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特開2022-171528高いバイオアベイラビリティを有する水溶性クルクミン混合物およびその調製方法と応用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022171528
(43)【公開日】2022-11-11
(54)【発明の名称】高いバイオアベイラビリティを有する水溶性クルクミン混合物およびその調製方法と応用
(51)【国際特許分類】
A23L 33/105 20160101AFI20221104BHJP
A61K 31/12 20060101ALI20221104BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20221104BHJP
A61K 9/50 20060101ALI20221104BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20221104BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20221104BHJP
A61K 47/40 20060101ALI20221104BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20221104BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20221104BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20221104BHJP
A61P 39/06 20060101ALI20221104BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20221104BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20221104BHJP
【ＦＩ】
A23L33/105
A61K31/12
A61K47/22
A61K9/50
A61K47/36
A61K47/38
A61K47/40
A61K47/26
A61K47/02
A61P29/00
A61P39/06
A61P35/00
A61P9/00
【審査請求】有
【請求項の数】4
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2021158141
(22)【出願日】2021-09-28
(31)【優先権主張番号】202110484550.5
(32)【優先日】2021-04-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】521424024
【氏名又は名称】ヘナン・ジョンダ・ヘンユアン・バイオテクノロジー・ストック・カンパニー・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＨＥＮＡＮ ＺＨＯＮＧＤＡ ＨＥＮＧＹＵＡＮ ＢＩＯＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＳＴＯＣＫ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】ＥＡＳＴ ＯＦ ＪＩＮＧＥＲ ＲＯＡＤ， ＮＯＲＴＨ ＯＦ ＷＥＩＥＲ ＲＯＡＤ， ＬＩＮＹＩＮＧ ＩＮＤＵＳＴＲＩＡＬ ＰＡＲＫ， ＬＵＯＨＥ ＣＩＴＹ， ＨＥＮＡＮ， ＣＨＩＮＡ， ４６２６００
(74)【代理人】
【識別番号】110001818
【氏名又は名称】特許業務法人Ｒ＆Ｃ
(72)【発明者】
【氏名】リ，ホンロン
(72)【発明者】
【氏名】ジン，ジェン
(72)【発明者】
【氏名】リ，リンジェン
(72)【発明者】
【氏名】シュー，シャオソン
(72)【発明者】
【氏名】ワン，ディ
(72)【発明者】
【氏名】イー，チュンフェン
(72)【発明者】
【氏名】ジャン，ウェンジン
(72)【発明者】
【氏名】シャ，フイチン
【テーマコード（参考）】
4B018
4C076
4C206
【Ｆターム（参考）】
4B018LB10
4B018MD02
4B018MD08
4B018MD25
4B018MD29
4B018MD32
4B018MD33
4B018MD34
4B018MD35
4B018MD36
4B018MD37
4B018ME14
4B018MF02
4B018MF06
4B018MF07
4B018MF08
4C076AA61
4C076BB01
4C076CC04
4C076CC11
4C076CC21
4C076CC27
4C076DD26
4C076DD38
4C076DD40
4C076DD59
4C076DD67H
4C076EE30H
4C076EE31
4C076EE38
4C076EE38H
4C076EE39
4C076EE58H
4C076FF21
4C076FF34
4C076GG03
4C076GG05
4C076GG21
4C206AA01
4C206AA02
4C206CB14
4C206KA20
4C206MA05
4C206MA58
4C206MA72
4C206NA02
4C206NA11
4C206ZA36
4C206ZB11
4C206ZB26
4C206ZC21
(57)【要約】
【課題】バイオアベイラビリティの高い水溶性クルクミン混合物およびその調製方法と応用を提供する。
【解決手段】高いバイオアベイラビリティを有する水溶性クルクミン混合物を調製する方法であって、Ａ）クルクミン、ビタミンＣおよびパルミチン酸アスコルビルを水性エタノール溶液に溶解し、減圧下でエタノールを蒸発させ、真空乾燥して、クルクミン－ビタミンＣ－パルミチン酸アスコルビル共結晶を得るステップ、Ｂ）前記クルクミン－ビタミンＣ－パルミチン酸アスコルビル共結晶と壁材コロイド溶液とを真空下で高速乳化し、２段階の湿式粉砕、均質化、電位調整を順次行い、乳化体を得るステップ、およびＣ）前記乳化体を壁材で二次マイクロカプセル化し、乾燥させて前記水溶性クルクミン混合物を得るステップを含む、方法。
【選択図】なし
【解決手段】高いバイオアベイラビリティを有する水溶性クルクミン混合物を調製する方法であって、Ａ）クルクミン、ビタミンＣおよびパルミチン酸アスコルビルを水性エタノール溶液に溶解し、減圧下でエタノールを蒸発させ、真空乾燥して、クルクミン－ビタミンＣ－パルミチン酸アスコルビル共結晶を得るステップ、Ｂ）前記クルクミン－ビタミンＣ－パルミチン酸アスコルビル共結晶と壁材コロイド溶液とを真空下で高速乳化し、２段階の湿式粉砕、均質化、電位調整を順次行い、乳化体を得るステップ、およびＣ）前記乳化体を壁材で二次マイクロカプセル化し、乾燥させて前記水溶性クルクミン混合物を得るステップを含む、方法。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
高いバイオアベイラビリティを有する水溶性クルクミン混合物を調製する方法であって、
Ａ）クルクミン、ビタミンＣおよびパルミチン酸アスコルビルを水性エタノール溶液に溶解し、減圧下でエタノールを蒸発させ、真空乾燥して、クルクミン－ビタミンＣ－パルミチン酸アスコルビル共結晶を得るステップ、
Ｂ）前記クルクミン－ビタミンＣ－パルミチン酸アスコルビル共結晶と壁材コロイド溶液とを真空下で高速乳化し、２段階の湿式粉砕、均質化、および電位調整を順次行い、乳化体を得るステップ、および
Ｃ）前記乳化体を壁材で二次マイクロカプセル化し、乾燥させて前記水溶性クルクミン混合物を得るステップ
を含む、方法。
Ａ）クルクミン、ビタミンＣおよびパルミチン酸アスコルビルを水性エタノール溶液に溶解し、減圧下でエタノールを蒸発させ、真空乾燥して、クルクミン－ビタミンＣ－パルミチン酸アスコルビル共結晶を得るステップ、
Ｂ）前記クルクミン－ビタミンＣ－パルミチン酸アスコルビル共結晶と壁材コロイド溶液とを真空下で高速乳化し、２段階の湿式粉砕、均質化、および電位調整を順次行い、乳化体を得るステップ、および
Ｃ）前記乳化体を壁材で二次マイクロカプセル化し、乾燥させて前記水溶性クルクミン混合物を得るステップ
を含む、方法。
【請求項2】
クルクミン、ビタミンＣ、およびパルミチン酸アスコルビルの質量比が、１００：（０．００１～３０）：（０．００１～３０）であり、ステップＡ）において、クルクミン、ビタミンＣ、パルミチン酸アスコルビル、および水性エタノール溶液を０～６０℃で加熱し、エタノールを０．０５ＭＰａ～１．０ＭＰａの圧力下で、２５℃～１００℃で蒸発させる、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記壁材コロイド溶液が、オクテニルコハク酸デンプンナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、酢酸デンプン、カルボキシメチルデンプン、リン酸デンプン、アラビアガム、ガティガム、キサンタンガム、プルラン、フコイダン、トレハロース、およびラクトースからなる群から選択されるうちの１つ以上を含み、
前記壁材コロイド溶液が、充填剤をさらに含み、前記充填剤が、マルトデキストリン、微結晶セルロース、ラクチトール、エリスリトール、マルチトール、ソルビトール、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、またはそれらの組み合わせであり、そして
前記壁材コロイド溶液が、５重量％～６５重量％の壁材コロイド濃度、および５重量％～６５重量％の充填剤濃度を有する、請求項１に記載の方法。
前記壁材コロイド溶液が、充填剤をさらに含み、前記充填剤が、マルトデキストリン、微結晶セルロース、ラクチトール、エリスリトール、マルチトール、ソルビトール、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、またはそれらの組み合わせであり、そして
前記壁材コロイド溶液が、５重量％～６５重量％の壁材コロイド濃度、および５重量％～６５重量％の充填剤濃度を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記２段階の湿式粉砕が、第１粉砕および第２粉砕を含み、前記第１粉砕が、直径０．３ｍｍ～０．４ｍｍのジルコニアビーズを使用し、５００ｒｐｍ～３５００ｒｐｍの速度で１～１０時間行われ、前記第２粉砕が、直径０．１ｍｍ～０．２ｍｍのジルコニアビーズを使用し、５００ｒｐｍ～３５００ｒｐｍの速度で１～１０時間行われ、
前記高速乳化が、０．０５ＭＰａ～０．１Ｍｐａ、１０℃～９０℃で行われ、前記均質化が、１００ＭＰａ～２００ＭＰａで行われ、前記電位調整が、ヘキサメタリン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウムからなる群から選択されるゼータ電位調整剤を使用し、コロイド乳化体の電位が、－１０ｍｖ～－６０ｍｖに調整され、
前記壁材が、デンプン、マルトデキストリン、またはそれらの混合物であり、マルトデキストリンのＤＥ値が、５～２０であり、前記マイクロカプセル化が、１６０℃～２００℃の乾燥入口空気温度、７０℃～１００℃の出口空気温度、７０℃～９０℃の底部空気温度で行われ、そして
前記水溶性クルクミン混合物が、０．０１重量％～７０重量％、好ましくは５重量％～４０重量％のクルクミン－ビタミンＣ－パルミチン酸アスコルビル共結晶濃度を有する、請求項１に記載の方法。
前記高速乳化が、０．０５ＭＰａ～０．１Ｍｐａ、１０℃～９０℃で行われ、前記均質化が、１００ＭＰａ～２００ＭＰａで行われ、前記電位調整が、ヘキサメタリン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウムからなる群から選択されるゼータ電位調整剤を使用し、コロイド乳化体の電位が、－１０ｍｖ～－６０ｍｖに調整され、
前記壁材が、デンプン、マルトデキストリン、またはそれらの混合物であり、マルトデキストリンのＤＥ値が、５～２０であり、前記マイクロカプセル化が、１６０℃～２００℃の乾燥入口空気温度、７０℃～１００℃の出口空気温度、７０℃～９０℃の底部空気温度で行われ、そして
前記水溶性クルクミン混合物が、０．０１重量％～７０重量％、好ましくは５重量％～４０重量％のクルクミン－ビタミンＣ－パルミチン酸アスコルビル共結晶濃度を有する、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、２０２１年４月３０日に出願された中国特許出願第２０２１１０４８４５５０.５号の優先権を主張するものであり、この特許出願は、本明細書に完全に記載されているかのように、あらゆる目的のために参照により組み込まれる。
【0002】
本発明は、食品技術、および高いバイオアベイラビリティを有する水溶性クルクミン混合物、ならびにその調製方法と応用に関する。
【背景技術】
【0003】
クルクミンは、ショウガ科の多年草であるウコン（Ｃｕｒｃｕｍａ ｌｏｎｇａ Ｌ．）の乾燥した根から抽出、精製、結晶化、および乾燥して得られる天然のポリフェノールである。クルクミンは、クルクミン（Ｃ２１Ｈ２０Ｏ６、分子量３６８）、デメトキシクルクミン（Ｃ２１Ｈ１８Ｏ５、分子量３３８）、ビスデメトキシクルクミン（Ｃ２１Ｈ１６Ｏ４、分子量３０８）の３つの主成分を含んでいる。クルクミンは、耐熱性、耐還元性に優れ、強い着色力を有する。食品の着色料および調味料の原料として、クルクミンは、長い間消費されてきた。クルクミンは、エタノール、氷アルキド（ｇｌａｃｉａｌ ａｌｋｙｄ）、およびプロピレングリコールには溶けやすいが、水には基本的に溶けないため、応用効果および応用範囲が限定される。
【0004】
クルクミンの原料として、ウコンは、伝統的な漢方薬で、「Ｔａｎｇ Ｍａｔｅｒｉａ Ｍｅｄｉｃａ」で初めて報告された。現代医学の研究では、クルクミンが優れた抗炎症作用、抗酸化作用、フリーラジカル捕捉能、腫瘍抑制作用、心血管保護作用および他の薬理作用を有し、様々な炎症および病理学的変化に対して良好な予防および治療効果を有することがわかっている。しかし、クルクミンは水溶性が低く、バイオアベイラビリティが低いため、実用的応用には限界がある。
【0005】
科学的な研究によると、天然物の水溶性を高めることが、体への吸収に有益であることがわかっている。そのため、水へのクルクミンの溶解性を向上させ、水溶解性に優れたクルクミンを調製することが求められている。溶解性の向上に関する方法は、例えば、ＣＮ１０９８４６８６５Ａ、ＣＮ１０３２７２２４５Ａ、ＣＮ１０７７１２５４３Ａなどが公開されている。これらの方法では、クルクミン、リン脂質、またはシクロデキストリンなどを溶解するために、ｎ－ヘキサン、エタノール、酢酸エチルなどの溶媒が使用されている。これらの有機溶媒を大量に使用することは、安全性のリスクが高く、後続製品に、より多くの溶媒が残留する。ＣＮ１０２２８３３７３ＡおよびＣＮ１０４９２２１０５Ａには、Ｔｗｅｅｎおよびポリグリセロールエステルなどの合成乳化剤を使用することが開示されている。合成乳化剤は、ＧＢ２７６０では使用範囲および使用量が厳しく制限されており、製品の風味に大きな影響を及ぼす。ＣＮ１０７２１３４６７Ａでは、水へのクルクミン調製物の溶解性が１．５倍に増加したにすぎない。ＣＮ１２８３２３７Ｃでは、相対的なバイオアベイラビリティは２０５．４７％であり、その効果は明らかではない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
これらに鑑み、本発明が解決しようとする技術的課題は、バイオアベイラビリティの高い水溶性クルクミン混合物およびその調製方法と応用を提供することである。本発明が提供する調製方法は、合成乳化剤を必要とせず、調製プロセスにおいて無溶媒である。得られたクルクミン混合物は、優れた水溶性を有し、動物実験で検証され、相対的なバイオアベイラビリティは１０～１８倍以上である。
【課題を解決するための手段】
【0007】
１つの実施形態では、本発明は、高いバイオアベイラビリティを有する水溶性クルクミン混合物を調製する方法を提供する。この方法は、Ａ）クルクミン、ビタミンＣおよびパルミチン酸アスコルビルを水性エタノール溶液に溶解し、減圧下でエタノールを蒸発させ、真空乾燥して、クルクミン－ビタミンＣ－パルミチン酸アスコルビル共結晶を得るステップ、Ｂ）クルクミン－ビタミンＣ－パルミチン酸アスコルビル共結晶と壁材コロイド溶液（ａ ｗａｌｌ ｍａｔｅｒｉａｌ ｃｏｌｌｏｉｄａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）とを真空下で高速乳化し、２段階の湿式粉砕、均質化、および電位調整を順次行い、乳化体を得るステップ、およびＣ）前記乳化体を壁材（ａ ｗａｌｌ ｍａｔｅｒｉａｌ）で二次マイクロカプセル化し、乾燥させて前記水溶性クルクミン混合物を得るステップ、を含む。
【0008】
別の実施形態では、クルクミン、ビタミンＣ、およびパルミチン酸アスコルビルの質量比は、１００：（０．００１～３０）：（０．００１～３０）である。
【0009】
別の実施形態では、ステップＡ）において、クルクミン、ビタミンＣ、パルミチン酸アスコルビル、および水性エタノール溶液を０～６０℃で加熱し、エタノールを０．０５ＭＰａ～１．０ＭＰａの圧力下で、２５℃～１００℃で蒸発させる。
【0010】
別の実施形態では、前記壁材コロイド溶液は、オクテニルコハク酸デンプンナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、酢酸デンプン、カルボキシメチルデンプン、リン酸デンプン、アラビアガム、ガティガム、キサンタンガム、プルラン、フコイダン、トレハロース、およびラクトースからなる群から選択されるうちの１つ以上を含む。前記壁材コロイド溶液は、充填剤（ｆｉｌｌｅｒ）をさらに含み、前記充填剤は、マルトデキストリン、微結晶セルロース、ラクチトール、エリスリトール、マルチトール、ソルビトール、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、またはそれらの組み合わせであり、よって、前記壁材コロイド溶液は、５重量％～６５重量％の壁材コロイド濃度、および５重量％～６５重量％の充填剤濃度を有する。
【0011】
別の実施形態では、２段階の湿式粉砕は、第１粉砕および第２粉砕を含み、前記第１粉砕は、直径０．３ｍｍ～０．４ｍｍのジルコニアビーズを使用し、５００ｒｐｍ～３５００ｒｐｍの速度で１～１０時間行われ、前記第２粉砕は、直径０．１ｍｍ～０．２ｍｍのジルコニアビーズを使用し、５００ｒｐｍ～３５００ｒｐｍの速度で１～１０時間行われる。
【0012】
別の実施形態では、前記高速乳化は、０．０５ＭＰａ～０．１Ｍｐａ、好ましくは０．０７５ＭＰａ～０.０９５ＭＰａで、１０℃～９０℃、好ましくは２５℃～６０℃で行われ、前記均質化は１００ＭＰａ～２００ＭＰａ、好ましくは１３０ＭＰａ～１８０Ｍｐａで行われ、前記電位調整は、ヘキサメタリン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウムからなる群から選択されるゼータ電位調整剤を使用し、コロイド乳化体の電位は、－１０ｍｖ～－６０ｍｖ、好ましくは－３０ｍｖ～－５０ｍｖに調整される。
【0013】
別の実施形態では、前記壁材は、デンプン、マルトデキストリン、またはそれらの混合物であり、マルトデキストリンのＤＥ値は５～２０であり、前記マイクロカプセル化は、１６０℃～２００℃の乾燥入口空気温度、７０℃～１００℃の出口空気温度、および７０℃～９０℃の底部空気温度で行われる。
【0014】
別の実施形態では、前記水溶性クルクミン混合物は、０．０１重量％～７０重量％、好ましくは５重量％～４０重量％のクルクミン－ビタミンＣ－パルミチン酸アスコルビル共結晶濃度を有する。
【0015】
別の実施形態では、本出願は、本発明の方法によって調製される水溶性クルクミン混合物を開示している。
【0016】
別の実施形態では、本出願は、食品、健康食品または医薬品への前記水溶性クルクミン混合物の応用を開示している。
【発明の効果】
【0017】
その結果は、本発明の水溶性クルクミン混合物が、著しく改善された溶解性および優れた水溶性を有し、動物吸収実験（ラット）で検証され、そのバイオアベイラビリティが原料クルクミンに比べて１０～１８倍に増加したことを示す。
【図面の簡単な説明】
【0018】
【図1】実施例１のクルクミン混合物の水への溶解性を示す写真である。
【図2】比較例１のクルクミン原料の水への溶解性を示す写真である。
【図3】実施例１のクルクミン混合物の相対的バイオアベイラビリティ試験結果を示す。
【図4】実施例２のクルクミン混合物の相対的バイオアベイラビリティ試験結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【0019】
（詳細な説明）
本発明は、高いバイオアベイラビリティを有する水溶性クルクミン混合物の調製方法を提供する。また、本発明は、食品、健康食品または医薬品への、上記の水溶性クルクミン混合物の応用を提供する。中でも、本発明は、食品の形態に特に制限はなく、前記水溶性クルクミン混合物は、液状食品または固形食品、好ましくは飲料に添加され得る。また、本発明では、前記健康食品の剤型に特に制限はなく、カプセルまたは錠剤であってもよい。
本発明は、高いバイオアベイラビリティを有する水溶性クルクミン混合物の調製方法を提供する。また、本発明は、食品、健康食品または医薬品への、上記の水溶性クルクミン混合物の応用を提供する。中でも、本発明は、食品の形態に特に制限はなく、前記水溶性クルクミン混合物は、液状食品または固形食品、好ましくは飲料に添加され得る。また、本発明では、前記健康食品の剤型に特に制限はなく、カプセルまたは錠剤であってもよい。
【0020】
本発明は、以下のような有益な効果を有する。
１.本発明は、ＶＣ、パルミチン酸アスコルビルおよびクルクミンの共結晶を開示しており、これによりクルクミンを効果的に保護し、クルクミンの酸化的分解を低減することができる。同時に、クルクミン－ＶＣ－パルミチン酸アスコルビルの共結晶は、クルクミンの水溶性を改善することができる。
２.本発明は、調製プロセスにおいて合成乳化剤を使用せず無溶媒の調製方法を採用する。得られた製品は、品質の安全性および応用の完全性の問題を有していない。前記調製プロセスはより安全であり、このことは当該製品の工業化生産に有益である。
３.本発明は、真空乳化技術、二段湿式粉砕、超高圧均質化技術の効果的な組み合わせを採用しており、このことによりクルクミンの粒子径を効果的に減少させ、クルクミンの水溶性を向上させることができる。
４.本発明は、リン酸塩を採用して、エマルション調製完了の段階でゼータ電位を調整し、このことによりクルクミンエマルションの安定性がより助長され、クルクミン混合製品の品質の均一性が確保される。
１.本発明は、ＶＣ、パルミチン酸アスコルビルおよびクルクミンの共結晶を開示しており、これによりクルクミンを効果的に保護し、クルクミンの酸化的分解を低減することができる。同時に、クルクミン－ＶＣ－パルミチン酸アスコルビルの共結晶は、クルクミンの水溶性を改善することができる。
２.本発明は、調製プロセスにおいて合成乳化剤を使用せず無溶媒の調製方法を採用する。得られた製品は、品質の安全性および応用の完全性の問題を有していない。前記調製プロセスはより安全であり、このことは当該製品の工業化生産に有益である。
３.本発明は、真空乳化技術、二段湿式粉砕、超高圧均質化技術の効果的な組み合わせを採用しており、このことによりクルクミンの粒子径を効果的に減少させ、クルクミンの水溶性を向上させることができる。
４.本発明は、リン酸塩を採用して、エマルション調製完了の段階でゼータ電位を調整し、このことによりクルクミンエマルションの安定性がより助長され、クルクミン混合製品の品質の均一性が確保される。
【実施例0021】
本発明をさらに理解するために、本発明によって提供される高バイオアベイラビリティ水溶性クルクミン混合物およびその調製方法と応用が、実施例と併せて以下で説明される。なお、本発明の保護範囲は、以下の実施例によって限定されない。
【0022】
実施例１
９３％クルクミン１００gを秤量し、攪拌しながら９５％エタノール１０００ｇに溶解し、ＶＣ１．０ｇおよびパルミチン酸アスコルビル１．０ｇをゆっくりと加え、混合物を３５℃～４０℃までゆっくりと加熱し、完全に溶解するまでゆっくりと攪拌した。この混合物を、温度が６５℃～７５℃になるまで加熱し、０．０８ＭＰａの真空下でエタノールを蒸発させて、暗黄色の粘性物質を得た。この粘性物質を真空乾燥炉に移し、０．０９ＭＰａ、７５℃～８０℃の環境で１２時間乾燥させた。溶媒残留物が５０ｐｐｍ以下であることが検出され、ＶＣ－パルミチン酸アスコルビル－クルクミン共結晶が得られた。
９３％クルクミン１００gを秤量し、攪拌しながら９５％エタノール１０００ｇに溶解し、ＶＣ１．０ｇおよびパルミチン酸アスコルビル１．０ｇをゆっくりと加え、混合物を３５℃～４０℃までゆっくりと加熱し、完全に溶解するまでゆっくりと攪拌した。この混合物を、温度が６５℃～７５℃になるまで加熱し、０．０８ＭＰａの真空下でエタノールを蒸発させて、暗黄色の粘性物質を得た。この粘性物質を真空乾燥炉に移し、０．０９ＭＰａ、７５℃～８０℃の環境で１２時間乾燥させた。溶媒残留物が５０ｐｐｍ以下であることが検出され、ＶＣ－パルミチン酸アスコルビル－クルクミン共結晶が得られた。
【0023】
アラビアガム５０ｇ、ガティガム５ｇ、α－シクロデキストリン１０ｇ、マルトデキストリン１１０ｇを秤量し、それらを脱イオン水４６７ｇに溶解して、濃度３０重量％の水溶性コロイド溶液Ａを調製した。ＶＣ－パルミチン酸アスコルビル－クルクミン共結晶２５ｇを秤量し、それを水溶性コロイド溶液Ａに加え、物質を３５℃～４０℃に保ち、０．０８５ＭＰａの乳化タンク真空下で５０分間乳化した。クルクミンは均一に分散され、流動性は良好であった。クルクミンエマルションＢが得られた。
【0024】
クルクミンエマルションＢを湿式粉砕装置に投入し、１回目の粉砕を行った。粉砕媒体は０．３ｍｍ～０．４ｍｍのジルコニアビーズであった。１２００ｒｐｍで４時間、粒子径Ｄ９０が０．７ｕｍ未満になるまで粉砕した。その後、２回目の粉砕を行った。粉砕媒体は０．１ｍｍ～０．２ｍｍのジルコニアビーズであった。粒子径Ｄ９０が０．３ｕｍ以下になるまで９００ｒｐｍで３時間粉砕を行い、クルクミンエマルションＣを得た。
【0025】
このクルクミンエマルションＣを１５６ＭＰａの圧力下で超高圧均質化にかけ、均一で安定したクルクミンエマルションＤを得た。脱イオン水で５％ヘキサメタリン酸ナトリウム溶液を調製し、クルクミンエマルションＤのゼータ電位を－３８ｍｖに調整し、クルクミンエマルションＥを得た。マイクロカプセルのコーティング材料としてデンプンを用い、二次マイクロカプセル乾燥を行い、１６０℃～２００℃の入口空気温度、７０℃～１００℃の出口空気温度、７０℃～９０℃の底部空気温度の条件で乾燥させ、水溶性クルクミン混合物を得た。
【0026】
上記の水溶性クルクミン混合物を水に分散させた。図１は、実施例１で調製した水溶性クルクミン混合物の水への溶解性を示す写真である。
【0027】
この試験は、前記水溶性クルクミン混合物が水への優れた溶解性を有することを示した。クルクミンの含有量は１０．５％であり、Ｄ９０粒子径は２７８ｎｍであった。濃度１重量％の水溶液を、室温で４日間放置したところ、沈殿は見られなかった。
【0028】
ラットでの実験的試験の後、中華人民共和国薬局方（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａｏｆ ｔｈｅＰｅｏｐｌｅ’ｓ Ｒｅｐｕｂｌｉｃｏｆ Ｃｈｉｎａ）（２０１５年版）第４付録の「９０１２生物試料の定量的分析方法の検証に関する指針（Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒ Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎｏｆ ９０１２Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＳａｍｐｌｅＱｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ａｎａｌｙｓｉｓｍｅｔｈｏｄ）」に従って、水溶性クルクミン混合物のバイオアベイラビリティ試験法を検証した。具体的な手順は以下の通りである。
【0029】
２４匹の健康なＳＤラットを１週間適応飼育した後、無作為に４群に分けた（各群６匹）。
【0030】
胃内投与用の用量である２００ｍｇ・ｋｇ－１（クルクミンとして計算）に従い、第１群および第３群にはクルクミン（原料）を、第２群と第４群には実施例１と実施例２の水溶性クルクミン混合物をそれぞれ投与した。
【0031】
各群とも、投与後０.１６７、０.５、１、１.５、２、３、５、８、１２時間後に、各群の眼窩から約０．３ｍＬの血液を採取し、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。血漿を、後で使用するために－２０℃で保存した。
【0032】
血漿１００μＬを分離し、酢酸エチル０．３ｍＬを加えて２分間混合した後、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上澄みを分離した。沈殿物に酢酸エチル０．３ｍＬを加えて２分間混合した後、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、４０℃で真空乾燥した。残渣にメタノール１００μＬを加え、遠心管を濡らし、２分間混合した後、０．２２μｍの微多孔膜でろ過し、分析・試験を行う。
【0033】
検出にはエモジンを内部標準としたＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用し、ＤＡＳ２．０ソフトウェアを用いて薬物動態パラメータを算出し、相対的なバイオアベイラビリティを比較した。その結果は、以下の通りである。
表１ バイオアベイラビリティ試験結果
表１ バイオアベイラビリティ試験結果
【表1】
【0034】
クルクミン原料に対する水溶性クルクミン混合物のバイオアベイラビリティは、１０．２８倍に増加した（相対的バイオアベイラビリティ「血中濃度曲線」を図３に示す）。
【0035】
実施例２
９３％クルクミン２００ｇを秤量し、撹拌下で９５％エタノール３０００ｇに溶解させ、ＶＣ３．０ｇとパルミチン酸アスコルビル３．５ｇをゆっくりと加え、混合物を３５℃～４０℃にゆっくりと加熱し、完全に溶解するまでゆっくりと撹拌した。この混合物を６５℃～７５℃になるまで加熱し、０．０８ＭＰａの真空下でエタノールを蒸発させて、濃い黄色の粘性物質を得た。この粘性物質を真空乾燥炉に移し、０．０９ＭＰａ、７５℃～８０℃の環境下で１５時間乾燥させた。残留溶媒が５０ｐｐｍ未満であることが検出され、ＶＣ－パルミチン酸アスコルビル－クルクミン共結晶を得た。
９３％クルクミン２００ｇを秤量し、撹拌下で９５％エタノール３０００ｇに溶解させ、ＶＣ３．０ｇとパルミチン酸アスコルビル３．５ｇをゆっくりと加え、混合物を３５℃～４０℃にゆっくりと加熱し、完全に溶解するまでゆっくりと撹拌した。この混合物を６５℃～７５℃になるまで加熱し、０．０８ＭＰａの真空下でエタノールを蒸発させて、濃い黄色の粘性物質を得た。この粘性物質を真空乾燥炉に移し、０．０９ＭＰａ、７５℃～８０℃の環境下で１５時間乾燥させた。残留溶媒が５０ｐｐｍ未満であることが検出され、ＶＣ－パルミチン酸アスコルビル－クルクミン共結晶を得た。
【0036】
オクテニルコハク酸デンプンナトリウム７０ｇ、アラビアガム５ｇ、γ－シクロデキストリン２０ｇ、マルトデキストリン４５ｇ、２０マルチトールを秤量し、これらを４６７ｇの脱イオン水に溶解して濃度２６重量％の水溶性コロイド溶液Ａを形成した。ＶＣ－パルミチン酸アスコルビル－クルクミン共結晶３８ｇを秤量し、これを水溶性コロイド溶液Ａに添加し、混合物を３５℃～４０℃に保ち、乳化槽内で０．０８５ＭＰａの条件で４５分間乳化した。クルクミンは均一に分散され、流動性は良好で、クルクミンエマルションＢが得られた。
【0037】
クルクミンエマルションＢを湿式粉砕装置に投入し、１回目の粉砕を行った。粉砕媒体は、０．３ｍｍ～０．４ｍｍの酸化されたピカックスビーズ（ｐｉｃｋａｘｅｂｅａｄｓ）を使用した。粒子径Ｄ９０が０．７ｕｍ未満になるまで、１１００ｒｐｍの速度で６時間粉砕した。その後、２回目の粉砕を行った。粉砕媒体は、０．１ｍｍ～０．２ｍｍの酸化したピカックスビーズであり、回転速度１０００ｒｐｍで３時間、粒径Ｄ９０が０．３ｕｍ未満になるまで粉砕し、クルクミンエマルションＣを得た。このクルクミンエマルションＣを１８０ＭＰａの圧力下で超高圧均質化にかけ、均一で安定したクルクミンエマルションＤを得た。脱イオン水で５％ヘキサメタリン酸ナトリウム溶液を調製し、クルクミンエマルションＤのゼータ電位を－３０ｍｖに調整し、クルクミンエマルションＥを得た。マイクロカプセルのコーティング材料としてデンプンを用い、二次マイクロカプセル乾燥を行い、１６０℃～２００℃の入口空気温度、７０℃～１００℃の出口空気温度、７０℃～９０℃の底部空気温度の条件で乾燥させ、水溶性クルクミン混合物を得た。
【0038】
試験結果は、水溶性クルクミン混合物が水への優れた溶解性を有することを示した。クルクミンの含有量は２１．３％であり、Ｄ９０粒子径は２６０ｎｍであった。濃度１重量％の水溶液を、室温で４日間放置したところ、沈殿は見られなかった。
【0039】
ラットでの実験的試験（「前臨床薬物動態研究の技術ガイドライン（ＴｅｃｈｎｉｃａｌＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒＰｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃＲｅｓｅａｒｃｈ）」に従って実施）後、クルクミン原料に対する水溶性クルクミン混合物のバイオアベイラビリティは１８．４６倍に増加した（相対的バイオアベイラビリティ「血中濃度曲線」については、図４を参照）。
【0040】
実施例３
含有量９３％のクルクミン２５０gを秤量し、攪拌しながら９５％エタノール３５００ｇに溶解し、ＶＣ２．５ｇおよびパルミチン酸アスコルビル３．５ｇをゆっくりと加え、３５℃～４０℃までゆっくりと加熱し、完全に溶解するまでゆっくりと攪拌した。この混合物を、温度が６５℃～７５℃になるまで加熱し、０．０８ＭＰａの真空下でエタノールを蒸発させて、暗黄色の粘性物質を得た。この粘性物質を真空乾燥炉に移し、０．０９ＭＰａ、７５℃～８０℃の環境下で１６時間乾燥させた。溶媒残留物が５０ｐｐｍ未満であることが検出され、ＶＣ－パルミチン酸アスコルビル－クルクミン共結晶が得られた。
含有量９３％のクルクミン２５０gを秤量し、攪拌しながら９５％エタノール３５００ｇに溶解し、ＶＣ２．５ｇおよびパルミチン酸アスコルビル３．５ｇをゆっくりと加え、３５℃～４０℃までゆっくりと加熱し、完全に溶解するまでゆっくりと攪拌した。この混合物を、温度が６５℃～７５℃になるまで加熱し、０．０８ＭＰａの真空下でエタノールを蒸発させて、暗黄色の粘性物質を得た。この粘性物質を真空乾燥炉に移し、０．０９ＭＰａ、７５℃～８０℃の環境下で１６時間乾燥させた。溶媒残留物が５０ｐｐｍ未満であることが検出され、ＶＣ－パルミチン酸アスコルビル－クルクミン共結晶が得られた。
【0041】
オクテニルコハク酸デンプンナトリウム５０g、ヒドロキシプロピルデンプン１．５ｇ、プルラン１０ｇ、トレハロース３０ｇ、マルトデキストリン５２．５ｇを秤量し、５１２ｇの脱イオン水に溶解して、濃度２５重量％の水溶性コロイド溶液Ａを形成した。ＶＣ－パルミチン酸アスコルビル－クルクミン共結晶を６２ｇ秤量し、水溶性コロイド溶液Ａに添加し、混合物を３５℃～４０℃に保ち、クルクミンが均一に分散され流動性が良好になるまで、０．０８５ＭＰａで６０分間乳化した。クルクミンエマルションＢが得られた。
【0042】
クルクミンエマルションＢを湿式粉砕装置に投入し、１回目の粉砕を行った。粉砕媒体は０．３ｍｍ～０．４ｍｍのジルコニアビーズであった。粒子径Ｄ９０が０．７ｕｍ未満になるまで、１０００ｒｐｍの速度で４時間かけて粉砕した。次に２回目の粉砕を行い、粉砕媒体は０．１ｍｍ～０．２ｍｍのジルコニアビーズであり、回転速度１１００ｒｐｍで３時間、粒径Ｄ９０が０．３ｕｍ未満になるまで粉砕した。クルクミンエマルションＣが得られた。
【0043】
１７５ＭＰａの圧力下で、このクルクミンエマルションＣを超高圧均質化にかけ、均一で安定したクルクミンエマルションＤを得た。脱イオン水で５％ヘキサメタリン酸ナトリウム溶液を調製し、クルクミンエマルションＤのゼータ電位を－３５ｍｖに調整し、クルクミンエマルションＥを得た。マイクロカプセルのコーティング材料としてデンプンを用い、二次マイクロカプセル乾燥を行い、１６０℃～２００℃の入口空気温度、７０℃～１００℃の出口空気温度、７０℃～９０℃の底部空気温度の条件で乾燥させ、水溶性クルクミン混合物を得た。試験結果は、水溶性クルクミン混合物が水への優れた溶解性を有することを示した。クルクミンの含有量は３０．５％であり、Ｄ９０粒子径は２８６ｎｍであった。濃度１重量％の水溶液を、室温で４日間放置したところ、沈殿は見られなかった。
【0044】
【0045】
比較例２
実施例３のプロセスによれば、９３％のクルクミンが調製試験の原料として直接使用された。そのプロセスおよび結果は以下の通りである。
実施例３のプロセスによれば、９３％のクルクミンが調製試験の原料として直接使用された。そのプロセスおよび結果は以下の通りである。
【0046】
オクテニルコハク酸デンプンナトリウム５０g、ヒドロキシプロピルデンプン１．５ｇ、プルラン１０ｇ、トレハロース３０ｇ、マルトデキストリン５２．５ｇを秤量し、５１２ｇの脱イオン水に溶解して、濃度２５重量％の水溶性コロイド溶液Ａを得た。９３％クルクミン６０．５５ｇを秤量し、水溶性コロイド溶液Ａに添加した。混合物を３５℃～４０℃に保ち、乳化槽内で０．０８５ＭＰａの条件で６０分間乳化した。クルクミンは均一に分散され、流動性は良好で、クルクミンエマルションＢが得られた。
【0047】
クルクミンエマルションＢを湿式粉砕装置に投入し、１回目の粉砕を行った。粉砕媒体は０．３ｍｍ～０．４ｍｍのジルコニアビーズであった。粒子径Ｄ９０が０．７ｕｍ未満になるまで、１０００ｒｐｍの速度で４時間かけて粉砕した。次に２回目の粉砕を行い、粉砕媒体は０．１ｍｍ～０．２ｍｍのジルコニアビーズであり、回転速度１１００ｒｐｍで３時間、粒径Ｄ９０が０．３ｕｍ未満になるまで粉砕した。クルクミンエマルションＣが得られた。
【0048】
１７５ＭＰａの圧力下で、このクルクミンエマルションＣを超高圧均質化にかけ、均一で安定したクルクミンエマルションＤを得た。脱イオン水で５％ヘキサメタリン酸ナトリウム溶液を調製し、クルクミンエマルションＤのゼータ電位を－３５ｍｖに調整し、クルクミンエマルションＥを得た。マイクロカプセルのコーティング材料としてデンプンを用い、二次マイクロカプセル乾燥を行い、１６０℃～２００℃の入口空気温度、７０℃～１００℃の出口空気温度、７０℃～９０℃の底部空気温度の条件で乾燥させ、クルクミン混合物を得た。
【0049】
試験の結果、クルクミン含有量は２８．１％、Ｄ９０粒子径は６２８ｎｍで、クルクミン混合物は概して水溶性を示した。１重量％水溶液の場合、２時間放置するとクルクミンの沈殿物が発生した。
【0050】
比較例３
クルクミンエマルションＤのゼータ電位調整を行わなかった以外は、実施例１のプロセスに従って、試験を行った。そのプロセスおよび結果は、以下の通りである。
クルクミンエマルションＤのゼータ電位調整を行わなかった以外は、実施例１のプロセスに従って、試験を行った。そのプロセスおよび結果は、以下の通りである。
【0051】
含有量９３％のクルクミン１００gを秤量し、撹拌下で９５％エタノール１０００ｇに溶解させた。ＶＣ１．０gおよびパルミチン酸アスコルビル１．０ｇをゆっくりと加えた。そのプロセスの間、混合物を３５℃～４０℃までゆっくりと加熱し、完全に溶解するまでゆっくりと撹拌した。この混合物を、温度が６５℃～７５℃になるまで加熱し、０．０８ＭＰａの真空下でエタノールを蒸発させて、濃い黄色の粘性物質を得た。この粘性物質を真空乾燥炉に移し、０．０９ＭＰａ、７５℃～８０℃の環境下で１２時間乾燥させた。溶媒残留物が５０ｐｐｍ未満であることが確認され、ＶＣ－アスコルビン酸トロンボパルミテート（ａｓｃｏｒｂｉｃ ｔｈｒｏｍｂｏｐａｌｍｉｔａｔｅ）－クルクミン共結晶を得た。
【0052】
アラビアガム５０ｇ、ガティガム５ｇ、α－シクロデキストリン１０ｇ、マルトデキストリン１１０ｇを秤量し、それらを脱イオン水４６７ｇに溶解して、濃度３０重量％の水溶性コロイド溶液Ａを調製した。ＶＣ－アスコルビン酸トロンボパルミテート－クルクミン共結晶２５ｇ秤量し、水溶性コロイド溶液Ａに添加し、混合物を３５℃～４０℃に保ち、０．０８５ＭＰａの乳化タンク真空の条件下で、クルクミンが均一に分散され流動性が良好になるまで５０分間乳化し、クルクミンエマルションＢが得られた。
【0053】
クルクミンエマルションＢを湿式粉砕装置に投入し、１回目の粉砕を行った。粉砕媒体は０．３ｍｍ～０．４ｍｍのジルコニアビーズであった。１２００ｒｐｍで４時間、粒子径Ｄ９０が０．７ｕｍ未満になるまで粉砕した。その後、２回目の粉砕を行った。粉砕媒体は０．１ｍｍ～０．２ｍｍのジルコニアビーズであった。粒子径Ｄ９０が０．３ｕｍ以下になるまで９００ｒｐｍで３時間粉砕を行い、クルクミンエマルションＣを得た。このクルクミンエマルションＣを１５６ＭＰａの圧力下で超高圧均質化にかけ、均一で安定したクルクミンエマルションＤを得た。
【0054】
クルクミンエマルションＤを１０～１２時間置いたところ、前記エマルションには層状の兆候が見られた。撹拌後、デンプンをマイクロカプセルのコーティング材料として用い、二次マイクロカプセル乾燥を行い、１６０℃～２００℃の入口空気温度、７０℃～１００℃の出口空気温度、７０℃～９０℃の底部空気温度の条件で乾燥させ、クルクミン混合物を得た。
【0055】
試験の結果、クルクミンの含有量は１０．１２％、Ｄ９０粒子径は４３２ｎｍ、水溶性は良好であった。濃度１重量％の水溶液中に１０～１２時間放置したところ、わずかにクルクミンが沈殿した。
【0056】
比較例４
クルクミンエマルションＣを８０ＭＰａの圧力で均質化したこと以外は、実施例１のプロセスプランに従って、試験を行った。そのプロセスおよび結果は以下の通りである。
クルクミンエマルションＣを８０ＭＰａの圧力で均質化したこと以外は、実施例１のプロセスプランに従って、試験を行った。そのプロセスおよび結果は以下の通りである。
【0057】
含有量９３％のクルクミン１００ｇを秤量し、撹拌下で９５％エタノール１０００ｇに溶解させた。ＶＣ１．０ｇおよびパルミチン酸アスコルビル１．０ｇをゆっくりと加えた。そのプロセスの間、混合物を３５℃～４０℃までゆっくりと加熱し、完全に溶解するまでゆっくりと撹拌した。混合物を６５℃～７５℃に加熱し、－０．０８Ｍｐａの真空下でエタノールを蒸発させて、濃い黄色の粘性物質を得た。この粘性物質を真空乾燥炉に移し、０．０９Ｍｐａ、７５℃～８０℃で１２時間乾燥させ、溶媒残留物が５０ｐｐｍ未満であることを確認し、ＶＣ－アスコルビン酸トロンボパルミテート－クルクミン共結晶を得た。
【0058】
アラビアガム５０ｇ、ガティガム５ｇ、α－シクロデキストリン１０ｇ、マルトデキストリン１１０ｇを秤量し、それらを脱イオン水４６７ｇに溶解して、濃度３０重量％の水溶性コロイド溶液Ａを調製した。ＶＣ－アスコルビン酸トロンボパルミテート－クルクミン共結晶２５ｇ秤量し、それを水溶性コロイド溶液Ａに添加し、混合物を３５℃～４０℃に保ち、０．０８５ＭＰａの乳化タンク真空の条件下で、クルクミンが均一に分散され流動性が良好になるまで５０分間乳化し、クルクミンエマルションＢが得られた。
【0059】
クルクミンエマルションＢを湿式粉砕装置に投入し、１回目の粉砕を行った。粉砕媒体は０．３ｍｍ～０．４ｍｍのジルコニアビーズであった。１２００ｒｐｍで４時間、粒子径Ｄ９０が０．７ｕｍ未満になるまで粉砕した。その後、２回目の粉砕を行った。粉砕媒体は０．１ｍｍ～０．２ｍｍのジルコニアビーズであった。粒子径Ｄ９０が０．３ｕｍ以下になるまで９００ｒｐｍで３時間粉砕を行い、クルクミンエマルションＣを得た。
【0060】
このクルクミンエマルションＣを８０ＭＰａの圧力下で超高圧均質化にかけ、均一で安定したクルクミンエマルションＤを得た。脱イオン水で５％ヘキサメタリン酸ナトリウム溶液を調製し、クルクミンエマルションＤのゼータ電位を－３８ｍｖに調整し、クルクミンエマルションＥを得た。マイクロカプセルのコーティング材料としてデンプンを用い、二次マイクロカプセル乾燥を行い、１６０℃～２００℃の入口空気温度、７０℃～１００℃の出口空気温度、７０℃～９０℃の底部空気温度の条件で乾燥させ、クルクミン混合物を得た。
【0061】
試験後、前記クルクミン混合物は良好な水溶性を示し、クルクミンの含有量は１０．３％、Ｄ９０粒子径は３９８ｎｍであり、濃度１重量％の水溶液中に１０～１２時間放置したところ、わずかにクルクミンが沈殿した。
【0062】
以上は、本発明の好ましい実施形態に過ぎない。当業者にとっては、本発明の原理から逸脱することなく、いくつかの改良や修正が可能であり、これらの改良および修正も、本発明の保護範囲であるとみなされるべきである。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【外国語明細書】