2022-162077 アルファ４ベータ７インテグリン阻害剤としてのイミダゾピリジン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2022162077

(43)【公開日】2022-10-21

(54)【発明の名称】アルファ４ベータ７インテグリン阻害剤としてのイミダゾピリジン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20221014BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20221014BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20221014BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20221014BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20221014BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20221014BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20221014BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20221014BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20221014BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20221014BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20221014BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20221014BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20221014BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20221014BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20221014BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20221014BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20221014BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 108Z

C07D471/04 CSP

A61P43/00 111

A61P29/00

A61P1/04

A61P37/06

A61P1/16

A61P43/00 121

A61K45/00

A61K31/437

A61K31/444

A61K31/5377

A61K31/506

A61K31/497

A61K31/4709

A61K31/501

A61K31/541

C07D519/00 311

A61K31/519

【審査請求】未請求

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2022133325

(22)【出願日】2022-08-24

(62)【分割の表示】P 2021548534の分割

【原出願日】2019-10-29

(31)【優先権主張番号】62/752,848

(32)【優先日】2018-10-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】500029420

【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】ピーター エー． ブロムグレン

(72)【発明者】

【氏名】タリン エル． キャンベル

(72)【発明者】

【氏名】ジャヤラマン チャンドラセカール

(72)【発明者】

【氏名】クリストファー ティー． クラーク

(72)【発明者】

【氏名】ジュリアン エー． コデッリ

(72)【発明者】

【氏名】ケビン エス． キュリー

(72)【発明者】

【氏名】ジェフリー イー． クロップフ

(72)【発明者】

【氏名】ヤサミン モアザミ

(72)【発明者】

【氏名】ニコル エー． ナヴァ

(72)【発明者】

【氏名】リーナ パテル

(72)【発明者】

【氏名】ステファン ペロー

(72)【発明者】

【氏名】ジェイソン ケー． ペリー

(72)【発明者】

【氏名】カサンドラ エフ． セディロ

(72)【発明者】

【氏名】ナタリー シーガー

(72)【発明者】

【氏名】カーク エル． スティーブンズ

(72)【発明者】

【氏名】ジェニファー アン トレイバーグ

(72)【発明者】

【氏名】スエット シー． イェン

(72)【発明者】

【氏名】ゾンドン ザオ

(57)【要約】

【課題】 疾患を処置する方法を提供すること
【解決手段】 本開示は、本明細書において記載されている、式（Ｉ）

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。本開示は、式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセス、および炎症性疾患を処置するための治療方法も提供する。本開示は、一般に、α４β７インテグリン阻害作用を有する新規の化合物、α４β７インテグリン阻害作用を有する化合物のプロドラッグ、ならびにその使用および製造の方法に関する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

明細書に記載の発明。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連技術の相互参照
本出願は、全ての目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる、２０１８年１０月３０日付で出願された米国仮特許出願第６２／７５２，８４８号の優先権を主張する。

【0002】

本開示は、一般に、α４β７インテグリン阻害作用を有する新規の化合物、α４β７インテグリン阻害作用を有する化合物のプロドラッグ、ならびにその使用および製造の方法に関する。

【背景技術】

【0003】

インテグリンは、細胞－細胞および細胞－細胞外基質相互作用を含む多数の細胞プロセスに関与する、ヘテロ二量体の細胞表面タンパク質である。細胞外リガンドに結合する際、インテグリンは細胞内部へのシグナル伝達を媒介し、結果としてリンパ球の捕捉、接着、および組織中への浸潤をもたらす。

【0004】

インテグリンは、アルファおよびベータサブユニットからなるヘテロ二量体のタンパク質である。１８種類の公知のアルファサブユニットおよび８種類の公知のベータサブユニットが存在する。α４β７インテグリンはリンパ球の表面に発現し、細胞外リガンドの粘膜アドレシン細胞接着分子－１（ＭＡｄＣＡＭ－１）を認識する。α４β７インテグリンは、腸管粘膜中の細動脈上および腸管関連リンパ組織（ＧＡＬＴ）中の高内皮細静脈（ＨＥＶ）上に発現するＭＡｄＣＡＭ－１との相互作用を通して、リンパ球の腸組織への輸送およびその中での保持を支配する。インテグリンとそれらのそれぞれのリガンドとの相互作用を阻害することは、多様な自己免疫疾患および炎症性疾患を処置する有効な方法として提唱されており、α４β７－ＭＡｄＣＡＭ－１相互作用を遮断することは、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）における治療利益を示している。

【0005】

炎症性腸疾患を含む自己免疫疾患および炎症性疾患の処置のための、改善されたα４β７インテグリンアンタゴニスト分子についての必要性が存在する。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

本開示は、α４β７インテグリンに対する阻害剤である化合物を提供する。本開示は、薬学的組成物を含めた組成物、本化合物を含むキット、ならびに本化合物を使用（または投与）および作製する方法も提供する。本明細書において提供される化合物は、α４β７インテグリンにより媒介される疾患、障害、または状態の処置に有用である。本開示は、治療における使用のための化合物も提供する。本開示は、α４β７インテグリンにより媒介される疾患、障害、または状態を処置する方法における使用のための化合物を、さらに提供する。さらに、本開示は、α４β７インテグリンにより媒介される疾患、障害、または状態の処置のための、医薬の製造における化合物の使用を提供する。

【0007】

一態様では、式Ｉ

【化1】

（Ｌは、結合、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－^＊、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－^＊、および－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－^＊から選択され；^＊は、ＬのＲ^１への結合点を示し；
Ｒ^１は、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、およびＡ^４から選択され；
Ａ^１は、独立してＳ、Ｎ、およびＯから選択される１～５つのヘテロ原子または基を含有する５～１０員のヘテロアリールであり；Ａ^１は、１～３つのＣ（Ｏ）を必要に応じて含み；Ａ^１は、１～６つのＲ^Ａ１で必要に応じて置換されており；
Ａ^２は、１～６つのＲ^Ａ１で必要に応じて置換されているＣ_６～１０アリールであり、
Ａ^３は－ＮＲ^１ａＲ^１ｂであり；
Ａ^４は、Ｃ_５～１０シクロアルキルまたは５～１４員のヘテロシクリルであり；Ａ^４は、１～４つのＲ^Ａ１で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^Ａ１は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６アルコキシル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６ハロアルコキシル、－Ｓ（Ｏ）_ｍ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～８シクロアルキル、３～６員のヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～６員のヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ_３～８シクロアルキル、－Ｏ－（３～６員のヘテロシクリル）、－Ｏ－Ｃ_１～４アルキレン－Ｃ_３～８シクロアルキル、および－Ｏ－フェニルから選択され；
Ｒ^Ａ１のＣ_３～８シクロアルキル、３～６員のヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～６員のヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ_３～８シクロアルキル、－Ｏ－（３～６員のヘテロシクリル）、－Ｏ－Ｃ_１～４アルキレン－Ｃ_３～８シクロアルキル、および－Ｏ－フェニルの各々は、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシル、およびＣ_１～６ハロアルコキシルから選択される１～３つの基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^Ａ１のＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_２～６アルケニル、およびＣ_２～６アルキニルの各々は、１～３つのＲ^１ｃで必要に応じて置換されており；各Ｒ^１ｃは独立して、Ｃ_１～４アルコキシル、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、Ｃ_３～８シクロアルキル、および３～６員のヘテロシクリルから選択され；Ｒ^１ｃのＣ_３～８シクロアルキルおよび３～６員のヘテロシクリルの各々は、独立して、１～３つのＲ^１ｄで必要に応じて置換されており；
各Ｒ^１ｄは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシル、Ｃ_１～６ハロアルコキシル、Ｃ_３～８シクロアルキル、および３～６員のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ^２は、Ｃ_６～１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、Ｃ_３～１０シクロアルキル、および３～１０員のヘテロシクリルから選択され；Ｒ^２は、１～６つのＲ^Ｂ１で必要に応じて置換されており；各Ｒ^Ｂ１は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６アルコキシル、Ｃ_１～８ハロアルキル、Ｃ_１～８ハロアルコキシル、－ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、－Ｒ^２ｅ－ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、－ＮＲ^２ａＳ（Ｏ）_ｎＲ^２ｃ、－Ｓ（Ｏ）_ｍ－Ｒ^２ｃ、－Ｒ^２ｅ－Ｓ（Ｏ）_ｍ－Ｒ^２ｃ、－Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^２ａＲ^２ｂ、－ＣＯＮＲ^２ａＲ^２ｂ、ＣＯＯＲ^２ｂ、－ＮＲ^２ａＣＯＯＲ^２ｂ、－ＮＲ^２ａＣＯＲ^２ｃ、Ｃ_３～１２シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクリル、およびＣ_６～１０アリールから選択され；
Ｒ^Ｂ１のＣ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６アルコキシル、Ｃ_１～８ハロアルキル、およびＣ_１～８ハロアルコキシルの各々は、独立して、１～２つのＲ^２ｄで必要に応じて置換されており；
Ｒ^Ｂ１のＣ_６～１０アリール、および５～６員のヘテロアリールの各々は、独立して、１～４つのＲ^２ｆで必要に応じて置換されており；
Ｒ^Ｂ１のＣ_３～１２シクロアルキル、および３～１２員のヘテロシクリルの各々は独立して、＝ＣＲ^２ａＲ^２ｂ、およびＲ^２ｆから独立して選択される１～６つの基から独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～８ハロアルキル、Ｃ_３～８シクロアルキル、Ｃ_６～１０アリール、５～６員のヘテロアリール、および３～８員のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂのＣ_１～６アルキルおよびＣ_１～８ハロアルキルの各々は、１～３つのＲ^ａａで必要に応じて置換されており、各Ｒ^ａａは、独立して、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、Ｃ_１～４アルコキシル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_６～１０アリール、５～６員のヘテロアリール、および４～６員のヘテロシクリルから選択され；Ｒ^ａａのＣ_３～６シクロアルキル、Ｃ_６～１０アリール、５～６員のヘテロアリール、および４～６員のヘテロシクリルの各々は、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシル、およびＣ_１～４ハロアルキルから選択される１～３つの基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂのＣ_３～８シクロアルキル、Ｃ_６～１０アリール、５～６員のヘテロアリール、および３～８員のヘテロシクリルの各々は、１～３つのＲ^ｂｂで必要に応じて置換されており；各Ｒ^ｂｂは、独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ハロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_６～１０アリール、５～６員のヘテロアリール、および４～６員のヘテロシクリルから選択され；Ｒ^ｂｂのＣ_３～６シクロアルキル、Ｃ_６～１０アリール、５～６員のヘテロアリール、および４～６員のヘテロシクリルの各々は、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシル、およびＣ_１～４ハロアルキルから選択される１～３つの基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^２ｃは、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～８ハロアルキル、Ｃ_３～８シクロアルキル、Ｃ_６～１０アリール、５～６員のヘテロアリール、および４～６員のヘテロシクリルから選択され；Ｒ^２ｃのＣ_３～８シクロアルキル、Ｃ_６～１０アリール、５～６員のヘテロアリール、および４～６員のヘテロシクリルの各々は、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシル、およびＣ_１～４ハロアルキルから選択される１～３つの基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^２ｃのＣ_３～８シクロアルキル、Ｃ_６～１０アリール、５～６員のヘテロアリール、および４～６員のヘテロシクリルの各々は、独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、および５～６員のヘテロアリールから選択される１～３つの基で必要に応じて置換されており；５～６員のヘテロアリールは、独立してハロ、シアノ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、およびＣ_１～４アルコキシルから選択される１～３つの基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^２ｄは、独立して、シアノ、アジド、オキソ、ヒドロキシル、－ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、Ｃ_１～４アルコキシル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_６～１０アリール、５～６員のヘテロアリール、および４～６員のヘテロシクリルから選択され；Ｒ^２ｄのＣ_３～６シクロアルキル、Ｃ_６～１０アリール、５～６員のヘテロアリール、および４～６員のヘテロシクリルの各々は、独立してハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、Ｃ_１～４アルコキシル、およびＣ_３～６シクロアルキル（cycloalky）で選択される１～３つの基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^２ｅはＣ_１～４アルキレンであり；
各Ｒ^２ｆは、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシル、Ｃ_１～６ハロアルコキシル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_{６～
１０}アリール、４～６員のヘテロシクリル、および５～６員のヘテロアリールから選択され；Ｒ^２ｆのＣ_３～６シクロアルキル、Ｃ_６～１０アリール、４～６員のヘテロシクリル、および５～６員のヘテロアリールの各々は独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、Ｃ_１～４アルコキシル、Ｃ_３～６シクロアルキル、および４～６員のヘテロシクリルで独立して選択される１～３つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～４アルキレン－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２、－Ｃ_１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２、－Ｃ_１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ_１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ_１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～４アルキレン－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２、－Ｃ_１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル（alkxyl）、Ｃ_３～８シクロアルキル、－Ｃ_１～４アルキレン－Ｃ_３～８シクロアルキル、４～６員のヘテロシクリル、および－Ｃ_１～４アルキレン－４～６員のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ^３のＣ_３～８シクロアルキル、－Ｃ_１～４アルキレン－Ｃ_３～８シクロアルキル、４～６員のヘテロシクリル、および－Ｃ_１～４アルキレン－（４～６員のヘテロシクリル）の各々は、独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、およびＣ_１～４ハロアルキルから選択される１～３つの基で必要に応じて置換されているか；または
Ｒ^３は、Ｒ^９に結合しているＮと一緒になって、５員のヘテロシクリルを形成し；５員のヘテロシクリルは、独立してハロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシル、Ｃ_１～６ハロアルキル、およびＣ_６～１０アリールから選択される１～２つの基で必要に応じて置換されており；Ｃ_６～１０アリールは、独立してハロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシル、Ｃ_１～６ハロアルキルから選択される１～３つの基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシル、Ｃ_１～４ハロアルキル、Ｃ_１～４ハロアルコキシル、およびＣ_３～６シクロアルキル（cycyloalky）から選択され；
Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、およびＣ_１～４ハロアルキルから選択され；
各Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、およびＣ_１～６ハロアルキルから選択され；
ｍは、０、１、および２から選択され；
ｎは、１、または２である）
の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。

【発明を実施するための形態】

【0008】

定義および一般パラメーター
以下の説明は、例示的な方法、パラメーター等を明記している。しかし、そのような説明は本開示の範囲に対する制限として意図されず、代わりに例示的な実施形態の説明として提供されることが認識されるべきである。

【0009】

本明細書で使用される場合、以下の語、句および記号は一般に、それらが使用される文脈がそうでないと示す場合を除き、以降に明記されているような意味を有することが意図される。

【0010】

２つの文字または記号の間にないダッシュ（「－」）は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、－ＣＯＮＨ_２は、炭素原子を通して結合する。化学基の前または末端のダッシュは便宜上のものであり、化学基は、１つまたは複数のダッシュの有無に関わらず、それらの本来の意味を失うことなく表すことができる。構造中の線を貫いて描かれた波線は、基の結合点を示す。化学的または構造的に必要とされない限り、方向性は、化学基が書かれたまたは名付けられた順序により示されも暗示されもしない。

【0011】

以降に示すような化学基上の波線、例えば

【化2】

は結合点を示し、すなわち、それによりその基が他の記載された基と結合する壊れた結合を示す。

【0012】

接頭辞「Ｃ_ｕ～ｖ」は、次に続く基がｕ～ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ_１～８アルキル」は、そのアルキル基が１～８個の炭素原子を有することを示す。

【0013】

本明細書における「約」の値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーター自体を対象とする実施形態を含む（および記載する）。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１０％を含む。他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±５％を含む。ある特定の他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１％を含む。また、「約Ｘ」という用語は、「Ｘ」の記載を含む。また、単数形の「ａ」および「ｔｈｅ」は、文脈がそうでないと明らかに指示しない限り、複数の指示対象を含む。よって、例えば、「その化合物（ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、複数のそのような化合物を含み、「そのアッセイ（ｔｈｅ ａｓｓａｙ）」への言及は、１つまたは複数のアッセイおよび当業者に公知のその等価物への言及を含む。

【0014】

「アルキル」は、非分岐または分岐の飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルキルは、１～２０の炭素原子（すなわち、Ｃ_１～２０アルキル）、１～８つの炭素原子（すなわち、Ｃ_１～８アルキル）、１～６つの炭素原子（すなわち、Ｃ_１～６アルキル）、または１～４つの炭素原子（すなわち、Ｃ_１～４アルキル）を有する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、および３－メチルフェニルが挙げられる。特定の数の炭素を有するアルキル残基が、化学名により名付けられる、または分子式により特定されるとき、その数の炭素を有する全ての位置異性体が包含され得、よって例えば、「ブチル」は、ｎ－ブチル（すなわち、－（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３）、ｓｅｃ－ブチル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、イソブチル（すなわち、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）およびｔｅｒｔ－ブチル（すなわち、－Ｃ（ＣＨ_３）_３）を含み、「プロピル」は、ｎ－プロピル（すなわち、－（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３）およびイソプロピル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２）を含む。

【0015】

「アルキレン」（他の基の部分であるものを含む）は、分岐および非分岐の二価「アルキル」基を指す。本明細書で使用される場合、アルキレンは、１～２０の炭素原子（すなわち、Ｃ_１～２０アルキレン）、１～８つの炭素原子（すなわち、Ｃ_１～８アルキレン）、１～６つの炭素原子（すなわち、Ｃ_１～６アルキレン）、または１～４つの炭素原子（すなわち、Ｃ_１～４アルキレン）を有する。例には、メチレン、エチレン、プロピレン、１－メチルエチレン、ブチレン、１－メチルプロピレン、１，１－ジメチルエチレンまたは１，２－ジメチルエチレンが挙げられる。特に指示のない限り、プロピレンおよびブチレンという定義は、同数の炭素を有する論議されている基の全ての可能な異性体形態を含む。よって例えば、プロピレンは１－メチルエチレンも含み、ブチレンは、１－メチルプロピレン、１，１－ジメチルエチレン、および１，２－ジメチルエチレンを含む。

【0016】

「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み、２～２０の炭素原子（すなわち、Ｃ_２～２０アルケニル）、２～８つの炭素原子（すなわち、Ｃ_２～８アルケニル）、２～６つの炭素原子（すなわち、Ｃ_２～６アルケニル）、または２～４つの炭素
原子（すなわち、Ｃ_２～４アルケニル）を有する脂肪族基を指す。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２－ブタジエニルおよび１，３－ブタジエニルを含む）が挙げられる。

【0017】

「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含み、２～２０の炭素原子（すなわち、Ｃ_２～２０アルキニル）、２～８つの炭素原子（すなわち、Ｃ_２～８アルキニル）、２～６つの炭素原子（すなわち、Ｃ_２～６アルキニル）、または２～４つの炭素原子（すなわち、Ｃ_２～４アルキニル）を有する脂肪族基を指す。「アルキニル」という用語は、１つの三重結合および１つの二重結合を有する基も含む。

【0018】

「アルコキシ」は、「アルキル－Ｏ－」基を指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、および１，２－ジメチルブトキシが挙げられる。「ハロアルコキシ」は、１つまたは複数の水素原子がハロゲンにより置き換えられている、上記で定義されたようなアルコキシ基を指す。

【0019】

「アシル」は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を指し、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、その各々は、本明細書において定義されているように、必要に応じて置換され得る。アシルの例には、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル（cylcohexylcarbonyl）、シクロヘキシルメチル－カルボニル、およびベンゾイルが挙げられる。

【0020】

「アリール」は、単一の環（例えば、単環式）または縮合系を含む複数の環（例えば、二環式または三環式）を有する芳香族炭素環式基を指す。本明細書で使用される場合、アリールは、６～２０の環炭素原子（すなわち、Ｃ_６～２０アリール）、６～１２の炭素環原子（すなわち、Ｃ_６～１２アリール）、または６～１０の炭素環原子（すなわち、Ｃ_６～１０アリール）を有する。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、フルオレニル、およびアントリルが挙げられる。しかし、アリールは、以降に定義されるヘテロアリールを決して包含することも、それと重複することもない。１つまたは複数のアリール基がヘテロアリール環と縮合する場合、結果として生じる環系はヘテロアリールである。

【0021】

「アジド」は、－Ｎ_３基を指す。

【0022】

「シアノ」または「カルボニトリル」は、－ＣＮ基を指す。

【0023】

「シクロアルキル」は、単一の環または複数の環（縮合環系、有橋環系およびスピロ環系を含む）を有する、飽和または部分的に飽和した環状アルキル基を指す。「シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有する環式基）を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、３～２０の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３～２０シクロアルキル）、３～１２の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３～１２シクロアルキル）、３～１０の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３～１０シクロアルキル）、３～８つの環炭素原子（すなわち、Ｃ_３～８シクロアルキル）、または３～６つの環炭素原子（すなわち、Ｃ_３～６シクロアルキル）を有する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキル基は、１つの芳香環および１つの非芳香環を有する縮合環系を含むが完全な芳香環系ではない、１つまたは複数の二重結合を含む部分的に不飽和の環系も含む。

【0024】

「有橋」は、環上の隣接していない原子が、二価の置換基、例えばアルキレニルもしくはヘテロアルキレニル基、または単一のヘテロ原子により連結する環縮合を指す。キヌクリジニルおよびアダマンタニルは、有橋環系の例である。

【0025】

「縮合」という用語は、隣接する環と結合する環を指す。

【0026】

「スピロ」は、同じ炭素原子での２つの結合により連結する環置換基を指す。スピロ基の例には、１，１－ジエチルシクロペンタン、ジメチル－ジオキソラン、および４－ベンジル－４－メチルピペリジンが挙げられ、ここでそれぞれシクロペンタンおよびピペリジンが、スピロ置換基である。

【0027】

「ハロゲン」または「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。「ハロアルキル」は、１つまたは複数の水素原子がハロゲンにより置き換えられている、上記で定義されたような非分岐または分岐のアルキル基を指す。例えば、残基が１つを超えるハロゲンで置換される場合、それは結合しているハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することにより称され得る。ジハロアルキルおよびトリハロアルキルは、同じハロゲンであってもよいが必ずしもそうとは限らない２つ（「ジ」）または３つ（「トリ」）のハロ基で置換されているアルキルを指す。ハロアルキルの例には、ジフルオロメチル（－ＣＨＦ_２）およびトリフルオロメチル（－ＣＦ_３）が挙げられる。

【0028】

「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語は、本明細書で使用される場合、環中に少なくとも１つのヘテロ原子（すなわち、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、およびＮ－オキシド基から選択される少なくとも１つの環へテロ原子）を有する単一の飽和または部分的に不飽和の非芳香環または非芳香族多環系を指す。特に指定がない限り、ヘテロシクリル基は、３～約２０の環原子、例えば３～１２の環原子、例えば３～１０の環原子、例えば５～１０の環原子または例えば５～６つの環原子を有する。よって、この用語は、環中に約１～６つの環炭素原子ならびに独立して酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される約１～３つの環ヘテロ原子を有する、単一の飽和または部分的飽和の環（例えば３、４、５、６または７員の環）を含む。縮合多環（例えば二環式ヘテロシクリル）系の環は、原子価の要件により許容されるとき、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに連結することができる。複素環には、限定されるものではないが、アゼチジン、アジリジン、イミダゾリジン、モルホリン、オキシラン（エポキシド）、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド、キヌクリジン、Ｎ－ブロモピロリジン、Ｎ－クロロピペリジン等に由来する基が挙げられる。複素環には、スピロ環、例えばアザまたはオキソ－スピロヘプタンなどが挙げられる。ヘテロシクリル基は、１つの芳香環および１つの非芳香環を有する縮合環系を含むが完全な芳香環系ではない、１つまたは複数の二重結合を含む部分的に不飽和の環系も含む。例には、ジヒドロキノリン、例えば３，４－ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、例えば１，２－ジヒドロイソキノリン、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロイミダゾール等、インドリン、イソインドリン、イソインドロン（例えば、イソインドリン－１－オン）、イサチン、ジヒドロフタラジン、キノリノン、スピロ［シクロプロパン－１，１’－イソインドリン］－３’－オン等が挙げられる。複素環の追加の例には、例えば３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、およびヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジニルが挙げられる。

【0029】

「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」は、互換的に使用され、－ＯＨを指す。「オキソ」は、（＝Ｏ）基または（Ｏ）基を指す。化合物の互変異性体形態が存在する場合、ヒドロキシル基とオキソ基とは互換的である。

【0030】

「ヘテロアリール」は、芳香族互変異性体、すなわち共鳴構造を有する基を含み、単環
、多環または縮合多環を有し、環中に少なくとも１つのヘテロ原子、すなわち独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１つまたは複数の環ヘテロ原子を有し、窒素または硫黄が酸化されていてもよい、芳香族基を指す。よって、この用語は、１つまたは複数の環Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、およびＮ－オキシド基を有する環を含む。この用語は、１つまたは複数の環Ｃ（Ｏ）基を有する環を含む。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、５～２０の環原子（すなわち、５～２０員のヘテロアリール）、５～１２の環原子（すなわち、５～１２員のヘテロアリール）、または５～１０の環原子（すなわち、５～１０員のヘテロアリール）、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄、ならびにこれらのヘテロ原子の酸化形態から選択される１～５つのヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例には、ピリジン－２（１Ｈ）－オン、ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、キノリン－２（１Ｈ）－オン、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、およびピラゾリルが挙げられる。ヘテロアリールは、上記で定義されたようなアリールを包含することも、それと重複することもない。

【0031】

「スルホニル」は－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ基を指し、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールである。スルホニルの例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、およびトルエンスルホニルがある。

【0032】

基の図示が単結合の窒素原子で終わるときはいつでも、その基は特に断りのない限り－ＮＨ基を表す。同様に、特に説明のない限り、当業者の知識の観点から原子価を完成するまたは安定性を提供するために、必要な場合には水素原子（単数または複数）が存在すると暗示され、みなされる。

【0033】

ある特定の一般に使用される代替の化学名を使用してもよい。例えば、二価の基、例えば二価の「アルキル」基、二価の「アリール」基等は、それぞれ「アルキレン」基または「アルキレニル」基、「アリーレン」基または「アリーレニル」基と称されてもよい。また、特に明らかな断りがない限り、基の組合せが本明細書において１つの部分、例えばアリールアルキルとして称される場合、最後に言及される基が、その部分が分子の残部に結合している原子を含む。

【0034】

「必要に応じた」または「必要に応じて」という用語は、後続して記載される事象または状況が起こる場合もあり、または起こらない場合もあること、および、その記載が前記事象または状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。また、「必要に応じて置換されている」という用語は、指定された原子または基上の任意の１つまたは複数の水素原子が、水素以外の部分により置き換えられる場合もあり、または置き換えられない場合もあることを指す。

【0035】

「置換されている」という用語は、指定された原子の正常な原子価を超えないことを条件として、指定された原子または基上の任意の１つまたは複数の水素原子が、水素以外の１つまたは複数の置換基で置き換えられていることを意味する。１つまたは複数の置換基には、限定されるものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオン、またはそれらの組合せが挙げられる。さらなる置換基を無限に添えられる置換基と定義することによりもたらされるポリマーまたは類似の不定の構造（例えば、置換ヘテロアルキル基によりさらに置換されている、それ自体が置換アリール基で置換されている置換
アルキルを有する置換アリール等）は、本明細書への包含を意図しない。特に断りのない限り、本明細書において記載されている化合物における連続的な置換の最大数は３である。例えば、置換されているアリール基の、２つの他の置換アリール基での連続的な置換は、（（置換アリール）置換アリール）置換アリールに限定される。同様に、上記の定義は、許容されない置換パターン（例えば５つのフッ素で置換されているメチルまたは２つの隣接する酸素環原子を有するヘテロアリール基）を含むことを意図しない。そのような許容されない置換パターンは、当業者に周知である。化学基の修飾に使用される場合、「置換」という用語は、本明細書において定義される他の化学基を説明してもよい。例えば、「置換アリール」という用語は、限定されるものではないが、「アルキルアリール」を含む。特に指定がない限り、ある基が必要に応じて置換されていると説明される場合、その基の任意の置換基はそれ自体置換されていない。

【0036】

一部の実施形態では、「置換アルキル」という用語は、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールを含む１つまたは複数の置換基を有するアルキル基を指す。追加の実施形態では、「置換シクロアルキル」は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロ、オキソ、およびヒドロキシルを含む１つまたは複数の置換基を有するシクロアルキル基を指し、「置換ヘテロシクリル」は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロ、オキソ、およびヒドロキシルを含む１つまたは複数の置換基を有するヘテロシクリル基を指し、「置換アリール」は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、およびシアノを含む１つまたは複数の置換基を有するアリール基を指し、「置換ヘテロアリール」は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、およびシアノを含む１つまたは複数の置換基を有するヘテロアリール基を指し、「置換スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ基を指し、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールを含む１つまたは複数の置換基で置換されている。他の実施形態では、１つまたは複数の置換基は、その各々が置換されているハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールでさらに置換されていてもよい。他の実施形態では、置換基は、その各々が置換されていないハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールでさらに置換されていてもよい。

【0037】

一部の化合物は、互変異性体として存在する。互変異性体は、互いに平衡である。例えば、アミドを含む化合物は、イミド酸互変異性体と平衡で存在してもよい。どの互変異性体が示されるかに関わらず、互変異性体中の平衡の性質に関わらず、化合物は、当業者によりアミドおよびイミド酸互変異性体の両方を含むと理解される。よって、アミドを含む化合物は、それらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、イミド酸を含む化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。

【0038】

本明細書において示される任意の式または構造は、それらの化合物の標識されていない形態および同位体で標識された形態を表すことも意図される。同位体で標識された化合物は、１つまたは複数の原子が選択された原子量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書に与えられる式により表される構造を有する。本開示の化合物中に組み入れることのできる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば限定されるものではないが、^２Ｈ（重水素、Ｄ）、^３Ｈ（トリチウム）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌおよび^１２５Ｉが挙げられる。本開示の多様な同位体で標識された化合物、例えばその中に放射性同位体、例えば^３Ｈ、^１３Ｃおよび^１４Ｃが組み込まれたもの。そのような同位体で標識された化合物は、代謝試験、反応動力試験、検出またはイメージング
技術、例えば薬物もしくは基質の組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、または患者の放射線処置において有用であり得る。

【0039】

本開示は、炭素原子に結合している１～ｎ個の水素が重水素により置き換えられており、ｎは分子中の水素の数である、本開示の化合物も含む。そのような化合物は、代謝への増大した抵抗性を呈し、よって、哺乳動物、特にヒトに投与するときに、本開示の任意の化合物の半減期を増大させるために有用である。例えば、Foster, ”Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism,” Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)を参照のこと。そのような化合物は、当該技術分野において周知の方
法により、例えば１つまたは複数の水素が重水素により置き換えられている出発材料を利用することにより合成される。

【0040】

本開示の重水素標識または置換されている治療用化合物は、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）に関連する改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有することができる。より重い同位体、例えば重水素での置換は、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療利益、例えば増大したｉｎ ｖｉｖｏ半減期、減少した投薬量要件および／または治療指数の改善をもたらし得る。^１８Ｆ標識された化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験のために有用であり得る。本開示の同位体で標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に利用可能な同位体標識された試薬を用いることにより、以降に記載されているスキーム中または実施例および調製中に開示されている手順を実行することにより調製することができる。この文脈における重水素は、本開示の化合物の置換基として考えられることが理解される。

【0041】

そのようなより重い同位体、具体的に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義することができる。本開示の化合物中、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定した同位体を表すことを意味する。特に指示のない限り、位置が具体的に「Ｈ」または「水素」として指定されるとき、その位置はその天然に存在する同位体組成で水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物中、重水素（Ｄ）として具体的に指定されている任意の原子は、重水素を表すことを意味する。

【0042】

多くの場合、本開示の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれらに類似した基の存在により、酸塩および／または塩基塩を形成することが可能である。

【0043】

示された化合物の「薬学的に受容可能な塩」という用語は、示された化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にもその他の点でも所望されないものではない塩を指す。薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製することができる。無機塩基に由来する塩には、単に例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基に由来する塩には、限定されるものではないが、一級、二級および三級アミン、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、モノ、ジ、もしくはトリシクロアルキルアミン、モノ、ジ、もしくはトリアリールアミンまたは混合アミン等の塩が挙げられる。好適なアミンの具体的な例には、単に例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ－プロピル）アミン、トリ（ｎ－プロピル）アミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ－エチルピペリジン等が挙げられる。

【0044】

薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製することができる。無機酸に由来する塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。有機酸に由来する塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエン－スルホン酸、サリチル酸等が挙げられる。

【0045】

本明細書で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」または「薬学的に受容可能な賦形剤」は、任意および全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等を含む。薬学的に活性な物質に対するそのような媒体および作用剤の使用は、当該技術分野において周知である。任意の従来の媒体または作用剤が活性物質と不適合でない限り、治療用組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性成分も、組成物中に組み込むことができる。

【0046】

「処置」または「処置すること」は、臨床結果を含む有益または所望の結果を得るための手法である。有益または所望の臨床結果には、以下：ａ）疾患または状態を阻害すること（例えば、疾患もしくは状態に起因する１つもしくは複数の症状を低減させること、および／または疾患もしくは状態の程度を減少させること）；ｂ）疾患または状態に関連する１つまたは複数の臨床症状の発現を遅らせるまたは停止させること（例えば、疾患もしくは状態を安定させること、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行を予防もしくは遅延させること、および／または疾患もしくは状態の広がり（例えば転移）を予防もしくは遅延させること）、ならびに／あるいはｃ）疾患を緩和する、すなわち、臨床症状の軽減を引き起こすこと（例えば、疾患状態を改善すること、疾患もしくは状態の部分もしくは完全寛解をもたらすこと、別の薬剤の効果を強化すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を増大させること、および／または生存を延長すること）のうちの１つまたは複数を挙げることができる。

【0047】

「予防」または「予防すること」は、疾患または状態の臨床症状が発現しないようにする、疾患または状態の任意の処置を意味する。化合物は、一部の実施形態では、疾患または状態のリスクがある、または家族歴を有する被験体（ヒトを含む）に投与されてもよい。

【0048】

「被験体」は、処置、観察または実験の対象であった、またはそれらの対象となる、動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）を指す。本明細書において記載されている方法は、ヒトの治療および／または獣医学的用途において有用であり得る。一部の実施形態では、被験体は哺乳動物である。一実施形態では、被験体はヒトである。

【0049】

本明細書において記載されている化合物またはその薬学的に受容可能な塩、異性体、もしくは混合物の「治療有効量」または「有効量」という用語は、被験体に投与されるときに、治療利益、例えば症状の改善または疾患進行の遅延をもたらすための有効な処置に十分な量を意味する。例えば、治療有効量は、α４β７インテグリン活性の阻害に応答する疾患または状態の症状を低減させるのに十分な量であり得る。治療有効量は、処置されている被験体、および疾患または状態、被験体の重量および年齢、疾患または状態の重篤度、ならびに投与の様式に依存して変動させてもよく、当業者により容易に決定することができる。

【0050】

「阻害」という用語は、生物活性またはプロセスのベースライン活性の低減を示す。「α４β７インテグリンの活性の阻害」またはその変形は、本出願の化合物の非存在下におけるα４β７インテグリンの活性と比較した、本出願の化合物の存在への直接的または間接的な応答としてのα４β７インテグリンの活性の低減を指す。「α４β７の阻害」は、
本明細書において記載されている化合物の非存在下におけるα４β７インテグリンの活性に対する、本明細書において記載されている化合物の存在に直接的または間接的な応答としてのα４β７インテグリン活性の低減を指す。一部の実施形態では、α４β７インテグリン活性の阻害は、処置前の同じ被験体、または処置を受けていない他の被験体において比較されてもよい。
化合物

【0051】

本明細書において、α４β７インテグリンの阻害剤として機能する化合物を提供する。一態様では、式（Ｉ）

【化3】

（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＬは、上記のように定義される）
の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。

【0052】

別の態様では、式（ＩＩ）

【化4】

（式中、Ｒ^１は、Ａ^１、Ａ^２、およびＡ^３から選択され；
Ａ^１は、独立してＳ、Ｎ、およびＯから選択される１～５つのヘテロ原子または基を含有する５～１０員のヘテロアリールであり；Ａ^１は、１～３つのＣ（Ｏ）を必要に応じて含み；Ａ^１は、１～６つのＲ^Ａ１で必要に応じて置換されており；
Ａ^２は、１～６つのＲ^Ａ１で必要に応じて置換されているＣ_６～１０アリールであり；
Ａ^３は、－ＮＲ^１ａＲ^１ｂであり；
各Ｒ^Ａ１は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６アルコキシル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６ハロアルコキシル、－Ｓ（Ｏ）_ｍ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～８シクロアルキル、３～６員のヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～６員のヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ_３～８シクロアルキル、－Ｏ－（３～６員のヘテロシクリル）、－Ｏ－Ｃ_１～４アルキレン－Ｃ_３～８シクロアルキルおよび－Ｏ－フェニルから選択され；
Ｒ^Ａ１のＣ_３～８シクロアルキル、３～６員のヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～６員のヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ_３～８シクロアルキル、－Ｏ－（３～６員のヘテロシクリル）、－Ｏ－Ｃ_１～４アルキレン－Ｃ_３～８シクロアルキル、および－Ｏ－
フェニルの各々は、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシル、およびＣ_１～６ハロアルコキシルから選択される１～３つの基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^Ａ１のＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_２～６アルケニル、およびＣ_２～６アルキニルの各々は、１～３つのＲ^１ｃで必要に応じて置換されており；各Ｒ^１ｃは、独立して、Ｃ_１～４アルコキシル、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、Ｃ_３～８シクロアルキル、および３～６員のヘテロシクリルから選択され；Ｒ^１ｃのＣ_３～８シクロアルキルおよび３～６員のヘテロシクリルの各々は、独立して、１～３つのＲ^１ｄで必要に応じて置換されており；
各Ｒ^１ｄは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシル、Ｃ_１～６ハロアルコキシル、Ｃ_３～８シクロアルキル、および３～６員のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ^２は、

【化5】

およびＣ_３～８シクロアルキルから選択され；
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、およびＲ^ｅは、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～８ハロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシル、Ｃ_１～８ハロアルコキシル、－ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、－ＮＲ^２ａＳ（Ｏ）_ｎＲ^２ｃ、－Ｓ（Ｏ）_ｍ－Ｒ^２ｃ、－Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^２ａＲ^２ｂ、－ＣＯＮＲ^２ａＲ^２ｂ、－ＮＲ^２ａＣＯＯＲ^２ｂ、－ＮＲ^２ａＣＯＲ^２ｃ、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_６～１０アリール、３～８員のヘテロシクリル、および５～６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、およびＲ^ｅのＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～８ハロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシル、およびＣ_１～８ハロアルコキシルの各々は、独立して、１～２つのＲ^２ｄで必要に応じて置換されており；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、およびＲ^ｅのＣ_６～１０アリール、および５～６員のヘテロアリールの各々は、１～４つのＲ^２ｆで必要に応じて置換されており；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、およびＲ^ｅのＣ_３～６シクロアルキル、および３～８員のヘテロシクリルの各々は、独立して＝ＣＲ^２ａＲ^２ｂおよびＲ^２ｆから選択される１～６つの基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、およびＣ_１～８ハロアルキルから選択され；Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂのＣ_１～６アルキルおよびＣ_１～８ハロアルキルの各々は、シアノ、Ｃ_１～４アルコキシル、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル、および４～６員のヘテロシクリルから選択される１つの基で必要に応じて置換されており；各Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル、および４～６員のヘテロシクリルは、独立してハロ、シアノ、－ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシル、およびＣ_１～４ハロアルキルから選択される１～３つの基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^２ｃは、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、およびフェニルから選択され；Ｒ^２ｃのフェニルは、独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、および６員のヘテロアリールから選択される１～３つの基で必要に応じて置換されており；６員のヘテロアリールは、独立してハロ、シアノ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、およびＣ_１～４アルコキシルから選択される１～３つの基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^２ｄは、独立して、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１～４アルコキシル、および－ＮＲ^１ａＲ^１ｂから選択され；
各Ｒ^２ｆは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、Ｃ_１～４
アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、およびＣ_１～４アルコキシルから選択され；
Ｒ^２のＣ_３～８シクロアルキルは、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシル、Ｃ_１～８ハロアルコキシル、およびＣ_１～８ハロアルキルから選択される１～３つの基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～４アルキレン－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２、－Ｃ_１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、－Ｃ_１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ_１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ_１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～４アルキレン－ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、－Ｃ_１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～８シクロアルキル、４～６員のヘテロシクリル、および－Ｃ_１～４アルキレン－（４～６員のヘテロシクリル）から選択され；
Ｒ^３のＣ_３～８シクロアルキル、４～６員のヘテロシクリル、および－Ｃ_１～４アルキレン－（４～６員のヘテロシクリル）の各々は、独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、およびＣ_１～４ハロアルキルから選択される１～３つの基で必要に応じて置換されているか；または
Ｒ^３は、Ｒ^９に結合しているＮと一緒になって、５員のヘテロシクリルを形成し；５員のヘテロシクリルは、独立してハロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシル、Ｃ_１～６ハロアルキル、およびＣ_６～１０アリールから選択される１～２つの基で必要に応じて置換されており；Ｃ_６～１０アリールは、独立してハロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシル、Ｃ_１～６ハロアルキルから選択される１～３つの基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７は、独立して、Ｈ、ハロ、－ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシル、Ｃ_１～４ハロアルキル、およびＣ_３～６シクロアルキルから選択され；
Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、およびＣ_１～４ハロアルキルから選択され；
各Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、およびＣ_１～６ハロアルキルから選択され；
ｍは、０、１、および２から選択され；
ｎは、１、または２である）
の化合物を提供する。

【0053】

別の態様では、式（ＩＩａ）

【化6】

（Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、上記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または本開示中の他の場所で定義されたとおりである）
の化合物を提供する。

【0054】

別の態様では、式（ＩＩｂ）

【化7】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、およびＲ^ｅは、上記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または本開示中の他の場所で定義されたとおりである）
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。

【0055】

別の態様では、式（ＩＩｃ）

【化8】

（式中、Ｒ^２、およびＲ^３は、上記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または本開示中の他の場所で定義されたとおりである）
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。各Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３は、独立して、ＣＲ^ｘ１、およびＮから選択され；各Ｒ^ｘ１は、独立して、Ｈ、およびＲ^Ａ１から選択される。

【0056】

別の態様では、式（ＩＩｄ）

【化9】

（Ｒ^３は、上記の式（Ｉ）または（ＩＩ）で定義されたとおりである）
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、およびＲ^ｅは、上記の式（ＩＩ）、または本開示中の他の場所で定義されたとおりである。Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＲ^ｘ１は、上記の式（ＩＩｃ）、または本開示中の他の場所で定義されたとおりである。

【0057】

別の態様では、式（ＩＩｅ）

【化10】

（式中、Ｒ^３、およびＲ^Ａ１は、上記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または本開示中の他の場所で定義されたとおりである）
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。Ｒ^ａ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｅは、上記の式（ＩＩ）、または本開示中の他の場所で定義されたとおりである。ｒは、０、１、２、３、および４から選択される整数である。

【0058】

別の態様では、式（ＩＩｆ）

【化11】

（式中、Ｒ^３は、上記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または本開示中の他の場所で定義されたとおりである）
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。Ｒ^ａ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｅは、上記の式（ＩＩ）で定義されたとおりである。Ｒ^ｘ１は、上記の式（ＩＩｃ）、または本開示中の他の場所で定義されたとおりである。

【0059】

別の態様では、式（ＩＩｇ）

【化12】

（式中、Ｒ^３、およびＲ^Ａ１は、上記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または本開示中の他の場所で定義されたとおりである）
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。Ｒ^ａ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｅは、上記の式（ＩＩ）、または本開示中の他の場所で定義されたとおりである。ｐは、０、１、２
、３、４、５、および６から選択される整数である。

【0060】

別の態様では、式（ＩＩｈ）

【化13】

（式中、Ｒ^３は、上記の式（Ｉ）、（ＩＩ）または本開示中の他の場所で定義されたとおりである）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。Ｒ^ａ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｅは、上記の式（ＩＩ）、または本開示中の他の場所で定義されたとおりである。各Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５は、独立して、ＣＲ^ｘ１、およびＮから選択され；各Ｒ^ｘ１は、独立して、Ｈ、およびＲ^Ａ１から選択される。

【0061】

別の態様では、式（ＩＩｉ）

【化14】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^２ａ、およびＲ^２ｂは、上記の式（Ｉ）または（ＩＩ）で定義されたとおりである）
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｄ、およびＲ^ｅは、上記の式（ＩＩ）で定義されたとおりである。

【0062】

別の態様では、式（ＩＩｊ）

【化15】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３、およびＲ^２ｄは、上記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または本開示中の
他の場所で定義されたとおりである）
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｄ、およびＲ^ｅは、上記の式（ＩＩ）、または本開示中の他の場所で定義されたとおりである。Ｙ^１は、ＣＲ^ｙ１、およびＮから選択される。Ｙ^２は、ＣＲ^ｙ１Ｒ^ｙ１、ＮＲ^ｙ２、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_２から選択される。各Ｒ^ｙ１は、独立してＨ、およびＲ^２ｄから選択される。Ｒ^ｙ２は、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、およびＣ_１～４ハロアルキルから選択される。ｑは、０、１、２および３から選択される整数である。

【0063】

式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｌは結合である。一部の実施形態では、Ｌは－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－^＊であり、^＊は、ＬのＲ^１への結合点を示す。

【0064】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｉ）、または（ＩＩｊ）の一部の実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソオキサゾリル、ピリジノニル、キノリノニル、ピラジノニル、ピリミジノニル、ピリダジノニル、キナゾリノニル、キナゾリンジオニル、ピリドピリミジン－ジオニル、およびイミダゾピリジノニルから選択され；各Ｒ^１は、独立して、～４つのＲ^Ａ１で必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、各Ｒ^Ａ１は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、－ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、Ｃ_１～４アルコキシル、Ｃ_１～４ハロアルコキシル、および－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキルから選択される。一部の実施形態では、各Ｒ^Ａ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、－ＮＨ_２、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２、および－ＯＣＨ_２ＣＦ_３から選択される。一部の実施形態では、各Ｒ^Ａ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、およびＮＨ_２から選択される。

【0065】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｉ）、または（ＩＩｊ）の一部の実施形態では、Ｒ^１は、

【化16】

から選択され、各Ｒ^１は、１～３つのＲ^Ａ１で必要に応じて置換されている。

【0066】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｉ）、または（ＩＩｊ）の一部の実施形態では、Ｒ^１は、

【化17】

【化18】

から選択され、各Ｒ^１は、１～３つのＲ^Ａ１で必要に応じて置換されている。

【0067】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｉ）、または（ＩＩｊ）の一部の実施形態では、Ｒ^１はＡ^１またはＡ^２であり、各Ａ^１またはＡ^２は、１～４つのＲ^Ａ１で置換されており、各Ｒ^Ａ１は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、－ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、Ｃ_１～４アルコキシル、Ｃ_１～４ハロアルコキシル、－Ｏ－Ｃ_３～６シクロアルキル、

【化19】

および－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキルから選択される。一部の実施形態では、各Ｒ^Ａ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、－ＮＨ_２、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＳＯ_２ＣＨ_３、および－ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３から選択される。一部の実施形態では、各Ｒ^Ａ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＨ_２、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、および－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択される。

【0068】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｉ）、または（ＩＩｊ）の一部の実施形態では、Ｒ^１は、

【化20】

から選択され、各Ｒ^１は、１～３つのＲ^Ａ１で必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、各Ｒ^Ａ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、－ＮＨ_２、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２、および－ＯＣＨ_２ＣＦ_３から選択される。一部の実施形態では、各Ｒ^Ａ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＨ_２、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、および－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択される。

【0069】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｉ）、または（ＩＩｊ）の一部の実施形態では、Ｒ^１は、

【化21】

であり、１～３つのＲ^Ａ１で必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、各Ｒ^Ａ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、－ＮＨ_２、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２、および－ＯＣＨ_２ＣＦ_３から選択される。一部の実施形態では、各Ｒ^Ａ１は、独立して、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、および－ＣＦ_３から選択される。

【0070】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｉ）、または（ＩＩｊ）の一部の実施形態では、Ｒ^１は、１～３つのＲ^Ａ１で必要に応じて置換されている

【化22】

である。一部の実施形態では、各Ｒ^Ａ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、－ＮＨ_２、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２、および－ＯＣＨ_２ＣＦ_３から選択される。一部の実施形態では、各Ｒ^Ａ１は、独立して、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、および－ＣＦ_３から選択される。

【0071】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｉ）、または（ＩＩｊ）の一部の実施形態では、Ｒ^１は、１～３つのＲ^Ａ１で必要に応じて置換されているフェニルであり、各Ｒ^Ａ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、－ＮＨ_２、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２、および－ＯＣＨ_２ＣＦ_３から選択される。

【0072】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｉ）、または（ＩＩｊ）の一部の実施形態では、Ｒ^１は、

【化23】

から選択される。

【0073】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｉ）、または（ＩＩｊ）の一部の実施形態では、Ｒ^１は、－Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）である。一部の実施形態では、Ｒ^１は－ＮＨ_２である。一部の実施形態では、Ｒ^１は－ＮＨ（ＣＨ_３）である。一部の実施形態では、Ｒ^１は－Ｎ（ＣＨ_３）_２である。

【0074】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｃ）の一部の実施形態では、Ｒ^２は、

【化24】

である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、または（ＩＩｊ）の一部の実施形態では、各Ｒ^ａおよびＲ^ｅは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、および－ＣＦ_３から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^ａおよびＲ^ｅの両方は、Ｆである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｉ）、または（ＩＩｊ）の一部の実施形態では、各Ｒ^ｂおよびＲ^ｄは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、および－ＣＦ_３から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^ｂおよびＲ^ｄの両方は、Ｈである。

【0075】

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、または（ＩＩｈ）の一部の実施形態では、Ｒ^ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～８ハロアルキル、－ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、－Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^２ａＲ^２ｂ、Ｃ_３～６シクロアルキル、および３～８員のヘテロシクリルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^ｃは、－ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、－Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^２ａＲ^２ｂ、および３～６員のヘテロシクリルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^ｃは－ＮＲ^２ａＲ^２ｂである。一部の実施形態では、Ｒ^２ａは、Ｈ、およびＣ_１～４アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^ｃは－ＮＨＲ^２ｂである。一部の実施形態では、Ｒ^２ｂは、Ｃ_１～６アルキル、およびＣ_１～６ハロアルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^２ｂはＣ_１～６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^２ｂは－Ｃ_１～５アルキレン－ＣＦ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^２ｂは、－メチレン－ＣＦ_３、－エチレン－ＣＦ_３、－プロピレン－ＣＦ_３、－ブチレン－ＣＦ_３、および－ペンチレン－ＣＦ_３から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^２ｂは、フェニルで置換されている－Ｃ_１～５アルキレン－ＣＦ_３である。一部の実施形態では、フェニルは、独立してハロ、－ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシル、およびＣ_１～４ハロアルキルから選択される１～３つの基で置換されている。一部の実施形態では、フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、および－ＣＦ_３から選択される１つの基で置換されている。

【0076】

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、または（ＩＩｈ）の一部の実施形態では、Ｒ^ｃは、Ｈ、－ＣＨＦ_２、

【化25】

である。

【0077】

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩ
ｆ）、（ＩＩｇ）、または（ＩＩｈ）の一部の実施形態では、Ｒ^ｃは、

【化26】

【化27】

から選択される。

【0078】

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、または（ＩＩｈ）の一部の実施形態では、Ｒ^ｃは、１～３つのＲ^２ｆで必要に応じて置換されている３～８員のヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ^ｃは、３～８員のスピロ、縮合、または有橋ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ^ｃは、アゼチジニル、アジリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、１，１－ジオキシド－チオモルホリニル、およびキヌクリジニルから選択され、各Ｒ^ｃは、１～３つのＲ^２ｆで必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｒ^ｃは、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、およびピロリジニルから選択され、その各々は、１～３つのＲ^２ｆで必要に応じて置換されている。各Ｒ^２ｆは、独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシル、およびＣ_１～４ハロアルキルから選択される。一部の実施形態では、各Ｒ^２ｆは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、および－ＣＦ_３から選択される。

【0079】

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、または（ＩＩｈ）の一部の実施形態では、Ｒ^ｃは、

【化28】

から選択され、各Ｒ^ｃは、独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、および－ＣＨ_２Ｃ_３～６シクロアルキルから選択される１～３つの基で必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、各Ｒ^ｃは、独立してＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、－ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、およびシクロプロピルか
ら選択される１～３つの基で必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、各Ｒ^ｃは、独立してＦ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、および－ＣＦ_３から選択される１～３つの基で必要に応じて置換されている。

【0080】

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、または（ＩＩｈ）の一部の実施形態では、Ｒ^ｃは、

【化29】

から選択され、各Ｒ^ｃは、独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、およびＣ_１～４ハロアルキルから選択される１～３つの基で必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、各Ｒ^ｃは、独立してＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、－ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ_３～６シクロアルキル、および－ＣＨ_２Ｃ_３～６シクロアルキルから選択される１～３つの基で必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、各Ｒ^ｃは、独立してＦ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、および－ＣＦ_３から選択される１～３つの基で必要に応じて置換されている。

【0081】

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、または（ＩＩｈ）の一部の実施形態では、Ｒ^ｃは、

【化30】

から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^ｃは、

【化31】

から選択される。

【0082】

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、または（ＩＩｈ）の一部の実施形態では、Ｒ^ｃは、

【化32】

【化33】

から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^ｃは、

【化34】

から選択される。

【0083】

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、または（ＩＩｈ）の一部の実施形態では、Ｒ^ｃは、

【化35】

である。一部の実施形態では、Ｒ^ｃは、

【化36】

である。

【0084】

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、または（ＩＩｈ）の一部の実施形態では、Ｒ^ｃは－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^２ｃであり、Ｒ^２ｃは、Ｃ_１～４アルキル、フェニル、およびＣ_１～４ハロアルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^２ｃは、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、および－ＣＦ_３から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^２ｃは、ピリジニルで必要に応じて置換されているフェニルであり、このピリジニルは、ハロで必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、このピリジニルは、Ｆで必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｒ^ｃは、

【化37】

である。

【0085】

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、または（ＩＩｈ）の一部の実施形態では、Ｒ^ｃは、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、およびＣ_１～４ハロアルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^ｃは、Ｈ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、および－ＣＨ_２ＣＦ_３から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^ｃは、Ｈ、および－ＣＦ_３から選択される。

【0086】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｃ）の一部の実施形態では、Ｒ^２は、独立してＣ_１～４アルキルおよびＣ_１～４ハロアルキルで選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換されているシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、および－ＣＦ_３から選択される１つの基で必要に応じて置換されているシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＦ_３で置換されているシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、

【化38】

から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^２は、

【化39】

から選択される。

【0087】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、または（ＩＩｊ）の一部の実施形態では、Ｒ^３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ）_３、－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ）_３、－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、

【化40】

から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^３はＨである。

【0088】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、または（ＩＩｊ）の一部の実施形態では、Ｒ^３はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ^３はエチルである。一部の実施形態では、Ｒ^３はプロピルである。

【0089】

式（Ｉ）および（ＩＩ）の一部の実施形態では、各Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、－ＮＨ_２、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、および－ＯＣＨ_３から選択される。一部の実施形態では、各Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、独立して、Ｈ、Ｆ、－ＣＨ_３、および－ＣＦ_３から選択される。一部の実施形態では、各Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８はＨである。

【0090】

式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ^９は、Ｈ、－ＣＨ_３、およびＣＦ_３から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^９はＨである。一部の実施形態では、各Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９はＨである。

【0091】

式（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の一部の実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３はＣＲ^ｘ１である。一部の実施形態では、Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２およびＸ^３はＣＲ^ｘ１である。一部の実施形態では、Ｘ^１およびＸ^２はＣＲ^ｘ１であり、Ｘ^３はＮである。一部の実施形態（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｆ）、または（ＩＩｈ）では、各Ｒ^ｘ１は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、－ＮＨ_２、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、および－ＯＣＨ_３から選択される。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘ１は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＮＨ_２、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、および－ＯＣＦ_３から選択される。

【0092】

式（ＩＩｅ）の一部の実施形態では、ｒは、１、２、３、および４から選択される。一部の実施形態では、ｒは、１、２、および３から選択される。

【0093】

式（ＩＩｇ）の一部の実施形態では、ｐは、１、２、３、および４から選択される。一部の実施形態では、ｐは、１、２、および３から選択される。

【0094】

式（ＩＩｈ）の一部の実施形態では、Ｚ^１はＮであり、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５はＣＲ^ｘ１である。一部の実施形態では、Ｚ^２はＮであり、Ｚ^１、Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５はＣＲ^ｘ１である。一部の実施形態では、Ｚ^３はＮであり、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^４、およびＺ^５はＣＲ^ｘ１である。

【0095】

式（ＩＩｊ）の一部の実施形態では、Ｙ^１は、ＣＨまたはＮである。一部の実施形態では、Ｙ^１はＮである。一部の実施形態では、Ｙ^２は、ＣＨ_２、ＮＲ^ｙ２、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_２から選択される。一部の実施形態では、Ｙ^１はＮであり、Ｙ^２はＯである。一部の実施形態では、Ｙ^１はＮであり、Ｙ^２はＣＨ_２である。一部の実施形態では、Ｙ^１はＮであり、Ｙ^２はＳ（Ｏ）_２である。一部の実施形態では、各Ｒ^２ｄは、独立して、Ｆ、ＯＨ、－ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、および－ＣＦ_３から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^２ｄは－ＣＦ_３である。

【0096】

式（ＩＩｊ）の一部の実施形態では、ｑは、０および１から選択される。一部の実施形態では、ｑは１である。

【0097】

一実施形態では、本開示の化合物は、実施例１～９６から選択される。

【0098】

一実施形態では、本開示の化合物は、実施例９７～１２１から選択される。

【0099】

一実施形態では、本開示の化合物は、

【化41】

【化42】

【化43】

から選択される。

【0100】

炭素原子に結合している１～ｎ個の水素原子が重水素原子またはＤにより置き換えられていてもよく、ｎが分子中の水素原子の数である、本明細書において記載されている化合物またはその薬学的に受容可能な塩、異性体、もしくは混合物も提供する。当該技術分野において公知であるように、重水素原子は、水素原子の非放射性同位体である。そのような化合物は、代謝への抵抗性を増大させ得、よって、哺乳動物に投与するときに、本明細書において記載されている化合物またはその薬学的に受容可能な塩、異性体、もしくは混合物の半減期を増大させるのに有用であり得る。例えば、Foster, ”Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”, Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)を参照のこと。そのような化合物は、当該技術分野において周知の方法により、例えば１つまたは複数の水素原子が重水素により置き換えられている出発材料を利用することにより、合成される。

【0101】

一部の実施形態では、本開示の化合物は、１～６つの重水素（^２Ｈ、またはＤ）を含有する。一部の実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、およびＲ^ｅの１つは、１～６つのＤを含有する。一部の実施形態では、Ｒ^ｅは１～６つのＤを含有する。一部の実施形態では、Ｒ^ｅはＣＤ_３である。

【0102】

本明細書において記載されている化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、互変異性体形態、多形体、およびプロドラッグも提供する。「薬学的に受容可能な」または「生理的に受容可能な」は、獣医学的またはヒトの薬学的使用に好適である薬学的組成物を調製するのに有用である、化合物、塩、組成物、剤形および他の材料を指す。「薬学的に受容可能な塩」または「生理的に受容可能な塩」には、例えば、無機酸との塩および有機酸との塩が挙げられる。加えて、本明細書において記載されている化合物が酸付加塩として得られる場合、この遊離塩基は、この酸塩の溶液を塩基性化することにより得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に受容可能な付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製する従来の手順に従って、この遊離塩基を好適な有機溶媒中に溶解し、この溶液を酸で処理することにより製造することができる。当業者は、非毒性の薬学的に受容可能な付加塩を調製するために使用することができる多様な合成方法論を認識するであろう。

【0103】

「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用により形成される。本明細書において記載されている化合物の塩の溶媒和物も提供する。本明細書において記載されている化合物の水和物も提供する。

【0104】

「プロドラッグ」は、ヒトの身体への投与の際に何らかの化学的または酵素的経路に従って生物学的に活性な親薬物に変換される、薬物の生物学的に不活性な誘導体である。

【0105】

ある特定の実施形態では、本明細書において記載されている化合物またはその薬学的に受容可能な塩または混合物の、光学異性体、ラセミ体、またはそれらの他の混合物を提供する。これらの状況において、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー、すなわち光学的に活性な形態は、不斉合成により、またはラセミ体の分割により得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば従来の方法、例えば分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用したクロマトグラフィー等により達成することができる。加えて、本明細書において記載されているヒドロキシアミジン化合物のＺおよびＥ形態（またはシスおよびトランス形態）も提供する。具体的に、ＺおよびＥ形態は、炭素－炭素二重結合およびヒドロキシアミジン結合の両方について１つの名称のみが名付けられた場合でさえも含まれる。

【0106】

キラリティーが特定されないが存在している場合、この実施形態は、特定のジアステレオマーもしくはエナンチオマー富化形態、またはそのような化合物（単数もしくは複数）のラセミもしくはスケールミック（scalemic）混合物のいずれかを対象とすることが理解される。

【0107】

「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。エナンチオマーの１：１以外の比での混合物は、「スケールミック」混合物である。

【0108】

「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。

【0109】

「アトロプ異性体」は、単結合のまわりでの回転の障壁が個別の立体異性体を単離するのに十分なほど高い場合に、この単結合のまわりでの回転障害に起因して生じる立体異性体である。

【0110】

本明細書において記載されている化合物またはその薬学的に受容可能な塩、異性体、または混合物を含む本明細書において提供されている組成物は、ラセミ混合物、または鏡像異性体過剰の１つのエナンチオマーを含有する混合物または単一のジアステレオマーもしくはジアステレオマーの混合物を含んでもよい。これらの化合物の全てのそのような異性体形態は、各および全ての異性体形態が具体的かつ個別に列挙されるのと同じように、本明細書に明確に含まれる。

【0111】

ある特定の実施形態では、本明細書において記載されている化合物またはその薬学的に受容可能な塩、異性体、または混合物の、キレート、非共有結合的な複合体、およびそれらの混合物も提供する。「キレート」は、２つの（またはそれを超える）点での金属イオンへの化合物の配位により形成される。「非共有結合的な複合体」は、化合物と別の分子との相互作用により形成され、ここで化合物と分子との間に共有結合が形成されない。例えば複合体形成は、ファンデルワールス相互作用、水素結合、および静電的相互作用（イオン結合とも呼ばれる）により生じることができる。
化合物の治療的使用

【0112】

本明細書において記載されている方法は、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏの細胞集団に適用することができる。「ｉｎ ｖｉｖｏ」は、動物またはヒト内のような生物個体内を意味する。この文脈では、本明細書において記載されている方法は、個体において治療的に使用することができる。「ｅｘ ｖｉｖｏ」は、生物個体外を意味する。ｅｘ ｖｉｖｏの細胞集団の例には、ｉｎ ｖｉｔｒｏの細胞培養物および個体から得られた体液または組織サンプルを含む生体サンプルが挙げられる。そのようなサンプルは、当該技術分野において周知の方法により得ることができる。例示的な生体体液サンプルには、血液、脳脊髄液、尿、および唾液が挙げられる。例示的な組織サンプルには、腫瘍およびその生検が挙げられる。この文脈では、本発明は、治療および実験目的を含む多様な目的に使用することができる。例えば、本発明は、与えられた適応症、細胞型、個体および他のパラメーターについて、α４β７インテグリン阻害剤の投与の最適なスケジュールおよび／または投薬量を決定するために、ｅｘ ｖｉｖｏで使用することができる。そのような使用から収集された情報は、実験目的で、または診療所内でｉｎ ｖｉｖｏ処置のプロトコールを設定するために、使用することができる。本発明が適合し得る他のｅｘ ｖｉｖｏでの使用は、以降に記載されているか、または当業者に明らかとなるであろう。選択された化合物は、ヒトまたは非ヒト被験体における安全性または耐容量を調査するために、さらに特徴付けることができる。そのような特性は、当業者に一般的に公知の方法を使用して調査することができる。

【0113】

一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、または（ＩＩｊ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、または重水素化類似体は、α４β７インテグリン活性の阻害に応答する、または応答すると考えられている疾患状態、障害、および状態（まとめて「適応症」とも称される）を有する、またはこれらを有すると疑われる被験体を処置するために、使用することができる。一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、α４β７インテグリンの活性を阻害するために使用することができる。一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、過剰なもしくは破壊的な免疫反応、または細胞、例えばがん細胞の成長もしくは増殖を阻害するため、または免疫抑制を阻害するために使用することができる。
方法

【0114】

一部の実施形態では、本開示は、α４β７インテグリンの阻害剤として有用な、本明細書において記載されている化合物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、炎症性疾患または状態を処置するための方法であって、本明細書において記載されている化合物を投与する工程を含む、方法を提供する。

【0115】

一部の実施形態では、本開示は、本明細書において記載されている化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。

【0116】

一部の実施形態では、本開示は、本明細書において記載されている化合物および少なくとも１つの追加の治療剤および少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。

【0117】

本開示は、治療における使用のための、本明細書において記載されている化合物を提供する。

【0118】

別の実施形態では、本開示は、本明細書において提示されている疾患または状態を処置するための医薬の製造における使用のための、本明細書において記載されている化合物を
提供する。

【0119】

一部の実施形態では、α４β７インテグリンの阻害による処置に適している患者における疾患または状態の処置に有用である、本明細書において記載されている化合物を提供する。本明細書において記載されている化合物を用いて処置することのできる疾患または状態には、固形腫瘍、糖尿病、炎症性疾患、移植片対宿主病、原発性硬化性胆管炎、ＨＩＶ、自己免疫疾患、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アルコール性肝炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、およびループス腎炎が挙げられる。

【0120】

一部の実施形態では、少なくとも部分的にα４β７インテグリンにより媒介される、患者における炎症性疾患または状態の処置に有用である、本明細書において記載されている化合物を提供する。

【0121】

「投与する」または「投与」は、１つまたは複数の治療剤の患者への送達を指す。一部の実施形態では、投与は単剤療法であり、この場合、本明細書において記載されている化合物は、治療を必要とする患者に投与される唯一の活性成分である。別の実施形態では、投与は、２つまたはそれを超える治療剤が処置の過程中に一緒に送達されるような同時投与である。一部の実施形態では、２つまたはそれを超える治療剤は、単一の剤形または「組合せ投与単位」に同時に製剤化されてもよく、あるいは静脈内投与または経口投与において典型的なように、単層または二層の錠剤またはカプセル剤として別個に製剤化され、続いて組合せ投与単位へと組み合わせられてもよい。

【0122】

一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、それを必要とするヒト患者に、有効量、例えば１用量あたり約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇの前記化合物で投与される。一部の実施形態では、有効量は、１用量あたり約０．１ｍｇ～約４００ｍｇである。一部の実施形態では、有効量は、１用量あたり約０．１ｍｇ～約３００ｍｇである。一部の実施形態では、有効量は、１用量あたり約０．１ｍｇ～約２００ｍｇである。一部の実施形態では、有効量は、１用量あたり約１ｍｇ～約１００ｍｇである。他の実施形態では、有効量は、１用量あたり約１ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約１８ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３００ｍｇである。

【0123】

一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物および少なくとも１つの追加の治療剤は、それを必要とするヒト患者に、各作用剤の有効量で、独立して、１化合物あたりの１用量あたり、化合物または製剤の１用量あたり約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物および追加の化合物の併用処置の有効量は、独立して、１用量あたり１化合物あたり約０．１ｍｇ～約２００ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物および追加の化合物の併用処置の有効量は、独立して、１用量あたり１化合物あたり約１ｍｇ～約１００ｍｇである。他の実施形態では、一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物および追加の化合物の併用処置の有効量は、各構成成分について、各１用量あたり約１ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約１８ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約５００ｍｇである。

【0124】

一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物の用量および／または本明細書において記載されている化合物の用量の組合せおよび／または追加の治療剤の用量は、１日１回、１日２回、または１日３回投与される。さらに別の実施形態では、本明細書において記載されている化合物の用量および／または追加の治療剤の用量は、１日目に１化合物あたり約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇの負荷用量として投与され、その後、最大
１ヶ月で各日または隔日または毎週、本明細書において記載されている化合物および／または１つもしくは複数の追加の治療剤もしくは治療の定期的なレジメンを続ける。維持用量は、多成分薬物レジメンの各構成成分について、１日１回、１日２回、１日３回、または毎週、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇであってもよい。有資格の介護者または主治医は、特定の患者または特定の提示されている状態についてどの用量レジメンが最良であるかを認識しており、その患者についての適切な処置レジメンの判断を行うであろう。よって、別の実施形態では、有資格の介護者は、本明細書において記載されている化合物および／または本明細書で開示されているような追加の治療剤（単数もしくは複数）の用量レジメンを、患者の特定の必要性に適するように仕立てることが可能である。よって、実際に投与される、本明細書において記載されている化合物の用量の量および追加の治療剤の用量の量は、通常、処置される状態（単数または複数）、選択される投与経路、投与される実際の化合物（例えば、塩または遊離塩基）およびその関連する活性、個別の患者の年齢、重量、および応答、患者の症状の重篤度等を含む関係する状況に照らして、医師により決定されることが理解されるであろう。

【0125】

同時投与は、構成成分の薬物、例えば本明細書において記載されている１つまたは複数の化合物および１つまたは複数の追加の（第２の、第３の、第４のまたは第５の）治療剤の投与も含むことができる。本明細書において記載されている１つまたは複数の化合物および１つまたは複数の追加の治療剤のそのような組合せは、各作用剤または組合せの薬物動態および／または薬力学的特性に依存して、同時に、または順に（次々に）各投与の合理的な期間（例えば約１分～２４時間）中で投与することができる。同時投与は、固定された組合せを用いた処置も伴ってもよく、処置レジメンの作用剤は、固定された投与量で組合せ可能であるか、または組み合わせた投与媒体、例えば固体、液体またはエアロゾル中で組合せ可能である。一部の実施形態では、キットは、薬物または薬物構成成分を投与するために使用することができる。

【0126】

よって、本開示の一部の実施形態は、少なくとも部分的にα４β７インテグリンにより媒介された疾患または状態を処置する方法であって、１つまたは複数の本明細書において記載されている化合物および１つまたは複数の追加の治療剤の治療有効量の製剤を、それを必要とする患者に例えばキットを介することを含み投与する工程を含む、方法である。有資格の介護者は、治療有効量の本開示の化合物（単数もしくは複数）または化合物の組合せのいずれかを投与するかまたはその投与を指示することが理解されるであろう。

【0127】

「静脈内投与」は、物質の、静脈中への直接投与、すなわち「静脈内」投与である。他の投与経路と比較して、静脈内（ＩＶ）経路は、流体および薬剤を身体全体により速く送達する経路である。輸液ポンプは、送達される薬剤の流速および総量を正確に管理することができる。しかし、流速の変化が重大な結果とならないであろう場合、またはポンプが利用可能でない場合、滴下は多くの場合、単にバッグを患者のレベルより上に配置し、速度を調節するためにクランプを使用することにより、流れに任せられる。代わりに、患者が高い流速を必要とする場合、およびＩＶアクセスデバイスがそれを収容するのに十分に大きい直径である場合、急速注射器を使用することができる。これは、患者中に流体を押し入れるために流体バッグの周囲に配置された膨張性カフ、または注射されている流体を加熱することもできる類似の電気デバイスのいずれかである。患者がある特定のときのみ薬剤を必要とするとき、追加の流体を必要としない間欠注射が使用される。これは静脈内滴下（ポンプまたは重力滴下）と同じ技術を使用することができるが、完全な用量の薬剤が与えられた後、チューブはＩＶアクセスデバイスから外される。いくつかの薬剤は、ＩＶプッシュまたはＩＶボーラスにより与えられ得、すなわち、シリンジがＩＶアクセスデバイスに接続され、薬剤が直接、（静脈を刺激するまたは過度に急速な作用を引き起こすであろう場合にはゆっくりと）注射される。医薬がＩＶチューブの流体のストリーム中に注射されると、この医薬がチューブから患者に達することを保証する何らかの手段が存在
するであろう。通常、これは流体のストリームを正常に流させ、それにより医薬を血流中に運ぶことにより達成されるが、第２の流体注射は、時々、「フラッシュ」として、注射に続き医薬をより急速に血流中に押し出すために使用される。よって、一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物または化合物の組合せは、ＩＶ投与単独により、または経口もしくは非経口経路による処置レジメンのある特定の構成成分の投与との組合せにより、投与することができる。

【0128】

「経口投与」は、物質が口から摂取される投与経路であり、頬側、唇下および舌下投与、ならびに経腸投与、ならびに、薬剤が口腔粘膜のいずれとも直接接触しないように、例えばチューブ等を通して行われない限り、気道を通るものを含む。治療剤の経口投与についての典型的な形態には、錠剤またはカプセル剤の使用が挙げられる。よって、一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物または化合物の組合せは、経口投与単独、またはＩＶもしくは非経口経路による処置レジメンのある特定の構成成分の投与との組合せにより投与することができる。
医薬製剤

【0129】

本明細書において記載されている化合物は、医薬製剤で投与することができる。本開示により企図される医薬製剤／組成物は、キャリアに加えて、本明細書において記載されている化合物、または必要に応じて追加の治療剤と組み合わせた本明細書において記載されている化合物の組合せを含む。

【0130】

本開示により企図される医薬製剤／組成物は、注射による投与を意図してもよく、水溶液、油懸濁液、エマルション（ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、または落花生油を有する）、およびエリキシル、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、ならびに類似の薬学的ビヒクルを含んでもよい。生理食塩水中の水溶液も、従来注射のために使用される。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等（およびそれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体、ならびに植物油も利用してもよい。適切な流動性は、例えば、コーティング、例えばレシチンの使用により、分散体の場合には必要とされる粒径の維持により、および／または界面活性剤の使用により、維持することができる。微生物の活動の予防は、多様な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によりもたらすことができる。

【0131】

滅菌注射溶液は、構成成分（単数または複数）の化合物を、必要とされる量で、上記に列挙されたような多様な他の成分を有し、または必要に応じて続けて濾過滅菌された適切な溶媒に組み込むことにより、調製される。一般に、分散体は、多様な滅菌活性成分を、基礎分散媒および上記に列挙されたものからの必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことにより調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製の方法は、活性成分（単数または複数）および任意の追加の所望の成分の粉末を、以前に滅菌濾過されたその溶液から得る、真空乾燥および凍結乾燥技術である。

【0132】

必要に応じて目的に有用な追加の作用剤／治療と組み合わせた、本明細書において記載されている化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物の作製において、活性成分は、通常、賦形剤もしくはキャリアにより希釈され、および／またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得るようなキャリアに封入されるかもしくはそれと混合される。賦形剤が希釈剤の役割を有する場合、この賦形剤は、固体、半固体、または液体材料（上記のような）であることができ、活性成分のビヒクル、キャリア、または媒体として作用する。よって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルション、溶液、シロップ剤、エアロゾル（固体として、または液体媒体中）、例えば、最大２０重量％の活性化合物を含む軟膏剤、軟質お
よび硬質ゼラチンカプセル剤、滅菌注射溶液、および滅菌包装された散剤の形態であることができる。

【0133】

好適な賦形剤の一部の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤は、滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤、例えばメチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエート；甘味剤；および香料をさらに含むことができる。

【0134】

本開示の組成物は、当該技術分野において公知の手順を利用することにより、患者への投与後の活性成分の急速、持続または遅延放出をもたらすように製剤化することができる。一部の実施形態では、持続放出製剤が使用される。経口投与のための徐放性薬物送達システムには、ポリマー被覆リザーバーまたは薬物－ポリマーマトリックス製剤を含む浸透圧ポンプシステムおよび溶解システムが挙げられる。

【0135】

ある特定の組成物は、好ましくは単位剤形に製剤化される。「単位剤形」または「組合せ投与単位」という用語は、ヒト被験体および他の哺乳動物のための単位投薬量として好適な物理的に分離した単位を指し、各単位はあらかじめ決定された量の１つまたは複数の活性な材料（例えば、必要に応じて、例えば錠剤、カプセル剤、アンプルまたは注射のためのバイアル中の好適な医薬賦形剤に関連して所望の効果をもたらすように計算された追加の治療剤と組み合わせた、本明細書において記載されている化合物）を含有する。しかし、実際に投与される各活性剤の量は、処置される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的な活性、個別の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重篤度等を含む関係する状況に照らして、医師により決定されることが理解されるであろう。

【0136】

固体組成物、例えば錠剤を調製するために、主な活性成分は、医薬賦形剤と混合され、本開示の化合物の均質な混合物を含有する固体の予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均質と称するとき、組成物が等しく有効な単位剤形、例えば錠剤、丸剤およびカプセル剤に容易に小分けすることができるように、活性成分が均一に組成物全体に分散していることが意味される。

【0137】

必要に応じて第２の作用剤と組み合わせた本開示の本明細書において記載されている化合物を含む錠剤または丸剤は、徐放作用の利点を与える剤形を提供するため、または胃の酸性条件から保護するために、コーティングされてもよく、または他の方法で調合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内部投与エレメントおよび外部投与エレメントを含むことができ、後者は前者を覆う外皮の形態である。一部の実施形態では、内部投与エレメントは、本明細書において記載されている化合物を含むことができ、外部投与エレメントは、第２のもしくは追加の治療剤を含むことができ、またはその逆であってもよい。代わりに、組合せ投与単位は、カプセル剤または錠剤におけるような並列構成であることができ、ここで、この錠剤またはカプセル剤の一部または半分は本明細書において記載されている化合物の製剤を充填され、この錠剤またはカプセル剤の他の一部または半分は、追加の治療剤を含む。

【0138】

多様な材料が、そのような腸溶層またはコーティングに使用され得、そのような材料には多数のポリマー酸、およびポリマー酸と、シェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースのような材料との混合物が挙げられる。当業者は、本明細書において開示されている製剤の投与量の製造において使用される技術および材料を認識している。

【0139】

「持続放出製剤」または「徐放性製剤」は、延長された期間にわたり治療剤を身体中へとゆっくりと放出するように設計された製剤であり、一方「即時放出製剤」は、短縮された期間にわたり治療剤を身体中へと急速に放出するように設計された製剤である。一部の場合では、即時放出製剤は、治療剤が身体中の所望の標的（例えば胃）に達したときにのみ放出されるように、コーティングすることができる。当業者は、過度な実験をすることなく、本開示の化合物の持続放出製剤を開発することが可能である。よって、一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物または化合物の組合せは、持続放出製剤単独、または経口、ＩＶもしくは非経口経路による処置レジメンのある特定の構成成分の投与との組合せを介して送達することができる。

【0140】

凍結乾燥製剤も、本明細書において記載されている化合物を単独で、または追加の治療剤と組み合わせて投与するために使用することができる。当業者は、凍結乾燥に適している原薬の凍結乾燥製剤を作製および使用する方法を認識している。

【0141】

噴霧乾燥製剤も、本明細書において記載されている化合物を単独で、または追加の治療剤と組み合わせて投与するために使用することができる。当業者は、噴霧乾燥に適している原薬の噴霧乾燥製剤を作製および使用する方法を認識している。他の公知の製剤化技術も、本明細書において開示されている化合物または化合物の組合せを製剤化するために利用することができる。

【0142】

本明細書において開示されている化合物は、少なくとも部分的にα４β７インテグリンにより媒介される疾患または状態の処置に有用である。少なくとも部分的にα４β７インテグリンにより媒介される疾患または状態の非限定的な例には、限定されるものではないが、にきび、酸誘発性肺傷害、アジソン病、副腎皮質過形成、副腎皮質機能不全、成人発症型スティル病、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、加齢黄斑変性症、老化、アルコール性肝炎、アルコール性肝疾患、アレルゲン誘発性喘息、アレルギー性気管支肺炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー、アレルギー性脳脊髄炎、アレルギー性神経炎、移植片拒絶反応、脱毛症、円形脱毛症、アルツハイマー病、アミロイドーシス、筋萎縮性側索硬化症、狭心症、血管浮腫、血管線維腫、無汗性外胚葉性異形成症ｉｌｌ型、抗糸球体基底膜疾患、抗原抗体複合体媒介性疾患、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、アフタ性口内炎、虫垂炎、関節炎、腹水、アスペルギルス症、喘息、動脈硬化、動脈硬化性プラーク、アトピー性皮膚炎、萎縮性甲状腺炎、自己免疫疾患、自己免疫性溶血性貧血（免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症）、自己免疫性多腺性内分泌不全症、自己免疫性血小板減少症（特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症）、自己免疫性肝炎、自己免疫性甲状腺障害、自己炎症性疾患、背痛、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ感染症、ベーチェット病、蜂刺され誘発性炎症、ベーチェット症候群、ベル麻痺、ベリリウム中毒症、ブラウ症候群、骨痛、気管支炎、水疱性類天疱瘡（ＢＰ）喘息、火傷、滑液包炎、心肥大、手根管症候群、キャッスルマン病、異化障害、白内障、セリアック病、脳動脈瘤、化学刺激物誘発性炎症、脈絡網膜炎、脂肪異栄養症および体温上昇を伴う慢性異型好中球性皮膚症（ＣＡＮＤＬＥ）症候群、慢性心不全、未熟児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性膵臓炎、慢性前立腺炎、慢性再発性多巣性骨髄炎、瘢痕性脱毛症、大腸炎、複合性局所疼痛症候群、臓器移植の合併症、結膜炎、結合組織病、接触性皮膚炎、角膜移植片血管新生、角膜潰瘍、クローン病、クリオピリン関連周期性症候群、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）、クリプトコックス症、嚢胞性線維症、インターロイキン－１受容体アンタゴニスト欠損（ＤＩＲＡ）、皮膚炎、エンドトキシン血症皮膚炎、皮膚筋炎、糖尿病黄斑浮腫、憩室炎、湿疹、脳炎、子宮内膜症、エンドトキシン血症、好酸球性肺炎、上顆炎、表皮水疱症、多形紅斑、赤芽球減少症、食道炎、家族性アミロイドーシスポリニューロパチー、家族性寒冷蕁麻疹、家族性地中海熱、胎児発育遅延、線維筋痛症、瘻孔性クローン病、食物アレルギー、巨細胞性動脈炎、緑内障、神経膠芽
腫、糸球体疾患、糸球体腎炎（glomerular nephritis）、糸球体腎炎（glomerulonephritis）、グルテン過敏性腸症、痛風、痛風性関節炎、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、肉芽
腫性肝炎、グレーブス病、成長板傷害、ギラン・バレー症候群、腸疾患、脱毛、橋本甲状腺炎、頭部外傷、頭痛、難聴、心臓疾患、血管腫、溶血性貧血、血友病性関節症、ヘノッホ－シェーライン紫斑病、肝炎、遺伝性周期熱症候群、遺伝性結合組織障害、帯状疱疹および単純疱疹、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、人工股関節置換術、ホジキン病、ハンチントン病、ヒアリン膜症、過活動性炎症反応、高アンモニア血症、高カルシウム血症、高コレステロール血症、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、再発熱を伴う高ＩｇＤ血症（ＨＩＤＳ）、過敏性肺炎、肥大性骨形成、低形成および他の貧血、低形成貧血、魚鱗癬、特発性脱髄性多発神経炎、特発性炎症性筋疾患（皮膚筋炎、多発性筋炎）、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、免疫グロブリン腎症、免疫複合体腎炎、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、色素失調症（ＩＰ、ブロッホ－シーメンス症候群）、伝染性単核球症、ウイルス性疾患、例えばＡＩＤＳ（ＨＩＶ感染症）、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ型肝炎、ヘルペスを含む感染症；炎症、ＣＮＳの炎症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、気管支炎または慢性閉塞性肺疾患を含む下気道の炎症性疾患、鼻や副鼻腔を含む上気道の炎症性疾患、例えば鼻炎または副鼻腔炎、気道の炎症性疾患、脳卒中や心停止などの炎症性虚血性イベント、炎症性肺疾患、炎症性筋疾患、例えば心筋炎、炎症性肝疾患、炎症性神経障害、炎症性疼痛、虫刺され誘発性炎症、間質性膀胱炎、間質性肺疾患、虹彩炎、刺激物誘発性炎症、虚血／再灌流、人工関節置換、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、角膜炎、寄生虫感染による腎傷害、腎移植拒絶、レプトスピラ症、白血球接着不全、硬化性苔癬（ＬＳ）、ランバート－イートン筋無力症症候群、ロフラー症候群、ループス、ループス腎炎、ライム病、マルファン症候群（ＭＦＳ）、肥満細胞活性化症候群、肥満細胞症、髄膜炎、髄膜腫、中皮腫、混合結合組織病、マックル－ウェルズ症候群（蕁麻疹性難聴アミロイドーシス）、粘膜炎、多臓器傷害症候群、多発性硬化症、筋消耗、筋ジストロフィー、重症筋無力症（ＭＧ）、骨髄異形成症候群、心筋炎、筋炎、鼻副鼻腔炎、壊死性腸炎、新生児発症多系統炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、血管新生緑内障、ネフローゼ症候群、神経炎、神経病理学的疾患、非アレルゲン誘発性喘息、肥満、眼アレルギー、視神経炎、臓器移植拒絶反応、オスラーウェーバー症候群、骨関節炎、骨形成不全、骨壊死、骨粗鬆症、骨関節炎（osterarthritis）、耳炎、先天性爪肥厚症、ページェット病、骨ページェット病、膵炎、パーキンソン病、小児リウマチ、骨盤内炎症性疾患、天疱瘡、尋常性天疱瘡（ＰＶ）、水疱性類天疱瘡（ＢＰ）、心膜炎、周期熱、歯周炎、腹膜子宮内膜症、悪性貧血（アジソン病）、百日咳、ＰＦＡＰＡ（周期熱性アフタ性咽頭炎および頸部腺症）、咽頭炎および腺炎（ＰＦＡＰＡ症候群）、植物刺激物誘発性炎症、ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ感染症、肺炎、間質性肺炎、ツタウルシ／ウルシオール油誘発性炎症、結節性多発性関節炎、多発性軟骨炎、多発性嚢胞腎疾患、リウマチ性多発筋痛、巨細胞性動脈炎、多発性筋炎、嚢炎、再灌流傷害および移植拒絶反応、原発性胆汁性肝硬変、原発性肺高血圧症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、直腸炎、乾癬、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性表皮、心理社会的ストレス疾患、肺疾患、肺線維症、肺高血圧症、壊疽性膿皮症、化膿性肉芽腫 後水晶体線維増殖症、化膿性無菌性関節炎、レイノー症候群、ライター病、反応性関節炎、腎疾患、腎移植片拒絶反応、再灌流傷害、呼吸窮迫症候群、網膜疾患、後水晶体線維増殖症、レイノー症候群、リウマチ性心炎、リウマチ性疾患、リウマチ熱、関節リウマチ、鼻炎、乾癬性鼻炎、酒さ、サルコイドーシス、シュニッツラー症候群、強膜炎、硬化症、強皮症、脊柱側彎、脂漏症、敗血症、敗血症性ショック、重度疼痛、セザリー症候群、鎌状赤血球貧血、シリカ誘発性疾患（珪肺症）、シェーグレン症候群、皮膚疾患、皮膚刺激、皮膚発疹、皮膚感作（接触皮膚炎またはアレルギー性接触皮膚炎）、睡眠時無呼吸症候群、脊髄傷害、脊柱管狭窄症、脊椎関節症、スポーツ傷害、捻挫および挫傷、スティーブンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、脳卒中、くも膜下出血、日焼け、滑膜炎、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、全身性エリテマトーデス、全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）、全身性血管炎、全身型若年性特発性関節炎、側頭動脈炎、腱炎、腱鞘炎、血小板減少症、甲状腺炎（thyroditis）、甲状腺炎、組織移植、トキソプラズマ症、トラコーマ、移植拒絶反応、外傷性脳傷害、
結核、尿細管間質性腎炎、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、１型糖尿病、２型糖尿病、１型糖尿病または２型糖尿病による合併症、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹、子宮筋腫、ぶどう膜炎、ぶどう膜網膜炎、血管再狭窄、血管炎、血管炎（ＮＨＬＢＩ）、白斑、ウェゲナー肉芽腫症、ならびにウィップル病が挙げられる。

【0143】

さらなる実施形態では、本方法は、少なくとも部分的にα４β７インテグリンにより媒介される疾患または状態の症状を改善するために提供される。一部の実施形態では、本方法は、少なくとも部分的にα４β７インテグリンにより媒介される疾患または状態の症状を有する哺乳動物を特定する工程、および哺乳動物に、症状の改善（すなわち、その重篤度の減少）に有効な、本明細書において記載されているような化合物の量を提供する工程を含む。

【0144】

一部の実施形態では、少なくとも部分的にα４β７インテグリンにより媒介される疾患または状態は、炎症性疾患またはＬＰＳ誘発性エンドトキシンショックである。一部の実施形態では、疾患は自己免疫疾患である。特定の実施形態では、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ（ＲＡ）、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、敗血症、乾癬、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、喘息、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、強直性脊椎炎、急性痛風および強直性脊椎炎、反応性関節炎、単関節炎、骨関節炎、痛風性関節炎、若年性関節炎、若年発症性関節リウマチ、若年性関節リウマチまたは関節症性乾癬である。別の実施形態では、疾患は炎症である。さらに別の実施形態では、疾患は、過剰なまたは破壊的な免疫反応、例えば喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、およびループスである。

【0145】

一部の実施形態では、少なくとも部分的にα４β７インテグリンにより媒介される疾患または状態は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である。「炎症性腸疾患」または「ＩＢＤ」という用語は、本明細書で使用される場合、胃腸管の炎症性障害を説明する総称であり、その最も一般的な形態は、潰瘍性大腸炎およびクローン病である。本開示の化合物、組成物および方法を用いて処置することができる他の型のＩＢＤには、空置性大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、化学的大腸炎、顕微鏡的大腸炎（コラーゲン性大腸炎、およびリンパ球性大腸炎を含む）、非定型大腸炎、偽膜性大腸炎、劇症大腸炎、自閉症腸炎、不定型大腸炎、ベーチェット病、胃十二指腸ＣＤ、空回腸炎、回腸炎、回結腸炎、クローン病（肉芽腫性）大腸炎、過敏性腸症候群、粘膜炎、放射線誘発性腸炎、短腸症候群、セリアック病、胃潰瘍、憩室炎、嚢炎、直腸炎、慢性下痢症が挙げられる。

【0146】

ＩＢＤの処置または予防には、ＩＢＤの１つまたは複数の症状の改善または減少も挙げられる。本明細書で使用される場合、「ＩＢＤの症状」という用語は、検出される症状、例えば上腹部痛、下痢、直腸出血、体重減少、熱、食欲減退、ならびに他のより重篤な合併症、例えば脱水、貧血および栄養失調を指す。多数のそのような症状は、定量分析に供される（例えば、体重減少、熱、貧血等）。一部の症状は、血液検査（例えば貧血）または血液の存在（例えば直腸出血）を検出する検査から容易に決定される。「前記症状が減少する場合」という用語は、限定されるものではないが、疾患からの回復の速度に対して検出される影響（例えば体重増加速度）を含む、検出される症状の定性的または定量的減少を指す。診断は、典型的に、粘膜の内視鏡観察、および内視鏡下生検検体の病理学的検査を経て決定される。

【0147】

ＩＢＤの経過は変動し、多くの場合、疾患寛解および疾患悪化の間欠周期に関連する。多様な方法が、ＩＢＤの疾患活動性および重篤度、ならびにＩＢＤを有する被験体の処置に対する応答を特徴付けるために説明されている。本方法による処置は、一般に、任意のレベルまたは程度の疾患活動性のＩＢＤを有する被験体に適用可能である。

【0148】

一部の実施形態では、本明細書において記載されている組成物の化合物の投与により処置される疾患または状態には、急性痛風および強直性脊椎炎、アレルギー性障害、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症、粥状動脈硬化、細菌感染症、骨がん疼痛および子宮内膜症、ＢＲＡＦ抵抗性黒色腫、脳幹神経膠腫または下垂体腺腫に起因する疼痛、火傷、滑液包炎、肛門部がん、内分泌系がん、腎臓または尿管がん（例えば腎細胞癌、および腎盂癌）、陰茎がん、小腸がん、甲状腺がん、尿道がん、血液がん、例えば急性骨髄性白血病、舌がん、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵管癌、腎盂癌、膣癌または外陰癌、慢性骨髄性白血病、慢性または急性白血病、慢性疼痛、古典的バーター症候群、感冒性結膜炎、冠動脈疾患、皮膚または眼内黒色腫、皮膚炎、月経困難症、湿疹、子宮内膜症、家族性腺腫性ポリポーシス、線維筋痛症、真菌感染症、痛風、婦人科腫瘍、子宮肉腫、卵管癌、頭痛、血友病性関節症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ、帯状疱疹、ホジキン病、ハンチントン病、高プロスタグランジンＥ症候群、インフルエンザ、虹彩炎、若年性関節炎、若年発症性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、腰痛および頸部痛、リンパ球性リンパ腫、筋膜障害、筋炎、神経痛、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、神経炎症性障害、神経因性疼痛、外陰癌、パーキンソン病、小児悪性腫瘍、肺線維症 直腸がん、鼻炎、サルコイドーシス、軟部組織肉腫、強膜炎、皮膚がん、小児固形腫瘍、脊髄軸腫瘍、捻挫および挫傷、胃がん、脳卒中、亜急性および慢性の筋骨格系疼痛症候群、例えば滑液包炎、外科的または歯科的処置、インフルエンザまたは他のウイルス感染に伴う症状、滑膜炎、歯痛、潰瘍、子宮がん、子宮肉腫、ぶどう膜炎、血管炎、ウイルス感染症、ウイルス感染症（例えばインフルエンザ）、ならびに創傷治癒が挙げられる。

【0149】

潰瘍性大腸炎を有する被験体における疾患活動性の評価に有用な基準は、例えばTruelove et al. (1955) Br Med J 2:1041-1048においてみられる。これらの基準を使用して、疾患活動性は、ＩＢＤを有する被験体において軽度の疾患活動性または重度の疾患活動性として特徴付けることができる。重度の疾患活動性についての全ての基準に適合するわけではなく、軽度の疾患活動性についての基準を超える被験体は、中等度の疾患活動性を有すると分類される。

【0150】

本開示の治療方法は、疾患の経過における任意の点で適用することもできる。一部の実施形態では、本方法は、寛解の期間中のＩＢＤ（すなわち不活性な疾患）を有する被験体に適用される。そのような実施形態では、本方法は、寛解の期間を延長すること（例えば、不活性な疾患の期間を延長すること）により、または活性な疾患を予防する、減少させる、もしくは開始を遅延させることにより、利益をもたらす。他の実施形態では、方法は、活性な疾患の期間中のＩＢＤを有する被験体に適用することができる。そのような方法は、活性な疾患の期間の持続期間を減少させること、ＩＢＤの１つもしくは複数の症状を減少させるかもしくは改善すること、またはＩＢＤを処置することにより、利益をもたらす。

【0151】

臨床現場におけるＩＢＤの処置の有効性を決定するための尺度は記載されており、例えば以下：症状の管理；瘻孔閉鎖；必要とされるコルチコステロイド療法の程度；および生活の質の改善が挙げられる。健康に関連する生活の質（ＨＲＱＬ）は、炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）を使用して評価することができ、これはＩＢＤを有する被験体における生活の質を評価するために臨床現場において広く使用されている。（Guyatt et al. (1989) Gastroenterology 96:804-810を参照のこと）一部の実施形態では、疾患または状
態は、免疫媒介性肝臓傷害、疾患または状態である。

【0152】

一部の実施形態では、少なくとも部分的にα４β７インテグリンにより媒介される疾患または状態は、アルコール性肝炎である。アルコール性肝炎は、慢性かつ活発なアルコー
ル乱用を伴う被験体において発現する、黄疸および肝不全により特徴付けられる臨床症候群である。（Akriviadis E. et. al, Ann Gastroenterol. 2016 Apr-Jun;29(2):
236-237を参照のこと）。アルコール性肝炎は、肝細胞の硬変および線維化を引き起こ
すことがある。グルココルチコイド（例えばプレドニゾロン）およびホスホジエステラーゼ（phosophodiesterase）阻害剤（例えばペントキシフィリン）は、アルコール性肝炎を処置するために使用することができる。本明細書における化合物は、独立型の処置として、またはアルコール性肝炎の現行の処置と組み合わせて、使用することができる。

【0153】

一態様では、本開示は、それを必要とする被験体におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法であって、被験体に治療有効量の本明細書において提供されている化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、または本明細書において提供されている薬学的組成物を投与する工程を含む、方法を提供する。

【0154】

一部の実施形態では、少なくとも部分的にα４β７インテグリンにより媒介される疾患または状態は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、ループス関連もしくは他の自己免疫障害またはＳＬＥの症状である。全身性エリテマトーデスの症状には、関節痛、関節腫脹、関節炎、疲労、脱毛、口内炎、リンパ節腫脹、日光過敏症、皮膚発疹、頭痛、しびれ、刺痛、痙攣、視力障害、人格変化、上腹部痛、悪心、嘔吐、心拍数異常、喀血および呼吸困難、斑状皮膚色、レイノー現象が挙げられる。
併用療法

【0155】

本明細書において記載されている化合物が患者に１つもしくは複数の追加の活性剤または治療と組み合わせて与えられる処置の方法も提供する。

【0156】

よって、一部の実施形態では、少なくとも部分的にα４β７インテグリンにより媒介される疾患もしくは状態、および／または少なくとも部分的にα４β７インテグリンにより媒介される疾患もしくは状態と共存するもしくはそれらにより悪化もしくは誘発される疾患もしくは症状、例えばアレルギー性障害ならびに／または自己免疫および／もしくは炎症性疾患ならびに／または急性炎症性反応を処置する方法は、それを必要とする患者に、少なくとも部分的にα４β７により媒介される疾患または状態、少なくとも部分的にα４β７インテグリンにより媒介される疾患または状態に付随する、またはそれらと共存する、アレルギー性障害ならびに／または自己免疫および／もしくは炎症性疾患、ならびに／または急性炎症性反応を処置するのに有用であり得る、必要に応じて追加の作用剤（例えば、第２の、第３の、第４のまたは第５の活性剤）と組み合わせた有効量の本明細書において記載されている化合物を投与する工程を含む。第２の、第３の、第４のまたは第５の活性剤を用いる処置は、本明細書において記載されている化合物を用いる処置の前に、それと同時に、またはそれに続けて行うことができる。一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、別の活性剤と単一の剤形に組み合わせる。本明細書において記載されている化合物と組み合わせて使用することのできる好適な治療剤には、限定されるものではないが、本明細書において提供されている治療剤、または少なくとも１つの本明細書において提供されている治療剤を含む組合せが挙げられる。

【0157】

本明細書は、本明細書において記載されている化合物が炎症性疾患または状態の処置のための作用剤と組み合わせて投与される処置の方法を含む。本明細書において記載されている化合物と組み合わせて使用することのできる炎症性疾患または状態の処置のための作用剤の例には、アルファ－フェトプロテインモジュレーター；アデノシンＡ３受容体アンタゴニスト；アドレノメデュリンリガンド；ＡＫＴ１遺伝子阻害剤；抗生物質；抗真菌剤；ＡＳＫ１阻害剤；ＡＴＰアーゼ阻害剤；ベータアドレナリン受容体アンタゴニスト；ＢＴＫ阻害剤；カルシニューリン阻害剤；炭水化物代謝モジュレーター；カテプシンＳ阻害剤；ＣＣＲ９ケモカインアンタゴニスト；ＣＤ２３３モジュレーター；ＣＤ２９モジュレ
ーター；ＣＤ３アンタゴニスト；ＣＤ４０リガンド阻害剤；ＣＤ４０リガンド受容体アンタゴニスト；ケモカインＣＸＣリガンド阻害剤；ＣＨＳＴ１５遺伝子阻害剤；コラーゲンモジュレーター；ＣＳＦ－１アンタゴニスト；ＣＸ３ＣＲ１ケモカインモジュレーター；エコバイオティクス；エオタキシンリガンド阻害剤；ＥＰ４プロスタノイド受容体アゴニスト；Ｆ１Ｆ０ ＡＴＰ合成酵素モジュレーター；ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲおよびＮＲ１Ｈ４）アゴニストまたはモジュレーター；便微生物移植（ＦＭＴ）；フラクタルカインリガンド阻害剤；遊離脂肪酸受容体２アンタゴニスト；ＧＡＴＡ３転写因子阻害剤；グルカゴン様ペプチド２アゴニスト；グルココルチコイドアゴニスト；グルココルチコイド受容体モジュレーター；グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト；ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤；ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤；ＨＬＡクラスＩＩ抗原モジュレーター；低酸素誘導因子－１刺激物質；ＩＣＡＭ１遺伝子阻害剤；ＩＬ－１ベータリガンドモジュレーター；ＩＬ－１２アンタゴニスト；ＩＬ－１３アンタゴニスト；ＩＬ－１８アンタゴニスト；ＩＬ－２２アゴニスト；ＩＬ－２３アンタゴニスト；ＩＬ－２３Ａ阻害剤；ＩＬ－６アンタゴニスト；ＩＬ－７受容体アンタゴニスト；ＩＬ－８受容体アンタゴニスト；インテグリンアルファ－４／ベータ－１アンタゴニスト；インテグリンアルファ－４／ベータ－７アンタゴニスト；インテグリンアンタゴニスト；インターロイキンリガンド阻害剤；インターロイキン受容体１７Ａアンタゴニスト；インターロイキン－１ベータリガンド；インターロイキン１様受容体２阻害剤；ＩＬ－６受容体モジュレーター；ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤；Ｊａｋ１チロシンキナーゼ阻害剤；Ｊａｋ３チロシンキナーゼ阻害剤；ラクトフェリン刺激物質；ＬａｎＣ様タンパク質２モジュレーター；白血球エラスターゼ（leukocyte elastate）阻害剤；白血球プロテイナーゼ－３阻害剤；Ｍ
ＡｄＣＡＭ阻害剤；メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ－１）アンタゴニスト；メラノコルチンアゴニスト；メタロプロテアーゼ－９阻害剤；マイクロバイオーム標的療法；ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｃアゴニスト；ニューレグリン－４リガンド；ＮＬＰＲ３阻害剤；ＮＫＧ２ Ｄ活性化ＮＫ受容体アンタゴニスト；核内因子カッパＢ阻害剤；オピオイド受容体アンタゴニスト；ＯＸ４０リガンド阻害剤；酸化還元酵素阻害剤；Ｐ２Ｘ７プリン受容体モジュレーター；ＰＤＥ４阻害剤；Ｐｅｌｌｉｎｏホモログ１阻害剤；ＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニスト；ＰＰＡＲガンマアゴニスト；タンパク質ｆｉｍＨ阻害剤；Ｐ－セレクチン糖タンパク質リガンド－１阻害剤；Ｒｅｔチロシンキナーゼ受容体阻害剤；ＲＩＰ－１キナーゼ阻害剤；ＲＩＰ－２キナーゼ阻害剤；ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤；スフィンゴシン１リン酸ホスファターゼ１刺激物質；スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１アゴニスト；スフィンゴシン－１－リン酸受容体－５アゴニスト；スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１アンタゴニスト；スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１モジュレーター；幹細胞抗原－１阻害剤；スーパーオキシドジスムターゼモジュレーター；ＳＹＫ阻害剤；組織トランスグルタミナーゼ阻害剤；ＴＬＲ－３アンタゴニスト；ＴＬＲ－４アンタゴニスト；Ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）阻害剤；ＴＬＲ－９アゴニスト；ＴＮＦアルファリガンド阻害剤；ＴＮＦリガンド阻害剤；ＴＮＦアルファリガンドモジュレーター；ＴＮＦアンタゴニスト；ＴＰＬ－２阻害剤；腫瘍壊死因子１４リガンドモジュレーター；腫瘍壊死因子１５リガンド阻害剤；Ｔｙｋ２チロシンキナーゼ阻害剤；Ｉ型ＩＬ－１受容体アンタゴニスト；バニロイドＶＲ１アゴニスト；およびゾヌリン阻害剤、ならびにそれらの組合せが挙げられる。

【0158】

アデノシンＡ３受容体アンタゴニストには、ＰＢＦ－６７７が挙げられる。

【0159】

アドレノメデュリンリガンドには、アドレノメデュリンが挙げられる。

【0160】

抗生物質には、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、メトロニダゾール、バンコマイシン、リファマイシン、リファキシミンおよびトスフロキサシンが挙げられる。

【0161】

ＡＳＫ１阻害剤には、ＧＳ－４９９７が挙げられる。

【0162】

アルファ－フェトプロテインモジュレーターには、ＡＣＴ－１０１が挙げられる。

【0163】

抗ＣＤ２８阻害剤には、ＪＮＪ－３１３３およびアバタセプトが挙げられる。

【0164】

ベータアドレナリン受容体アンタゴニストには、ＮＭ－００１が挙げられる。

【0165】

ＢＴＫ阻害剤には、ＧＳ－４０５９が挙げられる。

【0166】

カルシニューリン阻害剤には、タクロリムス、およびシクロスポリンが挙げられる。

【0167】

炭水化物代謝モジュレーターには、ＡＳＤ－００３が挙げられる。

【0168】

カテプシンＳ阻害剤には、ＶＢＹ－１２９が挙げられる。

【0169】

ＣＣＲ９ケモカインアンタゴニストには、ＣＣＸ－５０７が挙げられる。

【0170】

ＣＤ２３３モジュレーターには、ＧＳＫ－２８３１７８１が挙げられる。

【0171】

ＣＤ２９モジュレーターには、ＰＦ－０６６８７２３４が挙げられる。

【0172】

ＣＤ３アンタゴニストには、ＮＩ－０４０１が挙げられる。

【0173】

ＣＤ４アンタゴニストには、ＩＴ－１２０８が挙げられる。

【0174】

ＣＤ４０リガンド阻害剤には、ＳＡＲ－４４１３４４、およびレトリズマブが挙げられる。

【0175】

ＣＤ４０遺伝子阻害剤には、ＮＪＡ－７３０が挙げられる。

【0176】

ＣＤ４０リガンド受容体アンタゴニストには、ＦＦＰ－１０４、ＢＩ－６５５０６４が挙げられる。

【0177】

シャペロニン結合免疫グロブリンタンパク質には、ＩＲＬ－２０１８０５が挙げられる。

【0178】

ケモカインＣＸＣリガンド阻害剤には、ＬＹ－３０４１６５８が挙げられる。

【0179】

ＣＨＳＴ１５遺伝子阻害剤には、ＳＴＮＭ－０１が挙げられる。

【0180】

コラーゲンモジュレーターには、ＥＣＣＳ－５０（ＤＣＣＴ－１０）が挙げられる。

【0181】

ＣＯＴタンパク質キナーゼ阻害剤には、ＧＳ－４８７５が挙げられる。

【0182】

ＣＳＦ－１アンタゴニストには、ＪＮＪ－４０３４６５２７（ＰＲＶ－６５２７）、およびＳＮＤＸ－６３５２が挙げられる。

【0183】

ＣＸ３ＣＲ１ケモカインモジュレーターには、Ｅ－６１３０が挙げられる。

【0184】

エコバイオティクスには、ＳＥＲ－２８７が挙げられる。

【0185】

エオタキシンリガンド阻害剤には、ベルチリムマブが挙げられる。

【0186】

ＥＰ４プロスタノイド受容体アゴニストには、ＫＡＧ－３０８が挙げられる。

【0187】

Ｆ１Ｆ０ ＡＴＰ合成酵素モジュレーターには、ＬＹＣ－３０９３７ ＥＣが挙げられる。

【0188】

フラクタルカインリガンド阻害剤には、クエトモリマブ（quetmolimab）（Ｅ－６０１
１）が挙げられる。

【0189】

遊離脂肪酸受容体２アンタゴニストには、ＧＬＰＧ－０９７４が挙げられる。

【0190】

ＧＡＴＡ３転写因子阻害剤には、ＳＢ－０１２が挙げられる。

【0191】

グルカゴン様ペプチド２アゴニストには、テデュグルチドおよびアプラグルチドが挙げられる。

【0192】

グルココルチコイド受容体アゴニストには、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、およびリン酸デキサメタゾンナトリウムが挙げられる。

【0193】

グルココルチコイド受容体モジュレーター／ＴＮＦリガンド阻害剤には、ＡＢＢＶ－３３７３が挙げられる。

【0194】

グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニストには、ドルカナチドが挙げられる。

【0195】

ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤には、ＤＳ－１０９３およびＡＫＢ－４９２４が挙げられる。

【0196】

ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ－２阻害剤／低酸素誘導因子－１刺激物質には、ＧＢ－００４が挙げられる。

【0197】

ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤には、ギビノスタットが挙げられる。

【0198】

ヒストン脱アセチル化酵素－６阻害剤には、ＣＫＤ－５０６が挙げられる。

【0199】

ＨＬＡクラスＩＩ抗原モジュレーターには、ＨＬＡクラスＩＩタンパク質モジュレーターが挙げられる。

【0200】

ＩＣＡＭ１遺伝子阻害剤には、アリカホルセンが挙げられる。

【0201】

ＩＬ－１２アンタゴニストには、ウステキヌマブ（ＩＬ１２／ＩＬ２３）が挙げられる。

【0202】

ＩＬ－１３アンタゴニストには、トラロキヌマブが挙げられる。

【0203】

ＩＬ－１８アンタゴニストには、ＧＳＫ－１０７０８０６が挙げられる。

【0204】

ＩＬ－２２アゴニストには、ＲＧ－７８８０が挙げられる。

【0205】

ＩＬ－２３アンタゴニストには、チルドラキズマブ、リサンキズマブ（ＢＩ－６５５０６６）、ミリキズマブ（ＬＹ－３０７４８２８）、ブラジクマブ（ＡＭＧ－１３９）、およびＰＴＧ－２００が挙げられる。

【0206】

ＩＬ－２３Ａ阻害剤には、グセルクマブが挙げられる。

【0207】

ＩＬ－６アンタゴニストには、オロキズマブが挙げられる。

【0208】

ＩＬ－７受容体アンタゴニストには、ＯＳＥ－１２７が挙げられる。

【0209】

ＩＬ－８受容体アンタゴニストには、クロトリマゾールが挙げられる。

【0210】

インテグリンアルファ－４／ベータ－１アンタゴニストには、ナタリズマブが挙げられる。

【0211】

インテグリンアルファ－４／ベータ－７アンタゴニストには、エトロリズマブ（ａ４ｂ７／ａＥｂ７）、ベドリズマブ、カロテグラストメチル（carotegast methyl）、ＴＲＫ－１７０（ａ４ｂ７／ａ４ｂ１）、ＰＮ－１０９４３、およびＰＴＧ－１００が挙げられる。

【0212】

インテグリンアンタゴニストには、Ｅ－６００７が挙げられる。

【0213】

インターロイキンリガンド阻害剤には、ビメキズマブ（ＩＬ－１７Ａ／ＩＬ－１７Ｆ）が挙げられる。

【0214】

インターロイキン受容体１７Ａアンタゴニストには、ブロダルマブが挙げられる。

【0215】

インターロイキン－１ベータリガンドには、Ｋ（Ｄ）ＰＴが挙げられる。

【0216】

インターロイキン１様受容体２阻害剤には、ＢＩ－６５５１３０が挙げられる。

【0217】

ＩＬ－６受容体モジュレーターには、オラムキセプト（olamkicept）が挙げられる。

【0218】

ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤には、トファシチニブ（１／３）、ペフィシチニブ（１／３）、ＴＤ－３５０４、およびＴＤ－１４７３が挙げられる。Ｊａｋ１チロシンキナーゼ阻害剤には、ＷＯ２００８／１０９９４３に開示されている化合物が挙げられる。他のＪＡＫ阻害剤の例には、限定されるものではないが、ＡＴ９２８３、ＡＺＤ１４８０、バリシチニブ、ＢＭＳ－９１１５４３、フェドラチニブ、フィルゴチニブ（ＧＬＰＧ０６３４）、ガンドチニブ（ＬＹ２７８４５４４）、ＩＮＣＢ０３９１１０、レスタウルチニブ、モメロチニブ（ＣＹＴ０３８７）、ＮＳ－０１８、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、ペフィシチニブ（ＡＳＰ０１５Ｋ）、ルキソリチニブ、トファシチニブ（以前はタソシチニブ）、ＸＬ０１９、ウパダシチニブ（ＡＢＴ－４９４）、フィルゴチニブ、ＧＬＰＧ－０５５５、ＳＨＲ－０３０２、およびブレポシチニブ（ＰＦ－０６７００８４１）（ＪＡＫ１／Ｔｙｋ２）が挙げられる。

【0219】

Ｊａｋ３チロシンキナーゼ阻害剤には、ＰＦ－０６６５１６００が挙げられる。

【0220】

ラクトフェリン刺激物質には、組換えヒトラクトフェリン（ＶＥＮ－１００）が挙げられる。

【0221】

ＬａｎＣ様タンパク質２モジュレーターには、ＢＴ－１１が挙げられる。

【0222】

白血球エラスターゼ阻害剤／白血球プロテイナーゼ－３阻害剤には、チプレレスタット（tiprelestat）が挙げられる。

【0223】

ＭＡｄＣＡＭ阻害剤には、ＳＨＰ－６４７（ＰＦ－５４７６５９）が挙げられる。

【0224】

メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ－１）アンタゴニストには、ＣＳＴＩ－１００が挙げられる。

【0225】

メラノコルチンＭＣ１受容体アゴニストには、ＡＳＰ－３２９１およびＰＬ－８１７７が挙げられる。

【0226】

メタロプロテアーゼ－９阻害剤には、ＧＳ－５７４５が挙げられる。

【0227】

マイクロバイオームモジュレーターには、ＡＢＩ－Ｍ２０１が挙げられる。

【0228】

ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｃアゴニストには、プレカナチドが挙げられる。

【0229】

ニューレグリン－４リガンドには、ＮＲＧ－４が挙げられる。

【0230】

ＮＫＧ２ Ｄ活性化ＮＫ受容体アンタゴニストには、ＪＮＪ－４５００が挙げられる。

【0231】

ＮＬＰＲ３阻害剤には、ダパンストリル、ＢＭＳ－９８６２９９、ＳＢ－４１４、ＭＣＣ－９５０、ＩＦＭ－５１４、ＪＴ－１９４、ＰＥＬＡ－１６７、およびＮＢＣ－６が挙げられる。

【0232】

ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲおよびＮＲ１Ｈ４）アゴニストまたはモジュレーターには、ＡＧＮ－２４２２６６、シロフェキソールトロメタミン（cilofexor tromethamine）（ＧＳ－９６７４）、ＥＤＰ－３０５、ＥＹＰ－００１、ＧＮＦ－５１２０、ＭＥＴ
－４０９、ニデュフェキソール（nidufexor）（ＬＭＢ－７６３）、オベチコール酸、Ｔ
ＥＲＮ－１０１、およびトロピフェキソールが挙げられる。

【0233】

核内因子カッパＢ阻害剤には、テタニックス（Thetanix）が挙げられる。

【0234】

オピオイド受容体アンタゴニストには、ナルトレキソンおよびＩＲＴ－１０３が挙げられる。

【0235】

ＯＸ４０リガンド阻害剤には、ＫＨＫ－４０８３が挙げられる。

【0236】

酸化還元酵素阻害剤には、オルサラジンが挙げられる。

【0237】

Ｐｅｌｌｉｎｏホモログ１阻害剤には、ＢＢＴ－４０１が挙げられる。

【0238】

Ｐ２Ｘ７プリン受容体モジュレーターには、ＳＧＭ－１０１９が挙げられる。

【0239】

ＰＤＥ４阻害剤には、アプレミラストが挙げられる。

【0240】

ＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニストには、エラフィブラノール（ＧＦＴ－１００７）が挙げられる。

【0241】

ＰＰＡＲガンマアゴニストには、ＧＥＤ－０５０７－３４－Ｌｅｖｏが挙げられる。

【0242】

タンパク質ｆｉｍＨ阻害剤には、シボフィムロク（ＥＢ－８０１８）が挙げられる。

【0243】

Ｐ－セレクチン糖タンパク質リガンド－１阻害剤には、ＳＥＬ－Ｋ２、ＡｂＧｎ－１６８Ｈおよびネイフリズマブが挙げられる。

【0244】

Ｒｅｔチロシンキナーゼ受容体阻害剤には、ＧＳＫ－３１７９１０６が挙げられる。

【0245】

ＲＩＰ－１キナーゼ阻害剤には、ＧＳＫ－２９８２７７２が挙げられる。

【0246】

ＲＩＰ－２キナーゼ阻害剤には、ＧＳＫ－２９８３５５９が挙げられる。

【0247】

スフィンゴシン１リン酸ホスファターゼ１刺激物質には、エトラシモドが挙げられる。

【0248】

スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１アゴニストには、オザニモド、モクラビモド（ＫＲＰ－２０３）、およびＢＭＳ－９８６１６６が挙げられる。

【0249】

スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１アゴニスト／スフィンゴシン－１－リン酸受容体－５アゴニストには、オザニモドが挙げられる。

【0250】

スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１アンタゴニストには、アミセリモド（ＭＴ－１３０３）が挙げられる。

【0251】

スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１モジュレーターには、ＯＰＬ－００２が挙げられる。

【0252】

幹細胞抗原－１阻害剤には、Ａｍｐｉｏｎ（ＤＭＩ－９５２３）が挙げられる。

【0253】

スーパーオキシドジスムターゼモジュレーターには、ミジスマーゼが挙げられる。

【0254】

Ｓｙｋ阻害剤には、ＧＳ－９８７６が挙げられる。

【0255】

組織トランスグルタミナーゼ阻害剤には、ザンピリマブ（zampilimab）が挙げられる。

【0256】

ＴＬＲ－３アンタゴニストには、ＰＲＶ－３００が挙げられる。

【0257】

ＴＬＲ－４アンタゴニストには、ＪＫＢ－１２２が挙げられる。

【0258】

Ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）阻害剤には、Ｅ－６８８７、ＩＭＯ－４２００、ＩＭＯ－８４００、ＩＭＯ－９２００、ＭＣＴ－４６５、ＭＥＤＩ－９１９７、モトリモド、レシキモド、ＶＴＸ－１４６３、およびＶＴＸ－７６３が挙げられる。

【0259】

ＴＬＲ－９アゴニストには、コビトリモド、ＩＭＯ－２０５５、ＩＭＯ－２１２５、レフィトリモド、リテニモド、ＭＧＮ－１６０１、およびＰＵＬ－０４２が挙げられる。

【0260】

ＴＮＦアルファリガンド阻害剤には、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、インフリキシマブ、ゴリムマブ、ＤＬＸ－１０５、Ｄｅｂｉｏ－０５１２、ＨＭＰＬ－００４、ＣＹＴ－０２０－ＴＮＦＱｂ、Ｈｅｍａｙ－００７、およびＶ－５６５が挙げられる。

【0261】

ＴＮＦアンタゴニストには、ＡＶＸ－４７０、ツリネルセプト（tulinercept）、およ
びエタネルセプトが挙げられる。

【0262】

ＴＰＬ－２阻害剤には、ＧＳ－４８７５が挙げられる。

【0263】

腫瘍壊死因子１４リガンドモジュレーターには、ＡＥＶＩ－００２が挙げられる。

【0264】

腫瘍壊死因子１５リガンド阻害剤には、ＰＦ－０６４８０６０５が挙げられる。

【0265】

Ｔｙｋ２チロシンキナーゼ阻害剤には、ＰＦ－０６８２６６４７およびＢＭＳ－９８６１６５が挙げられる。

【0266】

ＴｒｋＡ受容体アンタゴニストには、ＳＮＡ－１２５が挙げられる。

【0267】

Ｉ型ＩＬ－１受容体アンタゴニストには、アナキンラが挙げられる。

【0268】

ゾヌリン阻害剤には、酢酸ララゾチドが挙げられる。

【0269】

本明細書は、本明細書において記載されている化合物が抗炎症剤と組み合わせて投与される処置の方法を含む。抗炎症剤には、限定されるものではないが、ＮＳＡＩＤ、非特異的およびＣＯＸ－２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦ）受容体アンタゴニスト、免疫抑制剤ならびにメトトレキサートが挙げられる。

【0270】

ＮＳＡＩＤの例には、限定されるものではないが、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールとの組合せ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナブメトンナトリウム、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、およびヒドロキシクロロキンが挙げられる。ＮＳＡＩＤの例には、ＣＯＸ－２特異的阻害剤（すなわち、ＣＯＸ－１についてのＩＣ_５０の５０分の１以下であるＩＣ_５０でＣＯＸ－２を阻害する化合物）、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよび／またはロフェコキシブも挙げられる。

【0271】

さらなる一実施形態では、抗炎症剤はサリチレートである。サリチレートには、限定されるものではないが、アセチルサリチル酸またはアスピリン、サリチル酸ナトリウム、ならびにサリチル酸コリンおよびサリチル酸マグネシウムが挙げられる。

【0272】

抗炎症剤はまた、コルチコステロイドであってもよい。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、およびプレドニゾンから選択することができる。

【0273】

一部の実施形態では、抗炎症治療剤は、金化合物、例えば金チオリンゴ酸ナトリウムまたはオーラノフィンである。

【0274】

一部の実施形態では、抗炎症剤は、代謝阻害剤、例えば、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、例えばメトトレキサート、またはジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、例えばレフルノミドである。

【0275】

一部の実施形態では、抗炎症性化合物は、抗Ｃ５モノクローナル抗体（例えばエクリズマブまたはパキセリズマブ）、ＴＮＦアンタゴニスト、例えばエタネルセプト、または抗ＴＮＦアルファモノクローナル抗体であるインフリキシマブである。

【0276】

本明細書は、本明細書において記載されている化合物が免疫抑制剤と組み合わせて投与される処置の方法を含む。一部の実施形態では、免疫抑制剤は、メトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、またはミコフェノール酸モフェチルである。

【0277】

本明細書は、本明細書において記載されている化合物がＩＢＤの処置のための作用剤のクラスと組み合わせて投与される処置の方法を含む。本明細書において記載されている化合物と組み合わせて使用することのできるＩＢＤの処置のための作用剤のクラスの例には、ＡＳＫ１阻害剤、ベータアドレナリン受容体アンタゴニスト、ＢＴＫ阻害剤、ベータ－グルクロニダーゼ阻害剤、ブラジキニン受容体モジュレーター、カルシニューリン阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、カテプシンＳ阻害剤、ＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト、ＣＤ４０リガンド受容体アンタゴニスト、ケモカインＣＸＣリガンド阻害剤、ＣＨＳＴ１５遺伝子阻害剤、コラーゲンモジュレーター、ＣＳＦ－１アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、シトクロムＰ４５０ ３Ａ４阻害剤、エオタキシンリガンド阻害剤、ＥＰ４プロスタノイド受容体アゴニスト、エリスロポエチン受容体アゴニスト、フラクタルカインリガンド阻害剤、遊離脂肪酸受容体２アンタゴニスト、ＧＡＴＡ３転写因子阻害剤、グルカゴン様ペプチド２アゴニスト、グルココルチコイドアゴニスト、グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ＨＬＡクラスＩＩ抗原モジュレーター、ＩＬ－１２アンタゴニスト、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ＩＬ－２３アンタゴニスト、ＩＬ－６アンタゴニスト、ＩＬ－６受容体モジュレーター、インターロイキン－７受容体モジュレーター、ＩＬ－７アンタゴニスト、ＩＬ－８アンタゴニスト、インテグリンアルファ－４／ベータ－１アンタゴニスト、インテグリンアルファ－４／ベータ－７アンタゴニスト、インテグリンアルファ－Ｅアンタゴニスト、インテグリンアンタゴニスト、インテグリンベータ－７アンタゴニスト、インターロイキンリガンド阻害剤、インターロイキン－２リガンド、インターロイキン受容体１７Ａアンタゴニスト、インターロイキン－１ベータリガンド、インターロイキン－１ベータリガンドモジュレーター、ＩＲＡＫ４阻害剤、ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤、Ｊａｋ１チロシンキナーゼ阻害剤、Ｊａｋ３チロシンキナーゼ阻害剤、ＬａｎＣ様タンパク質２モジュレーター、リポキシゲナーゼモジュレーター、ＭＡｄＣＡＭ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、メラノコルチンアゴニスト、メタロプロテアーゼ－９阻害剤、ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｃアゴニスト、ニューレグリン－４リガンド、ＮＫＧ２ Ｄ活性化ＮＫ受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体デルタアンタゴニスト、酸化還元酵素阻害剤、Ｐ２Ｘ７プリン受容体アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ファゴサイトーシス刺激ペプチドモジュレーター、カリウムチャネル阻害剤、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、タンパク質ｆｉｍＨ阻害剤、Ｐ－セレクチン糖タンパク質リガンド－１阻害剤、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、スフィンゴシン１リン酸ホスファターゼ１刺激物質、スフィンゴシン１リン酸ホスファターゼモジュレーター、スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１アゴニスト、スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１アンタゴニスト、スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１モジュレーター、スフィンゴシン－１－リン酸受容体－５モジュレーター、ＳＴＡＴ３遺伝子阻害剤、幹細胞抗原－１阻害剤、スーパーオキシドジスムターゼモジュレーター、スーパーオキシドジスムターゼ刺激物質、ＳＹＫ阻害剤、ＴＧＦベータ１リガンド阻害剤、チムリンアゴニスト、ＴＬＲアンタゴニスト、ＴＬＲアゴニスト、ＴＮＦアルファリガンド阻害剤、ＴＮＦアンタゴニスト、腫瘍壊死因子１４リガンドモジュレーター、ＩＩ型ＴＮＦ受容体モジュレーター、Ｔｐｌ２阻害剤、およびゾヌリン阻害剤が挙げられる。

【0278】

本明細書は、本明細書において記載されている化合物がＩＢＤの処置のための作用剤と組み合わせて投与される処置の方法を含む。本明細書において記載されている化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化類似体と組み合わせて使用することのできるＩＢＤの処置のための作用剤の例には、炎症性疾患または状態の処置のために本明細書において提供されているもの、およびＡＢＸ－４６４、アダリムマブ；アリカホルセン、ＡＬＬＯ－ＡＳＣ－ＣＤ、ＡＭＧ－９６６、アナキンラ、アプレミラスト；Ａｌｅｑｕｅｌ；ＡＭＧ－１３９；アミセリモド、ＡＳＤ－００３、ＡＳＰ－３２９１、ＡＸ－１５０５、ＢＢＴ－４０１、バルサラジド；ジプロピオン酸ベクロメタゾン；ＢＩ－６５５１３０、ＢＭＳ－９８６１８４；ブデソニド；ＣＥＱ－５０８；セルトリズマブ；ＣｈＡｄＯｘ２－ＨＡＶ、リン酸デキサメタゾンナトリウム、ＤＮＶＸ－０７８、エタネルセプト；シビネチド；Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ
ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ；ＥＴＸ－２０１、ゴリムマブ；ＧＳ－４９９７、ＧＳ－９８７６、ＧＳ－４８７５、ＧＳ－４０５９、インフリキシマブ；メサラジン、ＨＬＤ－４００、ＬＹＣ－３０９３７ ＥＣ；ＩＯＮＩＳ－ＪＢＩ１－２．５Ｒｘ、ＪＮＪ－６４３０４５００、ＪＮＪ－４４４７、ナルトレキソン；ナタリズマブ；ネイフリズマブ、オルサラジン；ＰＨ－４６－Ａ、プロピオニル－Ｌ－カルニチン；ＰＴＧ－１００；レメステムセル－Ｌ；タクロリムス；テデュグルチド；トファシチニブ；ＡＳＰ－１００２；ウステキヌマブ；ベドリズマブ；ＡＶＸ－４７０；ＩＮＮ－１０８；ＳＧＭ－１０１９；ＰＦ－０６４８０６０５；ＰＦ－０６６５１６００；ＰＦ－０６６８７２３４；ＲＢＸ－８２２５、ＳＥＲ－２８７；テタニックス；ＴＯＰ－１２８８；ＶＢＹ－１２９；９９ｍＴｃ－アネキシンＶ－１２８；ベルチリムマブ；ＤＬＸ－１０５；ドルカナチド；ＦＦＰ－１０４；フィルゴチニブ；フォラルマブ；ＧＥＤ－０５０７－３４－Ｌｅｖｏ；ギビノスタット；ＧＬＰＧ－０９７４；イベロガスト；ＪＮＪ－４０３４６５２７；Ｋ（Ｄ）ＰＴ；ＫＡＧ－３０８；ＫＨＫ－４０８３；ＫＲＰ－２０３；酢酸ララゾチド；ＬＹ－３０７４８２８、ミジスマーゼ；オロキズマブ；ＯｖａＳａｖｅ；Ｐ－２８－ＧＳＴ；ＰＦ－５４７６５９；プレドニゾロン；ＱＢＥＣＯ；ＲＢＸ－２６６０、ＲＧ－７８３５；ＪＫＢ－１２２；ＳＢ－０１２；ＳＴＮＭ－０１；Ｄｅｂｉｏ－０５１２；ＴＲＫ－１７０；ズカプサイシン；ＡＢＴ－４９４；Ａｍｐｉｏｎ；ＢＩ－６５５０６６；カロテグラストメチル；コビトリモド；エラフィブラノール；エトロリズマブ；ＧＳ－５７４５；ＨＭＰＬ－００４；ＬＰ－０２、オザニモド；ペフィシチニブ；クエトモリマブ（Ｅ－６０１１）；ＲＨＢ－１０４；リファキシミン；チルドラキズマブ；トラロキヌマブ；ブロダルマブ；ラキニモド；プレカナチド；ビドフルジムス；およびＡＺＤ－０５８が挙げられる。

【0279】

本明細書は、本明細書において記載されている化合物が移植片対宿主病の処置のための作用剤と組み合わせて投与される処置の方法を含む。本明細書において記載されている化合物と組み合わせて使用することのできる移植片対宿主病の処置のための作用剤の例には、炎症性疾患または状態の処置のために本明細書において提供されているもの、および［１８Ｆ］Ｆ－ＡｒａＧ、ＡＭ－０１、アルファ１アンチトリプシン刺激物質：ＡＡＴ－ＩＶおよびＣＳＬ－９６４；Ａｌｌｏｃｅｔｒａ、エファバロイキンアルファ（ＡＭＧ－５９２）、三酸化ヒ素、ＡＴＩＲ－１０１、ベラタセプト、ベリムマブ、ベータラクタマーゼモジュレーター：リバキサマーゼ、ボルテゾミブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリモニジン、ブリモニジン酒石酸塩、カンナビジオール、シクロスポリン、ＣＹＰ－００１、ｕｍ、ｄｉｌａｎｕｂｉｃｅｌ、ドルナーゼアルファ、ＤＳＭ－９８４３、エクリズマブ、ＥＤＰ－１０６６、エベロリムス、Ｆｕｒｅｓｔｅｍ、ＧＬ－１０１、イブルチニブ、ＩＭＳＵＴ－ＣＯＲＤ、ＩＲＸ－４２０４、イトリズマブ、ＫＤ－０２５、ＭａａＴ－０１３、ミラツズマブ、ミゾリビン、ミコフェノール酸モフェチル、ＭＳＣＴＣ－００１０、ｎａｌｏｔｉｍａｇｅｎｅ ｃａｒｍａｌｅｕｃｅｌ、ＭＥＴ－２、ニロチニブ、ナルソプリマブ（ＯＭＳ－７２１）、パクリチニブ、ＰＦ－０５２８５４０１、ＰｒｏＴｍｕｎｅ、ＱＰＩ－１００２、レメステムセル－Ｌ、ＲＧＩ－２００１、サラチン、ＳＣＭ－ＣＧＨ、シロリムス、Ｔ－ａｌｌｏ１０、テルミサルタン、ＴＯＰ－１２８８、ＴＺ－１
０１、ボクロスポリン；ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト：レロンリマブ（ＰＲＯ－１４０）；ＣＤ４０リガンド受容体アンタゴニスト：イスカリマブ；補体Ｃ１ｓサブコンポーネント阻害剤：ＣＥ－１１４５、スチムリマブ、Ｃｉｎｒｙｚｅ、ＢＩＶＶ－００９；Ｂ－リンパ球抗原ＣＤ２０阻害剤：オビヌツズマブ、リツキシマブ；ＣＡＳＰ９遺伝子刺激物質：リボジェンレクルーセル；ＣＤ３アンタゴニストまたはＣＤ７阻害剤：Ｔ－Ｇｕａｒｄ；補体Ｃ５ａ因子阻害剤：オレンダリズマブ；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤：ベゲロマブ；ＪＡＫ１／２チロシンキナーゼ阻害剤：ルキソリチニブ；Ｊａｋ１チロシンキナーゼ阻害剤：イタシチニブ；インターロイキン－２リガンド：アルデスロイキン；インターロイキン２２リガンド：Ｆ－６５２；ＩＬ－２受容体アルファサブユニット阻害剤：バシリキシマブおよびイノリモマブ；ＩＬ－６受容体アゴニスト：ＰＬＸ－１；ＩＬ－６受容体アンタゴニスト：クラザキズマブ；ＯＸ４０リガンド阻害剤：ＫＹ－１００５；そのようなＯＸ４０阻害剤の例は、Ｕ．Ｓ．８，４５０，４６０において開示されている化合物であり、その全体の内容は参照により本明細書に組み込まれる；シグナル伝達物質ＣＤ２４モジュレーター：ＣＤ２４－ＩｇＦｃ；ソマトスタチン受容体アゴニスト：サイモグロブリン；およびスフィンゴシン－１－リン酸受容体－１アゴニスト：ポネシモドが挙げられる。

【0280】

本明細書は、本明細書において記載されている化合物が原発性硬化性胆管炎の処置のための作用剤と組み合わせて投与される処置の方法を含む。本明細書において記載されている化合物と組み合わせて使用することのできる原発性硬化性胆管炎の処置のための作用剤の例には、炎症性疾患または状態の処置のために本明細書において提供されているもの、およびＢＴＴ－１０２３、ＣＭ－１０１、Ｄｏｃｏｎｅｘｅｎｔ、ＧＲＩ－０１２４、ＨＴＤ－１８０１、ＨＴＤ－２８０２、ヒメクロモン、ＩＤＮ－７３１４、ＮＧＭ－２８２、ノルウルソデオキシコール酸、ＯＲＢＣＥＬ－Ｃ、インテグリンアルファ－Ｖ／ベータ－１およびベータ－６アンタゴニスト：ＰＬＮ－７４８０９；ＰＰＡＲデルタアゴニスト：セラデルパルリシン；ＳＣＴ－５－２７、ＰＴＧＳ２遺伝子およびＴＧＦベータ１遺伝子阻害剤：ＳＣＴ－５－２７、およびＳＴＰ－７０５；ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ、ＮＲ１Ｈ４）アゴニストまたはモジュレーター：ＡＧＮ－２４２２６６、シロフェキソールトロメタミン（ＧＳ－９６７４）、ＥＤＰ－３０５、ＥＹＰ－００１、ＧＮＦ－５１２０、ＭＥＴ－４０９、ニデュフェキソール（ＬＭＢ－７６３）、オベチコール酸、ＴＥＲＮ－１０１、トロピフェキソール；肝臓Ｘ受容体アンタゴニスト：ＤＵＲ－９２８；およびＣＣＲ５／ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト：セニクリビロックが挙げられる。

【0281】

一部の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は：ＨＩＶのための組合せ薬物、ＨＩＶの処置のための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏感染再活性化剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベース療法、ホスファチジルイノシトール－３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ペプチジル－プロリルシス－トランス異性化酵素Ａモジュレーター、タンパク質ジスルフィド異性化酵素阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ－１ウイルス感染力因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ－１Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ－３（ＭＬＫ－３）阻害剤、ＨＩＶ－１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ－９阻害剤、樹状細胞ＩＣＡＭ－３結合ノンインテグリン１阻害
剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質変換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ－オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、ＨＩＶ遺伝子治療、ならびにＨＩＶワクチン、または先行するもののいずれかの薬学的に受容可能な塩、あるいはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。

【0282】

一部の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびＨＩＶの処置のための他の薬物、または先行するもののいずれかの薬学的に受容可能な塩、あるいはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。

【0283】

一部の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、免疫調節剤、例えば免疫刺激剤または免疫抑制剤である。ある特定の他の実施形態では、免疫調節剤は、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｔｉｍ３、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＣＤ２００および／またはＰＤ－１経路を含む免疫チェックポイントの機能を変更することが可能な作用剤である。他の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント調節剤である。例示的な免疫チェックポイント調節剤には、抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えばイピリムマブ）、抗ＬＡＧ－３抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗Ｂ７－Ｈ４抗体、抗Ｔｉｍ３抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗Ａ２ａＲ抗体、抗ＣＤ２００抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ８０または抗ＣＤ８６抗体、抗Ｂ７ＲＰ１抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＣＤ１３７または抗ＣＤ１３７Ｌ抗体、抗ＯＸ４０または抗ＯＸ４０Ｌ抗体、抗ＣＤ４０または抗ＣＤ４０Ｌ抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＩＬ－１０抗体およびＡ２ａＲ薬が挙げられる。ある特定のそのような免疫経路遺伝子産物については、そのような遺伝子産物の低分子モジュレーターのように、そのような遺伝子産物のアンタゴニストまたはアゴニストのいずれかの使用が企図される。一部の実施形態では、免疫調節剤には、サイトカイン媒介シグナル伝達経路における媒介物質の機能を変更することが可能な作用剤が挙げられる。

【0284】

一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、１つまたは複数の（例えば１、２、３、４、１もしくは２、１～３、または１～４の）追加の治療剤と、本明細書において記載されている化合物の任意の投薬量（例えば１０ｍｇ～１０００ｍｇの化合物）で組み合わせることができる。

【0285】

本明細書において記載されている化合物は、各投薬の組合せが具体的かつ個別に列挙されているのと同じように、本明細書において提供されている作用剤と、化合物の任意の投薬量（例えば５０ｍｇ～５００ｍｇの化合物）で組み合わせることができる。

【0286】

一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物、または本明細書において記載されている化合物および少なくとも１つの追加の治療剤、もしくはその薬学的に受容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物を含むキットを提供する。一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化類似体を、１つまたは複数の（例えば１、２、３、４、１もしくは２、１～３、または１～４の）追加の治療剤と組み合わせて含むキットを提供する。本開示において提供されている任意の薬学的組成物を、各および全ての組成物がキットにおける使用
について具体的かつ個別に列挙されているのと同じように、キットに使用することができる。一部の実施形態では、キットは、炎症性疾患または状態の処置における使用のための使用説明書を含む。一部の実施形態では、キット中の使用説明書は、ＩＢＤの処置のための薬学的組成物の使用を対象とする。

【表3-1】

【表3-2】

【表3-3】

【表3-4】

【表3-5】

合成

【0287】

本開示の化合物は、本明細書において開示されている方法、および本明細書における開示を考慮して明らかとなるであろうその慣習的な修正物、ならびに当該技術分野において周知の方法を使用して調製することができる。従来かつ周知の合成方法を、本明細書における教示に加えて使用することができる。式（Ｉ）の典型的な化合物、例えば式（Ｉ）もしくは他の式の１つもしくは複数により説明される構造を有する化合物、または本明細書において開示されている化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化類似体の合成は、以降の実施例に記載されているように達成することができる。
一般的なスキーム

【0288】

本開示による化合物の典型的な実施形態は、以下に記載する一般的な反応スキームおよび／または実施例を使用して合成することができる。一般的なスキームは、出発材料の、類似の構造を有する他の材料との置換により変更され、結果としてそれに応じて異なる生成物をもたらすことができることが、本明細書における記載を考慮して明らかとなるであろう。それに応じた生成物をもたらすために出発材料をどのように変更し得るかについての無数の実施例を提供するために、合成を以下に記載する。出発材料は、典型的に、商業的供給源から得るか、または本開示の実施形態である化合物を合成するための公開された
方法を使用して合成され、合成される化合物の構造の検査は、各置換基の同一性を提示するであろう。最終生成物の同一性は、一般的に、本明細書における実施例を考慮して、単純な検査の方法により必要な出発材料の同一性を明らかにするであろう。
一般的なスキーム１

【化44】

【0289】

スキーム１は、式Ｉの化合物を調製するために使用された一般的な経路を記載する。アルコールまたはハロゲンをＺとして有し、ハロゲン基をＸとして有する中間体ＡＡ１から、アミノ酸エステル（ＡＡ２）を多様な条件下で調製することができる（例えば、Ｓｃｈｏｌｌｋｏｐｆ、丸岡等）。保護基（ＰＧ）、例えばトリチル、Ｂｏｃ等を用いた遊離アミンの適切な保護の後、ＡＡ２を、標準的な条件下（例えば宮浦）でボロン酸またはボロン酸エステル（ＡＡ３）へと変換した。Ｒ^１を多様なクロスカップリング条件下で導入し、ＡＡ４を得た。適切な条件下でのアミン保護基（ＰＧ）の除去の後、アミンを酸とカップリングし、複素環式化合物ＡＡ５を生成した。

【実施例0290】

（実施例１）

【化45】

メチル６－アミノ－５－ブロモピコリネート（１Ｂ）の合成：メチル６－アミノピコリネート（２００ｇ、１．２１ｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（２Ｌ）中撹拌溶液に、－１０℃で臭素（４１８ｇ、２．６３ｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（４Ｌ）中溶液を加えた。反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。これをジクロロメタン（３×３Ｌ）で抽出し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗製の残渣にメタノールを加え、これを３０分間撹拌し、次いで濾過した。この材料をアセトニトリルで処理し、３０分間撹拌し、次いで濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１Ｂを得た。

【0291】

メチル８－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボキシレート（１Ｃ）の合成：化合物１Ｂ（７５ｇ、０．３２４ｍｏｌ）のメタノール（７５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＲＴで水中２－クロロアセトアルデヒド（５５％、４５０ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を６５℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製の化合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（ｐＨ８～９）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１Ｃを得た。

【0292】

（８－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）メタノール（１Ｄ）の合成：１Ｃ（７５ｇ、２９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＴＨＦ中２Ｍ ＬｉＢＨ_４（４４１ｍＬ、８８２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、得られた反応混合物を４０℃に２時間加熱した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、次いで氷水でクエンチし、３０分間撹拌した。混合物を２Ｎ塩酸で酸性化してｐＨを約４にし、４０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（ｐＨ８）で塩基性化し、ＤＣＭ（１０００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、１Ｄを得た。

【0293】

８－ブロモ－５－（ブロモメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１Ｅ）の合成：１Ｄ（４０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８００ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＤＣＭ（１８０ｍＬ）中のＰＢｒ_３（９５．１ｇ、３５２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、得られた反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、０℃に冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（ｐＨ８）で塩基性化した。得られた固体を濾取し、真空乾固して、１Ｅを得た。

【0294】

８－ブロモ－５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１Ｆ）の合成：ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、７２．４ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ）を、－７８℃で（Ｒ）－２－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン（３３．３５ｇ、１８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０５Ｌ）中撹拌溶液に滴下添加し、得られた反応混合物を３０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（７００ｍＬ）中の１Ｅ（３５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いでこれを１時間かけて室温に加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液の添加によりクエンチし、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得た。粗製の化合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して純粋な化合物を得、これを順相ＳＦＣにより更に精製して、１Ｆを得た。

【0295】

メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート塩酸塩（１Ｇ）の合成：１Ｆ（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．２ｍＬ）中撹拌溶液に、２Ｍ塩酸（０．３３ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。これを濃縮して１Ｇを得、これを更には精製せずに使用した。

【0296】

メチル（Ｓ）－３－（８－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）プロパノエート（１Ｈ）の合成：粗製の１Ｇ（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０４４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中撹拌溶液に、２，６－ジフルオロベンゾイルクロリド（０．００８ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン）により直接精製して、１Ｈを得た。

【0297】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（８－（４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（１）の合成：マイクロ波バイアルに、１Ｈ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、（４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を入れた。次に、ジオキサン（０．５ｍＬ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．０８ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応物をアルゴンで脱気し、密封した。これをマイクロ波照射により１２０℃に３０分間加熱し、次いで室温に冷却した。これをＤＭＳＯで希釈し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１を得た。¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ 9.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.44 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.5, 7.6 Hz,
2H), 6.81 (s, 2H), 5.08 (ddd, J = 10.7, 8.2, 4.4 Hz, 1H), 4.54
(s, 2H), , 3.78 (dd, J = 15.8, 4.4 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 2.1 H
z, 6H), 3.61 - 3.54 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H).ＥＳ／ＭＳ５
４０．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。
（実施例２）

【化46】

【0298】

（Ｓ）－３－（８－（２－クロロ－４－シアノフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）プロパン酸（２）の合成：（２－クロロ－４－シアノフェニル）ボロン酸および１Ｈから出発して、実施例１の化合物１の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４８１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05 - 7.91 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H),
7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.5, 7.6 Hz, 2H), 5.05
(s, 1H), 1.22 (s, 2H).
（実施例３）

【化47】

【0299】

（Ｓ）－３－（８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）プロパン酸（３）の合成：（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）ボロン酸および１Ｈから出発して、実施例１の化合物１の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）５０８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (s,
1H), 9.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 - 7.33 (m, 1H), 7.27 - 6.95 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.55 (m, 1H).
（実施例４）

【0300】

メチル（Ｓ）－３－（８－（２－クロロ－４－シアノフェニル）キノリン－５－イル）－２－（３－（ジフルオロメトキシ）－２，６－ジフルオロベンズアミド）プロパノエー
ト（４Ａ）の合成：１Ｇ（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中撹拌溶液に、２，６－ジフルオロ－４－（（４－（２－フルオロピリジン－４－イル）フェニル）スルホンアミド）安息香酸（１８１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３２２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出液としてＥＡ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。

【0301】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（４－（２－フルオロピリジン－４－イル）フェニル）スルホンアミド）ベンズアミド）－３－（８－（４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（４）の合成：（４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸および４Ａから出発して、実施例１の化合物１の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）７９０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 9.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.34
(d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 2H), 8.02 -
7.89 (m, 2H), 7.82 - 7.67 (m, 2H), 7.59 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 5H), 5.08 - 4.93 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.73 (dd, J = 15.9, 4.6 Hz, 1H), 3.63 (d, J
= 15.0 Hz, 7H), 3.57 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz,
3H).

【化48】

（実施例５）

【化49】

【0302】

（Ｒ）－２，６－ジフルオロ－４－（３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）安息香酸（５Ａ）の合成：撹拌子を含む１５０ｍＬの耐圧容器に、メチル４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンゾエート（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８４４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリン（１９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトルエン（６ｍＬ）を加えた。次いで反応容器を密封し、９０℃で終夜加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、セライトのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、濾液を減圧下で蒸発乾固した。材料を溶出液としてヘキサン中ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。この材料に、ＴＨＦ（２．６ｍＬ）およびＬｉＯＨ水溶液（０．７８ｍＬ、１．０Ｍ）を加えた。反応混合物を４０℃で２０時間および５０℃で追加の４時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、１．０Ｍ ＨＣｌで酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、５Ａを得た。

【0303】

メチル（Ｓ）－３－（８－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）プロパノエート（５Ｂ）の合成：化合物１Ｇ（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、化合物５Ａ（２３３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７８１ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３４１ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。これを酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これをヘキサン／酢酸エチル／メタノールの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５Ｂを得た。

【0304】

メチル（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパ
ノエート（５Ｃ）の合成：窒素で脱気した５Ｂ（４７３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（４０６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２３６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（４ｍＬ）中溶液に、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密封し、１００℃に１時間加熱した。これを室温に冷却し、水を加えて生成物を沈殿させ、固体を濾取した。固体を水と酢酸エチルとの間で更に分配した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、５Ｃを得た。

【0305】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（４－フルオロ－２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（５）の合成：５Ｃ（５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－５－フルオロ－１－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン（４３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（２ｍＬ）中溶液に、水中１Ｍリン酸カリウム（０．２７４ｍＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素で脱気した。これに、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を密封し、９０℃に２０分間加熱した。これを室温に冷却し、１Ｍ水酸化リチウム（０．２３５ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、これを１０分間撹拌した。これをジメチルスルホキシドで希釈し、ＴＦＡで酸性化し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６９１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 9.07 - 8.84 (m, 1H), 8.57
(s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.78 (d, J = 25.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J =
10.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 4H), 3.60 - 3.34 (m, 7H), 3.22 (d, J = 12.5 Hz, 1H).
（実施例６）

【0306】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（６）の合成：５Ｃおよび３－クロロ－１－メチルピラジン－２（１Ｈ）－オンから出発して、化合物５の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６０７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 9.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.3 Hz,
1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 4.0, 0.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J
= 12.1 Hz, 2H), 5.08 - 4.96 (m, 1H), 4.87 (d, J = 9.4 Hz, 1H),
4.13 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.59 - 3.46 (m, 2H), 3.39 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 12.3 Hz, 1H).

【化50】

（実施例７）

【化51】

【0307】

５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（７Ａ）の合成：１Ｆ（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（７４３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）中懸濁液に、酢酸カリウム（３７４ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素で
脱気し、密封し、９０℃に１６時間加熱した。これを室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、濃縮して、７Ａを得た。

【0308】

３－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－１，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（７Ｂ）の合成：７Ａ（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および３－ヨード－１，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）中溶液に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（８７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および１Ｍリン酸三カリウム水溶液（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素で脱気し、密封し、９０℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液酢酸エチル／メタノール）により精製して、７Ｂを得た。

【0309】

メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート塩酸塩（７Ｃ）の合成：７Ｂ（３２０ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中撹拌溶液に、２Ｍ塩酸（１．６ｍＬ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：０～４０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、７Ｃを得た。

【0310】

メチル（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（７Ｄ）の合成：５Ａおよび７Ｃから出発して、化合物５Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）７０１．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (dd, J = 22.2, 8.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 21.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 22.7, 7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 3.0 Hz, 2H), 5.21 - 5.01 (m, 1H), 4.90 (dd, J = 8.6, 3.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.68 (d,
J = 9.4 Hz, 3H), 3.52 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.40 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 1.7 Hz, 3H).

【0311】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（７）の合成：７Ｄ（２２３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。これを濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、８を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６８７．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 - 8.91 (m, 1H), 8.65 - 8.51 (m, 1H), 8.32 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 12.3, 7.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.32 (m,
1H), 6.72 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 5.07 - 4.96 (m, 1H), 4.94 - 4.83 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 3.75 (td, J = 14.7, 13.4, 7.0 Hz, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 1H), 3.51 (d, J = 2.6 Hz, 4H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 3.20 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H).
（実施例８）

【化52】

【0312】

５－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－１，３，６－トリメチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（８Ａ）の合成：７Ａおよび５－ブロモ－１，３，６－トリメチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンから出発して、１，２－ジメトキシエタンをジオキサンの代わりに用いて、化合物７Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0313】

メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（１，３，６－トリメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート塩酸塩（８Ｂ）の合成：８Ａから出発して、化合物７Ｃの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0314】

メチル（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，３，６－トリメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（８Ｃ）の合成：５Ａおよび８Ｂから出発して、化合物５Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0315】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，３，６－トリメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（８）の合成：８Ｃから出発して、化合物７の合成について示した
方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６５１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 8.96 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 27.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 40.1, 7.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.05 - 4.82 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.99
- 3.86 (m, 1H), 3.79 - 3.48 (m, 4H), 3.46 (d, J = 1.6 Hz, 3H),
3.39 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.19 (d, J = 13.5 Hz,
1H), 2.12 - 1.99 (m, 3H).
（実施例９）

【化53】

【0316】

メチル２，６－ジフルオロ－４－ホルミルベンゾエート（９Ａ）の合成：２，６－ジフルオロ－４－ホルミル安息香酸（４３１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１．６ｍＬ）およびメタノール（４．６ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で（トリメチルシリル）ジアゾメタンの溶液（３．５ｍＬ、ジエチルエーテル中２Ｍ）を注意深く加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、９Ａを得た。

【0317】

メチル４－（ジフルオロメチル）－２，６－ジフルオロベンゾエート（９Ｂ）の合成：９Ａ（２０２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＲＴでジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．２７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間撹拌した。ジクロロメタンおよび水を反応混合物に加えた。水層を分離し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。材料を酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルで精製して、９Ｂを得た。

【0318】

４－（ジフルオロメチル）－２，６－ジフルオロ安息香酸（９Ｃ）の合成：９Ｂ（１５３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．８ｍＬ）および水（３．８ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で水酸化リチウム水和物（１４５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。混合物を１Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、９Ｃを得た。

【0319】

メチル（Ｓ）－２－（４－（ジフルオロメチル）－２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（８－（１，３，６－トリメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒ
ドロピリミジン－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（９Ｄ）の合成：９Ｃおよび８Ｂから出発して、化合物５Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0320】

（Ｓ）－２－（４－（ジフルオロメチル）－２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（８－（１，３，６－トリメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（９）の合成：９Ｄから出発して、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）５４８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
14.30 (s, 1H), 13.38 (s, 1H), 9.43 (dd, J = 8.2, 2.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 31.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.05 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 11.5, 7.6, 4.1 Hz, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 1H), 3.66 - 3.43 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
（実施例１０）

【0321】

５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）－８－（６－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１０Ａ）の合成：７Ａおよび２－クロロ－６－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンから出発して、１，２－ジメトキシエタンをジオキサンの代わりに用い、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）をＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３の代わりに用い、そして２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を１Ｍリン酸カリウムの代わりに用いて、化合物７Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0322】

メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（６－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート塩酸塩（１０Ｂ）の合成：１０Ａから出発して、化合物７Ｃの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0323】

メチル（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（６－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（１０Ｃ）の合成：５Ａおよび１０Ｂから出発して、化合物５Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【化54】

【0324】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（６－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（８）の合成：１０Ｃから出発して、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６５８．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.27 - 13.10 (m, 1H), 8.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.33
(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.75 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 5.02 (ddt, J = 13.2, 7.4, 3.3 Hz, 1H), 4.91 (tt, J = 11.4, 5.5 Hz, 1H), 4.16
(d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 3.65 - 3.49 (m, 2H), 3.42 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 1H), 2.62 (s, 3H).
（実施例１１）

【0325】

３－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン（１１Ａ）の合成：７Ａおよび３－ブロモ－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オンから出発して、１，２－ジメトキシエタンをジオキサンの代わりに用いて、化合物７Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【化55】

【0326】

メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート塩酸塩（１１Ｂ）の合成：１１Ａから出発して、化合物７Ｃの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0327】

メチル（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（１１Ｃ）の合成：５Ａおよび１１Ｂから出発して、化合物５Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0328】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（８）の合成：１１Ｃから出発して、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６５５．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J =
2.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 - 7.95 (m, 1H), 7.86 (dt, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.7, 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J
= 8.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 2H), 6.76 (d, J = 11.8 Hz, 2H),
4.99 (dd, J = 12.1, 6.5 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.15
(d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.72 (s,
4H), 3.70 (s, 19H), 3.63 - 3.57 (m, 0H), 3.53 (dd, J = 12.0, 8.6
Hz, 1H), 3.41 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 12.2 Hz, 1H).
（実施例１２）

【化56】

【0329】

４－（トリフルオロメチル）イソキノリン－３－アミン（１２Ａ）の合成：３－アミノイソキノリン（１５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ中撹拌溶液に、３，３－ジメチル－１－（トリフルオロメチル）－１，２－ベンゾヨードキソール（４１２．１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびトリス（トリメチルシリル）シリルクロリド（０．３５ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃に１時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、溶出液としてヘキサン中ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。

【0330】

３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）イソキノリン（１２Ｂ）の合成：１２Ａ（９１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＨＢｒ（６．９ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｂｒ_２（０．１３ｍｌ、２．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間維持し、その時点で、ＮａＮＯ_２（１４７．９６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を、予め作製した水（５ｍＬ）中の済液として加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＲＴに６０分間加温した。反応を重炭酸ナトリウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、濃縮し、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃで
溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。

【0331】

３－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－４－（トリフルオロメチル）イソキノリン（１２Ｃ）の合成：７Ａおよび１２Ｂから出発して、１，２－ジメトキシエタンをジオキサンの代わりに用い、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）をＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３の代わりに用い、そして２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を１Ｍリン酸カリウムの代わりに用いて、化合物７Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0332】

メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（４－（トリフルオロメチル）イソキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート塩酸塩（１２Ｄ）の合成：１２Ｃから出発して、化合物７Ｃの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0333】

メチル（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（４－（トリフルオロメチル）イソキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（１２Ｅ）の合成：５Ａおよび１２Ｄから出発して、化合物５Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0334】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（４－（トリフルオロメチル）イソキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（１２）の合成：１２Ｅから出発して、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６９４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.49
(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.44 (s, 1H),
6.76 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H),
3.76 (dd, J = 27.2, 14.0 Hz, 2H), 3.68 - 3.49 (m, 2H), 3.42 (d,
J = 12.7 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 12.3 Hz, 1H).
（実施例１３）

【0335】

５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）－８－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１３Ａ）の合成：７Ａおよび２－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジンから出発して、１，２－ジメトキシエタンをジオキサンの代わりに用い、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）をＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３の代わりに用い、そして２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を１Ｍリン酸カリウムの代わりに用いて、化合物７Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【化57】

【0336】

メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート塩酸塩（１３Ｂ）の合成：１３Ａから出発して、化合物７Ｃの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0337】

メチル（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（１３Ｃ）の合成：５Ａおよび１３Ｂから出発して、化合物５Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0338】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（１３）の合成：１３Ｃから出発して、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４４．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 - 8.95
(m, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.31 (s,
1H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 1H),
7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 5.10 - 4.99 (m, 1H), 4.97 - 4.84 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95
(dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 2H), 3.68 - 3.48 (m, 2H), 3.41 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 12.5 Hz, 1H).
（実施例１４）

【化58】

【0339】

５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）－８－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１４Ａ）の合成：７Ａおよび２－クロロ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンから出発して、１，２－ジメトキシエタンをジオキサンの代わりに用い、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）をＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３の代わりに用い、そして２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を１Ｍリン酸カリウムの代わりに用いて、化合物７Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0340】

メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート塩酸塩（１４Ｂ）の合成：１４Ａから出発して、化合物７Ｃの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0341】

メチル（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（１４Ｃ）の合成：５Ａおよび１４Ｂから出発して、化合物５Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0342】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（１４）の合成
：１４Ｃから出発して、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６５８．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (s, 1H), 8.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.72 (d,
J = 5.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 5.08 - 4.97 (m, 1H), 4.97 - 4.85 (m, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 2H), 3.65 - 3.48 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.22 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.62 (q, J = 2.6 Hz, 3H).
（実施例１５）

【0343】

メチル（Ｓ）－３－（８－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（トリチルアミノ）プロパノエート（１５Ａ）の合成：１Ｇ（６８４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（０．６９３ｍＬ、５ｍｍｏｌ）および塩化トリチル（５７０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１２時間撹拌した。これをジクロロメタンと水との間で分配し、分離し、有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１５Ａを得た。

【0344】

メチル（Ｓ）－３－（８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（トリチルアミノ）プロパノエート（１５Ｂ）の合成：１５Ａから出発して、化合物５Ｃの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0345】

メチル（Ｓ）－３－（８－（４，５，６－トリメチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（トリチルアミノ）プロパノエート（１５Ｃ）の合成：１５Ｂおよび３－クロロ－１，５，６－トリメチルピラジン－２（１Ｈ）－オンから出発して、１，２－ジメトキシエタンをジオキサンの代わりに用いて、化合物７Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0346】

メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（４，５，６－トリメチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエートトリフルオロアセテート（１５Ｄ）の合成：１５Ｃ（３９３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルシラン（９２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間撹拌した。これを濃縮して粗製の１５Ｃを得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。

【化59】

【0347】

メチル（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（４，５，６－トリメチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（１５Ｅ）の合成：５Ａおよび１５Ｄから出発して、トリエチルアミンをジイソプロピルエチルアミンの代わりに用いて、化合物５Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0348】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（４，５，６－トリメチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（１５）の合成：１５Ｅから出発して、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６３５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.47 (s, 1H), 13.20 (s, 1H), 9.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H),
8.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.06 - 4.95 (m, 1H),
4.95 - 4.82 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.99 - 3.90 (m,
1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.40 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
（実施例１６）

【化60】

【0349】

２，３－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（１６Ａ）の合成：窒素で脱気した２，３－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（２．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のエーテル（５０ｍＬ）中溶液に、（１，３－ビス（ジフェニルホスファニル）プロパン）ニッケル（ＩＩ）クロリド（２７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、次いでエーテル中メチルマグネシウムブロミド（３Ｍ、８．３ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を密封し、４０℃に１６時間加熱した。これを室温に冷却し、水を加えて過剰の有機金属試薬をクエンチした。水層をエーテルで２回およびジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ジクロロメタン）により精製して、１６Ａを得た。

【0350】

２，３－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン１－オキシド（１６Ｂ）の合成：１６Ａ（４００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ｍ－クロロ過安息香酸（７７％、７６８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。これをメタノール／ジクロロメタンの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製して、１６Ｂを得た。

【0351】

２－クロロ－５，６－ジメチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（１６Ｃ）の合成：固体の１６Ｂ（２８０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）に無溶媒で三塩化ホスホリル（４．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃に終夜加熱した。これをＲＴに冷却し、濃縮した。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／ヘキサン）により精製して、１６Ｃを得た。

【0352】

メチル（Ｓ）－３－（８－（５，６－ジメチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（トリチルアミノ）プロパノエート（１６Ｄ）の合成：１５Ｂおよび１６Ｃから出発して、１，２－ジメトキシエタンをジオキサンの代わりに用いて、化合物７Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0353】

メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（５，６－ジメチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエートトリフルオロアセテート（１６Ｅ）の合成：１６Ｄから出発して、化合物１５Ｄの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0354】

メチル（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（５，６－ジメチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（１６Ｆ）の合成：５Ａおよび１６Ｅから出発して、化合物５Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0355】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（５，６－ジメチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（１６）の合成：１６Ｆから出発して、水酸化ナトリウムを水酸化リチウムの代わりに用い、そしてメタノールをテトラヒドロフランの代わりに用いて、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６７２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.72 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.98 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 8.6 Hz,
1H), 4.14 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.63 - 3.16 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
（実施例１７）

【0356】

５－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－１，３－ジメチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１７Ａ）の合成：７Ａおよび５－ブロモ－１，３－ジメチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンから出発して、１，２－ジメトキシエタンをジオキサンの代わりに用いて、化合物７Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0357】

メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート塩酸塩（１７Ｂ）の合成：１７Ａから出発して、化合物７Ｃの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【化61】

【0358】

メチル（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（１７Ｃ）の合成：５Ａおよび１７Ｂから出発して、化合物５Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0359】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（１７）の合成：１７Ｃから出発して、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６３６．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (dd, J =
7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 5.03 - 4.81 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 3H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.41 (s, 4H), 3.26 (s, 4H).
（実施例１８）

【化62】

【0360】

５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）－８－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１８Ａ）の合成：７Ａおよび２－クロロ－５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンから出発して、１，２－ジメトキシエタンをジオキサンの代わりに用い、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）をＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３の代わりに用い、そして２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を１Ｍリン酸カリウムの代わりに用いて、化合物７Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0361】

メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート塩酸塩（１８Ｂ）の合成：１８Ａから出発して、化合物７Ｃの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0362】

メチル（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（１８Ｃ）の合成：５Ａおよび１８Ｂから出発して、化合物５Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0363】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（１８）の合成
：１８Ｃから出発して、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６５８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 8.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.85 (s,
1H), 7.40 (s, 1H), 6.74 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 5.02 (d, J = 10.9
Hz, 1H), 4.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 16.1 Hz, 2H), 3.64
- 3.49 (m, 2H), 3.41 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H).
（実施例１９）

【化63】

【0364】

３－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－４－メトキシ－１，６－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１９Ａ）の合成：７Ａおよび３－ブロモ－４－メトキシ－１，６－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オンから出発して、１，２－ジメトキシエタンをジオキサンの代わりに用い、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）をＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３の代わりに用い、そして２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を１Ｍリン酸カリウムの代わりに用いて、化合物７Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0365】

メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（４－メトキシ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル
）プロパノエート塩酸塩（１９Ｂ）の合成：１９Ａから出発して、化合物７Ｃの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0366】

メチル（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（４－メトキシ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（１９Ｃ）の合成：５Ａおよび１９Ｂから出発して、化合物５Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0367】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（４－メトキシ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（１９）の合成：１９Ｃから出発して、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６５０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ 13.87 (s, 1H), 13.19 (s, 1H), 9.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.96 (td, J = 17.0, 15.0, 7.1 Hz, 2H),
4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 5H), 3.62 - 3.50 (m, 2H), 3.47 (s, 4H), 3.23 (t, J = 12.4 Hz, 1H).
（実施例２０）

【0368】

３－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－１，５－ジメチルピラジン－２（１Ｈ）－オン（２０Ａ）の合成：７Ａおよび３－クロロ－１，５－ジメチルピラジン－２（１Ｈ）－オンから出発して、１，２－ジメトキシエタンをジオキサンの代わりに用いて、化合物７Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0369】

メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（４，６－ジメチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート塩酸塩（２０Ｂ）の合成：２０Ａから出発して、化合物７Ｃの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0370】

メチル（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（４，６－ジメチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（２０Ｃ）の合成：５Ａおよび２０Ｂから出発して、トリエチルアミンをジイソプロピルエチルアミンの代わりに用いて、化合物５Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【化64】

【0371】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（４，６－ジメチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（２０）の合成：２０Ｃから出発して、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６２１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 - 9.20 (m, 1H), 8.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.69 - 8.64
(m, 1H), 8.33 - 8.28 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.05 - 4.94 (m, 1H), 4.94 - 4.81 (m, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H),
3.77 (dd, J = 15.4, 4.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.62 - 3.34 (m, 6H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 2.43 - 2.38 (m, 3H).
（実施例２１）

【0372】

３－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－１，４，６－トリメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（２１Ａ）の合成：７Ａおよび３－ブロモ－１，４，６－トリメチルピリジン－２（１Ｈ）－オンから出発して、１，２－ジメトキシエタンをジオキサンの代わりに用いて、化合物７Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【化65】

【0373】

メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（１，４，６－トリメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート塩酸塩（２１Ｂ）の合成：２０Ｂから出発して、化合物７Ｃの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0374】

メチル（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，４，６－トリメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（２１Ｃ）の合成：５Ａおよび２１Ｂから出発して、トリエチルアミンをジイソプロピルエチルアミンの代わりに用いて、化合物５Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (dd, J = 16.3, 7.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.00 (d, J = 24.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 3H), 6.15 (s, 1H), 4.90 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 6.9 Hz, 1H),
3.71 - 3.65 (m, 3H), 3.65 - 3.44 (m, 2H), 3.40 (s, 4H), 3.31 (s,
2H), 3.27 - 3.07 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.24 (t, J
= 6.2 Hz, 3H).

【0375】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，４，６－トリメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸
（２１）の合成：２１Ｃから出発して、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６３４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 - 8.93 (m, 1H), 8.61 - 8.49 (m, 1H), 8.32 - 8.24 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 1H), 6.72 (d, J = 11.9 Hz,
2H), 6.27 (s, 1H), 5.07 - 4.83 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 2H), 3.60 -
3.29 (m, 6H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.95 - 1.87 (m,
3H).
（実施例２２）

【化66】

【0376】

８－（５－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２２Ａ）の合成：７Ａおよび２－クロロ－５－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジンから出発して、１，２－ジメトキシエタンをジオキサンの代わりに用い、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）をＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３の代わりに用い、そして２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を１Ｍリン酸カリウムの代わりに用いて、化合物７Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0377】

メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（５－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート塩酸塩（２２Ｂ）の合成：２２Ａから出発して、化合物７Ｃの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0378】

メチル（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（５－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（２２Ｃ）の合成：５Ａおよび２２Ｂから出発して、化合物５Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0379】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（５－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（２２）の合成：２２Ｃから出発して、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６６２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
13.20 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.57 (d,
J = 8.8 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.74
(d, J = 11.8 Hz, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.91 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.72
(d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.56 (q, J = 13.0, 11.0 Hz, 2H), 3.41 (d,
J = 12.8 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 12.3 Hz, 1H).
（実施例２３）

【0380】

６－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２３Ａ）の合成：７Ａおよび６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンから出発して、１，２－ジメトキシエタンをジオキサンの代わりに用いて、化合物７Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0381】

メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（６－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート塩酸塩（２３Ｂ）の合成：２３Ａから出発して、化合物７Ｃの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0382】

メチル（Ｓ）－３－（８－（６－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）プロパノエート（２３Ｃ）の合成：５Ａおよび２３Ｂから出発して、化合物５Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0383】

（Ｓ）－３－（８－（６－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）プロパン酸（２３）の合成：２３Ｃから出発して、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６５９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J =
7.5 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 19.4, 10.3 Hz, 3H), 5.00 (ddd, J = 10.8, 8.2, 4.5 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 8.7, 3.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 2H), 3.65 - 3.46 (m, 2H), 3.40 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 12.8 Hz, 1H).

【化67】

（実施例２４）

【0384】

Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－３－オキソブタンアミド（２４Ａ）の合成：開放バイアル（アセトン副生成物を蒸発除去するため）内の、４－フルオロ－Ｎ－メチルアニリン（０．５００ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のトルエン（４．０ｍＬ）中溶液に、１１０℃で２，２，６－トリメチル－４Ｈ－１，３－ジオキシン－４－オン（０．５６８ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で３時間加熱した。完結した時点で、溶媒を減圧下で蒸発除去した。材料をヘキサン中ＥＡを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物（ケト体およびエノール体の混合物）を得た。

【化68】

【0385】

６－フルオロ－１，４－ジメチルキノリン－２（１Ｈ）－オン（２４Ｂ）の合成：２４Ａ（０．２５０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および濃Ｈ_２ＳＯ_４（５．５３ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃で２時間加熱した。完結した時点で、反応混合物を氷上に注ぎ入れた。沈殿物を濾別して生成物を得、これを更には精製せずに使用した。

【0386】

６－フルオロ－１，４－ジメチルキノリン－２（１Ｈ）－オン（２４Ｃ）の合成：マイクロ波バイアルに、２４Ｂ（０．２１０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（０．４８９ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびＣＨ_３ＣＮ（１１ｍＬ）を加え、混合物を１００℃で１時間加熱した。沈殿物を濾別して表題化合物を得、更には精製せずに使用した。

【0387】

メチル（Ｓ）－３－（８－（６－フルオロ－１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（トリチルアミノ）プロパノエート（２４Ｄ）の合成：１５Ｂおよび２４Ｃから出発して、化合物１５Ｃの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0388】

メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（６－フルオロ－１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエートトリフルオロアセテート（２４Ｅ）の合成：２４Ｄから出発して、化合物１５Ｄの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0389】

メチル（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル
）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（６－フルオロ－１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（２４Ｆ）の合成：５Ａおよび２４Ｅから出発して、化合物５Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0390】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（６－フルオロ－１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（２４）の合成：２４Ｆから出発して、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６８８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 27.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.77 - 7.64 (m, 2H), 7.45 (d, J = 43.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 5.07 - 5.00 (m, 1H), 4.95 - 4.82 (m, 1H), 4.16 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.55 (t, J
= 12.2 Hz, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.24 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
（実施例２５）

【化69】

【0391】

（Ｓ）－２，６－ジフルオロ－４－（３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）安息香酸（２５Ａ）の合成：（Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリンから出発して、化合物５Ａの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0392】

メチル（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（６－フルオロ－１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（２５Ｂ）の合成：２５Ａおよび２４Ｅから出発して、化合物５Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0393】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（６－フルオロ－１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プ
ロパン酸（２５）の合成：２５Ｂから出発して、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６８８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.67 - 8.57 (m, 1H),
8.36 - 8.24 (m, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.54 - 7.34 (m, 1H), 6.75 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 5.10 - 4.98 (m, 1H), 4.95 - 4.84 (m, 1H), 4.16 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.56 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 3.41 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 20.0 Hz, 1H),
2.24 (d, J = 8.3 Hz, 3H).
（実施例２６）

【化70】

【0394】

メチル（Ｓ）－３－（８－（４－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（トリチルアミノ）プロパノエート（２６Ａ）の合成：１５Ｂおよび３－ブロモ－４－メトキシ－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オンから出発して、化合物１５Ｃの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0395】

メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（４－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエートトリフルオロアセテート（２６Ｂ）の合成：２６Ａから出発して、化合物１５Ｄの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0396】

メチル（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（４－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（２６Ｃ）の合成：２５Ａおよび２６Ｂから出発して、化合物５Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0397】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（４－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（２６）の合成：２６Ｃから出発して、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６８６．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.05 - 7.88 (m, 2H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.31 (m, 2H), 6.76 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 5.04
(td, J = 9.3, 7.8, 4.3 Hz, 1H), 4.91 (dt, J = 11.7, 7.9 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.6, 3.7 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 16.2 Hz, 0H), 3.73 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.55 (td, J = 13.5, 12.0, 4.5 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 3.29 - 3.17 (m, 1H).
（実施例２７）

【化71】

【0398】

メチル（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，３，６－トリメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（２７Ａ）の合成：２５Ａおよび８Ｂから出発して、化合物５Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0399】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，３，６－トリメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（２７）の合成：２７Ａから出発して、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６５１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 8.96 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 26.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 35.3, 7.6 Hz, 1H), 6.78 - 6.66
(m, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.07 - 4.81 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.80 - 3.47 (m, 6H), 3.46 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.40 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.23 (s, 4H), 2.13 - 1.98
(m, 3H).
（実施例２８）

【化72】

【0400】

メチル（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（４，６－ジメチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（２８Ａ）の合成：２５Ａおよび２０Ｂから出発して、化合物５Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６３５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.73 - 8.65 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.14 - 5.02 (m, 1H), 4.95 - 4.81 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.84 - 3.48 (m, 10H), 3.41 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).

【0401】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（４，６－ジメチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（２８）の合成：２８Ａから出発して、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６２１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.70 -
8.65 (m, 1H), 8.34 - 8.29 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.07 - 4.95 (m, 1H), 4.95
- 4.82 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H),
3.79 (dd, J = 15.5, 4.7 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.66 - 3.45 (m, 5H), 3.41 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).
（実施例２９）

【化73】

【0402】

３－ブロモ－６－フルオロキノリン－２（１Ｈ）－オン（２９Ａ）の合成：マイクロ波バイアルに、６－フルオロキノリン－２（１Ｈ）－オン（０．２５２ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（０．５６２ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）およびＣＨ_３ＣＮ（３．８ｍＬ）を加え、混合物を１００℃で９０分間加熱した。沈殿物を濾別して、表題化合物を得た。濾液を減圧下で濃縮し、材料をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～２５％）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。

【0403】

３－ブロモ－６－フルオロ－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン（２９Ｂ）の合成：２９Ａ（０．４１８ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（８３．０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、続いてヨードメタン（０．２７０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、混合物をＲＴで１２時間撹拌した。完結した時点で、反応をＮａＯＨ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。材料をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～２５％）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。

【0404】

メチル（Ｓ）－３－（８－（６－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（トリチルアミノ）プロパノエート（２９Ｃ）の合成：１５Ｂおよび２９Ｂから出発して、化合物１５Ｃの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0405】

メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（６－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエートトリフルオロアセテート（２９Ｄ）の合成：２９Ｃから出発して、化合物１５Ｄの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0406】

メチル（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（６－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プ
ロパノエート（２９Ｅ）の合成：５Ａおよび２９Ｄから出発して、化合物５Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0407】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（６－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（２９）の合成：２９Ｅから出発して、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６７４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.29 (d, J = 21.6 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.61 (m, 3H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 5.04 - 4.96
(m, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.16 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.5, 2.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.64 - 3.51 (m, 4H), 3.21 (t, 3.21 (t, J = 15.5 Hz, 1H).
（実施例３０）

【0408】

６－フルオロ－３－ヨード－１－メチル－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２（１Ｈ）－オン（３０Ａ）の合成：６－フルオロ－１－メチル－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２（１Ｈ）－オン（４１７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３ｍＬ）中撹拌溶液に、－７８℃でＬｉＭｇ－ＴＭＰ（３．０６ｍＬ、１Ｍ）を滴下添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いでヨウ素（８６３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を次いで－７８℃で加えた。反応混合物をＲＴに加温し、次いで減圧下で濃縮し、溶出液として酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。

【0409】

メチル（Ｓ）－３－（８－（６－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（トリチルアミノ）プロパノエート（３０Ｂ）の合成：１５Ｂおよび３０Ａから出発して、化合物１５Ｃの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【化74】

【0410】

メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（６－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエートトリフルオロアセテート（３０Ｃ）の合成：３０Ｂから出発して、化合物１５Ｄの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0411】

メチル（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（６－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（３０Ｄ）の合成：２５Ａおよび３０Ｃから出発して、化合物５Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0412】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（６－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（３０）の合成：３０Ｄから出発して、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）７４２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 8.94 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 - 7.70 (m, 2H), 7.70 - 7.54 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.69 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.96 (d,
J = 9.6 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 11.7, 3.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.49 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 12.6 Hz, 1H).
（実施例３１）

【化75】

【0413】

３－ブロモ－４－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン（３１Ａ）の合成：４－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オンから出発して、化合物２９Ａの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0414】

３－ブロモ－１，４－ジメチルキノリン－２（１Ｈ）－オン（３１Ｂ）の合成：３１Ａから出発して、化合物２９Ｄの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0415】

メチル（Ｓ）－３－（８－（１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（トリチルアミノ）プロパノエート（３１Ｃ）の合成：１５Ｂおよび３１Ｂから出発して、化合物１５Ｃの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0416】

メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエートトリフルオロアセテート（３１Ｄ）の合成：３１Ｃから出発して、化合物１５Ｄの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0417】

メチル（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（３１Ｅ）の合成：１５Ａおよび３１Ｄから出発して、化合物５Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0418】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（３１）の合成：３０Ｅから出発して、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６７０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 26.0 Hz, 1H), 8.32
(s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.34 (m, 2H), 6.75 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.08 - 4.98 (m, 1H), 4.91 (dt, J = 9.9, 5.2 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.86 - 3.50 (m, 7H), 3.42 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 7.7 Hz, 3H).
（実施例３２）

【化76】

【0419】

メチル（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（３２Ａ）の合成：１５Ａおよび１１Ｂから出発して、化合物５Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0420】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（３２）の合成：３２Ａから出発して、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６５５．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
13.21 (s, 1H), 9.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.6,
7.1, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 2H), 6.76 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.99 (ddd, J = 13.1, 8.2, 4.1 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.72 (s, 4H), 3.70
(s, 1H), 3.64 - 3.48 (m, 2H), 3.41 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 12.4 Hz, 1H).
（実施例３３）

【化77】

【0421】

（Ｒ）－２－クロロ－６－フルオロ－４－（３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）安息香酸酸（３３Ａ）の合成：メチル４－ブロモ－２－クロロ－６－フルオロベンゾエートから出発して、化合物５Ａの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0422】

メチル（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（３３Ｂ）の合成：３３Ａおよび７Ｃから出発して、化合物５Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0423】

（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（３３）の合成：３３Ｂから出発して、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）７０４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H), 9.11 (dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 1H), 8.63 - 8.53 (m, 1H), 8.39 - 8.26 (m, 1H), 7.85 - 7.68 (m, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.16 - 4.99 (m, 1H), 4.99 - 4.85 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.8
Hz, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.86 - 3.46 (m, 7H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.29 - 3.16 (m, 1H), 2.59 (s, 3H).
（実施例３４）

【化78】

【0424】

ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンゾエート（３４Ａ）の合成：４－ブロモ－２，６－ジフルオロ安息香酸（５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチルアルコール（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（９．２ｇ、４２．２ｍｏｌ）を、続いて４－ジメチルアミノピリジン（０．８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、クエン酸の１０％水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製材料を得た。この材料をヘキサン中で懸濁させ、固体を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させて、化合物３４Ａを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２３６．６［Ｍ＋Ｈ－Ｃ_４Ｈ_８］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 - 7.56 (m, 2H), 1.50 (s,
9H).

【0425】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２，６－ジフルオロ－４－（（１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンゾエート（３４Ｂ）の合成：ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンゾエート（３４Ａ）（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－アミン（８５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９０４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で
スパージし、次いで９０℃に１２時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、化合物３４Ｂを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２８４．１［Ｍ＋Ｈ－Ｃ_４Ｈ_８］^＋。

【0426】

（Ｒ）－２，６－ジフルオロ－４－（（１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）安息香酸（３４Ｃ）の合成：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２，６－ジフルオロ－４－（（１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンゾエート（３４Ｂ）（１８８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応混合物をＲＴで２０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製材料を得た。この材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中酢酸エチルで溶出して、化合物３４Ｃを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３３８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0427】

メチル（Ｓ）－３－（８－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）プロパノエート（３４Ｄ）の合成：３４Ｃおよび１Ｇから出発して、化合物４Ａの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0428】

メチル（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（３４Ｅ）の合成：３４Ｄから出発して、化合物５Ｃの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0429】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（４，６－ジメチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（３４）：３－クロロ－１，５－ジメチルピラジン－２（１Ｈ）－オンおよび３４Ｅから出発して、化合物５の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）５３９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16
(s, 1H), 9.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H),
7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J
= 11.7 Hz, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 1H),
3.57 (s, 4H), 2.41 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.73 (td, J = 6.8, 3.1
Hz, 1H), 1.56 - 1.48 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
（実施例３５）

【化79】

【0430】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，４，６－トリメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（３５）：３－クロロ－１，４，６－トリメチルピリジン－２（１Ｈ）－オンおよび３４Ｅから出発して、化合物５の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６０６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 8.82 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 24.5
Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 1H), 6.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.52 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.91 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.57 - 1.45 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
（実施例３６）

【化80】

【0431】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（３６）：３４Ｄから出発して、実施例１の化合物１の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６６５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.5 Hz, 1H),
6.82 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 6.45 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.03 - 4.95 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 15.8, 4.5 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 2.5 Hz, 5H), 3.62 - 3.55 (m, 3H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
（実施例３７）

【化81】

【0432】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（３７）：３４Ｃから出発して、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６６５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H),
7.38 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 6.45 (d, J
= 11.6 Hz, 2H), 5.03 - 4.95 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 15.8, 4.5 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 2.5 Hz, 5H), 3.62 - 3.55 (m, 3H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
（実施例３８）

【化82】

【0433】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，３，６－トリメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（３８）：３４Ｃから出発して、化合物８の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６２３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 8.81 (t, J = 8.1
Hz, 1H), 8.57 (d, J = 27.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 12.7 Hz, 1H),
7.78 - 7.69 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 41.5, 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 2H), 5.04 - 4.82 (m, 1H), 4.28 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.73 (td, J = 15.8, 4.6 Hz, 1H), 3.62 - 3.47 (m, 1H), 3.46 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.23 (s, 3H), 2
.06 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.75 (dd, J = 10.6, 7.3 Hz, 0H), 1.61 -
1.40 (m, 1H), 1.05 (s, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
（実施例３９）

【化83】

【0434】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（６－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（３９）：３４Ｃから出発して、化合物１０の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６３０．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 - 12.92 (m, 1H), 8.82 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.69 - 8.49 (m, 1H), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 -
7.74 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.28 (m, 1H), 6.80 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 5.06 - 4.94 (m, 1H), 4.30 (tqd, J = 10.9, 7.6, 7.1, 3.7 Hz, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.77 (dqd, J = 14.6, 7.3, 3.1 Hz, 1H), 1.52 (ddq, J = 14.3, 10.4, 7.2 Hz1, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
（実施例４０）

【0435】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（４０）：３４Ｃから出発して、化合物１１の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６２７．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.5 Hz,
1H), 7.86 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.7, 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 2H), 6.82 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.50 - 6.38 (m, 2H), 4.97 (ddd, J = 10.7, 8.2, 4.6 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 3.72 (s, 4H), 3.58 (dd, J = 15.6, 10.4 Hz, 1H), 1.75 (ddq, J = 14.9, 7.5, 4.2 Hz, 1H),
1.51 (ddq, J = 14.3, 10.2, 7.2 Hz, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

【化84】

（実施例４１）

【化85】

【0436】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（４－（トリフルオロメチル）イソキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（４１）：３４Ｃから出発して、化合物１２の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６６６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
13.17 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.62 (s,
1H), 8.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.81 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 11.7 Hz, 2H),
5.02 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.78 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.66 - 3.53 (m, 1H), 1.77 (ddd, J = 13.8, 7.2, 3.2 Hz, 1H), 1.53 (ddd, J = 17.6, 14.1, 7.3 Hz, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
（実施例４２）

【0437】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（４２）：３４Ｃから出発して、化合物１３の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６１６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 - 8.98 (m, 1H), 8.83 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.1, 4.9 Hz, 1H),
7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 - 6.76 (m, 1H), 6.43 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.03 (ddd, J = 10.9, 8.2, 4.6 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 8.7, 7.8 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 15.5, 4.5 Hz, 1H), 3.61 (dd, J =
15.5, 10.7 Hz, 1H), 1.76 (dqd, J = 14.6, 7.2, 3.1 Hz, 1H), 1.52 (ddd, J = 13.8, 10.4, 7.1 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

【化86】

（実施例４３）

【化87】

【0438】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（４３）：３４Ｃから出発して、化合物１４の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６３０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 - 8.77 (m, 2H), 8.67 - 8.61 (m, 1H), 8.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.00 (td, J = 9.3, 8.4, 4.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 15.5, 10.7 Hz,
1H), 2.62 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 1.76 (ddq, J = 11.5, 7.4, 4.2, 3.8 Hz, 1H), 1.52 (ddt, J = 17.7, 14.4, 7.3 Hz, 1H), 0.91 (t, J =
7.3 Hz, 3H).
（実施例４４）

【化88】

【0439】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（４，５，６－トリメチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（４４）：３４Ｃから出発して、化合物１５の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６０７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.47 (s, 1H), 13.17 (s, 1H), 9.25 (d, J = 7.9
Hz, 1H), 8.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 5.04 - 4.92 (m, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 15.4, 4.6 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 15.5, 10.5
Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.83 - 1.69 (m, 1H), 1.59 -
1.44 (m, 0H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
（実施例４５）

【化89】

【0440】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（５，６－ジメチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（４５）：３４Ｃから出発して、化合物１６の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 8.80 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.5
Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.98 (ddd, J = 10.8, 8.1, 4.6 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 9.6, 8.9 Hz,
1H), 3.75 (dd, J = 15.6, 4.6 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.74 (dtd, J = 14.6, 7.4, 3.2 Hz, 1H), 1.50 (ddt,
J = 17.8, 14.5, 7.3 Hz, 1H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
（実施例４６）

【化90】

【0441】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（４６）：３４Ｃから出発して、化合物１７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６０８．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.48 - 6.34 (m, 2H), 4.93 (ddt, J = 12.6, 6.5, 3.3
Hz, 1H), 4.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 15.7, 4.6 Hz,
1H), 3.41 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 1.75 (ddd, J = 13.8, 7.2, 3.3 Hz, 1H), 1.50 (ddt, J = 17.7, 14.4, 7.3 Hz, 1H), 0.90 (t, J = 7.3
Hz, 3H).
（実施例４７）

【化91】

【0442】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（４７）：３４Ｃから出発して、化合物１８の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６３０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 8.83 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.31 (d,
J = 10.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.76 (ddd, J = 13.7, 7.2, 3.2 Hz, 1H), 1.52 (ddd, J = 14.0, 10.5, 7.2 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
（実施例４８）

【化92】

【0443】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（４－メトキシ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（４８）：３４Ｃから出発して、化合物１９の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６２２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.85 (s, 1H), 13.14 (s, 1H), 8.85 (d, J
= 8.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.79 (d,
J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.57 - 6.33 (m, 3H), 4.93 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.31 (d,
J = 9.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 4H), 3.56 (dd, J = 15.9, 10.3 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 1.85 - 1.69 (m, 1H), 1.62 - 1.43 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
（実施例４９）

【化93】

【0444】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（５－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（４９）：３４Ｃから出発して、化合物２２の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６３４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.34 (s, 1H)
, 6.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 5.00 (s,
1H), 4.31 (s, 1H), 3.74 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 13.4
Hz, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 1H), 1.52 (ddd, J = 13.6, 10.3, 7.0 Hz,
1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
（実施例５０）

【化94】

【0445】

（Ｓ）－３－（８－（６－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸（５０）：３４Ｃから出発して、化合物２３の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６３０．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
8.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.2, 5.3 Hz, 2H), 7.40
(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.73 - 6.63 (m, 1H), 6.41 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.06 - 4.91 (m, 1H), 4.29 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 15.5, 4.5 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 15.5, 10.7 Hz, 1H), 1.74 (ddt, J = 15.0, 7.6, 3.8 Hz, 1H), 1.50 (ddt, J = 17.6, 14.3, 7.2 Hz, 1H), 0.90 (t, J = 7.3
Hz, 3H).
（実施例５１）

【化95】

【0446】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（６－フルオロ－１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（５１）：３４Ｃから出発して、化合物２４の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６６０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J =
27.0 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.75 - 7.64 (m, 2H), 7.52 - 7.36 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.44 (d, J
= 11.8 Hz, 2H), 5.06 - 4.94 (m, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.61 - 3.48 (m, 3H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
（実施例５２）

【化96】

【0447】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（４－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（５２）：３４Ｃから出発して、化合物２６の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６５８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.62
(s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 - 7.88 (m, 2H), 7.80 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.35 (m, 2H), 6.82 (d, J
= 9.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.07 - 4.94 (m, 1H),
4.38 - 4.23 (m, 1H), 3.88 - 3.72 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.44 (s,
3H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.61 - 1.44 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.3
Hz, 3H).
（実施例５３）

【0448】

６－ヒドロキシ－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（５３Ａ）の合成：６－ヒドロキシ－２－メチルニコチノニトリル（５００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム（sodium triflinate）（１．７５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の氷酢酸（７０ｍＬ）中懸濁液に、酢酸Ｍｎ（ＩＩＩ）水和物（３．００ｇ、１１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応物を開放容器中で終夜撹拌した。水を加え、これを酢酸エチルで２回抽出した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液１～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、５３Ａを得た。

【0449】

６－クロロ－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（５３Ｂ）の合成：５３Ａ（４２５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の三塩化ホスホリル（phosphoyl trichloride）（３．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）中懸濁液を、８０℃に１６時間加熱した。これを濃縮し、ｐＨが約６になるまで飽和重炭酸ナトリウムを加えた。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：５～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５３Ｂを得た。

【化97】

【0450】

６－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（５３Ｃ）の合成：７Ａおよび５３Ｂから出発して、１，２－ジメトキシエタンをジオキサンの代わりに用いて、化合物７Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0451】

メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（６－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート塩酸塩（５３Ｄ）の合成：５３Ｃから出発して、化合物７Ｃの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0452】

メチル（Ｓ）－３－（８－（５－シアノ－６－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）プロパノエート（５３Ｅ）の合成：５Ａおよび５３Ｄから出発して、化合物５Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0453】

（Ｓ）－３－（８－（５－シアノ－６－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸（５３）の合成：５３Ｅから出発して、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６５５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.58
(s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.04
- 4.90 (m, 1H), 4.36 - 4.21 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 15.7, 4.6 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 15.6, 10.5 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.84 - 1.6
6 (m, 1H), 1.60 - 1.38 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
（実施例５４）

【化98】

【0454】

２，６－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－オール（５４Ａ）の合成：２，６－ジメチルピリミジン－４－オールから出発して、化合物５３Ａの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0455】

４－クロロ－２，６－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（５４Ｂ）の合成：５４Ａから出発して、化合物５３Ａの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0456】

８－（２，６－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５４Ｃ）の合成：７Ａおよび５４Ｂから出発して、化合物５３Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0457】

メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（２，６－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（５４Ｄ）の合成：５４Ｃから出発して、化合物５３Ｄの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0458】

メチル（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（２，６－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（５４Ｅ）の合成：３４Ｃおよび５４Ｄから出発して、化合物５Ｂの
合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0459】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（６－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（５４）の合成：５４Ｅから出発して、化合物５３の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
8.80 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24
(s, 1H), 7.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.96 (ddt, J
= 9.7, 6.0, 2.9 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.72 (dd, J
= 15.5, 4.5 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 15.5, 10.6 Hz, 1H), 2.73 (q,
J = 2.2 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.75 (dqd, J = 14.6, 7.3, 3.1 Hz, 1H), 1.50 (ddt, J = 17.7, 14.4, 7.2 Hz, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
（実施例５５）

【0460】

２－ブロモ－３，５，６－トリメチルピリジン（５５Ａ）の合成：２，６－ジブロモ－３，５－ジメチルピリジン（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、－７８℃でジエチルエーテル中メチルリチウム（１．６Ｍ、０．８５ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、次いで反応物をこの温度で１時間撹拌し、次いでＲＴに加温し、追加の１６時間撹拌した。これを水中飽和塩化アンモニウムの添加によりクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：５～３０％ＥＡ／ヘキサン）により精製して、５５Ａを得た。

【0461】

５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）－８－（３，５，６－トリメチルピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５５Ｂ）の合成：７Ａおよび５５Ａから出発して、化合物５３Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【化99】

【0462】

メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（３，５，６－トリメチルピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（５５Ｃ）の合成：５５Ｂから出発して、化合物５３Ｄの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0463】

メチル（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（３，５，６－トリメチルピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（５５Ｄ）の合成：３４Ｃおよび５５Ｃから出発して、化合物５Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0464】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（３，５，６－トリメチルピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（５５）の合成：５５Ｄから出発して、化合物５３の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）５９０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
8.80 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.21
(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J =
11.6 Hz, 2H), 5.05 - 4.87 (m, 1H), 4.28 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 15.4, 4.5 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 15.4, 10.6 Hz, 1H),
2.48 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.75 (ddt, J = 13.7, 7.4, 3.7 Hz, 1H), 1.50 (ddt, J = 17.5, 14.2, 7.2 Hz, 1H), 0.89 (t,
J = 7.3 Hz, 3H).
（実施例５６）

【化100】

【0465】

４－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－５－メトキシ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（５５Ａ）の合成：７Ａおよび４－ブロモ－５－メトキシ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オンから出発して、化合物７Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0466】

メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（５－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（５６Ｂ）の合成：５６Ａから出発して、化合物７Ｃの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0467】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（２，５－ジメチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（５６）の合成：５６Ｂから出発して、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６１０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.12 (s, 1H), 13.17 (s, 1H), 8.85 (d, J = 8.1
Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.36 (d, J = 22.4 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H),
7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J
= 11.7 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.77 -
3.69 (m, 4H), 3.73 (s, 4H), 3.57 (dd, J = 15.7, 10.3 Hz, 1H), 1.86 - 1.67 (m, 0H), 1.52 (ddd, J = 13.7, 10.3, 7.1 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
（実施例５７）

【化101】

【0468】

３－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－１，６－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（５７Ａ）の合成：７Ａおよび３－ブロモ－１，６－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オンから出発して、化合物５３Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0469】

（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（５７Ｂ）の合成：５７Ａ（１１４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、１Ｍ塩酸（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３日間撹拌した。これを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液メタノール／ＤＣＭ）により精製して、５７Ｂを得た。

【0470】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（５７）の合成：３４Ｃ（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加え、反応物を１時間撹拌した。これに、５７Ｂ（５３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。これを濃縮し、ＤＭＳＯで希釈し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５７を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５９２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 8.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.53 - 6.32 (m, 3H), 4.93 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 15.6, 4.6 Hz, 1H), 3.54 (m, 4H), 1.83 - 1.68 (m, 1H), 2.49
(s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.50 (ddd, J = 14.0, 10.5, 7.2 Hz, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
（実施例５８）

【化102】

【0471】

３－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－１，４－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（５８Ａ）の合成：７Ａおよび３－ブロモ－１，４－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オンから出発して、化合物５３Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0472】

メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（５８Ｂ）の合成：５８Ａから出発して、化合物５３Ｃの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0473】

メチル（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（５８Ｃ）の合成：３４Ｃ（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加え、反応物を１時間撹拌した。これに、５８Ｂ（５３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：メタノール／ＤＣＭ）により精製して、５８Ｃを得た。

【0474】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（５８）の合成：５８Ｃから出発して、化合物５３の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）５９２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 24.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.4
Hz, 1H), 6.41 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.75 (s, 1H), 1.59 - 1.40 (m, 1H),
0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
（実施例５９）

【化103】

【0475】

メチル（Ｓ）－３－（８－（１－メチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（トリチルアミノ）プロパノエート（５９Ａ）の合成：１５Ｂおよび３－ヨード－１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－オンから出発して、化合物１５Ｃの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0476】

メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（１－メチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（５９Ｂ）の合成：５９Ａから出発して、化合物１５Ｄの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0477】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１－メチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（５９）：５９Ｂおよび３４Ｃから出発して、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６７４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 8.83 (dd, J = 12.7, 8.1 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.21-8.39 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.79 (d, J = 9.3
Hz, 1H), 6.43 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.93-5.03 (M, 1H) 4.30 (d, J
= 10.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.15 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.96 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.17 (s, 2H), 1.86 - 1.65 (m, 0H), 1.65 - 1.38 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
（実施例６０）

【化104】

【0478】

メチル（Ｓ）－３－（８－（６－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（トリチルアミノ）プロパノエート（６０Ａ）の合成：１５Ｂおよび６－フルオロ－３－ヨード－１－メチル－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２（１Ｈ）－オンから出発して、化合物１５Ｃの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0479】

メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（６－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（６０Ｂ）の合成：６０Ａから出発して、化合物１５Ｄの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0480】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（６－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（６０）：６０Ｂおよび３４Ｃから出発して、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）７１４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 13.39 - 12.87 (m, 1H), 8.78 (dd, J = 10.3, 8.1 Hz, 1H), 8.58 - 8.37 (d, 1H), 8.31 - 8.10 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 9.6, 5.0 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 9.6, 7.6, 2.8 Hz, 1H), 7.60 (dq, J = 10.1, 2.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 26.7, 7.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 5.01 - 4.86 (m, 1H), 4.34 - 4.15 (m, 1H), 3.67 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.60 - 3.55 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 15.8, 11.3
Hz, 1H), 1.70 (dtd, J = 14.4, 7.2, 6.7, 2.9 Hz, 1H), 1.54 - 1.37
(m, 1H), 0.94 - 0.75 (t, 3H).
（実施例６１）

【化105】

【0481】

（Ｒ）－２，６－ジフルオロ－４－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）安息香酸（６１Ａ）の合成：（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－アミンから出発して、化合物５Ａの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0482】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，３，６－トリメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（６１）：８Ｂおよび６１Ａから出発して、化合物８の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６０９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 8.80 (t,
J = 8.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 29.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 14.1
Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50 - 7.27 (m, 1H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.45 - 6.32 (m, 2H), 5.03 - 4.88 (m, 1H), 4.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 1H), 3.46 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.06 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.05
(s, 3H).
（実施例６２）

【0483】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（６２）：１３Ｂおよび６１Ａから出発して、化合物１３の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６０２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 - 7.73 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.63 - 4.37 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

【化106】

（実施例６３）

【化107】

【0484】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（６３）：１１Ｂおよび６１Ａから出発して、化合物１１の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６１３．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.97 (ddd, J = 10.4, 8.0, 4.4 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 4H), 3.57 (dd, J = 15.8, 10.4 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
（実施例６４）

【0485】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（６４）：１７Ｂおよび６１Ａから出発して、化合物１７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）５９５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J =
9.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.93 (ddd, J = 9.6, 7.6, 4.2 Hz, 1H), 4.49 (dq, J = 14.6, 7.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 15.6, 4.5 Hz, 1H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.26 (s, 3H),
1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

【化108】

（実施例６５）

【化109】

【0486】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（６－フルオロ－１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（６５）：２４Ｅおよび６１Ａから出発して、化合物１７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４５．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (dd, J = 8.1, 4.9 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 28.6, 2.2 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 14.3, 2.2 Hz,
1H), 7.87 - 7.76 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 9.4, 4.9 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 9.3, 7.9, 2.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.29 (m, 1H), 6.89 (d, J
= 9.2 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 11.5, 2.1 Hz, 2H), 5.16 - 4.82 (m,
1H), 4.49 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 3.77 (td, J = 15.9, 4.5 Hz, 1H),
3.67 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.58 - 3.44 (m, 1H), 2.28 - 2.14 (m,
3H), 1.26 (dd, J = 6.8, 1.4 Hz, 3H).
（実施例６６および６７）

【0487】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（６－フルオロ－１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（６６）の調製：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ２１×２５０ｍｍカラムを使用し、５０ｍＬ／分の流速で、６０％ＭｅＯＨ／ＴＥＡ共溶媒を使用する超臨界流体クロマトグラフィーにより、６５をその２種のジアステレオマーのアトロプ異性体に分離した。表題化合物を２番目に溶出するピークとして同定した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.84 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 28.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 9.4, 5.5, 2.8 Hz, 1H), 7.
76 - 7.59 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 44.0, 7.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J =
9.1 Hz, 1H), 6.44 - 6.31 (m, 2H), 5.07 - 4.90 (m, 1H), 4.49 (q,
J = 7.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 3.67 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.65 - 3.45 (m, 1H), 2.22 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

【化110】

【0488】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（６－フルオロ－１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（６７）の調製：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ２１×２５０ｍｍカラムを使用し、５０ｍＬ／分の流速で、６０％ＭｅＯＨ／ＴＥＡ共溶媒を使用する超臨界流体クロマトグラフィーにより、６５をその２種のジアステレオマーのアトロプ異性体に分離した。表題化合物を最初に溶出するピークとして同定した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (dd, J =
8.2, 4.2 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 29.0, 2.2 Hz, 1H), 8.36 - 8.21 (m, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.75 - 7.60 (m, 2H), 7.43 (dd, J =
47.2, 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 11.5, 1.8 Hz, 2H), 4.99 (dtt, J = 15.0, 9.9, 4.6 Hz, 1H), 4.50 (dq, J
= 14.5, 7.2 Hz, 1H), 3.76 (td, J = 16.0, 4.5 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.64 - 3.46 (m, 1H), 2.23 (d, J = 5.8 Hz, 3H),
1.34 - 1.18 (m, 3H).
（実施例６８）

【化111】

【0489】

（Ｒ）－２，６－ジフルオロ－４－（（２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）アミノ）安息香酸（６８Ａ）の合成：（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエタン－１－アミンから出発して、化合物５Ａの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0490】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，３，６－トリメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（６８）：１３Ｂおよび６８Ａから出発して、化合物１３の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６６４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.1
Hz, 1H), 7.91 - 7.76 (m, 1H), 7.55 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 7.46 -
7.19 (m, 3H), 6.52 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 5.69 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.62 - 3.44 (m, 1H).
（実施例６９）

【化112】

【0491】

４－（５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６９Ａ）の合成：７Ａおよび４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルから出発して、２：１のｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ／Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３をＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３の代わりに用いて、化合物５３Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0492】

メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（４－シアノ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（６９Ｂ）の合成：６９Ａから出発して、化合物５３Ｃの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0493】

メチル（Ｓ）－３－（８－（４－シアノ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）イミ
ダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）アミノ）ベンズアミド）プロパノエート（６９Ｃ）の合成：６８Ａおよび６９Ｂから出発して、化合物５Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0494】

（Ｓ）－３－（８－（４－シアノ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸（６９）：６９Ｃから出発して、化合物５３の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６８８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 8.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.49 (s,
1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 7.48 - 7.32 (m,
3H), 7.27 (s, 1H), 6.52 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 5.78 - 5.60 (m, 1H), 5.06 - 4.90 (m, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 1H).
（実施例７０）

【化113】

【0495】

８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（７０Ａ）の合成：７Ａおよび４－２－ブロモ－１，３－ジクロロ－５－フルオロベンゼンから出発して、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）をＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３の代わりに用いて、化合物５３Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0496】

メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）
イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（７０Ｂ）の合成：７０Ａから出発して、化合物５３Ｃの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0497】

メチル（Ｓ）－３－（８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）アミノ）ベンズアミド）プロパノエート（７０Ｃ）の合成：６８Ａおよび７０Ｂから出発して、化合物５Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0498】

（Ｓ）－３－（８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸（７０）：７０Ｃから出発して、化合物５３の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６８１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80
(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.96 - 7.68 (m, 3H), 7.60 - 7.47 (m, 3H), 7.47 - 7.26 (m, 3H), 6.50 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 5.67 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 5.16 - 4.86 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 15.6, 4.6 Hz, 1H), 3.64 - 3.47 (m, 1H).
（実施例７１）

【化114】

【0499】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（７１）：１７Ｂおよび６８Ａから出発して、化合物１７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６５７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 -
7.47 (m, 3H), 7.48 - 7.18 (m, 4H), 6.53 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.68 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 4.91 (ddd, J = 10.5, 8.1, 4.5 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 15.9, 4.5 Hz, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.26
(s, 3H).
（実施例７２）

【化115】

【0500】

（Ｒ）－２－フルオロ－４－（（１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）安息香酸（７２Ａ）の合成：メチル４－ブロモ－２－フルオロベンゾエートおよび（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－アミンから出発して、化合物５Ａの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0501】

（Ｓ）－３－（８－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（２－フルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸（７２）：７Ｃおよび７２Ａから出発して、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 12.2, 2.1 Hz, 1H), 8.37 - 8.27 (m, 1H), 8.13 (dt, J = 17.4, 6.9
Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 17.0, 7.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.22 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.61 - 6.52 (m, 2H), 5.05 - 4.86 (m, 1H), 4.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.54 (m, 2H), 3.44 (t, J =
1.5 Hz, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 3H), 2.08 - 1.97 (m, 3H), 1.76 (ddd, J = 13.7, 7.2, 3.2 Hz, 1H), 1.54 (ddt, J = 17.6, 14.4, 7.3 Hz,
1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
（実施例７３）

【化116】

【0502】

（Ｒ）－２，５－ジフルオロ－４－（（１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）安息香酸（７３Ａ）の合成：メチル４－ブロモ－２，５－ジフルオロベンゾエートおよび（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－アミンから出発して、化合物５Ａの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0503】

（Ｓ）－２－（２，５－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（７３）：７Ｃおよび７３Ａから出発して、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６２３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 - 8.59 (m, 1H), 8.37 - 8.24 (m, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 7.27 - 7.12 (m, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 1H), 5.04
- 4.94 (m, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 1H), 3.84 - 3.58 (m, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 3H), 3.27 - 3.19 (m, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 3H), 1.86 -
1.67 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
（実施例７４）

【化117】

【0504】

（Ｒ）－４－（（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－２，６－ジフルオロ安息香酸（７４Ａ）の合成：（Ｒ）－１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミンから出発して、化合物５Ａの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0505】

（Ｓ）－２－（４－（（（Ｒ）－１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（８－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（７４）：７Ｂおよび７４Ａから出発して、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６７２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 - 13.10 (m, 1H), 8.82 (dd, J = 14.0, 8.1 Hz, 1H), 8.67 - 8.48 (m, 1H), 8.42 - 8.25 (m, 1H), 7.82 - 7.64 (m, 1H), 7.49 - 7.28 (m, 1H), 6.95
(d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.40 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 5.06 - 4.94 (m, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.56 - 3.51 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.12 - 0.98
(m, 1H), 0.67 - 0.56 (m, 1H), 0.56 - 0.43 (m, 2H), 0.34 - 0.23 (m, 1H).
（実施例７５）

【化118】

【0506】

４－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）－２，６－ジフルオロ安息香酸（７５Ａ）の合成：チオモルホリン１，１－ジオキシドから出発して、化合物５Ａの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0507】

（Ｓ）－３－（８－（１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（４－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）－２，６－ジフルオロベンズアミド）プロパン酸（７５）：１７Ｂおよび７５Ａから出発して、化合物１７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６１７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.27 (d, J = 35.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.7
Hz, 1H), 6.75 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 5.01 - 4.88 (m, 1H), 3.84 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 3.71 (dd, J = 15.7, 4.4 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.06 (t, J = 4.9 Hz, 4H).
（実施例７６）

【化119】

【0508】

（Ｓ）－２，６－ジフルオロ－４－（２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）安息香酸（７６Ａ）の合成：（Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジンから出発して、化合物５Ａの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0509】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ベンズアミド）－３－（８－（１，３，６－トリメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（７６）：８Ｂおよび７６Ａから出発して、化合物８の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４８．７［
Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.34 (s, 1H), 13.21 (s, 1H), 8.93 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.36 (dd, J = 13.0, 2.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 1H), 7.49 - 7.31 (m, 1H), 6.72 (dd, J
= 12.1, 2.6 Hz, 2H), 5.06 - 4.86 (m, 2H), 3.75 (td, J = 15.4, 4.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.50 (m, 2H), 3.47 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.00 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.11 - 2.04 (m, 3H), 1.96 (d,
J = 14.7 Hz, 1H), 1.85 - 1.41 (m, 5H).
（実施例７７）

【化120】

【0510】

（Ｒ）－２，６－ジフルオロ－４－（２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）安息香酸（７７Ａ）の合成：（Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジンから出発して、化合物５Ａの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0511】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，３，６－トリメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（７７）：８Ｂおよび７７Ａから出発して、化合物８の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６５０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.40 (s, 1H), 13.22 (s, 1H), 8.93 (t, J = 9.8, 8.2 Hz, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.35 (dd, J
= 13.7, 2.1 Hz, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 1H), 7.50 - 7.31 (m, 1H), 6.72 (dd, J = 12.1, 2.6 Hz, 2H), 5.07 - 4.84 (m, 1H), 3.75 (td, J
= 15.2, 4.6 Hz, 1H), 3.68 - 3.49 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.24 (s,
3H), 3.00 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 3H), 1.96 (d, J
= 14.5 Hz, 1H), 1.86 - 1.40 (m, 5H).
（実施例７８）

【0512】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ベンズアミド）－３－（８－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（７８）：７Ｃおよび７７Ａから出発して、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６８６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 8.93 (dd, J
= 14.6, 8.1 Hz, 1H), 8.65 - 8.47 (m, 1H), 8.39 - 8.18 (m, 1H), 7.81 - 7.62 (m, 1H), 7.47 - 7.26 (m, 1H), 6.77 - 6.66 (m, 3H), 5.08 - 4.87 (m, 2H), 3.82 - 3.68 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.55
- 3.45 (m, 3H), 3.01 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.02 -
1.90 (m, 1H), 1.85 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.42 (m, 3H).

【化121】

（実施例７９）

【0513】

メチル（Ｓ）－３－（８－アミノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（トリチルアミノ）プロパノエート（７９Ａ）の合成：１５Ａ（３．４６１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１．２９ｍＬ、１．３９３ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．１３７ｇ、１３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２４ｍＬ）中撹拌溶液に、アリル［（Ｒ）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１９５ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を加え、これを代わりに排気し、窒素で３回パージした。混合物を９０℃で３時間加熱し、酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８９ｇ、１３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム三水和物（２．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加え、追加の４時間撹拌した。有機層をデカント除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン中メタノールで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離して、７９Ａを得た。

【0514】

メチル（Ｓ）－３－（３－（５－（３－メトキシ－３－オキソ－２－（トリチルアミノ）プロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）ウレイド）イソニコチネート（７９Ｂ）の合成：メチル３－アミノイソニコチネート（２０５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、トリホスゲン（５２ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。７９Ａ（１１０ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を追加の１時間撹拌した。揮発成分を回転蒸発器で除去し、残渣をジクロロメタン中メタノールで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離して、７９Ｂを得た。

【0515】

メチル（Ｓ）－３－（８－（２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（トリチルアミノ）プロパノエート（７９Ｃ）の合成：７９Ｂ（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を２０分間撹拌した。揮発成分を回転蒸発器で除去し、残渣をジクロロメタン中メタノールで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離して、７９Ｃを得た。

【化122】

【0516】

メチル（Ｓ）－３－（８－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（トリチルアミノ）プロパノエート（７９Ｄ）の合成：７９Ｃ（１２９ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（１４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびメチルトシレート（３９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。これを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製して、７９Ｄを得た。

【0517】

メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエートトリフルオロアセテート（７９Ｅ）の合成：７９Ｃから出発して、化合物１５Ｄの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0518】

メチル（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（７９Ｆ）の合成：３４Ｃおよび７９Ｅから出発して、化合物５Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６６０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H),
8.56 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.96 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J
= 7.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 11.9 Hz,
2H), 5.06 (dt, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 4.39 - 4.17 (m, 1H), 3.77
(d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 1.77 (ddt, J = 16.7, 9.3, 4.7 Hz, 1H), 1.53 (ddd, J = 13.7, 10.2, 6.9 Hz, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

【0519】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（７９）の合成：７９Ｆから出発して、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.9, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.94 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.81 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.95 (d,
J = 6.9 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.65 (d, J
= 1.9 Hz, 3H), 3.60 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.75 (dq, J = 10.5, 3.7, 3.2 Hz, 1H), 1.51 (ddd, J = 13.8, 10.3, 7.1 Hz, 1H), 0.90 (t,
J = 7.3 Hz, 3H).
（実施例８０）

【化123】

【0520】

メチル（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（８０Ａ）の合成：１５Ａおよび７９Ｅから出発して、化合物５Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0521】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（８０）の合成：８０Ａから出発して、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６７４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 - 8.96 (m, 2H), 8.75 - 8.49 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.16 - 7.85 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 5.21 - 4.76 (m, 3H), 4.16 (d, J =
12.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.66 (s,
3H), 3.57 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.25
(d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).
（実施例８１）

【化124】

【0522】

メチル（Ｓ）－３－（８－（３，５－ジクロロイソニコチンアミド）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（トリチルアミノ）プロパノエート（８１Ａ）の合成：７９Ａ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、３，５－ジクロロイソニコチノイルクロリド（４４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。これを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：メタノール／ＤＣＭ）により精製して、８１Ａを得た。

【0523】

メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（３，５－ジクロロイソニコチンアミド）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエートトリフルオロアセテート（８１Ｂ）の合成：８１Ａから出発して、化合物１５Ｄの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0524】

メチル（Ｓ）－３－（８－（３，５－ジクロロイソニコチンアミド）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）プロパノエート（８１Ｃ）の合成：３４Ｃおよび８１Ｂから出発して、化合物５Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0525】

（Ｓ）－３－（８－（３，５－ジクロロイソニコチンアミド）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸（８１）の合成：８１Ａから出発して、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６５９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 8.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.14
(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.82 (td, J
= 9.2, 8.3, 4.5 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.53 (dd, J
= 15.3, 4.4 Hz, 1H), 3.49 - 3.30 (m, 1H), 1.74 (d, J = 7.2 Hz,
1H), 1.65 - 1.35 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
（実施例８２）

【0526】

メチル（Ｓ）－３－（８－（（３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（トリチルアミノ）プロパノエート（８２Ａ）の合成：（４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン）アリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３０８ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）、メチル（Ｓ）－３－（８－アミノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（トリチルアミノ）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－３－ニトロピリジン（７６．６７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１．６ｍＬ）をバイアルに加え、これを窒素でスパージした。混合物を９０℃に２時間加熱した。これをシリカゲルに加え、ヘキサン中酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーで分離して、８２Ａを得た。

【0527】

メチル（Ｓ）－３－（８－（２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（トリチルアミノ）プロパノエート（８２Ｂ）の合成：８２Ａ（１７２ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（５ｍＬ）および炭素担持１０％パラジウム（５０ｍｇ）をＰａｒｒ振盪器に加え、１ａｔｍの水素下１６時間振盪した。これを濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（５ｍＬ）およびカルボニルジイミダゾール（８４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を順次加え、これを４時間撹拌した。粗製の混合物をシリカゲルに加え、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーで分離して、８２Ｂを得た。

【0528】

メチル（Ｓ）－３－（８－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（トリチルアミノ）プロパノエート（８２Ｃ）の合成：８２Ｂから出発して、化合物７９Ｄの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【化125】

【0529】

メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエートトリフルオロアセテート（８２Ｄ）の合成：８２Ｃから出発して、化合物１５Ｄの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0530】

メチル（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパノエート（８２Ｅ）の合成：３４Ｃおよび８１Ｂから出発して、化合物５Ｂの合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。

【0531】

（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン酸（８２）の合成：８２Ｅから出発して、化合物７の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６１８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H),
7.22 (dd, J = 7.8, 5.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.44
(d, J = 11.7 Hz, 2H), 5.02 - 4.88 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.72 (dd, J = 15.8, 4.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.75 (td, J = 7.3, 4.2 Hz, 1H), 1.62 - 1.45 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
α４β７インテグリン細胞捕捉アッセイ

【0532】

α４β７インテグリンのＭａｄＣＡＭ－１との相互作用の予防における阻害剤の効力を、組換えＭａｄＣＡＭ－１細胞外ドメインコーティングプレート上のα４β７インテグリン発現細胞の捕捉をモニタリングすることにより測定した。

【0533】

３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３７０２）を、２０μＬのＭＡｄＣＡＭ－１を１ウェルあたり１．０μｇ／ｍＬで分配して終夜４℃でインキュベートすることにより、ＭａｄＣＡＭ－１細胞外ドメインでコーティングした。プレートを、次いで、ＰＢＳで洗浄し、３％ＢＳＡで２時間ブロッキングし、その後、再度洗浄した。

【0534】

ＲＰＭＩ８８６６細胞をスピンダウンし、アッセイ培地（ＤＭＥＭ＋０．５％ＦＢＳ＋０．５ｍＭ ＭｎＣｌ_２）中に０．５×１０^６細胞／ｍＬの密度で再懸濁した。細胞を、次いで、１ウェルあたり６０ｎＬの試験化合物で事前にスポッティングした３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８１２８０）へと分配した（６０μＬ／ウェル）。プレートを、３７℃で１時間インキュベートした。５０μＬの細胞を、ブロッキングされたＭａｄＣＡＭ－１コーティングプレートへと移し、３０分、３７℃でインキュベートした。Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２（０．０６ｍｇ／ｍＬ）を含有する１０μＬの１２％グルタルアルデヒドを、細胞へと添加した（２％グルタルアルデヒドおよび０．０１ｍｇ／ｍＬの最終濃度）。プレートを、９０分、室温でインキュベートした。プレートを、次いで、１ウェルあたり７０μＬのＰＢＳで３回洗浄し、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ ＡｒｒａｙＳｃａｎ機器で撮像した。プレートに結合した細胞を数え、化合物濃度に対してプロットし、試験化合物のＥＣ_５０を決定した。結果を表１に示す。

【表1-1】

【表1-2】

【0535】

表２の実施例８３～１２１を、本明細書において記載されているプロセスにより調製した。

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【表2-4】

【表2-5】

【表2-6】

【表2-7】

【表2-8】

【表2-9】

【表2-10】

【表2-11】

【0536】

本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式（Ｉ）

【化126】

［式中、
Ｌは、結合、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ ^＊ 、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－ ^＊ 、および－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－ ^＊ から選択され； ^＊ は、ＬのＲ ^１ への結合点を示し；
Ｒ ^１ は、Ａ ^１ 、Ａ ^２ 、Ａ ^３ 、およびＡ ^４ から選択され；
Ａ ^１ は、独立してＳ、Ｎ、およびＯから選択される１～５つのヘテロ原子または基を含有する５～１０員のヘテロアリールであり；Ａ ^１ は、１～３つのＣ（Ｏ）を必要に応じて含み；Ａ ^１ は、１～６つのＲ ^Ａ１ で必要に応じて置換されており；
Ａ ^２ は、１～６つのＲ ^Ａ１ で必要に応じて置換されているＣ _６～１０ アリールであり、
Ａ ^３ は－ＮＲ ^１ａ Ｒ ^１ｂ であり；
Ａ ^４ は、Ｃ _５～１０ シクロアルキルまたは５～１４員のヘテロシクリルであり；Ａ ^４ は、１～４つのＲ ^Ａ１ で必要に応じて置換されており；
各Ｒ ^Ａ１ は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲ ^１ａ Ｒ ^１ｂ 、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _２～６ アルケニル、Ｃ _２～６ アルキニル、Ｃ _１～６ アルコキシル、Ｃ _１～６ ハロアルキル、Ｃ _１～６ ハロアルコキシル、－Ｓ（Ｏ） _ｍ －Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _３～８ シクロアルキル、３～６員のヘテロシクリル、Ｃ _６～１０ アリール、５～６員のヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ _３～８ シクロアルキル、－Ｏ－（３～６員のヘテロシクリル）、－Ｏ－Ｃ _１～４ アルキレン－Ｃ _３～８ シクロアルキル、および－Ｏ－フェニルから選択され；
Ｒ ^Ａ１ のＣ _３～８ シクロアルキル、３～６員のヘテロシクリル、Ｃ _６～１０ アリール、５～６員のヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ _３～８ シクロアルキル、－Ｏ－（３～６員のヘテロシクリル）、－Ｏ－Ｃ _１～４ アルキレン－Ｃ _３～８ シクロアルキル、および－Ｏ－フェニルの各々は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲ ^１ａ Ｒ ^１ｂ 、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _１～６ ハロアルキル、Ｃ _１～６ アルコキシル、およびＣ _１～６ ハロアルコキシルから選択される１～３つの基で必要に応じて置換されており；
Ｒ ^Ａ１ のＣ _１～６ アルキル、Ｃ _１～６ ハロアルキル、Ｃ _２～６ アルケニル、およびＣ _２～６ アルキニルの各々は、１～３つのＲ ^１ｃ で必要に応じて置換されており；各Ｒ ^１ｃ は独立して、Ｃ _１～４ アルコキシル、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲ ^１ａ Ｒ ^１ｂ 、Ｃ _３～８ シクロアルキル、および３～６員のヘテロシクリルから選択され；Ｒ ^１ｃ のＣ _３～８ シクロアルキルおよび３～６員のヘテロシクリルの各々は、独立して、１～３つのＲ ^１ｄ で必要に応じて置換されており；
各Ｒ ^１ｄ は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲ ^１ａ Ｒ ^１ｂ 、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _１～６ ハロアルキル、Ｃ _１～６ アルコキシル、Ｃ _１～６ ハロアルコキシル、Ｃ _３～８ シクロアルキル、および３～６員のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ ^２ は、Ｃ _６～１０ アリール、５～１０員のヘテロアリール、Ｃ _３～１０ シクロアルキル、および３～１０員のヘテロシクリルから選択され；Ｒ ^２ は、１～６つのＲ ^Ｂ１ で必要に応じて置換されており；各Ｒ ^Ｂ１ は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _２～６ アルケニル、Ｃ _２～６ アルキニル、Ｃ _１～６ アルコキシル、Ｃ _１～８
ハロアルキル、Ｃ _１～８ ハロアルコキシル、－ＮＲ ^２ａ Ｒ ^２ｂ 、－Ｒ ^２ｅ －ＮＲ ^２ａ Ｒ ^２ｂ 、－ＮＲ ^２ａ Ｓ（Ｏ） _ｎ Ｒ ^２ｃ 、－Ｓ（Ｏ） _ｍ －Ｒ ^２ｃ 、－Ｒ ^２ｅ －Ｓ（Ｏ） _ｍ －Ｒ ^２ｃ 、－Ｓ（Ｏ） _ｎ ＮＲ ^２ａ Ｒ ^２ｂ 、－ＣＯＮＲ ^２ａ Ｒ ^２ｂ 、ＣＯＯＲ ^２ｂ 、－ＮＲ ^２ａ ＣＯＯＲ ^２ｂ 、－ＮＲ ^２ａ ＣＯＲ ^２ｃ 、Ｃ _３～１２ シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクリル、およびＣ _６～１０ アリールから選択され；
Ｒ ^Ｂ１ のＣ _１～６ アルキル、Ｃ _２～６ アルケニル、Ｃ _２～６ アルキニル、Ｃ _１～６ アルコキシル、Ｃ _１～８ ハロアルキル、およびＣ _１～８ ハロアルコキシルの各々は、独立して、１～２つのＲ ^２ｄ で必要に応じて置換されており；
Ｒ ^Ｂ１ のＣ _６～１０ アリール、および５～６員のヘテロアリールの各々は、独立して、１～４つのＲ ^２ｆ で必要に応じて置換されており；
Ｒ ^Ｂ１ のＣ _３～１２ シクロアルキル、および３～１２員のヘテロシクリルの各々は独立して、＝ＣＲ ^２ａ Ｒ ^２ｂ 、およびＲ ^２ｆ から独立して選択される１～６つの基から独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ ^２ａ およびＲ ^２ｂ は、独立して、Ｈ、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _１～８ ハロアルキル、Ｃ _３～８ シクロアルキル、Ｃ _６～１０ アリール、５～６員のヘテロアリール、および３～８員のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ ^２ａ およびＲ ^２ｂ のＣ _１～６ アルキルおよびＣ _１～８ ハロアルキルの各々は、１～３つのＲ ^ａａ で必要に応じて置換されており、各Ｒ ^ａａ は、独立して、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲ ^１ａ Ｒ ^１ｂ 、Ｃ _１～４ アルコキシル、Ｃ _３～６ シクロアルキル、Ｃ _６～１０ アリール、５～６員のヘテロアリール、および４～６員のヘテロシクリルから選択され；Ｒ ^ａａ のＣ _３～６ シクロアルキル、Ｃ _６～１０ アリール、５～６員のヘテロアリール、および４～６員のヘテロシクリルの各々は、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲ ^１ａ Ｒ ^１ｂ 、Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルコキシル、およびＣ _１～４ ハロアルキルから選択される１～３つの基で必要に応じて置換されており；
Ｒ ^２ａ およびＲ ^２ｂ のＣ _３～８ シクロアルキル、Ｃ _６～１０ アリール、５～６員のヘテロアリール、および３～８員のヘテロシクリルの各々は、１～３つのＲ ^ｂｂ で必要に応じて置換されており；各Ｒ ^ｂｂ は、独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲ ^１ａ Ｒ ^１ｂ 、Ｃ _１～８ アルキル、Ｃ _１～８ ハロアルキル、Ｃ _１～６ アルコキシル、Ｃ _３～６ シクロアルキル、Ｃ _６～１０ アリール、５～６員のヘテロアリール、および４～６員のヘテロシクリルから選択され；Ｒ ^ｂｂ のＣ _３～６ シクロアルキル、Ｃ _６～１０ アリール、５～６員のヘテロアリール、および４～６員のヘテロシクリルの各々は、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲ ^１ａ Ｒ ^１ｂ 、Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルコキシル、およびＣ _１～４ ハロアルキルから選択される１～３つの基で必要に応じて置換されており；
Ｒ ^２ｃ は、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _１～８ ハロアルキル、Ｃ _３～８ シクロアルキル、Ｃ _６～１０ アリール、５～６員のヘテロアリール、および４～６員のヘテロシクリルから選択され；Ｒ ^２ｃ のＣ _３～８ シクロアルキル、Ｃ _６～１０ アリール、５～６員のヘテロアリール、および４～６員のヘテロシクリルの各々は、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲ ^１ａ Ｒ ^１ｂ 、Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルコキシル、およびＣ _１～４ ハロアルキルから選択される１～３つの基で必要に応じて置換されており；
前記Ｒ ^２ｃ のＣ _３～８ シクロアルキル、Ｃ _６～１０ アリール、５～６員のヘテロアリール、および４～６員のヘテロシクリルの各々は、独立してハロ、Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ ハロアルキル、および５～６員のヘテロアリールから選択される１～３つの基で必要に応じて置換されており；前記５～６員のヘテロアリールは、独立してハロ、シアノ、Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ ハロアルキル、およびＣ _１～４ アルコキシルから選択される１～３つの基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ ^２ｄ は、独立して、シアノ、アジド、オキソ、ヒドロキシル、－ＮＲ ^１ａ Ｒ ^１ｂ 、Ｃ _１～４ アルコキシル、Ｃ _３～６ シクロアルキル、Ｃ _６～１０ アリール、５～６員のヘテロアリール、および４～６員のヘテロシクリルから選択され；Ｒ ^２ｄ のＣ _３～６ シクロアルキル、Ｃ _６～１０ アリール、５～６員のヘテロアリール、および４～６員のヘテロシクリルの各々は、独立してハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲ ^１ａ Ｒ ^１ｂ 、Ｃ _１～４
アルキル、Ｃ _１～４ ハロアルキル、Ｃ _１～４ アルコキシル、およびＣ _３～６ シクロアルキルで選択される１～３つの基で必要に応じて置換されており；
Ｒ ^２ｅ はＣ _１～４ アルキレンであり；
各Ｒ ^２ｆ は、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルコキシル、Ｃ _１～６ ハロアルコキシル、Ｃ _１～６ ハロアルキル、Ｃ _３～６ シクロアルキル、Ｃ _６～１０ アリール、４～６員のヘテロシクリル、および５～６員のヘテロアリールから選択され；Ｒ ^２ｆ のＣ _３～６ シクロアルキル、Ｃ _６～１０ アリール、４～６員のヘテロシクリル、および５～６員のヘテロアリールの各々は独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲ ^１ａ Ｒ ^１ｂ 、Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ ハロアルキル、Ｃ _１～４ アルコキシル、Ｃ _３～６ シクロアルキル、および４～６員のヘテロシクリルで独立して選択される１～３つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ ^３ は、Ｈ、Ｃ _１～６ アルキル、－Ｃ _１～４ アルキレン－ＮＲ ^ａ１ Ｒ ^ａ２ 、－Ｃ _１～４ アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^ａ１ Ｒ ^ａ２ 、－Ｃ _１～４ アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ _１～４ アルキル、－Ｃ _１～４ アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ _１～４ アルキル、－Ｃ _１～４ アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ _１～４ アルキレン－ＮＲ ^ａ１ Ｒ ^ａ２ 、－Ｃ _１～４ アルキレン－Ｏ－Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _３～８ シクロアルキル、－Ｃ _１～４ アルキレン－Ｃ _３～８ シクロアルキル、４～６員のヘテロシクリル、および－Ｃ _１～４ アルキレン－（４～６員のヘテロシクリル）から選択され；
Ｒ ^３ のＣ _３～８ シクロアルキル、－Ｃ _１～４ アルキレン－Ｃ _３～８ シクロアルキル、４～６員のヘテロシクリル、および－Ｃ _１～４ アルキレン－（４～６員のヘテロシクリル）の各々は、独立してハロ、Ｃ _１～４ アルキル、およびＣ _１～４ ハロアルキルから選択される１～３つの基で必要に応じて置換されているか；または
Ｒ ^３ は、Ｒ ^９ に結合しているＮと一緒になって、５員のヘテロシクリルを形成し；前記５員のヘテロシクリルは、独立してハロ、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _１～６ アルコキシル、Ｃ _１～６ ハロアルキル、およびＣ _６～１０ アリールから選択される１～２つの基で必要に応じて置換されており；前記Ｃ _６～１０ アリールは、独立してハロ、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _１～６ アルコキシル、Ｃ _１～６ ハロアルキルから選択される１～３つの基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ 、Ｒ ^７ 、およびＲ ^８ は、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲ ^１ａ Ｒ ^１ｂ 、Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルコキシル、Ｃ _１～４ ハロアルキル、Ｃ _１～４ ハロアルコキシル、およびＣ _３～６ シクロアルキルから選択され；
Ｒ ^９ は、Ｈ、Ｃ _１～４ アルキル、およびＣ _１～４ ハロアルキルから選択され；
各Ｒ ^１ａ およびＲ ^１ｂ は、独立して、Ｈ、Ｃ _１～６ アルキル、およびＣ _１～６ ハロアルキルから選択され；
ｍは、０、１、および２から選択され；
ｎは、１、または２である］
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項２）
式（ＩＩ）

【化127】

［式中、Ｒ ^１ は、Ａ ^１ 、Ａ ^２ 、およびＡ ^３ から選択され；
Ａ ^１ は、独立してＳ、Ｎ、およびＯから選択される１～５つのヘテロ原子または基を含有する５～１０員のヘテロアリールであり；Ａ ^１ は、１～３つのＣ（Ｏ）を必要に応じて含み；Ａ ^１ は、１～６つのＲ ^Ａ１ で必要に応じて置換されており；
Ａ ^２ は、１～６つのＲ ^Ａ１ で必要に応じて置換されているＣ _６～１０ アリールであり；
Ａ ^３ は－ＮＲ ^１ａ Ｒ ^１ｂ であり；
各Ｒ ^Ａ１ は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲ ^１ａ Ｒ ^１ｂ 、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _２～６ アルケニル、Ｃ _２～６ アルキニル、Ｃ _１～６ アルコキシル、Ｃ _１～６ ハロアルキル、Ｃ _１～６ ハロアルコキシル、－Ｓ（Ｏ） _ｍ －Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _３～８ シクロアルキル、３～６員のヘテロシクリル、Ｃ _６～１０ アリール、５～６員のヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ _３～８ シクロアルキル、－Ｏ－（３～６員のヘテロシクリル）、－Ｏ－Ｃ _１～４ アルキレン－Ｃ _３～８ シクロアルキル、および－Ｏ－フェニルから選択され；
Ｒ ^Ａ１ のＣ _３～８ シクロアルキル、３～６員のヘテロシクリル、Ｃ _６～１０ アリール、５～６員のヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ _３～８ シクロアルキル、－Ｏ－（３～６員のヘテロシクリル）、－Ｏ－Ｃ _１～４ アルキレン－Ｃ _３～８ シクロアルキル、および－Ｏ－フェニルの各々は、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲ ^１ａ Ｒ ^１ｂ 、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _１～６ ハロアルキル、Ｃ _１～６ アルコキシル、およびＣ _１～６ ハロアルコキシルから選択される１～３つの基で必要に応じて置換されており；
Ｒ ^Ａ１ のＣ _１～６ アルキル、Ｃ _１～６ ハロアルキル、Ｃ _２～６ アルケニル、およびＣ _２～６ アルキニルの各々は、１～３つのＲ ^１ｃ で必要に応じて置換されており；各Ｒ ^１ｃ は、独立して、Ｃ _１～４ アルコキシル、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲ ^１ａ Ｒ ^１ｂ 、Ｃ _３～８ シクロアルキル、および３～６員のヘテロシクリルから選択され；Ｒ ^１ｃ のＣ _３～８ シクロアルキルおよび３～６員のヘテロシクリルの各々は、独立して、１～３つのＲ ^１ｄ で必要に応じて置換されており；
各Ｒ ^１ｄ は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲ ^１ａ Ｒ ^１ｂ 、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _１～６ ハロアルキル、Ｃ _１～６ アルコキシル、Ｃ _１～６ ハロアルコキシル、Ｃ _３～８ シクロアルキル、および３～６員のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ ^２ は、

【化128】

およびＣ _３～８ シクロアルキルから選択され；
各Ｒ ^ａ 、Ｒ ^ｂ 、Ｒ ^ｃ 、Ｒ ^ｄ 、およびＲ ^ｅ は、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _１～８ ハロアルキル、Ｃ _１～６ アルコキシル、Ｃ _１～８ ハロアルコキシル、－ＮＲ ^２ａ Ｒ ^２ｂ 、－ＮＲ ^２ａ Ｓ（Ｏ） _ｎ Ｒ ^２ｃ 、－Ｓ（Ｏ） _ｍ －Ｒ ^２ｃ 、－Ｓ（Ｏ） _ｎ ＮＲ ^２ａ Ｒ ^２ｂ 、－ＣＯＮＲ ^２ａ Ｒ ^２ｂ 、－ＮＲ ^２ａ ＣＯＯＲ ^２ｂ 、－ＮＲ ^２ａ ＣＯＲ ^２ｃ 、Ｃ _３～６ シクロアルキル、Ｃ _６～１０ アリール、３～８員のヘテロシクリル、および５～６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ ^ａ 、Ｒ ^ｂ 、Ｒ ^ｃ 、Ｒ ^ｄ 、およびＲ ^ｅ のＣ _１～６ アルキル、Ｃ _１～８ ハロアルキル、Ｃ _１～６ アルコキシル、およびＣ _１～８ ハロアルコキシルの各々は、独立して、１～２つのＲ ^２ｄ で必要に応じて置換されており；
Ｒ ^ａ 、Ｒ ^ｂ 、Ｒ ^ｃ 、Ｒ ^ｄ 、およびＲ ^ｅ のＣ _６～１０ アリール、および５～６員のヘテロアリールの各々は、１～４つのＲ ^２ｆ で必要に応じて置換されており；
Ｒ ^ａ 、Ｒ ^ｂ 、Ｒ ^ｃ 、Ｒ ^ｄ 、およびＲ ^ｅ のＣ _３～６ シクロアルキル、および３～８員のヘテロシクリルの各々は、独立して＝ＣＲ ^２ａ Ｒ ^２ｂ およびＲ ^２ｆ から選択される１～６つの基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ ^２ａ およびＲ ^２ｂ は、独立して、Ｈ、Ｃ _１～６ アルキル、およびＣ _１～８ ハロア
ルキルから選択され；Ｒ ^２ａ およびＲ ^２ｂ のＣ _１～６ アルキルおよびＣ _１～８ ハロアルキルの各々は、シアノ、Ｃ _１～４ アルコキシル、Ｃ _３～６ シクロアルキル、フェニル、および４～６員のヘテロシクリルから選択される１つの基で必要に応じて置換されており；各Ｃ _３～６ シクロアルキル、フェニル、および４～６員のヘテロシクリルは、独立してハロ、シアノ、－ＮＲ ^１ａ Ｒ ^１ｂ 、Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルコキシル、およびＣ _１～４ ハロアルキルから選択される１～３つの基で必要に応じて置換されており；
Ｒ ^２ｃ は、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _１～６ ハロアルキル、およびフェニルから選択され；Ｒ ^２ｃ のフェニルは、独立してハロ、Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ ハロアルキル、および６員のヘテロアリールから選択される１～３つの基で必要に応じて置換されており；前記６員のヘテロアリールは、独立してハロ、シアノ、Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ ハロアルキル、およびＣ _１～４ アルコキシルから選択される１～３つの基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ ^２ｄ は、独立して、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ _１～４ アルコキシル、および－ＮＲ ^１ａ Ｒ ^１ｂ から選択され；
各Ｒ ^２ｆ は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲ ^１ａ Ｒ ^１ｂ 、Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ ハロアルキル、およびＣ _１～４ アルコキシルから選択され；
前記Ｒ ^２ のＣ _３～８ シクロアルキルは、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲ ^１ａ Ｒ ^１ｂ 、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _１～６ アルコキシル、Ｃ _１～８ ハロアルコキシル、およびＣ _１～８ ハロアルキルから選択される１～３つの基で必要に応じて置換されており；
Ｒ ^３ は、Ｈ、Ｃ _１～６ アルキル、－Ｃ _１～４ アルキレン－ＮＲ ^ａ１ Ｒ ^ａ２ 、－Ｃ _１～４ アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^１ａ Ｒ ^１ｂ 、－Ｃ _１～４ アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ _１～４ アルキル、－Ｃ _１～４ アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ _１～４ アルキル、－Ｃ _１～４ アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ _１～４ アルキレン－ＮＲ ^１ａ Ｒ ^１ｂ 、－Ｃ _１～４ アルキレン－Ｏ－Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _３～８ シクロアルキル、４～６員のヘテロシクリル、および－Ｃ _１～４ アルキレン－（４～６員のヘテロシクリル）から選択され；
Ｒ ^３ のＣ _３～８ シクロアルキル、４～６員のヘテロシクリル、および－Ｃ _１～４ アルキレン－（４～６員のヘテロシクリル）の各々は、独立してハロ、Ｃ _１～４ アルキル、およびＣ _１～４ ハロアルキルから選択される１～３つの基で必要に応じて置換されているか；または
Ｒ ^３ は、Ｒ ^９ に結合しているＮと一緒になって、５員のヘテロシクリルを形成し；前記５員のヘテロシクリルは、独立してハロ、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _１～６ アルコキシル、Ｃ _１～６ ハロアルキル、およびＣ _６～１０ アリールから選択される１～２つの基で必要に応じて置換されており；前記Ｃ _６～１０ アリールは、独立してハロ、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _１～６ アルコキシル、Ｃ _１～６ ハロアルキルから選択される１～３つの基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ 、およびＲ ^７ は、独立して、Ｈ、ハロ、－ＮＲ ^１ａ Ｒ ^１ｂ 、Ｃ _１～４ アルキル、Ｃ _１～４ アルコキシル、Ｃ _１～４ ハロアルキル、およびＣ _３～６ シクロアルキルから選択され；
Ｒ ^９ は、Ｈ、Ｃ _１～４ アルキル、およびＣ _１～４ ハロアルキルから選択され；
各Ｒ ^１ａ およびＲ ^１ｂ は、独立して、Ｈ、Ｃ _１～６ アルキル、およびＣ _１～６ ハロアルキルから選択され；
ｍは、０、１、および２から選択され；
ｎは、１、または２である］
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項３）
前記化合物が、式（ＩＩａ）

【化129】

のものである、上記項１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項４）
前記化合物が、式（ＩＩｂ）

【化130】

のものである、上記項２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項５）
前記化合物が、式（ＩＩｃ）

【化131】

［式中、各Ｘ ^１ 、Ｘ ^２ 、およびＸ ^３ は、独立してＣＲ ^ｘ１ 、およびＮから選択され；各Ｒ ^ｘ１ は、独立して、Ｈ、およびＲ ^Ａ１ から選択される］
のものである、上記項１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項６）
前記化合物が、式（ＩＩｄ）

【化132】

のものである、上記項５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項７）
前記化合物が、式（ＩＩｅ）

【化133】

［式中、ｒは、０、１、２、３、および４から選択される］
のものである、上記項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項８）
前記化合物が、式（ＩＩｆ）

【化134】

［式中、各Ｒ ^ｘ１ は、独立して、Ｈ、およびＲ ^Ａ１ から選択される］
のものである、上記項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項９）
前記化合物が、式（ＩＩｇ）

【化135】

［式中、ｐは、０、１、２、３、４、５、および６から選択される］
のものである、上記項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項１０）
前記化合物が、式（ＩＩｈ）

【化136】

［式中、各Ｚ ^１ 、Ｚ ^２ 、Ｚ ^３ 、Ｚ ^４ 、およびＺ ^５ は、独立して、ＣＲ ^ｘ１ 、およびＮから選択され；各Ｒ ^ｘ１ は、独立して、Ｈ、およびＲ ^Ａ１ から選択される］
のものである、上記項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項１１）
前記化合物が、式（ＩＩｉ）

【化137】

のものである、上記項４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項１２）
前記化合物が、式（ＩＩｊ）

【化138】

［式中、Ｙ ^１ はＣＲ ^ｙ１ 、およびＮから選択され；
Ｙ ^２ は、ＣＲ ^ｙ１ Ｒ ^ｙ１ 、ＮＲ ^ｙ２ 、Ｏ、およびＳ（Ｏ） _２ から選択され；
各Ｒ ^ｙ１ は、独立して、Ｈ、およびＲ ^２ｆ から選択され；
Ｒ ^ｙ２ は、Ｈ、Ｃ _１～４ アルキル、およびＣ _１～４ ハロアルキルから選択され；
ｑは、０、１、２、および３から選択される］
のものである、上記項２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項１３）
Ｌが結合である、上記項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項１４）
Ｒ ^１ が、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソオキサゾリル、ピリジノニル、キノリノニル、ピラジノニル、ピリミジノニル、ピリダジノニル、キナゾリノニル、キナゾリンジオニル、ピリドピリミジン－ジオニル、およびイミダゾピリジノニルから選択され、各Ｒ ^１ が、独立して、１～４つのＲ ^Ａ１ で必要に応じて置換されている、上記項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項１５）
Ｒ ^１ が、

【化139】

から選択され、各Ｒ ^１ が、１～３つのＲ ^Ａ１ で必要に応じて置換されている、上記項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項１６）
各Ｒ ^Ａ１ が、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＲ ^ａ１ Ｒ ^ａ２ 、Ｃ _１～４ アルキル、
Ｃ _１～４ アルコキシル、Ｃ _１～４ ハロアルキル、Ｃ _１～４ ハロアルコキシル、および－Ｓ（Ｏ） _２ －Ｃ _１～６ アルキルから選択される、上記項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項１７）
各Ｒ ^Ａ１ が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、－ＮＨ _２ 、－Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ 、－ＣＨ _３ 、－ＣＨ _２ ＣＨ _３ 、－ＣＨ（ＣＨ _３ ） _２ 、－Ｃ（ＣＨ _３ ） _３ 、－ＯＣＨ _３ 、－ＯＣＨ _２ ＣＨ _３ 、－ＯＣＨ（ＣＨ _３ ） _２ 、－ＯＣ（ＣＨ _３ ） _３ 、－ＣＨ _２ ＯＣＨ _３ 、－ＣＨ _２ ＯＣＨ _２ ＣＨ _３ 、－ＣＨ _３ ＯＣＨ（ＣＨ _３ ） _２ 、－ＣＨ _２ Ｆ、－ＣＨＦ _２ 、－ＣＦ _３ 、－ＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｆ、－ＣＨ _２ ＣＨＦ _２ 、－ＣＨ _２ ＣＦ _３ 、－ＯＣＨ _２ Ｆ、－ＯＣＨＦ _２ 、－ＯＣＦ _３ 、－ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｆ、－ＯＣＨ _２ ＣＨＦ _２ 、－ＯＣＨ _２ ＣＦ _３ 、－ＳＯ _２ ＣＨ _３ 、および－ＳＯ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _３ から選択される、上記項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項１８）
Ｒ ^１ が、

【化140】

から選択され；各Ｒ ^１ が、１～３つのＲ ^Ａ１ で必要に応じて置換されており；各Ｒ ^Ａ１ が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、－ＮＨ _２ 、－Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ 、－ＣＨ _３ 、－ＯＣＨ _３ 、－ＯＣＨ _２ ＣＨ _３ 、－ＣＨ _２ ＯＣＨ _３ 、－ＣＨ _２ ＯＣＨ _２ ＣＨ _３ 、－ＣＨ _３ ＯＣＨ（ＣＨ _３ ） _２ 、－ＣＨ _２ Ｆ、－ＣＨＦ _２ 、－ＣＦ _３ 、－ＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｆ、－ＣＨ _２ ＣＨＦ _２ 、－ＣＨ _２ ＣＦ _３ 、－ＯＣＨ _２ Ｆ、－ＯＣＨＦ _２ 、－ＯＣＦ _３ 、－ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｆ、－ＯＣＨ _２ ＣＨＦ _２ 、および－ＯＣＨ _２ ＣＦ _３ から選択される、上記項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項１９）
Ｒ ^１ が、

【化141】

から選択される、上記項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項２０）
Ｒ ^ａ およびＲ ^ｅ の両方がＦである、上記項４および６から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項２１）
Ｒ ^ｂ およびＲ ^ｄ の両方がＨである、上記項４、６および１１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項２２）
Ｒ ^ｃ が、Ｈ、Ｃ _１～８ ハロアルキル、－ＮＲ ^２ａ Ｒ ^２ｂ 、－ＮＲ ^２ａ Ｓ（Ｏ） _ｎ Ｒ ^２ｃ 、および３～８員のヘテロシクリルから選択される、上記項２から２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項２３）
Ｒ ^ｃ が、Ｈ、－ＣＨＦ _２ 、

【化142】

から選択される、上記項２から２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項２４）
Ｒ ^ｃ が、

【化143】

から選択される、上記項２から２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項２５）
Ｒ ^ｃ が、独立してハロ、Ｃ _１～４ アルキル、およびＣ _１～４ ハロアルキルから選択される１～３つの基で必要に応じて置換されている３～８員のヘテロシクリルである、上記項２から２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項２６）
Ｒ ^ｃ が、

【化144】

から選択され；各Ｒ ^ｃ が、独立してハロ、Ｃ _１～４ アルキル、およびＣ _１～４ ハロアルキルから選択される１～３つの基で必要に応じて置換されている、上記項２から２１および２５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項２７）
Ｒ ^ｃ が、

【化145】

から選択され；各Ｒ ^ｃ が、独立してＦ、Ｃｌ、－ＣＨ _３ 、－ＣＨ _２ Ｆ、－ＣＨＦ _２ 、および－ＣＦ _３ から選択される１～３つの基で必要に応じて置換されている、上記項２から２１および２５から２６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項２８）
Ｒ ^ｃ が、

【化146】

から選択される、上記項２から２１および２５から２６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項２９）
Ｒ ^ｃ が、

【化147】

から選択される、上記項２から２１および２５から２６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項３０）
Ｒ ^ｃ が－ＮＨＳ（Ｏ） _２ Ｒ ^２ｃ であり、Ｒ ^２ｃ が、Ｃ _１～４ アルキル、フェニル、およびＣ _１～４ ハロアルキルから選択される、上記項２から２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項３１）
Ｒ ^ｃ が－ＮＨＳ（Ｏ） _２ Ｒ ^２ｃ であり、Ｒ ^２ｃ が、ピリジニルで必要に応じて置換されているフェニルであり、ピリジニルが、１～２つのハロで必要に応じて置換されている、上記項２から１２、および２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項３２）
Ｒ ^２ が、独立してＣ _１～４ アルキルおよびＣ _１～４ ハロアルキルから選択される１～３つの基で必要に応じて置換されているシクロヘキシルである、上記項１、２および５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項３３）
Ｒ ^２ が、－ＣＦ _３ で必要に応じて置換されているシクロヘキシルである、上記項１、２、５、および３２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項３４）
Ｒ ^３ が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、－ＣＨ _２ Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ 、－（ＣＨ _２ ） _２ Ｎ（ＣＨ _２ ＣＨ _３ ） _２ 、－ＣＨ _２ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＣＨ _３ 、－（ＣＨ _２ ） _２ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＣＨ _３ 、－ＣＨ _２ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ） _３ 、－（ＣＨ _２ ） _２ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ） _３ 、－ＣＨ _２ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ _３ 、－ＣＨ（ＣＨ _３ ）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ _３ 、－ＣＨ _２ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ _２ ＣＨ _３ 、－ＣＨ _２ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ _３ ） _２ 、－ＣＨ _２ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ（ＣＨ _３ ） _３ 、－（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＣＨ _３ 、

【化148】

から選択される、上記項１から３３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項３５）
Ｒ ^３ がＨである、上記項１から３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項３６）
各Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ 、Ｒ ^７ 、およびＲ ^８ が独立してＨである、上記項１から３５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項３７）
前記化合物が、

【化149】

【化150】

【化151】

【化152】

【化153】

【化154】

【化155】

【化156】

から選択される、上記項１から３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項３８）
前記化合物が、

【化157】

【化158】

から選択される、上記項１から３７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項３９）
実施例９７～１２１から選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項４０）
上記項１から３９のいずれかに記載の化合物および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
（項４１）
α４β７インテグリンに関連する疾患または状態を処置するための方法であって、被験体に、有効量の上記項１から３９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、または上記項４０に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
（項４２）
前記疾患または状態が炎症性疾患である、上記項４１に記載の方法。
（項４３）
前記疾患または状態が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、および原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）から選択される、上記項４１または４２に記載の方法。
（項４４）
追加の治療用化合物の投与をさらに含む、上記項４１から４３のいずれか一項に記載の方法。
（項４５）
α４β７インテグリンにより媒介される疾患または状態を処置するための医薬の製造における、上記項１から３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
（項４６）
炎症性疾患を処置するための医薬の製造における、上記項１から３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
（項４７）
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を処置するための医薬の製造における、上記項１から３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。

【外国語明細書】