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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022163188
(43)【公開日】2022-10-25
(54)【発明の名称】ＳＴＩＮＧアゴニストとしての環状ジヌクレオチド
(51)【国際特許分類】
C07H 21/02 20060101AFI20221018BHJP
A61K 31/7084 20060101ALI20221018BHJP
A61K 9/10 20060101ALI20221018BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20221018BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20221018BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20221018BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20221018BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20221018BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20221018BHJP
【ＦＩ】
C07H21/02 CSP
A61K31/7084
A61K9/10
A61K9/08
A61P43/00 111
A61P31/12
A61P35/00
A61P31/14
A61P1/16
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2022129286
(22)【出願日】2022-08-15
(62)【分割の表示】P 2019540532の分割
【原出願日】2018-01-26
(31)【優先権主張番号】62/451,285
(32)【優先日】2017-01-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/454,131
(32)【優先日】2017-02-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】509087759
【氏名又は名称】ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100095360
【弁理士】
【氏名又は名称】片山 英二
(74)【代理人】
【識別番号】100093676
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 純子
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100149010
【弁理士】
【氏名又は名称】星川 亮
(72)【発明者】
【氏名】エマニュエル，スチュアート
(72)【発明者】
【氏名】リヒター，マーク
(72)【発明者】
【氏名】コノリー，ピーター ジェイ．
(72)【発明者】
【氏名】エドワーズ，ジェームス パトリック
(72)【発明者】
【氏名】ワン，グアンイ
(72)【発明者】
【氏名】タティコンダ，サンソッシュ クマール
(72)【発明者】
【氏名】ベイゲルマン，レオニド
(72)【発明者】
【氏名】ゾン，ミンホン
(72)【発明者】
【氏名】ビグナン，ギルス
(57)【要約】 （修正有）
【課題】ＳＴＩＮＧの調節によって影響を受ける疾患、症候群又は障害を治療するための、化合物、組成物及び方法を提供する。
【解決手段】式（Ｉ）の化合物
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態による。
【選択図】なし
【解決手段】式（Ｉ）の化合物
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態による。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ｄ、及びＲ２Ｅは、各々独立して、前記Ｒ１Ａ
、Ｒ２Ａ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ｄ、及びＲ２Ｅのうちの１つがメチルとなるように、水素又はメ
チルから選択され、
Ｒ１Ｂは、水素、ヒドロキシ又はフルオロであり、
又は、Ｒ１Ｂは－Ｏ－であり、Ｒ１ＤはＣＨ２であり、Ｒ１Ｂと、Ｒ１Ｄと、これらが
結合する原子とが、５員環を形成し、
Ｒ１Ｃは、ヒドロキシ、チオール、及びＢＨ３ －からなる群から選択され、
Ｂ１は、環ｂ１及びｂ２からなる群から選択され、
Ｒ２Ｂは、ヒドロキシ、フルオロ、及びメトキシからなる群から選択され、
Ｒ２Ｃは、ヒドロキシ、チオール及びＢＨ３ －からなる群から選択される］、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態。
【化1】
、Ｒ２Ａ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ｄ、及びＲ２Ｅのうちの１つがメチルとなるように、水素又はメ
チルから選択され、
Ｒ１Ｂは、水素、ヒドロキシ又はフルオロであり、
又は、Ｒ１Ｂは－Ｏ－であり、Ｒ１ＤはＣＨ２であり、Ｒ１Ｂと、Ｒ１Ｄと、これらが
結合する原子とが、５員環を形成し、
Ｒ１Ｃは、ヒドロキシ、チオール、及びＢＨ３ －からなる群から選択され、
Ｂ１は、環ｂ１及びｂ２からなる群から選択され、
【化2】
Ｒ２Ｃは、ヒドロキシ、チオール及びＢＨ３ －からなる群から選択される］、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態。
【請求項2】
Ｒ１Ｂが、水素又はフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｒ１Ｂが－Ｏ－であり、Ｒ１ＤがＣＨ２であり、Ｒ１Ｂと、Ｒ１Ｄと、これらが結合す
る原子とが、５員環を形成する、請求項１に記載の化合物。
る原子とが、５員環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項4】
Ｒ１Ｃが、ヒドロキシ及びチオールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合
物。
物。
【請求項5】
Ｒ１Ｄが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項6】
Ｂ１が、環ｂ２
である、請求項１に記載の化合物。
【化3】
【請求項7】
Ｒ２Ａが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項8】
Ｒ２Ｃが、ヒドロキシ及びチオールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合
物。
物。
【請求項9】
Ｒ２Ｄが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項10】
式（Ｉ）の化合物
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ｄ、及びＲ２Ｅは、各々独立して、前記Ｒ１Ａ
、Ｒ２Ａ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ｄ、及びＲ２Ｅのうちの１つがメチルとなるように、水素又はメ
チルから選択され、
Ｒ１Ｂは、水素、ヒドロキシ又はフルオロであり、
又は、Ｒ１Ｂは－Ｏ－であり、Ｒ１ＤはＣＨ２であり、Ｒ１Ｂと、Ｒ１Ｄと、これらが
結合する原子とが、５員環を形成し、
Ｒ１Ｃは、ヒドロキシ及びチオールからなる群から選択され、
Ｂ１は環ｂ２であり、
Ｒ２Ｂは、ヒドロキシ、フルオロ、及びメトキシからなる群から選択され、
Ｒ２Ｃは、ヒドロキシ及びチオールからなる群から選択される］、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態。
【化4】
、Ｒ２Ａ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ｄ、及びＲ２Ｅのうちの１つがメチルとなるように、水素又はメ
チルから選択され、
Ｒ１Ｂは、水素、ヒドロキシ又はフルオロであり、
又は、Ｒ１Ｂは－Ｏ－であり、Ｒ１ＤはＣＨ２であり、Ｒ１Ｂと、Ｒ１Ｄと、これらが
結合する原子とが、５員環を形成し、
Ｒ１Ｃは、ヒドロキシ及びチオールからなる群から選択され、
Ｂ１は環ｂ２であり、
【化5】
Ｒ２Ｃは、ヒドロキシ及びチオールからなる群から選択される］、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態。
【請求項11】
化合物１～３：
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、
又はその医薬的に許容される塩形態。
【化6】
又はその医薬的に許容される塩形態。
【請求項12】
請求項１～１１に記載の化合物と、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形
剤、及び医薬的に許容される希釈剤のうちの少なくとも１つとを含む、医薬組成物。
剤、及び医薬的に許容される希釈剤のうちの少なくとも１つとを含む、医薬組成物。
【請求項13】
前記組成物が、固体の経口投与形態である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記組成物が、シロップ剤、エリキシル剤又は懸濁剤である、請求項１２に記載の医薬
組成物。
組成物。
【請求項15】
式（ＩＩ）の化合物
［式中、Ｒ１Ｈは、フルオロであり；又は、Ｒ１Ｈは－Ｏ－であり、Ｒ１ＪはＣＨ２で
あり、Ｒ１Ｈと、Ｒ１Ｊと、これらが結合する原子とが、５員環を形成し；
Ｒ１Ｊは、水素又はメチルであり、
Ｒ１Ｋは、ヒドロキシ又はチオールからなる群から選択され、
Ｒ２Ｌは、ヒドロキシ及びチオールからなる群から選択される］、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態。
【化7】
あり、Ｒ１Ｈと、Ｒ１Ｊと、これらが結合する原子とが、５員環を形成し；
Ｒ１Ｊは、水素又はメチルであり、
Ｒ１Ｋは、ヒドロキシ又はチオールからなる群から選択され、
Ｒ２Ｌは、ヒドロキシ及びチオールからなる群から選択される］、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態。
【請求項16】
化合物４～６：
からなる群から選択される、請求項１５に記載の式（ＩＩ）の化合物、
又はその医薬的に許容される塩形態。
【化8】
又はその医薬的に許容される塩形態。
【請求項17】
請求項１５又は１６に記載の化合物と、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される
賦形剤、及び医薬的に許容される希釈剤のうちの少なくとも１つとを含む、医薬組成物。
賦形剤、及び医薬的に許容される希釈剤のうちの少なくとも１つとを含む、医薬組成物。
【請求項18】
前記組成物が、固体の経口投与形態である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項19】
前記組成物が、シロップ剤、エリキシル剤又は懸濁剤である、請求項１７に記載の医薬
組成物。
組成物。
【請求項20】
ＳＴＩＮＧによって調節される疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、前記治
療を必要とする対象に治療有効量の請求項１又は請求項１５に記載の化合物を投与するこ
と、を含む、方法。
療を必要とする対象に治療有効量の請求項１又は請求項１５に記載の化合物を投与するこ
と、を含む、方法。
【請求項21】
疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、前記疾患、症候群又は状態が、ＳＴＩ
ＮＧのアゴニスト活性によって影響を受けるものであり、前記治療を必要とする対象に治
療有効量の請求項１又は請求項１５に記載の化合物を投与すること、を含む、方法。
ＮＧのアゴニスト活性によって影響を受けるものであり、前記治療を必要とする対象に治
療有効量の請求項１又は請求項１５に記載の化合物を投与すること、を含む、方法。
【請求項22】
前記疾患、症候群又は状態が、癌である、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
前記癌が、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び線維肉腫からなる群から選択さ
れる、請求項２２に記載の方法。
れる、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
前記疾患、症候群又は状態が、ウイルス感染である、請求項２１に記載の方法。
【請求項25】
前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎である、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
ウイルス感染、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び線維肉腫からなる群から選
択される疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、前記治療を必要とする対象に、
治療有効量の請求項１２又は請求項１７に記載の組成物を投与すること、を含む、方法。
択される疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、前記治療を必要とする対象に、
治療有効量の請求項１２又は請求項１７に記載の組成物を投与すること、を含む、方法。
【請求項27】
前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎である、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
ウイルス感染、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び線維肉腫からなる群から選
択される疾患、症候群又は状態の治療を必要とする対象において前記疾患、症候群又は状
態を治療するための医薬を調剤するための、請求項１又は請求項１５に記載の化合物の使
用。
択される疾患、症候群又は状態の治療を必要とする対象において前記疾患、症候群又は状
態を治療するための医薬を調剤するための、請求項１又は請求項１５に記載の化合物の使
用。
【請求項29】
ウイルス感染、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び線維肉腫からなる群から選
択される疾患、症候群又は状態の治療を必要とする対象において前記疾患、症候群又は状
態を治療する方法において使用するための、請求項１又は請求項１５に記載の化合物の使
用。
択される疾患、症候群又は状態の治療を必要とする対象において前記疾患、症候群又は状
態を治療する方法において使用するための、請求項１又は請求項１５に記載の化合物の使
用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１７年１月２７日に出願された米国特許仮出願第６２／４５１，２８５号
、及び２０１７年２月３日に出願された米国特許仮出願第６２／４５４，１３１号に対す
る優先権を主張するものであり、これらの全容が参照により本明細書に組み込まれる。
本願は、２０１７年１月２７日に出願された米国特許仮出願第６２／４５１，２８５号
、及び２０１７年２月３日に出願された米国特許仮出願第６２／４５４，１３１号に対す
る優先権を主張するものであり、これらの全容が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
（発明の分野）
本発明は、ＳＴＩＮＧ（Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｇｅｎ
ｅｓ；インターフェロン遺伝子刺激因子）のアゴニストであり、ＳＴＩＮＧタンパク質の
調節によって影響を受ける障害の治療に有用な、新規化合物に関する。本発明はまた、か
かる化合物のうちの１つ以上を含む医薬組成物、かかる化合物及び組成物の調製プロセス
、及び様々な疾患、症候群及び障害を治療するためのかかる化合物又は医薬組成物の使用
に関する。本発明は、下流のシグナル伝達経路の活性化に関与していてもよく、更に第２
のメッセンジャー及び増殖因子を活性化し、先天性免疫及び適応免疫に関与するインター
フェロンの産生に関与し得る。より具体的には、本発明は、限定されないが、黒色腫、結
腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及び抗ウイルス療法を含む種々の感染、疾患、症
候群及び障害の治療のための、かかる化合物又は医薬組成物の使用に関する。
本発明は、ＳＴＩＮＧ（Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｇｅｎ
ｅｓ；インターフェロン遺伝子刺激因子）のアゴニストであり、ＳＴＩＮＧタンパク質の
調節によって影響を受ける障害の治療に有用な、新規化合物に関する。本発明はまた、か
かる化合物のうちの１つ以上を含む医薬組成物、かかる化合物及び組成物の調製プロセス
、及び様々な疾患、症候群及び障害を治療するためのかかる化合物又は医薬組成物の使用
に関する。本発明は、下流のシグナル伝達経路の活性化に関与していてもよく、更に第２
のメッセンジャー及び増殖因子を活性化し、先天性免疫及び適応免疫に関与するインター
フェロンの産生に関与し得る。より具体的には、本発明は、限定されないが、黒色腫、結
腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及び抗ウイルス療法を含む種々の感染、疾患、症
候群及び障害の治療のための、かかる化合物又は医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【0003】
ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）は、ＴＭＥＭ１７３、ＭＩＴＡ、ＭＰ
ＹＳ及びＥＲＩＳとしても知られ、細胞内部に位置する膜貫通受容体であり、細胞質核酸
の重要なセンサーである（Ｚｈｏｎｇ Ｂ，ｅｔ ａｌ．「Ｔｈｅ Ａｄａｐｔｏｒ Ｐ
ｒｏｔｅｉｎ ＭＩＴＡ Ｌｉｎｋｓ Ｖｉｒｕｓ－Ｓｅｎｓｉｎｇ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ｓ ｔｏ ＩＲＦ３ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ａｃｔｉｖａｔｉｏ
ｎ．」Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２００８．ｖｏｌ．２９：５３８－５５０）。最近の研究によ
り、ＳＴＩＮＧの生物学と、マウスモデルにおいて堅牢な抗腫瘍活性をもたらす先天性免
疫反応を動員する際の役割とが明らかになってきた。ＳＴＩＮＧ経路の活性化によって、
ＩＲＦ３（インターフェロン調節因子３）経路によるＩ型インターフェロン（主にＩＦＮ
－α及びＩＦＮ－β）の産生が誘導される。ＩＲＦ３の活性化はＴＢＫ１によって介在さ
れると考えられており、ＴＢＫ１は、ＩＲＦ３を動員及びリン酸化させることにより、核
に移行してＩ型インターフェロン及びその他の遺伝子を転写させ得るＩＲＦ３ホモ二量体
を形成させる（Ｌｉｕ Ｓ，ｅｔ ａｌ．「Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉ
ｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ａｄａｐｔｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ＭＡＶＳ，ＳＴＩＮＧ
，ａｎｄ ＴＲＩＦ ｉｎｄｕｃｅｓ ＩＲＦ３ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ」Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ．２０１５：２６３０－２６３７）。ＴＢＫ１はまた、癌原性転写因子ＮＦ－κＢを介
し活性化Ｂ細胞の核因子κ軽鎖エンハンサーをも活性化させ、これにより炎症促進性サイ
トカイン（ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＴＮＦ－αなど）の産生が誘
導される。これに加えて、ＳＴＩＮＧは、ＳＴＡＴ６（シグナル伝達兼転写活性化因子６
）を活性化し、ケモカインＣＣＬ２、ＣＣＬ２０及びＣＣＬ２６を含む種々のサイトカイ
ンの産生を誘導し（Ｔｈ２型）、増加させ（ＩＬ－１２）、又は減少させる（ＩＬ－１０
）（ＣｈｅｎＨ，ｅｔ ａｌ．「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＴＡＴ６ ｂｙ ＳＴ
ＩＮＧ Ｉｓ Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｉｎｎａｔｅ Ｉｍｍ
ｕｎｉｔｙ」Ｃｅｌｌ．２０１１，ｖｏｌ．１４：４３３－４４６）。活性化時のＳＴＩ
ＮＧのＳｅｒ３６６の直接的なリン酸化もまた、ＴＢＫ１又はＵＬＫ１を介して起こるこ
とが報告されている（Ｃｏｒｒａｌｅｓ，Ｌ．ｅｔ ａｌ「Ｄｉｒｅｃｔ ａｃｔｉｖａ
ｔｉｏｎ ｏｆ ＳＴＩＮＧ ｉｎ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍ
ｅｎｔ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｔｕｍｏｒ ｒ
ｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ，２０１５
，ｖｏｌ．１１：１－１３；Ｋｏｎｎｏ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．「Ｃｙｃｌｉｃ ｄｉｎｕｃ
ｌｅｏｔｉｄｅｓ ｔｒｉｇｇｅｒ ＵＬＫ１（ＡＴＧ１）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉ
ｏｎ ｏｆ ＳＴＩＮＧ ｔｏ ｐｒｅｖｅｎｔ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｉｎｎａｔｅ
ｉｍｍｕｎｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ」Ｃｅｌｌ，２０１３，ｖｏｌ．１５５：６８８－６
９８）。
ＹＳ及びＥＲＩＳとしても知られ、細胞内部に位置する膜貫通受容体であり、細胞質核酸
の重要なセンサーである（Ｚｈｏｎｇ Ｂ，ｅｔ ａｌ．「Ｔｈｅ Ａｄａｐｔｏｒ Ｐ
ｒｏｔｅｉｎ ＭＩＴＡ Ｌｉｎｋｓ Ｖｉｒｕｓ－Ｓｅｎｓｉｎｇ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ｓ ｔｏ ＩＲＦ３ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ａｃｔｉｖａｔｉｏ
ｎ．」Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２００８．ｖｏｌ．２９：５３８－５５０）。最近の研究によ
り、ＳＴＩＮＧの生物学と、マウスモデルにおいて堅牢な抗腫瘍活性をもたらす先天性免
疫反応を動員する際の役割とが明らかになってきた。ＳＴＩＮＧ経路の活性化によって、
ＩＲＦ３（インターフェロン調節因子３）経路によるＩ型インターフェロン（主にＩＦＮ
－α及びＩＦＮ－β）の産生が誘導される。ＩＲＦ３の活性化はＴＢＫ１によって介在さ
れると考えられており、ＴＢＫ１は、ＩＲＦ３を動員及びリン酸化させることにより、核
に移行してＩ型インターフェロン及びその他の遺伝子を転写させ得るＩＲＦ３ホモ二量体
を形成させる（Ｌｉｕ Ｓ，ｅｔ ａｌ．「Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉ
ｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ａｄａｐｔｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ＭＡＶＳ，ＳＴＩＮＧ
，ａｎｄ ＴＲＩＦ ｉｎｄｕｃｅｓ ＩＲＦ３ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ」Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ．２０１５：２６３０－２６３７）。ＴＢＫ１はまた、癌原性転写因子ＮＦ－κＢを介
し活性化Ｂ細胞の核因子κ軽鎖エンハンサーをも活性化させ、これにより炎症促進性サイ
トカイン（ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＴＮＦ－αなど）の産生が誘
導される。これに加えて、ＳＴＩＮＧは、ＳＴＡＴ６（シグナル伝達兼転写活性化因子６
）を活性化し、ケモカインＣＣＬ２、ＣＣＬ２０及びＣＣＬ２６を含む種々のサイトカイ
ンの産生を誘導し（Ｔｈ２型）、増加させ（ＩＬ－１２）、又は減少させる（ＩＬ－１０
）（ＣｈｅｎＨ，ｅｔ ａｌ．「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＴＡＴ６ ｂｙ ＳＴ
ＩＮＧ Ｉｓ Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｉｎｎａｔｅ Ｉｍｍ
ｕｎｉｔｙ」Ｃｅｌｌ．２０１１，ｖｏｌ．１４：４３３－４４６）。活性化時のＳＴＩ
ＮＧのＳｅｒ３６６の直接的なリン酸化もまた、ＴＢＫ１又はＵＬＫ１を介して起こるこ
とが報告されている（Ｃｏｒｒａｌｅｓ，Ｌ．ｅｔ ａｌ「Ｄｉｒｅｃｔ ａｃｔｉｖａ
ｔｉｏｎ ｏｆ ＳＴＩＮＧ ｉｎ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍ
ｅｎｔ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｔｕｍｏｒ ｒ
ｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ，２０１５
，ｖｏｌ．１１：１－１３；Ｋｏｎｎｏ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．「Ｃｙｃｌｉｃ ｄｉｎｕｃ
ｌｅｏｔｉｄｅｓ ｔｒｉｇｇｅｒ ＵＬＫ１（ＡＴＧ１）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉ
ｏｎ ｏｆ ＳＴＩＮＧ ｔｏ ｐｒｅｖｅｎｔ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｉｎｎａｔｅ
ｉｍｍｕｎｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ」Ｃｅｌｌ，２０１３，ｖｏｌ．１５５：６８８－６
９８）。
【0004】
ＳＴＩＮＧ（２’，３’）環状グアノシンモノホスフェート－アデノシンモノホスフェ
ート（２’，３’－ｃＧＡＭＰ）に結合し、これを活性化させる天然リガンドと、その合
成に関与する酵素（ｃＧＡＳ、Ｃ６ｏｒｆ１５０又はＭＢ２１Ｄ１としても知られている
）は、この経路を調節する機会を提供することが解明されている。ｃＧＡＭＰは、ＳＴＩ
ＮＧ経路を活性化するための内因性の二次メッセンジャーとして機能する、哺乳動物細胞
において産生されるＳＴＩＮＧの高親和性リガンドである。ｃＧＡＭＰは、外因性二本鎖
ＤＮＡの存在下（例えば、細菌、ウイルス又は原虫の侵入により放出される）、又は哺乳
動物の自己ＤＮＡの存在下でｃＧＡＳによって生成する固有の２’，３’結合を有する環
状ジヌクレオチドである（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｓｕｎ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．「
Ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ－ＡＭＰ Ｓｙｎｔｈａｓｅ Ｉｓ ａ Ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ Ｄ
ＮＡ Ｓｅｎｓｏｒ Ｔｈａｔ Ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｔｈｅ Ｔｙｐｅ Ｉ Ｉｎｔｅ
ｒｆｅｒｏｎ Ｐａｔｈｗａｙ」Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３，ｖｏｌ．３３９：７８６－
７９１；Ｂｈａｔ Ｎ及びＦｉｔｚｇｅｒａｌｄ ＫＡ．「Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｏ
ｆ Ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ ＤＮＡ ｂｙ ｃＧＡＳ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ＳＴＩＮＧ－
ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｓｅｎｓｏｒｓ．」Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４ Ｍａ
ｒ；４４（３）：６３４－４０）。ＳＴＩＮＧ活性化はまた、侵入してきた細菌によって
放出される外因性（３’，３）環状ジヌクレオチド（ｃ－ジ－ＧＭＰ、ｃ－ジ－ＡＭＰ及
び３’３’－ｃＧＡＭＰ）の結合によって起こり得る（Ｚｈａｎｇ Ｘ，ｅｔ ａｌ．「
Ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ－ＡＭＰ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｍｉｘｅｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｄ
ｉｅｓｔｅｒ Ｌｉｎｋａｇｅｓ Ｉｓ Ａｎ ＥｎｄｏｇｅｎｏｕｓＨｉｇｈ－Ａｆｆ
ｉｎｉｔｙ Ｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ＳＴＩＮＧ」Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ，２０
１３，ｖｏｌ．５１：２２６－２３５；Ｄａｎｉｌｃｈａｎｋａ，Ｏ及びＭｅｋａｌａｎ
ｏｓ，ＪＪ．「Ｃｙｃｌｉｃ Ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｉｎｎａ
ｔｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ」Ｃｅｌｌ．２０１３．ｖｏｌ．１５４：９６２
－９７０）。
ート（２’，３’－ｃＧＡＭＰ）に結合し、これを活性化させる天然リガンドと、その合
成に関与する酵素（ｃＧＡＳ、Ｃ６ｏｒｆ１５０又はＭＢ２１Ｄ１としても知られている
）は、この経路を調節する機会を提供することが解明されている。ｃＧＡＭＰは、ＳＴＩ
ＮＧ経路を活性化するための内因性の二次メッセンジャーとして機能する、哺乳動物細胞
において産生されるＳＴＩＮＧの高親和性リガンドである。ｃＧＡＭＰは、外因性二本鎖
ＤＮＡの存在下（例えば、細菌、ウイルス又は原虫の侵入により放出される）、又は哺乳
動物の自己ＤＮＡの存在下でｃＧＡＳによって生成する固有の２’，３’結合を有する環
状ジヌクレオチドである（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｓｕｎ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．「
Ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ－ＡＭＰ Ｓｙｎｔｈａｓｅ Ｉｓ ａ Ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ Ｄ
ＮＡ Ｓｅｎｓｏｒ Ｔｈａｔ Ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｔｈｅ Ｔｙｐｅ Ｉ Ｉｎｔｅ
ｒｆｅｒｏｎ Ｐａｔｈｗａｙ」Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３，ｖｏｌ．３３９：７８６－
７９１；Ｂｈａｔ Ｎ及びＦｉｔｚｇｅｒａｌｄ ＫＡ．「Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｏ
ｆ Ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ ＤＮＡ ｂｙ ｃＧＡＳ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ＳＴＩＮＧ－
ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｓｅｎｓｏｒｓ．」Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４ Ｍａ
ｒ；４４（３）：６３４－４０）。ＳＴＩＮＧ活性化はまた、侵入してきた細菌によって
放出される外因性（３’，３）環状ジヌクレオチド（ｃ－ジ－ＧＭＰ、ｃ－ジ－ＡＭＰ及
び３’３’－ｃＧＡＭＰ）の結合によって起こり得る（Ｚｈａｎｇ Ｘ，ｅｔ ａｌ．「
Ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ－ＡＭＰ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｍｉｘｅｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｄ
ｉｅｓｔｅｒ Ｌｉｎｋａｇｅｓ Ｉｓ Ａｎ ＥｎｄｏｇｅｎｏｕｓＨｉｇｈ－Ａｆｆ
ｉｎｉｔｙ Ｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ＳＴＩＮＧ」Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ，２０
１３，ｖｏｌ．５１：２２６－２３５；Ｄａｎｉｌｃｈａｎｋａ，Ｏ及びＭｅｋａｌａｎ
ｏｓ，ＪＪ．「Ｃｙｃｌｉｃ Ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｉｎｎａ
ｔｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ」Ｃｅｌｌ．２０１３．ｖｏｌ．１５４：９６２
－９７０）。
【0005】
ＳＴＩＮＧ経路の活性化は、特異的なキラーＴ細胞を生成する免疫応答を引き起こし、
このキラーＴ細胞が、腫瘍を収縮させ、かつ再発しないように長く持続する免疫を与える
ことができる。前臨床モデルにおいてＳＴＩＮＧアゴニストを用いて得られた顕著な抗腫
瘍活性は、この標的について高レベルの興奮を作り出し、ＳＴＩＮＧ経路を調節し得る低
分子化合物は、癌を治療するのと、自己免疫疾患を減らすのとの両方の可能性がある。
このキラーＴ細胞が、腫瘍を収縮させ、かつ再発しないように長く持続する免疫を与える
ことができる。前臨床モデルにおいてＳＴＩＮＧアゴニストを用いて得られた顕著な抗腫
瘍活性は、この標的について高レベルの興奮を作り出し、ＳＴＩＮＧ経路を調節し得る低
分子化合物は、癌を治療するのと、自己免疫疾患を減らすのとの両方の可能性がある。
【0006】
ＳＴＩＮＧ経路の活性化はまた、抗ウイルス応答にも関与する。細胞又は生物レベルの
いずれかでの機能性応答の喪失は、ＳＴＩＮＧが存在しないとウイルス負荷を制御するこ
とができないことを示す。ＳＴＩＮＧ経路の活性化が免疫応答のトリガーとなり、その結
果、ウイルスに対抗し免疫系の先天性及び適応性のアームを動員する抗ウイルス性及び炎
症性サイトカインが得られる。最終的に、長期持続性の免疫が、病原性ウイルスに対して
発達する。前臨床モデルにおいてＳＴＩＮＧアゴニストを用いて得られた顕著な抗ウイル
ス活性は、この標的について高レベルの興奮を作り出し、ＳＴＩＮＧ経路を調節し得る低
分子化合物は、慢性ウイルス感染（例えばＢ型肝炎）を治療する可能性がある。
いずれかでの機能性応答の喪失は、ＳＴＩＮＧが存在しないとウイルス負荷を制御するこ
とができないことを示す。ＳＴＩＮＧ経路の活性化が免疫応答のトリガーとなり、その結
果、ウイルスに対抗し免疫系の先天性及び適応性のアームを動員する抗ウイルス性及び炎
症性サイトカインが得られる。最終的に、長期持続性の免疫が、病原性ウイルスに対して
発達する。前臨床モデルにおいてＳＴＩＮＧアゴニストを用いて得られた顕著な抗ウイル
ス活性は、この標的について高レベルの興奮を作り出し、ＳＴＩＮＧ経路を調節し得る低
分子化合物は、慢性ウイルス感染（例えばＢ型肝炎）を治療する可能性がある。
【0007】
慢性肝炎Ｂ型ウイルス（ＨＢＶ）への感染は重要な世界的健康問題であり、世界人口の
５％以上が感染している（患者数は全世界で３億５千万人超、米国内では１２５万人）。
ある種のＨＢＶワクチン及び治療が利用可能ではあるが、厄介な慢性ＨＢＶ感染は、発展
途上国の大部分では治療選択肢が最適であるとは言えず、また新規感染率が依然として高
いことから、重要な未解決の世界的な医療問題であり続けている。現在の治療は、ウイル
スポリメラーゼの阻害剤として作用するインターフェロンα及びヌクレオシド類似体とい
った２種類の薬剤のみに限定されている。しかしながら、これらの療法の中には疾患を治
癒するものはなく、かつ薬物耐性、低有効性、及び忍容性についての課題によりその効果
が制限される。ＨＢＶの治癒率が低いのは、少なくとも一部では、単一の抗ウイルス剤に
よりウイルス産生を完全に抑制することが困難であるとの事実に起因する。しかしながら
、ＨＢＶ ＤＮＡの持続的な抑制は、肝臓疾患の進行を遅らせ、肝細胞癌の防止につなが
る。ＨＢＶ感染患者の現在の治療目標は、血清中のＨＢＶのＤＮＡを低いレベル、又は検
出不能なレベルにまで低減させ、最終的には肝硬変及び肝細胞癌の発症を低下又は防止す
ることにある。
５％以上が感染している（患者数は全世界で３億５千万人超、米国内では１２５万人）。
ある種のＨＢＶワクチン及び治療が利用可能ではあるが、厄介な慢性ＨＢＶ感染は、発展
途上国の大部分では治療選択肢が最適であるとは言えず、また新規感染率が依然として高
いことから、重要な未解決の世界的な医療問題であり続けている。現在の治療は、ウイル
スポリメラーゼの阻害剤として作用するインターフェロンα及びヌクレオシド類似体とい
った２種類の薬剤のみに限定されている。しかしながら、これらの療法の中には疾患を治
癒するものはなく、かつ薬物耐性、低有効性、及び忍容性についての課題によりその効果
が制限される。ＨＢＶの治癒率が低いのは、少なくとも一部では、単一の抗ウイルス剤に
よりウイルス産生を完全に抑制することが困難であるとの事実に起因する。しかしながら
、ＨＢＶ ＤＮＡの持続的な抑制は、肝臓疾患の進行を遅らせ、肝細胞癌の防止につなが
る。ＨＢＶ感染患者の現在の治療目標は、血清中のＨＢＶのＤＮＡを低いレベル、又は検
出不能なレベルにまで低減させ、最終的には肝硬変及び肝細胞癌の発症を低下又は防止す
ることにある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
したがって、ウイルス産生の抑制を高めることができ、ＨＢＶ感染を治療、寛解、又は
予防することができる治療剤が当該技術分野で必要とされている。単独療法として、又は
他のＨＢＶ治療若しくは補助的治療との併用で、ＨＢＶ感染した患者に対しかかる治療剤
を投与することによって、ウイルス量の大幅な減少、予後の改善、疾患進行の減少、及び
セロコンバージョン率の向上がもたらされ得る。
予防することができる治療剤が当該技術分野で必要とされている。単独療法として、又は
他のＨＢＶ治療若しくは補助的治療との併用で、ＨＢＶ感染した患者に対しかかる治療剤
を投与することによって、ウイルス量の大幅な減少、予後の改善、疾患進行の減少、及び
セロコンバージョン率の向上がもたらされ得る。
【0009】
先天性免疫及び適応免疫の両方を強化する潜在的な治療効果は、ＳＴＩＮＧを、それ自
体による刺激活性を示し、他の免疫療法と組み合わせることもできる、魅力的な治療標的
にする。
体による刺激活性を示し、他の免疫療法と組み合わせることもできる、魅力的な治療標的
にする。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【0011】
【化1】
、Ｒ２Ａ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ｄ、及びＲ２Ｅうちの１つがメチルであるように、水素又はメチ
ルから選択され、
Ｒ１Ｂは、水素、ヒドロキシ、又はフルオロであり、
又は、Ｒ１Ｂは－Ｏ－であり、Ｒ１ＤはＣＨ２であり、Ｒ１Ｂと、Ｒ１Ｄと、これらが
結合する原子とが、５員環を形成し、
Ｒ１Ｃは、ヒドロキシ、チオール、及びＢＨ３ －からなる群から選択され、
Ｂ１は、環ｂ１及びｂ２からなる群から選択され、
【0012】
【化2】
Ｒ２Ｃは、ヒドロキシ、チオール及びＢＨ３ －からなる群から選択される］、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態に関
する。
【0013】
本発明はまた、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤、及び／又は医薬
的に許容される希釈剤と、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩形態とを含む
、それらからなる、及び／又はそれらから本質的になる、医薬組成物も提供する。
的に許容される希釈剤と、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩形態とを含む
、それらからなる、及び／又はそれらから本質的になる、医薬組成物も提供する。
【0014】
更に、式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤、及
び／又は医薬的に許容される希釈剤とを混合すること、を含む、それからなる、及び／又
は本質的にそれからなる、医薬組成物を製造するためのプロセスが提供される。
び／又は医薬的に許容される希釈剤とを混合すること、を含む、それからなる、及び／又
は本質的にそれからなる、医薬組成物を製造するためのプロセスが提供される。
【0015】
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を用い、ウイルス感染、疾患、症候群又は状態がＳＴ
ＩＮＧのアゴニスト活性によって影響を受ける、哺乳動物及び／又はヒトを含む対象にお
いてウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療するか、又は寛解させるための方法を提
供する。
ＩＮＧのアゴニスト活性によって影響を受ける、哺乳動物及び／又はヒトを含む対象にお
いてウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療するか、又は寛解させるための方法を提
供する。
【0016】
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を用い、哺乳動物及び／又はヒトを含む対象において
ウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療するか、又は寛解させるための方法を提供す
る。
ウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療するか、又は寛解させるための方法を提供す
る。
【0017】
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を用い、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線
維肉腫及びＢ型肝炎からなる群から選択される、ウイルス感染、疾患、症候群又は状態が
ＳＴＩＮＧのアゴニスト活性によって影響を受ける、哺乳動物及び／又はヒトを含む対象
においてウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療するか、又は寛解させるための方法
を提供する。
維肉腫及びＢ型肝炎からなる群から選択される、ウイルス感染、疾患、症候群又は状態が
ＳＴＩＮＧのアゴニスト活性によって影響を受ける、哺乳動物及び／又はヒトを含む対象
においてウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療するか、又は寛解させるための方法
を提供する。
【0018】
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を用い、哺乳動物及び／又はヒトを含む対象において
、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎からなる群から選択さ
れる、ウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療するか、又は寛解させるための方法を
提供する。
、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎からなる群から選択さ
れる、ウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療するか、又は寛解させるための方法を
提供する。
【0019】
本発明はまた、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎からな
る群から選択される、ＳＴＩＮＧのアゴニスト活性によって影響を受けるウイルス感染、
疾患、症候群又は状態の治療を必要とする対象において当該疾患、症候群又は状態を治療
するための医薬が調剤される、医薬の調剤における、本明細書に記載のいずれかの化合物
の使用に関する。
る群から選択される、ＳＴＩＮＧのアゴニスト活性によって影響を受けるウイルス感染、
疾患、症候群又は状態の治療を必要とする対象において当該疾患、症候群又は状態を治療
するための医薬が調剤される、医薬の調剤における、本明細書に記載のいずれかの化合物
の使用に関する。
【0020】
本発明はまた、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎からな
る群から選択される、ウイルス感染、疾患、症候群又は状態の治療を必要とする対象にお
いて当該疾患、症候群又は状態を治療するための医薬が調剤される、医薬の調剤における
、本明細書に記載のいずれかの化合物の使用に関する。
る群から選択される、ウイルス感染、疾患、症候群又は状態の治療を必要とする対象にお
いて当該疾患、症候群又は状態を治療するための医薬が調剤される、医薬の調剤における
、本明細書に記載のいずれかの化合物の使用に関する。
【0021】
本発明はまた、ＳＴＩＮＧの選択的なアゴニストとして作用する置換環状ジヌクレオチ
ド誘導体の調製に関する。
ド誘導体の調製に関する。
【0022】
本発明の例示は、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎から
なる群から選択される、ＳＴＩＮＧによって調節されるウイルス感染、疾患、症候群又は
状態を治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に、治療有効量の上述の化合物
又は医薬組成物のいずれかを投与すること、を含む、方法である。
なる群から選択される、ＳＴＩＮＧによって調節されるウイルス感染、疾患、症候群又は
状態を治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に、治療有効量の上述の化合物
又は医薬組成物のいずれかを投与すること、を含む、方法である。
【0023】
本発明の例示は、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎から
なる群から選択されるウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、当
該治療を必要とする対象に、治療有効量の上述の化合物又は医薬組成物のいずれかを投与
すること、を含む、方法である。
なる群から選択されるウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、当
該治療を必要とする対象に、治療有効量の上述の化合物又は医薬組成物のいずれかを投与
すること、を含む、方法である。
【0024】
別の実施形態では、本発明は、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及び
Ｂ型肝炎からなる群から選択される、ＳＴＩＮＧのアゴニスト活性によって影響を受ける
ウイルス感染、疾患、症候群又は状態の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物に関す
る。
Ｂ型肝炎からなる群から選択される、ＳＴＩＮＧのアゴニスト活性によって影響を受ける
ウイルス感染、疾患、症候群又は状態の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物に関す
る。
【0025】
別の実施形態では、本発明は、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及び
Ｂ型肝炎からなる群から選択されるウイルス感染、疾患、症候群又は状態の治療のための
、式（Ｉ）の化合物を含む組成物に関する。
Ｂ型肝炎からなる群から選択されるウイルス感染、疾患、症候群又は状態の治療のための
、式（Ｉ）の化合物を含む組成物に関する。
【0026】
本発明は、式（ＩＩ）の化合物式
【0027】
【化3】
あり、Ｒ１Ｈと、Ｒ１Ｊと、これらが結合する原子とが、５員環を形成し；
Ｒ１Ｊは、水素又はメチルであり、
Ｒ１Ｋは、ヒドロキシ又はチオールからなる群から選択され、
Ｒ２Ｌは、ヒドロキシ及びチオールからなる群から選択される］、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態に関
する。
【0028】
本発明はまた、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤、及び／又は医薬
的に許容される希釈剤と、式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容される塩形態とを含
む、又はそれらからなる、及び／又はそれらから本質的になる、医薬組成物も提供する。
的に許容される希釈剤と、式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容される塩形態とを含
む、又はそれらからなる、及び／又はそれらから本質的になる、医薬組成物も提供する。
【0029】
更に、式（ＩＩ）の化合物と、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤、
及び／又は医薬的に許容される希釈剤とを混合すること、を含む、それからなる、及び／
又は本質的にそれからなる、医薬組成物を製造するためのプロセスが提供される。
及び／又は医薬的に許容される希釈剤とを混合すること、を含む、それからなる、及び／
又は本質的にそれからなる、医薬組成物を製造するためのプロセスが提供される。
【0030】
本発明は更に、式（ＩＩ）の化合物を用い、ウイルス感染、疾患、症候群又は状態がＳ
ＴＩＮＧのアゴニスト活性によって影響を受ける、哺乳動物及び／又はヒトを含む対象に
おいてウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療するか、又は寛解させるための方法を
提供する。
ＴＩＮＧのアゴニスト活性によって影響を受ける、哺乳動物及び／又はヒトを含む対象に
おいてウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療するか、又は寛解させるための方法を
提供する。
【0031】
本発明は更に、式（ＩＩ）の化合物を用い、哺乳動物及び／又はヒトを含む対象におい
てウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療するか、又は寛解させるための方法を提供
する。
てウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療するか、又は寛解させるための方法を提供
する。
【0032】
本発明は更に、式（ＩＩ）の化合物を用い、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、
線維肉腫及びＢ型肝炎からなる群から選択される、ウイルス感染、疾患、症候群又は状態
がＳＴＩＮＧのアゴニスト活性によって影響を受ける、哺乳動物及び／又はヒトを含む対
象においてウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療するか、又は寛解させるための方
法を提供する。
線維肉腫及びＢ型肝炎からなる群から選択される、ウイルス感染、疾患、症候群又は状態
がＳＴＩＮＧのアゴニスト活性によって影響を受ける、哺乳動物及び／又はヒトを含む対
象においてウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療するか、又は寛解させるための方
法を提供する。
【0033】
本発明は更に、式（ＩＩ）の化合物を用い、哺乳動物及び／又はヒトを含む対象におい
て、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎からなる群から選択
される、ウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療するか、又は寛解させるための方法
を提供する。
て、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎からなる群から選択
される、ウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療するか、又は寛解させるための方法
を提供する。
【0034】
本発明はまた、ＳＴＩＮＧの選択的なアゴニストとして作用する式（ＩＩ）の置換環状
ジヌクレオチド誘導体の調製に関する。
ジヌクレオチド誘導体の調製に関する。
【0035】
本発明の例示は、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎から
なる群から選択される、ＳＴＩＮＧによって調節されるウイルス感染、疾患、症候群又は
状態を治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に、治療有効量の式（ＩＩ）の
化合物又はその医薬組成物のいずれかを投与すること、を含む、方法である。
なる群から選択される、ＳＴＩＮＧによって調節されるウイルス感染、疾患、症候群又は
状態を治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に、治療有効量の式（ＩＩ）の
化合物又はその医薬組成物のいずれかを投与すること、を含む、方法である。
【0036】
本発明の例示は、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎から
なる群から選択されるウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、当
該治療を必要とする対象に、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物又はその医薬組成物を投与
すること、を含む、方法である。
なる群から選択されるウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、当
該治療を必要とする対象に、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物又はその医薬組成物を投与
すること、を含む、方法である。
【0037】
別の実施形態では、本発明は、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及び
Ｂ型肝炎からなる群から選択される、ＳＴＩＮＧのアゴニスト活性によって影響を受ける
ウイルス感染、疾患、症候群又は状態の治療に使用するための、式（ＩＩ）の化合物に関
する。
Ｂ型肝炎からなる群から選択される、ＳＴＩＮＧのアゴニスト活性によって影響を受ける
ウイルス感染、疾患、症候群又は状態の治療に使用するための、式（ＩＩ）の化合物に関
する。
【0038】
別の実施形態では、本発明は、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及び
Ｂ型肝炎からなる群から選択されるウイルス感染、疾患、症候群又は状態の治療のための
、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物に関する。
Ｂ型肝炎からなる群から選択されるウイルス感染、疾患、症候群又は状態の治療のための
、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【0039】
置換基に関連して用いられる「独立して」という用語は、２個以上の置換基が存在し得
る場合に、それらの置換基が互いに同じであっても異なってもよい状況を意味する。
る場合に、それらの置換基が互いに同じであっても異なってもよい状況を意味する。
【0040】
単独で用いられるか又は置換基の一部として用いられるかによらず、「アルキル」とい
う用語は、１～８個の炭素原子を有する、直鎖状及び分岐鎖状の炭素鎖を意味する。した
がって、指定された炭素原子の数（例えば、Ｃ１～８）は、独立して、アルキル部分又は
より大きなアルキル含有置換基のアルキル部の炭素原子数を意味する。複数のアルキル基
を有する置換基、例えば、（Ｃ１～６アルキル）２アミノ－において、ジアルキルアミノ
のＣ１～６アルキル基は、同じであっても異なってもよい。
う用語は、１～８個の炭素原子を有する、直鎖状及び分岐鎖状の炭素鎖を意味する。した
がって、指定された炭素原子の数（例えば、Ｃ１～８）は、独立して、アルキル部分又は
より大きなアルキル含有置換基のアルキル部の炭素原子数を意味する。複数のアルキル基
を有する置換基、例えば、（Ｃ１～６アルキル）２アミノ－において、ジアルキルアミノ
のＣ１～６アルキル基は、同じであっても異なってもよい。
【0041】
「アルコキシ」という用語は、「アルキル」という用語を上記で定義されるものとして
－Ｏ－アルキル基を意味する。
－Ｏ－アルキル基を意味する。
【0042】
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、２～８個の炭素原子を有する、直鎖
状及び分岐鎖状の炭素鎖を意味し、アルケニル鎖は、少なくとも１つの二重結合を含み、
アルキニル鎖は、少なくとも１つの三重結合を含む。
状及び分岐鎖状の炭素鎖を意味し、アルケニル鎖は、少なくとも１つの二重結合を含み、
アルキニル鎖は、少なくとも１つの三重結合を含む。
【0043】
「シクロアルキル」という用語は、飽和又は部分的に飽和の、単環式又は多環式の、３
～１４個の炭素原子の炭化水素環を意味する。このような環の例としては、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びアダマンチ
ルが挙げられる。
～１４個の炭素原子の炭化水素環を意味する。このような環の例としては、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びアダマンチ
ルが挙げられる。
【0044】
「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立
して選択される１～４個のヘテロ原子とを含む３～１０個の環員を有する非芳香族の単環
系又は二環系を意味する。ヘテロシクリルという用語の範囲には、１～２員がＮである５
～７員の非芳香族環、又は０、１若しくは２員がＮであり、２員以下がＯ若しくはＳであ
り、少なくとも１員がＮ、Ｏ若しくはＳのいずれかでなければならない５～７員の非芳香
族環が含まれる。環は、所望により、０～１個の不飽和結合を含んでいてよく、環が６又
は７員である場合、所望により、２個以下の不飽和結合を含んでいてよい。ヘテロシクリ
ルの環を構成する炭素原子の環員は、完全に飽和していても部分的に飽和していてもよい
。「ヘテロシクリル」という用語はまた、架橋されることで二環式環を形成する２個の５
員の単環式ヘテロシクロアルキル基も含む。このような基は、完全に芳香族性とはみなさ
れず、ヘテロアリール基とは称されない。ヘテロシクリルが二環式の場合、ヘテロシクリ
ルの両環は、非芳香環であり、かつ、少なくとも一方の環はヘテロ原子の環員を含む。ヘ
テロシクリル基の例としては、限定するものではないが、ピロリニル（２Ｈ－ピロール、
２－ピロリニル又は３－ピロリニルを含む）、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾ
リジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリ
ニル、及びピペラジニルが挙げられる。特に断らない限り、ヘテロシクリルは、そのペン
ダント基と、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合している。
して選択される１～４個のヘテロ原子とを含む３～１０個の環員を有する非芳香族の単環
系又は二環系を意味する。ヘテロシクリルという用語の範囲には、１～２員がＮである５
～７員の非芳香族環、又は０、１若しくは２員がＮであり、２員以下がＯ若しくはＳであ
り、少なくとも１員がＮ、Ｏ若しくはＳのいずれかでなければならない５～７員の非芳香
族環が含まれる。環は、所望により、０～１個の不飽和結合を含んでいてよく、環が６又
は７員である場合、所望により、２個以下の不飽和結合を含んでいてよい。ヘテロシクリ
ルの環を構成する炭素原子の環員は、完全に飽和していても部分的に飽和していてもよい
。「ヘテロシクリル」という用語はまた、架橋されることで二環式環を形成する２個の５
員の単環式ヘテロシクロアルキル基も含む。このような基は、完全に芳香族性とはみなさ
れず、ヘテロアリール基とは称されない。ヘテロシクリルが二環式の場合、ヘテロシクリ
ルの両環は、非芳香環であり、かつ、少なくとも一方の環はヘテロ原子の環員を含む。ヘ
テロシクリル基の例としては、限定するものではないが、ピロリニル（２Ｈ－ピロール、
２－ピロリニル又は３－ピロリニルを含む）、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾ
リジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリ
ニル、及びピペラジニルが挙げられる。特に断らない限り、ヘテロシクリルは、そのペン
ダント基と、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合している。
【0045】
「アリール」という用語は、６～１０個の炭素員からなる、不飽和、芳香族性の単環又
は二環式環を意味する。アリール環の例としては、フェニル及びナフタレニルが挙げられ
る。「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立し
て選択される１～４個のヘテロ原子とを含む５～１０個の環員を有する芳香族性の単環式
又は二環式の芳香環系を指す。ヘテロアリールという用語の範囲には、５又は６員の芳香
環が含まれ、ただし環は炭素原子からなり、少なくとも１つのヘテロ原子の環員を有する
。適切なヘテロ原子としては、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられる。５員環の場合、ヘテ
ロアリール環は、好ましくは、１員の窒素、酸素又は硫黄を含み、更に３個以下の更なる
窒素を含む。６員環の場合、ヘテロアリール環は、好ましくは１～３個の窒素原子を含む
。６員環が３個の窒素原子を有する場合では、最大で２個の窒素原子が隣り合う。ヘテロ
アリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イ
ミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリ
アゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イ
ンドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミ
ダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチ
アジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル及びキナゾリニルが挙
げられる。特に断らない限り、ヘテロアリールは、そのペンダント基と、安定な構造をも
たらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合している。
は二環式環を意味する。アリール環の例としては、フェニル及びナフタレニルが挙げられ
る。「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立し
て選択される１～４個のヘテロ原子とを含む５～１０個の環員を有する芳香族性の単環式
又は二環式の芳香環系を指す。ヘテロアリールという用語の範囲には、５又は６員の芳香
環が含まれ、ただし環は炭素原子からなり、少なくとも１つのヘテロ原子の環員を有する
。適切なヘテロ原子としては、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられる。５員環の場合、ヘテ
ロアリール環は、好ましくは、１員の窒素、酸素又は硫黄を含み、更に３個以下の更なる
窒素を含む。６員環の場合、ヘテロアリール環は、好ましくは１～３個の窒素原子を含む
。６員環が３個の窒素原子を有する場合では、最大で２個の窒素原子が隣り合う。ヘテロ
アリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イ
ミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリ
アゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イ
ンドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミ
ダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチ
アジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル及びキナゾリニルが挙
げられる。特に断らない限り、ヘテロアリールは、そのペンダント基と、安定な構造をも
たらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合している。
【0046】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を指す。
【0047】
「アルキル」若しくは「アリール」という用語又はこれらの接頭辞の語根のいずれかが
、置換基の名称中に現れる場合（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）、名称は
、「アルキル」及び「アリール」について上記に与えられた限定を含むものとして解釈さ
れるものとする。指定される炭素原子数（例えば、Ｃ１～Ｃ６）は、アルキル部分、アリ
ール部分、又は、アルキルがその接頭辞の語根として現れる、より大きな置換基のアルキ
ル部分の炭素原子数を独立して指す。アルキル及びアルコキシ置換基について、指定され
る炭素原子数は、指定された所定の範囲内に含まれる全ての独立した構成員を含む。例え
ば、Ｃ１～６アルキルには、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル
を個々に含むだけでなく、それらの下位の組み合わせ（例えば、Ｃ１～２、Ｃ１～３、Ｃ
１～４、Ｃ１～５、Ｃ２～６、Ｃ３～６、Ｃ４～６、Ｃ５～６、Ｃ２～５など）も含まれ
る。
、置換基の名称中に現れる場合（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）、名称は
、「アルキル」及び「アリール」について上記に与えられた限定を含むものとして解釈さ
れるものとする。指定される炭素原子数（例えば、Ｃ１～Ｃ６）は、アルキル部分、アリ
ール部分、又は、アルキルがその接頭辞の語根として現れる、より大きな置換基のアルキ
ル部分の炭素原子数を独立して指す。アルキル及びアルコキシ置換基について、指定され
る炭素原子数は、指定された所定の範囲内に含まれる全ての独立した構成員を含む。例え
ば、Ｃ１～６アルキルには、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル
を個々に含むだけでなく、それらの下位の組み合わせ（例えば、Ｃ１～２、Ｃ１～３、Ｃ
１～４、Ｃ１～５、Ｃ２～６、Ｃ３～６、Ｃ４～６、Ｃ５～６、Ｃ２～５など）も含まれ
る。
【0048】
一般的に、本開示全体で使用される標準的な命名法の規則の下では、指定される側鎖の
末端部分が最初に記載され、続けて結合点の方向に隣接する官能基が記載される。したが
って、例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル」置換基は下式の基：
末端部分が最初に記載され、続けて結合点の方向に隣接する官能基が記載される。したが
って、例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル」置換基は下式の基：
【0049】
【化4】
【0050】
立体中心における「Ｒ」という用語は、当該技術分野で定義されているように、その立
体中心が純粋にＲ－配置であることを示す。同様に、用語「Ｓ」は、純粋にＳ－配置であ
ることを意味する。本願明細書で使用する場合、立体中心における「＊Ｒ」又は「＊Ｓ」
という用語は、その立体中心が純粋なものであるが、どちらの配置であるか不明であるこ
とを指定するのに使用される。本願明細書で使用する場合、「ＲＳ」という用語は、Ｒ－
及びＳ－配置の混合物として存在する立体中心を意味する。同様に、「＊ＲＳ」又は「＊
ＳＲ」という用語は、Ｒ配置及びＳ配置の混合物として存在し、その分子内の別の立体中
心に関してその配置が不明である立体中心を意味する。
体中心が純粋にＲ－配置であることを示す。同様に、用語「Ｓ」は、純粋にＳ－配置であ
ることを意味する。本願明細書で使用する場合、立体中心における「＊Ｒ」又は「＊Ｓ」
という用語は、その立体中心が純粋なものであるが、どちらの配置であるか不明であるこ
とを指定するのに使用される。本願明細書で使用する場合、「ＲＳ」という用語は、Ｒ－
及びＳ－配置の混合物として存在する立体中心を意味する。同様に、「＊ＲＳ」又は「＊
ＳＲ」という用語は、Ｒ配置及びＳ配置の混合物として存在し、その分子内の別の立体中
心に関してその配置が不明である立体中心を意味する。
【0051】
１個の立体中心を有する化合物であって、立体化学的結合の指定なしで図示されている
ものは、２つのエナンチオマーの混合物である。２個の立体中心を有する化合物であって
、両方とも立体化学的結合の指定なしで図示されているものは、４つのジアステレオマー
の混合物である。「ＲＳ」の両方で標識された２個の立体中心を有する化合物であって、
立体化学的結合の指定を付して図示されているものは、図示されている相対的な立体化学
を有する２成分混合物である。「＊ＲＳ」の両方で標識された２個の立体中心を有する化
合物であって、立体化学的結合の指定を付して図示されているものは、相対的な立体化学
が不明である２成分混合物である。立体化学的結合の指定なしで図示されている未標識の
立体中心は、Ｒ－配置とＳ－配置との混合である。立体化学的結合の指定を付して図示さ
れている未標識の立体中心は、その絶対的な立体化学は図示されたとおりのものである。
ものは、２つのエナンチオマーの混合物である。２個の立体中心を有する化合物であって
、両方とも立体化学的結合の指定なしで図示されているものは、４つのジアステレオマー
の混合物である。「ＲＳ」の両方で標識された２個の立体中心を有する化合物であって、
立体化学的結合の指定を付して図示されているものは、図示されている相対的な立体化学
を有する２成分混合物である。「＊ＲＳ」の両方で標識された２個の立体中心を有する化
合物であって、立体化学的結合の指定を付して図示されているものは、相対的な立体化学
が不明である２成分混合物である。立体化学的結合の指定なしで図示されている未標識の
立体中心は、Ｒ－配置とＳ－配置との混合である。立体化学的結合の指定を付して図示さ
れている未標識の立体中心は、その絶対的な立体化学は図示されたとおりのものである。
【0052】
特に断らない限り、分子内の特定の位置における任意の置換基又はその変形物の定義は
、その分子内の他の位置におけるその定義とは独立であることが意図されている。本発明
の化合物における置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、かつ当技術分野にお
いて周知の技術及び本明細書で説明される方法により容易に合成できる化合物を提供する
ために、当業者が選択することができると理解される。
、その分子内の他の位置におけるその定義とは独立であることが意図されている。本発明
の化合物における置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、かつ当技術分野にお
いて周知の技術及び本明細書で説明される方法により容易に合成できる化合物を提供する
ために、当業者が選択することができると理解される。
【0053】
「対象」という用語は、治療、観察又は試験の対象となっている動物、好ましくは哺乳
動物、最も好ましくはヒトを指す。
動物、最も好ましくはヒトを指す。
【0054】
「治療有効量」という用語は、治療される疾患、症候群、状態又は障害の症状の緩和若
しくは部分的緩和を含む、研究者、獣医、医師、又は他の臨床専門家が得ようとする生物
学的又は医薬的応答を組織系、動物又はヒトにおいて誘導する、本発明の化合物を含む活
性化合物又は医薬品の量を指す。
しくは部分的緩和を含む、研究者、獣医、医師、又は他の臨床専門家が得ようとする生物
学的又は医薬的応答を組織系、動物又はヒトにおいて誘導する、本発明の化合物を含む活
性化合物又は医薬品の量を指す。
【0055】
「組成物」という用語は、治療有効量の特定の成分を含む生成物、並びに特定の量の特
定の成分の組み合わせから直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を意味する。
定の成分の組み合わせから直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を意味する。
【0056】
「ＳＴＩＮＧアゴニスト」という用語は、ＳＴＩＮＧに結合することによってＳＴＩＮ
Ｇに作用し、ＳＴＩＮＧ機能に関連する分子の活性化によって特徴付けられる下流のシグ
ナル伝達を誘導する、化合物を包含することを意図している。この用語には、ＳＴＩＮＧ
、ＩＲＦ３及び／又はＮＦ－ＫＢの直接リン酸化反応も含まれ、ＳＴＡＴ６も含まれ得る
。ＳＴＩＮＧ経路活性化によって、Ｉ型インターフェロン（主にＩＦＮ－α及びＩＦＮ－
β）の産生及びインターフェロン刺激遺伝子の発現が増加する（ＣｈｅｎＨ，ｅｔ ａｌ
．「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＴＡＴ６ ｂｙ ＳＴＩＮＧ Ｉｓ Ｃｒｉｔｉｃ
ａｌ ｆｏｒ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｉｎｎａｔｅ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．」Ｃｅｌｌ．２
０１１，ｖｏｌ．１４：４３３－４４６；ａｎｄ Ｌｉｕ Ｓ－Ｙ，ｅｔ ａｌ．「Ｓｙ
ｓｔｅｍａｔｉｃ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｙｐｅ Ｉ ａｎｄ ｔｙ
ｐｅ ＩＩ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｆａｃｔｏ
ｒｓ」．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２０１２：ｖｏｌ．１０９ ４２３９
－４２４４）。
Ｇに作用し、ＳＴＩＮＧ機能に関連する分子の活性化によって特徴付けられる下流のシグ
ナル伝達を誘導する、化合物を包含することを意図している。この用語には、ＳＴＩＮＧ
、ＩＲＦ３及び／又はＮＦ－ＫＢの直接リン酸化反応も含まれ、ＳＴＡＴ６も含まれ得る
。ＳＴＩＮＧ経路活性化によって、Ｉ型インターフェロン（主にＩＦＮ－α及びＩＦＮ－
β）の産生及びインターフェロン刺激遺伝子の発現が増加する（ＣｈｅｎＨ，ｅｔ ａｌ
．「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＴＡＴ６ ｂｙ ＳＴＩＮＧ Ｉｓ Ｃｒｉｔｉｃ
ａｌ ｆｏｒ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｉｎｎａｔｅ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．」Ｃｅｌｌ．２
０１１，ｖｏｌ．１４：４３３－４４６；ａｎｄ Ｌｉｕ Ｓ－Ｙ，ｅｔ ａｌ．「Ｓｙ
ｓｔｅｍａｔｉｃ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｙｐｅ Ｉ ａｎｄ ｔｙ
ｐｅ ＩＩ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｆａｃｔｏ
ｒｓ」．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２０１２：ｖｏｌ．１０９ ４２３９
－４２４４）。
【0057】
「ＳＴＩＮＧ調節された」という用語は、限定されないが、黒色腫、結腸癌、乳癌、前
立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎感染などのウイルス感染、疾患又は状態を含む、Ｓ
ＴＩＮＧによって直接、又はＳＴＩＮＧ経路を介して影響を受ける状態を指すために用い
られる。
立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎感染などのウイルス感染、疾患又は状態を含む、Ｓ
ＴＩＮＧによって直接、又はＳＴＩＮＧ経路を介して影響を受ける状態を指すために用い
られる。
【0058】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「ＳＴＩＮＧによって調節される障害
」という用語は、ウイルス感染、疾患、障害又は状態のうち、その特徴的な症状の少なく
とも１つがＳＴＩＮＧアゴニストで治療すると緩和するか、又は除去されることを特徴と
するものを意味する。好適な例としては、限定されないが、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立
腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎が挙げられる。
」という用語は、ウイルス感染、疾患、障害又は状態のうち、その特徴的な症状の少なく
とも１つがＳＴＩＮＧアゴニストで治療すると緩和するか、又は除去されることを特徴と
するものを意味する。好適な例としては、限定されないが、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立
腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎が挙げられる。
【0059】
本明細書で使用される場合、特に断らない限り、（ＳＴＩＮＧのアゴニスト活性により
影響を受けるウイルス感染、疾患、症候群、状態又は障害に言及する場合の）「影響する
」又は「影響される」という用語は、当該ウイルス感染、疾患、症候群、状態又は障害の
１つ以上の症状又は所見の頻度及び／又は重症度の低下を含み、並びに／又は、当該ウイ
ルス感染、疾患、症候群、状態若しくは障害の１つ以上の症状若しくは所見の進行の予防
、又は、ウイルス感染、疾患、状態、症候群又は障害の進行の予防を含む。
影響を受けるウイルス感染、疾患、症候群、状態又は障害に言及する場合の）「影響する
」又は「影響される」という用語は、当該ウイルス感染、疾患、症候群、状態又は障害の
１つ以上の症状又は所見の頻度及び／又は重症度の低下を含み、並びに／又は、当該ウイ
ルス感染、疾患、症候群、状態若しくは障害の１つ以上の症状若しくは所見の進行の予防
、又は、ウイルス感染、疾患、状態、症候群又は障害の進行の予防を含む。
【0060】
本発明の化合物は、ＳＴＩＮＧのアゴニスト活性により影響を受けるウイルス感染、疾
患、症候群、状態又は障害を治療又は寛解させるための方法に有用である。このような方
法は、対象、例えば、このような治療、寛解及び／又は予防を必要とする動物、哺乳類及
びヒトに、治療有効量の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はそのエナンチオマー、
ジアステレオマー、溶媒和物若しくは医薬的に許容される塩を投与すること、を含み、そ
れからなり、及び／又は本質的にそれからなる。
患、症候群、状態又は障害を治療又は寛解させるための方法に有用である。このような方
法は、対象、例えば、このような治療、寛解及び／又は予防を必要とする動物、哺乳類及
びヒトに、治療有効量の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はそのエナンチオマー、
ジアステレオマー、溶媒和物若しくは医薬的に許容される塩を投与すること、を含み、そ
れからなり、及び／又は本質的にそれからなる。
【0061】
特に、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、
溶媒和物若しくは医薬的に許容される塩形態は、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌
、線維肉腫及びＢ型肝炎感染などの疾患、症候群、状態又は障害を治療するか、又は寛解
させるのに有用である。
溶媒和物若しくは医薬的に許容される塩形態は、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌
、線維肉腫及びＢ型肝炎感染などの疾患、症候群、状態又は障害を治療するか、又は寛解
させるのに有用である。
【0062】
より具体的には、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアス
テレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容される塩形態は、黒色腫、結腸癌、乳癌、
前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎感染などを治療するか、又は寛解させるのに有用
であり、当該治療又は寛解を必要とする対象に、治療有効量の本明細書で定義した式（Ｉ
）又は式（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若
しくは医薬的に許容される塩形態を投与すること、を含む。
テレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容される塩形態は、黒色腫、結腸癌、乳癌、
前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎感染などを治療するか、又は寛解させるのに有用
であり、当該治療又は寛解を必要とする対象に、治療有効量の本明細書で定義した式（Ｉ
）又は式（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若
しくは医薬的に許容される塩形態を投与すること、を含む。
【0063】
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ヘパドナウイルス（Hepadnaviridaee）
（例えばＢ型肝炎ウイルス、すなわちＨＢＶ）によって引き起こされる感染を含むウイル
ス感染を寛解させ、及び／又は治療する方法に関する。この方法は、ウイルス感染症を患
っていると特定された対象に、有効量の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の１種類以上の化合
物、又はその医薬的に許容される塩形態、又は式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の１種類以上
の化合物若しくはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物を投与すること、を含
んでいてもよい。
（例えばＢ型肝炎ウイルス、すなわちＨＢＶ）によって引き起こされる感染を含むウイル
ス感染を寛解させ、及び／又は治療する方法に関する。この方法は、ウイルス感染症を患
っていると特定された対象に、有効量の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の１種類以上の化合
物、又はその医薬的に許容される塩形態、又は式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の１種類以上
の化合物若しくはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物を投与すること、を含
んでいてもよい。
【0064】
本明細書に開示される他の実施形態は、ウイルス感染を寛解させ、及び／又は治療する
方法であって、ウイルスに感染した細胞と、有効量の本明細書に記載の１種類以上の化合
物（例えば、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態
）、又は本明細書に記載の１種類以上の化合物若しくはその医薬的に許容される塩形態を
含む医薬組成物とを接触させること、を含んでいてもよい、方法に関する。本明細書に記
載される更に他の実施形態は、ウイルス感染を寛解させ、及び／又は治療するための医薬
の製造において、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の１種類以上の化合物、又はその医薬的に
許容される塩形態を使用することに関する。
方法であって、ウイルスに感染した細胞と、有効量の本明細書に記載の１種類以上の化合
物（例えば、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態
）、又は本明細書に記載の１種類以上の化合物若しくはその医薬的に許容される塩形態を
含む医薬組成物とを接触させること、を含んでいてもよい、方法に関する。本明細書に記
載される更に他の実施形態は、ウイルス感染を寛解させ、及び／又は治療するための医薬
の製造において、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の１種類以上の化合物、又はその医薬的に
許容される塩形態を使用することに関する。
【0065】
本明細書に記載されるなおも更に他の実施形態は、ウイルス感染を寛解させ、及び／又
は治療するために使用可能な、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の１種類以上の化合物、又は
その医薬的に許容される塩形態、又は式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の１種類以上の化合物
若しくはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物に関する。本明細書に開示され
るいくつかの実施形態は、ウイルスの複製を阻害する方法であって、ウイルスに感染した
細胞と、有効量の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の１種類以上の化合物、又はその医薬的に
許容される塩形態、又は本明細書に記載の１種類以上の化合物若しくはその医薬的に許容
される塩形態を含む医薬組成物とを接触させること、を含んでいてもよい、方法に関する
。
は治療するために使用可能な、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の１種類以上の化合物、又は
その医薬的に許容される塩形態、又は式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の１種類以上の化合物
若しくはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物に関する。本明細書に開示され
るいくつかの実施形態は、ウイルスの複製を阻害する方法であって、ウイルスに感染した
細胞と、有効量の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の１種類以上の化合物、又はその医薬的に
許容される塩形態、又は本明細書に記載の１種類以上の化合物若しくはその医薬的に許容
される塩形態を含む医薬組成物とを接触させること、を含んでいてもよい、方法に関する
。
【0066】
本明細書に記載される他の実施形態は、ウイルスの複製を阻害するための医薬の製造に
おいて、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の１種類以上の化合物、又はその医薬的に許容され
る塩形態を使用することに関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ウイルス
の複製を阻害するために使用可能な、本明細書に記載の１種類以上の化合物（例えば、式
（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態）、又は本明細
書に記載の１種類以上の化合物若しくはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物
に関する。
おいて、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の１種類以上の化合物、又はその医薬的に許容され
る塩形態を使用することに関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ウイルス
の複製を阻害するために使用可能な、本明細書に記載の１種類以上の化合物（例えば、式
（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態）、又は本明細
書に記載の１種類以上の化合物若しくはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物
に関する。
【0067】
いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、Ｂ型肝炎ウイルス感染であってもよい。こ
の方法は、ＨＢＶを患っていると特定された対象に、有効量の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ
）の１種類以上の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態、又は式（Ｉ）若しくは式
（ＩＩ）の１種類以上の化合物若しくはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物
を投与すること、を含んでいてもよい。
の方法は、ＨＢＶを患っていると特定された対象に、有効量の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ
）の１種類以上の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態、又は式（Ｉ）若しくは式
（ＩＩ）の１種類以上の化合物若しくはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物
を投与すること、を含んでいてもよい。
【0068】
本明細書に開示される他の実施形態は、ウイルス感染を寛解させ、及び／又は治療する
方法であって、ＨＢＶに感染した細胞と、有効量の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の１種類
以上の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態、又は式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の
１種類以上の化合物若しくはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物とを接触さ
せること、を含んでいてもよい、方法に関する。本明細書に記載される更に他の実施形態
は、ＨＢＶを寛解させ、及び／又は治療するための医薬の製造において、式（Ｉ）若しく
は式（ＩＩ）の１種類以上の化合物若しくはその医薬的に許容される塩形態を使用するこ
とに関する。
方法であって、ＨＢＶに感染した細胞と、有効量の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の１種類
以上の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態、又は式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の
１種類以上の化合物若しくはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物とを接触さ
せること、を含んでいてもよい、方法に関する。本明細書に記載される更に他の実施形態
は、ＨＢＶを寛解させ、及び／又は治療するための医薬の製造において、式（Ｉ）若しく
は式（ＩＩ）の１種類以上の化合物若しくはその医薬的に許容される塩形態を使用するこ
とに関する。
【0069】
本明細書に記載されるなおも更に他の実施形態は、ＨＢＶを寛解させ、及び／又は治療
するために使用可能な、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の１種類以上の化合物、又はその医
薬的に許容される塩形態、又は式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の１種類以上の化合物若しく
はその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物に関する。本明細書に開示されるいく
つかの実施形態は、ＨＢＶの複製を阻害する方法であって、ウイルスに感染した細胞と、
有効量の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の１種類以上の化合物、又はその医薬的に許容され
る塩形態、又は式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の１種類以上の化合物若しくはその医薬的に
許容される塩形態を含む医薬組成物とを接触させること、を含んでいてもよい、方法に関
する。
するために使用可能な、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の１種類以上の化合物、又はその医
薬的に許容される塩形態、又は式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の１種類以上の化合物若しく
はその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物に関する。本明細書に開示されるいく
つかの実施形態は、ＨＢＶの複製を阻害する方法であって、ウイルスに感染した細胞と、
有効量の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の１種類以上の化合物、又はその医薬的に許容され
る塩形態、又は式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の１種類以上の化合物若しくはその医薬的に
許容される塩形態を含む医薬組成物とを接触させること、を含んでいてもよい、方法に関
する。
【0070】
本明細書に記載される他の実施形態は、ＨＢＶの複製を阻害するための医薬の製造にお
いて、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の１種類以上の化合物、又はその医薬的に許容される
塩を使用することに関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＢＶの複製を
阻害するために使用可能な、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の１種類以上の化合物、又はそ
の医薬的に許容される塩、又は式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の１種類以上の化合物若しく
はその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物に関する。
いて、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の１種類以上の化合物、又はその医薬的に許容される
塩を使用することに関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＢＶの複製を
阻害するために使用可能な、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の１種類以上の化合物、又はそ
の医薬的に許容される塩、又は式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の１種類以上の化合物若しく
はその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物に関する。
【0071】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、
【0072】
【化5】
ＡＡ）Ｒ１Ｂは、ヒドロキシ若しくはフルオロであり、Ｒ１Ｄは水素であり、
ＢＢ）Ｒ１Ｂは－Ｏ－であり、Ｒ１ＤはＣＨ２であり、Ｒ１Ｂと、Ｒ１Ｄと、これらが
結合する原子とが、５員環を形成し、
ＣＣ）Ｒ１Ｃは、ヒドロキシ及びチオールからなる群から選択され、
ＤＤ）Ｂ１は環ｂ２であり、
【0073】
【化6】
上記の実施形態ＡＡ）～ＥＥ）の任意の組み合わせは、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２
Ｄ、及びＲ２Ｅのうちの１つがメチルになるようなものであり、ただし、同じ置換基の異
なる実施形態が組み合わされる組み合わせが除外されると理解される］、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態に関
する。
【0074】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、
【0075】
【化7】
、Ｒ２Ａ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ｄ、及びＲ２Ｅのうちの１つがメチルとなるように、水素又はメ
チルから選択され、
Ｒ１Ｂは、水素、ヒドロキシ又はフルオロであり、
又は、Ｒ１Ｂは－Ｏ－であり、Ｒ１ＤはＣＨ２であり、Ｒ１Ｂと、Ｒ１Ｄと、これらが
結合する原子とが、５員環を形成し、
Ｒ１Ｃは、ヒドロキシ及びチオールからなる群から選択され、
Ｂ１は環ｂ２であり、
【0076】
【化8】
Ｒ２Ｃは、ヒドロキシ及びチオールからなる群から選択される］、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態に関
する。
【0077】
本発明の実施形態は、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマ
ー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容されるその塩形態を含み、本明
細書に定義される可変部の１つ以上から選択される置換基（例えば、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ
１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｂ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、及びＲ２Ｅ）は、独立して、以
下の表１のリストに例示されるものからの任意の個々の置換基又は任意の置換基のサブセ
ットであるように選択される。
ー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容されるその塩形態を含み、本明
細書に定義される可変部の１つ以上から選択される置換基（例えば、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ
１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｂ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、及びＲ２Ｅ）は、独立して、以
下の表１のリストに例示されるものからの任意の個々の置換基又は任意の置換基のサブセ
ットであるように選択される。
【0078】
【表1】
【0079】
本発明の更なる実施形態は、化合物１～３から選択される式（Ｉ）の化合物、
【0080】
【化9】
【0081】
本発明の実施形態は、本明細書に定義される式（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオ
マー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容されるその塩形態を含み、本
明細書に定義される可変部の１つ以上から選択される置換基（例えば、Ｒ１Ｈ、Ｒ１Ｋ、
Ｒ１Ｊ、及びＲ２Ｌ）は、独立して、以下の表２のリストに例示されるものからの任意の
個々の置換基又は任意の置換基のサブセットであるように選択される。
マー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容されるその塩形態を含み、本
明細書に定義される可変部の１つ以上から選択される置換基（例えば、Ｒ１Ｈ、Ｒ１Ｋ、
Ｒ１Ｊ、及びＲ２Ｌ）は、独立して、以下の表２のリストに例示されるものからの任意の
個々の置換基又は任意の置換基のサブセットであるように選択される。
【0082】
【表2】
【0083】
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＩ）の化合物４～６、
【0084】
【化10】
【0085】
医薬における使用に関して、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物の塩は、非毒性の「医薬
的に許容される塩」を意味する。ただし、他の塩が、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物又
はその医薬的に許容される塩形態の調製に有用である場合がある。式（Ｉ）及び式（ＩＩ
）の化合物の適切な医薬的に許容される塩としては、例えば、当該化合物の溶液を、医薬
的に許容される酸、例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息
香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸の溶液と混合することにより形成され得る酸付
加塩が挙げられる。更に、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物が酸性部分を有する場合、そ
の適切な医薬的に許容される塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカ
リウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩）、及び適
切な有機リガンドと形成される塩（例えば、第四級アンモニウム塩）を挙げることができ
る。すなわち、代表的な医薬的に許容される塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト
酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト
酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコ
ン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ハイド
ラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート
、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩
、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩
、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモン酸塩（エンボナ
ート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸
塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩
、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩が挙げられる。
的に許容される塩」を意味する。ただし、他の塩が、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物又
はその医薬的に許容される塩形態の調製に有用である場合がある。式（Ｉ）及び式（ＩＩ
）の化合物の適切な医薬的に許容される塩としては、例えば、当該化合物の溶液を、医薬
的に許容される酸、例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息
香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸の溶液と混合することにより形成され得る酸付
加塩が挙げられる。更に、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物が酸性部分を有する場合、そ
の適切な医薬的に許容される塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカ
リウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩）、及び適
切な有機リガンドと形成される塩（例えば、第四級アンモニウム塩）を挙げることができ
る。すなわち、代表的な医薬的に許容される塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト
酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト
酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコ
ン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ハイド
ラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート
、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩
、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩
、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモン酸塩（エンボナ
ート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸
塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩
、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩が挙げられる。
【0086】
医薬的に許容される塩の調製に使用することができる代表的な酸及び塩基としては、酢
酸、２，２－ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン
酸、Ｌ－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、
（＋）－樟脳酸、カンファースルホン酸、（＋）－（１Ｓ）－カンファー－１０－スルホ
ン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデ
シル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシ－エタン
スルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ－グ
ルコン酸、Ｄ－グルクロン酸、Ｌ－グルタミン酸、α－オキソ－グルタル酸、グリコール
酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、（＋）－Ｌ－乳酸、（±）－ＤＬ－乳酸、ラクト
ビオン酸、マレイン酸、（－）－Ｌ－リンゴ酸、マロン酸、（±）－ＤＬ－マンデル酸、
メタンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、
１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ
酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、４－アミノ－
サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）－Ｌ－酒
石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸を含む酸、並びに、ア
ンモニア、Ｌ－アルギニン、ベネタミン（benethamine）、ベンザチン、水酸化カルシウ
ム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ
）－エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチル－グルカミン、ヒド
ラバミン、１Ｈ－イミダゾール、Ｌ－リジン、水酸化マグネシウム、４－（２－ヒドロキ
シエチル）－モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１－（２－ヒドロキシエチル）
－ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び水酸化亜
鉛を含む塩基が挙げられる。
酸、２，２－ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン
酸、Ｌ－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、
（＋）－樟脳酸、カンファースルホン酸、（＋）－（１Ｓ）－カンファー－１０－スルホ
ン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデ
シル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシ－エタン
スルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ－グ
ルコン酸、Ｄ－グルクロン酸、Ｌ－グルタミン酸、α－オキソ－グルタル酸、グリコール
酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、（＋）－Ｌ－乳酸、（±）－ＤＬ－乳酸、ラクト
ビオン酸、マレイン酸、（－）－Ｌ－リンゴ酸、マロン酸、（±）－ＤＬ－マンデル酸、
メタンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、
１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ
酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、４－アミノ－
サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）－Ｌ－酒
石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸を含む酸、並びに、ア
ンモニア、Ｌ－アルギニン、ベネタミン（benethamine）、ベンザチン、水酸化カルシウ
ム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ
）－エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチル－グルカミン、ヒド
ラバミン、１Ｈ－イミダゾール、Ｌ－リジン、水酸化マグネシウム、４－（２－ヒドロキ
シエチル）－モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１－（２－ヒドロキシエチル）
－ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び水酸化亜
鉛を含む塩基が挙げられる。
【0087】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物のプロドラッグを含む。一般的
には、このようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物へと容易に変換可能な化合物
の、機能的誘導体である。したがって、本発明の治療又は予防の方法の実施形態において
、「投与すること」という用語には、具体的に開示された化合物による、又は具体的には
開示されていない場合もあるが患者への投与後にインビボで特定の化合物へと変換される
化合物による、記載された様々な疾患、状態、症候群及び障害の治療又は予防が包含され
る。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓ
ｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ
，１９８５に記載されている。
には、このようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物へと容易に変換可能な化合物
の、機能的誘導体である。したがって、本発明の治療又は予防の方法の実施形態において
、「投与すること」という用語には、具体的に開示された化合物による、又は具体的には
開示されていない場合もあるが患者への投与後にインビボで特定の化合物へと変換される
化合物による、記載された様々な疾患、状態、症候群及び障害の治療又は予防が包含され
る。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓ
ｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ
，１９８５に記載されている。
【0088】
本発明の実施形態に基づく化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、それに
応じて化合物はエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を有す
る場合、ジアステレオマーとして追加的に存在してもよい。かかる異性体及びその混合物
は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。更に、化合物の結晶型の中には、多
形として存在できるものもあり、そのような多形も本発明に含まれることが意図される。
加えて、化合物の中には、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒と
の溶媒和物を形成できるものもあり、このような溶媒和物もまた、本発明の範囲に包含さ
れることが意図される。当業者は、本明細書で使用する場合、「化合物」という用語が、
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物の溶媒和物を含むことを意味すると理解するであろう。
応じて化合物はエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を有す
る場合、ジアステレオマーとして追加的に存在してもよい。かかる異性体及びその混合物
は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。更に、化合物の結晶型の中には、多
形として存在できるものもあり、そのような多形も本発明に含まれることが意図される。
加えて、化合物の中には、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒と
の溶媒和物を形成できるものもあり、このような溶媒和物もまた、本発明の範囲に包含さ
れることが意図される。当業者は、本明細書で使用する場合、「化合物」という用語が、
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物の溶媒和物を含むことを意味すると理解するであろう。
【0089】
本発明の特定の実施形態に基づく化合物の調製プロセスにより立体異性体の混合物を生
じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術により分離するこ
とができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナン
チオ選択的合成若しくは分解のいずれかにより調製することもできる。化合物は、例えば
、（－）－ジ－ｐ－トルオイル－ｄ－酒石酸及び／又は（＋）－ジ－ｐ－トルオイル－ｌ
－酒石酸などの光学活性酸と塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生さ
せることによりジアステレオマー対を形成させるなどの標準的技術により、それら化合物
の成分であるエナンチオマーに分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマー
のエステル又はアミドを形成した後、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除
去することにより、分解することもできる。あるいは、化合物はキラルＨＰＬＣカラムを
用いて分割してもよい。
じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術により分離するこ
とができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナン
チオ選択的合成若しくは分解のいずれかにより調製することもできる。化合物は、例えば
、（－）－ジ－ｐ－トルオイル－ｄ－酒石酸及び／又は（＋）－ジ－ｐ－トルオイル－ｌ
－酒石酸などの光学活性酸と塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生さ
せることによりジアステレオマー対を形成させるなどの標準的技術により、それら化合物
の成分であるエナンチオマーに分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマー
のエステル又はアミドを形成した後、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除
去することにより、分解することもできる。あるいは、化合物はキラルＨＰＬＣカラムを
用いて分割してもよい。
【0090】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の（＋）－エナンチオマーを
含む、それからなる、及び／又は本質的にそれからなる組成物、例えば、医薬組成物に関
し、組成物は、当該化合物の（－）－異性体を実質的に含まない。本文脈において、実質
的に含まないとは、下式で算出される（－）－異性体が、約２５％未満、好ましくは約１
０％、より好ましくは約５％、更により好ましくは約２％未満、及び更により好ましくは
約１％未満であることを意味する。
含む、それからなる、及び／又は本質的にそれからなる組成物、例えば、医薬組成物に関
し、組成物は、当該化合物の（－）－異性体を実質的に含まない。本文脈において、実質
的に含まないとは、下式で算出される（－）－異性体が、約２５％未満、好ましくは約１
０％、より好ましくは約５％、更により好ましくは約２％未満、及び更により好ましくは
約１％未満であることを意味する。
【0091】
【数1】
【0092】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の（－）－エナンチオマー
を含む、それからなる、及び本質的にそれからなる組成物、例えば、医薬組成物であり、
当該組成物は、化合物の（＋）－異性体を実質的に含まない。本文脈において、実質的に
含まないとは、下式で算出される（＋）－異性体が、約２５％未満、好ましくは約１０％
未満、より好ましくは約５％未満、更により好ましくは約２％未満、更により好ましくは
約１％未満であることを意味する。
を含む、それからなる、及び本質的にそれからなる組成物、例えば、医薬組成物であり、
当該組成物は、化合物の（＋）－異性体を実質的に含まない。本文脈において、実質的に
含まないとは、下式で算出される（＋）－異性体が、約２５％未満、好ましくは約１０％
未満、より好ましくは約５％未満、更により好ましくは約２％未満、更により好ましくは
約１％未満であることを意味する。
【0093】
【数2】
【0094】
本発明の種々の実施形態の化合物を調製するための任意のプロセスの最中、関連する分
子のいずれかにおける感受性基又は反応性基を保護することが必要である、及び／又は望
ましい場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，
Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔ
ｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ
．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ
，１９９９などに記載されるような従来の保護基を用いることによって達成され得る。保
護基は、その後の好都合な段階において、当該技術分野で周知の方法を用いて除去するこ
とができる。
子のいずれかにおける感受性基又は反応性基を保護することが必要である、及び／又は望
ましい場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，
Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔ
ｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ
．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ
，１９９９などに記載されるような従来の保護基を用いることによって達成され得る。保
護基は、その後の好都合な段階において、当該技術分野で周知の方法を用いて除去するこ
とができる。
【0095】
本発明の実施形態の化合物（その医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される溶媒和
物を含む）は単独で投与することができるが、これらの化合物は、一般的には、意図され
た投与経路及び標準的な製薬学的又は獣医学的な慣行の観点から選ばれ得る、医薬的に許
容される担体、医薬的に許容される賦形剤及び／又は医薬的に許容される希釈剤との混合
物として投与される。このため、本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ
）の化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤及
び／又は医薬的に許容される希釈剤とを含む、医薬組成物及び獣医学的組成物に関する。
物を含む）は単独で投与することができるが、これらの化合物は、一般的には、意図され
た投与経路及び標準的な製薬学的又は獣医学的な慣行の観点から選ばれ得る、医薬的に許
容される担体、医薬的に許容される賦形剤及び／又は医薬的に許容される希釈剤との混合
物として投与される。このため、本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ
）の化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤及
び／又は医薬的に許容される希釈剤とを含む、医薬組成物及び獣医学的組成物に関する。
【0096】
一例として、本発明の実施形態の医薬組成物では、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は
、任意の適切な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤及びそれらの組み
合わせと混合されてもよい。
、任意の適切な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤及びそれらの組み
合わせと混合されてもよい。
【0097】
本発明の化合物を含む固体の経口投与形態、例えば、錠剤又はカプセルを、必要に応じ
て１回につき少なくとも１つの投与形態で投与することができる。持続放出性製剤で化合
物を投与することも可能である。
て１回につき少なくとも１つの投与形態で投与することができる。持続放出性製剤で化合
物を投与することも可能である。
【0098】
本発明の化合物が投与され得る追加の経口形態としては、エリキシル剤、液剤、シロッ
プ剤及び懸濁剤が挙げられる。各々は、任意選択的に香味剤及び着色剤を含有する。
プ剤及び懸濁剤が挙げられる。各々は、任意選択的に香味剤及び着色剤を含有する。
【0099】
あるいは、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物を、吸入（気管内又は経鼻的に）により、
又は、坐剤若しくはペッサリーの形態で投与することができ、又は、それらを、ローショ
ン、液剤、クリーム、軟膏若しくは散布剤の形態で局所的に適用することができる。例え
ば、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの
水性エマルジョンを含む、それからなる、及び／又は本質的にそれからなるクリームに添
加することができる。式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は、クリームの約１重量％～約１
０重量％の濃度で、必要に応じて任意の安定剤及び保存剤と共にワックス又は軟パラフィ
ン基剤を含む、それからなる、及び／又はそれから本質的になる軟膏に添加することもで
きる。投与の代替手段としては、皮膚又は経皮貼付剤を使用することによる経皮投与が挙
げられる。
又は、坐剤若しくはペッサリーの形態で投与することができ、又は、それらを、ローショ
ン、液剤、クリーム、軟膏若しくは散布剤の形態で局所的に適用することができる。例え
ば、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの
水性エマルジョンを含む、それからなる、及び／又は本質的にそれからなるクリームに添
加することができる。式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は、クリームの約１重量％～約１
０重量％の濃度で、必要に応じて任意の安定剤及び保存剤と共にワックス又は軟パラフィ
ン基剤を含む、それからなる、及び／又はそれから本質的になる軟膏に添加することもで
きる。投与の代替手段としては、皮膚又は経皮貼付剤を使用することによる経皮投与が挙
げられる。
【0100】
本発明の医薬組成物（本発明の化合物単独と同様に）は、非経口的に、例えば、陰茎海
綿体内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、又は髄腔内に注入することができる。この場合、
組成物はまた、適切な担体、適切な賦形剤、及び適切な希釈剤のうちの少なくとも１つを
含む。
綿体内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、又は髄腔内に注入することができる。この場合、
組成物はまた、適切な担体、適切な賦形剤、及び適切な希釈剤のうちの少なくとも１つを
含む。
【0101】
非経口投与について、本発明の医薬組成物は、他の物質、例えば、溶液を血液と等張に
保つうえで充分な塩及び単糖を含んでもよい滅菌水溶液の形態で最も良好に使用される。
保つうえで充分な塩及び単糖を含んでもよい滅菌水溶液の形態で最も良好に使用される。
【0102】
癌の治療のための上述の投与経路に加えて、医薬組成物は、腫瘍内又は腫瘍周囲への注
射による投与に適合され得る。このように免疫系を活性化して、離れた部位で腫瘍を死滅
させることは、アブスコパル効果として一般的に知られており、多数の治療法を用いて動
物において実証されている（ｖａｎ ｄｅｒ Ｊｅｕｇｈｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔ
ａｒｇｅｔ，２０１５，６（３），１３５９－１３８１）。局所投与又は腫瘍内若しくは
腫瘍周囲への投与の更なる利点は、はるかに低用量で同等の有効性を達成し、ひいては高
用量の場合に観察され得る有害事象を最小限に抑えるか又は排除するという能力である（
Ｍａｒａｂｅｌｌｅ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈ，２０１４，２０（７），１７４７－１７５６）。
射による投与に適合され得る。このように免疫系を活性化して、離れた部位で腫瘍を死滅
させることは、アブスコパル効果として一般的に知られており、多数の治療法を用いて動
物において実証されている（ｖａｎ ｄｅｒ Ｊｅｕｇｈｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔ
ａｒｇｅｔ，２０１５，６（３），１３５９－１３８１）。局所投与又は腫瘍内若しくは
腫瘍周囲への投与の更なる利点は、はるかに低用量で同等の有効性を達成し、ひいては高
用量の場合に観察され得る有害事象を最小限に抑えるか又は排除するという能力である（
Ｍａｒａｂｅｌｌｅ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈ，２０１４，２０（７），１７４７－１７５６）。
【0103】
口腔又は舌下投与では、本発明の医薬組成物を錠剤又はトローチ剤の形態で投与しても
よく、これは従来法で製剤することができる。
よく、これは従来法で製剤することができる。
【0104】
更なる例として、少なくとも１つの式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物を活性成分として
含む医薬組成物は、従来の医薬配合技術に基づいて、化合物を、医薬的に許容される担体
、医薬的に許容される希釈剤及び／又は医薬的に許容される賦形剤と混合することにより
、調製され得る。担体、賦形剤、及び希釈剤は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口
など）に応じ、広範な形態を取ることができる。したがって、懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤及び液剤などの液体経口製剤の場合、適切な担体、賦形剤及び希釈剤としては、
水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、安定剤、着色剤及びこれらに類する
ものが挙げられ、散剤、カプセル剤及び錠剤などの固体経口製剤の場合、適切な担体、賦
形剤及び希釈剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤及
びこれらに類するものが挙げられる。吸収及び崩壊の主要部位を調節するために、固体経
口製剤を糖などの物質で任意選択的にコーティングするか、又は腸溶性コーティングを施
すことができる。非経口投与の場合、担体、賦形剤及び希釈剤は、通常、滅菌水を含み、
組成物の溶解度及び保存性を高めるために他の成分を添加してもよい。注射用懸濁剤又は
液剤はまた、水性担体を、適切な添加剤、例えば、可溶化剤及び保存剤と共に使用して、
調剤することもできる。
含む医薬組成物は、従来の医薬配合技術に基づいて、化合物を、医薬的に許容される担体
、医薬的に許容される希釈剤及び／又は医薬的に許容される賦形剤と混合することにより
、調製され得る。担体、賦形剤、及び希釈剤は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口
など）に応じ、広範な形態を取ることができる。したがって、懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤及び液剤などの液体経口製剤の場合、適切な担体、賦形剤及び希釈剤としては、
水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、安定剤、着色剤及びこれらに類する
ものが挙げられ、散剤、カプセル剤及び錠剤などの固体経口製剤の場合、適切な担体、賦
形剤及び希釈剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤及
びこれらに類するものが挙げられる。吸収及び崩壊の主要部位を調節するために、固体経
口製剤を糖などの物質で任意選択的にコーティングするか、又は腸溶性コーティングを施
すことができる。非経口投与の場合、担体、賦形剤及び希釈剤は、通常、滅菌水を含み、
組成物の溶解度及び保存性を高めるために他の成分を添加してもよい。注射用懸濁剤又は
液剤はまた、水性担体を、適切な添加剤、例えば、可溶化剤及び保存剤と共に使用して、
調剤することもできる。
【0105】
式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬組成物の治療有効量は、平均的な（
７０ｋｇの）ヒトについて１日当たり、約１～約４回のレジメンで、約０．０１ｍｇ～約
３０００ｍｇの用量範囲、又はこれに含まれる任意の特定の量若しくは範囲、特に、約０
．０５ｍｇ～約１０００ｍｇ、又はこれに含まれる任意の特定の量若しくは範囲、又は更
に特定的には、約０．０５ｍｇ～約２５０ｍｇ、又はこれに含まれる任意の特定の量若し
くは範囲の活性成分を含むが、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物の治療有効量は、治
療される疾患、症候群、状態及び障害によって異なることが当業者には明らかである。
７０ｋｇの）ヒトについて１日当たり、約１～約４回のレジメンで、約０．０１ｍｇ～約
３０００ｍｇの用量範囲、又はこれに含まれる任意の特定の量若しくは範囲、特に、約０
．０５ｍｇ～約１０００ｍｇ、又はこれに含まれる任意の特定の量若しくは範囲、又は更
に特定的には、約０．０５ｍｇ～約２５０ｍｇ、又はこれに含まれる任意の特定の量若し
くは範囲の活性成分を含むが、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物の治療有効量は、治
療される疾患、症候群、状態及び障害によって異なることが当業者には明らかである。
【0106】
経口投与については、医薬組成物は、好ましくは、約１．０、約１０、約５０、約１０
０、約１５０、約２００、約２５０、及び約５００ｍｇの式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合
物を含む、錠剤の形態において提供される。
０、約１５０、約２００、約２５０、及び約５００ｍｇの式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合
物を含む、錠剤の形態において提供される。
【0107】
有利なことに、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、一日量を１回に投与してもよいし
、又は、１日あたりの総用量を、２回、３回又は４回に分割した用量で１日のうちに投与
してもよい。
、又は、１日あたりの総用量を、２回、３回又は４回に分割した用量で１日のうちに投与
してもよい。
【0108】
投与される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の最適な用量は、容易に決定することがで
き、使用される具体的な化合物、投与方法、製剤の強度、及び疾患、症候群、状態又は障
害の進行によって変化するであろう。加えて、治療される具体的な対象に関連する要因、
例えば、対象の性別、年齢、体重、食事及び投与タイミングにより、適切な治療レベル及
び所望の治療効果を得るために用量を調節する必要が生じる。したがって、上記の投与量
は平均的な場合の例である。当然、これより高いか低い用量範囲が有効である個々の例が
存在することができ、これらも本発明の範囲内に含まれる。
き、使用される具体的な化合物、投与方法、製剤の強度、及び疾患、症候群、状態又は障
害の進行によって変化するであろう。加えて、治療される具体的な対象に関連する要因、
例えば、対象の性別、年齢、体重、食事及び投与タイミングにより、適切な治療レベル及
び所望の治療効果を得るために用量を調節する必要が生じる。したがって、上記の投与量
は平均的な場合の例である。当然、これより高いか低い用量範囲が有効である個々の例が
存在することができ、これらも本発明の範囲内に含まれる。
【0109】
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の使用が、それ
を必要とする対象に必要とされる場合には、上記組成物及び投与レジメン又は当技術分野
で確立された組成物及び投与レジメンのいずれかで投与され得る。
を必要とする対象に必要とされる場合には、上記組成物及び投与レジメン又は当技術分野
で確立された組成物及び投与レジメンのいずれかで投与され得る。
【0110】
ＳＴＩＮＧタンパク質アゴニストとして、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は、ＳＴＩ
ＮＧタンパク質の調節（アゴニスト活性を含む）によってウイルス感染、疾患、症候群、
状態又は障害が影響を受ける、動物、哺乳類及びヒトなどの対象における、ウイルス感染
、疾患、症候群、状態又は障害を治療又は予防するための方法において有用である。この
ような方法は、このような処置又は予防を必要とする対象、例えば、動物、哺乳動物及び
ヒトに治療有効量の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、塩、又は溶媒和物を投与する
こと、を含み、それからなり、及び／又は本質的にそれからなる。
ＮＧタンパク質の調節（アゴニスト活性を含む）によってウイルス感染、疾患、症候群、
状態又は障害が影響を受ける、動物、哺乳類及びヒトなどの対象における、ウイルス感染
、疾患、症候群、状態又は障害を治療又は予防するための方法において有用である。この
ような方法は、このような処置又は予防を必要とする対象、例えば、動物、哺乳動物及び
ヒトに治療有効量の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、塩、又は溶媒和物を投与する
こと、を含み、それからなり、及び／又は本質的にそれからなる。
【0111】
一実施形態では、本発明は、癌、並びに癌疾患及び状態、又はウイルス感染の治療にお
ける使用のための、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される
塩形態に関する。
ける使用のための、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される
塩形態に関する。
【0112】
式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物
が有益な抗腫瘍効果を潜在的に有し得る癌疾患及び状態の例としては、限定されるもので
はないが、肺、骨、膵臓、皮膚、頭部、頸部、子宮、卵巣、胃、結腸、乳房、食道、小腸
、腸、内分泌系、甲状腺、副甲状腺、副腎、尿道、前立腺、陰茎、精巣、尿管、膀胱、腎
臓又は肝臓の癌、直腸癌、肛門部分の癌、卵管、子宮内膜、子宮頸管、膣、外陰部、腎盂
、腎細胞の癌、軟組織の肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、奇形腫、胆管癌、肝
芽腫、血管肉腫、血管腫、肝癌、線維肉腫、軟骨肉腫、骨髄腫、慢性白血病又は急性白血
病、リンパ球性リンパ腫、原発性中枢神経リンパ腫、中枢神経系の腫瘍形成、脊髄軸腫瘍
、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、悪性胸骨上皮腫、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、気管支腺腫
、軟骨性過誤腫（chondromatous hanlartoma）、中皮腫（inesothelioma）、ホジキン病
、又は前述の癌のうちの１つ以上の組み合わせが挙げられる。好適には、本発明は、脳（
神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多型性グリオブラストーマ、Ｂａｎｎａｙａｎ－Ｚｏ
ｎａｎａ症候群、カウデン病、レルミット・ダクロス病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉
腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、頭頸部、腎臓、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、腺癌、導
管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺、肉腫、
骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、甲状腺、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性
リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好
中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、
マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性
白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリ
ンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細
胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾
液腺癌、肝細胞癌、胃癌、上咽頭癌、口腔癌、口の癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）及び
精巣癌からなる群から選択される癌を治療するか、又は重篤度を下げるための方法に関す
る。
が有益な抗腫瘍効果を潜在的に有し得る癌疾患及び状態の例としては、限定されるもので
はないが、肺、骨、膵臓、皮膚、頭部、頸部、子宮、卵巣、胃、結腸、乳房、食道、小腸
、腸、内分泌系、甲状腺、副甲状腺、副腎、尿道、前立腺、陰茎、精巣、尿管、膀胱、腎
臓又は肝臓の癌、直腸癌、肛門部分の癌、卵管、子宮内膜、子宮頸管、膣、外陰部、腎盂
、腎細胞の癌、軟組織の肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、奇形腫、胆管癌、肝
芽腫、血管肉腫、血管腫、肝癌、線維肉腫、軟骨肉腫、骨髄腫、慢性白血病又は急性白血
病、リンパ球性リンパ腫、原発性中枢神経リンパ腫、中枢神経系の腫瘍形成、脊髄軸腫瘍
、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、悪性胸骨上皮腫、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、気管支腺腫
、軟骨性過誤腫（chondromatous hanlartoma）、中皮腫（inesothelioma）、ホジキン病
、又は前述の癌のうちの１つ以上の組み合わせが挙げられる。好適には、本発明は、脳（
神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多型性グリオブラストーマ、Ｂａｎｎａｙａｎ－Ｚｏ
ｎａｎａ症候群、カウデン病、レルミット・ダクロス病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉
腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、頭頸部、腎臓、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、腺癌、導
管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺、肉腫、
骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、甲状腺、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性
リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好
中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、
マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性
白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリ
ンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細
胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾
液腺癌、肝細胞癌、胃癌、上咽頭癌、口腔癌、口の癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）及び
精巣癌からなる群から選択される癌を治療するか、又は重篤度を下げるための方法に関す
る。
【0113】
別の実施形態では、本発明は、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及び
Ｂ型肝炎からなる群から選択される、ＳＴＩＮＧのアゴニスト活性によって影響を受ける
障害の治療に使用するための式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容さ
れる塩形態に関する。
Ｂ型肝炎からなる群から選択される、ＳＴＩＮＧのアゴニスト活性によって影響を受ける
障害の治療に使用するための式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容さ
れる塩形態に関する。
【0114】
開示される式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物は、ＨＢＶ感染の治療に有用な１種以
上の追加の化合物と併用するのに有用であり得る。これらの追加の化合物は、他の開示さ
れる化合物、及び／又はＨＢＶ感染の症状又は影響を治療、予防、若しくは低減すること
が公知である化合物を含み得る。そのような化合物としては、限定されないが、ＨＢＶポ
リメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献
記載のカプシドアセンブリ調節因子、逆転写酵素阻害剤、免疫調節因子、ＴＬＲ－アゴニ
スト、及びＨＢＶのライフサイクルに影響を及ぼす、又はＨＢＶ感染症の転帰に影響を及
ぼす、異なる又は未知の機序を伴う他の薬剤が挙げられる。
上の追加の化合物と併用するのに有用であり得る。これらの追加の化合物は、他の開示さ
れる化合物、及び／又はＨＢＶ感染の症状又は影響を治療、予防、若しくは低減すること
が公知である化合物を含み得る。そのような化合物としては、限定されないが、ＨＢＶポ
リメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献
記載のカプシドアセンブリ調節因子、逆転写酵素阻害剤、免疫調節因子、ＴＬＲ－アゴニ
スト、及びＨＢＶのライフサイクルに影響を及ぼす、又はＨＢＶ感染症の転帰に影響を及
ぼす、異なる又は未知の機序を伴う他の薬剤が挙げられる。
【0115】
非限定的な例では、開示される化合物は、次のものを含む群から選択される１つ以上の
薬物（又はその塩）と併用され得る：
ラミブジン（３ＴＣ、Ｚｅｆｆｉｘ、Ｈｅｐｔｏｖｉｒ、Ｅｐｉｖｉｒ、及びＥｐｉｖ
ｉｒ－ＨＢＶ）、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ、Ｅｎｔａｖｉｒ）、アデフォビル
ジピボキシル（Ｈｅｐｓａｒａ、Ｐｒｅｖｅｏｎ、ｂｉｓ－ＰＯＭ ＰＭＥＡ）、テノホ
ビルジソプロキシルフマレート（Ｖｉｒｅａｄ、ＴＤＦ又はＰＭＰＡ）を含むがこれらに
限定されないＨＢＶ逆転写酵素阻害剤、並びにＤＮＡ及びＲＮＡポリメラーゼ阻害剤；
インターフェロンアルファ（ＩＦＮ－α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ－β）、
インターフェロンラムダ（ＩＦＮ－λ）、及びインターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）を
含むがこれらに限定されないインターフェロン；
ウイルス侵入阻害剤；
ウイルス成熟阻害剤；
カプシドアセンブリ調節因子、例えば、限定されないが、ＢＡＹ４１－４１０９；
逆転写酵素阻害剤；
ＴＬＲ－アゴニストなどの免疫調節因子；及び
異なる又は未知の機序を伴う薬剤、例えば、限定されないが、ＡＴ－６１（（Ｅ）－Ｎ
－（１－クロロ－３－オキソ－１－フェニル－３－（ピペリジン－１－イル）プロパ－１
－エン－２－イル）ベンズアミド）、ＡＴ－１３０（（Ｅ）－Ｎ－（１－ブロモ－１－（
２－メトキシフェニル）－３－オキソ－３－（ピペリジン－１－イル）プロパ－１－エン
－２－イル）－４－ニトロベンズアミド）及びこれらの類似体。
薬物（又はその塩）と併用され得る：
ラミブジン（３ＴＣ、Ｚｅｆｆｉｘ、Ｈｅｐｔｏｖｉｒ、Ｅｐｉｖｉｒ、及びＥｐｉｖ
ｉｒ－ＨＢＶ）、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ、Ｅｎｔａｖｉｒ）、アデフォビル
ジピボキシル（Ｈｅｐｓａｒａ、Ｐｒｅｖｅｏｎ、ｂｉｓ－ＰＯＭ ＰＭＥＡ）、テノホ
ビルジソプロキシルフマレート（Ｖｉｒｅａｄ、ＴＤＦ又はＰＭＰＡ）を含むがこれらに
限定されないＨＢＶ逆転写酵素阻害剤、並びにＤＮＡ及びＲＮＡポリメラーゼ阻害剤；
インターフェロンアルファ（ＩＦＮ－α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ－β）、
インターフェロンラムダ（ＩＦＮ－λ）、及びインターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）を
含むがこれらに限定されないインターフェロン；
ウイルス侵入阻害剤；
ウイルス成熟阻害剤；
カプシドアセンブリ調節因子、例えば、限定されないが、ＢＡＹ４１－４１０９；
逆転写酵素阻害剤；
ＴＬＲ－アゴニストなどの免疫調節因子；及び
異なる又は未知の機序を伴う薬剤、例えば、限定されないが、ＡＴ－６１（（Ｅ）－Ｎ
－（１－クロロ－３－オキソ－１－フェニル－３－（ピペリジン－１－イル）プロパ－１
－エン－２－イル）ベンズアミド）、ＡＴ－１３０（（Ｅ）－Ｎ－（１－ブロモ－１－（
２－メトキシフェニル）－３－オキソ－３－（ピペリジン－１－イル）プロパ－１－エン
－２－イル）－４－ニトロベンズアミド）及びこれらの類似体。
【0116】
一実施形態では、追加の治療剤はインターフェロンである。「インターフェロン」又は
「ＩＦＮ」という用語は、ウイルス複製及び細胞増殖を阻害し、免疫応答を調節する、高
度に相同な種特異的タンパク質のファミリーの任意のメンバーを指す。例えば、ヒトイン
ターフェロンは、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ－α）、インターフェロンベータ（
ＩＦＮ－β）、及びインターフェロンオメガ（ＩＦＮ－ω）を含むＩ型、インターフェロ
ンガンマ（ＩＦＮ－γ）を含むＩＩ型、並びにインターフェロンラムダ（ＩＦＮ－λ）を
含むＩＩＩ型の３つに分類される。開発され、市販されている組換え型のインターフェロ
ンは、本明細書で使用する用語「インターフェロン」により包含される。化学修飾された
インターフェロン又は変異導入されたインターフェロンなどのインターフェロンのサブタ
イプも、本明細書で使用する用語「インターフェロン」に包含される。化学修飾インター
フェロンとしては、ペグ化インターフェロン及びグリコシル化インターフェロンを挙げて
よい。インターフェロンの例としては、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロ
ンアルファ２ｂ、インターフェロンアルファｎ１、インターフェロン－ベータ１ａ、イン
ターフェロンベータ１ｂ、インターフェロンラムダ１、インターフェロンラムダ２、及び
インターフェロンラムダ３も挙げられるが、これらに限定されない。ペグ化インターフェ
ロンの例としては、ペグ化インターフェロンアルファ２ａ及びペグ化インターフェロンア
ルファ２ｂが挙げられる。
「ＩＦＮ」という用語は、ウイルス複製及び細胞増殖を阻害し、免疫応答を調節する、高
度に相同な種特異的タンパク質のファミリーの任意のメンバーを指す。例えば、ヒトイン
ターフェロンは、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ－α）、インターフェロンベータ（
ＩＦＮ－β）、及びインターフェロンオメガ（ＩＦＮ－ω）を含むＩ型、インターフェロ
ンガンマ（ＩＦＮ－γ）を含むＩＩ型、並びにインターフェロンラムダ（ＩＦＮ－λ）を
含むＩＩＩ型の３つに分類される。開発され、市販されている組換え型のインターフェロ
ンは、本明細書で使用する用語「インターフェロン」により包含される。化学修飾された
インターフェロン又は変異導入されたインターフェロンなどのインターフェロンのサブタ
イプも、本明細書で使用する用語「インターフェロン」に包含される。化学修飾インター
フェロンとしては、ペグ化インターフェロン及びグリコシル化インターフェロンを挙げて
よい。インターフェロンの例としては、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロ
ンアルファ２ｂ、インターフェロンアルファｎ１、インターフェロン－ベータ１ａ、イン
ターフェロンベータ１ｂ、インターフェロンラムダ１、インターフェロンラムダ２、及び
インターフェロンラムダ３も挙げられるが、これらに限定されない。ペグ化インターフェ
ロンの例としては、ペグ化インターフェロンアルファ２ａ及びペグ化インターフェロンア
ルファ２ｂが挙げられる。
【0117】
したがって、一実施形態では、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は、インターフェロン
アルファ（ＩＦＮ－α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ－β）、インターフェロンラ
ムダ（ＩＦＮ－λ）及びインターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）からなる群から選択され
るインターフェロンと併用投与することができる。特定の一実施形態では、インターフェ
ロンは、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、又はインター
フェロンアルファｎ１である。別の特定の実施形態では、インターフェロンアルファ２ａ
又はインターフェロンアルファ２ｂはペグ化されている。好ましい実施形態では、インタ
ーフェロンアルファ２ａはペグ化インターフェロンアルファ２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ）であ
る。別の実施形態では、追加の治療剤は、インターフェロンクラスに属する生物学的薬剤
を含む、免疫調節療法又は免疫刺激剤療法から選択される。
アルファ（ＩＦＮ－α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ－β）、インターフェロンラ
ムダ（ＩＦＮ－λ）及びインターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）からなる群から選択され
るインターフェロンと併用投与することができる。特定の一実施形態では、インターフェ
ロンは、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、又はインター
フェロンアルファｎ１である。別の特定の実施形態では、インターフェロンアルファ２ａ
又はインターフェロンアルファ２ｂはペグ化されている。好ましい実施形態では、インタ
ーフェロンアルファ２ａはペグ化インターフェロンアルファ２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ）であ
る。別の実施形態では、追加の治療剤は、インターフェロンクラスに属する生物学的薬剤
を含む、免疫調節療法又は免疫刺激剤療法から選択される。
【0118】
更に、追加の治療剤は、他の必須ウイルスタンパク質又はＨＢＶ複製若しくは持続に要
求される宿主タンパク質の機能を破壊する薬剤であってもよい。
求される宿主タンパク質の機能を破壊する薬剤であってもよい。
【0119】
別の実施形態では、追加の治療剤は、ウイルスの侵入若しくは成熟をブロックする、又
はヌクレオシド若しくはヌクレオチド若しくは非ヌクレオシ（チ）ドポリメラーゼ阻害剤
などのＨＢＶポリメラーゼを標的とする抗ウイルス剤である。併用療法の更なる実施形態
では、逆転写酵素阻害剤又はＤＮＡ若しくはＲＮＡポリメラーゼ阻害剤は、ジドブジン、
ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシ
タビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、フ
ァムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、
アデフォビル、ＰＭＰＡ、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、
又はエトラビリンである。
はヌクレオシド若しくはヌクレオチド若しくは非ヌクレオシ（チ）ドポリメラーゼ阻害剤
などのＨＢＶポリメラーゼを標的とする抗ウイルス剤である。併用療法の更なる実施形態
では、逆転写酵素阻害剤又はＤＮＡ若しくはＲＮＡポリメラーゼ阻害剤は、ジドブジン、
ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシ
タビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、フ
ァムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、
アデフォビル、ＰＭＰＡ、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、
又はエトラビリンである。
【0120】
一実施形態では、追加の治療剤は、無関係のウイルスに対して免疫応答の誘導をもたら
す、天然の限定された免疫応答を誘導する免疫調節剤である。換言すれば、免疫調節剤は
、抗原提示細胞の成熟、Ｔ細胞の増殖、及びサイトカイン放出（例えば、とりわけＩＬ－
１２、ＩＬ－１８、ＩＦＮ－α、β、及びγ並びにＴＮＦ－α）に影響を及ぼし得る。
す、天然の限定された免疫応答を誘導する免疫調節剤である。換言すれば、免疫調節剤は
、抗原提示細胞の成熟、Ｔ細胞の増殖、及びサイトカイン放出（例えば、とりわけＩＬ－
１２、ＩＬ－１８、ＩＦＮ－α、β、及びγ並びにＴＮＦ－α）に影響を及ぼし得る。
【0121】
更なる実施形態では、追加の治療剤は、ＴＬＲ調節因子又はＴＬＲアゴニスト、例えば
ＴＬＲ－７アゴニスト若しくはＴＬＲ－９アゴニストである。併用療法の更なる実施形態
において、ＴＬＲ－７アゴニストは、ＳＭ３６０３２０（９－ベンジル－８－ヒドロキシ
－２－（２－メトキシ－エトキシ）アデニン）及びＡＺＤ８８４８（メチル［３－（｛［
３－（６－アミノ－２－ブトキシ－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－
イル）プロピル］［３－（４－モルホリニル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］ア
セテート）からなる群から選択される。
ＴＬＲ－７アゴニスト若しくはＴＬＲ－９アゴニストである。併用療法の更なる実施形態
において、ＴＬＲ－７アゴニストは、ＳＭ３６０３２０（９－ベンジル－８－ヒドロキシ
－２－（２－メトキシ－エトキシ）アデニン）及びＡＺＤ８８４８（メチル［３－（｛［
３－（６－アミノ－２－ブトキシ－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－
イル）プロピル］［３－（４－モルホリニル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］ア
セテート）からなる群から選択される。
【0122】
本明細書で提供する方法のいずれかにおいて、方法は、少なくとも１つのＨＢＶワクチ
ン、ヌクレオシドＨＢＶ阻害剤、インターフェロン、又はそれらの任意の組み合わせを個
体に投与すること、を更に含み得る。一実施形態では、ＨＢＶワクチンは、ＲＥＣＯＭＢ
ＩＶＡＸＨＢ、ＥＮＧＥＲＩＸ－Ｂ、ＥＬＯＶＡＣ Ｂ、ＧＥＮＥＶＡＣ－Ｂ、又はＳＨ
ＡＮＶＡＣ Ｂのうちの少なくとも１つである。
ン、ヌクレオシドＨＢＶ阻害剤、インターフェロン、又はそれらの任意の組み合わせを個
体に投与すること、を更に含み得る。一実施形態では、ＨＢＶワクチンは、ＲＥＣＯＭＢ
ＩＶＡＸＨＢ、ＥＮＧＥＲＩＸ－Ｂ、ＥＬＯＶＡＣ Ｂ、ＧＥＮＥＶＡＣ－Ｂ、又はＳＨ
ＡＮＶＡＣ Ｂのうちの少なくとも１つである。
【0123】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、ヌクレオチド／ヌクレオシド類似体、侵入
阻害剤、融合阻害剤、及びこれらの又は他の抗ウイルス機序の任意の組み合わせからなる
群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤を投与すること、を更に含む。
阻害剤、融合阻害剤、及びこれらの又は他の抗ウイルス機序の任意の組み合わせからなる
群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤を投与すること、を更に含む。
【0124】
別の態様では、治療有効量の開示される化合物を単独で、又は逆転写酵素阻害剤と組み
合わせて個体に投与することと、治療有効量のＨＢＶワクチンを個体に更に投与してＨＢ
Ｖウイルス負荷を低減させることと、を含む、ＨＢＶ感染を治療する必要がある個体にお
いてＨＢＶ感染を治療する方法を本明細書で提供する。逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン
、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリ
シタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、
ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル
、アデフォビル、ＰＭＰＡ、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン
、又はエトラビリンのうち少なくとも１つであり得る。
合わせて個体に投与することと、治療有効量のＨＢＶワクチンを個体に更に投与してＨＢ
Ｖウイルス負荷を低減させることと、を含む、ＨＢＶ感染を治療する必要がある個体にお
いてＨＢＶ感染を治療する方法を本明細書で提供する。逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン
、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリ
シタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、
ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル
、アデフォビル、ＰＭＰＡ、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン
、又はエトラビリンのうち少なくとも１つであり得る。
【0125】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＨＢＶ感染の治療を必要としている個体に
おいてＨＢＶ感染を治療する方法であって、治療有効量の開示される化合物を単独で、又
は、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド又はＲＮＡ干渉剤と組み合
わせて個体に投与することと、治療有効量のＨＢＶワクチンを個体に更に投与することと
によって、ＨＢＶウイルス負荷を低下させること、を含む、治療方法である。アンチセン
スオリゴヌクレオチド又はＲＮＡ干渉剤は、ウイルスゲノムの複製、ウイルスＲＮＡの転
写、又はウイルスタンパク質の翻訳を阻害するため、標的のＨＢＶ核酸に対する十分な相
補性を有する。
おいてＨＢＶ感染を治療する方法であって、治療有効量の開示される化合物を単独で、又
は、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド又はＲＮＡ干渉剤と組み合
わせて個体に投与することと、治療有効量のＨＢＶワクチンを個体に更に投与することと
によって、ＨＢＶウイルス負荷を低下させること、を含む、治療方法である。アンチセン
スオリゴヌクレオチド又はＲＮＡ干渉剤は、ウイルスゲノムの複製、ウイルスＲＮＡの転
写、又はウイルスタンパク質の翻訳を阻害するため、標的のＨＢＶ核酸に対する十分な相
補性を有する。
【0126】
別の実施形態では、開示される化合物と少なくとも１種類の更なる治療薬とは同時配合
される。更なる別の実施形態では、開示される化合物と少なくとも１種類の更なる治療薬
とは同時投与される。本明細書に記載される任意の併用療法では、適切な方法、例えばＳ
ｉｇｍｏｉｄ－Ｅｍａｘ式（Ｈｏｌｆｏｒｄ ＆ Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，１９９８１，Ｃｌ
ｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９－４５３）、Ｌｏｅｗｅ加法の式（Ｌｏ
ｅｗｅ ＆ Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，１９２６，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３－３２６）、及びメジアン効果式（Ｃｈｏｕ ＆ Ｔａｌ
ａｌａｙ，１９８４，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７－５５）などを使
用し、相乗効果を計算することができる。上記に挙げた各式に実験データを代入し、対応
するグラフを生成して、薬物併用の効果を評価する助けとすることができる。上記の方程
式と関連付けられる対応するグラフは、それぞれ濃度－効果曲線、アイソボログラム曲線
、及び組み合わせ指標曲線である。
される。更なる別の実施形態では、開示される化合物と少なくとも１種類の更なる治療薬
とは同時投与される。本明細書に記載される任意の併用療法では、適切な方法、例えばＳ
ｉｇｍｏｉｄ－Ｅｍａｘ式（Ｈｏｌｆｏｒｄ ＆ Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，１９９８１，Ｃｌ
ｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９－４５３）、Ｌｏｅｗｅ加法の式（Ｌｏ
ｅｗｅ ＆ Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，１９２６，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３－３２６）、及びメジアン効果式（Ｃｈｏｕ ＆ Ｔａｌ
ａｌａｙ，１９８４，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７－５５）などを使
用し、相乗効果を計算することができる。上記に挙げた各式に実験データを代入し、対応
するグラフを生成して、薬物併用の効果を評価する助けとすることができる。上記の方程
式と関連付けられる対応するグラフは、それぞれ濃度－効果曲線、アイソボログラム曲線
、及び組み合わせ指標曲線である。
【0127】
本明細書において提供する併用療法を施す方法のいずれかの実施形態では、この方法は
、対象のＨＢＶウイルス負荷のモニタリング又は検出を更に含むことができ、方法は、一
定期間、例えばＨＢＶウイルスが検出不可となるまで実施される。
、対象のＨＢＶウイルス負荷のモニタリング又は検出を更に含むことができ、方法は、一
定期間、例えばＨＢＶウイルスが検出不可となるまで実施される。
【0128】
本明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下のとおりである。
【0129】
【表3】
【0130】
具体的実施例
【0131】
（実施例１）
【0132】
【化11】
【0133】
【化12】
【0134】
工程１：化合物１ｂの調製
１ａ（５ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチ
ルクロロジメチルシラン（１６．４ｇ、１５１．４ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。１時間
後、塩化イソブチリル（５．３８ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。最終混合物
を室温で２時間撹拌した。混合物を、水（１５０ｍＬ）を用いて０℃でクエンチし、ＮＨ
４ＯＨ（５０ｍＬ）を０℃で滴下した。１０分後、混合物を室温で０．５時間撹拌した。
混合物を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ
２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、１ｂ（３．８ｇ、６３．９％）を得た。ＥＳ
Ｉ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８．０［Ｍ＋１］＋。
１ａ（５ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチ
ルクロロジメチルシラン（１６．４ｇ、１５１．４ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。１時間
後、塩化イソブチリル（５．３８ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。最終混合物
を室温で２時間撹拌した。混合物を、水（１５０ｍＬ）を用いて０℃でクエンチし、ＮＨ
４ＯＨ（５０ｍＬ）を０℃で滴下した。１０分後、混合物を室温で０．５時間撹拌した。
混合物を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ
２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、１ｂ（３．８ｇ、６３．９％）を得た。ＥＳ
Ｉ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８．０［Ｍ＋１］＋。
【0135】
工程２：化合物１ｃの調製
１ｂ（３．７ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）及びＤＭＴｒＣｌ（５．１２ｇ、１５．１１ｍ
ｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ
）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（
シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１５：１、Ｒｆ＝０．５）により精製して、１ｃ
（５．７ｇ、８４％）を淡黄色固体として得た。
１ｂ（３．７ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）及びＤＭＴｒＣｌ（５．１２ｇ、１５．１１ｍ
ｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ
）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（
シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１５：１、Ｒｆ＝０．５）により精製して、１ｃ
（５．７ｇ、８４％）を淡黄色固体として得た。
【0136】
工程３：１ｅの調製
１ｃ（７．６ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８．８０ｇ、６８．０９ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、３－（（クロロ（ジイソプロピルアミノ）ホスフィ
ノ）オキシ）プロパンニトリル１ｄ（８．０６ｇ、３４．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加し
た。混合物を室温で１時間撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出
し、合わせた有機層をブラインで２回洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、
濾過して、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：Ｍｅ
ＯＨ＝２０：１，Ｒｆ＝０．６）により精製して、化合物１ｅ（９．５ｇ，９６．２３％
）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７８７．５［Ｍ＋１］＋。
１ｃ（７．６ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８．８０ｇ、６８．０９ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、３－（（クロロ（ジイソプロピルアミノ）ホスフィ
ノ）オキシ）プロパンニトリル１ｄ（８．０６ｇ、３４．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加し
た。混合物を室温で１時間撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出
し、合わせた有機層をブラインで２回洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、
濾過して、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：Ｍｅ
ＯＨ＝２０：１，Ｒｆ＝０．６）により精製して、化合物１ｅ（９．５ｇ，９６．２３％
）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７８７．５［Ｍ＋１］＋。
【0137】
工程４：化合物１ｆの調製
１ｅ（９．５ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）及び水（３９３．４６４ｍｇ、２１．８４ｍｍ
ｏｌ）の乾燥ＣＨ３ＣＮ（３８ｍＬ）溶液に、ピリジニウムトリフルオロアセテート（２
．５３１ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ｔ－ブチルアミン（３８ｍＬ）を
添加した。得られた混合物を１５℃で２０分間撹拌した。混合物を濃縮して、１ｆ（８．
８７６ｇ、粗生成物）を白色固体として得た。この粗生成物を、次の工程に直接使用した
。
１ｅ（９．５ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）及び水（３９３．４６４ｍｇ、２１．８４ｍｍ
ｏｌ）の乾燥ＣＨ３ＣＮ（３８ｍＬ）溶液に、ピリジニウムトリフルオロアセテート（２
．５３１ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ｔ－ブチルアミン（３８ｍＬ）を
添加した。得られた混合物を１５℃で２０分間撹拌した。混合物を濃縮して、１ｆ（８．
８７６ｇ、粗生成物）を白色固体として得た。この粗生成物を、次の工程に直接使用した
。
【0138】
工程５：１ｇの調製
化合物１ｆ（８．８７６ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）及び水（１．９６７ｇ、１０９．２
ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）溶液に、ジクロロ酢酸（４．７２ｇ、３６．６２
ｍｍｏｌ）を室温で１．５時間かけて添加した。ピリジン（１．５３ｇ、２１．８４ｍｍ
ｏｌ）を添加した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して、１ｇ（３．５ｇ、６２．７９％）
を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．２７（ｓ，
１Ｈ），７．２８－７．２２（ｍ，５Ｈ），５．９２－５．８８（ｍ，１Ｈ），５．０４
－４．９９（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３
．４３（ｓ，３Ｈ），２．８７－２．７５（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．１２（ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ，６Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．２７（ｓ，
１Ｐ），０．３４（ｓ，１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１．９［Ｍ＋１］＋。
化合物１ｆ（８．８７６ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）及び水（１．９６７ｇ、１０９．２
ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）溶液に、ジクロロ酢酸（４．７２ｇ、３６．６２
ｍｍｏｌ）を室温で１．５時間かけて添加した。ピリジン（１．５３ｇ、２１．８４ｍｍ
ｏｌ）を添加した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して、１ｇ（３．５ｇ、６２．７９％）
を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．２７（ｓ，
１Ｈ），７．２８－７．２２（ｍ，５Ｈ），５．９２－５．８８（ｍ，１Ｈ），５．０４
－４．９９（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３
．４３（ｓ，３Ｈ），２．８７－２．７５（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．１２（ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ，６Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．２７（ｓ，
１Ｐ），０．３４（ｓ，１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１．９［Ｍ＋１］＋。
【0139】
工程６：１ｊの調製
１ｇ（５００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び４Å ＭＳ（０．５ｇ）を入れたＣＨ３Ｃ
Ｎ（３５ｍＬ）溶液を室温、アルゴン雰囲気下で３分間撹拌した。イミダゾール過塩素酸
塩（３．３０ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中
の１ｈ（１ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２６℃で１時間撹拌した。ｔ－
ブチルヒドロパーオキシド（０．９８ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混
合物を２６℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、
１ｊ（３８．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ９３０．４（Ｍ＋１）
）、及びＤＭＴｒカチオンで汚染された１ｊ（１０００ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．９
１４％、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ９３０．４（Ｍ＋１））を白色固体として得た。
１ｇ（５００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び４Å ＭＳ（０．５ｇ）を入れたＣＨ３Ｃ
Ｎ（３５ｍＬ）溶液を室温、アルゴン雰囲気下で３分間撹拌した。イミダゾール過塩素酸
塩（３．３０ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中
の１ｈ（１ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２６℃で１時間撹拌した。ｔ－
ブチルヒドロパーオキシド（０．９８ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混
合物を２６℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、
１ｊ（３８．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ９３０．４（Ｍ＋１）
）、及びＤＭＴｒカチオンで汚染された１ｊ（１０００ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．９
１４％、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ９３０．４（Ｍ＋１））を白色固体として得た。
【0140】
工程２：１ｋ及び１ｌの調製
１ｊ（３８．５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブを入れたピリジン
（２０ｍＬ）溶液に、ＤＭＯＣＰ（２２．９３ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を、アルゴン
雰囲気下、室温で添加した。混合物を２６℃で１時間撹拌した。水（７．４６ｍｇ、０．
４１４ｍｍｏｌ）及びＩ２（５２．５５ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混
合物を２６℃で１時間撹拌した。反応をＮａ２ＳＯ３水溶液でクエンチした。混合物を濾
過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２ｌ（
７．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ８７５．３）及び１ｋ（１３
．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ９２７．９（Ｍ＋１））を白色
固体として得た。
１ｊ（３８．５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブを入れたピリジン
（２０ｍＬ）溶液に、ＤＭＯＣＰ（２２．９３ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を、アルゴン
雰囲気下、室温で添加した。混合物を２６℃で１時間撹拌した。水（７．４６ｍｇ、０．
４１４ｍｍｏｌ）及びＩ２（５２．５５ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混
合物を２６℃で１時間撹拌した。反応をＮａ２ＳＯ３水溶液でクエンチした。混合物を濾
過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２ｌ（
７．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ８７５．３）及び１ｋ（１３
．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ９２７．９（Ｍ＋１））を白色
固体として得た。
【0141】
工程３：化合物４、アンモニウム塩の調製
化合物１ｌ（７．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＮＨ２のＥｔＯＨ溶液（３３
％、３ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌して、化合物４の第１の粗生成物バッチを作製
した。
化合物１ｌ（７．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＮＨ２のＥｔＯＨ溶液（３３
％、３ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌して、化合物４の第１の粗生成物バッチを作製
した。
【0142】
化合物１ｋ（１３．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＮＨ２のＥｔＯＨ（５ｍＬ
）溶液で処理し、室温で１時間撹拌して、化合物４の第２の粗生成物バッチを作製した。
２つの粗生成物バッチを合わせ、濃縮乾固させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物４
アンモニウム塩（６．８ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６９（
ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６０
（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１０
．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，
１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ ７０１．１（Ｍ＋１）．
）溶液で処理し、室温で１時間撹拌して、化合物４の第２の粗生成物バッチを作製した。
２つの粗生成物バッチを合わせ、濃縮乾固させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物４
アンモニウム塩（６．８ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６９（
ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６０
（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１０
．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，
１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ ７０１．１（Ｍ＋１）．
【0143】
工程４：化合物４ナトリウム塩の調製
体積８ｍＬのＤｏｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００－４００（Ｈ形態）をビーカー（６．８
ｍｇの化合物４アンモニウム塩用）に添加し、脱イオン水で洗浄した（２回）。次いで、
樹脂に１５％Ｈ２ＳＯ４－脱イオン水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌
し、デカンテーションした（１回）。樹脂を、１５％Ｈ２ＳＯ４－脱イオン水溶液の入っ
たカラムに移し、１５％Ｈ２ＳＯ４で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になる
まで脱イオン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ－脱イオン水溶液（
５０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、デカンテーションした（１回）。樹脂を
カラムに移し、１５％ＮａＯＨ－脱イオン水溶液で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで
、中性になるまで水で洗浄した（少なくとも４ＣＶ）。Ａを脱イオン水に溶解し（５ｍＬ
中６．８ｍｇ）、カラムの上部に添加し、脱イオン水で溶出させた。ＴＬＣ（ＵＶ）によ
って検出されるように、化合物４は、初期の画分に溶出した。生成物を凍結乾燥し、化合
物４ナトリウム塩（５．６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，Ｄ２Ｏ）８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），
６．０４（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７６－５．６７（
ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．４７
－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ
＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝８
．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ）．３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）－
１．５１，－２．２０；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ７００．８（Ｍ＋１）。
体積８ｍＬのＤｏｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００－４００（Ｈ形態）をビーカー（６．８
ｍｇの化合物４アンモニウム塩用）に添加し、脱イオン水で洗浄した（２回）。次いで、
樹脂に１５％Ｈ２ＳＯ４－脱イオン水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌
し、デカンテーションした（１回）。樹脂を、１５％Ｈ２ＳＯ４－脱イオン水溶液の入っ
たカラムに移し、１５％Ｈ２ＳＯ４で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になる
まで脱イオン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ－脱イオン水溶液（
５０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、デカンテーションした（１回）。樹脂を
カラムに移し、１５％ＮａＯＨ－脱イオン水溶液で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで
、中性になるまで水で洗浄した（少なくとも４ＣＶ）。Ａを脱イオン水に溶解し（５ｍＬ
中６．８ｍｇ）、カラムの上部に添加し、脱イオン水で溶出させた。ＴＬＣ（ＵＶ）によ
って検出されるように、化合物４は、初期の画分に溶出した。生成物を凍結乾燥し、化合
物４ナトリウム塩（５．６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，Ｄ２Ｏ）８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），
６．０４（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７６－５．６７（
ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．４７
－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ
＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝８
．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ）．３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）－
１．５１，－２．２０；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ７００．８（Ｍ＋１）。
【0144】
（実施例２）
【0145】
【化13】
【0146】
【化14】
【0147】
工程１：化合物２ａの調製
化合物１ｅ（１．２ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．０５ｍＬ）のＣＨ３ＣＮ
（７．２ｍＬ）溶液に、ピリジニウムトリフルオロアセテート（０．３２ｇ、１．６６ｍ
ｍｏｌ）を２５℃で添加した。２分後、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１５：１、Ｒ
ｆ＝０．５）が出発物質の消費を示したので、ｔ－ブチルアミン（７．２ｍＬ）を添加し
た。最終混合物を２５℃で１０分間撹拌した。粗生成物をＭｅＣＮ（５ｍＬ）で濃縮し（
３回）、粗化合物２ａ（粗生成物、１．２ｇ）を白色固体として得た。粗生成物は、精製
せずに次の工程に直接使用した。
化合物１ｅ（１．２ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．０５ｍＬ）のＣＨ３ＣＮ
（７．２ｍＬ）溶液に、ピリジニウムトリフルオロアセテート（０．３２ｇ、１．６６ｍ
ｍｏｌ）を２５℃で添加した。２分後、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１５：１、Ｒ
ｆ＝０．５）が出発物質の消費を示したので、ｔ－ブチルアミン（７．２ｍＬ）を添加し
た。最終混合物を２５℃で１０分間撹拌した。粗生成物をＭｅＣＮ（５ｍＬ）で濃縮し（
３回）、粗化合物２ａ（粗生成物、１．２ｇ）を白色固体として得た。粗生成物は、精製
せずに次の工程に直接使用した。
【0148】
工程２：化合物２ｂの調製
粗化合物２ａ（１．２ｇ、１．４７６ｍｍｏｌ、粗生成物）及び水（１４．７６４ｍｍ
ｏｌ、０．２６６ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ジクロロ酢酸（ＣＨ２Ｃｌ
２中６％、６ｍＬ）を２５℃で２０分間添加した。２０分後、ピリジン（２３３．５６ｍ
ｇ、２．９５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣
をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～
３／１）により精製して、化合物２ｂ（４４０ｍｇ、収率５８％）を白色泡状物として得
た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
粗化合物２ａ（１．２ｇ、１．４７６ｍｍｏｌ、粗生成物）及び水（１４．７６４ｍｍ
ｏｌ、０．２６６ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ジクロロ酢酸（ＣＨ２Ｃｌ
２中６％、６ｍＬ）を２５℃で２０分間添加した。２０分後、ピリジン（２３３．５６ｍ
ｇ、２．９５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣
をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～
３／１）により精製して、化合物２ｂ（４４０ｍｇ、収率５８％）を白色泡状物として得
た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0149】
工程３：化合物２ｅ＋２ｆの調製
化合物２ｂ（４４０ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ（１ｇ）
を入れた乾燥ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液を、窒素下、１５℃で１０分間撹拌した。１０
分後、１Ｈ－イミダゾール過塩素酸塩（２．７０ｇ、１６．０２６ｍｍｏｌ）を添加した
。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。１０分後、化合物２ｃ（９８１．５６ｍｇ、１．
１２ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液を添加した。混合物を２５℃で５０分間
撹拌した。５０分後、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロパーオキシド（ヘキサン中５．５Ｍ、０．
７８４ｍＬ、４．３１０ｍｍｏｌ）を添加した。最終混合物を１５℃で１時間撹拌した。
混合物を濃縮して残渣を得た後、この残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅ
ｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０＊５０ １０ｕ；条件：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ
３）－ＡＣＮ；Ｂの開始：４８；Ｂの終了：７８；流速（ｍＬ／分）：２２）により精製
して、化合物２ｅ＋２ｆ（１２０ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ ９２１．１，４６０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２ｂ（４４０ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ（１ｇ）
を入れた乾燥ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液を、窒素下、１５℃で１０分間撹拌した。１０
分後、１Ｈ－イミダゾール過塩素酸塩（２．７０ｇ、１６．０２６ｍｍｏｌ）を添加した
。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。１０分後、化合物２ｃ（９８１．５６ｍｇ、１．
１２ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液を添加した。混合物を２５℃で５０分間
撹拌した。５０分後、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロパーオキシド（ヘキサン中５．５Ｍ、０．
７８４ｍＬ、４．３１０ｍｍｏｌ）を添加した。最終混合物を１５℃で１時間撹拌した。
混合物を濃縮して残渣を得た後、この残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅ
ｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０＊５０ １０ｕ；条件：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ
３）－ＡＣＮ；Ｂの開始：４８；Ｂの終了：７８；流速（ｍＬ／分）：２２）により精製
して、化合物２ｅ＋２ｆ（１２０ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ ９２１．１，４６０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0150】
工程４：化合物２ｇ＋２ｈの調製
化合物２ｅ＋２ｆ（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ（１
ｇ）を入れたピリジン（５０ｍＬ）溶液に、２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２
－ジオキサホスフィナン２－オキシド（７２．２４２ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を２５
℃で添加した。この溶液を２５℃で１時間撹拌した。１時間後、化合物２ｇ＋２ｈ（５０
ｍＬ、粗生成物）の溶液を、更に精製せずに次の工程に直接使用した。
化合物２ｅ＋２ｆ（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ（１
ｇ）を入れたピリジン（５０ｍＬ）溶液に、２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２
－ジオキサホスフィナン２－オキシド（７２．２４２ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を２５
℃で添加した。この溶液を２５℃で１時間撹拌した。１時間後、化合物２ｇ＋２ｈ（５０
ｍＬ、粗生成物）の溶液を、更に精製せずに次の工程に直接使用した。
【0151】
工程５：化合物２ｉ＋２ｊの調製
化合物２ｇ＋２ｈ（５０ｍＬ、粗生成物）の溶液に水（０．０２ｍＬ）を添加し、次い
で、Ｉ２（１４０．７ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この溶液を２５
℃で１時間撹拌した。１時間後、反応液をＮａ２ＳＯ３（水溶液）でクエンチした。混合
物を濾過し、濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅ
ｎ ＯＤＳ １５０＊３０ ５ｕ；移動相：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ、
流速：２５ｍＬ／分）により精製して、白色固体として化合物２ｉ（１０ｍｇ、収率１０
％）（ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋）と、白色固体として化合物２ｊ
（４５ｍｇ、収率４７％）（ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋）と、を得
た。
化合物２ｇ＋２ｈ（５０ｍＬ、粗生成物）の溶液に水（０．０２ｍＬ）を添加し、次い
で、Ｉ２（１４０．７ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この溶液を２５
℃で１時間撹拌した。１時間後、反応液をＮａ２ＳＯ３（水溶液）でクエンチした。混合
物を濾過し、濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅ
ｎ ＯＤＳ １５０＊３０ ５ｕ；移動相：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ、
流速：２５ｍＬ／分）により精製して、白色固体として化合物２ｉ（１０ｍｇ、収率１０
％）（ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋）と、白色固体として化合物２ｊ
（４５ｍｇ、収率４７％）（ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋）と、を得
た。
【0152】
工程６：化合物５アンモニウム塩の調製
化合物２ｊ（３０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＮＨ２のＥｔＯＨ溶液（３３％
、２ｍＬ）で処理し、得られた混合物を２時間撹拌した。次いで、溶液を減圧下で濃縮し
て、白色固体を得て、これを逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌ
ｌ Ｃ１８ １５０×２５μ ５μＭ；移動相：水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／
ｖ）－ＡＣＮ、流速：３５ｍＬ／分）により精製し、化合物５アンモニウム塩（１８ｍｇ
）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），８．３２（ｂｒ ｓ
，１Ｈ），８．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３９（ｂｒ
，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．
７２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），５．５５－５．３２（ｍ，１Ｈ），５．１５－４．９６（ｍ，
１Ｈ），４．４９（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ，
ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，３Ｈ），４．０７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６９１．１，３４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２ｊ（３０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＮＨ２のＥｔＯＨ溶液（３３％
、２ｍＬ）で処理し、得られた混合物を２時間撹拌した。次いで、溶液を減圧下で濃縮し
て、白色固体を得て、これを逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌ
ｌ Ｃ１８ １５０×２５μ ５μＭ；移動相：水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／
ｖ）－ＡＣＮ、流速：３５ｍＬ／分）により精製し、化合物５アンモニウム塩（１８ｍｇ
）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），８．３２（ｂｒ ｓ
，１Ｈ），８．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３９（ｂｒ
，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．
７２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），５．５５－５．３２（ｍ，１Ｈ），５．１５－４．９６（ｍ，
１Ｈ），４．４９（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ，
ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，３Ｈ），４．０７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６９１．１，３４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0153】
工程７：化合物５ナトリウム塩の調製
Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００－４００（Ｈ形態、５ｍＬ）をビーカー（１８ｍｇの
化合物５アンモニウム塩用）に添加し、脱イオン水で洗浄した（２回）。次いで、樹脂に
１５％Ｈ２ＳＯ４－脱イオン水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、デ
カンテーションした（１回）。樹脂を、１５％Ｈ２ＳＯ４－脱イオン水溶液の入ったカラ
ムに移し、１５％Ｈ２ＳＯ４で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱
イオン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を添加
し、混合物を１５分間撹拌し、デカンテーションした（１回）。樹脂をカラムに移し、１
５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで水で洗浄し
た（少なくとも４ＣＶ）。化合物５アンモニウム塩を脱イオン水に溶解し（２ｍＬ中１８
ｍｇ）、カラムの上部に添加し、脱イオン水で溶出させた。ＴＬＣ（ＵＶ）によって検出
されるように、変換されたナトリウム塩は、初期の画分に溶出した。生成物を凍結乾燥し
、化合物５ナトリウム塩（１４．８ｍｇ、収率７７％）を白色固体として得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），８．２３（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８
２（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｂｒ，ｄ
，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５９－
５．４２（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．５０（ｍ，２
Ｈ），４．４６（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ，ｓ，３Ｈ），
４．１３（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭ
Ｒ（３７６ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）－２０２．９４６；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ
）－１．４２２，－２．６１８；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６９０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００－４００（Ｈ形態、５ｍＬ）をビーカー（１８ｍｇの
化合物５アンモニウム塩用）に添加し、脱イオン水で洗浄した（２回）。次いで、樹脂に
１５％Ｈ２ＳＯ４－脱イオン水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、デ
カンテーションした（１回）。樹脂を、１５％Ｈ２ＳＯ４－脱イオン水溶液の入ったカラ
ムに移し、１５％Ｈ２ＳＯ４で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱
イオン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を添加
し、混合物を１５分間撹拌し、デカンテーションした（１回）。樹脂をカラムに移し、１
５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで水で洗浄し
た（少なくとも４ＣＶ）。化合物５アンモニウム塩を脱イオン水に溶解し（２ｍＬ中１８
ｍｇ）、カラムの上部に添加し、脱イオン水で溶出させた。ＴＬＣ（ＵＶ）によって検出
されるように、変換されたナトリウム塩は、初期の画分に溶出した。生成物を凍結乾燥し
、化合物５ナトリウム塩（１４．８ｍｇ、収率７７％）を白色固体として得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），８．２３（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８
２（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｂｒ，ｄ
，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５９－
５．４２（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．５０（ｍ，２
Ｈ），４．４６（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ，ｓ，３Ｈ），
４．１３（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭ
Ｒ（３７６ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）－２０２．９４６；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ
）－１．４２２，－２．６１８；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６９０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0154】
バッチ２：
工程６：化合物５アンモニウム塩の調製
化合物２ｊ（１５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＮＨ２のＥｔＯＨ溶液（３３％
、１ｍＬ）で処理し、得られた溶液を５時間撹拌した。５時間後、溶液を減圧下で濃縮し
て残渣を得、これを逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１
８ １５０×２５ ５μＭ；移動相：水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣ
Ｎ、流速：３５ｍＬ／分）により精製して、化合物５アンモニウム塩（８ｍｇ、収率６７
％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）８．２４（ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）
，５．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７０－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．５９
－５．４４（ｍ，１Ｈ），５．１９－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．５０（ｍ，
２Ｈ），４．４７（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝４
．０Ｈｚ，３Ｈ），４．１３（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２
Ｈ），３．５８－３．５３（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６９０．８［Ｍ＋Ｈ］
＋。
工程６：化合物５アンモニウム塩の調製
化合物２ｊ（１５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＮＨ２のＥｔＯＨ溶液（３３％
、１ｍＬ）で処理し、得られた溶液を５時間撹拌した。５時間後、溶液を減圧下で濃縮し
て残渣を得、これを逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１
８ １５０×２５ ５μＭ；移動相：水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣ
Ｎ、流速：３５ｍＬ／分）により精製して、化合物５アンモニウム塩（８ｍｇ、収率６７
％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）８．２４（ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）
，５．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７０－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．５９
－５．４４（ｍ，１Ｈ），５．１９－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．５０（ｍ，
２Ｈ），４．４７（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝４
．０Ｈｚ，３Ｈ），４．１３（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２
Ｈ），３．５８－３．５３（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６９０．８［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【0155】
工程７：化合物５ナトリウム塩の調製
Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００－４００（Ｈ形態）をビーカー（８ｍｇの化合物５ア
ンモニウム塩用）に添加し、脱イオン水で洗浄した（２回）。次いで、樹脂に１５％Ｈ２
ＳＯ４－脱イオン水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、デカンテーシ
ョンした（１回）。樹脂を、１５％Ｈ２ＳＯ４－脱イオン水溶液の入ったカラムに移し、
１５％Ｈ２ＳＯ４で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン水で
洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物
を１５分間撹拌し、デカンテーションした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ＮａＯ
Ｈ水溶液で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで水で洗浄した（少なく
とも４ＣＶ）。化合物５を脱イオン水に溶解し（２ｍＬ中８ｍｇ）、カラムの上部に添加
し、脱イオン水で溶出させた。ＴＬＣ（ＵＶ）によって検出されるように、変換されたナ
トリウム塩は、初期の画分に溶出した。生成物を凍結乾燥して、化合物５を得たＭＨｚ，
Ｄ２Ｏ），８．２０（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），６
．４０（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
，５．６２（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５７－５．４１（ｍ，１Ｈ），５
．１６－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｂｒ ｄ
，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），４．１０
（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６
ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）－２０２．９５４；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）－１．４
５８，－２．５８２；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００－４００（Ｈ形態）をビーカー（８ｍｇの化合物５ア
ンモニウム塩用）に添加し、脱イオン水で洗浄した（２回）。次いで、樹脂に１５％Ｈ２
ＳＯ４－脱イオン水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、デカンテーシ
ョンした（１回）。樹脂を、１５％Ｈ２ＳＯ４－脱イオン水溶液の入ったカラムに移し、
１５％Ｈ２ＳＯ４で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン水で
洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物
を１５分間撹拌し、デカンテーションした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ＮａＯ
Ｈ水溶液で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで水で洗浄した（少なく
とも４ＣＶ）。化合物５を脱イオン水に溶解し（２ｍＬ中８ｍｇ）、カラムの上部に添加
し、脱イオン水で溶出させた。ＴＬＣ（ＵＶ）によって検出されるように、変換されたナ
トリウム塩は、初期の画分に溶出した。生成物を凍結乾燥して、化合物５を得たＭＨｚ，
Ｄ２Ｏ），８．２０（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），６
．４０（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
，５．６２（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５７－５．４１（ｍ，１Ｈ），５
．１６－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｂｒ ｄ
，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），４．１０
（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６
ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）－２０２．９５４；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）－１．４
５８，－２．５８２；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0156】
（実施例３）
【0157】
【化15】
【0158】
【化16】
【0159】
【化17】
【0160】
工程１：化合物３ｂの調製
化合物３ａ（５０．０ｇ、１０８．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（５００ｍ
Ｌ）溶液に、ＩＢＸ（４５．４１３ｇ、１６２．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した
。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。混合物
を濃縮乾固させて粗化合物３ｂを得（５７．０ｇ、淡黄色油）、それを更に精製せずに次
の工程に使用した。
化合物３ａ（５０．０ｇ、１０８．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（５００ｍ
Ｌ）溶液に、ＩＢＸ（４５．４１３ｇ、１６２．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した
。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。混合物
を濃縮乾固させて粗化合物３ｂを得（５７．０ｇ、淡黄色油）、それを更に精製せずに次
の工程に使用した。
【0161】
工程２：化合物３ｃの調製
化合物３ｂを無水トルエンと３回共蒸発させて、水を除去した。次いで、ＭｅＭｇＢｒ
（７６ｍＬ、２２８．０４７ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、３．０当量）の溶液を、化合物
３ｂ（３５ｇ、粗生成物）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に－７８℃で２０分かけて滴下し
、得られた混合物を－７８℃で約２時間撹拌した。ドライアイス－アセトン冷却浴を外し
、混合物をＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）の飽和溶液に撹拌しながら注ぎ入れた。２５℃まで
加温した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、珪藻土で濾過し、ブラインで
洗浄した（３００ｍＬ×３回）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾
過し、濃縮して粗生成物３ｃ（３２ｇ、褐色油）を得て、これを更に精製せずに次の工程
に使用した。
化合物３ｂを無水トルエンと３回共蒸発させて、水を除去した。次いで、ＭｅＭｇＢｒ
（７６ｍＬ、２２８．０４７ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、３．０当量）の溶液を、化合物
３ｂ（３５ｇ、粗生成物）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に－７８℃で２０分かけて滴下し
、得られた混合物を－７８℃で約２時間撹拌した。ドライアイス－アセトン冷却浴を外し
、混合物をＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）の飽和溶液に撹拌しながら注ぎ入れた。２５℃まで
加温した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、珪藻土で濾過し、ブラインで
洗浄した（３００ｍＬ×３回）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾
過し、濃縮して粗生成物３ｃ（３２ｇ、褐色油）を得て、これを更に精製せずに次の工程
に使用した。
【0162】
工程３：化合物３ｄの調製
化合物３ｃ（３２ｇ、粗生成物）、ＤＭＡＰ（１６．４１ｇ、１３４．３２ｍｍｏｌ、
２．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（２０．３９ｇ、２０１．４８ｍｍｏｌ、３．０当量）のＣＨ２
Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液に、ＢｚＣｌ（２８．３２ｇ、２０１．４８ｍｍｏｌ、３．０
当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ
２（１００ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。
水相をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥
させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで蒸発させて、黒色油状物を得た。残渣をカラムクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～ＥｔＯＡｃ）により
精製して、化合物３ｄ（１９．０ｇ、収率４９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ
ｍ／ｚ ６０３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
化合物３ｃ（３２ｇ、粗生成物）、ＤＭＡＰ（１６．４１ｇ、１３４．３２ｍｍｏｌ、
２．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（２０．３９ｇ、２０１．４８ｍｍｏｌ、３．０当量）のＣＨ２
Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液に、ＢｚＣｌ（２８．３２ｇ、２０１．４８ｍｍｏｌ、３．０
当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ
２（１００ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。
水相をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥
させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで蒸発させて、黒色油状物を得た。残渣をカラムクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～ＥｔＯＡｃ）により
精製して、化合物３ｄ（１９．０ｇ、収率４９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ
ｍ／ｚ ６０３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【0163】
工程４：化合物３ｅの調製
化合物３ｄ及び６－クロロ－９Ｈ－プリンを無水トルエンと共蒸発させて（３回）、水
を除去した。化合物３ｄ（１７．０ｇ、２９．２８１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び６－ク
ロロ－９Ｈ－プリン（９．０５１ｇ、５８．５６２ｍｍｏｌ、２．０当量）を撹拌した乾
燥ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）懸濁液に、ＤＢＵ（２６．７４６ｇ、１７５．６８６ｍｍｏｌ
、６．０当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した後、ＴＭＳＯＴｆ（
５２．０６４ｇ、２３４．２４８ｍｍｏｌ、８．０当量）を０℃で滴下した。添加後、透
明な溶液が得られるまで、混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、混合物を７０℃ま
で加熱し、１２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で
希釈した。溶液に飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を添加し、有機層をブラインで洗浄し
（１００ｍＬ×２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。
粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１
～５／１）により精製して、化合物３ｅ（１５．０ｇ、収率８４％）を白色固体として得
た。
化合物３ｄ及び６－クロロ－９Ｈ－プリンを無水トルエンと共蒸発させて（３回）、水
を除去した。化合物３ｄ（１７．０ｇ、２９．２８１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び６－ク
ロロ－９Ｈ－プリン（９．０５１ｇ、５８．５６２ｍｍｏｌ、２．０当量）を撹拌した乾
燥ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）懸濁液に、ＤＢＵ（２６．７４６ｇ、１７５．６８６ｍｍｏｌ
、６．０当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した後、ＴＭＳＯＴｆ（
５２．０６４ｇ、２３４．２４８ｍｍｏｌ、８．０当量）を０℃で滴下した。添加後、透
明な溶液が得られるまで、混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、混合物を７０℃ま
で加熱し、１２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で
希釈した。溶液に飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を添加し、有機層をブラインで洗浄し
（１００ｍＬ×２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。
粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１
～５／１）により精製して、化合物３ｅ（１５．０ｇ、収率８４％）を白色固体として得
た。
【0164】
工程５：化合物３ｆの調製
化合物３ｄ（４．６ｇ、７．５０４ｍｍｏｌ）及びＮＨ３（７０．０ｍＬ、ＭｅＯＨ中
７Ｍ）を５０℃で２４時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を得た。溶液を減圧下
で濃縮し、残渣を得た。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１（３０ｍＬ）から
結晶化させて、化合物３ｆ（収率７６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ
，２Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．９６－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ
），０．７６（ｓ，３Ｈ）．
化合物３ｄ（４．６ｇ、７．５０４ｍｍｏｌ）及びＮＨ３（７０．０ｍＬ、ＭｅＯＨ中
７Ｍ）を５０℃で２４時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を得た。溶液を減圧下
で濃縮し、残渣を得た。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１（３０ｍＬ）から
結晶化させて、化合物３ｆ（収率７６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ
，２Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．９６－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ
），０．７６（ｓ，３Ｈ）．
【0165】
工程６：化合物３ｇの調製
化合物３ｆ（３．０ｇ、１０．６６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のピリジン（３０．０ｍ
Ｌ）溶液に、ＴＭＳＣｌ（６．９５３ｇ、６３．９９６ｍｍｏｌ、６．０当量）を０℃で
添加した。次に、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物（Ｐｙ中０．３５６Ｍ、
３０ｍＬ）を精製せずに次の工程に使用した。
化合物３ｆ（３．０ｇ、１０．６６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のピリジン（３０．０ｍ
Ｌ）溶液に、ＴＭＳＣｌ（６．９５３ｇ、６３．９９６ｍｍｏｌ、６．０当量）を０℃で
添加した。次に、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物（Ｐｙ中０．３５６Ｍ、
３０ｍＬ）を精製せずに次の工程に使用した。
【0166】
ＢｚＣｌ（２．９９９ｇ、２１．３３２ｍｍｏｌ、２．０当量）を溶液に添加した。反
応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この溶液にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１．８６９ｇ、５３
．３３ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた後、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。溶液
を圧力下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／１～１０／１）により精製して、化合物３ｇ（３．２
ｇ、収率７８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６．０（Ｍ＋１）
＋。
応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この溶液にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１．８６９ｇ、５３
．３３ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた後、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。溶液
を圧力下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／１～１０／１）により精製して、化合物３ｇ（３．２
ｇ、収率７８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６．０（Ｍ＋１）
＋。
【0167】
工程７：化合物３ｈの調製
化合物３ｇ（１．３ｇ、３．３７３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液
に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルシランジイルビス（トリフルオロメタンスルホネート）（１．
６３４ｇ、３．７１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で滴下した。混合物を０℃で２時間
撹拌した。この反応混合物に、１Ｈ－イミダゾール（１．１４８ｇ、１６．８６７ｍｍｏ
ｌ、５．０当量）を０℃で添加し、反応物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯ
Ａｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（５０ｍＬ×３回）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥させ、濾過し、圧力下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～１／１）により精製して、化合物３ｈ（１
．３２ｇ、収率７４％）を白色固体として得た。
化合物３ｇ（１．３ｇ、３．３７３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液
に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルシランジイルビス（トリフルオロメタンスルホネート）（１．
６３４ｇ、３．７１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で滴下した。混合物を０℃で２時間
撹拌した。この反応混合物に、１Ｈ－イミダゾール（１．１４８ｇ、１６．８６７ｍｍｏ
ｌ、５．０当量）を０℃で添加し、反応物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯ
Ａｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（５０ｍＬ×３回）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥させ、濾過し、圧力下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～１／１）により精製して、化合物３ｈ（１
．３２ｇ、収率７４％）を白色固体として得た。
【0168】
工程８：化合物３ｉの調製
化合物３ｈ（６２０ｍｇ、１．１７９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３，４－ジヒドロ－
２Ｈ－ピラン（０．９９２ｇ、１１．７９４ｍｍｏｌ、１０．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（
８ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２０１．７２５ｍｇ、１．７６９ｍｍｏｌ、１．５
当量）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物
をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ）でクエンチした。次いで、溶
液をブラインで洗浄し（１０ｍＬ×２回）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下
で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／
ＥｔＯＡｃ＝１０／１～３／１）により精製して、化合物３ｉ（５５２ｍｇ、収率７７％
）を白色発泡体として得た。
化合物３ｈ（６２０ｍｇ、１．１７９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３，４－ジヒドロ－
２Ｈ－ピラン（０．９９２ｇ、１１．７９４ｍｍｏｌ、１０．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（
８ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２０１．７２５ｍｇ、１．７６９ｍｍｏｌ、１．５
当量）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物
をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ）でクエンチした。次いで、溶
液をブラインで洗浄し（１０ｍＬ×２回）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下
で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／
ＥｔＯＡｃ＝１０／１～３／１）により精製して、化合物３ｉ（５５２ｍｇ、収率７７％
）を白色発泡体として得た。
【0169】
工程９：化合物３ｊの調製
ピリジン塩酸塩（３２６．２３ｕＬ、３．６２１ｍｍｏｌ、４．０当量）をピリジン（
１．５ｍＬ）で慎重に希釈し、次いで化合物３ｉ（５５２ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ、１
．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。混合物を２５℃まで加温し、５分
間撹拌した。ピリジン（１．５ｍＬ）を添加して反応混合物をクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２
（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をブラインで洗浄し（１０ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、濾液を圧力下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～０／１）により精製し
て、化合物３ｊ（収率９３．７９％）を白色泡状物として得た。
ピリジン塩酸塩（３２６．２３ｕＬ、３．６２１ｍｍｏｌ、４．０当量）をピリジン（
１．５ｍＬ）で慎重に希釈し、次いで化合物３ｉ（５５２ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ、１
．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。混合物を２５℃まで加温し、５分
間撹拌した。ピリジン（１．５ｍＬ）を添加して反応混合物をクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２
（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をブラインで洗浄し（１０ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、濾液を圧力下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～０／１）により精製し
て、化合物３ｊ（収率９３．７９％）を白色泡状物として得た。
【0170】
工程１０：化合物３ｋの調製
化合物３ｊ（７３６ｍｇ、１．５６８ｍｍｏｌ、１．０当量）のピリジン（１０．０ｍ
Ｌ）溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（７９６．７４８ｍｇ、２．３５１ｍｍｏｌ、１．５当量）を
２５℃で添加した。溶液を２５℃で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）を添加して
反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（１０
ｍＬ×３回）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を
得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡ
ｃ＝１０／１～０／１）によって精製して、化合物３ｋ（１．１３ｇ、収率９３％）を白
色固体として得た。
化合物３ｊ（７３６ｍｇ、１．５６８ｍｍｏｌ、１．０当量）のピリジン（１０．０ｍ
Ｌ）溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（７９６．７４８ｍｇ、２．３５１ｍｍｏｌ、１．５当量）を
２５℃で添加した。溶液を２５℃で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）を添加して
反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（１０
ｍＬ×３回）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を
得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡ
ｃ＝１０／１～０／１）によって精製して、化合物３ｋ（１．１３ｇ、収率９３％）を白
色固体として得た。
【0171】
工程１１：化合物３ｌの調製
化合物３ｋ（１．１３ｇ、１．４６４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）
溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１３５ｇ、８．７８４ｍｍｏｌ、６
．０当量）及び２－シアノエチルＮ，Ｎ－ジイソプロピルクロロホスホラミダイト（１．
０３９ｇ、４．３９２ｍｍｏｌ、３．０当量）を、アルゴン雰囲気下、０℃で素早く添加
した。次いで、反応混合物を２５℃まで加温し、２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡ
ｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４上
で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～３／１）により精製し
て、化合物３ｌ（１．２５ｇ、収率８８％）を白色泡状物として得た。３１Ｐ ＮＭＲ（
１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１５１．２４２，１５０．７８３，１４９．６５６，１４９
．２０９；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ８８９．２（Ｍ－Ｎ（ｉＰｒ）２＋１７）＋。
化合物３ｋ（１．１３ｇ、１．４６４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）
溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１３５ｇ、８．７８４ｍｍｏｌ、６
．０当量）及び２－シアノエチルＮ，Ｎ－ジイソプロピルクロロホスホラミダイト（１．
０３９ｇ、４．３９２ｍｍｏｌ、３．０当量）を、アルゴン雰囲気下、０℃で素早く添加
した。次いで、反応混合物を２５℃まで加温し、２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡ
ｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４上
で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～３／１）により精製し
て、化合物３ｌ（１．２５ｇ、収率８８％）を白色泡状物として得た。３１Ｐ ＮＭＲ（
１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１５１．２４２，１５０．７８３，１４９．６５６，１４９
．２０９；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ８８９．２（Ｍ－Ｎ（ｉＰｒ）２＋１７）＋。
【0172】
工程１２：化合物３ｎの調製
化合物３ｍ（１．０ｇ、１．０３１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び水（３７．１３８ｍｇ
、２．０６１ｍｍｏｌ、２．０当量）のＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）溶液に、ピリジニウムト
リフルオロアセテート（２３８．８７２ｍｇ、１．２３７ｍｍｏｌ、１．２当量）を２５
℃で添加した。反応混合物を２５℃で５分間撹拌した。５分後、ｔ－ブチルアミン（５．
０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１５分間撹拌した。次いで、混合物を減圧下
で濃縮して発泡体を形成した。残渣をＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮
して、再び発泡体を得た。このプロセスを更に１回繰り返して、化合物３ｎ（８５９．７
９ｍｇ、粗生成物）を白色発泡体として得た。粗生成物は、更に精製せずに次の工程に直
接使用した。
化合物３ｍ（１．０ｇ、１．０３１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び水（３７．１３８ｍｇ
、２．０６１ｍｍｏｌ、２．０当量）のＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）溶液に、ピリジニウムト
リフルオロアセテート（２３８．８７２ｍｇ、１．２３７ｍｍｏｌ、１．２当量）を２５
℃で添加した。反応混合物を２５℃で５分間撹拌した。５分後、ｔ－ブチルアミン（５．
０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１５分間撹拌した。次いで、混合物を減圧下
で濃縮して発泡体を形成した。残渣をＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮
して、再び発泡体を得た。このプロセスを更に１回繰り返して、化合物３ｎ（８５９．７
９ｍｇ、粗生成物）を白色発泡体として得た。粗生成物は、更に精製せずに次の工程に直
接使用した。
【0173】
工程１３：化合物３ｏの調製
化合物３ｎ（８５９．７９ｍｇ、１．０３１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び水（１８５．
７３８ｍｇ、１０．３１ｍｍｏｌ、１０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）溶液に、ジク
ロロ酢酸（ＣＨ２Ｃｌ２中６％、１２ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間
撹拌した。ピリジン（２．０ｍＬ）を添加して反応液をクエンチした。反応混合物を２５
℃で３０分間撹拌した。反応混合物を圧力下で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１～５／１）によって精
製して、化合物３ｏ（４９５ｍｇ、収率９０％）を白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），５．
７８－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．２３
（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５０－３
．３１（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．５７（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ
，６Ｈ），０．７７（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，６Ｈ）；３１Ｐ Ｎ
ＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）０．２６０（ｓ，１Ｐ），－１．１２７（ｓ，１Ｐ）；
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ５３２．１（Ｍ＋１）＋。
化合物３ｎ（８５９．７９ｍｇ、１．０３１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び水（１８５．
７３８ｍｇ、１０．３１ｍｍｏｌ、１０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）溶液に、ジク
ロロ酢酸（ＣＨ２Ｃｌ２中６％、１２ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間
撹拌した。ピリジン（２．０ｍＬ）を添加して反応液をクエンチした。反応混合物を２５
℃で３０分間撹拌した。反応混合物を圧力下で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１～５／１）によって精
製して、化合物３ｏ（４９５ｍｇ、収率９０％）を白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），５．
７８－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．２３
（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５０－３
．３１（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．５７（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ
，６Ｈ），０．７７（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，６Ｈ）；３１Ｐ Ｎ
ＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）０．２６０（ｓ，１Ｐ），－１．１２７（ｓ，１Ｐ）；
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ５３２．１（Ｍ＋１）＋。
【0174】
工程１４：化合物３ｐの調製
化合物３ｏ（６５０ｍｇ、１．２２３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４Åモレキュラーシ
ーブを入れたＭｅＣＮ（乾燥、４０ｍＬ）溶液を、室温、Ｎ２雰囲気下で５分間撹拌した
。１Ｈ－イミダゾール過塩素酸塩（２．０８５ｇ、１２．２２８ｍｍｏｌ、１０．０当量
）を添加した。１０分後、化合物３ｌ（１．２４８ｇ、１．２８４ｍｍｏｌ、１．０５当
量）をＭｅＣＮ（２０．０ｍＬ）に添加した。混合物を２５℃で５０分間撹拌した後、こ
の反応混合物（ＭｅＣＮ中０．０２Ｍ、６０ｍＬ）を、更に精製せずに次の工程に使用し
た。
化合物３ｏ（６５０ｍｇ、１．２２３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４Åモレキュラーシ
ーブを入れたＭｅＣＮ（乾燥、４０ｍＬ）溶液を、室温、Ｎ２雰囲気下で５分間撹拌した
。１Ｈ－イミダゾール過塩素酸塩（２．０８５ｇ、１２．２２８ｍｍｏｌ、１０．０当量
）を添加した。１０分後、化合物３ｌ（１．２４８ｇ、１．２８４ｍｍｏｌ、１．０５当
量）をＭｅＣＮ（２０．０ｍＬ）に添加した。混合物を２５℃で５０分間撹拌した後、こ
の反応混合物（ＭｅＣＮ中０．０２Ｍ、６０ｍＬ）を、更に精製せずに次の工程に使用し
た。
【0175】
工程１５：化合物３ｑ＋３ｒの調製
化合物３ｐ（ＭｅＣＮ中０．０２Ｍ、６０ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロパ
ーオキシド（１．１１２ｍＬ、６．１１５ｍｍｏｌ、５．０当量）を２５℃で添加した。
反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残
渣を得、これを逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２
５ ５μＭ；移動相：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ、Ｂ％：３７％～６７％
）により精製して、化合物３ｑ＋３ｒの混合物（３ｑを３６０ｍｇ及び３ｒを１３０ｍｇ
）を白色固体として得た。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）３．９０４，２
．５５３，－２．１３９，－２．２４２；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１１６．５［Ｍ＋１
］＋。
化合物３ｐ（ＭｅＣＮ中０．０２Ｍ、６０ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロパ
ーオキシド（１．１１２ｍＬ、６．１１５ｍｍｏｌ、５．０当量）を２５℃で添加した。
反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残
渣を得、これを逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２
５ ５μＭ；移動相：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ、Ｂ％：３７％～６７％
）により精製して、化合物３ｑ＋３ｒの混合物（３ｑを３６０ｍｇ及び３ｒを１３０ｍｇ
）を白色固体として得た。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）３．９０４，２
．５５３，－２．１３９，－２．２４２；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１１６．５［Ｍ＋１
］＋。
【0176】
工程１６：化合物３ｓ＋３ｔの調製
化合物３ｑ＋３ｒの混合物（１２０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４Å
モレキュラーシーブを入れたピリジン（４０ｍＬ）溶液に、ＤＭＯＣＰ（５９．５３ｍｇ
、０．３２３ｍｍｏｌ、３．０当量）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌
した後、反応混合物（Ｐｙ中０．００２７Ｍ、４０ｍＬ）を次の工程に直接使用した。
化合物３ｑ＋３ｒの混合物（１２０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４Å
モレキュラーシーブを入れたピリジン（４０ｍＬ）溶液に、ＤＭＯＣＰ（５９．５３ｍｇ
、０．３２３ｍｍｏｌ、３．０当量）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌
した後、反応混合物（Ｐｙ中０．００２７Ｍ、４０ｍＬ）を次の工程に直接使用した。
【0177】
工程１７：化合物３ｕ＋３ｖの調製
化合物３ｓ＋３ｔ（０．００２７Ｍ、４０ｍＬ）の溶液に、水（１９．４５７ｍｇ、１
．０８ｍｍｏｌ、１０．０当量）及びＩ２（１３７．０５７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、５
．０当量）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物をＮａ２ＳＯ
３（１０ｍＬ水溶液）でクエンチした。混合物を濾過し、濾液を圧力下で濃縮して残渣を
得、これを逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５
５μＭ；移動相：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ、Ｂ％：２０％～４０％、流
速：２５ｍＬ／分）により精製し、化合物３ｕ＋３ｖの混合物（２５ｍｇ、収率２１％）
を白色固体として得た。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）－１．９４
（ｓ，１Ｐ），－１．９８（ｓ，１Ｐ）。
化合物３ｓ＋３ｔ（０．００２７Ｍ、４０ｍＬ）の溶液に、水（１９．４５７ｍｇ、１
．０８ｍｍｏｌ、１０．０当量）及びＩ２（１３７．０５７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、５
．０当量）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物をＮａ２ＳＯ
３（１０ｍＬ水溶液）でクエンチした。混合物を濾過し、濾液を圧力下で濃縮して残渣を
得、これを逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５
５μＭ；移動相：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ、Ｂ％：２０％～４０％、流
速：２５ｍＬ／分）により精製し、化合物３ｕ＋３ｖの混合物（２５ｍｇ、収率２１％）
を白色固体として得た。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）－１．９４
（ｓ，１Ｐ），－１．９８（ｓ，１Ｐ）。
【0178】
工程１８：化合物３ｗの調製
化合物３ｕ＋３ｖの混合物を、ＭｅＮＨ２のＥｔＯＨ（３３％、３ｍＬ）溶液で処理し
、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物（２６
．８ｍｇ）を白色固体として得て、これを更に精製せずに次の工程に使用した。
化合物３ｕ＋３ｖの混合物を、ＭｅＮＨ２のＥｔＯＨ（３３％、３ｍＬ）溶液で処理し
、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物（２６
．８ｍｇ）を白色固体として得て、これを更に精製せずに次の工程に使用した。
【0179】
水（２ｍＬ）中の粗生成物に、ＡｃＯＨ（１０％水溶液、２ｍＬ）を添加した。反応混
合物を２５℃で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔ３Ｎで中和し、粗生成物を凍結乾燥し
て、化合物３ｗ（３０．５ｍｇ）を黄色固体として得た。粗生成物を更に精製せずに次の
工程に使用した。
合物を２５℃で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔ３Ｎで中和し、粗生成物を凍結乾燥し
て、化合物３ｗ（３０．５ｍｇ）を黄色固体として得た。粗生成物を更に精製せずに次の
工程に使用した。
【0180】
工程１９：化合物１アンモニウム塩の調製
化合物３ｗ（３０．５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＰｙ（２ｍＬ）溶液
に、Ｅｔ３Ｎ（３８４．４９ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、１００当量）及びＥｔ３Ｎ－３ＨＦ
（３０６．２７１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、５０当量）を２５℃で添加した。反応混合物を
５０℃で１０時間撹拌した。混合物をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、イソプロポキシトリメ
チルシラン（５０２．６０７ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、１００当量）を２５℃で添加し、１
時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：
Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ ５μＭ；移動相：水（０．０
５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮを０％～１０％、流量：３５ｍＬ／分）により
精製して、化合物１アンモニウム塩（１８ｍｇ、収率６９％）を白色固体として得た。１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７
．９７（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ）
，４．６１－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），４
．３５－４．１０（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（
ｓ，３Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）－０．６１２（ｓ，１Ｐ）。
化合物３ｗ（３０．５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＰｙ（２ｍＬ）溶液
に、Ｅｔ３Ｎ（３８４．４９ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、１００当量）及びＥｔ３Ｎ－３ＨＦ
（３０６．２７１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、５０当量）を２５℃で添加した。反応混合物を
５０℃で１０時間撹拌した。混合物をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、イソプロポキシトリメ
チルシラン（５０２．６０７ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、１００当量）を２５℃で添加し、１
時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：
Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ ５μＭ；移動相：水（０．０
５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮを０％～１０％、流量：３５ｍＬ／分）により
精製して、化合物１アンモニウム塩（１８ｍｇ、収率６９％）を白色固体として得た。１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７
．９７（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ）
，４．６１－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），４
．３５－４．１０（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（
ｓ，３Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）－０．６１２（ｓ，１Ｐ）。
【0181】
工程２０：化合物１ナトリウム塩の調製
化合物１アンモニウム塩を高真空下で乾燥させて、白色固体（１５ｍｇ）を得た。Ｄｏ
ｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００－４００（Ｈ形態、３ｍＬ）をビーカー（１５ｍｇの化合物
７用）に添加し、脱イオン水で洗浄した（２回）。次いで、樹脂に１５％Ｈ２ＳＯ４－脱
イオン水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、デカンテーションした（
１回）。樹脂を、１５％Ｈ２ＳＯ４－脱イオン水溶液の入ったカラムに移し、１５％Ｈ２
ＳＯ４で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン水で洗浄した。
樹脂をビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ－脱イオン水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物
を１５分間撹拌し、デカンテーションした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ＮａＯ
Ｈ－脱イオン水溶液で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン水
で洗浄した（少なくとも４ＣＶ）。化合物１を脱イオン水に溶解し（２ｍＬ中１５ｍｇ）
、カラムの上部に添加し、脱イオン水で溶出させた。ＴＬＣ（ＵＶ）によって検出される
ように、変換されたナトリウム塩は、初期の画分に溶出した。生成物を凍結乾燥して、白
色固体として化合物７ナトリウム塩（４．９ｍｇ、収率３１％）の第１バッチと、白色固
体として化合物１ナトリウム塩（６．２ｍｇ、収率３７％）の第２バッチとを得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）８．０４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．
９０（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５
．３０（ｄｔ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ
），４．５１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２４（ｍ，３Ｈ），４．１
３－４．０１（ｍ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ
２Ｏ）－１．１２５（ｓ，１Ｐ），－２．０６６（ｓ，１Ｐ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝
６８８．９（Ｍ＋１）＋。
化合物１アンモニウム塩を高真空下で乾燥させて、白色固体（１５ｍｇ）を得た。Ｄｏ
ｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００－４００（Ｈ形態、３ｍＬ）をビーカー（１５ｍｇの化合物
７用）に添加し、脱イオン水で洗浄した（２回）。次いで、樹脂に１５％Ｈ２ＳＯ４－脱
イオン水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、デカンテーションした（
１回）。樹脂を、１５％Ｈ２ＳＯ４－脱イオン水溶液の入ったカラムに移し、１５％Ｈ２
ＳＯ４で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン水で洗浄した。
樹脂をビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ－脱イオン水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物
を１５分間撹拌し、デカンテーションした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ＮａＯ
Ｈ－脱イオン水溶液で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン水
で洗浄した（少なくとも４ＣＶ）。化合物１を脱イオン水に溶解し（２ｍＬ中１５ｍｇ）
、カラムの上部に添加し、脱イオン水で溶出させた。ＴＬＣ（ＵＶ）によって検出される
ように、変換されたナトリウム塩は、初期の画分に溶出した。生成物を凍結乾燥して、白
色固体として化合物７ナトリウム塩（４．９ｍｇ、収率３１％）の第１バッチと、白色固
体として化合物１ナトリウム塩（６．２ｍｇ、収率３７％）の第２バッチとを得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）８．０４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．
９０（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５
．３０（ｄｔ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ
），４．５１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２４（ｍ，３Ｈ），４．１
３－４．０１（ｍ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ
２Ｏ）－１．１２５（ｓ，１Ｐ），－２．０６６（ｓ，１Ｐ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝
６８８．９（Ｍ＋１）＋。
【0182】
実施例４に示される反応スキームでは、本発明の化合物２及びその医薬的に許容される
塩形態を調製可能な、一経路を記載する。
塩形態を調製可能な、一経路を記載する。
【0183】
（実施例４）
【0184】
【化18】
【0185】
【化19】
【0186】
【化20】
【0187】
実施例５に示される反応スキームでは、本発明の化合物３及びその医薬的に許容される
塩形態を調製可能な、一経路を記載する。
塩形態を調製可能な、一経路を記載する。
【0188】
（実施例５）
【0189】
【化21】
【0190】
【化22】
【0191】
【化23】
【0192】
（実施例６）
【0193】
【化24】
【0194】
【化25】
【0195】
【化26】
【0196】
工程１：化合物１ｆの調製
化合物１ｅ（４．６ｇ、５．２８８ｍｍｏｌ）及び水（１９０．５２０ｍｇ、１０．５
７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、ピリジニウムトリフルオロアセテ
ート（１．２２５ｇ、６．３４５ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。０．５時間後、ｔ－ブ
チルアミン（２０ｍＬ）を添加した。混合物を２時間濃縮して、粗生成物１ｆ（３．９６
ｇ、粗生成物）を白色固体として得た。
化合物１ｅ（４．６ｇ、５．２８８ｍｍｏｌ）及び水（１９０．５２０ｍｇ、１０．５
７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、ピリジニウムトリフルオロアセテ
ート（１．２２５ｇ、６．３４５ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。０．５時間後、ｔ－ブ
チルアミン（２０ｍＬ）を添加した。混合物を２時間濃縮して、粗生成物１ｆ（３．９６
ｇ、粗生成物）を白色固体として得た。
【0197】
この粗生成物を、次の工程に直接使用した。
【0198】
工程２：１ｇの調製
化合物１ｆ（３．３５９ｇ、４．５７８ｍｍｏｌ）及び水（８２４．６８８ｍｇ、４５
．７７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、ジクロロ酢酸（４０ｍＬ、ＣＨ
２Ｃｌ２中６％）を１５℃で添加した。１時間後、ピリジン（７２４．１９２ｍｇ、９．
１５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに
より精製し（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５：１、Ｒｆ＝０．５）、粗生成物１ｇ（１．５
ｇ）を白色固体として得た。
化合物１ｆ（３．３５９ｇ、４．５７８ｍｍｏｌ）及び水（８２４．６８８ｍｇ、４５
．７７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、ジクロロ酢酸（４０ｍＬ、ＣＨ
２Ｃｌ２中６％）を１５℃で添加した。１時間後、ピリジン（７２４．１９２ｍｇ、９．
１５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに
より精製し（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５：１、Ｒｆ＝０．５）、粗生成物１ｇ（１．５
ｇ）を白色固体として得た。
【0199】
工程３：化合物６ｆ＋６ｇの調製
化合物１ｇ（１．９５９ｇ、１．３５２ｍｍｏｌ）及び
化合物１ｇ（１．９５９ｇ、１．３５２ｍｍｏｌ）及び
【0200】
【数3】
撹拌した。１Ｈ－イミダゾール過塩素酸塩（６．６８３ｇ、３９．１８２ｍｍｏｌ）を添
加した。１０分後、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物２ｃ（２．０５９ｇ、２．３５１
ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ
’－（３－チオキソ－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾール－５－イル）ホルムイミダミド（
ＤＤＴＴ、５．１７６ｇ、２５．２１１ｍｍｏｌ）を添加した。最終混合物を１５℃で１
時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐ
ｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ－Ｃ１８ １５０ｍｍ×３０ｍｍ，５μｍ；
条件：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ；Ｂの開始：２０；Ｂの終了：５０；流
速（ｍＬ／分）：２５）により精製し、化合物６ｆ＋６ｇの混合物（２６０ｍｇ）を白色
固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９３７．１。
【0201】
工程４：化合物６ｈの調製
化合物６ｆ＋６ｇの混合物（２６０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシー
ブ（０．３ｇ）を入れたピリジン（３０ｍＬ）溶液に、１６℃でＤＭＯＣＰ（１５３．８
３６ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６℃で１時間撹拌した。水（５
０．０５５ｍｇ、２．７７８ｍｍｏｌ）及びＢｅａｕｃａｇｅ試薬（２７８．１７３ｍｇ
、１．３８９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を
濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ
Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ ４μｍ；条件：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣ
Ｎ；Ｂの開始：１０；Ｂの終了：４０；流速（ｍＬ／分）：２５）により精製して、異性
体の混合物（１５０ｍｇ）（４１．４５％の６ｉ）として化合物６ｈ及び６ｉを白色固体
として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９５０．２。
化合物６ｆ＋６ｇの混合物（２６０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシー
ブ（０．３ｇ）を入れたピリジン（３０ｍＬ）溶液に、１６℃でＤＭＯＣＰ（１５３．８
３６ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６℃で１時間撹拌した。水（５
０．０５５ｍｇ、２．７７８ｍｍｏｌ）及びＢｅａｕｃａｇｅ試薬（２７８．１７３ｍｇ
、１．３８９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を
濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ
Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ ４μｍ；条件：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣ
Ｎ；Ｂの開始：１０；Ｂの終了：４０；流速（ｍＬ／分）：２５）により精製して、異性
体の混合物（１５０ｍｇ）（４１．４５％の６ｉ）として化合物６ｈ及び６ｉを白色固体
として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９５０．２。
【0202】
工程５：アンモニウム塩としての化合物６ａ、６ｂ、６ｃ及び６ｄの調製
化合物６ｈ及び６ｉのＭｅＮＨ２－ＥｔＯＨ溶液（３３％、１５ｍＬ）を１５℃で２時
間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水（３ｍＬ）で希釈し、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム
：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ ５μｍ、条件：水（０．０
５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ；Ｂの開始：０；Ｂの終了：２０；流速（ｍＬ
／分）：３５）により精製して、白色固体として６ａ（２０．９ｍｇ）、白色固体として
６ｂ（２３．０ｍｇ）、白色固体として６ｃ（１３．９ｍｇ）、及び白色固体として６ｂ
（９．９ｍｇ）、を得た。
化合物６ｈ及び６ｉのＭｅＮＨ２－ＥｔＯＨ溶液（３３％、１５ｍＬ）を１５℃で２時
間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水（３ｍＬ）で希釈し、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム
：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ ５μｍ、条件：水（０．０
５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ；Ｂの開始：０；Ｂの終了：２０；流速（ｍＬ
／分）：３５）により精製して、白色固体として６ａ（２０．９ｍｇ）、白色固体として
６ｂ（２３．０ｍｇ）、白色固体として６ｃ（１３．９ｍｇ）、及び白色固体として６ｂ
（９．９ｍｇ）、を得た。
【0203】
化合物６ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１１
（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．
８１－５．７９（ｍ，１Ｈ），５．７８－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．６１－５．５７（
ｍ，１Ｈ），５．１０－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．
４１－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．１０（ｍ，３Ｈ），４．０２－３．９９（
ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）－２０２
．０８（ｓ，１Ｆ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）５４．０７（ｓ，１Ｐ）
，５２．５１（ｓ，１Ｐ）。
（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．
８１－５．７９（ｍ，１Ｈ），５．７８－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．６１－５．５７（
ｍ，１Ｈ），５．１０－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．
４１－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．１０（ｍ，３Ｈ），４．０２－３．９９（
ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）－２０２
．０８（ｓ，１Ｆ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）５４．０７（ｓ，１Ｐ）
，５２．５１（ｓ，１Ｐ）。
【0204】
化合物６ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７８
（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８０－５．７５（ｍ，２
Ｈ），５．３９－５．２６（ｍ，１Ｈ），５．１７－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．４４－
４．３０（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．９３（
ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）－２０１
．８７（ｓ，１Ｆ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）５６．０４（ｓ，１Ｐ）
。
（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８０－５．７５（ｍ，２
Ｈ），５．３９－５．２６（ｍ，１Ｈ），５．１７－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．４４－
４．３０（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．９３（
ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）－２０１
．８７（ｓ，１Ｆ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）５６．０４（ｓ，１Ｐ）
。
【0205】
化合物６ｃ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０１
（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．
７２－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９５－４．８８（ｍ，
１Ｈ），４．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３８－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ
，３Ｈ），３．８８－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（
１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）５２．０６（ｓ，１Ｐ），５１．３７（ｓ，１Ｐ）。
（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．
７２－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９５－４．８８（ｍ，
１Ｈ），４．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３８－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ
，３Ｈ），３．８８－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（
１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）５２．０６（ｓ，１Ｐ），５１．３７（ｓ，１Ｐ）。
【0206】
化合物６ｄ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）８．２７－８．２３（ｍ，２Ｈ）
，７．８０（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），５．３７－５．２５（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．３６（ｍ，４Ｈ），４．
１０－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）。
，７．８０（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），５．３７－５．２５（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．３６（ｍ，４Ｈ），４．
１０－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）。
【0207】
工程６：化合物６ａナトリウム塩の調製
体積１０ｍＬのＤｏｗｅｘ ５０Ｗｘ８，２００－４００（Ｈ形態）をビーカー（２０
．９ｍｇの白色固体用）に添加し、脱イオン水で洗浄した（２回）。次いで、樹脂に１５
％Ｈ２ＳＯ４－脱イオン水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、デカン
テーションした（１回）。樹脂を、１５％Ｈ２ＳＯ４－脱イオン水溶液の入ったカラムに
移し、１５％Ｈ２ＳＯ４で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオ
ン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ－脱イオン水溶液（５０ｍＬ）
を添加し、混合物を１５分間撹拌し、デカンテーションした（１回）。樹脂をカラムに移
し、１５％ＮａＯＨ－脱イオン水溶液で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性にな
るまで水で洗浄した（少なくとも４ＣＶ）。化合物６ａアンモニウム塩（２０．９ｍｇ、
０．０２２ｍｍｏｌ）を脱イオン水（３ｍＬ）に溶解し、カラムの上部に添加し、脱イオ
ン水で溶出させた。ＴＬＣ（ＵＶ）によって検出されるように、化合物６ａは、初期の画
分に溶出した。生成物を凍結乾燥し、化合物６ａナトリウム塩（１０．７ｍｇ）を白色固
体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７２２．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２
Ｏ）８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），６．３０（
ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７５－５
．６１（ｍ，１Ｈ），５．５９－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．０７－５．０１（ｍ，１Ｈ
），４．４５－４．３７（ｍ，３Ｈ），４．１１－４．１０（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｄ
，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，
Ｄ２Ｏ）５４．２３（ｓ，１Ｐ），５２．７６（ｓ，１Ｐ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６Ｍ
Ｈｚ，Ｄ２Ｏ）－２０２．００（ｓ，１Ｆ）。
体積１０ｍＬのＤｏｗｅｘ ５０Ｗｘ８，２００－４００（Ｈ形態）をビーカー（２０
．９ｍｇの白色固体用）に添加し、脱イオン水で洗浄した（２回）。次いで、樹脂に１５
％Ｈ２ＳＯ４－脱イオン水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、デカン
テーションした（１回）。樹脂を、１５％Ｈ２ＳＯ４－脱イオン水溶液の入ったカラムに
移し、１５％Ｈ２ＳＯ４で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオ
ン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ－脱イオン水溶液（５０ｍＬ）
を添加し、混合物を１５分間撹拌し、デカンテーションした（１回）。樹脂をカラムに移
し、１５％ＮａＯＨ－脱イオン水溶液で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性にな
るまで水で洗浄した（少なくとも４ＣＶ）。化合物６ａアンモニウム塩（２０．９ｍｇ、
０．０２２ｍｍｏｌ）を脱イオン水（３ｍＬ）に溶解し、カラムの上部に添加し、脱イオ
ン水で溶出させた。ＴＬＣ（ＵＶ）によって検出されるように、化合物６ａは、初期の画
分に溶出した。生成物を凍結乾燥し、化合物６ａナトリウム塩（１０．７ｍｇ）を白色固
体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７２２．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２
Ｏ）８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），６．３０（
ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７５－５
．６１（ｍ，１Ｈ），５．５９－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．０７－５．０１（ｍ，１Ｈ
），４．４５－４．３７（ｍ，３Ｈ），４．１１－４．１０（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｄ
，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，
Ｄ２Ｏ）５４．２３（ｓ，１Ｐ），５２．７６（ｓ，１Ｐ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６Ｍ
Ｈｚ，Ｄ２Ｏ）－２０２．００（ｓ，１Ｆ）。
【0208】
化合物６ｂナトリウム塩の調製
体積１０ｍＬのＤｏｗｅｘ ５０Ｗｘ８，２００－４００（Ｈ形態）をビーカー（２３
．０ｍｇの白色固体用）に添加し、脱イオン水で洗浄した（２回）。次いで、樹脂に１５
％Ｈ２ＳＯ４－脱イオン水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、デカン
テーションした（１回）。樹脂を、１５％Ｈ２ＳＯ４－脱イオン水溶液の入ったカラムに
移し、１５％Ｈ２ＳＯ４で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオ
ン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ－脱イオン水溶液（５０ｍＬ）
を添加し、混合物を１５分間撹拌し、デカンテーションした（１回）。樹脂をカラムに移
し、１５％ＮａＯＨ－脱イオン水溶液で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性にな
るまで水で洗浄した（少なくとも４ＣＶ）。化合物６ｂアンモニウム塩（２３．０ｍｇ、
０．０３０ｍｍｏｌ）を脱イオン水（３ｍＬ）に溶解し、カラムの上部に添加し、脱イオ
ン水で溶出させた。
体積１０ｍＬのＤｏｗｅｘ ５０Ｗｘ８，２００－４００（Ｈ形態）をビーカー（２３
．０ｍｇの白色固体用）に添加し、脱イオン水で洗浄した（２回）。次いで、樹脂に１５
％Ｈ２ＳＯ４－脱イオン水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、デカン
テーションした（１回）。樹脂を、１５％Ｈ２ＳＯ４－脱イオン水溶液の入ったカラムに
移し、１５％Ｈ２ＳＯ４で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオ
ン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ－脱イオン水溶液（５０ｍＬ）
を添加し、混合物を１５分間撹拌し、デカンテーションした（１回）。樹脂をカラムに移
し、１５％ＮａＯＨ－脱イオン水溶液で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性にな
るまで水で洗浄した（少なくとも４ＣＶ）。化合物６ｂアンモニウム塩（２３．０ｍｇ、
０．０３０ｍｍｏｌ）を脱イオン水（３ｍＬ）に溶解し、カラムの上部に添加し、脱イオ
ン水で溶出させた。
【0209】
ＴＬＣ（ＵＶ）によって検出されるように、化合物６ｂは、初期の画分に溶出した。生
成物を凍結乾燥し、化合物６ｂナトリウム塩（１２．７ｍｇ）を白色固体として得た。Ｅ
ＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７２２．７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）８．３９（ｓ
，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１４．０
Ｈｚ，１Ｈ），５．７９－５．７３（ｍ，２Ｈ），５．４１－５．２７（ｍ，１Ｈ），５
．２４－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．３８（ｍ，３Ｈ），４．３２－４．３０
（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．９７（ｍ，２Ｈ
），３．４５（ｓ，３Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）５５．８８（ｓ，
１Ｐ），５３．４５（ｓ，１Ｐ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）－２０１．
９７（ｓ，１Ｆ）。
成物を凍結乾燥し、化合物６ｂナトリウム塩（１２．７ｍｇ）を白色固体として得た。Ｅ
ＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７２２．７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）８．３９（ｓ
，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１４．０
Ｈｚ，１Ｈ），５．７９－５．７３（ｍ，２Ｈ），５．４１－５．２７（ｍ，１Ｈ），５
．２４－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．３８（ｍ，３Ｈ），４．３２－４．３０
（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．９７（ｍ，２Ｈ
），３．４５（ｓ，３Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）５５．８８（ｓ，
１Ｐ），５３．４５（ｓ，１Ｐ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）－２０１．
９７（ｓ，１Ｆ）。
【0210】
６ｃナトリウム塩の調製
体積１０ｍＬのＤｏｗｅｘ ５０Ｗｘ８，２００－４００（Ｈ形態）をビーカー（１３
．９ｍｇの白色固体用）に添加し、脱イオン水で洗浄した（２回）。次いで、樹脂に１５
％Ｈ２ＳＯ４－脱イオン水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、デカン
テーションした（１回）。樹脂を、１５％Ｈ２ＳＯ４－脱イオン水溶液の入ったカラムに
移し、１５％Ｈ２ＳＯ４で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオ
ン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ－脱イオン水溶液（５０ｍＬ）
を添加し、混合物を１５分間撹拌し、デカンテーションした（１回）。樹脂をカラムに移
し、１５％ＮａＯＨ－脱イオン水溶液で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性にな
るまで水で洗浄した（少なくとも４ＣＶ）。化合物６ｃアンモニウム塩（１３．９ｍｇ、
０．０１８ｍｍｏｌ）を脱イオン水（３ｍＬ）に溶解し、カラムの上部に添加し、脱イオ
ン水で溶出させた。ＴＬＣ（ＵＶ）によって検出されるように、６ｃは、初期の画分に溶
出した。生成物を凍結乾燥し、化合物６ｃナトリウム塩（４．８ｍｇ）を白色固体として
得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７２２．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）８．
０９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝
１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８０－５．６４（ｍ，２Ｈ），５．４７－５．４１（ｍ，１
Ｈ），４．９９－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．４１（ｍ，３Ｈ），４．２４（
ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０５－４．０２（ｍ，
１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ）；
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）５２．４６（ｓ，１Ｐ），５２．００（ｓ，
１Ｐ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）－２０１．９１（ｓ，１Ｆ）。
体積１０ｍＬのＤｏｗｅｘ ５０Ｗｘ８，２００－４００（Ｈ形態）をビーカー（１３
．９ｍｇの白色固体用）に添加し、脱イオン水で洗浄した（２回）。次いで、樹脂に１５
％Ｈ２ＳＯ４－脱イオン水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、デカン
テーションした（１回）。樹脂を、１５％Ｈ２ＳＯ４－脱イオン水溶液の入ったカラムに
移し、１５％Ｈ２ＳＯ４で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオ
ン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ－脱イオン水溶液（５０ｍＬ）
を添加し、混合物を１５分間撹拌し、デカンテーションした（１回）。樹脂をカラムに移
し、１５％ＮａＯＨ－脱イオン水溶液で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性にな
るまで水で洗浄した（少なくとも４ＣＶ）。化合物６ｃアンモニウム塩（１３．９ｍｇ、
０．０１８ｍｍｏｌ）を脱イオン水（３ｍＬ）に溶解し、カラムの上部に添加し、脱イオ
ン水で溶出させた。ＴＬＣ（ＵＶ）によって検出されるように、６ｃは、初期の画分に溶
出した。生成物を凍結乾燥し、化合物６ｃナトリウム塩（４．８ｍｇ）を白色固体として
得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７２２．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）８．
０９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝
１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８０－５．６４（ｍ，２Ｈ），５．４７－５．４１（ｍ，１
Ｈ），４．９９－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．４１（ｍ，３Ｈ），４．２４（
ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０５－４．０２（ｍ，
１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ）；
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）５２．４６（ｓ，１Ｐ），５２．００（ｓ，
１Ｐ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）－２０１．９１（ｓ，１Ｆ）。
【0211】
６ｄナトリウム塩の調製
体積１０ｍＬのＤｏｗｅｘ ５０Ｗｘ８，２００－４００（Ｈ形態）をビーカー（９．
９ｍｇの白色固体用）に添加し、脱イオン水で洗浄した（２回）。次いで、樹脂に１５％
Ｈ２ＳＯ４－脱イオン水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、デカンテ
ーションした（１回）。樹脂を、１５％Ｈ２ＳＯ４－脱イオン水溶液の入ったカラムに移
し、１５％Ｈ２ＳＯ４で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン
水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ－脱イオン水溶液（５０ｍＬ）を
添加し、混合物を１５分間撹拌し、デカンテーションした（１回）。樹脂をカラムに移し
、１５％ＮａＯＨ－脱イオン水溶液で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になる
まで水で洗浄した（少なくとも４ＣＶ）。化合物６ｄアンモニウム塩（９．９ｍｇ、０．
０１３ｍｍｏｌ）を脱イオン水（３ｍＬ）に溶解し、カラムの上部に添加し、脱イオン水
で溶出させた。ＴＬＣ（ＵＶ）によって検出されるように、化合物６ｄは、初期の画分に
溶出した。生成物を凍結乾燥し、化合物６ｄナトリウム塩（１．０ｍｇ）を白色固体とし
て得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７２２．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）８
．１４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ
＝１３．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．６５－５．
６２（ｍ，１Ｈ），５．４７－５．３４（ｍ，１Ｈ），５．２１－５．１３（ｍ，１Ｈ）
，４．４６－４．４３（ｍ，３Ｈ），４．３２－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，
Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ）；３
１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）５５．６８（ｓ，１Ｐ），５１．７７（ｓ，１Ｐ
）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）－２０２．２０（ｓ，１Ｆ）。
体積１０ｍＬのＤｏｗｅｘ ５０Ｗｘ８，２００－４００（Ｈ形態）をビーカー（９．
９ｍｇの白色固体用）に添加し、脱イオン水で洗浄した（２回）。次いで、樹脂に１５％
Ｈ２ＳＯ４－脱イオン水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、デカンテ
ーションした（１回）。樹脂を、１５％Ｈ２ＳＯ４－脱イオン水溶液の入ったカラムに移
し、１５％Ｈ２ＳＯ４で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン
水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ－脱イオン水溶液（５０ｍＬ）を
添加し、混合物を１５分間撹拌し、デカンテーションした（１回）。樹脂をカラムに移し
、１５％ＮａＯＨ－脱イオン水溶液で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になる
まで水で洗浄した（少なくとも４ＣＶ）。化合物６ｄアンモニウム塩（９．９ｍｇ、０．
０１３ｍｍｏｌ）を脱イオン水（３ｍＬ）に溶解し、カラムの上部に添加し、脱イオン水
で溶出させた。ＴＬＣ（ＵＶ）によって検出されるように、化合物６ｄは、初期の画分に
溶出した。生成物を凍結乾燥し、化合物６ｄナトリウム塩（１．０ｍｇ）を白色固体とし
て得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７２２．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）８
．１４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ
＝１３．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．６５－５．
６２（ｍ，１Ｈ），５．４７－５．３４（ｍ，１Ｈ），５．２１－５．１３（ｍ，１Ｈ）
，４．４６－４．４３（ｍ，３Ｈ），４．３２－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，
Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ）；３
１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）５５．６８（ｓ，１Ｐ），５１．７７（ｓ，１Ｐ
）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）－２０２．２０（ｓ，１Ｆ）。
【0212】
生物学的実施例
インビトロ・アッセイ
（実施例１）
ＳＴＩＮＧ ＳＰＡ結合アッセイ
ヒトＳＴＩＮＧ ＳＰＡ結合アッセイは、トリチウム標識された２’，３’ｃＧＡＭＰ
（環状（グアノシン－（２’→５’）－モノホスフェート－アデノシン－（３’→５’）
－モノホスフェート）から、ビオチン化ＳＴＩＮＧタンパク質への置換を測定する。４つ
の膜貫通ドメインを欠いており、２３２位にＲを有する（Ｈ２３２Ｒ）Ｑ８６ＷＶ６の残
基１３９－３７９を含む、可溶化態様の組み替えＳＴＩＮＧを、大腸菌内で発現させた。
集団について対立遺伝子頻度が５８％であることに基づき、Ｈ２３２Ｒは、野生型である
と考えられる（Ｙｉ，ｅｔ．ａｌ．，「Ｓｉｎｇｌｅ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｐｏｌｙ
ｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ ＳＴＩＮＧ ｃａｎ ａｆｆｅｃｔ ｉｎｎａ
ｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｃｙｃｌｉｃ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄ
ｅｓ」ＰＬＯＳ ＯＮＥ．２０１３，８（１０），ｅ７７８４６）。ＳＴＩＮＧコンスト
ラクトは、Ｎ末端にＨＩＳタグを有しており、それに続き、ＴＥＶプロテアーゼ切断部位
及びＡＶＩタグを有しており、ＢｉｒＡビオチンリガーゼによる選択的ビオチン化を可能
にする（Ｂｅｃｋｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ａ ｍｉｎｉｍａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｕｂ
ｓｔｒａｔｅ ｉｎ ｂｉｏｔｉｎＨｏｌｏｅｎｚｙｍｅ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ－ｃａ
ｔａｌｙｚｅｄ ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｉｏｎ．（１９９９）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ ８，９２１－９２９）。精製後、かつビオチン化の前に、ＨＩＳタグを切断させ
る。
インビトロ・アッセイ
（実施例１）
ＳＴＩＮＧ ＳＰＡ結合アッセイ
ヒトＳＴＩＮＧ ＳＰＡ結合アッセイは、トリチウム標識された２’，３’ｃＧＡＭＰ
（環状（グアノシン－（２’→５’）－モノホスフェート－アデノシン－（３’→５’）
－モノホスフェート）から、ビオチン化ＳＴＩＮＧタンパク質への置換を測定する。４つ
の膜貫通ドメインを欠いており、２３２位にＲを有する（Ｈ２３２Ｒ）Ｑ８６ＷＶ６の残
基１３９－３７９を含む、可溶化態様の組み替えＳＴＩＮＧを、大腸菌内で発現させた。
集団について対立遺伝子頻度が５８％であることに基づき、Ｈ２３２Ｒは、野生型である
と考えられる（Ｙｉ，ｅｔ．ａｌ．，「Ｓｉｎｇｌｅ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｐｏｌｙ
ｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ ＳＴＩＮＧ ｃａｎ ａｆｆｅｃｔ ｉｎｎａ
ｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｃｙｃｌｉｃ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄ
ｅｓ」ＰＬＯＳ ＯＮＥ．２０１３，８（１０），ｅ７７８４６）。ＳＴＩＮＧコンスト
ラクトは、Ｎ末端にＨＩＳタグを有しており、それに続き、ＴＥＶプロテアーゼ切断部位
及びＡＶＩタグを有しており、ＢｉｒＡビオチンリガーゼによる選択的ビオチン化を可能
にする（Ｂｅｃｋｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ａ ｍｉｎｉｍａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｕｂ
ｓｔｒａｔｅ ｉｎ ｂｉｏｔｉｎＨｏｌｏｅｎｚｙｍｅ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ－ｃａ
ｔａｌｙｚｅｄ ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｉｏｎ．（１９９９）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ ８，９２１－９２９）。精製後、かつビオチン化の前に、ＨＩＳタグを切断させ
る。
【0213】
８ｎＭの［３Ｈ］－２’３’－ｃＧＡＭＰ及び４０ｎＭビオチン－ＳＴＩＮＧタンパク
質をアッセイバッファー［２５ｍＭＨＥＰＥＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ ２５－０６０－Ｃ１）
ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ Ｓ５１５０）、０．５ｍｇ／ｍＬ Ｂ
ＳＡ（Ｇｉｂｃｏ １５２６０－０３７）、０．００１％Ｔｗｅｅｎ－２０（Ｓｉｇｍａ
Ｐ７９４９）、分子生物学グレードの水（Ｃｏｒｎｉｎｇ ４６－０００－ＣＭ）］に
加え、ウェルあたりの合計体積８μＬで、１５３６ウェルプレートでアッセイを行った。
試験化合物（８０ｎＬ）を、アコースティックディスペンサー（ＥＤＣ Ｂｉｏｓｙｓｔ
ｅｍｓ）を用いて１００％ＤＭＳＯに加え、最終アッセイ濃度を１％ＤＭＳＯとした。プ
レートを１分間遠心分離し、室温で６０分間インキュベートした。最後に、（２μＬ）ポ
リスチレンストレプトアビジンＳＰＡビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＲＰＮＱ０３０
６）を加え、プレートを密封し、室温で１分間遠心分離した。プレートを２時間暗所で適
応させ、プレート当たり１２分間ＶｉｅｗＬｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取
った。［３Ｈ］－２’３’－ｃＧＡＭＰに関する飽和結合曲線は、ＳＴＩＮＧに対する結
合について、天然リガンドについて報告されている値に匹敵する３．６±０．３のＫＤを
示した（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ－ＡＭＰ ｃｏｎｔａｉｎｉ
ｎｇ ｍｉｘｅｄ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒ ｌｉｎｋａｇｅｓ ｉｓ ａｎ ｅ
ｎｄｏｇｅｎｏｕｓＨｉｇｈ－ａｆｆｉｎｉｔｙ ｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ＳＴＩＮＧ。
質をアッセイバッファー［２５ｍＭＨＥＰＥＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ ２５－０６０－Ｃ１）
ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ Ｓ５１５０）、０．５ｍｇ／ｍＬ Ｂ
ＳＡ（Ｇｉｂｃｏ １５２６０－０３７）、０．００１％Ｔｗｅｅｎ－２０（Ｓｉｇｍａ
Ｐ７９４９）、分子生物学グレードの水（Ｃｏｒｎｉｎｇ ４６－０００－ＣＭ）］に
加え、ウェルあたりの合計体積８μＬで、１５３６ウェルプレートでアッセイを行った。
試験化合物（８０ｎＬ）を、アコースティックディスペンサー（ＥＤＣ Ｂｉｏｓｙｓｔ
ｅｍｓ）を用いて１００％ＤＭＳＯに加え、最終アッセイ濃度を１％ＤＭＳＯとした。プ
レートを１分間遠心分離し、室温で６０分間インキュベートした。最後に、（２μＬ）ポ
リスチレンストレプトアビジンＳＰＡビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＲＰＮＱ０３０
６）を加え、プレートを密封し、室温で１分間遠心分離した。プレートを２時間暗所で適
応させ、プレート当たり１２分間ＶｉｅｗＬｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取
った。［３Ｈ］－２’３’－ｃＧＡＭＰに関する飽和結合曲線は、ＳＴＩＮＧに対する結
合について、天然リガンドについて報告されている値に匹敵する３．６±０．３のＫＤを
示した（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ－ＡＭＰ ｃｏｎｔａｉｎｉ
ｎｇ ｍｉｘｅｄ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒ ｌｉｎｋａｇｅｓ ｉｓ ａｎ ｅ
ｎｄｏｇｅｎｏｕｓＨｉｇｈ－ａｆｆｉｎｉｔｙ ｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ＳＴＩＮＧ。
【0214】
環状ジ－ＧＭＰを含む他の天然リガンドもまた、予想される範囲内で、このアッセイに
おいて値を返した。参照化合物はｃＧＡＭＰであり、結果は、阻害率及びＩＣ５０値とし
て報告される。マウスＳＴＩＮＧに対する結合は、Ｑ３ＴＢＴ３の残基１３８－３７８を
含有する上述のものと類似のコンストラクトを使用した。
おいて値を返した。参照化合物はｃＧＡＭＰであり、結果は、阻害率及びＩＣ５０値とし
て報告される。マウスＳＴＩＮＧに対する結合は、Ｑ３ＴＢＴ３の残基１３８－３７８を
含有する上述のものと類似のコンストラクトを使用した。
【0215】
完全長ヒトＳＴＩＮＧ結合アッセイ
２３２位にＲを有し（Ｈ２３２Ｒ）、Ｎ末端に６ＨＩＳタグを有し、それに続きＦＬＡ
Ｇタグ、ＴＥＶプロテアーゼ開裂部位及びビオチン化のためのＡＶＩタグを有する、Ｑ８
６ＷＶ６の残基１－３７９由来のヒトＳＴＩＮＧを、ＨＥＫ２９３－ＥＸＰＩ細胞内で組
換え発現した。これらの細胞から精製膜を調製し、ＳＴＩＮＧ発現を確認し、免疫ブロッ
トにより定量した。Ｇｒｅｉｎｅｒ ３８４ウェルアッセイプレート中でＳＴＩＮＧ含有
膜を試験化合物と合わせ、ＳＴＩＮＧ ＳＰＡ結合アッセイに使用したのと同じアッセイ
バッファー中、室温で１時間インキュベートした。次に、［３Ｈ］－２’３’－ｃＧＡＭ
Ｐを加え、プレートを室温で３０分間インキュベートした。反応物を予め洗浄したＰａｌ
ｌ ５０７３フィルタープレートに移し、各ウェルを５０μＬのアッセイバッファーで３
回洗浄した。フィルタープレートを５０℃で１時間乾燥させた。各ウェルに、１０μＬの
Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔシンチレーション流体を加え、プレートを密封し、ウェル当たり１
分間ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。
２３２位にＲを有し（Ｈ２３２Ｒ）、Ｎ末端に６ＨＩＳタグを有し、それに続きＦＬＡ
Ｇタグ、ＴＥＶプロテアーゼ開裂部位及びビオチン化のためのＡＶＩタグを有する、Ｑ８
６ＷＶ６の残基１－３７９由来のヒトＳＴＩＮＧを、ＨＥＫ２９３－ＥＸＰＩ細胞内で組
換え発現した。これらの細胞から精製膜を調製し、ＳＴＩＮＧ発現を確認し、免疫ブロッ
トにより定量した。Ｇｒｅｉｎｅｒ ３８４ウェルアッセイプレート中でＳＴＩＮＧ含有
膜を試験化合物と合わせ、ＳＴＩＮＧ ＳＰＡ結合アッセイに使用したのと同じアッセイ
バッファー中、室温で１時間インキュベートした。次に、［３Ｈ］－２’３’－ｃＧＡＭ
Ｐを加え、プレートを室温で３０分間インキュベートした。反応物を予め洗浄したＰａｌ
ｌ ５０７３フィルタープレートに移し、各ウェルを５０μＬのアッセイバッファーで３
回洗浄した。フィルタープレートを５０℃で１時間乾燥させた。各ウェルに、１０μＬの
Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔシンチレーション流体を加え、プレートを密封し、ウェル当たり１
分間ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。
【0216】
ＳＴＩＮＧ ＳＰＲ結合アッセイ
化合物を、Ｓ２００ ｂｉａｃｏｒｅ ＳＰＲ装置（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）で分
析した。大腸菌に産生させた切断型ＳＴＩＮＧタンパク質を、ビオチン捕捉（ＧＥＨｅａ
ｌｔｈｃａｒｅ＃ＢＲ１００５３１）により一連のＳストレプトアビジンチップ上に固定
化した。化合物を、スクリーニングバッファー（１０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５
０ｍＭ ＮａＣｌ、０．００５％Ｐ２０、１ｍＭ ＴＥＣＥＰ）により１００ｕＭ～０．
１９５ｕＭまで１：２希釈し、スクリーニングした。１：１結合モデルを用いて定常状態
の親和性及び動態評価を行った（ＳＴＩＮＧはダイマーとして処理した）。実験パラメー
タは以下のとおりであった。ＩＦＭ化合物については６０秒オン、３００秒オフ、環状ジ
－ＧＭＰ（６０秒オン／６０秒オフ）、チオール異性体１（６０秒オン／３００秒オフ）
、及びｃＧＡＭＰ（６０秒オン／１２００ｓｅｃオフ）、流速５０μＬ／ｍｉｎ及び２５
℃、４０Ｈｚでのデータ収集。
化合物を、Ｓ２００ ｂｉａｃｏｒｅ ＳＰＲ装置（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）で分
析した。大腸菌に産生させた切断型ＳＴＩＮＧタンパク質を、ビオチン捕捉（ＧＥＨｅａ
ｌｔｈｃａｒｅ＃ＢＲ１００５３１）により一連のＳストレプトアビジンチップ上に固定
化した。化合物を、スクリーニングバッファー（１０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５
０ｍＭ ＮａＣｌ、０．００５％Ｐ２０、１ｍＭ ＴＥＣＥＰ）により１００ｕＭ～０．
１９５ｕＭまで１：２希釈し、スクリーニングした。１：１結合モデルを用いて定常状態
の親和性及び動態評価を行った（ＳＴＩＮＧはダイマーとして処理した）。実験パラメー
タは以下のとおりであった。ＩＦＭ化合物については６０秒オン、３００秒オフ、環状ジ
－ＧＭＰ（６０秒オン／６０秒オフ）、チオール異性体１（６０秒オン／３００秒オフ）
、及びｃＧＡＭＰ（６０秒オン／１２００ｓｅｃオフ）、流速５０μＬ／ｍｉｎ及び２５
℃、４０Ｈｚでのデータ収集。
【0217】
ＳＴＩＮＧヒト細胞レポーターアッセイ
ヒトＳＴＩＮＧ経路のアゴニスト活性は、インターフェロン調節因子（ＩＲＦ）により
誘導可能なＳＥＡＰレポーターコンストラクトの安定な組み込みによって、ヒトＴＨＰ１
単球細胞株由来のＴＨＰ１－ＩＳＧ細胞（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，カタログ番号ｔｈｐ－ｉ
ｓｇ）において評価される。ＴＨＰ１ Ｂｌｕｅ ＩＳＧ細胞は、５つのインターフェロ
ン（ＩＦＮ）刺激応答配列と共に、ＩＳＧ５４ミニマルプロモーターの制御下で、分泌型
胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子を発現する。結果として、Ｔ
ＨＰ１ Ｂｌｕｅ ＩＳＧ細胞により、ＳＥＡＰ活性を測定してＩＲＦ活性化をモニタリ
ングすることが可能になる。細胞培養上清中のＩＲＦ誘導性ＳＥＡＰのレベルは、アルカ
リホスファターゼ検出培地、ＳＥＡＰ検出試薬によって容易に評価される。これらの細胞
は、ゼオシン耐性である。このアッセイにおいて、陽性対照として２’３’ｃＧＡＭＰを
使用した。アッセイを行うために、６０，０００個の細胞を、白色で底が不透明の組織培
養処理された３８４ウェルプレートに３０μＬ／ウェルで分注した。
ヒトＳＴＩＮＧ経路のアゴニスト活性は、インターフェロン調節因子（ＩＲＦ）により
誘導可能なＳＥＡＰレポーターコンストラクトの安定な組み込みによって、ヒトＴＨＰ１
単球細胞株由来のＴＨＰ１－ＩＳＧ細胞（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，カタログ番号ｔｈｐ－ｉ
ｓｇ）において評価される。ＴＨＰ１ Ｂｌｕｅ ＩＳＧ細胞は、５つのインターフェロ
ン（ＩＦＮ）刺激応答配列と共に、ＩＳＧ５４ミニマルプロモーターの制御下で、分泌型
胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子を発現する。結果として、Ｔ
ＨＰ１ Ｂｌｕｅ ＩＳＧ細胞により、ＳＥＡＰ活性を測定してＩＲＦ活性化をモニタリ
ングすることが可能になる。細胞培養上清中のＩＲＦ誘導性ＳＥＡＰのレベルは、アルカ
リホスファターゼ検出培地、ＳＥＡＰ検出試薬によって容易に評価される。これらの細胞
は、ゼオシン耐性である。このアッセイにおいて、陽性対照として２’３’ｃＧＡＭＰを
使用した。アッセイを行うために、６０，０００個の細胞を、白色で底が不透明の組織培
養処理された３８４ウェルプレートに３０μＬ／ウェルで分注した。
【0218】
試験化合物を１０μＬの体積で添加した（最終濃度１％ＤＭＳＯ）。最初に化合物を１
００％ＤＭＳＯ中で調製し、中間希釈プレート上にスポットし、その後、移す前に培地で
希釈した。アッセイを３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした後、プレートを
１２００ｒｐｍ（１２０ｘｇ）で５分間遠心分離した。最後のインキュベートの後、９０
μＬのアルカリホスファターゼ検出培地基質を新しい３８４ウェル透明プレートの各ウェ
ルに加え、Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸを使用して、１０μＬの細胞上清をアッセイプレートから
新しいアルカリホスファターゼ検出培地プレートに移し、４回混合した。プレートを室温
で２０分間インキュベートした後、６５５ｎｍでの吸光度をＴｅｃａｎ Ｓａｆｉｒｅ
２で測定した。
００％ＤＭＳＯ中で調製し、中間希釈プレート上にスポットし、その後、移す前に培地で
希釈した。アッセイを３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした後、プレートを
１２００ｒｐｍ（１２０ｘｇ）で５分間遠心分離した。最後のインキュベートの後、９０
μＬのアルカリホスファターゼ検出培地基質を新しい３８４ウェル透明プレートの各ウェ
ルに加え、Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸを使用して、１０μＬの細胞上清をアッセイプレートから
新しいアルカリホスファターゼ検出培地プレートに移し、４回混合した。プレートを室温
で２０分間インキュベートした後、６５５ｎｍでの吸光度をＴｅｃａｎ Ｓａｆｉｒｅ
２で測定した。
【0219】
ＳＴＩＮＧマウス細胞レポーターアッセイ
マウスＳＴＩＮＧ経路のアゴニスト活性は、インターフェロン誘導性Ｌｕｃｉａルシフ
ェラーゼレポーターコンストラクトの安定な組み込みによって、マウスＲＡＷ－２６４．
７マクロファージ細胞株由来のＲＡＷ Ｌｕｃｉａ細胞（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、カタログ
番号ｒａｗｌ－ｉｓｇ）において評価される。ＲＡＷ Ｌｕｃｉａ細胞は、５つのインタ
ーフェロン（ＩＦＮ）刺激応答配列と共に、ＩＳＧ５４ミニマルプロモーターの制御下で
、分泌型ルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現する。結果として、ＲＡＷ Ｌｕｃｉａ
細胞により、ルシフェラーゼの活性を測定してＩＲＦ活性化をモニタリングすることが可
能になる。細胞培養上清中のＩＲＦ誘導性ルシフェラーゼのレベルは、ルシフェラーゼ検
出試薬ＱＵＡＮＴＩ－Ｌｕｃ（登録商標）を用いて容易に評価される。これらの細胞は、
ゼオシン耐性である。このアッセイにおいて、陽性対照として２’３’ｃＧＡＭＰを使用
する。アッセイを行うために、組織培養物処理された９６ウェル透明平底プレートに９０
μＬ／ウェルで１００，０００個の細胞を分注した。試験化合物を１０μＬの体積で添加
した。このアッセイを、３７℃、５％ＣＯ２で、２４時間及び４８時間インキュベートし
た。インキュベート後、アッセイプレートから２０μＬの細胞上清を新しい９６ウェル白
色プレートに移し、５０ｕＬのＱＵＡＮＴＩ－Ｌｕｃ基質を加えた。プレートをインキュ
ベートし、室温で５分間振盪した後、０．１秒の積分時間で発光をＥｎＶｉｓｉｏｎ ２
１０４で読み取った。
マウスＳＴＩＮＧ経路のアゴニスト活性は、インターフェロン誘導性Ｌｕｃｉａルシフ
ェラーゼレポーターコンストラクトの安定な組み込みによって、マウスＲＡＷ－２６４．
７マクロファージ細胞株由来のＲＡＷ Ｌｕｃｉａ細胞（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、カタログ
番号ｒａｗｌ－ｉｓｇ）において評価される。ＲＡＷ Ｌｕｃｉａ細胞は、５つのインタ
ーフェロン（ＩＦＮ）刺激応答配列と共に、ＩＳＧ５４ミニマルプロモーターの制御下で
、分泌型ルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現する。結果として、ＲＡＷ Ｌｕｃｉａ
細胞により、ルシフェラーゼの活性を測定してＩＲＦ活性化をモニタリングすることが可
能になる。細胞培養上清中のＩＲＦ誘導性ルシフェラーゼのレベルは、ルシフェラーゼ検
出試薬ＱＵＡＮＴＩ－Ｌｕｃ（登録商標）を用いて容易に評価される。これらの細胞は、
ゼオシン耐性である。このアッセイにおいて、陽性対照として２’３’ｃＧＡＭＰを使用
する。アッセイを行うために、組織培養物処理された９６ウェル透明平底プレートに９０
μＬ／ウェルで１００，０００個の細胞を分注した。試験化合物を１０μＬの体積で添加
した。このアッセイを、３７℃、５％ＣＯ２で、２４時間及び４８時間インキュベートし
た。インキュベート後、アッセイプレートから２０μＬの細胞上清を新しい９６ウェル白
色プレートに移し、５０ｕＬのＱＵＡＮＴＩ－Ｌｕｃ基質を加えた。プレートをインキュ
ベートし、室温で５分間振盪した後、０．１秒の積分時間で発光をＥｎＶｉｓｉｏｎ ２
１０４で読み取った。
【0220】
ヒトインターフェロン－β誘導アッセイ
ＴＨＰ１ Ｂｌｕｅ ＩＳＧ細胞を使用して、ＳＴＩＮＧ経路活性化後の培養上清への
ＩＮＦ－βの分泌を測定する。アッセイを行うために、抗ＩＮＦ－β捕捉抗体を９６ウェ
ルＭｕｌｔｉＡｒｒａｙプレート（Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）上にコー
ティングした。１時間のインキュベート後、プレートを洗浄し、このコーティングされた
プレート内で、ＳＴＩＮＧヒト細胞レポーターアッセイプレート由来の５０μＬの上清又
はＩＦＮ－β標準を、Ｓｕｌｆｏｔａｇを付加した２０μＬの共役検出抗体と混合した。
プレートをインキュベートし、２時間振盪し、洗浄し、読み取りバッファーを加えた。電
気化学発光をＳｅｃｔｏｒＩｍａｇｅｒで測定した。
ＴＨＰ１ Ｂｌｕｅ ＩＳＧ細胞を使用して、ＳＴＩＮＧ経路活性化後の培養上清への
ＩＮＦ－βの分泌を測定する。アッセイを行うために、抗ＩＮＦ－β捕捉抗体を９６ウェ
ルＭｕｌｔｉＡｒｒａｙプレート（Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）上にコー
ティングした。１時間のインキュベート後、プレートを洗浄し、このコーティングされた
プレート内で、ＳＴＩＮＧヒト細胞レポーターアッセイプレート由来の５０μＬの上清又
はＩＦＮ－β標準を、Ｓｕｌｆｏｔａｇを付加した２０μＬの共役検出抗体と混合した。
プレートをインキュベートし、２時間振盪し、洗浄し、読み取りバッファーを加えた。電
気化学発光をＳｅｃｔｏｒＩｍａｇｅｒで測定した。
【0221】
ＳＴＩＮＧ細胞シグナル伝達経路の評価
ＳＴＩＮＧ経路のアゴニスト活性は、ホスホ－ＳＴＩＮＧ（Ｓ３６６）、ホスホ－ＴＢ
Ｋ１（Ｓ１７２）及びホスホ－ＩＲＦ３（Ｓ３９６）のウェスタンブロットによって、Ｔ
ＨＰ１ ＢＬＵＥ ＩＳＧ細胞において測定された。簡潔に述べると、９０μＬのヌクレ
オフェクション（商標）バッファー中の５百万個の細胞を、１０μＬの試験化合物と混合
した。これらの混合物を、Ａｍａｘａ Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（Ｌｏｎｚａ）上でプ
ログラムＶ－００１を用いてエレクトロポレーションした。細胞を新鮮な培地を入れた１
２ウェルプレートに移し、３７℃、５％ＣＯ２で１時間回復させた。次いで、細胞を冷Ｈ
ＢＳＳで洗浄し、ＲＩＰＡバッファーに溶解させた。サンプルは、総タンパク質を正規化
し、ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅサンプルバッファー又はＬＤＳローディングバッファー
のいずれかで希釈した。サンプルを９５℃で５分間加熱変性した後、ＰｅｇｇｙＳｕｅ（
ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ）を使用してホスホ－及び総ＳＴＩＮＧ及びＩＲＦ３を測定
し、一方、ＮｕＰＡＧＥ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）システムを使用してＴＢＫ１を測定し
た。データを、Ｃｏｍｐａｓｓ又はＬｉｃｏｒ Ｏｄｙｇｓｅｙソフトウェアを使用して
それぞれ分析した。
ＳＴＩＮＧ経路のアゴニスト活性は、ホスホ－ＳＴＩＮＧ（Ｓ３６６）、ホスホ－ＴＢ
Ｋ１（Ｓ１７２）及びホスホ－ＩＲＦ３（Ｓ３９６）のウェスタンブロットによって、Ｔ
ＨＰ１ ＢＬＵＥ ＩＳＧ細胞において測定された。簡潔に述べると、９０μＬのヌクレ
オフェクション（商標）バッファー中の５百万個の細胞を、１０μＬの試験化合物と混合
した。これらの混合物を、Ａｍａｘａ Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（Ｌｏｎｚａ）上でプ
ログラムＶ－００１を用いてエレクトロポレーションした。細胞を新鮮な培地を入れた１
２ウェルプレートに移し、３７℃、５％ＣＯ２で１時間回復させた。次いで、細胞を冷Ｈ
ＢＳＳで洗浄し、ＲＩＰＡバッファーに溶解させた。サンプルは、総タンパク質を正規化
し、ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅサンプルバッファー又はＬＤＳローディングバッファー
のいずれかで希釈した。サンプルを９５℃で５分間加熱変性した後、ＰｅｇｇｙＳｕｅ（
ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ）を使用してホスホ－及び総ＳＴＩＮＧ及びＩＲＦ３を測定
し、一方、ＮｕＰＡＧＥ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）システムを使用してＴＢＫ１を測定し
た。データを、Ｃｏｍｐａｓｓ又はＬｉｃｏｒ Ｏｄｙｇｓｅｙソフトウェアを使用して
それぞれ分析した。
【0222】
ＳＴＩＮＧインビボ活性
全ての試験において、雌性Ｂａｌｂ／ｃマウスはＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂ
ｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から得て、６～８週齢になり、体重が約２０ｇになっ
たときに使用した。全ての動物を、実験での使用前に最低５日間、あらゆる輸送関連スト
レスから順応及び回復させた。逆浸透処理し塩素を添加した水及び照射された食品（Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｕｔｏｃｌａｖａｂｌｅ Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ ５０１０、Ｌ
ａｂ Ｄｉｅｔ）を不断給餌で与え、動物を１２時間の明暗サイクルに維持した。使用前
にケージ及び床敷きをオートクレーブ処理し、毎週交換した。全ての実験は、Ｔｈｅ Ｇ
ｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ａｎｉｍａｌｓに従って行い、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ
ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ Ｊａｎｓｓｅｎ Ｒ ＆ Ｄ（Ｓｐｒｉｎ
ｇＨｏｕｓｅ，ＰＡ）により承認された。各実験群には、８匹のマウスが含まれていた。
５００，０００個のＣＴ２６結腸癌腫瘍細胞をＢａｌｂ／ｃマウスに皮下移植し、腫瘍を
１００～３００ｍｍ３に成長させることによって、マウスＣＴ２６腫瘍モデルにおけるイ
ンビボ有効性を決定した。化合物を、リン酸緩衝生理食塩水中で、１回の注入当たり０．
１ｍＬの体積で処方し、腫瘍内注射した。３日おきに、合計３回の用量として０．０５ｍ
ｇを、マウスに投与した。次式：（（Ｃ－Ｔ）／（Ｃ））＊１００（全ての対照動物が試
験下にある場合）により、対照腫瘍体積（Ｃ）に対する、治療した腫瘍体積（Ｔ）のサイ
ズの減少によって計算される腫瘍増殖阻害率（ＴＧＩ）として、有効性を評価した。治癒
は、最後の用量を投与した後に、１０腫瘍体積倍加時間（ＴＶＤＴ）を測定可能な腫瘍が
検出されなかった動物の数であると定義された。
全ての試験において、雌性Ｂａｌｂ／ｃマウスはＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂ
ｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から得て、６～８週齢になり、体重が約２０ｇになっ
たときに使用した。全ての動物を、実験での使用前に最低５日間、あらゆる輸送関連スト
レスから順応及び回復させた。逆浸透処理し塩素を添加した水及び照射された食品（Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｕｔｏｃｌａｖａｂｌｅ Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ ５０１０、Ｌ
ａｂ Ｄｉｅｔ）を不断給餌で与え、動物を１２時間の明暗サイクルに維持した。使用前
にケージ及び床敷きをオートクレーブ処理し、毎週交換した。全ての実験は、Ｔｈｅ Ｇ
ｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ａｎｉｍａｌｓに従って行い、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ
ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ Ｊａｎｓｓｅｎ Ｒ ＆ Ｄ（Ｓｐｒｉｎ
ｇＨｏｕｓｅ，ＰＡ）により承認された。各実験群には、８匹のマウスが含まれていた。
５００，０００個のＣＴ２６結腸癌腫瘍細胞をＢａｌｂ／ｃマウスに皮下移植し、腫瘍を
１００～３００ｍｍ３に成長させることによって、マウスＣＴ２６腫瘍モデルにおけるイ
ンビボ有効性を決定した。化合物を、リン酸緩衝生理食塩水中で、１回の注入当たり０．
１ｍＬの体積で処方し、腫瘍内注射した。３日おきに、合計３回の用量として０．０５ｍ
ｇを、マウスに投与した。次式：（（Ｃ－Ｔ）／（Ｃ））＊１００（全ての対照動物が試
験下にある場合）により、対照腫瘍体積（Ｃ）に対する、治療した腫瘍体積（Ｔ）のサイ
ズの減少によって計算される腫瘍増殖阻害率（ＴＧＩ）として、有効性を評価した。治癒
は、最後の用量を投与した後に、１０腫瘍体積倍加時間（ＴＶＤＴ）を測定可能な腫瘍が
検出されなかった動物の数であると定義された。
【0223】
得られたデータを表３に示す。
【0224】
【表4】
【0225】
ＮＤ－実施せず。ヒトＩＦＮ－βのランク付け値は、ＴＨＰ－１ Ｂｌｕｅ細胞におい
て試験した投与範囲（０．７８～５０ｕＭ）にわたる全累積ＩＦＮ－β誘導によって決定
されるランク付け値によって決定される。
て試験した投与範囲（０．７８～５０ｕＭ）にわたる全累積ＩＦＮ－β誘導によって決定
されるランク付け値によって決定される。
【0226】
生物学的実施例２
ＳＴＩＮＧ初代ヒトＰＢＭＣサイトカイン誘導アッセイ
ヒト全血由来の初代ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）においてヒトＳＴＩＮＧ経路のアゴ
ニスト活性を評価する。１パイント（約４２０ｍＬ）の新鮮なドナー血液（ＡｌｌＣｅｌ
ｌｓ Ｉｎｃ．（Ａｌａｍｅｄａ，ＣＡ））を、リンパ球分離培地（１．０７７～１．０
８０ｇ／ｍｌ、Ｃｏｒｎｉｎｇ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ））上に層状に配置し、次いで
、破壊することなく、室温、５００ｇで２０分間遠心分離する。血清とリンパ球分離培地
との間の界面で集めたＰＢＭＣを採取し、洗浄し、次いで計測する。ＰＢＭＣは、Ｂ細胞
、Ｔ細胞などのリンパ球及び単球のサブタイプから構成され、文献において、これらのサ
ブタイプは、異なるレベルのＳＴＩＮＧタンパク質を発現するとして特徴付けられている
。２’３’－ｃＧＡＭＰなどのＳＴＩＮＧアゴニストに応答して、これらの細胞が活性化
され、様々な炎症性及び抗ウイルス性サイトカインの発現が誘導される。また、ＳＴＩＮ
Ｇアゴニストで刺激すると、これらの細胞は、活性化マーカーを上方調節する。サイトカ
イン誘導レベルは、ＥＬＩＳＡ、Ｌｕｍｉｎｅｘ及びＭＳＤを含む様々な方法によって測
定することができる。活性化マーカーのアップレギュレーションのレベルは、フローサイ
トメトリーによって測定することができる。
ＳＴＩＮＧ初代ヒトＰＢＭＣサイトカイン誘導アッセイ
ヒト全血由来の初代ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）においてヒトＳＴＩＮＧ経路のアゴ
ニスト活性を評価する。１パイント（約４２０ｍＬ）の新鮮なドナー血液（ＡｌｌＣｅｌ
ｌｓ Ｉｎｃ．（Ａｌａｍｅｄａ，ＣＡ））を、リンパ球分離培地（１．０７７～１．０
８０ｇ／ｍｌ、Ｃｏｒｎｉｎｇ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ））上に層状に配置し、次いで
、破壊することなく、室温、５００ｇで２０分間遠心分離する。血清とリンパ球分離培地
との間の界面で集めたＰＢＭＣを採取し、洗浄し、次いで計測する。ＰＢＭＣは、Ｂ細胞
、Ｔ細胞などのリンパ球及び単球のサブタイプから構成され、文献において、これらのサ
ブタイプは、異なるレベルのＳＴＩＮＧタンパク質を発現するとして特徴付けられている
。２’３’－ｃＧＡＭＰなどのＳＴＩＮＧアゴニストに応答して、これらの細胞が活性化
され、様々な炎症性及び抗ウイルス性サイトカインの発現が誘導される。また、ＳＴＩＮ
Ｇアゴニストで刺激すると、これらの細胞は、活性化マーカーを上方調節する。サイトカ
イン誘導レベルは、ＥＬＩＳＡ、Ｌｕｍｉｎｅｘ及びＭＳＤを含む様々な方法によって測
定することができる。活性化マーカーのアップレギュレーションのレベルは、フローサイ
トメトリーによって測定することができる。
【0227】
アッセイを行うために、組織培養処理された９６ウェル平底プレートに２２５μＬ／ウ
ェルで１，０００，０００個の細胞を分注した。試験化合物を、１０倍濃度で、２５μＬ
の体積で添加した。一部の化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、これらの化合物を投与す
る培養物におけるＤＭＳＯの最終濃度は１％とした。このアッセイを、３７℃、５％ＣＯ
２で４８時間インキュベートした。プレートの底部の細胞を乱さないように２００μＬの
上清を採取し、次いで、Ｌｕｍｉｎｅｘ測定の時間まで－２０℃で凍結させた。ＭＩＬＬ
ＩＰＬＥＸ ＭＡＰ Ｈｕｍａｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ／Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｍａｇｎｅ
ｔｉｃ Ｂｅａｄ Ｐａｎｅｌ－Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ Ａｓｓａ
ｙキットからのＧ－ＣＳＦ、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－６、ＩＬ－１０
、ＩＬ－１２（ｐ４０）、ＩＬ－１２（ｐ７０）、ＴＮＦα、及びＭＩＬＬＩＰＬＥＸ
ＭＡＰＨｕｍａｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ／Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｂｅａ
ｄ Ｐａｎｅｌ ＩＶキット（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ
）からのＩＦＮβ１検体を用い、製造業者のプロトコルに従って、Ｌｕｍｉｎｅｘアッセ
イを行った。サイトカイン誘導は、Ｌｕｍｉｎｅｘ ＦｌｅｘＭＡＰ ３Ｄ（登録商標）
装置（Ｌｕｍｉｎｅｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｒａｄｎｏｒ、ＰＡ））を使用して測
定した。収集されたＬｕｍｉｎｅｘデータの分析は、ＭＩＬＬＩＰＬＥＸ Ａｎａｌｙｓ
ｔソフトウェア（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して行った。
ェルで１，０００，０００個の細胞を分注した。試験化合物を、１０倍濃度で、２５μＬ
の体積で添加した。一部の化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、これらの化合物を投与す
る培養物におけるＤＭＳＯの最終濃度は１％とした。このアッセイを、３７℃、５％ＣＯ
２で４８時間インキュベートした。プレートの底部の細胞を乱さないように２００μＬの
上清を採取し、次いで、Ｌｕｍｉｎｅｘ測定の時間まで－２０℃で凍結させた。ＭＩＬＬ
ＩＰＬＥＸ ＭＡＰ Ｈｕｍａｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ／Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｍａｇｎｅ
ｔｉｃ Ｂｅａｄ Ｐａｎｅｌ－Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ Ａｓｓａ
ｙキットからのＧ－ＣＳＦ、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－６、ＩＬ－１０
、ＩＬ－１２（ｐ４０）、ＩＬ－１２（ｐ７０）、ＴＮＦα、及びＭＩＬＬＩＰＬＥＸ
ＭＡＰＨｕｍａｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ／Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｂｅａ
ｄ Ｐａｎｅｌ ＩＶキット（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ
）からのＩＦＮβ１検体を用い、製造業者のプロトコルに従って、Ｌｕｍｉｎｅｘアッセ
イを行った。サイトカイン誘導は、Ｌｕｍｉｎｅｘ ＦｌｅｘＭＡＰ ３Ｄ（登録商標）
装置（Ｌｕｍｉｎｅｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｒａｄｎｏｒ、ＰＡ））を使用して測
定した。収集されたＬｕｍｉｎｅｘデータの分析は、ＭＩＬＬＩＰＬＥＸ Ａｎａｌｙｓ
ｔソフトウェア（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して行った。
【0228】
ＳＴＩＮＧ活性化された初代ヒトＰＢＭＣからの馴化培地を使用したＰＨＨ細胞におけ
るＨＢＶウイルスの抑制
初代ヒト肝細胞は、Ｂ型肝炎ウイルスに感染し得るものであり、感染中は、ＥＬＩＳＡ
によって検出可能なＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇなどのウイルスタンパク質を産生する。エ
ンテカビルなどの化合物による治療処置は、ＨＢＶ複製を抑制することができ、この抑制
は、ウイルスタンパク質の産生の減少によって評価することができる。組織培養処理され
た２４ウェル平底プレートに、５００μＬ／ウェルで、（細胞数）４×１０５個／ウェル
の初代ヒト肝細胞（ＢｉｏＲｅｃｌａｍａｔｉｏｎ、ウェストベリー、ＮＹ）を分注した
。２４時間後、細胞を３０～７５ｍｏｉのＨＢＶに感染させた。翌日、ＰＨＨを３回洗浄
し、新鮮な維持培地を細胞に添加した。同時に、ＰＢＭＣを、上述のとおり単離した。Ｐ
ＢＭＣを刺激するために、組織培養物処理された２４ウェル平底プレートに４００μＬ／
ウェルで１０，０００，０００１０，０００，０００個の細胞を分注した。試験化合物を
体積１００μＬで添加した後、培養物を３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートし
た。上清を回収した。フローサイトメトリーを使用して、活性化マーカーのアップレギュ
レーションについて細胞を測定した。簡潔に述べると、細胞を、ＣＤ５６、ＣＤ１９、Ｃ
Ｄ３、ＣＤ８ａ、ＣＤ１４、ＣＤ６９、ＣＤ５４、ＣＤ１６１、ＣＤ４及びＣＤ８０を対
象とする蛍光標識抗体で染色した。Ａｔｔｕｎｅ ＮｘＴフローサイトメーター（Ｔｈｅ
ｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）でサンプルを分析した。
るＨＢＶウイルスの抑制
初代ヒト肝細胞は、Ｂ型肝炎ウイルスに感染し得るものであり、感染中は、ＥＬＩＳＡ
によって検出可能なＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇなどのウイルスタンパク質を産生する。エ
ンテカビルなどの化合物による治療処置は、ＨＢＶ複製を抑制することができ、この抑制
は、ウイルスタンパク質の産生の減少によって評価することができる。組織培養処理され
た２４ウェル平底プレートに、５００μＬ／ウェルで、（細胞数）４×１０５個／ウェル
の初代ヒト肝細胞（ＢｉｏＲｅｃｌａｍａｔｉｏｎ、ウェストベリー、ＮＹ）を分注した
。２４時間後、細胞を３０～７５ｍｏｉのＨＢＶに感染させた。翌日、ＰＨＨを３回洗浄
し、新鮮な維持培地を細胞に添加した。同時に、ＰＢＭＣを、上述のとおり単離した。Ｐ
ＢＭＣを刺激するために、組織培養物処理された２４ウェル平底プレートに４００μＬ／
ウェルで１０，０００，０００１０，０００，０００個の細胞を分注した。試験化合物を
体積１００μＬで添加した後、培養物を３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートし
た。上清を回収した。フローサイトメトリーを使用して、活性化マーカーのアップレギュ
レーションについて細胞を測定した。簡潔に述べると、細胞を、ＣＤ５６、ＣＤ１９、Ｃ
Ｄ３、ＣＤ８ａ、ＣＤ１４、ＣＤ６９、ＣＤ５４、ＣＤ１６１、ＣＤ４及びＣＤ８０を対
象とする蛍光標識抗体で染色した。Ａｔｔｕｎｅ ＮｘＴフローサイトメーター（Ｔｈｅ
ｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）でサンプルを分析した。
【0229】
刺激したＰＢＭＣ培養物から、上述のとおり、Ｌｕｍｉｎｅｘによるサイトカイン検出
のために上清の一部を確保した。残りの上清を半分に分割し、アッセイのｄ８で使用する
ために１つのアリコートを４℃で保存した。上清の他のアリコートを２ＸＰＨＨ培地で１
：１に希釈した後、ｄ４感染したＰＨＨ細胞に添加した。９６時間後、使用済み培地を交
換し、上清に、２ＸＰＨＨ培地を添加し１：１希釈した。この時点で、ＨＢｓＡｇ ＥＬ
ＩＳＡキット（Ｗａｎｔａｉ Ｂｉｏ ｐｈａｒｍ、北京、中国）を使用してＨＢｓＡｇ
の仮測定を行った。９６時間後、培地を回収し、ＨＢｓＡｇを測定した。
のために上清の一部を確保した。残りの上清を半分に分割し、アッセイのｄ８で使用する
ために１つのアリコートを４℃で保存した。上清の他のアリコートを２ＸＰＨＨ培地で１
：１に希釈した後、ｄ４感染したＰＨＨ細胞に添加した。９６時間後、使用済み培地を交
換し、上清に、２ＸＰＨＨ培地を添加し１：１希釈した。この時点で、ＨＢｓＡｇ ＥＬ
ＩＳＡキット（Ｗａｎｔａｉ Ｂｉｏ ｐｈａｒｍ、北京、中国）を使用してＨＢｓＡｇ
の仮測定を行った。９６時間後、培地を回収し、ＨＢｓＡｇを測定した。
【0230】
表４：ＣＤＮ化合物で刺激したＰＢＭＣ培養におけるサイトカインの誘導倍率。誘導倍
率は、約２０μＭの化合物で４８時間後に誘導されたサイトカインの濃度を測定し、次い
で、ＰＢＳで誘導された細胞のサイトカイン産生のベースラインレベルで除算することに
よって計算される。データは、３つの実験にわたる複数のドナーの平均である。ｎｔ＝試
験せず。
率は、約２０μＭの化合物で４８時間後に誘導されたサイトカインの濃度を測定し、次い
で、ＰＢＳで誘導された細胞のサイトカイン産生のベースラインレベルで除算することに
よって計算される。データは、３つの実験にわたる複数のドナーの平均である。ｎｔ＝試
験せず。
【0231】
【表5】
【0232】
表５：より高濃度のＣＤＮ化合物で刺激したＰＢＭＣ培養におけるサイトカインの誘導
倍率。誘導倍率は、指定の濃度の化合物で４８時間後に誘導されたサイトカインの濃度を
測定し、次いで、ＰＢＳで誘導された細胞のサイトカイン産生のベースラインレベルで除
算することによって計算される。データは、３つの実験にわたる複数のドナーの平均であ
る。ｎｔ＝試験せず。
倍率。誘導倍率は、指定の濃度の化合物で４８時間後に誘導されたサイトカインの濃度を
測定し、次いで、ＰＢＳで誘導された細胞のサイトカイン産生のベースラインレベルで除
算することによって計算される。データは、３つの実験にわたる複数のドナーの平均であ
る。ｎｔ＝試験せず。
【0233】
【表6】
【0234】
表６．ＣＤＮで刺激されたＰＢＭＣからの馴化培地は、ＨＢＶ感染したＰＨＨ細胞のウ
イルス負荷を抑制することができる。ＰＢＭＣを、記載のＣＤＮを用いて２０、４、０．
８μＭで４８時間刺激した。上澄み液を新鮮な培地と１：１の比率で混合した後、ＨＢＶ
感染したＰＨＨ細胞に添加した。ＨＢｓＡｇ産生は、８日後に測定した。データは、２名
の独立したドナーの平均である。
イルス負荷を抑制することができる。ＰＢＭＣを、記載のＣＤＮを用いて２０、４、０．
８μＭで４８時間刺激した。上澄み液を新鮮な培地と１：１の比率で混合した後、ＨＢＶ
感染したＰＨＨ細胞に添加した。ＨＢｓＡｇ産生は、８日後に測定した。データは、２名
の独立したドナーの平均である。
【0235】
【表7】
【0236】
表７．ＣＤＮはＰＢＭＣを活性化する。ＰＢＭＣを２０μＭのＣＤＮで４８時間刺激し
た。細胞を、単球上のＣＤ５４のアップレギュレーションについて、フローサイトメトリ
ーによって評価した。平均蛍光強度の増加倍率は、休止細胞のレベルに対して計算した。
データは、２名の独立したドナーの平均である。
た。細胞を、単球上のＣＤ５４のアップレギュレーションについて、フローサイトメトリ
ーによって評価した。平均蛍光強度の増加倍率は、休止細胞のレベルに対して計算した。
データは、２名の独立したドナーの平均である。
【0237】
【表8】
【0238】
上記の明細書は、説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するも
のであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれ
る全ての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点が理解されるであろう。
のであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれ
る全ての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点が理解されるであろう。
【手続補正書】
【提出日】2022-09-13
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
明細書に記載の発明。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0238】
上記の明細書は、説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれる全ての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点が理解されるであろう。
以下の態様を包含し得る。
［１］ 式（Ｉ）の化合物
［式中、Ｒ
１Ａ
、Ｒ
２Ａ
、Ｒ
１Ｄ
、Ｒ
２Ｄ
、及びＲ
２Ｅ
は、各々独立して、前記Ｒ
１Ａ
、Ｒ
２Ａ
、Ｒ
１Ｄ
、Ｒ
２Ｄ
、及びＲ
２Ｅ
のうちの１つがメチルとなるように、水素又はメチルから選択され、
Ｒ １Ｂ は、水素、ヒドロキシ又はフルオロであり、
又は、Ｒ １Ｂ は－Ｏ－であり、Ｒ １Ｄ はＣＨ ２ であり、Ｒ １Ｂ と、Ｒ １Ｄ と、これらが結合する原子とが、５員環を形成し、
Ｒ １Ｃ は、ヒドロキシ、チオール、及びＢＨ ３ － からなる群から選択され、
Ｂ １ は、環ｂ１及びｂ２からなる群から選択され、
Ｒ
２Ｂ
は、ヒドロキシ、フルオロ、及びメトキシからなる群から選択され、
Ｒ ２Ｃ は、ヒドロキシ、チオール及びＢＨ ３ － からなる群から選択される］、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態。
［２］ Ｒ １Ｂ が、水素又はフルオロである、上記［１］に記載の化合物。
［３］ Ｒ １Ｂ が－Ｏ－であり、Ｒ １Ｄ がＣＨ ２ であり、Ｒ １Ｂ と、Ｒ １Ｄ と、これらが結合する原子とが、５員環を形成する、上記［１］に記載の化合物。
［４］ Ｒ １Ｃ が、ヒドロキシ及びチオールからなる群から選択される、上記［１］に記載の化合物。
［５］ Ｒ １Ｄ が水素である、上記［１］に記載の化合物。
［６］ Ｂ １ が、環ｂ２
である、上記［１］に記載の化合物。
［７］ Ｒ ２Ａ が水素である、上記［１］に記載の化合物。
［８］ Ｒ ２Ｃ が、ヒドロキシ及びチオールからなる群から選択される、上記［１］に記載の化合物。
［９］ Ｒ ２Ｄ が水素である、上記［１］に記載の化合物。
［１０］ 式（Ｉ）の化合物
［式中、Ｒ
１Ａ
、Ｒ
２Ａ
、Ｒ
１Ｄ
、Ｒ
２Ｄ
、及びＲ
２Ｅ
は、各々独立して、前記Ｒ
１Ａ
、Ｒ
２Ａ
、Ｒ
１Ｄ
、Ｒ
２Ｄ
、及びＲ
２Ｅ
のうちの１つがメチルとなるように、水素又はメチルから選択され、
Ｒ １Ｂ は、水素、ヒドロキシ又はフルオロであり、
又は、Ｒ １Ｂ は－Ｏ－であり、Ｒ １Ｄ はＣＨ ２ であり、Ｒ １Ｂ と、Ｒ １Ｄ と、これらが結合する原子とが、５員環を形成し、
Ｒ １Ｃ は、ヒドロキシ及びチオールからなる群から選択され、
Ｂ １ は環ｂ２であり、
Ｒ
２Ｂ
は、ヒドロキシ、フルオロ、及びメトキシからなる群から選択され、
Ｒ ２Ｃ は、ヒドロキシ及びチオールからなる群から選択される］、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態。
［１１］ 化合物１～３：
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、
又はその医薬的に許容される塩形態。
［１２］ 上記［１］～［１１］に記載の化合物と、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤、及び医薬的に許容される希釈剤のうちの少なくとも１つとを含む、医薬組成物。
［１３］ 前記組成物が、固体の経口投与形態である、上記［１２］に記載の医薬組成物。
［１４］ 前記組成物が、シロップ剤、エリキシル剤又は懸濁剤である、上記［１２］に記載の医薬組成物。
［１５］ 式（ＩＩ）の化合物
［式中、Ｒ
１Ｈ
は、フルオロであり；又は、Ｒ
１Ｈ
は－Ｏ－であり、Ｒ
１Ｊ
はＣＨ
２
であり、Ｒ
１Ｈ
と、Ｒ
１Ｊ
と、これらが結合する原子とが、５員環を形成し；
Ｒ １Ｊ は、水素又はメチルであり、
Ｒ １Ｋ は、ヒドロキシ又はチオールからなる群から選択され、
Ｒ ２Ｌ は、ヒドロキシ及びチオールからなる群から選択される］、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態。
［１６］ 化合物４～６：
からなる群から選択される、上記［１５］に記載の式（ＩＩ）の化合物、
又はその医薬的に許容される塩形態。
［１７］ 上記［１５］又は［１６］に記載の化合物と、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤、及び医薬的に許容される希釈剤のうちの少なくとも１つとを含む、医薬組成物。
［１８］ 前記組成物が、固体の経口投与形態である、上記［１７］に記載の医薬組成物。
［１９］ 前記組成物が、シロップ剤、エリキシル剤又は懸濁剤である、上記［１７］に記載の医薬組成物。
［２０］ ＳＴＩＮＧによって調節される疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、前記治療を必要とする対象に治療有効量の上記［１］又は上記［１５］に記載の化合物を投与すること、を含む、方法。
［２１］ 疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、前記疾患、症候群又は状態が、ＳＴＩＮＧのアゴニスト活性によって影響を受けるものであり、前記治療を必要とする対象に治療有効量の上記［１］又は上記［１５］に記載の化合物を投与すること、を含む、方法。
［２２］ 前記疾患、症候群又は状態が、癌である、上記［２１］に記載の方法。
［２３］ 前記癌が、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び線維肉腫からなる群から選択される、上記［２２］に記載の方法。
［２４］ 前記疾患、症候群又は状態が、ウイルス感染である、上記［２１］に記載の方法。
［２５］ 前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎である、上記［２４］に記載の方法。
［２６］ ウイルス感染、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び線維肉腫からなる群から選択される疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、前記治療を必要とする対象に、治療有効量の上記［１２］又は上記［１７］に記載の組成物を投与すること、を含む、方法。
［２７］ 前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎である、上記［２６］に記載の方法。
［２８］ ウイルス感染、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び線維肉腫からなる群から選択される疾患、症候群又は状態の治療を必要とする対象において前記疾患、症候群又は状態を治療するための医薬を調剤するための、上記［１］又は上記［１５］に記載の化合物の使用。
［２９］ ウイルス感染、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び線維肉腫からなる群から選択される疾患、症候群又は状態の治療を必要とする対象において前記疾患、症候群又は状態を治療する方法において使用するための、上記［１］又は上記［１５］に記載の化合物の使用。
以下の態様を包含し得る。
［１］ 式（Ｉ）の化合物
【化27-1】
Ｒ １Ｂ は、水素、ヒドロキシ又はフルオロであり、
又は、Ｒ １Ｂ は－Ｏ－であり、Ｒ １Ｄ はＣＨ ２ であり、Ｒ １Ｂ と、Ｒ １Ｄ と、これらが結合する原子とが、５員環を形成し、
Ｒ １Ｃ は、ヒドロキシ、チオール、及びＢＨ ３ － からなる群から選択され、
Ｂ １ は、環ｂ１及びｂ２からなる群から選択され、
【化27-2】
Ｒ ２Ｃ は、ヒドロキシ、チオール及びＢＨ ３ － からなる群から選択される］、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態。
［２］ Ｒ １Ｂ が、水素又はフルオロである、上記［１］に記載の化合物。
［３］ Ｒ １Ｂ が－Ｏ－であり、Ｒ １Ｄ がＣＨ ２ であり、Ｒ １Ｂ と、Ｒ １Ｄ と、これらが結合する原子とが、５員環を形成する、上記［１］に記載の化合物。
［４］ Ｒ １Ｃ が、ヒドロキシ及びチオールからなる群から選択される、上記［１］に記載の化合物。
［５］ Ｒ １Ｄ が水素である、上記［１］に記載の化合物。
［６］ Ｂ １ が、環ｂ２
【化27-3】
［７］ Ｒ ２Ａ が水素である、上記［１］に記載の化合物。
［８］ Ｒ ２Ｃ が、ヒドロキシ及びチオールからなる群から選択される、上記［１］に記載の化合物。
［９］ Ｒ ２Ｄ が水素である、上記［１］に記載の化合物。
［１０］ 式（Ｉ）の化合物
【化27-4】
Ｒ １Ｂ は、水素、ヒドロキシ又はフルオロであり、
又は、Ｒ １Ｂ は－Ｏ－であり、Ｒ １Ｄ はＣＨ ２ であり、Ｒ １Ｂ と、Ｒ １Ｄ と、これらが結合する原子とが、５員環を形成し、
Ｒ １Ｃ は、ヒドロキシ及びチオールからなる群から選択され、
Ｂ １ は環ｂ２であり、
【化27-5】
Ｒ ２Ｃ は、ヒドロキシ及びチオールからなる群から選択される］、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態。
［１１］ 化合物１～３：
【化27-6】
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、
又はその医薬的に許容される塩形態。
［１２］ 上記［１］～［１１］に記載の化合物と、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤、及び医薬的に許容される希釈剤のうちの少なくとも１つとを含む、医薬組成物。
［１３］ 前記組成物が、固体の経口投与形態である、上記［１２］に記載の医薬組成物。
［１４］ 前記組成物が、シロップ剤、エリキシル剤又は懸濁剤である、上記［１２］に記載の医薬組成物。
［１５］ 式（ＩＩ）の化合物
【化27-7】
Ｒ １Ｊ は、水素又はメチルであり、
Ｒ １Ｋ は、ヒドロキシ又はチオールからなる群から選択され、
Ｒ ２Ｌ は、ヒドロキシ及びチオールからなる群から選択される］、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態。
［１６］ 化合物４～６：
【化27-8】
又はその医薬的に許容される塩形態。
［１７］ 上記［１５］又は［１６］に記載の化合物と、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤、及び医薬的に許容される希釈剤のうちの少なくとも１つとを含む、医薬組成物。
［１８］ 前記組成物が、固体の経口投与形態である、上記［１７］に記載の医薬組成物。
［１９］ 前記組成物が、シロップ剤、エリキシル剤又は懸濁剤である、上記［１７］に記載の医薬組成物。
［２０］ ＳＴＩＮＧによって調節される疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、前記治療を必要とする対象に治療有効量の上記［１］又は上記［１５］に記載の化合物を投与すること、を含む、方法。
［２１］ 疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、前記疾患、症候群又は状態が、ＳＴＩＮＧのアゴニスト活性によって影響を受けるものであり、前記治療を必要とする対象に治療有効量の上記［１］又は上記［１５］に記載の化合物を投与すること、を含む、方法。
［２２］ 前記疾患、症候群又は状態が、癌である、上記［２１］に記載の方法。
［２３］ 前記癌が、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び線維肉腫からなる群から選択される、上記［２２］に記載の方法。
［２４］ 前記疾患、症候群又は状態が、ウイルス感染である、上記［２１］に記載の方法。
［２５］ 前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎である、上記［２４］に記載の方法。
［２６］ ウイルス感染、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び線維肉腫からなる群から選択される疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、前記治療を必要とする対象に、治療有効量の上記［１２］又は上記［１７］に記載の組成物を投与すること、を含む、方法。
［２７］ 前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎である、上記［２６］に記載の方法。
［２８］ ウイルス感染、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び線維肉腫からなる群から選択される疾患、症候群又は状態の治療を必要とする対象において前記疾患、症候群又は状態を治療するための医薬を調剤するための、上記［１］又は上記［１５］に記載の化合物の使用。
［２９］ ウイルス感染、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び線維肉腫からなる群から選択される疾患、症候群又は状態の治療を必要とする対象において前記疾患、症候群又は状態を治療する方法において使用するための、上記［１］又は上記［１５］に記載の化合物の使用。
【外国語明細書】