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特開2022-171808リポソームイリノテカン、オキサリプラチン、５－フルオロウラシル（およびロイコボリン）を含む併用療法を用いる胃がんの処置
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022171808
(43)【公開日】2022-11-11
(54)【発明の名称】リポソームイリノテカン、オキサリプラチン、５－フルオロウラシル（およびロイコボリン）を含む併用療法を用いる胃がんの処置
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4745 20060101AFI20221104BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20221104BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20221104BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20221104BHJP
A61K 31/282 20060101ALI20221104BHJP
A61K 31/4375 20060101ALI20221104BHJP
A61K 31/513 20060101ALI20221104BHJP
A61K 9/127 20060101ALI20221104BHJP
A61K 47/24 20060101ALI20221104BHJP
A61K 47/28 20060101ALI20221104BHJP
A61P 1/08 20060101ALI20221104BHJP
A61K 31/573 20060101ALI20221104BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4745
A61P35/00
A61P1/00
A61P43/00 121
A61K31/282
A61K31/4375
A61K31/513
A61K9/127
A61K47/24
A61K47/28
A61P1/08
A61K31/573
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2022146925
(22)【出願日】2022-09-15
(62)【分割の表示】P 2019522381の分割
【原出願日】2017-11-01
(31)【優先権主張番号】62/416,317
(32)【優先日】2016-11-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】510186018
【氏名又は名称】イプセン バイオファーム リミティド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】ビン ジャン
(72)【発明者】
【氏名】シュテファン ブラウン
(72)【発明者】
【氏名】ジョナサン バジル フィッツジェラルド
(72)【発明者】
【氏名】アシシュ カルラ
(72)【発明者】
【氏名】シャノン レオナルド
(57)【要約】
【課題】これまで未処置の胃がんと診断された患者の（ファーストライン）処置用に、胃がんの処置に有用な新規の療法を提供する。
【解決手段】胃がんを処置するために改善された抗腫瘍療法は、これまで未処置の胃がんを有する患者への、オキサリプラチンおよび５－フルオロウラシルと組み合わせたリポソームイリノテカンの投与を提供する。胃がんを処置する方法は、患者に対する２週間に１回のリポソームイリノテカン（例えば、ＭＭ－３９８）、オキサリプラチン、および５－フルオロウラシルの抗腫瘍療法の施行を含むことができる。必要に応じて、ロイコボリンは、５－フルオロウラシルの各投与の前に投与することもできる。
【選択図】なし
【解決手段】胃がんを処置するために改善された抗腫瘍療法は、これまで未処置の胃がんを有する患者への、オキサリプラチンおよび５－フルオロウラシルと組み合わせたリポソームイリノテカンの投与を提供する。胃がんを処置する方法は、患者に対する２週間に１回のリポソームイリノテカン（例えば、ＭＭ－３９８）、オキサリプラチン、および５－フルオロウラシルの抗腫瘍療法の施行を含むことができる。必要に応じて、ロイコボリンは、５－フルオロウラシルの各投与の前に投与することもできる。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、これまで未処置の胃がんと診断された患者の（ファーストライン）処置用に、５－フルオロウラシルおよびオキサリプラチンと組み合わせたリポソームイリノテカンの使用を含む、胃がんの処置に有用な新規の療法に関する。
【背景技術】
【0002】
胃がんは、世界中のがんに関連した死亡率の、最も一般的な原因の１つである。約１８，０００名の転移性胃がん患者が、２０１５年に米国で医薬レジメンにより処置されると予測された。この集団の中で、約７０００名の患者が、ＨＥＲ２－陰性のフロントライン処置カテゴリーに含まれる。ＨＥＲ２－陰性胃がんは高度異質性疾患であり、ベバシズマブ、リロツムマブ、およびセツキシマブなどの標的療法は不首尾に終わっていた。予後を難しくすることには、多くの胃がん患者は、診断時に進行期疾患を示す。現在のところ、限られた有効性（５年生存率が約４％）のいくつかの処置レジメンが調査されているという事実にも関わらず、進行性胃がんの処置のために世界的に受け入れられている標準化学療法レジメンはない。疾患は、一般に、化学療法、外科手術、および放射線療法で処置される。胃がんの患者の予後が良好でなく生存率中央値が低いことを考慮して、新しい処置の選択肢が依然求められている。
【0003】
多剤レジメンの耐容性は、がん処置に重要である。管理可能な処置の期間が長いほど、より長い薬物曝露に起因して、改善された結果をもたらすはずである。胃がんを有する患者の、１つの広く使用されるファーストライン処置は、オキサリプラチンに、注入５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）およびロイコボリン（ＬＶ）を加えたものである。特に、修正されたＦＯＬＦＯＸ６レジメン（ｍＦＯＬＦＯＸ６）は、５－ＦＵ／ＬＶ（４００ｍｇ／ｍ２ＩＶボーラス＋２４００ｍｇ／ｍ２、４６時間注入／４００ｍｇ／ｍ２として）＋オキサリプラチン（８５ｍｇ／ｍ２）、ｑ２ｗを含む。処置は一般に十分耐容されるが、全生存は増加しない。
【0004】
ここ５年間にわたり、胃がんのファーストライン処置として登場した別の併用化学療法レジメンは、５－フルオロウラシル（5-fluorouricil）（５－ＦＵ）／ロイコボリン（ＬＶ）＋イリノテカン＋オキサリプラチン（ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ）の併用療法である。しかし、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸは著しい毒性を有することが公知であり、使用は、より良好なパフォーマンスステータス（即ち、ＥＣＯＧパフォーマンススコアが０または１）を有する患者に限定される。長期にわたるＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ処置では、オキサリプラチンは、毒性に起因してレジメンにおいてしばしば中止される。したがって、等しく有効な二剤レジメン（double regimen）を特定することができるならば、患者は、長期にわたる処置に、より良好に耐容することができる可能性があり、パフォーマンスステータスが良好でない患者ですら利益を受ける可能性がある。ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸレジメンが、２０１１年以来、ファーストライン転移性疾患に対する好ましい選択肢として全米総合がん情報ネットワーク（ＮＣＣＮ）により推奨されてきたが、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸに関連した毒性に関するいくつかの懸念がある。ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸの、１つの用量レジメンは、８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、１８０ｍｇ／ｍ２のイリノテカン、および４００ｍｇ／ｍ２の用量でＩＶボーラスにより投与され、その後、２４００ｍｇ／ｍ２が連続注入されるフルオロウラシルである。さらに毒性に起因して、修正されたスケジュールの有効性および安全性に対する効果は未知である、修正されたＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸレジメンがしばしば使用される（例えば、５－ＦＵボーラスの排除）。
【0005】
ＣＰＴ－１１は、結腸もしくは直腸の転移性癌を有する患者、またはその疾患が初期のフルオロウラシルをベースにした療法の後に再発もしくは進行した結腸もしくは直腸の転移性癌を有する患者のファーストライン療法として、５－フルオロウラシルおよびロイコボリンと組み合わせた使用が承認された、米国でＣａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）として販売される塩酸イリノテカン三水和物である。
【0006】
ＭＭ－３９８は、リポソームイリノテカンであり、ゲムシタビンをベースにした療法の後の疾患の進行後に、ある特定の形態の膵がんを有する患者の処置のために、５－フルオロウラシルおよびロイコボリンと組み合わせたＦＤＡに承認された製品ＯＮＩＶＹＤＥ（登録商標）として米国で販売されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0007】
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
胃がんを処置するためにこれまで抗腫瘍剤を受けたことがないヒト患者の該胃がんを処置する方法であって、合計で２週間に１回、該患者に抗腫瘍療法を施行することを含み、該抗腫瘍療法が、合計で、
ａ． ５０または５５ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン、
ｂ． ６０、７０、または８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、
ｃ． ２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型ロイコボリンをまたは４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ体ロイコボリン、および
ｄ． ２，４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシル
を該患者に投与して該ヒト患者の該胃がんを処置することからなる、方法。
（項目２）
合計で５０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカンが、２週間に１回、前記抗腫瘍療法中に前記患者に投与される、項目１に記載の方法。
（項目３）
合計で５５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンが、２週間に１回、前記抗腫瘍療法中に前記患者に投与される、項目１に記載の方法。
（項目４）
合計で６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンが、２週間に１回、前記抗腫瘍療法中に前記患者に投与される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
合計で７０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンが、２週間に１回、前記抗腫瘍療法中に前記患者に投与される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
合計で８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンが、２週間に１回、前記抗腫瘍療法中に前記患者に投与される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
合計で５０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン、および合計で６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンが、２週間に１回、前記抗腫瘍療法中に前記患者に投与される、項目１に記載の方法。
（項目８）
合計で５５ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン、および合計で７０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンが、２週間に１回、前記抗腫瘍療法中に前記患者に投与される、項目１に記載の方法。
（項目９）
合計で５０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン、および合計で８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンが、２週間に１回、前記抗腫瘍療法中に前記患者に投与される、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記オキサリプラチンの各投与が、前記リポソームイリノテカンの各投与の終了から２時間後に開始される、項目１から９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記５－フルオロウラシルが、４６時間にわたり注入物として投与される、項目１から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記ロイコボリンが、前記５－フルオロウラシルの直前に投与される、項目１から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記リポソームイリノテカン、オキサリプラチン、５－フルオロウラシル、およびロイコボリンが、２８日処置サイクルの１および１５日目に投与される、項目１から１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記リポソームイリノテカンが、合計で約９０分間にわたり注入物として投与される、項目１から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記リポソームイリノテカンが投与され、その後、前記オキサリプラチンが投与され、その後、前記ロイコボリンが投与され、その後、前記５－フルオロウラシルが投与される、項目１から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記リポソームイリノテカンが、リポソームに封入されたイリノテカンスクロースオクタスルフェートを含む、項目１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記リポソームイリノテカンが、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、コレステロール、およびＮ－（カルボニルメトキシポリエチレングリコール－２０００）－１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＭＰＥＧ－２０００－ＤＳＰＥ）からなるリポソーム小胞に封入されたイリノテカンを含む、項目１から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記リポソームイリノテカンが、リポソームに封入されたイリノテカンスクロースオクタスルフェートを含み、該リポソームイリノテカンが、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、コレステロール、およびＮ－（カルボニルメトキシポリエチレングリコール－２０００）－１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＭＰＥＧ－２０００－ＤＳＰＥ）からなるリポソーム小胞に封入されたイリノテカンを含む、項目２に記載の方法。
（項目１９）
前記リポソームイリノテカン、オキサリプラチン、５－フルオロウラシル、およびロイコボリンが、２８日処置サイクルの１および１５日目に投与され、該リポソームイリノテカンの各投与が、該ロイコボリンの前に投与され、該ロイコボリンが、該５－フルオロウラシルの各投与の直前に投与され、５－フルオロウラシルの各投与が、４６時間にわたり注入物として投与される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記リポソームイリノテカンが、リポソームに封入されたイリノテカンスクロースオクタスルフェートを含み、該リポソームイリノテカンが、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、コレステロール、およびＮ－（カルボニルメトキシポリエチレングリコール－２０００）－１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＭＰＥＧ－２０００－ＤＳＰＥ）からなるリポソーム小胞に封入されたイリノテカンを含む、項目１０に記載の方法。
（項目２１）
前記リポソームイリノテカン、オキサリプラチン、５－フルオロウラシル、およびロイコボリンが、２８日処置サイクルの１および１５日目に投与され、該リポソームイリノテカンの各投与が、該ロイコボリンの前に投与され、該ロイコボリンが、該５－フルオロウラシルの各投与の直前に投与され、５－フルオロウラシルの各投与が、４６時間にわたり注入物として投与される、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
胃がんを処置するためにこれまでゲムシタビンを受けたことがないヒト患者の該胃がんを処置する方法であって、合計で２週間に１回、該患者に抗腫瘍療法を施行することを含み、該抗腫瘍療法が、合計で、
ａ． ５０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン、
ｂ． ８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、
ｃ． ２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型ロイコボリンまたは４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ体ロイコボリン、および
ｄ． ２，４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシル
を該患者に投与して該ヒト患者の該胃がんを処置することからなる、方法。
（項目２３）
胃がんを処置するためにこれまでゲムシタビンを受けたことがないヒト患者の該胃がんを処置する方法であって、合計で２週間に１回、該患者に抗腫瘍療法を施行することを含み、該抗腫瘍療法が、合計で、
ａ． ５５ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン、
ｂ． ７０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、
ｃ． ２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型ロイコボリンまたは４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ体ロイコボリン、および
ｄ． ２，４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシル
を該患者に投与して該ヒト患者の該胃がんを処置することからなる、方法。
（項目２４）
胃がんを処置するためにこれまでゲムシタビンを受けたことがないヒト患者の該胃がんを処置する方法であって、合計で２週間に１回、該患者に抗腫瘍療法を施行することを含み、該抗腫瘍療法が、合計で、
ａ． ５０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン、
ｂ． ６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、
ｃ． ２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型ロイコボリンまたは４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ体ロイコボリン、および
ｄ． ２，４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシル
を該患者に投与して該ヒト患者の該胃がんを処置することからなる、方法。
（項目２５）
胃がんを処置するためにこれまでゲムシタビンを受けたことがないヒト患者の該胃がんを処置する方法であって、合計で２週間に１回、前記患者に抗腫瘍療法を施行することを含み、該抗腫瘍療法が、合計で、
ａ． ５５ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン、
ｂ． ８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、
ｃ． ２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型ロイコボリンまたは４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ体ロイコボリン、および
ｄ． ２，４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシル
を該患者に投与して該ヒト患者の該胃がんを処置することからなる、方法。
（項目２６）
ａ． 前記リポソームイリノテカンが、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、コレステロール、およびＮ－（カルボニルメトキシポリエトリエングリコール－２０００）－１，２－ジステアロイル（distearoly）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＭＰＥＧ－２０００－ＤＳＰＥ）を含む、イリノテカンスクロースオクタスルフェート封入リポソーム小胞を含み、
ｂ． 該リポソームイリノテカン、オキサリプラチン、５－フルオロウラシル、およびロイコボリンが、２８日処置サイクルの１および１５日目に投与され、
ｃ． 該リポソームイリノテカンの各投与が、該ロイコボリンの前に投与され、
ｄ． 該ロイコボリンが、該５－フルオロウラシルの各投与の直前に投与され、
ｅ． ５－フルオロウラシルの各投与が、４６時間にわたり注入物として投与される、項目２２から２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記オキサリプラチンの各投与が、前記リポソームイリノテカンの各投与の終了後に開始され、コルチコステロイドおよび抗嘔吐薬を前記抗腫瘍療法の前に前記患者に投与することをさらに含む、項目２６に記載の方法。
胃がんを処置するために改善された抗腫瘍療法は、これまで未処置の胃がんを有する患者への、オキサリプラチンおよび５－フルオロウラシルと組み合わせたリポソームイリノテカンの投与を提供する。５－フルオロウラシルは、ロイコボリンと組み合わせて投与することができる。改善された抗腫瘍療法は、以前のＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸレジメンに比べ改善された治療指数（例えば、改善された毒性プロファイル）を提供することができる。
（項目１）
胃がんを処置するためにこれまで抗腫瘍剤を受けたことがないヒト患者の該胃がんを処置する方法であって、合計で２週間に１回、該患者に抗腫瘍療法を施行することを含み、該抗腫瘍療法が、合計で、
ａ． ５０または５５ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン、
ｂ． ６０、７０、または８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、
ｃ． ２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型ロイコボリンをまたは４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ体ロイコボリン、および
ｄ． ２，４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシル
を該患者に投与して該ヒト患者の該胃がんを処置することからなる、方法。
（項目２）
合計で５０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカンが、２週間に１回、前記抗腫瘍療法中に前記患者に投与される、項目１に記載の方法。
（項目３）
合計で５５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンが、２週間に１回、前記抗腫瘍療法中に前記患者に投与される、項目１に記載の方法。
（項目４）
合計で６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンが、２週間に１回、前記抗腫瘍療法中に前記患者に投与される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
合計で７０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンが、２週間に１回、前記抗腫瘍療法中に前記患者に投与される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
合計で８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンが、２週間に１回、前記抗腫瘍療法中に前記患者に投与される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
合計で５０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン、および合計で６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンが、２週間に１回、前記抗腫瘍療法中に前記患者に投与される、項目１に記載の方法。
（項目８）
合計で５５ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン、および合計で７０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンが、２週間に１回、前記抗腫瘍療法中に前記患者に投与される、項目１に記載の方法。
（項目９）
合計で５０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン、および合計で８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンが、２週間に１回、前記抗腫瘍療法中に前記患者に投与される、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記オキサリプラチンの各投与が、前記リポソームイリノテカンの各投与の終了から２時間後に開始される、項目１から９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記５－フルオロウラシルが、４６時間にわたり注入物として投与される、項目１から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記ロイコボリンが、前記５－フルオロウラシルの直前に投与される、項目１から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記リポソームイリノテカン、オキサリプラチン、５－フルオロウラシル、およびロイコボリンが、２８日処置サイクルの１および１５日目に投与される、項目１から１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記リポソームイリノテカンが、合計で約９０分間にわたり注入物として投与される、項目１から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記リポソームイリノテカンが投与され、その後、前記オキサリプラチンが投与され、その後、前記ロイコボリンが投与され、その後、前記５－フルオロウラシルが投与される、項目１から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記リポソームイリノテカンが、リポソームに封入されたイリノテカンスクロースオクタスルフェートを含む、項目１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記リポソームイリノテカンが、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、コレステロール、およびＮ－（カルボニルメトキシポリエチレングリコール－２０００）－１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＭＰＥＧ－２０００－ＤＳＰＥ）からなるリポソーム小胞に封入されたイリノテカンを含む、項目１から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記リポソームイリノテカンが、リポソームに封入されたイリノテカンスクロースオクタスルフェートを含み、該リポソームイリノテカンが、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、コレステロール、およびＮ－（カルボニルメトキシポリエチレングリコール－２０００）－１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＭＰＥＧ－２０００－ＤＳＰＥ）からなるリポソーム小胞に封入されたイリノテカンを含む、項目２に記載の方法。
（項目１９）
前記リポソームイリノテカン、オキサリプラチン、５－フルオロウラシル、およびロイコボリンが、２８日処置サイクルの１および１５日目に投与され、該リポソームイリノテカンの各投与が、該ロイコボリンの前に投与され、該ロイコボリンが、該５－フルオロウラシルの各投与の直前に投与され、５－フルオロウラシルの各投与が、４６時間にわたり注入物として投与される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記リポソームイリノテカンが、リポソームに封入されたイリノテカンスクロースオクタスルフェートを含み、該リポソームイリノテカンが、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、コレステロール、およびＮ－（カルボニルメトキシポリエチレングリコール－２０００）－１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＭＰＥＧ－２０００－ＤＳＰＥ）からなるリポソーム小胞に封入されたイリノテカンを含む、項目１０に記載の方法。
（項目２１）
前記リポソームイリノテカン、オキサリプラチン、５－フルオロウラシル、およびロイコボリンが、２８日処置サイクルの１および１５日目に投与され、該リポソームイリノテカンの各投与が、該ロイコボリンの前に投与され、該ロイコボリンが、該５－フルオロウラシルの各投与の直前に投与され、５－フルオロウラシルの各投与が、４６時間にわたり注入物として投与される、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
胃がんを処置するためにこれまでゲムシタビンを受けたことがないヒト患者の該胃がんを処置する方法であって、合計で２週間に１回、該患者に抗腫瘍療法を施行することを含み、該抗腫瘍療法が、合計で、
ａ． ５０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン、
ｂ． ８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、
ｃ． ２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型ロイコボリンまたは４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ体ロイコボリン、および
ｄ． ２，４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシル
を該患者に投与して該ヒト患者の該胃がんを処置することからなる、方法。
（項目２３）
胃がんを処置するためにこれまでゲムシタビンを受けたことがないヒト患者の該胃がんを処置する方法であって、合計で２週間に１回、該患者に抗腫瘍療法を施行することを含み、該抗腫瘍療法が、合計で、
ａ． ５５ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン、
ｂ． ７０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、
ｃ． ２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型ロイコボリンまたは４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ体ロイコボリン、および
ｄ． ２，４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシル
を該患者に投与して該ヒト患者の該胃がんを処置することからなる、方法。
（項目２４）
胃がんを処置するためにこれまでゲムシタビンを受けたことがないヒト患者の該胃がんを処置する方法であって、合計で２週間に１回、該患者に抗腫瘍療法を施行することを含み、該抗腫瘍療法が、合計で、
ａ． ５０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン、
ｂ． ６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、
ｃ． ２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型ロイコボリンまたは４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ体ロイコボリン、および
ｄ． ２，４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシル
を該患者に投与して該ヒト患者の該胃がんを処置することからなる、方法。
（項目２５）
胃がんを処置するためにこれまでゲムシタビンを受けたことがないヒト患者の該胃がんを処置する方法であって、合計で２週間に１回、前記患者に抗腫瘍療法を施行することを含み、該抗腫瘍療法が、合計で、
ａ． ５５ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン、
ｂ． ８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、
ｃ． ２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型ロイコボリンまたは４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ体ロイコボリン、および
ｄ． ２，４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシル
を該患者に投与して該ヒト患者の該胃がんを処置することからなる、方法。
（項目２６）
ａ． 前記リポソームイリノテカンが、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、コレステロール、およびＮ－（カルボニルメトキシポリエトリエングリコール－２０００）－１，２－ジステアロイル（distearoly）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＭＰＥＧ－２０００－ＤＳＰＥ）を含む、イリノテカンスクロースオクタスルフェート封入リポソーム小胞を含み、
ｂ． 該リポソームイリノテカン、オキサリプラチン、５－フルオロウラシル、およびロイコボリンが、２８日処置サイクルの１および１５日目に投与され、
ｃ． 該リポソームイリノテカンの各投与が、該ロイコボリンの前に投与され、
ｄ． 該ロイコボリンが、該５－フルオロウラシルの各投与の直前に投与され、
ｅ． ５－フルオロウラシルの各投与が、４６時間にわたり注入物として投与される、項目２２から２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記オキサリプラチンの各投与が、前記リポソームイリノテカンの各投与の終了後に開始され、コルチコステロイドおよび抗嘔吐薬を前記抗腫瘍療法の前に前記患者に投与することをさらに含む、項目２６に記載の方法。
胃がんを処置するために改善された抗腫瘍療法は、これまで未処置の胃がんを有する患者への、オキサリプラチンおよび５－フルオロウラシルと組み合わせたリポソームイリノテカンの投与を提供する。５－フルオロウラシルは、ロイコボリンと組み合わせて投与することができる。改善された抗腫瘍療法は、以前のＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸレジメンに比べ改善された治療指数（例えば、改善された毒性プロファイル）を提供することができる。
【0008】
胃がんを処置する方法は、患者に対する２週間に１回のリポソームイリノテカン（例えば、ＭＭ－３９８）、オキサリプラチン、および５－フルオロウラシルの抗腫瘍療法の施行を含むことができる。必要に応じて、ロイコボリンは、５－フルオロウラシルの各投与の前に投与することもできる。リポソームイリノテカンの各投与は、５０ｍｇ／ｍ２もしくは５５ｍｇ／ｍ２（５６ｍｇ／ｍ２として言及されることもある）のリポソームイリノテカン（用量は、本明細書に定義されるように、遊離塩基に基づく）、または６０ｍｇ／ｍ２もしくは６５ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（用量は、本明細書に定義されるように、塩酸塩三水和物に基づく）の合計用量で投与されてもよい。合計で２，４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシルは、リポソームイリノテカンが投与される各日に開始して４６時間にわたり投与することができる。合計で６０、７０、７５、または８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンは、リポソームイリノテカンが投与される各日に投与することができる。合計で２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）ロイコボリンを、５－フルオロウラシルの各投与前に投与することができる（例えば、必要に応じて４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ロイコボリンとして投与される）。抗腫瘍療法は、２８日処置サイクルの１および１５日目に開始して施行することができ、リポソームイリノテカン、オキサリプラチン、および必要に応じてロイコボリンが、１および１５日目に投与され、１および１５日目に５－フルオロウラシルの４６時間投与が開始される。リポソームイリノテカンおよび５－フルオロウラシルの各投与の合計用量は、抗腫瘍療法の以前の用量に対してグレード３または４の有害反応を経験する患者を含むある特定の患者に関して、２５％低減させることができる。
【0009】
本発明は、部分的には、いくつかの前臨床の発見に基づく。第１に、リポソームイリノテカンは、曝露用量を一致させた非リポソームイリノテカンと比べて、トポイソメラーゼ１阻害剤ＳＮ－３８（イリノテカンの活性代謝物）の抗腫瘍活性を改善した。第２に、５－フルオロウラシルおよびオキサリプラチンと組み合わせたリポソームイリノテカンは、これら薬剤のベースラインの毒性を悪化させることなく、非リポソームイリノテカンと比べて、胃がんのマウス異種移植モデルでの腫瘍成長の阻害および生存を一貫して改善した。
【0010】
さらに本発明は、部分的には、７０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（遊離塩基）からなるヒトに対する初期抗腫瘍療法の用量の投与が、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシル、および４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ロイコボリンと組み合わせて投与したときに、ヒトにおいて十分耐容されなかったという発見に基づく。特に、この初期抗腫瘍療法の施行は、予期せぬ胃腸の有害事象をもたらした。しかし、５０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシル、および４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ロイコボリンの新規の組合せからなる後続の抗腫瘍療法は、初期抗腫瘍療法で観察された胃腸の有害事象のいずれももたらさなかった。
【0011】
ＳＮ－３８は、リポソームイリノテカンの強力な活性代謝物である。平均的な非封入ＳＮ－３８（ｕＳＮ３８ Ｃａｖｇ）は、リポソームイリノテカンの有効性の増大に関連付けられ、一方、より高いレベルのその他のＰＫパラメーターは、リポソームイリノテカンの低減した耐容性に関連付けられる。例えば、より高い総イリノテカン最大血漿中濃度（ｔＩＲＩ Ｃｍａｘ）は下痢に関連付けられ、ＳＮ３８（ｕＳＮ３８ Ｃｍａｘ）のより高い非封入最大血漿中濃度は、好中球減少症に関連付けられる。これらの薬物動態パラメーターは、ｎａＩ用量に比例する。
【0012】
６０ｍｇのオキサリプラチンおよび８０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカンの用量レベルでの、リポソームイリノテカン、オキサリプラチン、５－フルオロウラシル、およびロイコボリンの投与は、非封入ｕＳＮ３８ Ｃｍａｘの血漿中の平均濃度の、１００％よりも大きい増加をもたらし、一方、オキサリプラチン６０ｍｇおよびリポソームイリノテカン６０ｍｇ／ｍ２（表２の用量レベル－１を参照）の用量レベルでの、これら４種の薬剤の投与は、約９％の増加をもたらした。さらに、低減した耐容性に関連付けられるＰＫパラメーター（ｔＩＲＩ ＣｍａｘまたはｕＳＮ３８ Ｃｍａｘ）は、６０ｍｇ／８０ｍｇ／ｍ２（それぞれ）に関して約１５％および４４％増加したが、用量レベル－１に関しては３％および２７％（それぞれ）減少した。したがって予想外に、より低い量のリポソームイリノテカンの投与は、より高い耐容用量をもたらし、それと同時に有効性が保持された。本出願において、オキサリプラチン、リポソームイリノテカン、オキサリプラチン、５－フルオロウラシル、およびロイコボリンの、用量レベル－１または－３（表２）での投与は、ｔＩＲＩ ＣｍａｘまたはｕＳＮ３８ Ｃｍａｘを有意に増加させることなく、血漿中のｕＳＮ３８ Ｃａｖｇを増加させ、より大きい耐容性でこれら用量の投与を可能する。
【0013】
したがって、（これまで未処置の）胃がんを処置する好ましい方法は、２週間に１回のヒト耐容抗腫瘍療法の施行を提供し、抗腫瘍療法の各施行は、本明細書で提供される抗腫瘍剤であるリポソームイリノテカン、オキサリプラチン、および５－フルオロウラシルの組合せである。好ましくは、２週間に１回施行される抗腫瘍療法は：（ａ）合計用量が５０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（用量は、本明細書に定義されるように、遊離塩基に基づく）、（ｂ）合計用量が６０～８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン（例えば、６０、７０、または８５ｍｇ／ｍ２を含む）、および（ｃ）必要に応じてロイコボリンと組み合わせて投与される合計で２，４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシル；または（ａ）合計用量が５５ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（用量は、本明細書に定義されるように、遊離塩基に基づく）、（ｂ）合計用量が６０～８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン（例えば、６０、７０、または８５ｍｇ／ｍ２を含む）、および（ｃ）必要に応じてロイコボリンと組み合わせて投与される合計で２，４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシルからなる。必要に応じて、組合せは、合計で２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）ロイコボリンの投与（必要に応じて、４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ロイコボリンとして投与される）を、５－フルオロウラシルの投与を開始する前に含むことができる。好ましくは、リポソームイリノテカンの投与後、リポソームイリノテカンから患者内で生成されたＳＮ－３８の量以外、抗腫瘍療法中にはその他の抗腫瘍剤は投与されない。例えば、抗腫瘍療法は、（非リポソーム）ＣＰＴ－１１イリノテカンなしで施行することができる。好ましくは、リポソームイリノテカン、オキサリプラチン、および（必要に応じて）ロイコボリンは、１日（１日目）における個別の注入として連続して投与され、５－フルオロウラシルは、ロイコボリン（投与される場合）の投与後１日目に開始して、次の日に継続して投与される（例えば、合計で４６時間にわたり）。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【0015】
【0016】
【0017】
【図4-1】図４Ａ～４Ｈは、ＭＭ－３９８が、オキサリプラチン、５－ＦＵ、および遊離イリノテカン（等しい曝露）に対してそれほど応答しない腫瘍モデルにおいて優れた抗腫瘍活性を表すことを示すグラフである（胃モデル（ＭＫＮ－４５）における有効性試験－単剤療法）。図４Ａ ＭＭ－３９８腫瘍体積；図４Ｂ ＭＭ－３９８体重；図４Ｃ オキサリプラチン腫瘍体積；図４Ｄ オキサリプラチン体重；図４Ｅ ５－ＦＵ腫瘍体積；図４Ｆ ５－ＦＵ体重；図４Ｇ 遊離イリノテカン腫瘍体積、および図４Ｈ 遊離イリノテカン体重。５ｍｇ／ｋｇでのＭＭ－３９８は、試験したその他全ての処置よりも良好な抗腫瘍活性を有する。
【図4-2】同上。
【図4-3】同上。
【図4-4】同上。
【0018】
【図5A】図５ＡはＦＯＬＦＩＲＩレジメンを示し、図５ＢはＦＯＬＦＯＸレジメンを、ＭＫＮ４５におけるＭＭ－３９８に対して示す。ＭＭ－３９８単剤療法は、試験した用量で、ＦＯＬＦＩＲＩおよびＦＯＬＦＯＸよりも良好な抗腫瘍活性を有する。
【図5B】同上。
【0019】
【0020】
【0021】
【0022】
【0023】
【0024】
【0025】
【0026】
【0027】
【発明を実施するための形態】
【0028】
一部の試験におけるｎａｌ－ＩＲＩの用量は、等価用量の塩酸イリノテカン三水和物（塩）に基づいて計算し；本明細書では、他に指定しない限り、用量は遊離塩基としてのイリノテカンに基づく。
【0029】
塩酸イリノテカン三水和物のグラム当たり約８６６ｍｇのイリノテカンがある。例えば、塩酸イリノテカン三水和物出発材料の量に基づく８０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカンの用量は、実際に、約０．８６６×（８０ｍｇ／ｍ２）＝６９．３８ｍｇ／ｍ２のイリノテカン遊離塩基を含有し、この値は、投薬誤差を回避するために整数に丸められてもよい。例えば６９．３８ｍｇ／ｍ２は、表Ａに示されるように７０ｍｇ／ｍ２に丸められてもよい。
【0030】
別の例は、三水和物塩に基づく６５ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカンの用量であり、この値は、投薬誤差を回避するために５５ｍｇ／ｍ２～５７ｍｇ／ｍ２、例えば５５ｍｇ／ｍ２、５６ｍｇ／ｍ２、または５７ｍｇ／ｍ２の用量に丸められてもよいリポソームイリノテカン遊離塩基の用量５６．２９ｍｇ／ｍ２に等しい、リポソーム塩酸イリノテカン三水和物（liposomal irinotecan hydrochloride trihydrate）６５ｍｇ／ｍ２で存在する、同量のリポソーム封入イリノテカンを提供するリポソームイリノテカン遊離塩基の量を指す。別の例は、三水和物塩に基づく６０ｍｇ／ｍ２の用量のリポソームイリノテカンであり、この値は、６０ｍｇ／ｍ２の塩酸イリノテカン三水和物に存在しかつ投薬誤差を回避するためにリポソームイリノテカン遊離塩基約５０ｍｇ／ｍ２～約５２ｍｇ／ｍ２、例えば５０ｍｇ／ｍ２、５１ｍｇ／ｍ２、または５２ｍｇ／ｍ２の用量に丸めることができる用量５１．９６ｍｇ／ｍ２に等しい、同量のリポソーム封入イリノテカンを提供するリポソームイリノテカン遊離塩基の量を指す。同様に、リポソーム塩酸イリノテカン三水和物の用量５０ｍｇ／ｍ２は、リポソームイリノテカン遊離塩基４３．３０ｍｇ／ｍ２に変換することができ、この値は、投薬誤差を回避するために、４３ｍｇ／ｍ２または４４ｍｇ／ｍ２に丸めることができる。同様に、リポソーム塩酸イリノテカン塩三水和物の用量４９ｍｇ／ｍ２は、リポソームイリノテカン遊離塩基４２．２２ｍｇ／ｍ２に変換することができ、この値は、投薬誤差を回避するために、４２ｍｇ／ｍ２または４３ｍｇ／ｍ２に丸めることができる。別の実施形態は、リポソーム塩酸イリノテカン三水和物の４５ｍｇ／ｍ２の用量であり、この値はリポソームイリノテカン遊離塩基３８．９７ｍｇ／ｍ２に変換することができ、この値は、投薬誤差を回避するために３８ｍｇ／ｍ２または３９ｍｇ／ｍ２に丸めることができる。別の例では、リポソーム塩酸イリノテカン三水和物の４０ｍｇ／ｍ２の用量は、リポソームイリノテカン遊離塩基３４．６４ｍｇ／ｍ２に変換することができ、この値は、投薬誤差を回避するために３４ｍｇ／ｍ２または３５ｍｇ／ｍ２に丸めることができる。別の例では、リポソーム塩酸イリノテカン三水和物の３３ｍｇ／ｍ２の用量は、リポソームイリノテカン遊離塩基２８．１５ｍｇ／ｍ２に変換することができ、この値は、投薬誤差を回避するために２８ｍｇ／ｍ２または２９ｍｇ／ｍ２に丸めることができる。別の例では、リポソーム塩酸イリノテカン三水和物の用量３０ｍｇ／ｍ２は、リポソームイリノテカン遊離塩基３２．５ｍｇ／ｍ２に変換することができ、この値は、投薬誤差を回避するために３２ｍｇ／ｍ２または３３ｍｇ／ｍ２に丸めることができる。
【0031】
追加の例を表Ａに示す。
【0032】
【表A】
【0033】
他に指示しない限り、本明細書で使用される場合、「ｎａｌ－ＩＲＩ」（ナノリポソームイリノテカン）および「ＭＭ－３９８」という用語は、リポソームイリノテカンの形態を指す。「ＣＰＴ－１１」という用語は、（非リポソーム）塩酸イリノテカン三水和物を指す。
【0034】
本明細書で使用される場合、「５－ＦＵ」および「５ＦＵ」は交換可能に使用され、５－フルオロウラシルを指す。
【0035】
全ての引用される文書は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0036】
本明細書で使用される場合、表された範囲の端点は、その範囲に含まれる。例えば、３０ｍｇ～７０ｍｇの範囲は、３０および７０（および端点間の全ての数値）を含む。
【0037】
実施例２で胃がんの異種移植モデルの試験により、曝露用量を一致させた非リポソームイリノテカンと比べて、リポソームイリノテカンの改善された抗腫瘍活性が実証された。実施例２のマウス動物試験では、用量「ｘ」ｍｇ／ｋｇのリポソームイリノテカンが、用量「５ｘ」の非リポソームイリノテカン（ＣＰＴ－１１）と、トポイソメラーゼ１阻害剤（イリノテカンおよび／またはＳＮ－３８）へのほぼ同じ曝露を提供する。リポソームイリノテカンは、単剤療法としても５－ＦＵおよびオキサリプラチンとの併用においても、前臨床モデルにおける非リポソームイリノテカンと比べ腫瘍成長阻害および生存を一貫して改善した。これらの知見は、５－ＦＵ／ＬＶおよびオキサリプラチンと組み合わせたリポソームイリノテカンの治療上の潜在性を示し、ファーストライン胃がんにおけるこの三剤レジメンの臨床試験を支持する（実施例４）。
【0038】
ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸレジメンの動物モデルを、胃腫瘍異種移植マウスモデルにおいて、ＭＭ－３９８＋５－ＦＵ／ＬＶ＋オキサリプラチンレジメンに対して試験した。リポソームイリノテカン（ＭＭ－３９８）は、胃異種移植がんモデル（実施例２）において、単独で（例えば、図２Ａ）またはオキサリプラチンおよび／もしくは５－ＦＵと組み合わせて（例えば、図２Ｂ）、等価曝露用量（５ｍｇ／ｋｇ ＭＭ－３９８対２５ｍｇ／ｋｇ 遊離ＩＲＩ）で従来の（非リポソーム）イリノテカン（ＣＰＴ－１１）よりも良好に機能した。
【0039】
これらの前臨床の知見は、５－ＦＵ／ＬＶおよびオキサリプラチンと組み合わせたリポソームイリノテカンの治療上の使用、ならびにファーストライン胃がんにおけるこの三剤レジメンの臨床試験を支持する（実施例４）。図３Ａおよび３Ｂは、本明細書に記載されるＭＭ－３９８＋５－ＦＵ／ＬＶ＋オキサリプラチンの組合せを用いる試験デザインのグラフ表示を示す。
【0040】
例えば、胃がんを処置するためにこれまで化学療法を受けたことがないヒト患者の胃がんを処置する際のリポソームイリノテカン、オキサリプラチン、および５－フルオロウラシルの組合せの使用であって、合計で２週間毎に１回、患者に抗腫瘍療法を施行することを含み、抗腫瘍療法が、（ａ）ヒト患者の胃がんを処置するための、５０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型ロイコボリンもしくは４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ体ロイコボリン、および２，４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシル；（ｂ）ヒト患者の胃がんを処置するための、５０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン、８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型ロイコボリンもしくは４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ体ロイコボリン、および２，４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシル；（ｃ）ヒト患者の胃がんを処置するための、５５ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン、７０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型ロイコボリンもしくは４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ体ロイコボリン、および２，４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシル；（ｄ）ヒト患者の胃がんを処置するための、５０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型ロイコボリンもしくは４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ体ロイコボリン、および２，４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシルであって、リポソームイリノテカン、オキサリプラチン、５－フルオロウラシル、およびロイコボリンが、２８日処置サイクルの１および１５日目に投与されるもの；（ｅ）ヒト患者の胃がんを処置するための、５０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン、８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型ロイコボリンもしくは４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ体ロイコボリン、および２，４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシルであって、リポソームイリノテカン、オキサリプラチン、５－フルオロウラシル、およびロイコボリンが、２８日処置サイクルの１および１５日目に投与されるもの；（ｆ）ヒト患者の胃がんを処置するための、５５ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン、７０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型ロイコボリンもしくは４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ体ロイコボリン、および２，４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシルであって、リポソームイリノテカン、オキサリプラチン、５－フルオロウラシル、およびロイコボリンが、２８日処置サイクルの１および１５日目に投与されるもの；（ｇ）ヒト患者の胃がんを処置するための、５０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型ロイコボリンもしくは４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ体ロイコボリン、および２，４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシルであって、リポソームイリノテカンが投与され、その後にオキサリプラチンが投与され、その後にロイコボリンが投与され、その後に５－フルオロウラシルが投与されるもの；（ｈ）ヒト患者の胃がんを処置するための、５０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン、８５ｍｇ／ｍ２オキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型ロイコボリンもしくは４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ体ロイコボリン、および２，４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシルであって、リポソームイリノテカンが投与され、その後、オキサリプラチンが投与され、その後、ロイコボリンが投与され、その後、５－フルオロウラシルが投与されるもの；（ｉ）ヒト患者の胃がんを処置するための、５５ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン、７０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型ロイコボリンもしくは４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ体ロイコボリン、および２，４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシルであって、リポソームイリノテカンが投与され、その後、オキサリプラチンが投与され、その後、ロイコボリンが投与され、その後、５－フルオロウラシルが投与されるもの；または（ｊ）ヒト患者の胃がんを処置するための、５０ｍｇ／ｍ２～５５ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン、６０ｍｇ／ｍ２～８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型ロイコボリンもしくは４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ体ロイコボリン、および２，４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシルであって、リポソームイリノテカン、オキサリプラチン、５－フルオロウラシル、およびロイコボリンが、２８日処置サイクルの１および１５日目に投与され、リポソームイリノテカンが投与され、その後、オキサリプラチンが投与され、その後、ロイコボリンが投与され、その後、５－フルオロウラシルが投与され、オキサリプラチンの投与が、リポソームイリノテカンの各投与終了後２時間に開始するものからなる。これら例示的な使用のそれぞれは、これら特定の成分に関して本明細書の下記のくだりで開示されるリポソームイリノテカン、オキサリプラチン、ロイコボリン、および５－フルオロウラシルの用量を置き換えるように修正することができる。時々、リポソームイリノテカンは、リポソームに封入されたイリノテカンスクロースオクタスルフェートを含む。時々、リポソームイリノテカンは、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、コレステロール、およびＮ－（カルボニルメトキシポリエチレングリコール－２０００）－１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＭＰＥＧ－２０００－ＤＳＰＥ）からなるリポソーム小胞に封入されたイリノテカンを含む。
【0041】
本明細書で提供されるように、イリノテカンは、イリノテカンリポソーム調製物として投与することができる。好ましくは、リポソームイリノテカンは、イリノテカンスクローススルフェートリポソーム注射剤（そうでない場合には、「イリノテカンスクロースオクタスルフェートソルトリポソーム注射剤（irinotecan sucrose octasulfate salt liposome injection）」または「イリノテカンスクロソフェートリポソーム注射剤（irinotecan sucrosofate liposome injection）」と呼ばれる）であり、「ＭＭ－３９８」と本明細書で呼ばれる製剤（ＰＥＰ０２としても公知であり、米国特許第８，１４７，８６７号を参照）は、「ナノリポソームイリノテカン」（「イリノテカンリポソーム」または「リポソームイリノテカン」とも呼ばれる）の形態である。ＭＭ－３９８は、ナノリポソーム薬物送達系に封入されたイリノテカンスクロースオクタスルフェートソルトとしてのイリノテカンである。
【0042】
リポソームイリノテカンは、ヒト静脈内投与用に調製された医薬組成物にすることができる。例えば、リポソームイリノテカンは、静脈内注射のための滅菌注射用非経口液体として提供してもよい。リポソームイリノテカンの必要量を、例えば５００ｍＬの５％デキストロース注射液ＵＳＰに希釈して、様々な濃度、例えば５ｍｇ／ｍＬを提供してもよく、９０分の期間にわたり注入してもよい。
【0043】
ＭＭ－３９８注射剤の活性成分、イリノテカンは、トポイソメラーゼＩ阻害剤クラスの薬物のメンバーであり、天然に生ずるアルカロイド、カンプトテシンの、半合成で水溶性の類似体である。トポイソメラーゼＩ阻害剤は、ＤＮＡの巻き戻しを防止し、したがって複製を防止することによって、制御されない細胞成長を停止させるように働く。イリノテカンの薬理作用は複雑であり、大規模な代謝変換が、薬物の活性化、不活性化、および排除に関わっている。イリノテカンは、非特異的カルボキシルエステラーゼによって１００～１０００倍高い活性代謝物、ＳＮ－３８に変換されるプロドラッグである。ＳＮ－３８は、グルクロン酸抱合（それによって主要な薬理遺伝的相違が示される）および胆汁排泄を介して取り除かれる。これらの薬物の性質は、イリノテカンによる臨床試験で観察される有効性および毒性の顕著な相違に関与する。
【0044】
リポソームイリノテカンは、スクロースオクタスルフェートとの塩としてゲル化したまたは沈殿した状態で複合体形成したイリノテカンを含有する水性空間を封入する、直径約８０～１４０ｎｍの単層脂質二重層小胞にすることができる。リポソームの脂質膜は、２００のリン脂質分子ごとに約１つのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）分子の量において、ホスファチジルコリン、コレステロール、およびポリエチレングリコール誘導体化ホスファチジル－エタノールアミンから構成される。
【0045】
ヒト患者に投与されるリポソームイリノテカンの量は、胃がんの処置のためにオキサリプラチンおよび５－フルオロウラシルと組み合わせて投与したとき、約３０ｍｇ／ｍ２～約１７０ｍｇ／ｍ２の範囲であり得、好ましくは５０ｍｇ／ｍ２または５５ｍｇ／ｍ２または５６ｍｇ／ｍ２にすることができる（用量は、遊離塩基に関して表される）。
【0046】
総イリノテカンおよび総ＳＮ－３８の血漿薬物動態を、５０～１５５ｍｇ／ｍ２の間の用量（イリノテカン遊離塩基の量、これは塩酸イリノテカン三水和物塩の量に関して表された６０～１８０ｍｇ／ｍ２の用量に等しい）で、単剤としてまたは併用化学療法の一部としてＭＭ－３９８を受けたがんを有する患者、およびがんを有する３５３名の患者で、母集団薬物動態分析を使用して評価した。５０～１５５ｍｇ／ｍ２の用量範囲にわたり、総イリノテカンのＣｍａｘおよびＡＵＣは用量と共に増加する。さらに、総ＳＮ－３８のＣｍａｘは、用量に比例して増加し；しかし総ＳＮ－３８のＡＵＣは、用量との比例関係を下回って増加する。
【0047】
ＭＭ－３９８の５０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）を、単剤または併用化学療法の一部として投与した後の、総イリノテカンおよび総ＳＮ－３８の薬物動態パラメーターを、表Ｂに提示する。
【0048】
表Ｂ：総イリノテカンおよび総ＳＮ－３８
【0049】
【表B】
【0050】
ＳＮ－３８のＣｍａｘは、リポソームイリノテカン用量に比例して増加するが、ＳＮ－３８のＡＵＣは、用量との比例関係を下回って増加し、投薬調整の新しい方法を可能にする。例えば、有害作用に関連付けられたパラメーターの値（Ｃｍａｘ）は、処置の有効性に関連付けられたパラメーターの値（ＡＵＣ）よりも比較的大きく減少する。したがって、有害作用が見られる場合、リポソームイリノテカンの投薬の低減を実施することができ、それがＣｍａｘの低減とＡＵＣの低減との間の差を最大にする。この発見は、処置レジメンにおいて、所与のＳＮ－３８ ＡＵＣが、驚くほど低いＳＮ－３８ Ｃｍａｘで実現できることを意味する。同様に、所与のＳＮ－３８ Ｃｍａｘは、驚くほど高いＳＮ－３８ ＡＵＣで実現することができる。
【0051】
イリノテカンリポソームの直接測定は、イリノテカンの９５％が封入されたリポソームのままであることを示し、総（ｔｏｔａｌ）形態と封入された形態との間の比は、投薬後０から１６９．５時間まで変化しなかった。
【0052】
一部の実施形態では、リポソームイリノテカンは、表Ｂのパラメーターによって特徴付けることができる。一部の実施形態では、リポソームイリノテカンは、ＭＭ－３９８、またはＭＭ－３９８と生物学的に同等な生成物であってよい。一部の実施形態では、リポソームイリノテカンは、表Ｂの対応する値の８０～１２５％であるＣｍａｘおよび／またはＡＵＣ値を含む、表Ｃのパラメーターによって特徴付けることができる。２週間に１回、５０ｍｇ／ｍ２のイリノテカン遊離塩基を投与する、様々な代替のリポソームイリノテカン製剤に関する総イリノテカンの薬物動態パラメーターを、表Ｃに提示する。
【0053】
表Ｃ
【0054】
【表C】
【0055】
本明細書に記載される併用処置は、本明細書に記載される転移性の状況で、従来の化学療法剤でこれまで処置されたことがない胃がんを有するヒト患者に、いくつかの用量およびスケジュールで、複数の追加の活性剤：オキサリプラチン、ロイコボリン、および５－フルオロウラシルと組み合わせたＭＭ－３９８リポソームイリノテカンを投与することを包含する。
【0056】
５－フルオロウラシルは、核酸の生合成を妨げるピリミジンアンタゴニストである。薬物のデオキシリボヌクレオチドはチミジル酸シンテターゼを阻害し、したがって、デオキシウリジル酸からのチミジル酸の形成を阻害し、したがってＤＮＡの合成を妨げる。これはＲＮＡ合成も妨げる。ヒト患者に投与される５－フルオロウラシルの例示的な有効量は、約２，０００ｍｇ／ｍ２～約３，０００ｍｇ／ｍ２に及ぶことができる。一部の実施形態では、ヒト患者に投与される５－フルオロウラシルの量は、２，４００ｍｇ／ｍ２である。
【0057】
ロイコボリンは、５－フルオロウラシルの前に必要に応じて投与される。ロイコボリンは、プリンおよびピリミジンの合成における１－炭素転移反応の生化学的補因子として作用する。ロイコボリンは、テトロヒドロ葉酸に変換するのに、酵素ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）を必要としない。メトトレキセートおよびその他のＤＨＦＲ－アンタゴニストの作用は、ロイコボリンによって阻害される。ロイコボリンは、フッ素化ピリミジン（即ち、フルオロウラシルおよびフロクスウリジン）の細胞毒性作用を増強することができる。５－ＦＵが細胞内で活性化された後、これは葉酸補因子を伴い、酵素チミジル酸シンテターゼを阻害し、したがってピリミジン合成を阻害する。ロイコボリンは、葉酸プールを増加させ、それによってチミジル酸シンテターゼによる葉酸補因子と活性５－ＦＵとの結合を増加させる。ロイコボリンは、右旋性および左旋性異性体を有し、後者の異性体のみが薬理学的に有用である。したがって、生物活性左旋性異性体（「左旋性ロイコボリン」）も、がんの処置のためＦＤＡにより承認されてきた。ロイコボリンの投薬量は、右旋性（ｄ）および左旋性（ｌ）の両方の異性体を含有するラセミ混合物のもの、または必要に応じて、（ｌ＋ｄ）ラセミ体の投薬量の半分の（ｌ）型ロイコボリンのものである。ヒト患者に投与されるロイコボリンの例示的な有効量は、約１００ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍ２に及ぶ（ｌ）型ロイコボリンの量を含むことができる。一部の実施形態では、ヒト患者に投与される（ｌ）型ロイコボリンの量は、２００ｍｇ／ｍ２である。他の実施形態では、投与されるロイコボリンは、約２００ｍｇ／ｍ２～約６００ｍｇ／ｍ２に及ぶ量の（ｌ＋ｄ）型ロイコボリンである。一部の実施形態では、投与される（ｌ＋ｄ）型ロイコボリンの量は、４００ｍｇ／ｍ２である。
【0058】
オキサリプラチンは、細胞周期非特的である細胞毒性をもたらす、ＤＮＡ複製および転写を効果的に阻害するＤＮＡ架橋剤として作用する白金ベースの薬物である。オキサリプラチンは、典型的には注入５－ＦＵ／ＬＶと組み合わせて使用され、進行結腸直腸がんでの使用が承認されている（より詳細については、添付文書を参照されたい）。ヒト患者に投与されるオキサリプラチンの有効量は、約３０ｍｇ／ｍ２～約１５０ｍｇ／ｍ２、例えば約４０ｍｇ／ｍ２～約１００ｍｇ／ｍ２に及ぶことができ、またはオキサリプラチンの量は、５０ｍｇ／ｍ２、５５ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、６５ｍｇ／ｍ２、７０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、８５ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、または９５ｍｇ／ｍ２であってよい。
【0059】
用量の修正は、血液学的および非血液学的有害事象を含む有害事象の結果として、本明細書に記載される併用処置を施行する方法に対して行ってもよい。
【0060】
一部の実施形態では、１つまたは複数の特徴を有する患者に、本明細書に記載される併用処置を施行する方法は、本明細書の実施形態により投与されるＭＭ－３９８の用量を低減させまたはそうでない場合には修正することを含むことができる。一部の実施形態では、ＭＭ－３９８の用量は、表１Ａに従い修正される。
【0061】
【表1A】
【0062】
一部の実施形態では、ＭＭ－３９８の第１、第２、および任意の後続の用量を、ＭＭ－３９８および／またはその他の抗腫瘍剤の第１のまたは後続の用量に対する有害反応などの患者の耐容性の懸念により、２０～３０％低減させることができ（２０％、２５％、および／または３０％の用量低減を含む）、および／または患者をＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子にホモ接合であると同定することができる。一部の実施形態では、ＭＭ－３９８の第２または後続の用量は、別に約２０％、２５％、または３０％低減させる（当初の用量の約４０％、５０％、または６０％の用量低減）。例えば、２５％低減させた６０ｍｇ／ｍ２のＭＭ－３９８の用量は、４５ｍｇ／ｍ２であり、別の２５％の第２の低減は、３０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、ＭＭ－３９８の用量は、２５％低減される。一部の実施形態では、ＭＭ－３９８の用量は、３０％低減される。一部の実施形態では、ＭＭ－３９８の低減した用量は、３０ｍｇ／ｍ２から開始して５５ｍｇ／ｍ２（を含む）までの範囲にある。一部の実施形態では、ＭＭ－３９８の用量は、５０ｍｇ／ｍ２に低減される。一部の実施形態では、ＭＭ－３９８の用量は、４５ｍｇ／ｍ２に低減される。一部の実施形態では、ＭＭ－３９８の用量は、３５ｍｇ／ｍ２に低減される。
【0063】
その他の用量低減スケジュールを、以下の表１Ｂ～１Ｅに提示する。ＭＭ－３９８の開始（初期）用量が、５０ｍｇ／ｍ２、５ＦＵ ２４００ｍｇ／ｍ２、ＬＶ（ｌ＋ｄ） ４００ｍｇ／ｍ２、およびオキサリプラチンが８５ｍｇ／ｍ２または６０ｍｇ／ｍ２であるとき、グレードＩＩＩまたはＩＶの血液毒性による第１の用量の低減は、好ましくは、抗腫瘍療法の各施行について、ＭＭ－３９８、５－ＦＵ、およびオキサリプラチンの用量のそれぞれに関して２５％の用量低減である。第１の用量低減にも関わらず持続的な毒性では、ＭＭ－３９８、５－フルオロウラシル、およびオキサリプラチンの抗腫瘍剤のそれぞれにおける追加の２５％の用量低減が好ましい。次いでさらなる毒性は、一部の場合では処置の中止をもたらす。非血液学的毒性の場合、患者にとって医学的に適切な用量に基づいて選択することができる、薬物に関連付けられた特異的毒性（即ち、５ＦＵの手足症候群、およびオキサリプラチンのニューロパシー）を除き、血液毒性の場合と同じ用量低減スキーマに従うことができる。
【0064】
【表1B】
【0065】
【表1C】
【0066】
【表1D】
【0067】
【表1E】
【0068】
一部の実施形態では、１つまたは複数の特徴を有する患者に、本明細書に記載される併用処置を施行する方法は、本明細書の実施形態により投与されたオキサリプラチンの用量を低減させまたはそうでない場合には修正することを含むことができる。一部の実施形態では、オキサリプラチンの用量は２０～３０％低減される。一部の実施形態では、オキサリプラチンの用量は２０％低減される。一部の実施形態では、オキサリプラチンの用量は２５％低減される。一部の実施形態では、オキサリプラチンの用量は３０％低減される。一部の実施形態では、オキサリプラチンの低減用量は、３０ｍｇ／ｍ２～７５ｍｇ／ｍ２の範囲にある。一部の実施形態では、オキサリプラチンの用量は、７５ｍｇ／ｍ２に低減される。一部の実施形態では、オキサリプラチンの用量は、６５ｍｇ／ｍ２に低減される。一部の実施形態では、オキサリプラチンの用量は、６０ｍｇ／ｍ２に低減される。一部の実施形態では、オキサリプラチンの用量は、４５ｍｇ／ｍ２に低減される。一部の実施形態では、オキサリプラチンの用量は、４５ｍｇ／ｍ２に低減される。一部の実施形態では、オキサリプラチンの用量は、３４ｍｇ／ｍ２に低減される。
【0069】
一部の実施形態では、１つまたは複数の特徴を有する患者に、本明細書に記載される併用処置を施行する方法は、本明細書の実施形態により投与された５－フルオロウラシルの用量を低減させまたはそうでない場合には修正することを含むことができる。一部の実施形態では、５－フルオロウラシルの用量は、２０～３０％低減される。一部の実施形態では、５－フルオロウラシルの用量は、２０％低減される。一部の実施形態では、５－フルオロウラシルの用量は、２５％低減される。一部の実施形態では、５－フルオロウラシルの用量は、３０％低減される。一部の実施形態では、５－フルオロウラシルの低減用量は、１０００ｍｇ／ｍ２～１８００ｍｇ／ｍ２の範囲にある。一部の実施形態では、５－フルオロウラシルの用量は、１８００ｍｇ／ｍ２に低減される。一部の実施形態では、５－フルオロウラシルの用量は、１３５０ｍｇ／ｍ２に低減される。一部の実施形態では、５－フルオロウラシルの用量は、１４００ｍｇ／ｍ２に低減される。一部の実施形態では、５－フルオロウラシルの用量は、１２００ｍｇ／ｍ２に低減される。
【0070】
一部の実施形態では、１つまたは複数の特徴を有する患者に、本明細書に記載される併用処置を施行する方法は、本明細書の実施形態により投与されるＭＭ－３９８、オキサリプラチン、および／または５－フルオロウラシルの用量をさらに低減しまたはそうでない場合に修正することを含むことができる。
【0071】
一部の実施形態では、１つまたは複数の特徴を有する患者に、本明細書に記載される併用処置を施行する方法は、本明細書の実施形態により投与されるＭＭ－３９８、オキサリプラチン、および５－フルオロウラシルのうちの複数の用量を低減しまたはそうでない場合に修正することを含むことができる。
【0072】
ＭＭ－３９８、オキサリプラチン、および／または５－フルオロウラシルに関する追加の用量の修正は、参照により本明細書に組み込まれるそれぞれの添付文書に見出すことができる。
【0073】
一部の実施形態では、併用処置を施行する方法は、ヒト患者の胃がんを処置するため、３０、４０、５０、または５５ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン、３０、３６、４２、４５、５３、６０、６４、７０、または８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型ロイコボリン、または４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ体ロイコボリン、および１，２００、１，３５０、１，８００、または２，４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシルを含む。
【0074】
したがって、一部の実施形態では、ヒト患者の胃がんを処置するため併用処置を施行する方法は、以下の表１Ｆに示される、下記の用量のリポソームイリノテカン、オキサリプラチン、およびロイコボリンを投与することを含む。ロイコボリンは、一般に、（ｌ）型ロイコボリンが２００ｍｇ／ｍ２で、または（ｌ＋ｄ）ラセミ体が４００ｍｇ／ｍ２で投与されるが、この用量は、主治医が変えてもよい。表中の実施形態のいずれかは、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型ロイコボリン、または４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ体、または異なる医師の処方用量で投与されてもよい。
【0075】
【表1F-1】
【表1F-2】
【表1F-3】
【表1F-4】
【表1F-5】
【表1F-6】
【表1F-7】
【表1F-8】
【表1F-9】
【表1F-10】
【表1F-11】
【表1F-12】
【表1F-13】
【表1F-14】
【0076】
リポソームイリノテカンは、オキサリプラチン、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、およびロイコボリンと組み合わせて、好ましくは静脈内投与される。一実施形態では、リポソームイリノテカンは、オキサリプラチン、５－ＦＵ、およびロイコボリンの前に投与される。別の実施形態では、ロイコボリンは、５－ＦＵの前に投与される。別の実施形態では、ＭＭ－３９８リポソームイリノテカンが投与され、その後、オキサリプラチンが投与され、その後、ロイコボリンが投与され、その後、５－フルオロウラシルが投与される。ある特定の実施形態では、リポソームイリノテカンは、９０分にわたり患者に静脈内投与される。別の実施形態では、オキサリプラチンは、１２０分にわたり患者に静脈内投与される。別の実施形態では、５－ＦＵは、４６時間にわたり静脈内投与される。一実施形態では、オキサリプラチンは、リポソームイリノテカンの投与の約６～約７２時間後に投与される。別の実施形態では、オキサリプラチンは、リポソームイリノテカンの投与の例えば６時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、または７２時間後に投与される。別の実施形態では、ロイコボリンは、３０分にわたり静脈内投与される。様々な実施形態では、リポソームイリノテカンはＭＭ－３９８である。様々な実施形態では、胃がんを有するヒト患者に、ＭＭ－３９８リポソームイリノテカンおよびその他の活性剤を投与する前に、デキサメタゾンおよび５－ＨＴ３アンタゴニストまたはその他の抗嘔吐薬を前投薬する。
【0077】
本発明のさらなる実施形態
【0078】
下記の方法および実施形態は、単独で、このセクションの他の実施形態と組み合わせて、または上記開示された方法と組み合わせて考慮することができる。本発明は、転移性の状況で、化学療法剤でこれまで処置されたことがない患者などの、ヒト患者の胃がんを処置するための方法であって、オキサリプラチン、ロイコボリン、および５－ＦＵと組み合わせて、ＭＭ－３９８とも呼ばれるリポソームイリノテカンを患者に投与すること（例えば、イリノテカンスクロースオクタスルフェートソルトリポソーム注射剤）を含む方法を提供する。
【0079】
１． 胃がんを処置するためにこれまで化学療法を受けたことがないヒト対象の、胃がんを処置するための方法であって、ヒト対象の胃がんを処置するために、治療有効量のＭＭ－３９８リポソームイリノテカンを、オキサリプラチン、ロイコボリン、および５－ＦＵと組み合わせて対象に投与することを含む、方法。
【0080】
２． 投与されるＭＭ－３９８リポソームイリノテカンの量が、５０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）または５５ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）である、実施形態１の方法。
【0081】
３． 胃がんを処置するためにこれまで化学療法を受けたことがないヒト対象の胃がんを処置するための方法であって、ヒト対象の胃がんを処置するために、６０ｍｇ／ｍ２（塩）または６５ｍｇ／ｍ２（塩）のＭＭ－３９８リポソームイリノテカンを、オキサリプラチン、ロイコボリン、および５－ＦＵと組み合わせて、対象に投与することを含む、方法。
【0082】
４． 投与されるオキサリプラチンの量が、約５０ｍｇ／ｍ２～約１００ｍｇ／ｍ２、例えば約６０ｍｇ／ｍ２～約８５ｍｇ／ｍ２、例えば６０ｍｇ／ｍ２、７０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、または８５ｍｇ／ｍ２である、実施形態１～３のいずれか１つの方法。
【0083】
５． ロイコボリンが、４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ体で、または２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型で投与される、実施形態１～４のいずれか１つの方法。
【0084】
６． 投与される５－ＦＵの量が２，４００ｍｇ／ｍ２である、実施形態１～５のいずれか１つの方法。
【0085】
７． ＭＭ－３９８リポソームイリノテカン、オキサリプラチン、ロイコボリン、および５－ＦＵが、少なくとも１回投与され、例えばＭＭ－３９８、オキサリプラチン、ロイコボリン、および５－ＦＵが、２８日サイクルの１および１５日目に投与される、実施形態１～６のいずれか１つの方法。
【0086】
８． 複数のサイクルが施行される、実施形態１～７のいずれか１つの方法。
【0087】
９． オキサリプラチンがロイコボリンの前に患者に投与され、例えばロイコボリンが、５－ＦＵの前に患者に投与され、必要に応じてＭＭ－３９８リポソームイリノテカンが、オキサリプラチン、ロイコボリン、および５－ＦＵの前に患者に投与される、実施形態１～８のいずれか１つの方法。
【0088】
１０． ＭＭ－３９８が９０分にわたり投与され、その後、オキサリプラチンが１２０分にわたり投与され、その後、ロイコボリンが３０分にわたり投与され、その後、５－ＦＵが４６時間にわたり投与される、実施形態９の方法。
【0089】
特定の実施形態では、転移性の状況で、これまでいかなる化学療法剤でも処置されたことがない、胃がんを有するヒト患者を、本開示の併用レジメンで処置し、この方法は、２週サイクルの１日目に開始して、５０ｍｇ／ｍ２のＭＭ－３９８リポソームイリノテカンを９０分にわたり、その後、６０～８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンを、その後、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型ロイコボリン、または４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ体ロイコボリンを、その後、２，４００ｍｇ／ｍ２の５－ＦＵを、患者に静脈内投与することであって、このヒト患者が、１回または複数回のサイクルで処置される、ことを含む。別の特定の実施形態では、転移性の状況で、これまでいかなる化学療法剤でも処置されたことがない、胃がんを有するヒト患者を、本開示の併用レジメンで処置し、この方法は、２週サイクルの１日目に開始して、５５ｍｇ／ｍ２のＭＭ－３９８リポソームイリノテカンを９０分にわたり、その後、６０～８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンを、その後、２００ｍｇ／ｍ２の（ｌ）型ロイコボリン、または４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ体ロイコボリンを、その後、２，４００ｍｇ／ｍ２の５－ＦＵを、患者に静脈内投与することであって、このヒト患者が、１回または複数回のサイクルで処置される、ことを含む。本明細書に開示される実施形態では、ヒト患者に投与されるＭＭ－３９８リポソームイリノテカンの有効量は、約３０ｍｇ／ｍ２～約６０ｍｇ／ｍ２、例えば約４０ｍｇ／ｍ２～約５０ｍｇ／ｍ２、または約５０ｍｇ／ｍ２～約５５ｍｇ／ｍ２に及ぶことができる。様々な実施形態では、ヒト患者に投与されるＭＭ－３９８リポソームイリノテカンの量は、５０ｍｇ／ｍ２である。様々な実施形態では、ヒト患者に投与されるＭＭ－３９８リポソームイリノテカンの量は、５５ｍｇ／ｍ２である。本明細書に開示される実施形態では、ヒト患者に投与されるオキサリプラチンの有効量は、約４０ｍｇ／ｍ２～約１００ｍｇ／ｍ２、例えば約６０ｍｇ／ｍ２～約８５ｍｇ／ｍ２、または例えば約６０ｍｇ／ｍ２～約７０ｍｇ／ｍ２に及ぶことができる。様々な実施形態では、ヒト患者に投与されるオキサリプラチンの量は、６０ｍｇ／ｍ２、７０ｍｇ／ｍ２、または８５ｍｇ／ｍ２である。この実施形態の一変形例では、オキサリプラチンが１２０分にわたり投与され、ロイコボリンは３０分にわたり投与され、５－ＦＵは４６時間にわたり投与される。
【0090】
［実施例］
【0091】
（実施例１）
胃腫瘍モデルにおけるｎａｌ－ＩＲＩのｉｎ ｖｉｖｏ耐容性および有効性の評価
胃腫瘍モデルにおけるｎａｌ－ＩＲＩのｉｎ ｖｉｖｏ耐容性および有効性の評価
【0092】
ＭＭ－３９８の抗腫瘍活性を、ＭＫＮ－４５およびＫＡＴＯ ＩＩＩ胃腫瘍モデルで評価した。異種移植腫瘍を担持するマウスに、食塩液、２５ｍｇ／ｋｇの遊離イリノテカン、５ｍｇ／ｋｇのＭＭ－３９８、１０ｍｇ／ｋｇのＭＭ－３９８、または２０ｍｇ／ｋｇのＭＭ－３９８を毎週、４週間にわたり与えて処置した（図１Ａおよび１Ｂ）。全ての用量は、十分耐容された。ｎａｌ－ＩＲＩは、１０および２０ｍｇ／ｋｇで腫瘍退縮を伴う抗腫瘍活性を示す。
【0093】
（実施例２）
動物モデルにおける併用療法のｉｎ ｖｉｖｏ耐容性および有効性の評価
動物モデルにおける併用療法のｉｎ ｖｉｖｏ耐容性および有効性の評価
【0094】
５－ＦＵおよびオキサリプラチントとの三剤併用療法との関連で、遊離イリノテカンと比較したＭＭ－３９８の抗腫瘍活性を、評価した。ＭＫＮ－４５異種移植腫瘍を担持するマウスに、食塩液、１００ｍｇ／ｋｇの５－ＦＵ＋５ｍｇ／ｋｇのオキサリプラチン、２５ｍｇ／ｋｇの遊離イリノテカン、５ｍｇ／ｋｇのＭＭ－３９８、遊離イリノテカン＋５－ＦＵ＋オキサリプラチンまたはＭＭ－３９８＋５－ＦＵ＋オキサリプラチンの三剤を、毎週、３週間にわたり与えて処置した。全ての群を、同じ試験で実施したが、視覚化の目的で２つのパネルに分離する。５－ＦＵを腹腔内投与し、一方、その他全ての薬剤は静脈内投与し；投薬日を水平破線により示し；ｎ＝Ｘ（マウス群当たり）であった（図２Ａおよび２Ｂ）。
【0095】
（実施例３）
ヒト臨床試験における抗腫瘍療法の耐容性
ヒト臨床試験における抗腫瘍療法の耐容性
【0096】
リポソームイリノテカン、５－ＦＵ／ロイコボリン、およびオキサリプラチンを組み合わせる抗腫瘍療法の耐容性を、２つの異なる用量：８０ｍｇ／ｍ２（塩）のリポソームイリノテカン（ＭＭ－３９８）および６０ｍｇ／ｍ２（塩）のリポソームイリノテカン（ＭＭ－３９８）を使用して、ヒト臨床試験で評価した。表２は、２８日処置サイクルにわたる、ヒトにおいてこれまで未処置の（フロントライン）膵がんの処置のための４つの投薬レジメンをまとめる。
【0097】
【表2】
【0098】
最初に、オキサリプラチン、ＭＭ－３９８リポソームイリノテカン、ロイコボリン、および５－フルオロウラシルの組合せを、上記表２の用量レベルで評価した。結果を、上記表２の用量レベル１に関して（８０ｍｇ／ｍ２（塩）ＭＭ－３９８用量に関して）表３にまとめており、用量レベル１のオキサリプラチンおよび５－フルオロウラシル／ロイコボリンと組み合わせた８０ｍｇ／ｍ２（塩）用量のリポソームイリノテカン（ＭＭ－３９８）が、ヒトにおいて耐容されなかったことを示している。
【0099】
【表3】
【0100】
表３は、膵がんと診断された合計で７名の患者の処置からの結果をまとめる。
【0101】
表３の「チェックマーク」（レ）は、上記表２の用量レベル１の抗腫瘍療法を受けた患者を示し、この療法は、３回連続する２８日処置サイクルの、示される日に開始され、実施例４のプロトコールに記載されるように、８０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（ＭＭ－３９８、用量は、塩酸イリノテカン三水和物塩の対応する量に基づく）、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ロイコボリン、および２，４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシルが与えられる。
【0102】
表３の「Ｒ」は、実施例４のプロトコールに記載されるように、対応するサイクルおよび日における、表２の用量レベル－１である、低減用量の抗腫瘍療法：６０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（ＭＭ－３９８、用量は、塩酸イリノテカン三水和物塩の対応する量に基づく）、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ロイコボリン、および２，４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシルを受けた患者を示す。
【0103】
表３の「Ｒ１」は、実施例３のプロトコールに記載されるように、対応するサイクルおよび日における、表２（上記実施例３）の用量レベル－１である、低減用量の抗腫瘍療法：６０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（ＭＭ－３９８、用量は、塩酸イリノテカン三水和物塩の対応する量に基づく）、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ロイコボリン、および２，４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシルを受けた患者を示す。
【0104】
表３の「Ｒ２」は、実施例３のプロトコールに記載されるように、対応するサイクルおよび日における用量である、低減用量の抗腫瘍療法：５０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（ＭＭ－３９８、用量は、塩酸イリノテカン三水和物塩の対応する量に基づく）、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ロイコボリン、および１，２００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシル（用量レベル－１の用量に比べて５０％の低減）を受けた患者を示す。
【0105】
表３の「Ｘ」は、リポソームイリノテカン、オキサリプラチン、５－フルオロウラシル、およびロイコボリンを組み合わせる、またはリポソームイリノテカン、オキサリプラチン、および５－フルオロウラシルを組み合わせる抗腫瘍療法を受けなかった患者を示す。サイクル１、１日目の後、およびサイクル１、１５日目の前に、患者２は、ＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子に対してホモ接合であることが決定され、後続の低減用量の抗腫瘍療法は、実施例４のプロトコールに基づいて、表３に示される日に施行された。患者１および３～７は、ＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子に対してホモ接合ではなかった。
【0106】
表２（実施例３）の用量レベル１の抗腫瘍療法は、これら７名の患者のうち３名にのみ、（２８日）サイクル１の１５日目に施行し、患者は、２回超の連続用量に関して用量レベル１を受けず、この療法をサイクル１後に受けた患者はいなかった。
【0107】
したがって、表３に示されるように、用量８０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（塩）を、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンならびに用量２，４００および４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシルおよび（ｌ＋ｄ）ロイコボリンと組み合わせる抗腫瘍療法は、ヒト臨床試験において十分耐容されなかった（用量制限毒性をもたらした）。用量８０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（塩）と、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、ならびに用量２，４００および４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシルおよび（ｌ＋ｄ）ロイコボリンとを組み合わせる抗腫瘍療法の例は、表２の療法を含む。
【0108】
対照的に、以下の表４に示されるように、用量６０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（塩）を、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンならびに用量２，４００および４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシルおよび（ｌ＋ｄ）ロイコボリンと組み合わせる抗腫瘍療法は、ヒト臨床試験において耐容された。特に、表４の用量レベル－１（６０ｍｇ／ｍ２（塩）のＭ－３９８用量）は、２回またはそれよりも多くの連続する回数で、実施例４に記載される臨床試験で複数のヒト患者に投与した。低減された６０ｍｇ／ｍ２（塩）のリポソームイリノテカン（ＭＭ－３９８）を、オキサリプラチンおよび５－フルオロウラシル／ロイコボリンと組み合わせて含むこれらの抗腫瘍療法は、用量レベル１よりも、ヒトにおいて良好に耐容された（図１２～１４）。他の実施形態では、表４の用量レベル－２Ｂまたは－３の療法を患者に施行した。
【0109】
【表4】
【0110】
【表5】
【0111】
表５は、膵がんと診断された合計７名の患者の処置からの結果をまとめる。表５の「チェックマーク」（レ）は、上記表４の用量レベル－１の抗腫瘍療法を受けた患者を示し、この療法は、３回連続する２８日処置サイクルの、示される日に開始され、実施例４のプロトコールに記載されるように、６０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（ＭＭ－３９８、用量は、塩酸イリノテカン三水和物塩の対応する量に基づく）、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ロイコボリン、および２，４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシルが与えられる。
【0112】
表２の用量レベル１の抗腫瘍療法とは対照的に、表２（実施例３）の用量レベル－１の抗腫瘍療法では、患者３、４、および６に、少なくとも３回連続投与（患者６に関する１４回連続投与を含む）が繰り返し施行された。
【0113】
表４（実施例３）の用量レベル－１の抗腫瘍療法は、７名の患者のうち６名に対して（２８日）サイクル１の１および１５日目、ならびに（２８日）サイクル２の１および１５日目に施行し、試験の７名の患者のうち少なくとも４名には用量制限毒性がなかった。
【0114】
表５の「チェックマーク」（レ）は、上記表４の用量レベル－１の抗腫瘍療法を受けた患者を示し、この療法は、３回連続する２８日処置サイクルの、示される日に開始され、実施例４のプロトコールに記載されるように、８０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（ＭＭ－３９８、用量は、塩酸イリノテカン三水和物塩の対応する量に基づく）、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ロイコボリン、および２，４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシルが与えられる。
【0115】
表５の「Ｒ３」は、実施例４のプロトコールに記載されるように、対応するサイクルおよび日における用量である、低減用量の抗腫瘍療法：５０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（ＭＭ－３９８、用量は、塩酸イリノテカン三水和物塩の対応する量に基づく）、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ロイコボリン、および１，８００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシル（用量レベル－１の用量に比べて２５％の低減）を受けた患者を示す。表５の１名の患者は、グレードＩＩの症状（非血液学的）によりこの低減用量を受けたが、用量制限毒性はなかった。
【0116】
表５の「Ｒ４」は、実施例３のプロトコールに記載されるように、対応するサイクルおよび日における用量である、低減用量の抗腫瘍療法：６０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（ＭＭ－３９８、用量は、塩酸イリノテカン三水和物塩の対応する量に基づく）、４５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ロイコボリン、および２４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシル（用量レベル－１の用量に比べて５０％の低減）を受けた患者を示す。
【0117】
表５の「Ｒ５」は、実施例３のプロトコールに記載されるように、対応するサイクルおよび日における用量である、低減用量の抗腫瘍療法：３０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（ＭＭ－３９８、用量は、塩酸イリノテカン三水和物塩の対応する量に基づく）（用量レベル－１の用量に比べて５０％の低減）、３０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン（用量レベル－１の用量に比べて５０％の低減）、１９７ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ロイコボリン、および１２００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシル（用量レベル－１の用量に比べて５０％の低減）を受けた患者を示す。
【0118】
表５の「Ｒ６」は、実施例４のプロトコールに記載されるように、対応するサイクルおよび日における用量である、低減用量の抗腫瘍療法：３６ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（ＭＭ－３９８、用量は、塩酸イリノテカン三水和物塩の対応する量に基づく）、３６ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、２４０ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ロイコボリン、および１４４０ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシルを受けた患者を示す。
【0119】
したがって、表５に示されるように、用量６０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（塩）と、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、ならびに用量２，４００および４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシルおよび（ｌ＋ｄ）ロイコボリンを組み合わせる抗腫瘍療法は、ヒト臨床試験において十分耐容された。
【0120】
用量６０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカンを、８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、ならびに用量２，４００および４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシルおよび（ｌ＋ｄ）ロイコボリンと組み合わせる抗腫瘍療法の例は、表２の療法を含む。
【0121】
【表6】
【0122】
表６は、膵がんと診断された合計で１０名の患者の処置からの予備臨床結果をまとめる。
【0123】
表６の「チェックマーク」（レ）は、上記表４の用量レベル－２Ｂの抗腫瘍療法を受けた患者を示し、この療法は、３回連続する２８日処置サイクルの、示される日に開始され、実施例３のプロトコールに記載されるように、６０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（ＭＭ－３９８、用量は、塩酸イリノテカン三水和物塩の対応する量に基づく）、８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ロイコボリン、および２，４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシルが与えられる。
【0124】
表６の「Ｒ７」は、実施例３のプロトコールに記載されるように、対応するサイクルおよび日における用量である、低減用量の抗腫瘍療法：５０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（ＭＭ－３９８、用量は、塩酸イリノテカン三水和物塩の対応する量に基づく）、８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ロイコボリン、および１，８００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシル（用量レベル－２Ｂの用量に比べて２５％の低減）を受けた患者を示す。
【0125】
表６の「Ｒ８」は、実施例３のプロトコールに記載されるように、対応するサイクルおよび日における用量である、低減用量の抗腫瘍療法：５０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（ＭＭ－３９８、用量は、塩酸イリノテカン三水和物塩の対応する量に基づく）、６０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン、４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ロイコボリン、および１，８００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシル（用量レベル－２Ｂの用量に比べて２５％の低減）を受けた患者を示す。
【0126】
表６の「Ｘ」は、リポソームイリノテカン、オキサリプラチン、５－フルオロウラシル、およびロイコボリンを組み合わせる、またはリポソームイリノテカン、オキサリプラチン、および５－フルオロウラシルを組み合わせる抗腫瘍療法を患者が受けなかったことを示す。
【0127】
（実施例４）
胃がんの処置
胃がんの処置
【0128】
図９に概略的に示されるように、本試験は、化学療法を受けたことがない胃がんを有する患者において、その他の抗がん療法と組み合わせたＭＭ－３９８の安全性、耐容性、および有効性を、ｍＦＯＬＦＯＸ６と比べて評価する非盲検第３相比較試験である。この試験は、下記のレジメン：（１）ＭＭ－３９８＋５－ＦＵ／ＬＶ＋オキサリプラチン（Ａｒｍ１）、および（２）５－ＦＵ／ＬＶ＋オキサリプラチン（Ａｒｍ２）を評価する。
【0129】
この第３相試験は、これまで未処置の胃がんを有する患者において、ＭＭ－３９８を含むまたは含まないオキサリプラチン＋５－ＦＵ／ＬＶの有効性を評価する。この試験は、患者ＨＲＱＬに対するＭＭ－３９８併用処置の影響に関する重要な情報も提供し、応答の潜在的バイオマーカーも同定し得る。
【0130】
試験において、ＭＭ－３９８は、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸレジメンの安全性、耐容性、および最終的には有効性を改善するために、従来のイリノテカン代わりに投与される。ＮＡＰＯＬＩ－１レジメンへのオキサリプラチンの追加は、ＤＮＡ損傷を増加させかつ有効性を増強させるために含まれる。さらに、ＭＭ－３９８の長期ＰＫ特性および持続する腫瘍曝露に起因して、従来のイリノテカンの代わりにＭＭ－３９８を使用することが、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸの有効性をさらに改善するためにデザインされる。
【0131】
リポソームイリノテカン、オキサリプラチン、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）／ロイコボリンの、修正された三剤併用レジメンが、本明細書に提供され、それによって５－ＦＵのボーラスは投与されない。オキサリプラチンの目標用量、６０、７０、または８５ｍｇ／ｍ２は、連続注入用量の５－ＦＵ（ボーラスは除外する）、ならびに５－ＦＵとの組合せで耐容性でありかつ有効であることがこれまで示されたＭＭ－３９８の２週ごとの用量による、Ａｒｍ１併用レジメンで評価される。ＭＭ－３９８投薬により、ＳＮ－３８のＣｍａｘは、遊離イリノテカンによる標準投薬で予測され得るよりも低いことが予測される。
【0132】
イリノテカンによるこれまでの経験に基づいて、ＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子に対してホモ接合である個体（ＵＧＴ１Ａ１ ７／７遺伝子型）は、イリノテカン処置の開始後に好中球減少症のリスクが増加する。イリノテカンに関する処方情報によれば、単剤イリノテカンを受けた（３５０ｍｇ／ｍ２を３週間ごとに１回）６６名の患者の試験では、ＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子にホモ接合である患者におけるグレード４の好中球減少症の発生率は、５０％程度の高さであり、この対立遺伝子に対してヘテロ接合の患者では（ＵＧＴ１Ａ１ ６／７遺伝子型）、発生率は１２．５％であった。重要なのは、グレード４の好中球減少症が、野生型（ＷＴ）対立遺伝子とホモ接合の患者（ＵＧＴ１Ａ１ ６／６遺伝子型）で観察されなかったことである。その他の試験では、生命を脅かす好中球減少症を伴う有病率がより低いことが、記載される（詳細については、イリノテカンに関する処方情報を参照されたい）。ＭＭ－３９８の母集団ＰＫ試験は、ＵＧＴ１Ａ１＊２８ホモ接合性と、増加したＳＮ－３８曝露との間の関係を明らかにしていない（治験薬概要書を参照）。第Ｉ相試験では、ヘテロ接合またはＷＴ患者のコホートで毒性の差は見られず、付随する脱水または疲労を伴うまたは伴わない下痢のＤＬＴは、両方のコホートで見られなかった。これらの理由で、およびＵＧＴ１Ａ１＊２８ホモ接合性の有病率が比較的低いので、検査結果は、この試験でＭＭ－３９８の第１の用量の前に必要とされず、全ての患者に関する開始用量は、５０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）と等価の６０ｍｇ／ｍ２（塩）である。しかし、患者がＵＧＴ１Ａ１＊２８についてホモ接合であることが公知である場合、ＭＭ－３９８の用量は、本明細書に記載されるよう低減され得る。
【0133】
患者は、ＭＭ－３９８＋５－ＦＵ／ＬＶ＋オキサリプラチンまたは５－ＦＵ／ＬＶ＋オキサリプラチンのいずれかへの処置（１：１：１）のために無作為化される。無作為化は、地域（東アジア対世界の残りの部分）およびパフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ ０対１）に基づいて階層化される。
【0134】
下記の有害事象は、５－ＦＵ／ＬＶと組み合わせた過去のオキサリプラチン処置では一般的（≧４０％）であり、ＭＭ－３９８含有併用レジメンで予測される：末梢感覚神経障害、好中球減少症、血小板減少症、貧血、吐き気、トランスアミナーゼおよびアルカリホスファターゼの増加、下痢、疲労、嘔吐（emesis）、および口内炎。アレルギー反応およびアナフィラキシー反応を含む追加の有害事象が、オキサリプラチンに関する添付文書に記載されるように予想され得る。ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸの組合せの第３相試験において、最も一般的な（＞５％）グレード３～４の有害事象は：好中球減少症、疲労、嘔吐（vomiting）、下痢、血小板減少症、感覚神経障害、貧血、高アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベル、血栓塞栓症、および発熱性好中球減少症であった。これらの予測される毒性を考慮し、Ａｒｍ１を、安全性および耐容性について評価する。
【0135】
オキサリプラチンの用量７０ｍｇ／ｍ２または８５ｍｇ／ｍ２は、この試験の目標用量である。試験は、従来のイリノテカンの代わりにＭＭ－３９８を使用したときに、これらの用量が適合可能であるかどうかを確認することである。任意の予測できない毒性がある場合、患者は、より低い用量のオキサリプラチン（６０ｍｇ／ｍ２）で処置され得る。
【0136】
【表7】
【0137】
Ａｒｍ１： ＭＭ－３９８＋５－ＦＵ／ＬＶ＋オキサリプラチン
【0138】
クリニックで投与される注入の順序は、下記の通りである：最初にＭＭ－３９８、その後、オキサリプラチン、次いでＬＶ、その後、５－ＦＵを投与する。
【0139】
患者は、ＭＭ－３９８注入の終了から２時間後にオキサリプラチンの注入を受ける。輸液反応が見られない場合、患者は、ＭＭ－３９８注入の終了後に直接オキサリプラチンを受けることができる。任意のグレード３またはそれよりも高い輸液反応が患者に見られる場合、ＤＳＭＢは、ＭＭ－３９８注入の終了から２時間後にオキサリプラチンの投与に戻すことを選択し得る。
【0140】
Ａｒｍ２： ５－ＦＵ／ＬＶ＋オキサリプラチン
【0141】
患者は、オキサリプラチン（８５ｍｇ／ｍ２）の注入、その後、ロイコボリンおよび５－ＦＵ（４００ｍｇ／ｍ２のＩＶボーラス＋２４００ｍｇ／ｍ２（４６時間注入／４００ｍｇ／ｍ２として））を受ける。
【0142】
前投薬
【0143】
全ての患者に、イリノテカン、５－ＦＵ、およびオキサリプラチン投与に関する標準的な施設診療、または欧州連合（ＥＵ）内に置かれた場所での製品概要（ＳｍＰＣ）に従って、標準用量のデキサメタゾンおよび５－ＨＴ３アンタゴニスト、または等価のその他の抗嘔吐薬を、ＭＭ－３９８注入、５－ＦＵ／ＬＶ注入、およびオキサリプラチン注入の前に、前投薬しなければならない。アトロピンは、以前のサイクルで急性コリン作用性症状を経験した患者に対して予防的に処方され得る。
【0144】
ＭＭ－３９８の用量および投与（Ａｒｍ１）
【0145】
ＭＭ－３９８は、２週ごとの９０分（±１０分）にわたる静脈内（ＩＶ）注入によって投与される。第１のサイクルの１日目は固定された日であり；後続の用量は、各サイクルの第１日±２日に投与されるべきである。
【0146】
投与前に、適切な用量のＭＭ－３９８を、５％デキストロース注射液（Ｄ５Ｗ）またはノーマルセーラインに希釈して、５００ｍＬの最終体積にしなければならない。インラインフィルター、またはＤ５Ｗもしくはノーマルセーライン以外の任意の希釈剤を使用しないように、注意を払うべきである。ＭＭ－３９８は、１ｍＬ／秒（３０ｍｇ／秒）までの速度で投与することができる。
【0147】
投与されるＭＭ－３９８の実際の用量は、各サイクルの開始のときの患者の体表面積を計算することによって決定される。計算された合計用量の±５％の変動が、用量の投与を容易にするために認められる。ＭＭ－３９８バイアルは単回使用バイアルであるので、現場のスタッフは、将来使用するためにバイアルのいかなる未使用部分も保存してはならず、製品の未使用部分を廃棄しなければならない。
【0148】
５－ＦＵおよびロイコボリンの用量および投与（Ａｒｍ１および２）
【0149】
ロイコボリンは、３０分（±５分）にわたるＩＶ注入として、（ｌ＋ｄ）ラセミ体が４００ｍｇ／ｍ２または（ｌ）型が２００ｍｇ／ｍ２の用量で、各２８日サイクルの１および１５日目に投与される。
【0150】
５－ＦＵは、４６時間（±６０分）のＩＶ注入として、各２８日サイクルの１および１５日目に、２４００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。Ａｒｍ２では、４６時間注入に加えて５－ＦＵの４００ｍｇ／ｍ２のＩＶボーラスを投与する。
【0151】
ロイコボリンは、添付文書、ＳｍＰＣ、またはロイコボリンを復元するための標準的な施設の指針の指示により復元されるべきである。
【0152】
ロイコボリンは、５－ＦＵ注入の前に投与されるべきであり、オキサリプラチンと同時に与えられてもよい。投与される５－ＦＵおよびロイコボリンの実際の用量は、各サイクルの前に患者の体表面積を計算することによって決定される。計算された合計用量の±５％の変動が、用量の投与を容易にするために認められる。
【0153】
オキサリプラチンの用量および投与（Ａｒｍ１および２）
【0154】
オキサリプラチンは、用量７０ｍｇ／ｍ２または８５ｍｇ／ｍ２のＩＶで、１２０分（±１０分）にわたり、各２８日サイクルの１および１５日目に投与される（目標用量が、本明細書に記載される方法により確認される場合）。目標用量が耐容されない場合、オキサリプラチンの投薬量を６０ｍｇ／ｍ２に調整することができる。
【0155】
オキサリプラチンは、添付文書、ＳｍＰＣ、またはオキサリプラチンの調製および投与のための標準的な施設の指針の指示に従い、調製されるべきである。
【0156】
オキサリプラチンは、Ａｒｍ１で、ＭＭ－３９８注入の後に投与されるべきである。投与されるオキサリプラチンの実際の用量は、各サイクルの前に患者の体表面積を計算することによって決定される。計算された合計用量の±５％の変動が、用量の投与を容易にするために認められる。
【0157】
用量制限毒性（ＤＬＴ）
【0158】
５－ＦＵ／ＬＶおよびオキサリプラチンと組み合わせて投与されたＭＭ－３９８では、下記の有害事象が処置の第１のサイクル中に生じ、それらが試験処置レジメンに関係するとみなされる場合に用量制限毒性（ＤＬＴ）と考えられる：
【0159】
最適な療法にも関わらず７日以内に解消しないグレード４の好中球減少症または血小板減少症（治験薬は差し控え、併用薬を投与し、例えばＧ－ＣＳＦを好中球減少症に対して投与する）；
【0160】
３８．５℃以上の発熱が併発したグレード４の好中球減少症（即ち、発熱性好中球減少症）、および／または感染を伴うグレード３の好中球減少症；
【0161】
薬物関連毒性に起因して、計画された日の１４日以内に後続の処置コースを開始できない場合；ならびに
【0162】
２週間未満の持続する疲労／無力症、アルカリホスファターゼレベルの増加、３日以下の持続期間の吐き気および嘔吐（最適な抗嘔吐レジメンによる処置後、７２時間を超えて続く場合のみ用量制限とみなされる）、および３日以下の持続期間の下痢（最適な抗下痢レジメンによる処置後、下痢が７２時間を超えて続く場合のみ用量制限とみなされる）の、特定の排除を含む、任意のグレード４の非血液学的毒性
【0163】
疾患の進行に関する任意の毒性は、ＤＬＴとみなされない。
【0164】
ＤＬＴ評価および用量漸増決定を目的とする安全性評価期間は、処置の１サイクルである（即ち、２８日；または本明細書に記載されるように処置遅延がある場合、試験処置の第２の用量後、１４日）。用量は、現行の用量レベルでの安全性データが評価された後（コホートに登録された最後の患者が処置の第１のサイクルを終了したら）、および最適な用量の安全性および耐容性に関する基準を超えていない場合のみ、次のレベルに漸増することができる。さらに、サイクル１（適用可能な場合）後に生ずる、グレード３またはそれよりも高い任意の薬物関連毒性を、それらの累積ＭＭ－３９８または併用療法用量との潜在的な関係に関して評価し、その決定において用量を漸増することを検討する。ＰＫデータは、利用可能であり得るが、用量漸増の決定のためには必要とされない。
【0165】
【表8-1】
【表8-2】
【0166】
用量の修正
【0167】
各サイクルの毒性は、後続のサイクルの施行前に記録し、国立がん研究所の有害事象共通用語規準（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）（バージョン４．０３）に従いグレード付けしなければならない。全てのアームに関する全ての用量低減は、最悪の先行する毒性をベースにすべきである。
【0168】
投薬は、試験処置に関係する毒性からの回復を可能にすることになったときから、２週間まで持続され得る。毒性から回復するのに必要な時間が２週間よりも長い場合、患者は、試験処置から利益を得ていない限り試験を中止すべきであり、その場合、患者の試験の継続は、継続することのリスクおよび利益に関して治験担当医師と治験依頼者との間で論じられるべきである。オキサリプラチンが、Ａｒｍ１に登録された患者において十分に耐容されない場合、オキサリプラチンを中止してもよく、患者は、治験担当医師の裁量でＭＭ－３９８＋５－ＦＵ／ＬＶを受け続けてもよい。
【0169】
毒性に起因して試験中に患者の用量が低減される場合、その用量は、試験の継続期間にわたり低減されたままであるべきであり；用量の、以前の用量への再漸増は認められない。２回の用量低減を受け、第３の用量低減が必要と考えられる有害事象を経験した任意の患者は、試験処置を中止しなければならない。
【0170】
用量の修正
【0171】
各投薬の前に、患者は：ＡＮＣ≧１５００／ｍｍ３、ＷＢＣ≧３５００／ｍｍ３、血小板数≧１００，０００／ｍｍ３、および下痢≦グレード１を有していなければならない。
【0172】
処置は、上述のレベルまで回復するのに十分な時間が得られるまで遅延させるべきであり、回復したら、処置は、以下の表の指針に従い施行されるべきである。患者が発熱性好中球減少症を有していた場合、ＡＮＣは、１５００／ｍｍ３以上に解消されていなければならず、患者は、感染から回復していなければならない。グレード３または４の非血液学的毒性の場合、処置は、グレード１またはベースラインに解消されるまで遅延させるべきである。レジメンの範囲内での個々の処置それぞれの用量調整に関する指針は、以下の表に見出される。患者が輸液反応を経験する場合、施設の指針または輸液反応管理に関して提供された指針のいずれかに従うべきである。
【0173】
以下の全ての表に関し、患者は、２回よりも多くの用量低減が必要である場合または３０ｍｇ／ｍ２よりも低いＭＭ－３９８の低減が必要である場合、試験処置から撤退すべきである。毒性に関する用量調整は、ロイコボリンの場合必要ではない。ロイコボリンは、各５－ＦＵ用量の直前に与えられなければならず；したがって、５－ＦＵ用量が持続される場合、ロイコボリン用量も同様に持続されるべきである。
【0174】
ＭＭ－３９８または５－ＦＵの毒性に起因して必要とされる処置中止は、試験の中止をもたらす。しかし、Ａｒｍ１の場合、オキサリプラチンのみの中止を必要とする毒性（例えば、ニューロパシー）は、全ての将来の投薬に関してＭＭ－３９８＋５－ＦＵ／ＬＶのみでの試験処置を継続する選択肢をもたらす。
【0175】
ＯＮＩＶＹＤＥの開始用量は、５０ｍｇ／ｍ２または５５ｍｇ／ｍ２のいずれか、５ＦＵ ２４００ｍｇ／ｍ２、ＬＶ ４００ｍｇ／ｍ２であり、オキサリプラチンは、８５ｍｇ／ｍ２、７０ｍｇ／ｍ２、または６０ｍｇ／ｍ２である。用量低減は、任意のグレードＩＩＩ～ＩＶの血液毒性に関して全ての薬剤で２５％の低減である。第１の用量低減にも関わらず持続的な毒性では、全ての薬剤でさらに２５％の用量低減を行う。次いでさらなる毒性は、治験の中止をもたらす。
【0176】
非血液学的毒性の場合、用量低減は、表３に示される薬物に関連した特異的毒性（即ち、５－ＦＵの手足症候群、およびオキサリプラチンのニューロパシー）を除き、血液毒性に関するものと同じ用量低減スキーマになる。
【0177】
【表9-1】
【表9-2】
【表9-3】
【0178】
輸液反応は、モニターされる。輸液反応は、以下に定義されるように、アレルギー反応／輸液反応およびアナフィラキシーの、国立がん研究所のＣＴＣＡＥ（バージョン４．０）の定義に従い定義される：
【0179】
【表10】
【0180】
試験現場のポリシーまたは下記の処置指針が、輸液反応の管理に使用されるものとする。
【0181】
【表11】
【0182】
グレード１またはグレード２の輸液反応を経験する患者では、将来の注入は、低減速度（１２０分にわたる）で慎重に施行してもよい。
【0183】
第２のグレード１または２の輸液反応を経験する患者では、デキサメタゾン１０ｍｇをＩＶ投与する。全ての後続の注入は、塩酸ジフェンヒドラミン５０ｍｇをＩＶで、デキサメタゾン１０ｍｇをＩＶで、およびアセトアミノフェン６５０ｍｇを経口で前投与されるべきである。
【0184】
血液学的毒性に関するＭＭ－３９８の用量修正
【0185】
新しいサイクルの療法を開始する前に、患者は下記を有していなければならない：
【0186】
ＡＮＣ≧１５００／ｍｍ３
【0187】
血小板数≧１００，０００／ｍｍ３
【0188】
処置は、回復のため十分な時間が得られるように遅延させるべきであり、回復したら、処置は、以下の表の指針に従い施行されるべきである。患者が発熱性好中球減少症を有していた場合、ＡＮＣは１５００／ｍｍ３以上に解消されなければならず、患者は感染から回復していなければならない。
【0189】
【表12】
【0190】
【表13】
【0191】
非血液学的毒性に関するＭＭ－３９８用量修正
【0192】
処置は、下痢がグレード１以下に解消するまで、およびその他のグレード３または４の非血液学的毒性では、グレード１またはベースラインに解消するまで遅延させるべきである。薬物に関係した下痢およびその他のグレード３または４の非血液学的毒性に関するＭＭ－３９８の用量調整に関する指針を、以下に提示する。輸液反応は、上記のように取り扱われるべきである。
【0193】
【表14】
【0194】
【表15】
【0195】
５－ＦＵおよびロイコボリンの用量修正：
【0196】
５－ＦＵの用量修正に関する指針を以下に提示する。毒性に関する用量調整は、ロイコボリンの場合必要ではない。ロイコボリンは、各５－ＦＵ用量の直前に与えなければならず；したがって、５－ＦＵ用量が持続される場合、ロイコボリン用量も同様に持続されるべきである。患者が輸液反応を経験する場合、施設の指針またはＭＭ－３９８輸液反応管理のために提供される指針のいずれかを、使用すべきである。
【0197】
血液学的毒性に関する５－ＦＵ用量修正
【0198】
サイクル中の次の用量の前に、または療法の新しいサイクルを開始する前に、患者は下記を有していなければならない：
【0199】
ＡＮＣ≧１５００／ｍｍ３
【0200】
ＷＢＣ≧３５００／ｍｍ３
【0201】
血小板数≧７５，０００／ｍｍ３（５－ＦＵに関する欧州製品概要によると、血小板は、療法を開始する前に≧１００，０００／ｍｍ３まで回復しているべきである）
【0202】
処置は、回復するのに十分な時間が得られるまで遅延させるべきであり、回復したら、処置は、以下の表に提示される指針に従い施行されるべきである。
【0203】
【表16】
【0204】
非血液学的毒性に関する５－ＦＵ用量修正
【0205】
処置は、全てのグレード３または４の非血液学的毒性がグレード１またはベースラインに解消されるまで、遅延させるべきである。５－ＦＵ関連の毒性の用量調整に関する指針を、以下に提示する。
【0206】
【表17】
【0207】
ＵＧＴ１Ａ１＊２８陽性患者に関するＭＭ-３９８用量修正（Ａｒｍ１）
【0208】
患者を、スクリーニング中にＵＧＴ１Ａ１＊２８状態に関して検査したが、検査の結果は、ＭＭ－３９８の初回投与（initial dose）の前に必要ではない。全ての患者は、５０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）で投薬を開始するが、しかし将来の用量は、ＵＧＴ１Ａ１＊２８ ７／７遺伝子型に関して陽性（即ち、ホモ接合）である患者に関して低減させてもよい。ＵＧＴ１Ａ１＊２８ホモ接合性に起因してサイクル１中に低減用量を受ける任意の患者は、コホートに関して評価可能ではなくなり、交換される。
【0209】
【表18】
【0210】
【表19-1】
【表19-2】
【0211】
疾患評価
【0212】
腫瘍応答を、固形がん効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１に従い評価して、ＣＴまたはＭＲＩによる疾患進行を確立させる。さらに、治験担当医師により適切と考えられるその他のイメージング手順を行って、新生物関与の部位を評価する。同じ評価方法を、試験の全体を通して使用しなければならない。治験担当医師は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１指針に従い、標的病変および非標的病変を選択すべきである。フォローアップ測定および全体的な応答も、これらの指針に従うべきである。
【0213】
腫瘍評価は、患者が進行性疾患を有することが決定されるまでに終了すべきである（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従う）。処置終了のときにＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従う記録された疾患進行を有していない患者では、疾患の進行が記録されるまで、８週ごとのフォローアップ期間へとイメージング試験を継続して行うべきである。予定通りの継続イメージングフォローアップは、疾患に対する実験的処置の影響の評価において潜在的なバイアスを低減させるため、推奨される。
【0214】
ＥＯＲＴＣ－ＱＬＱ－Ｃ３０およびＥＱ－５Ｄ－５Ｌ
【0215】
健康関連のクオリティオブライフ（ＨＲＱＬ）を、ＥＯＲＴＣ－ＱＬＱ－Ｃ３０およびＥＱ－５Ｄ－５Ｌの手段により評価する。ＥＯＲＴＣ－ＱＬＱ－Ｃ３０は、多文化臨床研究の場における、がん患者のクオリティオブライフの信頼性ある有効な尺度である。これは９つのマルチアイテムスケール：５つの機能的スケール（身体、役割、認知、感情、および社会）；３つの症状スケール（疲労、疼痛、ならびに吐き気および嘔吐）；ならびにグローバルヘルスおよびクオリティオブライフスケールを組み込む。いくつかの単一アイテム症状の尺度も含まれる。ＥＱ－５Ｄは、ＨＲＱＬの総合的な好みに基づく測定である。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ記述システムは、下記の５つの次元：移動性、セルフケア、通常の活動、疼痛／不快感、および不安／うつ病を含む。各次元は、５つのレベル：問題なし、僅かに問題あり、中程度の問題あり、重大な問題あり、および行うことができない、というレベルを有する。
【0216】
患者は、評価スケジュール（Schedule of Assessment）で概説した時点で両方のアンケートを完成する必要がある。患者が治験薬を受けようとする日、治験薬投与の前に評価は完了すべきである。アンケートの検証済みの解釈が利用可能であるような患者のみ、アンケートを完成することが必要になる。
【0217】
有効性分析
【0218】
有効性の評価では、ＭＭ－３９８含有アームを対照アームと比較する。有効性の比較は、ランダム化階層を組み込む階層化分析を使用する。各比較は、０．１０レベルの片側検定を使用して、ＭＭ－３９８含有アームが有効性パラメーターを改善するかどうかを評価する。信頼区間は、記述目的で、両側９５％レベルで提示される。仮説検定および信頼区間は、多重比較について調整されない。主要な有効性比較は、全てのランダム化された患者を含むＩＴＴ母集団をベースにする。
【0219】
腫瘍評価を、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従い測る。各患者について、無増悪生存時間は、ランダム化から、ＲＥＣＩＳＴ １．１を使用する治験担当医師による、最初に記録された射線画像による疾患の増悪（ＰＤ）、または任意の原因による死亡のいずれか先に起きた方までの時間として決定される。増悪または死亡が、非ＰＤの最後の腫瘍評価から１２週後よりも長い時点で生じる場合、無増悪生存時間は、最後の非ＰＤ腫瘍評価のときに打ち切られる。
【0220】
一次分析は、全てのランダム化された患者に関して２４週無増悪状態を決定できるときに実施され、最後の患者がランダム化されてから約２４週後が見込まれる。ＰＦＳおよびその他の端点に関する後続の分析は、ＰＦＳ事象が少なくとも１２０名（即ち、ランダム化された患者の８０％）の患者で生じたときに行われる。
【0221】
一次有効性分析
【0222】
処置企図（ＩＴＴ）解析では、患者が２４週でまだ増悪していないことを示すデータを患者が有する場合、患者は、２４週で無増悪生存を達成したとみなされる。即ち患者は、２４週またはそれ以降で、増悪または新しい抗がん療法の前に少なくとも１つの非ＰＤ評価がある場合、応答者とみなされる。
【0223】
２４週無増悪達成基準を満たさない患者（例えば、最長２４週で増悪／死亡した患者、２４週の前に打ち切られた患者）、増悪または死亡が、非ＰＤの最後の腫瘍評価から１２週間後よりも長い時点で生ずる場合。
【0224】
各アームについて、２４週での無増悪生存達成率は、アームにおける、２４週達成基準を満たす患者の数をＩＴＴ患者の数で割ることにより推定する。この率の推定は、対応する９５％信頼区間で提示される。ＭＭ－３９８含有アームは、片側Ｃｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定を使用し、０．１０の有意水準でランダム化階層化因子を組み込んで、対照アームに対する率の増加に関して評価する。
【0225】
二次有効性分析
【0226】
無増悪生存（ＰＦＳ）を、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を使用して、各アームについて記述的にまとめる。メジアンＰＦＳ時間および対応する９５％信頼限界が提示される。ＭＭ－３９８含有アームの場合、ＰＦＳを対照アームと比較する。仮説検定は、片側階層化ログランク検定を使用して、ＰＦＳの差に関して実施する。ＰＦＳに関するハザード比（９５％信頼区間を有する）を、階層化Ｃｏｘモデルを使用して推定する。
【0227】
最良総合効果（ＢＯＲ）は、疾患増悪まで、治験薬の開始から記録されるような最良の応答と定義される。ベースライン後の腫瘍評価がない患者は、ＢＯＲに関して評価可能ではないとみなされる。ＢＯＲを安定な疾患（ＳＤ）として分類するには、ランダム化から少なくとも６週間に認定ＳＤ評価があるべきである。客観的奏効率（ＯＲＲ）は、評価可能な患者の総数に対する、完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）のいずれかとして特徴付けられたＢＯＲを有する患者の割合と定義される。ベースラインで測定可能な疾患を有する患者のみが、客観的奏効の分析に含まれる。客観的奏効率およびその対応する９５％ＣＩの推定は、各処置アームについて計算される。各ＭＭ－３９８含有アームの場合、ＯＲＲを対照アームと比較する。ＭＭ－３９８含有アームと対照アームとの間の客観的奏効率の差は、９５％ＣＩで提供される。ランダム化階層により調整されるＣｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定が、客観的奏効率を比較するのに使用される。
【0228】
全生存（ＯＳ）は、ランダム化から、任意の原因による死亡日までの時間である。分析時点で生きている、またはフォローアップされていない患者は、最後の既知の生存日に打ち切られる。ＯＳを、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を使用して、各アームについて記述的にまとめる。ＭＭ－３９８含有アームの場合、ＯＳを、対照アームと比較する。仮説検定を、片側階層化ログランク検定を使用して、ＯＳの差に関して実施する。ＰＦＳに関するハザード比（９５％の信頼区間を有する）を、階層化Ｃｏｘモデルを使用して推定する。
【0229】
クオリティオブライフ分析
【0230】
クオリティオブライフ分析は、クオリティオブライフのそれぞれの手段（ＥＯＲＴＣ－ＱＬＣ－Ｃ３０、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）について、分析母集団中の患者を使用して行う。ＥＯＲＴＣ－ＱＬＱ－３０およびＥＱ－５Ｄ－５Ｌの結果は、処置群により、来診ごとにまとめる。
【0231】
施行される各ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ-Ｃ３０の場合、下記のスケール：全身健康状態、身体機能、役割機能、感情機能、認知機能、社会機能、疲労、吐き気および嘔吐、疼痛、呼吸困難、不眠症、食欲不振、便秘、下痢、金銭的困難に関してスコアを算出する。
【0232】
スコアリングは、ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０スコアリングマニュアル（Fayers、Aaronson、Bjordal、Curran、およびGroenvald、２００１年）に記載されるように実施する。報告されたスコアが全てのスケールで０～１００の範囲を有するように、線形変換を生のスコアに適用する。要約統計量は、各サブスケールに関して提示される。要約健康状態指数値（summary health state index value）は、各ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ評価ごとに算出する。要約統計量は、要約健康状態指数に関して提示される。各ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ属性（移動性、セルフケア、通常の活動、疼痛／不快感、および不安／うつ病）について、応答を表にする。
【0233】
安全性分析
【0234】
安全性分析（有害事象および実験室分析）は、安全性母集団を使用して行われる。有害事象は、ＭｅｄＤＲＡバージョン１７．１またはそれ以降のバージョンにより報告される。毒性は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥバージョン４．０３に従いグレード付けされる。
【0235】
処置中に発生した有害事象および安全性の知見についての期間は、第１の治験薬投与のときから最後の治験薬投与日の３０日後までである。有害事象が、時間の記録なしに第１の治験薬投与日に開始する場合、その事象は、処置中に発生したとみなされる。
【0236】
表にまとめた概要は、全ての有害事象、前処置の有害事象、処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）、深刻な有害事象、治験薬中止に至る有害事象、治験薬に関連したＴＥＡＥ、およびＴＥＡＥグレード３／４に関して示される。有害事象は、器官別大分類および好ましい用語によってまとめられる。全ての有害事象データは、患者により列挙される。
【0237】
実験室データはサイクルにより示される。異常な実験室値は、全ての利用可能なデータを使用して評価され、毒性グレード付けは、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ毒性スケールに従い割り当てられ、ここで、基準は、そのようにするのに利用可能である。連続する実験室データにおける最大および最小の減少／増加が報告される。異常な実験室値の頻度およびパーセント（Ｌ／ＵＬＮ、２×Ｌ／ＵＬＮ）が評価される。最も深刻な毒性グレードへのシフトがまとめられる。
【0238】
バイタルサインおよびＥＣＧは、時点によるベースラインからの変化に関して表にされる。追加の分析は、ＳＡＰ内で詳細に記載されるように行ってもよい。
【0239】
バイタルサインは、時点によるベースラインからの変化に関して表にされる。追加の分析は、ＳＡＰ内で詳細に記載されるように行ってもよい。
【0240】
バイオマーカーサブグループ分析
【0241】
分析は、潜在的なバイオマーカー（血漿およびアーカイブされた組織から）と有効性パラメーター（ＯＲＲ、標的病変サイズの変化パーセント、およびＰＦＳ、または適宜）との間の関連付けを評価するために行う。グラフ表示は、適切なときに行う。
【0242】
薬物動態分析
【0243】
ＭＭ－３９８およびオキサリプラチンの血漿中濃度を使用して、ＰＫパラメーターを特徴付けることができる。散在的なＰＫサンプリングスケジュールに起因して、個々の患者に関するＰＫパラメーターは、以前に推定された（ＭＭ－３９８）または公開された（オキサリプラチン）母集団ＰＫモデルパラメーターからの事前確率（priors）を用い経験ベイズ推定法に基づいて推定することができる。モデルでシミュレートした曝露、例えばＣｍａｘ、ＡＵＣ（曲線下面積）は、薬物曝露の最小二乗幾何平均比（ＬＳ－ＧＭＲ）を比較することにより、ＭＭ－３９８とオキサリプラチンとの間の任意の可能性ある相互作用を検査するのに使用される。ＮＯＮＭＥＭ（登録商標）、バージョン７．３は、個々のＰＫパラメーターを推定し血漿曝露をシミュレートするのに使用される。
【0244】
（実施例５）
ＯＮＩＶＹＤＥ（登録商標）（イリノテカンリポソーム注射）リポソームイリノテカン
ＯＮＩＶＹＤＥ（登録商標）（イリノテカンリポソーム注射）リポソームイリノテカン
【0245】
本明細書に記載されるイリノテカンリポソームの１つの好ましい例は、ＯＮＩＶＹＤＥ（登録商標）（イリノテカンリポソーム注射）として販売される製品である。ＯＮＩＶＹＤＥ（登録商標）は、静脈内使用のためにリポソーム分散液中のイリノテカンで製剤化されたトポイソメラーゼ阻害剤である。
【0246】
完成したＯＮＩＶＹＤＥ（登録商標）製品は、注入用の白色から僅かに黄色の不透明な滅菌濃縮物である。この製品は、塩酸イリノテカン三水和物を含有するリポソームの等張性分散体からなる。リポソームは、スクロソフェート塩（sucrosofate salt）としてゲル化または沈殿状態にあるイリノテカンを含有する水性区画を囲む、直径約１１０ｎｍの小さい単層脂質二重層小胞である。小胞は、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）６．８１ｍｇ／ｍＬ、コレステロール２．２２ｍｇ／ｍＬ、およびメトキシ末端ポリエチレングリコール（ＭＷ ２０００）－ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＭＰＥＧ－２０００－ＤＳＰＥ）０．１２ｍｇ／ｍＬから構成される。各ｍＬは、２－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）を緩衝剤４．０５ｍｇ／ｍＬとして、および塩化ナトリウムを等張性試薬８．４２ｍｇ／ｍＬとしても含有する。リポソームは、水性緩衝溶液中に分散される。
【0247】
ＯＮＩＶＹＤＥ（登録商標）製品は、塩酸イリノテカン三水和物出発材料から得られる、リポソームに封入されたイリノテカンスクロソフェートを含有する。イリノテカンの化学名は、（Ｓ）－４，１１－ジエチル－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］－インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル－［１，４’ビピペリジン］－１’－カルボキシレートである。ＯＮＩＶＹＤＥ（登録商標）の投薬量は、イリノテカンリポソームを調製するのに使用される、等量の塩酸イリノテカン三水和物出発材量に基づいて、またはリポソーム中のイリノテカンの量に基づいて、計算することができる。塩酸イリノテカン三水和物のグラム当たり、約８６６ｍｇのイリノテカンがある。例えば、塩酸イリノテカン三水和物出発材料の量に基づくＯＮＩＶＹＤＥ（登録商標）の用量８０ｍｇは、最終生成物中に約０．８６６ｘ（８０ｍｇ）のイリノテカンを実際に含有する（即ち、塩酸イリノテカン出発材料の重量に基づくＯＮＩＶＹＤＥ（登録商標）の用量８０ｍｇ／ｍ２は、最終生成物中のイリノテカン約７０ｍｇ／ｍ２と臨床上等価である）。各１０ｍＬの単回用量バイアルは、４３ｍｇのイリノテカン遊離塩基を、４．３ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4-1】
【図4-2】
【図4-3】
【図4-4】
【図5A】
【図5B】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図7A】
【図7B】
【図8A】
【図8B】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【外国語明細書】