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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022177113
(43)【公開日】2022-11-30
(54)【発明の名称】ＰＩ３Ｋ－阻害剤の組み合わせ
(51)【国際特許分類】
A61K 31/496 20060101AFI20221122BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20221122BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20221122BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20221122BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20221122BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20221122BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20221122BHJP
【ＦＩ】
A61K31/496
A61P35/00
A61P35/02
A61P43/00 121
A61K31/519
A61K45/00
A61K31/5377
【審査請求】有
【請求項の数】23
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2022143789
(22)【出願日】2022-09-09
(62)【分割の表示】P 2019513753の分割
【原出願日】2017-09-15
(31)【優先権主張番号】16190377.8
(32)【優先日】2016-09-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(71)【出願人】
【識別番号】300049958
【氏名又は名称】バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100143823
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 英彦
(74)【代理人】
【識別番号】100183519
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻田 芳恵
(74)【代理人】
【識別番号】100196483
【弁理士】
【氏名又は名称】川嵜 洋祐
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】ランゲ，マルティン
(57)【要約】 （修正有）
【課題】確立された腫瘍の明瞭な特徴に対処するがん療法のための薬剤を提供する。
【解決手段】少なくとも二つの成分、即ち成分Ａ及び成分Ｂの組み合わせであって、成分ＡがＰＩ３Ｋキナーゼの阻害剤であり、成分Ｂがベネトクラックス若しくはパルボシクリブである組み合わせを提供する。本発明の別の態様は、疾患の治療若しくは予防のための、特には非ホジキンリンパ腫、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性若しくは侵攻性非ホジキンリンパ腫、特に濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、辺縁帯リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、トランスフォーム型リンパ腫、又は末梢Ｔ細胞リンパ腫の治療若しくは予防のための医薬製造における、本明細書に記載のそのような組み合わせの使用に関するものである。
【選択図】なし
【解決手段】少なくとも二つの成分、即ち成分Ａ及び成分Ｂの組み合わせであって、成分ＡがＰＩ３Ｋキナーゼの阻害剤であり、成分Ｂがベネトクラックス若しくはパルボシクリブである組み合わせを提供する。本発明の別の態様は、疾患の治療若しくは予防のための、特には非ホジキンリンパ腫、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性若しくは侵攻性非ホジキンリンパ腫、特に濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、辺縁帯リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、トランスフォーム型リンパ腫、又は末梢Ｔ細胞リンパ腫の治療若しくは予防のための医薬製造における、本明細書に記載のそのような組み合わせの使用に関するものである。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
少なくとも二つの成分、即ち成分Ａ及び成分Ｂの組み合わせであって、ＰＩ３Ｋの阻害
剤又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である成分Ａ、
及びベネトクラックス若しくはパルボシクリブである成分Ｂを含む組み合わせ。
剤又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である成分Ａ、
及びベネトクラックス若しくはパルボシクリブである成分Ｂを含む組み合わせ。
【請求項2】
前記成分Ａが、下記一般式の化合物又は該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、
水和物若しくは立体異性体である、請求項１に記載の少なくとも二つの成分、即ち成分Ａ
及び成分Ｂの組み合わせ。
［式中、
Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｎ－（ＣＨＲ４）－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５′）を表し
；
Ｒ２は、１、２若しくは３個のＲ６基で置換されていても良いヘテロアリールを表し；
Ｒ３は、アルキル又はシクロアルキルを表し；
Ｒ４は、水素又はアルコキシを表し；
Ｒ５及びＲ５′は、同一であっても異なっていても良く、独立に、水素、アルキル、シ
クロアルキルアルクリル（ａｌｋｌｙｌ）若しくはアルコキシアルキルであるか、Ｒ５及
びＲ５′がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素若しくは硫黄から
選択される少なくとも一つの別のヘテロ原子を含んでいても良い３～７員の窒素含有複素
環（１以上のＲ６′基で置換されていても良い）を形成していても良く、又はＲ４及びＲ
５が、それらが結合している原子と一緒になって、１以上の窒素、酸素若しくは硫黄原子
を含んでいても良い５～６員の窒素含有複素環（１以上のＲ６′基で置換されていても良
い）を形成していても良く；
Ｒ６の各場合は、同一でも異なっていても良く、独立に、ハロゲン、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルクリル（ａｌｋｌｙｌ）、アリ
ール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環ア
ルキル、アルキル－ＯＲ７、アルキル－ＳＲ７、アルキル－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７′）、アル
キル－ＣＯＲ７，－ＣＮ、－ＣＯＯＲ７、－ＣＯＮ（Ｒ７）（Ｒ７′）、－ＯＲ７、－Ｓ
Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７′）、又は－ＮＲ７ＣＯＲ７［これらはそれぞれ、１以上のＲ
８基で置換されていても良い。］であり；
Ｒ６′の各場合は、同一でも異なっていても良く、独立に、アルキル、シクロアルキル
アルクリル（ａｌｋｌｙｌ）、又はアルキル－ＯＲ７であり；
Ｒ７及びＲ７′の各場合は、同一でも異なっていても良く、独立に、水素、アルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルクリル（ａｌｋｌｙｌ）
、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、複素環ア
ルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８の各場合は独立に、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン
、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルクリル（ａｌｋｌｙｌ）、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、
ヘテロアリール、複素環、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；
ｎは１～４の整数であり、ｍは０～４の整数であり、但し、Ｒ４及びＲ５が、それらが
結合している原子と一緒になって、３～７員の窒素含有環を形成している場合、ｎ＋ｍ≦
４である。］
水和物若しくは立体異性体である、請求項１に記載の少なくとも二つの成分、即ち成分Ａ
及び成分Ｂの組み合わせ。
【化1】
［式中、
Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｎ－（ＣＨＲ４）－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５′）を表し
；
Ｒ２は、１、２若しくは３個のＲ６基で置換されていても良いヘテロアリールを表し；
Ｒ３は、アルキル又はシクロアルキルを表し；
Ｒ４は、水素又はアルコキシを表し；
Ｒ５及びＲ５′は、同一であっても異なっていても良く、独立に、水素、アルキル、シ
クロアルキルアルクリル（ａｌｋｌｙｌ）若しくはアルコキシアルキルであるか、Ｒ５及
びＲ５′がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素若しくは硫黄から
選択される少なくとも一つの別のヘテロ原子を含んでいても良い３～７員の窒素含有複素
環（１以上のＲ６′基で置換されていても良い）を形成していても良く、又はＲ４及びＲ
５が、それらが結合している原子と一緒になって、１以上の窒素、酸素若しくは硫黄原子
を含んでいても良い５～６員の窒素含有複素環（１以上のＲ６′基で置換されていても良
い）を形成していても良く；
Ｒ６の各場合は、同一でも異なっていても良く、独立に、ハロゲン、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルクリル（ａｌｋｌｙｌ）、アリ
ール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環ア
ルキル、アルキル－ＯＲ７、アルキル－ＳＲ７、アルキル－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７′）、アル
キル－ＣＯＲ７，－ＣＮ、－ＣＯＯＲ７、－ＣＯＮ（Ｒ７）（Ｒ７′）、－ＯＲ７、－Ｓ
Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７′）、又は－ＮＲ７ＣＯＲ７［これらはそれぞれ、１以上のＲ
８基で置換されていても良い。］であり；
Ｒ６′の各場合は、同一でも異なっていても良く、独立に、アルキル、シクロアルキル
アルクリル（ａｌｋｌｙｌ）、又はアルキル－ＯＲ７であり；
Ｒ７及びＲ７′の各場合は、同一でも異なっていても良く、独立に、水素、アルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルクリル（ａｌｋｌｙｌ）
、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、複素環ア
ルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８の各場合は独立に、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン
、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルクリル（ａｌｋｌｙｌ）、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、
ヘテロアリール、複素環、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；
ｎは１～４の整数であり、ｍは０～４の整数であり、但し、Ｒ４及びＲ５が、それらが
結合している原子と一緒になって、３～７員の窒素含有環を形成している場合、ｎ＋ｍ≦
４である。］
【請求項3】
前記成分Ａが、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、１以上の
窒素、酸素若しくは硫黄原子を含んでいても良い５～６員の窒素含有複素環（１以上のＲ
６基で置換されていても良い）を形成している請求項２の式（Ｉ）の化合物又は該化合物
の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である、請求項１又は２
に記載の組み合わせ。
窒素、酸素若しくは硫黄原子を含んでいても良い５～６員の窒素含有複素環（１以上のＲ
６基で置換されていても良い）を形成している請求項２の式（Ｉ）の化合物又は該化合物
の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である、請求項１又は２
に記載の組み合わせ。
【請求項4】
前記成分Ａが、Ｒ２が１、２若しくは３個のＲ６基で置換されていても良いピリジン、
ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、フラン又は
チオフェンである請求項２の式（Ｉ）の化合物又は該化合物の生理的に許容される塩、溶
媒和物、水和物若しくは立体異性体である、請求項１～３のいずれか１項に記載の組み合
わせ。
ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、フラン又は
チオフェンである請求項２の式（Ｉ）の化合物又は該化合物の生理的に許容される塩、溶
媒和物、水和物若しくは立体異性体である、請求項１～３のいずれか１項に記載の組み合
わせ。
【請求項5】
前記成分Ａが、下記式を有する式（Ｉ）の化合物又は該化合物の生理的に許容される塩
、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である、請求項１～４のいずれか１項に記載の組
み合わせ。
、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である、請求項１～４のいずれか１項に記載の組
み合わせ。
【化2】
【請求項6】
前記式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２が、１、２若しくは３個のＲ６基で置換されてい
ても良いピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、チア
ゾール、フラン若しくはチオフェンであり、又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、
水和物若しくは立体異性体である、請求項５に記載の組み合わせ。
ても良いピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、チア
ゾール、フラン若しくはチオフェンであり、又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、
水和物若しくは立体異性体である、請求項５に記載の組み合わせ。
【請求項7】
前記成分Ａが、
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド；
Ｎ－（８－｛３－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］プロポ
キシ｝－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル
）ニコチンアミド；
Ｎ－（８－｛３－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］プロポ
キシ｝－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル
）－２，４－ジメチル－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－１，３－チアゾール－
５－カルボキサミド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］イソニコチンアミド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－４－メチル－１，３－
チアゾール－５－カルボキサミド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－４－プロピルピリミジ
ン－５－カルボキサミド；
Ｎ－｛８－［２－（４－エチルモルホリン－２－イル）エトキシ］－７－メトキシ－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミド；
Ｎ－（８－｛３－［２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］プロポキシ｝－
７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）ニコチ
ンアミド；
Ｎ－（８－｛３－［２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］プロポキシ｝－
７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）ニコチ
ンアミド；
Ｎ－｛８－［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ
イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド１－オキサイド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン－５－カルボ
キサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－（２－ピロリジン－１－イルエ
チル）ニコチンアミド；
６－（シクロペンチルアミノ）－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イ
ルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコ
チンアミド；
Ｎ－［８－（２－ヒドロキシ－３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－７－メトキシ
－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－｛７－メトキシ－８－［３－（３－メチルモルホリン－４－イル）プロポキシ］－
２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－（８－｛３－［２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］プロポキシ｝－
７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）ニコチ
ンアミド；
Ｎ－（８－｛２－［４－（シクロブチルメチル）モルホリン－２－イル］エトキシ｝－
７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）ニコチ
ンアミド；
Ｎ－（７－メトキシ－８－｛２－［４－（２－メトキシエチル）モルホリン－２－イル
］エトキシ｝－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）ニコチ
ンアミド；
Ｎ－｛８－［（４－エチルモルホリン－２－イル）メトキシ］－７－メトキシ－２，３
－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－（７－メトキシ－８－｛［４－（２－メトキシエチル）モルホリン－２－イル］メ
トキシ｝－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）ニコチンア
ミド；
Ｎ－｛７－メトキシ－８－［（４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ］－２，３
－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン－４－カルボキサミド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン－４－カルボ
キサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－
４－カルボキサミド；
ｒｅｌ－Ｎ－（８－｛３－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル
］プロポキシ｝－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－
５－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
ｒｅｌ－Ｎ－（８－｛３－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル
］プロポキシ｝－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－
５－イル）－６－メチルニコチンアミド；
ｒｅｌ－６－アセトアミド－Ｎ－（８－｛３－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモ
ルホリン－４－イル］プロポキシ｝－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２
－ｃ］キナゾリン－５－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－
５－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－メチルニコチンア
ミド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－４－メチルピリミジン
－５－カルボキサミド；
６－アミノ－５－ブロモ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロ
ポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンア
ミド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－１，３－オキサゾール
－５－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（モルホリン－２－イルメトキシ）－２，３－ジヒドロイミ
ダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
２－｛［２－（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝－Ｎ－｛８－［３－（ジメチルアミ
ノ）プロポキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン
－５－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－アミノ－Ｎ－｛８－［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］－７－メトキシ－２，
３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝－１，３－チアゾール－５
－カルボキサミド；
ｒｅｌ－２－アミノ－Ｎ－（８－｛３－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリ
ン－４－イル］プロポキシ｝－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］
キナゾリン－５－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
ｒｅｌ－６－アミノ－Ｎ－（８－｛３－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリ
ン－４－イル］プロポキシ｝－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］
キナゾリン－５－イル）ニコチンアミド；
２－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリ
ン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－
イル］ピリミジン－５－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－［（３－メトキシプロピル）ア
ミノ］ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－アミノ－Ｎ－｛８－［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］－７－メトキシ－２，
３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ピリミジン－５－カルボキ
サミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－［（３－モルホリン－４－イル
プロピル）アミノ］ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－［（２－メトキシエチル）アミノ］－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン
－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イ
ル］ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－｛［２－（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－
モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリ
ン－５－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－｛８－［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］－７－メトキシ－２，
３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－ピロリジン－１－イルピリミジ
ン－５－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－（４－メチルピペラジン－１－
イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－モルホリン－４－イルピリミジ
ン－５－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－ピペラジン－１－イルニコチン
アミド塩酸塩；
６－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３
－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾ
リン－５－イル］ニコチンアミド塩酸塩水和物；
６－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３
－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾ
リン－５－イル］ニコチンアミド塩酸塩；
６－［（４－フルオロベンジル）アミノ］－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリ
ン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－
イル］ニコチンアミド；
６－［（２－フリルメチル）アミノ］－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－
４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル
］ニコチンアミド；
６－［（２－メトキシエチル）アミノ］－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン
－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イ
ル］ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－（１Ｈ－ピロール－１－イル）
ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－モルホリン－４－イルニコチン
アミド；
Ｎ－｛７－メトキシ－８－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
６－［（２，２－ジメチルプロパノイル）アミノ］－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－
モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリ
ン－５－イル］ニコチンアミド；
６－［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モル
ホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－
５－イル］ニコチンアミド
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－（２，２，２－トリフルオロエ
トキシ）ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ニコチ
ンアミド；
６－（イソブチリルアミノ）－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イル
プロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチ
ンアミド；
Ｎ－｛７－メトキシ－８－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ］－
２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－｛［（メチルアミノ）カルボニ
ル］アミノ｝－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－｛［（メチルアミノ）カルボニ
ル］アミノ｝ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－（メチルアミノ）－１，３－チ
アゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）－２，３－ジヒドロ
イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝－２，４－ジメチル－１，３－チアゾール
－５－カルボキサミド；
Ｎ－｛８－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝－６－メチルニコチンアミド；
６－｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝－Ｎ－［７－メトキシ－８－（
３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナ
ゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－ピロリジン－１－イルニコチン
アミド；
６－（ジメチルアミノ）－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロ
ポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンア
ミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－ピペリジン－１－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）－２，３－ジヒドロ
イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（２－ピペリジン－１－イルエトキシ）－２，３－ジヒドロ
イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
６－｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モ
ルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン
－５－イル］ニコチンアミド；
６－フルオロ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－
２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－１，３－オキサゾール
－４－カルボキサミド；
２－（エチルアミノ）－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポ
キシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－１，３－チ
アゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピラジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［８－（２－アミノエトキシ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，
２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
６－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］イソニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［３－（ジエチルアミノ）プロポキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ
イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［２－（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒ
ドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［２－（ジエチルアミノ）エトキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ
イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－（メチルアミノ）ピリミジン－
５－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－（メチルチオ）ピリミジン－５
－カルボキサミド；
Ｎ－［８－（３－アミノプロポキシ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１
，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］チオフェン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２，４－ジメチル－１，３－チアゾ
ール－５－カルボキサミド；
２－メトキシ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－
２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン－５－カル
ボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－３－フラミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］チオフェン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－メチル－１，３－チアゾール－
４－カルボキサミド；
６－メトキシ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－
２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
５－メトキシ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－
２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－メチルニコチンアミド；
６－（アセチルアミノ）－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロ
ポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンア
ミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
好ましくは、
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－メチルニコチンアミド；
５－メトキシ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－
２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２，４－ジメチル－１，３－チアゾ
ール－５－カルボキサミド；
Ｎ－｛８－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ
イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
６－｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝－Ｎ－［７－メトキシ－８－（
３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナ
ゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝－２，４－ジメチル－１，３－チアゾール
－５－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）－２，３－ジヒドロ
イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
ｒｅｌ－６－アミノ－Ｎ－（８－｛３－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリ
ン－４－イル］プロポキシ｝－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］
キナゾリン－５－イル）ニコチンアミド；
ｒｅｌ－２－アミノ－Ｎ－（８－｛３－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリ
ン－４－イル］プロポキシ｝－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］
キナゾリン－５－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン－５－カルボ
キサミド；
Ｎ－｛８－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド
からなるリストから選択される化合物又は該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、
水和物若しくは立体異性体である、請求項１～６のいずれか１項に記載の組み合わせ。
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド；
Ｎ－（８－｛３－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］プロポ
キシ｝－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル
）ニコチンアミド；
Ｎ－（８－｛３－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］プロポ
キシ｝－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル
）－２，４－ジメチル－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－１，３－チアゾール－
５－カルボキサミド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］イソニコチンアミド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－４－メチル－１，３－
チアゾール－５－カルボキサミド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－４－プロピルピリミジ
ン－５－カルボキサミド；
Ｎ－｛８－［２－（４－エチルモルホリン－２－イル）エトキシ］－７－メトキシ－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミド；
Ｎ－（８－｛３－［２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］プロポキシ｝－
７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）ニコチ
ンアミド；
Ｎ－（８－｛３－［２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］プロポキシ｝－
７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）ニコチ
ンアミド；
Ｎ－｛８－［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ
イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド１－オキサイド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン－５－カルボ
キサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－（２－ピロリジン－１－イルエ
チル）ニコチンアミド；
６－（シクロペンチルアミノ）－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イ
ルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコ
チンアミド；
Ｎ－［８－（２－ヒドロキシ－３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－７－メトキシ
－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－｛７－メトキシ－８－［３－（３－メチルモルホリン－４－イル）プロポキシ］－
２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－（８－｛３－［２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］プロポキシ｝－
７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）ニコチ
ンアミド；
Ｎ－（８－｛２－［４－（シクロブチルメチル）モルホリン－２－イル］エトキシ｝－
７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）ニコチ
ンアミド；
Ｎ－（７－メトキシ－８－｛２－［４－（２－メトキシエチル）モルホリン－２－イル
］エトキシ｝－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）ニコチ
ンアミド；
Ｎ－｛８－［（４－エチルモルホリン－２－イル）メトキシ］－７－メトキシ－２，３
－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－（７－メトキシ－８－｛［４－（２－メトキシエチル）モルホリン－２－イル］メ
トキシ｝－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）ニコチンア
ミド；
Ｎ－｛７－メトキシ－８－［（４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ］－２，３
－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン－４－カルボキサミド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン－４－カルボ
キサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－
４－カルボキサミド；
ｒｅｌ－Ｎ－（８－｛３－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル
］プロポキシ｝－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－
５－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
ｒｅｌ－Ｎ－（８－｛３－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル
］プロポキシ｝－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－
５－イル）－６－メチルニコチンアミド；
ｒｅｌ－６－アセトアミド－Ｎ－（８－｛３－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモ
ルホリン－４－イル］プロポキシ｝－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２
－ｃ］キナゾリン－５－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－
５－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－メチルニコチンア
ミド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－４－メチルピリミジン
－５－カルボキサミド；
６－アミノ－５－ブロモ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロ
ポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンア
ミド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－１，３－オキサゾール
－５－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（モルホリン－２－イルメトキシ）－２，３－ジヒドロイミ
ダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
２－｛［２－（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝－Ｎ－｛８－［３－（ジメチルアミ
ノ）プロポキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン
－５－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－アミノ－Ｎ－｛８－［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］－７－メトキシ－２，
３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝－１，３－チアゾール－５
－カルボキサミド；
ｒｅｌ－２－アミノ－Ｎ－（８－｛３－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリ
ン－４－イル］プロポキシ｝－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］
キナゾリン－５－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
ｒｅｌ－６－アミノ－Ｎ－（８－｛３－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリ
ン－４－イル］プロポキシ｝－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］
キナゾリン－５－イル）ニコチンアミド；
２－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリ
ン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－
イル］ピリミジン－５－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－［（３－メトキシプロピル）ア
ミノ］ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－アミノ－Ｎ－｛８－［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］－７－メトキシ－２，
３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ピリミジン－５－カルボキ
サミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－［（３－モルホリン－４－イル
プロピル）アミノ］ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－［（２－メトキシエチル）アミノ］－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン
－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イ
ル］ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－｛［２－（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－
モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリ
ン－５－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－｛８－［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］－７－メトキシ－２，
３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－ピロリジン－１－イルピリミジ
ン－５－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－（４－メチルピペラジン－１－
イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－モルホリン－４－イルピリミジ
ン－５－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－ピペラジン－１－イルニコチン
アミド塩酸塩；
６－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３
－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾ
リン－５－イル］ニコチンアミド塩酸塩水和物；
６－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３
－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾ
リン－５－イル］ニコチンアミド塩酸塩；
６－［（４－フルオロベンジル）アミノ］－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリ
ン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－
イル］ニコチンアミド；
６－［（２－フリルメチル）アミノ］－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－
４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル
］ニコチンアミド；
６－［（２－メトキシエチル）アミノ］－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン
－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イ
ル］ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－（１Ｈ－ピロール－１－イル）
ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－モルホリン－４－イルニコチン
アミド；
Ｎ－｛７－メトキシ－８－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
６－［（２，２－ジメチルプロパノイル）アミノ］－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－
モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリ
ン－５－イル］ニコチンアミド；
６－［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モル
ホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－
５－イル］ニコチンアミド
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－（２，２，２－トリフルオロエ
トキシ）ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ニコチ
ンアミド；
６－（イソブチリルアミノ）－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イル
プロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチ
ンアミド；
Ｎ－｛７－メトキシ－８－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ］－
２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－｛［（メチルアミノ）カルボニ
ル］アミノ｝－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－｛［（メチルアミノ）カルボニ
ル］アミノ｝ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－（メチルアミノ）－１，３－チ
アゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）－２，３－ジヒドロ
イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝－２，４－ジメチル－１，３－チアゾール
－５－カルボキサミド；
Ｎ－｛８－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝－６－メチルニコチンアミド；
６－｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝－Ｎ－［７－メトキシ－８－（
３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナ
ゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－ピロリジン－１－イルニコチン
アミド；
６－（ジメチルアミノ）－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロ
ポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンア
ミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－ピペリジン－１－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）－２，３－ジヒドロ
イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（２－ピペリジン－１－イルエトキシ）－２，３－ジヒドロ
イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
６－｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モ
ルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン
－５－イル］ニコチンアミド；
６－フルオロ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－
２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－１，３－オキサゾール
－４－カルボキサミド；
２－（エチルアミノ）－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポ
キシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－１，３－チ
アゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピラジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［８－（２－アミノエトキシ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，
２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
６－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］イソニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［３－（ジエチルアミノ）プロポキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ
イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［２－（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒ
ドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［２－（ジエチルアミノ）エトキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ
イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－（メチルアミノ）ピリミジン－
５－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－（メチルチオ）ピリミジン－５
－カルボキサミド；
Ｎ－［８－（３－アミノプロポキシ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１
，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］チオフェン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２，４－ジメチル－１，３－チアゾ
ール－５－カルボキサミド；
２－メトキシ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－
２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン－５－カル
ボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－３－フラミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］チオフェン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－メチル－１，３－チアゾール－
４－カルボキサミド；
６－メトキシ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－
２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
５－メトキシ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－
２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－メチルニコチンアミド；
６－（アセチルアミノ）－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロ
ポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンア
ミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
好ましくは、
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－メチルニコチンアミド；
５－メトキシ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－
２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２，４－ジメチル－１，３－チアゾ
ール－５－カルボキサミド；
Ｎ－｛８－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ
イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
６－｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝－Ｎ－［７－メトキシ－８－（
３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナ
ゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝－２，４－ジメチル－１，３－チアゾール
－５－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）－２，３－ジヒドロ
イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
ｒｅｌ－６－アミノ－Ｎ－（８－｛３－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリ
ン－４－イル］プロポキシ｝－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］
キナゾリン－５－イル）ニコチンアミド；
ｒｅｌ－２－アミノ－Ｎ－（８－｛３－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリ
ン－４－イル］プロポキシ｝－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］
キナゾリン－５－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン－５－カルボ
キサミド；
Ｎ－｛８－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド
からなるリストから選択される化合物又は該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、
水和物若しくは立体異性体である、請求項１～６のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項8】
前記成分Ａが、２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプ
ロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジ
ン－５－カルボキサミド、又はその立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶
媒和物若しくは塩、特には生理的に許容される塩、又はこれらの混合物である、請求項１
～７のいずれか１項に記載の組み合わせ。
ロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジ
ン－５－カルボキサミド、又はその立体異性体、互変異体、Ｎ－オキサイド、水和物、溶
媒和物若しくは塩、特には生理的に許容される塩、又はこれらの混合物である、請求項１
～７のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項9】
前記成分Ａが２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロ
ポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン
－５－カルボキサミドである、請求項１～８のいずれか１項に記載の組み合わせ。
ポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン
－５－カルボキサミドである、請求項１～８のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項10】
前記成分Ａが２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロ
ポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン
－５－カルボキサミド・２塩酸塩である、請求項１～８のいずれか１項に記載の組み合わ
せ。
ポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン
－５－カルボキサミド・２塩酸塩である、請求項１～８のいずれか１項に記載の組み合わ
せ。
【請求項11】
成分Ｂがベネトクラックス又はパルボシクリブである、請求項１～１０のいずれか１項
に記載の組み合わせ。
に記載の組み合わせ。
【請求項12】
成分Ｂがベネトクラックスである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の組み合わせ
。
。
【請求項13】
成分Ｂがパルボシクリブである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項14】
前記成分Ａが２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロ
ポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン
－５－カルボキサミドであり、前記成分Ｂがベネトクラックスである、請求項１～７のい
ずれか１項に記載の組み合わせ。
ポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン
－５－カルボキサミドであり、前記成分Ｂがベネトクラックスである、請求項１～７のい
ずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項15】
前記成分Ａが２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロ
ポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン
－５－カルボキサミド・２塩酸塩であり、前記成分Ｂがベネトクラックスである、請求項
１～７のいずれか１項に記載の組み合わせ。
ポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン
－５－カルボキサミド・２塩酸塩であり、前記成分Ｂがベネトクラックスである、請求項
１～７のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項16】
前記成分Ａが２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロ
ポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン
－５－カルボキサミドであり、前記成分Ｂがパルボシクリブである、請求項１～７のいず
れか１項に記載の組み合わせ。
ポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン
－５－カルボキサミドであり、前記成分Ｂがパルボシクリブである、請求項１～７のいず
れか１項に記載の組み合わせ。
【請求項17】
前記成分Ａが２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロ
ポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン
－５－カルボキサミド・２塩酸塩であり、前記成分Ｂがパルボシクリブである、請求項１
～７のいずれか１項に記載の組み合わせ。
ポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン
－５－カルボキサミド・２塩酸塩であり、前記成分Ｂがパルボシクリブである、請求項１
～７のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項18】
非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と略する）、特にファーストライン、セカンド
ライン、再発、不応性、緩慢性若しくは侵攻性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞
性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と略する）、慢性リンパ球性白血病（以下、「ＣＬＬ」と略
する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と略する）、脾性辺縁帯リンパ腫（以下、「
ＳＭＺＬ」と略する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と略す
る）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（以下、「ＴＬ」
と略する）、又は末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と略する）の治療若しくは予
防で使用される、請求項１～１７のいずれか１項に記載の組み合わせ。
ライン、再発、不応性、緩慢性若しくは侵攻性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞
性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と略する）、慢性リンパ球性白血病（以下、「ＣＬＬ」と略
する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と略する）、脾性辺縁帯リンパ腫（以下、「
ＳＭＺＬ」と略する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と略す
る）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（以下、「ＴＬ」
と略する）、又は末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と略する）の治療若しくは予
防で使用される、請求項１～１７のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項19】
非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と略する）、特にファーストライン、セカンド
ライン、再発、不応性、緩慢性若しくは侵攻性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞
性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と略する）、慢性リンパ球性白血病（以下、「ＣＬＬ」と略
する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と略する）、脾性辺縁帯リンパ腫（以下、「
ＳＭＺＬ」と略する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と略す
る）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（以下、「ＴＬ」
と略する）、又は末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と略する）の治療若しくは予
防での、請求項１～１７のいずれか１項に記載の組み合わせの使用。
ライン、再発、不応性、緩慢性若しくは侵攻性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞
性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と略する）、慢性リンパ球性白血病（以下、「ＣＬＬ」と略
する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と略する）、脾性辺縁帯リンパ腫（以下、「
ＳＭＺＬ」と略する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と略す
る）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（以下、「ＴＬ」
と略する）、又は末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と略する）の治療若しくは予
防での、請求項１～１７のいずれか１項に記載の組み合わせの使用。
【請求項20】
非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と略する）、特にファーストライン、セカンド
ライン、再発、不応性、緩慢性若しくは侵攻性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞
性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と略する）、慢性リンパ球性白血病（以下、「ＣＬＬ」と略
する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と略する）、脾性辺縁帯リンパ腫（以下、「
ＳＭＺＬ」と略する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と略す
る）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（以下、「ＴＬ」
と略する）、又は末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と略する）の治療若しくは予
防用の医薬製造における、請求項１～１７のいずれか１項に記載の組み合わせの使用。
ライン、再発、不応性、緩慢性若しくは侵攻性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞
性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と略する）、慢性リンパ球性白血病（以下、「ＣＬＬ」と略
する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と略する）、脾性辺縁帯リンパ腫（以下、「
ＳＭＺＬ」と略する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と略す
る）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（以下、「ＴＬ」
と略する）、又は末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と略する）の治療若しくは予
防用の医薬製造における、請求項１～１７のいずれか１項に記載の組み合わせの使用。
【請求項21】
対象におけるがん、特に非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と略する）、特にファ
ーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性若しくは侵攻性非ホジキンリンパ
腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と略する）、慢性リンパ球性白血病
（以下、「ＣＬＬ」と略する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と略する）、脾性辺
縁帯リンパ腫（以下、「ＳＭＺＬ」と略する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下
、「ＤＬＢＣＬ」と略する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リ
ンパ腫（以下、「ＴＬ」と略する）、又は末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と略
する）の治療若しくは予防方法であって、当該対象に対して、治療上有効量の請求項１～
１７のいずれか１項に記載の組み合わせを投与することを含む方法。
ーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性若しくは侵攻性非ホジキンリンパ
腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と略する）、慢性リンパ球性白血病
（以下、「ＣＬＬ」と略する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と略する）、脾性辺
縁帯リンパ腫（以下、「ＳＭＺＬ」と略する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下
、「ＤＬＢＣＬ」と略する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リ
ンパ腫（以下、「ＴＬ」と略する）、又は末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と略
する）の治療若しくは予防方法であって、当該対象に対して、治療上有効量の請求項１～
１７のいずれか１項に記載の組み合わせを投与することを含む方法。
【請求項22】
１以上の請求項１～１２のいずれか１項で定義の成分Ａ；
請求項１又は１２で定義の１以上の成分Ｂ；及び
任意に、１以上のさらなる医薬剤Ｃ
の組み合わせを含むキットであって、
前記成分Ａ及びＢの両方又はいずれかが、同時、一斉、別個又は順次に投与される即時
使用の医薬製剤の形態であっても良いキット。
請求項１又は１２で定義の１以上の成分Ｂ；及び
任意に、１以上のさらなる医薬剤Ｃ
の組み合わせを含むキットであって、
前記成分Ａ及びＢの両方又はいずれかが、同時、一斉、別個又は順次に投与される即時
使用の医薬製剤の形態であっても良いキット。
【請求項23】
薬学的に許容される成分とともに請求項１～１７のいずれか１項に記載の組み合わせを
含む組成物。
含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、少なくとも二つの成分、すなわち成分Ａ及び成分Ｂの組み合わせに関するも
のであり、成分ＡはＰＩ３Ｋ－阻害剤であり、成分Ｂはベネトクラックス若しくはパルボ
シクリブである。
のであり、成分ＡはＰＩ３Ｋ－阻害剤であり、成分Ｂはベネトクラックス若しくはパルボ
シクリブである。
【0002】
本発明の別の態様は、疾患の治療若しくは予防、特にはがんの治療用の医薬製造のため
の、本明細書に記載のそのような組み合わせの使用に関するものである。
の、本明細書に記載のそのような組み合わせの使用に関するものである。
【0003】
本発明のさらに別の態様は、対象におけるがんの治療若しくは予防方法であって、前記
対象に対して、治療上有効量の本明細書に記載の組み合わせを投与することを含む方法に
関するものである。
対象に対して、治療上有効量の本明細書に記載の組み合わせを投与することを含む方法に
関するものである。
【0004】
さらに、本発明は、
・本明細書で定義の１以上の成分Ａ、又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和
物若しくは立体異性体；
・上記で定義の成分Ｂ、又はその溶媒和物若しくは水和物；及び任意に、
１以上の医薬剤Ｃ
の組み合わせを含むキットであって、
任意に、前記成分Ａ及びＢの一方若しくは両方が、同時に、一斉に、別個に又は順次投
与するのに即時使用される医薬製剤の形態であるキットに関するものである。
・本明細書で定義の１以上の成分Ａ、又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和
物若しくは立体異性体；
・上記で定義の成分Ｂ、又はその溶媒和物若しくは水和物；及び任意に、
１以上の医薬剤Ｃ
の組み合わせを含むキットであって、
任意に、前記成分Ａ及びＢの一方若しくは両方が、同時に、一斉に、別個に又は順次投
与するのに即時使用される医薬製剤の形態であるキットに関するものである。
【0005】
成分Ａは、経口、静脈、局所、局所取付物、腹腔内又は経鼻経路によって投与すること
ができる。
ができる。
【0006】
成分Ｂは、経口、静脈、局所、局所取付物、腹腔内又は経鼻経路によって投与すること
ができる。
ができる。
【背景技術】
【0007】
がんは、米国における死因の第２位であり、年間４５万人が死亡している。これまで、
がんの考えられる環境的及び遺伝的原因の一部を確認するという点では、かなりの進歩が
あったが、がん及び関連疾患を標的とする別の治療形態が必要とされている。特に、無調
節な成長／増殖に関連する疾患の治療方法が必要とされている。
がんの考えられる環境的及び遺伝的原因の一部を確認するという点では、かなりの進歩が
あったが、がん及び関連疾患を標的とする別の治療形態が必要とされている。特に、無調
節な成長／増殖に関連する疾患の治療方法が必要とされている。
【0008】
がんは、アポトーシスに対する生存／耐性強化及び無限の増殖能などの獲得機能を有す
る細胞の選択プロセス後に生じる複雑な疾患である。従って、確立された腫瘍の明瞭な特
徴に対処するがん療法のための薬剤を開発することが好ましい。
る細胞の選択プロセス後に生じる複雑な疾患である。従って、確立された腫瘍の明瞭な特
徴に対処するがん療法のための薬剤を開発することが好ましい。
【0009】
多くの種類のがんで構成的に活性化されるＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路は、腫瘍細
胞の生存を促進する顕著な経路の一つである。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の最初の
活性化は、細胞膜で起こり、そこでは、経路活性化のためのシグナルがクラスＩＡ ＰＩ
３Ｋによって伝わる。ＰＩ３Ｋの活性化は、チロシンキナーゼ成長因子受容体（例えば、
血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦ－Ｒ）、ヒト上皮細胞増殖因子１／２／３受容体（
ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２／３）、又はインシュリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ））、
インテグリン結合キナーゼ（ＩＬＫ）を介した細胞接着分子、Ｃａ２＋／カルモジュリン
依存性キナーゼキナーゼ（ＣａＭＫＫ）、核ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ－
ＰＫ）、Ｇ－タンパク質結合受容体類、及び発癌タンパク質、例えばＲａｓを介して起こ
り得る。ＰＩ３Ｋが活性化されると、それはホスホイノシチド上のＤ－３位置のリン酸化
を触媒して、生理活性ホスファチジルイノシトール－３，４，５－三リン酸［ＰＩ（３，
４，５）Ｐ３、ＰＩＰ３］及びホスファチジルイノシトール－３，４－二リン酸［ＰＩ（
３，４）Ｐ２、ＰＩＰ２］を発生する。ＰＩＰ３は、ホスホイノシチド依存性キナーゼ１
（ＰＤＫ－１）のプレクストリン相同（ＰＨ）ドメイン、ＡＫＴ、及び他のＰＨ－ドメイ
ン含有タンパク質、例えばＲｈｏ及びＰＬＣに結合する。ＰＩＰ３への結合の結果として
、それらのタンパク質が細胞膜に移行し、それから活性化される。腫瘍抑制遺伝子ＰＴＥ
Ｎ（染色体１０上で欠失したホスファターゼ及びテンシン相同体）は、ＰＩＰ３を脱リン
酸化することでＰＩ３Ｋに拮抗することにより、ＰＤＫ１、ＡＫＴ及び他のシグナル伝達
タンパク質の移行及び活性化を防止する［１，２］。
胞の生存を促進する顕著な経路の一つである。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の最初の
活性化は、細胞膜で起こり、そこでは、経路活性化のためのシグナルがクラスＩＡ ＰＩ
３Ｋによって伝わる。ＰＩ３Ｋの活性化は、チロシンキナーゼ成長因子受容体（例えば、
血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦ－Ｒ）、ヒト上皮細胞増殖因子１／２／３受容体（
ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２／３）、又はインシュリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ））、
インテグリン結合キナーゼ（ＩＬＫ）を介した細胞接着分子、Ｃａ２＋／カルモジュリン
依存性キナーゼキナーゼ（ＣａＭＫＫ）、核ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ－
ＰＫ）、Ｇ－タンパク質結合受容体類、及び発癌タンパク質、例えばＲａｓを介して起こ
り得る。ＰＩ３Ｋが活性化されると、それはホスホイノシチド上のＤ－３位置のリン酸化
を触媒して、生理活性ホスファチジルイノシトール－３，４，５－三リン酸［ＰＩ（３，
４，５）Ｐ３、ＰＩＰ３］及びホスファチジルイノシトール－３，４－二リン酸［ＰＩ（
３，４）Ｐ２、ＰＩＰ２］を発生する。ＰＩＰ３は、ホスホイノシチド依存性キナーゼ１
（ＰＤＫ－１）のプレクストリン相同（ＰＨ）ドメイン、ＡＫＴ、及び他のＰＨ－ドメイ
ン含有タンパク質、例えばＲｈｏ及びＰＬＣに結合する。ＰＩＰ３への結合の結果として
、それらのタンパク質が細胞膜に移行し、それから活性化される。腫瘍抑制遺伝子ＰＴＥ
Ｎ（染色体１０上で欠失したホスファターゼ及びテンシン相同体）は、ＰＩＰ３を脱リン
酸化することでＰＩ３Ｋに拮抗することにより、ＰＤＫ１、ＡＫＴ及び他のシグナル伝達
タンパク質の移行及び活性化を防止する［１，２］。
【0010】
ＡＫＴは、広範囲の下流シグナル伝達事象を誘発するＰＩ３Ｋの主要なエフェクターで
ある。それは、疎水性残基に囲まれると、コンセンサス配列ＲＸＲＸＸ（Ｓ／Ｔ）を認識
及びリン酸化する。この配列は多くのタンパク質に存在することから、約５０のＡＫＴ基
質が確認され、実証されている［３，４］。これらの基質は、アポトーシス、細胞周期の
進行、転写、及び翻訳、ストレス適応、代謝、及び腫瘍細胞の転移などの主要な細胞プロ
セスを調節する。例えば、ＡＫＴは、いくつかのアポトーシス促進遺伝子、例えばＦａｓ
－Ｌ、ＩＧＦＢＰ１及びＢｉｍの転写を阻害するフォークヘッドファミリー転写因子のＦ
ＯＸＯサブファミリーをリン酸化する［５，６］。さらに、ＡＫＴは、ミトコンドリアか
らのシトクロムｃ放出を制御するＢａｄなどのアポトーシス促進タンパク質、及びアポト
ーシスシグナル制御キナーゼ－１、ストレス誘発及びサイトカイン誘発の細胞死に関与す
るマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼをリン酸化および失活させることで、
アポトーシスを直接制御することができる［７］。対照的に、ＡＫＴは、核因子κＢの活
性を間接的に高め、生存促進性遺伝子の転写を刺激するＩκＢキナーゼをリン酸化するこ
とができる［８］。細胞周期進行は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ｐ２１ＷＡＦ１
／ＣＩＰ１及びｐ２７ＫＩＰ１の阻害的リン酸化によって、ＡＫＴにより、Ｇ１／Ｓ転写
でも影響され得る。さらに、ＡＫＴは、マウス二重微小２（ＭＤＭ２）をリン酸化して、
その核転座及びｐ５３の分解促進を生じさせることができる。結果的に、それによって、
ｐ２１Ｃｉｐ１ｍＲＮＡの減少が生じる［９］。さらに、ＡＫＴは、例えばＭｙｔ１及び
ＦＯＸＯ３ａのリン酸化により、Ｇ２／Ｍ移行の制御において重要な役割も有する［１０
，１１］。ＡＫＴの最も研究が進んでいる下流基質は、セリン／トレオニンキナーゼｍＴ
ＯＲである。ＡＫＴは、ｍＴＯＲを直接リン酸化及び活性化することができ、そしてＴＳ
Ｃ２（結節硬化症複合体２、ツベリンとも称される）（通常は、ＧＴＰ結合タンパク質Ｒ
ｈｅｂ（脳で豊富なＲａｓ相同体）を介してｍＴＯＲを阻害する）をリン酸化および失活
させることでｍＴＯＲの間接的活性化を生じさせることができる。リン酸化によってＴＳ
Ｃ２が失活すると、ＧＴＰａｓｅ Ｒｈｅｂが、ＧＴＰ結合状態に維持されて、ｍＴＯＲ
の活性化を上昇させることができる。ｍＴＯＲは、二つの複合体、即ち、ｍＴＯＲがＲａ
ｐｔｏｒに結合しているＴＯＲＣ１複合体、及びｍＴＯＲがＲｉｃｔｏｒに結合している
ＴＯＲＣ２複合体で存在している［１２］。ＴＯＲＣ１複合体において、ｍＴＯＲは、そ
の下流エフェクターであるＳ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ１）及び４ＥＢＰ－１をリン酸化する。
次に、Ｓ６Ｋ１が、その基質、即ちＳ６と称されるリボソームタンパク質をリン酸化する
ことができる。４ＥＢＰ－１は、リン酸化されると、その結合相手であるｅＩＦ４Ｅと効
果的に結合することができない。累積効果は、特には高度に構造化されたキャップｍＲＮ
Ａ種のタンパク質翻訳を増加させることである［１３］。ｍＴＯＲは一般に、ＡＫＴの下
流基質と考えられているが、Ｒｉｃｔｏｒとの複合体におけるｍＴＯＲは、Ｓ４７３でＡ
ＫＴをリン酸化することで、その経路にあるレベルの正のフィードバックを提供すること
もできる［１４］。最終的に、Ｓ６Ｋ１は、インシュリン受容体基質タンパク質（ＩＲＳ
）での阻害的リン酸化を触媒することで、その経路を制御することもできる。これは、Ｐ
Ｉ３Ｋを活性化するのを妨げ、間接的にＡＫＴの活性化を低下させる。ＰＩ３Ｋ経路阻害
剤の抗腫瘍効力の評価の際に、ＰＩ３Ｋの再活性化を考慮しなければならないことから、
このフィードバック経路は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路阻害剤を開発する上で非常
に重要である［１５，１６］。
ある。それは、疎水性残基に囲まれると、コンセンサス配列ＲＸＲＸＸ（Ｓ／Ｔ）を認識
及びリン酸化する。この配列は多くのタンパク質に存在することから、約５０のＡＫＴ基
質が確認され、実証されている［３，４］。これらの基質は、アポトーシス、細胞周期の
進行、転写、及び翻訳、ストレス適応、代謝、及び腫瘍細胞の転移などの主要な細胞プロ
セスを調節する。例えば、ＡＫＴは、いくつかのアポトーシス促進遺伝子、例えばＦａｓ
－Ｌ、ＩＧＦＢＰ１及びＢｉｍの転写を阻害するフォークヘッドファミリー転写因子のＦ
ＯＸＯサブファミリーをリン酸化する［５，６］。さらに、ＡＫＴは、ミトコンドリアか
らのシトクロムｃ放出を制御するＢａｄなどのアポトーシス促進タンパク質、及びアポト
ーシスシグナル制御キナーゼ－１、ストレス誘発及びサイトカイン誘発の細胞死に関与す
るマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼをリン酸化および失活させることで、
アポトーシスを直接制御することができる［７］。対照的に、ＡＫＴは、核因子κＢの活
性を間接的に高め、生存促進性遺伝子の転写を刺激するＩκＢキナーゼをリン酸化するこ
とができる［８］。細胞周期進行は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ｐ２１ＷＡＦ１
／ＣＩＰ１及びｐ２７ＫＩＰ１の阻害的リン酸化によって、ＡＫＴにより、Ｇ１／Ｓ転写
でも影響され得る。さらに、ＡＫＴは、マウス二重微小２（ＭＤＭ２）をリン酸化して、
その核転座及びｐ５３の分解促進を生じさせることができる。結果的に、それによって、
ｐ２１Ｃｉｐ１ｍＲＮＡの減少が生じる［９］。さらに、ＡＫＴは、例えばＭｙｔ１及び
ＦＯＸＯ３ａのリン酸化により、Ｇ２／Ｍ移行の制御において重要な役割も有する［１０
，１１］。ＡＫＴの最も研究が進んでいる下流基質は、セリン／トレオニンキナーゼｍＴ
ＯＲである。ＡＫＴは、ｍＴＯＲを直接リン酸化及び活性化することができ、そしてＴＳ
Ｃ２（結節硬化症複合体２、ツベリンとも称される）（通常は、ＧＴＰ結合タンパク質Ｒ
ｈｅｂ（脳で豊富なＲａｓ相同体）を介してｍＴＯＲを阻害する）をリン酸化および失活
させることでｍＴＯＲの間接的活性化を生じさせることができる。リン酸化によってＴＳ
Ｃ２が失活すると、ＧＴＰａｓｅ Ｒｈｅｂが、ＧＴＰ結合状態に維持されて、ｍＴＯＲ
の活性化を上昇させることができる。ｍＴＯＲは、二つの複合体、即ち、ｍＴＯＲがＲａ
ｐｔｏｒに結合しているＴＯＲＣ１複合体、及びｍＴＯＲがＲｉｃｔｏｒに結合している
ＴＯＲＣ２複合体で存在している［１２］。ＴＯＲＣ１複合体において、ｍＴＯＲは、そ
の下流エフェクターであるＳ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ１）及び４ＥＢＰ－１をリン酸化する。
次に、Ｓ６Ｋ１が、その基質、即ちＳ６と称されるリボソームタンパク質をリン酸化する
ことができる。４ＥＢＰ－１は、リン酸化されると、その結合相手であるｅＩＦ４Ｅと効
果的に結合することができない。累積効果は、特には高度に構造化されたキャップｍＲＮ
Ａ種のタンパク質翻訳を増加させることである［１３］。ｍＴＯＲは一般に、ＡＫＴの下
流基質と考えられているが、Ｒｉｃｔｏｒとの複合体におけるｍＴＯＲは、Ｓ４７３でＡ
ＫＴをリン酸化することで、その経路にあるレベルの正のフィードバックを提供すること
もできる［１４］。最終的に、Ｓ６Ｋ１は、インシュリン受容体基質タンパク質（ＩＲＳ
）での阻害的リン酸化を触媒することで、その経路を制御することもできる。これは、Ｐ
Ｉ３Ｋを活性化するのを妨げ、間接的にＡＫＴの活性化を低下させる。ＰＩ３Ｋ経路阻害
剤の抗腫瘍効力の評価の際に、ＰＩ３Ｋの再活性化を考慮しなければならないことから、
このフィードバック経路は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路阻害剤を開発する上で非常
に重要である［１５，１６］。
【0011】
ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の詳細に説明したＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ軸に加えて、
ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ及びｍＴＯＲも、その軸とは独立した差次的（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａ
ｌ）シグナル伝達事象を受け、それを分ける。例えば、ｍＴＯＲは、ＴＳＣ２のＥＲＫ及
びＲＳＫ制御リン酸化を介したＭＡＰＫ経路とクロストークを有し、それによって活性化
される［１７］。ＡＫＴ／ｍＴＯＲ依存性ＰＩ３Ｋ介在シグナル伝達事象について述べた
集約データがある。まず第一に、ＰＩ３Ｋ下流シグナル伝達分子ＰＤＫ１は、ＰＩＰ３レ
ベル上昇に応答し、ＡＫＴだけでなく、Ｓ６Ｋ、ＲＳＫ、ＳＧＫ及びＰＫＣアイソフォー
ムを含むＡＧＣキナーゼの群も活性化し、それらは腫瘍細胞の成長、増殖、生存及び代謝
を制御する上で非常に重要な役割を果たす［１８］。さらに、多くのＰＩＫ３ＣＡ変異体
がん細胞系及びヒト乳房腫瘍は、ごく軽微なＡＫＴ活性化及び足場依存性成長におけるＡ
ＫＴ依存低下を示す。代わりに、これらの細胞は、堅固なＰＤＫ１活性化及び膜局在化を
保持し、ＰＤＫ１基質ＳＧＫ３に対する依存性を示す。ＳＧＫ３は、ＰＩＫ３ＣＡ変異体
がん細胞におけるＰＩ３Ｋ－及びＰＤＫ１－依存性活性化を受ける。従って、ＰＩ３Ｋは
、ＡＫＴ依存性機序及びＡＫＴ非依存性機序の両方によって、がんを促進し得る［１９］
。ＰＤＫ１及びＡＧＣキナーゼに加えて、ＰＩ３Ｋ類は、ＰＬＣ、Ｒａｃ、Ｒｈｏ、ＩＴ
Ｋ及びＢＴＫなどの他のがん関連シグナル伝達タンパク質も調節する。
ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ及びｍＴＯＲも、その軸とは独立した差次的（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａ
ｌ）シグナル伝達事象を受け、それを分ける。例えば、ｍＴＯＲは、ＴＳＣ２のＥＲＫ及
びＲＳＫ制御リン酸化を介したＭＡＰＫ経路とクロストークを有し、それによって活性化
される［１７］。ＡＫＴ／ｍＴＯＲ依存性ＰＩ３Ｋ介在シグナル伝達事象について述べた
集約データがある。まず第一に、ＰＩ３Ｋ下流シグナル伝達分子ＰＤＫ１は、ＰＩＰ３レ
ベル上昇に応答し、ＡＫＴだけでなく、Ｓ６Ｋ、ＲＳＫ、ＳＧＫ及びＰＫＣアイソフォー
ムを含むＡＧＣキナーゼの群も活性化し、それらは腫瘍細胞の成長、増殖、生存及び代謝
を制御する上で非常に重要な役割を果たす［１８］。さらに、多くのＰＩＫ３ＣＡ変異体
がん細胞系及びヒト乳房腫瘍は、ごく軽微なＡＫＴ活性化及び足場依存性成長におけるＡ
ＫＴ依存低下を示す。代わりに、これらの細胞は、堅固なＰＤＫ１活性化及び膜局在化を
保持し、ＰＤＫ１基質ＳＧＫ３に対する依存性を示す。ＳＧＫ３は、ＰＩＫ３ＣＡ変異体
がん細胞におけるＰＩ３Ｋ－及びＰＤＫ１－依存性活性化を受ける。従って、ＰＩ３Ｋは
、ＡＫＴ依存性機序及びＡＫＴ非依存性機序の両方によって、がんを促進し得る［１９］
。ＰＤＫ１及びＡＧＣキナーゼに加えて、ＰＩ３Ｋ類は、ＰＬＣ、Ｒａｃ、Ｒｈｏ、ＩＴ
Ｋ及びＢＴＫなどの他のがん関連シグナル伝達タンパク質も調節する。
【0012】
ヒトにおいて、クラスＩ ＰＩ３Ｋは、ｐ１１０触媒サブユニットの四つのアイソフォ
ームｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γ及びｐ１１０δを有する。ｐ１１０α及びｐ１
１０βは全ての細胞型に存在するが、ｐ１１０δ及びｐ１１０γは白血球において高度に
豊富化されている。ｐ１１０サブユニットは、ｐ８５調節サブユニットに結合するクラス
ＩＡ群（ｐ１１０α、ｐ１１０β及びｐ１１０δ）、及びそれをしないクラスＩＢ群（ｐ
１１０γ）に分けられる。ｐ８５調節サブユニットは、Ｓｒｃ相同性２（ＳＨ２）ドメイ
ンを含み、リン酸化チロシン（ｐＴｙｒ）に結合し、それによって、クラスＩＡ ｐ１１
０触媒サブユニットが活性化される。他方、ｐ１１０γは、Ｇタンパク質結合受容体（Ｇ
ＰＣＲ類）によって直接活性化される。最近のデータにより、ｐ１１０？が、直接Ｇβγ
タンパク質を介してＧＰＣＲ類によって活性化されることが示された［２０］。
ームｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γ及びｐ１１０δを有する。ｐ１１０α及びｐ１
１０βは全ての細胞型に存在するが、ｐ１１０δ及びｐ１１０γは白血球において高度に
豊富化されている。ｐ１１０サブユニットは、ｐ８５調節サブユニットに結合するクラス
ＩＡ群（ｐ１１０α、ｐ１１０β及びｐ１１０δ）、及びそれをしないクラスＩＢ群（ｐ
１１０γ）に分けられる。ｐ８５調節サブユニットは、Ｓｒｃ相同性２（ＳＨ２）ドメイ
ンを含み、リン酸化チロシン（ｐＴｙｒ）に結合し、それによって、クラスＩＡ ｐ１１
０触媒サブユニットが活性化される。他方、ｐ１１０γは、Ｇタンパク質結合受容体（Ｇ
ＰＣＲ類）によって直接活性化される。最近のデータにより、ｐ１１０？が、直接Ｇβγ
タンパク質を介してＧＰＣＲ類によって活性化されることが示された［２０］。
【0013】
各クラスＩ ＰＩ３Ｋへのシグナル伝達インプットは多様であり、遺伝子解析において
詳細に描かれている。従って、ＡＫＴの活性化は、従来のＲＴＫリガンド（ＥＧＦ、イン
シュリン、ＩＧＦ－１、及びＰＤＧＦ）による刺激で、ｐ１１０α依存性ＭＥＦにおいて
障害された［２１］。他方、ｐ１１０βが除去されているか、ｐ１１０βのキナーゼデッ
ド対立遺伝子によって置き換わっているＭＥＦ類は、通常は、ＲＴＫ類を介した増殖因子
刺激に対して応答する［２２］。代わりに、実際には、ＧＰＣＲリガンド（例えば、ＬＰ
Ａ）に応答したＡＫＴ活性化には、ｐ１１０b触媒活性が必要とされる。従って、ｐ１１
０αは、従来のＲＴＫシグナル伝達におけるＰＩ３Ｋシグナルの大半を有するように思わ
れ、腫瘍細胞の成長、増殖、生存、血管新生及び代謝に関与し、マイトジェン類及びケモ
カイン類からのＧＰＣＲシグナル伝達に介在することから、腫瘍細胞の増殖、代謝、炎症
及び浸潤を調節することができる［２３、２４］。
詳細に描かれている。従って、ＡＫＴの活性化は、従来のＲＴＫリガンド（ＥＧＦ、イン
シュリン、ＩＧＦ－１、及びＰＤＧＦ）による刺激で、ｐ１１０α依存性ＭＥＦにおいて
障害された［２１］。他方、ｐ１１０βが除去されているか、ｐ１１０βのキナーゼデッ
ド対立遺伝子によって置き換わっているＭＥＦ類は、通常は、ＲＴＫ類を介した増殖因子
刺激に対して応答する［２２］。代わりに、実際には、ＧＰＣＲリガンド（例えば、ＬＰ
Ａ）に応答したＡＫＴ活性化には、ｐ１１０b触媒活性が必要とされる。従って、ｐ１１
０αは、従来のＲＴＫシグナル伝達におけるＰＩ３Ｋシグナルの大半を有するように思わ
れ、腫瘍細胞の成長、増殖、生存、血管新生及び代謝に関与し、マイトジェン類及びケモ
カイン類からのＧＰＣＲシグナル伝達に介在することから、腫瘍細胞の増殖、代謝、炎症
及び浸潤を調節することができる［２３、２４］。
【0014】
四つのクラスＩ ＰＩ３Ｋアイソフォームからのシグナル伝達アウトプットにおける差
については現在でもかなり未知であるが、ＰＩ３ＫβがＰＴＥＮとともに、腫瘍細胞にお
けるＰＩＰ３の基礎レベルを決定するが、ＰＩＰ３のＲＴＫ刺激上昇は主としてＰＩ３Ｋ
αによって制御されるように思われる。特定のＰＩ３Ｋアイソフォームの下流の差次的シ
グナル伝達アウトプットの可能性は、恐らくより一般的なＡｋｔ活性化とともに、まだわ
かっていない。
については現在でもかなり未知であるが、ＰＩ３ＫβがＰＴＥＮとともに、腫瘍細胞にお
けるＰＩＰ３の基礎レベルを決定するが、ＰＩＰ３のＲＴＫ刺激上昇は主としてＰＩ３Ｋ
αによって制御されるように思われる。特定のＰＩ３Ｋアイソフォームの下流の差次的シ
グナル伝達アウトプットの可能性は、恐らくより一般的なＡｋｔ活性化とともに、まだわ
かっていない。
【0015】
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼの活性化は、栄養摂取増加を促進して、細胞の成長及び増殖
を支援するタンパク同化プロセスに脂質前駆体及びアミノ酸を向けさせるグルコース依存
性代謝に細胞を変換する。過活性化ＡＫＴを有するこれらの代謝表現型は、好気的解糖へ
の代謝的変換（ワールブルク効果）を示す悪性腫瘍に至る。その点に関して、ＰＩ３Ｋ／
ＡＫＴ経路は、グルコース欠乏若しくは低酸素症などの好ましくない成長条件にも拘わら
ず、生存に重要であると言われている。
を支援するタンパク同化プロセスに脂質前駆体及びアミノ酸を向けさせるグルコース依存
性代謝に細胞を変換する。過活性化ＡＫＴを有するこれらの代謝表現型は、好気的解糖へ
の代謝的変換（ワールブルク効果）を示す悪性腫瘍に至る。その点に関して、ＰＩ３Ｋ／
ＡＫＴ経路は、グルコース欠乏若しくは低酸素症などの好ましくない成長条件にも拘わら
ず、生存に重要であると言われている。
【0016】
活性化ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路のさらなる態様は、プログラム細胞死（「アポトーシス」
）から細胞を保護するものであり、従って、生存シグナルを伝達すると考えられている。
腫瘍細胞における抗アポトーシスシグナル伝達、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の調節剤として作
用することで、特定のＰＩ３Ｋ自体が、がん療法の標的である。活性化ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ
は、細胞生存、タンパク質合成又は細胞運動のような異なるシグナル伝達経路に影響する
いくつかの標的、例えばＢＡＤ、ＧＳＫ３又はＦＫＨＲＬ１をリン酸化および調節する。
このＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路も、従来の抗がん療法に対する腫瘍細胞の耐性において主要な
役割を果たす。従って、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の遮断が、同時に、腫瘍細胞の増殖を阻害
し（例えば、代謝効果の阻害を介して）、アポトーシス促進剤に対して感作させると考え
られる。ＰＩ３Ｋ阻害は、トレイル（Ｔｒａｉｌ）、カンプトテシン及びドキソルビシン
のようなアポトーシス刺激に対して腫瘍細胞を選択的に感作した。
）から細胞を保護するものであり、従って、生存シグナルを伝達すると考えられている。
腫瘍細胞における抗アポトーシスシグナル伝達、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の調節剤として作
用することで、特定のＰＩ３Ｋ自体が、がん療法の標的である。活性化ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ
は、細胞生存、タンパク質合成又は細胞運動のような異なるシグナル伝達経路に影響する
いくつかの標的、例えばＢＡＤ、ＧＳＫ３又はＦＫＨＲＬ１をリン酸化および調節する。
このＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路も、従来の抗がん療法に対する腫瘍細胞の耐性において主要な
役割を果たす。従って、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の遮断が、同時に、腫瘍細胞の増殖を阻害
し（例えば、代謝効果の阻害を介して）、アポトーシス促進剤に対して感作させると考え
られる。ＰＩ３Ｋ阻害は、トレイル（Ｔｒａｉｌ）、カンプトテシン及びドキソルビシン
のようなアポトーシス刺激に対して腫瘍細胞を選択的に感作した。
【0017】
化学療法及び標的療法に対する多くの種類のがんの耐性は、がん治療成功における重大
な障害を代表するものである。がん細胞は、化学構造や細胞内標的が異なっているにも拘
わらず、最も一般的に使用される薬剤の効果を回避することができる。治療薬の不首尾を
起こす基礎となる多くの機序については、詳細に研究されている。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路
の活性化が、成長、移動、生存及び分化などの異なる細胞機能において重要な役割を果た
す。過去１０年間に蓄積されたデータにより、この経路が、化学療法、放射線療法及び標
的療法の両方に対する耐性においても主要な役割を果たすことが確認された。従来の化学
療法および放射線に対して、並びにＥＧＦＲ拮抗作用などの他の標的療法に対して耐性を
発達させた細胞における構成的又は残留（ｒｅｓｉｄｕａｌ）経路活性化について述べた
集合データがある。例えば、ドキソルビシン耐性ＣＭＬ細胞系での実験は、高レベルのＰ
Ｉ３Ｋ／ＡＫＴ活性を示した。重要な点として、ドキソルビシン耐性は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫ
Ｔ活性を低下させることで克服できるものと考えられる。さらなる実験的証拠が、リン酸
化ＡＫＴレベルの低下がゲムシタビン誘発アポトーシスを増加させ得る二つの膵臓がん細
胞系で認められた。シスプラチンとの相乗的抗腫瘍活性も、肺がんの異種移植モデルで示
された。
な障害を代表するものである。がん細胞は、化学構造や細胞内標的が異なっているにも拘
わらず、最も一般的に使用される薬剤の効果を回避することができる。治療薬の不首尾を
起こす基礎となる多くの機序については、詳細に研究されている。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路
の活性化が、成長、移動、生存及び分化などの異なる細胞機能において重要な役割を果た
す。過去１０年間に蓄積されたデータにより、この経路が、化学療法、放射線療法及び標
的療法の両方に対する耐性においても主要な役割を果たすことが確認された。従来の化学
療法および放射線に対して、並びにＥＧＦＲ拮抗作用などの他の標的療法に対して耐性を
発達させた細胞における構成的又は残留（ｒｅｓｉｄｕａｌ）経路活性化について述べた
集合データがある。例えば、ドキソルビシン耐性ＣＭＬ細胞系での実験は、高レベルのＰ
Ｉ３Ｋ／ＡＫＴ活性を示した。重要な点として、ドキソルビシン耐性は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫ
Ｔ活性を低下させることで克服できるものと考えられる。さらなる実験的証拠が、リン酸
化ＡＫＴレベルの低下がゲムシタビン誘発アポトーシスを増加させ得る二つの膵臓がん細
胞系で認められた。シスプラチンとの相乗的抗腫瘍活性も、肺がんの異種移植モデルで示
された。
【0018】
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路は、化学療法および標的療法の両方に対する耐性と関連している
。ＰＩ３Ｋβの阻害は、放射線療法及びＤＮＡ標的療法に対する耐性を克服する有望な戦
略を提供し得ると考えられる。核ＰＩ３Ｋｂは、ＩＲ又はＤＮＡ損傷剤ドキソルビシンに
応答してＴ３０８及びＳ４７３の両方でリン酸化された核ＡＫＴを誘発し得る。
。ＰＩ３Ｋβの阻害は、放射線療法及びＤＮＡ標的療法に対する耐性を克服する有望な戦
略を提供し得ると考えられる。核ＰＩ３Ｋｂは、ＩＲ又はＤＮＡ損傷剤ドキソルビシンに
応答してＴ３０８及びＳ４７３の両方でリン酸化された核ＡＫＴを誘発し得る。
【0019】
要約すると、ＰＩ３Ｋは、腫瘍形成、腫瘍成長／増殖及び生存、腫瘍細胞接着、侵襲及
び転移、並びに腫瘍血管新生において必須である多くのがん関連シグナル伝達経路の下流
で中心的な役割を果たす。さらに、ＰＩＫ３ＣＡの機能獲得変異（ｇａｉｎ－ｆｕｎｃｔ
ｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎ）がいくつかのヒトがんにおいて共通しており、前立腺がんな
どの一部の腫瘍において、腫瘍サプレッサー遺伝子ＰＴＥＮとＰＩ３Ｋβの間の関連が認
められている。ｐ１１０β及びｐ１１０δアイソフォームの発現増加が、いくつかの結腸
及び膀胱腫瘍、並びに神経膠芽腫で認められている。さらに、核ＰＩ３Ｋβは、ＤＮＡ合
成及び修復で役割を果たしている［３５］。さらに、ｐ１１０δは、急性骨髄性白血病（
ＡＭＬ）における増殖及び乳がん細胞の移動を制御するが［３６］、ｐ１１０γは腫瘍血
管新生、ＣＭＬ細胞の薬剤耐性、及び膵臓腫瘍の成長及び生存において役割を果たすもの
である［３７］。従って、単独療法及び併用療法における治療のためのＰＩ３Ｋ阻害剤を
開発することは、がんを治療し、がん治療耐性を克服する有望な戦略である。
び転移、並びに腫瘍血管新生において必須である多くのがん関連シグナル伝達経路の下流
で中心的な役割を果たす。さらに、ＰＩＫ３ＣＡの機能獲得変異（ｇａｉｎ－ｆｕｎｃｔ
ｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎ）がいくつかのヒトがんにおいて共通しており、前立腺がんな
どの一部の腫瘍において、腫瘍サプレッサー遺伝子ＰＴＥＮとＰＩ３Ｋβの間の関連が認
められている。ｐ１１０β及びｐ１１０δアイソフォームの発現増加が、いくつかの結腸
及び膀胱腫瘍、並びに神経膠芽腫で認められている。さらに、核ＰＩ３Ｋβは、ＤＮＡ合
成及び修復で役割を果たしている［３５］。さらに、ｐ１１０δは、急性骨髄性白血病（
ＡＭＬ）における増殖及び乳がん細胞の移動を制御するが［３６］、ｐ１１０γは腫瘍血
管新生、ＣＭＬ細胞の薬剤耐性、及び膵臓腫瘍の成長及び生存において役割を果たすもの
である［３７］。従って、単独療法及び併用療法における治療のためのＰＩ３Ｋ阻害剤を
開発することは、がんを治療し、がん治療耐性を克服する有望な戦略である。
【0020】
アポトーシス（プログラム細胞死）が行われないことは、がんの顕著な特徴の一つ及び
血液がんの決定的特徴である。さらに、アポトーシスが行われないことが、細胞毒性薬に
対する耐性を引き起こすことが明らかになっている。アポトーシスに対する耐性は通常は
、Ｂ細胞リンパ腫２（ＢＣＬ２）などの生存促進タンパク質の過剰発現によって引き起こ
される。健常リンパ球において、ＢＣＬ２及び他のＢＣＬ２ファミリー構成員は、アポト
ーシス促進タンパク質ＢＡＸ及びＢＡＫの活性を制限することで、細胞生存能力を維持す
る。ストレス条件下では、ＢＣＬ２は、ＢＨ３のみのファミリーの構成員に結合し、それ
によって失活することで、ＢＡＸ／ＡＢＫの活性化及びアポトーシスの誘発に至らしめる
ことができる。血液障害において、この経路は一般的には、ＢＣＬ２の過剰発現又は腫瘍
サプレッサーＴＰ５３の喪失によるＢＨ３のみのタンパク質の活性化がないことによって
障害される。ＢＣＬ２過剰発現が、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、び
まん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫及び急性リンパ性白血病で認められている。
血液がんの決定的特徴である。さらに、アポトーシスが行われないことが、細胞毒性薬に
対する耐性を引き起こすことが明らかになっている。アポトーシスに対する耐性は通常は
、Ｂ細胞リンパ腫２（ＢＣＬ２）などの生存促進タンパク質の過剰発現によって引き起こ
される。健常リンパ球において、ＢＣＬ２及び他のＢＣＬ２ファミリー構成員は、アポト
ーシス促進タンパク質ＢＡＸ及びＢＡＫの活性を制限することで、細胞生存能力を維持す
る。ストレス条件下では、ＢＣＬ２は、ＢＨ３のみのファミリーの構成員に結合し、それ
によって失活することで、ＢＡＸ／ＡＢＫの活性化及びアポトーシスの誘発に至らしめる
ことができる。血液障害において、この経路は一般的には、ＢＣＬ２の過剰発現又は腫瘍
サプレッサーＴＰ５３の喪失によるＢＨ３のみのタンパク質の活性化がないことによって
障害される。ＢＣＬ２過剰発現が、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、び
まん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫及び急性リンパ性白血病で認められている。
【0021】
従って、標的化ＢＣＬ２が、ＢＣＬ２過剰発現がある腫瘍における治療戦略として確認
されている。ＢＣＬ２を標的とし、それを失活させる小分子阻害剤によって、細胞がアポ
トーシスを受けるようにすることができる。慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）及びいくつ
かの非ホジキンリンパ腫サブタイプでのＢＣＬ２に対する小分子阻害剤の早期臨床試験に
よって、有望な効力が示されている。ベネトクラックス（ＡＢＴ－１９９）は、米国にお
いてＣＬＬ治療に関して最近承認された選択的ＢＣＬ２阻害剤である。さらに、それは、
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾
胞性リンパ腫（ＦＬ）及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの非ホジキンリンパ腫に対す
る開発中の療法である。前臨床的には、ベネトクラックスは、マントル細胞リンパ腫、び
まん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫及び骨髄腫において、ベンダムスチン及びリツキシマブな
どの他のがん薬剤と併用した場合に、相乗的抗腫瘍効力を有することが明らかになってい
る。例えば、ＰＩ３Ｋ阻害剤であるイデラリシブとのベネトクラックスの組み合わせが、
マントル細胞リンパ腫細胞において、相乗的アポトーシスを示した（Ｃｈｏｕｄｈａｒｙ
， Ｇ． Ｓ．， Ｓ． Ａｌ－Ｈａｒｂｉ， ｅｔ ａｌ． （２０１５）． ″ＭＣ
Ｌ－１ ａｎｄ ＢＣＬ－ｘＬ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｔ
ｈｅ ＢＣＬ－２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＡＢＴ－１９９ ｃａｎ ｂｅ ｏｖｅｒｃｏ
ｍｅ ｂｙ ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ ａｃｔｉｖａｔｉｏ
ｎ ｉｎ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ． ″Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ
Ｄｉｓ ６：ｅ１５９）。
されている。ＢＣＬ２を標的とし、それを失活させる小分子阻害剤によって、細胞がアポ
トーシスを受けるようにすることができる。慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）及びいくつ
かの非ホジキンリンパ腫サブタイプでのＢＣＬ２に対する小分子阻害剤の早期臨床試験に
よって、有望な効力が示されている。ベネトクラックス（ＡＢＴ－１９９）は、米国にお
いてＣＬＬ治療に関して最近承認された選択的ＢＣＬ２阻害剤である。さらに、それは、
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾
胞性リンパ腫（ＦＬ）及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの非ホジキンリンパ腫に対す
る開発中の療法である。前臨床的には、ベネトクラックスは、マントル細胞リンパ腫、び
まん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫及び骨髄腫において、ベンダムスチン及びリツキシマブな
どの他のがん薬剤と併用した場合に、相乗的抗腫瘍効力を有することが明らかになってい
る。例えば、ＰＩ３Ｋ阻害剤であるイデラリシブとのベネトクラックスの組み合わせが、
マントル細胞リンパ腫細胞において、相乗的アポトーシスを示した（Ｃｈｏｕｄｈａｒｙ
， Ｇ． Ｓ．， Ｓ． Ａｌ－Ｈａｒｂｉ， ｅｔ ａｌ． （２０１５）． ″ＭＣ
Ｌ－１ ａｎｄ ＢＣＬ－ｘＬ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｔ
ｈｅ ＢＣＬ－２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＡＢＴ－１９９ ｃａｎ ｂｅ ｏｖｅｒｃｏ
ｍｅ ｂｙ ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ ａｃｔｉｖａｔｉｏ
ｎ ｉｎ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ． ″Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ
Ｄｉｓ ６：ｅ１５９）。
【0022】
細胞周期調節における役割のゆえに、サイクリン類及びサイクリン依存性キナーゼ類の
無秩序な活性は、がん発生に関連している。がんにおけるＣＤＫ調節解除の機序が複数あ
る。例えば、マントル細胞リンパ腫において、ｔ（１１：１４）転座が、サイクリンＤ１
の過剰発現を引き起こす。従って、このクラスのタンパク質は、治療薬開発の焦点となっ
ている。第一世代の汎ＣＤＫ阻害剤の効力は、望ましくない副作用プロファイルによって
障害されており、より選択的なＣＤＫ阻害剤がより良好な耐容性を示す可能性があること
を示唆している。ＣＤＫ４／６は、多くのがんにおいて細胞周期のＧ１からＳ期への移行
に必要であり、いくつかのＣＤＫ４／６選択的阻害剤が開発されている。パルボシクリブ
は、経口投与の強力かつ特異的なＣＤＫ４／６阻害剤である。臨床的に、パルボシクリブ
は、事前の内分泌療法で進行したホルモン受容体（ＨＲ）陽性転移性乳がん患者において
抗腫瘍効力の徴候を示している。前臨床モデルは、いくつかの他のがん適応症において効
力を示す。さらに、標的剤及び細胞毒性剤との併用の可能性が研究されている。
無秩序な活性は、がん発生に関連している。がんにおけるＣＤＫ調節解除の機序が複数あ
る。例えば、マントル細胞リンパ腫において、ｔ（１１：１４）転座が、サイクリンＤ１
の過剰発現を引き起こす。従って、このクラスのタンパク質は、治療薬開発の焦点となっ
ている。第一世代の汎ＣＤＫ阻害剤の効力は、望ましくない副作用プロファイルによって
障害されており、より選択的なＣＤＫ阻害剤がより良好な耐容性を示す可能性があること
を示唆している。ＣＤＫ４／６は、多くのがんにおいて細胞周期のＧ１からＳ期への移行
に必要であり、いくつかのＣＤＫ４／６選択的阻害剤が開発されている。パルボシクリブ
は、経口投与の強力かつ特異的なＣＤＫ４／６阻害剤である。臨床的に、パルボシクリブ
は、事前の内分泌療法で進行したホルモン受容体（ＨＲ）陽性転移性乳がん患者において
抗腫瘍効力の徴候を示している。前臨床モデルは、いくつかの他のがん適応症において効
力を示す。さらに、標的剤及び細胞毒性剤との併用の可能性が研究されている。
【0023】
従って、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、単一薬剤としてだけでなく、他薬剤、例えばＤＮＡ標的剤
及び放射線療法との組み合わせにおいても治療選択肢を補完する有用な化合物を代表する
ものである。複数のシグナル伝達経路が腫瘍成長を推進するという事実を考慮すると、併
用療法は魅力的な治療選択肢であり、さらなる評価に値するものである。
及び放射線療法との組み合わせにおいても治療選択肢を補完する有用な化合物を代表する
ものである。複数のシグナル伝達経路が腫瘍成長を推進するという事実を考慮すると、併
用療法は魅力的な治療選択肢であり、さらなる評価に値するものである。
【0024】
異なるＰＩ３Ｋ阻害剤が、例えばＷＯ２００８／０７０１５０、ＷＯ２０１２／０６２
７４３、ＷＯ２０１２／０６２７４５、ＷＯ２０１２／０６２７４８に開示されている。
７４３、ＷＯ２０１２／０６２７４５、ＷＯ２０１２／０６２７４８に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0025】
【特許文献1】ＷＯ２００８／０７０１５０
【特許文献2】ＷＯ２０１２／０６２７４３
【特許文献3】ＷＯ２０１２／０６２７４５
【特許文献4】ＷＯ２０１２／０６２７４８
【非特許文献】
【0026】
【非特許文献1】Ｃｈｏｕｄｈａｒｙ， Ｇ． Ｓ．， Ｓ． Ａｌ－Ｈａｒｂｉ， ｅｔ ａｌ． （２０１５）． ″ＭＣＬ－１ ａｎｄ ＢＣＬ－ｘＬ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｔｈｅ ＢＣＬ－２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＡＢＴ－１９９ ｃａｎ ｂｅ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ． ″Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｓ ６：ｅ１５９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0027】
しかしながら、最新技術でも、特定のＰＩ３Ｋ阻害剤コパンリシブ若しくはその生理的
に許容される塩、及びベネトクラックス若しくはパルボシクリブを含む本発明の組み合わ
せは開示されていない。
に許容される塩、及びベネトクラックス若しくはパルボシクリブを含む本発明の組み合わ
せは開示されていない。
【課題を解決するための手段】
【0028】
驚くべきことに、ベネトクラックス又はパルボシクリブと組み合わせてコパンリシブ又
はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を投与することで、
リンパ腫サブタイプであるマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）
及び脾性辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）を代表する細胞系において相乗的抗増殖効果を達成
することが可能であることが認められた。
はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を投与することで、
リンパ腫サブタイプであるマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）
及び脾性辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）を代表する細胞系において相乗的抗増殖効果を達成
することが可能であることが認められた。
【0029】
従って、第１の態様によれば、本発明は、少なくとも二つの成分、すなわち成分Ａ及び
成分Ｂの組み合わせであって、成分ＡがＰＩ３Ｋ－キナーゼ阻害剤であるコパンリシブ又
はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体であり、成分Ｂがベ
ネトクラックス若しくはパルボシクリブである組み合わせを提供する。
成分Ｂの組み合わせであって、成分ＡがＰＩ３Ｋ－キナーゼ阻害剤であるコパンリシブ又
はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体であり、成分Ｂがベ
ネトクラックス若しくはパルボシクリブである組み合わせを提供する。
【0030】
第２の態様によれば、本発明は、少なくとも二つの成分Ａ及びＢの組み合わせであって
、成分ＡがＰＩ３Ｋ－キナーゼ阻害剤であり、成分Ｂがベネトクラックス若しくはパルボ
シクリブである組み合わせを包含する。
、成分ＡがＰＩ３Ｋ－キナーゼ阻害剤であり、成分Ｂがベネトクラックス若しくはパルボ
シクリブである組み合わせを包含する。
【0031】
第３の態様によれば、本発明は、少なくとも二つの成分Ａ及びＢの組み合わせであって
、成分ＡがＰＩ３Ｋ－キナーゼ阻害剤又はその生理的に許容される塩であり、成分Ｂがベ
ネトクラックス若しくはパルボシクリブである組み合わせを含む。
、成分ＡがＰＩ３Ｋ－キナーゼ阻害剤又はその生理的に許容される塩であり、成分Ｂがベ
ネトクラックス若しくはパルボシクリブである組み合わせを含む。
【0032】
本明細書で記載及び定義の少なくとも二つの成分Ａ及びＢを含む組み合わせは、「本発
明の組み合わせ」とも称される。
明の組み合わせ」とも称される。
【0033】
さらに、本発明は、
－次の組み合わせ：
成分Ａ：１以上の上記及び下記に記載のＰＩ３Ｋ－キナーゼ阻害剤、又はその生理的
に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；
成分Ｂ：ベネトクラックス若しくはパルボシクリブ又はその溶媒和物若しくは水和物
；及び、任意に、
成分Ｃ：１以上のさらなる医薬剤
を含むキットであって、
上記組み合わせのいずれかにおける前記成分Ａ及びＢの一方又は両方が、同時、一斉、
別個又は順次に投与される即時使用の医薬製剤／組成物の形態であっても良いキットに関
するものである。これらの成分は、経口、静脈、局所、局所設置物、腹腔内又は経鼻経路
によって互いに独立に投与することができる。
－次の組み合わせ：
成分Ａ：１以上の上記及び下記に記載のＰＩ３Ｋ－キナーゼ阻害剤、又はその生理的
に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；
成分Ｂ：ベネトクラックス若しくはパルボシクリブ又はその溶媒和物若しくは水和物
；及び、任意に、
成分Ｃ：１以上のさらなる医薬剤
を含むキットであって、
上記組み合わせのいずれかにおける前記成分Ａ及びＢの一方又は両方が、同時、一斉、
別個又は順次に投与される即時使用の医薬製剤／組成物の形態であっても良いキットに関
するものである。これらの成分は、経口、静脈、局所、局所設置物、腹腔内又は経鼻経路
によって互いに独立に投与することができる。
【0034】
別の態様によれば、本発明は、疾患、特にはがん、特には非ホジキンリンパ腫（以下、
「ＮＨＬ」と略する）、特にはファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢
性若しくは侵攻性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特には濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ
」と略する）、慢性リンパ球性白血病（以下、「ＣＬＬ」と略する）、辺縁帯リンパ腫（
以下、「ＭＺＬ」と略する）、脾性辺縁帯リンパ腫（以下、「ＳＭＺＬ」と略する）、び
まん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と略する）、マントル細胞リンパ
腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（以下、「ＴＬ」と略する）、又は末梢Ｔ細
胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と略する）の治療若しくは予防のための上記で記載の組
み合わせを包含する。
「ＮＨＬ」と略する）、特にはファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢
性若しくは侵攻性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特には濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ
」と略する）、慢性リンパ球性白血病（以下、「ＣＬＬ」と略する）、辺縁帯リンパ腫（
以下、「ＭＺＬ」と略する）、脾性辺縁帯リンパ腫（以下、「ＳＭＺＬ」と略する）、び
まん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と略する）、マントル細胞リンパ
腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（以下、「ＴＬ」と略する）、又は末梢Ｔ細
胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と略する）の治療若しくは予防のための上記で記載の組
み合わせを包含する。
【0035】
別の態様によれば、本発明は、疾患、特にはがん、特には非ホジキンリンパ腫（以下、
「ＮＨＬ」と略する）、特にはファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢
性若しくは侵攻性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特には濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ
」と略する）、慢性リンパ球性白血病（以下、「ＣＬＬ」と略する）、辺縁帯リンパ腫（
以下、「ＭＺＬ」と略する）、脾性辺縁帯リンパ腫（以下、「ＳＭＺＬ」と略する）、び
まん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と略する）、マントル細胞リンパ
腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（以下、「ＴＬ」と略する）、又は末梢Ｔ細
胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と略する）の治療若しくは予防のための医薬製造におけ
る上記のような組み合わせの使用を包含する。
「ＮＨＬ」と略する）、特にはファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢
性若しくは侵攻性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特には濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ
」と略する）、慢性リンパ球性白血病（以下、「ＣＬＬ」と略する）、辺縁帯リンパ腫（
以下、「ＭＺＬ」と略する）、脾性辺縁帯リンパ腫（以下、「ＳＭＺＬ」と略する）、び
まん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と略する）、マントル細胞リンパ
腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型リンパ腫（以下、「ＴＬ」と略する）、又は末梢Ｔ細
胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と略する）の治療若しくは予防のための医薬製造におけ
る上記のような組み合わせの使用を包含する。
【発明を実施するための形態】
【0036】
定義
本文中で言及されている用語は、好ましくは、下記の意味を有する。
本文中で言及されている用語は、好ましくは、下記の意味を有する。
【0037】
「アルキル」という用語は、炭素原子及び水素原子のみからなり、炭素原子及び水素原
子のみからなり、不飽和を含まず、１～８個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残
りの部分に結合している直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖基を指し、例を挙げるとメチル、
エチル、ｎ－プロピル１－メチルエチル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル及
び１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）などがある。
子のみからなり、不飽和を含まず、１～８個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残
りの部分に結合している直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖基を指し、例を挙げるとメチル、
エチル、ｎ－プロピル１－メチルエチル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル及
び１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）などがある。
【0038】
「アルケニル」という用語は、炭素－炭素二重結合を含み、約２～約１０個の炭素原子
を有する直鎖若しくは分岐又は分岐鎖であることができる脂肪族炭化水素基を指し、例え
ばエテニル、１－プロペニル、２－プロペニル（アリル）、イソ－プロペニル、２－メチ
ル－Ｉ－プロペニル、１－ブテニル、２－及びブテニルである。
を有する直鎖若しくは分岐又は分岐鎖であることができる脂肪族炭化水素基を指し、例え
ばエテニル、１－プロペニル、２－プロペニル（アリル）、イソ－プロペニル、２－メチ
ル－Ｉ－プロペニル、１－ブテニル、２－及びブテニルである。
【0039】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を有し、約２～１
２個までの範囲で炭素原子を有する直鎖若しくは分岐のヒドロカルボニル基（約２～１０
個までの範囲で炭素原子を有する基が現在は好ましい）を指し、例えばエチニルである。
２個までの範囲で炭素原子を有する直鎖若しくは分岐のヒドロカルボニル基（約２～１０
個までの範囲で炭素原子を有する基が現在は好ましい）を指し、例えばエチニルである。
【0040】
「アルコキシ」という用語は、酸素連結を介して分子の残りの部分に結合している本明
細書で定義のアルキル基を指す。その基の代表例には、メトキシ及びエトキシがある。
細書で定義のアルキル基を指す。その基の代表例には、メトキシ及びエトキシがある。
【0041】
「アルコキシアルキル（ａｋｙｌ）」という用語は、酸素連結を介してアルキル基に結
合しており、アルキル基からのいずれかの炭素で主構造に結合していることで、分子の残
りの部分の安定な構造を形成している本明細書で定義のアルコキシ基を指す。その基の代
表例は－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣ２Ｈ５である。
合しており、アルキル基からのいずれかの炭素で主構造に結合していることで、分子の残
りの部分の安定な構造を形成している本明細書で定義のアルコキシ基を指す。その基の代
表例は－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣ２Ｈ５である。
【0042】
「シクロアルキル」という用語は、約３～１２個の炭素原子の非芳香族の単環式若しく
は多環式環系を指し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシルであり、多環式シクロアルキル基の例には、パーヒドロナフチル、アダマンチル及
びノルボルニル基架橋環状基又はスピロ二環式基、例えばスピロ（４，４）ノナ－２－イ
ルなどがある。
は多環式環系を指し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシルであり、多環式シクロアルキル基の例には、パーヒドロナフチル、アダマンチル及
びノルボルニル基架橋環状基又はスピロ二環式基、例えばスピロ（４，４）ノナ－２－イ
ルなどがある。
【0043】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合している約３～８個
までの範囲の炭素原子を含み、そのアルキル基からのいずれかの炭素で主構造に結合して
いることで、安定な構造が形成されている環状の環含有基を指し、例えばシクロプロピル
メチル、シクロブチル（ｂｕｙｙｌ）エチル、シクロペンチルエチルである。
までの範囲の炭素原子を含み、そのアルキル基からのいずれかの炭素で主構造に結合して
いることで、安定な構造が形成されている環状の環含有基を指し、例えばシクロプロピル
メチル、シクロブチル（ｂｕｙｙｌ）エチル、シクロペンチルエチルである。
【0044】
「アリール」という用語は、６～１４個までの範囲の炭素原子を有する芳香族基を指し
、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ）、インダニル、
ビフェニルである。
、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ）、インダニル、
ビフェニルである。
【0045】
「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基に直接結合して、ア
ルキル基からのいずれかの炭素で主構造に結合していることで、分子の残りの部分の安定
な構造が形成されている本明細書で定義のアリール基を指し、例えば－ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、
－Ｃ２Ｈ５Ｃ６Ｈ５である。
ルキル基からのいずれかの炭素で主構造に結合していることで、分子の残りの部分の安定
な構造が形成されている本明細書で定義のアリール基を指し、例えば－ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、
－Ｃ２Ｈ５Ｃ６Ｈ５である。
【0046】
「複素環」という用語は、炭素原子並びに窒素、リン、酸素及び硫黄からなる群から選
択される１～５個のヘテロ原子からなる安定な３～１５員の環状基を指す。本発明に関し
ては、複素環基は、単環式、二環式又は三環式の環系であることができ、それには縮合、
架橋若しくはスピロ環系などがあり得るものであり、複素環基における窒素、リン、炭素
、酸素若しくは硫黄原子は、各種酸化状態まで酸化されていても良い。さらに、窒素原子
は四級化されていても良く、その環状基は部分飽和又は完全飽和であることができる（す
なわち、ヘテロ芳香族又はヘテロアリール芳香族）。そのような複素環基の例には、アゼ
チジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル（
ｂｅｎｚｏｆｕｒｎｙｌ）、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジ
ニル、ナフチリジニル、パーヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェ
ノキサジニル、フタラジル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキ
ザリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル（ｔｅｔｒａｚｏｙｌ）、イミダ
ゾリルテトラヒドロイソウイノリル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｕｉｎｏｌｙｌ）、ピ
ペリジニル、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オ
キソピロリジニル、２－オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４－ピペリドニル、
ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニルピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル
、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジ
ニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キ
ヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソ
インドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソ
キノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラ
ニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフルチル（ｔｅｔ
ｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｔｙｌ）、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チ
アモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサ
ホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル、イソクロマニルなどがあるが、これらに
限定されるものではない。
択される１～５個のヘテロ原子からなる安定な３～１５員の環状基を指す。本発明に関し
ては、複素環基は、単環式、二環式又は三環式の環系であることができ、それには縮合、
架橋若しくはスピロ環系などがあり得るものであり、複素環基における窒素、リン、炭素
、酸素若しくは硫黄原子は、各種酸化状態まで酸化されていても良い。さらに、窒素原子
は四級化されていても良く、その環状基は部分飽和又は完全飽和であることができる（す
なわち、ヘテロ芳香族又はヘテロアリール芳香族）。そのような複素環基の例には、アゼ
チジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル（
ｂｅｎｚｏｆｕｒｎｙｌ）、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジ
ニル、ナフチリジニル、パーヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェ
ノキサジニル、フタラジル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキ
ザリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル（ｔｅｔｒａｚｏｙｌ）、イミダ
ゾリルテトラヒドロイソウイノリル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｕｉｎｏｌｙｌ）、ピ
ペリジニル、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オ
キソピロリジニル、２－オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４－ピペリドニル、
ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニルピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル
、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジ
ニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キ
ヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソ
インドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソ
キノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラ
ニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフルチル（ｔｅｔ
ｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｔｙｌ）、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チ
アモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサ
ホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル、イソクロマニルなどがあるが、これらに
限定されるものではない。
【0047】
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族である本明細書で定義の複素環基を指す。ヘ
テロアリール環基は、いずれかのヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合して、安定な構
造を形成していることができる。
テロアリール環基は、いずれかのヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合して、安定な構
造を形成していることができる。
【0048】
複素環基は、いずれかのヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合して、安定な構造を形
成していることができる。
成していることができる。
【0049】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合している本明細書で
定義のヘテロアリール環基を指す。ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基からのいず
れかの炭素原子で主構造に結合して、安定な構造を形成していることができる。
定義のヘテロアリール環基を指す。ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基からのいず
れかの炭素原子で主構造に結合して、安定な構造を形成していることができる。
【0050】
「複素環」という用語は、本明細書で定義の複素環基を指す。複素環基は、いずれかの
ヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合して、安定な構造を形成していることができる。
ヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合して、安定な構造を形成していることができる。
【0051】
「複素環アルキル」という用語は、アルキル基に直接結合した本明細書で定義の複素環
基を指す。複素環アルキル基は、アルキル基における炭素原子で主構造に結合して、安定
な構造を形成していることができる。
基を指す。複素環アルキル基は、アルキル基における炭素原子で主構造に結合して、安定
な構造を形成していることができる。
【0052】
「カルボニル」という用語は、二重結合によって分子の炭素原子に結合した酸素原子を
指す。
指す。
【0053】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の基を指す。
【0054】
「置換されていても良い」という用語は、指定された基、遊離基又は部分による任意の
置換を意味する。
置換を意味する。
【0055】
環系置換基は、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香族若しくは非
芳香族の環系に結合した置換基を意味する。
芳香族の環系に結合した置換基を意味する。
【0056】
本明細書で使用される場合、例えば、本発明の化合物（例えば、成分Ａ、Ｂ又はＣ）の
置換基の定義における、「１以上の回数」という用語は、「１回、２回、３回、４回若し
くは５回、特には１回、２回、３回若しくは４回、詳細には１回、２回若しくは３回、さ
らに詳細には１回若しくは２回」を意味するものと理解される。
置換基の定義における、「１以上の回数」という用語は、「１回、２回、３回、４回若し
くは５回、特には１回、２回、３回若しくは４回、詳細には１回、２回若しくは３回、さ
らに詳細には１回若しくは２回」を意味するものと理解される。
【0057】
化合物、塩、多形体、水和物、溶媒和物などの用語の複数形が本明細書で使用されてい
る場合、それは、単一の化合物、塩、多形体、異性体、水和物、溶媒和物なども意味する
ものと理解される。
る場合、それは、単一の化合物、塩、多形体、異性体、水和物、溶媒和物なども意味する
ものと理解される。
【0058】
「安定な化合物」又は「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単
離、並びに有効な治療剤への製剤を生き残るだけの堅牢性を有する化合物を意味する。
離、並びに有効な治療剤への製剤を生き残るだけの堅牢性を有する化合物を意味する。
【0059】
「カルボニル」という用語は、二重結合によって分子の炭素原子に結合した酸素原子を
指す。
指す。
【0060】
本発明の化合物は、所望の各種置換基の位置及び性質に応じて、１以上の不斉中心を含
むことができる。不斉炭素原子は、（Ｒ）及び／又は（Ｓ）配置で存在して、単一の不斉
中心の場合にはラセミ混合物を、複数の不斉中心の場合はジアステレオマー混合物を生じ
ることができる。ある場合では、所定の結合、例えば、指定された化合物の二つの置換さ
れた芳香族基に隣接する中心結合を中心とした回転が制限されているために、不斉が存在
する可能性もある。環上の置換基は、シス型又はトランス型でも存在し得る。そのような
配置（エナンチオマー及びジアステレオマーを含む）全てが本発明の範囲に包含されるも
のとする。好ましい化合物は、より望ましい生理活性を生じるものである。本発明の化合
物の分離された、純粋な、又は部分的に精製された異性体及び立体異性体又はラセミ混合
物若しくはジアステレオマー混合物も、本発明の範囲に包含される。そのような取得物の
精製及び分離は、当業界で公知の標準的な技術によって行うことができる。
むことができる。不斉炭素原子は、（Ｒ）及び／又は（Ｓ）配置で存在して、単一の不斉
中心の場合にはラセミ混合物を、複数の不斉中心の場合はジアステレオマー混合物を生じ
ることができる。ある場合では、所定の結合、例えば、指定された化合物の二つの置換さ
れた芳香族基に隣接する中心結合を中心とした回転が制限されているために、不斉が存在
する可能性もある。環上の置換基は、シス型又はトランス型でも存在し得る。そのような
配置（エナンチオマー及びジアステレオマーを含む）全てが本発明の範囲に包含されるも
のとする。好ましい化合物は、より望ましい生理活性を生じるものである。本発明の化合
物の分離された、純粋な、又は部分的に精製された異性体及び立体異性体又はラセミ混合
物若しくはジアステレオマー混合物も、本発明の範囲に包含される。そのような取得物の
精製及び分離は、当業界で公知の標準的な技術によって行うことができる。
【0061】
プロトンシフト互変異体と称される場合がある互変異体は、１以上の単結合及び１以上
の隣接する二重結合の切り換えに伴う水素原子の移動によって関係付けられた２以上の化
合物である。本発明の化合物は、１以上の互変異型で存在することができる。例えば、式
Ｉの化合物は、互変異型Ｉａ、Ｉｂ、又は互変異型Ｉｃで存在することができるか、これ
らの形態のいずれかの混合物として存在することができる。そのような互変異型全てが、
本発明の範囲に包含されるものとする。
の隣接する二重結合の切り換えに伴う水素原子の移動によって関係付けられた２以上の化
合物である。本発明の化合物は、１以上の互変異型で存在することができる。例えば、式
Ｉの化合物は、互変異型Ｉａ、Ｉｂ、又は互変異型Ｉｃで存在することができるか、これ
らの形態のいずれかの混合物として存在することができる。そのような互変異型全てが、
本発明の範囲に包含されるものとする。
【化1】
【0062】
本発明は、全ての実施例化合物の薬学的に許容される塩、共沈物、代謝物、水和物、溶
媒和物及びプロドラッグなどの、本明細書に開示の化合物の有用な形態に関するものでも
ある。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒の無機若し
くは有機酸付加塩を指す。例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ．″Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ″， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７７，
６６， １－１９を参照する。薬学的に許容される塩には、塩基としての官能性を有する
主たる化合物を、無機若しくは有機酸と反応させて、塩、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メ
タンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸
の塩を形成することで得られるものなどがある。薬学的に許容される塩には、主化合物が
酸として働き、適切な塩基と反応して、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩
、マグネシウム塩、アンモニウム塩及びコリン塩を形成するものも含まれる。さらに、特
許請求の化合物の酸付加塩が、多くの公知の方法のいずれかにより、当該化合物を適切な
無機若しくは有機酸と反応させることで製造可能であることも、当業者であれば理解する
であろう。或いは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩は、各
種の公知の方法により、本発明の化合物を適切な塩基と反応させることで製造される。
媒和物及びプロドラッグなどの、本明細書に開示の化合物の有用な形態に関するものでも
ある。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒の無機若し
くは有機酸付加塩を指す。例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ．″Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ″， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７７，
６６， １－１９を参照する。薬学的に許容される塩には、塩基としての官能性を有する
主たる化合物を、無機若しくは有機酸と反応させて、塩、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メ
タンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸
の塩を形成することで得られるものなどがある。薬学的に許容される塩には、主化合物が
酸として働き、適切な塩基と反応して、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩
、マグネシウム塩、アンモニウム塩及びコリン塩を形成するものも含まれる。さらに、特
許請求の化合物の酸付加塩が、多くの公知の方法のいずれかにより、当該化合物を適切な
無機若しくは有機酸と反応させることで製造可能であることも、当業者であれば理解する
であろう。或いは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩は、各
種の公知の方法により、本発明の化合物を適切な塩基と反応させることで製造される。
【0063】
本発明の化合物の代表的な塩には、例えば当業界で公知の手段により、無機若しくは有
機の酸若しくは塩基から形成される従来の無毒性塩及び四級アンモニウム塩などがある。
例えば、そのような酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン
酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエ
ン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩
、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン
酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化物、臭化物、
ヨウ化物、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、
マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸
塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ピ
クリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、酒石
酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩などがある。
機の酸若しくは塩基から形成される従来の無毒性塩及び四級アンモニウム塩などがある。
例えば、そのような酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン
酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエ
ン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩
、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン
酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化物、臭化物、
ヨウ化物、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、
マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸
塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ピ
クリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、酒石
酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩などがある。
【0064】
塩基塩には、カリウム塩及びナトリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマ
グネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及びジシクロヘキシルアミン及びＮ－メチル－
Ｄ－グルカミンなどの有機塩基とのアンモニウム塩などがある。さらに、塩基性窒素含有
基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル又はブチルなどの低級ハロゲン化
アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル若しくはジアミルなどの硫酸ジアルキル、
塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルなどの長鎖ハロゲン
化物、臭化ベンジル及びフェネチルのようなハロゲン化アラルキルなどの薬剤で四級化す
ることができる。
グネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及びジシクロヘキシルアミン及びＮ－メチル－
Ｄ－グルカミンなどの有機塩基とのアンモニウム塩などがある。さらに、塩基性窒素含有
基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル又はブチルなどの低級ハロゲン化
アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル若しくはジアミルなどの硫酸ジアルキル、
塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルなどの長鎖ハロゲン
化物、臭化ベンジル及びフェネチルのようなハロゲン化アラルキルなどの薬剤で四級化す
ることができる。
【0065】
本発明に関する溶媒和物は、溶媒及び固体での本発明の化合物の錯体である。溶媒和物
の例には、本発明の化合物のエタノール又はメタノールとの錯体などがあると考えられる
が、これらに限定されるものではない。水和物は、溶媒が水である溶媒和物の特定の形態
である。
の例には、本発明の化合物のエタノール又はメタノールとの錯体などがあると考えられる
が、これらに限定されるものではない。水和物は、溶媒が水である溶媒和物の特定の形態
である。
【0066】
本明細書に記載のように置換されていても良い構成要素は、別段の断りがない限り、１
以上の回数、いずれか可能な位置で、互いに独立に置換されていても良い。いずれかの可
変要素がいずれかの構成要素において複数ある場合、各定義は独立している。
以上の回数、いずれか可能な位置で、互いに独立に置換されていても良い。いずれかの可
変要素がいずれかの構成要素において複数ある場合、各定義は独立している。
【0067】
本明細書で言及されるヘテロアリール基又は複素環基は、別段の断りがない限り、いず
れか可能な位置、例えばいずれか置換可能な環炭素若しくは環窒素原子で、所定の置換基
又は親分子基によって置換されていても良い。同様に、ヘテロアリール又は複素環基が化
学的に好適である場合にいずれか好適な原子を介して分子の残りの部分に結合することが
可能であることは明らかである。別段の断りがない限り、本明細書に記載の満たされない
原子価を有するヘテロアリール環のヘテロ原子は、原子価を満たすために水素原子を有す
ると仮定される。別段の断りがない限り、四級化可能なアミノ型若しくはイミノ型環窒素
原子（－Ｎ＝）を含む環は好ましくは、これらのアミノ型若しくはイミノ型環窒素原子上
で、言及される置換基又は親分子基によって四級化できない。
れか可能な位置、例えばいずれか置換可能な環炭素若しくは環窒素原子で、所定の置換基
又は親分子基によって置換されていても良い。同様に、ヘテロアリール又は複素環基が化
学的に好適である場合にいずれか好適な原子を介して分子の残りの部分に結合することが
可能であることは明らかである。別段の断りがない限り、本明細書に記載の満たされない
原子価を有するヘテロアリール環のヘテロ原子は、原子価を満たすために水素原子を有す
ると仮定される。別段の断りがない限り、四級化可能なアミノ型若しくはイミノ型環窒素
原子（－Ｎ＝）を含む環は好ましくは、これらのアミノ型若しくはイミノ型環窒素原子上
で、言及される置換基又は親分子基によって四級化できない。
【0068】
好ましい化合物は、より望ましい生理活性を生み出すものである。本発明の化合物の、
分離された純粋な若しくは部分的に精製された異性体及び立体異性体又はラセミ混合物若
しくはジアステレオマー混合物もまた、本発明の範囲に包含される。そのような物質の精
製及び分離は、当該技術分野で既に公知の標準的な技術により行うことができる。
分離された純粋な若しくは部分的に精製された異性体及び立体異性体又はラセミ混合物若
しくはジアステレオマー混合物もまた、本発明の範囲に包含される。そのような物質の精
製及び分離は、当該技術分野で既に公知の標準的な技術により行うことができる。
【0069】
光学異性体は、従来法に従って、例えば、光学活性の酸若しくは塩基を用いたジアステ
レオマー塩の形成又は共有結合性ジアステレオマーの形成によって、ラセミ混合物を分割
することによって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジト
ルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸である。ジアステレオマーの混合物は、それら
の物理的及び／又は化学的な相違に基づいて、当該技術分野で公知の方法により、例えば
、クロマトグラフィー又は分別結晶により、それらの個々のジアステレオマーへと分離す
ることができる。次に、光学活性の塩基又は酸を、分離されたジアステレオマー塩から遊
離させる。光学異性体の分離のための異なる方法には、エナンチオマーの分離を最大にす
るように至適に選択された、従来の誘導体化を行う又は行わないキラルクロマトグラフィ
ー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）の使用が関与する。好適なキラルＨＰＬＣカラムは
、Ｄｉａｃｅｌにより製造されており、例えば、特にはＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ及びＣｈ
ｉｒａｃｅｌ ＯＪであり、いずれも日常的に選択可能である。誘導体化を行う又は行わ
ない酵素分離もまた有用である。本発明の光学活性化合物も同様に、光学活性出発物質を
使用するキラル合成により得ることができる。
レオマー塩の形成又は共有結合性ジアステレオマーの形成によって、ラセミ混合物を分割
することによって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジト
ルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸である。ジアステレオマーの混合物は、それら
の物理的及び／又は化学的な相違に基づいて、当該技術分野で公知の方法により、例えば
、クロマトグラフィー又は分別結晶により、それらの個々のジアステレオマーへと分離す
ることができる。次に、光学活性の塩基又は酸を、分離されたジアステレオマー塩から遊
離させる。光学異性体の分離のための異なる方法には、エナンチオマーの分離を最大にす
るように至適に選択された、従来の誘導体化を行う又は行わないキラルクロマトグラフィ
ー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）の使用が関与する。好適なキラルＨＰＬＣカラムは
、Ｄｉａｃｅｌにより製造されており、例えば、特にはＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ及びＣｈ
ｉｒａｃｅｌ ＯＪであり、いずれも日常的に選択可能である。誘導体化を行う又は行わ
ない酵素分離もまた有用である。本発明の光学活性化合物も同様に、光学活性出発物質を
使用するキラル合成により得ることができる。
【0070】
本発明の文脈において、「実施形態」に言及されている場合、それは、複数の可能な組
み合わせを含むものと理解されるべきである。
み合わせを含むものと理解されるべきである。
【0071】
互いに異なる種類の異性体を制限するには、ＩＵＰＡＣ Ｒｕｌｅｓ Ｓｅｃｔｉｏｎ
Ｅ（Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ Ｃｈｅｍ ４５，１１－３０，１９７６）を参照する。
Ｅ（Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ Ｃｈｅｍ ４５，１１－３０，１９７６）を参照する。
【0072】
本発明は、全ての好適な本発明の化合物の同位体型を含む。本発明の化合物の同位体型
は、少なくとも１個の原子が、同一の原子番号を有するが天然で通常又は支配的に認めら
れる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換わっている化合物と定義さ
れる。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素
、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ（重水素）
、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３
Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４
Ｉ、１２９Ｉ及び１３１Ｉなどがある。本発明の化合物のある種の同位体型、例えば３Ｈ
又は１４Ｃなどの１以上の放射活性同位体が組み込まれたものは、医薬及び／又は基質の
組織分布試験に有用である。トリチウム化した同位体及び炭素－１４、即ち１４Ｃ同位体
が、製造及び検出が容易であることから特に好ましい。さらに、重水素などの同位体によ
る置換によって、より大きな代謝安定性によって得られる一定の治療上の利点、例えばイ
ン・ビボ半減期の延長又は必要な用量の低減を得ることができることから、一部環境にお
いては好ましいものであることができる。本発明の化合物の同位体型は、当業者に公知の
従来の手順、例えば、例示の方法、又は好適な試薬の適切な同位体型を用いる以下に記載
の実施例に記載の製造によって製造することができる。
は、少なくとも１個の原子が、同一の原子番号を有するが天然で通常又は支配的に認めら
れる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換わっている化合物と定義さ
れる。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素
、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ（重水素）
、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３
Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４
Ｉ、１２９Ｉ及び１３１Ｉなどがある。本発明の化合物のある種の同位体型、例えば３Ｈ
又は１４Ｃなどの１以上の放射活性同位体が組み込まれたものは、医薬及び／又は基質の
組織分布試験に有用である。トリチウム化した同位体及び炭素－１４、即ち１４Ｃ同位体
が、製造及び検出が容易であることから特に好ましい。さらに、重水素などの同位体によ
る置換によって、より大きな代謝安定性によって得られる一定の治療上の利点、例えばイ
ン・ビボ半減期の延長又は必要な用量の低減を得ることができることから、一部環境にお
いては好ましいものであることができる。本発明の化合物の同位体型は、当業者に公知の
従来の手順、例えば、例示の方法、又は好適な試薬の適切な同位体型を用いる以下に記載
の実施例に記載の製造によって製造することができる。
【0073】
本発明は、単一の立体異性体として、又はいずれかの比率での前記立体異性体のいずれ
かの混合物としての本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を含む。本発明の化合物の
単一の立体異性体、例えば単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマーの単離は、
クロマトグラフィー、特別には、例えばキラルクロマトグラフィーなどのいずれか好適な
最先端の方法によって行うことができる。
かの混合物としての本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を含む。本発明の化合物の
単一の立体異性体、例えば単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマーの単離は、
クロマトグラフィー、特別には、例えばキラルクロマトグラフィーなどのいずれか好適な
最先端の方法によって行うことができる。
【0074】
本発明は、単一の互変異体として、又はいずれかの比率での前記互変異体のいずれかの
混合物としての本発明の化合物の全ての可能な互変異体を含む。
混合物としての本発明の化合物の全ての可能な互変異体を含む。
【0075】
さらに、本発明は、単一の多形体、又はいずれかの比率での複数の多形体の混合物とし
ての、本発明の化合物の全ての可能な結晶型又は多形体を含む。
ての、本発明の化合物の全ての可能な結晶型又は多形体を含む。
【0076】
当該組み合わせの成分Ａ
成分Ａは、例えば、上記で言及された刊行物（参照によって本明細書に組み込まれる）
で具体的若しくは一般的に開示されているＰＩ３Ｋ－キナーゼの阻害剤から選択すること
ができる。
成分Ａは、例えば、上記で言及された刊行物（参照によって本明細書に組み込まれる）
で具体的若しくは一般的に開示されているＰＩ３Ｋ－キナーゼの阻害剤から選択すること
ができる。
【0077】
１実施形態において、前記成分Ａは、一般式（Ａ）の化合物又はその生理的に許容され
る塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
る塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
【化2】
【0078】
式中、
Ｘは、ＣＲ５Ｒ６又はＮＨを表し；
Ｙ１は、ＣＲ３又はＮを表し；
Ｙ２－－－－－－ Ｙ３間の化学結合は、単結合又は二重結合を表し；
ただし、Ｙ２－－－－－－ Ｙ３が二重結合を表す場合、Ｙ２及びＹ３は独立に、ＣＲ４
又はＮを表し；
Ｙ２－－－－－－ Ｙ３が単結合を表す場合、Ｙ２及びＹ３は独立に、ＣＲ３Ｒ４又はＮ
Ｒ４を表し；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は独立に、ＣＨ、ＣＲ２又はＮを表し；
Ｒ１は、
Ｒ１１から選択される１～３個の置換基を有していても良いアリール、
Ｒ１１から選択される１～３個の置換基を有していても良いＣ３－８シクロアルキ
ル、
アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテ
ロアリールオキシ又は１以上のハロゲンによって置換されていても良いＣ１－６アルキル
、
カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシアリール、アリール
オキシ、ヘテロアリールオキシ又は１以上のハロゲンによって置換されていても良いＣ１
－６アルコキシ、
又は
飽和若しくは不飽和で、Ｒ１１から選択される１～３個の置換基を有していても良
く、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１５員の単
環式若しくは二環式複素環
を表し；
Ｒ１１は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｎ－（
Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ－（ヒドロキシＣ１－６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－ジ（
Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アシル）アミノ、Ｎ－（ホルミル）－Ｎ－（
Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アルカンスルホニル）アミノ、Ｎ－（カルボ
キシＣ１－６アルキル）－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アルコキシ
カルボニル）アミノ、Ｎ－［Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノメチレン］アミノ、
Ｎ－［Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ（Ｃ１－６アルキル）メチレン］アミノ、
Ｎ－［Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノＣ２－６アルケニル］アミノ、アミノカル
ボニル、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－６アルキル）
アミノカルボニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルカン
スルホニル、スルファモイル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、
Ｎ－アリールアミノ（当該アリール部分は、Ｒ１０１から選択される１～３個の置
換基を有していても良い。）、Ｎ－（アリールＣ１－６アルキル）アミノ（当該アリール
部分は、Ｒ１０１から選択される１～３個の置換基を有していても良い。）、アリールＣ
１－６アルコキシカルボニル（前記アリール部分は、Ｒ１０１から選択される１～３個の
置換基を有していても良い。）、
モノ－、ジ－若しくはトリ－ハロゲン、アミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ
又はＮ，Ｎ－ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノによって置換されていても良いＣ１－６アル
キル、
モノ－、ジ－若しくはトリ－ハロゲン、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）スルホンアミド
、又はＮ－（アリール）スルホンアミドによって置換されていても良いＣ１－６アルコキ
シ、
又は
Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有し、Ｒ１０１か
ら選択される１～３個の置換基を有していても良い５～７員の飽和若しくは不飽和環
を表し；
Ｒ１０１は、
ハロゲン、カルボキシ、アミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－ジ
（Ｃ１－６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）アミノカル
ボニル、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニル、ピリジル、
シアノ又はモノ－、ジ－若しくはトリ－ハロゲンによって置換されていても良い
Ｃ１－６アルキル、
及び
シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－ジ（
Ｃ１－６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボ
ニル、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニル又はモノ－、ジ－若しくはトリ
－ハロゲンによって置換されていても良いＣ１－６アルコキシ
を表し；
Ｒ２は、
ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）アミ
ノ、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ－（ヒドロキシＣ１－６アルキル）アミ
ノ、Ｎ－（ヒドロキシＣ１－６アルキル）－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｃ１－６
アシルオキシ、アミノＣ１－６アシルオキシ、Ｃ２－６アルケニル、アリール、
Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員の
飽和若しくは不飽和複素環［それは、
ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノＣ
１－６アルキル、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－６アルキル）ア
ミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アシル）アミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）カルボニルアミノ、フ
ェニル、フェニルＣ１－６アルキル、カルボキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、アミ
ノカルボニル、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニル、又はＮ，Ｎ－ジ（Ｃ１－６
アルキル）アミノ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２０によって置換されていても良い。］
を表し；
Ｒ２０は、
Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、アミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）ア
ミノ、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アシル）アミノ、又はＯ
、Ｓ及びＮからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員の飽和若し
くは不飽和複素環［Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、オキソ、アミノ、Ｎ－（Ｃ
１－６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アシ
ル）アミノ、フェニル、又はベンジルによって置換されていても良い］、
Ｒ２１によって置換されていても良いＣ１－６アルキル、
又は
Ｒ２１によって置換されていても良いＣ１－６アルコキシ
を表し；
Ｒ２１は、シアノ、モノ－、ジ－若しくはトリ－ハロゲン、アミノ、Ｎ－（Ｃ１
－６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ－（ヒドロキシＣ１
－６アルキル）アミノ、Ｎ－（ハロフェニルＣ１－６アルキル）アミノ、アミノＣ２－６
アルキレニル、Ｃ１－６アルコキシ、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２
０１、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ２０１、Ｃ３－８シクロアルキル、イソインドリノ、フタリミ
ジル、２－オキソ－１，３－オキサゾリジニル、アリール又はＯ、Ｓ及びＮからなる群か
ら選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和若しくは不飽和複素環［ヒド
ロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、ヒド
ロキシＣ１－６アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノＣ１－６アルキル、Ｎ－（Ｃ１－６
アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アシル）ア
ミノ、又はベンジルによって置換されていても良い］を表し、
Ｒ２０１は、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ
－ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ－（ハロフェニルＣ１－６アルキル）アミノ、Ｃ１
－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、アミノＣ２－６アルキレニル、Ｃ１－６アルコ
キシ、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の
飽和若しくは不飽和複素環［ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１
－６アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ、オキソ、アミノ、Ｎ－（Ｃ
１－６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アシ
ル）アミノ又はベンジルによって置換されていても良い］を表し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アミノカルボニル、又はアリールＣ１－６アルコキシ又は
モノ－、ジ－若しくはトリ－ハロゲンによって置換されていても良いＣ１－６アルキルを
表し；
Ｒ４は、水素又はＣ１－６アルキルを表し；
Ｒ５は、水素又はＣ１－６アルキルを表し；
Ｒ６は、ハロゲン、水素又はＣ１－６アルキルを表す。
Ｘは、ＣＲ５Ｒ６又はＮＨを表し；
Ｙ１は、ＣＲ３又はＮを表し；
Ｙ２－－－－－－ Ｙ３間の化学結合は、単結合又は二重結合を表し；
ただし、Ｙ２－－－－－－ Ｙ３が二重結合を表す場合、Ｙ２及びＹ３は独立に、ＣＲ４
又はＮを表し；
Ｙ２－－－－－－ Ｙ３が単結合を表す場合、Ｙ２及びＹ３は独立に、ＣＲ３Ｒ４又はＮ
Ｒ４を表し；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は独立に、ＣＨ、ＣＲ２又はＮを表し；
Ｒ１は、
Ｒ１１から選択される１～３個の置換基を有していても良いアリール、
Ｒ１１から選択される１～３個の置換基を有していても良いＣ３－８シクロアルキ
ル、
アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテ
ロアリールオキシ又は１以上のハロゲンによって置換されていても良いＣ１－６アルキル
、
カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシアリール、アリール
オキシ、ヘテロアリールオキシ又は１以上のハロゲンによって置換されていても良いＣ１
－６アルコキシ、
又は
飽和若しくは不飽和で、Ｒ１１から選択される１～３個の置換基を有していても良
く、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１５員の単
環式若しくは二環式複素環
を表し；
Ｒ１１は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｎ－（
Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ－（ヒドロキシＣ１－６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－ジ（
Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アシル）アミノ、Ｎ－（ホルミル）－Ｎ－（
Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アルカンスルホニル）アミノ、Ｎ－（カルボ
キシＣ１－６アルキル）－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アルコキシ
カルボニル）アミノ、Ｎ－［Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノメチレン］アミノ、
Ｎ－［Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ（Ｃ１－６アルキル）メチレン］アミノ、
Ｎ－［Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノＣ２－６アルケニル］アミノ、アミノカル
ボニル、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－６アルキル）
アミノカルボニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルカン
スルホニル、スルファモイル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、
Ｎ－アリールアミノ（当該アリール部分は、Ｒ１０１から選択される１～３個の置
換基を有していても良い。）、Ｎ－（アリールＣ１－６アルキル）アミノ（当該アリール
部分は、Ｒ１０１から選択される１～３個の置換基を有していても良い。）、アリールＣ
１－６アルコキシカルボニル（前記アリール部分は、Ｒ１０１から選択される１～３個の
置換基を有していても良い。）、
モノ－、ジ－若しくはトリ－ハロゲン、アミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ
又はＮ，Ｎ－ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノによって置換されていても良いＣ１－６アル
キル、
モノ－、ジ－若しくはトリ－ハロゲン、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）スルホンアミド
、又はＮ－（アリール）スルホンアミドによって置換されていても良いＣ１－６アルコキ
シ、
又は
Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有し、Ｒ１０１か
ら選択される１～３個の置換基を有していても良い５～７員の飽和若しくは不飽和環
を表し；
Ｒ１０１は、
ハロゲン、カルボキシ、アミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－ジ
（Ｃ１－６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）アミノカル
ボニル、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニル、ピリジル、
シアノ又はモノ－、ジ－若しくはトリ－ハロゲンによって置換されていても良い
Ｃ１－６アルキル、
及び
シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－ジ（
Ｃ１－６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボ
ニル、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニル又はモノ－、ジ－若しくはトリ
－ハロゲンによって置換されていても良いＣ１－６アルコキシ
を表し；
Ｒ２は、
ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）アミ
ノ、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ－（ヒドロキシＣ１－６アルキル）アミ
ノ、Ｎ－（ヒドロキシＣ１－６アルキル）－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｃ１－６
アシルオキシ、アミノＣ１－６アシルオキシ、Ｃ２－６アルケニル、アリール、
Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員の
飽和若しくは不飽和複素環［それは、
ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノＣ
１－６アルキル、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－６アルキル）ア
ミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アシル）アミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）カルボニルアミノ、フ
ェニル、フェニルＣ１－６アルキル、カルボキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、アミ
ノカルボニル、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニル、又はＮ，Ｎ－ジ（Ｃ１－６
アルキル）アミノ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２０によって置換されていても良い。］
を表し；
Ｒ２０は、
Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、アミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）ア
ミノ、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アシル）アミノ、又はＯ
、Ｓ及びＮからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員の飽和若し
くは不飽和複素環［Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、オキソ、アミノ、Ｎ－（Ｃ
１－６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アシ
ル）アミノ、フェニル、又はベンジルによって置換されていても良い］、
Ｒ２１によって置換されていても良いＣ１－６アルキル、
又は
Ｒ２１によって置換されていても良いＣ１－６アルコキシ
を表し；
Ｒ２１は、シアノ、モノ－、ジ－若しくはトリ－ハロゲン、アミノ、Ｎ－（Ｃ１
－６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ－（ヒドロキシＣ１
－６アルキル）アミノ、Ｎ－（ハロフェニルＣ１－６アルキル）アミノ、アミノＣ２－６
アルキレニル、Ｃ１－６アルコキシ、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２
０１、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ２０１、Ｃ３－８シクロアルキル、イソインドリノ、フタリミ
ジル、２－オキソ－１，３－オキサゾリジニル、アリール又はＯ、Ｓ及びＮからなる群か
ら選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和若しくは不飽和複素環［ヒド
ロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、ヒド
ロキシＣ１－６アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノＣ１－６アルキル、Ｎ－（Ｃ１－６
アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アシル）ア
ミノ、又はベンジルによって置換されていても良い］を表し、
Ｒ２０１は、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ
－ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ－（ハロフェニルＣ１－６アルキル）アミノ、Ｃ１
－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、アミノＣ２－６アルキレニル、Ｃ１－６アルコ
キシ、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の
飽和若しくは不飽和複素環［ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１
－６アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ、オキソ、アミノ、Ｎ－（Ｃ
１－６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アシ
ル）アミノ又はベンジルによって置換されていても良い］を表し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アミノカルボニル、又はアリールＣ１－６アルコキシ又は
モノ－、ジ－若しくはトリ－ハロゲンによって置換されていても良いＣ１－６アルキルを
表し；
Ｒ４は、水素又はＣ１－６アルキルを表し；
Ｒ５は、水素又はＣ１－６アルキルを表し；
Ｒ６は、ハロゲン、水素又はＣ１－６アルキルを表す。
【0079】
１実施形態において、前記成分Ａは、
Ｎ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５
－イル）ニコチンアミド；
２－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５
－イル）－１－ピリジン－３－イルエチレノール；
Ｎ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５
－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド；
６－（アセトアミド）－Ｎ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，
２－ｃ］キナゾリン－５－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－｛５－［２－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キ
ナゾリン－５－イル）－１－ヒドロキシビニル］ピリジン－２－イル｝アセトアミド；
２－（｛５－［２－ヒドロキシ－２－ピリジン－３－イルビニル］－７－メトキシ－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－８－イル｝オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメ
チルアセトアミド；
２－［７－メトキシ－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルメトキシ）－２，
３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－１－ピリジン－３－イル
エチレノール；
２－［８－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［
１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－１－ピリジン－３－イルエチレノール；
（｛５－［２－ヒドロキシ－２－ピリジン－３－イルビニル］－７－メトキシ－２，３
－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－８－イル｝オキシ）酢酸；
４－（｛５－［２－ヒドロキシ－２－ピリジン－３－イルビニル］－７－メトキシ－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－８－イル｝オキシ）ブタン酸；
（｛５－［２－ヒドロキシ－２－ピリジン－３－イルビニル］－７－メトキシ－２，３
－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－８－イル｝オキシ）アセトニトリル；
２－［７－メトキシ－８－（２Ｈ－テトラゾール－５－イルメトキシ）－２，３－ジヒ
ドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－１－ピリジン－３－イルエチレノ
ール；
２－［７－メトキシ－８－（４－モルホリン－４－イル－４－オキソブトキシ）－２，
３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－１－ピリジン－３－イル
エチレノール；
５－［１－ヒドロキシ－２－（８－モルホリン－４－イル－２，３－ジヒドロイミダゾ
［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）ビニル］ピリジン－３－オール；
Ｎ－（２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）－５－ヒドロ
キシニコチンアミド；
６－（アセトアミド）－Ｎ－（７，９－ジメトキシ－８－メチル－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－（８，９－ジメトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５
－イル）－５－ヒドロキシニコチンアミド；
５－ヒドロキシ－Ｎ－（７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナ
ゾリン－５－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５
－イル）－５－［（４－メトキシベンジル）オキシ］ニコチンアミド；
Ｎ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５
－イル）－５－ヒドロキシニコチンアミド；
５－ヒドロキシ－Ｎ－［８－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１
，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［３－（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２
－イル）プロポキシ］－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル
｝ニコチンアミド；
Ｎ－（７－ブロモ－８－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリ
ン－５－イル）ニコチンアミド；
６－アミノ－Ｎ－（８－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリ
ン－５－イル）ニコチンアミド；
１－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－２－（８，９－ジメトキシ－２，３－
ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）エチレノール；
２－（８，９－ジメトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５
－イル）－１－（２，４－ジメチル－１，３－チアゾール－５－イル）エチレノール；
Ｎ－（９－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル
）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（８－ブロモ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）
ニコチンアミド；
Ｎ－（８－ブロモ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）
－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（８－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル
）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（８－メチル－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）
－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－［８－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾ
リン－５－イル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（７－フルオロ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル
）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル
）ニコチンアミド；
Ｎ－（８－クロロ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）
－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド；
６－（アセトアミド）－Ｎ－（８－モルホリン－４－イル－２，３－ジヒドロイミダゾ
［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）ニコチンアミド；
１－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－２－（８－モルホリン－４－イル－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）エチレノール；
Ｎ－｛５－［１－ヒドロキシ－２－（８－モルホリン－４－イル－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）ビニル］ピリジン－２－イル｝アセトアミ
ド；
６－メチル－Ｎ－（８－モルホリン－４－イル－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－
ｃ］キナゾリン－５－イル）ニコチンアミド；
１－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－２－［８－（４－メチルピペラジン－
１－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］エチレノ
ール；
Ｎ－（２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）－３Ｈ－イミ
ダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド；
Ｎ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５
－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド；
Ｎ－［７－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾ
リン－５－イル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（７，９－ジメトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５
－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－｛５－［２－（７，９－ジメトキシ－８－メチル－２，３－ジヒドロイミダゾ［１
，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）－１－ヒドロキシビニル］ピリジン－２－イル｝アセ
トアミド；
Ｎ－｛５－［２－（７－ブロモ－９－メチル－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ
］キナゾリン－５－イル）－１－ヒドロキシビニル］ピリジン－２－イル｝アセトアミド
；及び
２－（８，９－ジメトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５
－イル）－１－ピリジン－３－イルエチレノール
からなるリストから選択される上記一般式（Ａ）の化合物である。
Ｎ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５
－イル）ニコチンアミド；
２－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５
－イル）－１－ピリジン－３－イルエチレノール；
Ｎ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５
－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド；
６－（アセトアミド）－Ｎ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，
２－ｃ］キナゾリン－５－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－｛５－［２－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キ
ナゾリン－５－イル）－１－ヒドロキシビニル］ピリジン－２－イル｝アセトアミド；
２－（｛５－［２－ヒドロキシ－２－ピリジン－３－イルビニル］－７－メトキシ－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－８－イル｝オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメ
チルアセトアミド；
２－［７－メトキシ－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルメトキシ）－２，
３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－１－ピリジン－３－イル
エチレノール；
２－［８－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［
１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－１－ピリジン－３－イルエチレノール；
（｛５－［２－ヒドロキシ－２－ピリジン－３－イルビニル］－７－メトキシ－２，３
－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－８－イル｝オキシ）酢酸；
４－（｛５－［２－ヒドロキシ－２－ピリジン－３－イルビニル］－７－メトキシ－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－８－イル｝オキシ）ブタン酸；
（｛５－［２－ヒドロキシ－２－ピリジン－３－イルビニル］－７－メトキシ－２，３
－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－８－イル｝オキシ）アセトニトリル；
２－［７－メトキシ－８－（２Ｈ－テトラゾール－５－イルメトキシ）－２，３－ジヒ
ドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－１－ピリジン－３－イルエチレノ
ール；
２－［７－メトキシ－８－（４－モルホリン－４－イル－４－オキソブトキシ）－２，
３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－１－ピリジン－３－イル
エチレノール；
５－［１－ヒドロキシ－２－（８－モルホリン－４－イル－２，３－ジヒドロイミダゾ
［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）ビニル］ピリジン－３－オール；
Ｎ－（２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）－５－ヒドロ
キシニコチンアミド；
６－（アセトアミド）－Ｎ－（７，９－ジメトキシ－８－メチル－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－（８，９－ジメトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５
－イル）－５－ヒドロキシニコチンアミド；
５－ヒドロキシ－Ｎ－（７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナ
ゾリン－５－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５
－イル）－５－［（４－メトキシベンジル）オキシ］ニコチンアミド；
Ｎ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５
－イル）－５－ヒドロキシニコチンアミド；
５－ヒドロキシ－Ｎ－［８－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１
，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［３－（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２
－イル）プロポキシ］－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル
｝ニコチンアミド；
Ｎ－（７－ブロモ－８－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリ
ン－５－イル）ニコチンアミド；
６－アミノ－Ｎ－（８－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリ
ン－５－イル）ニコチンアミド；
１－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－２－（８，９－ジメトキシ－２，３－
ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）エチレノール；
２－（８，９－ジメトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５
－イル）－１－（２，４－ジメチル－１，３－チアゾール－５－イル）エチレノール；
Ｎ－（９－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル
）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（８－ブロモ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）
ニコチンアミド；
Ｎ－（８－ブロモ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）
－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（８－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル
）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（８－メチル－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）
－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－［８－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾ
リン－５－イル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（７－フルオロ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル
）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル
）ニコチンアミド；
Ｎ－（８－クロロ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）
－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド；
６－（アセトアミド）－Ｎ－（８－モルホリン－４－イル－２，３－ジヒドロイミダゾ
［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）ニコチンアミド；
１－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－２－（８－モルホリン－４－イル－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）エチレノール；
Ｎ－｛５－［１－ヒドロキシ－２－（８－モルホリン－４－イル－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）ビニル］ピリジン－２－イル｝アセトアミ
ド；
６－メチル－Ｎ－（８－モルホリン－４－イル－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－
ｃ］キナゾリン－５－イル）ニコチンアミド；
１－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－２－［８－（４－メチルピペラジン－
１－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］エチレノ
ール；
Ｎ－（２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）－３Ｈ－イミ
ダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド；
Ｎ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５
－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド；
Ｎ－［７－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾ
リン－５－イル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（７，９－ジメトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５
－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－｛５－［２－（７，９－ジメトキシ－８－メチル－２，３－ジヒドロイミダゾ［１
，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）－１－ヒドロキシビニル］ピリジン－２－イル｝アセ
トアミド；
Ｎ－｛５－［２－（７－ブロモ－９－メチル－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ
］キナゾリン－５－イル）－１－ヒドロキシビニル］ピリジン－２－イル｝アセトアミド
；及び
２－（８，９－ジメトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５
－イル）－１－ピリジン－３－イルエチレノール
からなるリストから選択される上記一般式（Ａ）の化合物である。
【0080】
１実施形態において、前記成分Ａは、下記式（Ｉ）を有する化合物又はその生理的に許
容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
【化3】
【0081】
式中、
Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｎ－（ＣＨＲ４）－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５′）を表し
；
Ｒ２は、１、２若しくは３個のＲ６基で置換されていても良いヘテロアリールを表し；
Ｒ３は、アルキル又はシクロアルキルを表し；
Ｒ４は、水素又はアルコキシを表し；
Ｒ５及びＲ５′は、同一であっても異なっていても良く、独立に、水素、アルキル、シ
クロアルキルアルクリル（ａｌｋｌｙｌ）若しくはアルコキシアルキルを表すか、Ｒ５及
びＲ５′がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素若しくは硫黄から
選択される少なくとも一つの別のヘテロ原子を含んでいても良い３～７員の窒素含有複素
環（１以上のＲ６′基で置換されていても良い）を形成していても良く、又はＲ４及びＲ
５が、それらが結合している原子と一緒になって、１以上の窒素、酸素若しくは硫黄原子
を含んでいても良い５～６員の窒素含有複素環（１以上のＲ６′基で置換されていても良
い）を形成していても良く；
Ｒ６の各場合は、同一でも異なっていても良く、独立に、ハロゲン、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルクリル（ａｌｋｌｙｌ）、アリ
ール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環ア
ルキル、アルキル－ＯＲ７、アルキル－ＳＲ７、アルキル－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７′）、アル
キル－ＣＯＲ７，－ＣＮ、－ＣＯＯＲ７、－ＣＯＮ（Ｒ７）（Ｒ７′）、－ＯＲ７、－Ｓ
Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７′）、又は－ＮＲ７ＣＯＲ７［これらはそれぞれ、１以上のＲ
８基で置換されていても良い。］であり；
Ｒ６′の各場合は、同一でも異なっていても良く、独立に、アルキル、シクロアルキル
アルクリル（ａｌｋｌｙｌ）、又はアルキル－ＯＲ７であり；
Ｒ７及びＲ７′の各場合は、同一でも異なっていても良く、独立に、水素、アルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルクリル（ａｌｋｌｙｌ）
、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、複素環ア
ルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８の各場合は独立に、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン
、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルクリル（ａｌｋｌｙｌ）、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、
ヘテロアリール、複素環、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；
ｎは１～４の整数であり、ｍは０～４の整数であり、但し、Ｒ４及びＲ５が、それらが
結合している原子と一緒になって、５～６員の窒素含有環を形成している場合、ｎ＋ｍ≦
４である。
Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｎ－（ＣＨＲ４）－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５′）を表し
；
Ｒ２は、１、２若しくは３個のＲ６基で置換されていても良いヘテロアリールを表し；
Ｒ３は、アルキル又はシクロアルキルを表し；
Ｒ４は、水素又はアルコキシを表し；
Ｒ５及びＲ５′は、同一であっても異なっていても良く、独立に、水素、アルキル、シ
クロアルキルアルクリル（ａｌｋｌｙｌ）若しくはアルコキシアルキルを表すか、Ｒ５及
びＲ５′がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素若しくは硫黄から
選択される少なくとも一つの別のヘテロ原子を含んでいても良い３～７員の窒素含有複素
環（１以上のＲ６′基で置換されていても良い）を形成していても良く、又はＲ４及びＲ
５が、それらが結合している原子と一緒になって、１以上の窒素、酸素若しくは硫黄原子
を含んでいても良い５～６員の窒素含有複素環（１以上のＲ６′基で置換されていても良
い）を形成していても良く；
Ｒ６の各場合は、同一でも異なっていても良く、独立に、ハロゲン、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルクリル（ａｌｋｌｙｌ）、アリ
ール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環ア
ルキル、アルキル－ＯＲ７、アルキル－ＳＲ７、アルキル－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７′）、アル
キル－ＣＯＲ７，－ＣＮ、－ＣＯＯＲ７、－ＣＯＮ（Ｒ７）（Ｒ７′）、－ＯＲ７、－Ｓ
Ｒ７、－Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７′）、又は－ＮＲ７ＣＯＲ７［これらはそれぞれ、１以上のＲ
８基で置換されていても良い。］であり；
Ｒ６′の各場合は、同一でも異なっていても良く、独立に、アルキル、シクロアルキル
アルクリル（ａｌｋｌｙｌ）、又はアルキル－ＯＲ７であり；
Ｒ７及びＲ７′の各場合は、同一でも異なっていても良く、独立に、水素、アルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルクリル（ａｌｋｌｙｌ）
、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、複素環ア
ルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８の各場合は独立に、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン
、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルクリル（ａｌｋｌｙｌ）、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、
ヘテロアリール、複素環、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；
ｎは１～４の整数であり、ｍは０～４の整数であり、但し、Ｒ４及びＲ５が、それらが
結合している原子と一緒になって、５～６員の窒素含有環を形成している場合、ｎ＋ｍ≦
４である。
【0082】
１実施形態において、前記成分Ａは、Ｒ２が１、２若しくは３個のＲ６基で置換されて
いても良い窒素含有ヘテロアリールである、上記の式（Ｉ）を有する化合物又はその生理
的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
いても良い窒素含有ヘテロアリールである、上記の式（Ｉ）を有する化合物又はその生理
的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
【0083】
１実施形態において、前記成分Ａは、Ｒ５及びＲ５′が独立にアルキルである、上記の
一般式（Ｉ）を有する化合物又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは
立体異性体である。
一般式（Ｉ）を有する化合物又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは
立体異性体である。
【0084】
１実施形態において、前記成分Ａは、Ｒ５及びＲ５′が、それらが結合している窒素原
子と一緒になって、酸素、窒素若しくは硫黄から選択される少なくとも一つの別のヘテロ
原子を含む５～６員の窒素含有複素環（１以上のＲ６′基で置換されていても良い）を形
成している、上記の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその生理的に許容される塩、溶媒和
物、水和物若しくは立体異性体である。
子と一緒になって、酸素、窒素若しくは硫黄から選択される少なくとも一つの別のヘテロ
原子を含む５～６員の窒素含有複素環（１以上のＲ６′基で置換されていても良い）を形
成している、上記の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその生理的に許容される塩、溶媒和
物、水和物若しくは立体異性体である。
【0085】
１実施形態において、前記成分Ａは、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している原子と一
緒になって、１以上の窒素、酸素若しくは硫黄原子を含んでいても良い５～６員の窒素含
有複素環（１以上のＲ６基で置換されていても良い）を形成している、式（Ｉ）の化合物
又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
緒になって、１以上の窒素、酸素若しくは硫黄原子を含んでいても良い５～６員の窒素含
有複素環（１以上のＲ６基で置換されていても良い）を形成している、式（Ｉ）の化合物
又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
【0086】
１実施形態において、前記成分Ａは、Ｒ３がメチルである、式（Ｉ）の化合物又はその
生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
【0087】
１実施形態において、前記成分Ａは、Ｒ２が、１、２若しくは３個のＲ６基で置換され
ていても良いピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、
チアゾール、フラン又はチオフェン；より好ましくは１、２若しくは３個のＲ６基で置換
されていても良いピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾー
ル又はチアゾールである、式（Ｉ）の化合物又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、
水和物若しくは立体異性体である。
ていても良いピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、
チアゾール、フラン又はチオフェン；より好ましくは１、２若しくは３個のＲ６基で置換
されていても良いピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾー
ル又はチアゾールである、式（Ｉ）の化合物又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、
水和物若しくは立体異性体である。
【0088】
１実施形態において、前記成分Ａは、下記式（Ｉａ）の化合物又はその生理的に許容さ
れる塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
れる塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
【化4】
【0089】
式中、Ｒ２は式（Ｉ）について上記で定義の通りである。
【0090】
１実施形態において、前記成分Ａは、下記式（Ｉｂ）の化合物又はその生理的に許容さ
れる塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
れる塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
【化5】
【0091】
式中、Ｒ２は式（Ｉ）について上記で定義の通りである。
【0092】
１実施形態において、前記成分Ａは、下記式（Ｉｃ）の化合物又はその生理的に許容さ
れる塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
れる塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
【化6】
【0093】
式中、Ｒ２は式（Ｉ）について上記で定義の通りである。
【0094】
１実施形態において、前記成分Ａは、下記式（Ｉｄ）の化合物又はその生理的に許容さ
れる塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
れる塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
【化7】
【0095】
式中、Ｒ２及びＲ４は式（Ｉ）について上記で定義の通りである。
【0096】
１実施形態において、前記成分Ａは、下記式（Ｉｅ）の化合物又はその生理的に許容さ
れる塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
れる塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
【化8】
【0097】
式中、Ｒ２及びＲ４は式（Ｉ）について上記で定義の通りである。
【0098】
１実施形態において、前記成分Ａは、Ｒ２が、１、２若しくは３個のＲ６基で置換され
ていても良いピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、
チアゾール、フラン又はチオフェンであり；より好ましくは、Ｒ２が、１、２若しくは３
個のＲ６基で置換されていても良いピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロ
ール、オキサゾール又はチアゾールである、式（Ｉ）～（Ｉｅ）の化合物又はその生理的
に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
ていても良いピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、
チアゾール、フラン又はチオフェンであり；より好ましくは、Ｒ２が、１、２若しくは３
個のＲ６基で置換されていても良いピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロ
ール、オキサゾール又はチアゾールである、式（Ｉ）～（Ｉｅ）の化合物又はその生理的
に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
【0099】
１実施形態において、前記成分Ａは、
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド；
Ｎ－（８－｛３－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］プロポ
キシ｝－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル
）ニコチンアミド；
Ｎ－（８－｛３－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］プロポ
キシ｝－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル
）－２，４－ジメチル－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－１，３－チアゾール－
５－カルボキサミド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］イソニコチンアミド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－４－メチル－１，３－
チアゾール－５－カルボキサミド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－４－プロピルピリミジ
ン－５－カルボキサミド；
Ｎ－｛８－［２－（４－エチルモルホリン－２－イル）エトキシ］－７－メトキシ－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミド；
Ｎ－（８－｛３－［２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］プロポキシ｝－
７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）ニコチ
ンアミド；
Ｎ－（８－｛３－［２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］プロポキシ｝－
７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）ニコチ
ンアミド；
Ｎ－｛８－［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ
イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド１－オキサイド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン－５－カルボ
キサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－（２－ピロリジン－１－イルエ
チル）ニコチンアミド；
６－（シクロペンチルアミノ）－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イ
ルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコ
チンアミド；
Ｎ－［８－（２－ヒドロキシ－３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－７－メトキシ
－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－｛７－メトキシ－８－［３－（３－メチルモルホリン－４－イル）プロポキシ］－
２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－（８－｛３－［２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］プロポキシ｝－
７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）ニコチ
ンアミド；
Ｎ－（８－｛２－［４－（シクロブチルメチル）モルホリン－２－イル］エトキシ｝－
７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）ニコチ
ンアミド；
Ｎ－（７－メトキシ－８－｛２－［４－（２－メトキシエチル）モルホリン－２－イル
］エトキシ｝－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）ニコチ
ンアミド；
Ｎ－｛８－［（４－エチルモルホリン－２－イル）メトキシ］－７－メトキシ－２，３
－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－（７－メトキシ－８－｛［４－（２－メトキシエチル）モルホリン－２－イル］メ
トキシ｝－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）ニコチンア
ミド；
Ｎ－｛７－メトキシ－８－［（４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ］－２，３
－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン－４－カルボキサミド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン－４－カルボ
キサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－
４－カルボキサミド；
ｒｅｌ－Ｎ－（８－｛３－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル
］プロポキシ｝－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－
５－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
ｒｅｌ－Ｎ－（８－｛３－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル
］プロポキシ｝－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－
５－イル）－６－メチルニコチンアミド；
ｒｅｌ－６－アセトアミド－Ｎ－（８－｛３－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモ
ルホリン－４－イル］プロポキシ｝－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２
－ｃ］キナゾリン－５－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－
５－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－メチルニコチンア
ミド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－４－メチルピリミジン
－５－カルボキサミド；
６－アミノ－５－ブロモ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロ
ポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンア
ミド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－１，３－オキサゾール
－５－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（モルホリン－２－イルメトキシ）－２，３－ジヒドロイミ
ダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
２－｛［２－（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝－Ｎ－｛８－［３－（ジメチルアミ
ノ）プロポキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン
－５－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－アミノ－Ｎ－｛８－［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］－７－メトキシ－２，
３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝－１，３－チアゾール－５
－カルボキサミド；
ｒｅｌ－２－アミノ－Ｎ－（８－｛３－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリ
ン－４－イル］プロポキシ｝－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］
キナゾリン－５－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
ｒｅｌ－６－アミノ－Ｎ－（８－｛３－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリ
ン－４－イル］プロポキシ｝－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］
キナゾリン－５－イル）ニコチンアミド；
２－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリ
ン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－
イル］ピリミジン－５－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－［（３－メトキシプロピル）ア
ミノ］ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－アミノ－Ｎ－｛８－［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］－７－メトキシ－２，
３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ピリミジン－５－カルボキ
サミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－［（３－モルホリン－４－イル
プロピル）アミノ］ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－［（２－メトキシエチル）アミノ］－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン
－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イ
ル］ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－｛［２－（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－
モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリ
ン－５－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－｛８－［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］－７－メトキシ－２，
３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－ピロリジン－１－イルピリミジ
ン－５－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－（４－メチルピペラジン－１－
イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－モルホリン－４－イルピリミジ
ン－５－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－ピペラジン－１－イルニコチン
アミド塩酸塩；
６－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３
－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾ
リン－５－イル］ニコチンアミド塩酸塩水和物；
６－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３
－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾ
リン－５－イル］ニコチンアミド塩酸塩；
６－［（４－フルオロベンジル）アミノ］－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリ
ン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－
イル］ニコチンアミド；
６－［（２－フリルメチル）アミノ］－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－
４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル
］ニコチンアミド；
６－［（２－メトキシエチル）アミノ］－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン
－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イ
ル］ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－（１Ｈ－ピロール－１－イル）
ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－モルホリン－４－イルニコチン
アミド；
Ｎ－｛７－メトキシ－８－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
６－［（２，２－ジメチルプロパノイル）アミノ］－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－
モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリ
ン－５－イル］ニコチンアミド；
６－［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モル
ホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－
５－イル］ニコチンアミド
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－（２，２，２－トリフルオロエ
トキシ）ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ニコチ
ンアミド；
６－（イソブチリルアミノ）－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イル
プロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチ
ンアミド；
Ｎ－｛７－メトキシ－８－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ］－
２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－｛［（メチルアミノ）カルボニ
ル］アミノ｝－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－｛［（メチルアミノ）カルボニ
ル］アミノ｝ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－（メチルアミノ）－１，３－チ
アゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）－２，３－ジヒドロ
イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝－２，４－ジメチル－１，３－チアゾール
－５－カルボキサミド；
Ｎ－｛８－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝－６－メチルニコチンアミド；
６－｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝－Ｎ－［７－メトキシ－８－（
３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナ
ゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－ピロリジン－１－イルニコチン
アミド；
６－（ジメチルアミノ）－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロ
ポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンア
ミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－ピペリジン－１－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）－２，３－ジヒドロ
イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（２－ピペリジン－１－イルエトキシ）－２，３－ジヒドロ
イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
６－｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モ
ルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン
－５－イル］ニコチンアミド；
６－フルオロ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－
２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－１，３－オキサゾール
－４－カルボキサミド；
２－（エチルアミノ）－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポ
キシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－１，３－チ
アゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピラジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［８－（２－アミノエトキシ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，
２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
６－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］イソニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［３－（ジエチルアミノ）プロポキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ
イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［２－（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒ
ドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［２－（ジエチルアミノ）エトキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ
イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－（メチルアミノ）ピリミジン－
５－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－（メチルチオ）ピリミジン－５
－カルボキサミド；
Ｎ－［８－（３－アミノプロポキシ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１
，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］チオフェン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２，４－ジメチル－１，３－チアゾ
ール－５－カルボキサミド；
２－メトキシ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－
２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン－５－カル
ボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－３－フラミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］チオフェン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－メチル－１，３－チアゾール－
４－カルボキサミド；
６－メトキシ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－
２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
５－メトキシ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－
２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－メチルニコチンアミド；
６－（アセチルアミノ）－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロ
ポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンア
ミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド
からなるリストから選択される化合物又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物
若しくは立体異性体である。
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド；
Ｎ－（８－｛３－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］プロポ
キシ｝－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル
）ニコチンアミド；
Ｎ－（８－｛３－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］プロポ
キシ｝－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル
）－２，４－ジメチル－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－１，３－チアゾール－
５－カルボキサミド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］イソニコチンアミド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－４－メチル－１，３－
チアゾール－５－カルボキサミド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－４－プロピルピリミジ
ン－５－カルボキサミド；
Ｎ－｛８－［２－（４－エチルモルホリン－２－イル）エトキシ］－７－メトキシ－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミド；
Ｎ－（８－｛３－［２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］プロポキシ｝－
７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）ニコチ
ンアミド；
Ｎ－（８－｛３－［２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］プロポキシ｝－
７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）ニコチ
ンアミド；
Ｎ－｛８－［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ
イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド１－オキサイド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン－５－カルボ
キサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－（２－ピロリジン－１－イルエ
チル）ニコチンアミド；
６－（シクロペンチルアミノ）－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イ
ルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコ
チンアミド；
Ｎ－［８－（２－ヒドロキシ－３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－７－メトキシ
－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－｛７－メトキシ－８－［３－（３－メチルモルホリン－４－イル）プロポキシ］－
２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－（８－｛３－［２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］プロポキシ｝－
７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）ニコチ
ンアミド；
Ｎ－（８－｛２－［４－（シクロブチルメチル）モルホリン－２－イル］エトキシ｝－
７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）ニコチ
ンアミド；
Ｎ－（７－メトキシ－８－｛２－［４－（２－メトキシエチル）モルホリン－２－イル
］エトキシ｝－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）ニコチ
ンアミド；
Ｎ－｛８－［（４－エチルモルホリン－２－イル）メトキシ］－７－メトキシ－２，３
－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－（７－メトキシ－８－｛［４－（２－メトキシエチル）モルホリン－２－イル］メ
トキシ｝－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）ニコチンア
ミド；
Ｎ－｛７－メトキシ－８－［（４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ］－２，３
－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン－４－カルボキサミド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン－４－カルボ
キサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－
４－カルボキサミド；
ｒｅｌ－Ｎ－（８－｛３－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル
］プロポキシ｝－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－
５－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
ｒｅｌ－Ｎ－（８－｛３－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル
］プロポキシ｝－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－
５－イル）－６－メチルニコチンアミド；
ｒｅｌ－６－アセトアミド－Ｎ－（８－｛３－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモ
ルホリン－４－イル］プロポキシ｝－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２
－ｃ］キナゾリン－５－イル）ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－
５－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－メチルニコチンア
ミド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－４－メチルピリミジン
－５－カルボキサミド；
６－アミノ－５－ブロモ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロ
ポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンア
ミド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－１，３－オキサゾール
－５－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（モルホリン－２－イルメトキシ）－２，３－ジヒドロイミ
ダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
２－｛［２－（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝－Ｎ－｛８－［３－（ジメチルアミ
ノ）プロポキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン
－５－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－アミノ－Ｎ－｛８－［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］－７－メトキシ－２，
３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝－１，３－チアゾール－５
－カルボキサミド；
ｒｅｌ－２－アミノ－Ｎ－（８－｛３－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリ
ン－４－イル］プロポキシ｝－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］
キナゾリン－５－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
ｒｅｌ－６－アミノ－Ｎ－（８－｛３－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリ
ン－４－イル］プロポキシ｝－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］
キナゾリン－５－イル）ニコチンアミド；
２－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリ
ン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－
イル］ピリミジン－５－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－［（３－メトキシプロピル）ア
ミノ］ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－アミノ－Ｎ－｛８－［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］－７－メトキシ－２，
３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ピリミジン－５－カルボキ
サミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－［（３－モルホリン－４－イル
プロピル）アミノ］ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－［（２－メトキシエチル）アミノ］－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン
－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イ
ル］ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－｛［２－（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－
モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリ
ン－５－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－｛８－［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］－７－メトキシ－２，
３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－ピロリジン－１－イルピリミジ
ン－５－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－（４－メチルピペラジン－１－
イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－モルホリン－４－イルピリミジ
ン－５－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－ピペラジン－１－イルニコチン
アミド塩酸塩；
６－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３
－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾ
リン－５－イル］ニコチンアミド塩酸塩水和物；
６－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３
－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾ
リン－５－イル］ニコチンアミド塩酸塩；
６－［（４－フルオロベンジル）アミノ］－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリ
ン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－
イル］ニコチンアミド；
６－［（２－フリルメチル）アミノ］－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－
４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル
］ニコチンアミド；
６－［（２－メトキシエチル）アミノ］－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン
－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イ
ル］ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－（１Ｈ－ピロール－１－イル）
ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－モルホリン－４－イルニコチン
アミド；
Ｎ－｛７－メトキシ－８－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
６－［（２，２－ジメチルプロパノイル）アミノ］－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－
モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリ
ン－５－イル］ニコチンアミド；
６－［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モル
ホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－
５－イル］ニコチンアミド
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－（２，２，２－トリフルオロエ
トキシ）ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ニコチ
ンアミド；
６－（イソブチリルアミノ）－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イル
プロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチ
ンアミド；
Ｎ－｛７－メトキシ－８－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ］－
２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－｛［（メチルアミノ）カルボニ
ル］アミノ｝－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－｛［（メチルアミノ）カルボニ
ル］アミノ｝ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－（メチルアミノ）－１，３－チ
アゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）－２，３－ジヒドロ
イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝－２，４－ジメチル－１，３－チアゾール
－５－カルボキサミド；
Ｎ－｛８－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝－６－メチルニコチンアミド；
６－｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝－Ｎ－［７－メトキシ－８－（
３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナ
ゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－ピロリジン－１－イルニコチン
アミド；
６－（ジメチルアミノ）－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロ
ポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンア
ミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－ピペリジン－１－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）－２，３－ジヒドロ
イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（２－ピペリジン－１－イルエトキシ）－２，３－ジヒドロ
イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
６－｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モ
ルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン
－５－イル］ニコチンアミド；
６－フルオロ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－
２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－１，３－オキサゾール
－４－カルボキサミド；
２－（エチルアミノ）－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポ
キシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－１，３－チ
アゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピラジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［８－（２－アミノエトキシ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，
２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
６－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］イソニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［３－（ジエチルアミノ）プロポキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ
イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［２－（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒ
ドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［２－（ジエチルアミノ）エトキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ
イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－（メチルアミノ）ピリミジン－
５－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－（メチルチオ）ピリミジン－５
－カルボキサミド；
Ｎ－［８－（３－アミノプロポキシ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１
，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］チオフェン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２，４－ジメチル－１，３－チアゾ
ール－５－カルボキサミド；
２－メトキシ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－
２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン－５－カル
ボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－３－フラミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］チオフェン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２－メチル－１，３－チアゾール－
４－カルボキサミド；
６－メトキシ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－
２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
５－メトキシ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－
２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－メチルニコチンアミド；
６－（アセチルアミノ）－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロ
ポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンア
ミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド
からなるリストから選択される化合物又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物
若しくは立体異性体である。
【0100】
別の実施形態において、前記成分Ａは、
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－メチルニコチンアミド；
５－メトキシ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－
２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２，４－ジメチル－１，３－チアゾ
ール－５－カルボキサミド；
Ｎ－｛８－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ
イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
６－｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝－Ｎ－［７－メトキシ－８－（
３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナ
ゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝－２，４－ジメチル－１，３－チアゾール
－５－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）－２，３－ジヒドロ
イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
ｒｅｌ－６－アミノ－Ｎ－（８－｛３－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリ
ン－４－イル］プロポキシ｝－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］
キナゾリン－５－イル）ニコチンアミド；
ｒｅｌ－２－アミノ－Ｎ－（８－｛３－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリ
ン－４－イル］プロポキシ｝－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］
キナゾリン－５－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン－５－カルボ
キサミド；
Ｎ－｛８－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド
からなるリストから選択される化合物又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物
若しくは立体異性体である。
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－６－メチルニコチンアミド；
５－メトキシ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－
２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－２，４－ジメチル－１，３－チアゾ
ール－５－カルボキサミド；
Ｎ－｛８－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ
イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ニコチンアミド；
６－｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝－Ｎ－［７－メトキシ－８－（
３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナ
ゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
Ｎ－｛８－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝－２，４－ジメチル－１，３－チアゾール
－５－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）－２，３－ジヒドロ
イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ニコチンアミド；
ｒｅｌ－６－アミノ－Ｎ－（８－｛３－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリ
ン－４－イル］プロポキシ｝－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］
キナゾリン－５－イル）ニコチンアミド；
ｒｅｌ－２－アミノ－Ｎ－（８－｛３－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリ
ン－４－イル］プロポキシ｝－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］
キナゾリン－５－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２
，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン－５－カルボ
キサミド；
Ｎ－｛８－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－メトキシ－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミド；
Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒド
ロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド
からなるリストから選択される化合物又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物
若しくは立体異性体である。
【0101】
別の実施形態において、前記成分Ａは、２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－
モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリ
ン－５－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド、又はその生理的に許容される塩、溶媒
和物、水和物若しくは立体異性体である。
モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリ
ン－５－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド、又はその生理的に許容される塩、溶媒
和物、水和物若しくは立体異性体である。
【0102】
別の実施形態において、前記成分Ａは、２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－
モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリ
ン－５－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド・２塩酸塩である。
モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリ
ン－５－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド・２塩酸塩である。
【0103】
化学名と描かれた化学構造との間に不一致がある場合、描かれた化学構造の方が、与え
られた化学名に優先する。
られた化学名に優先する。
【0104】
理論及び機序に拘束されるものではないが、本発明の化合物は、先行技術の化合物に勝
るホスファチジルイノシトール－３－キナーゼの阻害についての驚くべき活性並びに化学
的及び構造的安定性を示す。この驚くべき活性は、化合物の化学構造、特にはＲ１がＲ５
及びＲ５′で置換されていても良いアミノであることによる化合物の塩基性に基づくもの
であると考えられている。さらに、Ｒ３及びＲ２の適切な選択により、適切なアイソフォ
ームに対する必要な活性が提供されることで、イン・ビボでの活性が可能となる。
るホスファチジルイノシトール－３－キナーゼの阻害についての驚くべき活性並びに化学
的及び構造的安定性を示す。この驚くべき活性は、化合物の化学構造、特にはＲ１がＲ５
及びＲ５′で置換されていても良いアミノであることによる化合物の塩基性に基づくもの
であると考えられている。さらに、Ｒ３及びＲ２の適切な選択により、適切なアイソフォ
ームに対する必要な活性が提供されることで、イン・ビボでの活性が可能となる。
【0105】
上記で列記された化合物の合成は、国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１０３７７
（ＷＯ２００４／０２９０５５Ａ１として公開）、及び国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００
７／０２４９８５（ＷＯ２００８／０７０１５０として公開）（これらはいずれも、参照
によって全体が本明細書に組み込まれる。）に記載されている。
（ＷＯ２００４／０２９０５５Ａ１として公開）、及び国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００
７／０２４９８５（ＷＯ２００８／０７０１５０として公開）（これらはいずれも、参照
によって全体が本明細書に組み込まれる。）に記載されている。
【0106】
前記成分Ａは、同時に、一斉に、別個に又は順次に投与される即時使用の医薬製剤の形
態であることができる。その成分は、経口、静脈、局所、局所設置物、腹腔内又は経鼻経
路によって互いに独立に投与することができる。
態であることができる。その成分は、経口、静脈、局所、局所設置物、腹腔内又は経鼻経
路によって互いに独立に投与することができる。
【0107】
先行技術並びに上記リストで挙げられているＰＩ３Ｋ－阻害剤は、異なる疾患、特別に
はがんの治療若しくは予防について開示されている。
はがんの治療若しくは予防について開示されている。
【0108】
上記で開示のリストの具体的な化合物は、組み合わせの成分Ａとして好ましいものであ
り、最も好ましいのは実験の部で使用される化合物である。
り、最も好ましいのは実験の部で使用される化合物である。
【0109】
本発明の組み合わせの相乗的挙動は、本明細書においては、化合物Ａとして実施例の部
で具体的に開示されているＰＩ３Ｋ阻害剤のうちの一つによって示される。
で具体的に開示されているＰＩ３Ｋ阻害剤のうちの一つによって示される。
【0110】
さらに、上記で挙げた化合物Ａ及びベネトクラックス若しくはパルボシクリブを含む本
発明の組み合わせは、本発明の好ましい態様である。
発明の組み合わせは、本発明の好ましい態様である。
【0111】
別の態様において、本発明の組み合わせは、上記で挙げた化合物Ａ若しくはその薬学的
に許容される塩及びベネトクラックス若しくはパルボシクリブを含む。
に許容される塩及びベネトクラックス若しくはパルボシクリブを含む。
【0112】
理解すべき点として、本発明は、上記成分Ａの実施形態の組み合わせに関するものでも
ある。
ある。
【0113】
当該組み合わせの成分Ｂ
成分Ｂは、ベネトクラックス又はパルボシクリブである。
成分Ｂは、ベネトクラックス又はパルボシクリブである。
【0114】
ベネトクラックス（ＡＢＴ－１９９、ＧＤＣ－０１９９）及びパルボシクリブ（ＰＤ－
０３３２９９１）ＨＣｌは、Ｓｅｌｌｅｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した（製品番
号Ｓ８０４８、Ｓ１１１６）。
０３３２９９１）ＨＣｌは、Ｓｅｌｌｅｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した（製品番
号Ｓ８０４８、Ｓ１１１６）。
【0115】
１実施形態によれば、本発明は、本明細書で言及のいずれかの成分Ａの、本明細書で言
及のいずれかの成分Ｂと、任意に本明細書で言及のいずれかの成分Ｃとの組み合わせに関
するものである。
及のいずれかの成分Ｂと、任意に本明細書で言及のいずれかの成分Ｃとの組み合わせに関
するものである。
【0116】
１実施形態において、当該組み合わせの成分Ａは、実験の部で使用される化合物であり
、成分Ｂは、実験の部で使用されるベネトクラックス又はパルボシクリブである。
、成分Ｂは、実験の部で使用されるベネトクラックス又はパルボシクリブである。
【0117】
特定の実施形態において、本発明は、成分Ａの、成分Ｂとの、任意に本明細書の実施例
の部で言及の成分Ｃとの組み合わせに関するものである。
の部で言及の成分Ｃとの組み合わせに関するものである。
【0118】
さらに、本発明は、
－次の組み合わせ：
成分Ａ：１以上のＰＩ３Ｋ－キナーゼ阻害剤、又はその生理的に許容される塩、溶媒
和物、水和物若しくは立体異性体；
成分Ｂ：ベネトクラックス若しくはパルボシクリブ又はその溶媒和物若しくは水和物
；及び、任意に、
成分Ｃ：１以上のさらなる医薬剤
を含むキットであって、
上記組み合わせのいずれかにおける前記成分Ａ及びＢの一方又は両方が、同時、一斉、
別個又は順次に投与される即時使用の医薬製剤の形態であっても良いキットに関するもの
である。
－次の組み合わせ：
成分Ａ：１以上のＰＩ３Ｋ－キナーゼ阻害剤、又はその生理的に許容される塩、溶媒
和物、水和物若しくは立体異性体；
成分Ｂ：ベネトクラックス若しくはパルボシクリブ又はその溶媒和物若しくは水和物
；及び、任意に、
成分Ｃ：１以上のさらなる医薬剤
を含むキットであって、
上記組み合わせのいずれかにおける前記成分Ａ及びＢの一方又は両方が、同時、一斉、
別個又は順次に投与される即時使用の医薬製剤の形態であっても良いキットに関するもの
である。
【0119】
少なくとも一つの医薬剤である「成分Ｃ」という用語は、その有効化合物自体及びその
薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体、並びにそのような有効化
合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を含む組成物
若しくは医薬製剤を含む。そのような容易に入手可能や薬剤のリストは、下記でさらに提
供される。
薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体、並びにそのような有効化
合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を含む組成物
若しくは医薬製剤を含む。そのような容易に入手可能や薬剤のリストは、下記でさらに提
供される。
【0120】
それらの成分は、経口、静脈、局所、局所設置物、腹腔内又は経鼻経路によって互いに
独立に投与することができる。
独立に投与することができる。
【0121】
成分Ａは、静脈投与、腹腔内投与され、好ましくはそれは、経口投与される。
【0122】
成分Ｂは、静脈投与、腹腔内投与され、好ましくはそれは、経口投与される。
【0123】
成分Ｃは、場合によって投与される。
【0124】
「薬学的に許容される」という用語は、「生理的に許容される」という用語と同義で使
用される。
用される。
【0125】
成分Ａの「薬学的又は生理的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的
無毒の無機若しくは有機酸付加塩を指す。例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａ
ｌ．″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ″， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．
１９７７， ６６， １－１９を参照する。薬学的に許容される塩には、塩基としての
官能性を有する主たる化合物を、無機若しくは有機酸と反応させて、塩、例えば塩酸、硫
酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク
酸及びクエン酸の塩を形成することで得られるものなどがある。薬学的に許容される塩に
は、主化合物が酸として働き、適切な塩基と反応して、例えばナトリウム塩、カリウム塩
、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩及びコリン塩を形成するものも含まれ
る。さらに、特許請求の化合物の酸付加塩が、多くの公知の方法のいずれかにより、当該
化合物を適切な無機若しくは有機酸と反応させることで製造可能であることも、当業者で
あれば理解するであろう。或いは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土
類金属塩は、各種の公知の方法により、本発明の化合物を適切な塩基と反応させることで
製造される。
無毒の無機若しくは有機酸付加塩を指す。例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａ
ｌ．″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ″， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．
１９７７， ６６， １－１９を参照する。薬学的に許容される塩には、塩基としての
官能性を有する主たる化合物を、無機若しくは有機酸と反応させて、塩、例えば塩酸、硫
酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク
酸及びクエン酸の塩を形成することで得られるものなどがある。薬学的に許容される塩に
は、主化合物が酸として働き、適切な塩基と反応して、例えばナトリウム塩、カリウム塩
、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩及びコリン塩を形成するものも含まれ
る。さらに、特許請求の化合物の酸付加塩が、多くの公知の方法のいずれかにより、当該
化合物を適切な無機若しくは有機酸と反応させることで製造可能であることも、当業者で
あれば理解するであろう。或いは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土
類金属塩は、各種の公知の方法により、本発明の化合物を適切な塩基と反応させることで
製造される。
【0126】
本発明の成分Ａの代表的な塩には、例えば当業界で公知の手段により、無機若しくは有
機の酸若しくは塩基から形成される従来の無毒性塩及び四級アンモニウム塩などがある。
例えば、そのような酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン
酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエ
ン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩
、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン
酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化物、臭化物、
ヨウ化物、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、
マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸
塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ピ
クリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、酒石
酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩などがある。
機の酸若しくは塩基から形成される従来の無毒性塩及び四級アンモニウム塩などがある。
例えば、そのような酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン
酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエ
ン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩
、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン
酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化物、臭化物、
ヨウ化物、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、
マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸
塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ピ
クリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、酒石
酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩などがある。
【0127】
塩基塩には、カリウム塩及びナトリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマ
グネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及びジシクロヘキシルアミン及びＮ－メチル－
Ｄ－グルカミンなどの有機塩基とのアンモニウム塩などがある。さらに、塩基性窒素含有
基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル又はブチルなどの低級ハロゲン化
アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル若しくはジアミルなどの硫酸ジアルキル、
塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルなどの長鎖ハロゲン
化物、臭化ベンジル及びフェネチルのようなハロゲン化アラルキルなどの薬剤で四級化す
ることができる。
グネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及びジシクロヘキシルアミン及びＮ－メチル－
Ｄ－グルカミンなどの有機塩基とのアンモニウム塩などがある。さらに、塩基性窒素含有
基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル又はブチルなどの低級ハロゲン化
アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル若しくはジアミルなどの硫酸ジアルキル、
塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルなどの長鎖ハロゲン
化物、臭化ベンジル及びフェネチルのようなハロゲン化アラルキルなどの薬剤で四級化す
ることができる。
【0128】
本発明に関する溶媒和物は、溶媒及び固体での本発明の化合物の錯体である。溶媒和物
の例には、本発明の化合物のエタノール又はメタノールとの錯体などがあると考えられる
が、これらに限定されるものではない。水和物は、溶媒が水である溶媒和物の特定の形態
である。
の例には、本発明の化合物のエタノール又はメタノールとの錯体などがあると考えられる
が、これらに限定されるものではない。水和物は、溶媒が水である溶媒和物の特定の形態
である。
【0129】
本発明の成分は、慣用の錠剤基剤、例えば乳糖、ショ糖及びトウモロコシデンプンと共
に、結合剤、例えばアカシア、トウモロコシデンプン又はゼラチン、投与後に錠剤の破壊
及び溶解を助けるための崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、アルギン酸、トウモロコシ
デンプン及びグアーガム、トラガカントガム、アカシア、錠剤造粒の流動を改善し、錠剤
物質の錠剤の型や抜き型表面への付着を防ぐための滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸
又はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸亜鉛、錠
剤の見た目を高め、患者に受け入れやすくするための色素、着色料及び香味剤、例えばペ
パーミント、冬緑油又はサクランボ香味剤を組み合わせて打錠することができる。経口液
体製剤での使用に適した添加物は、リン酸二カルシウム及び希釈剤、例えば水及びアルコ
ール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコールを、薬学的
に許容される界面活性剤、懸濁剤又は乳化剤を伴い又は伴わずに含む。種々の他の物質が
コーティングとして又は他の方法で投与単位の物理的形態を変えるために存在してよい。
例えば、錠剤、丸薬又はカプセル剤は、セラック、糖又はその両方でコーティングしてよ
い。
に、結合剤、例えばアカシア、トウモロコシデンプン又はゼラチン、投与後に錠剤の破壊
及び溶解を助けるための崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、アルギン酸、トウモロコシ
デンプン及びグアーガム、トラガカントガム、アカシア、錠剤造粒の流動を改善し、錠剤
物質の錠剤の型や抜き型表面への付着を防ぐための滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸
又はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸亜鉛、錠
剤の見た目を高め、患者に受け入れやすくするための色素、着色料及び香味剤、例えばペ
パーミント、冬緑油又はサクランボ香味剤を組み合わせて打錠することができる。経口液
体製剤での使用に適した添加物は、リン酸二カルシウム及び希釈剤、例えば水及びアルコ
ール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコールを、薬学的
に許容される界面活性剤、懸濁剤又は乳化剤を伴い又は伴わずに含む。種々の他の物質が
コーティングとして又は他の方法で投与単位の物理的形態を変えるために存在してよい。
例えば、錠剤、丸薬又はカプセル剤は、セラック、糖又はその両方でコーティングしてよ
い。
【0130】
分散性粉末及び顆粒は、水性懸濁液の製造に適している。それらは、有効成分を分散剤
又は湿展剤、懸濁剤及び１種以上の保存料との混合物で提供する。適当な分散剤又は湿展
剤及び懸濁剤は、すでに上に記載したものによって例示される。また、さらなる添加物、
例えば上記甘味剤、香味剤及び着色料が存在してもよい。
又は湿展剤、懸濁剤及び１種以上の保存料との混合物で提供する。適当な分散剤又は湿展
剤及び懸濁剤は、すでに上に記載したものによって例示される。また、さらなる添加物、
例えば上記甘味剤、香味剤及び着色料が存在してもよい。
【0131】
本発明の成分はまた、水中油型乳濁液の形態であることもできる。油相は、植物油、例
えば液体パラフィン又は複数植物油の混合物であってよい。適当な乳化剤は、（１）天然
ガム、例えばアラビアガム及びトラガカントガム、（２）天然リン脂質、例えば大豆及び
レシチン、（３）脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステ
ル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、（４）エチレンオキシドと当該部分エステルの縮
合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってよい。乳濁液は
また、甘味剤及び香味剤を含んでよい。
えば液体パラフィン又は複数植物油の混合物であってよい。適当な乳化剤は、（１）天然
ガム、例えばアラビアガム及びトラガカントガム、（２）天然リン脂質、例えば大豆及び
レシチン、（３）脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステ
ル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、（４）エチレンオキシドと当該部分エステルの縮
合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってよい。乳濁液は
また、甘味剤及び香味剤を含んでよい。
【0132】
油性懸濁液は、有効成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ごま油又はココナ
ッツ油、又は、鉱油、例えば液体パラフィンに懸濁させることによって製剤することがで
きる。油性懸濁液は、濃化剤、例えば蜜蝋、硬パラフィン又はセチルアルコールを含んで
よい。懸濁液はまた、１種以上の保存料、例えばｐ－ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ－
ヒドロキシ安息香酸ｎ－プロピル；１種以上の着色料；１種以上の香味剤及び１種以上の
甘味剤、例えばショ糖又はサッカリンを含んでよい。
ッツ油、又は、鉱油、例えば液体パラフィンに懸濁させることによって製剤することがで
きる。油性懸濁液は、濃化剤、例えば蜜蝋、硬パラフィン又はセチルアルコールを含んで
よい。懸濁液はまた、１種以上の保存料、例えばｐ－ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ－
ヒドロキシ安息香酸ｎ－プロピル；１種以上の着色料；１種以上の香味剤及び１種以上の
甘味剤、例えばショ糖又はサッカリンを含んでよい。
【0133】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソ
ルビトール又はショ糖と共に製剤することができる。このような製剤はまた、粘滑剤及び
保存料、例えばメチルパラベン及びプロピルパラベン、及び、香味剤及び着色料を含んで
よい。
ルビトール又はショ糖と共に製剤することができる。このような製剤はまた、粘滑剤及び
保存料、例えばメチルパラベン及びプロピルパラベン、及び、香味剤及び着色料を含んで
よい。
【0134】
本発明の成分はまた、非経口で、すなわち、皮下に、静脈内に、眼内に、滑液嚢内に、
筋肉内に又は腹腔内に、化合物の注射用投与として、好ましくは、薬学的に許容される界
面活性剤、例えば石鹸又は界面活性剤、懸濁剤、例えばペクチン、カルボマー、メチセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース又は乳化
剤及び他の医薬補助剤を伴う又は伴わない、滅菌液体又は液体混合物、例えば水、食塩水
、水性デキストロース及び関連糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノー
ル又はヘキサデシルアルコール、グリコール、例えばプロピレングリコール又はポリエチ
レングリコール、グリセロールケタール、例えば２，２－ジメチル－１，１－ジオキソラ
ン－４－メタノール、エーテル、例えばポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸
、脂肪酸エステル又は脂肪酸グリセリド又はアセチル化脂肪酸グリセリドであることがで
きる生理的に許容される希釈剤と医薬担体中の化合物の注射用投与として投与し得る。
筋肉内に又は腹腔内に、化合物の注射用投与として、好ましくは、薬学的に許容される界
面活性剤、例えば石鹸又は界面活性剤、懸濁剤、例えばペクチン、カルボマー、メチセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース又は乳化
剤及び他の医薬補助剤を伴う又は伴わない、滅菌液体又は液体混合物、例えば水、食塩水
、水性デキストロース及び関連糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノー
ル又はヘキサデシルアルコール、グリコール、例えばプロピレングリコール又はポリエチ
レングリコール、グリセロールケタール、例えば２，２－ジメチル－１，１－ジオキソラ
ン－４－メタノール、エーテル、例えばポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸
、脂肪酸エステル又は脂肪酸グリセリド又はアセチル化脂肪酸グリセリドであることがで
きる生理的に許容される希釈剤と医薬担体中の化合物の注射用投与として投与し得る。
【0135】
本発明の非経口製剤に使用できる油の実例は、石油由来、動物由来、植物由来又は合成
由来の油、例えば、落花生油、大豆油、ごま油、綿実油、コーン油、オリーブ油、石油及
び鉱油である。適当な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸及びミ
リスチン酸などがある。適当な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチル及びミリスチ
ン酸イソプロピルである。適当な石鹸は、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩及び
トリエタノールアミン塩を含み、適当な界面活性剤は、カチオン系界面活性剤、例えばハ
ロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウム及びアルキ
ルアミンアセテート；アニオン系界面活性剤、例えばスルホン酸アルキル、スルホン酸ア
リール及びスルホン酸オレフィン、硫酸アルキル、硫酸オレフィン、硫酸エーテル及び硫
酸モノグリセリド、及びスルホスクシネート；ノニオン系界面活性剤、例えば、脂肪アミ
ンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、及び、ポリ（オキシエチレン－オキシプロピレ
ン）又はエチレンオキシド又はプロピレンオキシドコポリマー；及び、両性界面活性剤、
例えばβ－アミノプロピオン酸アルキル及び２－アルキルイミダゾリンの４級アンモニウ
ム塩、並びに混合物を含む。
由来の油、例えば、落花生油、大豆油、ごま油、綿実油、コーン油、オリーブ油、石油及
び鉱油である。適当な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸及びミ
リスチン酸などがある。適当な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチル及びミリスチ
ン酸イソプロピルである。適当な石鹸は、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩及び
トリエタノールアミン塩を含み、適当な界面活性剤は、カチオン系界面活性剤、例えばハ
ロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウム及びアルキ
ルアミンアセテート；アニオン系界面活性剤、例えばスルホン酸アルキル、スルホン酸ア
リール及びスルホン酸オレフィン、硫酸アルキル、硫酸オレフィン、硫酸エーテル及び硫
酸モノグリセリド、及びスルホスクシネート；ノニオン系界面活性剤、例えば、脂肪アミ
ンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、及び、ポリ（オキシエチレン－オキシプロピレ
ン）又はエチレンオキシド又はプロピレンオキシドコポリマー；及び、両性界面活性剤、
例えばβ－アミノプロピオン酸アルキル及び２－アルキルイミダゾリンの４級アンモニウ
ム塩、並びに混合物を含む。
【0136】
本発明の非経口組成物は、代表的には、約０．５重量％～約２５重量％の有効成分を溶
液中に含む。保存料及び緩衝剤も有利に使用し得る。注射部位の刺激を最小としたり無く
すために、このような組成物は、好ましくは約１２～約１７の親水性・親油性バランス（
ＨＬＢ）を有するノニオン系界面活性剤を含み得る。このような製剤中の界面活性剤の量
は、好ましくは、約５重量％～約１５重量％の範囲である。界面活性剤は、上記ＨＬＢを
有する単一の成分でも、所望のＨＬＢを有する２種以上の成分の混合物でもよい。
液中に含む。保存料及び緩衝剤も有利に使用し得る。注射部位の刺激を最小としたり無く
すために、このような組成物は、好ましくは約１２～約１７の親水性・親油性バランス（
ＨＬＢ）を有するノニオン系界面活性剤を含み得る。このような製剤中の界面活性剤の量
は、好ましくは、約５重量％～約１５重量％の範囲である。界面活性剤は、上記ＨＬＢを
有する単一の成分でも、所望のＨＬＢを有する２種以上の成分の混合物でもよい。
【0137】
非経口製剤に使用される界面活性剤の実例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル
のクラス、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び、プロピレンオキシドとプロピレング
リコールの縮合によって形成されたエチレンオキシドと疎水性塩基の高分子量付加物であ
る。
のクラス、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び、プロピレンオキシドとプロピレング
リコールの縮合によって形成されたエチレンオキシドと疎水性塩基の高分子量付加物であ
る。
【0138】
医薬組成物は、滅菌注射用水性懸濁液の形態であることができる。このような懸濁液は
、既知の方法に従って、適当な分散剤又は湿展剤及び懸濁剤、例えば、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アル
ギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアガム；天然リ
ン脂質、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン
酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えば
ヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから
誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソル
ビトール、又は、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分
エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得
る分散剤又は湿展剤を使用して製剤することができる。
、既知の方法に従って、適当な分散剤又は湿展剤及び懸濁剤、例えば、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アル
ギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアガム；天然リ
ン脂質、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン
酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えば
ヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから
誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソル
ビトール、又は、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分
エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得
る分散剤又は湿展剤を使用して製剤することができる。
【0139】
滅菌注射用製剤はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用
溶液又は懸濁液であることができる。用いられ得る希釈剤及び溶媒は、例えば水、リンゲ
ル液、等張性塩化ナトリウム溶液及び等張性ブドウ糖溶液である。さらに、滅菌固定油が
、従来のように、溶媒又は懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノグリ
セリド又はジグリセリドを含むあらゆる無刺激性固定油を用い得る。さらに、脂肪酸、例
えばオレイン酸を注射剤の製造に使用できる。
溶液又は懸濁液であることができる。用いられ得る希釈剤及び溶媒は、例えば水、リンゲ
ル液、等張性塩化ナトリウム溶液及び等張性ブドウ糖溶液である。さらに、滅菌固定油が
、従来のように、溶媒又は懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノグリ
セリド又はジグリセリドを含むあらゆる無刺激性固定油を用い得る。さらに、脂肪酸、例
えばオレイン酸を注射剤の製造に使用できる。
【0140】
本発明の成分はまた、薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与することができる。こ
れらの成分は、薬物を、常温で固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸内で
融解して薬物を放出する適当な非刺激性添加物と混合することによって製造できる。この
ような物質は、例えば、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
れらの成分は、薬物を、常温で固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸内で
融解して薬物を放出する適当な非刺激性添加物と混合することによって製造できる。この
ような物質は、例えば、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
【0141】
本発明の方法で用いられる他の製剤は、経皮送達装置（「貼付剤」）を使用する。この
ような経皮貼付剤を使用して、制御された量で本発明の化合物の連続的又は不連続的注入
を提供し得る。薬剤の送達のための経皮貼付剤の構築及び使用は当分野で周知である（例
えば、米国特許第５，０２３，２５２号（１９９１年６月１１日発行）（引用により本明
細書に組み込まれる）を参照のこと）。このようなパッチは、薬剤の連続送達、パルス送
達又はオンデマンド送達のために構築され得る。
ような経皮貼付剤を使用して、制御された量で本発明の化合物の連続的又は不連続的注入
を提供し得る。薬剤の送達のための経皮貼付剤の構築及び使用は当分野で周知である（例
えば、米国特許第５，０２３，２５２号（１９９１年６月１１日発行）（引用により本明
細書に組み込まれる）を参照のこと）。このようなパッチは、薬剤の連続送達、パルス送
達又はオンデマンド送達のために構築され得る。
【0142】
非経口投与のための徐放製剤は、当分野で既知のリポソーム、ポリマーミクロスフェア
及びポリマーゲル製剤を含む。
及びポリマーゲル製剤を含む。
【0143】
本発明の成分を機械的送達を介して患者に導入することが望ましい又は必要である場合
があり得る。薬剤送達用の機械的送達装置の構築及び使用は、当分野で周知である。例え
ば、薬物の脳への直接送達のための直接方法は、通常、血液脳関門を迂回するための患者
の脳室系への薬物送達カテーテルの設置を含む。体の特定の解剖学的領域への薬物の輸送
に使用される一つのこのような埋込可能な送達系は、米国特許第５，０１１，４７２号（
１９９１年４月３０日発行）に記載されている。
があり得る。薬剤送達用の機械的送達装置の構築及び使用は、当分野で周知である。例え
ば、薬物の脳への直接送達のための直接方法は、通常、血液脳関門を迂回するための患者
の脳室系への薬物送達カテーテルの設置を含む。体の特定の解剖学的領域への薬物の輸送
に使用される一つのこのような埋込可能な送達系は、米国特許第５，０１１，４７２号（
１９９１年４月３０日発行）に記載されている。
【0144】
本発明の組成物はまた、必要に応じて若しくは所望により、一般的に担体又は希釈剤と
呼ばれる他の慣用の薬学的に許容される配合成分も含み得る。このような組成物を適切な
製剤で製造する慣用の方法を利用できる。このような成分及び方法は、次の参考文献に記
載されたものを含む：Ｐｏｗｅｌｌ， Ｍ．Ｆ． ｅｔ ａｌ．， ″Ｃｏｍｐｅｎｄｉ
ｕｍ ｏｆ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔ
ｉｏｎｓ″， ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９８， ５２（５）， ２３８－３１１；Ｓ
ｔｒｉｃｋｌｅｙ， Ｒ．Ｇ， ″Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ
ｏｆ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｍａｒｋｅｔｅｄ
ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ （１９９９） Ｐａｒｔ １″， ＰＤＡ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃ
ｈｎｏｌｏｇｙ １９９９， ５３（６）， ３２４－３４９；及び Ｎｅｍａ， Ｓ．
ｅｔ ａｌ．， ″Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｉｎ
ｊｅｃｔａｂｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ″， ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９７， ５１（
４）， １６６－１７１（それぞれ引用により本明細書に組み込まれる）。
呼ばれる他の慣用の薬学的に許容される配合成分も含み得る。このような組成物を適切な
製剤で製造する慣用の方法を利用できる。このような成分及び方法は、次の参考文献に記
載されたものを含む：Ｐｏｗｅｌｌ， Ｍ．Ｆ． ｅｔ ａｌ．， ″Ｃｏｍｐｅｎｄｉ
ｕｍ ｏｆ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔ
ｉｏｎｓ″， ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９８， ５２（５）， ２３８－３１１；Ｓ
ｔｒｉｃｋｌｅｙ， Ｒ．Ｇ， ″Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ
ｏｆ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｍａｒｋｅｔｅｄ
ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ （１９９９） Ｐａｒｔ １″， ＰＤＡ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃ
ｈｎｏｌｏｇｙ １９９９， ５３（６）， ３２４－３４９；及び Ｎｅｍａ， Ｓ．
ｅｔ ａｌ．， ″Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｉｎ
ｊｅｃｔａｂｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ″， ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９７， ５１（
４）， １６６－１７１（それぞれ引用により本明細書に組み込まれる）。
【0145】
組成物を所期の投与経路用に製剤するのに適宜使用できる一般的に使用される医薬成分
は、次のものなどがある。
は、次のものなどがある。
【0146】
酸性化剤（例としては、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸などがあるが、これら
に限定されるものではない。）；
アルカリ化剤（例としては、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン
、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化
ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンなどがあるが、これらに限定されるもの
ではない。）；
吸着剤（例としては粉末セルロース及び活性炭などがあるが、これらに限定されるもの
ではない。）；
エアロゾル噴霧剤（例としては、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ－ＣＣｌＦ２
及びＣＣｌＦ３などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
空気置換剤（例としては、窒素及びアルゴンなどがあるが、これらに限定されるもので
はない。）；
抗真菌保存料（例としては、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラ
ベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるもので
はない。）；
抗微生物保存料（例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジル
アルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチル
アルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサールなどがあるが、これらに限定されるもの
ではない。）；
抗酸化剤（例としては、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロ
キシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没
食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドス
ルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるも
のではない。）；
結合物質（例としては、ブロックポリマー、天然及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポ
リウレタン、シリコン、ポリシロキサン及びスチレン－ブタジエンコポリマーなどがある
が、これらに限定されるものではない。）；
緩衝剤（例としては、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエ
ン酸ナトリウム無水物及びクエン酸ナトリウム二水和物などがあるが、これらに限定され
るものではない。）；
輸送剤（例としては、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、サクランボ
シロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、落花生油、
ごま油、静菌性塩化ナトリウム注射液及び静菌性注射用水などがあるが、これらに限定さ
れるものではない。）；
キレート剤（例としては、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸などがあるが、これらに
限定されるものではない。）；
着色料（例としては、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ． ３、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ． ２
０、ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ． ６、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ． ２、Ｄ＆Ｃ
Ｇｒｅｅｎ Ｎｏ． ５、Ｄ＆Ｃ Ｏｒａｎｇｅ Ｎｏ． ５、Ｄ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．
８、カラメル及び酸化第二鉄赤色などがあるが、これらに限定されるものではない。）
；
清澄剤（例としてはベントナイトなどがあるが、これに限定されるものではない。）；
乳化剤（例としては、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリ
ン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン５０モノス
テアレートなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
封入剤（例としてはゼラチン及び酢酸フタル酸セルロースなどがあるが、これらに限定
されるものではない。）；
香味剤（例としては、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパ
ーミント油及びバニリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
保湿剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）（例としては、グリセロール、プロピレングリコール及
びソルビトールなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
研和剤（例としては、鉱油及びグリセリンなどがあるが、これらに限定されるものでは
ない。）；
油（例としては、落花生油、鉱油、オリーブ油、落花生油、ごま油及び植物油などがあ
るが、これらに限定されるものではない。）；
軟膏基剤（例としては、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリ
ン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏及びバラ香水軟膏などがあるが、これらに限定
されるものではない。）；
浸透促進剤（経皮送達）（例としては、モノヒドロキシ又はポリヒドロキシアルコール
、一価又は多価アルコール、飽和又は不飽和脂肪アルコール、飽和又は不飽和脂肪エステ
ル、飽和又は不飽和二カルボン酸、必須油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペ
ン、アミド、エーテル、ケトン及びウレアなどがあるが、これらに限定されるものではな
い。）；
可塑剤（例としては、フタル酸ジエチル及びグリセロールなどがあるが、これらに限定
されるものではない。）；
溶媒（例としては、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール
、鉱油、オレイン酸、落花生油、精製水、注射用水、滅菌注射用水及び滅菌灌注用水など
があるが、これらに限定されるものではない。）；
硬化剤（例としては、セチルアルコール、セチルエステルロウ、微結晶性ロウ、パラフ
ィン、ステアリルアルコール、白色ロウ及び黄色ロウなどがあるが、これらに限定される
ものではない。）；
坐薬基剤（例としては、カカオバター及びポリエチレングリコール（混合物）などがあ
るが、これらに限定されるものではない。）；
界面活性剤（例としては、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクトキシノ
ール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム及びモノ
パルミチン酸ソルビタンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
懸濁剤（例としては、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカント及びｖｅｅｇ
ｕｍなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
甘味剤（例としては、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール
、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びショ糖などがあるが
、これらに限定されるものではない。）；
錠剤抗付着剤（例としては、ステアリン酸マグネシウム及びタルクなどがあるが、これ
らに限定されるものではない。）；
錠剤結合剤（例としては、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体ブドウ糖、メチルセルロース、非架
橋ポリビニルピロリドン及びアルファ化デンプンなどがあるが、これらに限定されるもの
ではない。）；
錠剤及びカプセル剤希釈剤（例としては、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マ
ンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈殿炭酸カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプンなどがあるが、これらに限定されるも
のではない。）；
錠剤コーティング剤（例としては、液体ブドウ糖、ヒドロキシエチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、
エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びセラックなどがあるが、これらに限定さ
れるものではない。）；
錠剤直接圧縮添加物（例としては、リン酸水素カルシウムなどがあるが、これに限定さ
れるものではない。）；
錠剤崩壊剤（例としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結
晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリ
ウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びデンプンなどがあるが、これらに限定される
ものではない。）；
錠剤滑剤（例としては、コロイド状シリカ、トウモロコシデンプン及びタルクなどがあ
るが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤滑沢剤（例としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油
、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛などがあるが、これらに限定されるものではない。
）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（例としては、二酸化チタンなどがあるが、これに限定さ
れるものではない。）；
錠剤艶出し剤（例としては、カルナウバロウ及び白色ロウなどがあるが、これらに限定
されるものではない。）；
増粘剤（例としては、蜜ロウ、セチルアルコール及びパラフィンなどがあるが、これら
に限定されるものではない。）；
等張化剤（例としてはデキストロース及び塩化ナトリウムなどがあるが、これらに限定
されるものではない。）；
粘度上昇剤（例としては、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウ
ム及びトラガカントなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；及び
湿展剤（例としては、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン
酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール及びステアリン酸ポリ
オキシエチレンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）。
に限定されるものではない。）；
アルカリ化剤（例としては、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン
、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化
ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンなどがあるが、これらに限定されるもの
ではない。）；
吸着剤（例としては粉末セルロース及び活性炭などがあるが、これらに限定されるもの
ではない。）；
エアロゾル噴霧剤（例としては、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ－ＣＣｌＦ２
及びＣＣｌＦ３などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
空気置換剤（例としては、窒素及びアルゴンなどがあるが、これらに限定されるもので
はない。）；
抗真菌保存料（例としては、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラ
ベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるもので
はない。）；
抗微生物保存料（例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジル
アルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチル
アルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサールなどがあるが、これらに限定されるもの
ではない。）；
抗酸化剤（例としては、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロ
キシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没
食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドス
ルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるも
のではない。）；
結合物質（例としては、ブロックポリマー、天然及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポ
リウレタン、シリコン、ポリシロキサン及びスチレン－ブタジエンコポリマーなどがある
が、これらに限定されるものではない。）；
緩衝剤（例としては、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエ
ン酸ナトリウム無水物及びクエン酸ナトリウム二水和物などがあるが、これらに限定され
るものではない。）；
輸送剤（例としては、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、サクランボ
シロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、落花生油、
ごま油、静菌性塩化ナトリウム注射液及び静菌性注射用水などがあるが、これらに限定さ
れるものではない。）；
キレート剤（例としては、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸などがあるが、これらに
限定されるものではない。）；
着色料（例としては、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ． ３、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ． ２
０、ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ． ６、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ． ２、Ｄ＆Ｃ
Ｇｒｅｅｎ Ｎｏ． ５、Ｄ＆Ｃ Ｏｒａｎｇｅ Ｎｏ． ５、Ｄ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．
８、カラメル及び酸化第二鉄赤色などがあるが、これらに限定されるものではない。）
；
清澄剤（例としてはベントナイトなどがあるが、これに限定されるものではない。）；
乳化剤（例としては、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリ
ン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン５０モノス
テアレートなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
封入剤（例としてはゼラチン及び酢酸フタル酸セルロースなどがあるが、これらに限定
されるものではない。）；
香味剤（例としては、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパ
ーミント油及びバニリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
保湿剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）（例としては、グリセロール、プロピレングリコール及
びソルビトールなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
研和剤（例としては、鉱油及びグリセリンなどがあるが、これらに限定されるものでは
ない。）；
油（例としては、落花生油、鉱油、オリーブ油、落花生油、ごま油及び植物油などがあ
るが、これらに限定されるものではない。）；
軟膏基剤（例としては、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリ
ン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏及びバラ香水軟膏などがあるが、これらに限定
されるものではない。）；
浸透促進剤（経皮送達）（例としては、モノヒドロキシ又はポリヒドロキシアルコール
、一価又は多価アルコール、飽和又は不飽和脂肪アルコール、飽和又は不飽和脂肪エステ
ル、飽和又は不飽和二カルボン酸、必須油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペ
ン、アミド、エーテル、ケトン及びウレアなどがあるが、これらに限定されるものではな
い。）；
可塑剤（例としては、フタル酸ジエチル及びグリセロールなどがあるが、これらに限定
されるものではない。）；
溶媒（例としては、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール
、鉱油、オレイン酸、落花生油、精製水、注射用水、滅菌注射用水及び滅菌灌注用水など
があるが、これらに限定されるものではない。）；
硬化剤（例としては、セチルアルコール、セチルエステルロウ、微結晶性ロウ、パラフ
ィン、ステアリルアルコール、白色ロウ及び黄色ロウなどがあるが、これらに限定される
ものではない。）；
坐薬基剤（例としては、カカオバター及びポリエチレングリコール（混合物）などがあ
るが、これらに限定されるものではない。）；
界面活性剤（例としては、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクトキシノ
ール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム及びモノ
パルミチン酸ソルビタンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
懸濁剤（例としては、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカント及びｖｅｅｇ
ｕｍなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
甘味剤（例としては、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール
、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びショ糖などがあるが
、これらに限定されるものではない。）；
錠剤抗付着剤（例としては、ステアリン酸マグネシウム及びタルクなどがあるが、これ
らに限定されるものではない。）；
錠剤結合剤（例としては、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体ブドウ糖、メチルセルロース、非架
橋ポリビニルピロリドン及びアルファ化デンプンなどがあるが、これらに限定されるもの
ではない。）；
錠剤及びカプセル剤希釈剤（例としては、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マ
ンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈殿炭酸カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプンなどがあるが、これらに限定されるも
のではない。）；
錠剤コーティング剤（例としては、液体ブドウ糖、ヒドロキシエチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、
エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びセラックなどがあるが、これらに限定さ
れるものではない。）；
錠剤直接圧縮添加物（例としては、リン酸水素カルシウムなどがあるが、これに限定さ
れるものではない。）；
錠剤崩壊剤（例としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結
晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリ
ウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びデンプンなどがあるが、これらに限定される
ものではない。）；
錠剤滑剤（例としては、コロイド状シリカ、トウモロコシデンプン及びタルクなどがあ
るが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤滑沢剤（例としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油
、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛などがあるが、これらに限定されるものではない。
）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（例としては、二酸化チタンなどがあるが、これに限定さ
れるものではない。）；
錠剤艶出し剤（例としては、カルナウバロウ及び白色ロウなどがあるが、これらに限定
されるものではない。）；
増粘剤（例としては、蜜ロウ、セチルアルコール及びパラフィンなどがあるが、これら
に限定されるものではない。）；
等張化剤（例としてはデキストロース及び塩化ナトリウムなどがあるが、これらに限定
されるものではない。）；
粘度上昇剤（例としては、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウ
ム及びトラガカントなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；及び
湿展剤（例としては、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン
酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール及びステアリン酸ポリ
オキシエチレンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）。
【0147】
本発明の医薬組成物は下記のとおり説明できる。
【0148】
滅菌静注用溶液：所望の本発明の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液は、滅菌注射用水を使用し
て製造でき、必要ならばｐＨを調節する。溶液を、投与のために、滅菌５％デキストロー
スで１～２ｍｇ／ｍＬに希釈し、約６０分間に亘る静脈内注入として投与する。
て製造でき、必要ならばｐＨを調節する。溶液を、投与のために、滅菌５％デキストロー
スで１～２ｍｇ／ｍＬに希釈し、約６０分間に亘る静脈内注入として投与する。
【0149】
静注用凍結乾燥粉末：滅菌製剤を（ｉ）凍結乾燥粉末としての所望の本発明の化合物１
００～１０００ｍｇ、（ｉｉ）クエン酸ナトリウム３２～３２７ｍｇ／ｍＬ、及び、（ｉ
ｉｉ）デキストラン４０ ３００～３０００ｍｇで製造できる。製剤を、滅菌注射用食塩
水又は５％デキストロースで１０～２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再生し、それをさらに食塩水
又は５％デキストロースで０．２～０．４ｍｇ／ｍＬに希釈し、静脈内ボラス又は１５～
６０分間に亘る静脈注入によって投与する。
００～１０００ｍｇ、（ｉｉ）クエン酸ナトリウム３２～３２７ｍｇ／ｍＬ、及び、（ｉ
ｉｉ）デキストラン４０ ３００～３０００ｍｇで製造できる。製剤を、滅菌注射用食塩
水又は５％デキストロースで１０～２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再生し、それをさらに食塩水
又は５％デキストロースで０．２～０．４ｍｇ／ｍＬに希釈し、静脈内ボラス又は１５～
６０分間に亘る静脈注入によって投与する。
【0150】
筋注用懸濁液：筋注のために、下記の溶液又は懸濁液を製造できる。
【0151】
５０ｍｇ／ｍＬの所望の水不溶性の本発明の化合物
５ｍｇ／ｍＬのカルボキシメチルセルロースナトリウム
４ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ（登録商標）８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール
硬殻カプセル剤：多数の単位カプセルを、標準的な二ピース硬ゼラチンカプセルに充填
することによって製造し、各々粉末有効成分１００ｍｇ、乳糖１５０ｍｇ、セルロース５
０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム６ｍｇを含む。
５ｍｇ／ｍＬのカルボキシメチルセルロースナトリウム
４ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ（登録商標）８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール
硬殻カプセル剤：多数の単位カプセルを、標準的な二ピース硬ゼラチンカプセルに充填
することによって製造し、各々粉末有効成分１００ｍｇ、乳糖１５０ｍｇ、セルロース５
０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム６ｍｇを含む。
【0152】
軟ゼラチンカプセル剤：消化可能な油、例えば大豆油、綿実油又はオリーブ油中の有効
成分の混合物を調製し、容積式ポンプによって溶融ゼラチンに注入し、有効成分１００ｍ
ｇを含む軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥させる。有効成分は、
水混和性医薬混合物を製造するために、ポリエチレングリコール、グリセリン及びソルビ
トールの混合物に溶解できる。
成分の混合物を調製し、容積式ポンプによって溶融ゼラチンに注入し、有効成分１００ｍ
ｇを含む軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥させる。有効成分は、
水混和性医薬混合物を製造するために、ポリエチレングリコール、グリセリン及びソルビ
トールの混合物に溶解できる。
【0153】
錠剤：多数の錠剤を、投与単位が有効成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２
ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶性セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１
ｍｇ及び乳糖９８．８ｍｇとなるように、慣用の方法で製造する。適切な水性及び非水性
コーティングを、食味の改良、見た目及び安定性の改善又は遅延吸収のために使用するこ
とができる。
ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶性セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１
ｍｇ及び乳糖９８．８ｍｇとなるように、慣用の方法で製造する。適切な水性及び非水性
コーティングを、食味の改良、見た目及び安定性の改善又は遅延吸収のために使用するこ
とができる。
【0154】
即時放出錠剤／カプセル剤：これらは、慣用の及び新規な工程によって製造される固体
経口製剤である。これらの形態は、薬物の即時溶解及び送達のために、経口で、水無しで
摂取される。有効成分は、糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味剤などの成分を含む液体中で
混合される。これらの液体は、凍結乾燥及び固体抽出技術によって固化されて、固体錠剤
又はカプレットとされる。薬物化合物を粘弾性及び熱弾性糖及びポリマー又は発泡性成分
と共に圧縮して、水を必要としない即時放出のための多孔性マトリックスを製造すること
ができる。
経口製剤である。これらの形態は、薬物の即時溶解及び送達のために、経口で、水無しで
摂取される。有効成分は、糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味剤などの成分を含む液体中で
混合される。これらの液体は、凍結乾燥及び固体抽出技術によって固化されて、固体錠剤
又はカプレットとされる。薬物化合物を粘弾性及び熱弾性糖及びポリマー又は発泡性成分
と共に圧縮して、水を必要としない即時放出のための多孔性マトリックスを製造すること
ができる。
【0155】
商業的用途
成分Ａ
上記で言及の組み合わせによる式（Ａ）及び（Ｉ）の化合物並びにそれらの立体異性体
は、成分Ａである。その組み合わせよる化合物は、有用な医薬特性を有し、それによって
それらは商業的に利用可能となる。特に、それらは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路を阻害し、細
胞活性を示す。それらは、疾患（例えば、過剰活性化ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴに依存する疾患）
の治療法において商業的に利用可能であると期待される。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の異常な
活性化は、ヒト腫瘍の開始及び維持、従ってその阻害に対する必須段階であり、例えばＰ
Ｉ３Ｋ阻害剤を用いると、ヒト腫瘍の治療のための有効なアプローチであると理解される
。最近の総覧については、Ｇａｒｃｉａ－Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａら（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，
２００８， ２７， ５５１－５５２６）を参照する。
成分Ａ
上記で言及の組み合わせによる式（Ａ）及び（Ｉ）の化合物並びにそれらの立体異性体
は、成分Ａである。その組み合わせよる化合物は、有用な医薬特性を有し、それによって
それらは商業的に利用可能となる。特に、それらは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路を阻害し、細
胞活性を示す。それらは、疾患（例えば、過剰活性化ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴに依存する疾患）
の治療法において商業的に利用可能であると期待される。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の異常な
活性化は、ヒト腫瘍の開始及び維持、従ってその阻害に対する必須段階であり、例えばＰ
Ｉ３Ｋ阻害剤を用いると、ヒト腫瘍の治療のための有効なアプローチであると理解される
。最近の総覧については、Ｇａｒｃｉａ－Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａら（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，
２００８， ２７， ５５１－５５２６）を参照する。
【0156】
成分Ｂ
導入部分で論じた機序のため、成分Ｂは、腫瘍疾患、特には抗アポトーシス経路又は細
胞周期活性化を介した耐性機序を生じさせる腫瘍疾患に対する効果を有する上で特に好適
である。
導入部分で論じた機序のため、成分Ｂは、腫瘍疾患、特には抗アポトーシス経路又は細
胞周期活性化を介した耐性機序を生じさせる腫瘍疾患に対する効果を有する上で特に好適
である。
【0157】
組み合わせ
従って、本発明の組み合わせは、制御されない細胞成長、増殖及び／若しくは生存、不
適切な細胞免疫応答若しくは不適切な細胞炎症応答の疾患、又は制御されない細胞成長、
増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞免疫応答若しくは不適切な細胞炎症応答を伴う疾
患、特には制御されない細胞の成長、増殖及び／又は生存、不適切な細胞免疫応答、又は
不適切な細胞炎症応答、例えば血液腫瘍及び／又はその転移、固形腫瘍及び／又はそれら
の転移、例えば白血病、その多発性骨髄腫及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、乳房腫
瘍（その骨転移を含む）、非小細胞及び小細胞肺腫瘍などの胸部腫瘍及びその骨転移、消
化管腫瘍、内分泌腫瘍、乳房その他の婦人科腫瘍及びその骨転移、腎臓腫瘍、膀胱腫瘍及
び前立腺腫瘍などの泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍並びに肉腫、及び／又はそれらの転移の治療又
は予防に用いることができる。
従って、本発明の組み合わせは、制御されない細胞成長、増殖及び／若しくは生存、不
適切な細胞免疫応答若しくは不適切な細胞炎症応答の疾患、又は制御されない細胞成長、
増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞免疫応答若しくは不適切な細胞炎症応答を伴う疾
患、特には制御されない細胞の成長、増殖及び／又は生存、不適切な細胞免疫応答、又は
不適切な細胞炎症応答、例えば血液腫瘍及び／又はその転移、固形腫瘍及び／又はそれら
の転移、例えば白血病、その多発性骨髄腫及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、乳房腫
瘍（その骨転移を含む）、非小細胞及び小細胞肺腫瘍などの胸部腫瘍及びその骨転移、消
化管腫瘍、内分泌腫瘍、乳房その他の婦人科腫瘍及びその骨転移、腎臓腫瘍、膀胱腫瘍及
び前立腺腫瘍などの泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍並びに肉腫、及び／又はそれらの転移の治療又
は予防に用いることができる。
【0158】
１実施形態は、がん、特には非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と略する）、特に
はファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性若しくは侵攻性非ホジキン
リンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と略する）、慢性リンパ球性
白血病（以下、「ＣＬＬ」と略する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と略する）、
脾性辺縁帯リンパ腫（以下、「ＳＭＺＬ」と略する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫
（以下、「ＤＬＢＣＬ」と略する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォー
ム型リンパ腫（以下、「ＴＬ」と略する）、又は末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ
」と略する）の治療若しくは予防のための医薬製造における本明細書で定義の組み合わせ
の使用に関するものである。
はファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性若しくは侵攻性非ホジキン
リンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と略する）、慢性リンパ球性
白血病（以下、「ＣＬＬ」と略する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と略する）、
脾性辺縁帯リンパ腫（以下、「ＳＭＺＬ」と略する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫
（以下、「ＤＬＢＣＬ」と略する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォー
ム型リンパ腫（以下、「ＴＬ」と略する）、又は末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ
」と略する）の治療若しくは予防のための医薬製造における本明細書で定義の組み合わせ
の使用に関するものである。
【0159】
１実施形態は、がん、特に非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と略する）、特にフ
ァーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性若しくは侵攻性非ホジキンリン
パ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と略する）、慢性リンパ球性白血
病（以下、「ＣＬＬ」と略する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と略する）、脾性
辺縁帯リンパ腫（以下、「ＳＭＺＬ」と略する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以
下、「ＤＬＢＣＬ」と略する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型
リンパ腫（以下、「ＴＬ」と略する）、又は末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と
略する）の治療若しくは予防における本明細書で定義の組み合わせの使用に関するもので
ある。
ァーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性若しくは侵攻性非ホジキンリン
パ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と略する）、慢性リンパ球性白血
病（以下、「ＣＬＬ」と略する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と略する）、脾性
辺縁帯リンパ腫（以下、「ＳＭＺＬ」と略する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以
下、「ＤＬＢＣＬ」と略する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、トランスフォーム型
リンパ腫（以下、「ＴＬ」と略する）、又は末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と
略する）の治療若しくは予防における本明細書で定義の組み合わせの使用に関するもので
ある。
【0160】
１実施形態において、本発明は、静脈投与、腹腔内投与、好ましくは経口投与される成
分Ａ若しくはその薬学的に許容される塩及び成分Ｂを含む組み合わせに関するものである
。
分Ａ若しくはその薬学的に許容される塩及び成分Ｂを含む組み合わせに関するものである
。
【0161】
本明細書で使用される、本発明の文脈内での、特に「不適切な細胞免疫応答、又は不適
切な細胞炎症応答」の文脈での「不適切」という用語は、好ましくは、正常より小さい又
は大きい、そして前記疾患の病理に関連するか、その原因であるか、それに至る応答を意
味するものと理解されるべきである。
切な細胞炎症応答」の文脈での「不適切」という用語は、好ましくは、正常より小さい又
は大きい、そして前記疾患の病理に関連するか、その原因であるか、それに至る応答を意
味するものと理解されるべきである。
【0162】
本発明の組み合わせは、細胞増殖及び／又は細胞分裂を阻害、遮断、低下、減少等させ
るのに、及び／又はアポトーシスを生じさせるのに用いることができると考えられる。
るのに、及び／又はアポトーシスを生じさせるのに用いることができると考えられる。
【0163】
本発明は、ヒトなどの処置を必要とする哺乳動物に対して、障害を治療する上で有効な
量の本発明の成分Ａ及びそのような量の本発明の成分Ｂ、又はそれらの薬学的に許容され
る塩、異性体、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物若しくはエステル等を投与することを
含む方法を含む。
量の本発明の成分Ａ及びそのような量の本発明の成分Ｂ、又はそれらの薬学的に許容され
る塩、異性体、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物若しくはエステル等を投与することを
含む方法を含む。
【0164】
過剰増殖性障害には、例えば乾癬、ケロイド及び皮膚に影響する他の過形成、良性前立
腺肥大（ＢＰＨ）、並びに悪性異常増殖などがあるが、これらに限定されるものではない
。本発明による化合物によって治療可能な悪性異常増殖の例には、固形腫瘍および血液腫
瘍などがある。固形腫瘍の例としては、乳房、膀胱、骨、脳、中枢及び末梢神経系、結腸
、肛門、内分泌腺（例えば、甲状腺及び副腎皮質）、食道、子宮内膜、胚細胞、頭頸部、
腎臓、肝臓、肺、喉頭及び下咽頭、中皮腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟
組織、睾丸、胃、皮膚、尿管、膣及び外陰の腫瘍を挙げることができる。悪性異常増殖に
は、網膜芽細胞腫及びウィルムス腫瘍のような遺伝性のがんなどがある。さらに、悪性異
常増殖には、当該臓器における原発腫瘍及び遠位臓器における相当する二次性腫瘍（「腫
瘍転移」）などがある。血液腫瘍の例としては、侵攻型及び緩慢型の白血病及びリンパ腫
、即ち非ホジキン病、慢性及び急性骨髄性白血病（ＣＭＬ／ＡＭＬ）、急性リンパ性白血
病（ＡＬＬ）、ホジキン病、多発性骨髄腫及びＴ細胞リンパ腫を挙げることができる。骨
髄異形成症候群、血漿細胞腫瘍、新生物随伴症候群及び原発部位未知のがん並びにＡＩＤ
Ｓ関連悪性腫瘍も包含される。
腺肥大（ＢＰＨ）、並びに悪性異常増殖などがあるが、これらに限定されるものではない
。本発明による化合物によって治療可能な悪性異常増殖の例には、固形腫瘍および血液腫
瘍などがある。固形腫瘍の例としては、乳房、膀胱、骨、脳、中枢及び末梢神経系、結腸
、肛門、内分泌腺（例えば、甲状腺及び副腎皮質）、食道、子宮内膜、胚細胞、頭頸部、
腎臓、肝臓、肺、喉頭及び下咽頭、中皮腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟
組織、睾丸、胃、皮膚、尿管、膣及び外陰の腫瘍を挙げることができる。悪性異常増殖に
は、網膜芽細胞腫及びウィルムス腫瘍のような遺伝性のがんなどがある。さらに、悪性異
常増殖には、当該臓器における原発腫瘍及び遠位臓器における相当する二次性腫瘍（「腫
瘍転移」）などがある。血液腫瘍の例としては、侵攻型及び緩慢型の白血病及びリンパ腫
、即ち非ホジキン病、慢性及び急性骨髄性白血病（ＣＭＬ／ＡＭＬ）、急性リンパ性白血
病（ＡＬＬ）、ホジキン病、多発性骨髄腫及びＴ細胞リンパ腫を挙げることができる。骨
髄異形成症候群、血漿細胞腫瘍、新生物随伴症候群及び原発部位未知のがん並びにＡＩＤ
Ｓ関連悪性腫瘍も包含される。
【0165】
乳がんの例としては、侵襲性腺管癌、侵襲性小葉癌、腺管上皮内癌及び非浸潤性小葉癌
、特には骨転移を伴うものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
、特には骨転移を伴うものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【0166】
呼吸器のがんの例としては、小細胞及び非小細胞肺癌、同様に気管支腺腫及び胸膜肺芽
腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0167】
脳のがんの例としては、脳幹及び視床下部の（ｈｙｐｏｐｈｔａｌｍｉｃ）神経膠腫、
小脳及び大脳の星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、同様に神経外胚葉及び松果体腫瘍が挙げら
れるが、これらに限定されるものではない。
小脳及び大脳の星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、同様に神経外胚葉及び松果体腫瘍が挙げら
れるが、これらに限定されるものではない。
【0168】
男性生殖器の腫瘍としては、前立腺及び精巣がんが挙げられるが、これらに限定される
ものではない。女性生殖器の腫瘍としては、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣及び外陰部が
ん、並びに子宮の肉腫が挙げられる。
ものではない。女性生殖器の腫瘍としては、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣及び外陰部が
ん、並びに子宮の肉腫が挙げられる。
【0169】
消化管の腫瘍としては、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸及
び唾液腺がんが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
び唾液腺がんが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0170】
尿路の腫瘍としては、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道及びヒト乳頭状腎がんが
挙げられるが、これらに限定されるものではない。
挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0171】
眼のがんとしては、眼球内黒色腫及び網膜芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定され
るものではない。
るものではない。
【0172】
肝臓がんの例としては、肝細胞癌（線維層板型変異を伴う又は伴わない肝細胞癌）、胆
管癌（肝内胆管癌）及び混合型肝細胞胆管癌が挙げられるが、これらに限定されるもので
はない。
管癌（肝内胆管癌）及び混合型肝細胞胆管癌が挙げられるが、これらに限定されるもので
はない。
【0173】
皮膚がんとしては、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がん
及び非黒色腫皮膚がんが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
及び非黒色腫皮膚がんが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0174】
頭頸部がんとしては、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭がん、口唇及び口腔がん並びに扁
平細胞が挙げられるが、これらに限定されるものではない。リンパ腫としては、ＡＩＤＳ
関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキ
ン病及び中枢神経系のリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
平細胞が挙げられるが、これらに限定されるものではない。リンパ腫としては、ＡＩＤＳ
関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキ
ン病及び中枢神経系のリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0175】
肉腫としては、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫及び横紋筋肉
腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0176】
白血病としては、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、
慢性骨髄性白血病及びヘアリー細胞白血病が挙げられるが、これらに限定されるものでは
ない。
慢性骨髄性白血病及びヘアリー細胞白血病が挙げられるが、これらに限定されるものでは
ない。
【0177】
これらの障害はヒトにおいてよく性質決定されているが、他の哺乳類においても類似の
病因を伴って存在し、本発明の医薬組成物を投与することにより治療することができる。
病因を伴って存在し、本発明の医薬組成物を投与することにより治療することができる。
【0178】
本書類の全体を通して記述されている「治療する」又は「治療」という用語は、慣用的
に用いられ、例えば、癌腫などの疾患又は障害の病状などを根絶、緩和、低減、軽減、改
善することを目的とする対象の管理又はケアである。
に用いられ、例えば、癌腫などの疾患又は障害の病状などを根絶、緩和、低減、軽減、改
善することを目的とする対象の管理又はケアである。
【0179】
本発明の組み合わせは、また、過剰な及び／又は異常な血管新生に関連した障害及び疾
患の治療に用いることができると考えられる。
患の治療に用いることができると考えられる。
【0180】
血管新生の不適当かつ異所性の発現は、生物にとって有害なことがある。多数の病態が
外来性の血管成長に関連している。これらとしては、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網
膜静脈閉塞症及び未熟児の網膜症［Ａｉｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ． Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．
Ｊ． Ｍｅｄ． １９９４， ３３１， １４８０；Ｐｅｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｌａｂ．
Ｉｎｖｅｓｔ． １９９５， ７２， ６３８］、加齢性黄斑変性［ＡＭＤ；Ｌｏｐｅ
ｚ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｔｈｔｈａｌｍｏｌ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ．
１９９６， ３７， ８５５を参照する］、新生血管緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症
、血管線維腫、炎症、関節リウマチ（ＲＡ）、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管再狭
窄などが挙げられる。加えて、癌性及び新生物組織に付随する血液供給増加は、成長を促
し、急速な腫瘍増大及び転移を導く。さらに、腫瘍における新たな血管及びリンパ管の成
長は、反逆細胞のための逃避経路を提供し、転移及び結果としての癌の拡散を促す。従っ
て、本発明の組み合わせは、例えば、血管形成を阻害する及び／又は低減させることによ
り、内皮細胞増殖又は血管新生に関わる他の種類を阻害、遮断、低減、減少させることな
どにより、同様にかかる細胞タイプの細胞死又はアポトーシスを引き起こすことにより、
前述の血管新生障害のいずれかの治療及び／又は防止に使用することができる。
外来性の血管成長に関連している。これらとしては、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網
膜静脈閉塞症及び未熟児の網膜症［Ａｉｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ． Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．
Ｊ． Ｍｅｄ． １９９４， ３３１， １４８０；Ｐｅｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｌａｂ．
Ｉｎｖｅｓｔ． １９９５， ７２， ６３８］、加齢性黄斑変性［ＡＭＤ；Ｌｏｐｅ
ｚ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｔｈｔｈａｌｍｏｌ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ．
１９９６， ３７， ８５５を参照する］、新生血管緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症
、血管線維腫、炎症、関節リウマチ（ＲＡ）、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管再狭
窄などが挙げられる。加えて、癌性及び新生物組織に付随する血液供給増加は、成長を促
し、急速な腫瘍増大及び転移を導く。さらに、腫瘍における新たな血管及びリンパ管の成
長は、反逆細胞のための逃避経路を提供し、転移及び結果としての癌の拡散を促す。従っ
て、本発明の組み合わせは、例えば、血管形成を阻害する及び／又は低減させることによ
り、内皮細胞増殖又は血管新生に関わる他の種類を阻害、遮断、低減、減少させることな
どにより、同様にかかる細胞タイプの細胞死又はアポトーシスを引き起こすことにより、
前述の血管新生障害のいずれかの治療及び／又は防止に使用することができる。
【0181】
用量及び投与
成分Ａ及び成分Ｂ
過剰増殖障害及び血管新生障害の治療のために有用な化合物を評価することが知られて
いる標準的な実験技術に基づいて、標準的な毒性試験により、及び哺乳類における上記で
特定されている病状の治療の決定のための標準的な薬理学的アッセイにより、及びこれら
の結果とこれらの状態を治療するために用いられる公知の薬剤の結果との比較により、各
々の所望の適応症の治療のための本発明の化合物の有効用量を容易に決定することができ
る。これらの状態のうちの一つの治療において投与される有効成分の量は、利用される特
定の成分及び用量単位、投与の様式、治療の期間、治療される患者の年齢及び性別、並び
に治療される状態の性質及び程度といった考慮すべき事項に応じて、広範囲に変えること
ができる。
成分Ａ及び成分Ｂ
過剰増殖障害及び血管新生障害の治療のために有用な化合物を評価することが知られて
いる標準的な実験技術に基づいて、標準的な毒性試験により、及び哺乳類における上記で
特定されている病状の治療の決定のための標準的な薬理学的アッセイにより、及びこれら
の結果とこれらの状態を治療するために用いられる公知の薬剤の結果との比較により、各
々の所望の適応症の治療のための本発明の化合物の有効用量を容易に決定することができ
る。これらの状態のうちの一つの治療において投与される有効成分の量は、利用される特
定の成分及び用量単位、投与の様式、治療の期間、治療される患者の年齢及び性別、並び
に治療される状態の性質及び程度といった考慮すべき事項に応じて、広範囲に変えること
ができる。
【0182】
投与される有効成分の総量は、一般に、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約２００ｍ
ｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約２０ｍｇ／ｋｇ体重／
日の範囲である。化合物の臨床的に有用な投与計画は、１日に１～３回の投薬から４週間
毎に１回の投薬の範囲である。加えて、患者が一定期間薬を服用しない「休薬日」は、薬
理効果と耐容性との全体的バランスに有益であり得る。単位用量は、約０．５ｍｇ～約１
５００ｍｇの有効成分を含有し得るものであり、１日あたり１回若しくは複数回又は１日
あたり１回未満、投与することができる。静脈、筋肉、皮下及び非経口の注射などの注射
並びに点滴技術の使用による投与のための平均１日用量は、好ましくは、０．０１～２０
０ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日直腸投与法は、好ましくは、０．０１～２００ｍｇ
／ｋｇ総体重である。平均１日膣投与法は、好ましくは、０．０１～２００ｍｇ／ｋｇ総
体重である。平均１日局所投与法は、好ましくは、１日１～４回の間の投与で０．１～２
００ｍｇである。経皮濃度は、好ましくは、０．０１～２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維
持するために必要とされるものである。平均１日吸入投与法は、好ましくは、０．０１～
１００ｍｇ／ｋｇ総体重である。
ｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約２０ｍｇ／ｋｇ体重／
日の範囲である。化合物の臨床的に有用な投与計画は、１日に１～３回の投薬から４週間
毎に１回の投薬の範囲である。加えて、患者が一定期間薬を服用しない「休薬日」は、薬
理効果と耐容性との全体的バランスに有益であり得る。単位用量は、約０．５ｍｇ～約１
５００ｍｇの有効成分を含有し得るものであり、１日あたり１回若しくは複数回又は１日
あたり１回未満、投与することができる。静脈、筋肉、皮下及び非経口の注射などの注射
並びに点滴技術の使用による投与のための平均１日用量は、好ましくは、０．０１～２０
０ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日直腸投与法は、好ましくは、０．０１～２００ｍｇ
／ｋｇ総体重である。平均１日膣投与法は、好ましくは、０．０１～２００ｍｇ／ｋｇ総
体重である。平均１日局所投与法は、好ましくは、１日１～４回の間の投与で０．１～２
００ｍｇである。経皮濃度は、好ましくは、０．０１～２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維
持するために必要とされるものである。平均１日吸入投与法は、好ましくは、０．０１～
１００ｍｇ／ｋｇ総体重である。
【0183】
当然のことながら、各患者のための特定の初期及び連続投与法は、担当診断医により決
定される状態の性質及び重度、利用される特定の化合物の活性、患者の年齢及び全身状態
、投与時間、投与経路、薬物排出速度、併用薬剤などに応じて変わるものである。所望の
処置様式及び本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル若しくは組
成物の投薬回数は、当業者が慣用的な処置試験を用いて確認することができる。
定される状態の性質及び重度、利用される特定の化合物の活性、患者の年齢及び全身状態
、投与時間、投与経路、薬物排出速度、併用薬剤などに応じて変わるものである。所望の
処置様式及び本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル若しくは組
成物の投薬回数は、当業者が慣用的な処置試験を用いて確認することができる。
【0184】
本発明の組み合わせ
本発明の組み合わせは、とりわけ、例えば腫瘍成長の前治療を伴う又は伴わない全ての
適応症及び段階の固形腫瘍及び血液腫瘍における腫瘍増殖及び転移の治療及び防止、すな
わち予防において用いることができる。
本発明の組み合わせは、とりわけ、例えば腫瘍成長の前治療を伴う又は伴わない全ての
適応症及び段階の固形腫瘍及び血液腫瘍における腫瘍増殖及び転移の治療及び防止、すな
わち予防において用いることができる。
【0185】
特定の薬理特性又は医薬特性を調べる方法は、当業者に周知である。
【0186】
本発明の成分Ａ及び成分Ｂの組み合わせは、単独の医薬剤として、又は１以上のさらな
る医薬剤Ｃと組み合わせて投与することができ、その場合、得られる成分Ａ、Ｂ及びＣの
組み合わせによって、許容できない副作用が生じることはない。例えば、本発明の成分Ａ
及びＢの組み合わせを、成分Ｃ、即ち、１以上のさらなる医薬剤、例えば公知の抗血管新
生剤、抗過剰増殖剤、抗炎剤症、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレス
テロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤又は抗ウィルス剤などと、並びにそれらの
混合物及び組み合わせと組み合わせることができる。
る医薬剤Ｃと組み合わせて投与することができ、その場合、得られる成分Ａ、Ｂ及びＣの
組み合わせによって、許容できない副作用が生じることはない。例えば、本発明の成分Ａ
及びＢの組み合わせを、成分Ｃ、即ち、１以上のさらなる医薬剤、例えば公知の抗血管新
生剤、抗過剰増殖剤、抗炎剤症、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレス
テロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤又は抗ウィルス剤などと、並びにそれらの
混合物及び組み合わせと組み合わせることができる。
【0187】
成分Ｃは、１３１Ｉ－ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、
アドゥ－トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイ
キン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタ
ミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリネート、アムルビシン
、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオレチオン、アネツ
マブ・ラブタンシン、アンギオテンシンＩＩ、アンチトロンビンＩＩＩ、アプレピタント
、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザ
シチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベシレソマブ、ベリノスタッ
ト、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ブリ
ナツモマブ、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、ブ
スルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシトニン、カルシウムホリナート、
カルシウムレボホリナート、カペシタビン、カプロマブ、カルボプラチン、カルボコン、
カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セル
モロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチ
ン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロフ
ァラビン、コビメチニブ、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、クリゾチニブ、シクロホ
スファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダラツムマ
ブ、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビ
ン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリ
ン、ジアンヒドロガラクチトール、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒ
ドロガラクチトール、ジクロフェナク、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドラセトロン、
ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エ
クリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エロツズマブ、エルトロンボパグ、
エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、
エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリ
ン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エチニル
エストラジオール、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェ
ンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン
、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、
フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグ
ルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ
、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム（ｇｌｕｔｏｘｉｍ）
、ＧＭ－ＣＳＦ、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二
塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ－１２５シード、ランソプラゾール、
イバンドロン酸、イブリツモマブ チウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホス
ファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロ
ン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、
インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（１２３Ｉ）、イオメプロ
ール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、イキサゾミブ
、ランレオチド、ランソプラゾール、ラパチニブ、イアソコリン（Ｉａｓｏｃｈｏｌｉｎ
ｅ）、レナリドマイド、レンバチニブ、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リ
ュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リス
リド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステ
ロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプト
プリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル
、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテ
ホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイ
シン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール
、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキ
ソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネシツムマブ、ネダプラチン
、ネララビン、ネリドロン酸、ネツピタント／パロノセトロン、ニボルマブペンテトレオ
チド（ｎｉｖｏｌｕｍａｂｐｅｎｔｅｔｒｅｏｔｉｄｅ）、ニロチニブ、ニルタミド、ニ
モラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニンテダニブ、ニトラクリン、ニボルマブ、オ
ビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オラパリブ、オマセタキシン・メペサ
クシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリ
ロチモド、オシメルチニブ、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガ
マイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、パラ
ジウム－１０３シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パノビノスタッ
ト、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧ－エポエチンベータ（
メトキシＰＥＧ－エポエチンベータ）、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグ
インターフェロンアルファ－２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペ
プロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロ
カルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグル
サム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、
ポリサッカライド－Ｋ、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララト
レキセート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロ
プラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム－２２３、ラ
ドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムス
チン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、
エチドロン酸レニウム－１８６、リツキシマブ、ロラピタント、ロミデプシン、ロミプロ
スチム、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグ
ラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シルツキシマブ、シプロイセル－Ｔ、シゾフィラ
ン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソニデジブ、ソラフェニブ、スタノゾ
ロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タリモジン・ラヘルパレプベ
ク、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テ
クネチウム（９９ｍＴｃ）ノフェツモマブメルペンタン、９９ｍＴｃ－ＨＹＮＩＣ－［Ｔ
ｙｒ３］－オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポ
ルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミ
ン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンα、チオグアニン、
トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラメチニ
ブ、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、トレオスルファン
、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメ
チニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、ヴァラ
チニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン
、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノス
タット、ボロゾール、イットリウム－９０ガラス微小球、ジノスタチン、ジノスタチンス
チマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン、又はこれらの組み合わせなどの１以上の医薬剤
であることができる。
アドゥ－トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイ
キン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタ
ミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリネート、アムルビシン
、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオレチオン、アネツ
マブ・ラブタンシン、アンギオテンシンＩＩ、アンチトロンビンＩＩＩ、アプレピタント
、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザ
シチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベシレソマブ、ベリノスタッ
ト、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ブリ
ナツモマブ、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、ブ
スルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシトニン、カルシウムホリナート、
カルシウムレボホリナート、カペシタビン、カプロマブ、カルボプラチン、カルボコン、
カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セル
モロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチ
ン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロフ
ァラビン、コビメチニブ、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、クリゾチニブ、シクロホ
スファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダラツムマ
ブ、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビ
ン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリ
ン、ジアンヒドロガラクチトール、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒ
ドロガラクチトール、ジクロフェナク、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドラセトロン、
ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エ
クリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エロツズマブ、エルトロンボパグ、
エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、
エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリ
ン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エチニル
エストラジオール、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェ
ンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン
、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、
フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグ
ルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ
、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム（ｇｌｕｔｏｘｉｍ）
、ＧＭ－ＣＳＦ、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二
塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ－１２５シード、ランソプラゾール、
イバンドロン酸、イブリツモマブ チウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホス
ファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロ
ン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、
インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（１２３Ｉ）、イオメプロ
ール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、イキサゾミブ
、ランレオチド、ランソプラゾール、ラパチニブ、イアソコリン（Ｉａｓｏｃｈｏｌｉｎ
ｅ）、レナリドマイド、レンバチニブ、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リ
ュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リス
リド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステ
ロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプト
プリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル
、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテ
ホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイ
シン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール
、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキ
ソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネシツムマブ、ネダプラチン
、ネララビン、ネリドロン酸、ネツピタント／パロノセトロン、ニボルマブペンテトレオ
チド（ｎｉｖｏｌｕｍａｂｐｅｎｔｅｔｒｅｏｔｉｄｅ）、ニロチニブ、ニルタミド、ニ
モラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニンテダニブ、ニトラクリン、ニボルマブ、オ
ビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オラパリブ、オマセタキシン・メペサ
クシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリ
ロチモド、オシメルチニブ、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガ
マイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、パラ
ジウム－１０３シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パノビノスタッ
ト、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧ－エポエチンベータ（
メトキシＰＥＧ－エポエチンベータ）、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグ
インターフェロンアルファ－２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペ
プロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロ
カルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグル
サム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、
ポリサッカライド－Ｋ、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララト
レキセート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロ
プラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム－２２３、ラ
ドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムス
チン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、
エチドロン酸レニウム－１８６、リツキシマブ、ロラピタント、ロミデプシン、ロミプロ
スチム、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグ
ラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シルツキシマブ、シプロイセル－Ｔ、シゾフィラ
ン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソニデジブ、ソラフェニブ、スタノゾ
ロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タリモジン・ラヘルパレプベ
ク、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テ
クネチウム（９９ｍＴｃ）ノフェツモマブメルペンタン、９９ｍＴｃ－ＨＹＮＩＣ－［Ｔ
ｙｒ３］－オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポ
ルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミ
ン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンα、チオグアニン、
トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラメチニ
ブ、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、トレオスルファン
、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメ
チニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、ヴァラ
チニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン
、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノス
タット、ボロゾール、イットリウム－９０ガラス微小球、ジノスタチン、ジノスタチンス
チマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン、又はこれらの組み合わせなどの１以上の医薬剤
であることができる。
【0188】
或いは、前記成分Ｃは、ゲムシタビン、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチ
ン、酪酸ナトリウム、５－ＦＵ、ドキシルビシン（ｄｏｘｉｒｕｂｉｃｉｎ）、タモキシ
フェン、エトポシド、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、イントロンＡ、ラパマイシン、１
７－ＡＡＧ、Ｕ０１２６、インシュリン、インシュリン誘導体、ＰＰＡＲリガンド、スル
ホニル尿素剤、α－グルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド、ＰＴＰ－１Ｂ阻害剤、ＤＰＰ－
ＩＶ阻害剤、１１－β－ＨＳＤ阻害剤、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１誘導体、ＧＩＰ、ＧＩＰ
誘導体、ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ誘導体、セクレチン又はセクレチン誘導体から選択され
る１以上のさらなる医薬剤であることができる。
ン、酪酸ナトリウム、５－ＦＵ、ドキシルビシン（ｄｏｘｉｒｕｂｉｃｉｎ）、タモキシ
フェン、エトポシド、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、イントロンＡ、ラパマイシン、１
７－ＡＡＧ、Ｕ０１２６、インシュリン、インシュリン誘導体、ＰＰＡＲリガンド、スル
ホニル尿素剤、α－グルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド、ＰＴＰ－１Ｂ阻害剤、ＤＰＰ－
ＩＶ阻害剤、１１－β－ＨＳＤ阻害剤、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１誘導体、ＧＩＰ、ＧＩＰ
誘導体、ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ誘導体、セクレチン又はセクレチン誘導体から選択され
る１以上のさらなる医薬剤であることができる。
【0189】
本発明の成分Ａ及びＢの組み合わせに成分Ｃとして加えることができる適宜の抗過剰増
殖剤には、メルクインデックス１１版（１９９６）（参照によって本明細書に組み込まれ
る）でがん化学療法薬レジメンに列記されている化合物、例えばアスパラギナーゼ、ブレ
オマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパ
ーゼ（ｃｏｌａｓｐａｓｅ）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチ
ノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エ
トポシド、５－フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イフォスフ
ァミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスタチン、メクロ
レタミン、６－メルカプトプリン、メスナ（ｍｅｓｎａ）、メトトレキセート、マイトマ
イシンＣ、ミトキサントロン、プレドニソロン、プレドニソン、プロカルバジン、ラロキ
シフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラス
チン、ビンクリスチン及びビンデシンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
殖剤には、メルクインデックス１１版（１９９６）（参照によって本明細書に組み込まれ
る）でがん化学療法薬レジメンに列記されている化合物、例えばアスパラギナーゼ、ブレ
オマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパ
ーゼ（ｃｏｌａｓｐａｓｅ）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチ
ノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エ
トポシド、５－フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イフォスフ
ァミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスタチン、メクロ
レタミン、６－メルカプトプリン、メスナ（ｍｅｓｎａ）、メトトレキセート、マイトマ
イシンＣ、ミトキサントロン、プレドニソロン、プレドニソン、プロカルバジン、ラロキ
シフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラス
チン、ビンクリスチン及びビンデシンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【0190】
本発明の成分Ａ及びＢの組み合わせとともに成分Ｃとしての使用に好適な他の抗過剰増
殖剤には、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ′ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ （Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉ
ｏｎ）， ｅｄｉｔｏｒ Ｍｏｌｉｎｏｆｆ ｅｔ ａｌ．， ｐｕｂｌ． ｂｙ Ｍｃ
Ｇｒａｗ－Ｈｉｌｌ, ｐａｇｅｓ １２２５－１２８７, （１９９６）（参照によって
本明細書に組み込まれる）において腫瘍性疾患の治療で使用されることが認められている
化合物、例えばアミノグルテチミド、Ｌ－アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５－アザ
シチジン クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２′，２′－ジ
フルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニ
ルエストラジオール、５－フルオロデオキシウリジン、５－フルオロデオキシウリジン一
リン酸塩、フルダラビンリン酸塩、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒド
ロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロ
ン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル（成分Ｂ自体がパク
リタキセルではない場合）、ペントスタチン、Ｌ－アスパラギン酸Ｎ－ホスホノアセチル
（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン
、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン及びビノレルビンなどがあるが、これらに限
定されるものではない。
殖剤には、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ′ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ （Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉ
ｏｎ）， ｅｄｉｔｏｒ Ｍｏｌｉｎｏｆｆ ｅｔ ａｌ．， ｐｕｂｌ． ｂｙ Ｍｃ
Ｇｒａｗ－Ｈｉｌｌ, ｐａｇｅｓ １２２５－１２８７, （１９９６）（参照によって
本明細書に組み込まれる）において腫瘍性疾患の治療で使用されることが認められている
化合物、例えばアミノグルテチミド、Ｌ－アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５－アザ
シチジン クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２′，２′－ジ
フルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニ
ルエストラジオール、５－フルオロデオキシウリジン、５－フルオロデオキシウリジン一
リン酸塩、フルダラビンリン酸塩、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒド
ロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロ
ン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル（成分Ｂ自体がパク
リタキセルではない場合）、ペントスタチン、Ｌ－アスパラギン酸Ｎ－ホスホノアセチル
（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン
、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン及びビノレルビンなどがあるが、これらに限
定されるものではない。
【0191】
本発明の成分Ａ及びＢの組み合わせとともに成分Ｃとしての使用に好適な他の抗過剰増
殖剤には、エポチロン及びその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェン及びトポテカンな
どの他の抗癌剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
殖剤には、エポチロン及びその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェン及びトポテカンな
どの他の抗癌剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0192】
一般的に、本発明の成分Ａ及びＢの組み合わせと組み合わせる成分Ｃとしての細胞毒性
剤及び／又は細胞増殖抑制剤を用いることで、下記の効果がある。
剤及び／又は細胞増殖抑制剤を用いることで、下記の効果がある。
【0193】
（１）いずれかの薬剤単独での投与と比較して、腫瘍及び／又は転移の増殖減少につい
て良好な効果を生じるか、又は腫瘍及び／又は転移を消失さえさせる；
（２）より少ない量の化学療法剤の投与を可能にする；
（３）単独薬剤での化学療法及びある種の他の併用療法で認められるよりも有害な薬理
的合併症が少ないことで、患者において良好に耐容される化学療法処置を提供する；
（４）哺乳動物、特にヒトにおいてより広いスペクトルの癌の種類の治療を提供する；
（５）治療される処置患者の中で高い応答率を提供する；
（６）標準的な化学療法処置と比較して、治療される患者の生存期間が長い；
（８）腫瘍進行の期間を延長する、及び／又は
（９）他の癌処置剤の組み合わせが拮抗効果を生じる既知の例と比較して、これらの薬
剤を単独で使用したときと少なくとも同程度良好な効果及び耐容性結果を生じる。
て良好な効果を生じるか、又は腫瘍及び／又は転移を消失さえさせる；
（２）より少ない量の化学療法剤の投与を可能にする；
（３）単独薬剤での化学療法及びある種の他の併用療法で認められるよりも有害な薬理
的合併症が少ないことで、患者において良好に耐容される化学療法処置を提供する；
（４）哺乳動物、特にヒトにおいてより広いスペクトルの癌の種類の治療を提供する；
（５）治療される処置患者の中で高い応答率を提供する；
（６）標準的な化学療法処置と比較して、治療される患者の生存期間が長い；
（８）腫瘍進行の期間を延長する、及び／又は
（９）他の癌処置剤の組み合わせが拮抗効果を生じる既知の例と比較して、これらの薬
剤を単独で使用したときと少なくとも同程度良好な効果及び耐容性結果を生じる。
【0194】
実験の部
本発明の成分Ａ及びＢの組み合わせの相乗効果を示す実施例
成分Ａ：
この実験の部及び図において、「化合物Ａ」という用語は、成分Ａの１例であり、本明
細書で示されているＷＯ２００８／０７０１５０Ａ１の化合物例１３であり、それは下記
構造の２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）
－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン－５－カ
ルボキサミド又はその溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
本発明の成分Ａ及びＢの組み合わせの相乗効果を示す実施例
成分Ａ：
この実験の部及び図において、「化合物Ａ」という用語は、成分Ａの１例であり、本明
細書で示されているＷＯ２００８／０７０１５０Ａ１の化合物例１３であり、それは下記
構造の２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）
－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン－５－カ
ルボキサミド又はその溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。
【化9】
【0195】
この実験の部及び図において、「化合物Ｂ」という用語は、下記構造の２－アミノ－Ｎ
－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド・２塩酸
塩、即ち「コパンリシブ」又はその溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を指す。
－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイ
ミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド・２塩酸
塩、即ち「コパンリシブ」又はその溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を指す。
【化10】
【0196】
化合物Ａ′の合成は、欧州特許出願番号ＥＰ１１１６１１１１．７、及びＷＯ２０１２
／１３６５５３下で公開のＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０５５６００（両者と
も、参照によって全体が本明細書に組み込まれる。）に記載されている。
／１３６５５３下で公開のＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０５５６００（両者と
も、参照によって全体が本明細書に組み込まれる。）に記載されている。
【0197】
成分Ｂ：
この実験の部及び図において、「化合物Ｂ」という用語は、「ベネトクラックス」（又
は「ＡＢＴ－１９９」）を指し、「化合物Ｂ」は「パルボシクリブ」を指し、それらはＳ
ｅｌｌｅｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから得たものである（製品番号Ｓ８０４８、Ｓ１１１
６）。
この実験の部及び図において、「化合物Ｂ」という用語は、「ベネトクラックス」（又
は「ＡＢＴ－１９９」）を指し、「化合物Ｂ」は「パルボシクリブ」を指し、それらはＳ
ｅｌｌｅｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから得たものである（製品番号Ｓ８０４８、Ｓ１１１
６）。
【0198】
本発明の化合物Ａ′及び化合物Ｂ又は化合物Ｂ′の組み合わせの相乗効果を示す実施例
７２時間細胞増殖アッセイの組み合わせ指数（ＣＯＭＢＩＮＡＴＩＯＮ ＩＮＤＥＸ）
（ＣＩ）によって評価されるパネル細胞系におけるコパンリシブ及びＡＢＴ－１９９又は
パルボシクリブの組み合わせ
本発明の組み合わせの効果を、イン・ビトロ評価のための組み合わせ指数アイソボログ
ラム分析を用いて評価した。効力パラメータは、７２時間細胞増殖アッセイでの効果であ
った。即ち、３０００個の細胞を、適切な増殖培地を入れた３８４ウェルプレートに蒔い
た。試験化合物を、１０段階の一連の２，５倍希釈で、ＨＰ Ｄ３００デジタルディスペ
ンサーによって細胞に加えた。
７２時間細胞増殖アッセイの組み合わせ指数（ＣＯＭＢＩＮＡＴＩＯＮ ＩＮＤＥＸ）
（ＣＩ）によって評価されるパネル細胞系におけるコパンリシブ及びＡＢＴ－１９９又は
パルボシクリブの組み合わせ
本発明の組み合わせの効果を、イン・ビトロ評価のための組み合わせ指数アイソボログ
ラム分析を用いて評価した。効力パラメータは、７２時間細胞増殖アッセイでの効果であ
った。即ち、３０００個の細胞を、適切な増殖培地を入れた３８４ウェルプレートに蒔い
た。試験化合物を、１０段階の一連の２，５倍希釈で、ＨＰ Ｄ３００デジタルディスペ
ンサーによって細胞に加えた。
【0199】
・コパンリシブ単独、
・ＡＢＴ－１９９単独、
・パルボシクリブ単独、
及び
・コパンリシブ及びＡＢＴ－１９９の組み合わせ
及び
・コパンリシブ及びパルボシクリブの組み合わせ。
・ＡＢＴ－１９９単独、
・パルボシクリブ単独、
及び
・コパンリシブ及びＡＢＴ－１９９の組み合わせ
及び
・コパンリシブ及びパルボシクリブの組み合わせ。
【0200】
異なる比率（１：０；０．８５：０．１５；０．７：０．３；０．５：０．５；０．３
：０．７；０．１５：０．８５；０：１）を用いて、連続２，５倍希釈液を調製して、１
０種類の濃度で応答曲線を得た。細胞を７２時間処理してから、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ
Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって細胞生存率の評価を行った。実験を二連で行
った。マッピングＩＣ５０値を計算した。コパンリシブ及びＡＢＴ－１９９又はパルボシ
クリブの相当する成分濃度を計算し、アイソボログラムをプロットするのに用いた。効果
を、Ｃｈｏｕ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００６）によって記載の
方法に従って分析し、下記式を用いて組み合わせ指数を計算した。
：０．７；０．１５：０．８５；０：１）を用いて、連続２，５倍希釈液を調製して、１
０種類の濃度で応答曲線を得た。細胞を７２時間処理してから、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ
Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって細胞生存率の評価を行った。実験を二連で行
った。マッピングＩＣ５０値を計算した。コパンリシブ及びＡＢＴ－１９９又はパルボシ
クリブの相当する成分濃度を計算し、アイソボログラムをプロットするのに用いた。効果
を、Ｃｈｏｕ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００６）によって記載の
方法に従って分析し、下記式を用いて組み合わせ指数を計算した。
【0201】
組み合わせ指数＝［Ａｘ］／Ａ′＋［Ｂｘ］／Ｂ′
［Ａｘ］及び［Ｂｘ］は、成分Ａ及び成分Ｂを指す。
［Ａｘ］及び［Ｂｘ］は、成分Ａ及び成分Ｂを指す。
【0202】
Ａ′及びＢ′は、単一薬剤としてのＡ及びＢそれぞれのＩＣ５０値を指す。０～０．３
、０．３～０．６、及び０．６～０．９の平均組み合わせ指数（ＣＩ）は、それぞれ、非
常に強い相乗作用、強い相乗作用及び相乗作用を示すと定義された。０．９～１．１のＣ
Ｉは、相加効果と定義された。１．１を超えるＣＩは、拮抗効果と定義された。
、０．３～０．６、及び０．６～０．９の平均組み合わせ指数（ＣＩ）は、それぞれ、非
常に強い相乗作用、強い相乗作用及び相乗作用を示すと定義された。０．９～１．１のＣ
Ｉは、相加効果と定義された。１．１を超えるＣＩは、拮抗効果と定義された。
【0203】
表の説明
表１
コパンリシブ及びパルボシクリブ又はベネトクラックスの組み合わせによる増殖アッセ
イに用いた細胞系
表１
コパンリシブ及びパルボシクリブ又はベネトクラックスの組み合わせによる増殖アッセ
イに用いた細胞系
【表1】
【0204】
表２：コパンリシブ及びベネトクラックスの組み合わせで処理した細胞系の増殖アッセ
イからの計算ＩＣ５０、組み合わせ指数（ＣＩ）及び観察された効果
イからの計算ＩＣ５０、組み合わせ指数（ＣＩ）及び観察された効果
【表2】
【0205】
表３：コパンリシブ及びパルボシクリブの組み合わせで処理した細胞系の増殖アッセイ
からの計算ＩＣ５０、組み合わせ指数（ＣＩ）及び観察された効果
からの計算ＩＣ５０、組み合わせ指数（ＣＩ）及び観察された効果
【表3】
【0206】
結論：
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）細胞系のＧＲＡＮＴＡ－５１９において、それぞれ、
コパンリシブの単独療法は中等度の抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは強い抗増殖活
性を示し、パルボシクリブは全く抗増殖活性を示さなかった。コパンリシブ及びベネトク
ラックスの組み合わせは抗増殖効果を高めて、非常に強い相乗作用を生じた。コパンリシ
ブ及びパルボシクリブの組み合わせも抗増殖効果を高めて、強い相乗作用を生じた。
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）細胞系のＧＲＡＮＴＡ－５１９において、それぞれ、
コパンリシブの単独療法は中等度の抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは強い抗増殖活
性を示し、パルボシクリブは全く抗増殖活性を示さなかった。コパンリシブ及びベネトク
ラックスの組み合わせは抗増殖効果を高めて、非常に強い相乗作用を生じた。コパンリシ
ブ及びパルボシクリブの組み合わせも抗増殖効果を高めて、強い相乗作用を生じた。
【0207】
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）細胞系のＪＥＫＯ－１において、それぞれ、コパンリ
シブの単独療法は強い抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは弱い抗増殖活性を示し、パ
ルボシクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラックスの組み合わ
せは抗増殖効果を高めて、強い相乗作用を生じた。コパンリシブ及びパルボシクリブの組
み合わせも抗増殖効果を高めて、強い相乗作用を生じた。
シブの単独療法は強い抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは弱い抗増殖活性を示し、パ
ルボシクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラックスの組み合わ
せは抗増殖効果を高めて、強い相乗作用を生じた。コパンリシブ及びパルボシクリブの組
み合わせも抗増殖効果を高めて、強い相乗作用を生じた。
【0208】
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）細胞系のＪＶＭ－２において、それぞれ、コパンリシ
ブの単独療法は強い抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは弱い抗増殖活性を示し、パル
ボシクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラックスの組み合わせ
は抗増殖効果を高めて、強い相乗作用を生じた。コパンリシブ及びパルボシクリブの組み
合わせも抗増殖効果を高めて、相乗作用を生じた。
ブの単独療法は強い抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは弱い抗増殖活性を示し、パル
ボシクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラックスの組み合わせ
は抗増殖効果を高めて、強い相乗作用を生じた。コパンリシブ及びパルボシクリブの組み
合わせも抗増殖効果を高めて、相乗作用を生じた。
【0209】
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）細胞系のＭＡＶＥＲ－１において、それぞれ、コパン
リシブの単独療法は中等度の抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは非常に強い抗増殖活
性を示し、パルボシクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラック
スの組み合わせは抗増殖効果を高めて、強い相乗作用を生じた。コパンリシブ及びパルボ
シクリブの組み合わせも抗増殖効果を高めて、強い相乗作用を生じた。
リシブの単独療法は中等度の抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは非常に強い抗増殖活
性を示し、パルボシクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラック
スの組み合わせは抗増殖効果を高めて、強い相乗作用を生じた。コパンリシブ及びパルボ
シクリブの組み合わせも抗増殖効果を高めて、強い相乗作用を生じた。
【0210】
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）細胞系のＭＩＮＯにおいて、それぞれ、コパンリシブ
の単独療法は中等度の抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは非常に強い抗増殖活性を示
し、パルボシクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラックスの組
み合わせは抗増殖効果を高めて、相乗作用を生じた。コパンリシブ及びパルボシクリブの
組み合わせも抗増殖効果を高めて、非常に強い相乗作用を生じた。
の単独療法は中等度の抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは非常に強い抗増殖活性を示
し、パルボシクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラックスの組
み合わせは抗増殖効果を高めて、相乗作用を生じた。コパンリシブ及びパルボシクリブの
組み合わせも抗増殖効果を高めて、非常に強い相乗作用を生じた。
【0211】
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）細胞系のＲＥＣ－１において、それぞれ、コパンリシ
ブの単独療法は非常に強い抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは強い抗増殖活性を示し
、パルボシクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラックスの組み
合わせは抗増殖効果を高めて、相乗作用を生じた。コパンリシブ及びパルボシクリブの組
み合わせも抗増殖効果を高めて、相乗作用を生じた。
ブの単独療法は非常に強い抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは強い抗増殖活性を示し
、パルボシクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラックスの組み
合わせは抗増殖効果を高めて、相乗作用を生じた。コパンリシブ及びパルボシクリブの組
み合わせも抗増殖効果を高めて、相乗作用を生じた。
【0212】
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）細胞系のＺ－１３８において、それぞれ、コパンリシ
ブの単独療法は強い抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは弱い抗増殖活性を示し、パル
ボシクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラックスの組み合わせ
は、抗増殖効果をそれ以上高めることはなく、相加効果をもたらした。コパンリシブ及び
パルボシクリブの組み合わせも抗増殖効果を高めて、相乗作用を生じた。
ブの単独療法は強い抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは弱い抗増殖活性を示し、パル
ボシクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラックスの組み合わせ
は、抗増殖効果をそれ以上高めることはなく、相加効果をもたらした。コパンリシブ及び
パルボシクリブの組み合わせも抗増殖効果を高めて、相乗作用を生じた。
【0213】
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）細胞系のＳＰ－４９において、それぞれ、コパンリシ
ブの単独療法は非常に強い抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは弱い抗増殖活性を示し
、パルボシクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラックスの組み
合わせは抗増殖効果を高めて、相乗作用を生じた。コパンリシブ及びパルボシクリブの組
み合わせは、抗増殖効果をそれ以上高めることはなく、相加効果をもたらした。
ブの単独療法は非常に強い抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは弱い抗増殖活性を示し
、パルボシクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラックスの組み
合わせは抗増殖効果を高めて、相乗作用を生じた。コパンリシブ及びパルボシクリブの組
み合わせは、抗増殖効果をそれ以上高めることはなく、相加効果をもたらした。
【0214】
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）細胞系のＳＰ－５３において、それぞれ、コパンリシ
ブの単独療法は非常に強い抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは抗増殖活性を全く示さ
ず、パルボシクリブは強い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラックスの組
み合わせは抗増殖効果を高めて、相乗作用を生じた。コパンリシブ及びパルボシクリブの
組み合わせも抗増殖効果を高めて、相乗作用を生じた。
ブの単独療法は非常に強い抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは抗増殖活性を全く示さ
ず、パルボシクリブは強い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラックスの組
み合わせは抗増殖効果を高めて、相乗作用を生じた。コパンリシブ及びパルボシクリブの
組み合わせも抗増殖効果を高めて、相乗作用を生じた。
【0215】
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）細胞系のＵＰＮ－１において、それぞれ、コパンリシ
ブの単独療法は強い抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは抗増殖活性を全く示さず、パ
ルボシクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラックスの組み合わ
せは、拮抗効果を生じた。コパンリシブ及びパルボシクリブの組み合わせは抗増殖効果を
高めて、相乗作用を生じた。
ブの単独療法は強い抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは抗増殖活性を全く示さず、パ
ルボシクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラックスの組み合わ
せは、拮抗効果を生じた。コパンリシブ及びパルボシクリブの組み合わせは抗増殖効果を
高めて、相乗作用を生じた。
【0216】
辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）細胞系のＥＳＫＯＬにおいて、それぞれ、ベネトクラックス
は抗増殖活性を全く示さず、パルボシクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及
びベネトクラックスの組み合わせは、抗増殖効果をそれ以上高めることはなく、相加効果
をもたらした。コパンリシブ及びパルボシクリブの組み合わせは抗増殖効果を高めて、強
い相乗作用を生じた。
は抗増殖活性を全く示さず、パルボシクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及
びベネトクラックスの組み合わせは、抗増殖効果をそれ以上高めることはなく、相加効果
をもたらした。コパンリシブ及びパルボシクリブの組み合わせは抗増殖効果を高めて、強
い相乗作用を生じた。
【0217】
辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）細胞系のＨＡＩＲ－Ｍにおいて、それぞれ、コパンリシブの
単独療法は非常に強い抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは中等度の抗増殖活性を示し
、パルボシクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラックスの組み
合わせは抗増殖効果を高めて、非常に強い相乗作用を生じた。コパンリシブ及びパルボシ
クリブの組み合わせも抗増殖効果を高めて、相乗作用を生じた。
単独療法は非常に強い抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは中等度の抗増殖活性を示し
、パルボシクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラックスの組み
合わせは抗増殖効果を高めて、非常に強い相乗作用を生じた。コパンリシブ及びパルボシ
クリブの組み合わせも抗増殖効果を高めて、相乗作用を生じた。
【0218】
辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）細胞系のＨＣ－１において、それぞれ、コパンリシブの単独
療法は中等度の抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは抗増殖活性を全く示さず、パルボ
シクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラックスの組み合わせは
抗増殖効果を高めて、強い相乗作用を生じた。コパンリシブ及びパルボシクリブの組み合
わせも抗増殖効果を高めて、非常に強い相乗作用を生じた。
療法は中等度の抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは抗増殖活性を全く示さず、パルボ
シクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラックスの組み合わせは
抗増殖効果を高めて、強い相乗作用を生じた。コパンリシブ及びパルボシクリブの組み合
わせも抗増殖効果を高めて、非常に強い相乗作用を生じた。
【0219】
脾性辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）細胞系のＫＡＲＰＡＳ－１７１８において、それぞれ
、コパンリシブの単独療法は強い抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは非常に強い抗増
殖活性を示し、パルボシクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラ
ックスの組み合わせは抗増殖効果を高めて、相乗作用を生じた。コパンリシブ及びパルボ
シクリブの組み合わせは、拮抗効果を生じた。
、コパンリシブの単独療法は強い抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは非常に強い抗増
殖活性を示し、パルボシクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラ
ックスの組み合わせは抗増殖効果を高めて、相乗作用を生じた。コパンリシブ及びパルボ
シクリブの組み合わせは、拮抗効果を生じた。
【0220】
脾性辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）細胞系のＳＳＫ４１において、それぞれ、コパンリシ
ブの単独療法は強い抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは弱い抗増殖活性を示し、パル
ボシクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラックスの組み合わせ
は、抗増殖効果をそれ以上高めることはなく、相加効果をもたらした。コパンリシブ及び
パルボシクリブの組み合わせは抗増殖効果を高めて、強い相乗作用を生じた。
ブの単独療法は強い抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは弱い抗増殖活性を示し、パル
ボシクリブは弱い抗増殖活性を示した。コパンリシブ及びベネトクラックスの組み合わせ
は、抗増殖効果をそれ以上高めることはなく、相加効果をもたらした。コパンリシブ及び
パルボシクリブの組み合わせは抗増殖効果を高めて、強い相乗作用を生じた。
【0221】
脾性辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）細胞系のＶＬ５１において、それぞれ、コパンリシブ
の単独療法は強い抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは弱い抗増殖活性を示し、パルボ
シクリブは全く抗増殖活性を示さなかった。コパンリシブ及びベネトクラックスの組み合
わせは抗増殖効果を高めて、強い相乗作用を生じた。コパンリシブ及びパルボシクリブの
組み合わせは、拮抗効果を生じた。
の単独療法は強い抗増殖活性を示し、ベネトクラックスは弱い抗増殖活性を示し、パルボ
シクリブは全く抗増殖活性を示さなかった。コパンリシブ及びベネトクラックスの組み合
わせは抗増殖効果を高めて、強い相乗作用を生じた。コパンリシブ及びパルボシクリブの
組み合わせは、拮抗効果を生じた。
【0222】
総合すると、１０種類のマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、３種類の辺縁帯リンパ腫（
ＭＺＬ）及び３種類の脾性辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）細胞系において、コパンリシブ単
独療法は非常に強い～中等度の抗増殖活性を示し、ベネトクラックス単独療法は非常に強
い抗増殖活性～抗増殖活性なしを示し、パルボシクリブは中等度抗増殖活性～抗増殖活性
なしを示した。
ＭＺＬ）及び３種類の脾性辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）細胞系において、コパンリシブ単
独療法は非常に強い～中等度の抗増殖活性を示し、ベネトクラックス単独療法は非常に強
い抗増殖活性～抗増殖活性なしを示し、パルボシクリブは中等度抗増殖活性～抗増殖活性
なしを示した。
【0223】
コパンリシブ及びベネトクラックスの組み合わせは、７種類中６種類のマントル細胞リ
ンパ腫（ＭＣＬ）、３種類の辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）及び３種類の脾性辺縁帯リンパ腫
（ＳＭＺＬ）細胞系で、直接及び相乗的～相加的抗腫瘍活性を示した。
ンパ腫（ＭＣＬ）、３種類の辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）及び３種類の脾性辺縁帯リンパ腫
（ＳＭＺＬ）細胞系で、直接及び相乗的～相加的抗腫瘍活性を示した。
【0224】
コパンリシブ及びパルボシクリブの組み合わせは、７種類全てのマントル細胞リンパ腫
（ＭＣＬ）、３種類の辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）及び３種類中２種類の脾性辺縁帯リンパ
腫（ＳＭＺＬ）細胞系で、直接及び相乗的～相加的抗腫瘍活性を示した。
（ＭＣＬ）、３種類の辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）及び３種類中２種類の脾性辺縁帯リンパ
腫（ＳＭＺＬ）細胞系で、直接及び相乗的～相加的抗腫瘍活性を示した。
【0225】
要約すると、本発明者らのデータは、腫瘍細胞増殖の阻害における、ＰＩ３Ｋ阻害剤コ
パンリシブ及びベネトクラックス又はパルボシクリブの相乗効果を示しており、マントル
細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫及び脾性辺縁帯リンパ腫などのがんの治療に関してのこの
有望な併用療法のさらなる臨床的評価の必要性を裏付けるものである。
パンリシブ及びベネトクラックス又はパルボシクリブの相乗効果を示しており、マントル
細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫及び脾性辺縁帯リンパ腫などのがんの治療に関してのこの
有望な併用療法のさらなる臨床的評価の必要性を裏付けるものである。
【0226】
参考文献
１．Ｍａｒｏｎｅ， Ｒ．； Ｃｍｉｌｊａｎｏｖｉｃ， Ｖ．； Ｇｉｅｓｅ， Ｂ
．； Ｗｙｍａｎｎ， Ｍ． Ｐ． Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔ
ｉｄｅ ３－ｋｉｎａｓｅ－ｍｏｖｉｎｇ ｔｏｗａｒｄｓ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｂｉｏ
ｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ， Ｐｒｏｔｅｉｎｓ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ
２００８， １７８４， １５９－１８５．
２．Ｙｕａｎ， Ｔ． Ｌ．； Ｃａｎｔｌｅｙ， Ｌ． Ｃ． ＰＩ３Ｋ ｐａｔｈ
ｗａｙ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ： ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ ｏｎ
ａ ｔｈｅｍｅ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００８， ２７， ５４９７－５５１０．
３．Ｍａｎｎｉｎｇ， Ｂ． Ｄ．； Ｃａｎｔｌｅｙ， Ｌ． Ｃ． ＡＫＴ／ＰＫ
Ｂ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ： ｎａｖｉｇａｔｉｎｇ ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ． Ｃｅｌｌ
２００７， １２９， １２６１－１２７４．
４．Ｏｂｅｎａｕｅｒ， Ｊ． Ｃ．； Ｃａｎｔｌｅｙ， Ｌ． Ｃ．； Ｙａｆｆ
ｅ， Ｍ． Ｂ． Ｓｃａｎｓｉｔｅ ２．０： ｐｒｏｔｅｏｍｅ－ｗｉｄｅ ｐｒｅ
ｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｕ
ｓｉｎｇ ｓｈｏｒｔ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｍｏｔｉｆｓ． Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ
ｓ Ｒｅｓ． ２００３， ３１， ３６３５－３６４１．
５．Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ， Ｋ． Ｍ．； Ａｎｄｅｒｓｏｎ， Ｎ． Ｇ． Ｔｈｅ
ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｂ／Ａｋｔ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ
ｉｎ ｈｕｍａｎ ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ． Ｃｅｌｌ． Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ２
００２， １４， ３８１－３９５．
６．Ｄａｔｔａ， Ｓ． Ｒ．； Ｄｕｄｅｋ， Ｈ．； Ｔａｏ， Ｘ．； Ｍａｓ
ｔｅｒｓ， Ｓ．； Ｆｕ， Ｈ．； Ｇｏｔｏｈ， Ｙ．； Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，
Ｍ． Ｅ． Ａｋｔ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＢＡＤ ｃｏｕｐｌｅｓ
ｓｕｒｖｉｖａｌ ｓｉｇｎａｌｓ ｔｏ ｔｈｅ ｃｅｌｌ－ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ
ｄｅａｔｈ ｍａｃｈｉｎｅｒｙ． Ｃｅｌｌ １９９７， ９１， ２３１－２４１．
７．Ｚｈａ， Ｊ．； Ｈａｒａｄａ， Ｈ．； Ｙａｎｇ， Ｅ．； Ｊｏｃｋｅｌ
， Ｊ．； Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒ， Ｓ． Ｊ． Ｓｅｒｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ
ａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅａｔｈ ａｇｏｎｉｓｔ ＢＡＤ ｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔ
ｏ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ
１４－３－３ ｎｏｔ ＢＣＬ－ＸＬ． Ｃｅｌｌ １９９６， ８７， ６１９－６２
８．
８．Ｒｏｍａｓｈｋｏｖａ， Ｊ． Ａ．； Ｍａｋａｒｏｖ， Ｓ． Ｓ． Ｎｆ－
ｋＢ ｉｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ Ａｋｔ ｉｎ ａｎｔｉ－ａｐｏｐｔｏｔｉｃ
ＰＤＧＦ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ． Ｎａｔｕｒｅ １９９９， ４０１， ８６－９０
．
９．Ｚｈｏｕ， Ｂ． Ｐ．； Ｌｉａｏ， Ｙ．； Ｘｉａ， Ｗ．； Ｓｐｏｈｎ
， Ｂ．； Ｌｅｅ， Ｍ．－Ｈ．； Ｈｕｎｇ， Ｍ．－Ｃ． Ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉ
ｃ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｐ２１Ｃｉｐ１／ＷＡＦ１ ｂｙ Ａｋｔ－ｉｎ
ｄｕｃｅｄ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｉｎ ＨＥＲ－２／ｎｅｕ－ｏｖｅｒｅ
ｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｃｅｌｌｓ． Ｎａｔ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２００１， ３
， ２４５－２５２．
１０．Ｔｒａｎ， Ｈ．； Ｂｒｕｎｅｔ， Ａ．； Ｇｒｅｎｉｅｒ， Ｊ． Ｍ．
； Ｄａｔｔａ， Ｓ． Ｒ．； Ｆｏｒｎａｃｅ， Ａ． Ｊ．， Ｊｒ．； ＤｉＳ
ｔｅｆａｎｏ， Ｐ． Ｓ．； Ｃｈｉａｎｇ， Ｌ． Ｗ．； Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，
Ｍ． Ｅ． ＤＮＡ ｒｅｐａｉｒ ｐａｔｈｗａｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｂｙ
ｔｈｅ Ｆｏｒｋｈｅａｄ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ ＦＯＸＯ３ａ
ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ Ｇａｄｄ４５ ｐｒｏｔｅｉｎ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００
２， ２９６， ５３０－５３４．
１１．Ｏｋｕｍｕｒａ， Ｅ．； Ｆｕｋｕｈａｒａ， Ｔ．； Ｙｏｓｈｉｄａ，
Ｈ．； Ｈａｎａｄａ， Ｓ．－Ｉ．； Ｋｏｚｕｔｓｕｍｉ， Ｒ．； Ｍｏｒｉ，
Ｍ．； Ｔａｃｈｉｂａｎａ， Ｋ．； Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ， Ｔ． Ａｋｔ ｉｎｈ
ｉｂｉｔｓ Ｍｙｔ１ ｉｎ ｔｈｅ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｔｈａ
ｔ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｍｅｉｏｔｉｃ Ｇ２／Ｍ－ｐｈａｓｅ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ
． Ｎａｔ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２００２， ４， １１１－１１６．
１２．Ａｌｅｓｓｉ， Ｄ． Ｒ．； Ｐｅａｒｃｅ， Ｌ． Ｒ．； Ｇａｒｃｉａ
－Ｍａｒｔｉｎｅｚ， Ｊ． Ｍ． Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｍＴＯＲ
ｓｉｇｎａｌｉｎｇ： ｍＴＯＲＣ２ ａｎｄ ｂｅｙｏｎｄ． Ｓｃｉ． Ｓｉｇｎａ
ｌ． ２００９， ２， ｐｅ２７．
１３．Ｙａｎｇ， Ｑ．； Ｇｕａｎ， Ｋ．－Ｌ． Ｅｘｐａｎｄｉｎｇ ｍＴＯＲ
ｓｉｇｎａｌｉｎｇ． Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ． ２００７， １７， ６６６－６８１．
１４．Ｓａｒｂａｓｓｏｖ， Ｄ． Ｄ．； Ｇｕｅｒｔｉｎ， Ｄ． Ａ．； Ａｌ
ｉ， Ｓ． Ｍ．； Ｓａｂａｔｉｎｉ， Ｄ． Ｍ． Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏ
ｎ ａｎｄ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｋｔ／ＰＫＢ ｂｙ ｔｈｅ Ｒｉｃｔｏ
ｒ－ｍＴＯＲ Ｃｏｍｐｌｅｘ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００５， ３０７， １０９８－
１１０１．
１５．Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ， Ｌ． Ｓ．； Ｆｉｎｄｌａｙ， Ｇ． Ｍ．； Ｇ
ｒａｙ， Ａ．； Ｔｏｌｋａｃｈｅｖａ， Ｔ．； Ｗｉｇｆｉｅｌｄ， Ｓ．； Ｒ
ｅｂｈｏｌｚ， Ｈ．； Ｂａｒｎｅｔｔ， Ｊ．； Ｌｅｓｌｉｅ， Ｎ． Ｒ．；
Ｃｈｅｎｇ， Ｓ．； Ｓｈｅｐｈｅｒｄ， Ｐ． Ｒ．； Ｇｏｕｔ， Ｉ．； Ｄｏ
ｗｎｅｓ， Ｃ． Ｐ．； Ｌａｍｂ， Ｒ． Ｆ． Ｔｈｅ ＴＳＣ１－２ ｔｕｍｏ
ｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｉｎｓｕｌｉｎ－ＰＩ３Ｋ ｓｉｇｎａ
ｌｉｎｇ ｖｉａ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＲＳ ｐｒｏｔｅｉｎｓ． Ｊ．
Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２００４， １６６， ２１３－２２３．
１６．Ｂａｒｏｎｅ， Ｉ．； Ｃｕｉ， Ｙ．； Ｈｅｒｙｎｋ， Ｍ． Ｈ．；
Ｃｏｒｏｎａ－Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ， Ａ．； Ｇｉｏｒｄａｎｏ， Ｃ．； Ｓｅｌｅ
ｖｅｒ， Ｊ．； Ｂｅｙｅｒ， Ａ．； Ａｎｄｏ， Ｓ．； Ｆｕｑｕａ， Ｓ．
Ａ． Ｗ． Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｋ３０３Ｒ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒ
ｅｃｅｐｔｏｒ－ａ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｓ
ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ａｎ ａｒｏｍａｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｖｉ
ａ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ ｋｉｎａｓｅ ｐａｔｈｗ
ａｙ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００９， ６９， ４７２４－４７３２．
１７．Ｊｏｚｗｉａｋ， Ｊ．； Ｊｏｚｗｉａｋ， Ｓ．； Ｗｌｏｄａｒｓｋｉ，
Ｐ． Ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ ｄｅｖｅｌ
ｏｐｍｅｎｔ ｉｎ ｔｕｂｅｒｏｕｓ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ． Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃ
ｏｌ． ２００８， ９， ７３－７９．
１８．Ｐｅａｒｃｅ， Ｌ． Ｒ．； Ｋｏｍａｎｄｅｒ， Ｄ．； Ａｌｅｓｓｉ，
Ｄ． Ｒ． Ｔｈｅ ｎｕｔｓ ａｎｄ ｂｏｌｔｓ ｏｆ ＡＧＣ ｐｒｏｔｅｉｎ
ｋｉｎａｓｅｓ． Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２０１０
， １１， ９－２２．
１９．Ｖａｓｕｄｅｖａｎ， Ｋ． Ｍ．； Ｂａｒｂｉｅ， Ｄ． Ａ．； Ｄａｖ
ｉｅｓ， Ｍ． Ａ．； Ｒａｂｉｎｏｖｓｋｙ， Ｒ．； ＭｃＮｅａｒ， Ｃ． Ｊ
．； Ｋｉｍ， Ｊ． Ｊ．； Ｈｅｎｎｅｓｓｙ， Ｂ． Ｔ．； Ｔｓｅｎｇ， Ｈ
．； Ｐｏｃｈａｎａｒｄ， Ｐ．； Ｋｉｍ， Ｓ． Ｙ．； Ｄｕｎｎ， Ｉ． Ｆ
．； Ｓｃｈｉｎｚｅｌ， Ａ． Ｃ．； Ｓａｎｄｙ， Ｐ．； Ｈｏｅｒｓｃｈ，
Ｓ．； Ｓｈｅｎｇ， Ｑ．； Ｇｕｐｔａ， Ｐ． Ｂ．； Ｂｏｅｈｍ， Ｊ． Ｓ
．； Ｒｅｉｌｉｎｇ， Ｊ． Ｈ．； Ｓｉｌｖｅｒ， Ｓ．； Ｌｕ， Ｙ．； Ｓ
ｔｅｍｋｅ－Ｈａｌｅ， Ｋ．； Ｄｕｔｔａ， Ｂ．； Ｊｏｙ， Ｃ．； Ｓａｈｉ
ｎ， Ａ． Ａ．； Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ａｎｇｕｌｏ， Ａ． Ｍ．； Ｌｌｕｃｈ，
Ａ．； Ｒａｍｅｈ， Ｌ． Ｅ．； Ｊａｃｋｓ， Ｔ．； Ｒｏｏｔ， Ｄ． Ｅ
．； Ｌａｎｄｅｒ， Ｅ． Ｓ．； Ｍｉｌｌｓ， Ｇ． Ｂ．； Ｈａｈｎ， Ｗ．
Ｃ．； Ｓｅｌｌｅｒｓ， Ｗ． Ｒ．； Ｇａｒｒａｗａｙ， Ｌ． Ａ． ＡＫＴ
－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ ｏｆ ｏｎｃ
ｏｇｅｎｉｃ ＰＩＫ３ＣＡ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ．
Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００９， １６， ２１－３２．
２０．Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ， Ｂ．； Ｇｕｉｌｌｅｒｍｅｔ－Ｇｕｉｂｅ
ｒｔ， Ｊ．； Ｇｒａｕｐｅｒａ， Ｍ．； Ｂｉｌａｎｇｅｓ， Ｂ． Ｔｈｅ ｅ
ｍｅｒｇｉｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｉｓｏｆｏｒｍ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｐ
Ｉ３Ｋ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ． Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．
２０１０， １１， ３２９－３４１．
２１．Ｚｈａｏ， Ｊ． Ｊ．； Ｃｈｅｎｇ， Ｈ．； Ｊｉａ， Ｓ．； Ｗａｎ
ｇ， Ｌ．； Ｇｊｏｅｒｕｐ， Ｏ． Ｖ．； Ｍｉｋａｍｉ， Ａ．； Ｒｏｂｅｒ
ｔｓ， Ｔ． Ｍ． Ｔｈｅ ｐ１１０ａ ｉｓｏｆｏｒｍ ｏｆ ＰＩ３Ｋ ｉｓ ｅ
ｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｐｒｏｐｅｒ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｓｉｇｎａｌ
ｉｎｇ ａｎｄ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ． Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ． Ｓ． Ａ． ２００６， １０３， １６２
９６－１６３００．
２２．Ｊｉａ， Ｓ．； Ｌｉｕ， Ｚ．； Ｚｈａｎｇ， Ｓ．； Ｌｉｕ， Ｐ．
； Ｚｈａｎｇ， Ｌ．； Ｌｅｅ， Ｓ． Ｈ．； Ｚｈａｎｇ， Ｊ．； Ｓｉｇｎ
ｏｒｅｔｔｉ， Ｓ．； Ｌｏｄａ， Ｍ．； Ｒｏｂｅｒｔｓ， Ｔ． Ｍ．； Ｚｈ
ａｏ， Ｊ． Ｊ． Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ＰＩ（３）Ｋ－ｐ１１０
ｂ ｉｎ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ， ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｔｕｍｏｒｉｇ
ｅｎｅｓｉｓ． Ｎａｔｕｒｅ ２００８， ４５４， ７７６－７７９．
２３．Ｖｏｇｔ， Ｐ． Ｋ．； Ｇｙｍｎｏｐｏｕｌｏｓ， Ｍ．； Ｈａｒｔ，
Ｊ． Ｒ． ＰＩ ３－ｋｉｎａｓｅ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ： ｃｈａｎｇｉｎｇ ａ
ｃｃｅｎｔｓ． Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｇｅｎｅｔ． Ｄｅｖ． ２００９， １９
， １２－１７．
２４．Ｊｉａ， Ｓ．； Ｒｏｂｅｒｔｓ， Ｔ． Ｍ．； Ｚｈａｏ， Ｊ． Ｊ．
Ｓｈｏｕｌｄ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ＰＩ３ ｋｉｎａｓｅ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ｂ
ｅ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ？ Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｃｅｌｌ Ｂ
ｉｏｌ． ２００９， ２１， １９９－２０８．
２５．Ｓａｎｇｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ． Ｓａｎｇｅｒ Ｄａｔａｂａｓｅ．
２６．Ｔａｎｎｏｃｋ， Ｉ． Ｆ．； ｄｅ Ｗｉｔ， Ｒ．； Ｂｅｒｒｙ， Ｗ
． Ｒ．； Ｈｏｒｔｉ， Ｊ．； Ｐｌｕｚａｎｓｋａ， Ａ．； Ｃｈｉ， Ｋ．
Ｎ．； Ｏｕｄａｒｄ， Ｓ．； Ｔｈｅｏｄｏｒｅ， Ｃ．； Ｊａｍｅｓ， Ｎ．
Ｄ．； Ｔｕｒｅｓｓｏｎ， Ｉ．； Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ， Ｍ． Ａ．； Ｅｉｓｅ
ｎｂｅｒｇｅｒ， Ｍ． Ａ． Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｐｌｕｓ ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ
ｏｒ ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ ｐｌｕｓ ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ ｆｏｒ ａｄｖ
ａｎｃｅｄ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ． Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．
２００４， ３５１， １５０２－１５１２．
２７．Ｂｅｎｉｓｔａｎｔ， Ｃ．； Ｃｈａｐｕｉｓ， Ｈ．； Ｒｏｃｈｅ， Ｓ
． Ａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎ
ｏｓｉｔｏｌ ３－ｋｉｎａｓｅ ａ （ｐ８５ａ－ｐ１１０ａ） ｉｎ ｃｅｌｌ ｓ
ｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｆｏｒ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３－ｋ
ｉｎａｓｅ ｂ （ｐ８５ａ－ｐ１１０ｂ） ｉｎ ｄｅ ｎｏｖｏ ＤＮＡ ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ． Ｏｎ
ｃｏｇｅｎｅ ２０００， １９， ５０８３－５０９０．
２８．Ｂｒｕｇｇｅ， Ｊ．； Ｈｕｎｇ， Ｍ．－Ｃ．； Ｍｉｌｌｓ， Ｇ． Ｂ
． Ａ ｎｅｗ ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ ａｋｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ＰＩ３
Ｋ ｐａｔｈｗａｙ． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００７， １２， １０４－１０７
．
２９．Ｌｅｅ， Ｓ． Ｈ．； Ｐｏｕｌｏｇｉａｎｎｉｓ， Ｇ．； Ｐｙｎｅ，
Ｓ．； Ｊｉａ， Ｓ．； Ｚｏｕ， Ｌ．； Ｓｉｇｎｏｒｅｔｔｉ， Ｓ．； Ｌｏ
ｄａ， Ｍ．； Ｃａｎｔｌｅｙ， Ｌ． Ｃ．； Ｒｏｂｅｒｔｓ， Ｔ． Ｍ． Ａ
ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｆｏｒｍ ｏｆ ｔｈｅ ｐ１
１０ｂ ｉｓｏｆｏｒｍ ｏｆ ＰＩ３－ｋｉｎａｓｅ ｉｎｄｕｃｅｓ ｐｒｏｓｔａ
ｔｉｃ ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｎｅｏｐｌａｓｉａ ｉｎ ｍｉｃｅ． Ｐ
ｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ． Ｓ． Ａ． ２０１０， １０７
， １１００２－１１００７， Ｓ１１００２／１１００１－Ｓ１１００２／１１０５０
．
３０．Ｗｅｅ， Ｓ．； Ｗｉｅｄｅｒｓｃｈａｉｎ， Ｄ．； Ｍａｉｒａ， Ｓ．
－Ｍ．； Ｌｏｏ， Ａ．； Ｍｉｌｌｅｒ， Ｃ．； ｄｅ Ｂｅａｕｍｏｎｔ， Ｒ
．； Ｓｔｅｇｍｅｉｅｒ， Ｆ．； Ｙａｏ， Ｙ．－Ｍ．； Ｌｅｎｇａｕｅｒ，
Ｃ． ＰＴＥＮ－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｃａｎｃｅｒｓ ｄｅｐｅｎｄ ｏｎ ＰＩＫ３
ＣＢ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ． Ｓ． Ａ． ２００８
， １０５， １３０５７－１３０６２．
３１．Ｌｉｕ， Ｐ．； Ｃｈｅｎｇ， Ｈ．； Ｒｏｂｅｒｔｓ， Ｔ． Ｍ．；
Ｚｈａｏ， Ｊ． Ｊ． Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉ
ｄｅ ３－ｋｉｎａｓｅ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ． Ｎａｔ． Ｒｅｖ．
Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ． ２００９， ８， ６２７－６４４．
３２．Ｂｙｕｎ， Ｄ．－Ｓ．； Ｃｈｏ， Ｋ．； Ｒｙｕ， Ｂ．－Ｋ．； Ｌｅ
ｅ， Ｍ．－Ｇ．； Ｐａｒｋ， Ｊ．－Ｉ．； Ｃｈａｅ， Ｋ．－Ｓ．； Ｋｉｍ，
Ｈ．－Ｊ．； Ｃｈｉ， Ｓ．－Ｇ． Ｆｒｅｑｕｅｎｔ ｍｏｎｏａｌｌｅｌｉｃ
ｄｅｌｅｔｉｏｎ ｏｆ ＰＴＥＮ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ ａｓｓｏ
ｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ＰＩＫ３ＣＡ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｇａｓ
ｔｒｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ． Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ ２００３， １０４
， ３１８－３２７．
３３．Ｏｋｉ， Ｅ．； Ｋａｋｅｊｉ， Ｙ．； Ｂａｂａ， Ｈ．； Ｔｏｋｕｎ
ａｇａ， Ｅ．； Ｎａｋａｍｕｒａ， Ｔ．； Ｕｅｄａ， Ｎ．； Ｆｕｔａｔｓｕ
ｇｉ， Ｍ．； Ｙａｍａｍｏｔｏ， Ｍ．； Ｉｋｅｂｅ， Ｍ．； Ｍａｅｈａｒａ
， Ｙ． Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｌｏｓｓ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ ｏｆ
ｅｎｃｏｄｉｎｇ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ａｎｄ ｔｅｎｓｉｎ ｈｏｍｏｌｏｇ ｏ
ｎ ｔｈｅ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ． Ｊ． Ｇａ
ｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． Ｈｅｐａｔｏｌ． ２００６， ２１， ８１４－８１８．
３４．Ｌｉ， Ｙ．－Ｌ．； Ｔｉａｎ， Ｚ．； Ｗｕ， Ｄ．－Ｙ．； Ｆｕ，
Ｂ．－Ｙ．； Ｘｉｎ， Ｙ． Ｌｏｓｓ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ ｏｎ
１０ｑ２３．３ ａｎｄ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏ
ｒ ｇｅｎｅ ＰＴＥＮ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｐｒｅｃａｎ
ｃｅｒｏｕｓ ｌｅｓｉｏｎｓ． Ｗｏｒｌｄ Ｊ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．
２００５， １１， ２８５－２８８．
３５．Ｍａｒｑｕｅｓ， Ｍ．； Ｋｕｍａｒ， Ａ．； Ｐｏｖｅｄａ， Ａ． Ｍ
．； Ｚｕｌｕａｇａ， Ｓ．； Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ， Ｃ．； Ｊａｃｋｓｏｎ，
Ｓ．； Ｐａｓｅｒｏ， Ｐ．； Ｃａｒｒｅｒａ， Ａ． Ｃ． Ｓｐｅｃｉｆｉｃ
ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ ３－ｋｉｎａｓｅ ｂｅ
ｔａ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ＤＮＡ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ． Ｐｒ
ｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ． Ｓ． Ａ． ２００９， １０６，
７５２５－７５３０．
３６．Ｓｕｊｏｂｅｒｔ， Ｐ．； Ｂａｒｄｅｔ， Ｖ．； Ｃｏｒｎｉｌｌｅｔ－
Ｌｅｆｅｂｖｒｅ， Ｐ．； Ｈａｙｆｌｉｃｋ， Ｊ． Ｓ．； Ｐｒｉｅ， Ｎ．；
Ｖｅｒｄｉｅｒ， Ｆ．； Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ， Ｂ．； Ｍｕｌｌｅｒ
， Ｏ．； Ｐｅｓｃｅ， Ｆ．； Ｉｆｒａｈ， Ｎ．； Ｈｕｎａｕｌｔ－Ｂｅｒｇ
ｅｒ， Ｍ．； Ｂｅｒｔｈｏｕ， Ｃ．； Ｖｉｌｌｅｍａｇｎｅ， Ｂ．； Ｊｏｕ
ｒｄａｎ， Ｅ．； Ａｕｄｈｕｙ， Ｂ．； Ｓｏｌａｒｙ， Ｅ．； Ｗｉｔｚ，
Ｂ．； Ｈａｒｏｕｓｓｅａｕ， Ｊ． Ｌ．； Ｈｉｍｂｅｒｌｉｎ， Ｃ．； Ｌａ
ｍｙ， Ｔ．； Ｌｉｏｕｒｅ， Ｂ．； Ｃａｈｎ， Ｊ． Ｙ．； Ｄｒｅｙｆｕｓ
， Ｆ．； Ｍａｙｅｕｘ， Ｐ．； Ｌａｃｏｍｂｅ， Ｃ．； Ｂｏｕｓｃａｒｙ，
Ｄ． Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐ１１０ｄ ｉｓｏｆｏｒｍ
ｉｎ ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ ３－ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ
ａｎｄ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ
ｌｅｕｋｅｍｉａ． Ｂｌｏｏｄ ２００５， １０６， １０６３－１０６６．
１．Ｍａｒｏｎｅ， Ｒ．； Ｃｍｉｌｊａｎｏｖｉｃ， Ｖ．； Ｇｉｅｓｅ， Ｂ
．； Ｗｙｍａｎｎ， Ｍ． Ｐ． Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔ
ｉｄｅ ３－ｋｉｎａｓｅ－ｍｏｖｉｎｇ ｔｏｗａｒｄｓ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｂｉｏ
ｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ， Ｐｒｏｔｅｉｎｓ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ
２００８， １７８４， １５９－１８５．
２．Ｙｕａｎ， Ｔ． Ｌ．； Ｃａｎｔｌｅｙ， Ｌ． Ｃ． ＰＩ３Ｋ ｐａｔｈ
ｗａｙ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ： ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ ｏｎ
ａ ｔｈｅｍｅ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００８， ２７， ５４９７－５５１０．
３．Ｍａｎｎｉｎｇ， Ｂ． Ｄ．； Ｃａｎｔｌｅｙ， Ｌ． Ｃ． ＡＫＴ／ＰＫ
Ｂ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ： ｎａｖｉｇａｔｉｎｇ ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ． Ｃｅｌｌ
２００７， １２９， １２６１－１２７４．
４．Ｏｂｅｎａｕｅｒ， Ｊ． Ｃ．； Ｃａｎｔｌｅｙ， Ｌ． Ｃ．； Ｙａｆｆ
ｅ， Ｍ． Ｂ． Ｓｃａｎｓｉｔｅ ２．０： ｐｒｏｔｅｏｍｅ－ｗｉｄｅ ｐｒｅ
ｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｕ
ｓｉｎｇ ｓｈｏｒｔ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｍｏｔｉｆｓ． Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ
ｓ Ｒｅｓ． ２００３， ３１， ３６３５－３６４１．
５．Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ， Ｋ． Ｍ．； Ａｎｄｅｒｓｏｎ， Ｎ． Ｇ． Ｔｈｅ
ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｂ／Ａｋｔ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ
ｉｎ ｈｕｍａｎ ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ． Ｃｅｌｌ． Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ２
００２， １４， ３８１－３９５．
６．Ｄａｔｔａ， Ｓ． Ｒ．； Ｄｕｄｅｋ， Ｈ．； Ｔａｏ， Ｘ．； Ｍａｓ
ｔｅｒｓ， Ｓ．； Ｆｕ， Ｈ．； Ｇｏｔｏｈ， Ｙ．； Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，
Ｍ． Ｅ． Ａｋｔ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＢＡＤ ｃｏｕｐｌｅｓ
ｓｕｒｖｉｖａｌ ｓｉｇｎａｌｓ ｔｏ ｔｈｅ ｃｅｌｌ－ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ
ｄｅａｔｈ ｍａｃｈｉｎｅｒｙ． Ｃｅｌｌ １９９７， ９１， ２３１－２４１．
７．Ｚｈａ， Ｊ．； Ｈａｒａｄａ， Ｈ．； Ｙａｎｇ， Ｅ．； Ｊｏｃｋｅｌ
， Ｊ．； Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒ， Ｓ． Ｊ． Ｓｅｒｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ
ａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅａｔｈ ａｇｏｎｉｓｔ ＢＡＤ ｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔ
ｏ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ
１４－３－３ ｎｏｔ ＢＣＬ－ＸＬ． Ｃｅｌｌ １９９６， ８７， ６１９－６２
８．
８．Ｒｏｍａｓｈｋｏｖａ， Ｊ． Ａ．； Ｍａｋａｒｏｖ， Ｓ． Ｓ． Ｎｆ－
ｋＢ ｉｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ Ａｋｔ ｉｎ ａｎｔｉ－ａｐｏｐｔｏｔｉｃ
ＰＤＧＦ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ． Ｎａｔｕｒｅ １９９９， ４０１， ８６－９０
．
９．Ｚｈｏｕ， Ｂ． Ｐ．； Ｌｉａｏ， Ｙ．； Ｘｉａ， Ｗ．； Ｓｐｏｈｎ
， Ｂ．； Ｌｅｅ， Ｍ．－Ｈ．； Ｈｕｎｇ， Ｍ．－Ｃ． Ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉ
ｃ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｐ２１Ｃｉｐ１／ＷＡＦ１ ｂｙ Ａｋｔ－ｉｎ
ｄｕｃｅｄ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｉｎ ＨＥＲ－２／ｎｅｕ－ｏｖｅｒｅ
ｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｃｅｌｌｓ． Ｎａｔ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２００１， ３
， ２４５－２５２．
１０．Ｔｒａｎ， Ｈ．； Ｂｒｕｎｅｔ， Ａ．； Ｇｒｅｎｉｅｒ， Ｊ． Ｍ．
； Ｄａｔｔａ， Ｓ． Ｒ．； Ｆｏｒｎａｃｅ， Ａ． Ｊ．， Ｊｒ．； ＤｉＳ
ｔｅｆａｎｏ， Ｐ． Ｓ．； Ｃｈｉａｎｇ， Ｌ． Ｗ．； Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，
Ｍ． Ｅ． ＤＮＡ ｒｅｐａｉｒ ｐａｔｈｗａｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｂｙ
ｔｈｅ Ｆｏｒｋｈｅａｄ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ ＦＯＸＯ３ａ
ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ Ｇａｄｄ４５ ｐｒｏｔｅｉｎ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００
２， ２９６， ５３０－５３４．
１１．Ｏｋｕｍｕｒａ， Ｅ．； Ｆｕｋｕｈａｒａ， Ｔ．； Ｙｏｓｈｉｄａ，
Ｈ．； Ｈａｎａｄａ， Ｓ．－Ｉ．； Ｋｏｚｕｔｓｕｍｉ， Ｒ．； Ｍｏｒｉ，
Ｍ．； Ｔａｃｈｉｂａｎａ， Ｋ．； Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ， Ｔ． Ａｋｔ ｉｎｈ
ｉｂｉｔｓ Ｍｙｔ１ ｉｎ ｔｈｅ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｔｈａ
ｔ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｍｅｉｏｔｉｃ Ｇ２／Ｍ－ｐｈａｓｅ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ
． Ｎａｔ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２００２， ４， １１１－１１６．
１２．Ａｌｅｓｓｉ， Ｄ． Ｒ．； Ｐｅａｒｃｅ， Ｌ． Ｒ．； Ｇａｒｃｉａ
－Ｍａｒｔｉｎｅｚ， Ｊ． Ｍ． Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｍＴＯＲ
ｓｉｇｎａｌｉｎｇ： ｍＴＯＲＣ２ ａｎｄ ｂｅｙｏｎｄ． Ｓｃｉ． Ｓｉｇｎａ
ｌ． ２００９， ２， ｐｅ２７．
１３．Ｙａｎｇ， Ｑ．； Ｇｕａｎ， Ｋ．－Ｌ． Ｅｘｐａｎｄｉｎｇ ｍＴＯＲ
ｓｉｇｎａｌｉｎｇ． Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ． ２００７， １７， ６６６－６８１．
１４．Ｓａｒｂａｓｓｏｖ， Ｄ． Ｄ．； Ｇｕｅｒｔｉｎ， Ｄ． Ａ．； Ａｌ
ｉ， Ｓ． Ｍ．； Ｓａｂａｔｉｎｉ， Ｄ． Ｍ． Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏ
ｎ ａｎｄ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｋｔ／ＰＫＢ ｂｙ ｔｈｅ Ｒｉｃｔｏ
ｒ－ｍＴＯＲ Ｃｏｍｐｌｅｘ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００５， ３０７， １０９８－
１１０１．
１５．Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ， Ｌ． Ｓ．； Ｆｉｎｄｌａｙ， Ｇ． Ｍ．； Ｇ
ｒａｙ， Ａ．； Ｔｏｌｋａｃｈｅｖａ， Ｔ．； Ｗｉｇｆｉｅｌｄ， Ｓ．； Ｒ
ｅｂｈｏｌｚ， Ｈ．； Ｂａｒｎｅｔｔ， Ｊ．； Ｌｅｓｌｉｅ， Ｎ． Ｒ．；
Ｃｈｅｎｇ， Ｓ．； Ｓｈｅｐｈｅｒｄ， Ｐ． Ｒ．； Ｇｏｕｔ， Ｉ．； Ｄｏ
ｗｎｅｓ， Ｃ． Ｐ．； Ｌａｍｂ， Ｒ． Ｆ． Ｔｈｅ ＴＳＣ１－２ ｔｕｍｏ
ｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｉｎｓｕｌｉｎ－ＰＩ３Ｋ ｓｉｇｎａ
ｌｉｎｇ ｖｉａ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＲＳ ｐｒｏｔｅｉｎｓ． Ｊ．
Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２００４， １６６， ２１３－２２３．
１６．Ｂａｒｏｎｅ， Ｉ．； Ｃｕｉ， Ｙ．； Ｈｅｒｙｎｋ， Ｍ． Ｈ．；
Ｃｏｒｏｎａ－Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ， Ａ．； Ｇｉｏｒｄａｎｏ， Ｃ．； Ｓｅｌｅ
ｖｅｒ， Ｊ．； Ｂｅｙｅｒ， Ａ．； Ａｎｄｏ， Ｓ．； Ｆｕｑｕａ， Ｓ．
Ａ． Ｗ． Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｋ３０３Ｒ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒ
ｅｃｅｐｔｏｒ－ａ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｓ
ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ａｎ ａｒｏｍａｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｖｉ
ａ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ ｋｉｎａｓｅ ｐａｔｈｗ
ａｙ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００９， ６９， ４７２４－４７３２．
１７．Ｊｏｚｗｉａｋ， Ｊ．； Ｊｏｚｗｉａｋ， Ｓ．； Ｗｌｏｄａｒｓｋｉ，
Ｐ． Ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ ｄｅｖｅｌ
ｏｐｍｅｎｔ ｉｎ ｔｕｂｅｒｏｕｓ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ． Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃ
ｏｌ． ２００８， ９， ７３－７９．
１８．Ｐｅａｒｃｅ， Ｌ． Ｒ．； Ｋｏｍａｎｄｅｒ， Ｄ．； Ａｌｅｓｓｉ，
Ｄ． Ｒ． Ｔｈｅ ｎｕｔｓ ａｎｄ ｂｏｌｔｓ ｏｆ ＡＧＣ ｐｒｏｔｅｉｎ
ｋｉｎａｓｅｓ． Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２０１０
， １１， ９－２２．
１９．Ｖａｓｕｄｅｖａｎ， Ｋ． Ｍ．； Ｂａｒｂｉｅ， Ｄ． Ａ．； Ｄａｖ
ｉｅｓ， Ｍ． Ａ．； Ｒａｂｉｎｏｖｓｋｙ， Ｒ．； ＭｃＮｅａｒ， Ｃ． Ｊ
．； Ｋｉｍ， Ｊ． Ｊ．； Ｈｅｎｎｅｓｓｙ， Ｂ． Ｔ．； Ｔｓｅｎｇ， Ｈ
．； Ｐｏｃｈａｎａｒｄ， Ｐ．； Ｋｉｍ， Ｓ． Ｙ．； Ｄｕｎｎ， Ｉ． Ｆ
．； Ｓｃｈｉｎｚｅｌ， Ａ． Ｃ．； Ｓａｎｄｙ， Ｐ．； Ｈｏｅｒｓｃｈ，
Ｓ．； Ｓｈｅｎｇ， Ｑ．； Ｇｕｐｔａ， Ｐ． Ｂ．； Ｂｏｅｈｍ， Ｊ． Ｓ
．； Ｒｅｉｌｉｎｇ， Ｊ． Ｈ．； Ｓｉｌｖｅｒ， Ｓ．； Ｌｕ， Ｙ．； Ｓ
ｔｅｍｋｅ－Ｈａｌｅ， Ｋ．； Ｄｕｔｔａ， Ｂ．； Ｊｏｙ， Ｃ．； Ｓａｈｉ
ｎ， Ａ． Ａ．； Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ａｎｇｕｌｏ， Ａ． Ｍ．； Ｌｌｕｃｈ，
Ａ．； Ｒａｍｅｈ， Ｌ． Ｅ．； Ｊａｃｋｓ， Ｔ．； Ｒｏｏｔ， Ｄ． Ｅ
．； Ｌａｎｄｅｒ， Ｅ． Ｓ．； Ｍｉｌｌｓ， Ｇ． Ｂ．； Ｈａｈｎ， Ｗ．
Ｃ．； Ｓｅｌｌｅｒｓ， Ｗ． Ｒ．； Ｇａｒｒａｗａｙ， Ｌ． Ａ． ＡＫＴ
－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ ｏｆ ｏｎｃ
ｏｇｅｎｉｃ ＰＩＫ３ＣＡ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ．
Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００９， １６， ２１－３２．
２０．Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ， Ｂ．； Ｇｕｉｌｌｅｒｍｅｔ－Ｇｕｉｂｅ
ｒｔ， Ｊ．； Ｇｒａｕｐｅｒａ， Ｍ．； Ｂｉｌａｎｇｅｓ， Ｂ． Ｔｈｅ ｅ
ｍｅｒｇｉｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｉｓｏｆｏｒｍ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｐ
Ｉ３Ｋ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ． Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．
２０１０， １１， ３２９－３４１．
２１．Ｚｈａｏ， Ｊ． Ｊ．； Ｃｈｅｎｇ， Ｈ．； Ｊｉａ， Ｓ．； Ｗａｎ
ｇ， Ｌ．； Ｇｊｏｅｒｕｐ， Ｏ． Ｖ．； Ｍｉｋａｍｉ， Ａ．； Ｒｏｂｅｒ
ｔｓ， Ｔ． Ｍ． Ｔｈｅ ｐ１１０ａ ｉｓｏｆｏｒｍ ｏｆ ＰＩ３Ｋ ｉｓ ｅ
ｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｐｒｏｐｅｒ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｓｉｇｎａｌ
ｉｎｇ ａｎｄ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ． Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ． Ｓ． Ａ． ２００６， １０３， １６２
９６－１６３００．
２２．Ｊｉａ， Ｓ．； Ｌｉｕ， Ｚ．； Ｚｈａｎｇ， Ｓ．； Ｌｉｕ， Ｐ．
； Ｚｈａｎｇ， Ｌ．； Ｌｅｅ， Ｓ． Ｈ．； Ｚｈａｎｇ， Ｊ．； Ｓｉｇｎ
ｏｒｅｔｔｉ， Ｓ．； Ｌｏｄａ， Ｍ．； Ｒｏｂｅｒｔｓ， Ｔ． Ｍ．； Ｚｈ
ａｏ， Ｊ． Ｊ． Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ＰＩ（３）Ｋ－ｐ１１０
ｂ ｉｎ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ， ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｔｕｍｏｒｉｇ
ｅｎｅｓｉｓ． Ｎａｔｕｒｅ ２００８， ４５４， ７７６－７７９．
２３．Ｖｏｇｔ， Ｐ． Ｋ．； Ｇｙｍｎｏｐｏｕｌｏｓ， Ｍ．； Ｈａｒｔ，
Ｊ． Ｒ． ＰＩ ３－ｋｉｎａｓｅ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ： ｃｈａｎｇｉｎｇ ａ
ｃｃｅｎｔｓ． Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｇｅｎｅｔ． Ｄｅｖ． ２００９， １９
， １２－１７．
２４．Ｊｉａ， Ｓ．； Ｒｏｂｅｒｔｓ， Ｔ． Ｍ．； Ｚｈａｏ， Ｊ． Ｊ．
Ｓｈｏｕｌｄ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ＰＩ３ ｋｉｎａｓｅ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ｂ
ｅ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ？ Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｃｅｌｌ Ｂ
ｉｏｌ． ２００９， ２１， １９９－２０８．
２５．Ｓａｎｇｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ． Ｓａｎｇｅｒ Ｄａｔａｂａｓｅ．
２６．Ｔａｎｎｏｃｋ， Ｉ． Ｆ．； ｄｅ Ｗｉｔ， Ｒ．； Ｂｅｒｒｙ， Ｗ
． Ｒ．； Ｈｏｒｔｉ， Ｊ．； Ｐｌｕｚａｎｓｋａ， Ａ．； Ｃｈｉ， Ｋ．
Ｎ．； Ｏｕｄａｒｄ， Ｓ．； Ｔｈｅｏｄｏｒｅ， Ｃ．； Ｊａｍｅｓ， Ｎ．
Ｄ．； Ｔｕｒｅｓｓｏｎ， Ｉ．； Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ， Ｍ． Ａ．； Ｅｉｓｅ
ｎｂｅｒｇｅｒ， Ｍ． Ａ． Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｐｌｕｓ ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ
ｏｒ ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ ｐｌｕｓ ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ ｆｏｒ ａｄｖ
ａｎｃｅｄ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ． Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．
２００４， ３５１， １５０２－１５１２．
２７．Ｂｅｎｉｓｔａｎｔ， Ｃ．； Ｃｈａｐｕｉｓ， Ｈ．； Ｒｏｃｈｅ， Ｓ
． Ａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎ
ｏｓｉｔｏｌ ３－ｋｉｎａｓｅ ａ （ｐ８５ａ－ｐ１１０ａ） ｉｎ ｃｅｌｌ ｓ
ｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｆｏｒ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３－ｋ
ｉｎａｓｅ ｂ （ｐ８５ａ－ｐ１１０ｂ） ｉｎ ｄｅ ｎｏｖｏ ＤＮＡ ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ． Ｏｎ
ｃｏｇｅｎｅ ２０００， １９， ５０８３－５０９０．
２８．Ｂｒｕｇｇｅ， Ｊ．； Ｈｕｎｇ， Ｍ．－Ｃ．； Ｍｉｌｌｓ， Ｇ． Ｂ
． Ａ ｎｅｗ ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ ａｋｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ＰＩ３
Ｋ ｐａｔｈｗａｙ． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００７， １２， １０４－１０７
．
２９．Ｌｅｅ， Ｓ． Ｈ．； Ｐｏｕｌｏｇｉａｎｎｉｓ， Ｇ．； Ｐｙｎｅ，
Ｓ．； Ｊｉａ， Ｓ．； Ｚｏｕ， Ｌ．； Ｓｉｇｎｏｒｅｔｔｉ， Ｓ．； Ｌｏ
ｄａ， Ｍ．； Ｃａｎｔｌｅｙ， Ｌ． Ｃ．； Ｒｏｂｅｒｔｓ， Ｔ． Ｍ． Ａ
ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｆｏｒｍ ｏｆ ｔｈｅ ｐ１
１０ｂ ｉｓｏｆｏｒｍ ｏｆ ＰＩ３－ｋｉｎａｓｅ ｉｎｄｕｃｅｓ ｐｒｏｓｔａ
ｔｉｃ ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｎｅｏｐｌａｓｉａ ｉｎ ｍｉｃｅ． Ｐ
ｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ． Ｓ． Ａ． ２０１０， １０７
， １１００２－１１００７， Ｓ１１００２／１１００１－Ｓ１１００２／１１０５０
．
３０．Ｗｅｅ， Ｓ．； Ｗｉｅｄｅｒｓｃｈａｉｎ， Ｄ．； Ｍａｉｒａ， Ｓ．
－Ｍ．； Ｌｏｏ， Ａ．； Ｍｉｌｌｅｒ， Ｃ．； ｄｅ Ｂｅａｕｍｏｎｔ， Ｒ
．； Ｓｔｅｇｍｅｉｅｒ， Ｆ．； Ｙａｏ， Ｙ．－Ｍ．； Ｌｅｎｇａｕｅｒ，
Ｃ． ＰＴＥＮ－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｃａｎｃｅｒｓ ｄｅｐｅｎｄ ｏｎ ＰＩＫ３
ＣＢ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ． Ｓ． Ａ． ２００８
， １０５， １３０５７－１３０６２．
３１．Ｌｉｕ， Ｐ．； Ｃｈｅｎｇ， Ｈ．； Ｒｏｂｅｒｔｓ， Ｔ． Ｍ．；
Ｚｈａｏ， Ｊ． Ｊ． Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉ
ｄｅ ３－ｋｉｎａｓｅ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ． Ｎａｔ． Ｒｅｖ．
Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ． ２００９， ８， ６２７－６４４．
３２．Ｂｙｕｎ， Ｄ．－Ｓ．； Ｃｈｏ， Ｋ．； Ｒｙｕ， Ｂ．－Ｋ．； Ｌｅ
ｅ， Ｍ．－Ｇ．； Ｐａｒｋ， Ｊ．－Ｉ．； Ｃｈａｅ， Ｋ．－Ｓ．； Ｋｉｍ，
Ｈ．－Ｊ．； Ｃｈｉ， Ｓ．－Ｇ． Ｆｒｅｑｕｅｎｔ ｍｏｎｏａｌｌｅｌｉｃ
ｄｅｌｅｔｉｏｎ ｏｆ ＰＴＥＮ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ ａｓｓｏ
ｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ＰＩＫ３ＣＡ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｇａｓ
ｔｒｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ． Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ ２００３， １０４
， ３１８－３２７．
３３．Ｏｋｉ， Ｅ．； Ｋａｋｅｊｉ， Ｙ．； Ｂａｂａ， Ｈ．； Ｔｏｋｕｎ
ａｇａ， Ｅ．； Ｎａｋａｍｕｒａ， Ｔ．； Ｕｅｄａ， Ｎ．； Ｆｕｔａｔｓｕ
ｇｉ， Ｍ．； Ｙａｍａｍｏｔｏ， Ｍ．； Ｉｋｅｂｅ， Ｍ．； Ｍａｅｈａｒａ
， Ｙ． Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｌｏｓｓ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ ｏｆ
ｅｎｃｏｄｉｎｇ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ａｎｄ ｔｅｎｓｉｎ ｈｏｍｏｌｏｇ ｏ
ｎ ｔｈｅ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ． Ｊ． Ｇａ
ｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． Ｈｅｐａｔｏｌ． ２００６， ２１， ８１４－８１８．
３４．Ｌｉ， Ｙ．－Ｌ．； Ｔｉａｎ， Ｚ．； Ｗｕ， Ｄ．－Ｙ．； Ｆｕ，
Ｂ．－Ｙ．； Ｘｉｎ， Ｙ． Ｌｏｓｓ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ ｏｎ
１０ｑ２３．３ ａｎｄ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏ
ｒ ｇｅｎｅ ＰＴＥＮ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｐｒｅｃａｎ
ｃｅｒｏｕｓ ｌｅｓｉｏｎｓ． Ｗｏｒｌｄ Ｊ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．
２００５， １１， ２８５－２８８．
３５．Ｍａｒｑｕｅｓ， Ｍ．； Ｋｕｍａｒ， Ａ．； Ｐｏｖｅｄａ， Ａ． Ｍ
．； Ｚｕｌｕａｇａ， Ｓ．； Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ， Ｃ．； Ｊａｃｋｓｏｎ，
Ｓ．； Ｐａｓｅｒｏ， Ｐ．； Ｃａｒｒｅｒａ， Ａ． Ｃ． Ｓｐｅｃｉｆｉｃ
ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ ３－ｋｉｎａｓｅ ｂｅ
ｔａ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ＤＮＡ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ． Ｐｒ
ｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ． Ｓ． Ａ． ２００９， １０６，
７５２５－７５３０．
３６．Ｓｕｊｏｂｅｒｔ， Ｐ．； Ｂａｒｄｅｔ， Ｖ．； Ｃｏｒｎｉｌｌｅｔ－
Ｌｅｆｅｂｖｒｅ， Ｐ．； Ｈａｙｆｌｉｃｋ， Ｊ． Ｓ．； Ｐｒｉｅ， Ｎ．；
Ｖｅｒｄｉｅｒ， Ｆ．； Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ， Ｂ．； Ｍｕｌｌｅｒ
， Ｏ．； Ｐｅｓｃｅ， Ｆ．； Ｉｆｒａｈ， Ｎ．； Ｈｕｎａｕｌｔ－Ｂｅｒｇ
ｅｒ， Ｍ．； Ｂｅｒｔｈｏｕ， Ｃ．； Ｖｉｌｌｅｍａｇｎｅ， Ｂ．； Ｊｏｕ
ｒｄａｎ， Ｅ．； Ａｕｄｈｕｙ， Ｂ．； Ｓｏｌａｒｙ， Ｅ．； Ｗｉｔｚ，
Ｂ．； Ｈａｒｏｕｓｓｅａｕ， Ｊ． Ｌ．； Ｈｉｍｂｅｒｌｉｎ， Ｃ．； Ｌａ
ｍｙ， Ｔ．； Ｌｉｏｕｒｅ， Ｂ．； Ｃａｈｎ， Ｊ． Ｙ．； Ｄｒｅｙｆｕｓ
， Ｆ．； Ｍａｙｅｕｘ， Ｐ．； Ｌａｃｏｍｂｅ， Ｃ．； Ｂｏｕｓｃａｒｙ，
Ｄ． Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐ１１０ｄ ｉｓｏｆｏｒｍ
ｉｎ ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ ３－ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ
ａｎｄ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ
ｌｅｕｋｅｍｉａ． Ｂｌｏｏｄ ２００５， １０６， １０６３－１０６６．
【外国語明細書】