(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022166217
(43)【公開日】2022-11-01
(54)【発明の名称】レボドパ及びカルビドパ腸管ゲル、並びに使用方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/198 20060101AFI20221025BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20221025BHJP
A61K 9/10 20060101ALI20221025BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20221025BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20221025BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20221025BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20221025BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20221025BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20221025BHJP
【ＦＩ】
A61K31/198
A61P25/16
A61K9/10
A61K47/32
A61K47/34
A61K47/38
A61K47/36
A61K47/02
A61P43/00 121
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022130386
(22)【出願日】2022-08-18
(62)【分割の表示】P 2019502047の分割
【原出願日】2017-07-20
(31)【優先権主張番号】62/364,770
(32)【優先日】2016-07-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】512212195
【氏名又は名称】アッヴィ・インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001173
【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】アレクサンドル・ディーク
(72)【発明者】
【氏名】イエ・ホワン
(72)【発明者】
【氏名】ジョン・エム・リパリ
(72)【発明者】
【氏名】アレクサンダー・ラグルズ
(72)【発明者】
【氏名】スィン・ユイ・トゥン
(57)【要約】 （修正有）
【課題】パーキンソン病のような運動障害を有効に処置するために、脳内の連続的及び一貫したドーパミンレベルを提供することができる改善された製剤及び方法を提供する。
【解決手段】本開示は、（ａ）レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤を含む医薬組成物、並びに（ｂ）その医薬組成物を、パーキンソン病を有する対象に投与することを含む、パーキンソン病及びそれに伴う状態を処置する方法を提供する。
【選択図】図１
【解決手段】本開示は、（ａ）レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤を含む医薬組成物、並びに（ｂ）その医薬組成物を、パーキンソン病を有する対象に投与することを含む、パーキンソン病及びそれに伴う状態を処置する方法を提供する。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ａ）全組成物の約４．０ｗ／ｗ％の量のレボドパ活性薬剤、
（ｂ）全組成物の約１．０ｗ／ｗ％の量のカルビドパ活性薬剤、
（ｃ）全組成物の約０．１ｗ／ｗ％～約５ｗ／ｗ％の量のポリマーベースの懸濁化剤、及び
（ｄ）液体ビヒクル
を含む、十二指腸内投与のための医薬組成物であって、
（ｉ）液体ビヒクルが、水、ポリエチレングリコール、又は水及びポリエチレングリコールの混合物であり、
（ｉｉ）医薬組成物の判定値が、レボドパ活性薬剤に関して１５又はそれ未満であり、カルビドパ活性薬剤に関して１５又はそれ未満であり、
（ｉｉｉ）医薬組成物の降伏値が、少なくとも約０．３Ｐａであり、
判定値及び降伏値が、医薬組成物を、約２５℃の温度及び約６０％の相対湿度に少なくとも約８週間の期間にわたって曝露した後に測定される、医薬組成物。
（ｂ）全組成物の約１．０ｗ／ｗ％の量のカルビドパ活性薬剤、
（ｃ）全組成物の約０．１ｗ／ｗ％～約５ｗ／ｗ％の量のポリマーベースの懸濁化剤、及び
（ｄ）液体ビヒクル
を含む、十二指腸内投与のための医薬組成物であって、
（ｉ）液体ビヒクルが、水、ポリエチレングリコール、又は水及びポリエチレングリコールの混合物であり、
（ｉｉ）医薬組成物の判定値が、レボドパ活性薬剤に関して１５又はそれ未満であり、カルビドパ活性薬剤に関して１５又はそれ未満であり、
（ｉｉｉ）医薬組成物の降伏値が、少なくとも約０．３Ｐａであり、
判定値及び降伏値が、医薬組成物を、約２５℃の温度及び約６０％の相対湿度に少なくとも約８週間の期間にわたって曝露した後に測定される、医薬組成物。
【請求項2】
判定値及び降伏値が、医薬組成物を、約２５℃の温度及び約６０％の相対湿度に少なくとも約１５週間の期間にわたって曝露した後に測定される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
ポリマーベースの懸濁化剤が、アクリル酸ベースのポリマーである、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
ポリマーベースの懸濁化剤が、カルボマーである、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項5】
ポリマーベースの懸濁化剤が、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐである、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
全組成物の約０．１ｗ／ｗ％～約０．３ｗ／ｗ％の量のポリマーベースの懸濁化剤を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項7】
ポリマーベースの懸濁化剤が、親水コロイドポリマーである、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項8】
ポリマーベースの懸濁化剤が、ローカストビーンガム、グアーガム、メチルセルロース、微結晶性セルロースを伴うカルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム及びトラガカントガムからなる群から選択される、請求項１又は７に記載の医薬組成物。
【請求項9】
ポリマーベースの懸濁化剤が、ローカストビーンガム、グアーガム、キサンタンガム及びトラガカントガムからなる群から選択される、請求項１、７又は８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項10】
ポリマーベースの懸濁化剤が、メチルセルロース及び微結晶性セルロースを伴うカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される、請求項１、７又は８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項11】
全組成物の約１ｗ／ｗ％～約５ｗ／ｗ％の量のポリマーベースの懸濁化剤を含む、請求項１又は７～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項12】
液体ビヒクルが、水及びポリエチレングリコールの混合物である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項13】
液体ビヒクルが、水である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項14】
（ａ）全組成物の約４．０ｗ／ｗ％の量のレボドパ、
（ｂ）全組成物の約１．０ｗ／ｗ％の量のカルビドパ一水和物、
（ｃ）全組成物の約０．１ｗ／ｗ％～約０．２ｗ／ｗ％の量のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐ、及び
（ｄ）水
を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（ｂ）全組成物の約１．０ｗ／ｗ％の量のカルビドパ一水和物、
（ｃ）全組成物の約０．１ｗ／ｗ％～約０．２ｗ／ｗ％の量のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐ、及び
（ｄ）水
を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項15】
（ａ）全組成物の約４．０ｗ／ｗ％の量のレボドパ、
（ｂ）全組成物の約１．０ｗ／ｗ％の量のカルビドパ一水和物、
（ｃ）全組成物の約０．１ｗ／ｗ％～約０．２ｗ／ｗ％の量のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐ、
（ｄ）中和剤、及び
（ｅ）水
から本質的になる、請求項１４に記載の医薬組成物。
（ｂ）全組成物の約１．０ｗ／ｗ％の量のカルビドパ一水和物、
（ｃ）全組成物の約０．１ｗ／ｗ％～約０．２ｗ／ｗ％の量のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐ、
（ｄ）中和剤、及び
（ｅ）水
から本質的になる、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項16】
（ａ）全組成物の約４．０ｗ／ｗ％の量のレボドパ、
（ｂ）全組成物の約１．０ｗ／ｗ％の量のカルビドパ一水和物、
（ｃ）全組成物の約０．１ｗ／ｗ％～約０．２ｗ／ｗ％の量のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐ、
（ｄ）約０．０１ｗ／ｗ％～約０．３ｗ／ｗ％の量の水酸化ナトリウム、及び
（ｅ）水
からなる、請求項１５に記載の医薬組成物。
（ｂ）全組成物の約１．０ｗ／ｗ％の量のカルビドパ一水和物、
（ｃ）全組成物の約０．１ｗ／ｗ％～約０．２ｗ／ｗ％の量のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐ、
（ｄ）約０．０１ｗ／ｗ％～約０．３ｗ／ｗ％の量の水酸化ナトリウム、及び
（ｅ）水
からなる、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項17】
少なくとも約０．３４Ｐａの降伏値を有する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項18】
少なくとも約０．６Ｐａの降伏値を有する、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項19】
少なくとも約０．９Ｐａの降伏値を有する、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項20】
少なくとも約１．１Ｐａの降伏値を有する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項21】
全組成物の約０．０１ｗ／ｗ％～約０．５ｗ／ｗ％の量の中和剤をさらに含む、請求項１～１５又は１７～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項22】
中和剤が、水酸化ナトリウムである、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項23】
レボドパ活性薬剤が、≦１００μｍのメジアン粒径分布（Ｄ５０）を有する、請求項１～２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項24】
レボドパ活性薬剤が、≦３７μｍのメジアン粒径分布（Ｄ５０）を有する、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項25】
レボドパ活性薬剤が、≦５μｍのメジアン粒径分布（Ｄ５０）を有する、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項26】
カルビドパ活性薬剤が、≦２０μｍのメジアン粒径分布（Ｄ５０）を有する、請求項１～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項27】
カルビドパ活性薬剤が、約≦１０μｍのメジアン粒径分布（Ｄ５０）を有する、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項28】
カルビドパ活性薬剤が、≦３μｍのメジアン粒径分布（Ｄ５０）を有する、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項29】
医薬組成物中の不純物の量が、約２０～２５℃の温度及び約６０％の相対湿度で少なくとも１５週間の期間にわたって維持された場合、組成物の総重量の約５．８ｗ／ｗ％未満の量にある、請求項１～２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項30】
酸素バリアとして作用する第１又は第２の容器内に存在する、請求項１～２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項31】
酸素不透過性のエンクロージャが配置された使い捨て薬物リザーバー内に、請求項１～２９のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む医薬剤形であって、酸素不透過性のエンクロージャが不活性ガスでパージされ、脱酸素剤が添加された、医薬剤形。
【請求項32】
組成物を、治療上有効な方式で送達することができる連続的な注入ポンプにおいて使用するのに適している、請求項３１に記載の医薬剤形。
【請求項33】
十二指腸内投与のためのレボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤を含む医薬組成物を調製する方法であって、
（ｉ）医薬組成物が、レボドパ活性薬剤に関して１５又はそれ未満であり、カルビドパ活性薬剤に関して１５又はそれ未満である医薬組成物の判定値を有し、
（ｉｉ）医薬組成物が、少なくとも約０．３Ｐａの降伏値を有し、
判定値及び降伏値が、医薬組成物を、約２５℃の温度及び約６０％の相対湿度に少なくとも約８週間の期間にわたって曝露した後に測定され、
アクリル酸ベースのポリマー懸濁化剤を水に添加して、分散液を形成すること、
分散液に中和剤を添加して、ｐＨを約６．５にして媒体を形成すること、
レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤を水に添加して、スラリーを形成すること、並びに
スラリーを媒体に添加して、医薬組成物を形成すること
を含む、方法。
（ｉ）医薬組成物が、レボドパ活性薬剤に関して１５又はそれ未満であり、カルビドパ活性薬剤に関して１５又はそれ未満である医薬組成物の判定値を有し、
（ｉｉ）医薬組成物が、少なくとも約０．３Ｐａの降伏値を有し、
判定値及び降伏値が、医薬組成物を、約２５℃の温度及び約６０％の相対湿度に少なくとも約８週間の期間にわたって曝露した後に測定され、
アクリル酸ベースのポリマー懸濁化剤を水に添加して、分散液を形成すること、
分散液に中和剤を添加して、ｐＨを約６．５にして媒体を形成すること、
レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤を水に添加して、スラリーを形成すること、並びに
スラリーを媒体に添加して、医薬組成物を形成すること
を含む、方法。
【請求項34】
アクリル酸ベースのポリマー懸濁化剤が、カルボマーである、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
アクリル酸ベースのポリマー懸濁化剤が、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐである、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項36】
中和剤が、水酸化ナトリウムである、請求項３３～３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
十二指腸内投与のためのレボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤を含む医薬組成物を調製する方法であって、
（ｉ）医薬組成物が、レボドパ活性薬剤に関して１５又はそれ未満であり、カルビドパ活性薬剤に関して１５又はそれ未満である医薬組成物の判定値を有し、
（ｉｉ）医薬組成物が、少なくとも約０．３Ｐａの降伏値を有し、
判定値及び降伏値が、医薬組成物を、約２５℃の温度及び約６０％の相対湿度に少なくとも約８週間の期間にわたって曝露した後に測定され、
親水コロイドポリマー懸濁化剤を水に添加して、分散液を形成すること、
レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤を水に添加して、スラリーを形成すること、並びに
スラリーを媒体に添加して、医薬組成物を形成すること
を含む、方法。
（ｉ）医薬組成物が、レボドパ活性薬剤に関して１５又はそれ未満であり、カルビドパ活性薬剤に関して１５又はそれ未満である医薬組成物の判定値を有し、
（ｉｉ）医薬組成物が、少なくとも約０．３Ｐａの降伏値を有し、
判定値及び降伏値が、医薬組成物を、約２５℃の温度及び約６０％の相対湿度に少なくとも約８週間の期間にわたって曝露した後に測定され、
親水コロイドポリマー懸濁化剤を水に添加して、分散液を形成すること、
レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤を水に添加して、スラリーを形成すること、並びに
スラリーを媒体に添加して、医薬組成物を形成すること
を含む、方法。
【請求項38】
ポリマーベースの懸濁化剤が、ローカストビーンガム、グアーガム、微結晶性セルロースを伴うカルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム及びトラガカントガムからなる群から選択される、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項39】
医薬組成物をＮ２スパージに付すことをさらに含む、請求項３３～３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項40】
医薬組成物を、酸素透過性がより低い容器に搭載することをさらに含む、請求項３３～３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項41】
必要とする患者のパーキンソン病を処置する方法であって、患者に、治療有効量の請求項１～３０のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項42】
約４０ｍｇ／ｍＬのレボドパ活性薬剤及び約１０ｍｇ／ｍＬのカルビドパ活性薬剤を含む、請求項３１又は３２に記載の医薬剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、（ａ）レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤を含む医薬組成物、並びに（ｂ）パーキンソン病を有する対象に医薬組成物を投与することを含む、パーキンソン病及びそれに伴う状態を処置する方法を提供する。
【背景技術】
【0002】
パーキンソン病は、神経伝達物質ドーパミン（すなわち、３，４－ジヒドロキシフェネチルアミン）の脳内レベルが低いことによって特徴付けられる、慢性及び進行性の神経変性状態である。レボドパ（又はＬ－ドーパ）の投与は、現在、パーキンソン病を有する患者を処置するのに最も有効な治療である。Ｌ－ドーパは、ドーパミンとは異なり、血液脳関門を通過することができ、脳内でドーパミンに酵素的に変換されて、ドーパミンレベルを上昇させる。
【0003】
【化1】
【0004】
Ｌ－ドーパからドーパミンへの変換は、Ｌ－ドーパからドーパミンへの中枢並びに末梢の代謝を促進する遍在性酵素である芳香族Ｌ－アミノ酸デカルボキシラーゼによって触媒される。相対的に多用量のＬ－ドーパが、脳内で治療上有効なドーパミンレベルを達成するのに必要とされる。このような多用量のＬ－ドーパの投与は、末梢ドーパミンレベルを上昇させ、一部の患者に嘔吐を引き起こすおそれがある。これらの問題を克服するために、Ｌ－ドーパは、一般に、カルビドパ（すなわち、（２Ｓ）－３－（３，４－ジヒドロキシ－フェニル）－２－ヒドラジノ－２－メチルプロパン酸）のような末梢性芳香族Ｌ－アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤と併用投与される。
【0005】
【化2】
【0006】
しかし、Ｌ－ドーパ及びカルビドパが併用投与される場合でも、血漿内のＬ－ドーパの半減期が相対的に短いことに起因して、脳内の望ましいドーパミンレベルを常に維持することは困難である。さらに、疾患が進行すると、脳内のドーパミンレベルの変動性に対する多くの患者の耐性が低下する。ドーパミンレベルの変動性を低減するのに有効とされている一手法は、調整可能な用量の、商品名ＤｕｏＤｏｐａ（登録商標）で知られるＬ－ドーパ／カルビドパゲルを連続的に腸管送達するものである。ＤｕｏＤｏｐａ（登録商標）は、Ｌ－ドーパ／カルビドパ一水和物（Ｌ－ドーパ対カルビドパ一水和物は４：１の比）の水性ゲル中懸濁液である。ゲルは、経皮的な内視鏡による胃瘻造設ポートを介して挿入された空腸チューブを通して、近位小腸に送達される。ＤｕｏＤｏｐａ（登録商標）は、使い捨て薬物リザーバー（「ＤＤＲ」）にパッケージされ、ソフトウェア制御型の携帯式注入ポンプを介して連続投与される。Ｌ－ドーパ及びカルビドパは、パーキンソン病を処置するために数十年にわたって併用投与されているが、室温における保存に適した医薬ゲル組成物は、現在、商業的に利用可能ではない。
【0007】
ＤｕｏＤｏｐａ（登録商標）Ｌ－ドーパ／カルビドパ腸管ゲルの現在の組成物は、連続的な腸管投与のためのゲルである。長期間投与のために、ゲルは、経皮的な内視鏡による胃瘻造設チューブを介して、腸内／空腸チューブを用いて、十二指腸又は上部空腸に、携帯式ポンプを用いて直接的に投与される。Ｄｕｏｄｏｐａ（登録商標）各１ｍｌは、２０ｍｇのレボドパ及び５ｍｇのカルビドパ一水和物を含有する。ＤｕｏＤｏｐａ（登録商標）は、現在商業的に成功しているにもかかわらず、この製品は、（１）保存及び投与中に薬物粒子が沈降する危険性があり、（２）カルビドパが化学的に不安定になり、それによってヒドラジンを形成することを含め、製品の調製に制限がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
したがって、パーキンソン病のような運動障害を有効に処置するために、脳内の連続的及び一貫したドーパミンレベルを提供することができる改善された製剤及び方法が、引き続き必要とされている。本開示は、このような改善された製剤及び方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0009】
（発明の要旨）
一態様では、本開示は、十二指腸内投与のためのレボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤を含む医薬組成物であって、レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤が、１つ以上のポリマーベースの懸濁化剤、例えばカルボマーに懸濁され、医薬組成物が、少なくとも約０．３パスカル（Ｐａ）の降伏値（ｙｉｅｌｄ ｖａｌｕｅ）及び≦１５の判定値（ａｃｃｅｐｔａｎｃｅ ｖａｌｕｅ）を有する、医薬組成物を提供する。レボドパ活性薬剤は、組成物の約４重量／重量パーセント（ｗ／ｗ％）の量で提供することができ、カルビドパ活性薬剤（例えば、カルビドパ一水和物）は、組成物の約１重量／重量パーセントの量で提供することができる。本開示の医薬組成物は、１つ以上の保存条件下で、例えば５℃、室温（例えば、約２０℃～約２５℃）及び約６０％の相対湿度（ＲＨ）において、又は約４０℃及び約７５％のＲＨにおいて、少なくとも約８週間、少なくとも約１５週間、少なくとも約２６週間又は少なくとも約６０週間にわたって物理的安定性を提供する降伏値を有する。
一態様では、本開示は、十二指腸内投与のためのレボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤を含む医薬組成物であって、レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤が、１つ以上のポリマーベースの懸濁化剤、例えばカルボマーに懸濁され、医薬組成物が、少なくとも約０．３パスカル（Ｐａ）の降伏値（ｙｉｅｌｄ ｖａｌｕｅ）及び≦１５の判定値（ａｃｃｅｐｔａｎｃｅ ｖａｌｕｅ）を有する、医薬組成物を提供する。レボドパ活性薬剤は、組成物の約４重量／重量パーセント（ｗ／ｗ％）の量で提供することができ、カルビドパ活性薬剤（例えば、カルビドパ一水和物）は、組成物の約１重量／重量パーセントの量で提供することができる。本開示の医薬組成物は、１つ以上の保存条件下で、例えば５℃、室温（例えば、約２０℃～約２５℃）及び約６０％の相対湿度（ＲＨ）において、又は約４０℃及び約７５％のＲＨにおいて、少なくとも約８週間、少なくとも約１５週間、少なくとも約２６週間又は少なくとも約６０週間にわたって物理的安定性を提供する降伏値を有する。
【0010】
別の態様では、本開示は、十二指腸内投与のためのレボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤を含む医薬組成物であって、レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤が、１つ以上のポリマーベースの懸濁化剤に懸濁され、医薬組成物が、少なくとも約１．１パスカル（Ｐａ）の降伏値を有する、医薬組成物を提供する。レボドパ活性薬剤は、組成物の約４重量／重量パーセント（ｗ／ｗ％）の量で提供することができ、カルビドパ活性薬剤（例えば、カルビドパ一水和物）は、組成物の約１重量／重量パーセントの量で提供することができる。医薬組成物は、室温（例えば、約２０℃～約２５℃）において、少なくとも約１５週間にわたって物理的安定性を有するのに適した望ましい降伏値を有する。
【0011】
別の態様では、本開示は、十二指腸内投与のためのレボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤を含む医薬組成物であって、レボドパ活性薬剤が、組成物の約４重量／重量パーセント（ｗ／ｗ％）の量で提供され、カルビドパ（例えば、カルビドパ一水和物）が、組成物の約１重量／重量パーセントの量で提供され、レボドパ及びカルビドパが、水性担体に懸濁され、個々の使い捨て薬物リザーバー（「ＤＤＲ」）内で保存される、医薬組成物を提供する。医薬組成物を収容するＤＤＲは、ホイルパウチのような完全な酸素バリアとして作用する材料によって被覆される。このパッケージングによって、医薬組成物は、室温（例えば、約２０℃～約２５℃）において、少なくとも約１５週間にわたって化学的安定性を有するのに適したものとすることを確実にする。
【0012】
別の態様では、本開示は、必要とする患者のパーキンソン病を処置する方法であって、患者に、十二指腸内投与のためのレボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤を含む医薬組成物を投与することを含み、レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤が、１つ以上のポリマーベースの懸濁化剤に懸濁され、医薬組成物が、少なくとも約４Ｐａの降伏値を有する、方法を提供する。レボドパ薬剤は、組成物の約４重量／重量パーセント（ｗ／ｗ％）の量で提供することができ、カルビドパ活性薬剤（例えば、カルビドパ一水和物）は、組成物の約１重量／重量パーセントの量で提供することができる。医薬組成物は、室温（例えば、約２０℃～約２５℃）において、少なくとも約１５週間にわたって物理的安定性を有するのに適した望ましい降伏値を有する。
【0013】
別の態様では、本開示は、例えば以下の実施例１及び図１に開示される通り、本開示の医薬組成物、特に高濃度の医薬組成物を製造する方法に関する。
【0014】
本開示のこれらの実施形態及び追加の実施形態は、本明細書でさらに記載される。
【0015】
本開示のさらなる利益は、本願を読み取ることによって当業者に明らかとなる。以下の段落に記載される本開示の実施形態は、本発明を例示することを企図され、本発明の範囲を狭めるものとみなされるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【0016】
【図1】本開示の例示的な医薬製剤を生成するための製造プロセスの流れ図である。
【図2】すべてボーラスと６時間の連続的な注入として与えた、２つの比較物に対する本開示の例示的な医薬組成物の、ミニブタにおけるＬ－ドーパ血中レベルの時間－濃度プロファイルを示す線グラフである。
【図3】すべてボーラスと６時間の連続的な注入として与えた、２つの比較物に対する本開示の例示的な医薬組成物の、ミニブタにおけるカルビドパ血中レベルの時間－濃度プロファイルを示す線グラフである。
【図4A】Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐで生成され、ホイルパウチでパッケージされたレボドパカルビドパ腸管ゲルに関する、初期時点及び１５週目におけるｐＨ４．５の媒体へのレボドパの溶解速度を示す線グラフである。
【図4B】Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐで生成され、ホイルパウチでパッケージされたレボドパカルビドパ腸管ゲルに関する、初期時点及び１５週目におけるｐＨ４．５の媒体へのカルビドパの溶解速度を示す線グラフである。
【図5】Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐで生成されたレボドパ－カルビドパ腸管ゲルを充填した３つの異なるバイアルを示す図である。試料は、左から右に向かって以下の９７１Ｐ濃度を有する。０．５％ｗ／ｗ、０．２％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ（又はｗ／ｗ％）。
【図6】様々な条件で保存した後の、レボドパ及びカルビドパを含む医薬組成物の低せん断（ＬＳ）粘度を示す線グラフである。
【図7】様々な条件で保存した後の、レボドパ及びカルビドパを含む医薬組成物の高せん断（ＨＳ）粘度を示す線グラフである。
【図8】医薬組成物の判定値をどのようにして決定するかについてのプロセスを示す図である。
【図9】ミニブタにおける製剤Ｂ（大きいレボドパ粒径）及び製剤Ｃ（小さいレボドパ粒径）の薬物動態を示す線グラフである。
【発明を実施するための形態】
【0017】
記載されるこの説明では、最良の方法を含む本開示を開示するため、また当業者が、開示される医薬組成物、キット、医薬剤形のいずれかを生成し、使用すること、及び開示される方法又はプロセスのいずれかを実施することを含めて本発明を実施できるようにするために、いくつかの例を使用する。本発明の特許を受けることができる範囲は、特許請求の範囲によって定義され、当業者が思い付く他の例を含むことができる。このような他の例は、特許請求の範囲の文字通りの言語と違わない要素を有するならば、又は等価な要素を含むならば、特許請求の範囲内にあることが企図される。
【0018】
Ｉ．定義
このセクション及び開示全体で使用されるセクションの見出しは、制限することを企図されない。
このセクション及び開示全体で使用されるセクションの見出しは、制限することを企図されない。
【0019】
数値範囲が引用される場合、その範囲内に介在するそれぞれの数は、同じ度合いの精度を有することが明確に考慮される。例えば、６～９の範囲については、６及び９に加えて７及び８という数が考慮され、６．０～７．０の範囲については、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９及び７．０という数が、明確に考慮される。同様の方式で、引用されるすべての比は、より広範な比に含まれるすべての部分比も含む。
【0020】
単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、状況によって別段明示されない限り、複数の指示対象を含む。
【0021】
「及び／又は」という用語は、本明細書で「Ａ及び／又はＢ」のような句で使用される通り、「Ａ及びＢ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ」及び「Ｂ」を含むことを企図される。
【0022】
「約」という用語は、一般に、引用された値と等価である（すなわち、同じ機能又は結果を有する）と当業者が考えるであろう、ある範囲の数を指す。多くの場合、「約」という用語は、最も近い有効数字に四捨五入される数を含み得る。
【0023】
一部の実施形態では、「約」という用語は、引用された数±１０％を含む。したがって、「約１０」は、９～１１を意味する。
【0024】
文脈によって別段必要とされない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含んでいる」という用語は、排他的ではなく包括的に解釈されるべきであり、出願人が、それらの用語のそれぞれが、以下の特許請求の範囲を含むこの特許の解釈においてそのように解釈されるべきであることを意図するという明確な理解に基づいて使用される。
【0025】
「改善する」及び「改善している」という用語は、薬学又は医学の当業者にとって平易で通常の意味を有し、具体的には、パーキンソン病の作用を緩和すること、又はパーキンソン病の症候若しくは副作用を低減若しくは軽減することを含む。
【0026】
「患者」という用語は、哺乳動物及びヒトを含み、特にヒトである。
【0027】
「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、薬学的投与と適合性がある、任意のあらゆる溶媒、分散媒、防腐剤、抗酸化剤、等張剤及び吸収遅延剤等を指す。分散媒には、微結晶性セルロースのような水不溶性賦形剤が含まれ得る。
【0028】
「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容され、親化合物の望ましい薬理学的活性を有する、化合物の塩を指す。このような塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸を用いて形成され、又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチル－ビシクロ［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等のような有機酸を用いて形成された、酸付加塩、及び（２）親化合物のいずれかに存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンによって置き換えられ、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン等のような有機塩基と配位する場合に形成される塩が含まれる。
【0029】
「低減する」及び「低減している」という用語は、薬学又は医学の当業者にとって平易で通常の意味を有し、具体的には、ジスキネジア又は幻覚のようなパーキンソン病の症候又は副作用の出現回数、期間、又は強度を低減又は軽減することを含む。
【0030】
「治療有効量」という用語は、パーキンソン病又はそれに伴う状態に罹患している、又は罹患しやすい患者に、単独で又は追加の治療と組み合わせて投与された場合、パーキンソン病又はそれに伴う状態のための処置を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、例えば、化合物、医薬組成物又は医薬剤形、処置を受ける状態及びその重症度、並びに処置を受ける患者の年齢及び体重に応じて変わる。
【0031】
「処置する」及び「処置している」という用語は、薬学又は医学の当業者にとって平易で通常の意味を有し、具体的には、生活の質を改善すること、又はパーキンソン病の症候若しくは副作用を低減することを含む。
【0032】
「ａ」及び「ａｎ」という用語は、１つ又は２つ以上の複数を指すことができる。
【0033】
「レボドパ活性薬剤」という用語は、本明細書で使用される場合、レボドパ、及び薬学的に許容されるその塩又は水和物を指す。一実施形態では、レボドパ活性薬剤は、レボドパの水和物形態である。別の実施形態では、レボドパ活性薬剤は、レボドパ一水和物である。別の実施形態では、レボドパ活性薬剤は、レボドパである。レボドパは、Ｌ－ドーパとも呼ばれる。
【0034】
「カルビドパ活性薬剤」という用語は、本明細書で使用される場合、カルビドパ、及び薬学的に許容されるその塩又は水和物を指す。一実施形態では、カルビドパ活性薬剤は、カルビドパの水和物形態である。別の実施形態では、カルビドパ活性薬剤は、カルビドパ一水和物である。別の実施形態では、カルビドパ活性薬剤は、カルビドパである。
【0035】
「室温」という用語は、一般に、摂氏約２０～約２５度の温度における周囲条件を指す。
【0036】
ＩＩ．医薬組成物
先に論じられている通り、十二指腸内投与のためのレボドパ及びカルビドパ懸濁液を含む医薬組成物は、保存及び投与中の薬物粒子の沈降、並びに保存中の化学的安定性の欠如を含めた様々な困難に直面する。これらの困難に対処するために、医薬組成物が適切な降伏値を有し、ホイルパウチ又は酸素バリアとして作用する任意の他のパッケージングにパッケージされる場合、このような困難が克服され得ることが、予想外に発見された。降伏値は、流体応力下での流れに対する初期抵抗性に関し、したがって降伏値は、降伏応力と呼ぶこともできる。降伏値は、媒体（例えば、ビヒクル及び／又は懸濁化剤）の懸濁化能に影響を及ぼす。具体的には、媒体中に分散した粒子は、その媒体の降伏値が、それらの粒子にかかる重力又は浮力の作用を克服するのに十分である場合、懸濁したままとなり得る。降伏値は、粘度とは無関係である。
先に論じられている通り、十二指腸内投与のためのレボドパ及びカルビドパ懸濁液を含む医薬組成物は、保存及び投与中の薬物粒子の沈降、並びに保存中の化学的安定性の欠如を含めた様々な困難に直面する。これらの困難に対処するために、医薬組成物が適切な降伏値を有し、ホイルパウチ又は酸素バリアとして作用する任意の他のパッケージングにパッケージされる場合、このような困難が克服され得ることが、予想外に発見された。降伏値は、流体応力下での流れに対する初期抵抗性に関し、したがって降伏値は、降伏応力と呼ぶこともできる。降伏値は、媒体（例えば、ビヒクル及び／又は懸濁化剤）の懸濁化能に影響を及ぼす。具体的には、媒体中に分散した粒子は、その媒体の降伏値が、それらの粒子にかかる重力又は浮力の作用を克服するのに十分である場合、懸濁したままとなり得る。降伏値は、粘度とは無関係である。
【0037】
したがって、本開示は、十二指腸内投与のためのレボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤を含む医薬組成物であって、レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤が、１つ以上のポリマーベースの懸濁化剤に懸濁した治療有効量で存在し、医薬組成物が適切な降伏値を有する、医薬組成物を提供する。適切な降伏値の例として、少なくとも約１．１Ｐａが挙げられるが、それに限定されない。別の実施形態では、適切な降伏値の例として、少なくとも約０．３Ｐａが挙げられるが、それに限定されない。
【0038】
本明細書で理解される通り、降伏値は、ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ＨＲ－２レオメータを使用して測定される。レオメータには、同心円シリンダー、又は他の適切な幾何構造（例えばコーン及びプレート）を装着することができる。試料を、最初に２５℃で６００秒間、又は試料が平衡に達するまで浸す。試料を、必要に応じて２００ｌ／秒で１２０秒間、予めせん断することができる。上昇流れ傾斜（ｆｌｏｗ－ｒａｍｐ）を、最初に、予めせん断した試料を３６０秒間浸し、次に３００秒間にわたって、せん断速度を０．００１ｌ／秒から２５０ｌ／秒まで、又は降伏値を良好に解決することができる他の適切な範囲まで上昇させることによって実施する。次に試料を、必要に応じてさらに３００秒間にわたって２５０ｌ／秒で保持することができる。最後に、下降流れ傾斜を、３００秒間にわたって、２５０ｌ／秒から０．００１ｌ／秒まで、又は降伏値を良好に解決することができる他の適切な範囲まで実施する。得られた下降又は上昇流れ傾斜を、Ｈｅｒｓｃｈｅｌ－Ｂｕｌｋｌｅｙモデルと適合させて、降伏値を得る。
【0039】
前述の降伏値を有する、本明細書に記載される医薬組成物は、室温（例えば、約２２℃のような約２０℃～約２５℃）において、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約９週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１１週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約１３週間、少なくとも約１４週間又は少なくとも約１５週間にわたって沈降に抵抗する。
【0040】
別の実施形態では、少なくとも約０．３Ｐａの降伏値を有する、本明細書に記載される医薬組成物は、室温において、少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１５週間、少なくとも約２０週間、少なくとも約２６週間、少なくとも約３０週間、少なくとも約４０週間、少なくとも約５０週間又は少なくとも約６０週間保存しても、物理的に安定であり、沈降に抵抗する。
【0041】
別の実施形態では、医薬組成物は、ホイルパウチ、又は酸素バリアとして作用する他の適切なパッケージングにパッケージされた場合、室温（例えば、約２２℃のような約２０℃～約２５℃）において、少なくとも約１５週間にわたって化学的に安定である。さらに、本明細書に記載される医薬組成物は、ホイルパウチ、又は酸素バリアとして作用する他の適切なパッケージングにパッケージされた場合、室温（例えば、約２２℃のような約２０℃～約２５℃）において、少なくとも約１５週間、或いは少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約９週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１１週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約１３週間、少なくとも約１４週間又は少なくとも約１５週間にわたって安定である。
【0042】
別の実施形態では、医薬組成物は、ホイルパウチ、又は酸素バリアとして作用する他の適切なパッケージングにパッケージされた場合、任意選択的に医薬組成物又はホイルパウチのいずれかが脱酸素剤を含む場合、室温（例えば、約２２℃のような約２０℃～約２５℃）において、少なくとも約８週間にわたって化学的に安定である。別の実施形態では、医薬組成物は、室温において、少なくとも約９週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１１週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約１３週間、少なくとも約１４週間、少なくとも約１５週間、少なくとも約２６週間又は少なくとも約６０週間にわたって化学的に安定である。脱酸素剤には、鉄粉末及び塩化ナトリウムの混合物、活性炭、並びにアスコルビン酸が含まれるが、これらに限定されない。
【0043】
様々な態様では、医薬組成物中に存在するレボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤（例えば、カルビドパ一水和物）の治療有効量は、それぞれ組成物の約４．０重量／重量パーセント及び約１．０重量／重量パーセントであり得る。
【0044】
一実施形態では、医薬組成物は、全組成物の約４．０重量／重量パーセントの量のレボドパ活性薬剤、全組成物の約１．０重量／重量パーセントの量のカルビドパ活性薬剤（例えば、カルビドパ一水和物）、少なくとも１つの懸濁化剤（例えば、ポリマーベース）、及び液体ビヒクル（例えば、水、ポリエチレングリコール）を含む。様々な実施形態では、液体ビヒクルは、全組成物の約０重量／重量パーセント～約９５重量／重量パーセント、例えば全組成物の約１０重量／重量パーセント～約７０重量／重量パーセント又は約４０重量／重量パーセント～約６０重量／重量パーセントを構成することができる。
【0045】
一実施形態では、レボドパ活性薬剤は、レボドパ及び薬学的に許容されるその塩又はレボドパ一水和物のような水和物である。一実施形態では、レボドパは、全組成物中約１．０～５．０重量／重量パーセントの量で組成物中に存在する。一実施形態では、医薬組成物は、約４．０重量／重量パーセントのレボドパ活性薬剤を含む。一実施形態では、レボドパ活性薬剤は、本発明の医薬組成物に含むために、例えば以下の実施例１に記載される通り、微粒子又はミクロスフェア等に加工することができる。
【0046】
一実施形態では、カルビドパ活性薬剤は、カルビドパ及び薬学的に許容されるその塩又はカルビドパ一水和物のような水和物である。一実施形態では、カルビドパ活性薬剤は、全組成物中約０．２５～１．２５重量／重量パーセントの量で組成物中に存在する。一実施形態では、医薬組成物は、約１．０重量／重量パーセントのカルビドパ活性薬剤を含む。一実施形態では、投与されるカルビドパ活性薬剤の形態は、カルビドパの水和物形態である。一実施形態では、投与されるカルビドパ活性薬剤の形態は、カルビドパ一水和物である。一実施形態では、カルビドパ活性薬剤は、本発明の医薬組成物に含むために、例えば以下の実施例１に記載される通り、微粒子又はミクロスフェア等に処理することができる。
【0047】
レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤は、医薬組成物中に、任意の適切な比で存在することができ、例えば、本発明の医薬組成物中のレボドパ活性薬剤とカルビドパ活性薬剤（例えば、カルビドパ一水和物）の比は、約４：１であってよい。例えば、医薬組成物は、約４重量／重量パーセントのレボドパ活性薬剤及び１重量／重量パーセントのカルビドパ活性薬剤（例えば、カルビドパ一水和物）を含むことができる。一実施形態では、医薬組成物は、体積各５．０ｍＬ当たり約２００ｍｇのレボドパ及び約５０ｍｇのカルビドパ（例えば、カルビドパ一水和物）を含む、液体又は粘性液体を構成する。一実施形態では、レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤は、本発明の医薬組成物に含むために、例えば以下の実施例１に記載される通り、微粒子又はミクロスフェア等に処理される。
【0048】
別の実施形態では、適切な懸濁化剤は、少なくとも約０．３Ｐａの降伏値を有する医薬組成物を提供する、任意のポリマーベースの懸濁化剤であってよい。本開示の医薬組成物は、１つ以上の懸濁化剤を含むことができる。適切なポリマーベースの懸濁化剤の例として、アクリル酸ベースのポリマー、例えば商標Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）で販売されているカルボマー又はアクリル酸ベースのポリマーとして知られている、アクリル酸から主に生成されたポリマー、及び親水コロイドポリマー、例えばローカストビーン（ｂｅａｍ）ガム、グアーガム、メチルセルロース、微結晶性セルロースを伴うカルボキシメチルセルロースナトリウム、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＣＬ－６１１又はＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ５９１、キサンタンガム、例えばＶａｎｚａｎ、並びにトラガカントガムが挙げられるが、これらに限定されない。カルボマーは、多価アルコールのアリル（ａｌｌｙ）エーテルで架橋された、アクリル酸の高分子量ポリマーであってよい。アクリル酸ベースのポリマーは、架橋されていてよく、例えばポリアルケニルエーテル又はジビニルグリコールで架橋されていてよい。特に、１つ以上の懸濁化剤は、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４Ｐ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐであってよい。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４Ｐは、ＵＳＰ／ＮＦ薬局方モノグラフ公定名（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ Ｃｏｍｐｅｎｄｉａｌ Ｎａｍｅ）のカルボマー９３４Ｐによって記載することができる。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐは、ＵＳＰ／ＮＦ薬局方モノグラフ公定名のカルボマーホモポリマータイプＡによって記載することができる。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐは、ＵＳＰ／ＮＦ薬局方モノグラフ公定名のカルボマーホモポリマータイプＢによって記載することができる。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ及びＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐのようなポリマーベースの懸濁化剤は、セルロースベースの薬剤とは異なり、合成され、それによってロット間変動性が低減される。さらに、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ及びＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐのようなポリマーベースの懸濁化剤は、実質的に溶解せず、それによって、レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤とのあらゆるネガティブな相互作用が低減される。また、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ及びＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐのようなポリマーベースの懸濁化剤は、セルロースベースではなく、それによって、このようなセルロースベースの薬剤の生成による環境への影響が低減される。１つ以上の懸濁化剤は、組成物に、医薬組成物の総重量の約０．１～約６ｗ／ｗ％の量で組み込まれる。１つ以上の懸濁化剤は、例えば約０．１～約１ｗ／ｗ％、約０．１～約０．５ｗ／ｗ％又は約０．１～約０．２ｗ／ｗ％を含む範囲内の、任意の量で使用することができる。
【0049】
別の実施形態では、適切な懸濁化剤は、少なくとも約４Ｐａの降伏値を有する医薬組成物を提供する、任意のポリマーベースの懸濁化剤であってよい。適切なポリマーベースの懸濁化剤の例として、アクリル酸ベースのポリマー、例えば商標Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）で販売されているカルボマー又はアクリル酸ベースのポリマーとして知られている、アクリル酸から主に生成されたポリマー、及び親水コロイドポリマー、例えばローカストビーンガム、グアーガム、メチルセルロース、微結晶性セルロースを伴うカルボキシメチルセルロースナトリウム、並びにトラガカントガムが挙げられるが、これらに限定されない。アクリル酸ベースのポリマーは、架橋されていてよく、例えばポリアルケニルエーテル又はジビニルグリコールで架橋されていてよい。特に、１つ以上の懸濁化剤は、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ及びＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐであってよい。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ及びＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐのようなポリマーベースの懸濁化剤は、セルロースベースの薬剤とは異なり、合成され、それによってロット間変動性が低減される。さらに、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ及びＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐのようなポリマーベースの懸濁化剤は、実質的に溶解せず、それによって、レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤とのあらゆるネガティブな相互作用が低減される。また、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ及びＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐのようなポリマーベースの懸濁化剤は、セルロースベースではなく、それによって、このようなセルロースベースの薬剤の生成による環境への影響が低減される。懸濁化剤は、組成物に、医薬組成物の総重量の約０．１～約５ｗ／ｗ％の量で組み込まれる。懸濁化剤は、例えば、約０．１～約１ｗ／ｗ％又は約０．１～０．５ｗ／ｗ％を含む範囲内の、任意の量で使用することができる。
【0050】
別の実施形態では、懸濁化剤は、アクリル酸ベースのポリマー、例えばカルボマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐであり、組成物は、全組成物の約０．１ｗ／ｗ％～約０．５ｗ／ｗ％の量、例えば全組成物の約０．１ｗ／ｗ％～約０．３ｗ／ｗ％の量、例えば全組成物の約０．１ｗ／ｗ％～約０．２ｗ／ｗ％の量の、アクリル酸ベースのポリマーを含む。別の実施形態では、組成物は、全組成物の約０．１０ｗ／ｗ％の量のアクリル酸ベースのポリマーを含む。別の実施形態では、組成物は、全組成物の約０．１１ｗ／ｗ％、約０．１２ｗ／ｗ％、約０．１３ｗ／ｗ％、約０．１４ｗ／ｗ％、約０．１５ｗ／ｗ％、約０．１６ｗ／ｗ％、約０．１７ｗ／ｗ％、約０．１８ｗ／ｗ％、約０．１９ｗ／ｗ％、約０．２０ｗ／ｗ％又は約０．２０ｗ／ｗ％の量の、アクリル酸ベースのポリマーを含む。
【0051】
別の実施形態では、懸濁化剤は、親水コロイドポリマー、例えば、ローカストビーンガム、グアーガム、メチルセルロース、微結晶性セルロースを伴うカルボキシメチルセルロースナトリウム、又はトラガカントガムであり、組成物は、全組成物の約１ｗ／ｗ％～約６ｗ／ｗ％の量の親水コロイドポリマーを含む。別の実施形態では、組成物は、全組成物の約１ｗ／ｗ％の量の親水コロイドポリマーを含む。別の実施形態では、組成物は、全組成物の約２ｗ／ｗ％、約３ｗ／ｗ％、約４ｗ／ｗ％又は約５ｗ／ｗ％の量の親水コロイドポリマーを含む。
【0052】
本組成物では、１つ以上の懸濁化剤は、前述の通り望ましい降伏値を有する十二指腸内投与のための懸濁液を得るために使用することができる。
【0053】
しかし、界面活性剤が使用される場合、本明細書で教示される通り、レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤及び懸濁化剤を添加した後、１つ以上の界面活性剤を添加することが最良となり得る。
【0054】
本開示の組成物を構成する各成分は、ヒト対象に投与されることが企図された製剤において、投与するのに薬学的に許容され、安全でなければならないことを理解されたい。
【0055】
抗菌剤は、微生物の成長を阻害することによって組成物を保存するために添加することができる。例えば、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、及びソルビン酸塩のような、任意の薬学的に許容される抗菌剤を使用することができる。１つ以上の界面活性剤は、本明細書で教示される通り、レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤及び懸濁化剤を添加した後に組み込むことができる。
【0056】
カルボマー、すなわちＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐが、懸濁化剤として使用される場合、中和剤が添加されなければならない。中和剤の例は、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム、又はアミン、例えばトリエタノールアミン及びトロメタミンであるが、これらに限定されない。
【0057】
一実施形態では、医薬組成物は、粘性液体組成物である。一態様では、医薬組成物は、水を含み、注入に適している。
【0058】
別の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約５ｍｇ／ｍＬのレボドパ活性薬剤の濃度を有する。一態様では、レボドパ活性薬剤の濃度は、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬである。別の態様では、レボドパ活性薬剤の濃度は、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬである。別の態様では、レボドパ活性薬剤の濃度は、少なくとも約３０ｍｇ／ｍＬである。別の態様では、レボドパ活性薬剤の濃度は、少なくとも約３５ｍｇ／ｍＬである。別の態様では、レボドパ活性薬剤の濃度は、少なくとも約４０ｍｇ／ｍＬである。別の態様では、レボドパ活性薬剤の濃度は、少なくとも約４５ｍｇ／ｍＬである。別の態様では、レボドパ活性薬剤の濃度は、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬである。別の態様では、レボドパ活性薬剤の濃度は、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬである。別の態様では、レボドパ活性薬剤の濃度は、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬである。別の態様では、レボドパ活性薬剤の濃度は、少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬである。
【0059】
別の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約５ｍｇ／ｍＬのカルビドパ活性薬剤（例えば、カルビドパ一水和物）の濃度を有する。一態様では、カルビドパ活性薬剤の濃度は、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬである。別の態様では、カルビドパ活性薬剤の濃度は、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬである。別の態様では、カルビドパ活性薬剤の濃度は、少なくとも約３０ｍｇ／ｍＬである。別の態様では、カルビドパ活性薬剤の濃度は、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬである。別の態様では、カルビドパ活性薬剤の濃度は、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬである。別の態様では、カルビドパ活性薬剤の濃度は、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬである。別の態様では、カルビドパ活性薬剤の濃度は、少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬである。
【0060】
本開示の医薬組成物は、任意選択的に、１つ以上の追加の薬学的に許容される賦形剤を含む。「賦形剤」という用語は、対象への治療剤の送達のための担体又はビヒクルとして使用される、又は医薬組成物の取扱い若しくは保存特性を改善するため、又は組成物の単位用量の形成を可能にする若しくは容易にするために医薬組成物に添加される、それ自体は治療剤ではない任意の物質を指す。
【0061】
賦形剤には、例えば、抗酸化剤、ｐＨ及びモル浸透圧濃度を調整するための薬剤、防腐剤、増粘剤、着色剤、緩衝剤、静菌剤、並びに安定剤が含まれる。所与の賦形剤は、存在する場合、一般に、約０．００１％～約９５％、約０．０１％～約８０％、約０．０２％～約２５％又は約０．３％～約１０％、ｗ／ｗ％の量で存在する。
【0062】
一実施形態では、医薬組成物は、任意選択的に抗酸化剤を含む。医薬組成物において使用するのに適した抗酸化剤には、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、メタ重亜硫酸カリウム、システイン等が含まれる。
【0063】
一実施形態では、医薬組成物は、任意選択的に緩衝剤を含む。緩衝剤には、ｐＨ変化を低減する薬剤が含まれる。本開示の様々な実施形態において使用するのに適したクラスの緩衝剤は、例えば、ＩＡ族金属の重炭酸塩、ＩＡ族金属の炭酸塩を含めたＩＡ族金属の塩、アルカリ若しくはアルカリ土類金属緩衝剤、アルミニウム緩衝剤、カルシウム緩衝剤、ナトリウム緩衝剤、又はマグネシウム緩衝剤を含む。適切な緩衝剤には、さらに、前述のいずれかの炭酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、フタル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、例えばリン酸ナトリウム又はカリウム、クエン酸ナトリウム又はカリウム、ホウ酸ナトリウム又はカリウム、酢酸ナトリウム又はカリウム、重炭酸ナトリウム又はカリウム、及び炭酸ナトリウム又はカリウムが含まれる。
【0064】
一実施形態では、組成物は、約３．５～約８のｐＨを有する。一態様では、ｐＨは、約３．５～約７．５である。別の態様では、ｐＨは、約４．０～約７．５である。別の態様では、ｐＨは、約５．０～約７．５である。別の態様では、ｐＨは、約５．５～約７．５である。別の態様では、ｐＨは、約６．０～約７．５である。
【0065】
様々な実施形態では、医薬組成物は、容器内に存在することができる。適切な容器には、酸素不透過性の容器（例えば、バッグ）が含まれる。これらの酸素透過性バリアは、第１の容器又は第２の外側容器に組み込むことができる。適切な容器の非限定的な例として、ホイルパウチが挙げられる。
【0066】
別の実施形態では、医薬剤形が提供される。医薬剤形は、酸素不透過性のエンクロージャが配置されたＤＤＲ内に、本明細書に記載される医薬組成物を含むことができ、酸素不透過性のエンクロージャは、不活性ガス（例えば、Ｎ２）でパージされる。脱酸素剤（例えば、鉄又は非鉄ベースのキャニスター又はサシェ）を添加することもできる。医薬剤形は、組成物を、治療上有効な方式で送達することができる連続的な注入ポンプにおいて使用するのに適している場合がある。適切な酸素不透過性のエンクロージャには、例えばホイルバッグが含まれ得る。
【0067】
ＩＩＩ．医薬組成物を調製する方法
本開示はさらに、本明細書に記載される医薬組成物を調製する方法を提供する。様々な態様では、本明細書に記載される医薬組成物を調製する方法は、レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤が医薬組成物中に治療有効量で存在するような適量で、レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤を提供することを含み得る。レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤を、水に添加すると、スラリーが生成され得る。スラリーは、懸濁液を形成するために、本明細書に記載される通り１つ以上の懸濁化剤（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐ）、中和剤、及び水の混合物に添加することができる。中和剤（例えば、水酸化ナトリウム）は、ｐＨを前述の範囲内にするために添加することができる。懸濁液は、酸素レベルを低減するためにＮ２スパージを受けてもよく、又は受けなくてもよい。特に懸濁液は、Ｎ２スパージに付されることができる。任意選択的に、懸濁液は、捕捉された任意の窒素又は空気を懸濁液から除去するために脱気することができる。次に懸濁液は、本明細書に記載される通り、酸素不透過性の容器に搭載することができる。任意選択的に、脱酸素剤を、懸濁液に同様に添加することができる。懸濁液のＮ２スパージと、酸素透過性がより低い容器の使用の組合せは、有利なことに、組成物中に存在する初期の可溶化Ｏ２及び保存中の組成物へのＯ２の移入量の両方を低減することによって、化学的安定性が増大した医薬組成物をもたらすことができる。
本開示はさらに、本明細書に記載される医薬組成物を調製する方法を提供する。様々な態様では、本明細書に記載される医薬組成物を調製する方法は、レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤が医薬組成物中に治療有効量で存在するような適量で、レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤を提供することを含み得る。レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤を、水に添加すると、スラリーが生成され得る。スラリーは、懸濁液を形成するために、本明細書に記載される通り１つ以上の懸濁化剤（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐ）、中和剤、及び水の混合物に添加することができる。中和剤（例えば、水酸化ナトリウム）は、ｐＨを前述の範囲内にするために添加することができる。懸濁液は、酸素レベルを低減するためにＮ２スパージを受けてもよく、又は受けなくてもよい。特に懸濁液は、Ｎ２スパージに付されることができる。任意選択的に、懸濁液は、捕捉された任意の窒素又は空気を懸濁液から除去するために脱気することができる。次に懸濁液は、本明細書に記載される通り、酸素不透過性の容器に搭載することができる。任意選択的に、脱酸素剤を、懸濁液に同様に添加することができる。懸濁液のＮ２スパージと、酸素透過性がより低い容器の使用の組合せは、有利なことに、組成物中に存在する初期の可溶化Ｏ２及び保存中の組成物へのＯ２の移入量の両方を低減することによって、化学的安定性が増大した医薬組成物をもたらすことができる。
【0068】
様々な態様では、レボドパ活性薬剤は、適切な薬物動態プロファイルを有する医薬組成物を調製し、組成物の望ましい物理的及び化学的安定性を維持するのに適した任意の粒径を有することができる。広範な粒径を使用することができるが、レボドパ活性薬剤（例えば、懸濁液を形成する前）は、以下の粒径分布を有することができる。
（ｉ）Ｄ５０は、約５μｍ若しくはそれ未満、約３μｍ若しくはそれ未満、又は約１μｍ若しくはそれ未満であってよく、
（ｉｉ）Ｄ９０は、約１１μｍ若しくはそれ未満、約９μｍ若しくはそれ未満、約７μｍ若しくはそれ未満、約５μｍ若しくはそれ未満、又は約３μｍ若しくはそれ未満であってよく、
（ｉｉｉ）Ｄ１００は、約２２μｍ若しくはそれ未満、約２１μｍ若しくはそれ未満、約１９μｍ若しくはそれ未満、約１７μｍ若しくはそれ未満、約１５μｍ若しくはそれ未満、約１３μｍ若しくはそれ未満、又は約１１μｍ若しくはそれ未満であってよい。
（ｉ）Ｄ５０は、約５μｍ若しくはそれ未満、約３μｍ若しくはそれ未満、又は約１μｍ若しくはそれ未満であってよく、
（ｉｉ）Ｄ９０は、約１１μｍ若しくはそれ未満、約９μｍ若しくはそれ未満、約７μｍ若しくはそれ未満、約５μｍ若しくはそれ未満、又は約３μｍ若しくはそれ未満であってよく、
（ｉｉｉ）Ｄ１００は、約２２μｍ若しくはそれ未満、約２１μｍ若しくはそれ未満、約１９μｍ若しくはそれ未満、約１７μｍ若しくはそれ未満、約１５μｍ若しくはそれ未満、約１３μｍ若しくはそれ未満、又は約１１μｍ若しくはそれ未満であってよい。
【0069】
一実施形態では、レボドパ活性薬剤は、（ｉ）約５μｍ又はそれ未満のＤ５０、（ｉｉ）１１μｍ又はそれ未満のＤ９０、及び（ｉｉｉ）２２μｍ又はそれ未満のＤ１００の粒径分布を有する。
【0070】
別の実施形態では、レボドパ活性薬剤（例えば、懸濁液を形成する前）は、以下の粒径分布を有する。
（ｉ）Ｄ１０は、約５０μｍ若しくはそれ未満、約２０μｍ若しくはそれ未満、又は約１０μｍ若しくはそれ未満であり、
（ｉｉ）Ｄ５０は、約１００μｍ若しくはそれ未満、約５０μｍ若しくはそれ未満、又は約３７μｍ若しくはそれ未満であり、
（ｉｉｉ）Ｄ９０は、約２００μｍ若しくはそれ未満、約１５０μｍ若しくはそれ未満、又は約１２０μｍ若しくはそれ未満であってよい。
（ｉ）Ｄ１０は、約５０μｍ若しくはそれ未満、約２０μｍ若しくはそれ未満、又は約１０μｍ若しくはそれ未満であり、
（ｉｉ）Ｄ５０は、約１００μｍ若しくはそれ未満、約５０μｍ若しくはそれ未満、又は約３７μｍ若しくはそれ未満であり、
（ｉｉｉ）Ｄ９０は、約２００μｍ若しくはそれ未満、約１５０μｍ若しくはそれ未満、又は約１２０μｍ若しくはそれ未満であってよい。
【0071】
別の実施形態では、レボドパ活性薬剤は、（ｉ）約３７．２μｍ又はそれ未満のＤ５０、（ｉｉ）１２１．４μｍ又はそれ未満のＤ９０、及び（ｉｉｉ）９．８μｍ又はそれ未満のＤ１０の粒径分布を有する。
【0072】
カルビドパ活性薬剤はまた、適切な薬物動態プロファイルを有する本開示の医薬組成物を調製し、組成物の望ましい物理的及び化学的安定性を維持するのに適した任意の粒径を有することができる。カルビドパ活性薬剤（例えば、懸濁液を形成する前）は、以下の粒径分布を有することができる。
（ｉ）Ｄ５０は、３μｍ又はそれ未満であってよく、
（ｉｉ）Ｄ９０は、７μｍ若しくはそれ未満、又は５μｍ若しくはそれ未満であってよく、
（ｉｉｉ）Ｄ１００は、２１μｍ又はそれ未満、１９μｍ又はそれ未満、１７μｍ又はそれ未満、１５μｍ又はそれ未満、１３μｍ又はそれ未満、１１μｍ又はそれ未満、９μｍ又はそれ未満であってよい。
（ｉ）Ｄ５０は、３μｍ又はそれ未満であってよく、
（ｉｉ）Ｄ９０は、７μｍ若しくはそれ未満、又は５μｍ若しくはそれ未満であってよく、
（ｉｉｉ）Ｄ１００は、２１μｍ又はそれ未満、１９μｍ又はそれ未満、１７μｍ又はそれ未満、１５μｍ又はそれ未満、１３μｍ又はそれ未満、１１μｍ又はそれ未満、９μｍ又はそれ未満であってよい。
【0073】
一実施形態では、カルビドパ活性薬剤、例えばカルビドパ一水和物は、（ｉ）約３μｍ又はそれ未満のＤ５０、（ｉｉ）７μｍ又はそれ未満のＤ９０、及び（ｉｉｉ）２１μｍ又はそれ未満のＤ１００の粒径分布を有することができる。
【0074】
別の実施形態では、カルビドパ活性薬剤は、（ｉ）約９．４μｍ又はそれ未満のＤ５０、（ｉｉ）３４．５μｍ又はそれ未満のＤ９０、及び（ｉｉｉ）３．１μｍ又はそれ未満のＤ１０の粒径分布を有する。
【0075】
レボドパ活性薬剤及び／又はカルビドパ活性薬剤は、このような粒径分布を達成するために粉砕又は微粒子化することができる。
【0076】
別の実施形態では、カルビドパ活性薬剤（例えば、懸濁液を形成する前）は、以下の粒径分布を有することができる。
（ｉ）Ｄ１０は、約１０μｍ若しくはそれ未満、約５μｍ若しくはそれ未満、又は約３μｍ若しくはそれ未満であり、
（ｉｉ）Ｄ５０は、約２０μｍ若しくはそれ未満、約１５μｍ若しくはそれ未満、又は約１０μｍ若しくはそれ未満であり、
（ｉｉｉ）Ｄ９０は、約５０μｍ若しくはそれ未満、約４０μｍ若しくはそれ未満、又は約３５μｍ若しくはそれ未満であってよい。
（ｉ）Ｄ１０は、約１０μｍ若しくはそれ未満、約５μｍ若しくはそれ未満、又は約３μｍ若しくはそれ未満であり、
（ｉｉ）Ｄ５０は、約２０μｍ若しくはそれ未満、約１５μｍ若しくはそれ未満、又は約１０μｍ若しくはそれ未満であり、
（ｉｉｉ）Ｄ９０は、約５０μｍ若しくはそれ未満、約４０μｍ若しくはそれ未満、又は約３５μｍ若しくはそれ未満であってよい。
【0077】
一実施形態では、前述の粒径分布を有する、約４重量／重量パーセントのレボドパ活性薬剤及び約１重量／重量パーセントのカルビドパ活性薬剤、例えばカルビドパ一水和物を含む本開示の医薬組成物は、組成物の降伏値が、医薬組成物を約５℃の温度に曝露した後に測定した場合に少なくとも約０．３Ｐａである限り、少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１５週間、少なくとも約２６週間又は少なくとも約６０週間にわたって物理的安定性を維持する。
【0078】
別の実施形態では、前述の粒径分布を有する、約４重量／重量パーセントのレボドパ活性薬剤及び約１重量／重量パーセントのカルビドパ活性薬剤、例えばカルビドパ一水和物を含む本開示の医薬組成物は、組成物の降伏値が、医薬組成物を約５℃の温度に曝露した後に測定した場合に少なくとも０．３４Ｐａ、少なくとも約０．４Ｐａ、少なくとも約０．５Ｐａ、少なくとも約０．６Ｐａ、少なくとも約０．７Ｐａ、少なくとも約０．８Ｐａ、少なくとも約０．９Ｐａ、少なくとも約１．０Ｐａ、少なくとも約１．１Ｐａ、少なくとも約１．２Ｐａ、少なくとも約１．３Ｐａ、少なくとも約１．４Ｐａ、少なくとも約１．５Ｐａ、少なくとも約１．６Ｐａ、少なくとも約１．７Ｐａ、少なくとも約１．８Ｐａ、少なくとも約１．９Ｐａ、少なくとも約２．０Ｐａ、少なくとも約２．１Ｐａ、少なくとも約２．２Ｐａ、少なくとも約２．３Ｐａ、少なくとも約２．４Ｐａ、少なくとも約２．５Ｐａ、少なくとも約２．６Ｐａ、少なくとも約２．７Ｐａ、少なくとも約２．８Ｐａ、少なくとも約２．９Ｐａ、又は少なくとも約３．０Ｐａである限り、少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１５週間、少なくとも約２６週間又は少なくとも約６０週間にわたって物理的安定性を維持する。
【0079】
別の実施形態では、前述の粒径分布を有する、約４重量／重量パーセントのレボドパ活性薬剤及び約１重量／重量パーセントのカルビドパ活性薬剤、例えばカルビドパ一水和物を含む医薬組成物は、組成物の降伏値が、医薬組成物を約２５℃の温度及び約６０％の相対湿度（ＲＨ）に曝露した後に測定した場合に少なくとも約０．３Ｐａである限り、少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１５週間、少なくとも約２６週間又は少なくとも約６０週間にわたって物理的安定性を維持する。
【0080】
別の実施形態では、前述の粒径分布を有する、約４重量／重量パーセントのレボドパ活性薬剤及び約１重量／重量パーセントのカルビドパ活性薬剤、例えばカルビドパ一水和物を含む医薬組成物は、組成物の降伏値が、医薬組成物を約２５℃の温度及び約６０％のＲＨに曝露した後に測定した場合に少なくとも０．３４Ｐａ、少なくとも約０．４Ｐａ、少なくとも約０．５Ｐａ、少なくとも約０．６Ｐａ、少なくとも約０．７Ｐａ、少なくとも約０．８Ｐａ、少なくとも約０．９Ｐａ、少なくとも約１．０Ｐａ、少なくとも約１．１Ｐａ、少なくとも約１．２Ｐａ、少なくとも約１．３Ｐａ、少なくとも約１．４Ｐａ、少なくとも約１．５Ｐａ、少なくとも約１．６Ｐａ、少なくとも約１．７Ｐａ、少なくとも約１．８Ｐａ、少なくとも約１．９Ｐａ、少なくとも約２．０Ｐａ、少なくとも約２．１Ｐａ、少なくとも約２．２Ｐａ、少なくとも約２．３Ｐａ、少なくとも約２．４Ｐａ、少なくとも約２．５Ｐａ、少なくとも約２．６Ｐａ、少なくとも約２．７Ｐａ、少なくとも約２．８Ｐａ、少なくとも約２．９Ｐａ、又は少なくとも約３．０Ｐａである限り、少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１５週間、少なくとも約２６週間又は少なくとも約６０週間にわたって物理的安定性を維持する。
【0081】
別の実施形態では、前述の粒径分布を有する、約４重量／重量パーセントのレボドパ活性薬剤及び約１重量／重量パーセントのカルビドパ活性薬剤、例えばカルビドパ一水和物を含む医薬組成物は、組成物の降伏値が、医薬組成物を約４０℃の温度及び約７５％のＲＨに曝露した後に測定した場合に少なくとも約０．３Ｐａである限り、少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１５週間、少なくとも約２６週間又は少なくとも約６０週間にわたって物理的安定性を維持する。
【0082】
別の実施形態では、前述の粒径分布を有する、約４重量／重量パーセントのレボドパ活性薬剤及び約１重量／重量パーセントのカルビドパ活性薬剤、例えばカルビドパ一水和物を含む医薬組成物は、組成物の降伏値が、医薬組成物を約４０℃の温度及び約７５％のＲＨに曝露した後に測定した場合に少なくとも０．３４Ｐａ、少なくとも約０．４Ｐａ、少なくとも約０．５Ｐａ、少なくとも約０．６Ｐａ、少なくとも約０．７Ｐａ、少なくとも約０．８Ｐａ、少なくとも約０．９Ｐａ、少なくとも約１．０Ｐａ、少なくとも約１．１Ｐａ、少なくとも約１．２Ｐａ、少なくとも約１．３Ｐａ、少なくとも約１．４Ｐａ、少なくとも約１．５Ｐａ、少なくとも約１．６Ｐａ、少なくとも約１．７Ｐａ、少なくとも約１．８Ｐａ、少なくとも約１．９Ｐａ、少なくとも約２．０Ｐａ、少なくとも約２．１Ｐａ、少なくとも約２．２Ｐａ、少なくとも約２．３Ｐａ、少なくとも約２．４Ｐａ、少なくとも約２．５Ｐａ、少なくとも約２．６Ｐａ、少なくとも約２．７Ｐａ、少なくとも約２．８Ｐａ、少なくとも約２．９Ｐａ、又は少なくとも約３．０Ｐａである限り、少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１５週間、少なくとも約２６週間又は少なくとも約６０週間にわたって物理的安定性を維持する。
【0083】
本開示の医薬組成物の物理的安定性は、その判定値（ＡＶ）によって決定することができる。医薬組成物は、等式２によって定義される判定値（ＡＶ）が、レボドパで１５以下であり、カルビドパで１５以下である場合、物理的に安定である。
等式２．
等式２．
【0084】
【数1】
【0085】
【表1】
【0086】
一部の実施形態では、医薬組成物におけるレボドパ活性薬剤のＡＶは、約１５である。別の実施形態では、医薬組成物におけるレボドパ活性薬剤のＡＶは、約１５未満、例えば、約１４、約１３、約１２、約１１、約１０、約９、約８、約７、約６、約５、約４、約３、約２又は約１である。一部の実施形態では、レボドパ活性薬剤のＡＶは、医薬組成物を、ホイルパウチ内で少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１５週間、少なくとも約２６週間又は少なくとも約６０週間にわたって保存した後に測定される。
【0087】
一部の実施形態では、医薬組成物におけるカルビドパ活性薬剤のＡＶは、約１５である。別の実施形態では、医薬組成物におけるレボドパ活性薬剤のＡＶは、約１５未満、例えば、約１４、約１３、約１２、約１１、約１０、約９、約８、約７、約６、約５、約４、約３、約２又は約１である。一部の実施形態では、カルビドパ活性薬剤のＡＶは、医薬組成物を、ホイルパウチ内で少なくとも少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１５週間、少なくとも約２６週間又は少なくとも約６０週間にわたって保存した後に測定される。
【0088】
別の実施形態では、前述の粒径分布を有するレボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤は、組成物の降伏値が少なくとも１．１Ｐａである限り、レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤が組成物中により高濃度で存在する場合でも、懸濁液の形成に成功し、医薬組成物の保存期間を通して懸濁液の物理的安定性を維持することができる。例えば物理的安定性は、医薬組成物が、約４重量／重量パーセントのレボドパ活性薬剤及び１重量／重量パーセントのカルビドパ活性薬剤（例えば、カルビドパ一水和物）を含む場合でも維持され得る。別の実施形態では、組成物の降伏値は、少なくとも約０．３Ｐａである。
【0089】
別の実施形態では、約４重量／重量パーセントのレボドパ活性薬剤及び１重量／重量パーセントのカルビドパ活性薬剤を含む医薬組成物の降伏値は、少なくとも約２．０Ｐａである。別の実施形態では、降伏値は、少なくとも約３．０Ｐａである。別の実施形態では、降伏値は、少なくとも約４．０Ｐａである。別の実施形態では、降伏値は、少なくとも約５．０Ｐａである。別の実施形態では、降伏値は、少なくとも約６．０Ｐａである。別の実施形態では、降伏値は、少なくとも約７．０Ｐａである。別の実施形態では、降伏値は、少なくとも約８．０Ｐａである。別の実施形態では、降伏値は、少なくとも約９．０Ｐａである。別の実施形態では、降伏値は、少なくとも約１０．０Ｐａである。
【0090】
別の実施形態では、本明細書に記載される方法によって調製された、本明細書に記載される医薬組成物が提供される。特に、レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤は、レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤が医薬組成物中に治療有効量で存在するような適量で提供することができる。提供されるレボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤は、前述の通りの粒径分布を有する。レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤を水に添加すると、スラリーが生成される。スラリーは、本明細書に記載される通り、１つ以上の懸濁化剤（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐ）、中和剤、及び水を含有することができる混合物に添加される。懸濁液は、酸素レベルを低減するためにＮ２スパージを受けることができる。懸濁液は、本明細書に記載される通り、酸素透過性がより低い容器又は酸素不透過性の容器に搭載することができる。任意選択的に、脱酸素剤を、懸濁液に同様に添加することができる。
【0091】
ＩＶ．処置方法
本開示は、さらに、高濃度のレボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤を含む治療有効量の医薬組成物を患者に投与することを含む、パーキンソン病及びそれに伴う状態を処置する方法を提供する。高濃度のレボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤を含む医薬組成物は、例えば、体積各５．０ｍＬ当たり約２００ｍｇのレボドパ及び約５０ｍｇのカルビドパ一水和物を含む、液体又は粘性液体を構成することができる。
本開示は、さらに、高濃度のレボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤を含む治療有効量の医薬組成物を患者に投与することを含む、パーキンソン病及びそれに伴う状態を処置する方法を提供する。高濃度のレボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤を含む医薬組成物は、例えば、体積各５．０ｍＬ当たり約２００ｍｇのレボドパ及び約５０ｍｇのカルビドパ一水和物を含む、液体又は粘性液体を構成することができる。
【0092】
一実施形態では、本開示は、処置を必要とする状態を処置する方法であって、患者に治療有効量の本開示の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【0093】
一実施形態では、医薬組成物を投与することによって処置される状態は、パーキンソン病である。
【0094】
別の実施形態では、医薬組成物を投与することによって処置される状態は、パーキンソン病を有する患者の運動能力障害である（すなわち、パーキンソン病を有する患者の運動能力を改善する方法）。
【0095】
別の実施形態では、医薬組成物は、パーキンソン病を有する患者の運動変動を処置するために投与される。
【0096】
別の実施形態では、医薬組成物は、パーキンソン病を有する患者のジスキネジアを処置するために投与される。
【0097】
別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、腸管投与を介して投与される。本発明の医薬組成物は、経皮的な内視鏡による胃瘻造設術を介して挿入された永久的なチューブによって、例えば外側経腹腔チューブ及び腸内チューブを用いて、小腸のような腸（例えば、十二指腸又は空腸）に直接的に投与（又は「注入」）することができる。一態様では、第１の化合物及び第２の化合物は、放射線胃空腸吻合術によって挿入されたチューブを介して投与される。別の態様では、本発明の医薬組成物は、例えば、患者が、永久的なチューブが挿入される前に処置方法に順調に応答するかどうかを最初に決定するために、患者に挿入される一時的な経鼻十二指腸チューブを介して投与される。
【0098】
本発明の医薬組成物の１つ以上が腸管投与を介して投与される実施形態では、投与は、商標ＣＡＤＤ－Ｌｅｇａｃｙ Ｄｕｏｄｏｐａ（登録商標）ポンプで販売されているポンプのような携帯式ポンプを使用して行うことができる。具体的には、第１の化合物及び第２の化合物を含むカセット、パウチ、バイアル又はカートリッジを、ポンプに結合させて、送達系を作製することができる。次に、その送達系は、腸管投与のための経鼻十二指腸チューブ、経腹腔ポート、十二指腸チューブ、又は空腸チューブに接続される。
【0099】
一実施形態では、該方法は、本発明の医薬組成物の１つ以上を、少なくとも約１２時間の期間にわたって実質的に連続的に患者に投与することを含む。さらなる態様では、本発明の医薬組成物は、約１６時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約１週間の期間、又はそれよりも長期間にわたって実質的に連続的に投与することができる。
【0100】
一実施形態では、患者に投与される本発明の医薬組成物の用量は、患者によって達成される臨床応答を最適化するために調整され、このことは、例えば、オフタイムエピソード（すなわち、動作緩慢）の回数及び期間を最小限にすることによって、日中の機能的オンタイムを最大限にし、身体障害性ジスキネジアを伴うオンタイムを最小限にすることを意味する。
【0101】
一実施形態では、本開示の方法に従って患者に投与されるレボドパ活性薬剤の１日用量は、例えば、１日に、約２０～約５０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約４０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約３０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２０００ｍｇ又は約２０ｍｇ～約１０００ｍｇであってよい。様々な態様では、患者は、１日に、例えば、約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００、８１０、８２０、８３０、８４０、８５０、８６０、８７０、８８０、８９０、９００、９１０、９２０、９３０、９４０、９５０、９６０、９７０、９８０、９９０、１０００、１０１０、１０２０、１０３０、１０４０、１０５０、１０６０、１０７０、１０８０、１０９０、１１００、１１１０、１１２０、１１３０、１１４０、１１５０、１１６０、１１７０、１１８０、１１９０、１２００、１２１０、１２２０、１２３０、１２４０、１２５０、１２６０、１２７０、１２８０、１２９０、１３００、１３１０、１３２０、１３３０、１３４０、１３５０、１３６０、１３７０、１３８０、１３９０、１４００、１４１０、１４２０、１４３０、１４４０、１４５０、１４６０、１４７０、１４８０、１４９０、１５００、１５１０、１５２０、１５３０、１５４０、１５５０、１５６０、１５７０、１５８０、１５９０、１６００、１６１０、１６２０、１６３０、１６４０、１６５０、１６６０、１６７０、１６８０、１６９０、１７００、１７１０、１７２０、１７３０、１７４０、１７５０、１７６０、１７７０、１７８０、１７９０、１８００、１８１０、１８２０、１８３０、１８４０、１８５０、１８６０、１８７０、１８８０、１８９０、１９００、１９１０、１９２０、１９３０、１９４０、１９５０、１９６０、１９７０、１９８０、１９９０、２０００、２０１０、２０２０、２０３０、２０４０、２０５０、２０６０、２０７０、２０８０、２０９０、２１００、２１１０、２１２０、２１３０、２１４０、２１５０、２１６０、２１７０、２１８０、２１９０、２２００、２２１０、２２２０、２２３０、２２４０、２２５０、２２６０、２２７０、２２８０、２２９０、２３００、２３１０、２３２０、２３３０、２３４０、２３５０、２３６０、２３７０、２３８０、２３９０、２４００、２４１０、２４２０、２４３０、２４４０、２４５０、２４６０、２４７０、２４８０、２４９０、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、３０００、３１００、３２００、３３００、３４００、３５００、３６００、３７００、３８００、３９００、４０００、４１００、４２００、４３００、４４００、４５００、４６００、４７００、４８００、４９００又は約５０００ｍｇのレボドパ活性薬剤を受けることができる。
【0102】
一実施形態では、本開示の方法に従って患者に投与されるカルビドパ活性薬剤の１日用量は、例えば、１日に、０～約６２５ｍｇ、０ｍｇ～約５００ｍｇ、０ｍｇ～約３７５ｍｇ、０ｍｇ～約２５０ｍｇ、又は０ｍｇ～約１２５ｍｇであってよい。様々な態様では、患者は、１日に、例えば、約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００、８１０、８２０、８３０、８４０、８５０、８６０、８７０、８８０、８９０、９００、９１０、９２０、９３０、９４０、９５０、９６０、９７０、９８０、９９０、１０００、１０１０、１０２０、１０３０、１０４０、１０５０、１０６０、１０７０、１０８０、１０９０、１１００、１１１０、１１２０、１１３０、１１４０、１１５０、１１６０、１１７０、１１８０、１１９０、１２００、１２１０、１２２０、１２３０、１２４０又は約１２５０ｍｇのカルビドパ活性薬剤を受けることができる。
【0103】
一部の実施形態では、レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤が、組合せで、患者において少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬのＬ－ドーパの血漿レベルを達成するのに十分となるような量の、レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤が投与される。一態様では、Ｌ－ドーパの血漿レベルは、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬである。別の態様では、Ｌ－ドーパの血漿レベルは、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬである。別の態様では、Ｌ－ドーパの血漿レベルは、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬである。別の態様では、Ｌ－ドーパの血漿レベルは、少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬである。別の態様では、Ｌ－ドーパの血漿レベルは、少なくとも約５００ｎｇ／ｍＬである。別の態様では、Ｌ－ドーパの血漿レベルは、少なくとも約６００ｎｇ／ｍＬである。別の態様では、Ｌ－ドーパの血漿レベルは、少なくとも約７００ｎｇ／ｍＬである。別の態様では、Ｌ－ドーパの血漿レベルは、少なくとも約８００ｎｇ／ｍＬである。別の態様では、Ｌ－ドーパの血漿レベルは、少なくとも約９００ｎｇ／ｍＬである。別の態様では、Ｌ－ドーパの血漿レベルは、少なくとも約１，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様では、Ｌ－ドーパの血漿レベルは、少なくとも約１，５００ｎｇ／ｍＬである。別の態様では、Ｌ－ドーパの血漿レベルは、少なくとも約２，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様では、Ｌ－ドーパの血漿レベルは、少なくとも約３，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様では、Ｌ－ドーパの血漿レベルは、少なくとも約４，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様では、Ｌ－ドーパの血漿レベルは、少なくとも約５，０００ｎｇ／ｍＬである。
【0104】
一部の実施形態では、レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤が、組合せで、約１０ｎｇ／ｍＬ～約８，０００ｎｇ／ｍＬのＬ－ドーパの血漿レベルを達成するのに十分となるような量の、レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤が投与される。一態様では、Ｌ－ドーパの血漿レベルは、約２５ｎｇ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様では、Ｌ－ドーパの血漿レベルは、約５０ｎｇ／ｍＬ～約４，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様では、Ｌ－ドーパの血漿レベルは、約１００ｎｇ／ｍＬ～約２，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様では、Ｌ－ドーパの血漿レベルは、約２５ｎｇ／ｍＬ～約１，２００ｎｇ／ｍＬである。別の態様では、Ｌ－ドーパの血漿レベルは、約１０ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬである。別の態様では、Ｌ－ドーパの血漿レベルは、約２５ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬである。
【0105】
一部の実施形態では、前述のＬ－ドーパの濃度範囲は、少なくとも約１時間間隔、少なくとも約２時間間隔、少なくとも約３時間間隔、少なくとも約４時間間隔、少なくとも約５時間間隔、少なくとも約６時間間隔、少なくとも約７時間間隔、少なくとも約８時間間隔、少なくとも約９時間間隔、少なくとも約１０時間間隔、少なくとも約１１時間間隔、少なくとも約１２時間間隔、少なくとも約１８時間間隔、又は少なくとも約２４時間間隔にわたって維持される。
【0106】
一部の実施形態では、レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤が、組合せで、約５００ｎｇ／ｍＬ未満のカルビドパの血漿レベルを維持するのに十分となるような量の、レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤が投与される。一態様では、カルビドパの血漿レベルは、約２５０ｎｇ／ｍＬ未満である。別の態様では、カルビドパの血漿レベルは、約１００ｎｇ／ｍＬ未満である。別の態様では、カルビドパの血漿レベルは、約５０ｎｇ／ｍＬ未満である。別の態様では、カルビドパの血漿レベルは、約２５ｎｇ／ｍＬ未満である。
【0107】
一部の実施形態では、レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤が、組合せで、約１～約１０ｎｇ／ｍＬのカルビドパの血漿レベルを維持するのに十分となるような量の、レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤が投与される。一態様では、カルビドパの血漿レベルは、約１～約２５ｎｇ／ｍＬである。別の態様では、カルビドパの血漿レベルは、約１～約５０ｎｇ／ｍＬである。別の態様では、カルビドパの血漿レベルは、約１～約１００ｎｇ／ｍＬである。別の態様では、カルビドパの血漿レベルは、約１～約２５０ｎｇ／ｍＬである。別の態様では、カルビドパの血漿レベルは、約５～約２５０ｎｇ／ｍＬである。別の態様では、カルビドパの血漿レベルは、約５～約１００ｎｇ／ｍＬである。別の態様では、カルビドパの血漿レベルは、約１０～約２５０ｎｇ／ｍＬである。別の態様では、カルビドパの血漿レベルは、約１０～約１００ｎｇ／ｍＬである。別の態様では、カルビドパの血漿レベルは、約２５～約２５０ｎｇ／ｍＬである。別の態様では、カルビドパの血漿レベルは、約２５～約１００ｎｇ／ｍＬである。
【0108】
一部の実施形態では、前述のカルビドパの濃度範囲は、少なくとも約１時間間隔、少なくとも約２時間間隔、少なくとも約３時間間隔、少なくとも約４時間間隔、少なくとも約５時間間隔、少なくとも約６時間間隔、少なくとも約７時間間隔、少なくとも約８時間間隔、少なくとも約９時間間隔、少なくとも約１０時間間隔、少なくとも約１１時間間隔、少なくとも約１２時間間隔、少なくとも約１８時間間隔、又は少なくとも約２４時間間隔にわたって維持される。
【0109】
さらなる実施形態では、投与されるレボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤は、前述の通りの粒径分布を有することができる。
【0110】
様々な実施形態では、医薬組成物は、前述の通り、患者に投与される前に容器内に存在することができ、ゲル懸濁液は、Ｎ２スパージに付されても付されなくてもよい。ゲル懸濁液がＮ２スパージに付され、容器が、低酸素透過性を有する場合、医薬組成物は、冷蔵保存で１週間当たり０．０４ｗ／ｗ％よりも急速な速度でＤＨＰＡを生成する分解を受け得ない。（パーセントは、カルビドパの表示量に対するものである。）。さらに又は代替として、容器がＮ２スパージに付される場合、医薬組成物は、冷蔵保存で１週間当たり０．０４ｗ／ｗ％よりも急速な速度でＤＨＰＰＡを生成する分解を受け得ない。（パーセントは、カルビドパの表示量に対するものである。）。さらに又は代替として、容器がＮ２スパージに付される場合、医薬組成物は、冷蔵保存で１週間当たり０．６μｇ／ｇよりも急速な速度でヒドラジンを生成する分解を受け得ない（μｇ／ｇは、ゲル懸濁液１グラム当たりのヒドラジンのμｇを示す。）。
【0111】
Ｖ．追加の治療剤の併用投与
本開示の処置方法は、任意選択的に、レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤の投与に加えて、パーキンソン病の処置のための１つ以上の治療剤の投与をさらに含むことができる。一実施形態では、追加の治療剤（複数可）は、カルビドパ活性薬剤以外のデカルボキシラーゼ阻害剤（例えば、ベンセラジド）、カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ（「ＣＯＭＴ」）阻害剤（例えば、エンタカポン及びトルカポン）、及びモノアミンオキシダーゼＡ（「ＭＡＯ－Ａ」）又はモノアミンオキシダーゼＢ（「ＭＡＯ－Ｂ」）阻害剤（例えば、モクロベミド、ラサギリン、セレギリン、及びサフィナミド）からなる群から選択される。一態様では、追加の治療剤（複数可）は、カルビドパ活性薬剤以外のデカルボキシラーゼ阻害剤からなる群から選択される。別の態様では、追加の治療剤（複数可）は、ＣＯＭＴ阻害剤からなる群から選択される。別の態様では、追加の治療剤（複数可）は、ＭＡＯ－Ａ阻害剤からなる群から選択される。別の態様では、追加の治療剤（複数可）は、ＭＡＯ－Ｂ阻害剤からなる群から選択される。
本開示の処置方法は、任意選択的に、レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤の投与に加えて、パーキンソン病の処置のための１つ以上の治療剤の投与をさらに含むことができる。一実施形態では、追加の治療剤（複数可）は、カルビドパ活性薬剤以外のデカルボキシラーゼ阻害剤（例えば、ベンセラジド）、カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ（「ＣＯＭＴ」）阻害剤（例えば、エンタカポン及びトルカポン）、及びモノアミンオキシダーゼＡ（「ＭＡＯ－Ａ」）又はモノアミンオキシダーゼＢ（「ＭＡＯ－Ｂ」）阻害剤（例えば、モクロベミド、ラサギリン、セレギリン、及びサフィナミド）からなる群から選択される。一態様では、追加の治療剤（複数可）は、カルビドパ活性薬剤以外のデカルボキシラーゼ阻害剤からなる群から選択される。別の態様では、追加の治療剤（複数可）は、ＣＯＭＴ阻害剤からなる群から選択される。別の態様では、追加の治療剤（複数可）は、ＭＡＯ－Ａ阻害剤からなる群から選択される。別の態様では、追加の治療剤（複数可）は、ＭＡＯ－Ｂ阻害剤からなる群から選択される。
【0112】
同様にして、本開示の医薬組成物は、任意選択的に、前述の通り、パーキンソン病の処置のための１つ以上の追加の治療剤をさらに含むことができる。
【0113】
ＶＩ．キット
本開示はまた、カルビドパ活性薬剤を含む１つ以上の医薬剤形を含むキット、レボドパ活性薬剤を含む１つ以上の医薬剤形を含むキット、並びにレボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤の両方を含む１つ以上の医薬剤形を含むキットを提供する。キットにおいて、医薬剤形は、Ｏ２透過性がより低いバッグ内に別個に又は一緒に存在することができる。医薬剤形は、高濃度のレボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤を含むことができ、例えば、全組成物の約４．０重量／重量パーセントの量のレボドパ活性薬剤、及び全組成物の約１．０重量／重量パーセントの量のカルビドパ一水和物活性薬剤を含むことができる。キットは、任意選択的に、１つ以上の追加の治療剤及び／又は指示、例えば、パーキンソン病又はそれに伴う状態を有する患者を処置するためにキットを使用するための指示を含むことができる。
本開示はまた、カルビドパ活性薬剤を含む１つ以上の医薬剤形を含むキット、レボドパ活性薬剤を含む１つ以上の医薬剤形を含むキット、並びにレボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤の両方を含む１つ以上の医薬剤形を含むキットを提供する。キットにおいて、医薬剤形は、Ｏ２透過性がより低いバッグ内に別個に又は一緒に存在することができる。医薬剤形は、高濃度のレボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤を含むことができ、例えば、全組成物の約４．０重量／重量パーセントの量のレボドパ活性薬剤、及び全組成物の約１．０重量／重量パーセントの量のカルビドパ一水和物活性薬剤を含むことができる。キットは、任意選択的に、１つ以上の追加の治療剤及び／又は指示、例えば、パーキンソン病又はそれに伴う状態を有する患者を処置するためにキットを使用するための指示を含むことができる。
【0114】
ＶＩＩ．実施例
以下の非限定的な実施例は、本開示をさらに例示するために提供される。以下の実施例で使用される略語には、以下が含まれる。
「Ｃｍａｘ」は、最大観測血漿濃度を意味する。
「Ｔｍａｘ」は、最大観測血漿濃度に達するまでの時間を意味する。
「ＡＵＣ」は、血漿濃度－時間曲線下面積を意味する。
「ｔ１／２」は、生物学的半減期、すなわち、生物に投与された薬物又は他の物質の半量が、正常な生物学的プロセスによって代謝又は排除されるのに必要な時間を意味する。
以下の非限定的な実施例は、本開示をさらに例示するために提供される。以下の実施例で使用される略語には、以下が含まれる。
「Ｃｍａｘ」は、最大観測血漿濃度を意味する。
「Ｔｍａｘ」は、最大観測血漿濃度に達するまでの時間を意味する。
「ＡＵＣ」は、血漿濃度－時間曲線下面積を意味する。
「ｔ１／２」は、生物学的半減期、すなわち、生物に投与された薬物又は他の物質の半量が、正常な生物学的プロセスによって代謝又は排除されるのに必要な時間を意味する。
【0115】
ＶＩＩＩ．特定の実施形態
本開示は、実施形態Ｉ～ＸＸ１を特定の実施形態として提供する。
本開示は、実施形態Ｉ～ＸＸ１を特定の実施形態として提供する。
【0116】
実施形態Ｉ．十二指腸内投与のためのレボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤を含む医薬組成物であって、レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤が、１つ以上のポリマーベースの懸濁化剤に懸濁され、医薬組成物が、少なくとも約１．１Ｐａの降伏値を有する、医薬組成物。
【0117】
実施形態ＩＩ．全組成物の約４．０ｗ／ｗパーセントの量のレボドパ活性薬剤、
全組成物の約１．０ｗ／ｗパーセントの量のカルビドパ一水和物活性薬剤、及び
液体ビヒクル
を含む、実施形態Ｉによる医薬組成物。
全組成物の約１．０ｗ／ｗパーセントの量のカルビドパ一水和物活性薬剤、及び
液体ビヒクル
を含む、実施形態Ｉによる医薬組成物。
【0118】
実施形態ＩＩＩ．ポリマーベースの懸濁化剤が、アクリル酸ベースのポリマーである、実施形態Ｉ又はＩＩによる医薬組成物。
【0119】
実施形態ＩＶ．ポリマーベースの懸濁化剤が、親水コロイドポリマーである、実施形態Ｉ又はＩＩによる医薬組成物。
【0120】
実施形態Ｖ．ポリマーベースの懸濁化剤が、カルボマーである、実施形態ＩＩＩによる医薬組成物。
【0121】
実施形態ＶＩ．ポリマーベースの懸濁化剤が、商標Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐで販売されているカルボキシポリメチレン及びカルボマーのポリマーである、実施形態ＩＩＩによる医薬組成物。
【0122】
実施形態ＶＩＩ．ポリマーベースの懸濁化剤が、ローカストビーンガム、グアーガム、メチルセルロース、微結晶性セルロースを伴うカルボキシメチルセルロースナトリウム及びトラガカントガムからなる群から選択される、実施形態ＩＶによる医薬組成物。
【0123】
実施形態ＶＩＩＩ．液体ビヒクルの濃度が、全組成物の約０パーセント～約９５重量／重量パーセントの量にある、実施形態Ｉ～ＶＩＩによる医薬組成物。
【0124】
実施形態ＩＸ．液体ビヒクルが、水又はポリエチレングリコールからなる群から選択される、実施形態ＶＩＩＩによる医薬組成物。
【0125】
実施形態Ｘ．液体ビヒクルが、水だけである、実施形態ＶＩＩＩによる医薬組成物。
【0126】
実施形態ＸＩ．医薬組成物中の不純物の量が、約２０～２５℃の温度で少なくとも１５週間の期間にわたって維持された場合、組成物の総重量の約５．８ｗ／ｗ％未満の量である、実施形態Ｉ～Ｘのいずれか１つによる医薬組成物。
【0127】
実施形態ＸＩＩ．酸素バリアとして作用する第１又は第２の容器内に存在する、実施形態Ｉ～ＸＩのいずれか１つによる医薬組成物。
【0128】
実施形態ＸＩＩＩ．酸素不透過性のエンクロージャが配置された使い捨て薬物リザーバー内に、実施形態Ｉ～ＸＩＩのいずれか１つの医薬組成物を含む医薬剤形であって、酸素不透過性のエンクロージャが不活性ガスでパージされ、脱酸素剤が添加される、医薬剤形。
【0129】
実施形態ＸＩＶ．組成物を、治療上有効な方式で送達することができる連続的な注入ポンプにおいて使用するのに適している、実施形態ＸＩＩＩによる医薬剤形。
【0130】
実施形態ＸＩ．十二指腸内投与のためのレボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤を含む医薬組成物を調製する方法であって、
１つ以上の懸濁化剤を水に添加して、ポリマーを分散させること、
中和剤を添加して、ｐＨを約６．５にして媒体を生成すること、
レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤を水に添加して、スラリーを形成すること、
スラリーを媒体に添加して、懸濁液を形成すること、並びに
任意選択的に、懸濁液をＮ２スパージに付すこと
を含む、方法。
１つ以上の懸濁化剤を水に添加して、ポリマーを分散させること、
中和剤を添加して、ｐＨを約６．５にして媒体を生成すること、
レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤を水に添加して、スラリーを形成すること、
スラリーを媒体に添加して、懸濁液を形成すること、並びに
任意選択的に、懸濁液をＮ２スパージに付すこと
を含む、方法。
【0131】
実施形態ＸＶＩ．懸濁液を、酸素透過性がより低い容器に搭載することをさらに含む、実施形態ＸＶによる方法。
【0132】
実施形態ＸＶＩＩ．懸濁化剤が、アクリル酸ベースのポリマーである、実施形態ＸＶによる方法。
【0133】
実施形態ＸＶＩＩＩ．ポリマーベースの懸濁化剤が、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐである、実施形態ＸＶによる方法。
【0134】
実施形態ＸＸ．中和剤が、水酸化ナトリウムである、実施形態ＸＶによる方法。
【0135】
実施形態ＸＸＩ．必要とする患者のパーキンソン病を処置する方法であって、患者に、十二指腸内投与のためのレボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤を含む医薬組成物を投与することを含み、レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤が、患者にとって治療上有効な方式で提供され、１つ以上のポリマーベースの懸濁化剤に懸濁され、医薬組成物が、少なくとも約１．１Ｐａの降伏値を有する、方法。
【0136】
本開示はまた、実施形態１～５０を特定の実施形態として提供する。
【0137】
実施形態１．十二指腸内投与のための医薬組成物であって、
（ａ）全組成物の約４．０ｗ／ｗ％の量のレボドパ活性薬剤、
（ｂ）全組成物の約１．０ｗ／ｗ％の量のカルビドパ活性薬剤、
（ｃ）全組成物の約０．１ｗ／ｗ％～約５ｗ／ｗ％の量のポリマーベースの懸濁化剤、及び
（ｄ）液体ビヒクル
を含み、
ここで、
（ｉ）液体ビヒクルが、水、ポリエチレングリコール、又は水及びポリエチレングリコールの混合物であり、
（ｉｉ）医薬組成物の判定値が、レボドパ活性薬剤に関して１５又はそれ未満であり、カルビドパ活性薬剤に関して１５又はそれ未満であり、
（ｉｉｉ）医薬組成物の降伏値が、少なくとも約０．３Ｐａであり、
ここで、
判定値及び降伏値が、医薬組成物を、約２５℃の温度及び約６０％の相対湿度に少なくとも約８週間の期間にわたって曝露した後に測定される、医薬組成物。
（ａ）全組成物の約４．０ｗ／ｗ％の量のレボドパ活性薬剤、
（ｂ）全組成物の約１．０ｗ／ｗ％の量のカルビドパ活性薬剤、
（ｃ）全組成物の約０．１ｗ／ｗ％～約５ｗ／ｗ％の量のポリマーベースの懸濁化剤、及び
（ｄ）液体ビヒクル
を含み、
ここで、
（ｉ）液体ビヒクルが、水、ポリエチレングリコール、又は水及びポリエチレングリコールの混合物であり、
（ｉｉ）医薬組成物の判定値が、レボドパ活性薬剤に関して１５又はそれ未満であり、カルビドパ活性薬剤に関して１５又はそれ未満であり、
（ｉｉｉ）医薬組成物の降伏値が、少なくとも約０．３Ｐａであり、
ここで、
判定値及び降伏値が、医薬組成物を、約２５℃の温度及び約６０％の相対湿度に少なくとも約８週間の期間にわたって曝露した後に測定される、医薬組成物。
【0138】
実施形態１によれば、「ポリマーベースの懸濁化剤」は、１つ以上のポリマーベースの懸濁化剤を表すことができる。２つのポリマーベースの懸濁化剤が医薬組成物に含まれる場合、それらは共に、アクリル酸ベースのポリマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ及びＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐであってよく、それらは共に、親水コロイドポリマー、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＣＬ－６１１及びＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ５９１であってよく、又は一方がアクリル酸ベースのポリマーであってよく、他方が親水コロイドポリマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ及びＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＣＬ－６１であってよい。
【0139】
実施形態２．判定値及び降伏値が、医薬組成物を、約２５℃の温度及び約６０％の相対湿度に少なくとも約１５週間の期間にわたって曝露した後に測定される、実施形態１による医薬組成物。
【0140】
実施形態３．判定値及び降伏値が、医薬組成物を、約２５℃の温度及び約６０％の相対湿度に少なくとも約２６週間の期間にわたって曝露した後に測定される、実施形態１による医薬組成物。
【0141】
実施形態４．判定値及び降伏値が、医薬組成物を、約２５℃の温度及び約６０％の相対湿度に少なくとも約６０週間の期間にわたって曝露した後に測定される、実施形態１による医薬組成物。
【0142】
実施形態５．ポリマーベースの懸濁化剤が、アクリル酸ベースのポリマーである、実施形態１～４のいずれか１つによる医薬組成物。
【0143】
実施形態６．ポリマーベースの懸濁化剤が、カルボマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４Ｐ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ、又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐである、実施形態１～５のいずれか１つによる医薬組成物。
【0144】
実施形態７．ポリマーベースの懸濁化剤が、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐ又はそれらの組合せである、実施形態１～６のいずれか１つによる医薬組成物。
【0145】
実施形態８．全組成物の約０．１ｗ／ｗ％～約０．３ｗ／ｗ％、例えば全組成物の約０．１１ｗ／ｗ％、約０．１２ｗ／ｗ％、約０．１３ｗ／ｗ％、約０．１３ｗ／ｗ％、約０．１４ｗ／ｗ％、約０．１５ｗ／ｗ％、約０．１６ｗ／ｗ％、約０．１７ｗ／ｗ％、約０．１８ｗ／ｗ％、約０．１９ｗ／ｗ％、約０．２０ｗ／ｗ％、約０．２１ｗ／ｗ％、約０．２２ｗ／ｗ％、約０．２３ｗ／ｗ％、約０．２４ｗ／ｗ％、約０．２５ｗ／ｗ％、約０．２６ｗ／ｗ％、約０．２７ｗ／ｗ％、約０．２８ｗ／ｗ％又は約０．２９ｗ／ｗ％の量のポリマーベースの懸濁化剤を含む、実施形態１～７のいずれか１つによる医薬組成物。
【0146】
実施形態９．ポリマーベースの懸濁化剤が、親水コロイドポリマーである、実施形態１～４のいずれか１つによる医薬組成物。
【0147】
実施形態１０．ポリマーベースの懸濁化剤が、ローカストビーンガム、グアーガム、メチルセルロース、微結晶性セルロースを伴うカルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム及びトラガカントガム又はこれらの組合せからなる群から選択される、実施形態１又は９による医薬組成物。
【0148】
実施形態１１．ポリマーベースの懸濁化剤が、ローカストビーンガム、グアーガム、キサンタンガム及びトラガカントガム又はこれらの組合せからなる群から選択される、実施形態１、９又は１０のいずれか１つによる医薬組成物。
【0149】
実施形態１２．ポリマーベースの懸濁化剤が、メチルセルロース及び微結晶性セルロースを伴うカルボキシメチルセルロースナトリウム又はこれらの組合せからなる群から選択される、実施形態１、９又は１０のいずれか１つによる医薬組成物。
【0150】
実施形態１３．ポリマーベースの懸濁化剤が、微結晶性セルロースを伴うカルボキシメチルセルロースナトリウム、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＣＬ－６１１又はＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ５９１である、実施形態１、９又は１０のいずれか１つによる医薬組成物。
【0151】
実施形態１４．全組成物の約１ｗ／ｗ％～約５ｗ／ｗ％の量のポリマーベースの懸濁化剤を含む、実施形態１又は９～１３のいずれか１つによる医薬組成物。
【0152】
実施形態１５．液体ビヒクルが、水及びポリエチレングリコールの混合物である、実施形態１～１４のいずれか１つによる医薬組成物。
【0153】
実施形態１６．液体ビヒクルが、水である、実施形態１～１４のいずれか１つによる医薬組成物。
【0154】
実施形態１７．
（ａ）全組成物の約４．０ｗ／ｗ％の量のレボドパ、
（ｂ）全組成物の約１．０ｗ／ｗ％の量のカルビドパ一水和物、
（ｃ）全組成物の約０．１ｗ／ｗ％～約０．２ｗ／ｗ％の量のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐ、及び
（ｄ）水
を含む、実施形態１～５のいずれか１つによる医薬組成物。
（ａ）全組成物の約４．０ｗ／ｗ％の量のレボドパ、
（ｂ）全組成物の約１．０ｗ／ｗ％の量のカルビドパ一水和物、
（ｃ）全組成物の約０．１ｗ／ｗ％～約０．２ｗ／ｗ％の量のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐ、及び
（ｄ）水
を含む、実施形態１～５のいずれか１つによる医薬組成物。
【0155】
実施形態１８．
（ａ）全組成物の約４．０ｗ／ｗ％の量のレボドパ、
（ｂ）全組成物の約１．０ｗ／ｗ％の量のカルビドパ一水和物、
（ｃ）全組成物の約０．１ｗ／ｗ％～約０．２ｗ／ｗ％の量のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐ、
（ｄ）中和剤、及び
（ｅ）水
から本質的になる、実施形態１７による医薬組成物。
（ａ）全組成物の約４．０ｗ／ｗ％の量のレボドパ、
（ｂ）全組成物の約１．０ｗ／ｗ％の量のカルビドパ一水和物、
（ｃ）全組成物の約０．１ｗ／ｗ％～約０．２ｗ／ｗ％の量のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐ、
（ｄ）中和剤、及び
（ｅ）水
から本質的になる、実施形態１７による医薬組成物。
【0156】
実施形態１９．
（ａ）全組成物の約４．０ｗ／ｗ％の量のレボドパ、
（ｂ）全組成物の約１．０ｗ／ｗ％の量のカルビドパ一水和物、
（ｃ）全組成物の約０．１ｗ／ｗ％～約０．２ｗ／ｗ％の量のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐ、
（ｄ）約０．０１ｗ／ｗ％～約０．３ｗ／ｗ％の量の水酸化ナトリウム、及び
（ｅ）水
からなる、実施形態１８による医薬組成物。
（ａ）全組成物の約４．０ｗ／ｗ％の量のレボドパ、
（ｂ）全組成物の約１．０ｗ／ｗ％の量のカルビドパ一水和物、
（ｃ）全組成物の約０．１ｗ／ｗ％～約０．２ｗ／ｗ％の量のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐ、
（ｄ）約０．０１ｗ／ｗ％～約０．３ｗ／ｗ％の量の水酸化ナトリウム、及び
（ｅ）水
からなる、実施形態１８による医薬組成物。
【0157】
実施形態２０．少なくとも約０．３４Ｐａの降伏値を有する、実施形態１～１９のいずれか１つによる医薬組成物。
【0158】
実施形態２１．少なくとも約０．６Ｐａの降伏値を有する、実施形態２０による医薬組成物。
【0159】
実施形態２２．少なくとも約０．９Ｐａの降伏値を有する、実施形態２１による医薬組成物。
【0160】
実施形態２３．少なくとも約１．１Ｐａの降伏値を有する、実施形態２２による医薬組成物。
【0161】
実施形態２４．全組成物の約０．０１ｗ／ｗ％～約０．５ｗ／ｗ％の量の中和剤をさらに含む、実施形態１～１８又は２０～２３のいずれか１つによる医薬組成物。
【0162】
実施形態２５．中和剤が、水酸化ナトリウムである、実施形態２４による医薬組成物。
【0163】
実施形態２６．レボドパ活性薬剤が、≦１００μｍのメジアン粒径分布（Ｄ５０）を有する、実施形態１～２５のいずれか１つによる医薬組成物。
【0164】
実施形態２７．レボドパ活性薬剤が、≦３７μｍのメジアン粒径分布（Ｄ５０）を有する、実施形態２６による医薬組成物。
【0165】
実施形態２８．レボドパ活性薬剤が、≦５μｍのメジアン粒径分布（Ｄ５０）を有する、実施形態２７による医薬組成物。
【0166】
実施形態２９．カルビドパ活性薬剤が、≦２０μｍのメジアン粒径分布（Ｄ５０）を有する、実施形態１～２８のいずれか１つによる医薬組成物。
【0167】
実施形態３０．カルビドパ活性薬剤が、約≦１０μｍのメジアン粒径分布（Ｄ５０）を有する、実施形態２９による医薬組成物。
【0168】
実施形態３１．カルビドパ活性薬剤が、≦３μｍのメジアン粒径分布（Ｄ５０）を有する、実施形態３０による医薬組成物。
【0169】
実施形態３２．医薬組成物中の不純物の量が、約２０～２５℃の温度及び約６０％の相対湿度で少なくとも８週間の期間にわたって維持された場合、組成物の総重量の約５．８ｗ／ｗ％未満、例えば約５ｗ／ｗ％未満、約４ｗ／ｗ％未満、約３ｗ／ｗ％未満、約２ｗ／ｗ％未満又は約１ｗ／ｗ％未満の量である、実施形態１～３１のいずれか１つによる医薬組成物。
【0170】
実施形態３３．医薬組成物中の不純物の量が、約２０～２５℃の温度及び約６０％の相対湿度で少なくとも１５週間の期間にわたって維持された場合、組成物の総重量の約５．８ｗ／ｗ％未満、例えば約５ｗ／ｗ％未満、約４ｗ／ｗ％未満、約３ｗ／ｗ％未満、約２ｗ／ｗ％未満又は約１ｗ／ｗ％未満の量である、実施形態１～３１のいずれか１つによる医薬組成物。
【0171】
実施形態３４．医薬組成物中の不純物の量が、約２０～２５℃の温度及び約６０％の相対湿度で少なくとも２６週間の期間にわたって維持された場合、組成物の総重量の約５．８ｗ／ｗ％未満、例えば約５ｗ／ｗ％未満、約４ｗ／ｗ％未満、約３ｗ／ｗ％未満、約２ｗ／ｗ％未満又は約１ｗ／ｗ％未満の量である、実施形態１～３１のいずれか１つによる医薬組成物。
【0172】
実施形態３５．医薬組成物中の不純物の量が、約２０～２５℃の温度及び約６０％の相対湿度で少なくとも６０週間の期間にわたって維持された場合、組成物の総重量の約５．８ｗ／ｗ％未満、例えば約５ｗ／ｗ％未満、約４ｗ／ｗ％未満、約３ｗ／ｗ％未満、約２ｗ／ｗ％未満又は約１ｗ／ｗ％未満の量である、実施形態１～３１のいずれか１つによる医薬組成物。
【0173】
実施形態３６．酸素バリアとして作用する第１又は第２の容器、例えばホイルパウチ内に存在する、実施形態１～３５のいずれか１つによる医薬組成物。
【0174】
実施形態３７．酸素不透過性のエンクロージャが配置された使い捨て薬物リザーバー内に、実施形態１～３５のいずれか１つによる医薬組成物を含む医薬剤形であって、酸素不透過性のエンクロージャが不活性ガスでパージされ、脱酸素剤が添加される、医薬剤形。
【0175】
実施形態３８．組成物を、治療上有効な方式で送達することができる連続的な注入ポンプにおいて使用するのに適している、実施形態３７による医薬剤形。
【0176】
実施形態３９．十二指腸内投与のためのレボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤を含む医薬組成物を調製する方法であって、
（ｉ）医薬組成物が、レボドパ活性薬剤に関して１５又はそれ未満であり、カルビドパ活性薬剤に関して１５又はそれ未満である医薬組成物の判定値を有し、
（ｉｉ）医薬組成物が、少なくとも約０．３Ｐａの降伏値を有し、
ここで、
判定値及び降伏値が、医薬組成物を、約２５℃の温度及び約６０％の相対湿度に少なくとも約８週間の期間にわたって曝露した後に測定され、
該方法が、
アクリル酸ベースのポリマー懸濁化剤を水に添加して、分散液を形成すること、
分散液に中和剤を添加して、ｐＨを約６．５にして媒体を形成すること、
レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤を水に添加して、スラリーを形成すること、並びに
スラリーを媒体に添加して、医薬組成物を形成すること
を含む、方法。
（ｉ）医薬組成物が、レボドパ活性薬剤に関して１５又はそれ未満であり、カルビドパ活性薬剤に関して１５又はそれ未満である医薬組成物の判定値を有し、
（ｉｉ）医薬組成物が、少なくとも約０．３Ｐａの降伏値を有し、
ここで、
判定値及び降伏値が、医薬組成物を、約２５℃の温度及び約６０％の相対湿度に少なくとも約８週間の期間にわたって曝露した後に測定され、
該方法が、
アクリル酸ベースのポリマー懸濁化剤を水に添加して、分散液を形成すること、
分散液に中和剤を添加して、ｐＨを約６．５にして媒体を形成すること、
レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤を水に添加して、スラリーを形成すること、並びに
スラリーを媒体に添加して、医薬組成物を形成すること
を含む、方法。
【0177】
実施形態４０．アクリル酸ベースのポリマー懸濁化剤が、カルボマーである、実施形態３９による方法。
【0178】
実施形態４１．アクリル酸ベースのポリマー懸濁化剤が、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐである、実施形態３９による医薬組成物。
【0179】
実施形態４２．中和剤が、水酸化ナトリウムである、実施形態３８～４０のいずれか１つによる方法。
【0180】
実施形態４３．十二指腸内投与のためのレボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤を含む医薬組成物を調製する方法であって、
（ｉ）医薬組成物が、レボドパ活性薬剤に関して１５又はそれ未満であり、カルビドパ活性薬剤に関して１５又はそれ未満である医薬組成物の判定値を有し、
（ｉｉｉ）医薬組成物が、少なくとも約０．３Ｐａの降伏値を有し、
ここで、
判定値及び降伏値が、医薬組成物を、約２５℃の温度及び約６０％の相対湿度に少なくとも約８週間の期間にわたって曝露した後に測定され、
該方法が、
親水コロイドポリマー懸濁化剤を水に添加して、分散液を形成すること、
レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤を水に添加して、スラリーを形成すること、並びに
スラリーを媒体に添加して、医薬組成物を形成すること
を含む、方法。
（ｉ）医薬組成物が、レボドパ活性薬剤に関して１５又はそれ未満であり、カルビドパ活性薬剤に関して１５又はそれ未満である医薬組成物の判定値を有し、
（ｉｉｉ）医薬組成物が、少なくとも約０．３Ｐａの降伏値を有し、
ここで、
判定値及び降伏値が、医薬組成物を、約２５℃の温度及び約６０％の相対湿度に少なくとも約８週間の期間にわたって曝露した後に測定され、
該方法が、
親水コロイドポリマー懸濁化剤を水に添加して、分散液を形成すること、
レボドパ活性薬剤及びカルビドパ活性薬剤を水に添加して、スラリーを形成すること、並びに
スラリーを媒体に添加して、医薬組成物を形成すること
を含む、方法。
【0181】
実施形態４４．ポリマーベースの懸濁化剤が、ローカストビーンガム、グアーガム、微結晶性セルロースを伴うカルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム及びトラガカントガムからなる群から選択される、実施形態４３による医薬組成物。
【0182】
実施形態４５．医薬組成物をＮ２スパージに付すことをさらに含む、実施形態３９～４４のいずれか１つによる方法。
【0183】
実施形態４６．医薬組成物を、酸素透過性がより低い容器に搭載することをさらに含む、実施形態３９～４５のいずれか１つによる方法。
【0184】
実施形態４７．必要とする患者のパーキンソン病を処置する方法であって、患者に、治療有効量の実施形態１～３６のいずれか１つによる医薬組成物を投与することを含む、方法。
【0185】
実施形態４８．レボドパ活性薬剤の判定値が、１５又はそれ未満、例えば、約１４、約１３、約１２、約１１、約１０、約９、約８、約７、約６、約５、約４、約３、約２又は約１である、実施形態１～３６のいずれか１つによる医薬組成物。
【0186】
実施形態４９．カルビドパ活性薬剤の判定値が、１５又はそれ未満、例えば、約１４、約１３、約１２、約１１、約１０、約９、約８、約７、約６、約５、約４、約３、約２又は約１である、実施形態１～３６又は４８のいずれか１つによる医薬組成物。
【0187】
実施形態５０．約４０ｍｇ／ｍＬのレボドパ活性薬剤及び約１０ｍｇ／ｍＬのカルビドパ活性薬剤を含む、実施形態３７又は３８による医薬剤形。
【実施例0188】
［実施例１］ 医薬組成物の調製
レボドパ活性薬剤／カルビドパ活性薬剤の医薬組成物を、図１に示され、以下に記載される通り、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐを用いて調製した。
レボドパ活性薬剤／カルビドパ活性薬剤の医薬組成物を、図１に示され、以下に記載される通り、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐを用いて調製した。
【0189】
１．１ スラリーの調製
レボドパ及びカルビドパを、容器内の水に添加し、高せん断ミキサーを使用して混合した。或いは、オーバーヘッドインペラは、低せん断ミキサーで置き換えることができる。スラリーを使用して、ＡＰＩ（薬物活性剤）を湿潤させ、その塊を分離した。
レボドパ及びカルビドパを、容器内の水に添加し、高せん断ミキサーを使用して混合した。或いは、オーバーヘッドインペラは、低せん断ミキサーで置き換えることができる。スラリーを使用して、ＡＰＩ（薬物活性剤）を湿潤させ、その塊を分離した。
【0190】
１．２ ゲル懸濁液の調製
Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐを、第２の容器内の水に添加し、低せん断ミキサーを使用して真空下で混合した。水酸化ナトリウムを混合物に添加して、ポリマーを中和した。スラリーを混合物に添加し、低せん断ミキサーを使用してさらに混合して、ゲル懸濁液の調製を完了した。
Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐを、第２の容器内の水に添加し、低せん断ミキサーを使用して真空下で混合した。水酸化ナトリウムを混合物に添加して、ポリマーを中和した。スラリーを混合物に添加し、低せん断ミキサーを使用してさらに混合して、ゲル懸濁液の調製を完了した。
【0191】
１．３ 充填及びパウチ処理
ゲル懸濁液を、使い捨て薬物リザーバー（ＤＤＲ）に充填した。充填重量を、秤によって慣用される間隔でチェックした。充填したＤＤＲを、ホイルパウチで被覆した。パウチを窒素でスパージし、熱シールした。
ゲル懸濁液を、使い捨て薬物リザーバー（ＤＤＲ）に充填した。充填重量を、秤によって慣用される間隔でチェックした。充填したＤＤＲを、ホイルパウチで被覆した。パウチを窒素でスパージし、熱シールした。
【0192】
１．４ パッケージング
ホイルパウチを、７つのＤＤＲを保持するキットにパッケージした。次に、キットを、５℃、２５℃及び約６０％の相対湿度（ＲＨ）、並びに４０℃及び７５％のＲＨの様々な条件で保存した。
ホイルパウチを、７つのＤＤＲを保持するキットにパッケージした。次に、キットを、５℃、２５℃及び約６０％の相対湿度（ＲＨ）、並びに４０℃及び７５％のＲＨの様々な条件で保存した。
【0193】
【表2】
【0194】
【表3】
【0195】
［実施例２］ 高濃度の医薬組成物の安定性
【0196】
２．１ 製剤の調製
Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐベースの製剤を、パイロット規模の装置で生成した。全体的な製造プロセスは、実施例１と同じであった。バッチをＤＤＲ（使い捨て薬物リザーバー）に充填した。次に、ＤＤＲ試料を、窒素でスパージしたホイルパウチにパッケージして、環境からのあらゆる酸素移入を防止した。２５℃における１５週間の安定性研究を通して、試料は、それらの化学的及び物理的安定性を維持していた。この結果は、他のレボドパカルビドパ腸管ゲル（例えば、市販のＤｕｏｄｏｐａ）では達成することができない。
Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐベースの製剤を、パイロット規模の装置で生成した。全体的な製造プロセスは、実施例１と同じであった。バッチをＤＤＲ（使い捨て薬物リザーバー）に充填した。次に、ＤＤＲ試料を、窒素でスパージしたホイルパウチにパッケージして、環境からのあらゆる酸素移入を防止した。２５℃における１５週間の安定性研究を通して、試料は、それらの化学的及び物理的安定性を維持していた。この結果は、他のレボドパカルビドパ腸管ゲル（例えば、市販のＤｕｏｄｏｐａ）では達成することができない。
【0197】
【表4】
【0198】
２．２ 化学的安定性データ
２．１に記載したＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）製剤を、製造直後に５℃に置き、数週間後に２５℃に置いて安定性研究を開始した。次に、製剤を５℃で解凍し、その後２５℃に置いて、安定性研究を開始した。化学的安定性を評価した後、製剤を２５℃に置き、それを初期時点と定義し、１５週間置いた。標的からのレボドパ及びカルビドパの濃度パーセント（アッセイ）、並びに非常に重要な不純物（ＤＨＰＡ及びＤＨＰＰＡ）の試験を実施して、化学的安定性を評価した。
２．１に記載したＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）製剤を、製造直後に５℃に置き、数週間後に２５℃に置いて安定性研究を開始した。次に、製剤を５℃で解凍し、その後２５℃に置いて、安定性研究を開始した。化学的安定性を評価した後、製剤を２５℃に置き、それを初期時点と定義し、１５週間置いた。標的からのレボドパ及びカルビドパの濃度パーセント（アッセイ）、並びに非常に重要な不純物（ＤＨＰＡ及びＤＨＰＰＡ）の試験を実施して、化学的安定性を評価した。
【0199】
【表5】
【0200】
２．３ 安定性に関する試料の物理的安定性
含量分配（ＵＤＣ）法の均一性を使用して、製剤の物理的安定性を評価した。ＵＤＣ法によって、投与されるときのゲルにおけるＡＰＩ濃度を得る。これによって、患者が、ポンプによって送達されるゲル５ｇごとに受けるはずのＡＰＩ濃度をシミュレートし、患者が、１つのＤＤＲの消費を通して一貫した量の薬物を確実に受けるようにする。試験を、１５週間の安定性研究を通して各時点で実施した。この研究で使用したＡＰＩの粒径分布は、本明細書で言及される粒径の限界内にあった。結果を、以下の表５（レボドパ）及び６（カルビドパ）にまとめる。
含量分配（ＵＤＣ）法の均一性を使用して、製剤の物理的安定性を評価した。ＵＤＣ法によって、投与されるときのゲルにおけるＡＰＩ濃度を得る。これによって、患者が、ポンプによって送達されるゲル５ｇごとに受けるはずのＡＰＩ濃度をシミュレートし、患者が、１つのＤＤＲの消費を通して一貫した量の薬物を確実に受けるようにする。試験を、１５週間の安定性研究を通して各時点で実施した。この研究で使用したＡＰＩの粒径分布は、本明細書で言及される粒径の限界内にあった。結果を、以下の表５（レボドパ）及び６（カルビドパ）にまとめる。
【0201】
【表6】
【0202】
【表7】
【0203】
［実施例３］ ミニブタにおける医薬組成物の治療効果
カルボキシメチルセルロースナトリウムを使用する高濃度（ＨＣ）のＬ－ドーパ／カルビドパ腸管ゲルを、カルボキシメチルセルロースナトリウムを使用する低濃度（ＬＣ）のＬ－ドーパ／カルビドパ腸管ゲル、及びＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐを使用する高濃度のＬ－ドーパ／カルビドパ腸管ゲルと比較し、以下の方式で試験した。それぞれ４匹のミニブタの群に、ＬＣのＬ－ドーパ／カルビドパ腸管ゲル、ＨＣのＬ－ドーパ／カルビドパ腸管ゲル、又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐ担体中Ｌ－ドーパ／カルビドパを、クロスオーバー研究設計で投与した。４匹のミニブタのそれぞれに、１週間の初日に１つの製剤を投与した後、１週間のウォッシュアウト期間を設け、その後、第２の製剤を投与した。さらに１週間のウォッシュアウト期間を設けた後、第３の製剤を、同じミニブタに投与した。
総用量：６．５時間にわたって１１．０７ｍｇ／ｋｇのレボドパ用量；２０ｍｇ／ｍＬ
群：ＬＣ；ＨＣ；Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐ
ボーラス用量：３０分にわたって２．５３ｍｇ／ｋｇのボーラス用量
注入用量：６時間にわたって８．５４ｍｇ／ｋｇ。
カルボキシメチルセルロースナトリウムを使用する高濃度（ＨＣ）のＬ－ドーパ／カルビドパ腸管ゲルを、カルボキシメチルセルロースナトリウムを使用する低濃度（ＬＣ）のＬ－ドーパ／カルビドパ腸管ゲル、及びＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐを使用する高濃度のＬ－ドーパ／カルビドパ腸管ゲルと比較し、以下の方式で試験した。それぞれ４匹のミニブタの群に、ＬＣのＬ－ドーパ／カルビドパ腸管ゲル、ＨＣのＬ－ドーパ／カルビドパ腸管ゲル、又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐ担体中Ｌ－ドーパ／カルビドパを、クロスオーバー研究設計で投与した。４匹のミニブタのそれぞれに、１週間の初日に１つの製剤を投与した後、１週間のウォッシュアウト期間を設け、その後、第２の製剤を投与した。さらに１週間のウォッシュアウト期間を設けた後、第３の製剤を、同じミニブタに投与した。
総用量：６．５時間にわたって１１．０７ｍｇ／ｋｇのレボドパ用量；２０ｍｇ／ｍＬ
群：ＬＣ；ＨＣ；Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐ
ボーラス用量：３０分にわたって２．５３ｍｇ／ｋｇのボーラス用量
注入用量：６時間にわたって８．５４ｍｇ／ｋｇ。
【0204】
ボーラス注入速度：
ＬＣ＝０．２５３ｍＬ／ｋｇ／時間（例えば、１０ｋｇのブタ＝２．５３ｍＬ／時間のポンプ速度）
ＨＣ＝０．１２７ｍＬ／ｋｇ／時間（例えば、１０ｋｇのブタ＝１．２７ｍＬ／時間のポンプ速度）
Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐ＝０．１２７ｍＬ／ｋｇ／時間（例えば、１０ｋｇのブタ＝１．２７ｍＬ／時間のポンプ速度）
６時間にわたる注入速度：
ＬＣ＝０．０７１ｍＬ／ｋｇ／時間（例えば、１０ｋｇのブタ＝０．７１ｍＬ／時間のポンプ速度）
ＨＣ＝０．０３５５ｍＬ／ｋｇ／時間（例えば、１０ｋｇのブタ＝０．３５５ｍＬ／時間のポンプ速度）
Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐ＝０．０３５５ｍＬ／ｋｇ／時間（例えば、１０ｋｇのブタ＝０．３５５ｍＬ／時間のポンプ速度）。
血漿サンプリング時点：０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、４時間、６時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間
研究結果によって、図２及び３に示される通り、高濃度のレボドパ／カルビドパ腸管ゲルは、半時間のボーラス及び６時間にわたる注入条件下で投与した場合、ＬＣ製剤と同等のＣｍａｘ、Ｔｍａｘ及びＡＵＣ値を示すことが確認される。１１．０７ｍｇ／ｋｇのレボドパ及び２．７７ｍｇ／ｋｇのカルビドパ一水和物のカセットを、８０μＬ／ｋｇ（ＬＣのゲル）又は４０μＬ／ｋｇ（ＨＣのゲル及びＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐ対照）で投与した。レボドパのバイオアベイラビリティを、以下の表７及び８にまとめる。表７及び８に示した半減期値を、調和平均として計算する。
ＬＣ＝０．２５３ｍＬ／ｋｇ／時間（例えば、１０ｋｇのブタ＝２．５３ｍＬ／時間のポンプ速度）
ＨＣ＝０．１２７ｍＬ／ｋｇ／時間（例えば、１０ｋｇのブタ＝１．２７ｍＬ／時間のポンプ速度）
Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐ＝０．１２７ｍＬ／ｋｇ／時間（例えば、１０ｋｇのブタ＝１．２７ｍＬ／時間のポンプ速度）
６時間にわたる注入速度：
ＬＣ＝０．０７１ｍＬ／ｋｇ／時間（例えば、１０ｋｇのブタ＝０．７１ｍＬ／時間のポンプ速度）
ＨＣ＝０．０３５５ｍＬ／ｋｇ／時間（例えば、１０ｋｇのブタ＝０．３５５ｍＬ／時間のポンプ速度）
Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐ＝０．０３５５ｍＬ／ｋｇ／時間（例えば、１０ｋｇのブタ＝０．３５５ｍＬ／時間のポンプ速度）。
血漿サンプリング時点：０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、４時間、６時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間
研究結果によって、図２及び３に示される通り、高濃度のレボドパ／カルビドパ腸管ゲルは、半時間のボーラス及び６時間にわたる注入条件下で投与した場合、ＬＣ製剤と同等のＣｍａｘ、Ｔｍａｘ及びＡＵＣ値を示すことが確認される。１１．０７ｍｇ／ｋｇのレボドパ及び２．７７ｍｇ／ｋｇのカルビドパ一水和物のカセットを、８０μＬ／ｋｇ（ＬＣのゲル）又は４０μＬ／ｋｇ（ＨＣのゲル及びＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐ対照）で投与した。レボドパのバイオアベイラビリティを、以下の表７及び８にまとめる。表７及び８に示した半減期値を、調和平均として計算する。
【0205】
【表8】
【0206】
カルビドパのバイオアベイラビリティを、以下にさらにまとめる。
【0207】
【表9】
【0208】
カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）を使用するＬＣ及びＨＣのＬ－ドーパ／カルビドパ腸管ゲルを、商業規模で製造した。ＮａＣＭＣを、最初に水に添加し、ホモジナイザーを使用して高せん断で混合して、水性ゲルを調製した。次に、このゲルを窒素でスパージして、溶解した酸素の大部分を除去した。レボドパ及びカルビドパ一水和物を、別個の容器内の水に添加し、ホモジナイザーを使用して高せん断で混合して（このステップは、低せん断を使用して実施することもできる。）、スラリーを生成した。次に、スラリーをゲルに添加し、ホモジナイザーを使用して高せん断で混合した（スラリーステップは、ＨＣ製剤については２回反復した。）。次に、組成物全体を脱気し、カセットに充填した。次に、ＨＣ製剤を、７のキットにパッケージし、すぐに－２０℃に置いた。ＬＣ製剤を、脱酸素剤を充填したホイルパウチにパッケージし、窒素でスパージした後、シールした。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐを使用するＨＣのＬ－ドーパ／カルビドパ腸管ゲルを、実施例１において説明したプロセスと類似のプロセスを使用して、実験室規模で調製した。
【0209】
［実施例４］ Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐを使用した室温における１２週間目の物理的安定性の最小降伏値
レボドパ－カルビドパ腸管ゲル４０ｍｇ／ｍｌ－１０ｍｇ／ｍｌ（ＬＣＩＧ４０／１０）の３つの製剤を、０．１ｗ／ｗ％、０．２ｗ／ｗ％及び０．５ｗ／ｗ％の３つの異なる濃度のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐを使用して、実施例１と同様に調製した。これらの製剤を、最終ｐＨが約６．５になるようにＮａＯＨで中和した。ｐＨ約６．５を達成するのに必要なＮａＯＨに対するＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）の比を、最初に０．２ｗ／ｗ％のＣａｒｂｏｐｏｌ製剤を使用して決定した。
レボドパ－カルビドパ腸管ゲル４０ｍｇ／ｍｌ－１０ｍｇ／ｍｌ（ＬＣＩＧ４０／１０）の３つの製剤を、０．１ｗ／ｗ％、０．２ｗ／ｗ％及び０．５ｗ／ｗ％の３つの異なる濃度のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐを使用して、実施例１と同様に調製した。これらの製剤を、最終ｐＨが約６．５になるようにＮａＯＨで中和した。ｐＨ約６．５を達成するのに必要なＮａＯＨに対するＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）の比を、最初に０．２ｗ／ｗ％のＣａｒｂｏｐｏｌ製剤を使用して決定した。
【0210】
０．１ｗ／ｗ％、０．２ｗ／ｗ％及び０．５ｗ／ｗ％製剤は、それぞれ０．２Ｐａ、１．１Ｐａ及び４．５Ｐａの降伏値を有していた。製剤を、室温（約２０℃）において長いバイアルに入れ、ボール紙で被覆して、光分解しないようにした。すべての３つの製剤は、初期時点で均一に白色であった。８週間後、０．１ｗ／ｗ％製剤は沈殿し始め、透明な層が形成された。１２週間後、０．５ｗ／ｗ％及び０．２ｗ／ｗ％の製剤は、図５に示される通り、依然として視覚的に許容されるものであった。
【0211】
これらの結果に基づくと、少なくとも１．１Ｐａの降伏値が、沈降に抵抗するために必要である。データを、以下の表９にまとめる。
【0212】
【表10】
【0213】
［実施例５］ レボドパ／カルビドパ組成物の物理的安定性
（ａ）全組成物の３．８８ｗ／ｗ％の量のレボドパ、（ｂ）全組成物の０．９７ｗ／ｗ％の量のカルビドパ一水和物、（ｃ）示された量のポリマーベースの懸濁化剤、（ｄ）示された量の水酸化ナトリウム、及び（ｅ）水を含む医薬組成物を、表１１に概説される通り調製した。これらの製剤の、１週目、８週目及び１５週目の様々な時点におけるレボドパの判定値、粘度及び降伏値に関するＵＤＣ条件を提供する。レボドパの粒径（ＡＰＩの粒径）も提供する。組成物を、ホイルパウチ内で、約２５℃の温度及び約６０％の相対湿度において保存した。これらの結果に基づくと、少なくとも０．３Ｐａの降伏値が、沈降に抵抗するようにするために必要である。データを、表１１にまとめる。
（ａ）全組成物の３．８８ｗ／ｗ％の量のレボドパ、（ｂ）全組成物の０．９７ｗ／ｗ％の量のカルビドパ一水和物、（ｃ）示された量のポリマーベースの懸濁化剤、（ｄ）示された量の水酸化ナトリウム、及び（ｅ）水を含む医薬組成物を、表１１に概説される通り調製した。これらの製剤の、１週目、８週目及び１５週目の様々な時点におけるレボドパの判定値、粘度及び降伏値に関するＵＤＣ条件を提供する。レボドパの粒径（ＡＰＩの粒径）も提供する。組成物を、ホイルパウチ内で、約２５℃の温度及び約６０％の相対湿度において保存した。これらの結果に基づくと、少なくとも０．３Ｐａの降伏値が、沈降に抵抗するようにするために必要である。データを、表１１にまとめる。
【0214】
類似の研究において、（ａ）全組成物の３．７７ｗ／ｗ％の量のレボドパ（粒径：Ｄ５０＝３μｍ、Ｄ９０＝７μｍ及びＤ１００＝１８μｍ）、（ｂ）全組成物の０．９４ｗ／ｗ％の量のカルビドパ一水和物（粒径：Ｄ５０＝２μｍ、Ｄ９０＝６μｍ及びＤ１００＝１６μｍ）、（ｃ）全組成物の０．１８ｗ／ｗ％の量のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐ、（ｄ）全組成物の０．３０６ｗ／ｗ％の量の水酸化ナトリウム、及び（ｅ）水を含む医薬組成物を調製し、ホイルバッグ内で、表１２に示される条件下で保存した。医薬組成物の物理的安定性及び化学的安定性を提供する。表１２に示される条件下で保存された製剤の、約０．１３ｌ／秒で測定される低せん断（ＬＳ）粘度及び約２７ｌ／秒で測定される高せん断（ＨＳ）粘度は、それぞれ図６及び図７に示される。
【0215】
表１１の降伏値及び粘度、並びに表１２の降伏値を、ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ＨＲ－２レオメータを使用して測定した。レオメータには、同心円シリンダーを装着した。試料を、最初に２５℃で６００秒間、又は試料が平衡に達するまで浸した。試料を、必要に応じて２００ｌ／秒で１２０秒間、予めせん断した。上昇流れ傾斜を、最初に、予めせん断した試料を３６０秒間浸し、次に３００秒間にわたって、せん断速度を０．００１ｌ／秒から２５０ｌ／秒まで上昇させることによって実施した。試料を、必要に応じてさらに３００秒間にわたって２５０ｌ／秒で保持した。最後に、下降流れ傾斜を、３００秒間にわたって、２５０ｌ／秒から０．００１ｌ／秒まで実施した。得られた下降流れ傾斜を、Ｈｅｒｓｃｈｅｌ－Ｂｕｌｋｌｅｙモデルと適合させて、降伏値及び粘度を得た。
【0216】
判定値を決定するために、医薬組成物を、使い捨て薬物リザーバー（ＤＤＲ）から、一体化チュービングを介して１０のおよそ同じ画分で引き出した。各部分を、高圧液体クロマトグラフィーを使用して薬物濃度について分析した。ＵＳＰ、第９０５章及び図８を参照されたい。
【0217】
［実施例６］ 大きい粒径のレボドパ及び小さい粒径のレボドパを含む製剤を用いたミニブタの薬物動態（ＰＫ）研究
ミニブタに、空腸にＪチューブを入れるために外科手術を施した。製剤Ｂ（大きい粒径のレボドパ）及び製剤Ｃ（小さい粒径のレボドパ）を、Ｊチューブを介して医療用ポンプによって送達した。表１３を参照されたい。クロスオーバー設計を、各アーム４匹のミニブタで使用した。それぞれのミニブタに、一定注入速度で０．６ｍｌを３０分にわたって投与した。血液試料を、０時間目、０．１時間目、０．２５時間目、０．５時間目、１時間目、２時間目、４時間目、６時間目、７時間目に取り出し、血漿レボドパ濃度をＬＣ－ＭＳによって測定した。ＰＫデータは、表１４及び図９に示されている。２つのゲル製剤の間で、ＡＵＣ、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘの有意差はない。
ミニブタに、空腸にＪチューブを入れるために外科手術を施した。製剤Ｂ（大きい粒径のレボドパ）及び製剤Ｃ（小さい粒径のレボドパ）を、Ｊチューブを介して医療用ポンプによって送達した。表１３を参照されたい。クロスオーバー設計を、各アーム４匹のミニブタで使用した。それぞれのミニブタに、一定注入速度で０．６ｍｌを３０分にわたって投与した。血液試料を、０時間目、０．１時間目、０．２５時間目、０．５時間目、１時間目、２時間目、４時間目、６時間目、７時間目に取り出し、血漿レボドパ濃度をＬＣ－ＭＳによって測定した。ＰＫデータは、表１４及び図９に示されている。２つのゲル製剤の間で、ＡＵＣ、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘの有意差はない。
【0218】
【表11】
【0219】
【表12】
【0220】
【表13】
【0221】
【表14】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【手続補正書】
【提出日】2022-09-15
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ａ）全組成物の約４．０ｗ／ｗ％の量のレボドパ活性薬剤、
（ｂ）全組成物の約１．０ｗ／ｗ％の量のカルビドパ活性薬剤、
（ｃ）全組成物の約０．１ｗ／ｗ％～約５ｗ／ｗ％の量のポリマーベースの懸濁化剤、及び
（ｄ）液体ビヒクル
を含む、十二指腸内投与のための医薬組成物であって、
（ｉ）液体ビヒクルが、水、ポリエチレングリコール、又は水及びポリエチレングリコールの混合物であり、
（ｉｉ）医薬組成物の判定値が、レボドパ活性薬剤に関して１５又はそれ未満であり、カルビドパ活性薬剤に関して１５又はそれ未満であり、
（ｉｉｉ）医薬組成物の降伏値が、少なくとも約０．３Ｐａであり、
判定値及び降伏値が、医薬組成物を、約２５℃の温度及び約６０％の相対湿度に少なくとも約８週間の期間にわたって曝露した後に測定される、医薬組成物。
（ｂ）全組成物の約１．０ｗ／ｗ％の量のカルビドパ活性薬剤、
（ｃ）全組成物の約０．１ｗ／ｗ％～約５ｗ／ｗ％の量のポリマーベースの懸濁化剤、及び
（ｄ）液体ビヒクル
を含む、十二指腸内投与のための医薬組成物であって、
（ｉ）液体ビヒクルが、水、ポリエチレングリコール、又は水及びポリエチレングリコールの混合物であり、
（ｉｉ）医薬組成物の判定値が、レボドパ活性薬剤に関して１５又はそれ未満であり、カルビドパ活性薬剤に関して１５又はそれ未満であり、
（ｉｉｉ）医薬組成物の降伏値が、少なくとも約０．３Ｐａであり、
判定値及び降伏値が、医薬組成物を、約２５℃の温度及び約６０％の相対湿度に少なくとも約８週間の期間にわたって曝露した後に測定される、医薬組成物。