特開 2022-179596 ＩＤＡのための前駆体イオン選択における付加物およびその他の悪化因子の物理的単離

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2022179596

(43)【公開日】2022-12-02

(54)【発明の名称】ＩＤＡのための前駆体イオン選択における付加物およびその他の悪化因子の物理的単離

(51)【国際特許分類】

   G01N 27/62 20210101AFI20221125BHJP

   H01J 49/00 20060101ALI20221125BHJP

   H01J 49/42 20060101ALI20221125BHJP

   H01J 49/40 20060101ALI20221125BHJP

【ＦＩ】

G01N27/62 D

H01J49/00 500

H01J49/00 310

H01J49/00 360

H01J49/42 150

H01J49/40

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2022159481

(22)【出願日】2022-10-03

(62)【分割の表示】P 2019545280の分割

【原出願日】2018-02-01

(31)【優先権主張番号】62/462,066

(32)【優先日】2017-02-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】510075457

【氏名又は名称】ディーエイチ テクノロジーズ デベロップメント プライベート リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】スティーブン アレクサンダー テイト

(57)【要約】

【課題】好適なＩＤＡのための前駆体イオン選択における付加物およびその他の悪化因子の物理的単離を提供すること。
【解決手段】イオン源デバイスから生じる前駆体イオンを識別するシステムが開示される。質量フィルタは前駆体イオン質量範囲を横断して一連の重複前駆体イオン質量選択窓の使用でイオンビームをフィルタ処理する。質量分析器は一連中の各前駆体イオン質量選択窓の前駆体イオンを分析し前駆体イオン質量範囲のための複数の前駆体イオンスペクトルを生成する。前駆体イオンはスペクトルから選択される。選択された前駆体イオンの強度はスペクトルから読み出され、選択された前駆体イオンの強度が前駆体イオン質量選択窓の場所に伴って変動する様子を説明するトレースが生成される。選択された前駆体イオンはトレースが選択された前駆体イオンのｍ／ｚ値に関して非ゼロ強度を含む場合にイオン源デバイスから生じる前駆体イオンとして識別される。
【選択図】図１３

【特許請求の範囲】

【請求項1】

本明細書に記載の発明。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本願は、２０１７年２月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／４６２，０６６号の利益を主張するものであり、その内容は、全体が参照により本明細書中に援用される。

【0002】

本明細書の教示は、質量分析計を制御して、前駆体イオンの断片または付加物を除外する前駆体イオン調査走査を実施することに関する。より具体的には、本明細書の教示は、質量分析計を制御して、前駆体イオンの断片または付加物を除外する走査型逐次窓前駆体イオン選択および質量分析を実施するためのシステムおよび方法に関する。本明細書のシステムおよび方法は、図１のコンピュータシステム等のプロセッサ、コントローラ、またはコンピュータシステムと併せて実施されることができる。

【背景技術】

【0003】

（調査走査汚染物質）
下記に説明される情報依存性分析（ＩＤＡ）における前駆体イオンの単離は、一連の発見的性質に基づく。前駆体イオンの単離は、本質的に、最も強力な前駆体イオンが最初に断片化されることを可能にする、強度ランク付けリスト上で起こる。しかしながら、同一種の多価形態が無視される、多価種の場合を除いて、それらの選択に先立って前駆体イオンの起源の知識がない。

【0004】

飛行時間質量分析（ＴＯＦ－ＭＳ）調査走査等の前駆体イオン調査走査はまた、前駆体イオンの断片（破片）または付加物（追加）のいずれかであるイオンも含むことが公知である。これらの断片または付加物イオンは、質量分析／質量分析（ＭＳ／ＭＳ）断片化のために選択されることによって、質量分析識別実験を混乱させ得る。断片イオン、付加物イオン、または他のイオン形態の性質は、サンプル関連であり得るが、それらが質量分析（ＭＳ）イオン経路内でも作成されるという証拠が増加している。

【0005】

前駆体イオン調査走査において前駆体イオンの断片または付加物を識別することは、着目化合物の検出における雑音のレベルを増加させる。本増加した雑音は、調査走査範囲内に入る、これらの断片および付加物イオンの同時断片化によって引き起こされる。断片および付加物イオンの本同時断片化は、本質的に、実施され得る「実際」の化合物の識別の数の減少を引き起こす、同一の前駆体イオンの再断片化である。
（タンデム質量分析背景）

【0006】

走査型逐次窓取得（ＳＷＡＴＨ）は、タンデム質量分析方法である。一般に、タンデム質量分析またはＭＳ／ＭＳは、化合物を分析するための周知の技法である。タンデム質量分析は、サンプルからの１つ以上の化合物のイオン化、１つ以上の化合物の１つ以上の前駆体イオンの選択、断片または生成イオンへの１つ以上の前駆体イオンの断片化、および生成イオンの質量分析を伴う。

【0007】

タンデム質量分析は、定質的および定量的情報の両方を提供することができる。生成イオンスペクトルは、着目分子を識別するために使用されることができる。１つ以上の生成イオンの強度は、サンプル中に存在する化合物の量を定量化するために使用されることができる。

【0008】

多数の異なるタイプの実験方法またはワークフローが、タンデム質量分析計を使用して実施されることができる。これらのワークフローの３つの広いカテゴリは、標的化取得、情報依存性取得（ＩＤＡ）またはデータ依存性取得（ＤＤＡ）、およびデータ非依存性取得（ＤＩＡ）である。

【0009】

標的化取得方法では、生成イオンへの前駆体イオンの１つ以上の遷移が、着目化合物に関して事前定義される。サンプルがタンデム質量分析計の中に導入されるにつれて、１つ以上の遷移が、複数の時間周期またはサイクルのうちの各時間周期またはサイクル中に調査される。言い換えると、質量分析計は、各遷移の前駆体イオンを選択および断片化し、遷移の生成イオンに関して標的化質量分析を実施する。その結果、強度（生成イオン強度）が、遷移毎に生成される。標的化取得方法は、限定ではないが、多重反応監視（ＭＲＭ）および選択反応監視（ＳＲＭ）を含む。

【0010】

ＩＤＡ方法では、ユーザは、サンプルがタンデム質量分析計の中に導入されている間に、生成イオンの非標的化質量分析を実施するための基準を規定することができる。例えば、ＩＤＡ方法では、前駆体イオンまたは質量分析（ＭＳ）調査走査が、前駆体イオンピークリストを生成するように実施される。ユーザは、ピークリスト上の前駆体イオンのサブセットに関してピークリストをフィルタ処理するための基準を選択することができる。ＭＳ／ＭＳは、次いで、前駆体イオンのサブセットの各前駆体イオンに実施される。生成イオンスペクトルが、前駆体イオン毎に生成される。ＭＳ／ＭＳは、サンプルがタンデム質量分析計の中に導入されるにつれて、前駆体イオンのサブセットの前駆体イオンに繰り返し実施される。

【0011】

しかしながら、プロテオミクスおよび多くの他のサンプルタイプでは、化合物の複雑性およびダイナミックレンジは、非常に大きい。これは、従来的な標的化およびＩＤＡ方法に課題を提起し、広範囲の被分析物の識別および定量化の両方を行うために、サンプルを深く調査するように超高速ＭＳ／ＭＳ取得に要求する。

【0012】

その結果、タンデム質量分析の第３の広いカテゴリである、ＤＩＡ方法が、開発された。これらのＤＩＡ方法は、複雑なサンプルからのデータ収集の再現性および包括性を増加させるために使用されてきた。ＤＩＡ方法はまた、非特異的断片化方法と呼ばれることもできる。従来的なＤＩＡ方法では、タンデム質量分析計の作用は、以前の前駆体または生成イオン走査において取得されるデータに基づいて、ＭＳ／ＭＳ走査の間で変動されない。代わりに、前駆体イオン質量範囲が、選択される。前駆体イオン質量選択窓が、次いで、前駆体イオン質量範囲を横断して段階化される。前駆体イオン質量選択窓内の全ての前駆体イオンが、断片化され、前駆体イオン質量選択窓内の全ての前駆体イオンの全ての生成イオンが、質量分析される。

【0013】

質量範囲を走査するために使用される前駆体イオン質量選択窓は、窓内の複数の前駆体の可能性が小さいように、非常に狭くあり得る。本タイプのＤＩＡ方法は、例えば、ＭＳ／ＭＳ^ＡＬＬと呼ばれる。ＭＳ／ＭＳ^ＡＬＬ方法では、約１ａｍｕの前駆体イオン質量選択窓が、質量範囲全体を横断して走査または段階化される。生成イオンスペクトルが、１ａｍｕ前駆体質量窓毎に生成される。質量範囲全体を１回分析または走査するために要する時間は、１つの走査サイクルと称される。しかしながら、各サイクル中に広い前駆体イオン質量範囲を横断して狭い前駆体イオン質量選択窓を走査することは、いくつかの器具および実験にとって実用的ではない。

【0014】

その結果、より大きい前駆体イオン質量選択窓またはより大きい幅を伴う選択窓が、前駆体質量範囲全体を横断して段階化される。本タイプのＤＩＡ方法は、例えば、ＳＷＡＴＨ取得と呼ばれる。ＳＷＡＴＨ取得では、各サイクル内で前駆体質量範囲を横断して段階化される前駆体イオン質量選択窓は、５～２５ａｍｕまたはさらに大きい幅を有してもよい。ＭＳ／ＭＳ^ＡＬＬ方法のように、各前駆体イオン質量選択窓内の全ての前駆体イオンが、断片化され、各質量選択窓内の全ての前駆体イオンの全ての生成イオンが、質量分析される。しかしながら、より広い前駆体イオン質量選択窓が使用されるため、サイクル時間は、ＭＳ／ＭＳ^ＡＬＬ方法のサイクル時間と比較して有意に短縮され得る。または、液体クロマトグラフィ（ＬＣ）に関して、累積時間は、増加され得る。概して、ＬＣに関して、サイクル時間は、ＬＣピークによって定義される。十分な点（サイクル時間の関数としての強度）が、その形状を決定するためにＬＣピークを横断して得られなければならない。サイクル時間がＬＣによって定義されるとき、サイクル内で実施され得る実験または質量分析走査の数は、各実験または走査がイオン観察を累積し得る長さを定義する。その結果、より広い前駆体イオン質量選択窓を使用することは、累積時間を増加させ得る。

【0015】

米国特許第８，８０９，７７０号は、ＳＷＡＴＨ取得が着目化合物の前駆体イオンについての定量的および定性的情報を提供するために使用され得る方法を説明する。特に、前駆体イオン質量選択窓を断片化することから見出される生成イオンが、着目化合物の既知の生成イオンのデータベースと比較される。加えて、前駆体イオン質量選択窓を断片化することから見出される生成イオンのイオントレースまたは抽出イオンクロマトグラム（ＸＩＣ）が、定量的および定性的情報を提供するように分析される。

【0016】

しかしながら、例えば、ＳＷＡＴＨ取得を使用して分析されるサンプル中の着目化合物を識別することは、困難であり得る。これは、各生成イオンを生成する前駆体イオンを決定することに役立つための前駆体イオン質量選択窓を提供された前駆体イオン情報がないか、または提供される前駆体イオン情報が低い感度を有する質量分析（ＭＳ）観察に由来するかのいずれかであるため、困難であり得る。加えて、前駆体イオン質量選択窓を提供された具体的前駆体イオン情報が殆どまたは全くないため、生成イオンが、前駆体イオン質量選択窓内の複数の前駆体イオンとコンボリューションされるか、またはそこからの寄与を含むかどうかを決定することも困難である。
（走査型ＳＷＡＴＨ背景）

【0017】

その結果、走査型ＳＷＡＴＨと呼ばれる、ＳＷＡＴＨ取得において前駆体イオン質量選択窓を走査する方法が、開発された。本質的に、走査型ＳＷＡＴＨでは、前駆体イオン質量選択窓が、連続窓が大きい重複面積および小さい非重複面積を有するように、質量範囲を横断して走査される。本走査は、結果として生じる生成イオンを、走査された前駆体イオン質量選択窓の関数にする。本付加的情報は、ひいては、各生成イオンに関わる１つ以上の前駆体イオンを識別するために使用されることができる。

【0018】

走査型ＳＷＡＴＨは、国際公開第ＷＯ２０１３／１７１４５９Ａ２号（以降では「第‘４５９号出願」）に説明されている。第‘４５９号出願では、前駆体イオン質量選択窓または２５Ｄａの前駆体イオン質量選択窓が、前駆体イオン質量選択窓の範囲が時間に伴って変化するように、時間に伴って走査される。生成イオンが検出されるタイミングは、次いで、それらの前駆体イオンが透過された前駆体イオン質量選択窓のタイミングに相関する。

【0019】

相関は、最初に、四重極質量フィルタによって透過される前駆体イオンｍ／ｚ値の関数として検出される各生成イオンの質量対電荷比（ｍ／ｚ）をプロットすることによって、行われる。前駆体イオン質量選択窓が経時的に走査されるため、四重極質量フィルタによって透過される前駆体イオンｍ／ｚ値はまた、時間であると考えられることもできる。特定の生成イオンが検出される開始および終了時間は、その前駆体が四重極から透過される開始および終了時間に相関する。その結果、生成イオン信号の開始および終了時間は、それらの対応する前駆体イオンの開始および終了時間を決定するために使用される。

【0020】

走査型ＳＷＡＴＨはまた、国際公開第ＷＯ２０１５／０５６０６６Ａ１号（以降では「第‘０６６号出願」）にも説明されている。第‘０６６号出願は、重複する長方形の前駆体イオン質量選択窓の連続群からの生成イオンスペクトルを組み合わせることによって、それらに対応する前駆体イオンへの生成イオンの相関の正確度を改良する。連続群からの生成イオンスペクトルは、生成イオンスペクトル内の生成イオンの強度を連続的に総計することによって組み合わせられる。本総計は、前駆体質量に伴って一定ではない形状を有し得る関数を生成する。形状は、前駆体質量の関数として生成イオン強度を表す。前駆体イオンは、生成イオンに関して計算される関数から識別される。

【0021】

走査型ＳＷＡＴＨデータの中の生成イオンに対応する１つ以上の前駆体イオンを識別するためのシステムおよび方法はさらに、米国仮特許出願第６２／３６６，５２６号（以降では「第‘５２６号出願」）に説明される。走査型ＳＷＡＴＨが、実施され、前駆体イオン質量範囲を横断して一連の重複窓を生成する。各重複窓が、断片化および質量分析され、質量範囲のための複数の生成イオンスペクトルを生成する。生成イオンが、スペクトルから選択される。選択された生成イオンの強度が、質量範囲を横断して少なくとも１つの走査に関して読み出され、強度対前駆体イオンｍ／ｚのトレースを生成する。１つ以上の前駆体イオンが選択された生成イオンに関するトレースに対応する方法を説明する、行列乗算方程式が、作成される。行列乗算方程式は、数値的方法を使用して、選択された生成イオンに対応する１つ以上の前駆体イオンに関して解かれる。

【0022】

上記で説明されるように、逐次窓取得（ＳＷＡＴＨ）は、隣接または重複前駆体イオン質量選択窓の複数回の前駆体イオン走査を使用して、ある時間間隔内で質量範囲が走査されることを可能にする、タンデム質量分析技法である。質量フィルタは、断片化のために各前駆体質量窓を選別する。次いで、高分解能の質量分析器が、各前駆体質量窓の断片化から生成される生成イオンを検出するために使用される。ＳＷＡＴＨは、前駆体イオン走査の感度が、従来の特異性損失を伴わずに、増加されることを可能にする。

【0023】

しかしながら、残念ながら、ＳＷＡＴＨ法における逐次前駆体質量窓の使用を通して得られる増加した感度は、コストを伴わないわけではない。これらの前駆体質量窓はそれぞれ、多くの他の前駆体イオンを含有し得、これは、生成イオンのセットに関して正しい前駆体イオンの識別を困惑させる。本質的に、任意の所与の生成イオンに対する正確な前駆体イオンは、前駆体質量窓にのみ局在化され得る。

【0024】

図２は、典型的にはＳＷＡＴＨ取得で使用される、単一の前駆体イオン質量選択窓の例示的プロット２００である。前駆体イオン質量選択窓２１０は、Ｍ_１～Ｍ_２であるｍ／ｚ値を伴う前駆体イオンを透過させ、設定された質量または中心質量２１５を有し、鋭い垂直縁２２０および２３０を有する。ＳＷＡＴＨ前駆体イオン質量選択窓幅は、Ｍ_２－Ｍ_１である。前駆体イオン質量選択窓２１０が前駆体イオンを透過させる速度は、前駆体ｍ／ｚに対して一定である。当業者は、用語「ｍ／ｚ」および「質量」が同義的に使用され得ることを理解し得ることに留意されたい。質量は、ｍ／ｚ値を電荷で乗算することによって、ｍ／ｚ値から容易に得られる。

【0025】

図３は、生成イオンが従来のＳＷＡＴＨにおいて前駆体イオンに相関する方法を示す、例示的な一連のプロット３００である。プロット３１０は、１００ ｍ／ｚ～３００ ｍ／ｚの前駆体イオン質量範囲を示す。本前駆体イオン質量範囲が、前駆体イオン走査を使用して、質量フィルタ処理および分析されるとき、プロット３１０に示される前駆体イオン質量スペクトルが、見出される。前駆体イオン質量スペクトルは、例えば、前駆体イオンピーク３１１、３１２、３１３、および３１４を含む。

【0026】

従来のＳＷＡＴＨ取得では、図２の前駆体イオン質量選択窓２１０のような一連の前駆体イオン質量選択窓が、前駆体イオン質量範囲を横断して選択される。例えば、それぞれ幅２０ ｍ／ｚの１０個の前駆体イオン質量選択窓が、図３のプロット３１０に示される１００ ｍ／ｚ～３００ ｍ／ｚの前駆体イオン質量範囲のために選択されることができる。プロット３２０は、１００ ｍ／ｚ～３００ ｍ／ｚの前駆体イオン質量範囲に関して、１０個の前駆体イオン質量選択窓のうちの３つ、すなわち、３２１、３２２、および３２３を示す。プロット３２０の前駆体イオン質量選択窓が重複しないことに留意されたい。他の従来のＳＷＡＴＨ走査では、前駆体イオン質量選択窓は、重複することができる。

【0027】

従来のＳＷＡＴＨ走査毎に、前駆体イオン質量選択窓は、逐次的に断片化および質量分析される。その結果、走査毎に、生成イオンスペクトルが、前駆体イオン質量選択窓毎に生成される。プロット３３１は、プロット３２０の前駆体イオン質量選択窓３２１に関して生成される生成イオンスペクトルである。プロット３３２は、プロット３２０の前駆体イオン質量選択窓３２２に関して生成される生成イオンスペクトルである。そして、プロット３３３は、プロット３２０の前駆体イオン質量選択窓３２３に関して生成される生成イオンスペクトルである。

【0028】

従来のＳＷＡＴＨの生成イオンは、各生成イオンの前駆体イオン質量選択窓を特定し、前駆体イオン走査から得られる前駆体イオンスペクトルから前駆体イオン質量選択窓の前駆体イオンを決定することによって、前駆体イオンに相関する。例えば、プロット３３１の生成イオン３４１、３４２、および３４３は、プロット３２０の前駆体イオン質量選択窓３２１を断片化することによって生成される。前駆体イオン質量範囲内のその場所および前駆体イオン走査からの結果に基づいて、前駆体イオン質量選択窓３２１は、プロット３１０の前駆体イオン３１１を含むことが把握される。前駆体イオン３１１がプロット３２０の前駆体イオン質量選択窓３２１内の唯一の前駆体イオンであるため、プロット３３１の生成イオン３４１、３４２、および３４３は、プロット３１０の前駆体イオン３１１に相関する。

【0029】

同様に、プロット３３３の生成イオン３６１は、プロット３２０の前駆体イオン質量選択窓３２３を断片化することによって生成される。前駆体イオン質量範囲内のその場所および前駆体イオン走査からの結果に基づいて、前駆体イオン質量選択窓３２３は、プロット３１０の前駆体イオン３１４を含むことが把握される。前駆体イオン３１４がプロット３２０の前駆体イオン質量選択窓３２３内の唯一の前駆体イオンであるため、生成イオン３６１は、プロット３１０の前駆体イオン３１４に相関する。

【0030】

しかしながら、相関は、前駆体イオン質量選択窓が、１つを上回る前駆体イオンを含み、これらの前駆体イオンが、同一または類似生成イオンを生成し得るときに、より困難になる。言い換えると、妨害前駆体イオンが同一の前駆体イオン質量選択窓内で発生するとき、付加的情報を伴わずに共通生成イオンを妨害前駆体イオンに相関させることは可能ではない。

【0031】

例えば、プロット３３２の生成イオン３５１および３５２は、プロット３２０の前駆体イオン質量選択窓３２２を断片化することによって生成される。前駆体イオン質量範囲内のその場所および前駆体イオン走査からの結果に基づいて、前駆体イオン質量選択窓３２２は、プロット３１０の前駆体イオン３１２および３１３を含むことが把握される。その結果、プロット３３２の生成イオン３５１および３５２は、プロット３１０の前駆体イオン３１２または３１３に由来し得る。さらに、前駆体イオン３１２および３１３は両方とも、生成イオン３５１のｍ／ｚまたはその近傍において生成イオンを生成することが把握され得る。言い換えると、両方の前駆体イオンが、生成イオンピーク３５１への寄与を提供し得る。その結果、前駆体イオンまたは前駆体イオンからの具体的寄与への生成イオンの相関は、より困難にされる。

【0032】

従来のＳＷＡＴＨ取得では、ＬＣピーク等のクロマトグラフのピークもまた、相関を改良するために使用されることができる。言い換えると、着目化合物は、経時的に分離され、ＳＷＡＴＨ取得は、複数の異なる溶出または滞留時間において実施される。生成および前駆体イオンクロマトグラフのピークの滞留時間および／または形状が、次いで、相関を向上させるように比較される。しかしながら、残念ながら、前駆体イオン走査の感度が低いため、前駆体イオンのクロマトグラフのピークは、コンボリューションされ、相関をさらに混乱させ得る。

【0033】

種々の実施形態では、走査型ＳＷＡＴＨは、クロマトグラフのピークによって提供されるものに類似するが、向上した感度を伴って、付加的情報を提供する。走査型ＳＷＡＴＨでは、重複前駆体イオン質量選択窓が、前駆体および生成イオンを相関させるために使用される。例えば、図２の前駆体イオン質量選択窓２１０等の単一の前駆体イオン質量選択窓が、連続前駆体イオン質量選択窓の間に大きな重複が存在するように、前駆体質量範囲を横断して小さい段階で偏移される。前駆体イオン質量選択窓の間の重複の量が増加されると、生成イオンを前駆体イオンに相関させることの正確度も増加される。

【0034】

本質的に、重複前駆体イオン質量選択窓によってフィルタ処理される前駆体イオンから生成される生成イオンの強度が、前駆体質量範囲を横断して移動する前駆体イオン質量選択窓の関数としてプロットされるとき、各生成イオンは、その前駆体イオンが透過された同一の前駆体質量範囲に関して強度を有する。言い換えると、前駆体質量に対して一定の速度で前駆体イオンを透過させる長方形の前駆体イオン質量選択窓（図２の前駆体イオン質量選択窓２１０等）に関して、縁（図２の縁２２０および２３０等）は、前駆体イオン質量選択が前駆体質量範囲を横断して段階化されると、前駆体イオン質量選択および生成イオン強度の両方の一意の境界を画定する。

【0035】

図４は、重複前駆体イオン質量選択窓を生成するために、前駆体イオン質量範囲を横断して偏移または走査される、前駆体イオン質量選択窓４１０の例示的プロット４００である。前駆体イオン質量選択窓４１０は、例えば、前縁４３０がｍ／ｚ値４２０を伴う前駆体イオンに到達するときに、ｍ／ｚ値４２０を伴う前駆体イオンを透過させ始める。前駆体イオン質量選択窓４１０がｍ／ｚ範囲を横断して偏移されると、ｍ／ｚ値４２０を伴う前駆体イオンは、後縁４４０がｍ／ｚ値４２０に到達するまで透過される。

【0036】

重複窓によって生成される生成イオンスペクトルからの生成イオンの強度が、例えば、前縁４３０のｍ／ｚ値の関数としてプロットされるとき、ｍ／ｚ値４２０を伴う前駆体イオンによって生成される任意の生成イオンは、前縁４３０のｍ／ｚ値４２０～ｍ／ｚ値４５０の強度を有するであろう。当業者は、重複窓によって生成される生成イオンの強度が、限定ではないが、後縁４４０、設定された質量、重心、または前縁４３０を含む、前駆体イオン質量選択窓４１０の任意のパラメータに基づいて、前駆体イオンｍ／ｚ値の関数としてプロットされ得ることを理解することができる。

【0037】

図５は、生成イオンが走査型ＳＷＡＴＨにおいて前駆体イオンに相関する方法を示す、例示的な一連のプロット５００である。プロット５１０は、図３のプロット３１０と同一である。図５のプロット５１０は、１００ ｍ／ｚ～３００ ｍ／ｚの前駆体イオン質量範囲を示す。本前駆体イオン質量範囲が前駆体イオン走査を使用して質量フィルタ処理および分析されるとき、プロット５１０に示される前駆体イオン質量スペクトルが、見出される。前駆体イオン質量スペクトルは、例えば、前駆体イオンピーク３１１、３１２、３１３、および３１４を含む。

【0038】

しかしながら、走査型ＳＷＡＴＨでは、質量範囲を横断して非重複前駆体イオン質量選択窓を選択し、次いで、断片化および質量分析するのではなく、前駆体イオン質量選択窓が、各走査型ＳＷＡＴＨ走査において窓の間に大きな重複を伴って前駆体イオン質量範囲を横断して迅速に移動または走査される。例えば、走査１中に、プロット５２０の前駆体イオン質量選択窓５２１は、１００ ｍ／ｚ～１２０ ｍ／ｚに延在する。走査１中の前駆体イオン質量選択窓５２１の断片化および結果として生じる断片の質量分析は、プロット５３１の生成イオンを生成する。プロット５３１の生成イオン５４１、５４２、および５４３は、前駆体イオン３１１がプロット５２０の前駆体イオン質量選択窓５２１内の唯一の前駆体であるため、プロット５１０の前駆体イオン３１１に相関することが把握される。プロット５３１は、図３のプロット３３１と同一の生成イオンを含むことに留意されたい。

【0039】

走査２に関して、前駆体イオン質量選択窓５２１は、プロット５３０に示されるように、１ ｍ／ｚ偏移される。プロット５３０の前駆体イオン質量選択窓５２１は、もはやプロット５１０の前駆体イオン３１１を含まなくなる。しかしながら、プロット５３０の前駆体イオン質量選択窓５２１は、ここで、プロット５１０の前駆体イオン３１２を含む。走査２中の前駆体イオン質量選択窓５２１の断片化および結果として生じる断片の質量分析は、プロット５３２の生成イオンを生成する。プロット５３２の生成イオン５５１は、前駆体イオン３１２がプロット５３０の前駆体イオン質量選択窓５２１内の唯一の前駆体であるため、プロット５１０の前駆体イオン３１２に相関することが把握される。プロット５３２の生成イオン５５１は、図３のプロット３３２の生成イオン３５１と同一のｍ／ｚ値を有するが、異なる強度を有することに留意されたい。図５のプロット５３２から、ここで、プロット５１０の前駆体イオン３１２に由来する、図３のプロット３３２の３５１の部分が把握される。

【0040】

走査３に関して、前駆体イオン質量選択窓５２１は、プロット５４０に示されるように、さらに１ ｍ／ｚ偏移される。プロット５４０の前駆体イオン質量選択窓５２１は、ここで、プロット５１０の前駆体イオン３１２および３１３を含む。走査３中の前駆体イオン質量選択窓５２１の断片化および結果として生じる断片の質量分析は、プロット５３３の生成イオンを生成する。プロット５４０の前駆体イオン質量選択窓５２１がプロット５１０の前駆体イオン３１２および３１３を含むため、プロット５３３の生成イオン５５１および５５２は、いずれか一方または両方の前駆体イオンに由来し得る。

【0041】

プロット５３３は、図３のプロット３３２と同一の生成イオンを含むことに留意されたい。しかしながら、走査型ＳＷＡＴＨからの付加的情報に起因して、相関が、ここで、可能である。上記のように、図５のプロット５３２から、ここで、プロット５１０の前駆体イオン３１２に由来する、図３のプロット３３２の３５１の部分が把握される。言い換えると、前駆体イオン質量選択窓５２１の前縁が、プロット５１０の前駆体イオン３１２に到達し、前駆体イオン質量選択窓５２１の後縁が、もはやプロット５１０の前駆体イオン３１２を含まなくなるとき、プロット５１０の前駆体イオン３１２の寄与が把握される。

【0042】

加えて、図５のプロット５３２および５３３を比較することは、プロット５１０の前駆体イオン３１３の寄与を決定する。いったん前駆体イオン質量選択窓５２１の前縁がプロット５１０の前駆体イオン３１３に到達すると、プロット５３３の生成イオン５５２が出現し、生成イオン５５１の強度が増加することに留意されたい。したがって、生成イオン５５２は、プロット５１０の前駆体イオン３１３に相関し、生成イオン５５１の付加的強度もまた、プロット５１０の前駆体イオン３１３に相関する。

【0043】

図６は、走査型ＳＷＡＴＨ取得において重複前駆体イオン質量選択窓によってフィルタ処理される前駆体イオンから生成される生成イオンが、前駆体質量範囲を横断して移動する前駆体イオン質量選択窓の関数としてプロットされ得る方法を示す、略図６００である。プロット６１０は、ｍ／ｚ６３０において前駆体イオン６２０があることを示す。前駆体イオン質量選択窓６４１は、ｍ／ｚ６３１～ｍ／ｚ６３３の前駆体イオン質量範囲を横断して段階化され、重複する長方形の前駆体イオン質量選択窓６４０をもたらす。前駆体イオン質量選択窓６４０のうちの各窓が、断片化される。結果として生じる生成イオンが、次いで、質量分析され、前駆体イオン質量選択窓６４０のうちの窓毎に生成イオン質量スペクトル（図示せず）を生成する。

【0044】

図６は、ｍ／ｚ６３１～ｍ／ｚ６３３の前駆体イオン質量範囲を横断して前駆体イオン質量選択窓６４１の１つだけの走査を示す。しかしながら、前駆体イオン質量選択窓６４１は、例えば、複数回、ｍ／ｚ６３１～ｍ／ｚ６３３の前駆体イオン質量範囲を横断して走査されることができる。

【0045】

生成イオンが、生成される生成イオンスペクトルのうちの１つから選択される。例えば、ある閾値を上回る質量ピークを有する生成イオンが、選択される。

【0046】

生成イオンの強度は、次いで、前駆体イオン質量選択窓６４０のうちの前駆体イオン質量選択窓毎に生成される各生成イオンスペクトルから生成イオンの強度を得ることによって、前駆体イオン質量選択窓６４１の位置の関数として計算される。前駆体イオン質量選択窓の位置の関数として計算される、選択された生成イオンの強度は、例えば、四重極イオントレース（ＱＩＴ）と呼ばれることができる。

【0047】

生成イオンに関して計算される例示的ＱＩＴ６６０が、プロット６５０に示される。ＱＩＴ６６０は、前駆体イオン質量選択窓６４０のうちの前駆体イオン質量選択窓毎に生成される各生成イオンスペクトルから得られる、選択された生成イオンの強度を示す。強度は、前駆体イオン質量選択窓６４０の前縁の関数としてプロットされる。しかしながら、上記で説明されるように、これらの強度は、限定ではないが、後縁、設定された質量、前縁、または走査時間を含む、前駆体イオン質量選択窓６４０の任意のパラメータの関数としてプロットされることができる。

【0048】

プロット６５０のＱＩＴ６６０は、走査型前駆体イオン質量選択窓６４１の前縁がｍ／ｚ６３０に到達するときに、選択された生成イオンの強度が非ゼロになることを示す。これはまた、走査型前駆体イオン質量選択窓の前縁がｍ／ｚ６３２を通過するときに、生成イオンの強度がゼロに戻ることも示す。言い換えると、ＱＩＴ６６０は、走査型前駆体イオン質量選択窓６４１の場所に対応する、鋭い前縁および後縁を有する。

【0049】

図６は、ＱＩＴ６６０の前縁および後縁が、選択された生成イオンの対応する前駆体イオンを決定するために使用され得ることを示す。本質的に、ＱＩＴ６６０の前縁および後縁は、選択された生成イオンの前駆体イオンが、これらの縁の間の前駆体イオン質量選択窓内になければならないことを意味する。前駆体イオン質量選択窓６４０のうちの前駆体イオン質量選択窓６４５は、これらの窓内に前縁を有する。プロット６１０は、前駆体イオン６２０が前駆体イオン質量選択窓６４５内にあり得る唯一の前駆体イオンであることを示す。したがって、ＱＩＴ６６０を伴う選択された生成イオンは、前駆体イオン６２０に対応する。

【0050】

ＱＩＴの前縁および後縁の分析は、第‘４５９号出願に説明された。残念ながら、本タイプの分析に関する２つの問題がある。第１に、第‘０６６号出願が説明するように、殆どの質量フィルタは、明確に画定された縁を伴う前駆体イオン質量選択窓を生成することができない。その結果、計算されたＱＩＴは、同様に、明確に画定された縁を有する可能性が低い。第２に、生成イオンは、類似質量を有する、２つ以上の異なる前駆体イオンの結果であり得る。言い換えると、生成イオン強度は、２つ以上の妨害前駆体イオンから生成されるコンボリューション強度であり得る。

【0051】

図７は、実際の走査型ＳＷＡＴＨ実験からのデータを使用して、２つの妨害前駆体イオンから生成される選択された生成イオンに関して計算される、例示的四重極イオントレース（ＱＩＴ）のプロット７００である。図６のプロット６５０とのプロット７００の比較は、実際のＱＩＴが明確に画定された縁を有していないことを示す。比較はまた、２つの妨害前駆体イオンによって引き起こされる複数のレベルの強度が、対応する前駆体イオンの決定をさらに複雑にすることも示す。その結果、単純な縁検出以外の方法が、生成イオンＱＩＴから対応する前駆体イオンを正確に決定するために必要とされる。

【0052】

第‘５２６号出願では、対応する前駆体イオンは、連立一次方程式を使用して、生成イオンＱＩＴから決定される。例えば、質量範囲を横断した前駆体イオン質量選択窓の各段階は、一次方程式によって表される。各一次方程式の未知の変数は、前駆体イオン質量範囲を横断した前駆体イオンｍ／ｚ値の強度である。各一次方程式の係数は、前駆体イオン質量選択窓の位置を特定する。各方程式の結果は、質量範囲を横断した前駆体イオン質量選択窓のその特定の段階におけるＱＩＴの値である。生成イオンＱＩＴの対応する前駆体イオンは、前駆体イオン質量範囲を横断した前駆体イオン強度値（未知の変数）に関して連立一次方程式を解くことによって見出される。

【0053】

種々の実施形態では、生成イオンＱＩＴの対応する前駆体イオンを決定するために使用される連立一次方程式は、行列乗算方程式として表される。例えば、ｎ×ｍ行列は、長さｍの列行列で乗算され、長さｎの列行列を生成する。ｎ×ｍ行列は、質量フィルタを表す。行ｎは、前駆体イオン質量範囲を横断した前駆体イオン質量選択窓の場所である。列ｍは、前駆体イオン質量範囲を横断した前駆体イオンｍ／ｚ値である。ｎ×ｍ行列の要素は、その場所および前駆体イオンｍ／ｚ値における前駆体イオン質量選択窓による透過（１）または非透過（０）を表す。要素は、取得から把握される。これは、質量フィルタが前駆体イオン質量範囲を横断して前駆体イオン質量選択窓を走査する方法である。

【0054】

長さｍの列行列の行ｍは、ｎ×ｍ行列の列に対応し、前駆体イオン質量範囲を横断した前駆体イオンｍ／ｚ値である。長さｍの列行列の要素は、前駆体イオンｍ／ｚ値における前駆体イオンの強度である。これらの要素は、未知である。

【0055】

長さｎの列行列の行ｎは、ｎ×ｍ行列の行に対応し、前駆体イオン質量範囲を横断した前駆体イオン質量選択窓の場所である。長さｎの列行列の要素は、特定の取得に関して計算されるＱＩＴから把握される、前駆体イオン質量範囲を横断した前駆体イオン質量選択窓の場所における生成イオンの強度である。

【0056】

図８は、対応する前駆体イオンが行列乗算方程式によって表される連立一次方程式を使用して生成イオンＱＩＴから決定される方法の簡略化された実施例を示す、略図８００である。プロット８１０は、前駆体イオン質量選択窓８４１が１のｍ／ｚ～５のｍ／ｚの前駆体イオン質量範囲を横断して走査される方法を示す。前駆体イオン８２１および８２２は、未知である。

【0057】

生成イオンが、１のｍ／ｚ～５のｍ／ｚの前駆体イオン質量範囲を横断して前駆体イオン質量選択窓８４１を走査し、各窓を断片化し、窓毎に生成される生成イオンを質量分析することから生成される、生成イオンスペクトルから選択される。プロット８５０のＱＩＴ８６０は、選択された生成イオンに関して計算されるＱＩＴである。上記で説明されるように、選択された生成イオンの実際のＱＩＴは、ＱＩＴ８６０の鋭い縁を有しないであろう。実際、選択された生成イオンの実際のＱＩＴは、さらに図５のＱＩＴ５１０のように見えるであろう。しかしながら、ＱＩＴ８６０は、実施例を単純化するように鋭い縁を伴って描かれる。

【0058】

ＱＩＴ８６０に対応する前駆体イオンを決定するために、連立一次方程式が計算される。この系は、行列乗算方程式８７０の形態で表される。方程式８７０では、９×５質量フィルタ行列８７１が、長さ５の前駆体イオン列行列８７２で乗算され、長さ９のＱＩＴ列行列８７３を生成する。質量フィルタ行列８７１の要素は、前駆体イオン質量範囲を横断した走査中の前駆体イオン質量選択窓８４１の移動から把握される。ＱＩＴ列行列８７３もまた、把握される。これは、生成される生成イオンスペクトルから計算される。前駆体イオン列行列８７２は、未知である。

【0059】

種々の実施形態では、数値的方法が、前駆体イオン列行列８７２に関して解くように行列乗算方程式８７０に適用される。前駆体イオン列行列８７２の解は、ＱＩＴ８６０に関して対応する前駆体イオンを決定する。例えば、前駆体イオン列行列８７２の解は、ＱＩＴ８６０を伴う選択された生成イオンが、２ ｍ／ｚにおいて強度２を伴う前駆体イオンおよび３ ｍ／ｚにおいて強度１を伴う前駆体イオンから生成されたことを示す。これらの前駆体イオンは、それぞれ、プロット８１０に示されるイオン８２１および８２２である。

【0060】

種々の実施形態では、行列乗算方程式８７０に適用される数値的方法は、非負最小二乗（ＮＮＬＳ）である。

【0061】

図９は、対応する前駆体イオンが生成イオンＱＩＴから決定される方法の実験的実施例を示す、例示的行列乗算方程式９００である。行列乗算方程式９００は、四重極１（Ｑ１）質量フィルタ行列９７１、前駆体イオン列行列９７２、およびＱＩＴ列行列９７３を含む。Ｑ１質量フィルタ行列９７１は、取得から把握され、Ｑ１質量フィルタ走査が動作する方法を説明する。Ｑ１質量フィルタ行列９７１は、走査型ＳＷＡＴＨ^ＴＭの摺動前駆体イオン質量選択窓に対応する、対角線９８０に沿った非ゼロ値を含むことに留意されたい。

【0062】

ＱＩＴ列行列９７３は、Ｑ１または前駆体イオン質量またはｍ／ｚの関数として、選択された生成イオンの把握または観察された生成イオン強度を含む。ＱＩＴ列行列９７３は、実際の計算されたＱＩＴ９９０によって図９に表される。

【0063】

前駆体イオン列行列９７２は、未知である。行列乗算方程式９００は、前駆体イオン列行列９７２に関して解かれる。前駆体イオン列行列９７２は、ＱＩＴ列行列９７３が計算される、生成イオンに対応する前駆体イオンの強度を含む。前駆体イオン列行列９７２は、前駆体イオン列行列９７２から生成され得る前駆体イオンスペクトルによって図９に表される。行列乗算方程式９００が解かれるとき、前駆体イオン９２１および９２２は、ＱＩＴ９９０に対応することが見出される。行列乗算方程式９００は、ＮＮＬＳ数値的方法を使用して解かれる。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0064】

【特許文献1】米国特許第８，８０９，７７０号明細書

【特許文献2】国際公開第ＷＯ２０１３／１７１４５９Ａ２号

【特許文献3】国際公開第ＷＯ２０１５／０５６０６６Ａ１号

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0065】

システム、方法、およびコンピュータプログラム製品が、走査型逐次窓前駆体イオン選択および質量分析調査走査を使用して、イオン源デバイスから生じる前駆体イオンを識別するために開示される。３つの全ての実施形態は、以下のステップを含む。

【0066】

イオン源デバイスは、サンプルまたはサンプルからの着目化合物をイオン化し、イオンビームに変換する。質量フィルタは、イオン源デバイスからイオンビームを受け取る。

【0067】

プロセッサは、重複段階において着目前駆体イオン質量範囲を横断して前駆体イオン質量選択窓を走査することによって、イオンビームをフィルタ処理するように質量フィルタに命令する。前駆体イオン質量選択窓の本走査は、一連の重複前駆体イオン質量選択窓を生成する。プロセッサはまた、一連の重複前駆体イオン質量選択窓のうちの各前駆体イオン質量選択窓から質量分析器に前駆体イオンを透過させるように質量フィルタに命令する。

【0068】

プロセッサは、一連の重複前駆体イオン質量選択窓のうちの各前駆体イオン質量選択窓の前駆体イオンを分析するように質量分析器に命令する。前駆体イオンスペクトルが、重複前駆体イオン質量選択窓毎に生成され、複数の前駆体イオンスペクトルが、前駆体イオン質量範囲のために生成される。

【0069】

プロセッサは、質量分析器１０３０から複数の前駆体イオンスペクトルを受信し、以下のステップを実施する。（Ａ）複数の前駆体イオンスペクトルから、事前決定された閾値を上回る強度を有する前駆体イオンを選択する。（Ｂ）選択された前駆体イオンに関して、前駆体イオン質量範囲を横断して前駆体イオン質量選択窓の少なくとも１つの走査に関して複数の前駆体イオンスペクトルから選択された前駆体イオンの強度を読み出す。さらに、選択された前駆体イオンの強度が、前駆体イオン質量選択窓が前駆体イオン質量範囲を横断して走査されるにつれて、前駆体イオン質量選択窓の前駆体イオン質量対電荷比（ｍ／ｚ）として表される前駆体イオン質量選択窓の場所に伴って変動する様子を説明する、トレースを生成する。（Ｃ）トレースが選択された前駆体イオンのｍ／ｚ値に関して非ゼロ強度を含む場合に、イオン源デバイスから生じる前駆体イオンとして選択された前駆体イオンを識別する。

【0070】

本出願人の教示のこれらおよび他の特徴は、本明細書に記載される。
本明細書は、例えば、以下の項目も提供する。
（項目１）
走査型逐次窓前駆体イオン選択および質量分析調査走査を使用して、イオン源デバイスから生じる前駆体イオンを識別するためのシステムであって、
サンプルをイオン化し、イオンビームに変換するイオン源デバイスと、
前記イオンビームを受け取る質量フィルタと、
質量分析器と、
前記質量フィルタおよび前記質量分析器と通信するプロセッサであって、前記プロセッサは、
（ａ）重複段階において着目前駆体イオン質量範囲を横断して着目前駆体イオン質量範囲よりも小さい幅を伴う前駆体イオン質量選択窓を走査することによって、前記イオンビームをフィルタ処理するように前記質量フィルタに命令し、前記前駆体イオン質量範囲を横断して一連の重複前駆体イオン質量選択窓を生成し、前記一連の重複前駆体イオン質量選択窓のうちの各前駆体イオン質量選択窓から前記質量分析器に前駆体イオンを透過させるように前記質量フィルタに命令することと、
（ｂ）前記一連の重複前駆体イオン質量選択窓のうちの各前駆体イオン質量選択窓の前駆体イオンを分析するように前記質量分析器に命令し、重複前駆体イオン質量選択窓毎の前駆体イオンスペクトルおよび前記前駆体イオン質量範囲のための複数の前駆体イオンスペクトルを生成することと、
（ｃ）前記質量分析器から前記複数の前駆体イオンスペクトルを受信することと、
（ｄ）前記複数の前駆体イオンスペクトルから、事前決定された閾値を上回る強度を有する前駆体イオンを選択することと、
（ｅ）前記選択された前駆体イオンに関して、前記前駆体イオン質量範囲を横断して前記前駆体イオン質量選択窓の少なくとも１つの走査に関して前記複数の前駆体イオンスペクトルから前記選択された前駆体イオンの強度を読み出し、前記選択された前駆体イオンの強度が、前記前駆体イオン質量選択窓が前記前駆体イオン質量範囲を横断して走査されるにつれて、前記前駆体イオン質量選択窓の前駆体イオン質量対電荷比（ｍ／ｚ）として表される前記前駆体イオン質量選択窓の場所に伴って変動する様子を説明する、トレースを生成することと、
（ｆ）前記トレースが前記選択された前駆体イオンのｍ／ｚ値に関して非ゼロ強度を含む場合に、前記イオン源デバイスから生じる前駆体イオンとして前記選択された前駆体イオンを識別することと
を行う、プロセッサと
を備える、システム。
（項目２）
前記プロセッサは、前記選択された前駆体イオンのｍ／ｚ値が前記トレースのｍ／ｚ範囲内ではない場合に、イオン源から生じない前駆体イオンとして前記選択された前駆体イオンを識別する、項目１に記載のシステム。
（項目３）
前記プロセッサは、前記複数の前駆体イオンスペクトルから全ての前駆体イオンをフィルタ処理するために、前記事前決定された閾値を上回る強度を有する前記複数の前駆体イオンスペクトルからの前駆体イオン毎にステップ（ｄ）－（ｆ）を繰り返す、項目１に記載のシステム。
（項目４）
前記質量フィルタと前記質量分析器との間のイオン経路に沿って位置する断片化デバイスをさらに備え、前記プロセッサは、前記一連の重複前駆体イオン質量選択窓のうちの各前駆体イオン質量選択窓からの前駆体イオンを前記質量フィルタから前記質量分析器まで輸送するために十分高いが、前記輸送された前駆体イオンを断片化するために十分低い、衝突エネルギー（ＣＥ）を印加するように衝突セルに命令する、項目３に記載のシステム。
（項目５）
前記プロセッサは、情報依存性取得（ＩＤＡ）実験の調査走査としてステップ（ａ）－（ｆ）を実施し、前記イオン源デバイスから生じることが見出される前記前駆体イオンから断片化する前駆体イオンのリストを決定する、項目４に記載のシステム。
（項目６）
前記プロセッサはさらに、前記ＩＤＡ実験の一部として、前記前駆体イオンのリストのうちの各前駆体イオンを選択するように前記質量フィルタに命令し、前記前駆体イオンのリストのうちの各前駆体イオンを断片化するように前記断片化デバイスに命令し、前記前駆体イオンのリストのうちの各前駆体イオンの生成イオンを分析するように前記質量分析器に命令する、項目５に記載のシステム。
（項目７）
前記プロセッサは、隣接する重複前駆体イオン質量選択窓の間の重複の面積が、隣接する重複前駆体イオン質量選択窓の間の非重複の面積を上回るように、着目前駆体イオン質量範囲を横断して前記前駆体イオン質量選択窓を走査するように前記質量フィルタに命令する、項目１に記載のシステム。
（項目８）
前記プロセッサは、前記前駆体イオンの生成イオンおよび付加物が、走査される際に前記前駆体イオン質量選択窓の外側にあるように十分に小さく、かつ前記ＩＤＡ実験のために要求される制限時間内に前記着目質量範囲を横断して走査されるために十分に大きいように、前記着目前駆体イオン質量範囲を横断して走査される前記前駆体イオン質量選択窓の幅を選択するように前記質量フィルタに命令する、項目５に記載のシステム。
（項目９）
走査型逐次窓前駆体イオン選択および質量分析調査走査を使用して、イオン源デバイスから生じる前駆体イオンを識別するための方法であって、
（ａ）プロセッサを使用して、重複段階において着目前駆体イオン質量範囲を横断して着目前駆体イオン質量範囲よりも小さい幅を伴う前駆体イオン質量選択窓を走査することによって、イオン源デバイスから受け取られるイオンビームをフィルタ処理するように質量フィルタに命令し、前記前駆体イオン質量範囲を横断して一連の重複前駆体イオン質量選択窓を生成し、前記一連の重複前駆体イオン質量選択窓のうちの各前駆体イオン質量選択窓から質量分析器に前駆体イオンを透過させるように前記質量フィルタに命令するステップであって、前記イオン源デバイスは、サンプルをイオン化し、前記イオンビームに変換する、ステップと、
（ｂ）前記プロセッサを使用して、前記一連の重複前駆体イオン質量選択窓のうちの各前駆体イオン質量選択窓の前駆体イオンを分析するように前記質量分析器に命令し、重複前駆体イオン質量選択窓毎の前駆体イオンスペクトルおよび前記前駆体イオン質量範囲のための複数の前駆体イオンスペクトルを生成するステップと、
（ｃ）前記プロセッサを使用して、前記質量分析器から前記複数の前駆体イオンスペクトルを受信するステップと、
（ｄ）前記プロセッサを使用して、前記複数の前駆体イオンスペクトルから、事前決定された閾値を上回る強度を有する前駆体イオンを選択するステップと、
（ｅ）前記選択された前駆体イオンに関して、前記プロセッサを使用して、前記前駆体イオン質量範囲を横断して前記前駆体イオン質量選択窓の少なくとも１つの走査に関して前記複数の前駆体イオンスペクトルから前記選択された前駆体イオンの強度を読み出し、前記選択された前駆体イオンの強度が、前記前駆体イオン質量選択窓が前記前駆体イオン質量範囲を横断して走査されるにつれて、前記前駆体イオン質量選択窓の前駆体イオン質量対電荷比（ｍ／ｚ）として表される前記前駆体イオン質量選択窓の場所に伴って変動する様子を説明する、トレースを生成するステップと、
（ｆ）前記プロセッサを使用して、前記トレースが前記選択された前駆体イオンのｍ／ｚ値に関して非ゼロ強度を含む場合に、前記イオン源デバイスから生じる前駆体イオンとして前記選択された前駆体イオンを識別するステップと
を含む、方法。
（項目１０）
前記プロセッサを使用して、前記選択された前駆体イオンのｍ／ｚ値が前記トレースのｍ／ｚ範囲内ではない場合に、イオン源から生じない前駆体イオンとして前記選択された前駆体イオンを識別するステップをさらに含む、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記プロセッサを使用して、前記複数の前駆体イオンスペクトルから全ての前駆体イオンをフィルタ処理するために、前記事前決定された閾値を上回る強度を有する前記複数の前駆体イオンスペクトルからの前駆体イオン毎にステップ（ｄ）－（ｆ）を繰り返すステップをさらに含む、項目９に記載の方法。
（項目１２）
前記プロセッサを使用して、前記一連の重複前駆体イオン質量選択窓のうちの各前駆体イオン質量選択窓からの前駆体イオンを前記質量フィルタから前記質量分析器まで輸送するために十分高いが、前記輸送された前駆体イオンを断片化するために十分低い、衝突エネルギー（ＣＥ）を印加するように、前記質量フィルタと前記質量分析器との間のイオン経路に沿って位置する断片化デバイスに命令するステップをさらに含む、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記プロセッサを使用して、情報依存性取得（ＩＤＡ）実験の調査走査としてステップ（ａ）－（ｆ）を実施し、前記イオン源デバイスから生じることが見出される前記前駆体イオンから断片化する前駆体イオンのリストを決定するステップをさらに含む、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記プロセッサを使用して、前記前駆体イオンのリストのうちの各前駆体イオンを選択するように前記質量フィルタに命令し、前記前駆体イオンのリストのうちの各前駆体イオンを断片化するように前記断片化デバイスに命令し、前記ＩＤＡ実験の一部として、前記前駆体イオンのリストのうちの各前駆体イオンの生成イオンを分析するように前記質量分析器に命令するステップをさらに含む、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
非一過性の有形コンピュータ可読記憶媒体を備える、コンピュータプログラム製品であって、そのコンテンツは、走査型逐次窓前駆体イオン選択および質量分析調査走査を使用して、イオン源デバイスから生じる前駆体イオンを識別するための方法を実施するように、プロセッサ上で実行される命令を伴うプログラムを含み、
システムを提供するステップであって、前記システムは、１つ以上の明確に異なるソフトウェアモジュールを備え、前記明確に異なるソフトウェアモジュールは、測定モジュールと、フィルタリングモジュールとを備える、ステップと、
前記測定モジュールを使用して、重複段階において着目前駆体イオン質量範囲を横断して着目前駆体イオン質量範囲よりも小さい幅を伴う前駆体イオン質量選択窓を走査することによって、イオン源デバイスから受け取られるイオンビームをフィルタ処理するように質量フィルタに命令し、前記前駆体イオン質量範囲を横断して一連の重複前駆体イオン質量選択窓を生成し、前記一連の重複前駆体イオン質量選択窓のうちの各前駆体イオン質量選択窓から質量分析器に前駆体イオンを透過させるように前記質量フィルタに命令するステップであって、前記イオン源デバイスは、サンプルをイオン化し、前記イオンビームに変換する、ステップと、
前記測定モジュールを使用して、前記一連の重複前駆体イオン質量選択窓のうちの各前駆体イオン質量選択窓の前駆体イオンを分析するように前記質量分析器に命令し、重複前駆体イオン質量選択窓毎の前駆体イオンスペクトルおよび前記前駆体イオン質量範囲のための複数の前駆体イオンスペクトルを生成するステップと、
前記フィルタリングモジュールを使用して、前記質量分析器から前記複数の前駆体イオンスペクトルを受信するステップと、
前記フィルタリングモジュールを使用して、前記複数の前駆体イオンスペクトルから、事前決定された閾値を上回る強度を有する前駆体イオンを選択するステップと、
前記選択された前駆体イオンに関して、前記フィルタリングモジュールを使用して、前記前駆体イオン質量範囲を横断して前記前駆体イオン質量選択窓の少なくとも１つの走査に関して前記複数の前駆体イオンスペクトルから前記選択された前駆体イオンの強度を読み出し、前記選択された前駆体イオンの強度が、前記前駆体イオン質量選択窓が前記前駆体イオン質量範囲を横断して走査されるにつれて、前記前駆体イオン質量選択窓の前駆体イオン質量対電荷比（ｍ／ｚ）として表される前記前駆体イオン質量選択窓の場所に伴って変動する様子を説明する、トレースを生成するステップと、
前記フィルタリングモジュールを使用して、前記トレースが前記選択された前駆体イオンのｍ／ｚ値に関して非ゼロ強度を含む場合に、前記イオン源デバイスから生じる前駆体イオンとして前記選択された前駆体イオンを識別するステップと
を含む、コンピュータプログラム製品。

【図面の簡単な説明】

【0071】

当業者は、後述の図面が、例証目的にすぎないことを理解するであろう。図面は、本教示の範囲をいかようにも制限することを意図するものではない。

【0072】

【図1】図１は、本教示の実施形態が実装され得るコンピュータシステムを図示するブロック図である。

【0073】

【図2】図２は、典型的にはＳＷＡＴＨ取得で使用される、単一の前駆体イオン質量選択窓の例示的プロットである。

【0074】

【図3】図３は、生成イオンが従来のＳＷＡＴＨにおいて前駆体イオンに相関する方法を示す、例示的な一連のプロット３である。

【0075】

【図4】図４は、重複前駆体イオン質量選択窓を生成するために、前駆体イオン質量範囲を横断して偏移または走査される、前駆体イオン質量選択窓の例示的プロットである。

【0076】

【図5】図５は、生成イオンが走査型ＳＷＡＴＨにおいて前駆体イオンに相関する方法を示す、例示的な一連のプロットである。

【0077】

【図6】図６は、走査型ＳＷＡＴＨ取得において重複前駆体イオン質量選択窓によってフィルタ処理される前駆体イオンから生成される生成イオンが、前駆体質量範囲を横断して移動する前駆体イオン質量選択窓の関数としてプロットされ得る方法を示す、略図である。

【0078】

【図7】図７は、実際の走査型ＳＷＡＴＨ実験からのデータを使用して、２つの妨害前駆体イオンから生成される選択された生成イオンに関して計算される、例示的四重極イオントレース（ＱＩＴ）のプロットである。

【0079】

【図8】図８は、対応する前駆体イオンが行列乗算方程式によって表される連立一次方程式を使用して生成イオンＱＩＴから決定される方法の簡略化された実施例を示す、略図である。

【0080】

【図9】図９は、対応する前駆体イオンが生成イオンＱＩＴから決定される方法の実験的実施例を示す、例示的行列乗算方程式である。

【0081】

【図10】図１０は、種々の実施形態による、質量分析システムを示す概略図である。

【0082】

【図11】図１１は、種々の実施形態による、質量フィルタと図１０の質量分析器との間のイオン経路の拡大図である。

【0083】

【図12】図１２は、種々の実施形態による、断片イオンおよび付加物がＩＤＡ実験を混乱させ得る方法を示す、従来の前駆体イオン調査走査から生成される例示的前駆体イオンスペクトルである。

【0084】

【図13】図１３は、種々の実施形態による、図１０の質量フィルタが、重複段階において着目前駆体イオン質量範囲を横断して着目前駆体イオン質量範囲よりも小さい幅を伴う前駆体イオン質量選択窓を走査する方法を示す、略図である。

【0085】

【図14】図１４は、種々の実施形態による、図１０の質量分析器が重複前駆体イオン質量選択窓毎に前駆体イオンスペクトルを生成する方法を示す、略図である。

【0086】

【図15】図１５は、種々の実施形態による、前駆体イオンがイオン源デバイスから生じる前駆体イオンとして識別される方法を示す、略図である。

【0087】

【図16】図１６は、種々の実施形態による、前駆体イオンがイオン源デバイスから生じないイオンとして識別される方法を示す、略図である。

【0088】

【図17】図１７は、種々の実施形態による、走査型逐次窓前駆体イオン選択および質量分析調査走査を使用して、イオン源デバイスから生じる前駆体イオンを識別するための方法を示す、フローチャートである。

【0089】

【図18】図１８は、種々の実施形態による、走査型逐次窓前駆体イオン選択および質量分析調査走査を使用して、イオン源デバイスから生じる前駆体イオンを識別するための方法を実施する、１つ以上の明確に異なるソフトウェアモジュールを含むシステムの概略図である。

【発明を実施するための形態】

【0090】

本教示の１つ以上の実施形態が詳細に説明される前に、当業者は、本教示が、その用途において、以下の詳細な説明に記載される、または図面に図示される、構造、構成要素の配列、およびステップの配列の詳細に限定されないことを理解するであろう。また、本明細書で使用される表現および専門用語は、説明の目的のためであって、限定的と見なされるべきではないことを理解されたい。
（コンピュータ実装システム）

【0091】

図１は、本教示の実施形態が実装され得る、コンピュータシステム１００を図示するブロック図である。コンピュータシステム１００は、情報を通信するためのバス１０２または他の通信機構と、情報を処理するためにバス１０２と結合されたプロセッサ１０４とを含む。コンピュータシステム１００は、プロセッサ１０４によって実行される命令を記憶するために、バス１０２に結合されるランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）または他の動的記憶デバイスであり得るメモリ１０６も含む。メモリ１０６は、プロセッサ１０４によって実行される命令の実行の間、一時的変数または他の中間情報を記憶するためにも使用され得る。コンピュータシステム１００は、プロセッサ１０４のための静的情報および命令を記憶するために、バス１０２に結合された読取専用メモリ（ＲＯＭ）１０８または他の静的記憶デバイスをさらに含む。磁気ディスクまたは光ディスク等の記憶デバイス１１０は、情報および命令を記憶するために提供され、バス１０２に結合される。

【0092】

コンピュータシステム１００は、情報をコンピュータユーザに表示するために、バス１０２を介して、ブラウン管（ＣＲＴ）または液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）等のディスプレイ１１２に結合され得る。英数字および他のキーを含む入力デバイス１１４は、情報およびコマンド選別をプロセッサ１０４に通信するために、バス１０２に結合される。別のタイプのユーザ入力デバイスは、方向情報およびコマンド選別をプロセッサ１０４に通信し、ディスプレイ１１２上のカーソル移動を制御するためのマウス、トラックボール、またはカーソル方向キー等のカーソル制御１１６である。本入力デバイスは、典型的には、デバイスが平面において位置を指定することを可能にする２つの軸、すなわち、第１の軸（すなわち、ｘ）および第２の軸（すなわち、ｙ）において、２自由度を有する。

【0093】

コンピュータシステム１００は、本教示を実施することができる。本教示のある実装によると、結果は、メモリ１０６内に含有される１つ以上の命令の１つ以上のシーケンスをプロセッサ１０４が実行することに応答して、コンピュータシステム１００によって提供される。そのような命令は、記憶デバイス１１０等の別のコンピュータ可読媒体から、メモリ１０６内に読み込まれ得る。メモリ１０６内に含有される命令のシーケンスの実行は、プロセッサ１０４に、本明細書に説明されるプロセスを実施させる。代替として、有線回路が、本教示を実装するためのソフトウェア命令の代わりに、またはそれと組み合わせて、使用され得る。したがって、本教示の実装は、ハードウェア回路およびソフトウェアの任意の具体的組み合わせに限定されない。

【0094】

本明細書で使用されるような用語「コンピュータ可読媒体」は、実行のために命令をプロセッサ１０４に提供する際に関与する任意の媒体を指す。そのような媒体は、限定されないが、不揮発性媒体、揮発性媒体、および前駆体イオン質量選択媒体を含む、多くの形態をとり得る。不揮発性媒体は、例えば、記憶デバイス１１０等の光学または磁気ディスクを含む。揮発性媒体は、メモリ１０６等の動的メモリを含む。前駆体イオン質量選択媒体は、バス１０２を備える配線を含む、同軸ケーブル、銅線、および光ファイバを含む。

【0095】

コンピュータ可読媒体の一般的形態は、例えば、フロッピー（登録商標）ディスク、フレキシブルディスク、ハードディスク、磁気テープ、または任意の他の磁気媒体、ＣＤ－ＲＯＭ、デジタルビデオディスク（ＤＶＤ）、ブルーレイディスク、任意の他の光学媒体、サムドライブ、メモリカード、ＲＡＭ、ＰＲＯＭ、およびＥＰＲＯＭ、フラッシュ－ＥＰＲＯＭ、任意の他のメモリチップまたはカートリッジ、またはコンピュータが読み取ることができる任意の他の有形媒体を含む。

【0096】

コンピュータ可読媒体の種々の形態は、実行のために、１つ以上の命令の１つ以上のシーケンスをプロセッサ１０４に搬送することに関わり得る。例えば、命令は、最初は、遠隔コンピュータの磁気ディスク上で搬送され得る。遠隔コンピュータは、命令をその動的メモリ内にロードし、モデムを使用して、電話回線を介して、命令を送信することができる。コンピュータシステム１００にローカルのモデムは、データを電話回線上で受信し、赤外線送信機を使用して、データを赤外線信号に変換することができる。バス１０２に結合された赤外線検出器は、赤外線信号で搬送されるデータを受信し、データをバス１０２上に設置することができる。バス１０２は、データをメモリ１０６に搬送し、そこから、プロセッサ１０４は、命令を読み出し、実行する。メモリ１０６によって受信された命令は、随意に、プロセッサ１０４による実行の前後のいずれかにおいて、記憶デバイス１１０上に記憶され得る。

【0097】

種々の実施形態によると、方法を実施するためにプロセッサによって実行されるように構成される命令は、コンピュータ可読媒体上に記憶される。コンピュータ可読媒体は、デジタル情報を記憶するデバイスであることができる。例えば、コンピュータ可読媒体は、ソフトウェアを記憶するために、当技術分野において公知のように、コンパクトディスク読取専用メモリ（ＣＤ－ＲＯＭ）を含む。コンピュータ可読媒体は、実行されるように構成される命令を実行するために好適なプロセッサによってアクセスされる。

【0098】

本教示の種々の実装の以下の説明は、例証および説明の目的のために提示されている。これは、包括的でもなく、本教示を開示されたままの形態に限定するものでもない。修正および変形例が、上記の教示に照らして可能である、または本教示の実践から取得され得る。加えて、説明される実装は、ソフトウェアを含むが、本教示は、ハードウェアおよびソフトウェアの組み合わせとして、またはハードウェア単独において、実装され得る。本教示は、オブジェクト指向および非オブジェクト指向の両方のプログラミングシステムによって実装され得る。
（走査型逐次窓前駆体イオン選択および質量分析）

【0099】

上記で説明されるように、前駆体イオン調査走査が、例えば、断片化される前駆体イオンを決定するために、情報依存性分析（ＩＤＡ）で使用される。それらの選択に先立って、前駆体イオンの起源の知識はない。残念ながら、前駆体イオン調査走査は、イオン源から生じた前駆体イオンに加えて、汚染物質を含み得る。これらの汚染物質は、質量分析計内のある形態の意図しない自発的断片化によって生成される、前駆体イオンの断片または生成イオンを含み得る。これらの汚染物質はまた、前駆体イオンが質量分析計内から予期しない付加的分子材料を取り上げるときに生成される付加物も含み得る。

【0100】

図１０は、種々の実施形態による、質量分析システム１０００を示す概略図である。システム１０００は、イオン源デバイス１０１０と、質量フィルタ１０２１と、断片化デバイス１０２２と、質量分析器１０３０と、プロセッサ１０４０とを含む。システム１０００はさらに、随意に、サンプル導入デバイス１０５０と、イオン集束デバイス１０２０とを含む。当業者は、四重極ベースのシステムイオン集束デバイス１０２０、質量フィルタ１０２１、および断片化デバイス１０２２が、それぞれ、Ｑ_０、Ｑ_１、およびＱ_２と称され得ることを理解するであろう。

【0101】

理想的には、前駆体イオン調査走査では、イオン源デバイス１０１０によって生成される前駆体イオンは、イオン集束デバイス１０２０によって集束され、質量フィルタ１０２１によって選択またはフィルタ処理され、断片化デバイス１０２２による断片化を伴わずに質量フィルタ１０２１から質量分析器１０３０に輸送され、質量分析器１０３０によって質量分析される。しかしながら、上記で説明されるように、前駆体イオンは、質量フィルタ１０２１と質量分析器１０３０との間のイオン経路に沿ったいずれかの場所で付加的分子材料を断片化する、または取り上げることができる。

【0102】

図１１は、種々の実施形態による、図１０の質量フィルタと質量分析器との間のイオン経路の拡大図１１００である。本図は、生成および付加物イオンがイオン経路に沿って非意図的に生成され得る方法を示す。これは、質量フィルタ１０２１と断片化デバイス１０２２との間で生成イオン１１１１および１１１２に非意図的に断片化する前駆体イオン１１１０を示す。これはまた、付加的分子材料１１２１を非意図的に取得し、断片化デバイス１０２２と質量分析器１０３０との間で付加物イオン１１２２になる、前駆体イオン１１２０も示す。

【0103】

前駆体イオン調査走査は、多くの場合、低エネルギー走査と称される。これは、断片化デバイス１０２２が、それを通して選択された前駆体イオンを移動させるために十分な衝突エネルギー（ＣＥ）であるが、選択された前駆体イオンの意図的断片化を引き起こすために十分ではないＣＥを与えられることを意味する。選択された前駆体イオンは、断片化デバイス１０２２を通して移動されるため、質量分析器１０３０に送信されることができる。質量分析器１０３０は、選択された前駆体イオンのｍ／ｚ質量対電荷比（ｍ／ｚ）を測定し、前駆体イオンスペクトルを生成する。断片化デバイス１０２２のＣＥが意図的に低く設定されても、前駆体イオンは、依然として、非意図的に断片化し得る。

【0104】

図１２は、種々の実施形態による、断片イオンおよび付加物がＩＤＡ実験を混乱させ得る方法を示す、従来の前駆体イオン調査走査から生成される例示的前駆体イオンスペクトル１２００である。前駆体イオンスペクトル１２００は、０ ｍ／ｚ～Ｍ ｍ／ｚの前駆体イオン質量範囲を質量フィルタ処理することによって生成される。当業者は、質量フィルタ処理することがまた、例えば、走査、選択、または単離とも呼ばれ得ることを理解する。

【0105】

言い換えると、質量分析計は、イオンビームから０ ｍ／ｚ～Ｍ ｍ／ｚの前駆体イオンを選択する。前駆体イオンは、例えば、四重極を使用して、選択される。０ ｍ／ｚ～Ｍ ｍ／ｚの前駆体イオン質量範囲の選択は、１つのステップ、時間周期、またはサイクルで実施される。１つのステップ、時間周期、またはサイクルにおける本選択はまた、１つの前駆体イオン質量選択窓１２０１とも称され得る。

【0106】

前駆体イオンスペクトル１２００は、イオン源から生じた実際の前駆体イオン１２１０、１２２０、および１２３０を含む。しかしながら、前駆体イオンスペクトル１２００はまた、汚染物質イオン１２２１、１２２２、および１２２３も含む。イオン１２２１および１２２２は、前駆体イオン１２２０の生成イオンである。生成イオン１２２１および１２２２は、前駆体イオン１２２０が、自発的に断片化される、または例えば、ある意図しない衝突に起因して断片化されるときに、イオン経路に沿ったある場所で非意図的に生成される。イオン１２２３は、前駆体イオン１２２０の付加物である。付加物イオン１２２３は、前駆体イオン１２２０と、前駆体イオン１２２０が選択され、質量分析器まで移動されたときにイオン経路に沿ったある場所で非意図的に得られた、ある付加的分子材料とを含む。

【0107】

ＩＤＡ実験では、０ ｍ／ｚ～Ｍ ｍ／ｚの前駆体イオン質量範囲内の前駆体イオンについての予備知識がない。その結果、イオン１２２１、１２２２、および１２２３は、イオン源デバイスによって生成される前駆体イオンではないことが把握されない。その結果として、イオン１２２１、１２２２、および１２２３は、断片化され得、それらの結果として生じる生成イオンスペクトルは、サンプルの分析で使用され、潜在的に、サンプルの結果に悪影響を及ぼし得る。

【0108】

イオン１２２１、１２２２、および１２２３等の汚染物質イオンの機械的フィルタリングは、現在、完全走査ＩＤＡデータを分析するための従来の方法では可能ではない。従来の質量分析計は、その質量またはｍ／ｚが器具設定の間である、全てのイオンの透過を可能にし、イオンの検出が、行われる。したがって、従来の前駆体イオン調査走査は、実際の前駆体イオンの複雑な混合物だけではなく、透過されている不安定な前駆体イオンの生成イオンの存在とコンボリューションされる。

【0109】

種々の実施形態では、汚染物質イオンを除去するために、広帯域質量フィルタが、質量分析計を通したイオンの具体的範囲を可能にするように使用される。広帯域質量フィルタは、例えば、Ｑ１四重極を使用して適用される。広帯域フィルタは、全前駆体イオン質量範囲を横断して傾斜しており、透過された前駆体イオンは、質量分析される。

【0110】

前駆体イオンデータの総計は、従来の前駆体イオン調査走査と同等である複合走査を生成する。しかしながら、データは、走査型四重極の場所に関して質量範囲内のみで総計される。本範囲内ではない前駆体イオンは、範囲内の前駆体イオンからの生成イオンであると仮定される。

【0111】

言い換えると、種々の実施形態は、イオン源によって実際に生成される前駆体イオンを決定するために、走査型逐次窓前駆体イオン選択および質量分析を実施することを含む。本走査型逐次窓前駆体イオン選択および質量分析は、上記に説明される走査型ＳＷＡＴＨに類似する。しかしながら、質量分析計を制御する本方法は、走査された逐次前駆体イオン質量選択窓が断片化されないという点で、走査型ＳＷＡＴＨと異なる。代わりに、各前駆体イオン質量選択窓内のイオンは、単純に質量分析される。

【0112】

種々の実施形態では、検出システムに透過されているイオンのフィルタリングに起因して、いかなるイオン集束も伴わずに質量分析計器具を動作させることが可能である。例えば、四重極ベースの質量分析計では、四重極Ｑ_０が、イオンを集束させるために使用され、四重極Ｑ_１が、イオンを質量フィルタ処理するために使用され、四重極Ｑ_２が、イオンを断片化するために使用される。したがって、イオンのフィルタリングに起因して、Ｑ_０においていかなるイオン制御も伴わずに質量分析計を動作させることが可能である。これは、イオン源からの前駆体イオンの全てが質量分析計に可視であることを可能にするという二次効果を有し、質量分析計の検出限界（ＬＯＤ）を増加させ得る。

【0113】

種々の実施形態では、ＣＥ値を走査型前駆体イオン調査走査に適用することも可能である。この場合、前駆体イオンは、具体的誘導ＣＥパターンを得る。そのような場合に、前駆体イオンの生成イオンが、意図的に生成される。本疑似前駆体イオンは、２つのタイプの分析を可能にすることができる。（ｘ）だけ前駆体イオン範囲よりも低くなるように前駆体イオン走査からのイオン検出範囲を設定することによって、中立損失ベースの走査が、作成されることができる。本走査は、前駆体および生成イオンおよび後続の生成イオンスペクトルのデコンボリューションに伴う標準中立損失の完全な特異性を有していないが、前駆体イオンは、中立損失成分の具体的断片化パターンとして決定されることもできる。親単離窓よりも質量が大きい質量をとることによって、多価種の識別は、単純化されることができる。
（イオン源デバイスから生じる前駆体イオンを識別するためのシステム）

【0114】

図１０に戻ると、図１０はまた、種々の実施形態による、イオン源デバイスから生じる前駆体イオンを識別するためのシステム１０００も示す。図１０のシステム１０００は、イオン源デバイス１０１０と、質量フィルタ１０２１と、断片化デバイス１０２２と、質量分析器１０３０と、プロセッサ１０４０とを含む。システム１０００はまた、例えば、Ｑ_０四重極であり得る、集束デバイス１０２０を含むこともできる。

【0115】

種々の実施形態では、システム１０００はさらに、サンプル導入デバイス１０５０を含むことができる。サンプル導入デバイス１０５０は、例えば、経時的に、サンプルからの１つ以上の着目化合物をイオン源デバイス１０１０に導入する。サンプル導入デバイス１０５０は、限定ではないが、注入、液体クロマトグラフィ、ガスクロマトグラフィ、キャピラリ電気泳動、またはイオン移動度を含む、技法を実施することができる。

【0116】

システム１０００では、質量フィルタ１０２１および断片化デバイス１０２２は、３つの四重極の異なる段階として示され、質量分析器１０３０は、飛行時間（ＴＯＦ）デバイスとして示される。当業者は、これらの段階のうちのいずれかが、限定ではないが、イオントラップ、オービトラップ、イオン移動度デバイス、またはフーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴（ＦＴ－ＩＣＲ）デバイスを含む、他のタイプの質量分析デバイスを含み得ることを理解することができる。

【0117】

イオン源デバイス１０１０は、サンプル導入デバイス１０５０によって提供されるサンプルまたはサンプルからの着目化合物をイオンビームに変換する。イオン源デバイス１０１０は、限定ではないが、マトリクス支援レーザ脱離／イオン化（ＭＡＬＤＩ）またはエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を含む、イオン化技法を実施することができる。

【0118】

質量フィルタ１０２１は、イオン源デバイス１０１０からイオンビームを受け取る。プロセッサ１０４０は、重複段階において着目前駆体イオン質量範囲を横断して着目前駆体イオン質量範囲よりも小さい幅を伴う前駆体イオン質量選択窓を走査することによって、イオンビームをフィルタ処理するように質量フィルタ１０２１に命令する。前駆体イオン質量選択窓の本走査は、前駆体イオン質量範囲を横断して一連の重複前駆体イオン質量選択窓を生成する。プロセッサ１０４０はまた、一連の重複前駆体イオン質量選択窓のうちの各前駆体イオン質量選択窓から質量分析器１０３０に前駆体イオンを透過させるように質量フィルタ１０２１に命令する。

【0119】

プロセッサ１０４０は、例えば、隣接する重複前駆体イオン質量選択窓の間の重複の面積が、隣接する重複前駆体イオン質量選択窓の間の非重複の面積を上回るように、着目前駆体イオン質量範囲を横断して前駆体イオン質量選択窓を走査するように質量フィルタ１０２１に命令する。理想的には、非重複の面積は、単一の前駆体イオンを分解するために十分小さい。

【0120】

図１３は、種々の実施形態による、図１０の質量フィルタ１０２１が、重複段階において着目前駆体イオン質量範囲を横断して着目前駆体イオン質量範囲よりも小さい幅を伴う前駆体イオン質量選択窓を走査する方法を示す、略図１３００である。着目質量範囲Ｍは、図１２に示される同一の着目質量範囲である。例えば、前駆体イオン質量選択窓１３３１は、重複段階において着目前駆体イオン質量範囲Ｍを横断して走査される。前駆体イオン質量選択窓１３３１の本走査は、前駆体イオン質量範囲を横断して一連の重複前駆体イオン質量選択窓１３６０を生成する。

【0121】

図１０に戻ると、プロセッサ１０４０は、限定ではないが、コンピュータ、マイクロプロセッサ、図１のコンピュータシステム、またはタンデム質量分析計から制御信号およびデータを送受信し、データを処理することが可能な任意のデバイスであることができる。プロセッサ１０４０は、イオン源デバイス１０１０、質量フィルタ１０２１、断片化デバイス１０２２、および質量分析器１０３０と通信する。

【0122】

質量分析器１０３０は、質量フィルタ１０２１によって選択される一連の重複前駆体イオン質量選択窓のうちの各前駆体イオン質量選択窓から前駆体イオンを受け取る。プロセッサ１０４０は、一連の重複前駆体イオン質量選択窓のうちの各前駆体イオン質量選択窓の前駆体イオンを分析するように質量分析器１０３０に命令する。前駆体イオンスペクトルが、重複前駆体イオン質量選択窓毎に生成され、複数の前駆体イオンスペクトルが、前駆体イオン質量範囲のために生成される。

【0123】

図１４は、種々の実施形態による、図１０の質量分析器１０３０が重複前駆体イオン質量選択窓毎に前駆体イオンスペクトルを生成する方法を示す、略図１４００である。着目質量範囲Ｍは、再度、図１２に示される同一の着目質量範囲である。例えば、質量分析器１０３０が前駆体イオン質量選択窓１３３１の第１の段階を分析するとき、これは、前駆体イオンスペクトル１４０１を生成する。一連の重複前駆体イオン質量選択窓１３６０のうちの各前駆体イオン質量選択窓の前駆体イオンは、質量分析される。これは、複数の前駆体イオンスペクトル１４６０を生成する。

【0124】

前駆体イオンスペクトル１４０４は、前駆体イオン質量選択窓１３３１のこの第４の段階の幅がイオン１２２１および１２２２を含むと考えられても、前駆体イオン１２１０のみを含むことに留意されたい。しかしながら、イオン１２２１および１２２２は、前駆体イオン１２２０の生成イオンであることを想起されたい。前駆体イオン質量選択窓１３３１の第４の段階が前駆体イオン１２２０を含まないため、これは、前駆体イオン１２２０の生成イオン１２２１および１２２２を含むことができない。言い換えると、前駆体イオン質量選択窓１３３１の走査は、まだ前駆体イオン１２２０に到達していない。

【0125】

同様に、前駆体イオンスペクトル１４３６は、前駆体イオン質量選択窓１３３１の第３６の段階の幅がイオン１２２３を含むと考えられても、前駆体イオン１２３０のみを含む。しかしながら、イオン１２２３は、前駆体イオン１２２０の付加物イオンであることを想起されたい。前駆体イオン質量選択窓１３３１の第３６の段階が前駆体イオン１２２０を含まないため、これは、前駆体イオン１２２０の付加物イオン１２２３を含むことができない。言い換えると、前駆体イオン質量選択窓１３３１の走査は、前駆体イオン１２２０を通過しており、もはや選択されていない。

【0126】

図１０に戻ると、プロセッサ１０４０は、質量分析器１０３０から複数の前駆体イオンスペクトルを受信し、以下のステップを実施する。（Ａ）プロセッサ１０４０は、複数の前駆体イオンスペクトルから、事前決定された閾値を上回る強度を有する前駆体イオンを選択する。（Ｂ）選択された前駆体イオンに関して、プロセッサ１０４０は、前駆体イオン質量範囲を横断して前駆体イオン質量選択窓の少なくとも１つの走査に関して複数の前駆体イオンスペクトルから選択された前駆体イオンの強度を読み出す。さらに、プロセッサ１０４０は、選択された前駆体イオンの強度が、前駆体イオン質量選択窓が前駆体イオン質量範囲を横断して走査されるにつれて、前駆体イオン質量選択窓の前駆体イオンｍ／ｚとして表される前駆体イオン質量選択窓の場所に伴って変動する様子を説明する、トレースを生成する。（Ｃ）プロセッサ１０４０は、トレースが選択された前駆体イオンのｍ／ｚ値に関して非ゼロ強度を含む場合に、イオン源デバイスから生じる前駆体イオンとして選択された前駆体イオンを識別する。

【0127】

図１５は、種々の実施形態による、前駆体イオンがイオン源デバイスから生じる前駆体イオンとして識別される方法を示す、略図１５００である。ステップ（Ａ）では、前駆体イオン１２２０は、２００ ｍ／ｚ～３６０ ｍ／ｚの前駆体イオン質量範囲を横断して一連の重複前駆体イオン質量選択窓１３６０に関して生成される複数の前駆体イオンスペクトルのうちの前駆体イオンスペクトル１５１６から選択される。前駆体イオン１２２０は、事前決定された閾値を上回る。

【0128】

一連の重複前駆体イオン質量選択窓１３６０は、５ ｍ／ｚ段階で１６０ ｍ／ｚ質量範囲を横断して前駆体イオン質量選択窓１３３１を走査することによって生成される。前駆体イオン質量選択窓１３３１の幅は、例えば、２０ ｍ／ｚである。１６０ ｍ／ｚ前駆体イオン質量範囲を横断した前駆体イオン質量選択窓１３３１の場所は、前駆体イオン質量選択窓１３３１の中心の観点から表される。種々の実施形態では、前駆体イオン質量選択窓１３３１の場所は、限定ではないが、その開始、その中心、およびその終了を含む、前駆体イオン質量選択１３３１の任意の部分の観点から表されることができる。

【0129】

ステップ（Ｂ）では、選択された前駆体イオン１２２０に関して、選択された前駆体イオン１２２０の強度は、１６０ ｍ／ｚ前駆体イオン質量範囲を横断して前駆体イオン質量選択窓の少なくとも１つの走査に関して複数の前駆体イオンスペクトルから読み出される。重複前駆体イオン質量選択窓１５６０のみが選択された前駆体イオン１２２０を単離するであろうため、これらの前駆体イオン質量選択窓からの前駆体イオンスペクトルのみが、選択された前駆体イオン１２２０に関して非ゼロ強度を有するであろう。例えば、前駆体イオンスペクトル１５１６では、選択された前駆体イオン１２２０は、非ゼロ強度Ｉ１を有するであろう。前駆体イオンスペクトル１５１６は、前駆体イオン質量選択窓１３３１の第１６の段階によって生成される。重複前駆体イオン質量選択窓１５６０のうちの他の窓によって生成される前駆体イオンスペクトルは、前駆体イオンスペクトル１５１６と本質的に同一であろう。前駆体イオンスペクトル１５１６はまた、前駆体イオン１２２０の生成イオン１２２１および１２２２と、前駆体イオン１２２０の付加物イオン１２２３とを含むことに留意されたい。

【0130】

選択された前駆体イオン１２２０の強度が、前駆体イオン質量選択窓が前駆体イオン質量範囲を横断して走査されるにつれて、前駆体イオン質量選択窓１３３１の前駆体イオンｍ／ｚとして表される前駆体イオン質量選択窓１３３１の場所に伴って変動する様子を説明する、トレースが、次いで、生成される。上記で説明されるように、前駆体イオン質量選択窓１３３１の中心が、その場所を規定するために使用される。プロット１５７０は、選択された前駆体イオン１２２０に関するトレースの一部を示す。これは、非ゼロ強度を伴うトレースの唯一の部分である。トレースは、前駆体イオン質量選択窓１３３１の中心が２６０ ｍ／ｚ～３００ ｍ／ｚであるときに非ゼロ強度を有することに留意されたい。

【0131】

ステップ（Ｃ）では、選択された前駆体イオン１２２０は、トレースが選択された前駆体イオンのｍ／ｚ値に関して非ゼロ強度を含む場合に、イオン源デバイスから生じる前駆体イオンとして識別される。プロット１５７０は、選択された前駆体イオン１２２０に関するトレースが２６０ ｍ／ｚ～３００ ｍ／ｚの非ゼロ強度値を含むことを示す。選択された前駆体イオン１２２０は、２８０のｍ／ｚ値を有する。選択された前駆体イオン１２２０に関するトレースが、選択された前駆体１２２０のｍ／ｚ値に関して非ゼロ強度を含むため、選択された前駆体イオン１２２０は、イオン源デバイスから生じる前駆体イオンとして識別される。

【0132】

図１６は、種々の実施形態による、前駆体イオンがイオン源デバイスから生じないイオンとして識別される方法を示す、略図１６００である。ステップ（Ａ）では、前駆体イオン１２２３は、２００ ｍ／ｚ～３６０ ｍ／ｚの前駆体イオン質量範囲を横断して一連の重複前駆体イオン質量選択窓１３６０に関して生成される複数の前駆体イオンスペクトルのうちの前駆体イオンスペクトル１５１６から選択される。前駆体イオン１２２３は、事前決定された閾値を上回る。前駆体イオン１２２３は、前駆体イオン１２２０の付加物イオンであることを想起されたい。

【0133】

ステップ（Ｂ）では、選択された前駆体イオン１２２３に関して、選択された前駆体イオン１２２３の強度は、１６０ ｍ／ｚ前駆体イオン質量範囲を横断して前駆体イオン質量選択窓の少なくとも１つの走査に関して複数の前駆体イオンスペクトルから読み出される。重複前駆体イオン質量選択窓１５６０のみが選択された前駆体イオン１２２３を単離するであろうため、これらの前駆体イオン質量選択窓からの前駆体イオンスペクトルのみが、選択された前駆体イオン１２２３に関して非ゼロ強度を有するであろう。重複前駆体イオン質量選択窓１５６０のみが、前駆体イオン１２２３が前駆体イオン１２２０の付加物であるため、選択された前駆体イオン１２２３を単離し、重複前駆体イオン質量選択窓１５６０のみが、前駆体イオン１２２０を単離するであろう。

【0134】

例えば、前駆体イオンスペクトル１５１６では、選択された前駆体イオン１２２３は、非ゼロ強度Ｉ２を有する。前駆体イオンスペクトル１５１６は、前駆体イオン質量選択窓１３３１の第１６の段階によって生成される。重複前駆体イオン質量選択窓１８６０のうちの他の窓によって生成される前駆体イオンスペクトルは、前駆体イオンスペクトル１５１６と本質的に同一であろう。前駆体イオンスペクトル１５１６はまた、前駆体イオン１２２０と、前駆体イオン１２２０の生成イオン１２２１および１２２２とを含むことに留意されたい。

【0135】

選択された前駆体イオン１２２３の強度が、前駆体イオン質量選択窓が前駆体イオン質量範囲を横断して走査されるにつれて、前駆体イオン質量選択窓の前駆体イオンｍ／ｚとして表される前駆体イオン質量選択窓の場所に伴って変動する様子を説明する、トレースが、次いで、生成される。プロット１６７０は、選択された前駆体イオン１２２３に関するトレースの一部を示す。これは、非ゼロ強度を伴うトレースの唯一の部分である。

【0136】

ステップ（Ｃ）では、選択された前駆体イオン１２２３は、トレースが選択された前駆体イオンのｍ／ｚ値に関して非ゼロ強度を含む場合に、イオン源デバイスから生じる前駆体イオンとして識別される。プロット１６７０は、選択された前駆体イオン１２２３に関するトレースが２６０ ｍ／ｚ～３００ ｍ／ｚの非ゼロ強度値を含むことを示す。選択された前駆体イオン１２２３は、３４５のｍ／ｚ値を有する。選択された前駆体イオン１２２３に関するトレースが、選択された前駆体１２２３のｍ／ｚ値に関して非ゼロ強度を有していないため、選択された前駆体イオン１２２３は、イオン源デバイスから生じる前駆体イオンとして識別されない。言い換えると、選択された前駆体イオン１２２３は、除外される。

【0137】

したがって、図１０に戻ると、プロセッサ１０４０はまた、選択された前駆体イオンのｍ／ｚ値がトレースのｍ／ｚ範囲内ではない場合に、選択された前駆体イオンをイオン源から生じない前駆体イオンとして識別することもできる。言い換えると、プロセッサ１０４０は、選択された前駆体イオンのｍ／ｚ値がトレースのｍ／ｚ範囲内ではない場合に、選択された前駆体イオンを除外することができる。

【0138】

種々の実施形態では、プロセッサ１０４０は、複数の前駆体イオンスペクトルから全ての前駆体イオンをフィルタ処理するために、事前決定された閾値を上回る強度を有する、複数の前駆体イオンスペクトルからの前駆体イオン毎にステップ（Ａ）－（Ｃ）を繰り返す。言い換えると、プロセッサ１０４０は、全ての前駆体イオンをフィルタ処理するために、残りの前駆体イオンに関してステップ（Ａ）－（Ｃ）を繰り返す。

【0139】

種々の実施形態では、断片化デバイス１０２２は、質量フィルタ１０２１と質量分析器１０３０との間のイオン経路に沿って位置する。断片化デバイス１０２２は、例えば、衝突セルであり得る。プロセッサ１０４０は、一連の重複前駆体イオン質量選択窓のうちの各前駆体イオン質量選択窓からの前駆体イオンを質量フィルタ１０２１から質量分析器１０３０まで輸送するために十分高いＣＥを印加するように断片化デバイス１０２２に命令する。

【0140】

種々の実施形態では、プロセッサ１０４０は、ＩＤＡ実験の調査走査として上記に説明されるステップを実施し、イオン源デバイス１０１０から生じることが見出される前駆体イオンから断片化する前駆体イオンのリストを決定する。ＩＤＡ実験の一部として、プロセッサ１０４０はさらに、前駆体イオンのリストのうちの各前駆体イオンを選択するように質量フィルタ１０２１に命令し、前駆体イオンのリスト上の各前駆体イオンを断片化するように断片化デバイス１０２２に命令し、前駆体イオンのリスト上の各前駆体イオンの生成イオンを分析するように質量分析器１０３０に命令することができる。

【0141】

種々の実施形態では、プロセッサ１０４０は、前駆体イオンの生成イオンおよび付加物が、走査される際に前駆体イオン質量選択窓の外側にあるように十分に小さいように、着目前駆体イオン質量範囲を横断して走査される前駆体イオン質量選択窓の幅を選択するように質量フィルタ１０２１に命令する。加えて、プロセッサ１０４０は、ＩＤＡ実験のために要求される制限時間内に着目質量範囲を横断して走査されるために十分に大きいように、前駆体イオン質量選択窓の幅を選択するように質量フィルタ１０２１に命令する。
（イオン源デバイスから生じる前駆体イオンを識別するための方法）

【0142】

図１７は、種々の実施形態による、走査型逐次窓前駆体イオン選択および質量分析調査走査を使用して、イオン源デバイスから生じる前駆体イオンを識別するための方法を示す、フローチャート１７００である。

【0143】

方法１７００のステップ１７１０では、質量フィルタが、イオン源デバイスから受け取られるイオンビームをフィルタ処理するように命令される。これは、重複段階において着目前駆体イオン質量範囲を横断して着目前駆体イオン質量範囲よりも小さい幅を伴う前駆体イオン質量選択窓を走査することによって、イオンビームをフィルタ処理するように命令される。これは、前駆体イオン質量範囲を横断して一連の重複前駆体イオン質量選択窓を生成する。質量フィルタはまた、一連の重複前駆体イオン質量選択窓のうちの各前駆体イオン質量選択窓から質量分析器に前駆体イオンを透過させるようにも命令される。イオン源デバイスは、サンプルをイオン化し、イオンビームに変換する。

【0144】

ステップ１７２０では、質量分析器が、一連の重複前駆体イオン質量選択窓のうちの各前駆体イオン質量選択窓の前駆体イオンを分析するように命令される。これは、重複前駆体イオン質量選択窓毎の前駆体イオンスペクトルおよび前駆体イオン質量範囲のための複数の前駆体イオンスペクトルを生成する。

【0145】

ステップ１７３０では、複数の前駆体イオンスペクトルが、質量分析器から受信される。

【0146】

ステップ１７４０では、事前決定された閾値を上回る強度を有する前駆体イオンが、複数の前駆体イオンスペクトルから選択される。

【0147】

ステップ１７５０では、選択された前駆体イオンに関して、選択された前駆体イオンの強度が、前駆体イオン質量範囲を横断して前駆体イオン質量選択窓の少なくとも１つの走査に関して複数の前駆体イオンスペクトルから読み出される。加えて、選択された前駆体イオンの強度が、前駆体イオン質量選択窓が前駆体イオン質量範囲を横断して走査されるにつれて、前駆体イオン質量選択窓の前駆体イオンｍ／ｚとして表される前駆体イオン質量選択窓の場所に伴って変動する様子を説明する、トレースが、生成される。

【0148】

ステップ１７６０では、選択された前駆体イオンが、トレースが選択された前駆体イオンのｍ／ｚ値に関して非ゼロ強度を含む場合に、イオン源デバイスから生じる前駆体イオンとして識別される。
（イオン源デバイスから生じる前駆体イオンを識別するためのコンピュータプログラム製品）

【0149】

種々の実施形態では、コンピュータプログラム製品は、そのコンテンツが、走査型逐次窓前駆体イオン選択および質量分析調査走査を使用して、イオン源デバイスから生じる前駆体イオンを識別するための方法を実施するように、プロセッサ上で実行される命令を伴うプログラムを含む、非一過性の有形コンピュータ可読記憶媒体を含む。本方法は、１つ以上の明確に異なるソフトウェアモジュールを含むシステムによって実施される。

【0150】

図１８は、種々の実施形態による、走査型逐次窓前駆体イオン選択および質量分析調査走査を使用して、イオン源デバイスから生じる前駆体イオンを識別するための方法を実施する、１つ以上の明確に異なるソフトウェアモジュールを含むシステム１８００の概略図である。システム１８００は、測定モジュール１８１０と、フィルタリングモジュール１８２０とを含む。

【0151】

測定モジュール１８１０は、重複段階において着目前駆体イオン質量範囲を横断して着目前駆体イオン質量範囲よりも小さい幅を伴う前駆体イオン質量選択窓を走査することによって、イオン源デバイスから受け取られるイオンビームをフィルタ処理するように質量フィルタに命令する。これは、前駆体イオン質量範囲を横断して一連の重複前駆体イオン質量選択窓を生成する。加えて、測定モジュール１８１０は、一連の重複前駆体イオン質量選択窓のうちの各前駆体イオン質量選択窓から質量分析器に前駆体イオンを透過させるように質量フィルタに命令する。イオン源デバイスは、サンプルをイオン化し、イオンビームに変換する。

【0152】

測定モジュール１８１０は、一連の重複前駆体イオン質量選択窓のうちの各前駆体イオン質量選択窓の前駆体イオンを分析するように質量分析器に命令する。これは、重複前駆体イオン質量選択窓毎の前駆体イオンスペクトルおよび前駆体イオン質量範囲のための複数の前駆体イオンスペクトルを生成する。

【0153】

フィルタリングモジュール１８２０は、質量分析器から複数の前駆体イオンスペクトルを受信する。フィルタリングモジュール１８２０は、複数の前駆体イオンスペクトルから、事前決定された閾値を上回る強度を有する前駆体イオンを選択する。選択された前駆体イオンに関して、フィルタリングモジュール１８２０は、前駆体イオン質量範囲を横断して前駆体イオン質量選択窓の少なくとも１つの走査に関して複数の前駆体イオンスペクトルから選択された前駆体イオンの強度を読み出す。フィルタリングモジュール１８２０は、次いで、選択された前駆体イオンの強度が、前駆体イオン質量選択窓が前駆体イオン質量範囲を横断して走査されるにつれて、前駆体イオン質量選択窓の前駆体イオンｍ／ｚとして表される前駆体イオン質量選択窓の場所に伴って変動する様子を説明する、トレースを生成する。最後に、フィルタリングモジュール１８２０は、トレースが選択された前駆体イオンのｍ／ｚ値に関して非ゼロ強度を含む場合に、イオン源デバイスから生じる前駆体イオンとして選択された前駆体イオンを識別する。

【0154】

本教示は、種々の実施形態と併せて説明されるが、本教示がそのような実施形態に限定されることは意図されない。対照的に、本教示は、当業者によって理解されるであろうように、種々の代替案、修正、および均等物を包含する。

【0155】

さらに、種々の実施形態の説明において、本明細書は、ステップの特定のシーケンスとして、方法および／またはプロセスを提示し得る。しかしながら、方法またはプロセスが本明細書に記載されるステップの特定の順序に依拠しない限りにおいて、方法またはプロセスは、説明されるステップの特定のシーケンスに限定されるべきではない。当業者が理解するであろうように、ステップの他のシーケンスも可能であり得る。したがって、本明細書に記載されるステップの特定の順序は、請求項に関する限定として解釈されるべきではない。加えて、方法および／またはプロセスを対象とする請求項は、それらのステップの実施を書かれた順序に制限されるべきではなく、当業者は、シーケンスが、変動され得、依然として、種々の実施形態の精神および範囲内に留まることを容易に理解することができる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】