ホーム > 特許ランキング > ＡＭＡＺＥＮＴＩＳ ＳＡ
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022177130
(43)【公開日】2022-11-30
(54)【発明の名称】ウロリチン化合物を含む組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/37 20060101AFI20221122BHJP
A61K 47/14 20060101ALI20221122BHJP
A61K 47/24 20060101ALI20221122BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20221122BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20221122BHJP
A61K 9/06 20060101ALI20221122BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20221122BHJP
A23L 33/10 20160101ALI20221122BHJP
【ＦＩ】
A61K31/37
A61K47/14
A61K47/24
A61K9/20
A61K9/48
A61K9/06
A61P21/00
A23L33/10
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022144671
(22)【出願日】2022-09-12
(62)【分割の表示】P 2018529732の分割
【原出願日】2016-08-26
(31)【優先権主張番号】1515387.7
(32)【優先日】2015-08-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】512018265
【氏名又は名称】アマゼンティス エスアー
【氏名又は名称原語表記】ＡＭＡＺＥＮＴＩＳ ＳＡ
(74)【代理人】
【識別番号】100073184
【弁理士】
【氏名又は名称】柳田 征史
(72)【発明者】
【氏名】ペネロペ アンドリュー
(72)【発明者】
【氏名】クリストファー リンシュ
(72)【発明者】
【氏名】ウィリアム ブランコ－ボーズ
(57)【要約】 （修正有）
【課題】筋関連の病的状態の治療および／または予防に有用な、薬品、栄養補助食品、機能食品もしくは医療食の用途としての組成物を提供する。
【解決手段】ａ）中鎖トリグリセライドと、ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその塩とを含む組成物とする。
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが独立してＨおよびＯＨから選択され、Ｗ、ＸおよびＹが独立してＨおよびＯＨから選択され、且つ、ＺがＨおよびＯＨから選択される）
【選択図】なし
【解決手段】ａ）中鎖トリグリセライドと、ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその塩とを含む組成物とする。
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが独立してＨおよびＯＨから選択され、Ｗ、ＸおよびＹが独立してＨおよびＯＨから選択され、且つ、ＺがＨおよびＯＨから選択される）
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ａ）中鎖トリグリセライドと、
ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその塩と
を含む組成物であって、
式中、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤがそれぞれ独立してＨおよびＯＨから選択され、
Ｗ、ＸおよびＹがそれぞれ独立してＨおよびＯＨから選択され、且つ、
ＺがＨおよびＯＨから選択される、組成物。
ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその塩と
を含む組成物であって、
【化1】
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤがそれぞれ独立してＨおよびＯＨから選択され、
Ｗ、ＸおよびＹがそれぞれ独立してＨおよびＯＨから選択され、且つ、
ＺがＨおよびＯＨから選択される、組成物。
【請求項2】
式（Ｉ）の前記化合物がウロリチンＡである、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
式（Ｉ）の化合物が、０．５～５０μｍの範囲内にあるＤ５０のサイズ、および５～１００μｍの範囲内にあるＤ９０のサイズを有する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項4】
前記中鎖トリグリセライドが前記組成物の２０～９９重量％を占める、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項5】
前記中鎖トリグリセライドが前記組成物の２０～６０重量％を占める、請求項４に記載の組成物。
【請求項6】
前記中鎖トリグリセライドが前記組成物の３０～８０重量％を占める、請求項４に記載の組成物。
【請求項7】
前記中鎖トリグリセライド成分と前記ウロリチンとの重量比が０．５：１～３：１の範囲内にある、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項8】
前記中鎖トリグリセライドがカプリル酸および／またはカプリン酸を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項9】
前記中鎖トリグリセライドが、ココヤシオイル、パーム油および乳製品の脂肪から選択される原料から誘導される、請求項８に記載の組成物。
【請求項10】
乳化剤を更に含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項11】
前記乳化剤が、ホスファチジルコリンの原料である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項12】
ホスファチジルコリンの前記原料がレシチンである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項13】
前記レシチンが前記組成物の０．５～８０重量％を占める、請求項１２に記載の組成物。
【請求項14】
前記レシチンが前記組成物の１～４０重量％を占める、請求項１３に記載の組成物。
【請求項15】
安定剤を更に含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項16】
前記安定剤がモノステアリン酸グリセリンである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項17】
前記組成物が、固形（例えば、棒剤）、半固形（例えば、ソフトジェル、カプセル（例えば、硬質カプセル）もしくはドラジェ）、または液体（乳剤を含む）の形態である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項18】
前記組成物がソフトジェルの形態である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項19】
薬品、栄養補助食品、機能食品もしくは医療食としての用途のための、請求項１～１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項20】
薬品としての用途のための、請求項１９に記載の組成物。
【請求項21】
筋関連の病的状態の治療および／または予防に用いられる薬品としての用途のための、請求項２０に記載の組成物。
【請求項22】
請求項１～１８のいずれか一項に記載の前記組成物を、それを必要とする被験者に投与することを含む、筋関連の病的状態の治療方法。
【請求項23】
前記筋関連の病的状態が、筋骨格疾患もしくは障害；筋消耗；ミオパシー；デュシェンヌ型筋ジストロフィおよび他のジストロフィなどの神経筋疾患；筋減少症（例えば急性筋減少症）；筋収縮症および／もしくはカヘキシーから選択される、請求項２１に記載の用途のための組成物、または請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
前記筋関連の病的状態が、筋減少症（例えば急性筋減少症）である、請求項２３に記載の用途のための組成物、または請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
被験者に請求項１～１８のいずれか一項に記載の有効量の組成物を投与することを含む、筋性能の強化方法。
【請求項26】
前記被験者が、加齢による筋機能の低下、加齢による筋減少症、加齢による筋消耗、身体的疲労、筋疲労を患い、および／または虚弱または前虚弱である、請求項２５に記載の筋性能の強化方法。
【請求項27】
前記被験者が虚弱または前虚弱である、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、
式中、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤがそれぞれ独立してＨおよびＯＨから選択され、
Ｗ、ＸおよびＹがそれぞれ独立してＨおよびＯＨから選択され、且つ、
ＺがＨおよびＯＨから選択され、
且つ前記化合物または塩が０．５～５０μｍの範囲内にあるＤ５０のサイズ、且つ５～１００μｍの範囲内にあるＤ９０のサイズを有する、式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【化2】
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤがそれぞれ独立してＨおよびＯＨから選択され、
Ｗ、ＸおよびＹがそれぞれ独立してＨおよびＯＨから選択され、且つ、
ＺがＨおよびＯＨから選択され、
且つ前記化合物または塩が０．５～５０μｍの範囲内にあるＤ５０のサイズ、且つ５～１００μｍの範囲内にあるＤ９０のサイズを有する、式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項29】
前記化合物が８．２～１６．０μｍの範囲にあるＤ９０のサイズ、２．８～５．５μｍの範囲内にあるＤ５０のサイズ、および０．５～１．０μｍの範囲内にあるＤ１０サイズを有する、請求項２７に記載の化合物または塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ウロリチンおよび中鎖トリグリセライドの栄養製剤ならびに医薬製剤に関する。
【背景技術】
【0002】
ウロリチンは、幾つかの健康障害の改善に強力な効果を有し、インビトロおよびインビボで生物学的に高度に活性であることが明らかにされてきた。ウロリチンは肥満、記憶低下、代謝率低下、代謝症候群、真性糖尿病、心血管疾患、高脂血症、神経変性疾患、認知障害、気分障害、ストレス、不安障害、脂肪肝疾患（例えば、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨ）などの、ミトコンドリア活性が不十分なことに関連する病気を含めた様々な病気の治療において、肝機能の改善および体重管理のための治療薬として提唱されてきた。ウロリチンは特に、筋機能の強化に有益な効果を有することが証明されてきた。
【0003】
筋肉量が少ないまたは筋性能が乏しいことは、多くの疾患および病気の特徴である。筋関連の病的状態としては、ミオパシー；デュシェンヌ型筋ジストロフィなどの神経筋疾患；急性筋減少症（例えば筋収縮症）、および／もしくはカヘキシー（例えば火傷、床上安静、肢の運動抑止、または胸部、腹部、頸部および／もしくは整形外科的な大手術に関連するもの）が挙げられる。加齢による筋肉減失は、特に流行している病気である。長期間にわたる運動抑止、または他の疾患（例えば癌）に起因するカヘキシーは、筋性能の不良により特徴付けられることもしばしばである。
【0004】
筋性能が良好であることは、健常者だけでなく疾患罹患者（特に、高齢者）の人生の全段階における有効な生（effective living）にとって重要である。また、特にアスリートにとっての関心事は、筋性能の向上である。例えば、筋収縮強度の増強、筋収縮振幅の増加、または刺激から収縮までの筋肉反応時間の短縮はいずれも、個人、特にアスリートにとって有益である。
【0005】
重篤な筋萎縮症の症例では、メタンドロステノロンなどのタンパク質同化ステロイドを、患者に投与することによって、治療プロセスにおいて一助となる。そのような薬物類は、多数の副作用を伴うおそれがあるので、長期使用は回避することが好ましい。
【0006】
ウロリチン化合物は、筋機能の強化をはじめとする様々な病気の治療および予防において有用とされる特性を有している。しかしながら、ウロリチンは、生理食塩水に溶解した単純な懸濁液中で好ましくない薬物動態プロファイルを呈し、初期ピーク後に暫くして、血中濃度における二度目の上昇が遅延するため、そのような懸濁液は投与困難なものとなる。
【0007】
血液流体中に経口投与された化合物が多重ピークを生ずると共に、経時的に濃度において２つ以上のピークを生ずるのは、以下のような幾つかの因子に起因しうる。（ｉ）製剤（賦形剤の選択肢など）、（ｉｉ）消化管自体の生理学（例えば、胆汁のｐＨおよび成分など）が、ホルモン因子および食事因子によって調節されること、（ｉｉｉ）消化管の局所区域における生化学的分化によって、吸収濃度域（windows for absorption）を生じ、ひいては多重ピークを生じうること、ならびに（ｉｖ）腸肝が再循環すること。生理活性化合物を経口投与する場合、この化合物の血漿濃度を、多重ピークでなく寧ろ単一ピークのプロファイルを有するものとして提示することが好ましい。経口投与に続いて活性化合物の単一ピークを可能にする製剤は、血液流体中に多重ピークを生ずることにつながる製剤とは対照的に、投与用量の最適化、および投与の頻度を促進する。その結果として所望されるのは、単一ピークを生ずる製剤である。この製剤によって、哺乳動物において化合物が健康効果をもたらしうる治療用量域の確立が促進される。
【0008】
多くの環境において、単純な生理食塩水懸濁液の薬物動態特性が所望されないものとなるだけでなく、化合物のバイオアベイラビリティが制限されてしまうことにもなる。ゆえに、薬物動態プロファイルが受け入れられるもので、且つバイオアベイラビリティに改良を施した、ウロリチンの製剤に対するニーズが存在している。
【発明の概要】
【0009】
本発明は、
ａ）中鎖トリグリセライドと、
ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその塩と、
を含む組成物であって、
ａ）中鎖トリグリセライドと、
ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその塩と、
を含む組成物であって、
【0010】
【化1】
【0011】
式中、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤがそれぞれ独立してＨおよびＯＨから選択され、
Ｗ、ＸおよびＹがそれぞれ独立してＨおよびＯＨから選択され、且つ、
ＺがＨおよびＯＨから選択される、組成物を提供するものである。
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤがそれぞれ独立してＨおよびＯＨから選択され、
Ｗ、ＸおよびＹがそれぞれ独立してＨおよびＯＨから選択され、且つ、
ＺがＨおよびＯＨから選択される、組成物を提供するものである。
【0012】
式（Ｉ）の化合物は、ウロリチン科に属する。式（Ｉ）の化合物は、特に、ウロリチンＡでありうる。中鎖トリグリセライドとウロリチンＡとからなる組成物中のウロリチンＡは、単純な生理食塩水懸濁液中に単独で溶解されたウロリチンＡと比較して、バイオアベイラビリティおよび薬物動態プロファイルが驚異的に向上することが判ってきた。ゆえに、本発明の組成物は、健常者における全身的な健康状態の改善および管理、ならびに様々な疾患および病気（特に、ミトコンドリア活性が不十分なことにより特徴付けられる病気）の治療および予防に有効である。特に、本組成物は、筋機能の向上による恩恵を受ける健常者（身体的性能、持久能力、および筋機能が減損した人を含む）の治療および処置に有用であることが明らかにされている。本組成物はまた、筋肉量が少ないこともしくは筋性能の低いことにより特徴付けられる疾患および病気の治療、予防または処置、ならびに筋肉の成長および／または筋性能の強化に有用であるほか、筋機能の維持にも有用であることが判っている。
【0013】
本発明は更に、肥満、代謝率低下、代謝症候群、真性糖尿病、心血管疾患、高脂血症、記憶低下、神経変性疾患、認知障害、気分障害、ストレス、不安障害、脂肪肝疾患（例えば、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨ）などの不十分なミトコンドリア活性に関連する病気を含めた様々な病気の治療において、且つ肝機能の改善および体重管理を目的として用いられる、本発明の組成物を提供するものである。特に、本発明は、筋関連の病的状態の治療に用いられる組成物を提供する。本発明はまた、有効量の本発明の組成物を被験者に投与することを含む、被験者における筋関連の病的状態を治療する方法を提供する。本発明は、筋性能を強化するのに用いられる、本発明の組成物を提供する。本発明はまた、有効量の本発明の組成物を被験者に投与することによる、筋性能を強化する方法を提供する。
【0014】
本発明は更に、Ｄ５０サイズが０．５～５０μｍの範囲内にあり、且つＤ９０サイズが５～１００μｍの範囲内にある、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。本化合物または塩は、Ｄ９０サイズが８．２～１６．０μｍの範囲内にあり、Ｄ５０サイズが２．８～５．５μｍの範囲内にあり、且つＤ１０サイズが０．５～１．０μｍの範囲内にあることが好ましい。上記の粒径を有する本発明の化合物は、分散特性および溶解特性に優れ、且つバイオアベイラビリティが強化されていることが見出されてきた。
【図面の簡単な説明】
【0015】
【発明を実施するための形態】
【0016】
上に記載されているように、本発明は、中鎖トリグリセライドとウロリチンとを含む組成物を提供するものである。
【0017】
中鎖トリグリセライドは、本発明の組成物の少なくとも１重量％を占めるのが一般的であり、例えば少なくとも５重量％、例えば少なくとも１０重量％、例えば少なくとも１５重量％を占める。中鎖トリグリセライドは、本組成物の重量を基準にして本組成物の２０重量％以上、例えば重量基準で２５重量％以上、例えば３０重量％以上を占めることが好ましい。例えば、中鎖トリグリセライドは、本組成物の１～４０重量％、本組成物の２～４０重量％、本組成物の５～４０重量％、本組成物の１０～４０重量％、本組成物の１～９９重量％、本組成物の５～９９重量％、本組成物の１０～９９重量％、本組成物の２０～９９重量％、本組成物の５～９０重量％、本組成物の１０～９０重量％、例えば本組成物の２０～９０重量％、本組成物の２０～８０重量％、例えば本組成物の３０～８０重量％、例えば本組成物の３０～７０重量％、例えば本組成物の３０～６０重量％、例えば本組成物の３０～５０重量％、例えば本組成物の３０～４０重量％、例えば本組成物の３０～３５重量％を占める場合がある。例えば、中鎖トリグリセライドは、本組成物の４０～７０重量％、例えば本組成物の５０～７０重量％、例えば本組成物の５５～６５重量％を占める場合がある。
【0018】
中鎖トリグリセライド成分対ウロリチンの重量比は、概ね０．０１：１～１００：１、例えば０．５：１～１００：１、例えば０．５：１～５０：１、例えば０．５：１～５：１、あるいは、例えば１：１～７５：１、例えば１：１～５０：１、例えば１：１～２０：１、例えば１：１～１０：１、例えば１：１～２．５：１、例えば１：１～２：１、例えば１：１～１．５：１の範囲内にある。中鎖トリグリセライド成分対ウロリチンの重量比は、０．０１：１～１０：１、例えば０．１：１～１０：１または０．０１：１～５：１、例えば０．０１：１～０．１：１の比率でありうる。本発明の組成物は、概して、粘性液体または糊状剤の粘稠性を有し、１回分の補助剤として、被験者の普通食に（例えば棒剤、ジェルもしくはソフトジェル・カプセル、硬質カプセルの形で、または飲料で希釈して）供される場合もあれば、代替的に、毎回の食事の一部または全部として供される場合もある。
【0019】
ウロリチンは、本発明の組成物の０．１～８０重量％を占めるのが一般的であり、例えば０．１～６０重量％、例えば０．２５～５０重量％を占める。例えば、ウロリチンは、本組成物の０．５～５０重量％を占める場合がある。本組成物を、食事の一部または全部として供する場合、ウロリチンは、本組成物の例えば、０．２５～５重量％、例えば本組成物の０．３～３重量％を占める場合がある。本発明の組成物を、被験者の普通食に１回分の補助剤として供する場合、ウロリチンは、本発明の組成物の２０～８０重量％を占めるのが一般的であり、例えば本組成物の２０～４０重量％、例えば２５～３５重量％を占める。例えば、ウロリチンは、本組成物の２６～３４重量％、例えば本組成物の２８～３３重量％、例えば、本組成物の２９～３２重量％、例えば本組成物の２９～３１重量％を占める場合がある。
【0020】
中鎖トリグリセライド：
中鎖トリグリセライドは、式ＣＨ２（ＯＲ１）－ＣＨ（ＯＲ２）－ＣＨ２（ＯＲ３）の化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、概して式－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＨ３の中鎖脂肪酸基であり、式中、ｎは４～１０、例えば６～８の範囲内にある。中鎖脂肪酸類は、６～１２個の炭素原子からなる脂肪族末端を有する脂肪酸類である。脂肪族末端は大部分が飽和する。具体的な中鎖脂肪酸類としては、カプロン酸（ヘキサン酸、Ｃ６：０）、カプリル酸（オクタン酸、Ｃ８：０）、カプリン酸（デカン酸、Ｃ１０：０）およびラウリン酸（ドデカン酸、Ｃ１２：０）が挙げられる。また、ミリスチン酸（テトラデカン酸、Ｃ１４：０）が少量存在する場合もある。最もよく使用される中鎖トリグリセライドは、概して、カプリル酸およびカプリン酸のトリグリセライドの混合物を有し、飽和脂肪酸類の含有率が９５％以上である。本発明の組成物中の中鎖トリグリセライド成分は、同種の単一の中鎖トリグリセライド化合物タイプからなる場合があり；より一般的には、本発明の組成物中の中鎖トリグリセライド成分は、２つ以上の異なる中鎖トリグリセライド化合物からなる混合物である。
中鎖トリグリセライドは、式ＣＨ２（ＯＲ１）－ＣＨ（ＯＲ２）－ＣＨ２（ＯＲ３）の化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、概して式－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＨ３の中鎖脂肪酸基であり、式中、ｎは４～１０、例えば６～８の範囲内にある。中鎖脂肪酸類は、６～１２個の炭素原子からなる脂肪族末端を有する脂肪酸類である。脂肪族末端は大部分が飽和する。具体的な中鎖脂肪酸類としては、カプロン酸（ヘキサン酸、Ｃ６：０）、カプリル酸（オクタン酸、Ｃ８：０）、カプリン酸（デカン酸、Ｃ１０：０）およびラウリン酸（ドデカン酸、Ｃ１２：０）が挙げられる。また、ミリスチン酸（テトラデカン酸、Ｃ１４：０）が少量存在する場合もある。最もよく使用される中鎖トリグリセライドは、概して、カプリル酸およびカプリン酸のトリグリセライドの混合物を有し、飽和脂肪酸類の含有率が９５％以上である。本発明の組成物中の中鎖トリグリセライド成分は、同種の単一の中鎖トリグリセライド化合物タイプからなる場合があり；より一般的には、本発明の組成物中の中鎖トリグリセライド成分は、２つ以上の異なる中鎖トリグリセライド化合物からなる混合物である。
【0021】
ヨーロッパ薬局方には、Cocos nucifera L.（ココヤシ）の胚乳またはElaeis guineenis Jacq.（アフリカのアブラヤシ）の乾燥胚乳の硬い乾燥画分から抽出される、不揮発性油として中鎖トリグリセリドが記載されている。ヨーロッパ薬局方およびＵＳＰＮＦの双方は、中鎖トリグリセライドに関し、カプロン酸（Ｃ６）２．０％以下；カプリル酸（Ｃ８）５０．０～８０．０％、カプリン酸（Ｃ１０）２０．０～５０．０％、ラウリン酸（Ｃ１２）３．０％以下、およびミリスチン酸（Ｃ１４）１以下％といった特定の脂肪酸類の存在を義務付ける仕様を有する。
【0022】
特に、本発明の組成物中に用いられる中鎖トリグリセライドは、トリグリセライド類の混合物を含んで構成され、脂肪酸鎖はＣ６を５％以下、Ｃ８を５０～７０％、Ｃ１０を３０～５０％、およびＣ１２を１２％以下（例えばＣ６を０．５％以下、Ｃ８を５５～６５％、Ｃ１０を３５～４５％、およびＣ１２を１．５％以下）とした比率で存在する。
【0023】
本発明の組成物中に用いられる中鎖トリグリセライドは、任意の公知の原料またはさもなければ好適な原料から誘導することが可能である。中鎖トリグリセライドは、天然原料から抽出することも、または適切な条件下でグリセロールおよび好適な脂肪酸類から合成することも可能である。中鎖トリグリセライド（または中鎖トリグリセライドの合成に使用できる中鎖脂肪酸類）を抽出するための市販原料の例としては、限定されないが、ココヤシ油およびパーム油、ならびに乳製品の脂肪、特にバターが挙げられる。中鎖トリグリセライドの原料またはタイプを組み合わせて使用される場合もある。
【0024】
本発明の組成物中に用いられる中鎖トリグリセライドは、市販の液状製剤または固形製剤として、ならびに糖類、ビタミン類、必須脂肪酸類およびミネラル類との単純もしくは複雑な組み合わせとして入手できる。中鎖トリグリセライドはまた、油脂またはマーガリンの形態でも出回っている。
【0025】
ウロリチン：
ウロリチンは、ヒトはじめとする哺乳類の腸内微生物叢がエラジタンニンおよびエラグ酸に対し作用することによって生成される代謝産物であり、エラジタンニンおよびエラグ酸は、ザクロ、ナッツおよびベリーなどの食品中によく見られる化合物である。エラジタンニンは、それ自体では、腸に最小限にしか吸収されない。ウロリチンは化合物の部類であり、その典型的な構造（Ｉ）は上記されている。下表１は、特によく出回っている幾つかのウロリチンの構造を、構造（Ｉ）に言及しながら説明したものである。
ウロリチンは、ヒトはじめとする哺乳類の腸内微生物叢がエラジタンニンおよびエラグ酸に対し作用することによって生成される代謝産物であり、エラジタンニンおよびエラグ酸は、ザクロ、ナッツおよびベリーなどの食品中によく見られる化合物である。エラジタンニンは、それ自体では、腸に最小限にしか吸収されない。ウロリチンは化合物の部類であり、その典型的な構造（Ｉ）は上記されている。下表１は、特によく出回っている幾つかのウロリチンの構造を、構造（Ｉ）に言及しながら説明したものである。
【0026】
【表1】
【0027】
実際、市販のスケール製品に関して言えば、ウロリチンが合成されれば好都合である。合成経路は、例えば、国際公開第２０１４／００４９０２号に記載されている。
【0028】
構造（Ｉ）に準ずる任意の構造のウロリチンを、本発明の組成物中に使用できる。本発明の組成物中に使用される特に好適な化合物は、天然起源のウロリチンである。ゆえに、ＺはＯＨであることが好ましく、Ｗ、ＸおよびＹはいずれもＨであることが好ましい。Ｗ、ＸおよびＹがいずれもＨであり、且つＡおよびＢが両方ともＨであり、且つＣ、ＤおよびＺがいずれもＯＨである場合、化合物はウロリチンＣである。Ｗ、ＸおよびＹがいずれもＨであり、且つＡ、ＢおよびＣがいずれもＨであり、且つＤおよびＺが両方ともＯＨである場合、化合物はウロリチンＡである。本発明の製剤中に使用されるウロリチンは、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣまたはウロリチンＤであることが好ましい。本発明の製剤中に使用されるウロリチンは、ウロリチンＡであることが最も好ましい。
【0029】
【化2】
【0030】
ウロリチンＡ
本発明の組成物中に使用されるウロリチンは、微粉化されていることが好ましい。微粉化によって、ウロリチンの分散または溶解を迅速化することが可能になる。微粉化ウロリチンを使用した場合、ウロリチンのＤ５０サイズは１００μｍ未満、つまり、ウロリチンを５０質量％とした場合、その粒子直径サイズは１００μｍ未満であることが好ましい。ウロリチンのＤ５０サイズは７５μｍ未満、例えば５０μｍ未満、例えば２５μｍ未満、例えば２０μｍ未満、例えば１０μｍ未満であることがより好ましい。ウロリチンのＤ５０は、０．５～５０μｍ、例えば０．５～２０μｍ、例えば０．５～１０μｍ、例えば１．０～１０μｍ、例えば１．５～７．５μｍ、例えば２．８～５．５μｍの範囲内にあることがより好ましい。ウロリチンのＤ９０サイズは１００μｍ未満であることが好ましい。ウロリチンのＤ９０サイズは７５μｍ未満、例えば５０μｍ未満、例えば２５μｍ未満、例えば２０μｍ未満、例えば１５μｍ未満であることがより好ましい。ウロリチンのＤ９０は５～１００μｍ、例えば５～５０μｍ、例えば、５～２０μｍ、例えば７．５～１５μｍ、例えば８．２～１６．０μｍの範囲内にあることが好ましい。ウロリチンのＤ１０は、０．５～１．０μｍの範囲内にあることが好ましい。ウロリチンのＤ９０は８．２～１６．０μｍの範囲内にあり、Ｄ５０が２．８～５．５μｍの範囲内にあり、且つＤ１０が０．５～１．０μｍの範囲内にあることが好ましい。微粉化は、当該技術において確立されている方法で達成できる。例えば、圧縮力ミリング、ハンマーミリング、ユニバーサルミリング、ピンミリング、またはジェットミリング（例えば、スパイラルジェットミリングもしくは流動床ジェットミリング）を使用できる。特に好適なのは、ジェットミリングである。
本発明の組成物中に使用されるウロリチンは、微粉化されていることが好ましい。微粉化によって、ウロリチンの分散または溶解を迅速化することが可能になる。微粉化ウロリチンを使用した場合、ウロリチンのＤ５０サイズは１００μｍ未満、つまり、ウロリチンを５０質量％とした場合、その粒子直径サイズは１００μｍ未満であることが好ましい。ウロリチンのＤ５０サイズは７５μｍ未満、例えば５０μｍ未満、例えば２５μｍ未満、例えば２０μｍ未満、例えば１０μｍ未満であることがより好ましい。ウロリチンのＤ５０は、０．５～５０μｍ、例えば０．５～２０μｍ、例えば０．５～１０μｍ、例えば１．０～１０μｍ、例えば１．５～７．５μｍ、例えば２．８～５．５μｍの範囲内にあることがより好ましい。ウロリチンのＤ９０サイズは１００μｍ未満であることが好ましい。ウロリチンのＤ９０サイズは７５μｍ未満、例えば５０μｍ未満、例えば２５μｍ未満、例えば２０μｍ未満、例えば１５μｍ未満であることがより好ましい。ウロリチンのＤ９０は５～１００μｍ、例えば５～５０μｍ、例えば、５～２０μｍ、例えば７．５～１５μｍ、例えば８．２～１６．０μｍの範囲内にあることが好ましい。ウロリチンのＤ１０は、０．５～１．０μｍの範囲内にあることが好ましい。ウロリチンのＤ９０は８．２～１６．０μｍの範囲内にあり、Ｄ５０が２．８～５．５μｍの範囲内にあり、且つＤ１０が０．５～１．０μｍの範囲内にあることが好ましい。微粉化は、当該技術において確立されている方法で達成できる。例えば、圧縮力ミリング、ハンマーミリング、ユニバーサルミリング、ピンミリング、またはジェットミリング（例えば、スパイラルジェットミリングもしくは流動床ジェットミリング）を使用できる。特に好適なのは、ジェットミリングである。
【0031】
ホスファチジルコリン
本発明の組成物は、１種以上のリン脂質を含むことが有利でありうる。本発明の組成物中に使用するのが特に好ましいリン脂質は、ホスファチジルコリンである。ホスファチジルコリンがもたらす利益は、少なくとも幾分かは、それらが両親媒性を備えることに起因しうる。
本発明の組成物は、１種以上のリン脂質を含むことが有利でありうる。本発明の組成物中に使用するのが特に好ましいリン脂質は、ホスファチジルコリンである。ホスファチジルコリンがもたらす利益は、少なくとも幾分かは、それらが両親媒性を備えることに起因しうる。
【0032】
本発明中に使用されるリン脂質（とりわけ、ホスファチジルコリン）の原料として特に有益なのはレシチンであり、本発明の組成物はレシチンを含むことが有利である。本発明の組成物中のレシチン（存在する場合）は、本発明の組成物の少なくとも０．５重量％を占めるのが一般的であり、本発明の組成物の少なくとも１重量％を占めることが好ましい。レシチンは、本組成物の重量を基準にして本組成物の１０重量％以上、例えば重量基準で２０重量％以上、例えば３０重量％以上を占めることが好ましい。例えば、レシチンは、本組成物の０．５～８０重量％、例えば、本組成物の１～８０重量％、例えば、２０～８０重量％、例えば、４０～８０重量％、代替的に例えば、０．５～７５重量％、例えば、本組成物の１～４０重量％、例えば、本組成物の３０～４０重量％、例えば、本組成物の３０～３５重量％、例えば、本組成物の３０～７５重量％を占める場合がある。代替的に、レシチンは、本組成物の０．５～５重量％、例えば、本組成物の１～５重量％、例えば、本組成物の１～３重量％、例えば、本組成物の０．５～２重量％、例えば、本組成物の１～２重量％を占める場合がある。レシチン（存在する場合）とウロリチンとの間の重量比は、概ね０．０２：１～３：１、例えば、０．０３：１～１．２：１、例えば、１：１～１．２：１、例えば、１．１：１～１．２：１の範囲内にある。
【0033】
「レシチン」とは、動植物の組織中で産生される脂肪質性物質の任意の群、例えば、リン酸、コリン、脂肪酸類、グリセロール、グリコリピド、トリグリセライドおよびリン脂質（ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、およびホスファチジルイノシトールなど）を言う。特に、大豆およびヒマワリから得られる市販レシチンは、リン脂質ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、およびホスファチジン酸を含む。レシチンは、ヘキサン、エタノール、アセトン、石油エーテルまたはベンゼンなどの無極性溶媒中のレシチン原料から化学抽出することによって採取される場合もあれば、あるいは機械的な抽出によって採取される場合もある。特に、レシチンは、大豆、鶏卵、牛乳、アブラナ、綿実およびヒマワリをはじめとする原料からの抽出によって採取することもできる。食用製剤中に使用される市販レシチンは、容易に入手できる。
【0034】
商業的に生産されているレシチンで、本発明の製剤中に使用できるものは、主成分として、大豆油３３～３５％、イノシトールリン酸２０～２１％、ホスファチジルコリン１９～２１％、ホスファチジルエタノールアミン８～２０％、他のリン脂質５～１１％、遊離炭水化物類５％、ステロール類２～５％および水分１％を含有するのが一般的である。
【0035】
商業的に生産されているレシチンで、本発明の製剤中に使用できるものは、ホスファチジルコリンが強化されている場合があり、例えばレシチン中のホスファチジルコリン含量率が最小限５重量％、例えばレシチン中のホスファチジルコリン含量率が最小限１０重量％、例えばレシチン中のホスファチジルコリン含量率が最小限１５重量％、例えばレシチン中のホスファチジルコリン含量率が最小限２０重量％、例えばレシチン中のホスファチジルコリン含量率が最小限２５重量％、例えばレシチン中のホスファチジルコリン含量率が最小限３０重量％、例えばレシチン中のホスファチジルコリン含量率が最小限３２重量％、例えばレシチン中のホスファチジルコリン含量率が最小限４０重量％のものである。
【0036】
レシチンは、その特性を調整するための下記プロセス：特定のリン脂質のアルコール抽出による、異なるリン脂質を改変後の比率で含むレシチンの生成；アセトン抽出での脱脂による、粉末状または粒状化のリン脂質配合物の生成；担体としてのタンパク質への噴霧乾燥；高融点モノグリセリドおよびジグリセリドなどの合成乳化剤を用いた噴霧冷却による、薄片状または粉末状生成物の生成；酵素作用、特に部分加水分解での修飾による、顕著な乳化挙動を有するレシチンの生成（ホスホリパーゼ類、とりわけホスホリパーゼＡ２を一般的に使用）；酸およびアルカリによる脂肪酸基の加水分解；ならびに脂肪酸鎖とアミノ基のアセチル化およびヒドロキシル化のうちの１つ以上によって、化工することが可能である。
【0037】
組成物の形態：
本発明の組成物は、任意の好適な物理的形態を取りうる。本組成物が取りうる形態は、固形（例えば、棒剤）、半固形（例えば、ソフトジェル、カプセル（例えば、硬質カプセル）もしくはドラジェ）、または液体（乳剤を含む）である。多くの事例において、本発明の組成物は、粘性流体または糊状剤の形態である。好適な中鎖トリグリセライドおよび賦形剤を選択することによって、本組成物の物理的形態を、対象の製品の要件に合わせて調整することが可能である。本発明の組成物が医薬組成物である場合もあれば、本発明の組成物が栄養組成物である場合もある。
本発明の組成物は、任意の好適な物理的形態を取りうる。本組成物が取りうる形態は、固形（例えば、棒剤）、半固形（例えば、ソフトジェル、カプセル（例えば、硬質カプセル）もしくはドラジェ）、または液体（乳剤を含む）である。多くの事例において、本発明の組成物は、粘性流体または糊状剤の形態である。好適な中鎖トリグリセライドおよび賦形剤を選択することによって、本組成物の物理的形態を、対象の製品の要件に合わせて調整することが可能である。本発明の組成物が医薬組成物である場合もあれば、本発明の組成物が栄養組成物である場合もある。
【0038】
ソフトジェル組成物は、シェルを有するカプセルに収容されて出回っているものもある。シェルは、従来型のものとされる場合もある（例えば、軟質ゼラチンを主成分とするシェルとされる場合もある）。また、本発明の組成物は、シェルの硬質カプセルタイプの内側に含有される場合もある。
【0039】
棒剤によっては、何らかの好適な種類のものもあれば、従来スナック風棒剤型の製剤に用いられていた原料を含有するものもある。
【0040】
同様に、半固形形態のものは、当該技術分野で慣用の賦形剤を含有する場合もある。賦形剤は、例えば、所望の硬度、保存寿命および風味を提供するものとされる場合があり、それにより、本組成物が、受け入れられる風味、魅力的な外観、および十分な貯蔵安定性を有するようになる。半固形形態のものは、糊状剤の形態でありうる。
【0041】
液体組成物は薬品、栄養補助食品、または飲料の形態であってもよく、それぞれ経口摂取用である。液体製剤は、溶液、乳剤、スラリーまたは他の半液体でありうる。賦形剤を液体組成物中に配合することによって、例えば、保存寿命、視覚的外観、風味および舌あたりを提供するものとされる場合があり、それにより、本組成物が、受け入れられる風味、魅力的な外観、および十分な貯蔵安定性を有するようになる。飲料は、被験者が飲む前に、或る希釈濃度で振盪して、活性成分の懸濁液を均一に維持する必要のある場合がある。
【0042】
本発明の組成物中の追加成分：
本発明による組成物は、ウロリチンおよび中鎖トリグリセライド以外に追加成分を含有しうる。この追加成分は、健康上の効果をもたらす化合物、例えば、ビタミン類、ミネラル類、多価不飽和脂肪酸類、および他の化合物から選択することができる。
本発明による組成物は、ウロリチンおよび中鎖トリグリセライド以外に追加成分を含有しうる。この追加成分は、健康上の効果をもたらす化合物、例えば、ビタミン類、ミネラル類、多価不飽和脂肪酸類、および他の化合物から選択することができる。
【0043】
具体的には、ビタミン類のうち、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＢ１２およびビタミンＫ２が言及される場合もある。本明細書において、「ビタミンＤ」とは、公知の形態のビタミンＤ群のうちのいずれか、且つ具体的には、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、ビタミンＤ前駆体、代謝産物および他の同族体、ならびにこれらの組み合わせのほか、様々な活性および非活性形態のビタミンＤを含む。例えば、ビタミンＤ３は、ヒドロキシル化されていない非活性形態でコレカルシフェロールとして出回っているものもあれば、あるいはヒドロキシル化された活性形態でカルシトリオールとして出回っているものもある。
【0044】
クレアチンは、筋障害の治療に有益な効果をもたらすと言われており、本発明の組成物中に配合される場合もある。β－ヒドロキシル－β－酪酸メチル（ＨＭＢ）は、筋障害の治療に有益な効果があると言われており、本発明の組成物中に配合することが可能である。
【0045】
多価不飽和脂肪酸類は、２つ以上の二重結合を主鎖中に含む、脂肪酸類である。この部類は、多くの重要な化合物（例えば、オメガ３およびオメガ６脂肪酸類のような必須脂肪酸類）を含む。好適なのは長鎖多価不飽和脂肪酸類であり、分子中に少なくとも２０個の炭素原子を有するものが好ましい。そのような長鎖オメガ３脂肪酸類は、シス－１１，１４，１７－エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）Ｃ２０：３、シス－８，１１，１４，１７－エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）Ｃ２０：４、シス－５，８，１１，１４，１７－エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）Ｃ２０：５、シス－７，１０，１３，１６，１９－ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、クルパノドン酸）Ｃ２２：５、シス－４，７，１０，１３，１６，１９－ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）Ｃ２２：６、シス－９，１２，１５，１８，２１－テトラコサペンタエン酸Ｃ２４：５、およびシス－６，９，１２，１５，１８，２１－テトラコサヘキサエン酸（ニシン酸（Nisinic acid））Ｃ２４：６を含む。少なくとも２０個の炭素原子を有する長鎖オメガ６脂肪酸類は、シス－１１，１４－エイコサジエン酸Ｃ２０：２、シス－８，１１，１４－エイコサトリエン酸（ジホモガンマリノレン酸）（ＤＧＬＡ）Ｃ２０：３、シス－５，８，１１，１４－エイコサテトラエン酸（アラキドン酸）（ＡＡ）Ｃ２０：４、シス－１３，１６－ドコサジエン酸Ｃ２２：２、シス－７，１０，１３，１６－ドコサテトラエン酸（アドレン酸）Ｃ２２：４、シス－４，７，１０，１３，１６－ドコサペンタエン酸（オスボンド酸）Ｃ２２：５を含む。本発明による組成物は、ＥＰＡ、ＤＨＡ、またはＥＰＡとＤＨＡとの組み合わせを、例えば、１回量当たり１０～１，０００ｍｇ；例えば、１回量当たり２５～２５０ｍｇ含有することが好ましい。
【0046】
本発明の医薬組成物は、付加的な医薬的に活性な化合物を含む場合がある。
【0047】
幾つかの例示的な実施形態において、本発明の組成物は、中鎖トリグリセライドおよびウロリチンに加えて、１つ以上の付加的な多量栄養素は、典型的に脂肪類または炭水化物、または脂肪類および炭水化物を含む場合がある。
【0048】
本明細書中に記載されている組成物中に使用される好適な脂肪類またはその原料の例としては、限定されないが、ココヤシ油；分留ココヤシ油；大豆油；トウモロコシ油；オリーブ油；サフラワー油；高オレイン酸サフラワー油；ヒマワリ油；高オレイン酸ヒマワリ油；パーム油およびパーム核油；パームオレイン；カノーラ油；マリン油；綿実油；多価不飽和脂肪酸類（例えば、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、アラキドン酸（ＡＲＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）；ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
【0049】
本明細書中に記載されている組成物中に使用される好適な炭水化物類またはその原料の例としては、限定されないが、マルトデキストリン、加水分解または化工のデンプンもしくはコーンスターチ、グルコースポリマー、トウモロコシシロップ、トウモロコシシロップ固形物、イネ由来の炭水化物、グルコース、フルクトース、乳糖、高フルクトース・トウモロコシシロップ、タピオカデキストリン、イソマルツロース、スクロマルト（sucromalt）、マルチトール粉末、グリセリン、フルクトオリゴ糖、大豆繊維、トウモロコシ繊維、グアーゴム、こんにゃく粉、ポリデキストロース、ハチミツ、糖アルコール類（例えば、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール）、およびこれらの組み合わせを挙げることができる。特に好ましいのは、マルトデキストリン、スクロースおよびフルクトースである。
【0050】
脂肪類および炭水化物類ならびに他の成分の総濃度または量は、意図されたユーザーの栄養所要量に応じて異なる。
【0051】
本発明の組成物中の追加成分は、被験者に健康上の効果をもたらさないが、代わりに、他の何らかの方法で、例えば上記されている風味、舌触りまたは貯蔵安定性に関して本組成物を改良する化合物でありうる。ゆえに、本発明の組成物は、乳化剤、着色剤、保存料、ガム、硬化剤（setting agent）、濃化剤、甘味料および香り付けから選択される、１種以上の化合物を更に含有しうる。
【0052】
好適な乳化剤、安定剤、着色剤、保存料、ガム、硬化剤および濃化剤は、乳剤ならびに他の半液体の製造技術分野において周知である。乳化剤は、ホスファチジルコリン、レシチン、ポリソルベート類（例えば、ポリソルベート６０またはポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ６０およびＴｗｅｅｎ８０）、およびモノステアリン酸グリセリン（ＧＭＳ）のうちの１つ以上を含む場合がある。モノステアリン酸グリセリンはまた、モノステアリン酸グリセリルとしても知られている。金属キレート化剤または金属イオン封鎖剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）のナトリウムカルシウム塩）もまた、使用できる。本発明の製剤中に配合できる他の成分としては、ポリエチレングリコール、二酸化ケイ素、植物性ショートニングおよび蜜蝋が挙げられる。
【0053】
安定剤は、本発明の組成物中に使用される場合がある。本発明の組成物の多くは、安定剤を加える必要のない安定な懸濁液であり、安定な懸濁液とは、経時的に相分離を経ることのない懸濁液である。本発明の組成物によっては、添加された安定剤の封入によって安定性を向上させることが可能なものもある。本発明の組成物中に使用される好適な安定剤としては、モノステアリン酸グリセリン（ＧＭＳ）、二酸化ケイ素および植物性ショートニングが挙げられる。例示的な安定剤はＧＭＳであり、本発明の組成物はＧＭＳを含有していることが好ましい。また、ＧＭＳがリン脂質（例えば、レシチン中に見られるものなど）を溶解させるための溶媒として好適であるとされるのは、ＧＭＳに備わる特性に由来する。ＧＭＳは２つの多形にて存在する。α形態は、分散性且つ泡沫状であり、乳化剤または防腐剤として有用である。β形態は、ワックス基材に好適である。α形態は、５０℃に加熱されたときにβ形態に変換される。
【0054】
ＧＭＳは、２つの別個のグレード（モノグリセリド４０～５５パーセントのものとモノグリセリド９０パーセントのもの）に分類される。ヨーロッパ薬局方によって規定されている、モノグリセリド４０～５５パーセントのものは、ＧＭＳを、モノステアロイルグリセロールを主成分とし幾らかの分量のジグリセリンおよびトリグリセロールを含む、モノアシルグリセロール（monoacylglycerols）の混合物として記載している。特に、４０～５５グレードは、モノアシルグリセロールを４０～５５％、ジアシルグリセロールを３０～４５％、およびトリアシルグリセロールを５～１５％含有する。９９パーセントグレードは、モノグリセリド含有率が９０％以上とされている。市販のＧＭＳ製品中のモノグリセリドは、モノステアリン酸グリセリルおよびモノパルミチン酸グリセリル（比率は可変）の混合物である。ヨーロッパ薬局方は更に、混合物中のステアリンエステルの比率に従って、モノステアリン酸グリセリル４０～５５を３つのタイプに分類している。タイプ１は、ステアリン酸の含有率が４０．０～６０．０％で、且つパルミチン酸パルミチン酸およびステアリン酸の含有率の合計が９０％以下のものである。タイプ２は、ステアリン酸の含有率が６０．０～８０．０％で、且つパルミチン酸パルミチン酸およびステアリン酸の含有率の合計が９０％以下のものである。タイプ３は、ステアリン酸の含有率が９０．０～９９．０％で、且つパルミチン酸パルミチン酸およびステアリン酸の含有率の合計が９６％以下のものである。本発明の組成物には、任意の形態のＧＭＳを使用できる。
【0055】
本発明の組成物において特に有益であると考えられるのが、香り付けである。液体または半液体組成物中にフルーツソースもしくはピューレを封入することによって、果実フレーバーを供給することができる。典型的な着香料としては、イチゴ、ラズベリー、ブルーベリー、アプリコット、ザクロ、モモ、パイナップル、レモン、オレンジおよびリンゴが挙げられる。一般的に、果実着香料としてよく挙げられるのは、果実抽出物、果実ジャムまたは果実ピューレと、甘味料、デンプン、安定剤、天然および／もしくは人工香料、着色剤、保存料、水ならびにクエン酸、あるいはｐＨを調節するための他の好適な酸との任意の組み合わせである。
【0056】
服用量
本組成物の有効摂取量は、投与様式、年齢、体重、および被験者の全身の健康状態に応じて差異を生ずる。被験者の疾患状態、年齢、および体量などの因子が重要とされる場合があり、至適反応が得られるように投薬レジメンを調整できる。
本組成物の有効摂取量は、投与様式、年齢、体重、および被験者の全身の健康状態に応じて差異を生ずる。被験者の疾患状態、年齢、および体量などの因子が重要とされる場合があり、至適反応が得られるように投薬レジメンを調整できる。
【0057】
ウロリチン（例えば、ウロリチンＡ）成分の１日摂取量は、典型的に、１０ｍｇ～５ｇ／日、例えば、２０ｍｇ～２５００ｍｇ／日、例えば、５０ｍｇ～１５００ｍｇ／日、例えば、１００ｍｇ～１５００ｍｇ／日、例えば、１５０ｍｇ～１５００ｍｇ／日、例えば、２００ｍｇ～１５００ｍｇ／日、例えば、２５０ｍｇ～１５００ｍｇ／日、例えば、５０ｍｇ～１０００ｍｇ／日、例えば、２５０ｍｇ～１０００ｍｇ／日の範囲内にある。一実施形態において、本組成物は、約０．２ｍｇ／ｋｇ／～約１００ｍｇ／ｋｇ／日超の範囲内のウロリチンの投与用量を供給する量で服用される。例えば、ウロリチンの用量は、０．２～１００、０．２～５０、０．２～４０、０．２～２５、０．２～１０、０．２～７．５、０．２～５、０．２５～１００、０．２５～２５、０．２５～２５、０．２５～１０、０．２５～７．５、０．２５～５、０．５～５０、０．５～４０、０．５～３０、０．５～２５、０．５～２０、０．５～１５、０．５～１０、０．５～７．５、０．５～５、０．７５～５０、０．７５～２５、０．７５～２０、０．７５～１５、０．７５～１０、０．７５～７．５、０．７５～５、１．０～５０、１～４０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、１～７．５、１～５、２～５０、２～２５、２～２０、２～１５、２～１０、２～７．５、または２～５ｍｇ／ｋｇ／日でありうる。
【0058】
本発明の組成物の1回分用量は、ウロリチン１０ｍｇ～５ｇ、例えば、２０ｍｇ～２５００ｍｇ、例えば、５０ｍｇ～１５００ｍｇ、例えば、２５０ｍｇ～１５００ｍｇ、例えば、５０ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、１００ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、２５０ｍｇ～１０００ｍｇを含有することが好ましい。１回服用分はスナック風棒剤の形態でありうる。重量２５～１５０ｇ（例えば、４０～１００ｇ）のスナック風棒剤は必要量のウロリチンを含有しうる。１回服用分の組成物は、代替的に飲料形態とされる場合もある。例えば、一服分（例えば、１００～３００ｍｌ）に対応する好適な容量の容器（例えば、パウチ）に収容されて提供されている。飲料２５ｍｌ～５００ｍｌ（例えば、５０ｍｌ～３００ｍｌ）には、所要量のウロリチンが含有される場合がある。本発明の組成物を供給する飲料は、ウロリチンを０．１～５０ｍｇ／ｍｌ、０．２５～２５ｍｇ／ｍｌ、例えば、０．５～１０ｍｇ／ｍｌ、例えば、１～５ｍｇ／ｍｌの濃度で含有しうる。１回服用分は、代替的に、１回または複数回服用分の半固形（例えば、ソフトジェルまたは糊状剤）の形態とされる場合もある。単一のソフトジェル・カプセルには、ウロリチン１回分用量、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇまたは５００ｍｇ、例えば、２５０ｍｇが含有される場合がある。
【0059】
本発明の成分の比率範囲は、先に述べたとおりである。本発明の組成物は、中鎖トリグリセライド１０ｍｇ～１５ｇおよびウロリチン１０～５０００ｍｇ、例えば、中鎖トリグリセライド２０～７５００ｍｇおよびウロリチン２０～２５００ｍｇ、例えば、中鎖トリグリセライド２５ｍｇ～２５００ｍｇおよびウロリチン５０～１５００ｍｇ、例えば、中鎖トリグリセライド５０ｍｇ～４５００ｍｇおよびウロリチン５０～１５００ｍｇ、例えば、中鎖トリグリセライド２５０～４５００ｍｇおよびウロリチン２５０～１５００ｍｇ、例えば、中鎖トリグリセライド５０～３０００ｍｇおよびウロリチン５０～１０００ｍｇ、例えば、中鎖トリグリセライド２５０～３０００ｍｇおよびウロリチン２５０～１０００ｍｇを含有しうる。本組成物は、レシチンを更に含有することが好ましい。本組成物はまた、付加的な安定剤、例えば、モノステアリン酸グリセリンを更に含有することが好ましい。
【0060】
典型的な組成を、表１に示す。
【0061】
【表2】
【0062】
本発明の組成物は、ウロリチンと中鎖トリグリセライドとを含有する。本発明の組成物は、例えば、中鎖トリグリセライド２０～８５重量％およびウロリチン１５～７０重量％、例えば、中鎖トリグリセライド４０～８０重量％およびウロリチン２０～６０重量％、例えば、中鎖トリグリセライド５０～７０重量％およびウロリチン３０～５０重量％、例えば、中鎖トリグリセライド６０～７５重量％およびウロリチン２５～４０重量％を含有しうる。
【0063】
本発明の組成物は、ウロリチン、中鎖トリグリセライドおよび乳化剤（例えば、レシチンなどのホスファチジルコリン）を含むことが好ましい。例えば、本発明の組成物は、中鎖トリグリセライド１０～８０重量％、ウロリチン５～７０重量％、およびレシチン０．５～６５重量％を含有しうる。本発明の組成物は、中鎖トリグリセライド２０～７０重量％、ウロリチン１５～７０重量％、およびレシチン０．５～５０重量％、例えば、中鎖トリグリセライド２５～５０重量％、ウロリチン２０～５０重量％、およびレシチン２０～５０重量％、例えば、中鎖トリグリセライド３０～４０重量％、ウロリチン２５～３５重量％、レシチンおよび３０～４０重量％を含有しうる。代替的に、ウロリチンと中鎖トリグリセライドとレシチンとを含む本発明の組成物は、例えば、中鎖トリグリセライド６０～７５重量％、ウロリチン２５～４０重量％、およびレシチン０．５～５重量％を含有しうる。
【0064】
本発明の更に好ましい組成物は、ウロリチンと、中鎖トリグリセライドと、レシチンなどの乳化剤と、ＧＭＳなどの安定剤とを含みうる。例えば、本発明の組成物は、中鎖トリグリセライドを２５～７５重量％、ウロリチンを２０～５０重量％、レシチンを０．５～５０重量％、およびＧＭＳを０．５～５重量％、例えば、中鎖トリグリセライドを３０～４０重量％、ウロリチンを２５～３５重量％、レシチンを３０～４０重量％、およびＧＭＳを０．５～３重量％含有しうる。代替的に、ウロリチンと中鎖トリグリセライドとレシチンとＧＭＳとを含む本発明の組成物は、例えば、中鎖トリグリセライド６０～７５重量％、ウロリチン２５～４０重量％、レシチン０．５～５重量％、およびＧＭＳ０．５～３重量％を含有しうる。
【0065】
本発明の更なる組成物は、ウロリチン、中鎖トリグリセライド、レシチンなどの乳化剤および／またはＴｗｅｅｎ（ポリソルベート）、ならびにＧＭＳなどの安定剤を含有しうる。例えば、本発明の組成物は、中鎖トリグリセライドを２５～７５重量％、ウロリチンを２０～５０重量％、レシチンを０．５～５０重量％、ＧＭＳを０．５～５重量％、およびＴｗｅｅｎ６０を１～１０重量％、例えば、中鎖トリグリセライドを６０～７５重量％、ウロリチンを２５～４０重量％、レシチンを０．５～５重量％、ＧＭＳを０．５～３重量％、およびＴｗｅｅｎ６０を１～５重量％含有しうる。
【0066】
治療：
本発明の組成物は、単一の治療薬として服用される場合もあれば、あるいは、より一般的には、一連の治療薬として服用される場合もある。一実施例において、被験者は、運動の前または後に、一服分（dose）を服用する。運動できない被験者の場合、本組成物の一服分を、例えば、１日に１回、２回もしくは３回とすることも可能であるし、または１週間当たり２回、３回、４回、５回もしくは６回とすることも可能である。他の実施例において、被験者は、運動能力または運動の必要性とは関係なしに、本発明を服用しても差し支えない。また、特定の治療の過程を通じて、本化合物の有効投薬量が増加または減少する可能性のあることが、理解されるであろう。
本発明の組成物は、単一の治療薬として服用される場合もあれば、あるいは、より一般的には、一連の治療薬として服用される場合もある。一実施例において、被験者は、運動の前または後に、一服分（dose）を服用する。運動できない被験者の場合、本組成物の一服分を、例えば、１日に１回、２回もしくは３回とすることも可能であるし、または１週間当たり２回、３回、４回、５回もしくは６回とすることも可能である。他の実施例において、被験者は、運動能力または運動の必要性とは関係なしに、本発明を服用しても差し支えない。また、特定の治療の過程を通じて、本化合物の有効投薬量が増加または減少する可能性のあることが、理解されるであろう。
【0067】
医薬的および非医薬的な治療：
本発明の組成物は、薬品としての用途に対応しうる。本組成物は、栄養補助食品、機能食品または医療食として用いることができる。ゆえに、本発明の組成物は、様々な疾患、ならびに疾患とは見なされない健康障害の治療に有用である。特に、有病および無病の健康障害は、ミトコンドリア活性の不足により特徴付けられる場合がある。本組成物は、疾患および病状の両方の治療に有用であることが明らかにされているほか、身体的性能の不良、持久能力および筋機能の減損により特徴付けられる病気を有する健常者における正常な生理的機能の管理に有用であることも見出されている。本発明の組成物は、若年者および高齢者を含めた疾患罹患者における身体的性能を向上させうる。本発明の組成物は、健常者（アスリート、運動しない人、座りがちな人および高齢者を含む）における身体的性能、例えば、短期的な性能または長期的な性能を向上させうる。この性能向上は、一定距離の歩行または走行に費やされた時間（例えば、６分間の歩行試験（ＭＷＴ）中の性能向上、一定距離を走行する時間の短縮、国際的な身体活性アンケートのＩＰＡＱスコアの向上、一定時間における椅子立ち上がり回数の増加を基準に測定することもできるし、あるいは身体的性能を測定するために設計された別の試験で測定することもできる。
本発明の組成物は、薬品としての用途に対応しうる。本組成物は、栄養補助食品、機能食品または医療食として用いることができる。ゆえに、本発明の組成物は、様々な疾患、ならびに疾患とは見なされない健康障害の治療に有用である。特に、有病および無病の健康障害は、ミトコンドリア活性の不足により特徴付けられる場合がある。本組成物は、疾患および病状の両方の治療に有用であることが明らかにされているほか、身体的性能の不良、持久能力および筋機能の減損により特徴付けられる病気を有する健常者における正常な生理的機能の管理に有用であることも見出されている。本発明の組成物は、若年者および高齢者を含めた疾患罹患者における身体的性能を向上させうる。本発明の組成物は、健常者（アスリート、運動しない人、座りがちな人および高齢者を含む）における身体的性能、例えば、短期的な性能または長期的な性能を向上させうる。この性能向上は、一定距離の歩行または走行に費やされた時間（例えば、６分間の歩行試験（ＭＷＴ）中の性能向上、一定距離を走行する時間の短縮、国際的な身体活性アンケートのＩＰＡＱスコアの向上、一定時間における椅子立ち上がり回数の増加を基準に測定することもできるし、あるいは身体的性能を測定するために設計された別の試験で測定することもできる。
【0068】
本発明の組成物は更に、持久能力の向上を実現する。持久能力とは、概ね強度＜８０％ＶＯ２ｍａｘにて一定の作業負荷で運動したときの、疲労までの時間を指す。本発明の組成物は、若年者および高齢者を含めた疾患罹患者における持久能力を向上させうる。本発明の組成物は、健常者（アスリート、運動しない人、座りがちな人および高齢者を含む）における持久能力を向上させうる。本発明は、特定の活動（例えば、フィットネス・トレーニング、歩行、走行、水泳またはサイクリング）を実行する一方で、疲労までの時間を遅延させる方法を提供する。この持久能力の向上は、客観的な測定値（例えば、速度、酸素消費量または心拍数）により評価することもできるし、あるいは自己報告の測定値（例えば、検証済アンケートの使用）とすることもできる。
【0069】
本発明は更に、筋機能の減損を改善、維持または低減するための組成物を提供する。本発明の組成物は、若年者および高齢者を含めた疾患罹患者における筋機能の減損を改善、維持または低減させうる。本発明の組成物は、健常者（アスリート、運動しない人、座りがちな人および高齢者を含む）における筋機能の減損を改善、維持または低減させうる。例えば、本発明の組成物は、例えば、重いものを持ち上げる能力の増強、または手の握力増強等の運動のような身体活動の実施改善によって証明されているように、筋強度を増強させうる。また、本発明の組成物は、例えば、正常な筋機能、筋機能減弱または筋機能減損の状態において筋肉量を増加または維持することによって、筋構造を改善しうる。
【0070】
本発明は更に、自己報告のアンケートを使用して確認されたように、身体的性能または持久能力を人に感知される程度に向上させる組成物を提供する。これは、例えば、運動または活動中に感知される労作もしくは尽力を軽減することによって実現される。
【0071】
本発明は更に、肥満、代謝率低下、代謝症候群、真性糖尿病、心血管疾患、高脂血症、記憶低下、神経変性疾患、認知障害、気分障害、ストレス、不安障害、脂肪肝疾患（例えば、ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨ）などの、ミトコンドリア活性が不十分なことに関連する病気を含めた様々な病気の治療において、肝機能の改善および体重管理を目的として用いられる、本発明の組成物を提供するものである。特に、本発明の組成物は、筋関連の病的状態の治療に有用であることが見出されている。したがって、本発明は、筋関連の病的状態を治療するのに有用な本発明の組成物を提供する。本発明はまた、有効量の本発明の組成物を被験者に投与することを含む、被験者における筋関連の病的状態を治療する方法を提供する。筋関連の病気には、通常健康な人に影響を与える病気、および病的状態の人に影響を与える病気の両方が、包含される。健常者または疾患罹患者に見られるそのような筋状態としては、筋骨格疾患もしくは障害；カヘキシー；筋消耗；加齢による筋機能減弱；前虚弱；虚弱；ミオパシー；デュシェンヌ型筋ジストロフィおよび他のジストロフィなどの神経筋疾患；加齢による筋減少症；急性筋減少症）；筋収縮症および／もしくはカヘキシー（例えば火傷、床上安静、肢の運動抑止、または胸部、腹部および／もしくは整形外科的手術を含む大手術に関連する筋収縮症および／もしくはカヘキシー）；ならびに筋肉変性疾患が挙げられる。
【0072】
本発明の組成物で治療できる加齢による病気の例としては、筋減少症および筋消耗が挙げられる。
【0073】
また、ミオパシーが例えばデュシェンヌ筋ジストロフィ症候群に起因する場合もある。インビトロで筋管の平均直径が、ウロリチンＢ（ただし、ウロリチンＡは非対象）によって増加したことは、国際公開第２０１４／１１１５８０号において報告されている。ウロリチンＡを使用しても、効果は見られなかった。
【0074】
非医薬治療：
本発明の組成物は、筋性能の強化に有用である。ゆえに、本発明は、筋性能を強化することを目的に用いられる、本発明の組成物を提供する。本発明はまた、有効量の本発明の組成物を被験者に投与することによる、筋性能を強化する方法を提供する。投与は、自己投与でありうる。筋性能の強化は、筋機能、筋力、筋持久力および筋回復の向上のうちの１つ以上でありうる。
本発明の組成物は、筋性能の強化に有用である。ゆえに、本発明は、筋性能を強化することを目的に用いられる、本発明の組成物を提供する。本発明はまた、有効量の本発明の組成物を被験者に投与することによる、筋性能を強化する方法を提供する。投与は、自己投与でありうる。筋性能の強化は、筋機能、筋力、筋持久力および筋回復の向上のうちの１つ以上でありうる。
【0075】
ゆえに、本発明の組成物は、身体持久力（例えば、運動、肉体労働、スポーツ活動のような肉体作業を実行する能力）を向上させる方法、肉体疲労を阻止または遅延させる方法、作業能力および持久力を増強する方法、ならびに心臓および心血管機能を強化する方法に使用できる。
【0076】
筋機能の向上は、加齢による病気の結果として筋機能が減弱した高齢の被験者において、特に有益でありうる。例えば、筋機能の向上による恩恵を受けることのできる被験者は、筋機能の減弱を経る場合があり、それが原因で後に前虚弱および虚弱を来たす可能性がある。そのような被験者は、筋機能の低下のほか、筋肉消耗を必ずしも経験するとは限らない。被験者によっては、例えば筋減少症に罹患した被験者のなかには、筋消耗および筋機能低下の両方を経験する人もいる。本発明の組成物は、筋性能を強化することを目的に使用される場合があり、これは、虚弱または前虚弱である被験者に本発明の組成物を投与することによって為される。
【0077】
筋性能とは、アスリートがスポーツ活動に参加したときに筋肉を駆使する能力、つまり、運動能力でありうる。運動能力、強度、速度および持久力の増強は、筋収縮強度の上昇、筋収縮の振幅上昇、または刺激から収縮までの筋肉反応時間の短縮により測定される。アスリートとは、パフォーマンスにおける強度、速度または持久力の水準向上を達成しようとして、例えばボディビルダー、競輪選手、長距離走者のような任意の水準で運動に参加する人を指す。運動能力の増強は、筋疲労を克服する能力、および活動を長時間にわたって持続してトレーニング効果を高める能力によって顕在化される。
【実施例0078】
下記実施例に、本発明の例を挙げて説明する。
【0079】
化合物
ウロリチンＡを、以下のようにして調製した。
２－ブロモ－５－メトキシ安息香酸１およびレゾルシノール２から始まる２つの工程で、ウロリチンＡ（４）を調製した。純粋な化合物を淡黄色の粉末として得た。
ウロリチンＡを、以下のようにして調製した。
２－ブロモ－５－メトキシ安息香酸１およびレゾルシノール２から始まる２つの工程で、ウロリチンＡ（４）を調製した。純粋な化合物を淡黄色の粉末として得た。
【0080】
【化3】
【0081】
工程１：
２－ブロモ－５－メトキシ安息香酸１（２７．６ｇ；１１９ｍｍｏｌ；１．０当量）、レゾルシノール２（２６．３ｇ；２３９ｍｍｏｌ；２．０当量）と水酸化ナトリウム（１０．５ｇ；２６３ｍｍｏｌ；２．２当量）との混合物を水（１２０ｍＬ）溶解した水溶液を、還流させながら１時間加熱した。次いで、硫酸銅の５％水溶液（３．８８ｇのＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏを水５０ｍＬに溶解した水溶液；１５．５ｍｍｏｌ；０．１当量）を加えて、更に３０分間混合物を還流させた。混合物を室温まで冷却して、固体をブフナー漏斗で濾過した。残渣を冷水で洗浄して、薄赤色の固体を得た。これを、熱いＭｅＯＨ中で摩砕した。懸濁液を一晩４°Ｃで静置し、結果として生じた沈澱物を濾過し、冷えたＭｅＯＨで洗浄して、標題化合物３を薄茶色固体として得た。
２－ブロモ－５－メトキシ安息香酸１（２７．６ｇ；１１９ｍｍｏｌ；１．０当量）、レゾルシノール２（２６．３ｇ；２３９ｍｍｏｌ；２．０当量）と水酸化ナトリウム（１０．５ｇ；２６３ｍｍｏｌ；２．２当量）との混合物を水（１２０ｍＬ）溶解した水溶液を、還流させながら１時間加熱した。次いで、硫酸銅の５％水溶液（３．８８ｇのＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏを水５０ｍＬに溶解した水溶液；１５．５ｍｍｏｌ；０．１当量）を加えて、更に３０分間混合物を還流させた。混合物を室温まで冷却して、固体をブフナー漏斗で濾過した。残渣を冷水で洗浄して、薄赤色の固体を得た。これを、熱いＭｅＯＨ中で摩砕した。懸濁液を一晩４°Ｃで静置し、結果として生じた沈澱物を濾過し、冷えたＭｅＯＨで洗浄して、標題化合物３を薄茶色固体として得た。
【0082】
工程２：
３（１０．０ｇ；４１ｍｍｏｌ；１．０当量）を乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解した懸濁液に、三臭化ホウ素を乾燥ジクロロメタン中に溶解した１M溶液（１１．９３ｍＬの純粋ＢＢｒ３を１１０ｍＬの無水ジクロロメタン中に溶解した溶液；１２４ｍｍｏｌ；３．０当量）を、０°Ｃにて滴下して加えた。混合物を０°Ｃにて１時間静置してから、室温に達するまで暖めた。溶液を、その温度で１７時間攪拌した。その後、混合物に十分に氷を加えた。黄色の沈澱物を濾過し、冷水で洗浄して、黄色の固体を得た。これを加熱し、酢酸中で３時間還流させた。熱い溶液をすばやく濾過し、沈澱物を酢酸で洗浄し、続いてジエチルエーテルで洗浄してから、標題化合物４を黄色の固体として得た。１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲは、４の構造に準ずるものであった。
３（１０．０ｇ；４１ｍｍｏｌ；１．０当量）を乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解した懸濁液に、三臭化ホウ素を乾燥ジクロロメタン中に溶解した１M溶液（１１．９３ｍＬの純粋ＢＢｒ３を１１０ｍＬの無水ジクロロメタン中に溶解した溶液；１２４ｍｍｏｌ；３．０当量）を、０°Ｃにて滴下して加えた。混合物を０°Ｃにて１時間静置してから、室温に達するまで暖めた。溶液を、その温度で１７時間攪拌した。その後、混合物に十分に氷を加えた。黄色の沈澱物を濾過し、冷水で洗浄して、黄色の固体を得た。これを加熱し、酢酸中で３時間還流させた。熱い溶液をすばやく濾過し、沈澱物を酢酸で洗浄し、続いてジエチルエーテルで洗浄してから、標題化合物４を黄色の固体として得た。１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲは、４の構造に準ずるものであった。
【0083】
実施例１：中鎖トリグリセライド有りまたは無しで調合されたウロリチンＡのバイオアベイラビリティ研究
雄のスプラーグドーリー・ラットに一晩絶食させた後、更に賦形剤を添加しないウロリチンＡの生理食塩水懸濁液、または更に様々な賦形剤を添加したウロリチンの製剤Ａを、６０ｍｇ／ｋｇ／日に対応する用量にて経口で強制飼養して投与した。製剤中に使用されているウロリチンは、粒径分布Ｄ９０が９μｍ～１５μｍ、且つＤ５０が２μｍ～９μｍとなるように微粉化されていた。実際の粒径は、Ｄ９０が１１．５、Ｄ５０が３．９、且つＤ１０が０．７μｍであった。用いられた製剤の成分（重量％）を、下表２に示す。
雄のスプラーグドーリー・ラットに一晩絶食させた後、更に賦形剤を添加しないウロリチンＡの生理食塩水懸濁液、または更に様々な賦形剤を添加したウロリチンの製剤Ａを、６０ｍｇ／ｋｇ／日に対応する用量にて経口で強制飼養して投与した。製剤中に使用されているウロリチンは、粒径分布Ｄ９０が９μｍ～１５μｍ、且つＤ５０が２μｍ～９μｍとなるように微粉化されていた。実際の粒径は、Ｄ９０が１１．５、Ｄ５０が３．９、且つＤ１０が０．７μｍであった。用いられた製剤の成分（重量％）を、下表２に示す。
【0084】
【表3】
【0085】
中鎖トリグリセライドは、Cremer Oleo GmbH & Co KGから、Ｃ６を０．５％以下、Ｃ８を５５～６５％、Ｃ１０を３５～４５％、およびＣ１２を１．５％以下含有するCremerCOOR MCT 60/40 EPという製品名のものを入手した。
【0086】
レシチンは、Cargill, Inc.から、最小限３２％のホスファチジルコリンを含有するEpikuron（登録商標）135 FIPという製品名のものを入手した。
【0087】
モノステアリン酸グリセリンは、Cremer Oleo GmbH & Co KGから、モノアシルグリセロール４０．０～５０．０％、ジアシルグリセロール３０．０～４５．０％、およびトリアシルグリセロール５．０～１５．０％を含有するIMWITOR（登録商標）900 (F) Pという製品名のものを入手した。
【0088】
それぞれ異なる時点で、頸静脈挿管を通してラットから血液を採取し、血漿中のウロリチンＡを定量し、それぞれ異なる製剤中における薬物動態プロファイルを判別した。合計６匹のラットにおいて、各製剤の研究を繰り返し行った。図１に、使用された各製剤について、結果として得られた薬物動態プロファイルを示す。収集されたデータを、下表３に要約する。
【0089】
【表4】
【0090】
ウロリチンＡを生理食塩水中に溶解した懸濁液は、二重ピーク曲線を呈し、２４時間目にＴｍａｘ値がかなり遅延し、４時間目に血中濃度のピークが縮小した。対照的に、賦形剤を含む製剤６５～６８の各々は、４時間目のＴｍａｘで、単一ピークのみを呈した。製剤６５～６８の単一ピークの薬物動態プロファイルは、服用量および投与頻度の最適化を促すので、生理食塩水懸濁液によって呈される二重ピークよりも経口投与の用途にはるかに好ましい。
【0091】
また、表３および図１に示すとおり、ウロリチンＡを、中鎖トリグリセライドを含めて調合した場合（製剤６５および６６）は、Ｃｍａｘ値およびＡＵＣ値が上昇したことから判るように、中鎖トリグリセライドを含まない製剤（製剤６７および６８）よりもバイオアベイラビリティが増強される。中鎖トリグリセライドおよびレシチンの両方の組み合わせを含有する製剤６６は、ＣｍａｘおよびＡＵＣがかなり高い。この製剤の方が、レシチンのみを含有し中鎖トリグリセライドを含有しない製剤（製剤６７）に比べて、ウロリチンＡのバイオアベイラビリティが高い。レシチン製剤（製剤６８）にＴｗｅｅｎ６０を添加しても、バイオアベイラビリティは改善されない。製剤６５は、レシチンの代わりに中鎖トリグリセライドを使用したという点で、レシチンを使用した製剤６８とは大きく異なる。Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍｌ）は、製剤６８では１．６０６であったのに対し、中鎖トリグリセライドを使用した製剤６５では３．１７７に上昇した。すなわち増分は約９８％である。また、製剤６８のＡＵＣが１５．７であったのに対して、製剤６５によって呈されたＡＵＣは２８．７７であった。これは、レシチンの代わりに中鎖トリグリセライドを使用すれば、バイオアベイラビリティ８３％上昇することを実証するものである。
【0092】
ゆえに、本発明による製剤６５および６６における、血中濃度に単一ピークのみを生ずる薬物動態プロファイルは両方とも、単独の生理食塩水中に溶解した未処方のウロリチンと比べて有利であること、ならびにバイオアベイラビリティが強化されていることを示すものであり、ウロリチンの経口投与に有用であるとされる。
【0093】
実施例２：ラットおよびヒトの両方における、製剤６６中のウロリチンＡの薬物動態プロファイルの比較
ヒトにおける製剤６６中のウロリチンＡの薬物動態プロファイルを、ラットにおいて観測される薬物動態プロファイルと比較した。ラットとヒトの表面積比率で定量された、ウロリチンＡの等価用量を、ヒトにおいて送達した。ラットにおいて、製剤６６を６０ｍｇ／ｋｇ／ｄの用量で用い、薬物動態の治験を実施した。体表面積に基づく用量換算に関するＦＤＡガイダンスに従って、この用量を換算係数６．２で除算し、ヒト等価用量を算出した。結果として得られたヒト等価用量（ヒトを対象とする）は９．６８ｍｇ／ｋｇ／ｄであった。成人の平均重量を６０～７０ｋｇと想定した場合、ウロリチンＡの１日用量は５８０～６８０ｍｇとなる。この１日用量と同様な等価用量５００ｍｇ／日のウロリチンＡを送達するソフトジェルを、ヒトに服用させた。両方の事例において、製剤中に使用されているウロリチンＡは、粒径分布Ｄ９０＝８μｍ～２０μｍ、Ｄ５０＝２μｍ～８μｍ、且つＤ１０＝０．５μｍ～２μｍであった。
ヒトにおける製剤６６中のウロリチンＡの薬物動態プロファイルを、ラットにおいて観測される薬物動態プロファイルと比較した。ラットとヒトの表面積比率で定量された、ウロリチンＡの等価用量を、ヒトにおいて送達した。ラットにおいて、製剤６６を６０ｍｇ／ｋｇ／ｄの用量で用い、薬物動態の治験を実施した。体表面積に基づく用量換算に関するＦＤＡガイダンスに従って、この用量を換算係数６．２で除算し、ヒト等価用量を算出した。結果として得られたヒト等価用量（ヒトを対象とする）は９．６８ｍｇ／ｋｇ／ｄであった。成人の平均重量を６０～７０ｋｇと想定した場合、ウロリチンＡの１日用量は５８０～６８０ｍｇとなる。この１日用量と同様な等価用量５００ｍｇ／日のウロリチンＡを送達するソフトジェルを、ヒトに服用させた。両方の事例において、製剤中に使用されているウロリチンＡは、粒径分布Ｄ９０＝８μｍ～２０μｍ、Ｄ５０＝２μｍ～８μｍ、且つＤ１０＝０．５μｍ～２μｍであった。
【0094】
一晩絶食後に、６０ｍｇ／ｋｇ／日に対応する用量で経口強制飼養することによって製剤６６でウロリチンＡを投与された、雄のスプラーグドーリー・ラットにおける、製剤６６の薬物動態プロファイルを判定した。用いられた製剤の成分（重量％）を、下表４に示す。
【0095】
【表5】
【0096】
中鎖トリグリセライドは、Cremer Oleo GmbH & Co KGから、Ｃ６を０．５％以下、Ｃ８を５５～６５％、Ｃ１０を３５～４５％、およびＣ１２を１．５％以下含有するCremerCOOR MCT 60/40 EPという製品名のものを入手した。レシチンは、Cargill, Inc.から、最小限３２％のホスファチジルコリンを含有するEpikuron（登録商標）135 FIPという製品名のものを入手した。
【0097】
モノステアリン酸グリセリンは、Cremer Oleo GmbH & Co KGから、モノアシルグリセロール４０．０～５０．０％、ジアシルグリセロール３０．０～４５．０％、およびトリアシルグリセロール５．０～１５．０％を含有するIMWITOR（登録商標）900 (F) Pという製品名のものを入手した。
【0098】
それぞれ異なる時点で、頸静脈挿管によって血液をラットから採取し、血漿中のウロリチンＡを定量し、その薬物動態プロファイルを判別した。合計６匹のラットにおいて、製剤の研究を繰り返し行った。図２に示すとおり、結果として得られた薬物動態プロファイルを、相対Ｃｍａｘ＝１に正規化した。
【0099】
ラットにおいて６０ｍｇ／ｋｇ／ｄの用量で観察された薬物動態プロファイルとヒトにおける薬物動態プロファイルとを比較するため、製剤６６中にそれぞれウロリチンＡ２５０ｍｇを含有するソフトジェル・カプセルを、標準の方法で調製した。
【0100】
製剤６６含有のソフトジェルによって送達されたウロリチンＡの薬物動態プロファイルが、ラットにおいて観察された薬物動態プロファイルと同様なものかどうかを確認する目的で、健常者６人（成人男性３人および女性３人）に、２つのソフトジェル中に送達されたウロリチンＡ５００ｍｇを投与した。一晩絶食させた人に、０時間目（T0h）に２つのソフトジェルを投与した。これらのソフトジェルはそれぞれ製剤６６中にウロリチンＡ２５０ｍｇと水とを含有していた。
【0101】
【表6】
【0102】
投与前、０．５、１、２、３、４、６、８、１２、２４および３６時間目の時点で、血液を試料採取した。各時点で、血液試料６ｍＬを、Ｋ２－ＥＤＴＡでコーティングされたチューブに導入した。血液試料を逆さにひっくり返して、抗凝固剤と完全に混合させた。血液が採取されてから３０分間以内に、各血液試料を４°C、１５００ｇにて１０分間遠心分離し、遠心分離後３０分以内に、事前にラベル付けしたポリプロピレンチューブに、ヒト血漿の最上層を移した。各時点で、血漿試料中のウロリチンＡの濃度を定量し、その薬物動態プロファイルを判定した。図２に、ラットおよびヒトの両方の試料中の製剤６６について、結果として得られた薬物動態プロファイルを示す。これらのプロファイルを比較するため、算出された最大血中濃度（すなわちＣｍａｘ）を値１に設定した。
【0103】
図２において観察されるように、ソフトジェルを介してヒトに送達されたウロリチンＡは、ラットにおいて観察されたのと同様な薬物動態プロファイル、および急激な単一ピークを呈した。ラットにおけるＴmaxは、齧歯動物では４ｈ、ヒトでは６ｈであった。曲線においてこのようなシフトが見られたのは、製剤６６の投与における差異（齧歯動物では単純な強制飼養による投与、あるいはヒトではソフトジェルを介した投与）に起因する可能性が高い。また、ヒトにおいて血液中ウロリチンＡの濃度が持続したことも、発明者らによって確認されている。この濃度持続は、齧歯動物データからは予測されなかったことであり、ヒトにウロリチンＡを経口送達する際の、中鎖トリグリセライドの有用性が、以前にも増して更に強調されることとなった。
【0104】
このことから、中鎖トリグリセライド含有の製剤６６が、ヒトおよび他の哺乳動物におけるウロリチンＡの送達に有用であることが判る。これらの結果は、ウロリチンＡをＭＣＴ含有の製剤６６中に調合したときに、ヒトおよびラットの両方において魅力的なバイオアベイラビリティプロファイルを呈すると共に、好ましい薬物動態プロファイルを示し、ウロリチンの経口投与において有用なものとなることを実証している。
【0105】
実施例３：粒径がウロリチンＡのバイオアベイラビリティに及ぼす効果
MC50 Spiral Jetmillを使用し、濾過された窒素を用いて、供給速度２４０ｇ／時、ベンチュリ圧力１２ｂａｒ、且つミル圧力１２ｂａｒといった制御方法によって、ウロリチンＡの粒径を縮小した。Malvern Particle Sizeアナライザ（英国のMalvern Instruments製）で、ウロリチンＡの様々な粒径分布を定量した。３つの試料を綿密に評価した。ウロリチンＡの試料＃１の粒径分布は、Ｄ１０が１．０３μｍ、Ｄ５０が５３．４μｍ、且つＤ９０が３６５μｍであった。ウロリチンＡの試料＃２の粒径は、Ｄ１０が０．２７２μｍ、Ｄ５０が２．１７μｍ、且つＤ９０が６．８４μｍであった。ウロリチンＡの試料＃３の粒径は、Ｄ１０が０．５９７μｍ、Ｄ５０が５．６７μｍ、且つＤ９０が４０．１μｍであった。
MC50 Spiral Jetmillを使用し、濾過された窒素を用いて、供給速度２４０ｇ／時、ベンチュリ圧力１２ｂａｒ、且つミル圧力１２ｂａｒといった制御方法によって、ウロリチンＡの粒径を縮小した。Malvern Particle Sizeアナライザ（英国のMalvern Instruments製）で、ウロリチンＡの様々な粒径分布を定量した。３つの試料を綿密に評価した。ウロリチンＡの試料＃１の粒径分布は、Ｄ１０が１．０３μｍ、Ｄ５０が５３．４μｍ、且つＤ９０が３６５μｍであった。ウロリチンＡの試料＃２の粒径は、Ｄ１０が０．２７２μｍ、Ｄ５０が２．１７μｍ、且つＤ９０が６．８４μｍであった。ウロリチンＡの試料＃３の粒径は、Ｄ１０が０．５９７μｍ、Ｄ５０が５．６７μｍ、且つＤ９０が４０．１μｍであった。
【0106】
【表7】
【0107】
特定の粒径分布がバイオアベイラビリティに及ぼす影響を実証するため、雄のスプラーグドーリー・ラットを一晩絶食させた後、ＤＭＳＯ１５％と０．５％メチルセルロースおよび０．２５％Ｔｗｅｅｎ８０の水溶液８５％との混合物中に懸濁させたウロリチンＡの試料＃１、試料＃２、または試料＃３を、２５ｍｇ／ｋｇ／日に対応する用量にて経口で強制飼養して投与した。
【0108】
【表8】
【0109】
強制飼養のための溶液を、ウロリチンＡ粉末３５ｍｇを１５％ＤＭＳＯ７ｍｌ、０．５％メチルセルロース／０．２５％Ｔｗｅｅｎ８０の水溶液で希釈し、５ｍｇ／ｍｌの微細懸濁液を得ることによって調製した。ＤＭＳＯはBDHから、メチルセルロースはSigmaから、Ｔｗｅｅｎ８０はSigma-Aldrichから入手されたものである。
【0110】
それぞれ異なる時点で、頸静脈挿管によって血液をラットから採取し、血漿中のウロリチンＡを定量し、試料＃１、試料＃２および試料＃３を経口で強制飼養した後、その薬物動態プロファイルを判別した。試料ごとに、ラット３匹について本研究を繰り返した。図３に、結果として得られた、ウロリチン試料＃１および試料＃２の薬物動態プロファイルを示す。収集されたデータは、下表８に要約したとおりである。
【0111】
【表9】
【0112】
ウロリチンＡは、粒径Ｄ９０が５０μｍ未満に減少したときに、バイオアベイラビリティの増加を呈した。試料＃２において、試料＃１と比較して、Ｃｍａｘに１１６％の相対的増加（２．１６倍の増加）およびＡＵＣに２８％の増加が見られた。試料＃３においては、ＡＵＣに２６％の相対的増加が見られた。
【0113】
これらの結果は、ウロリチンＡ製剤の粒径Ｄ９０が５０μｍ未満の場合、粒径Ｄ９０が３００μｍ超のウロリチンＡ製剤と比べ、終始一貫して高いバイオアベイラビリティを呈することを実証している。付加的に、ウロリチンＡ製剤の粒径Ｄ９０が２０μｍ未満ならば特に有利であり、ウロリチンＡの血中濃度のピークをかなり上昇させることが可能となり、Ｃｍａｘが２倍超に達することが観察された。
【図1】
【図2】
【図3】
【手続補正書】
【提出日】2022-10-12
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ａ）中鎖トリグリセライドと、
ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその塩と
を含む組成物であって、
式中、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤがそれぞれ独立してＨおよびＯＨから選択され、
Ｗ、ＸおよびＹがそれぞれ独立してＨおよびＯＨから選択され、且つ、
ＺがＨおよびＯＨから選択される、組成物。
ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその塩と
を含む組成物であって、
【化1】
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤがそれぞれ独立してＨおよびＯＨから選択され、
Ｗ、ＸおよびＹがそれぞれ独立してＨおよびＯＨから選択され、且つ、
ＺがＨおよびＯＨから選択される、組成物。