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特開2022-169718ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することによりアレルギーを予防又は処置するための方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022169718
(43)【公開日】2022-11-09
(54)【発明の名称】ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することによりアレルギーを予防又は処置するための方法
(51)【国際特許分類】
A61K 45/00 20060101AFI20221101BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20221101BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20221101BHJP
A61P 17/04 20060101ALI20221101BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20221101BHJP
A61P 11/02 20060101ALI20221101BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20221101BHJP
A61K 45/06 20060101ALI20221101BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20221101BHJP
A61K 38/21 20060101ALI20221101BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20221101BHJP
C07K 16/24 20060101ALN20221101BHJP
【ＦＩ】
A61K45/00 ZNA
A61P37/08
A61K39/395 D
A61K39/395 N
A61P17/04
A61P11/06
A61P11/02
A61P1/04
A61K45/06
A61P29/00
A61K38/21
C12N15/13
C07K16/24
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2022134609
(22)【出願日】2022-08-26
(62)【分割の表示】P 2019511889の分割
【原出願日】2017-08-31
(31)【優先権主張番号】62/382,501
(32)【優先日】2016-09-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/425,726
(32)【優先日】2016-11-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】597160510
【氏名又は名称】リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＲＥＧＥＮＥＲＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
(71)【出願人】
【識別番号】515337475
【氏名又は名称】サノフィ・バイオテクノロジー
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(72)【発明者】
【氏名】ジェニファー・ディー・ハミルトン
(72)【発明者】
【氏名】ブライアン・エヌ・スワンソン
(57)【要約】 （修正有）
【課題】アレルギーを予防又は処置するための方法を提供する。また、それを必要とする被験体においてアレルゲンに対する感受性を減少させるための方法も提供する。
【解決手段】特定の実施態様において、被験体は、アトピー性皮膚炎、ぜん息、アレルギー性鼻炎、及び好酸球性食道炎からなる群より選択される疾患又は障害を有する。本発明の方法は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体のようなインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを含む医薬組成物をそれを必要とする被験体に投与することを含む。
【選択図】なし
【解決手段】特定の実施態様において、被験体は、アトピー性皮膚炎、ぜん息、アレルギー性鼻炎、及び好酸球性食道炎からなる群より選択される疾患又は障害を有する。本発明の方法は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体のようなインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを含む医薬組成物をそれを必要とする被験体に投与することを含む。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ａ）上昇したレベルの血清アレルゲン特異的ＩｇＥを有する被験体を選択すること；及び（ｂ）治療有効量のインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストをそれを必要とする被験体に投与することを含む、被験体においてアレルギーを予防又は処置するための方法。
【請求項2】
イムノアッセイにより決定して、処置の前又は処置の時点で血清アレルゲン特異的ＩｇＥのレベルが≧０．３５ｋＵ／ｍＬである、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
アレルギーを予防又は処置することが、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与の際に被験体における血清アレルゲン特異的ＩｇＥレベルをベースラインから少なくとも２０％減少させることを含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
被験体は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与後に血清アレルゲン特異的ＩｇＥのベースラインからの少なくとも５０％の減少を示す、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項5】
治療有効量のインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストをそれを必要とする被験体に投与することを含む、アレルギー反応に対する感受性を予防するか又は減少させるための方法。
【請求項6】
アレルギー反応は、アレルゲンに特異的な血清ＩｇＥ（アレルゲン特異的ＩｇＥ）の上昇したレベルにより誘発される、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
アレルギー反応に対する感受性を予防するか又は減少させることが、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与後に血清アレルゲン特異的ＩｇＥのレベルをベースラインから少なくとも２０％減少させることを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
アレルギー反応に対する感受性を予防するか又は減少させることは、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与後に血清アレルゲン特異的ＩｇＥのレベルをベースラインから少なくとも５０％減少させることを含む、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項9】
治療有効量のインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストをそれを必要とする被験体に投与することを含む、被験体における血清アレルゲン特異的ＩｇＥレベルを減少させるための方法。
【請求項10】
血清アレルゲン特異的ＩｇＥレベルは、投与後にベースラインから少なくとも２０％減少する、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
血清アレルゲン特異的ＩｇＥレベルは、投与後にベースラインから少なくとも５０％減少する、請求項９に記載の方法。
【請求項12】
アレルゲンは、ハンノキ、アルテルナリア・テナース、ギョウギシバ、シダレカンバ、ネコ皮屑、クラドスポリウム、ゴキブリ（チャバネ）、コナヒョウヒダニ（コダニ類）、ヤケヒョウヒダニ、イヌ皮屑、ニレ、ヒメモロコシ、ホワイトオーク、ブタクサ、マグワート・セージ、オオアワガエリ（アワガエリ属）、アメリカトネリコ、カンジダ・アルビカンス、マラセチア菌、ピチロスポルム・オルビクラーレ、カビ、ブドウ球菌エンテロトキシンＡ、及びブドウ球菌エンテロトキシンＢからなる群より選択される供給源由来である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項13】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは約７５ｍｇ～約６００ｍｇの用量で投与される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項15】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは約３００ｍｇの用量で投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは約２００ｍｇの用量で投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項17】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、初期用量、その後の１又はそれ以上の二次用量として投与され、ここで各二次用量は、直前の用量の１～４週間後に投与される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項18】
初期用量はＩＬ－４Ｒアンタゴニスト約７５ｍｇ～約６００ｍｇを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
各二次用量はＩＬ－４Ｒアンタゴニスト約７５ｍｇ～約６００ｍｇを含む、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項20】
初期用量はＩＬ－４Ｒアンタゴニスト約６００ｍｇを含み、そして各二次用量はＩＬ－４Ｒアンタゴニスト約３００ｍｇを含む、請求項１７～１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項21】
初期用量はＩＬ－４Ｒアンタゴニスト約４００ｍｇを含み、そして各二次用量はＩＬ－４Ｒアンタゴニスト約２００ｍｇを含む、請求項１７～１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項22】
各二次用量は直前の用量の１週間後に投与される、請求項１７～２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項23】
各二次用量は直前の用量の２週間後に投与される、請求項１７～２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項24】
被験体は、アトピー性皮膚炎、ぜん息、アレルギー性鼻炎、食物アレルギー、及び好酸球性食道炎からなる群より選択される疾患又は障害を有する、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項25】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは被験体に皮下投与される、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項26】
第二の治療剤が、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの前、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの後又はＩＬ－４Ｒアンタゴニストと同時に被験体に投与される、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項27】
第二の治療剤は、抗ヒスタミン薬、全身的免疫療法、コルチコステロイド、長時間作用性β２アゴニスト、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤、インターロイキン１（ＩＬ－１）阻
害剤、ＩＬ－５阻害剤、ＩＬ－８阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、及びインターフェロン－ガンマ（ＩＦＮγ）からなる群より選択される、請求項２６に記載の方法。
害剤、ＩＬ－５阻害剤、ＩＬ－８阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、及びインターフェロン－ガンマ（ＩＦＮγ）からなる群より選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒαに特異的に結合し、かつＩＬ－４及び／又はＩＬ－１３の１型又は２型ＩＬ－４受容体との相互作用を防止する、抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項29】
抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、ＩＬ－４及びＩＬ－１３の１型及び２型ＩＬ－４受容体の両方との相互作用を防止する、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）及び配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む、請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項31】
抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３）及び３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３）を含み、ここでＨＣＤＲ１は配列番号３のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は配列番号４のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は配列番号５のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は配列番号６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は配列番号７のアミノ酸配列を含み；そしてＬＣＤＲ３は配列番号８のアミノ酸配列を含む、請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項32】
重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）は配列番号１のアミノ酸配列を含み、そして軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）は配列番号２のアミノ酸配列を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項３０～３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項34】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストはデュピルマブ又はその生物学的同等物である、請求項１～３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項35】
上昇したレベルの血清アレルゲン特異的ＩｇＥを有する被験体におけるアレルギーの予防又は処置におけるインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの使用。
【請求項36】
上昇したレベルの血清アレルゲン特異的ＩｇＥを有する被験体におけるアレルギーの予防又は処置のための薬剤の製造におけるインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの使用。
【請求項37】
上昇したレベルの血清アレルゲン特異的ＩｇＥを有する被験体におけるアレルギーの予防又は処置のための医薬組成物であって、ここで該組成物は、治療有効量のインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを含む、上記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
配列の記述
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出され、かつ参照によりその全体として本明細書に加入される配列表を含む。２０１７年８月１８日に作成された上記ＡＳＣＩＩコピーはＳｅｑｕｅｎｃｅＬｉｓｔ＿２８ＰＣＴ．ｔｘｔと名付けられ、サイズは１１，０４３バイトである。
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出され、かつ参照によりその全体として本明細書に加入される配列表を含む。２０１７年８月１８日に作成された上記ＡＳＣＩＩコピーはＳｅｑｕｅｎｃｅＬｉｓｔ＿２８ＰＣＴ．ｔｘｔと名付けられ、サイズは１１，０４３バイトである。
【0002】
発明の分野
本発明は、アレルギー及びアレルギー状態の予防及び／又は処置に関する。より詳細には、本発明は、それを必要とする患者におけるインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの投与に関する。
本発明は、アレルギー及びアレルギー状態の予防及び／又は処置に関する。より詳細には、本発明は、それを必要とする患者におけるインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの投与に関する。
【背景技術】
【0003】
背景
アレルギー及びアレルギー疾患は、時間とともに消散する生命を脅かすことはない反応からアナフィラキシーのような生命を脅かす影響までの範囲に及ぶ結果を伴う深刻な医学的状態である。アレルギー反応は、特定の食品、昆虫毒、植物由来物質（例えば、花粉）、化学物質、薬物／薬剤、及び動物の皮屑のような様々な産物への接触又は曝露から生じ得る。アレルギーの病態生理学は、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）媒介感作、免疫系及び環境因子間の複雑な相互作用により影響を受ける。アレルギーの現在の処置選択肢としては、回避、薬理的な症状の処置及びアレルゲン特異的免疫療法（ＳＩＴ）を使用した予防が挙げられる。残念ながら、これらの現在の処置方針は、しばしば不適切であるか、高価であるが、実用的でないか又は重大なリスクを含む。例えば、アレルゲンの回避は常に可能というわけではなく、患者及び介護者の生活の質にネガティブな影響を与え得る。他方で、免疫療法アプローチは、感受性の個体へのアレルゲンの計画的な投与を含み、従って本質的に望まれない重篤なアレルギー反応又はアナフィラキシーのリスクを伴う。従って、アレルギー又はアレルギー反応を予防又は処置し、かつアレルギー反応を発生するリスクを減少させる新規な治療アプローチに対する満たされない必要性が当該分野において存在する。
アレルギー及びアレルギー疾患は、時間とともに消散する生命を脅かすことはない反応からアナフィラキシーのような生命を脅かす影響までの範囲に及ぶ結果を伴う深刻な医学的状態である。アレルギー反応は、特定の食品、昆虫毒、植物由来物質（例えば、花粉）、化学物質、薬物／薬剤、及び動物の皮屑のような様々な産物への接触又は曝露から生じ得る。アレルギーの病態生理学は、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）媒介感作、免疫系及び環境因子間の複雑な相互作用により影響を受ける。アレルギーの現在の処置選択肢としては、回避、薬理的な症状の処置及びアレルゲン特異的免疫療法（ＳＩＴ）を使用した予防が挙げられる。残念ながら、これらの現在の処置方針は、しばしば不適切であるか、高価であるが、実用的でないか又は重大なリスクを含む。例えば、アレルゲンの回避は常に可能というわけではなく、患者及び介護者の生活の質にネガティブな影響を与え得る。他方で、免疫療法アプローチは、感受性の個体へのアレルゲンの計画的な投与を含み、従って本質的に望まれない重篤なアレルギー反応又はアナフィラキシーのリスクを伴う。従って、アレルギー又はアレルギー反応を予防又は処置し、かつアレルギー反応を発生するリスクを減少させる新規な治療アプローチに対する満たされない必要性が当該分野において存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0004】
発明の要旨
本発明の特定の局面によれば、被験体においてアレルギーを予防又は処置するための方法が提供される。被験体においてアレルギー反応に対する感受性を減少させるか又はアレルゲン感作を低減する方法も含まれる。特定の実施態様において、本発明は、被験体において血清アレルゲン特異的ＩｇＥレベルを減少させる方法を提供する。本発明の方法は、治療有効量のインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを含む医薬組成物をそれを必要とする被験体に投与することを含む。特定の実施態様において、医薬組成物は７５～６００ｍｇの用量で皮下投与される。
本発明の特定の局面によれば、被験体においてアレルギーを予防又は処置するための方法が提供される。被験体においてアレルギー反応に対する感受性を減少させるか又はアレルゲン感作を低減する方法も含まれる。特定の実施態様において、本発明は、被験体において血清アレルゲン特異的ＩｇＥレベルを減少させる方法を提供する。本発明の方法は、治療有効量のインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを含む医薬組成物をそれを必要とする被験体に投与することを含む。特定の実施態様において、医薬組成物は７５～６００ｍｇの用量で皮下投与される。
【0005】
特定の実施態様において、本発明はアレルギーを予防又は処置するための方法を提供し、ここでアレルギーを予防又は処置することは、アレルゲン特異的ＩｇＥのレベルを減少させることを含む。特定の実施態様において、それを必要とする被験体は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与の際にアレルゲン特異的ＩｇＥの少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、又は少なくとも５０％の減少を示す。特定の
実施態様において、アレルギー反応又はアレルギー反応に対する被験体に感受性は、アレルゲン感作により誘発される。特定の実施態様において、本発明は、アレルゲン感作を減少させるか又は抑止するための方法を提供する。
実施態様において、アレルギー反応又はアレルギー反応に対する被験体に感受性は、アレルゲン感作により誘発される。特定の実施態様において、本発明は、アレルゲン感作を減少させるか又は抑止するための方法を提供する。
【0006】
特定の実施態様において、被験体は、以下の供給源の１つ又はそれ以上由来のアレルゲンに対して感作され、これらとしては、限定されないが、ハンノキ（Ａｌｄｅｒ Ｇｒｅｙ）、アルテルナリア・テナース（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ Ｔｅｎｕｉｓ）、ギョウギシバ（Ｂｅｒｍｕｄａ Ｇｒａｓｓ）、シダレカンバ（Ｓｉｌｖｅｒ Ｂｉｒｃｈ）、ネコ皮屑、クラドスポリウム、ゴキブリ（チャバネ）、コナヒョウヒダニ（コダニ類（ｍｉｔｅ））、ヤケヒョウヒダニ、イヌ皮屑、ニレ、ヒメモロコシ（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｇｒａｓｓ）、ホワイトオーク（Ｗｈｉｔｅ Ｏａｋ）、ブタクサ（Ｒａｇｗｅｅｄ Ｓｈｏｒｔ）、マグワート・セージ（Ｍｕｇｗｏｒｔ Ｓａｇｅ）、オオアワガエリ（アワガエリ属（Ｐｈｌｅｕｍ））、アメリカトネリコ（Ｗｈｉｔｅ Ａｓｈ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、マラセチア菌（Ｍａｌａｓｅｚｚｉａ ｆｕｒｆｕｒ）、ピチロスポルム・オルビクラーレ（Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ ｏｒｂｉｃｕｌａｒｅ）、カビ、ブドウ球菌エンテロトキシンＡ、又はブドウ球菌エンテロトキシンＢが挙げられる。特定の実施態様において、被験体は、乳製品、魚、甲殻類、落花生、ナッツ類（ｔｒｅｅ ｎｕｔｓ）、果実（例えば、メロン）、卵、小麦、及び大豆からなる群より選択される食品由来のアレルゲンに感作される。
【0007】
特定の実施態様によれば、本発明は、被験体においてアレルギーを処置若しくは予防するため、又はアレルギー反応に対する感受性を減少させるための方法を提供し、ここで該方法は、初期用量としてＩＬ－４Ｒアンタゴニスト約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、続いて１又はそれ以上の二次用量を被験体に連続して投与することを含む。特定の実施態様において、初期用量及び１つ又はそれ以上の二次用量は、それぞれＩＬ－４Ｒアンタゴニスト約７５ｍｇ～約３００ｍｇを含む。特定の実施態様において、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、初期用量４００ｍｇ又は６００ｍｇ、続いて１つ又はそれ以上の二次用量で投与され、ここで各二次用量は２００ｍｇ又は３００ｍｇを含む。本発明のこの局面によれば、医薬組成物は、例えば、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、又は４週間に１回の投薬頻度で被験体に投与され得る。一実施態様において、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、初期用量４００ｍｇ、続いて１つ又はそれ以上の二次用量で投与され、ここで各二次用量は２００ｍｇを含み、そして週に１回投与される。
【0008】
特定の実施態様において、本発明は、被験体においてアレルギーを処置若しくは予防するため、又はアレルギー反応に対する感受性を減少させるための方法を提供し、ここで被験体は、アトピー性皮膚炎、ぜん息、アレルギー性鼻炎、好酸球性食道炎、及び食物アレルギーからなる群より選択される疾患又は障害を有する。一実施態様において、被験体は中程度から重症のアトピー性皮膚炎を有する。
【0009】
本発明の方法の状況において使用され得る例となるＩＬ－４Ｒアンタゴニストとしては、例えば、ＩＬ－４Ｒ若しくはそのリガンド（ＩＬ－４及び／又はＩＬ－１３）の小分子化学阻害剤、又はＩＬ－４Ｒ若しくはそのリガンドを標的とする生物学的薬剤が挙げられる。特定の実施態様によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒα鎖に結合してＩＬ－４、ＩＬ－１３、又はＩＬ－４及びＩＬ－１３の両方によるシグナル伝達を遮断する抗原結合タンパク質（例えば、抗体又はその抗原結合フラグメント）である。一実施態様において、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１／２の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）／軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列対において相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。特定の実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１）、配列番号４のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２、配列番号５のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３、配列番
号６のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１）、配列番号７のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３を含む。本発明の方法の状況において使用され得る１つのこのような種類の抗原結合タンパク質は、デュピルマブのような抗ＩＬ－４Ｒα抗体である。
号６のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１）、配列番号７のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３を含む。本発明の方法の状況において使用され得る１つのこのような種類の抗原結合タンパク質は、デュピルマブのような抗ＩＬ－４Ｒα抗体である。
【0010】
いくつかの実施態様において、医薬組成物は被験体に皮下投与又は静脈内投与される。
【0011】
特定の実施態様において、医薬組成物は、第二の治療剤の前、第二の治療剤の後、又は第二の治療剤と同時に患者に投与される。いくつかの実施態様において、第二の治療剤は、別のＩＬ－４Ｒ阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、コルチコステロイド（例えば、外用コルチコステロイド又は全身性コルチコステロイド）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗ヒスタミン薬、全身性免疫療法、及びＩＦＮγからなる群より選択される。
【0012】
特定の実施態様において、本発明は、患者においてアレルギー又はアレルゲン感作を処置するか又は減少させるか又は予防するための薬剤の製造における本発明のＩＬ－４Ｒアンタゴニストの使用を提供する。
【0013】
本発明の一実施態様は、以下の詳細な説明を検討することから明らかとなるだろう。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【図1】図１は、実施例１に記載される試験における湿疹面積重症度指数（ＥＡＳＩ）スコアのベースラインから１６週までの最小二乗（ＬＳ）平均パーセント変化を示す。＊Ｐ＜０．０００１対プラセボ；ｑｗ、週に１回、ＳＥ、標準誤差。
【図2】図２は、実施例１に記載される試験におけるベースラインから１６週までのそう痒数値評価スケール（ＮＲＳ）スコアの週ごとのピークのＬＳ平均パーセント変化を示す。＊Ｐ＜０．０１対プラセボ；ＬＳ、最小二乗。
【図3】図３は、実施例２に記載される試験におけるベースラインから１６週までの血清胸腺および活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ）レベルを示す。＊＊Ｐ＜０．００１対プラセボ；ＤＰＬ、デュピルマブ；ＰＢＯ、プラセボ；ｑｗ、週に１回；ＳＥ、標準誤差。
【図4】図４は、実施例２に記載される試験におけるベースラインから１６週までの血清肺及び活性化制御ケモカイン（ＰＡＲＣ）レベルを示す。＊＊＊Ｐ＜０．０００１対プラセボ；ＤＰＬ、デュピルマブ；ＰＢＯ、プラセボ；ｑｗ、週に１回；ＳＥ、標準誤差。
【図5】図５は、実施例２に記載される試験におけるベースラインから１６週までの血清ペリオスチンレベルを示す。＊Ｐ＜０．０１対プラセボ；ＤＰＬ、デュピルマブ；ＰＢＯ、プラセボ；ｑｗ、週に１回；ＳＥ、標準誤差。
【図6】図６は、実施例２に記載される試験におけるベースラインから１６週までの血清総ＩｇＥレベルを示す。＊＊＊Ｐ＜０．０００１対プラセボ；ＤＰＬ、デュピルマブ；ＰＢＯ、プラセボ；ｑｗ、週に１回；ＳＥ、標準誤差。
【図8】図８は、実施例２に記載されるように、プラセボ、４週ごとに（ｑ４ｗ）デュピルマブ１００ｍｇ又はデュピルマブ ３００ｍｇ ｑ４ｗの１６週の処置後の血清中の多様なアレルゲンについて特異的なＩｇＥの抑制を示す。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、§Ｐ＜０．００１、¶Ｐ＜０．０００１対プラセボ。Ｄ．ｆａｒｉｎａｅ、コナヒョウヒダニ；Ｄ．ｐｔｅｒｏｎｙｓｓｉｎｕｓ、ヤケヒョウヒダニ；Ｍ．ｆｕｒｆｕｒ、マラセチア菌；Ｐ．ｏｒｂｉｃｕｌａｒｅ；ピチロスポルム・オルビクラーレ；Ｓ．ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎ Ａ／Ｂ、ブドウ球菌エンテロトキシンＡ／Ｂ。四分位範囲：Ｑ１、下位四分位（ｌｏｗｅｓｔ ｑｕａｒｔｉｌｅ）；Ｑ３、上位四分位（ｕｐｐｅｒ ｑｕａｒｔｉｌｅ）。
【図9】図９は、実施例２に記載されるように、２週ごとに（ｑ２ｗ）デュピルマブ２００ｍｇ、３００ｍｇ ｑ２ｗ、又は週１回（ｑｗ）３００ｍｇの１６週の処置後の血清中の多様なアレルゲンについて特異的なＩｇＥの抑制を示す。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、§Ｐ＜０．００１、¶Ｐ＜０．０００１対プラセボ。Ｄ．ｆａｒｉｎａｅ、コナヒョウヒダニ；Ｄ．ｐｔｅｒｏｎｙｓｓｉｎｕｓ、ヤケヒョウヒダニ；Ｍ．ｆｕｒｆｕｒ、マラセチア菌；Ｐ．ｏｒｂｉｃｕｌａｒｅ；ピチロスポルム・オルビクラーレ；Ｓ．ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎ Ａ／Ｂ、ブドウ球菌エンテロトキシンＡ／Ｂ。四分位範囲：Ｑ１、下位四分位（ｌｏｗｅｓｔ ｑｕａｒｔｉｌｅ）；Ｑ３、上位四分位（ｕｐｐｅｒ ｑｕａｒｔｉｌｅ）。
【発明を実施するための形態】
【0015】
詳細な説明
本発明を記載する前に、当然のことながら、この発明は、方法及び実験条件は変わり得るので、記載される特定の方法及び実験条件に限定されない。また当然のことながら、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書において使用される専門用語は、特定の実施態様を記載する目的のためのみのものであり、限定することを意図されない。
本発明を記載する前に、当然のことながら、この発明は、方法及び実験条件は変わり得るので、記載される特定の方法及び実験条件に限定されない。また当然のことながら、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書において使用される専門用語は、特定の実施態様を記載する目的のためのみのものであり、限定することを意図されない。
【0016】
別に定義されなければ、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、この発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。特定の記載される数値を参照して使用される場合、本明細書で使用される用語「約」は、その値が記載される値から１％以下だけ異なり得ることを意味する。例えば、本明細書で使用される表現「約１００」は９９及び１０１並びにその間の全ての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。
【0017】
本明細書に記載される方法及び材料と類似しているか又は等価ないずれの方法及び材料も本発明の実施において使用することができるが、好ましい方法及び材料がここで記載される。本明細書において言及される全ての刊行物は、参照によりその全体として記載するように本明細書に加入される。
【0018】
特定の局面によれば、本発明は、被験体においてアレルギーを予防又は処置するための方法を含み、ここで該方法は、治療有効量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストをそれを必要とする被験体に投与することを含む。本明細書で使用される用語「処置する」、「処置すること」、又は同様のものは、被験体においてアレルギー症状を軽減すること、一時的若しくは永続的のいずれかでアレルギー症状の原因を排除すること、又はアレルギー症状の出現を予防するか若しくは遅らせることを意味する。本明細書で使用される用語「予防する」、「予防すること」又は同様のものは、アレルギー、アレルギー反応又はアレルギー状態の発症を予防することを指す。本明細書で使用されるこの用語はまた、アレルゲン感作を減少させるか又は抑止してアレルギー反応を予防することも含む。いくつかの実施態様において、この用語は、本発明の方法により提供されるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与の際に、血清アレルゲン特異的ＩｇＥのレベルをベースラインと比較して少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、又は少なくとも５０％減少させることを指す。
【0019】
本発明は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む治療組成物をそれを必要とする被験体に投与することを含む方法を含む。本明細書で使用される表現「それを必要とする被験体」は、アレルギー若しくはアトピーの１つ若しくはそれ以上の症状若しくは徴候を示し、かつ／又はアレルゲンに対するアレルギーと診断されたことがあるヒト又は非ヒト動物を意味する。特定の実施態様において、用語「それを必要とする被験体」は、アレルギー又はアレルゲンに対するアレルギー応答を発生する増加したリスクを有する被験体を含む。特定の実施態様において、この用語は、１つ又はそれ以上のアレルゲンに対するアレルゲン感作を示す被験体を含む。特定の実施態様において、本発明の方法は、１つ又はそれ以上の血清バイオマーカーの上昇したレベルを示す被験体を処置するために使用され得。これらの血清バイオマーカーとしては、限定されないが、総ＩｇＥ、アレルゲン特異的ＩｇＥ、胸腺および活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ）、肺及び活性化制御ケモカイン（ＰＡＲＣ）、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、及びペリオスチンが挙げられる。例えば、本発明の方法は、上昇したレベルのアレルゲン特異的ＩｇＥを有する患者にＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することを含む。用語「被験体」及び「患者」は、本明細書において交換可能に使用されている。
【0020】
本明細書で使用される用語「アレルギー応答」、「アレルギー反応」、「アレルギー症状」などは、じん麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）（例えば、じん麻疹（ｈｉｖｅｓ））、血管浮腫、鼻炎、ぜん息、嘔吐、くしゃみ、鼻水、副鼻腔炎症、涙目、喘鳴、気管支けいれん、減少した最大呼気流量（ＰＥＦ）、胃腸障害、潮紅、腫れた唇、腫れた舌、減少した血圧、アナフィラキシー、及び器官機能障害／不全からなる群より選択される１つ又はそれ以上の徴候又は症状を含む。「アレルギー応答」、「アレルギー反応」、「アレルギー症状」などはまた、例えば、増加したＩｇＥ産生及び／又は増加したアレルゲン特異的免疫グロブリン産生のような免疫学的応答及び反応を含む。
【0021】
本明細書で使用される用語「アレルゲン」は、感受性の個体においてアレルギー応答を刺激することができるいずれかの物質、化学物質、粒子又は組成物を含む。アレルゲンは、例えば、乳製品（例えば、牛乳）、卵、セロリ、ゴマ、小麦、大豆、魚、甲殻類、糖類（例えば、アルファ－ガラクトースのような肉上に存在する糖類）、落花生、その他のマメ科植物（例えば、マメ類、エンドウ、大豆など）、及びナッツ類のような食品内に含有され得るか又は食品から誘導され得る。あるいは、アレルゲンは、例えば、粉塵（例えば、イエダニを含有する）、花粉、昆虫毒液（例えば、蜂、カリバチ、蚊、アカヒアリなどの毒液）、カビ、動物毛皮、動物皮屑、羊毛、ラテックス、金属（例えば、ニッケル）、家庭用洗浄剤、洗剤、薬物（ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）、化粧品（例えば、香水など）、薬物（ｄｒｕｇｓ）（例えば、ペニシリン、スルホンアミド類、サリチレートなど）、治療用モノクローナル抗体（例えば、セツキシマブ）、ブタクサ、イネ科植物及びカバノキのような非食品内に含有され得るか又は非食品から誘導され得る。例となる花粉アレルゲンとしては、例えば、カバノキ花粉、ヒマラヤスギ花粉、オーク花粉、ハンノキ花粉、シデ花粉、トチノキ花粉、ヤナギ花粉、ポプラ花粉、プラタナス（ｐｌａｎｔａｎｕｓ）花粉、シナノキ花粉、オリーブ（ｏｌｅａ）花粉、アシェ・ジュニパー（Ａｓｈｅ ｊｕｎｉｐｅｒ）花粉、及びアルストニア・スコラリス（Ａｌｓｔｏｎｉａ ｓｃｈｏｌａｒｉｓ）花粉のような樹木花粉が挙げられる。アレルゲンの他の例は本明細書の他所に見られ得る。用語「アレルゲン」及び「抗原」は開示を通して交換可能に使用される。
【0022】
特定の局面によれば、本発明は、被験体においてアレルギー反応に対する感受性を減少させる方法を提供し、該方法は、治療有効量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストをそれを必要とする被験体に投与することを含む。特定の実施態様において、用語「それを必要とする被験体」は、アレルギー反応に対して感受性であるか又はアレルゲンに対するアレルギー反応を発症する増加した危険性を有する被験体を含む。特定の実施態様において、被験体は、アレルゲンに対する感作に起因して該アレルゲンに対してアレルギー又はアレルギー応
答を発症する増加したリスクを有し得る。例えば、この用語は、１つ又はそれ以上のアレルゲンに対して特異的な血清ＩｇＥの増加したレベルをを示す（「アレルゲン感作」）被験体を含む。本発明の文脈において、用語「それを必要とする被験体」はまた、アトピー性皮膚炎、ぜん息、アレルギー性鼻炎、好酸球性食道炎、及び食物アレルギーからなる群より選択される疾患又は障害を有する被験体を含む。用語「被験体」はまた、アレルギー応答を発症する増加した危険性を有し得る上昇したレベルの血清総ＩｇＥ及び血清アレルゲン特異的ＩｇＥ、又は血清ケモカイン（例えば、ＣＣＬ１７又はＣＣＬ２７）を有する被験体を含む。本発明は、感受性の被験体においてアレルギー又はアレルギー応答を発症する危険性を減少させるための方法を提供する。
答を発症する増加したリスクを有し得る。例えば、この用語は、１つ又はそれ以上のアレルゲンに対して特異的な血清ＩｇＥの増加したレベルをを示す（「アレルゲン感作」）被験体を含む。本発明の文脈において、用語「それを必要とする被験体」はまた、アトピー性皮膚炎、ぜん息、アレルギー性鼻炎、好酸球性食道炎、及び食物アレルギーからなる群より選択される疾患又は障害を有する被験体を含む。用語「被験体」はまた、アレルギー応答を発症する増加した危険性を有し得る上昇したレベルの血清総ＩｇＥ及び血清アレルゲン特異的ＩｇＥ、又は血清ケモカイン（例えば、ＣＣＬ１７又はＣＣＬ２７）を有する被験体を含む。本発明は、感受性の被験体においてアレルギー又はアレルギー応答を発症する危険性を減少させるための方法を提供する。
【0023】
特定の局面によれば、本発明は、被験体において血清アレルゲン特異的ＩｇＥのレベルを減少させる方法を提供し、該方法は、治療有効量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することを含む。特定の実施態様において、血清アレルゲン特異的ＩｇＥレベルは、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与後にベースラインと比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％又は５０％減少する。
【0024】
アレルゲン特異的ＩｇＥ又は総ＩｇＥのような血清バイオマーカーを検出及び／又は定量するための方法は当該分野で公知であり；このようなバイオマーカーを測定するためのキットは様々な商業的供給源から入手可能であり；そしてこのようなバイオマーカーの測定を提供する様々な市販の診断検査提供サービスも同様である。
【0025】
例えば、ＰｈａｄｉａｔｏｐTMは、アレルギー感作のスクリーニングのために導入された血清特異的又は抗原特異的ＩｇＥアッセイ試験の市販の変形である（Ｍｅｒｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ １９８７， Ａｌｌｅｒｇｙ １７：４０９－４１６）。この試験は、一般的な吸入アレルギーを引き起こす関連するアレルゲンの混合物に対する血清特異的ＩｇＥについての同時試験を提供する。この試験により、得られた蛍光応答に依存して陽性又は陰性のいずれかの定性的結果が得られる。患者サンプルが参照よりも高いか又は参照と等しい蛍光応答を生じる場合、陽性試験結果が示される。より低い蛍光応答を有する患者サンプルは、陰性試験結果を示す。本発明は、陽性試験結果を示す被験体を選択すること、及び該被験体に治療有効量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することを含む方法を含む。
【0026】
本発明はまた、被験体が、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与が有益であるだろう適切な被験体であるかどうかを決定するための方法を含む。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を投与される前に、アレルゲン感作を表すレベルの血清バイオマーカー（例えば、アレルゲン特異的ＩｇＥ）を個体が示す場合、その結果その個体は、本発明の医薬組成物（抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む組成物）の投与が有益であるだろう適切な患者として同定される。
【0027】
本発明の特定の局面によれば、アレルギーを予防又は処置するための方法が提供され、該方法は：（ａ）処置の前又は処置の時点でアレルギー感作を表す、少なくとも１つのアレルゲンに対して特異的なＩｇＥのレベルを示す被験体を選択すること；及び（ｂ）治療有効量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を該被験体に投与することを含む。特定の実施態様において、患者は、アレルゲン特異的ＩｇＥのレベルが上昇しているかどうかを決定することにより選択される。アレルゲン特異的ＩｇＥのレベルは、当該分野で公知のバイオマーカーについて患者からサンプルを得ることにより決定又は定量される。特定の他の実施態様において、患者は、患者からアレルゲン特異的ＩｇＥの上昇したレベルに関連する情報を得ることにより選択される。本発明のこの局面の特定の実施態様において、被験体はＩｇＥ又はＴＡＲＣ又はペリオスチンの上昇したレベルに基づいて選択される。
【0028】
当業者には当然のことながら、血清バイオマーカーの増加又は減少は、（ｉ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与後の規定された時点に被験体において測定されたバイオマーカーのレベルを、（ｉｉ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与前の患者において測定されたバイオマーカーのレベル（すなわち、「ベースライン測定」）と比較することにより決定することができる。バイオマーカが測定される規定された時点は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与の例えば約４時間、８時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１５日、２０日、３５日、４０日、５０日、５５日、６０日、６５日、７０日、７５日、８０日、８５日、１００日、１５０日、又はそれ以上後であり得る。
【0029】
本発明のある特定の実施態様によれば、被験体は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）を含む医薬組成物の投与後に１つ又はそれ以上のアレルゲンに対して特異的な血清ＩｇＥのレベルの減少を示し得る。例えば、抗ｈＩＬ－４Ｒ抗体（例えば、デュピルマブ）約７５、１５０、２００又は３００ｍｇを含む医薬組成物の１つ又はそれ以上の用量の投与の約８日、１５日、２２日、２５日、２９日、３６日、４３日、５０日、５７日、６４日、７１日、８５日、又は１１２日後に、被験体は、本発明に従って、アレルゲン特異的ＩｇＥのベースラインからの約１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又はそれ以上の減少を示し得る（ここで、「ベースライン」は最初の投与の直前の被験体におけるアレルゲン特異的ＩｇＥのレベルと定義される）。
【0030】
インターロイキン－４受容体アンタゴニスト
本発明の方法は、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを含む治療組成物をそれを必要とする被験体に投与することを含む。本明細書で使用される「ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト」（本明細書では「ＩＬ－４Ｒ阻害剤」、「ＩＬ－４Ｒαアンタゴニスト」、「ＩＬ－４Ｒ遮断薬」、「ＩＬ－４Ｒα遮断薬」などとも呼ばれる）は、ＩＬ－４Ｒα又はＩＬ－４Ｒリガンドに結合するか又は相互作用し、そして１型及び／又は２型ＩＬ－４受容体の正常な生物学的シグナル伝達機能を阻害するか又は減衰させるいずれかの薬剤である。ヒトＩＬ－４Ｒαは配列番号１１のアミノ酸配列を有する。１型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４Ｒα鎖及びγｃ鎖を含む二量体受容体である。２型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４Ｒα鎖及びＩＬ－１３Ｒα１鎖を含む二量体受容体である。１型ＩＬ－４受容体はＩＬ－４と相互作用し、そしてＩＬ－４により刺激されるが、２型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４及びＩＬ－１３の両方と相互作用し、そして刺激される。従って、本発明の方法において使用され得るＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４媒介シグナル伝達、ＩＬ－１３媒介シグナル伝達、又はＩＬ－４媒介及びＩＬ－１３媒介シグナル伝達の両方を遮断することにより機能し得る。従って、本発明のＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４及び／又はＩＬ－１３の１型又は２型受容体との相互作用を防止する。
本発明の方法は、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを含む治療組成物をそれを必要とする被験体に投与することを含む。本明細書で使用される「ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト」（本明細書では「ＩＬ－４Ｒ阻害剤」、「ＩＬ－４Ｒαアンタゴニスト」、「ＩＬ－４Ｒ遮断薬」、「ＩＬ－４Ｒα遮断薬」などとも呼ばれる）は、ＩＬ－４Ｒα又はＩＬ－４Ｒリガンドに結合するか又は相互作用し、そして１型及び／又は２型ＩＬ－４受容体の正常な生物学的シグナル伝達機能を阻害するか又は減衰させるいずれかの薬剤である。ヒトＩＬ－４Ｒαは配列番号１１のアミノ酸配列を有する。１型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４Ｒα鎖及びγｃ鎖を含む二量体受容体である。２型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４Ｒα鎖及びＩＬ－１３Ｒα１鎖を含む二量体受容体である。１型ＩＬ－４受容体はＩＬ－４と相互作用し、そしてＩＬ－４により刺激されるが、２型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４及びＩＬ－１３の両方と相互作用し、そして刺激される。従って、本発明の方法において使用され得るＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４媒介シグナル伝達、ＩＬ－１３媒介シグナル伝達、又はＩＬ－４媒介及びＩＬ－１３媒介シグナル伝達の両方を遮断することにより機能し得る。従って、本発明のＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４及び／又はＩＬ－１３の１型又は２型受容体との相互作用を防止する。
【0031】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのカテゴリーの非限定的な例としては、小分子ＩＬ－４Ｒ阻害剤、抗ＩＬ－４Ｒアプタマー、ペプチドベースのＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、「ペプチボディ」分子）、「レセプターボディ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｂｏｄｉｅｓ）」（例えば、ＩＬ－４Ｒ成分のリガンド結合ドメインを含む操作された分子）、及びヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体又は抗体の抗原結合フラグメントが挙げられる。本明細書で使用されるＩＬ－４Ｒアンタゴニストはまた、ＩＬ－４及び／又はＩＬ－１３に特異的に結合する抗原結合タンパク質を含む。
【0032】
抗ＩＬ－４Ｒα抗体及びその抗原結合フラグメント
本発明の特定の例となる実施態様によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは抗ＩＬ－４Ｒ
α抗体又はその抗原結合フラグメントである。本明細書で使用される用語「抗体」は、４つのポリペプチド鎖、ジスルフィド結合により相互接続された２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含む免疫グロブリン分子、さらにはその多量体（例えば、ＩｇＭ）を含む。典型的な抗体において、各重鎖は重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲ又はＶHと略さ
れる）及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は３つのドメイン、ＣH１、ＣH２及びＣH
３を含む。各軽鎖は軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲ又はＶLと略される）及び軽鎖
定常領域を含む。軽鎖定常領域は１つのドメイン（ＣL１）を含む。ＶH及びＶL領域は、
より保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる領域が組み入れられた相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分され得る。各ＶH及びＶLは、アミノ末端からカルボキシ末端へ以下の順序で配置された３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。本発明の異なる実施態様において、抗ＩＬ－４Ｒ抗体（又はその抗原結合部分）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一でもよく、又は天然若しくは人工的に改変されていてもよい。アミノ酸コンセンサス配列は、２つ又はそれ以上のＣＤＲの対照（ｓｉｄｅ－ｂｙ－ｓｉｄｅ）分析に基づく。
本発明の特定の例となる実施態様によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは抗ＩＬ－４Ｒ
α抗体又はその抗原結合フラグメントである。本明細書で使用される用語「抗体」は、４つのポリペプチド鎖、ジスルフィド結合により相互接続された２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含む免疫グロブリン分子、さらにはその多量体（例えば、ＩｇＭ）を含む。典型的な抗体において、各重鎖は重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲ又はＶHと略さ
れる）及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は３つのドメイン、ＣH１、ＣH２及びＣH
３を含む。各軽鎖は軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲ又はＶLと略される）及び軽鎖
定常領域を含む。軽鎖定常領域は１つのドメイン（ＣL１）を含む。ＶH及びＶL領域は、
より保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる領域が組み入れられた相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分され得る。各ＶH及びＶLは、アミノ末端からカルボキシ末端へ以下の順序で配置された３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。本発明の異なる実施態様において、抗ＩＬ－４Ｒ抗体（又はその抗原結合部分）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一でもよく、又は天然若しくは人工的に改変されていてもよい。アミノ酸コンセンサス配列は、２つ又はそれ以上のＣＤＲの対照（ｓｉｄｅ－ｂｙ－ｓｉｄｅ）分析に基づく。
【0033】
本明細書で使用される用語「抗体」はまた、完全抗体分子の抗原結合フラグメントを含む。本明細書で使用される用語抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合フラグメント」などは、抗原に特異的に結合して複合体を形成する、天然に存在するか、酵素的に得ることができるか、合成又は遺伝子的に操作されたポリペプチド又は糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合フラグメントは、例えば、完全抗体分子から、タンパク質溶解消化又は抗体可変ドメイン及び場合により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作及び発現を含む組み換え遺伝子操作技術のようないずれかの適切な標準的技術を使用して誘導され得る。このようなＤＮＡは、公知であり、かつ／又は、例えば、商業的供給源、ＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ－抗体ライブラリーを含む）から容易に入手可能であるか、又は合成することができる。ＤＮＡは配列決定され得、そして化学的操作されるか又は分子生物学技術を使用することにより、例えば、１つもしくはそれ以上の可変及び／もしくは定常ドメインを適切な構成に配置し得るか、又はコドンを導入するか、システイン残基を作製するか、アミノ酸を修飾、付加もしくは欠失するなどし得る。
【0034】
抗原結合フラグメントの非限定的な例としては：（ｉ）Ｆａｂフラグメント；（ｉｉ）
Ｆ（ａｂ’）２フラグメント；（ｉｉｉ）Ｆｄフラグメント；（ｉｖ）Ｆｖフラグメント；（ｖ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂフラグメント；及び（ｖｉｉ）抗体の超可変領域を模倣したアミノ酸残基からなる最小認識単位（例えば、ＣＤＲ３ペプチドのような単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））、又は拘束性ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチドが挙げられる。ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ－グラフト化抗体、二重特異性抗体（ｄｉａｂｏｄｉｅｓ）、三重特異性抗体（ｔｒｉａｂｏｄｉｅｓ）、四重特異性抗体（ｔｅｔｒａｂｏｄｉｅｓ）、ミニボディ（ｍｉｎｉｂｏｄｉｅｓ）、ナノボディ（ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ）（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小モジュラー免疫薬（ｓｍａｌｌ ｍｏｄｕｌａｒ
ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＳＭＩＰ）、及びサメ可変ＩｇＮＡＲドメインのような他の操作された分子もまた、本明細書で使用される表現「抗原結合フラグメント」内に包含される。
Ｆ（ａｂ’）２フラグメント；（ｉｉｉ）Ｆｄフラグメント；（ｉｖ）Ｆｖフラグメント；（ｖ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂフラグメント；及び（ｖｉｉ）抗体の超可変領域を模倣したアミノ酸残基からなる最小認識単位（例えば、ＣＤＲ３ペプチドのような単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））、又は拘束性ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチドが挙げられる。ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ－グラフト化抗体、二重特異性抗体（ｄｉａｂｏｄｉｅｓ）、三重特異性抗体（ｔｒｉａｂｏｄｉｅｓ）、四重特異性抗体（ｔｅｔｒａｂｏｄｉｅｓ）、ミニボディ（ｍｉｎｉｂｏｄｉｅｓ）、ナノボディ（ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ）（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小モジュラー免疫薬（ｓｍａｌｌ ｍｏｄｕｌａｒ
ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＳＭＩＰ）、及びサメ可変ＩｇＮＡＲドメインのような他の操作された分子もまた、本明細書で使用される表現「抗原結合フラグメント」内に包含される。
【0035】
抗体の抗原結合フラグメントは、典型的には少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインはいずれのサイズ又はアミノ酸組成のものでもよく、そして一般的には少なくとも１つのＣＤＲを含み、これは１つ又はそれ以上のフレームワーク配列に隣接するかインフレームである。ＶLドメインと関連するＶHドメインを有する抗原結合フラグメントにおいて、ＶH及びＶLドメインは、互いに対していずれかの適切な配置に位置し得る。例えば、可変領域は二量体であり得、そしてＶH－ＶH、ＶH－ＶL又はＶL－ＶL二量体であり得
る。あるいは、抗体の抗原結合フラグメントは、単量体ＶH又はＶLドメインを含有し得る。
る。あるいは、抗体の抗原結合フラグメントは、単量体ＶH又はＶLドメインを含有し得る。
【0036】
特定の実施態様において、抗体の抗原結合フラグメントは、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合で連結された少なくとも１つの可変ドメインを含有し得る。本発明の抗体の抗原結合フラグメント内に見られ得る可変及び定常ドメインの非限定的な例となる構成としては：（ｉ）ＶH－ＣH１；（ｉｉ）ＶH－ＣH２；（ｉｉｉ）ＶH－ＣH３；（ｉｖ）ＶH－ＣH１－ＣH２；（ｖ）ＶH－ＣH１－ＣH２－ＣH３；（ｖｉ）ＶH－ＣH２－ＣH３；（ｖｉｉ）ＶH－ＣL；（ｖｉｉｉ）ＶL－ＣH１；（ｉｘ）ＶL－ＣH２；（ｘ）ＶL－ＣH３；（ｘｉ）ＶL－ＣH１－ＣH２；（ｘｉｉ）ＶL－ＣH１－ＣH２－ＣH３；（ｘｉｉｉ）ＶL－ＣH２－ＣH３；及び（ｘｉｖ）ＶL－ＣLが挙げられる。上で列挙された例となる任意の構成を含めて可変及び定常ドメインのいずれかの構成において、可変及び定常ドメインは、互いに直接連結されていても、完全又は部分的ヒンジ又はリンカー領域により連結されていてもよい。ヒンジ領域は、少なくとも２つ（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０又はそれ以上）のアミノ酸からなるものであり得、これは単一のポリペプチド分子中の隣接する可変及び／又は定常ドメイン間の可動性又は半可動性の連結を生じる。さらに、本発明の抗体の抗原結合フラグメントは、互いに非共有結合している、及び／又は１つもしくはそれ以上の単量体ＶHもしくはＶLドメインとの（例えば、ジスルフィド結合により）、上に列挙された可変及び定常ドメイン構成のいずれかのホモ二量体又はヘテロ二量体（又は他の多量体）を含み得る。
【0037】
本明細書で使用される用語「抗体」は多選択性（例えば、二重特異性）抗体も含む。多選択性抗体又は抗体の抗原結合フラグメントは、典型的には少なくとも２つの異なる可変ドメインを含み、ここで各可変ドメインは、別の抗原、又は同じ抗原上の異なるエピトープに特異的に結合することができる。いずれの多選択性抗体形式も、当該分野で利用可能な慣用の技術を使用して本発明の抗体又は抗体の抗原結合フラグメントの状況における使用のために適合され得る。例えば、本発明は、免疫グロブリンの一方のアームがＩＬ－４Ｒα又はそのフラグメントに特異的であり、かつ免疫グロブリンの他方のアームは第二の治療剤に対して特異的か、又は治療部分に結合されている二重特異性抗体の使用を含む方法を含む。本発明の状況において使用され得る例となる二重特異性形式としては、限定することなく、例えば、ｓｃＦｖベース又は二重特異性抗体の二重特異性形式、ＩｇＧ－ｓｃＦｖ融合物、二重可変ドメイン（ＤＶＤ）－Ｉｇ、クアドローマ、ノブ・イントゥ・ホールズ、共通軽鎖（例えば、ノブ・イントゥ・ホールとの共通軽鎖など）、ＣｒｏｓｓＭａｂ、ＣｒｏｓｓＦａｂ、（ＳＥＥＤ）ボディ、ロイシンジッパー、Ｄｕｏｂｏｄｙ、ＩｇＧ１／ＩｇＧ２、二重作用Ｆａｂ（ＤＡＦ）－ＩｇＧ、及びＭａｂ2二重特異性形式（
例えば、前述の形式の総説については、Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．２０１２、ｍＡｂｓ ４：６、１－１１、及びそこで引用される参考文献を参照のこと）。二重特異性抗体はまた、ペプチド／核酸結合体化を使用して構築することができ、例えば、ここでオルソゴナルな化学反応性を有する非天然アミノ酸は部位特異的抗体－オリゴヌクレオチド結合体を生成するために使用され、次いでこれが自己集合して規定された組成、原子価及び配置を有する多量体複合体となる。（例えば、Ｋａｚａｎｅ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．［Ｅｐｕｂ：２０１２年１２月４日］を参照のこと）。
例えば、前述の形式の総説については、Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．２０１２、ｍＡｂｓ ４：６、１－１１、及びそこで引用される参考文献を参照のこと）。二重特異性抗体はまた、ペプチド／核酸結合体化を使用して構築することができ、例えば、ここでオルソゴナルな化学反応性を有する非天然アミノ酸は部位特異的抗体－オリゴヌクレオチド結合体を生成するために使用され、次いでこれが自己集合して規定された組成、原子価及び配置を有する多量体複合体となる。（例えば、Ｋａｚａｎｅ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．［Ｅｐｕｂ：２０１２年１２月４日］を参照のこと）。
【0038】
本発明の方法において使用される抗体はヒト抗体であり得る。本明細書で使用される用語「ヒト抗体」は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列から誘導された可変領域及び定常領域を有する抗体を含むことを意図される。本発明のヒト抗体は、例えばＣＤＲ、及び特にＣＤＲ３において、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされていないアミノ酸残基を含み得る（例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的変異誘発により又はインビボでの体細胞変異により導入される変異）。しかし、本明細書で使用される用語「ヒト抗体」は、別の哺乳動物種（例えば、マウス）の生殖系列から誘導されたＣＤＲ配
列がヒトフレームワーク配列上にグラフト化されている抗体を含むことは意図されない。
列がヒトフレームワーク配列上にグラフト化されている抗体を含むことは意図されない。
【0039】
本発明の方法において使用される抗体は組み換えヒト抗体であり得る。本明細書で使用される用語「組み換えヒト抗体」は、宿主細胞にトランスフェクトさらた組み換え発現ベクターを使用して発現された抗体（以下にさらに記載される）、組み換え体コンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離された抗体（以下にさらに記載される）、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．（１９９２） Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０：６２８７－６２９５を参照のこと）、又はヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを含むいずれかの他の手段により製造、発現、生成又は単離された抗体のような、組み換え手段により製造、発現、生成又は単離された全てのヒト抗体を含むことを意図される。このような組み換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列由来の可変領域及び定常領域を有する。しかし、特定の実施態様では、このような組み換えヒト抗体は、インビトロ変異誘発（又は、ヒトＩｇ配列についてトランスジェニックな動物が使用される場合、インビボ体細胞変異誘発）を受け、従って組み換え抗体のＶH及びＶL領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶH及びＶL配列に由来しかつそれらに関連するが、インビボでヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然に存在しないかもしれない。
【0040】
特定の実施態様によれば、本発明の方法において使用される抗体はＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する。用語「特異的に結合する」又は同様のものは、抗体又はその抗原結合フラグメントが、生理条件下で比較的安定な複合体を抗原と形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するかどうかを決定するための方法は当該分野で周知であり、これらとしては、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴等が挙げられる。例えば、本発明の状況において使用されるＩＬ－４Ｒαに「特異的に結合する」抗体は、表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定して、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、約０．２５ｎＭ未満、約０．１ｎＭ未満、又は約０．０５ｎＭ未満のＫDでＩＬ－４Ｒα又はその部分
に結合する抗体を含む。しかし、ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する単離された抗体は、他の（非ヒト）種由来のＩＬ－４Ｒα分子のような他の抗原に対して交差反応性を有し得る。
に結合する抗体を含む。しかし、ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する単離された抗体は、他の（非ヒト）種由来のＩＬ－４Ｒα分子のような他の抗原に対して交差反応性を有し得る。
【0041】
本発明の特定の例となる実施態様によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、米国特許第７，６０８，６９３号に示される抗ＩＬ－４Ｒ抗体のアミノ酸配列のいずれかを含む、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、及び／又は相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗ＩＬ－４Ｒα抗体、又はその抗原結合フラグメントである。特定の例となる実施態様において、本発明の方法の状況において使用され得る抗ＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）及び配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む。特定の実施態様によれば、抗ＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合フラグメントは、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３）及び３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３）を含み、ここでＨＣＤＲ１は配列番号３のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は配列番号４のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は配列番号５のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は配列番号６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は配列番号７のアミノ酸配列を含み；そしてＬＣＤＲ３は配列番号８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様において、抗ＩＬ－４Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１を含むＨＣＶＲ及び配列番号２を含むＬＣＶＲを含む。特定の例となる実施態様によれば、本発明の方法は、配列番号３－４－
５－６－７－８のＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３－ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む抗ＩＬ－４Ｒ抗体（当該分野で「デュピルマブ」として知られる）、又はその生物学的同等物の使用を含む。特定の実施態様において、本発明の方法は抗ＩＬ－４Ｒ抗体の使用を含み、ここで抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施態様において、抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む例となる抗体は、デュピルマブとして知られる完全ヒト抗ＩＬ－４Ｒ抗体である。特定の例となる実施態様によれば、本発明の方法はデュピルマブ又はその生物学的同等物の使用を含む。本明細書で使用される用語「生物学的同等物」は、単回用量又は複数回用量のいずれかで同様の実験条件下で同じモル用量で投与された場合に、その吸収の速度及び／又は程度がデュピルマブと有意な差異を示さない薬学的同等物又は薬学的代替物である抗ＩＬ－４Ｒ抗体又はＩＬ－４Ｒ結合タンパク質又はそのフラグメントを指す。本発明の文脈において、この用語は、それらの安全性、純度及び／又は効力においてデュピルマブと臨床的に有意な差異を有していないＩＬ－４Ｒに結合する抗原結合タンパク質を指す。
５－６－７－８のＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３－ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む抗ＩＬ－４Ｒ抗体（当該分野で「デュピルマブ」として知られる）、又はその生物学的同等物の使用を含む。特定の実施態様において、本発明の方法は抗ＩＬ－４Ｒ抗体の使用を含み、ここで抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施態様において、抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む例となる抗体は、デュピルマブとして知られる完全ヒト抗ＩＬ－４Ｒ抗体である。特定の例となる実施態様によれば、本発明の方法はデュピルマブ又はその生物学的同等物の使用を含む。本明細書で使用される用語「生物学的同等物」は、単回用量又は複数回用量のいずれかで同様の実験条件下で同じモル用量で投与された場合に、その吸収の速度及び／又は程度がデュピルマブと有意な差異を示さない薬学的同等物又は薬学的代替物である抗ＩＬ－４Ｒ抗体又はＩＬ－４Ｒ結合タンパク質又はそのフラグメントを指す。本発明の文脈において、この用語は、それらの安全性、純度及び／又は効力においてデュピルマブと臨床的に有意な差異を有していないＩＬ－４Ｒに結合する抗原結合タンパク質を指す。
【0042】
本発明の方法の状況において使用することができる他の抗ＩＬ－４Ｒα抗体としては、例えば、ＡＭＧ３１７（Ｃｏｒｒｅｎ ｅｔ ａｌ．、２０１０、Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．、１８１（８）：７８８－７９６）、若しくはＭＥＤＩ ９３１４と呼ばれ、当該分野で知られる抗体、又は米国特許第７，１８６，８０９号、米国特許第７，６０５，２３７号、米国特許第７，６３８，６０６号、米国特許第８，０９２，８０４号、米国特許第８，６７９，４８７号、若しくは米国特許第８，８７７，１８９号に示される抗ＩＬ－４Ｒα抗体のいずれかが挙げられる。
【0043】
本発明の方法の状況において使用される抗ＩＬ－４Ｒα抗体はｐＨ依存性結合特徴を有し得る。例えば、本発明の方法における使用のための抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでＩＬ－４Ｒαへの減少した結合を示し得る。あるいは、本発明の抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでその抗原への増強された結合を示し得る。表現「酸性ｐＨ」は、約６．２未満のｐＨ値、例えば、約６．０、５．９５、５．９、５．８５、５．８、５．７５、５．７、５．６５、５．６、５．５５、５．５、５．４５、５．４、５．３５、５．３、５．２５、５．２、５．１５、５．１、５．０５、５．０、又はそれ以下を含む。本明細書で使用される表現「中性ｐＨ」は約７．０～約７．４のｐＨを意味する。表現「中性ｐＨ」は、約７．０、７．０５、７．１、７．１５、７．２、７．２５、７．３、７．３５、及び７．４のｐＨ値を含む。
【0044】
特定の例において、「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでＩＬ－４Ｒαへの減少した結合」は、酸性ｐＨでのＩＬ－４Ｒαへの抗体結合のＫD値 対 中性ｐＨでのＩＬ－４Ｒαへ
の抗体結合のＫD値（又は逆もまた同様）の比で表される。例えば、抗体又はその抗原結
合フラグメントは、抗体又はその抗原結合が約３．０又はそれ以上の酸性／中性ＫD比を
示す場合に、本発明の目的のために「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでＩＬ－４Ｒαへの減少した結合」を示すとみなされ得る。特定の例となる実施態様において、本発明の抗体又は抗原結合フラグメントについての酸性／中性ＫD比は、約３．０、３．５、４．０、４
．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、７０．０、１００．０、又はそれ以上であり得る。
の抗体結合のＫD値（又は逆もまた同様）の比で表される。例えば、抗体又はその抗原結
合フラグメントは、抗体又はその抗原結合が約３．０又はそれ以上の酸性／中性ＫD比を
示す場合に、本発明の目的のために「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでＩＬ－４Ｒαへの減少した結合」を示すとみなされ得る。特定の例となる実施態様において、本発明の抗体又は抗原結合フラグメントについての酸性／中性ＫD比は、約３．０、３．５、４．０、４
．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、７０．０、１００．０、又はそれ以上であり得る。
【0045】
ｐＨ依存性結合特徴を有する抗体は、例えば、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでの特定の抗原に対する減少した（又は増強された）結合について抗体集団をスクリーニングすることにより得られ得る。さらに、アミノ酸レベルでの抗原結合ドメインの改変により、ｐＨ
依存性特徴を有する抗体が得られ得る。例えば、抗原結合ドメイン（例えばＣＤＲ内）の１つ又はそれ以上のアミノ酸をヒスチジン残基で置換することにより、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨで減少した抗原結合を有する抗体が得られ得る。本明細書で使用される表現「酸性ｐＨ」は６．０又はそれ以下のｐＨを意味する。
依存性特徴を有する抗体が得られ得る。例えば、抗原結合ドメイン（例えばＣＤＲ内）の１つ又はそれ以上のアミノ酸をヒスチジン残基で置換することにより、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨで減少した抗原結合を有する抗体が得られ得る。本明細書で使用される表現「酸性ｐＨ」は６．０又はそれ以下のｐＨを意味する。
【0046】
医薬組成物
本発明は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを患者に投与することを含む方法を含み、ここでＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）は医薬組成物内に含有される。本発明の医薬組成物は、適切な担体、賦形剤、及び適切な輸送、送達、忍容性などをもたらす他の薬剤とともに製剤化される。多数の適切な製剤が、全ての薬剤師に知られる処方集において見られ得る：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ。これらの製剤としては、例えば、散剤、ペースト剤、軟膏、ゼリー、ワックス、オイル、脂質、脂質（カチオン性又はアニオン性）含有小胞（例えば、ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮTM）、ＤＮＡ結合体、無水吸収ペースト、水中油及び油中水乳剤、ｃａｒｂｏｗａｘ乳剤（ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ ｃａｒｂｏｗａｘ）（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固形ゲル、及びｃａｒｂｏｗａｘを含有する半固形混合物が挙げられる。Ｐｏｗｅｌｌ
ｅｔ ａｌ．「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」 ＰＤＡ （１９９８） Ｊ Ｐｈａｒｍ
Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ ５２：２３８－３１１も参照のこと。
本発明は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを患者に投与することを含む方法を含み、ここでＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）は医薬組成物内に含有される。本発明の医薬組成物は、適切な担体、賦形剤、及び適切な輸送、送達、忍容性などをもたらす他の薬剤とともに製剤化される。多数の適切な製剤が、全ての薬剤師に知られる処方集において見られ得る：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ。これらの製剤としては、例えば、散剤、ペースト剤、軟膏、ゼリー、ワックス、オイル、脂質、脂質（カチオン性又はアニオン性）含有小胞（例えば、ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮTM）、ＤＮＡ結合体、無水吸収ペースト、水中油及び油中水乳剤、ｃａｒｂｏｗａｘ乳剤（ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ ｃａｒｂｏｗａｘ）（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固形ゲル、及びｃａｒｂｏｗａｘを含有する半固形混合物が挙げられる。Ｐｏｗｅｌｌ
ｅｔ ａｌ．「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」 ＰＤＡ （１９９８） Ｊ Ｐｈａｒｍ
Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ ５２：２３８－３１１も参照のこと。
【0047】
本発明の方法に従って患者に投与される抗体の用量は、患者の年齢及びサイズ、症状、状態、投与経路などに依存して変わり得る。用量は典型的には体重又は体表面積に従って計算される。状態の重症度に依存して、処置の頻度及び器官は調整され得る。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物を投与するための有効投薬量及びスケジュールは経験的に決定され得る；例えば、患者の進行を定期的な評価によりモニタリングすることができ、そして用量はそれに従って調整され得る。さらに、投薬量の種間スケーリングは、当該分野で周知の方法を使用して行われ得る（例えば、Ｍｏｒｄｅｎｔｉ ｅｔ ａｌ．、１９９１、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｒｅｓ．８：１３５１）。抗ＩＬ４Ｒ抗体の特定の例となる用量、及び本発明の状況において使用することができるそれを含む投与レジメンは本明細書の他所に開示される。
【0048】
様々な送達系が公知であり、そして本発明の医薬組成物を投与するするために使用することができる、例えば、リポソームでのカプセル化、マイクロパーティクル、マイクロカプセル、変異ウイルスを発現することができる組み換え細胞、受容体媒介エンドサイトーシス（例えば、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．、１９８７、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９－４４３２を参照のこと）。投与方法としては、限定されないが、皮内、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、及び経口経路が挙げられる。組成物は、いずれかの都合の良い経路、例えば注入又はボーラス注射により、上皮又は粘膜裏層（例えば、口腔粘膜、直腸及び腸粘膜など）を通した吸収により投与され得、そして他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与され得る。
【0049】
本発明の医薬組成物は、標準的な針及びシリンジを用いて皮下又は静脈内送達され得る。さらに、皮下送達に関して、ペン型送達デバイスは、本発明の医薬組成物の送達において容易に有用性を有する。このようなペン型送達デバイスは、再使用可能か又は使い捨てであり得る。再使用可能ペン型送達デバイスは、一般的に、医薬組成物を含有する交換可能なカートリッジを利用する。カートリッジ内の医薬組成物が全て投与されてカートリッジが空になると、空のカートリッジを容易に廃棄することができ、そして医薬組成物を含有する新しいカートリッジと交換される。その後ペン型送達デバイスは再使用され得る。使い捨てペン型送達デバイスには交換可能カートリッジはない。むしろ、使い捨てペン型
送達デバイスは、デバイス内のリザーバ中に保持された医薬組成物を予め充填された状態である。リザーバから医薬組成物が空になると、デバイス全体が廃棄される。
送達デバイスは、デバイス内のリザーバ中に保持された医薬組成物を予め充填された状態である。リザーバから医薬組成物が空になると、デバイス全体が廃棄される。
【0050】
多数の再使用可能ペン型及び自動注射器送達デバイスが本発明の医薬組成物の皮下送達において有用性を有する。例としては、限定されないが、少数の例を挙げると、ＡＵＴＯＰＥＮTM（Ｏｗｅｎ Ｍｕｍｆｏｒｄ、Ｉｎｃ．、Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ、ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣTMペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｅｒｇｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５TMペン、ＨＵＭＡＬＯＧTMペン、ＨＵＭＡＬＩＮ ７０／３０TMペン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮTM Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲTM （Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＢＤTMペン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮTM、ＯＰＴＩＰＥＮ ＰＲＯTM、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴTM、及びＯＰＴＩＣＬＩＫTM （Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられる。本発明の医薬組成物の皮下送達において有用性を有する使い捨て可能ペン型送達デバイスの例としては、限定されないが、少数の例を挙げると、ＳＯＬＯＳＴＡＲTMペン（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮTM（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、及びＫＷＩＫＰＥＮTM（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫTM自動注射器（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴTM（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ、Ｌ．Ｐ．）、並びにＨＵＭＩＲＡTMペン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ、Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ ＩＬ）が挙げられる。
【0051】
特定の状況において、医薬組成物は制御放出系で送達され得る。一実施態様において、ポンプが使用され得る（Ｌａｎｇｅｒ、ｓｕｐｒａ；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１を参照のこと）。別の実施態様において、ポリマー材料が使用され得る；Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ （ｅｄｓ．）、１９７４、ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａを参照のこと。さらに別の実施態様において、制御放出系を組成物の標的の近傍に置くことができ、従って全身用量のほんの一部しか必要としない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、１９８４、ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、ｓｕｐｒａ、ｖｏｌ．２、ｐｐ．１１５－１３８を参照のこと）。他の制御放出系はＬａｎｇｅｒ、１９９０、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３による総説において考察される。
【0052】
注射可能製剤は、静脈内、皮下、皮内、及び筋内注射、点滴などのための投薬形態を含み得る。これらの注射可能製剤は、公知の方法により製造され得る。例えば、注射可能製剤は、例えば、上記の抗体又はその塩を、従来に注射に使用される滅菌水性媒体又は油性媒体中に溶解、懸濁化又は乳化させることにより製造され得る。注射のための水性媒体としては、例えば、生理食塩水、グルコース及び他の補助剤を含有する等張液などがあり、これらは、アルコール（例えば、エタノール）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０（硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加物）］などのような適切な可溶化剤と組み合わせて使用され得る。油性媒体としては、例えば、ゴマ油、大豆油などが使用され、これらは安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどのような可溶化剤と組み合わせて使用され得る。このようにして製造された注射剤は適切なアンプルに充填され得る。
【0053】
有利には、上記の経口又は非経口用途のための医薬組成物は、活性成分の用量に合うように適合された単位用量で製造されて投薬形態となる。このような単位用量の投薬形態としては、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤（アンプル）、坐剤などが挙げられる。
【0054】
本発明の状況において使用され得る抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む例となる医薬組成物は、例えば、米国特許第８，９４５，５５９号に開示される。
【0055】
投薬量
本発明の方法に従って被験体に投与されるＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の量は、一般的に、治療有効量である。本明細書で使用される句「治療有効量」は：（ａ）アレルギーの予防；（ｂ）アレルギー反応の処置又は重症度の減少；（ｃ）血清アレルゲン特異的ＩｇＥのレベルの減少；（ｄ）アレルゲン感作の減少；及び／又は（ｅ）アレルギー反応に対する感受性の減少の１つ又はそれ以上を生じるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量を意味する。
本発明の方法に従って被験体に投与されるＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の量は、一般的に、治療有効量である。本明細書で使用される句「治療有効量」は：（ａ）アレルギーの予防；（ｂ）アレルギー反応の処置又は重症度の減少；（ｃ）血清アレルゲン特異的ＩｇＥのレベルの減少；（ｄ）アレルゲン感作の減少；及び／又は（ｅ）アレルギー反応に対する感受性の減少の１つ又はそれ以上を生じるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量を意味する。
【0056】
抗ＩＬ－４Ｒ抗体の場合、治療有効量は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体 約０．０５ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、又は約６００ｍｇであり得る。特定の実施態様において、抗ＩＬ－４Ｒ抗体７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、又は３００ｍｇが被験体に投与される。
【0057】
個々の用量内に含有されるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量は、患者の体重１キログラムあたりの抗体のミリグラムであらわされ得る（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約０．０００１～約１０ｍｇ／患者体重ｋｇの用量で患者に投与され得る。
【0058】
組み合わせ治療
特定の実施態様によれば、本発明の方法は、１つまたはそれ以上のさらなる治療剤をＩＬ－４Ｒアンタゴニストと組み合わせて被験体に投与することを含む。本明細書で使用される表現「と組み合わせて」は、さらなる治療剤が、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の前、後又は医薬組成物と同時に投与されることを意味する。用語「と組み合わせて」はまた、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト及び第二の治療剤の逐次的又は同時の投与を含む。
特定の実施態様によれば、本発明の方法は、１つまたはそれ以上のさらなる治療剤をＩＬ－４Ｒアンタゴニストと組み合わせて被験体に投与することを含む。本明細書で使用される表現「と組み合わせて」は、さらなる治療剤が、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の前、後又は医薬組成物と同時に投与されることを意味する。用語「と組み合わせて」はまた、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト及び第二の治療剤の逐次的又は同時の投与を含む。
【0059】
例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の「前」に投与される場合、さらなる治療剤は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の約７２時間、約６０時間、約４８時間、約３６時間、約２４時間、約１２時間、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、約３０分、約１５分又は約１０分前に投与され得る。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の「後」に投与される場合、さらなる治
療剤は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の約１０分、約１５分、約３０分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約６０時間又は約７２時間後に投与され得る。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物と「同時」に又は共に投与は、さらなる治療剤が、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の５分未満内に（前、後、又は同時）別々の投薬形態で被験体に投与されるか、又はさらなる治療剤及びＩＬ－４Ｒアンタゴニストの両方を含む単一の組み合わせた投薬製剤として被験体に投与されることを意味する。
療剤は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の約１０分、約１５分、約３０分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約６０時間又は約７２時間後に投与され得る。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物と「同時」に又は共に投与は、さらなる治療剤が、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の５分未満内に（前、後、又は同時）別々の投薬形態で被験体に投与されるか、又はさらなる治療剤及びＩＬ－４Ｒアンタゴニストの両方を含む単一の組み合わせた投薬製剤として被験体に投与されることを意味する。
【0060】
さらなる治療剤は、例えば、別のＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、ＩＬ－１アンタゴニスト（例えば、ＵＳ ６，９２７，０４４に示されるようなＩＬ－１アンタゴニストを含む）、ＩＬ－６アンタゴニスト、ＩＬ－６Ｒアンタゴニスト（例えば、ＵＳ ７，５８２，２９８に示されるような抗ＩＬ－６Ｒ抗体を含む）、ＩＬ－１３アンタゴニスト、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニスト、ＩＬ－８アンタゴニスト、ＩＬ－９アンタゴニスト、ＩＬ－１７アンタゴニスト、ＩＬ－５アンタゴニスト、ＩｇＥアンタゴニスト、ＣＤ４８アンタゴニスト、ＩＬ－３１アンタゴニスト（例えば、ＵＳ７，５３１，６３７に示されるものを含む）、胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）アンタゴニスト（例えば、ＵＳ
２０１１／０２７４６８に示されるものを含む）、インターフェロン－ガンマ（ＩＦＮγ）抗生物質、外用コルチコステロイド薬、タクロリムス、ピメクロリムス、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、クロモグリク酸ナトリウム、プロテイナーゼ阻害剤、全身性コルチコステロイド薬、全身性免疫療法、抗ヒスタミン薬、又はそれらの組み合わせであり得る。特定の実施態様において、抗ＩＬ４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物は、紫外（ＵＶ）光療法のような非医薬治療と併せて被験体に投与される。
２０１１／０２７４６８に示されるものを含む）、インターフェロン－ガンマ（ＩＦＮγ）抗生物質、外用コルチコステロイド薬、タクロリムス、ピメクロリムス、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、クロモグリク酸ナトリウム、プロテイナーゼ阻害剤、全身性コルチコステロイド薬、全身性免疫療法、抗ヒスタミン薬、又はそれらの組み合わせであり得る。特定の実施態様において、抗ＩＬ４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物は、紫外（ＵＶ）光療法のような非医薬治療と併せて被験体に投与される。
【0061】
投与レジメン
本発明は、週に約４回、週に２回、週に１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、４週ごとに１回、５週ごとに１回、６週ごとに１回、８週ごとに１回、１２週ごとに１回の頻度で、又は治療応答が達成される限りより少ない頻度で、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を被験体に投与することを含む方法を含む。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む特定の実施態様において、週に１回約７５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、又は３００ｍｇの量での用量投薬を使用することができる。
本発明は、週に約４回、週に２回、週に１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、４週ごとに１回、５週ごとに１回、６週ごとに１回、８週ごとに１回、１２週ごとに１回の頻度で、又は治療応答が達成される限りより少ない頻度で、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を被験体に投与することを含む方法を含む。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む特定の実施態様において、週に１回約７５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、又は３００ｍｇの量での用量投薬を使用することができる。
【0062】
本発明の特定の実施態様によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの複数用量は、規定された時間経過にわたって被験体に投与され得る。本発明のこの局面に従う方法は、被験体にＩＬ－４Ｒアンタゴニストの複数用量を逐次的に投与することを含む。本明細書で使用される「逐次的に投与すること」は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの各用量が、異なる時点に、例えば所定の間隔（例えば、数時間、数日、週数間又は数ヶ月）だけ離れた異なる日に投与されることを意味する。本発明は、患者にＩＬ－４Ｒアンタゴニストの単回初期用量、続いてＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１又はそれ以上の二次用量、そして場合により、続いてＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１又はそれ以上の三次用量を逐次的に投与することを含む方法を含む。
【0063】
用語「初期用量」、「二次用量」、及び「三次用量」は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与の時間的順序を指す。したがって、「初期用量」は処置レジメンの初めに投与される用量であり（「ベースライン用量」とも呼ばれる）；「二次用量」は初期用量の後に投与される用量であり；そして「三次用量」は、二次用量の後に投与される用量である。初期、二次、及び三次用量は、全て同じ量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含有していてもよいが、一般に投与頻度に関して互いに異なり得る。しかし、特定の実施態様において、初期、二次及び／又は三次用量中に含有されるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量は、処置の経過の間互いに異なる（例えば、必要に応じて上下に調整される）。特定の実施態様において
、１又はそれ以上（例えば、１、２、３、４、又は５）の用量が、「ローディング用量」として処置レジメンの初めに投与され、続いてその後の用量がより少ない頻度で投与される（例えば、「維持量」）。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約４００ｍｇ又は約６００ｍｇのローディング用量、続いて約７５ｍｇ～約３００ｍｇの１又はそれ以上の維持量でＡＤ患者に投与され得る。一実施態様において、初期用量及び１又はそれ以上の二次用量は、それぞれＩＬ－４Ｒアンタゴニスト５０ｍｇ～６００ｍｇ、例えばＩＬ－４Ｒアンタゴニスト１００ｍｇ～４００ｍｇ、例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇを含む。いくつかの実施態様において、初期用量及び１又はそれ以上の二次用量は、それぞれ同じ量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含有する。他の実施態様において、初期用量は第一の量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含み、そして１又はそれ以上の二次用量は、それぞれ第二の量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの第一の量は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの第二の量の１．５ｘ、２ｘ、２．５ｘ、３ｘ、３．５ｘ、４ｘ又は５ｘ若しくはそれ以上であり得る。
、１又はそれ以上（例えば、１、２、３、４、又は５）の用量が、「ローディング用量」として処置レジメンの初めに投与され、続いてその後の用量がより少ない頻度で投与される（例えば、「維持量」）。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約４００ｍｇ又は約６００ｍｇのローディング用量、続いて約７５ｍｇ～約３００ｍｇの１又はそれ以上の維持量でＡＤ患者に投与され得る。一実施態様において、初期用量及び１又はそれ以上の二次用量は、それぞれＩＬ－４Ｒアンタゴニスト５０ｍｇ～６００ｍｇ、例えばＩＬ－４Ｒアンタゴニスト１００ｍｇ～４００ｍｇ、例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇを含む。いくつかの実施態様において、初期用量及び１又はそれ以上の二次用量は、それぞれ同じ量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含有する。他の実施態様において、初期用量は第一の量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含み、そして１又はそれ以上の二次用量は、それぞれ第二の量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの第一の量は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの第二の量の１．５ｘ、２ｘ、２．５ｘ、３ｘ、３．５ｘ、４ｘ又は５ｘ若しくはそれ以上であり得る。
【0064】
本発明の１つの例となる実施態様において、各二次及び／又は三次用量は、直前の用量の１～１４（例えば、１、１1／2、２、２1／2、３、３1／2、４、４1／2、５、５1／2、６、６1／2、７、７1／2、８、８1／2、９、９1／2、１０、１０1／2、１１、１１1／2、１２、１２1／2、１３、１３1／2、１４、１４1／2、又はそれ以上）週間後に投与される。本明細書で使用される句「直前の用量」は、複数回投与の順序で、介在する投与がなくその順序ですぐ次の用量の投与の前に患者に投与されるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの用量を意味する。
【0065】
本発明のこの局面に従う方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのいずれかの数の二次及び／又は三次用量を患者に投与することを含み得る。例えば、特定の実施態様において、単回二次用量のみが患者に投与される。他の実施態様において、２又はそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、又はそれ以上）の二次用量が患者に投与される。同様に、特定の実施態様において、単回三次用量のみが患者に投与される。他の実施態様において、２又はそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、又はそれ以上）の三次用量が患者に投与される。
【0066】
複数の二次用量を含む実施態様において、各二次用量は、他の二次用量と同じ頻度で投与され得る。例えば、各二次用量は、直前の用量の１～２週間後に患者に投与され得る。同様に、複数の三次用量を含む実施態様において、各三次用量は、他の三次用量と同じ頻度で投与され得る。例えば、各三次用量は、直前の用量の２～４週間後に患者に投与され得る。あるいは、二次及び／又は三次用量が患者に投与される頻度は、処置レジメンの過程で変化し得る。投与頻度はまた、臨床試験後に個々の患者の必要性に依存して医師により処置の間に調整され得る。
【実施例0067】
以下の実施例は、本発明の方法及び組成物を製造し使用する方法の完全な開示及び記載を当業者に提供するように示されるものであり、本発明者らが彼らの発明とみなす範囲を限定することは意図されない。使用される数値（例えば、量、温度など）に関して正確性を確実にするために努力がなされたが、いくらかの実験誤差及び偏差が占めるはずである。特に示されていなければ、部数は質量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏度であり、室温は約２５℃であり、そして圧力は大気圧又は大気圧付近である。
【0068】
実施例１：中程度から重度のＡＤを有する成人患者におけるデュピルマブの有効性を調べる臨床試験
試験設計及び目的
これは中程度から重度のＡＤを有する成人患者に連続１６週間毎週投与されたデュピルマブの安全性、有効性、バイオマーカープロフィール、機能的濃度及び免疫原性を評価するための３２週無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群試験である。デュピルマブは、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖；配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対；並びに配列番号３～８を含む重鎖及び軽鎖ＣＤＲ配列を含む完全ヒト抗ＩＬ－４Ｒ抗体である。
試験設計及び目的
これは中程度から重度のＡＤを有する成人患者に連続１６週間毎週投与されたデュピルマブの安全性、有効性、バイオマーカープロフィール、機能的濃度及び免疫原性を評価するための３２週無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群試験である。デュピルマブは、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖；配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対；並びに配列番号３～８を含む重鎖及び軽鎖ＣＤＲ配列を含む完全ヒト抗ＩＬ－４Ｒ抗体である。
【0069】
適格患者を皮下（ＳＣ）デュピルマブ又はＳＣプラセボを投与されるように１；１の比で無作為に選んだ。無作為化を疾患重症度（中程度対重度ＡＤ）により階層化した。インフォームドコンセントを提供した後、患者をスクリーニング時に試験適格性について評価した。適格基準を満たした患者は、１日目／ベースライン評価、無作為化を受け、そしてローディング用量（試験薬４００ｍｇ ＳＣ）、その後週に１回試験薬（２００ｍｇ ＳＣ）を１週から１５週まで受けた。この期間の間に、患者は週１回の評価を受け、大部分は臨床来診によるものであったが、一部は電話による接触によるものであった。患者の選択及び能力に依存して、患者及び／又は介護人は、最初の５回の処置来診（来診２、３、４、５及び６）時に試験薬の注射に関して試験施設で訓練を受け、その後来診７、９、１１、１３及び１５では病院の外で試験薬を投与され、これは電話による接触のみを必要とした。安全性、検査及び臨床効果評価を特定の臨床来診時に行った。処置期間来診の終了は試験薬の最後の投薬の１６週後であり、このときに主要評価項目を評価した。経過観察来診は１８週～３２週目まで２週ごとであった。試験来診の終了は３２週目であった。
【0070】
ＡＤについてのレスキュー処置（薬物療法及び／又は光線療法）を必要な場合に患者に施した。レスキュー処置を必要とした患者は試験処置を中止したが、試験評価のスケジュールには従い続けた。有効性測定（例えば、ＩＧＡ、ＥＡＳＩなど）をいずれかのレスキュー処置を施す前に得た。
【0071】
臨床化学及び血液学、薬物濃度及び抗薬物抗体についてのサンプルを、試験の間の様々な時点で集めた。さらに、ＤＮＡ解析のための１サンプル及びＲＮＡ解析のための複数のサンプルを集めた。
【0072】
患者の割り当ての際に特定の処置群になる傾向を避けるため、かつアウトカムに影響を与え得るベースライン変数に関して処置群間の系統的差異を最少にするために、処置割り当てを無作為に割り当てた。二重盲検設計は、治験責任医師又は患者が処置割り当てを知ることにより生じる臨床評価及び患者報告アウトカムにおけるいずれの可能性のあるバイアスも最少にするよう意図された。プラセボアームは、試験処置のいずれかの明白な効果の信頼できる参照を提供した。デュピルマブアームに割り当てられた患者は、１日目の４００ｍｇローディング用量の後、週に１回（ｑｗ）２００ｍｇを投与される。試験処置は、機能的デュピルマブの全身濃度を安定させるように１６週間投与された。処置の後、デュピルマブクリアランスが試験来診の終了前に実質的に完了する（血漿濃度が定量下限より下）ことを確実にするために、全ての患者は１６週間追跡された（すなわち、約５半減期）。
【0073】
試験の主要目的は、中程度から重度のＡＤを有する成人患者において、プラセボと比較してデュピルマブの有効性を評価することであった。
【0074】
試験の副次的目的は：中程度から重度のＡＤを有する成人患者において、（１）プラセボと比較してデュピルマブの安全性を評価すること；（２）デュピルマブの濃度を評価すること；及び（３）デュピルマブに対する潜在的抗薬物抗体応答をプラセボと比較して評価することであった。
【0075】
診査目的は：（１）表皮過形成に対するデュピルマブの効果を評価すること；（２）バイオマーカーに対するデュピルマブの薬力学（ＰＤ）効果を経時的に評価すること；及び（３）ＥＡＳＩ応答に対する胸腺および活性化制御サイトカイン（ｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ
ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅ）（ＴＡＲＣ）の予測値を評価することであった。
ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅ）（ＴＡＲＣ）の予測値を評価することであった。
【0076】
標的集団は、外用薬適用で適切に制御されなかったか又は外用処置が勧められない（例えば、副作用又は安全性リスクのため）場合の中程度から重度のＡＤを有する成人を含んでいた。適格患者を皮下（ＳＣ）デュピルマブ又はＳＣプラセボを投与するために１：１比で無作為化した。無作為化を疾患重症度（中程度対重度ＡＤ）により階層化した。患者は１日目に試験薬のローディング用量（４００ｍｇ ＳＣ）を投与され、続いて１週から１５週まで試験薬（２００ｍｇ ＳＣ）の注射を週に１回受ける。患者は、－７日目から８日目まで外用皮膚軟化薬を塗布する必要があった。安全性、検査及び臨床効果評価を特定の臨床来診時に行った。臨床化学及び血液学、薬物濃度及び抗薬物抗体についてのサンプルを試験の間をとおして様々な時点で集めた。さらに、ＤＮＡ解析のために１サンプル及びＲＮＡ解析のために複数のサンプルを集めた。処置期間来診の終了は１６週目、試験薬の最後の投薬の１週後であり、このとき主要評価項目を評価した。経過観察来診は１８週から３２週まで２週ごとであった。試験来診の終了は３２週目であった。
【0077】
試験における主要評価項目は、ベースラインから１６週までのＥＡＳＩスコアのパーセンテージ変化であった。副次的評価項目は：（１）１６週目にＩＧＡ ０（クリア）又は１（ほとんどクリア）を達成した患者の比率；（２）１６週目に≧２のＩＧＡスコア減少を達成した患者の比率；（３）そう痒スコア（ＮＲＳ及び４ポイント分類スケール）におけるベースラインからの絶対及びパーセント変化；（４）ベースラインから１６週までのＥＡＳＩスコアの絶対変化；（５）ベースラインから１６週目までのＳＣＯＲＡＤスコアの絶対及びパーセント変化；（６）１６週目にＥＡＳＩ－５０、ＥＡＳＩ－７５及びＥＡＳＩ－９０（ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインからの５０、７５及び９０％減少）を達成した患者の比率；（７）１６週目にＳＣＯＲＡＤ－５０、ＳＣＯＲＡＤ－７５及びＳＣＯＲＡＤ－９０（ＳＣＯＲＡＤスコアにおけるベースラインからの５０、７５及び９０％減少）を達成した患者の比率；（８）ＰＯＥＭスコアにおけるベースラインからの絶対及びパーセント変化；（９）ＧＩＳＳコンポーネント（紅斑、浸潤／集団、表皮剥離、及び苔癬化）のベースラインからの変化；（１０）ＧＩＳＳ累積スコアのベースラインからの変化；（１１）ベースラインから３２週までのＴＥＡＥの発生率；並びに（１２）ベースラインから３２週までの期間にわたるデュピルマブ血清濃度を含んでいた。
【0078】
探索評価項目は：（１）病変皮膚における有意に減少した上皮過形成からなる組織学的応答を有し、かつ上皮厚さのベースラインからの≧４０％減少及び／又は免疫組織化学によるＫ１６発現の逆転として定義される患者の比率；（２）ベースラインから１６週までのＴＡＲＣの変化；（３）ベースラインから１６週までのＩｇＥの変化；（４）１６週までのアレルゲン特異的ＩｇＥの変化；並びに（５）ＥＡＳＩ応答に対するベースラインＴＡＲＣ及びＩｇＥの相関を含む。
【0079】
患者選択
標的集団は、外用薬適用で適切に制御されなかったか又は局所処置が他の点で不適切である（例えば、副作用又は安全性リスクのため）中程度から重度のＡＤを有する成人を含んでいた。
標的集団は、外用薬適用で適切に制御されなかったか又は局所処置が他の点で不適切である（例えば、副作用又は安全性リスクのため）中程度から重度のＡＤを有する成人を含んでいた。
【0080】
組入基準： 患者は試験への組入れに適格であるために以下の基準を満たさなければならなかった：（１）男性又は女性、１８歳又はそれ以上；（２）スクリーニング来診の前少なくとも３年間存在していた慢性ＡＤ；（３）スクリーニング来診時にＥＡＳＩスコア
≧１２、かつベースライン来診時≧１６；（４）スクリーニング来診及びベースライン来診時にＩＧＡスコア≧３（０～４ ＩＧＡスケールで）；（５）スクリーニング来診及びベースライン来診時に≧１０％ＢＳＡのＡＤ関与；（６）外用薬適用を用いた外来処置に対する不適切な応答の文書化された最近の病歴（スクリーニング来診の前６ヶ月以内）を有するか、又は局所処置がその他の点で不適切であった（例えば、重大な副作用又は安全性リスクのため）患者［この治験実施計画書の目的のために、不適切な応答は、中程度から高い効力の外用コルチコステロイド薬（適切な場合、±外用カルシニューリン阻害剤）を用いた処置にもかかわらず寛解又は低い疾患活動度状態（例えば、ＩＧＡ ０＝クリア～２＝軽度）の達成及び／又は維持の失敗を表した］。集中処置に対する応答の不適切性を評価するために、局所処置を、毎日少なくとも２８日間又は製品処方情報により推奨される最大期間（例えば、超強力（ｓｕｐｅｒ－ｐｏｔｅｎｔ）外用コルチコステロイド薬について１４日間）のいずれか短い期間の間適用した。集中的な毎日の処置の後に、より低い集中的維持スケジュール（すなわち、週に２日）での局所薬物適用にもかかわらず低い疾患活動性状態を維持することができなかったことに基づいて応答の不適切性を決定した。治験責任医師又は患者を処置する医師により評価されて、潜在的処置利益を上回る重大な副作用又は安全性リスク（例えば、過敏症反応、重大な皮膚萎縮、全身性効果など、又はその切迫）。許容しうる文書は、外用コルチコステロイド薬及び／若しくは外用カルシニューリン阻害剤の処方、並びに処置アウトカム、患者を処置する医師とのやりとりに基づく治験責任医師の文書、又は他の形式の書類が利用可能でない事象における患者により提供された病歴（例えば、患者が過去６ヶ月間ＡＤの医師に面会していなかった）を記録した同時チャート記録を含んでいた］；（７）患者はベースライン来診の前少なくとも７日間、１日に２回安定用量の局所皮膚軟化剤（保湿剤）を塗布されていなければならない；（８）全ての臨床来診及び試験関連手順に協力的であり、かつ従うことができる；（９）試験関連質問票を理解しかつ全項目に記入することができる；及び（１０）署名したインフォームドコンセントを提出する。
≧１２、かつベースライン来診時≧１６；（４）スクリーニング来診及びベースライン来診時にＩＧＡスコア≧３（０～４ ＩＧＡスケールで）；（５）スクリーニング来診及びベースライン来診時に≧１０％ＢＳＡのＡＤ関与；（６）外用薬適用を用いた外来処置に対する不適切な応答の文書化された最近の病歴（スクリーニング来診の前６ヶ月以内）を有するか、又は局所処置がその他の点で不適切であった（例えば、重大な副作用又は安全性リスクのため）患者［この治験実施計画書の目的のために、不適切な応答は、中程度から高い効力の外用コルチコステロイド薬（適切な場合、±外用カルシニューリン阻害剤）を用いた処置にもかかわらず寛解又は低い疾患活動度状態（例えば、ＩＧＡ ０＝クリア～２＝軽度）の達成及び／又は維持の失敗を表した］。集中処置に対する応答の不適切性を評価するために、局所処置を、毎日少なくとも２８日間又は製品処方情報により推奨される最大期間（例えば、超強力（ｓｕｐｅｒ－ｐｏｔｅｎｔ）外用コルチコステロイド薬について１４日間）のいずれか短い期間の間適用した。集中的な毎日の処置の後に、より低い集中的維持スケジュール（すなわち、週に２日）での局所薬物適用にもかかわらず低い疾患活動性状態を維持することができなかったことに基づいて応答の不適切性を決定した。治験責任医師又は患者を処置する医師により評価されて、潜在的処置利益を上回る重大な副作用又は安全性リスク（例えば、過敏症反応、重大な皮膚萎縮、全身性効果など、又はその切迫）。許容しうる文書は、外用コルチコステロイド薬及び／若しくは外用カルシニューリン阻害剤の処方、並びに処置アウトカム、患者を処置する医師とのやりとりに基づく治験責任医師の文書、又は他の形式の書類が利用可能でない事象における患者により提供された病歴（例えば、患者が過去６ヶ月間ＡＤの医師に面会していなかった）を記録した同時チャート記録を含んでいた］；（７）患者はベースライン来診の前少なくとも７日間、１日に２回安定用量の局所皮膚軟化剤（保湿剤）を塗布されていなければならない；（８）全ての臨床来診及び試験関連手順に協力的であり、かつ従うことができる；（９）試験関連質問票を理解しかつ全項目に記入することができる；及び（１０）署名したインフォームドコンセントを提出する。
【0081】
除外基準： 以下は試験の除外基準であった：（１）デュピルマブを用いた臨床試験に事前参加；（２）ベースライン来診の前８週以内又は５半減期以内（既知の場合）のいずれか長い方の治験薬を用いた処置；（３）ベースライン来診前４週間以内に以下の処置、又は、治験責任医師の意見で、試験処置の最初の４週間の間に － 全身性コルチコステロイド薬、免疫抑制剤／免疫調節薬（例えば、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、ＩＦＮγ、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤、アザチオプリン又はメトトレキサート）、又はＡＤのための光線療法のような処置を必要とするであろう状態；（４）ベースライン来診の前１週間以内に外用コルチコステロイド薬、タクロリムス及び／又はピメクロリムスを用いた処置；（５）以下のような生物製剤を用いた処置：リツキシマブを含むがこれに限定されない任意の細胞枯渇性薬剤：ベースライン来診の前６ヶ月以内、又はリンパ球及びＣＤ １９＋リンパ球数が正常に戻るまでのいずれか長い方；インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブペゴル、アバタセプト、エタネルセプト、アナキンラ：いずれかの適応症のためにベースライン来診の前１６週以内、又は皮膚適応症のために５年以内に、他の生物製剤：ベースラインの前５半減期（既知の場合）以内又は１６週以内のいずれか長い方；（６）スクリーニング期間の間に処方保湿剤又はセラミド、ヒアルロン酸、尿素、又はフィラグリンのような添加剤を含有する保湿剤を用いたＡＤの処置の開始（スクリーニング来診前に開始された場合、患者はこのような保湿剤の安定用量を使用し続けることができた）；（７）ベースライン来診前４週以内に日焼け室／日焼け店の定期的使用（週に２回より多い訪問）；（８）試験処置の間にいずれかの禁止された薬物及び手技の計画された又は予定された使用；（９）ベースライン来診前１２週以内に（弱毒）生ワクチンを用いた処置；（１０）、スクリーニング来診前４週以内に全身性抗生物質、抗ウイルス薬、抗寄生虫薬、抗原虫薬、若しくは抗真菌薬を用いた処置を必要とする慢性若しくは急性の感染症、又はスクリーニング来診前１週以内に表在性皮膚感染症；（１１）感染の回復にもかかわらず、浸潤性日和見感染症（例えば、結核、ヒ
ストプラスマ症、リステリア症、コクシジオイデス症、ニューモシスチス症、アスペルギルス症）の病歴を含む既知又は疑われる免疫抑制、又はその他では異常な頻度の感染症再発、又は免疫不全（ｉｍｍｕｎｅ－ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ）状態を示唆する長期の感染症；（１２）スクリーニング来診時にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の既知の病歴又はＨＩＶ血清陽性；（１３）スクリーニング来診時に陽性又は未定のＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｂ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）、又はＣ型肝炎抗体；（１４）スクリーニング来診時に正常の上限の３倍より高い（＞３ ｘＵＬＮ）上昇したトランスアミナーゼ（ＡＬＴ及び／又はＡＳＴ）；（１５）ベースライン来診前１２ヶ月以内に、処置された腟トリコモナス症意外の臨床的な内部寄生虫感染の病歴；（１６）試験評価を妨げ得る皮膚併存疾患の存在；（１７）完全に処置された子宮頸部の早期の非浸潤癌（ｉｎ ｓｉｔｕ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、及び完全に処置されそして回復した非転移性扁平上皮癌又は皮膚の基底細胞癌を除く、ベースライン来診の前５年以内に悪性腫瘍の病歴；（１８）非悪性リンパ増殖性障害の病歴；（１９）その後の医学的評価（例えば、便検査、血液検査など）が寄生虫感染／寄生の可能性を排除していなければ、寄生虫曝露に一致する環境である（例えば、長期滞在、農村又はスラム地域、流水の欠如、未調理、生焼け、又はその他の汚染している可能性のある食物の消費、保因者及び媒介動物などとの密接な接触）内部寄生虫感染に特有の地域内の居住又はそのような地域への最近の旅行のような寄生虫感染の高いリスク；（２０）スクリーニング来診の前２年以内にアルコール又は薬物乱用の病歴；（２１）試験への患者の参加に不利な影響を及ぼすであろう重篤な併発疾患。例としては、限定されないが、短い平均余命を有する患者、制御されない糖尿病（ＨｂＡ１ｃ≧９％）を有する患者、心臓血管状態を有する患者（例えば、ニューヨーク心臓協会心機能分類に従うステージＩＩＩ又はＩＶの心不全）、重篤な腎臓状態（例えば、透析を受けている患者） 肝胆道状態（例えば、チャイルド・ピュー分類Ｂ又はＣ）、神経学的状態（例えば、脱髄性疾患）、活動性重度自己免疫疾患（例えば、ループス、炎症性腸疾患、関節リウマチなど）、他の重度の内分泌学的、胃腸、代謝、肺又はリンパ性疾患；（２２）新しくかつ／若しくは十分に理解されていない疾患を示唆するか、この臨床試験への彼／彼女の参加の結果として試験患者に不当なリスクを提示し得るか、患者の参加を不確かにし得るか、又は試験評価を妨げる、スクリーニング時に関連する検査異常性を含むいずれかの他の医学的又は心理学的状態。これは、局所麻酔に対する過敏性、出血障害、抗凝固剤を用いた処置又は生検手順を不適切にし得る他の状態が挙げられる；（２３）この試験への患者の参加の間に計画された大手術；（２４）妊娠若しくは授乳している女性又は試験の間に妊娠するか若しくは母乳で育てることを計画している女性；並びに（２５）生殖能がありかつ性的に活発な場合に適切な受胎調節を使用することを嫌がる女性。
ストプラスマ症、リステリア症、コクシジオイデス症、ニューモシスチス症、アスペルギルス症）の病歴を含む既知又は疑われる免疫抑制、又はその他では異常な頻度の感染症再発、又は免疫不全（ｉｍｍｕｎｅ－ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ）状態を示唆する長期の感染症；（１２）スクリーニング来診時にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の既知の病歴又はＨＩＶ血清陽性；（１３）スクリーニング来診時に陽性又は未定のＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｂ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）、又はＣ型肝炎抗体；（１４）スクリーニング来診時に正常の上限の３倍より高い（＞３ ｘＵＬＮ）上昇したトランスアミナーゼ（ＡＬＴ及び／又はＡＳＴ）；（１５）ベースライン来診前１２ヶ月以内に、処置された腟トリコモナス症意外の臨床的な内部寄生虫感染の病歴；（１６）試験評価を妨げ得る皮膚併存疾患の存在；（１７）完全に処置された子宮頸部の早期の非浸潤癌（ｉｎ ｓｉｔｕ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、及び完全に処置されそして回復した非転移性扁平上皮癌又は皮膚の基底細胞癌を除く、ベースライン来診の前５年以内に悪性腫瘍の病歴；（１８）非悪性リンパ増殖性障害の病歴；（１９）その後の医学的評価（例えば、便検査、血液検査など）が寄生虫感染／寄生の可能性を排除していなければ、寄生虫曝露に一致する環境である（例えば、長期滞在、農村又はスラム地域、流水の欠如、未調理、生焼け、又はその他の汚染している可能性のある食物の消費、保因者及び媒介動物などとの密接な接触）内部寄生虫感染に特有の地域内の居住又はそのような地域への最近の旅行のような寄生虫感染の高いリスク；（２０）スクリーニング来診の前２年以内にアルコール又は薬物乱用の病歴；（２１）試験への患者の参加に不利な影響を及ぼすであろう重篤な併発疾患。例としては、限定されないが、短い平均余命を有する患者、制御されない糖尿病（ＨｂＡ１ｃ≧９％）を有する患者、心臓血管状態を有する患者（例えば、ニューヨーク心臓協会心機能分類に従うステージＩＩＩ又はＩＶの心不全）、重篤な腎臓状態（例えば、透析を受けている患者） 肝胆道状態（例えば、チャイルド・ピュー分類Ｂ又はＣ）、神経学的状態（例えば、脱髄性疾患）、活動性重度自己免疫疾患（例えば、ループス、炎症性腸疾患、関節リウマチなど）、他の重度の内分泌学的、胃腸、代謝、肺又はリンパ性疾患；（２２）新しくかつ／若しくは十分に理解されていない疾患を示唆するか、この臨床試験への彼／彼女の参加の結果として試験患者に不当なリスクを提示し得るか、患者の参加を不確かにし得るか、又は試験評価を妨げる、スクリーニング時に関連する検査異常性を含むいずれかの他の医学的又は心理学的状態。これは、局所麻酔に対する過敏性、出血障害、抗凝固剤を用いた処置又は生検手順を不適切にし得る他の状態が挙げられる；（２３）この試験への患者の参加の間に計画された大手術；（２４）妊娠若しくは授乳している女性又は試験の間に妊娠するか若しくは母乳で育てることを計画している女性；並びに（２５）生殖能がありかつ性的に活発な場合に適切な受胎調節を使用することを嫌がる女性。
【0082】
試験処置
患者は１日目に４００ｍｇデュピルマブの皮下ローディング用量を投与され、続いて１週から１５週まで週に１回（ｑｗ）２００ｍｇを投与された。プラセボの患者は、１日目にローディング用量、続いて週に１回プラセボの皮下用量を１週から１５週まで投与された。患者は－７日目から８日目まで局所皮膚軟化薬を１日に２回塗布することが必要であった。
患者は１日目に４００ｍｇデュピルマブの皮下ローディング用量を投与され、続いて１週から１５週まで週に１回（ｑｗ）２００ｍｇを投与された。プラセボの患者は、１日目にローディング用量、続いて週に１回プラセボの皮下用量を１週から１５週まで投与された。患者は－７日目から８日目まで局所皮膚軟化薬を１日に２回塗布することが必要であった。
【0083】
手順及び評価
この集団におけるデュピルマブの有効性を、ＡＤ疾患重症度スコア、生活の質（ＱＯＬ）質問票、そう痒評価、及び患者報告アウトカムにより評価した。ＡＤ重症度スコアは、湿疹面積及び重症度指標（ＥＡＳＩ）、治験責任医師の全体的評価（ＩＧＡ）、そう痒数値化スケール（ＮＲＳ）、体表面積（ＢＳＡ）、５－Ｄそう痒、アトピー性皮膚炎スコアリング（ＳＣＯＲｉｎｇ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）（ＳＣＯＲＡＤ）、患者向け湿疹評価スコア（ＰＯＥＭ）、及び全般症状スコア（ＧＩＳＳ）のようなＡＤ関連臨床パラメーターを含み、これらは米国特許出願公開第ＵＳ２０１４／００７２５８３号（参照により本明細書にその全体として加入される）に記載される。生活の質（ＱＯＬ）
質問票は、ＵＳ２０１４／００７２５８３（参照によりその全体として加入される）に記載される、患者による疾患状態の全般的評価、皮膚疾患の生活の質評価（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）（ＤＬＱＩ）、ＰＯＥＭ、ＥＱ－５Ｄ、かゆみＱｏＬ、及び病院不安およびうつ尺度（Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅ）（ＨＡＤＳ）を含んでいた。皮膚バリア機能試験、ＡＤ領域の写真、及び探索性マイクロバイオーム分析のための皮膚拭き取り検体サンプルも集めた。この集団におけるデュピルマブの安全性を、ＴＥＡＥ、詳細病歴、徹底的な身体検査、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、及び臨床検査試験を評価することにより評価した。併用する薬物適用及び手技を、インフォームドコンセントから試験の終了までの期間集めた。盲検安全性データを継続して検討した。予め決められた時点に血液サンプルを薬物濃度及び抗デュピルマブ抗体レベルのために集めた。研究サンプル及び探索性バイオマーカー分析のためのサンプルを集めた。皮膚生検サンプルもまた探索性バイオマーカー分析のために集めた。
この集団におけるデュピルマブの有効性を、ＡＤ疾患重症度スコア、生活の質（ＱＯＬ）質問票、そう痒評価、及び患者報告アウトカムにより評価した。ＡＤ重症度スコアは、湿疹面積及び重症度指標（ＥＡＳＩ）、治験責任医師の全体的評価（ＩＧＡ）、そう痒数値化スケール（ＮＲＳ）、体表面積（ＢＳＡ）、５－Ｄそう痒、アトピー性皮膚炎スコアリング（ＳＣＯＲｉｎｇ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）（ＳＣＯＲＡＤ）、患者向け湿疹評価スコア（ＰＯＥＭ）、及び全般症状スコア（ＧＩＳＳ）のようなＡＤ関連臨床パラメーターを含み、これらは米国特許出願公開第ＵＳ２０１４／００７２５８３号（参照により本明細書にその全体として加入される）に記載される。生活の質（ＱＯＬ）
質問票は、ＵＳ２０１４／００７２５８３（参照によりその全体として加入される）に記載される、患者による疾患状態の全般的評価、皮膚疾患の生活の質評価（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）（ＤＬＱＩ）、ＰＯＥＭ、ＥＱ－５Ｄ、かゆみＱｏＬ、及び病院不安およびうつ尺度（Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅ）（ＨＡＤＳ）を含んでいた。皮膚バリア機能試験、ＡＤ領域の写真、及び探索性マイクロバイオーム分析のための皮膚拭き取り検体サンプルも集めた。この集団におけるデュピルマブの安全性を、ＴＥＡＥ、詳細病歴、徹底的な身体検査、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、及び臨床検査試験を評価することにより評価した。併用する薬物適用及び手技を、インフォームドコンセントから試験の終了までの期間集めた。盲検安全性データを継続して検討した。予め決められた時点に血液サンプルを薬物濃度及び抗デュピルマブ抗体レベルのために集めた。研究サンプル及び探索性バイオマーカー分析のためのサンプルを集めた。皮膚生検サンプルもまた探索性バイオマーカー分析のために集めた。
【0084】
統計解析
一次及び二次連続型変数を、処置及び無作為化階層（中程度対重度）、並びに関連する評価項目ベースライン値を共変量として用いる共分散（ＡＮＣＯＶＡ）モデルの解析を使用して解析した。有効性データを、レスキュー薬物適用が使用された後又は患者が試験を中止した後の欠測に対して設定した。次いで、全ての欠測値を、最終観察繰越（ｌａｓｔ
ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｃａｒｒｉｅｄ ｆｏｒｗａｒｄ）（ＬＯＣＦ）法を使用して補完した。ＥＡＳＩ及びそう痒ＮＲＳを、ＬＯＣＦアプローチから誘導された、ベースラインから１６週までの最小二乗（ＬＳ）平均（標準誤差［ＳＥ］）パーセント変化として報告した。
一次及び二次連続型変数を、処置及び無作為化階層（中程度対重度）、並びに関連する評価項目ベースライン値を共変量として用いる共分散（ＡＮＣＯＶＡ）モデルの解析を使用して解析した。有効性データを、レスキュー薬物適用が使用された後又は患者が試験を中止した後の欠測に対して設定した。次いで、全ての欠測値を、最終観察繰越（ｌａｓｔ
ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｃａｒｒｉｅｄ ｆｏｒｗａｒｄ）（ＬＯＣＦ）法を使用して補完した。ＥＡＳＩ及びそう痒ＮＲＳを、ＬＯＣＦアプローチから誘導された、ベースラインから１６週までの最小二乗（ＬＳ）平均（標準誤差［ＳＥ］）パーセント変化として報告した。
【0085】
結果
患者配置及びベースライン特徴：５４人の患者を、プラセボ（ｎ＝２７）又はデュピルマブ２００ｍｇ ｑｗ（ｎ＝２７）に無作為に選んだ。ベースライン人口動態及び臨床特徴は、処置群間でバランスが取れていた（表１）。７５％より多くの患者は、抗ヒスタミン薬、外用コルチコステロイド薬（効力によりＩ、ＩＩ及びＩＩＩ群）、及び閉塞性気道疾患のための薬物を含む以前の薬物適用を使用したことがあった。プラセボでのより高い比率の患者がデュピルマブの患者よりコルチコステロイド薬を使用していた。
患者配置及びベースライン特徴：５４人の患者を、プラセボ（ｎ＝２７）又はデュピルマブ２００ｍｇ ｑｗ（ｎ＝２７）に無作為に選んだ。ベースライン人口動態及び臨床特徴は、処置群間でバランスが取れていた（表１）。７５％より多くの患者は、抗ヒスタミン薬、外用コルチコステロイド薬（効力によりＩ、ＩＩ及びＩＩＩ群）、及び閉塞性気道疾患のための薬物を含む以前の薬物適用を使用したことがあった。プラセボでのより高い比率の患者がデュピルマブの患者よりコルチコステロイド薬を使用していた。
【0086】
【表1】
【0087】
有効性：デュピルマブ処置は、プラセボ（ＳＥ）と比較してベースラインから１６週までＥＡＳＩスコアを有意に改善した（減少した）：－７５．２％（８．１５）対－５．８％（８．１６）；Ｐ＜０．０００１（図１）。毎週のピークそう痒ＮＲＳもまた、プラセボ（ＳＥ）と比較してデュピルマブ処置でベースラインから１６週まで有意に減少した：－５１．５％（１０．２）対－６．３％（１０．０）；Ｐ＝０．００２７（図２）。プラセボ群［１／２７（３．７％）］と比較してより高い比率のデュピルマブ群患者［１４／２７ （５１．９％）］が、１６週までに≧２ポイントのＩＧＡの減少を達成した。どの患者も達成しなかったプラセボ群と比較して、デュピルマブ群患者の３７％が０（クリア）又は１（ほとんどクリア）を週ごとに（ｂｙ ｗｅｅｋ）達成した。１６週までに彼らのＥＡＳＩスコアの減少を達成した患者の比率は、ＥＡＳＩ－５０（２１／２７［７７．８％］デュピルマブ 対 ６／２７［２２．２％］プラセボ、ｐ＜０．０００１）、ＥＡＳＩ－７５（１８／２７［６６．７％］デュピルマブ 対 ４／２７［１４．８％］プラセボ、ｐ＝０．０００１）、及びＥＡＳＩ－９０（９／２７［３３．３％］デュピルマブ
対 ０／２７［０％］プラセボ、ｐ＝０．００１１）を有する患者の比率により裏付けられるように、プラセボ群よりもデュピルマブ群において一貫して高かった。ベースラインから１６週までのＳＣＯＲＡＤスコアのＬＳ平均（±ＳＥ）パーセンテージ変化は、絶対平均ＳＣＯＲＡＤの変化と一致していた（－５４．８±５．４０％デュピルマブ 対 －８．２±５．４１％、ｐ＜０．０００１）。１６週までに５０％ＳＣＯＲＡＤ減少（ＳＣＯＲＡＤ－５０）を達成した患者の比率は、プラセボ群よりもデュピルマブ群においてより高いことが観察された（１５／２７［５５．６％］デュピルマブ 対 ２／２７［７．４％］プラセボ、ｐ＝０．０００２）。デュピルマブ群は、ベースラインから１６週までに－６９．０±１２．６１％のＢＳＡ関与のベースラインからのＬＳ平均（±ＳＥ）パーセンテージ減少を示したが、一方でプラセボ群は１３．６±１２．６１％の増加を示した。
対 ０／２７［０％］プラセボ、ｐ＝０．００１１）を有する患者の比率により裏付けられるように、プラセボ群よりもデュピルマブ群において一貫して高かった。ベースラインから１６週までのＳＣＯＲＡＤスコアのＬＳ平均（±ＳＥ）パーセンテージ変化は、絶対平均ＳＣＯＲＡＤの変化と一致していた（－５４．８±５．４０％デュピルマブ 対 －８．２±５．４１％、ｐ＜０．０００１）。１６週までに５０％ＳＣＯＲＡＤ減少（ＳＣＯＲＡＤ－５０）を達成した患者の比率は、プラセボ群よりもデュピルマブ群においてより高いことが観察された（１５／２７［５５．６％］デュピルマブ 対 ２／２７［７．４％］プラセボ、ｐ＝０．０００２）。デュピルマブ群は、ベースラインから１６週までに－６９．０±１２．６１％のＢＳＡ関与のベースラインからのＬＳ平均（±ＳＥ）パーセンテージ減少を示したが、一方でプラセボ群は１３．６±１２．６１％の増加を示した。
【0088】
安全性：デュピルマブは安全でかつ十分に忍容性であり、そして許容しうる安全性プロフィールを有していた。デュピルマブ群における２３／２７人（８５．２％）の患者及びプラセボ群における２４／２７人（８８．９％）の患者は少なくとも１のＴＥＡＥを有していた。深刻なＴＥＡＥがプラセボ群において３／２７人（１１．１％）の患者において報告され、そしてデュピルマブ群では全く報告されなかった。大部分のＴＥＡＥは軽度又は中程度の重症度であった。一般的なＴＥＡＥ（医薬品規制用語集（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）［ＭｅｄＤＲＡ］基本語による）は、上咽頭炎（デュピルマブ：３／２７人［１１．１％］の患者；プラセボ：５／２７人の［１８．５％］患者）、上気道感染症（それぞれ４／２７［１４．８％］及び４／２７［１４．８％］）、ウイルス性上気道感染症（それぞれ３／２７［１１．１％］及び２／２７［７．４％］）及び注射部位反応（ＭｅｄＤＲＡ高位グループ語；それぞれ５／２７［１８．５％］及び１／２７［３．７％］）を含んでいた。
【0089】
実施例２：バイオマーカー分析
Ａ．試験Ａ
試験「Ａ」において、血清バイオマーカーを、中程度から重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する被験体を含む臨床試験からのサンプルにおいて測定した。ＡＤを有する被験体に、デュピルマブ（２００ｍｇ）又はプラセボのいずれかの週に１回の用量を１６回投与した；デュピルマブの患者は１日目に４００ｍｇのローディング用量を投与された。胸腺および活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ）、肺及び活性化制御ケモカイン（ＰＡＲＣ）、ペリオスチン、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、好酸球、総ＩｇＥ、及び抗原特異的ＩｇＥのようなＡＤ関連血清バイオマーカーは、米国特許出願公開第ＵＳ２０１４／００７２５８３号（参照によりその全体として加入される）。
Ａ．試験Ａ
試験「Ａ」において、血清バイオマーカーを、中程度から重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する被験体を含む臨床試験からのサンプルにおいて測定した。ＡＤを有する被験体に、デュピルマブ（２００ｍｇ）又はプラセボのいずれかの週に１回の用量を１６回投与した；デュピルマブの患者は１日目に４００ｍｇのローディング用量を投与された。胸腺および活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ）、肺及び活性化制御ケモカイン（ＰＡＲＣ）、ペリオスチン、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、好酸球、総ＩｇＥ、及び抗原特異的ＩｇＥのようなＡＤ関連血清バイオマーカーは、米国特許出願公開第ＵＳ２０１４／００７２５８３号（参照によりその全体として加入される）。
【0090】
血清バイオマーカーをスクリーニングと３２週との間の様々な時点で測定し、これは：血清ＴＡＲＣ（ヒトＣＣＬ１７／ＴＡＲＣ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット；Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ、ＵＳＡ）及びペリオスチン（ヒトペリオスチン／ＯＳＦ－２ ＤｕｏＳｅｔ １５プレート；Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を含んでいた。血清中の総ＩｇＥ及びアレルゲン特異的ＩｇＥをＩｍｍｕｎｏＣａｐアッセイ（ＩｍｍｕｎｏＣＡＰＲ蛍光酵素イムノアッセイ；Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）により測定した。アレルゲンＩｇＥパネルを、その地域の一般的な空中アレルゲン（ａｅｒｏａｌｌｅｒｇｅｎｓ）について黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）エンテロトキシンＡ及びＢ ＩｇＥと一緒に確立した。アレルゲン特異的ＩｇＥについて、定量下限は０．１０ｋＵ／Ｌであり；レベル≧０．３５ｋＵ／Ｌをアレルゲン感作の証拠とみなした。
【0091】
探索的変数（Ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ ｖａｒｉａｂｌｅｓ）、血清バイオマーカーＴＡＲＣ、ＰＡＲＣ、ペリオスチン及び総ＩｇＥをベースラインからの平均（ＳＥ）パーセント変化としてプロットした；抗原特異的ＩｇＥ存在量をベースラインからのパーセント変化中央値（四分位範囲［ＩＱＲ］）として報告した。データをレスキュー薬物適用後の欠測に対して設定した。変数は多重度について調整されず、従って名目ｐ値が示される。
【0092】
【表2】
【0093】
表２は両方の処置群におけるベースラインバイオマーカースコアを示す。血清ＴＡＲＣ、ＰＡＲＣ及びペリオスチンにおける急速かつ有意な減少（図３～５）がプラセボと比較してデュピルマブ処置で観察された。血清総ＩｇＥレベルは、処置期間の間徐々に減少し、プラセボと比較してデュピルマブ群において１６週目に有意な減少を示した（図６）。
【0094】
１週目から試験の終了（３２週）までのベースラインからの抗原特異的ＩｇＥ平均及び中央値の減少は、試験した全てのアレルゲンパネルに対して誘発されたＩｇＥについて顕著であり、これは、ハンノキ、アルテルナリア・テナース、ギョウギシバ、シダレカンバ、ネコ皮屑、クラドスポリウム、ゴキブリ（チャバネ）、コナヒョウヒダニ（コダニ類）、イヌ皮屑、ニレ、ヒメモロコシ、ホワイトオーク、ブタクサ、マグワート・セージ、オオアワガエリ（アワガエリ属）、アメリカトネリコ、ブドウ球菌エンテロトキシンＡ、又はブドウ球菌エンテロトキシンＢがを含んでいた。デュピルマブは、プラセボと比較して広範囲の血清アレルゲン特異的ＩｇＥを有意に抑制した（図７；ベースラインから１６週までのベースライン中央値（ＩＱＲ）及びパーセント変化中央値（ＩＱＲ））。
【0095】
Ｂ．試験Ｂ
「試験Ｂ」において、血清バイオマーカーを、中程度から重度のＡＤを有する被験体を含む臨床試験からのサンプルにおいて測定した。ＡＤを有する被験体を、週に１回皮下プラセボを用いた１６週の処置；又は４週ごとに（ｑ４ｗ）デュピルマブ１００ｍｇ、３０
０ ｍｇ ｑ４ｗ、２週ごとに（ｑ２ｗ）２００ｍｇ、３００ ｍｇ ｑ２ｗ、若しくは週に１回（ｑｗ）３００ｍｇを投与されるように１：１：１：１：１：１の比で無作為に選んだ。３００ｍｇ用量群の患者にローディング用量６００ｍｇを投与したが、２００及び１００ｍｇ用量群には１日目に４００ｍｇを投与した。１６週の処置期間の後に、１６週の安全性経過観察が続いた（合計３２週の試験期間）。胸腺および活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ）、肺及び活性化制御ケモカイン（ＰＡＲＣ）、ペリオスチン、乳酸デヒドロゲナーゼ、好酸球、総ＩｇＥ、及び抗原特異的ＩｇＥのようなＡＤ関連血清バイオマーカーは、米国特許出願公開第ＵＳ２０１４／００７２５８３号（参照によりその全体として加入される）に記載される。
「試験Ｂ」において、血清バイオマーカーを、中程度から重度のＡＤを有する被験体を含む臨床試験からのサンプルにおいて測定した。ＡＤを有する被験体を、週に１回皮下プラセボを用いた１６週の処置；又は４週ごとに（ｑ４ｗ）デュピルマブ１００ｍｇ、３０
０ ｍｇ ｑ４ｗ、２週ごとに（ｑ２ｗ）２００ｍｇ、３００ ｍｇ ｑ２ｗ、若しくは週に１回（ｑｗ）３００ｍｇを投与されるように１：１：１：１：１：１の比で無作為に選んだ。３００ｍｇ用量群の患者にローディング用量６００ｍｇを投与したが、２００及び１００ｍｇ用量群には１日目に４００ｍｇを投与した。１６週の処置期間の後に、１６週の安全性経過観察が続いた（合計３２週の試験期間）。胸腺および活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ）、肺及び活性化制御ケモカイン（ＰＡＲＣ）、ペリオスチン、乳酸デヒドロゲナーゼ、好酸球、総ＩｇＥ、及び抗原特異的ＩｇＥのようなＡＤ関連血清バイオマーカーは、米国特許出願公開第ＵＳ２０１４／００７２５８３号（参照によりその全体として加入される）に記載される。
【0096】
スクリーニングと３２週との間の様々な時点で測定された血清バイオマーカーは：ＴＡＲＣの血清レベル（ヒトＣＣＬ１７／ＴＡＲＣ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット；Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ、ＵＳＡ）；血清ペリオスチン（ヒトペリオスチン／ＯＳＦ－２ ＤｕｏＳｅｔ １５プレート；Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）；ＬＤＨ（Ｒｏｃｈｅモジュラー及びＣｏｂａｓアナライザー（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ、ＵＳＡ）；白血球百分率数（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔ）の一部として決定された好酸球数；並びに血清中の総ＩｇＥ及び抗原特異的ＩｇＥ（ＩｍｍｕｎｏＣａｐアッセイにより測定された（ＩｍｍｕｎｏＣＡＰＲ蛍光酵素イムノアッセイ；Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｐｈａｄｉａ ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）を含んでいた。
【0097】
アレルゲン特異的ＩｇＥについては、定量下限ＬＬＱ）は０．１０ ｋＵ／Ｌであり；レベル≧０．３５ｋＵ／Ｌはアレルゲン感作の証拠とみなされた。
【0098】
血清バイオマーカーＴＡＲＣ、ペリオスチン及びＬＤＨの平均パーセント変化、並びに総ＩｇＥ及びアレルゲン特異的ＩｇＥの中央値パーセント変化を、ベースライン値を共変量として用いた共分散解析を使用してプラセボに対してデュピルマブ投薬レジメンの各々について１６週目に比較した。
【0099】
プラセボに対してデュピルマブでのベースラインから１６週までの減少が、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）エンテロトキシンに対して特異的なものを含めて血清中の多数の抗原特異的ＩｇＥにおいて観察された（図８及び９）。
【0100】
実施例３：黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）皮膚コロニー形成
皮膚微生物コロニー形成分析を、デュピルマブの臨床試験に参加した被験体から採取したサンプルで行った。中程度から重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する被験体に、週に１回デュピルマブ（２００ｍｇ）又はプラセボのいずれか用量を１６回投与した；デュピルマブの患者に１日目にローディング用量４００ｍｇを投与した。黄色ブドウ球菌コロニー形成及び感染を、スクリーニングと３２週との間にＡＤ病変及び非病変皮膚で決定した。皮膚拭き取り検体（予めＴｒｉｓ－ＥＤＴＡ緩衝液で湿らせた）を、前処理した皮膚領域（約１０ｃｍ ｘ １０ｃｍ）から集め、そして黄色ブドウ球菌の存在について試験した。拭き取り検体中に含有される細菌細胞をリンスし、そして総ゲノムＤＮＡを精製した。総細菌ゲノムＤＮＡからの黄色ブドウ球菌特異的ｆｅｍＡ ＤＮＡの存在量を、定量的実時間ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）を使用して決定した。黄色ブドウ球菌の相対的コロニー形成単位（ｒＣＦＵ）を、既知のＣＦＵの黄色ブドウ球菌からのゲノムＤＮＡを用いて生成された標準曲線を使用して決定した。黄色ブドウ球菌存在量をベースラインからのパーセント変化中央値（四分位範囲［ＩＱＲ］）として報告した。データをレスキュー薬物適用後の欠測に設定した。変数は多重度について調整されず、従って名目ｐ値が示される。
皮膚微生物コロニー形成分析を、デュピルマブの臨床試験に参加した被験体から採取したサンプルで行った。中程度から重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する被験体に、週に１回デュピルマブ（２００ｍｇ）又はプラセボのいずれか用量を１６回投与した；デュピルマブの患者に１日目にローディング用量４００ｍｇを投与した。黄色ブドウ球菌コロニー形成及び感染を、スクリーニングと３２週との間にＡＤ病変及び非病変皮膚で決定した。皮膚拭き取り検体（予めＴｒｉｓ－ＥＤＴＡ緩衝液で湿らせた）を、前処理した皮膚領域（約１０ｃｍ ｘ １０ｃｍ）から集め、そして黄色ブドウ球菌の存在について試験した。拭き取り検体中に含有される細菌細胞をリンスし、そして総ゲノムＤＮＡを精製した。総細菌ゲノムＤＮＡからの黄色ブドウ球菌特異的ｆｅｍＡ ＤＮＡの存在量を、定量的実時間ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）を使用して決定した。黄色ブドウ球菌の相対的コロニー形成単位（ｒＣＦＵ）を、既知のＣＦＵの黄色ブドウ球菌からのゲノムＤＮＡを用いて生成された標準曲線を使用して決定した。黄色ブドウ球菌存在量をベースラインからのパーセント変化中央値（四分位範囲［ＩＱＲ］）として報告した。データをレスキュー薬物適用後の欠測に設定した。変数は多重度について調整されず、従って名目ｐ値が示される。
【0101】
デュピルマブはＡＤ病変皮膚において黄色ブドウ球菌を有意に減少させ（プラセボと比較したベースラインから１６週までの％変化中央値［Ｐ＝０．０１２５；表３］）、そしてベースラインからの全体的減少が、プラセボと比較して黄色有働球菌存在量中央値で１６週目に観察された（図１０）。
【0102】
【表3】
【0103】
非病変ＡＤ皮膚において、デュピルマブ群は、プラセボと比較して黄色ブドウ球菌存在量において数値的により大きな減少（ベースラインから１６週までの％変化中央値［表３；Ｐ＝０．９８６５］）、及びプラセボと比較したベースラインから１６週までの全体的減少中央値（図１１）を示した。
【0104】
実施例４：デュピルマブは併存する通年性アレルギー性鼻炎（ＰＡＲ）を有する非管理持続性ぜん息患者においてＰＡＲの症状を改善する
抗インターロイキン（ＩＬ）－４受容体－αモノクローナル抗体であるデュピルマブは、２型炎症の鍵となるドライバーであるＩＬ－４及びＩＬ－１３シグナル伝達を阻害する。ピボタルフェーズ２ｂ試験（ＮＣＴ０１８５４０４７）において、デュピルマブは、１秒間の強制呼気量を改善し、重度のぜん息増悪を減少させ、生活の質を改善し、そして中程度から高用量の吸入コルチコステロイド薬及び長時間作用性β2－アゴニスト（ＩＣＳ
＋ＬＡＢＡ）の使用にもかかわらず制御されない持続性のぜん息を有する患者において全体的に十分忍容性であった。この事後解析は、ぜん息の一般的な併存症である通年性アレルギー性鼻炎（ＰＡＲ）を有する患者における副鼻腔アウトカム試験（Ｓｉｎｏ－Ｎａｓａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｔｅｓｔ）（ＳＮＯＴ－２２）総スコアさらにはアレルギー性鼻炎に典型的に関連する個々の項目（鼻閉、鼻水、くしゃみ、及び後鼻漏）に対するデュピルマブの効果を調べる。ＰＡＲは、試験参加時の多年生抗原（アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、ネコ皮屑、コナヒョウヒダニ（Ｄ．ｆａｒｉｎａｅ）、ヤケヒョウヒダニ（Ｄ．ｐｔｅｒｏｎｙｓｓｉｎｕｓ）、イヌ皮屑、チャバネゴキブリ、又はトウヨウゴキブリ）に対する特異的ＩｇＥ≧０．３５Ｋｕ／Ｌの存在により定義された。可能な交絡効果のために、併存する鼻ポリープを有する患者は解析から除外された。フェーズ３（ＮＣＴ０２４１４８５４）において現在研究中のデュピルマブレジメン２週ごとに［ｑ２ｗ］２００又は３００ｍｇのいずれかを投与された治療企図集団についてデータが報告された。評価項目は、ＳＮＯＴ－２２総スコア、さらには個々の項目、後鼻漏、鼻閉、鼻水、及びくしゃみのベースラインからの２４週までの変化であった。デュピルマブ（２００又は３００ｍｇ ｑ２ｗ）又はプラセボを投与された３９２人の患者のうち、２４１人（６１％）がＰＡＲを有していた。ＰＡＲ患者において、デュピルマブ３００ｍｇ ｑ２ｗは、プラセボと比較して上で定義されるようにＳＮ
ＯＴ－２２総スコア（ＬＳ平均差異－５．９８［９５％ ＣＩ、－１０．４５～－１．５１］、Ｐ＝０．００９対プラセボ）及び全ての４つのアレルギー性鼻炎関連症状に対して有意な改善を示した（鼻閉：－０．６０ ［９５％ ＣＩ、－０．９６～－０．２５］；鼻水：－０．６７［９５％ＣＩ、－１．０４～－０．３１］；くしゃみ：－０．５５［９５％ ＣＩ、－０．８９～－０．２１］；及び後鼻漏：－０．４９［９５％ＣＩ、－０．８３～－０．１６］；全てのＰ＜０．０１対プラセボ）；デュピルマブ２００ｍｇ ｑ２ｗは、数値的であるが統計的に有意ではない減少を、ＳＮＯＴ－２２総スコア（－１．８２［９５％ＣＩ、－６．４６～２．８３］、Ｐ＝０．４４３）、さらには４つのアレルギー性鼻炎関連症状において示した。プラセボと比較した差異は非ＰＡＲ患者においてＳＮＯＴ－２２総スコア及び４つのアレルギー関連症状において観察されなかった。結論として、デュピルマブ３００ｍｇ ｑ２ｗは、制御されない持続性ぜん息及び併存ＰＡＲを有する患者において副鼻腔症状を有意に改善する。
抗インターロイキン（ＩＬ）－４受容体－αモノクローナル抗体であるデュピルマブは、２型炎症の鍵となるドライバーであるＩＬ－４及びＩＬ－１３シグナル伝達を阻害する。ピボタルフェーズ２ｂ試験（ＮＣＴ０１８５４０４７）において、デュピルマブは、１秒間の強制呼気量を改善し、重度のぜん息増悪を減少させ、生活の質を改善し、そして中程度から高用量の吸入コルチコステロイド薬及び長時間作用性β2－アゴニスト（ＩＣＳ
＋ＬＡＢＡ）の使用にもかかわらず制御されない持続性のぜん息を有する患者において全体的に十分忍容性であった。この事後解析は、ぜん息の一般的な併存症である通年性アレルギー性鼻炎（ＰＡＲ）を有する患者における副鼻腔アウトカム試験（Ｓｉｎｏ－Ｎａｓａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｔｅｓｔ）（ＳＮＯＴ－２２）総スコアさらにはアレルギー性鼻炎に典型的に関連する個々の項目（鼻閉、鼻水、くしゃみ、及び後鼻漏）に対するデュピルマブの効果を調べる。ＰＡＲは、試験参加時の多年生抗原（アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、ネコ皮屑、コナヒョウヒダニ（Ｄ．ｆａｒｉｎａｅ）、ヤケヒョウヒダニ（Ｄ．ｐｔｅｒｏｎｙｓｓｉｎｕｓ）、イヌ皮屑、チャバネゴキブリ、又はトウヨウゴキブリ）に対する特異的ＩｇＥ≧０．３５Ｋｕ／Ｌの存在により定義された。可能な交絡効果のために、併存する鼻ポリープを有する患者は解析から除外された。フェーズ３（ＮＣＴ０２４１４８５４）において現在研究中のデュピルマブレジメン２週ごとに［ｑ２ｗ］２００又は３００ｍｇのいずれかを投与された治療企図集団についてデータが報告された。評価項目は、ＳＮＯＴ－２２総スコア、さらには個々の項目、後鼻漏、鼻閉、鼻水、及びくしゃみのベースラインからの２４週までの変化であった。デュピルマブ（２００又は３００ｍｇ ｑ２ｗ）又はプラセボを投与された３９２人の患者のうち、２４１人（６１％）がＰＡＲを有していた。ＰＡＲ患者において、デュピルマブ３００ｍｇ ｑ２ｗは、プラセボと比較して上で定義されるようにＳＮ
ＯＴ－２２総スコア（ＬＳ平均差異－５．９８［９５％ ＣＩ、－１０．４５～－１．５１］、Ｐ＝０．００９対プラセボ）及び全ての４つのアレルギー性鼻炎関連症状に対して有意な改善を示した（鼻閉：－０．６０ ［９５％ ＣＩ、－０．９６～－０．２５］；鼻水：－０．６７［９５％ＣＩ、－１．０４～－０．３１］；くしゃみ：－０．５５［９５％ ＣＩ、－０．８９～－０．２１］；及び後鼻漏：－０．４９［９５％ＣＩ、－０．８３～－０．１６］；全てのＰ＜０．０１対プラセボ）；デュピルマブ２００ｍｇ ｑ２ｗは、数値的であるが統計的に有意ではない減少を、ＳＮＯＴ－２２総スコア（－１．８２［９５％ＣＩ、－６．４６～２．８３］、Ｐ＝０．４４３）、さらには４つのアレルギー性鼻炎関連症状において示した。プラセボと比較した差異は非ＰＡＲ患者においてＳＮＯＴ－２２総スコア及び４つのアレルギー関連症状において観察されなかった。結論として、デュピルマブ３００ｍｇ ｑ２ｗは、制御されない持続性ぜん息及び併存ＰＡＲを有する患者において副鼻腔症状を有意に改善する。
【0105】
本発明は、本明細書に記載される特定の実施態様により範囲を限定されるべきではない。実際に、本明細書に記載されるものに加えて本発明の改変が、前述の記載及び添付の図面から当業者に明らかとなるだろう。このような改変は添付の特許請求の範囲の範囲内であることを意図される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2022-09-22
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ａ）上昇したレベルの血清アレルゲン特異的ＩｇＥを有する被験体を選択すること；及び（ｂ）治療有効量のインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストをそれを必要とする被験体に投与することを含む、被験体においてアレルギーを予防又は処置するための方法。
【外国語明細書】