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ２の溶融点は１５２．７℃であった。
【0050】
実施例６：メトホルミン塩と２，３－ジヒドロキシナフタレンの調製
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと医薬品添加物及び０．０５３４ｇの２，３－ジヒドロキシナフタレン（モル比１：１）を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと医薬品添加物及び０．０５３４ｇの２，３－ジヒドロキシナフタレン（モル比１：１）を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
【0051】
メトホルミンと２，３－ジヒドロキシナフタレン塩、２，３－ジヒドロキシナフタレン、メトホルミン遊離塩基から調製された粉末に対して、それぞれ粉末Ｘ線回折分析を行い、分析結果は図２６に示すとおりである。図２６から分かるように、調製された固体メトホルミンと２，３－ジヒドロキシナフタレン塩は、メトホルミン遊離塩基と２，３－ジヒドロキシナフタレンの特徴回折ピークとが異なり、調製された固体メトホルミンと２，３－ジヒドロキシナフタレン塩は新規の固体形態であることが示唆された。
【0052】
実施例７：メトホルミンと１，５－ジヒドロキシナフタレン塩の調製
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと医薬品添加物及び０．０５３４ｇの１，５－ジヒドロキシナフタレン（モル比１：１）を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと医薬品添加物及び０．０５３４ｇの１，５－ジヒドロキシナフタレン（モル比１：１）を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
【0053】
メトホルミンと１，５－ジヒドロキシナフタレン塩、１，５－ジヒドロキシナフタレン、メトホルミン遊離塩基から調製された粉末に対して、それぞれ粉末Ｘ線回折分析を行い、分析結果は図２７に示すとおりである。図２７から分かるように、調製された固体メトホルミンと１，５－ジヒドロキシナフタレン塩は、メトホルミン遊離塩基と１，５－ジヒドロキシナフタレンの特徴回折ピークとが異なり、調製された固体メトホルミンと１，５－ジヒドロキシナフタレン塩は新規の固体形態であることが示唆された。
【0054】
実施例８：メトホルミンと３，７－ジヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の調製
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと医薬品添加物及び０．０６８１ｇの３，７－ジヒドロキシ－２－ナフトエ酸（モル比１：１）を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと医薬品添加物及び０．０６８１ｇの３，７－ジヒドロキシ－２－ナフトエ酸（モル比１：１）を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
【0055】
メトホルミンと３，７－ジヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、３，７－ジヒドロキシ－２－ナフトエ酸、メトホルミン遊離塩基から調製された粉末に対して、それぞれ粉末Ｘ線回折分析を行い、分析結果は図２８に示すとおりである。図２８から分かるように、調製された固体メトホルミンと３，７－ジヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩は、メトホルミン遊離塩基と３，７－ジヒドロキシ－２－ナフトエ酸の特徴回折ピークとが異なり、調製された固体メトホルミンと３，７－ジヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩は新規の固体形態であることが示唆された。
【0056】
実施例９：メトホルミンと２－ナフタレン酢酸塩の調製
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと医薬品添加物及び０．０６２１ｇの２－ナフタレン酢酸（モル比１：１）を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと医薬品添加物及び０．０６２１ｇの２－ナフタレン酢酸（モル比１：１）を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
【0057】
メトホルミンと２－ナフタレン酢酸塩、２－ナフタレン酢酸、メトホルミン遊離塩基から調製された粉末に対して、それぞれ粉末Ｘ線回折分析を行い、分析結果は図２９に示すとおりである。図２９から分かるように、調製された固体メトホルミンと２－ナフタレン酢酸塩は、メトホルミン遊離塩基と２－ナフタレン酢酸の特徴回折ピークとが異なり、調製された固体メトホルミンと２－ナフタレン酢酸塩は新規の塩形であることが示唆された。
【0058】
図３０から分かるように、メトホルミンと２－ナフタレン酢酸塩は顕著な減量ステップがないため、水又は溶媒が含まない無水和物であることが示唆された。図３１から分かるように、メトホルミンと２－ナフタレン酢酸塩の溶融点は１５２．７℃であった。
【0059】
比較例１：
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと医薬品添加物及び０．０６０７ｇの無水クエン酸（モル比１：１）を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと医薬品添加物及び０．０６０７ｇの無水クエン酸（モル比１：１）を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
【0060】
得られた生成物、無水クエン酸、メトホルミン遊離塩基から調製された固体に対して、粉末Ｘ線回折分析を行い、分析結果は図３２に示すとおりである。図３２から分かるように、比較例１で得られた生成物の特性ピークは、いずれも原料メトホルミン又はクエン酸において認められ、新たな特性ピークが認められなかったため、新たな塩は形成されなかった。
【0061】
比較例２：
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと医薬品添加物及び０．０４９４ｇのトランスケイヒ酸（モル比１：１）を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと医薬品添加物及び０．０４９４ｇのトランスケイヒ酸（モル比１：１）を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
【0062】
得られた生成物、トランスケイヒ酸、メトホルミン遊離塩基から調製された固体に対して、粉末Ｘ線回折分析を行い、分析結果は図３３に示すとおりである。図３３から分かるように、比較例２で得られた生成物の特性ピークは、いずれも原料メトホルミン又はトランスケイヒ酸において認められ、新たな特性ピークが認められなかったため、新たな塩は形成されなかった。
【0063】
比較例３：
コハク酸、ＤＬ－リンゴ酸、酒石酸、アスコルビル酸、Ｌ－アルギニン酸、テレフタル酸、イソフタル酸、オルソフタル酸、３－ヒドロキシ安息香酸、パラオキシ安息香酸、没食子酸、５－ヒドロキシイソフタル酸、１，４－ナフタル酸、Ｌ－フェニルアラニンアミノ酸、Ｌ－テアニン、フェルラ酸、３－ヒドロキシ、２，６－ナフタレンジカルボン酸をそれぞれ比較例１における無水クエン酸に置換し、メトホルミンと酸とのモル比を１：１とし、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、得られた粉末のＸＲＤ線回折図は、いずれも新たな特性ピークが認められなかったため、新たな塩は形成されなかった。
コハク酸、ＤＬ－リンゴ酸、酒石酸、アスコルビル酸、Ｌ－アルギニン酸、テレフタル酸、イソフタル酸、オルソフタル酸、３－ヒドロキシ安息香酸、パラオキシ安息香酸、没食子酸、５－ヒドロキシイソフタル酸、１，４－ナフタル酸、Ｌ－フェニルアラニンアミノ酸、Ｌ－テアニン、フェルラ酸、３－ヒドロキシ、２，６－ナフタレンジカルボン酸をそれぞれ比較例１における無水クエン酸に置換し、メトホルミンと酸とのモル比を１：１とし、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、得られた粉末のＸＲＤ線回折図は、いずれも新たな特性ピークが認められなかったため、新たな塩は形成されなかった。
【0064】
比較例１～３から分かるように、すべての酸が本発明の調製方法によって対応なメトホルミン塩が得られるわけではない。
【0065】
実施例におけるメトホルミン塩の溶出性測定は、主に以下の操作に従って行う。
【0066】
１、溶媒：超純水、０．１ｍｏｌ／ｌ塩酸水溶液
【0067】
２、打錠と溶出：まず、適量（３～５０ｍｇ）の試料を打錠機に加え、５ｂａｒの圧力下で、３０秒放置して錠剤にプレスさせ、次に、ビーカにそれぞれ溶媒１０００ｍＬを加え、５０ｒｐｍの回転数下で溶出試験を行い、２．５、５、１５、３０、４５、６０分間に１ｍＬ溶媒をそれぞれ吸引し、高速液体クロマトグラフィー法を用いてそのうちのメトホルミン塩の含有量を測定した。
【0068】
３、試験機器：超純水器（米国Ｍｉｌｌｉ－ｐｏｒｅ社Ｍｉｌｌ－Ｑ超純水調製システムを用いて調製された超純水）、超高速液体クロマトグラフィー－飛行時間質量分析計（Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０－６５４５型）
【0069】
４、薬品と試薬：メトホルミン対照品（メトホルミン遊離塩基）、メトホルミンと１－ナフタレン酢酸塩、メトホルミンと２－ナフトエ酸塩、メトホルミンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ１、メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ２、メトホルミン塩と２，３－ジヒドロキシナフタレン、メトホルミンと１，５－ジヒドロキシナフタレン塩、メトホルミンと３，７－ジヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、メトホルミンと２－ナフタレン酢酸塩。
【0070】
５、クロマトグラフィー質量分析条件
カラム：オクタデシル結合シリカカラムＣ１８カラム、移動相：０．１％ギ酸水溶液：アセトニトリル＝８０：２０、流動速度：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、カラム温度３０℃、試料注入量：５μｌ／ｍｉｎ。
カラム：オクタデシル結合シリカカラムＣ１８カラム、移動相：０．１％ギ酸水溶液：アセトニトリル＝８０：２０、流動速度：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、カラム温度３０℃、試料注入量：５μｌ／ｍｉｎ。
【0071】
エレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）、プラスイオン走査、多重反応モニタリング方式（ＭＲＭ）を用いて、定量分析を行った。乾燥ガスと霧化ガスは、いずれも窒素ガスであり、乾燥ガス温度：３００℃、乾燥ガス流量：２０Ｌ／ｍｉｎ、シースガス流量：１０Ｌ／ｍｉｎ、キャピラリー電圧：４ ５００ｖ、ノズル電圧：２ ０００ｖ、スキャンタイム：０．２ｓ、メトホルミン親イオン質量電荷比（ｍ／ｚ）：１３０、子イオン（ｍ／ｚ）：７１．２、６０．３、８８．２、４６．３、定量イオン（ｍ／ｚ）：６０．３、衝突エネルギーは９であり、存在量は５８４８２であった。
【0072】
６、メトホルミン対照品の検量線の構築
（１）メトホルミン対照品１０ｍｇを１００ｍｌメスフラスコに精密に秤量し、超純水で溶解して目盛りまで希釈し、振り混ぜて、ストック溶液として４℃の冷蔵庫で保存した。
（１）メトホルミン対照品１０ｍｇを１００ｍｌメスフラスコに精密に秤量し、超純水で溶解して目盛りまで希釈し、振り混ぜて、ストック溶液として４℃の冷蔵庫で保存した。
【0073】
適量のストック溶液を精密に秤量し、超純水で５０．０、２５．０、１０．０、５．０、２．５、０．５μｇ・ｍｌ-1シリーズ濃度の溶液に希釈し、濾過し、５μｌ試料注入、クロマトグラフ－質量分析計で測定を行った。メトホルミンクロマトグラフィーピーク面積（Ａ）を濃度（Ｃ）に対して線形回帰を行い、溶媒が超純水である場合の回帰方程式：Ａ１＝１６６０００ｃ＋３７７２５０、ｒ＝０．９９７７を得、溶媒が０．１ｍｏｌ／ｌ塩酸溶液である場合の回帰方程式：Ａ２＝８０９３１ｃ＋７５０３０、ｒ＝０．９９７８を得、結果から分かるように、図３４、３６に示すように、メトホルミンの濃度が０．５～５０．０μｇ・ｍｌ-1の範囲内で良好な線性関係を示した。
【0074】
表２にメトホルミン対照品のクロマトグラフィーデータを示す。
【表2】
【0075】
超純水及び０．１ｍｏｌ／ｌの塩酸溶液でのメトホルミン塩の溶解データ試験：
【0076】
（１）超純水でのメトホルミン塩の溶解データ試験：メトホルミン塩にセルロース（質量比１：５）を加えて打錠し、製剤形態の形成を容易にし、回転数５０ｒ／ｍｉｎとし、回転数を調製して安定させた。試料を定温済み（３７．０℃）の溶出媒体が超純水である１０００ｍｌビーカーに入れ、直ちに機器を起動させ、それぞれ２．５、５、１５、３０、４５、６０分間のタイミングで１ｍｌ（同時に同一温度媒体１ｍｌを補充する）を定点サンプリングし、直ちにマイクロ孔濾過膜を用いて濾過し、直接に試料５μｌを注入して測定し、検量線を代入し、薬物濃度を計算し、図３５に示すような溶出度曲線を作成した。
【0077】
表３にメトホルミン塩の水での溶出データを示す。
【表3-1】
【表3-2】
【0078】
（２）０．１ｍｏｌ／ｌの塩酸溶液でのメトホルミン塩の溶解データ試験：試料にセルロース（質量比１：５）を加えて打錠し、製剤形態の形成を容易にし、回転数５０ｒ／ｍｉｎとし、回転数を調製して安定させた。試料を定温済み（３７．０℃）の溶出媒体が０．１ｍｏｌ／ｌの塩酸溶液である１０００ｍｌビーカーに入れ、直ちに機器を起動させ、それぞれ２．５、５、１５、３０、４５、６０分間のタイミングで１ｍｌ（同時に同一温度媒体１ｍｌを補充する）を定点サンプリングし、直ちにマイクロ孔濾過膜で濾過し、直接に試料５μｌを注入して測定し、検量線を代入し、薬物濃度を計算し、図３７に示すような溶出度曲線を作成した。
【0079】
表４にメトホルミン塩の０．１ｍｏｌ／ｌの塩酸溶液での溶出データを示す。
【表4-1】
【表4-2】
【0080】
メトホルミン塩の吸湿性測定
【0081】
主な操作は、以下のとおりである。
供試品（メトホルミンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ１、メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ２、メトホルミンと１－ナフタレン酢酸塩、メトホルミンと２－ナフタレン酢酸塩、メトホルミンと２－ナフトエ酸塩、メトホルミンと１，５－ジヒドロキシナフタレン）を恒湿密閉乾燥容器に開口放置し、２５℃下で、二つの密閉乾燥容器の底部に、それぞれ塩化ナトリウムの飽和溶液（相対湿度７５％）、硝酸カリウム飽和溶液（相対湿度９３％）を放置し、供試品を上層に放置し、１０日間放置し、５日目と１０日目のタイミングでサンプリングし、安定性重点考察項目の要求に従って測定を行い、同時に試験前後の供試品の重量を正確に秤量し、供試品の吸湿潮解性能を考察した。試験結果から分かるように、供試品の吸湿重量増加は５％未満であり、メトホルミンに比べて、吸湿性が顕著に低下した。試験データは、表５に示すとおりである。
供試品（メトホルミンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ１、メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ２、メトホルミンと１－ナフタレン酢酸塩、メトホルミンと２－ナフタレン酢酸塩、メトホルミンと２－ナフトエ酸塩、メトホルミンと１，５－ジヒドロキシナフタレン）を恒湿密閉乾燥容器に開口放置し、２５℃下で、二つの密閉乾燥容器の底部に、それぞれ塩化ナトリウムの飽和溶液（相対湿度７５％）、硝酸カリウム飽和溶液（相対湿度９３％）を放置し、供試品を上層に放置し、１０日間放置し、５日目と１０日目のタイミングでサンプリングし、安定性重点考察項目の要求に従って測定を行い、同時に試験前後の供試品の重量を正確に秤量し、供試品の吸湿潮解性能を考察した。試験結果から分かるように、供試品の吸湿重量増加は５％未満であり、メトホルミンに比べて、吸湿性が顕著に低下した。試験データは、表５に示すとおりである。
【0082】
【表5】
【0083】
以上説明したように本発明は、９種類のメトホルミンの新規塩を得、本明細書で記載された方法を用いて大量に調製することができる。従来のメトホルミンに比べて、これらの新規の塩は吸湿性が弱く、水中への溶解性が良く、メトホルミンの固有溶解速度を遅らせることができ、より安定し、保管しやすく、調製方法が簡単で、環境に優しく、このようなメトホルミン塩のメトホルミン薬物への応用の将来性が期待される。
【0084】
上記実施例は、本発明の好適な実施形態であるが、本発明の実施形態は上記実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想内及び原理下で行われる他の任意の変形、修飾、置換、組み合わせ、簡略化は、いずれも等価の置換方式であり、いずれも本出願の保護範囲内に含まれる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【手続補正書】
【提出日】2021-12-07
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0025】
実施例１：メトホルミンと１－ナフタレン酢酸塩の調製
市販のメトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと０．０６２１ｇの１－フタレン酢酸を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミンナフタレン酢酸塩粉末０．５８ｇを得、収率が９８％であった。
市販のメトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと０．０６２１ｇの１－フタレン酢酸を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミンナフタレン酢酸塩粉末０．５８ｇを得、収率が９８％であった。
【手続補正3】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0030】
実施例２：メトホルミンと２－ナフトエ酸塩の調製
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと０．０５７４ｇの２－ナフトエ酸を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミンと２－ナフトエ酸塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと０．０５７４ｇの２－ナフトエ酸を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミンと２－ナフトエ酸塩の粉末を得た。
【手続補正4】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0035】
実施例３：メトホルミンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の調製
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと０．０６２７ｇのメトホルミンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと０．０６２７ｇのメトホルミンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
【手続補正5】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0040】
実施例４：メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ１の調製
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと０．０６２７ｇの２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸（モル比１：１）を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと０．０６２７ｇの２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸（モル比１：１）を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
【手続補正6】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0045】
実施例５：メトホルミンと２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩ｆｏｒｍ２の調製
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと０．１２５４ｇの２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸（モル比１：２）を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと０．１２５４ｇの２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸（モル比１：２）を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
【手続補正7】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0050】
実施例６：メトホルミン塩と２，３－ジヒドロキシナフタレンの調製
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと０．０５３４ｇの２，３－ジヒドロキシナフタレン（モル比１：１）を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと０．０５３４ｇの２，３－ジヒドロキシナフタレン（モル比１：１）を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
【手続補正8】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0052】
実施例７：メトホルミンと１，５－ジヒドロキシナフタレン塩の調製
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと０．０５３４ｇの１，５－ジヒドロキシナフタレン（モル比１：１）を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと０．０５３４ｇの１，５－ジヒドロキシナフタレン（モル比１：１）を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
【手続補正9】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0054】
実施例８：メトホルミンと３，７－ジヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の調製
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと０．０６８１ｇの３，７－ジヒドロキシ－２－ナフトエ酸（モル比１：１）を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと０．０６８１ｇの３，７－ジヒドロキシ－２－ナフトエ酸（モル比１：１）を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
【手続補正10】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0056】
実施例９：メトホルミンと２－ナフタレン酢酸塩の調製
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと０．０６２１ｇの２－ナフタレン酢酸（モル比１：１）を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと０．０６２１ｇの２－ナフタレン酢酸（モル比１：１）を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
【手続補正11】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0059】
比較例１：
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと０．０６０７ｇの無水クエン酸（モル比１：１）を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと０．０６０７ｇの無水クエン酸（モル比１：１）を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
【手続補正12】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0061】
比較例２：
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと０．０４９４ｇのトランスケイヒ酸（モル比１：１）を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基０．０４３０ｇと０．０４９４ｇのトランスケイヒ酸（モル比１：１）を採取し、１～２滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、１００ｍＬボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
【手続補正13】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
メトホルミンの原料薬と医薬品添加物酸を秤取し、均一に混合した後、ボールミル粉砕し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、メトホルミン塩を得る工程を含み、
前記医薬品添加物酸は、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸である、ことを特徴とするメトホルミン塩の調製方法。
前記医薬品添加物酸は、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸である、ことを特徴とするメトホルミン塩の調製方法。
【請求項2】
前記メトホルミンの原料薬はメトホルミン遊離塩基である、ことを特徴とする請求項１に記載のメトホルミン塩の調製方法。
【請求項3】
前記メトホルミンの原料薬と前記医薬品添加物酸のモル比は１：１又は１：２である、ことを特徴とする請求項１に記載のメトホルミン塩の調製方法。
【請求項4】
前記均一に混合することは、メトホルミンの原料薬と前記医薬品添加物酸にエタノールを滴下して、両者を均一に混合させることである、ことを特徴とする請求項１に記載のメトホルミン塩の調製方法。
【請求項5】
前記ボールミル粉砕は、混合物をボールミル粉砕タンクに入れ、直径が２２ｍｍである二酸化ジルコニウムボールミル球を２個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度３５ｓ-1に設定し、５分間運行し、１５４μｍステンレス鋼メッシュ通過し、ボールミル粉砕後のメトホルミン塩を得ることである、ことを特徴とする請求項１に記載のメトホルミン塩の調製方法。